Brevet FR2322588A1 — publié le 19770401

La présente invention concerne une nouvelle famille de composés chimiques, utiles notamment comme vasodilatateurs coronariens et anti-angoreux. Les produits de cette famille sont définis par la formule générale dans laquelle R et R représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle possédant I à 4 atomes de carbone et R une chaine 2 hydrocarbonée possédant I à 9 atomes de carbone, ramifiée ou-non et comportant éventuellement un groupe cycloalkyle. Les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par hydrogénation catalytique des produits de formule générale dans laquele R, R et R ont les mimes significations que ci-dessus. I 2 Cette réaction est effectuée au sein d'un solvant inerte ; parmi les solvants avantageusement utilisables, on peut citer des alcools tels que le méthanol ou l'éthanol et des acides tels que l'acide acétique. Comme catalyseurs peuvent être mentionnés le palladium, le nickel, le rhodium, le ruthénium ou le platine ; les trois derniers étant utilisés de préférence. On opère avantageusement sous pression et à une température comprise entre 20 et 1200C. Une des meilleures méthodes consiste à opérer dans l'acide acétique, en présence de platine d'Adams, sous une pression comprise entre 40 et 100 bars, à une température voisine de 100 C. Dans ces conditions, le temps de réaction est de quelques heures. Après filtration du catalyseur, la solution est évaporée à sec. Le résidu est traité par l'eau en milieu alcalin. L'huile qui relargue est extraite par un solvant. La solution organique est séchée, puis évaporée. Le produit brut obtenu peut être purifié par des méthodes physiques (distillation, cristallisation, chromatographie et analogues) ou chimiques (formation de sel et régénération de la base et analogues. Les composés obtenus peuvent être transformés en sels d'addiction par action d'acides minéraux ou organiques, au sein d'un solvant approprié. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1 N-méthyl dicvclohexvl-3.3 propylamine On hydrogène pendant 3 heures à 110 C et sous 100 bars, 24,3 g de chlorhydrate de N-méthyl diphényl-3,3 propylamine en solution dans 350 ml d'acide acétique, en présence de 5 g d'oxyde de platine. On filtre le catalyseur et évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu solide est mis en contact avec 500 ml d'eau et 500 ml d'éther et on alcalinise avec 200 ml d'une solution d'hydroxide de sodium normale. On lave la phase organique avec 9 fois 100 mi d'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium et évapore à sec sous pression réduite.Le liquide résiduel remis en solution dans 200 ml d'acétone fournit, après addition de 16 ml d'une solution éthanolique 4 N d'acide méthanesulfonique, 15,2 g de méthane-sulfonate de N-méthyl dicyclohexyl-3,3 propylamine monohydraté fondant à 1450C. Analyse C16H31N, H2O, CH3SO3H C H N S Calculé 58,2 10,55 3,95 9,12 Trouvé 58,5 10,50 3,70 9,40 La N-méthyl diphényl-3,3 propylamine peut être préparée selon le procédé du brevet allemand 925 468 du 21 mars 1955 (Chem. Abstraits 52, 3869 C). Exemple 2 N-méthvl dicvclohexvl-3.3 méthvl-1 PropYlamine On hydrogène à 100 C sous 40 bars, pendant 5 heures, 32,2 g de chlorhydrate de N-méthyl diphényl-3,3 méthyl-1 propylamine en solution dans 500 ml d'acide acétique, en présence de 6 g d'oxyde de platine. On filtre le catalyseur et évapore le solvant sous pression réduite. On met en contact le résidu avec 180 ml dweau et 400 ml de benzène et alcalinise avec 220 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium normale. On lave la phase organique avec 2 fois 100 ml d'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite.On obtient 22,8 g d'huile que lton redissout dans 350 ml d'acétone, ajoute 27 ml d'une solution éthanolique 4 N d'acide méthane sulfonique. Après 2 heures de refroidissement, filtration, lavage et séchage, on obtient 27,8 g de méthanesulfonate de N-méthyl dicyclohexyl-3,3 méthyl-1 propylamine fondant à 1270C. Analvse pour C H N, CH 50 H C H N 5 17 33 3 3 Catulé 62,3 10,68 4,03 9,22 Trouvé 62,2 10,60 4,00 9,20 Le chlorhydrate de N-méthyl diphényl-3,3 méthyl-t propylamine peut Entre obtenu selon YUTAKA KASUYA & Col. Yakugaku Zasshi 1958, 78, 551-3 (Chem. Abstracts, 52, 17196 a). Exemple 3 N-isooroovl dicvclohexvl-3.3 orooviamine STADE A Sous azote, on dissout 18 g d'acide diphényl-3,3 propionique dans 100 ml de diméthylformamide, puis ajoute 17,8 g de N,N' carbonyldiémidazole et 100 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel 3 heures et y introduit 6,5 g d'isopropylamine en solution dans 20 ml de diméthylformamide. Après 3 heures d'agitation, on verse le mélange réactionnel dans 1800 ml d'eau, filtre le précipité formé, le lave avec 2 fois 100 ml d'eau et I fois 100 ml d'éther. On obtient 20,4 g de N-isopropyl diphényl-3,3 propionamide fondant à 156 C. STADE B Sous azote, on place 7,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 530 ml d'éther anhydre. On refroidît le milieu réactionnel à 50C et y introduit une solution de 17,8 g de N-isopropyl diphényl-3,3 propionamîde dans 350 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On porte au reflux pendant 20 heures, puis à ODC, et introduit successivement 7,6 ml d'eau, 7,6 ml de soude à 10 % et 23 ml d'eau. On agite à température ambiante pendant 1 heure, filtre la solution et évapore le filtrat à sec. On redissout le résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle et en refroidissant, ajoute 15 ml d'une solution éthérée N N d'acide chlorhydrique.On obtient 11,5 g de chlorhydrate de N-isopropyl diphényl-3,3 propylamine fondant à 1690C. STADE C On hydrogène pendant 8 heure à 1000C et, sous 40 bars, 28,1 g de chlorhydrate de N-isopropyl diphényl-3,3 propylamine en solution dans 450 ml d'acide acétique en présence de 2,8 g d'oxyde de platine. On élimine le catalyseur et évapore le filtrat à sec. Le résidu est lavé avec 2 fois 100 ml d'éther, séché puis mis en suspension dans 275 ml d'eau et 375 ml de benzène. On alcalinise le milieu avec 8 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 35 %, décante la phase organique, lave celle-ci avec 2 fois 200 ml d'eau ct la sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous pression réduite et redissout l'huile résiduelle dans 230 ml d'acétone.On filtre la solution et ajoute 100 ml d'acétone, puis 26 ml-d'une solution éthanolique 4 N d'acide méthanesulfonique. On obtient 13,-6 g de méthanesulfonate hemihydraté de N-isopropyl dicyclohexyl-3,3 propylamine fondant à 1140C. Anale pour C H N, CH 50 H, 1/2 H O C H N S 18 35 ' 3 3 2 Calculé.......................................... 61,60 10,82 3,78 8,65 Trouvé 61,80 11,00 3,80 8,70 Exemple 4 N/ (cvclohexyl-2 méthvl-1-) éthyl7 dic,yclohexvl-3.3 proovîsmine On hydrogène pendant 40 heures à 1000C sous 80 bars, 20,8 g de N (diphényl-3,3 propyl) a-méthylphénéthylamine dans 300 ml d'acide acétique en présence de 2 g d'oxyde de platine. On filtre le catalyseur et élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. On reprend le résidu dans 500 ml d'éther et 100 ml d'eau et ajoute 90 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium normale. On agite jusqu'à dissolution totale, décante, extrait la solution aqueuse avec 2 fois 100 ml d'éther et lave la phase organique avec 3 fois 100 ml d'eau. Après séchage de la solution éthérée sur du sulfate de magnésium an hydre et évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 19,2 g de produit sous forme d'huile.On le redissout dans 400 ml d'éther éthylique, filtre la solution et y ajoute 15,5 ml d'une solution environ 4 N d'acide méthanesulfonique dans l'éthanol. Après refroidissement, on filtre et lave les cristaux avec 50 ml d'éther, puis avec 10 fois 50 ml d'eau (le pH de la dernière eau de lavage est égal à 5) et avec 3 fois 50 ml d'éther. Après séchage, on obtient 15 g de méthanesulfonate monohydraté de N /(cyclohexyl-2 méthyl-1) éthyl 7 dicyclohexyl-3,3 propylamine fondant à 700C. Anelves pour C24H45N, CH3SO3H, H20 C H N S Calculé 65,00 11,08 3,03 6,94 Trouvé 64,90 11,50 2,80 7,20 La N (diphényl-3,3 propyl) a-méthyl phénéthylamine peut être préparée selon le brevet allemand 1 111 642 du 7 mai 1958 (Chem. Abstraits 1962, 56, 8630). PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 1. ACTIVITE CORONARODILATATRICE La technique du coeur isolé de lapin selon LANGENDDRFF modifiée par ANDRESON, F.E. (J. Pharmacol. Exp. Thérap., 91, 135, 1948) permet d'étudier les produits à activité coronarodilatatrice. Le liquide de perfusion est additionné de 0,5 U.I./1 de posthypophyse. Les résultats obtenus avec les produits selon l'invention sont exprimés en % de variation du débit coronarien observé après affusion de la substance à tester dans la canule aortique, par rapport au débit initial. La durée de l'effet est appréciée en minutes. Le tableau suivant donne les résultats obtenus avec les trois composés selon l'invention. Produit Effet coronarodilatateur de Concentration Variation du débit Durée de l'effet l'exemple en mg/ml coronaire en % en mn. 0,001 + 2 1 1 0,003 + 28 3 0,010 + t44 5 Produit Effet coronarodilatateur de Concentration Variation du débit Durée de l'effet l'exemple en mg/ml coronaire en i6 an mn. 0,001 + 25 2 2 0,003 + 47 3 0,010 + 60 4 0,001 + 9 2 3 0,003 + 70 4 0,010 + 112 8 Les trois composés de l'invention augmentent de façon très notable et durable le débit coronaire en raison de leurs puissantes propriétés coronarodilatatrices. 2. TOLERANCE CARDIO-VASCULAIRE La tolérance cardio-vasculaire des composés selon l'invention a été étudiée in vivo, par voie veineuse, chez le lapin de race commune anesthésié au carbamate d'éthyle. Les composés des trois exemples sont bien tolérés par le système cardio-vasculaire du lapin, en particulier celui de I'exemple 2. Il faut en effet dépasser la dose de 1 mg/kg i.v. pour enregistrer des variations tensionnelles de brève durée généralement compensées par une réponse contractile cardiaque. Néanmoins, le rythme du coeur n'est pratiquement pas affecté. Ces bonnes tolérances constituent donc des éléments favorables pour l'utilisation des produits, notamment dans le domaine--cardio-vas- culaire. 3. ACTIVITE SPASMOLYTIQUE Les propriétés spasmolytiques des composés selon l'invention bnt été démontrées à l'aide de la technique de MAGNUMS, R. (Ges. Physiol., 102, 123, 1904), vis-à-vis des spasmes du duodénum isolé de rat provoqués, soit par l'acétylchôline pour les spasmolytiques neurotropes, soit par le chlorure de baryum pour les spasmolytiques musculotropes. Les résultats sont exprimés en CE 50 qui représentent la concentration en mg/l de produit capable d'antagoniser de 50 % l'effet spasmogène des agonistes. Le tableau ci-dessous rassemble les résultats obtenus avec les trois composés dans les deux techniques. Produit Effet spasmolytique sur le duodénum de rat de CE SQ (rng/l) l'exemple Spasmes à l'acétylcholine Spasmesau Ha Cl2 1 0,40 0,30 2 1,00 0,45 3 0,10 0,14 Les trois produits de l'invention possèdent des pro priétés spasmolytiques importantes à la fois de type neurotrope et de type musculotrope. Il faut remarquer en particulier le composé de ltexemple 3. PROPRIETES TOXICOLOGIQUES Les toxicités aiguës des produits selon ltinvention ont été déterminées, chez la souris CD (Charles RIVER), par les voies intraveineuse et orale. Les doses léthales à 50 % (DL 50), calculées par la méthode cumulative de REED, J.J. & MUENCH, H. (Am. J. Hyg., 27, 493, 1938) sont rassemblées dans le tableau suivant. Toxicité aiguë chez la souris Composé de l'exemple i.v. p.o. I 34 supérieure à 900- 2 46 environ 675 3 31 environ 600 Dans l'ensemble, les composés des trois exemples sont peu toxiques. UTILISATION THERAPEUTIQUE Les composés selon l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés en thérapeutique humaine sous forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou injectables, etc... comme coronarodilatateurs anti-angoreux et spasmolytiques. La posologie dépend des effets recherchés et de le voie d'administration utilisée. Par exemple par voie orale, elle peut Outre comprise, selon les produits, entre t20 et 3000 mg par jour de substance active avec des doses unitaires allant de 20 à 500 mg. REVENDICATIONS 1. Les composés de formule générale dans laquelle R et R représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle possédant 1 à 4 atomes de carbone et R une chatne 2 hydrocarbonée possédant 1 à 9 atomes de carbone, ramifiée ou non et comportant éventuellement un groupe cycloalkyle. 2. Procédé pour la préparation des composés définis sous 1. caractérisé en ce que l'on soumet à hydrogénation catalytique, au sein d'un solvant inerte, les composés de formule générale dans laquelle R, R1 et R ont les mêmes significations que ci 1 2 dessus. 3. Médicaments, notamment utiles comme vasodilatateurs coronariens et anti-angoreux, comprenant un composé défini sous 1.