Brevet FR2321881A1 — publié le 19770325

La présente invention a pour objet des 2,6-diamino-anthraqui- nones substituées, un procédé pour les préparer et leurs applications en thérapeutique. Selon le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 859 315 les bis- acétamido-anthraquinones, en particulier la bis-diéthylamino-acétamido-anthraquinone, ont des activités antiphlogistiques. Mais vis-àvis des protozoaires, tels que les amibes, ces composés n'ont qu'unie faible activité. La présente invention a pour objet des 2,6-diamino-anthraquinones substituées de formule dans laquelle R1 désigne lthydrogène ou le groupe méthyle et, ou bien R2 et R3 sont identiques et dans ce cas désignent lthydrogène ou un groupe méthyle, ou bien R2 et R3 sont différents et dans ce cas R2 désigne l'hydrogène et R3 désigne un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle. L'invention comprend également les sels d'addition de ces composés avec des acides physiologiquement acceptables. ta présente invention a encore pour objet un procédé de préparation des diamino-anthraquinones de formule I, ainsi que de leurs sels avec des acides physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 2,6-diamino-anthraquinone de formule avec un dérivé d'acide carboxylique &alpha; -halogéné de formule dans laquelle X désigne un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, et n est zéro ou 1, et on fait réagir la bis- &alpha; -halogénoacylamino-anthraquinone ainsi obtenue de formule dans laquelle X et R ont les significations précitées, avec un composé de formule dans laquelle R et R3 ont les significations précitées, puis on convertit, le cas échéant, le composé de formule I ainsi obtenu en le sel correspondant par addition d'un acide physiologiquement acceptable. Comme dérivés d'acide carboxylique- &alpha;-halogénés de formule III on citera, par exemple le chlorure ou le bromure de l'acide &alpha;-chloroacétique, le chlorure ou le bromure de l'acide &alpha;-bromoacétique, le chlorure ou le bromure de l'acide &alpha;-iodoacétique, le chlorure ou le bromure de l'acide &alpha;-chloro-propionique, le chlorure ou le bromure de l'acide ot -bromo-propionique, le chlorure ou le bromure de l'acide &alpha;-iodo-propionique, l'anhydride de l'acide &alpha;-chloroacétique, l'anhydride de l'acide CL -bromoacétique, l'anhydride de l'acide ct -iodoacétique, l'anhydride de l'acide &alpha;; -chloro-propionique, l'anhydride de l'acide ot -bromo-propionique, l'anhydride de l'acide $ -iodo-propionique. tes produits intermédiaires de formule IV sont en particulier la 2, 6-bis- -chloroacétylaminoanthraquinone, la 2,6-bis- -bromoacétylaminoanthraquinone, la 2,6-bis- oc -iodoacétylaminoanthraquinone, la 2,6-bis- bt -chloropropionylaminoanthraquinone, la 2,6-bis- S -bromopropionylaminoanthraquinone, la 2,6-bis- g -iodopropionylaminoanthraquinone. Comme matières de départ de formule V on citera, par exemple, l'ammoniac, la (mono-)méthylamine, éthylamine, propylamine, isopropylamine, butylamine, isobutylamine et la diméthylamine. tes deux stades réactionnels du procédé conforme à I1 invention sont effectués de préférence en utilisant des quantités équivalentes de chacun des composés de départ. Dans le cas de réactifs volatils il est recommandé d'utiliser un excès. On effectue de préférence les réactions dans un solvant ou un dispersant; cependant certaines réactions peuvent également être effectuées sans solvants ni dispersants, comme cela sera indiqué par la suite. Comme solvants ou dispersants on citera pour les deux stades réactionnels, de préférence des solvants aprotiques, par exemple des cétones, telles que l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, la diéthylcétone, la méthylbutyl-cétone; des éthers, tels que l'éther diisopropylique, l'éther diméthylique et l'éther diéthylique de l'éthy- lène-glycol, l'éther diméthylique et l'éther diéthylique du diéthylène-glycol, le tétrahydrofuranne, le dioxanne; des amides, tels que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl-pyrrolidone, le triamide d'acide hexaméthylphosphorique; ou des hydrocarbures halogénés, tels que le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le chlorobenzène ou le 1 ,2-dichlorobenzène. t'halogénure d'hydrogène qui se développe dans le premier stade réactionnel peut être fixé éventuellement par addition d'une base. Comme bases on citera par exemple la triéthylamine, la pyridine, ainsi que des carbonates et bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux. L'halogénure d'hydrogène se formant au second stade réactionnel est fixé en utilisant un excès de l'amine de formule V mise en oeuvre. En faisant réagir des quantités équivalentes de l'amine de formule V, le produit final de formule I est obtenu sous la forme du sel d'acide halohydrique et peut éventuellement être converti par alcalinisation en la base libre de formule I. Les températures du premier stade réactionnel sont comprises, en utilisant un solvant ou un dispersant, entre 0 et 1200 C, de préférence entre 60 et 800 C, et sans solvant ni dispersant entre 0 et 1500 C, de préférence entre 100 et 1300 C. tes températures du second stade réactionnel sont cqmprises entre 0 et 1200 C, de préférence entre 60 et 800 C. Les temps de réaction s'élèvent, selon le domaine de températures, de quelques minutes à plusieurs heures. On peut éventuellement convertir les nouveaux composés de formule I, d'une manière usuelle, en des sels avec des acides physiologiquement acceptables. Comme acides physiologiquement acceptables on citera par exemple des acides halogénés, en particulier l'acide chlorhydrique, ainsi que acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide lactique et l'acide tartrique. te cas échéant, on peut purifier le produit de réaction par recristallisation dans un solvant ou un mélange de solvants convenables. tes nouveaux composes de formule I sont bien tolérés et conviennent pour combattre des maladies dues aux protozoaires de l'hom- me et de l'animal telles qu'elles sont provoquées par exemple par des infestations avec des amibes, notammentavec Entamoeba histolytica. En outre, les nouveaux composés ont un fort effet d'induction de l'interféron. Ils agissent contre différentes sortes de virus en particulier contre le virus de l'influenza et de l'encéphalomyocardite. Les nouveaux composés peuvent être administrés par voie orale, parentérale, ou locale, par exemple nasele. L'administration orale se fait à l'aide de préparations usuelles en pharmacie, par exemple sous forme de pilules ou de capsules, qui contiennent, par dose journalière, environ 10 à 1 000 mg de substance active en mélange avec un véhicule etlou adjuvant usuel. L'administration parentérale s'effectue sous forme de solutions, en particulier dans de l'eau, éventuellement en ajoutant des additifs physiologiquement acceptables pour la stabilisation. L'administration nasale se fait sous forme de solutions ou d'aérosols, auquel cas une solution convenable du produit de l'invention est finement pulvérisée à l'aide d'un gaz propulseur physiologiquement inerte. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention Exemples de préparations Exemple 1 1.1) 2,6-bis- (diméthylamino-acétylamino )-anthraquinone On met en suspension 29,1 g (soit 0,1 mole) de 2,6-bis-(chlo roacétylamjno) -anthraquinone dans 1200 ml d'éther diméthylique d'éthylène-glycol et on introduit de la diméthylamine gazeuse. ta réaction s'effectue d'une façon exothermique; à la fin de la réaction exothermique on chauffe encore pendant I heure à 850 C sous reflux et on continue à introduire de la diméthylamine. Des résidus n'ayant pas été dissous sont éliminds par essorage de la solution réactionnelle encore chaude.Après refroidissement le produit finai précipite du filtrat sous forme de cristaux, on l'essore et on le recristallise dans un mélange éthanol/eau. On obtient ainsi 29,5 g (soit 72 % de la théorie) de 2,6-bis (diméthylamino-acétylamino)-anthraquinone sous forme de cristaux jaunes ayant un point de fusion de 250 - 2510 C. On prépare à partir de la base libre drune manière usuelle et avec des quantités équivalentes d'acide chlorhydrique en solution alcoolique le dichlorhydrate (point de fusion: > 3000 C). La 2, 6-bis-( chloroacétylamino ) -anthraquinone (point de fusion: supérieur à 3000 C) utilisée comme substance de départ est préparée à à partir de 2,6-diamino-anthraquinone par réaction avec du chlorure de chloroacétyl à 110 c, ou avec de l'anhydride d'acide chloroacétique à 1400 C, en présence de quantités catalytiques d'acide sulfurique concentré avec de bons rendements. On prépare d'une manière analogue la 2,6-bis-(chloro-1-propionylamino)-anthraquinone utilisée comme substance de départ à partir de 2,6-diamino-anthraquinone et de chlorure d'acide s -chloro-propionique ou d'anhydride d'acide WL -chloro-propionique. Selon le procédé décrit à l'exemple 1, on obtient 1.2) A partir de 2,6-bis-chloroacétylamino)-anthraguinone (CAA ) et d'ammoniac la 2,6-bis-(amino-acétylamino)-anthraquinone point de fusion : supérieur à 3000 C. 1.3) A partir de CAA et de méthylamine la 2,6-bis-(méthylamino acétylamino)-anthraquinone, point de fusion : 2650 C. 1.4) A partir de CAA et d'éthylamine la 2,6-bis-(éthylamino-acétyl amino) -anthraquinone 1.5) A partir de CAA et de propylamine la 2,6-bis-(propylamino-acé tylamino)-anthraquinone 1.6) A partir de CAA et d'isopropylamine la 2,6-bis-(isopropylamino acétylamino)-anthraquinone 1.7) A partir de CAA et de butylamine la 2,6-bis-(butylamino-acétyl amino)-anthraquinone, point de fusion : 1770 C 1.8) A partir de CAA et d'isobutylamine la 2,6-bis-(isobutylamino acétylamino)-anthraquinone 1.9) A partir de 2,6-bis- (chloro-1 -propionylamino)-anthraquinone (CPA) et d'ammoniac la 2,6-bis-(aminc-1-propionylamino)-anthra quinone. 2.0) A partir de C?A et de méthylamine la 2,6-bis-(méthylamino-1 propionylamino)-anthraquinone 2.1) A partir de CA et d'éthylamine la 2,6-bis-(éthylamino-1-pro pionylamino)-anthraquinone 2.2) A partir de CPA et de propylamine la 2,6-bis-(proeyiamino-l-propio- nylamino)-anthraquinone 2.3) A partir de C?A et d'isopropylamine la 2,6-bis-(isopropylamino 1-propionylamino)-anthraquinone 2.4) A partir de CPA et de butylamine la 2,6-bis-(butylamino-1-pm - pionylamino)-anthraquinone 2.5) A partir de CPA et d'isobutylamine la 2,6-bis-(isobutylamino-1 propionylamino)-anthraquinone 2.6) A partir de CPA et de diméthylamine la 2,6-bis-(diméthylamino 1-propionylamino)-anthraquinone, point de fusion : : 238 C. Revendications 1 - 2,6-diamino-anthraquinone de formule dans laquelle R désigne l'hydrogène ou le groupe méthyle, et R et R sont ou bien identiques, et dans ce cas ils désignent l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien différents, et dans ce cas R désigne l'hydrogène et R3 désigne un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition de ces composés avec des acides physiologiquement acceptables. 2 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 2,6-diamino-anthraquinone de formule avec un dérivé d'acide dans laquelle X désigne un atome d'halogène et n est zéro ou 1, et on fait réagir la bis- ou Wt-halogénoacylamino-anthraquinone ainsi ob- tenue de formule dans laquelle X a la signification précitée et R1 est tel que défini à la revendication 1 avec un composé de.formule dans laquelle R2 et R3 ont les significations données à la revendication 1 et on convertit éventuellement le composé de formule I ainsi obtenu en le sel correspondant par addition d'un acide physiologiquement acceptable. j- Médicament utilisable notamment dans le traitement des maladies dues à des protozoaires et à des virus, et comme inducteur d'interféron caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif, un composé suivant la revendication 1. 4 - Médicament suivant la revendication 7 caractérisé en ce que le principe actif est associé à un véhicule pharmacologiquement acceptable.