Brevet FR2325373A1 — publié le 19770422

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. PERRONNET Jacques, GIRAULT Pierre et BONNE Claude, a pour objet une nouvelle oxazole dione substituée, a savoir La 3-(4'-nitro 3'-trifluoromethyl phényl) 5,5-diméthyl oxazole 2,4-dione, de formule I 'invention a de plus pour objet un procédé de préparation de cette substance, caractérisé en ce que l'on condense, en présence drune base tertiaire, ls-hyiroxy isobutyrate d'éthyle avec lliso- cyanate de 4-nitro 3-trifluorométhyl phényle. La base tertiaire, utilisée pour effectuer cette condensation, peut être, par exemple, la triéthylène diamine ou la tri éthylamine. Cette condensation est effectuée, de préférence, au sein d'un solvant organique, tel que l'éther éthylique, l'éther isopropylique, le benzène, le toluène. Le produit de l'invention manifeste des propriétés pharmacologiques intéressantes. Il est doué notamment d'une activité antiandrogène remarquable, comme cela est montré plus loin dans la partie expérimentale. I1 inhibe les effets des androgènes sur les récepteurs périphériques sans porter atteinte au fonctionnement normal de l'hypophyse. De ce fait, il peut être utilisé chez les adolescents sans craindre un arrêt de la croissance et chez les adultes sans avoir a redouter certains effets d'une castration chimique. Il trouve notamment son emploi comme médicament pour le traitement des adénomes et des néoplasies de la prostate, de l'hirsutisme, de l'acné, de la séborrhée et de l'hyperpilosité. I1 peut trouver également son application dans le domaine vétérinaire. I1 peut être utilisé par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique. I1 peut être présenté, par exemple, sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé a des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 20 mg à 1 g par jour, chez l'homme par voie orale. L'invention a également pour objet, a titre de médicament et notamment de médicament ayant une activité antiandrogène, le produit de formule I. L'invention a de plus pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment cette substance a titre de principe actif. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1 : 3-(4'-nitro 3'-trifluorométhyl phényl) 5,5-diméthyl oxazole 2,4-dione Dans 100 cm3 d'éther isopropylique, on introduit 20 g dM(-hy- droxy isobutyrate d'éthyle, 1 g de triéthylène diamine, agite, introduit progressivement 35 g d'isocyanate de 4-nitro 3-trifluorométhyl phényle en solution dans 100 cm3 d'éther isopropylique, agite pendant 16 heures a 200 C, élimine, par filtration, le précipité formé, concentre a sec le filtrat, chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le chlorure de méthylène et obtient 6 g de 3-l41-nitro 3'-trifluorométhyl phényl) 5,5-diméthyl oxazole 2,4-dione. F = 1450C. Analyse : C12ZgF3N205 = 318,208 Calculé : C % 45,29 H % 2,85 F % 17,91 N % 8,80 Trouvé : 45,2 2,8 18,1 8,7 Spectre infra rouge Absorptions a 1828 cml, 1763 cm-1, caractéristiques des deux carbonyles, absorptions a 1620, 1602, 1499 cm 1, caractéristiques du noyau aromatique, absorption à 1550 cm 1, caractéristique de NO2. Exemple 2 : Etude pharmacologique A) Test d'inhibition de l'incorporation prostatique de la radioactivité après infection d'une dose traceuse de~3H-testostêrone chez le rat Des groupes de 3 rats mâles pesant 70 # 10 g castrés depuis vingt-quatre heures reçoivent en injection sous cutanée, 5 mg de produit à tester. Seize heures après, les animaux reçoivent en injection intramusculaire 10 Ci/100 g de 3-H-testostérone (26 Ci/m mole) en solution alcoolique. Les animaux sont sacrifiés une heure après l'injection de l'hormone tritiée ; la prostate ventrale est prélevée, rincée dans une solution isotonique de chlorure de sodium, pesée, puis solubilisée par digestion alcaline. La radio-activité des échantillons est mesurée après addition de 15 ml de liquide scintillant. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage d'inhibition de l'incorporation de la testostérone : ( ) ( Incorporation Pourcentage) ( Traitement ) ( d.p. m./mg d'inhibition) ( ------------------------- -------------- ------------------------) ( ) ( Témoins : 93 # 5 : ) ( ) (3-(4-nitro 3'-trifluorométhyl phé- ) ( nyl) 5,5-dimêthyl oxazole 2,4-dione: 46 + 3 t 51 Ed. p. m./mg : désintégration par minute par mg de tissu prosta tique frais. B > Activité anti-androgène chez le rat : Des groupes de 5 rats mâles castrés pesant 75 + 5 g reçoivent quotidiennement pendant 7 jours des administrations simultanées par voie sous-cutanée de propionate de testostérone (50 g/rat/ jour) et du produit à tester (1 mg/rat/jour). Les animaux sont sacrifiés vingt-quatre heures après la dernière administration ; la prostate et les vésicules séminales sont prélevées et fixées pendant vingt-quatre heures dans une solution saline isotonique de formol à 10 %, puis disséquées et pesées. L'inhibition de l'aug- mentation pondérale des organes génitaux induite par l'androgène permet l'appréciation de l'activité anti-androgène du produit. Des groupes témoins ne subissent aucun traitement et d'autres reçoivent seulement le propionate de testostérone ou le produit à tester. Les variances des poids de prostate ou de vésicules séminales sont homogénéisées par transformation logarithmique selon BARTLETT (J. Roy. Stat. Soc., 1937, Suppl. 4, 137) et l'homogenéi- té est vérifiée par le test de BARTLETT (Biometrics, 1947, 3, 39). Les résultats sont analysés par analyse factorielle. Les va leurs rapportées dans les tableaux représentent les moyennes accompagnées de l'erreur-type. Les résultats suivants ont été obtenus : ( : : ) ( Vésicules séminales Prostate ventrale) ( Groupes ) ( (Poids en mg) (Poids en mg) ) ( ) (Témoins............... 11,5 # 0,9 16,8 # 1,0 ) ( ) (Propionate de testosté- ) rone 79,6 + 8,1 : 90,3 + 7,0 ------------------------------- ------------------- -----------------) 3-(4'-nitro 3'-trifluoro ) ( méthyl phényl) 5,5-dimé-: (thyl oxazole 2,4-dione : 14,3 + 1,2 : 14,1 + 0,7 (----------------------------- ------------------ ------------------ ( 3-(4'-nitro 3'-trifluoro: (méthyl phényl) 5,5-dimé (thyl oxazole 2,4-dione : (+ + propionate de testos (térone............. 29,8 + 2,0 : 53,2 + 3,3 ) ( ) La 3-(4'-nitro 3'-trifluorométhyl phényl) 5,5-diméthyl oxazole 2,4-dione montre un pourcentage d'inhibition de l'augmentation pondérale des vésicules séminales de 74 % et de la prostate de 49 %. Ce produit présente donc une bonne activité anti-androgène vis-à-vis du propionate de testostérone. Exemple 3 On a prépare des comprimés ayant la composition suivante - 3-(4'-nitro 3'-trifluorométhyl phényl) 5,5-diméthyl oxazole 2,4-dions................................................... 20 mg - excipient q. s. pour un comprimé terminé à .......... 100 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). REVENDICATIONS 1. La 3-(4'-nitro 3'-trifluorométhyl phényl) 5,5-diméthyl oxazole 2,4-dione. 2. Procédé de préparation de la 3-(4'-nitro 3'-trifluorométhyl phényl) 5,5-diméthyl oxazole 2,4-dione, caractérisé en ce que l'on condense, en présence d'une base tertiaire, 1 1 &alpha;-hydroxy isobutyra- te d'éthyle avec l'isocyanate de 4-nitro 3-trifluorométhyl phényle. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la base tertiaire utilisée est la triéthylène diamine. 4. Médicament et notamment médicament anti-androgène, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 3-(4'-nitro 3'-trifluorométhyl phényl) 5,5-diméthyl oxazole 2,4-dione. 5. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, la 3-(4'-nitro 3'-trifluorométhyl phényl) 5,5-diméthyl oxazole 2,4-dione.