Brevet FR2349315A1 — publié le 19771125

La présente invention a pour but essentiel de permettre l'accomplissement d'analyses médicales sur des groupes importants de population, dans des conditions satisfaisantes. On sait que les contrôles médicaux effeçtués en série, par exemple dans une usine à l'occasion d'un dépistage de maladies professionnelles, se heurtent à de multiples difficultés, telles que l'accomplissement des prélèvements biologiques, notamment d'urine, la conservation des prélèvements, leur transport vers le laboratoire où les analyses relativement délicates pourront etre accomplies, I'arrivée massive de ces prélêveme nts au laboratoire qui ne pourra traiter sur le champ l'ensemble des échantillons et devra, à son tour, en laisser une partie en attente, etc... Pour remèdier à ces inconvénients, et dans le cas particulier du dosage de l'acide delta-aminolévul inique, métabolit caractéristique du saturnisme, il a été proposé par Lester HANKIN et ses collaborateurs (Clinical Pediatrics, Décembre 1970, vol. 9, n0 13, pages 707 à 712), non pas de transporter les échantillons d'urine vers le laboratoire, mais d'adsorber, au lieu meme de la collecte, les métabolites urinaires sur un morceau de papier imprégné d'une résine échangeuse de cation (nO SA 2, résine acide sulfonique sous la forme Na ) en trempant brièvement le papier dans l'urine, de laisser sécher le papier, de le conditionner convenablement et de l'expédier par poste au laboratoire. A réception des morceaux de papier, le laboratoire désorbe les métabolites fixés sur la résine échangeuse de cation en la soumettant à l'action d'un tampon acétate et procède à la réaction colorimètrîque permettant le dosage. Cette réaction consiste à former un pyrrole en faisant réagir l'acide deltaaminolévulinique, dit "ALA", avec l'acétylacétone, puis à faire réagir ledit pyrrole avec le réactif d'Ehrlich, d'ou il résulte un complexe coloré dosable par colorimètrie. La lecture se fait sur une courbe d'étalonnage établie dans une solution d'urée A la connaissance de la Demanderesse, ce procédé antérieurement connu n'a pas donné lieu à un développement industriei-F ce qui peut s'expliquer comme suit. La réaction colorimétrique qui permet le dosage n'est pas spécifique au pyrrole issu de la réaction entre IIALA et l'acétylacétone. Elle est influencée par de nombreux facteurs, en particulier, par la présence éventuelle, dans l'urine, de composés Ehrlich positifs, Ehrlich négatifs, d'urée, etc Le procéde HANKIN tient compte de l'urée en proposant une lecture sur une courbe d'étalonnage dans une solution d'urée, mais non des métabolites indésirables que constituent les composés Ehrlich positifs et Ehrlich négatifs. Le perfectionnement indispensable à apporter au procédé HANKIN est donc, en tout premier lieu, d'éliminer ces métabolites indésirables faussant le dosage et la solution la plus simple paraît être de laver soigneusement le papier imprégné de résine avant de désorber l'ALA. Malheureusement, le papier SA 2 (forme Na+) utilisé par HANKIN ne fixe pas suffisamment l'ALA pour permettre un tel lavage. En effet, le lavage occasionne une perte d'ALA pouvant atteindre 51%, perte qui, au surplus, n'est pas même constante. La présente invention a pour but de remédier à cet inconvénient en proposant un support dont les propriétés adsorbantes sont telles qu'elles garantissent une fixation de métabolites recherchés suffisante pour que l'élimination des métabolites indésirables n'entraîne qu'une perte réduite et constante en,métabolites recherchés. Plus précisément, selon l'invention, on utilise comme support adsorbant une résine échangeuse d'ions qui a été convenablement activée préalablement à son emploi . La résine activée peut, comme dans le cas du procédé HANKIN, imprégner une bandelette de papier que l'on trempe dans l'urine. Elle peut, en variante, être contenue dans un compartiment prévu dans le cylindre d'une seringue, compartiment au travers duquel on aspire un volume donné d'urine. La première forme d'exécution offre l'avantage d'être meilleur marché que la seconde. La seconde permet, quant à elle, de mettre la lésine adsorbante au contact d'une quantité précise d'urine. Les résines susceptibles de convenir pour la mise en oeuvre de l'invention sont choisies, par exemple, parmi celles dont les caractéristiques sont exposées dans le tableau I ci-après, cette liste n'étant pas limitative. TABLEAU I Squelette Groupe Type fonctionnel fonctionnel Polystyrène Ar SO 3 H acide fort Polymère aliphatique - COOH acide faible Polystyrène - N (CH3)2 base forte Copolymère Polyamine base faible En prenant le cas particulier de la résineàsquelette polystyrène et à groupe fonctionnel Ar SO3 H (qui correspond à la résine de forme N a+ imprégnant le papier SA2 utilisé par HANKIN), l'activation consiste à la faire passer sous une forme plus acide choisie entre NH4 +, Li et H+ A cette fin, on met en contact la résine échangeuse d'ions avec un composé susceptible de lui fournir l'ion voulu tel que NH4OH , Li Cl ouH Cl. Sous la forme activée ff, la résine à squelette polystyrène et à groupe fonctionnel Ar 50 3H fixe beaucoup mieux l'ALA que sous la forme Na+ d'origine. Ceci ressort des essais rapportés dans l-etableau ll ci-après, essais qui ont consisté à imprégner des bandelettes de papier SA2, activées H et non activées Na de 100 p1 d'une solution d'ALA dosée à 40 mg/l avec une surcharge de 1,6 mg/I d'ALA fortement radioactif (125600 désintégrations par minute) et à laver à deux reprises les bandelettes ainsi imprégnées.Il LA fixé Perte au ler Perte au 2ème Perte totale lavage lavage H+ 169+ 9,3 1 # 0,1 0,37+ 0,02 1,38+ 0,08 Na 115 + 9,2 29 + 3 16t 1,4 45 + Des essais ont montré que, pour mettre en oeuvre le procédé, dans le cadre du dosage de l'AlLA, il était préférable d'activer la résine à squelette polystyrène et groupe fonctionnel Ar SO 3 H de manière qu'elle soit sous la forme H, plu tot que sous une autre forme activée, les résultats obtenus, exposés dans le tableau III, montrant que les formes NH4+ et Li retiennent encore moins I'ALA + que la forme non activée Na TABLEAU III bandelette imprégnée Formes activées Forme non activée de résine polystyrène, N H4 Li+ H N a+ -Ar S03 H Quantité fixée 100% 100 % 100 % 100 % Perte eu 1 83 % + 10 76 % + 11 1 % +0,1 30 % +4 lavage Perte au 2e 12 % + 2 15 % + 2 0,4 % + 0,04 21 lavage Récupéré 5 % +0,6 9 % +2 98% + 11 49 % +5 dans l'éluat Les métabolites indésirables fixés sur la résine activée sont chassés par lavages répétés, à l'eau sous agitation (par exemple, deux fois, pendant 10 minutes), après quoi la résine est séchée. On désorbe ensuite I'ALA en mettant la résine au contact d'un tampon acide et on dose I'ALA en utilisant, d'une manière générale, la réaction colorée obtenue avec le réactif d'Ehrlich, dans les conditions exposée plus haut. Différentes techniques de dosage de l'ALA urinaire ont été proposées à ce jour. II s'agit des techniques apparentées à celles de MAUZERALL et GRANICK et des techniques apparentées à celle de GRABECKI. A- Techniques apparentées à Mauzerall et Granick. Les urines sont passées à travers deux colonnes échangeuses d'ions, l'une, anionique, l'autre, cationique, ce qui a pour effet - d'éliminer les pyrroles endogènes et les substances Ehrlich Positives, - d'éliminer l'urée, et - d'éliminer certaines substances Ehrlich négatives qui interfèrent. La dilution finale est de 1/28. La courbe standard de lecture est établie dans l'eau, sans pasage sur les résines. Des gammes d'ALA pratiquées par cette technique dans dix urines donnent une dispersion des résultats dont on pourra juger en se reportant à la figure 1 des dessins annexés. Le fait de lire sur une courbe standard établie dans l'eau entraîne une incertitude par défaut systématique qui peut atteindre -38 % de la valeur vraie. B- Techniques apparentées à Grabecki. Ces techniques sont caractérisées par le fait que les substances EHRLICH négatives ne sont pas extraites. La contribution des substances EHRLICH positives est déduite par mesure d'un "blanc-urine". La dilution finale est de 1/14. La lecture peut se faire de deux façons a)- sur une courbe standard, correspondant à une gamme dans l'eau La figure 2 annexée montre la dispersion obtenue en fonction des urines. L'incertitude sur le dosage est systématique et par défaut. Elle peut atteindre - 65%. La technique étudiée présente une dilution finale de 1/20, b)- à l'aide d'un standard interne. Dans ce cas, la lecture se fait sur une courbe établie dans l'urine à doser. Il n'y a plus de dispersion due aux urines. Seule demeure l'incertitude aléatoire CL, dosage qui peut atteindre - 5 %. Sur le plan du dosage de l'AlLA, une seule technique donne pleinement satisfaction : celle qui dérive de la méthode GRABECKI, avec standard interne. Cette technique est cependant mise en oeuvre directement sur de l'urine et non sur un éluat de métabolites urinaires. La demanderesse s'est donc efforcé d'adapter cette technique au cas particulier du dosage de 1'ALA désorbé de la résine activée et, à cette fin, elle propose un procédé selon lequel la densité optique du complexe coloré issu de la réaction d'EHRLICH, rectifiée compte tenu de la densité optique d'un blanc n'ayant pas reçu d'addition d'acétylacétone, mais seulement le réactif d'EHRLICH, est lue sur une courbe d'étalonnage d'ALA dans l'eau et dosée par l'intermédiaire de la résine activée. La correction effectuée sur la base de la densité optique du blanc permet de tenir compte des réactions données par le réactif d'EHRLICH avec d'autres composés que le pyrrole formé à partir de l'ALA et qui n'auraient pas été éliminés au lavage. Par ailleurs, la lecture sur une gamme standard établie dans l'eau et dosée par l'intermédiaire de la résine activée élimine les risques d'erreurs liés à cette dernière.La#préci?ion du dosage est de t 5%. Le procédé selon l'invention peut etre appliqué au dosage d'autres produits, par exemple, de la créatinine. Comme dans le cas de l'ALA, on utilisera, de préférence; à cet effet, une résine à squelette polystyrène et groupe fonctionnel - Ar SO H activée de manière à être sousla forme H+, qui est plus satisfaisante que les formes NH4+ et Li+ . Ceci ressort du tableau suivant TABLEAU IV Bandelettes imprégnées Formes activées Formes non activées de résine polystyrbne, # Li + H+ Na+ Ar 503 H NH4+ 4 Quantité fixée 100% 100% 100% 100% | Perte au ler lavage 56,55 48,4 4,8 68,5% Perte au 2e lavage 16,5 15 3,8 16 % Récupéré dans l'éluat 26,8 36 91,4 15,4 % On remarquera que, dans le cas de la créatinine, la forme activée Li retient mieux le composé que la forme non activée Na, ce qui n'est pas le cas pour l'ALA. La résine activée sur laquelle est fixée la créatinine est traitée de la manière décrite précédemment à propos de l'A LA : elle est lavée plusieurs fois à l'eau, sous agitation, séchée, puis désorbée par mise en contact avec une solution tampon acide. Le dosage de la créatinine se fait par la méthode de Jaffé qui consiste à faire réagir la créatinine, en milieu aqueux basique, avec une solution de picrate de sodium pour former un complexe coloré que l'on dose par colorimétrie. Dans le cas particulier du dosage de la créatinine élué d'une résine, il y a lieu toutefois de neutraliser l'effet du tampon acide ayant servi à désorber la créati- nine préalablement, ou simultanément, à l'introduction des réactifs nécessaires à la réaction de Jaffé. A défaut, la quantité de base dont l'addition est prévue selon la réaction de Jaffé ne suffirait pas à amener le milieu à un pH basique et la réaction ne s'accomplirait pas. Comme dans le cas du dosage de l'A LA, on corrige la densité optique du produit de la réaction de Jaffé en tenant compte de la densité optique d'un blanc pour lequel la quantité d'éluat a été remplacée par une quantité correspondante d'eau, et on lit la valeur trouvée sur une courbe d'étalonnage de la créatinine dans l'eau et dosée par l'intermédiaire de la résine activée. Comme on le sait, le dosage de la créatinine (dont l'élimination est sensiblement constante tout au long du jour) est utilisé pour déterminer la dilution de l'urine et pour rectifier, en fonction de cette dilution, les résultats d'autres dosages effectués sur l'urine. En particulier, il est d'usage d'exprimer le dosage de l'ALA en mg d'ALA par gramme de créatinine. Le procédé selon l'invention offre l'avantage de permettre le prélèvement de l'ALA et de la créatinine urinaires en une seule et meme opération, sur la meme masse de résine activée. La résine activée, sur laquelle sont fixées à la fois l'ALA et la créatinine, est lavée, séchée, et éludée, comme il est dit plus haut. Une partie aliquote de l'éluat est ensuite utilisée pour le dosage de l'ALA et une autre pour le dosage de la créatinine. On rapporte ensuite le résultat trouvé pour l'ALA à celui trouvé pour la créatinine. La présente invention propose égalemént un dispositif pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, adapté au cas où la résine imprègne une bandelette de papier. Ce dispositif se compose - d'un tube fermé à l'une de ses extrémités et ouvert à l'autre, - d'un bouchon susceptible de venir obturer, de manière étanche, I'extré mité ouverte du tube, - d'une bandelette de papier impregné de résine adsorbante vernant se loger dans ledit tube, et - des moyens pour la fixation de la bandelette au bouchon. Dans une forme d'exécution préférée, le tube comporte un organe d'arrêt susceptible d'immobiliser une masse de produit deshydratant contre le fond du tube, par exemple, une pastille de gel de silice Le bouchon est avantageusement creux et les moyens pour la fixation de la bandelette sont constitués par une pièce en matière élastique venant s'encliquetar dans la cavité du bouchon, cette pièce comportant, dans le plan de l'axe longitudinal du tube, une fente la séparant pratiquement en deux parties qui ne sont réunies que par un pont de matière; ladite fente étant adaptée à être écartée pour recevoir l'une des extrémités de la bandelette et refermée pour immobiliser la bandelette lorsque la pièce en matière élastique est insérée dans la cavité du bouchon. Pour augmenter la surface de contact entre la pièce en matière élastique et la bandelette, la fente est, de préférence, délimitée par des parois pleines. Ces parois présentent avantageusement des saillies contribuant à l'immobilisation de la bandelette. L'invention, appliquée au dépistage précoce du saturnisme, sera décrite en détail, ci-après en référence aux figures 3 et 4 du dessin annexé qui représentent, respectivement, en perspective éclatée avant montage, une forme d'exé- cution du dispositif selon l'invention et,en coupe après montage,ce même dispositif. Si l'on se réfère aux figures 3 et4, on voit que le dispositif est constitué d'un tube 1, fermé à l'une de ses extrémités par un fond 2 et ouvert à l'autre 3. Cette extrémité ouverte 3 peut être obturée, de manière étanche, par un bouchon creux 4, pourvu d'une languette de préhension 5. Dans la cavité 6 du bouchon 4 vient s'encliqueter une pièce de matière élastique 7 qui se subdivise en deux compar timents 8a et 8b. Ces deux compartiments 8a et 8b ne sont réunis que par un pont de matière 9 et déterminent, entre,eux, une fente 10.La matière de la pièce 7 étant élastique, il est possible d'écarter les bords de la fente 10 et d'insérer dans cette dernière l'extrémité d'une bandelette de papier 11. Une fois la bandelette il en place dans la fente 10, la pièce7 est insérée dans la cavité 6 du bouchon 4 où elle est immobilisée par appui de sa périphérie saillante 12 sur un épaulement correspondant 13 prévu sur la face interne du bouchon 4 On comprend qu'ainsi, la bandelette 1 1 est solidaire du bouchon 4. La bandelette 1 1 est constituée par exemple, de papier SA2, c'est à dire de papier imprégné de résine à squelette polystyrène et groupe fonctionnel -A rSO3H que l'on a activée s#on l'invention. A cette fin, on immerge la bandelette imprégnée de résine non activée 15 minutes dans une solution chlorhydrique 2N (eau bidistillée), agitée périodiquement. On lave ensuite à l'eau bidistillée jusqu'au retour au pH initial de l'eau bidistillée et sèche à l'air libre, à l'abri de la lumière et des vapeurs basiques. La bandelette il présente un repère, tel qu'un trait (non représenté) au niveau duquel elle sera coupée ultérieurement. Le répère permet, bien évidemment, de couper toujours la même longueur de bandelette et donc de travailler toujours sur la meme quantité de résine. A l'intérieur du tube est glissée une pastille 14 deshydratante (formée, par exemple, de gel de silice activé renfermant un indicateur coloré de saturation.) Cette pastille est maintenue en place par un organe d'arrêt 15 logé à force dans le tube. Avant l'emploi, le dispositif se présente tel qu'il est représenté à la figure 4. Le dispositif est utilisé comme suit Prélèvement L'opérateur qui reçoit le dispositif emballé dans un conditionnement opaque, l'en extrait, puis enlève le bouchon 4 du tube 1 en le tenant par la languette de préhension 5. Ce faisant, il sort la bandelette du tube 1. Il trempe ensuite la bandelette dans l'urine pendant environ 1 seconde, l'essore le long de la paroi du récipient renfermant l'urine et la remet en place dans le tube en le rebouchant. Au cours de ces opérations, il est prudent d'éviter l'exposition à la lumière vive (soleil direct, tube fluorescent à proximité) ainsi que la présence de vapeurs ammoniacales dans l'atmosphère environnante, ces vapeurs étant susceptibles d'affecter la fixation ou la conservation des substances à doser. Il place le dispositif complet dans une enveloppe prévue à cet effet, et convenablement identifiée, par exemple, du genre de celle qui existe pour l'expédition des films cinématographiques vers les laboratoires de traitement, et l'expédie par poste. On comprend que l'ensemble de ces opérations est simple et rapide et qu'il ne requiert pas la contribution de personnel spécialement qualifié. De ce fait, ce mode de prélèvement est tout à fait adapté à la collecte de groupe, par exemple, à l'occasion d'un contrôle dans une usine. Après le prélèvement, la bandelette est conservée dans le tube où elle finit de sécher sous l'action déshydratante de la pastille 14. La bandelette peut etre laissée ainsi plusieurs jours, sans dommage, ce qui résoud le problème de l'arrivée massive et par à-coups des prélèvements au Laboratoire. Traitement au Laboratoire. Pour l'analyse on ouvre le tube, coupe la bandelette au niveau du repère (le restant étant conservé à des fins de contrôle, si besoin était) et lave la partie coupée à l'eau distillée. A cete fin, on place le fragment de bandelette dans une coupelle contenant 5 ml d'eau bidistillée et posée sur une plaque animée d'un mouvement doux et irrégulier. Après 10 mn de trempage, on remplace l'eau bidistillée de la coupelle par une nouvelle quantité de 5 mi d'eau bidistillée et répète l'opération de trempage sous agitation pendant 10 mn. Ces lavages prolongés et répétés aboutissent à l'élimination de la plupart des substances susceptibles d'interférer dans les dosages ultérieurs. On sèche ensuite, à l'air, le fragment de bandelette, puis le fait tremper pendant 10 mn, à l'abri de la lumière, dans 5 ml de tampon acétate 1M pH 4,6 Cette opération provoque la désorption des métabolites fixés sur la résine. L'éluat issu du traitement ci-dessus, est utilisé pour le dosage de I'ALA et de la créatinine. Dosage de I'ALA. Dans un premier tube, on introduit 25 pl d'acétyl acétone. On chauffe 20 mn., au bain-marie à 1000C, pour former un pyrrole. On laisse le contenu du tube revenir à la température ambiante, après quoi on y ajoute 1 mi de réactiF d'EHRLlCH. Il se produit une coloration rouge caractéristique. Dans un second tube, on répète la meme opération, si ce n'est que l'on remplace la quantité d'acétyl acétone par une quantité correspondante d'eau. Ce tube sert de blanc permettant de corriger l'éventuelle coloration donnée par le réactif d'Ehrlich avec d'autres substances que le pyrrole issu de l'A LA. Avec une longueur d'ondes de 546. 10-9 m,on met le colorimetre au O sur le blanc (second tube), puis on mesure la densité optique du contenu du premier tube. Celle-ci est par exemple de 0,268. Pour tenir compte des risques d'erreur liés à la résine et au papier de la bandelette, on procède à une correction en lisant le résultat trouvé cidessus sur une courbe d'étalonnage dans l'eau. Cette courbe est établie comme suit On prépare une gamme de solutions d'ALA dans l'eau, de concentrations croissantes ( de2 mg en 2 mg pour 100ri) et on effectue des prélèvements à l'aide de bandelettes comme s'il s'agissait d'urine. On fait ensuite subir aux bandelettes les memes traitement que ceux indiqués plus haut, à savoir lavage, desorption, réaction d'Ehrlich et mesure de la densité optique correspondant à chaque concentration d'ALA, par rapport à un blanc. Les valeurs trouvées permettent d'établir la courbe représentée à la figure 5. La densité optique trouvée pour le prélèvement, à savoir 0,268 correspond, d'après la courbe d'étalonnage dans l'eau, à une teneur en ALA de 20 mg ALA/I. Dosage de la créatinine. Dans un premier tube Eppendorf, on introduit 3 gouttes de NaOH à 20% (20g/100ml) et ImI d'éluat. On agite 30 secondes pour neutraliser le tampon acétate ayant servi à la désorption. On prélève 200 iji d'acide picrique saturé, puis 100 Jul de NaOH à 7%. On agite 30 secondes pour bien mélanger et laisse reposer 20 minutes à l'obscurité. Il se développe une coloration orange. Dans un second tube Eppendorf, on prépare un blanc en procédant comme précédemment, mais en remplaçant les 200 jul d'éluat par 200 jul d'eau distillée. Avec une longueur d'ondes de 546 nm, on met le colorimètre au O sur le blanc (second tube), puis mesure la densité optique du contenu du premier tube. Celle-ci est par exemple- de 0,459. Comme dans le cas de l'AlLA, pour tenir compte des risques d'erreur liés à la résine et au papier de la bandelette, on procédé à une correction en lisant le résultat trouvé ci-dessus sur une courbe d'étalonnage dans l'eau. Cette courbe est établie de la même façon que la courbe d'étalonnage de l'ALA et est représentée à la figure 6 . La densité optique mesurée plus haut correspond à une teneur en créatinine 2g /1 Le rapprochement des résultats ( 20 mg ALA/I et 2 g créatinine/l) permet de conclure que l'urine du sujet renfermait 10 mg ALA/g de créatinine. De la description qui précède, on peut conclure que le procédé selon l'invention permet de traiter un nombre considérable de prélèvements dans les conditions les plus satisfaisantes (conservation, précision du résultat, prix de revient...) Il est bien entendu que l'invention n'est pas limitée au m ode de mise en oeuvre ci-dessus. En particulier, la résine activée pourrait, non pas imprégner une bandelette de papier, mais etre incluse dans le corps d'une seringue, comme le montre schématiquement la figure 7. Si l'on se reporte à cette figure 7, on voit une seringue désignée dans son ensemble par 15, comp ortant un cylindre 16 et un piston 17. Sur l'embout 23 du cylindre 16 est montée une aiguille 24. Dans le corps du cylindre 16, est ménagé un compartiment 18 délimité par deux parois poreuses 19 et 20. Ce compartiment 18 renferme une masse de résine activée 21. Le corps du cylindre présente un repère 22 permettant à l'opérateur de prélever par traction sur le piston 17, une quantité prédéterminée d'urine au travers de la résine 21, puis de refouler l'urine au travers de cette meme résine qui, au passage, aura fixé les métabolites urinaires adsorbables. La seringue sera ensuite expédiée vers le laboratoire dans les memes conditions que le dispositif représenté aux figures 3 et 4 et la résine sera traitée comme il est dit plus haut. L'invention n'est pas non plus limitée au dosage de l'ALA et de la créatinine, mais s'applique à toute autre sùbstance à réaction ionique. L'invention ayant maintenant été exposée et son intéret justifié sur des exemples détaillés, la Demanderesse s'en réserve l'exclusivité, pendant toute la durée du brevet, sans limitation autre que celle des ternes des revendications ci-après. REVENDICATIONS 1 - Procédé de fixation de métabolites urinaires sur un support adsorbant, facilement transportable vers un centre d'analyses en vue du dosage de l'un au moins de ces métabolites, ledit procédé consistant à mettre en contact le support adsorbant avec l'urine de manière à fixer les métabolites recherchés, accompagnés de certains métabolites indésirables, sur le support adsorbant, à transporter le support ainsi chargé vers le centre d'analyses, à éliminer du support adsorbant les métabolites indésirables qui sont susceptibles de perturber le dosage des métabolites recherchés, à éluer les métabolites recherchés et à les doser, caractérisé en ce que l'on utilise un support dont les propriétés adsorbantes sont telles qu'elles garantissent une fixation des métabolites recherchés suffisante pour que l'opération d'élimination des métabolites indésirables n'entrnine qu'une perte réduite et constante en métabolites recherchés. 2 - Procédé selon la revendication 1 qui consiste à utiliser, comme support adsorbant, une résine échangeuse d'ions, caractérisé en ce que la résine est convenablement activée avant l'emploi. o - Procédé selon la revendication 2, caractérisé er, ce que la résine activée imprègne une bandelette de papier que l'on trempe dans l'urine. 4 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la résine acti vée est cottenue dans une enceinte au travers de laquelle on fait passer une quantité déterminée d'urine. 5 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que la résine est choisie entre les résines à squelette polys,yrène et groupe fonctionnel Ar SO à squelette polymère aliphatique et groupe fonctionnel -COOH, à squelette polystyrène et groupe fonctionnel - N(CH3)2 et a squelette copolymère et groupe fonc.ionnel polyamine. 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on active la résine à squelette polystyrène et groupe fonctionnel Ar 50 en la faisant passer de la fane Ka à une forme plus acide choisie entre NH4 + et H+ . 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que, pour activer la résine, on la met en contact avec un composé susc#rtible Js 'ui fournir l'ion voulu. s - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 appliqué au do sage de l'acide delta-aminolévulinique, dit "ALA", caractérisé en ce que l'on utilise, comme support adsorbant, kir résine à squelette polystyrène et groupe fonctionnel Ar SO 3H activée sous la forme H 9 - Procédé de dosage de I'ALA selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'opération d'éliminotion des métabolites indésirables est accomplie par lavages répétés, à l'eau, sous agitation, du support adsorbant. 10 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le support adsorbant est ensuite séché. 11 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'ALA est ensuite désorbé par mise en contact du support adsorbant avec une solution tampon acide. 12 - Procédé selon la revendication 11, qui consiste, d'une manière connue en soi, à condenser l'ALA avec l'acétylacétane pour former un pyrrole, auquel on ajoute le réactif d'Ehrlich pour former un complexe coloré que l'on dose par colorimétrie, caractérisé en ce que la densité optique du complexe, rectifiée compte tenu de la densité optique d'un blanc n'ayant pas reçu d'acétylacétone mais seulement le réactif d'Ehrlich, est lue sur une courbe d'étalonnage établie dans l'eau et par l'intermédiaire d'un même support adsorbant, traité dans les memes conditions. 13 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 appliqué au dosage de la créatinine, caractérisé en ce que l'on utilise, comme support adsorbant, la résine à squelette polystyrène et groupe fonctionnel Ar S03H, activée sous la forme H 14 - Procédé de dosage de la créatinine selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'élimination des métabolites indésirables est accomplie par lavages répétés, à l'eau, sous agitation, du support adsorbant. 15 - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le support adsorbant est ensuite séché. 16 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que la créatinine est ensuite désorbée par mise en contact du support adsorbant avec une solution tampon acide. 17 - Procédé selon la revendication 16, qui consiste, d'une manière connue en soi, à faire réagir, en milieu aqueux basique, la créatinine avec une solution de picrate de sodium, pour former un composé coloré que l'on dóse par colorimétrie (réaction de Jaffé), caractérisé en ce que, préalablement ou simultanément à l'addition des réactifs nécessaires à la réaction, on neutralise l'effet du tampon acide ayant servi à désorber la créatinine. 18 - Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la densité op tique du composé coloré, rectifié compte tenu de la densité optique d'un blanc pour lequel la prise d'essai renfermant la créatinine a été remplacée par une quantité correspondante d'eau, est lue sur une courbe d'étalonnage établie dans l'eau et par l'intermédiaire d'un meme support adsorbant, traité dans les mêmes conditions. 19 - Procédé de dépistage précoce du saturnisme qui consiste, d'une manière connue en soi, à doser 1'ALA et la créatinine urinaires et à corriger la valeur trouvée pour l'ALA en fonction de la valeur trouvée pour la créatinine, caractérisé en ce que le prélèveme nt de l'AlLA et de la créatinine est effectué en une seule et meme opération en mettant en oeuvre le procédé selon l'une quelconque des revendications I à 7. 20 - Dispositif pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 3 et, conjointement, I'une quelconque des revendications 5 à 19, caractérisé en ce qu'il est constitué - d'un tube fermé à l'une de ses extremités et ouvert à l'autre, - d'un bouchon susceptible de venir obturer, de manière étanche, l'extre- mité ouverte du tube, - d'une bandelette de papier imprégnée de résine échangeuse d'ions activée, venant se loger dans ledit tube, et - de moyens pour la fixation de la bandelette au bouchon. 21 - Dispositif selon la revendication 20, caractérisé en ce que le tube comporte un organe d'arret susceptible d'immobiliser une masse de produit deshydratant contre le fond du tube. 22 - Dispositif selon la revendication 21, caractérisé en ce que la masse de produitde5hydra#nt est constitué par une pastille de gel de silice activé renfermant un indicateur coloré de saturation. 23 - Dispositif selon l'une quelconque des revendications 20 à 22, caractérisé en ce que le bouchon est creux et en ce que les moyens pour la fixation de la bandelette sont constitués par une pièce en matière élastique venant se loger dans la cavité du bouchon, cette pièce comportant, dans le plan de l'axe longitudinal du tube, une fente la séparant pratiquement en deux parties qui ne sont réunies que par un pont de matière, ladite fente étant susceptible d'être écartée pour recevoir l'une des extrémités de la bandelette et refermée pour immobiliser la bandelette lorsque la pièce en matière élastique est insérée dans la cavité du bouchon. 24 - Dispositif selon la revendication 24, caractérisé en ce que la fente est délimitée par des parois pleines. 25- Dispositif selon la revendication 24, caractérisé en ce que lesdites parois pleines présentent des saillies. 26- Dispositif selon l'une quelconque des revendications 20 à 25, caractérisé en ce que le bouchon est pourvu d'un organe de préhension. 27- Dispositif pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 4 et, conjointement, l'une quelconque des revendications 5 à 19, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'une seringue dans le cylindre de laquelle deux parois poreuses délimitent un compartiment empli de résine échangeuse d'ion activée et en ce que ledit compartiment est traversé par l'urine lorsqu'on manoeuvre le piston de la seringue.