Brevet FR2321879A1 — publié le 19770325

La présente invention concerne un nouvel homologue de la prostaglandine, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. Dans la demande de brevet français n 72/15.314, la demanderesse a décrit notamment l'isomère optiquement actif de l'homologue de prostaglandine de configuration "naturelle" répondant à la formule générale dans laquelle la double liaison C13-C14 a la configuration trans, à savoir la méthyl17 ()PGEI et l'alcool dérivé, c'est-à-dire le composé dans lequel le groupe carboxy est remplacé par un groupe -CH20H, ci-apres dénommé méthyl-17(t )PGEI-OH, répondant à la formule : et leurs clathrates avec la cyclodextrine.Dans les formules prEcedentes, et les autres formules dans la présente description? les lignes en pointillé indiquent,conformément aux regles de nomenclature généralement a d m i s, que le groupement fixé dans la position considérée se trouve en arrière du plan général du système cyclique, c'est-à-dire qu'il a la configuration a, tandis que la ligne épaissie indique que le groupement considéré se trouve en avant du plan général du systbme,c'est-a-dire qu'il est dans la configuration ,et la ligne N"', indique que le groupement est dans la configuration a ou Les composés de formules I et Il possèdent les activités pharmacologiques caractéristiques des PGE qui peuvent les rendre utiles pour l'application clinique, notamment comme agents hypotenseurs. La demanderesse a découvert selon l'invention, à la suite de nouvelles recherches et expérimentations, un nouveau composé très proche du prostaglandinol de formule II et répondant à la formule générale dans laquelle la double liaison C13-C14 a la configuration trans, qui possède d'excellentes propriétés comme agent hypotenseur. L'invention a donc pour objet le composé de formule III et ses clathrates avec la cyclodextrine. Comme il est évident pour l'homme de l'art, le prostaglandinol de formule III possède cinq carbones asymétriques en positions 8, 11,12, 15 et 22. La présence des carbones asymétriques conduit, comme on le saint, l'existence de l'isomérie. Tous les isomères de formule III ayant la configuration décrite, font partie du cadre défini par cette formule. De préférence, -le groupe hydroxy en position. 15 est dans la configuration a, cet isomère étant dénommé ci-après éthyle-17(# )PGE1-OH. On a déterminé la forte activité de lléthyl-17(4 )PGE1-OH comme hypotenseur dans un essai de sélection normalisé de laboratoire. Par administration orale à un rat spontanément hypertendu conscient, le l'6thyl-17( )PGE1-OH produit,à une dose de 50 y!kg de poids corporel de l'animal, des chutes de tension sanguine de 36 mm Hg, 16 mm Hg et 9 mm Hg au bout de 30 mn, 1 heure et 3 heures après l'administration, respectivement ; de 46 mm Hg, 31 mm Hg et 23 mm Hg au bout de 30 mn, 1 heure et 3 heures, respectivement,à une dose de 100 ylkg ; et de 60 mm Hg, 48 mm Hg et 29 mm Hg au bout de 30 mn, 1 heure et 3 heures,respectivement, à une dose de 200 y/kg. Comme la dose minimale d'éthyl-17(2 ) PGE1-OH qui produit la diarrhée chez le chien après l'administration orale est supérieure à 200 y/kg, on peut utiliser l'éthyl-17(t )PGE1-OH dans le traitement de l'hypertension sans risque notable de provoquer de diarrhée comme effet secondaire indésirable. On peut obtenir le composé de formule III à partir du composé de formule par le procédé décrit dans la demande de brevet français nO 72/15.314 ci-dessus mentionnée, à savoir par estérification de l'acide par réaction avec le diazométhane dans un solvant inerte convenable, par exemple l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, et 1) réduction de l'ester méthylique par l'hydrure de lithium-aluminium ou (2) transformation de l'ester méthylique en oxime, réduction de 1'oxime de formule par l'hydrure de lithium-aluminium pour former l'oxime-alcool correspondant, puis hydrolyse de l'oxime-alcool,par exemple par l'acide acétique, pour obtenir le composé de formule III (voir Pike, Lincoîn et Schneider, J Or g. Chem. 34, 3552-3557 (1969)). On peut encore obtenir le composé de formule III à partir de l'acide hydroxy-9 bis-(tétrahydropyranne-2 yloxy)-11a,15(t ) éthyl-17(i )trans-prostene-13otque de formule VI ci-après par un nouveau mode opératoire illustré par le schéma réactionnel ci-dessous OH OH COOR OOCH3 estérifi cation > C\t OTHF CH CH OTHP OTHP CH CH 2 OH 3 (vI) / (vit) réduction OH OH CH oc(c OH CH OH 26 53 N fV s OTHP OTHP OTHP CH2CH3 / OTHP OH CH2CH3 OTHF OTHP CH CH (VIII) / (Ix) oxydation o O CHOCCCH) W/ gs 3 A" v/H2t hydrolyse CtV OTHP THP 2CH3 OH OH CH2CH3 (x) (III) dans lequel THF représente le groupe tétrahydropyrannyle-2 et la double liaison est dans la configuration trans. On estérifie la PGF de formule VI par réaction avec le diazométhane dans un solvant inerte convenable, par exemple l'éther éthylique, et on réduit l'ester résultant de formule VII en solution dans le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique avec un excès d'hydrure de lithium-aluminium. On fait réagir l'alcool de formule VIiI ainsi obtenu avec le chlorure detrityle (C6H5)3CC1 dans une amine tertiaire telle que la pyridine anhydre pour obtenir le composé de formule IX, que lton oxyde par des procédés connus pour la conversion d'un groupe hydroxy en position 9, d'une prostaglandine, en un reste oxo, par exemple au moyen d'une solution d'acide chromique.On dissout la PGE1 résultante dans un solvant miscible avec l'eau, par exemple le tétrahydrofuranne ou un alcool, et on l'hydrolyse avec une solution aqueuse d'un acide organique, par exemple l'acide acétique,ou inorganique, par exemple l'acide chlorhydrique, pour obtenir le composé de formule III. On peut obtenir la PGF de formule VI utilisée comme produit de départ par application de la technique décrite dans la demande de brevet français ci-dessus mentionnée pour la préparation de la méthyl-17 PGF homologue. Sa préparation a également été décrite dans le brevet japonais publié nO 49-124048. On peut utiliser le composé de formule III à des fins thérapeutiques sous la forme de clathrates de cyclodextrine, qui font également partie de l'invention. On peut préparer les clathrates de cyclodextrine en dissolvant la cyclodextrine dans l'eau ou dans un solvant organique, miscible avec l'eau et en ajoutant à la solution le composé de for muleIII en solution dans un solvant organique miscible avec l'eau. On chauffe ensuite le mélange et on isole le clathrate de cyclodextrine désiré en concentrant le mélange sous pression réduite ou en refroidissant et en séparant le produit par filtration ou décantation. De préférence, la température ne doit pas dépasser 70"C pendant la préparation des clathrates de cyclodextrine.On peut utiliser dans la préparation des clathrates les cyclodextrines a, B ou y. La conversion en ses clathrates de cyclodextrine permet d'augmenter la stabilité du composé de formule III. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les abréviations "CCN", "IR" et "RNN" désignent,respectivement, la chromatographie sur couche mince, le spectre d'absorption dans l'infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire. EXEMPlE 1 Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranne-2 yloxy)-lla ls( )6thyl-17( )transprostène-13 oate de méthyle. On ajoute une solution de diazométhane fratchement préparé dans l'éther éthylique à une solution de 2,1 g d'acide hydroxy-9a bis-(tétrahydropyranne-2 yloxy)-11&alpha;,15(#)éthyl-17(#)trans-prostène-13 otique dans 40 ml d'éther éthylique jusqu'à ce que l'on observe une couleur jaune dans le mélange de réaction.On concentre ensuite le mélange de réaction sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 1 : 1 pour obtenir 2 g du composé recherché ayant les caractéristiques physiques suivantes CCM solvant de développement, mélange chlorure de méthylène-méthanol 20 : 1) Rf = 0,45 ; IR (pellicule liquide) : 9 = 3440, 2930, 2840, 1740, 1130, 1020 et 980 cm RNN (solution dans CDCl3): : & = 5,60-5,30 (2H, m), 4,75-4,55 C2H, m), 3,64 (3H, s) et 4,20-3,30 (7H, m). -EXEMPLE 2 Hydroxy-la (hydroxy-7 heptyl)-2a Êtétrahvdroovranne-2' yloxy-3(#) éthyl-5(#) trans-octényl]-3ss (tétrahydropyranne-2 yloxy)-4a cyclopentane. A une solution de 1,36 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 200 ml d'éther éthylique anhydre à -10 C, on ajoute goutte à goutte sous une atmosphère d'azote une solution d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranne-2 yloxy)-11&alpha;,15(# )éthyl-17( )trans-prostène-13 oate de méthyle contenu comme décrit à l'exemple 1), dans 100 ml d'éther éthylique anhydre, Après avoir agité le mélange à la même température pendant 1 heure, on ajoute de l'acétate méthyle au mélange de réaction, à la même température, pour arrenter la réaction.On lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, par l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite pour obtenir 1,96 g du composé recherché ayant les caractéristiques physiques suivantes CCM (solvant de développement, mélange chlorure de méthylène-méthanol 20 : 1) Rf = 0,33 IR (pellicule liquide) : J = 3400, 2910, 2850, 1462, 1450, 1440, 1380, 1355, 1325, 1260, 1190 et 980 cm-1; RMN (solution dans CDCl3) : & = 5,70-5,20 C2H2 m), 4,80-4,52 (2H, m) et 4,30-3,10 (9H, m). EXEMPLE 3 Hydroxy-la (trityloxy-7 heptyl)-2a fltétrahydropyranne-2' yloxy-3(# )éthyl-5(#) trans-octényl]-3ss (tétrahydropyranne-2 ylxoy)-4a cyclopentane. On dissout 1,96 g d'hydroxy-la (hydroxy-7 heptyl)-2a tétrahydropyranne-2' yloxy-3(#) éthyle5(# )trans-octényl]-3ss (tétrahydropyranne-2 yloxy)-4a cyclopentane (obtenu comme décrit à l'exemple 2) et 1,54 g de chlorure de trityle dans 10 ml de pyridine anhydre et on agite la solution à 700C pendant 30 minutes. On concentre le mélange de réaction sous pression réduite.On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de siclice en utilisant comme éluant un mélange benzène-acétate d'éthyle 4 : 1, pour obtenir 2,068 g du composé recherché ayant les caractéristiques physiques suivantes CCM (solvant de développement, mélange benzène-acétate d'éthyle 4 : 1) ; Rf = 0,40 ; IR (pellicule liquide) # = 3350, 2900, 2850, 1485, 1460, 1445, 1375, 1365, 1320, 1240, 1200, 1160, 1120, 1085, 1020, 980, 910, 870, 820, 780, 765, -l 750 et 710 cm ; RMN (solution dans CDC13) :6 7,50-6,85 (15H, m), 5,50-5,10 (2H, m), 4,70-4,40 (2H, m) et 4,20-2,80 (10H, m). EXEMPLE 4 Oxo-l (trityloxy-7 heptyl)-2a tétrahydropyranne-2' yloxv-3( )éthyl-5() trans-octényl7-3p (tétrahydropyranne-2 yloxy)-4&alpha; cyclopentane. On dissout 2,068 g d'hydroxy-la (trityloxy-7 heptyl)-2a gétrahydropyranne-2' yloxy-3(( )éthyl-5( ) )trans-octényl7-3p (tétrahydropyranne-2 yloxy)-4a cyclopentane (obtenu comme décrit à l'exemple 3), dans SO ml d'éther éthylique et on refroidit à la solutionà 0-5 C On ajout ensuite une solution d'acide chromique (préparée par dissolution de 3,5 g de trioxyde de chrome, 15,3 g de sulfate de manganèse et 4,27 g d'acide sulfurique dans 38,2 ml d'eau), et on agite vigoureusement le mélange à la même température pendant 2 heures. On sépare ensuite le mélange réactionnel et on extrait la couche aqueuse par l'éther éthylique.On lave les extraits éthérés combinés par l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate. de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice et en utilisant comme éluant un mélange benzène-acétate d'éthyle 20 :I pour obtenir 1,738 g du composé recherché ayant les caractéristiques physiques suivantes CCM (solvant de développement, mélange benzène-acétate d'éthyle 4 : 1), Rf = 0,66 ; IR (pellicule liquide) : # =2900, 2850, 1740, 1485, 1460, 1445, 1375, 1365, 1320, 1240, 1200, 1180, 1160, 1130, 1110, 1080, 1040, 980, 920, 870, 820, -l 770 et 710 cm ; RMN (solution dans CDC13) # = 7,50-6,95 (15H, m), 5,60-5,20 (2H, m), 4,70-4,40 (2H, m) et 4,25-2,75 (8H,m). EXEMPLE 5 Oxo-l (hydroxy-7 heptyl)-2a thydroxy-3a éthyl-5C )trans-octényli-3P hydroxy-4a cyclopentane,ou dthyl-17(t )PGE1-OH. On dissout 1,738 g d'oxo-l (trityloxy-7 heptyl)-2a rtétra- hydropyranne-2-' yloxy-3(# )éthyl-5(# )trans-octényl]-3ss (tétrahydropyranne-2 yloxy)-4a cyclopentane (obtenu comme- décrit altexemple 4), dans un mélange de 2,6 ml de tétrahydrofuranne et 26 ml d'acide acétique aqueux à 65%, et on agite le mélange à 800C pendant 7 minutes. On dilue ensuite le mélange de réaction par l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite.On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane-acétate déthyle 4 : 1, pour obtenir 205 mg du composé recherché et 210 mg de l'isomère hydroxy-15ss, ayant les caractéristiques physiques suivantes CCM (solvant de développement, mélange benzène-acétate d'éthyle 2 :3), Rf = 0,16 ; (isomère hydroxy-15ss, Rf = 0,24) Ir (pellicule liquide) : ) = 3400, 3000, 2960, 2920, 2860, 1735, 1445, -l 1410, 1375, 1320, 1245, 1155, 1080, 1015 et 980 cm RMN (solution dans CDCl3) : # = 5,68-5,50 (2H, m), 4,30-3,75 (2H, m), 3,61 (2H, t), 2,47 (1H, d-d) et 1,0-0,1 (6H, m). L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui comprennent comme ingrédient actif le composé de formule III, ou un de ses clathrates de cyclodextrine, en association avec un support ou un revêtement pharmaceutique. Dans la pratique clinique, on administre normalement le composé de l'invention par voie orale, rectale ou parentérale. Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les tablettes, pilules, poudres dispersables et granulés. Dans ces compositions solides, on mélange le composé actif avec au moins un diluant inerte tel que carbonate de calcium, amidon de pomme de terre, acide alginique ou lactose. Les compositions peuvent également comprendre selon la pratique courante, des additifs autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions,suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables, contenant des diluants inertes couramment utilisés dans la technique, tels que l'eau et la paraffine liquide. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent également comprendre des agents auxiliaires, tels qu'agents mouillants et agents de mise en suspension, édulcorants, ardues, parfums et agents de conservation. Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent également les capsules en matière absorbable telle la gélatine, contenant la substance active avec ou sans addition de diluants ou excipients. Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires, préparés de manière connue et contenant le composé actif selon l'invention. Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions stériles, aqueuses ou non aqueuses. A titre d'exemples de solvants ou milieux de suspension non aqueux, on peut citer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, telles que l'huile d'olive, et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également comprendre des agents auxiliaires, tels qu'agents de conservation, agents mouillants, émulsifiants et dispersants. On peut les stériliser par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation agents stérilisants dans les compositions ou par irradiation.On peut également les préparer sous forme de compositions solides et stériles que l'on peut dissoudre immédiatement avant l'emploi dans l'eau stérile ou dans un autre milieu stérile injectable. On peut faire varier la proportion (%) du composé de formule III dans les compositions de l'invention, à condition qu'elles permettent d'obtenir une dose convenable pour l'effet thérapeutique souhaité. Bien entendu, on peut administrer à peu près simultanément, plusieurs formes unitaires de dosage. En général, les préparations doivent normalement contenir au moine 0,025% en poids pour l'administration par injection et au moins O,l t en poids pour l'administration orale. La dose employée dépend de l'effet thérapeutique désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement. Chez l'adulte, les doses sont généralement de 0,01 à 5 mg/kg de poids corporel, pour l'administration orale dans le traitement de l'hypertension. EXEMPLE 6 Le présent exemple illustre la préparation des compositions pharmaceutiques selon l'invention. On dissout 1 mg dEéthyl-17( t)PGEl-OX dans 10 ml d'éthanol, on mélange avec 18,5 g de mannitol, on passe au tamis de O,S9 mm d'ouverture de mailles, on sèche à 300C pendant 90 minutes et on passe à nouveau au tamis de 0,59 mm. On ajoute 200 mg de silice ultrafine vendue sous le nom d'Aérosil et on remplit à la machine avec la poudre obtenue 100 capsules de gélatine dure n 2 pour obtenir des capsules contenant chacune 10 y d'éthyl-17(t )PGE1-OH, qui est libéré dans l'estomac. REVEND iCAT iONS 1 Nouveaux dérivés de prostaglandine, caractérisés en ce qu'ils consistent en lthomologue éthyl-17 de formule dans laquelle la double liaison C13-C14 est dans la configuration trans et la ligne ### indique que les groupes représentés sont dans la configuration a ou ss, et ses clathrates de cyclodextrine, 2. isomère du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe hydroxy-15 est dans la configuration a. 3. Procédé pour la préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'hydroxy-9&alpha; bis(tétrahydropyranne-2 yloxy)-11&alpha;,15(# )éthyl-17(# )trans-prostène-13 otique avec le diazométhane pour obtenir son ester méthylique, on réduit l'ester méthylique par l'hydrure de lithium-aluminium en hydroxy-la (hydroxy-7 heptyl)-2a gtétrahydropyranne-2' yloxy-3(# )éthyl-5(t )trans- octényli-3 (tEtrahydropyranne-2 yloxy)-4a cyclopentane, on fait réagir l'alcool avec le chlorure de trityle, on oxyde l'hydroxy-la (trityloxy-7 heptyl)-2&alpha; [tétrahydropyranne-2' yloxy-3(#)éthyl-5(# )trans-octényl]-3ss (tétrahydropyranne-2 yloxy)-4a cyclopentane résultant en oxo-l krityloxy-7 heptyl)-2a tétrahydropyranne-2' yloxy-3(#)éthyl-5(# )trans-octényl]-3ss (tétrahydropyranne-2 yloxy)-4a cyclopentane et on hydrolyse ladite PGE en composé selon la revendication 1 4. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme hypotenseurs, caractérisés en ce qu'ils consistent en dérivés de prostaglandine selon la revendication 1. 5. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un des médicaments selon la revendilation 4, en association avec un support convenable et éventuellement d'autres additifs ou des agents auxiliaires. 6. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 5, caractérisées en ce qu'elles se présentent en tablettes, pilules, poudres dispersables, granulés, émulsions, solutions et suspensions pour la voie orale ou rectale, sirops et élixirs et suppositoires. 7. Formes pharmaceutiques selon la revendication 6, pour l'injection caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins 0,025 % en poids de l'ingrédient actif. 8. Formes pharmaceutiques selon la revendication 6 pour la voie orale, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins 0,1 % en poids de l'ingrédient actif. 9. Formes pharmaceutiques selon la revendication 8 pour le traitement de l'hypertension, caractérisées en ce que les doses sont de 0,01 à 5 mg/kg de poids corporel.