Brevet FR2340939A1 — publié le 19770909

L prés@nte invention se rapporte à un nouveau procédé de de la phénothiazine en dissolvant la phénothiazine brute n un solvant approprie inerte à point d'ébullition élevé et en distillant la solution obtenue sous pression réduite. La phénothiazine est l'une des substances de départ de base pour la production de produits pharmaceutiques, tels que des ayents analgésiques anti-rhumatismaux, etc,. Cependant, la phénothiazine brut obtenue selon des procédés antérieurs ne convient pas pour l'industrie pharmaceutique, et il faut la purifier. Différents procédés de purification ont été publiés, par exemple : . Burger, A.C. Schmalz, J. Drg. Chen. 19, 1841 (1954) enseignent la purifica-tion à l'échelle du laboratoire de la phénothiazine 2 une pureté correspondant à une "qualité pratique" (Kodek-Eastman) par distillation à 15 mm dE mercure en un produit j@une clair ayant un PF de 180 à 182 C, que l'un cristallise deux fois dans un mélange hexane : acétone (5 : 1) en ajoutant du carbone actif ou, de préférence, par sublimation sous pression atmosphérique ou réduite, ce qui donne un produit d'un PF de 185 C. Selon le brevet US N 2.887.482 (1959), on peut obtenir, à partir de la phénothiazine brute, un produit d'un PF de 184,7 à 184,9 C (lit. 185, 1 C) par chauffage en présence de 5102 à une température de 300 à 550 C, puis distillation sous pression réduite (5 à 100 mm de mercure). Selon le brevet US N 3.000.887 (1961), on purifie la phéno- thiazine par sublimation en présence d'un milieu de véhicule transport, par exemple de la vapeur d'eau.-La sublimation est techniquement tres astreignante et il faut mettre à digérer le produit ainsi obtenu avec d méthanol. On peut meme purifier de la phénothiazine de qualité vétérinaire (DAB6) par acétylation-désacétylation, en un produit de PF de 1850C, mais cette méthode échoue lorsqu'on l'applique à de la phénothiezine industrielle. Il ressort de ce qui précède que tous les procédés antérieurs sont assez compliqués et prennent du temps. Il y a longtemps que l'on éprouve le besoin d'un procédé original, simple et efficace convenant également pour des applications industrielles. Les travaux de recherche de la Demanderesse ont abouti à la conclusion suivante sur laquelle s'appuie l'invention, à savoir que l'on peut éviter tous les inconvénients de l'art antérieur en dissolvant la phénothiazine brute dans un solvant inerte approprié dont le point d'ébullition couvre une gamme plus étendue que le passege de la phénothiazine de l'état solide à l'état liquide. On distille simplement la solution obtenue sous pression réduite, par exemple dans le vide engendré Far une trope à eau, à une température dé pendant du solvant utilisé et ne dépassant pas en général 240 C.Comme solvants, on utilise des mélanges d'hydrocarbures de point d'ébullition élevé, comme de l'huile pour transformateurs, des esters alcoyliques, de l'acide phtalique et des esters de mono et poly-alcools avec des acides aliphatiques monocarboxyliques et dicarboxyliques, respecti vement. En raison du solvant appliqué, la vitesse de distill-tion de la phénothiazine est fortement accrue. Comme la phénothiazine reste en solution pendant tout le processus, ne précipitant pas du solvant avant de précipiter dans l'appareil de réception après avsir refroidi à l'état cristallin, il n'j a pas de risque d'otstruction de l'appa- reil de distillation. De cette façon si simple, on obtient le même effet que par la sublimation, sous pression réduite connue, techni- quement astreignante, et que par l'application d'ur milieu de support comme par exemple la vapeur d'eau, de sort que l'on augmente la vitesse d'évaporation en déplaçant l'évaporation du solide dans la phase liquide-vapeur au-delé du point triple (brevet U.S. 3.000.887/ 1961).Au cours du procédé selon l'invention, le solvant utilisé sert de support de distillation duquel on fait @ristalliser la phénothia zin-e purifiée après refroidissement, tandis que les impuretés restent dissoutes dans le résidu de distillation. On saut faire démarrer le présent procédé sur d la phéno thiazine brute vert foncé qui commence à fondre à 168 C et fond dans l'intervalle de 174 à 182 C. Le produit final, d'un PF de 185 à 186 C n'est aucunoment inférieur aux produits commerciaux de la plus grande pureté, et il en dépasse même plusieurs. Par chromatographie en couche mince, on trouve que l'on obtient une pureté optimale, c'est-à-dire une pureté "de premier ordre. Le procédé selon l'invention est simple, non astreignent technologiquement et convient de plus, aussi bien pour le laboratoire que pour les applications industrielles pour purifier plusieurs autres solides, sous réserve qu'ils soicnt oluLles dans le solvant choisi, par exemple le carbazole, l'acide nicotinique, le paradiacétyl-benzène, l'imide phtalique, etc,. Les exemples non limitatifs qui s@ive t, servent à illustrer l'invention. Exemple 1 - Dans un flacon de 6 litres à quatre cols, pourvu d'un agitateur (Normag-Otto Fritz, Hofheim/Taunus), d'une poignée de "Téflon", d'une colonne de distillation de 230 mm de long., réalisée sous-la forme d'une cloche antimousses, chauffée au moyen d'un cordon de chauffage et comprenant à l'extrémité une tête Claisen s'achevant par un refroidisseur tubulaire chauffé au moyen d-e cordon de chauffage, on introduit tout en agitant 2.500 ml d'huile pour transformateurs (par exemple "Dial Clt de Shell) et 1.200 g de la phénothiazine brute vert foncé qui commence à fendre à 1680C et fond dans l'intervalle de 174 à 1820C (Kofler).On chauffe en agitant pendant environ une heure à une température de 120 à 1300C et enfin on effectue le branchement-sur une pompe à vide à huile "Edwards" (par exemple la pompe à vide "ED 50", Edw. High Vacuum Ltd, Manor Royal Crawley, Sussex, England). A 1500C, toute la phénothiazine se dissout, tandis qu'à 1580C et 2,5 mm de mercure, il apparaît les premières gouttes du distillat que l'on recueille dans un appareil de réception de 8 litres, refroidi à l'eau. En augmentant la température de l680C, on augmente la vitesse d'égouttage et à une température supérieure à 180 C il apparaît un écoulement, que l'on règle si nécessaire.Lorsque la température de la tête Claisen est voisine de 2400C, on lave l'appareil avec 50 ml d'huile qui sort d'un entonnoir d'égouttement à l'extrémité supérieure de la tete Claisen. Dans un .appareil de séparation dans lequel la phénothiazine se sépare déjà sous forme de plaquettes jaune clair, on refroidit à l'eau le distillat encore chaud à la température ambiante, et on le refroidit enfin dans un appareil de réfrigération. On sépare les cristaux dans une centrifugeuse ou (ce qui prend plus de temps), à la trompe préalablement refroidie et l'on met à digérer le gâteau de filtration dans 1000 ml d'essence refroidie (PE 40 à 60 C ). On lave enfin la phénothiazine pure r la trompe avec 200 ml de méthanol froid. On laisse sécher sus vide jusqu'au lendemain sur CaCl2 à 400C. On obtient 1.055 à 1.105 g (88 à 92 % de la théorie) de phénothiazine pure d'un PF de 185 à 186oC. La chromatographie en couches minces prouve qu'on est en présence d'une seule substance d'un Rf de G,54. Paramètres de chromatographie : support - feuille d'aluminium Merck Kieselgel 60 F254 phase mobile - acétate d-'éthyle cyclohexane (1 : 1) détection - rayons UV. Exemple 2 Dans un flacon de 500 rnl pourvu de-s @êmes appareils que ceux décrits dans l'exemple 1, cn introduit eo g de phénothiazine de qua- lité technique et 100 ml de dibutylphtalate. A 185 C dans le flacon et à 115 C à l'extrémité supérieure de la tête, respectivement, il apparaît la première goutte (à 1,7 mm de mercure). En augmentant rapidement la température jusqu'à 185 C, on augmente également la vitesse de distillation, la majeure partie étant distillé\e avant que la température de 19500 ait été atteinte, et l'on arrête alors l'o- pération en injectant 25 ml de dibutyl-phtalate. Après avoir refroidi 1'appareIl de réception à la température ambiante, on le place dans un réfrigérateur 6 heures, puis l'on aspire sur une trompe préalablement refroidie. On met le gâteau de filtration à digérer dans 100 ml d'essence froide (PE 4G à 60 C) et on le lave avec 10 mî de méthanol froid après filtration. On sèche à 40 C sous vide sur Caris. On obtint : 58,1 g (72,6 jå de la théorie), PF : 185 à 186 C. - R E V @ N D I C A T I O N 5 1.- Procédé de purification de la phénothiazine, caractérisé @@ ce que l'on dissout de la phénothiazine brute dans un solvant appreprié inerte, de point d'ébullition élevé, comme des mélanges d'hydrocarbu@es, par exemple de l'hyile pour transformateurs, des esters alcoyliques diacide phtalique et des esters de mono - et poly- alcools avec des acides aliphatiques monocarboxyliques et dicarboxyliques, respectivement, et l'on distille ensuite la solution obte- nue sous prescion réduite et on la refroidit, de sorte qu'il cris @@@lise d@ solvant @@ilisé, la phénothiazine pure que l'on sépare par filtration, 2.- Phénothiazine pure, caractérisée en ce qu'elle a été préporée par @@@ procédé selon la revendication 1.