Brevet FR2346011A1 — publié le 19771028

La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux les composés de formule I c-i-après et leurs sels d'addition d'acides, les composés de formule I appartenant à la famille des acétanilido-pipérazines. Elle concerne également l'application thérapeutique de ces nouveaux produits comme principes-actifs dans le traitement des troubles de la circulation et notamment des troubles du système cardiovasculaire. On sait que l'on a déjà décrit dans le brevet français n0 2043489 des N-acétanilido-amines de formule dans laquelle R1 et , identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 et représente un groupe amino-aliphatique ou N-hetérocyclique. On sait aussi que dans le brevet suédois n0 131 911 on a décrit des N-(dialkoxy- et trialkoxy-acétanilido)amines. Selon l'invention on propose à présent des composés structurellement différents de l'art antérieur et qui sont utiles en thérapeutique, et choisis parmi l'ensemble constitué par a) les acétanilido-pipérazines de formule générale dans laquelle A représente le groupe phényle ou le groupe p-hydroxyéthyle; et b) leurs sels dtaddition d'acides. Les composés de formule I peuvent entre préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé que l'on préconise consiste à faire réagir l'w-chloro-2,6- diméthyl-acétanilide de formule avec une pipérazine substituée de formule où A est défini comme ci-dessus, de préférence en présence d'un carbonatealcalin (K2C03 par exemple). Les sels d'addition d'acides peuvent entre obtenus par réaction de la base avec des acides minéraux ou organiques. Selon l'invention on préconise des compositions thérapeutiques renfermant, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés 8 titre d'illustration. Dans ces exemples les points de fusion indiqués pour les produits sont les points de fusion instantanés. Exemple 1 Dichlorhydrate de 1-(2,6-dsmfithylacétanilido)-4-(ss-hydroxyéthyl)-pipérazine Dans le DMF anhydre on agite pendant 23-24 h à la température ambiante (15-250C) un mélange de 10,9 g (0,055 mole) de Z -chloro-2,6-diuSthyl- acétanilide,de 6,5 g (0,05 mole) de N-y-hydroxyéthyl-pipérazine et de 7,6 g (0,055 mole) de K2C03 anhydre, puis on chauffe à 700C pendant 3 1 heure. On filtre, lave le précipité 3 fois avec 10 cm de DMF. On 3 ajoute 30 cm environ déther chlorhydrique 4N pour précipiter le dichlorhydrate que l'on recueille par filtration, lavage à l'éther et séchage sous vide, On obtient 14,2 g de produit (rendement 78 Z). F. = 146-150 C. Exemple 2 Mbnochlorhydrate de k-(2, o-diméthyl-acétanf lido)-4-phénpl-p ip-érazine. On agite à la température ambiante pendant 24 heures un mélange de 13 g (0,065 mole) de w -chloro-2,6-diméthyl-acétanilide, de 9,48 g (00585-mole) de N-phényl-pipérazine et de 9,87 g (0,0715 mole) de K2C03 anhydre dans 50 ml de DMF anhydre (préalablement séché sur MgS04 et distillé sur CaCl2). On filtre, lave le précipité avec du DMF puis précipite le monochlorhydrate avec de l'éther chlorhydrique 4N. Le produit ainsi obtenu est recristallisé dans 250 ml du mélange méthanol-acétate d'éthyle (1:1) v/v. On obtient 7 g de monochlorhydrate (rendement 22 %).F. = 1370C. On a résumé ci-après les résultats des essais pharmacologiques qui ont été entrepris. Le produit de l'exemple 1 a une DL-50 (chez la souris par voie intraveineuse) de 265 mg/kg. Chez le chien anesthésié il présente une action hypotensive à la dose de 40 mg/kg par voie intraveineuse. Le produit de l'exemple 2 a une DL-50 (chez la souris par voie intraveineuse) de 130 mg/kg. Chez le chien anesthésié il présente une action hypotensive à la dose de 15 mg/kg par voie intraveineuse. Les produits des exemples 1 et 2 qui sont des agents hypotenseurs sont utiles dans le traitement des troubles de la circulation et notamment dans le traitement des troubles cardiovasculaires. R E V E N D I C A T I O N S- 1. Composé nouveau utile notamment en thérapeutique caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par r a) la 1-(2,6-dimethylacetanilido)-4-phenyl-piperazine, de formule développée et b) ses sels d'addition d'acides. 2. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par la l-(2,6-diméthylacétanilido)-4- phényl-pipérazine. et ses sels d'addition d'acides non toxiques.