Brevet FR2326929A1 — publié le 19770506

La présente invention concerne un médicament nouveau à action tranquillisante , hypotensive, cardiotonique et antisclérotique. Gonformément à l'invention le médicament à action tranquillisante , hypotensive, cardiotonique et antisclérotique contient à titre de principe actif un glucoside triterpéniqueS ltheptaoside d'acide oléanolique de formule suivante : En association avec un excipient pharmaceutique. Le médicament trouve des applications pour le traitement de la neurasthénie, la psychasthénie, la dystonie végétale et la surexcitation nerveuse, ainsi que pour le traitement des nevroses du système cardiovasculaire, des stades précoces de l'hypertension et des troubles de sommeil. Le médicament a été testé sur diverses espèces d'animaux et sur l'homme en clinique. L'action du médicament proposé sur l'effet dormitif des narcotiques a été étudiée chez les souris pesant de 16 à 18 grammes. Les narcotiques ont été administrés à la souris par voie suboutanée dorsale en doses suivantes : le chloral hydraté 350 mg/kg, le barbital de sodium - 155 mg/kg, ltoxybutyrate de sodium - 200 mg/kg. Le médicament a été administré par voie subcutanée et pérorale à des doses de 1 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg, 2G minutes avant l'introduction des narcotiques. On a jugé de la durée de l'effet dormitif d'après le temps de sommeil des animaux en latéralité. Les résultats obtenus ont témoigné que le médicament augmentait de 12 et 3 0% la durée du sommeil provoqué par le chloral hydraté à des doses de 1 mg/kg et 10 mg/kg respectivement (P L 0,05), en comparaison des animaux de contrôle, sans modifier essentiellement la durée de la période latente d'approche du sommeil.La durée du sommeil après l'administration du barbital de sodium à la souris a augmenté, sous l'action du médicament proposé, de 11 à 28 (p Pour étudier l'effet anticonvulsif et la potentialisation des propriétés analeptiques du produit connu sous la dénomination commerciale "Corazol" et de la strychnine chez la souris, des produits analeptiques ont été administrés par voie subcutanée à des doses convulsives - léthales (pour le "Corazol" - 100 mg/kg, pour la strychnine - 1 mg/kg). Aucune modification sensible de la durée de l'état convulsif provoqué par le "Corazol" n'a été observée chez la souris sous l'action du médicament proposé à des doses de 1 mg/kg et 10 mg/kg par voie subcutanée et pérorale, mais le temps d'approche des convulsions sous l'action du médicament a augmenté de 25 à 30% (Ps 0,05). La mort des animaux a été retardée respectivement de 25 à 59%. La potentialisation des propriétés analeptiques sous l'action du médicament se manifeste d'une manière nette sur l'état convulsif-léthal des animaux après l'introduction de la strychnine. Sous l'action du médicament, la période latente des convulsions augmente de 56 à 118% (P ( 0,05), et la durée de l'état convulsif et la mort des souris sont retardés de 43% sous l'action du médicament introduit à la dose de 1 mg/kg, et de 200 o à la dose de 10 mg/kg ( P Une nette chute du niveau de la pression artérielle de 30 à 45 mm de Hg a été observée immédiatement après l'injection intrateineuse d'une dose de 5 mg/kg de médicament; cette chute a été de courte durée (de l'ordre de 2 à 3 minutes), puis la pression artérielle est demeurée au niveau de 75 à 81% de la pression initiale. Dans certains cas, une chute profonde et stable de la pression artérielle, de 30 à 4056 de la pression de départ, a été notée sous l'action du médicament à la dose de 10 mg/kg. Au bout de 80 à 90 minutes le niveau de la pression artérielle a commencé à se rétablir et au bout de 1,5 à 2 heures il-a presque atteint le niveau de départ.Le rythme des contractions cardiaques sous l'action du médicament aux doses essayées est devenu plus rare (en moyenne de 8 à 12% du rythme de départ), et l'amplitude de l'onde de pouls a augmenté dans plusieurs essais de 10 à 15% particulièrement dans les premières 10-15 minutes après l'introduction du médicament. Le niveau et la fréquence des mouvements respiratoires sous l'action du médicament ne se sont pas notablement modifiés. La toxicité du médicament a été étudiée sur des souris pesant entre 16 et 18 graZmes, auxquelles le médicament a été administré une seule fois par voie subcutanée à des Ptoses de 50-150-300-600-800-1000-1200 mg/kg. Les essais effectués ont montré que la dose mortelle minimum du médicament est de 800 mg/kg, la dose absolument mortelle par voie suboutanée étant de 1200 m mg/kg. Le médicament proposé a été testé en clinique sur 220 malades atteints de diverses maladies cardiovasculaires et du système nerveux central.Une nette efficacité thérapeutique du médicament a été observée chez la plupart des malades atteints de dystonie vaso-végétative, de névroses, d'asthénie et de syndrome asthéno-névrotique, d'athérosclérose des vaisseaux du cerveau, dthypertension au 1er stade, ainsi que de troubles de la circulation cérébrale, etc. Le médicament a été prescrit aux malades en doses de 0,05 g trois fois par jour après les repas. Durée de la cure 20 à 25 jours. Nombre de cures : 1 à 22 avec un intervalle de 7 à 10 jours. Des essais cliniques ont été réalisés sur des malades présentant des troubles de la circulation sanguine cérébrale, atteints d'hypertension et d'athérosclérose (35 malades). L'ge des malades était de 35 à 70 ans. La plupart des malades souffraient de troubles de la circulation cérébrale au niveau des artères vertébrobasilaires. Les indications de la prescription du médicament concernaient l'état d'angoisse, l'inquiét;ude, l'agitation prolongée, les réactions névrotiques, l'insomnie. Un autre groupe de sujets (14 sujets) comprenait des malades atteints d'hypertension au 1er stade sans troubles de la circulation cérébrale, y compris six femmes à l'åge climatérique. Ces malades souffraient de réactions névrotiques diverses, de troubles du sommeil, d'un pouvoir de travail diminué. Le troisième groupe (17 sujets) d'un âge relativement jeune (en moyenne de 35 ans) comprenait des malades souffrant de dystonie végétale d'origines diverses. En outre, le médicament a été prescrit à un groupe de malades (17 sujets) avec affections organiques graves d'éthiologie diverse du système nerveux (sclérose disséminée, myéloradiculonévrite, sclérose latérale, arachno-encéphalite) accompagnées d'un état réactif adéquat à la gravité de la souffrance, de réactions végéto-vasculaires, de syndrome diencéphalique et d'un état asthénique. Le médicament a été administré à une dose de 0,05 gramme, à raison d'un comprimé 3 fois par jour, pendant un mois ; après un intervalle de 10 à 14 jours, le malade a subi une deuxième cure aux mêles doses. La cure eomprenait au total 120 comprimés appp5ximativement. Dans le cas de la dystonie vé-gétale, le médicament a été administré pendant 10-20 jours suivant les indications cliniques, 60 comprimés au total pour une cure. A l'issue du traitement on a constaté une diminution des réactions névrotiques, de 11 inquiétude, de l'agitation et une amélioration du sommeil. Tous les malades atteints: d'hypertension ont manifesté une sensibilité affaiblie aux météofacteurs, Chez 12 malades atteints d'hypertension transitoire, le médicament a eu un effet hypotensif modéré. Chez 6 malades souffrant d'hypertension artérielle persistante on a obtenu un effet hypotensif temporaire pendant la première semaine du traitement, effet qui ne s'est pas maintenu par la suite, et d'autres. Xédications hypotensives ont été adginistrées aux malades. 15 malades atteints d'hypertension artérielle persistante ont reçu le médicament simultanément avec d'autres médications hypotensives. Chez ces malades on n'a constaté aucun effet hypotensif stable et significatif. Un net effet hypotensif a eu lieu dans 2 cas d'hypertension de longue durée (plusieurs années) et chez 3 malades atteints d'affections organiques du système nerveux avec tendance à l'hypertension artérielle. La pression artérielle chez ces malades, au cours des Sième, 6ième et 7ième jours d'administration du médicament, s'est normalisée et s'est ensuite maintenue stable aux valeurs normales. Chez les sujets atteints d'affections graves du système nerveux avec état réactif, le fond dépressif de l'humeur a diminué, le sommeil s'est amélioré. L'action sédative du médicament s'est maintenue chez 16 malades pendant 1 à 2 semaines après l'arrsst du traitement. On n'a pas réalisé des observations ultérieures. Che & 17 malades le médicament n'a eu aucun effet marque. Le traitement avec le médicament de l'invention a été réalisé également chez 17 malades agies de 30 à 65 ans. Les malades souffraient de dysfonction végétovasculaire accompagnée de variations de la pression artérielle, d'hypertension au 1er stade, de paroxysmes cérébraux. Ils se plaignaient d'une excitabilité élevée, d'irritabilité, de labilité émotive, d'une fatigabilité élevée, d'insomnie, de maux de tette, de vertiges. On a observé chez 6 malades des oscillations de la pression artérielle entre 120/80 et 170/100 mm de Hg. L'examen neurologique des malades a montré un tremblement des doigts des mains étendues et des veines, un dermographisme rouge diffus, une augmentation générale des réflexes tendineux, des réflexes insignifiants de l'automatisme oral (chez les malades atteints d'athérosclérose cérébrale). Le médicament a été administré par voie orale 3 fois par jour en dose de 0,05 g après chaque repas, pendant 20 à 25 jours ; ensuite, après un repos de 10 à 14 jours, une cure de consolidation a été effectuée pendant 10 à 14 jours aux mimes doses. Sous l'effet du médicament on a observé un abaissement de l'excitabilité, une diminution de la labilité émotive, une normalisation du sommeil, parfois l'apparition d'une somnolence légère aans la journée, l'arr8t des paroxysmes cérébraux, l'oscillation de la pression artérielle étant éliminée. L'effet thérapeutique du médicament- est apparu aux 4ième et Sième jours. L'administration unique de 2 comprimes (0,i g) a provoqué un effet sédatif. Le médicament n'a provoqué aucun abaissement de l'activité psychique, de la relaxation générale et de l'accoutumance. Le traitement de la dystonie végéto-vasculaire a été réalisé également chez 30 malades âgés de 22 à 60 ans et dont les syndromes principaux étaient la dystonie végéto-vasculaire et les troubles émotifs. La genèse de ces troubles était d'origines diverses. Le-premier groupe comprenait 15 malades avec des troubles fonctionnels du système nerveux du type neurasthénie. Le second troupe comprenait 10 malades avec manifestation initiale d'athérosclérose cérébro-vasculaire, et le troisième groupe comprenait 5 malades dont l'affection était liée à un trauma crtnio-encéphalique fermé subi par les malades. Les malades du premier groupe se plaignaient principalement d'une irritabilité élevée, de fatigabilité, d'insomnie, de cauchemars, de maux de tête du type migraine de palpitations cardiaques et de douleurs cardiaques. étude de Itétat neurologique a permis de constater un tremblement des doigts des mains étendues, une réanimation des réflexes tendineux, un jeu des vaso-moteurs de la peau du visage et du cou, une hyperhidrose des paumes, des pieds. On a observé des oscillations de la pression artérielle avee tendance prédominante aux valeurs élevées (de 90/60 à 1-60/1001 une prédisposition à la tachycardie. Les malades se distinguaient par une labilité excessive de l'humeur, par une tendance aux réactions émotives levées aux stimuli extérieurs. Chez les malades du second groupe, présentant des phénomènes d'athérosclérose cérébrale, la pression artérielle avait tendance à atteindre des valeurs élevées. Les malades se plaignaient d'une mémoire affaiblie, d'insomnies persistantes de murmures dans la tête. Dans l'état des malades on a constaté des symptomes d'automatisme oral de Earinesku-Radovichi, un affaiblissement de la réaction de convergence des pupilles, réaction qui reste sous l'influence de la lumière. Certains malades présentaient des phénomènes de dépression, d'oppression, de vexation élevée et de larmoiment. Les plaintes du troisième groupe de malades étaient liées à un trauma crânio-encéphalique fermé subi par les malades dans le passé (5 à 15 ans avant). Les phénomènes de dystonie végétovasculaire prédominaient chez ces malades, aussi des troubles émotifs-volontaires ont-ils été observés. Les malades ont été fermement fixés sur leurs sensations et émotions. Les oscillations de la pression artérielle étaient typiques pour ce groupe de malades ; des maux de tête du type migraine étaient développés chez ces malades, le sommeil était labile avec réveils fréquents, l'andormissement était long et douloureux. Dans l'état neurologique ont été constatés des signes organiques légers de troubles du système nerveux central, d'un caractère résiduaire (asymétrie des plis naso-labiaux, réflexes tendineux). 'administration du médicament à tous les groupes de malades était identique, notamment en comprimés de 0,05 g, 3 fois par jour, pendant un mois ; ensuite, après un intervalle de 2 semaines, il a été administré pendant 2 à 3 semaines aux mêmes doses.Chez tous les malades St est manifesté l'effet thérapeutique du médicament. Dès la deuxième moitié du jour, les malades se sont calmés ; ils ont réagi d'une manière plus adéquate aux stimuli extérieurs ; leur excitabilité émotive sFest calmée, les réactions végétatives se sont atténuées, la fréquence du pouls est devenue plus espacée, la palpitation cardiaque a disparu, la pression artérielle est devenue plus réglée et a diminué un peu. L'ffet thérapeutique s'est manifesté généralement au cours des 7ième et 8ième jours après le début du traitement. Conformément à l'invention, le médicament proposé contient à titre de principe actif un glucoside triterpénique ltheptaoside de l'acide oléanolique en assDciation avec un excipient pharmaceutique. En tant qu'excipient pharmaceutique on utilise, de préférence, l'amidon et la poudre de sucre. Le médicament contient le principe actif à raison de 0,025 à 0,05 g pour un comprimé. On obtient de préférence le principe actif du médicament proposé de la manière suivante : on extrait les racines broyées de Patrinia intermedia Roem et Schult avec le méthanol bouillant, ensuite on réduit le volume de ltextrait de méthanol, par évaporation. On traite le résidu par l'acétone, on sépare le précipité formé, on lave à l'acétone, on sèche. On broie la masse séchée, on dissout dans le méthanol, on traite par l'isopropanol. On sépare le précipité obtenu, on lave à l'isopropanol et on sèche. On dissout le complexe obtenu de glucosides dans le méthanol, on ajoute du charbon activé et on porte à l'ébullition. On filtre la solution chaude, on la refroidit jusqu'à la température ambiante et on la traite avec un volume égal dtisopropanol. On sépare le précipité formé, on lave à l'isopropanol et on sèche. On recristallise la poudre blanche obtenu dans le mélange de méthanol-isopropanol. On obtient le produit visé - le glucoside trîterpénique, à savoir ltheptaoside de l'acide oléanolique à point de fusion de 195 à 21000, icLl 24D - 20t5o (5, oxo). Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée au mode de réalisation décrit et représenté qui n'a été donné qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATION s 1. Médicament à action tranquiNEzante , hypotensive, cardiotonique et antisclérotique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un glucoside triterpénique, à savoir l'heptaoside de l'acide oléanolique de formule suivante : en association avec un excipient pharmaceutique. 2. Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient, en tant qu'excipient pharmaceutique, de l'amidon ou de la poudre de sucre 3. Médicament suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il contient le principe actif à raison de 0,025 à 0,05 g par comprimé.