Brevet FR2332748A1 — publié le 19770624

La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, a pour objet un procédé de préparation du chlorhydrate de dopamine à partir du chlorhydrate dlhomo- vératrylamine. Le chlorhydrate de dopamine introduit récemment dans la pratique clinique s'est affirmé comme un des principes actifs les plus efficaces à la disposition du médecin dans le traitement des patients en état de choc. En outre, cette catécholamine a déjà été employée avec d'excellents résultats dans le traitement des syndromes de faible débit, en particulier dans le traitement des syndromes post-opératoires. Les procédés d'obtention du chlorhydrate de dopamine à partir de l'homovératrylamine ou de ses dérivés utilisés jusqutà présent sont les suivants 10) On peut utiliser comme agent de désalcoylation l'acide chlorhydrique concentré aqueux ; toutefois il est nécessaire, dans ce cas, d'utiliser des pressions de réactions élevées, ce qui conduit, en présence de chlorure d'hydrogène, à une corrosion très importante du matériel de réaction. C'est pourquoi ce procédé n'a, semble-t-il, jamais fait 1' objet d'aucun développement industriel. 20) On peut également utiliser comme agent de désalcoylation l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique. Dans ce cas, on obtient le bromhydrate ou l'iodhydrate de dopamine, or, il est nécessaire pour la préparation dea compositions injectables contenant de la dopamine de disposer du chlorhydrate, ce qui nécessite de mettre en oeuvre des étapes supplémentaires de préparation longues et conteuses pour obtenir le chlorhydrate à partir du bromhydrate ou de l'iodhydrate. L'invention se propose de pallier ces inconvénients gracie à un procédé qui peut être mis en oeuvre à la pression atmosphérique en l'absence d'acide chlorhydrique concentré et qui permet d'obtenir directement le chlorhydrate de dopamine. La présente invention concerne un procédé de préparation du chlorhydrate de dopamine de formule caractérisé en ce que - on désalcoyle le chlorhydrate d'homovératrylamine de formule : par le chlorhydrate de pyridine ; et - on récupère le chlorhydrate de dopamine du mélange de désalcoylation. L'étape de désalcoylation est mise en oeuvre, de préférence, à une température élevée comprise entre 100 et 2000C et il est en général intéressant de travailler à une température comprise entre 180 et 2000C pour assurer une vitesse et un rendement de la réaction satisfaisants, mais, si on le désire ou si cela est nécessaire, il est possible de travailler à des températures plus basses que 1800C et même inférieures à 1000C, dans ce cas, la vitesse et le rendement de la réaction seront notablement diminués. Il est possible, également, d'effectuer la désalcoylation à des températures supérieures à 2000C et pouvant aller jusqu'à des températures légèrement inférieures aux températures de décomposition des composants de la réaction. La réaction de désalcoylation est, de préférence, conduite à la pression atmosphérique, mais il est possible d'utiliser des pressions supérieures ou inférieures à la pression atmosphérique si on le désire ou si cela est nécessaire. Toutefois, le fait de pouvoir travailler à la pression atmosphérique constitue un avantage très important du procédé selon la présente invention, c'est pourquoi il constitue le mode de mise en oeuvre préféré dudit procédé. Compte tenu de ce qui précède, on préfère mettre en oeuvre la réaction dans un récipient ouvert, mais il est possible d'effectuer la désalcoylation dans un récipient fermé sous une pression des produits de la réaction ou sous une pression imposée, de gaz inerte par exemple. les produits réagissants, c'est-à-dire le chlorhydrate de pyridine et le chlorhydrate d'homovératrylamine, sont, de préférence, utilisés en proportion stoechiométrique, c'est-àdire dans un rapport molaire de 2 : I chlorhydrate de pyridine/chlorhydrate d'homovératrylamine) mais il est possible d'utiliser un excès de chlorhydrate de pyridine, par exemple 3 : 1, ou, au contraire, un défaut de chlorhydrate de pyridine, par exemple 1 : 1, bien que dans ce cas les performances du-procédé soient nettement abaissées. La réaction de désalcoylation selon la présente invention peut être grossièrement schématisée de la façon suivante Le mélange de désalcoylation obtenu contient donc le chlorhydrate de dopamine et de la pyridine principalement sous forme de base libre qu'il est donc nécessaire d'extraire du mélange réactionnel afin de récupérer le chlorhydrate de dopamine. Pour récupérer la dopamine on peut utiliser des procédés de purification qui viendront à l'esprit de lthomme de l'art pour séparer un tel mélange binaire, par exemple la distillation, l'extraction par solvant, la précipitation sélective. Toutefois, dans un mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon la présente invention on met à profit la différence de solubilité des chlorhydrates de dopamine et de pyridine dans l'acétone. C'est pourquoi sur le mélange réactionnel de désalcoylation on fait réagir, de préférence, le chlorure d'hydrogène, par exemple en solution alcoolique, pour former le chlorhydrate de pyridine puis on ajoute au mélange ainsi obtenu de l'acétone qui a pour effet de faire précipiter le chlorhydrate de dopamine peu soluble et de maintenir en solution le chlorhydrate de pyridine soluble. Le précipité de chlorhydrate de dopamine ainsi obtenu peut, en particulier pour les applications thérapeutiques, étre purifié plus complètement. Afin de parfaire la purification on peut recristalliser le chlorhydrate de dopamine dans un solvant ou un mélange de solvant, par exemple dans l'eau ou un mélange méthanol/éther éthylique. Pour la mise en oeuvre de la réaction de désalcoylation on utilise, de préférence, des produits parfaitement anhydres. Ainsi, on peut, avant de le faire réagir avec le chlorhydrate de lthomovératrylamine, préchaufferle chlorhydrate de pyridine à la température de la réaction de désalcoylation afin de parfaire sa déshydratation. La réaction de désalcoylation est rapide et pratiquement complète en environ 1 heure, mais, si besoin est, on peut réduire ou augmenter ce temps de réaction. Bien entendu, le chlorhydrate de pyridine ou le chlorhydrate d'homovératrylamine peuvent Btre préparés in situ en faisant par exemple barbotter du chlorure d'hydrogène dans la pyridine ou l'homovératrylamine. Toutefois, on utilise, de préférence, pour la mise en oeuvre de la réaction directement le chlorhydrate d'homovératrylamine car il s'agit là d'un produit que l'on peut très facilement se procurer sur le plan industriel, ainsi on pourra utiliser le chlorhydrate d'homovératrylamine commercialisé par les Etabiissements PINORGA (France). L'utilisation de chlorhydrate d'homovératrylamine est d'ailleurs préférable car l'homo- vératrylamine base est peu stable. L'homovératrylamine et son chlorhydrate peuvent être préparés par de nombreux procédés dont le procédé industriel qui consiste à réduire le nitrile correspondant en présence de nickel de Raney ; ce procédé est décrit notamment dans M.E. Bide et P.A. Wilkinson, J.Soc.Chem. Industry, 1945 Vol. 64, pp-84. La présente invention concerne également, à titre de produit industriel nouveau, le chlorhydrate de dopamine obtenu par le procédé selon la présente invention. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant le chlorhydrate de dopamine obtenu par le procédé selon l'invention et plus particulièrement les compositions pharmaceutiques injectables contenant ledit produit. Les formulations contenant du chlorhydrate de dopamine sont connues dans l'industrie pharmaceutique et les applications thérapeutiques de ce principe actif ont été rappelées dans le préambule de la présente description. L'exemple suivant illustre l'invention sans bien entendu en limiter la portée. Temple 230 g de chlorhydrate de pyridine (2 moles) sont portés à 1900C pendant 20 mn afin de les rendre parfaitement anhydres. On ajoute à cette solution 217,7 g (1 mole) de chlorhydrate d 'homovératrylamine anhydre et on poursuit le chauffage à 1900C sous agitation pendant 1 h. On ajoute alors au mélange de désalcoylation ainsi obtenu i 1 d'une solution d'éthanol saturé en chlorure d'hydrogène puis on traite la solution ainsi obtenue par de l'acétone et on glace, le chlorhydrate de dopamine précipite. On filtre le précipité et on obtient 170 g de chlorhydrate de dopamine brut ayant un point de fusion compris entre 235 et 2400C. Le précipité ainsi obtenu est dissous dans 1/2 1 d'eau désionisée et la solution est portée à 500C pendant 10 mn avec 5 g de charbon actif, puis elle est filtrée. le filtrat est concentré dans un évaporateur rotatif jusqu'à 1/3 de son volume. Le produit qui cristallise complètement par refroidissement dans l'eau glacée est filtré et soigneusement lavé avec de l'alcool éthylique. Le produit est ensuite séché sous vide jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant. Les eaux-mères de la précédente filtration sont concentrées à 1/4 de leur volume. Le nouveau précipité ainsi obtenu est repris par de l'alcool éthylique puis filtré et séché comme préeédemment-jusqu'à l'obtention d'un poids constant. On obtient ainsi 160 g de chlorhydrate de dopamin (rendement 85 %) qui présente les caractères analytiques suivants - Formule brute : C8 H12 Cl N 02 - Masse : 189,6 - Point de fusion : 2450C - Chromatographie en couche mince support : gel de silice F 254 Merck solvant : butanol/acide acétique/eau 6/2/2 révélation : lampe à ultra-violet et vapeurs d'iode Rf : 0,6 - Analyse élémentaire : . calculé () : C 50,67 ; H 6,38 ; N 7,39 ; Cl 18,69 . trouvé (%) : C 50,5 ; H 6,5 ; N 7,25 ; Cl 18,60 - Spectrographie infra-rouge bandes d'absorption caractéristiques (OH) 3340 cm (sels) 2500-3200 cm1 .9 (C C) 1610 cm 1 (aromatique). REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation du chlorhydrate de dopamine de formule caractérisé en ce que : - on désalcoyle le chlorhydrate d'homovératrylamine de formule par le chlorhydrate de pyridine ; et - on récupère le chlorhydrate de dopamine du mélange de désalcoylation. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la désalcoylation est conduite à une température comprise entre 100 et 2000C'. 3) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la désalcoylation est conduite à une température comprise entre 180 et 2000C. 4) Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la désalcoylation est conduite à la pression atmosphérique. 5) Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorhydrate de pyridine sur le chlorhydrate d'homovératrylamine dans un rapport molaire d'au moins 2 : 1. 6) Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le chlorhydrate de pyridine est déshydraté par un préchauffage. 7) Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on récupère le chlorhydrate de dopamine du mélange de désalcoylation en traitant ledit mélange par le chlorure d'hydrogène, en précipitant le chlorhydrate de dopamine par l'acétone et en récupérant le précipité obtenu. 8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on traite le mélange de désalcoylation par le chlorure d'hydrogène en solution éthanolique puis en ce que l'on précipite le chlorhydrate de dopamine du mélange obtenu par l'acétone à froid. 9) Procédé selon l'une des revendications 7 et 8, caractérisé en ce que le chlorhydrate de dopamine précipité est recristallisé dans l'eau. 10) Chlorhydrate de dopamine obtenu par la mise en oeuvre du procédé de l'une des revendications 1 à 9. 11) Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre d'agent actif le composé selon la revendication 10. 12) Composition pharmaceutique injectable, caractérisée en-ce qu'elle contient à titre d'agent actif le composé selon la revendication 10.