Brevet FR2323700A1 — publié le 19770408

Les stroTdes jouent un r81e important dans les ppoces- sus vitaux, du fait qu'ils représentent la structure de base des hormones mâles et femelles, des corticostérofdes et des acides biliaires, ainsi que la base de nombreux réactifs synthétiques, tels que les hormones synthétiques mâles et femelles, des agents anti-inflammatoires, etc. Les stérordes naturels que miment normalement les stéroïdes synthétiques ont une structure polycyclique complexe à géométrie particulière en ce qui concerne les condensations des noyaux ainsi que les substituants portés par le noyau condensé, et ils ont également une stéréo-isomérie spécifique. Toute synthèse doit donc admettre la nécessité de donner un produit ayant la géométrie et la stéréochimie requises. Le plus souvent, l'industrie s1 est basée sur l'utili- sation destéroides végétaux naturels qui ont été ensuite modifiés par l'introduction des substituants nécessaires. De nombreux procédés sont assez comateux, attendu que les stéroïdes végétaux n'ont pas les fonctiors disponibles sur les sites desirés, par exemple sur atome de carbone C-11, ni sur des sites adjacents à l'atome C-11.En outre, les stéroïdes végétaux ne sont que difficilement modifiables, notamment lorsque des groupes hydrocarbonés tels que des groupes méthyle angulaires ont à être modifiés en vue de 11 introduction d'une fonction polaire ou pour la préparation de 19-nor-stéroTdes. Dans le développement d'une synthèse complète dtune structure stéroïde à partir de petites molécules, de nombreux facteurs doivent être considérés. La mesure permettant l'induction asymétrique subséquente doit avantageusement être prise relativement tot pendant la synthèse. Les réactions qui ont lieu au cours de la synthèse ne doivent pas altérer la géométrie établie antérieurement. La formation de fonctions doit donner au moment de la cyclisation la configuration spatiale désirée. En conséquence, un schéma de synthèse doit être considéré comte une seule et unique entité, en ce sens que des étapes antérieures de la synthèse doivent prévenir les étapes subséquentes, et que les étapes subséquentes de la synthèse doivent prendre en considération l'effet qutelles exercent sur les fonctions qui ont été préalablement introduites. La cyclisation de composés monocycliques polyinsaturés a fait l'objet de nombreux articles et de nombreux brevets. lies brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 3 558 672 et N 3 598 845 concernent la cyclisation de différents précurseurs avec formation du squelette du cyclopentanoperhydrophénanthrène . Des arti voles scientifiques intéressants à consulter comprennent les articles de Johnson et Collaborateurs parus dans "J. Am. Chem. Soc.", 90,29941 (1968) ; ibid. 92 741 (1970) ; et Harding et Collaborateurs, ibid. 96 2540 (1974). L'invention concerne un procédé et des composésdesti- nés à la cyclisation, catalysée par un acide, d'une polyoléfine en composés polycycliques ayant au moins deux noyaux condensés. La molécule polyoléfinique peut être divisée en trois parties initiateur ; groupe d'enchatnement ; et terminaison, la terminaison ayant un noyau aromatique à insaturation oléfinique conjuguée. Lorsque les composés en question sont mis en contact avec un catalyseur acide, protonique ou de Lewis, ce composé se cyclise en un squelette polycyclique condensé ayant au moins un noyau pentagonal. La réaction est conduite en présence d'un réactif nucléophile qui capture le carbocation qui se forme sur l'atome alpha de carbone du groupe de terminaison. L'invention concerne un procédé et des composés destinés à la préparation de produits polycycliques condensés ayant au moins un noyau pentagonal substitué par un groupe aliphatique. L'invention concerne plus particulièrement la préparation de dérivés stéroïdes qui sont des dérivés du cyclopentanoperhydrophénanthrène, y compris les composés A-nor. On utilise un composé polyinsaturé ayant un noyau arylique de terminaison conjuguée à l1insaturation oléfinique, qui, par traitement avec un catalyseur acide, protonique ou de Lewis, se cyclise en un squelette polycyclique condensé. Ayant la géométrie appropriée de ltinsa- turation oléfinique dans le groupe d'encharnement, le composé résultant peut être doté de la géométrie nucléaire désirée. Les composés de l'invention peuvent être divisés en trois parties, à savoir : initiateur (Z) ; groupe d'ench > !nement (y) ; et terminaison (x). Cette molécule (Z-Y-X) est amenée à réagir avec un nucléophile (WH) dans des conditions acides pour former le squelette polycyclique. Les composés polyinsaturés utilisés conformément à l'invention ont norualement 15 à 45 atomes de carbone, notamment 16 à 42 atomes de carbone et loTE- qu'un noyau stéroïde est désiré, au moins 24 atomes de carbone, notamment au moins environ 26 atomes de carbone et pas plus d'environ 42 atomes de carbone, notamment un maximum d'environ 36 atomes de carbone.Les composés ont au moins un atome chalc- gène (oxygène ou soufre) et peuvent en avoir deux ou davantage, le chalcogène étant normalement associé avec un groupe initiateur. L'initiateur porte un atome de chalcogène juxtaposé à une double liaison, qui, par traitement avec un acide, donne un carbocation qui réagit avec la double liaison pour former ure liaison sigma et aboutit à la formation d'un noyau pentagonal par interaction directe ou indirecte (par 11 intermédiaire de doubles liaisons additionnelles) de la charge positive avec l1ii- saturation aliphatique conjuguée avec le noyau aromatique. Selon le nucléophile qui fixe le carbocation, un groupe ou un hétéroatome, notamment un chalcogène tel que l'oxygène, est introduit en position alpha par rapport au noyau aromatique. La plupart des composés qui sont soumis aux conditions de cyclisation dans le procédé de l1inventionrépondent à la formule générale dans laquelle les divers groupes sont désignés par les lettres qui ont été définies dans ce qui précède en ce qui concerne les por tions de la molécule pour Z l'astérisque désigne le point de fixation ;; f est un substituant lié à l'atome de carbone par un atome de chalcogène de nombre atomique compris entre 8 et 16 (oxygène ou soufre) m est égal à O ou 1, ce paramètre ayant la valeur 1 lorsque la ligne en traits interrompus n'est pas une liaison la ligne en traits interrompus indique la présence d'une liaison lorsque Z est cyclique et l'absence de liaison lorsque Z est acyclique les valences non satisfaites des atomes de carbone peuvent être satisfaites par de l'hydrogène ou des groupes alkyle, notamment de l'hydrogène et l'atome de carbone en position alpha par rapport au point de fixation porte un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C3, notamment en C1 ou C2 et de préférence un groupe méthyle pour Y n est égal à 0, 1 ou 2 les chiffres romains en lettres minuscules-désignent l'ordre des atomes de carbone ; par exemple, 2-iii désigne le second groupe 3-buténylène et le troisième atome de carbone les valences non satisfaites des atomes de carbone peuvent être satisfaites par de l'hydrogène ou des groupes alkyle, notamment de 11 hydrogène l'atome de carbone 2-i porte un atome d'hydrogène, un groupe chalcoxy ayant O à 12 atomes de carbone, notamment un groupe hydroxy, un groupe carboxyester en C10 à C12, habituellement en Cl à C6, un groupe alcényle, notamment p-alcényle en C3 à C6, un groupe halogénalcényle, notamment ss-halogéno-ss-alcényle en C3 à C6, un radical halogéno ou un groupe alkyle inférieur en C1 àC3, habituellement en C1 ou C2 et notamment un groupe méthyle; l'atome de carbone 1-ii et l'atome de carbone 2-iii et l'atome de carbone de Y reliant ce groupe à X, notamment l'atome de carbone 2-iii porte de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1 àC3, notamment en C1 ou C2, en particulier un groupe méthyle, les autres groupes alkyle ayant I à 4 tomes de carbone, notamment 1 ou 2 atomes de carbone et en particulier, 1 atome de carbone. le nombre de substituants alkyle n'étant pas supérieur à 3, notamment pas supérieur à 2 et en particulier égal à 1 ou 2 pour X Ar désigne un groupe aromatique carbocyclique en C6 à C14, habituellement en C6 à C12, le groupe aromatique ayant 1 ou 2 noyaux hexagonaux condensés. Le noyau aromatique peut être substitué ou non substitué et il porte en général 0 à 2 substituants, dont la valeur sigma de Hammett est de préférence négative. Normalement, les substituants occupent une position autre que la position ortho. La plupart des substituants sont des substituants chalcoxy, c'est-à-dire hydroxy, hydrocarbyloxy, notamment alkoxy, thiol et hydrocarbylthio, notamment alkylthio, le groupe chalcoxy ayant O à 6 atomes de carbone, notamment O à 3 atomes de carbone des groupes acylcarboxychalcoxy, ctest-à-dire des carboxyesters et des carboxythioesters en C1 à C6, notamment en C2 à C4, des groupes alkyle en Cr à C4, notamment en C1 ou C2 et des groupes aryle carbotycliques substitués et non substitués, en particulier le groupe phényle. (Le terme "hydrocarbyle" désigne un groupe composé uniquement d'hydrogène et de carbone, qui peut être aliphatique, alicyclique, aromatique ou entrer dans plusieurs de ces catégories et qui peut présenter une saturation ou une insaturation aliphatique, notamment la saturation. Dans le présent mémoire, il s'agit de groupes hydrocarbyle qui ne présentent ordinairement pas plus d'un site d'insaturation éthylénique). (Le terme "chalcoxy" utilisé dans le présent mémoire désigne un groupe hydroxy, mercapto, oxyéther ou thioéther, à l'exclusion des esters, peroxydes et degrés supérieurs d'oxydation du soufre, par exemple sulfoxydes). Le groupe initiateur Z a normalement 5 à 12 atomes de carbone, notamment 6 à 10 atomes de carbone et 1 à 4, notamlent 1 ou 2 atomes de chalcogène, le nombre de sites d'insaturation oléfinique étant égal à 1 ou 2 et notamment à 1. Le groupe d'enchatnement Y a généralement 2 à 22 atomes de carbone, habituellement 2 à 16 et notamment 2 à 12; sil est substitué, c'est le plus souvent sur les atomes 2-i et 2-iii, en sorte que Y forme une chaîne éthylénique, 3-hexénylénique ou 3, 7-décadiénylénique. La terminaison X est un groupe éthène à substituant aryle trans ou cis et comportant 8 à 16 atomes de carbone, notamment 8 à 12 atomes de carbone, le noyau étant substitué ou non substitué et portant généralement 1 ou 2 substituants. I. Composés intermédiaires Le précurseur de cyclisation présente normalement au moins deux sites dXinsaturation aliphatique, mais pour la formation d'un stéroïde, il s'agit d'un tétraène. Belon qu'un composé bicyclique, tricyclique ou tétracyclique est formé, les précurseurs de cyclisation répondent pour la plupart à l'une des fornules suivantes dans lesquelles tous les symboles ont les définitions qui ont étédonnées ci-dessus, excepté a et e ; a est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, notamment en C1 ou C2 et en particulier le groupe méthyle, a étant de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et e est un atome d'hydrogène, un groupe chalcoxy ayant O à 12, notamment 0 à 10 et de préférence O à 8 atomes de carbone, en particulier le groupe hydroxy, un groupe carboxyester en C1 à C12, habituellement en C1 à C6, par exemple formiate, acétate, pivalate, benzoate, etc., un groupe p-alcényle en C3 à C6, notamment en C3 ou C4, un groupe ss-halogéno-p-alcényle en C3 à C6, habituellement en C3 ou C4, le radical halogéno étant un radical chloro ou bromo, notammentchloro ; ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C3, habituellement en C1 ou C2, notamment un groupe méthyle ; e désigne en particulier lthydrogène. Le groupe Ar est un noyau aromatique monocyclique ou bicyclique condensé, ayant des cycles de 6 atomes de carbone, généralement de 6 à 14, et notamment de 6 à 12 atomes de carbone, ce groupe ayant O à 12 et notamment 6 à 10 atomes de carbone, O ou 2 substituants, notamment O ou 1 seul, ces ou ce substituants occupant normalement une position autre que la position ortho et consistant en particulier en groupes alkyle en C à C4, notamment en C1 ou C2, en groupes chalcoxy ayant 0 à 6 atomes de carbone, notamment O à 4 atomes de carbone, et de préférence O à 2 atomes de carbone, un groupe acylcarboxyester ayant 1 à 6 et notamment 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe aryle carbocyclique, notamment phényle. Des exemples de groupes Ar comprennent les groupes phényle, tolyle, anisyle, phénéthyle, sylyle, tertiobutylphényle, acétoxyphényle, mercaptophényle, naphtyle, bisphényle et diméthoxyphényle. Plus particulièrement, les précurseurs des composés polycycliques répondent à la formule suivante dans laquelle la ligne en traits interrompus désigne une liaison lorsque le groupe est cyclique et n'est pas une liaison lorsque le groupe est acyclique a est un groupe méthylène ou une liaison et désigne un groupe méthylène lorsque la ligne en traits interrompus n'est pas une liaison ss est un groupe alkylidène en C1 à C8, habituellement en C1 à C6, notamment en C1 à C4 ayant O à 2 groupes alphachalcoxy, les deux groupes chalcoxy pouvant s'associer pour former un cétal cyclique ayant 5 ou 6 chaînons et présentant O ou 1 site d'insaturation éthylénique, ou répondant à la formule c -CH= à condition que la ligne en traits interrompus soit une liaison est un groupe alpha-chalcoxyhydrocarbyle ayant 1 ou 2 groupes alpha-chalcoxy et 1 à 10 atomes de carbone, notamment 1 à 8 atomes de carbone et exempt d'insaturation aliphatique et porte des substituants alkyle, cycloalkyle et phényle sur l'atome de carbone dans la chaîne, un atome d'oxygène pouvant être ponté avec la position P pour former un groupe époxy lorsque la ligne en traits interrompus est une liaison, est habituellement un groupe alkylidène en C1 à C6, notamment en C1 à C4, portant 1 ou 2 groupes alpha-chalcoxy qui peuvent s'associer pour former un cétal cyclique ayant 5 ou 6 charnons et lorsque la ligne en traits interrompus n'est pas une liaison, Y désigne un groupe hydrocarbyle ayant 1 ou 2 groupes alpha-chalcoxy qui peuvent s'associer pour former un acétal ou un cétal cyclique ayant 5 ou 6 chaînons, ce groupe comportant 1 à 8 atomes de carbone, notamment 2 à 8 atomes de carbone et étant exempt d'insaturation aliphatique, l'un des groupes chalcoxy pouvant s'associer avec - pour former un noyau d'époxyde b désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C4, notamment en Ct à C3 et de préférence en C1 ou C2 et est à chaîne droite ; et l'un des c3 #a-c c est une liaison aboutissant à Y et désigne autrement de l'hydrogène Y répond à la définition qui a été donnée ci-dessus, mais en tant que précurseur tétracyclique, c'est le 5-e-7-a-3,7trans, trans-décadién-1,10-ylène dont la position 1 est attachée à Z et la position 10 est attachée à X, et il répond à la formule : dans laquelle a et e ont les définitions données ci-dessus, a étant de préférence un groupe alkyle et e ayant habituellement la configuration a ; et X a la définition donnée ci-dessus. La plupart des précurseurs des composés stéroTdes tétracycliques ont un intérêt primordial, et pour ceux qui ont un groupe initiateur cyclique, le composé a la formule suivante dans laquelle ' est une liaison ou un groupe méthylène ss' est un groupe alkylidène en C1 à C8, notamment en C1 à C6 et de préférence en C1 à C4 portant 0 à 2 groupes alpha-chalcoxy attachés à l'atome annulaire de carbone, 2 groupes chalcoxy pouvant s'associer pour former un cétal cyclique pentagonal ou hexagonal et présentant 0 ou 1 site d'insaturation éthylénique, notamment une insaturation exo, c'est-à-dire une double liaison relative à l'atome annulaire de carbone ou de formule cCH= t' est un alpha-chalcoxyalkylidène ayant 1 à 8, habituellement 1 à 6 et notamment 1 à 4 atomes de carbone, présentant 1 ou 2 groupes chalcoxy attachés à 11 atome annulaire de carbone, 2 groupes chalcoxy pouvant s'associer pour former un cétal cyclique pentagonal ou hexagonal ; L'un des #a-c désigne une liaison, mais les autres désignent de l'hydrogène ; et les symboles restants ont les définitions données cidessus, a étant de préférence un groupe alkyle et e ayant de préférence la configuration . Lorsque Z est acyclique, les composés utilisés pour la préparation du noyau stéroSde ont pour la plupart la formule suivante dans laquelle p" est un groupe hydrocarbylidène aliphatique ayant O à 2 substituants alpha-chalcoxy et présentant O ou 1 site d'insaturation éthylénique, en particulier #, et comprend 1 à 8 atomes de carbone, habituellement 1 à 6 et notamment 1 à 4 atomes de carbone ; il s'agit d'ordinaire d'un groupe méthylène qui peut s'associer avec est un groupe chalcoxyméthylique ayant 1 à 12 atomes de carbone, habituellement 1 à 10, notamment 1 à 8 et de préférence 1 à 5 atomes de carbone, avec 1 ou 2 groupes alphachalcoxy, 2 groupes alpha-chalcoxy pouvant s'associer pour former un cétal cyclique pentagonal ou hexagonal et un groupe chalcoxy pouvant s'associer avec ss" pour former un noyau époxyde of" peut être substitué avec des groupes hydrocarbyle à saturation aliphatique (alkyle, cycloalkyl & ou aryle carbocyclique ) en C1 à C8, habituellement en C1 à C6 et s'il ne s'agit pas d'un groupe aryle, en C1 ou C2, en particulier méthyle et les symboles restants ont les définitions données ci-dessus. II - Procédés de préparation des composés intermédiaires Les précurseurs ou composés intermédiaires de cyclisation sont avantageusement préparés par association d'une molécule portant le groupe initiateur Z avec une molécule portant le groupe X de terminaison de manière à former l'insaturation intermédiaire qui est impliquée dans la cyclisation. On peut-avantageusement conduire une condensation du type de Schlosser-Wittig donnant principalement la configuration trans, qui permet d'obtenir par cyclisation la géométrie désirée de condensation des noyaux. La préparation des divers fragments qui contiennent le groupe Z-pour la condensation avec l'aldéhyde, est apparue dans de nombreuses publications et sera décrite plus loin dans la partie expérimentale. les publications suivantes sont par conséquent citées pour illustrer la synthèse de divers fragments différents contenant le groupe Z: Johnson, "Accounts of Chem. Research", 1968, 1; Johnson et Collaborateurs, "J. Am. Chem. Soc." 90, 2994 (1968) Johnson et Schaaf, "Chemical Comm.", 1969, 611 ; Abrams et Collaborateurs, "Bioorganic Chemistry11, 1, 243 (1971) ; Johnson et Collaborateurs, "J. Am. Chem.Soc.", 97, 4332 (1971) Johnson et Collaborateurs, ibid., 92 4461 (1970) ; brevets des Etats-Unis d'Amrique N 3 558 672 et N 3 598 845 ; demandes de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS N P22 34 018.7 et N P24 18 877.0 ; et brevet hollandais N 75/05196. La réaction de Schlosser-Wittig combine dans un solvant du type dgun éther des quantités à peu près équimolaires de l'ylide1 notamment ltylide de triphénylphosphonium, avec l'aldéhyde correspondant. On utilise un solvant du type d'un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, le diméthoxyéthylène ou leurs mélanges.La température est normalement comprise entre environ -90 et -500C et les concentrations des corps réactionnels varient généralement d'environ 0,05 à 1M, habituellement d'environ 0,1 à 0,5M. Un aryllithium carbocyclique, par exemple le phényllithium, est ajouté en quantité au moins à peu près équimolaire et habituellement en excès, à savoir en quantité d'environ 1 à 2 moles par mole d'ylidealdéhyde réactionnel. On laisse la température s'élever d'environ -50 à -100C et, après une période suffisante, par exemple au bout de minutes à 1 heure-, on arrête la réaction par exemple par addition d'un alcanol inférieur tel que le méthanol. Le produit peut ensuite être isolé et purifié par des opérations classiques. L'évolution générale de la réaction est illustrée par le schéma I suivant SOHEMA I Z désigne le résidu du noyan A du stéroäde, qui varie avec Z. Les autres symboles ont les définitions données ci-dessus. Le schéma suivant illustre 7 r' mode particulier de préparation utilisant un groupe styryle de terminaison et montre les diverses transformations des composés intermédiaires en précurseur de cyclisation ayant un initiateur carbocyclique hexagonal. SCHEME II Ph est un groupe phényle. Le schéma qui suit illustre la préparation du précurseur de cyclisation dans le cas où le groupe initiateur est un groupe carbocyclique pentagonal. SCHEMA III Rouir Y, lorsque e est un groupe hydroxyle, le groupe hydroxyle peut être modifié de diverses façons, par exemple estérifié, éthérifié, de même que remplacé par un halogène avant ou après la cyclisation. On prépare conformément au procédé de l'invention des composés polyinsaturés qui ont la géométrie désirée, en sorte que par cyclisation, le produit stéroide a la configuration naturelle. Au cours de la réaction, les doubles liaisons qui sont introduites le sont de manière à établir la géométrie nécessaire. Le groupe de terminaison joue un rôle d'accepteur d'une charge positive et réagit avec un nucléophile avant que des réactions secondaires indésirables aient pu avoir lieu, notamment des transpositions de Wagner-Meerwein. L'insaturation it conjuguée avec le groupe aromatique donne un ion carbonium du type benzyle qui est stabilisé par conjugaison avec le noyau aromatique. Par conséquent, les groupes attachés au noyau aromatique doivent stabiliser les charges positives, de manière à réduire l'énergie du système tout en permettant la réaction avec un nucléophile de préférence à une réorganisation de la molécule de base. Le plus souvent, le groupe X de terminaison répond à la formule suivante dans laquelle S désigne un atome d'hydrogène ou bien les deux 8 peu vent s'associer pour former un groupe 1,3-butadiénylène-1,4 ; T désigne un groupe alkyle en C1 à C4, oxy (hydroxy ou hydrocarbyloxy, notamment alkoxy en C1 à s est égal à 0-2, habituellement à O ou I, T pouvant occuper la position ortho, méta ou para et occupant habituellement la position méta ou para. III - Cyclisation La cyclisation est conduite dans un solvant susceptible ou non d'échanger des protons, en présence d'un acide de Lewis (y compris un acide protonique) et le cas échéant en présence d'un nucléophile autre que celui qui est fourni par le solvant ou l'acide de Lewis. Le solvant et le nucléophile peuvent être identiques ou différents et,lorsqu'un solvant est utilisé en association avec le nucléophile, ce solvant est normalement inerte et aprotique. On peut utiliser une grande variété de solvants individuellement ou en association avec un réactif nucléophile. Des solvants particulièrement avantageux à utiliser comprennent des hydrocarbures halogénés, chlorés et fluorés, ayant normalement 1 à 8 atomes de carbone, allant de la monosubstitution à la substitution totale et présentant O ou 1 site d'insaturation éthylénique, notamment dans le cas d'une polyhalogénation. Des exemples de solvants comprennent le chlorure de méthylène, le 1,2dichloréthane, le 1 ,l-dichloréthylène, le 1,1-difluoréthane, l'hexafluorobenzène, le perfluorométhylcyclohexane, le 1,1,2trichloro-1,2,2-trifluoréthane, etc. On peut aussi utiliser des éthers halogénés tels que le perfluoro-2-butyltétrahydrofuranne, l'éther de bis-2,2-trifluoréthyle, etc. On peut utiliser égale- ment des hydrocarbures saturés tels que hexane, l'heptane, le cyclohexane, etc. Le nucléophile, qui peut ou non servir de solvant, présente une paire d'électrons capables d'une coordination avec un carbo-cation pour former une liaison de covalence, par exemple une base de Lewis, notamment une base de Bronsted. Les nucléophiles qui sont utilisés sont des nucléophiles relativement faibles et comprennent des composés aromatiques carbocycliques tels que benzène, toluène, anisole, etc. ; des hydrocarbures oléfiniques ayant environ 4 à 10 atomes de carbone, par exemple 1-pentène, 2-pentène, isohexène, 1-heptène, 2-heptène, styrène, etc. des nitroalcanes ayant environ 1 à 6 atomes de carbone et un atome d'hydrogène alpha, par exemple nitrométhane, 1-nitro- propane, 2-nitropropane, etc. ; l'eau ; et des alcools fluorés, par exemple le 2,2,2-trifluoréthanol, le s-hexafluorisopropanol,le 2,2,3,3,3-pentafluoropropanol, etc. Des nucléophiles particuliers qui forment un carbo-cation ou un orthoester stable comprennent les esters cycliques de l'acide carbonique, par exemple le carbonate d'éthylène. Les solvants et les nucléophiles ont normalement les propriétés suivantes : (i) ils ont un point d'ébullition relativement bas ; (2) ils restent liquides dans le mélange réactionnel à la température de la réaction ; (3) ils permettent une certaine solubilisation des corps réactionnels ; et (4) ils ne subissent pas de réactions catalysées par l'acide dans les conditions réactionnelles. On peut utiliser une grande variété de catalyseurs acides. Aux fins de l'invention, les acides de Lewis comprennent des catalyseurs susceptibles ou non d'échanger des protons. Les catalyseurs protoniques sont des acides forts, de préférence des acides carboxyliques de pK (à 200C en solution aqueuse) inférieur à 4 et notamment inférieur à environ 2. Des exemples d'acides protoniques forts comprennent l'acide trifluoracétique, l'acide trichloracétique, l'acide formique, etc. Des exemples d'acideile Lewis aprotiques comprennent le chlorure stannique, le tétrachlorure de titane, le chlorure de zinc, le bromure de zinc, le trifluorure de bore, etc. Le choix des catalyseurs acides exerce une influence sur le cours de la réaction, du fait qu'ils peuvent se comporter aussi bien comme nucléophile que comme catalyseur. Le catalyseur protonique peut entrer en compétition avec les nucléophiles présents dans la solution pour former des esters vinyliques, par exemple des trifluoracétates lorsqu'on utilise l'acide trifluoracétique. Les halogénures métalliques, en particulier des chlorures et des bromures, agissent en donnant un halogénure comme nucléophile. Par conséquent, des halogénures peuvent être formés En présence de divers nucléophiles, par exemple du catalyseur acide et d'un nucléophile indépendant, un grand excès du nucléophile est requis pour la formation dtun produit particulier. Toutefois, dans de nombreux cas, des réactions subséquentes,telles qu'une hydrolyse, conduisent au même produit quel que soit le nucléophile particulier qui a été impliqué avec le carbo-cation. Selon le groupe initiateur particulier, on donne la préférence à certains types de catalyseurs. Tforsqutun thioéther est impliqué, par exemple un thiocétal, des acides de Lewis du type d'halogénures métallfques constituent les catalyseurs que lton préfère. Avec un oxyéther, on peut utiliser des catalyseurs du type protonique ou du type d'un acide de Lewis (halogénure métallique). Lorsqu'on utilise un nitroalcane comme nucléophile, les catalyseurs utilisés sont normalement des catalyseurs protoniques. La concentration du précurseur de cyclisation peut varier entre de larges limites bien mulon utilise des solutions relativement diluées pour minimiser 11 éventualité d'une polymérisation. Généralement, les concentrations vont d'environ 0,005 à 0,5 M, plus souvent d'environ 0,001 à 0,1M et de préférence d'environ 0,01 à 0,05 M. La concentration en acide varie selon le catalyseur acide particulier. Lorsqu'on utilise comme catalyseur un halogénure métallique, la concentration peut s'abaisser à environ 0,005M et généralement elle ne dépasse pas environ 0,5M, sa valeur se situant plus souvent entre environ 0,01 et environ 0,25 M.Avec des catalyseurs protoniques, la molarité peut être sensiblement plus forte ; elle atteint habituellement 2M, notamment environ 1,5M et d'ordinaire, elle n'est pas inférieure à environ O,iM et notamment elle ne descend pas au-dessous d > envi- ron 0,2M. D'habitude, il y a au moins un équivalent d'acide par mole d'intermédiaire de cyclisation, la proportion n'excédant généralement pas environ 50 moles de catalyseur acide par mole de précurseur de cyclisation. Les acides de Lewis du type dthalo- génures métalliques ont généralement des rapports d'équivalence d'environ 1 à 10. Lorsque le nucléophile est utilisé comme substance auxiliaire avec un solvant, il est généralement présent en un grand excès molaire par rapport au précurseur de cyclisation. Normalement, le nucléophile est utilisé en quantité d'au moins environ 5 moles par mole de précurseur de cyclisation et sa proportion peut atteindre ou dépasser 100 moles par mole. Le rapport molaire du nucléophile au précurseur de cyclisation est en général compris avantageusement entre environ 10:1 et 50:1. On utilise normalement des températures modérées, ne dépassant généralement pas 200C et pouvant s'abaisseur à -700C, les températures étant ordinairement comprises entre environ -50 et -tO C. La durée varie en conséquence, et elle est généralement dtau moins environ 5 minutes ; d'ordinaire, elle ne dépasse pas environ 24 heures et elle se situe le plus souvent entre environ 15minutes et environ 200 minutes. La durée particulière varie en fonction de la stabilité du produit final, cette durée étant choisie en faveur du rendement. Il y a lieu de remarquer que lorsque l'initiateur est du type carbinol et risque une déshydratation rapide, cette déshydratation peut avoir lieu avant la cyclisation en donnant comme groupe initiateur un diène conjugué. Ainsi, la cyclisation qui évolue en passant par la structure diénique de l'initiateur est à inclure dans le cadre de la présente invention. IV - Produits-tétracycliques Les produits tétracycliques qui sont formes conformément à l'invention ont au moins 23 atomes de carbone, notamment au moins 24 atomes de carbone et souvent au moins 25 atomes de carbone ; en général, leur nombre d'atomes de carbone ne dépasse pas 35 et d'une façon plus générale, il ne va pas au-delà d'environ 30. La plupart des composés tétracycliques formés par la cyclisation selon l'invention répondent à la formule suivante dans laquelle a, e et Ar ont les définitions données ci-dessus I représente W ou un groupe dérivé de W et peut être un radical halogéno, oxy (hydroxy ou hydrocarbyloxy), en particulier un groupe alkoxy en C1 à C6, un groupe acylcarboxy, notamment halogénacylcarboxy et plus particulièrement perhalogénacylcarboxy dont le radical halogéno a un nombre atomique compris entre 9 et 17, un groupe aryle, alcényle ou hydroxyalcényle, les groupes hydrocarbyle, acylcarboxy et hydroxyhydrocarbyle ayant au moins 1, habituellement au moins 2 et au maximum environ 10 atomes de carbone.Le plus souvent, "1" désigne un radical halogéno, oxy ou acylcarboxy ; et z1 est un radical organique divalent ou trivalent qui forme un noyau pentagonal ou hexagonal avec les atomes de carbone auxquels il est attaché et comprend O à 2 groupes chalcoxy ou O ou 1 groupe oxo et présente 1 ou 2 sites dtinsatura- tion éthylénique, le radical ayant une double liaison endo qui peut ensuite être hydrogénée. Lorsque Z1 est trivalent, il exige une double liaison relative à un atome de carbone en tête de pont. Z a normalement environ 3 à 9 atomes de carbone, ordinairement 3 à 7 et de préférence environ 4 à 7, et comprend O à 2 atomes de chalcogène. A titre d'exemples de groupes Z , on mentionne les groupes suivants but-î-én-î ,4-ylène.; 3-méthylprop-1-yl-3-ylidène ; 2-(2'-thicléthylènethio)-but-1-én-1,4-ylène ; 3-isopropylidènebut--yl-4-ylidène ; 3-éthylprop-1-yl-3-ylidène ; et 3-o:z:obut-1 -yl-4-ylidène. Torsau'on conduit la cyclisation en utilisant un groupe cyclohexényle comme initiateur, le produit résultant a le plus souvent la formule suivante dans laquelle tous les symboles ont été définis ci-dessus, à l'exception de r et de qa ; l'un des traits interrompus du noyau A désigne une double liaison, en particulier A 1 le substituant q attaché à l'atome éthylénique de carbone est un atome d'hydrogène ou un groupe béta-ou gamma-hydro chalcoxy-(OH ou SH)-alkylène-chalcoxy (alkylène en C2 ou C3), l'autre désignant un atome d'hydrogène ; et les deux substituants r désignent de l'hydrogène.ou peuvent s'associer pour former un groupe alkylidène ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe oxy cyclique ou thiocétal ou oxo. Lorsque la cyclisation est effectuée avec un composé du type cyclopenténol, le produit résultant répond le plus souvent à la formule dans laquelle tous les symboles ont été définis ci-dessus, à l'excep- tion de t qui est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en G1 à C4, habituellement en C1 ou C2 et de préférence un groupe méthyle. Selon les autres groupes Z impliqués, diverses transformations des fonctions présentes dans le groupe Z conviennent. Des cétones peuvent être réduites en alcools, des doubles liaisons peuvent être introduites dans le noyau, des doubles liaisons exocycliques peuvent être clivées par ozonisation, etc. Lorsqu'un substituant est présent au niveau de l'atome C-11, le produit a normalement la configuration alpha, en tant que produit dominant sinon en tant qu' unique produit. il a été démontré que la configuration alpha au niveau de l'atome C-11 confère une activité physiologique aux dérivés stéroïdes. De plus, le composé intermédiaire peut être dédoublé dans la phase initiale, en sorte qu1un isomère alpha-C-11 peut être 11 état optiquement actif. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Pour éviter des répétitions inutiles et une description trop longue, on n'a décrit qu'un seul procédé là où plusieurs procédés sensiblement identiques ont été utilisés pour des composés différents, et on a mentionné les quantités et les rendements pour les autres composés. Les différences existant dans le mode opératoire ont consisté principalement en des expédients qui ne modifient en rien la marche du procédé ou qui n'entraînent pas de variation appréciable du rendement. De plus, dans de nombreux cas, les opérations suivent des schémas réactionnels connus, en sorte que les variations doivent être évidentes pour les spécialistes en ce domaine. (Toutes les températures, sauf spécifications contraires, sont exprimées en degrés Centigrades. Tous les pourcentages, sauf spécifications contraires, sont exprimés en poids. L'expression "traité de la manière usuelle" ou toute expression équivalente signifie que la phase organique est lavée à la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée, et débarrassée du solvant sous vide). Exemple 1 3-chloro-2-phénylt étrahydropyranne On charge 118 g (128 ml, 1,4 mole) de dihydropyranne anhydre et 400 ml d'éther anhydre dans un ballon de 1 1 à trois tubulures équipé d'un tube de barbotage en verre fritté, d'un thermomètre et d'un tube de dégagement muni d'un tube dessicateur contenant du chlorure de calcium, on refroidit la solution en l'agitant à environ -300C en utilisant un bain de neige carbonique et d'acétone et on fait barboter du chlore anhydre dans la solution sous agitation, à un débit choisi de manière que la température de réaction reste inférieure à -IOOC. On arrente la réaction lorsque la solution a viré au jaune et lorsqu'on observe une chute de température.On ajoute une petite portion du dihydropyranne au mélange réactionnel pour éliminer le chlore en excès. On charge 51 g de tournure de magnésium puis on ajoute 200 ml d'éther anhydre dans un ballon sec équipé d'une ampoule à robinet, d'un condenseur à reflux, d'un tube déshydratant et d'un agitateur mécanique. On ajoute une petite portion de bromobenzène pour déclencher la réaction puis on ajoute le reste des 330 g (2,1 moles) de bromobenzène dans 1 1 d'éther anhydre à un débit suffisant pour maintenir le reflux.On refroidit dans un bain de glace et de sel le mélange auquel on ajoute goutte à goutte la solution froide de 2,3-dichlorotétrahydropyranne dans l'éther. Lorsque l'addition est terminée, on fait refluer la suspension pendant 3 heures, on la refroidit dans un bain de glace et d'eau et on ajoute lentement au mélange sous agitation 300 ml d'une solution froide à 20 % d'acide chlorhydrique. Z'ad- dition de 500 ml d'eau dissout les sels précipités ; les phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite avec deux fois 200 ml d'éther et les phases d'éther rassemblées sont lavées avec 200 ml de saumure et déshydratées sur du carbonate anhydre de potassium. L'élimination du solvant sous vide laisse un liquide ambré que l'on distille dans une colonne de Vigreux de 20 cm on recueille une fraction de 256 g à 77-90 C/0,25 mm de mercure. On redistille le produit à 153-154 /16 s'i de mercure et le distillat cristallise en aiguilles fondant à 39,5-40,5 . Le rendement brut est de 256 g (rendement de 93 % sur la base du dihydro- pyranne). Exemple 2 Irans-5-phén:7-4-pentène-l-ol On introduit 2 ml de xylène anhydre (a) et 69 g (3,0 atomes-grammes) de sodium (b) dans un ballon équipé d'une ampoule à robinet, d'un agitateur mécanique et d'un condenseur à reflux, avec une admission d'azote. On chauffe le xylène jusqu'à ce que le métal se ramollisse,on retire l'enveloppe chauffante, on agite le ballon par secousses énergiques pour diviser le sodium en particules analogues à des grains de sable et on le laisse refroidir. On chasse le xylène et on lave les grains de sodium avec trois fois 100 ml d'éther anhydre, puis on recouvre le résidu métallique en fines particules d'un volume de 1,2 1 d'éther anhydre (c).On agite rapidement la suspension et on y ajoute 256 g (1,3 mole) de 3-chloro-2-phényltétrahydropyranne (e) dans 20 ml d'éther (f). On effectue l'addition goutte à goutte jusqu'à ce que la réaction s'amorce, ce qui est mis en évidence par 11 apparition d'une couleur bleue, et on ajoute le reste de l'halogénure en 90 minutes. On agite la suspension grise résultante, on la fait refluer pendant encore 1 heure, la couleur virant au blanc-crème, puis on refroidit le récipient de réaction dans un bain de glace et, en agitant rapidement, on ajoute avec préclaution 40 ml d'éthanol puis 9 ml d'eau.Après séparation des phases, on extrait la phase aqueuse avec trois fois 200 ml d'éther, on lave avec 200 ml de saumure les phases rassemblées d'extraction à l'éther et on les déshydrate sur du carbonate de potassium. Après avoir éliminé le solvant sous vide, on obtient 219 g d2une liqueur rouge que l'on soumet à une distillation fractionnée, et on recueille la fraction bouillant à 94-95 /0,18 mm de mercure ; on en obtient 61,5 g (rendement 29 %). Exemple 3 Trans-5 -phényl-4-penténal On charge 1,5 1 de dichlorométhane anhydre (a) et 95 g de pyridine anhydre (b) dans un ballon sec de 3 1 à trois tubulures, équipé d'unagitateur mécanique, d'un thermomètre et d'une arrivée d'azote. La solution sous agitation est refroidie à une température interne de 50 et 60 g de trioxyde de chrome (c) sont ajoutés en une seule fois. On agite le mélange pendant encore 5 minutes puis on le laisse se réchauffer à 200 en 60 minutes, ce qui donne une solution de réactif de Collins. On ajoute ensuite rapidement une solution de 16,2 g de trans-5phényl-4-pentène-1-ol (d) dans 100 ml de dichlorométhane anhydre (e). On agite le mélange pendant encore 15 minutes puis on le décante du résidu.Le résidu, qui est un goudron de couleur noire, est lavé avec trois fois 500 ml d'éther et les solutions organiques rassemblées sont traitées de la manière usuelle. Par évaporation du solvant, on obtient l'aldéhyde (15 g) sous la forme d'un liquide de couleur jaune pâle. Chromatographie en couche mince sur gel de silice "254' acétate d'éthyle/benzène 1:9, Rf = 0,50. Exemple 4 Trans-2-méthyl-7-phényl-l , 6-heptadiène-3-ol On sèche à la flamme 12,5 g de magnésium (a) dans un ballon de 250 ml à trois tubulures équipé d'un.agitateur mécanique, d'un- condenseur à reflux et d'une ampoule à robinet. On recouvre le magnésium de 52 ml de tétrahydrofuranne anhydre (b) et on déclenche la réaction par l'addition d'environ 0,5 ml de dibrométhylène sous atmosphère d'azote. On ajoute au mélange sous agitation 30,9 g de 2-bromopropène (c), en effectuant l'addition goutte à goutte à un débit qui maintient le reflux sans chauffage externe. Après l'addition, on agite la solution de Grignard jusqu'à ce qu'elle se soit refroidie à la température ambiante (0,5-1 heure), puis on la refroidit à -150. On ajoute ensuite goutte à goutte en 15 minutes 27,35 g de trans-5-phényl4-penténal (d).Après agitation du mélange vert résultant à la température ambiante pendant 2 heures, on ajoute 130 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis 200 ml d'eau. On sépare les phases et on extrait la portion aqueuse avec trois fois 200 mi d'éther. On traite les phases organiques de ia manière usuelle pour obtenir, après évaporation, 33 g de l'alcool sous la forme d'un liquide de couleur orangée. Chromatographie en couche mince, gel de silice "HF254", acétate d'éthyle/benzène 2:8, Rf = 0,45. Exemple 5 Trans, trans-4-méthyl-9-phényl-4,8-nonadiénoate de méthyle On charge 33,2 g de l'alcool brut (a) indiqué ci-dessus, 120,2 g d'orthoacétate triméthylique (b) et 1,18 g d'acide propanoïque (c) dans un ballon à fond rond lavé avec 250 ml d'acide. On équipe le ballon d2un condenseur et d'un séparateur de Dean et Stark à bande chauffante et on agite le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote dans un bain d'huile à 105Q (a) pendant 19 heures (e). On laisse refroidir le mélange réactionnel de couleur jaune foncé, on le verse sur 150 ml d'eau et on l'extrait avec quatre fois 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à 11 éther, on les lave avec trois fois 100 ml de solution d'acide chlorhydrique 1,2N et on les traite de la manière usuelle pour obtenir 37,8 g d'un liquide de couleur orangée. L'ester brut est purifié par distillation (Eb. 110-114 / 0,02 mm). Chromatographie en couche mince, gel de silice acétate d'éthyle/benzène 1:9, Rf = 0,61. Exemple 6 Xrans,trans-4-méth;gl-9-phényl-4,8-nonadiène-1-ol On charge 6,2 ml de "Red-al" (a) et 58 mi de tétrahydrofuranne anhydre (b) dans un ballon à fond rond de 250 mi, séché à l'étuve, équipé d'un entonnoir à robinet et/d'un agitateur magnétique. On refroidit le réacteur dans un bain d'eau glacée et on ajoute en 5 minutes à la solution sous agitation une solution de 5,0 g de l'ester diénique (c) mentionné ci-dessus dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre (d). On agite la solution incolore sous atmosphère d'azote pendant 2 heures à froid puis on détruit l'hydrure en excès en ajoutant avec précaution une solution à 5 % dthydroxyde de sodium, jusqu1à ce qu'un précipité blanc et une liqueur surnageante limpide soient formés. On verse le liquide par décantation et on lave les sels d'aluminium avec de éther. Le volume de tétrahydrofuranne est réduit par évaporation à environ 20 ml et il est dilué avec 60 ml d'éther. Les solutions organiques rassemblées sont traitées de la manière usuelle et donnent 11 alcool sous la forme d'un liquide de couleur jaune pile (4,5 g).Chromatographie en couche mince, gel de silice "B254", acétate d'éthyle/benzène 2:8, Rf = 0,34. Exemple 7 Trans, trans-4-méthyl-9-phényl-4,8-nonadiénal En suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse du trans-5-phényl-4-penténal (exemple 1), on transforme 4,3 g de l'alcool (a) mentionné ci-dessus en utilisant 18 g de pyridine (b) et 11,4 g de trioxyde de chrome (c) en 3,95 g d'aldéhyde brut. Cet aldéhyde brut est chromatographié sur "Florisil". Par élution avec du dichlorométhane, on obtient 3,6 g d'aldéhyde pur. Chromatographie en couche mince, gel de silice "HF254", acétate d'éthyle/bensène 1:9, Rf = 0,58. Exemple 8 Ethylène-thiocétal du 6-méthyl-1-phényl-12-(2'-méthyl-4'-oxo2'-cyclohexényl)-trans, trans, trans-1,5,9-dodécatriène On charge 7,3 g d'iodure de 3-(4',4'-éthylènedithio 2' -méthylcyclohex-21 -én-1 1-yl)-propyl-triphénylphosphonium (a) dans un ballon à fond rond de 250 ml séché à l'étuve et équipé d'un agitateur magnétique. lorsque le ballon a été purgé à 11 azote sec, on ajoute 22,8 ml de tétrahydrofuranne anhydre (b) et on agite la suspension de couleur tan à 270 sous atmosphère d'azote. On ajoute lentement à l'aide d'une seringue du phényllithium dans le tétrahydrofuranne jusqu'à ce que la couleur jaune persiste, indiquant la présence d'une petite concentration de l'ylide phosphoré.On ajoute ensuite un équivalent de phényllithium dans le tétrahydrofuranne. La dissolution complète avec l'apparition d'une couleur rouge cerise clair a lieu en 1 minute. La solution de ltylide est ensuite refroidie à 700 et après agitation pendant 15 minutes, une solution de 2,70 g de l'aldéhyde (c) indiqué ci-dessus dans 2,5 mi de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte. La couleur de la solution s'éclaircit à l'orangé pâle à mesure que la solution est agitée pendant encore 15 minutes.Ensuite, on ?.joute 15,1 ml (d) de phényllithium 1,02M (e) dans du tétrahydrofuranne, ce qui donne une solution d'un rouge très foncé de l'ylide de bétoine. On ajoute 55 ml d'éther anhydre pour ajuster le rapport tétrahydrofuranne/ester à 1:1. On ajuste la température du bain de refroidissement à -30 et on agite le mélange réactionnel pendant 1C minutes à cette température avant de désactiver l'ylide par l'addition goutte à goutte de 10 ml de méthanol. Le mélange de couleur tan pâle ainsi formé est chauffé à 270 et on obtient une solution de couleur orangé-jaune qu'on agite pendant environ 16 heures. On verse le mélange réactionnel dans 300 ml d'hexane et après quelques minutes d'agitation, on filtre le précipité d'oxyde de triphénylphosphine. On lave le résidu solide avec deux fois 50 mi d'éther et après avoir rassemblé les phases organiques d'extraction, on les évapore sous pression réduite pour obtenir 4,6 g d'une huile de couleur orangé . Le produit brut est purifié par chromatographie sur "Florisil". Par élution avec de l'éther à 5 % dans l'hexane, on obtient le thiocétal sous la forme d'une huile (3,4 g). Chromatographie en couche mince, gel de silice "HF254", acétate d'éthyle/benzène 1:9, R = 0,75, éther/hexane 1:4, Rf = 0,55. Exemple 9 6-méthyl-1-phényl-12-(2'-méthyl-4'-oxo-2'-cyclohexényl)-trans, trans,trans-1,5,9-dodécatriène On charge 3,4 g du thiocétal (a) mentionné ci-dessus, 87,5 ml dXacétonitrile (b) et 19,5 ml d'eau (c) dans un ballon à fond rond équipé d'un condenseur, d'un agitateur magnétique et d'une arrivée d'azote. On dégaze la solution résultante et on y ajoute 11,1 ml d'iodométhane (d). On agite ensuite le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote à 450 pendant 12 heures. On maintient le ballon à la température ambiante pendant environ 16 heures puis on verse le mélange jaune dans 200 ml d'éther. On lave la solution avec une solution à 10 % de thiosulfate de sodium(2 x 200 ml) et on réextrait les phases aqueuses avec 3 fois 150 ml d'éther. Les solutions organiques rassemblées sont ensuite traitées de la manière usuelle. L'huile jaune résultante est purifiée par chromatographie sur "rlorisil". Par extraction avec un mélange d'éther et d'hexane à 1:9, on obtient 2,3 g de l'énone sous la forme d'un liquide de couleur jaune pâle. Chromatographie en couche mince, gel de silice acétate d'éthyle/benzène 1:4, Rf = 0,55. Exemple 10 6-méth r1-1-phén:W1-1 2 (2'-méthyl-4'-hydroxy-2'-cyclohexényl)-trans, - trans, trans-1,5,9-dodécatriène On charge 0,98 g de l'énone (a) indiquée ci-dessus et 9 ml de tétrahydrofuranne anhydre (b) dans un ballon à fond rond de 25 ml séché à l'étuve. On équipe le ballon d'un agitateur magnétique, d'une capsule à sérum et d'une arrivée d'azote puis on le refroidit à 00. On y introduit lentement à l'aide d'une seringue une solution de 0,69 ml de "Red-al" (c) dans 4 ml de tétrahydrofuranne (d) anhydre et on agite la solution pendant 1,5 heure à 00 sous atmosphère d'azote.On désactive llhydrure en excès en ajoutant avec précaution une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce qu'un précipité apparaisse. Le liquide clair est versé par décantation et les sels d'aluminium sont lavés à l'éther. La solution organique est ensuite traitée de la manière usuelle et on obtient ainsi 0,975 g d'un mélange huileux des deux alcools. On les purifie par chromatographie sur de l'alumine basique (activité 4). On effectue l'élution avec un mélange d'éther et d'hexane à 1:9. Chromatographie en couche mince, gel de silice "HF254.", acétate d'éthyle/benzène 1:4, Rf = 0,41. Exemple 11 -17-(&alpha;-hydroxybenzyl)-5ss-androstène On charge 33 ml de dichlorométhane anhydre (a) et 0,49 ml diacide trifluoracétique (b) dans un ballon de 250 ml à trois tubulures, séché à la flamme et équipé d'un agitateur mécanique, d'une capsule à sérum et d'une arrivée d'azote. On refroidit la solution à -25 et on la dégaze/correctement. On ajoute en 10 minutes à la solution convenablement agitée, une solution de 0,238 g du mélange, mentionné ci-dessus, d'alcools allyliques (c) dans 1 ml de dichlorométhane (d) anhydre. On ajoute aussi deux portions de 0,5 ml de liqueur de lavage. Le mélange réactionnel vire à l'orangé au bout d'environ 15 minutes à -25 et devient progressivement plus foncé.On continue d'agiter à -250 (e) sous atmosphère d1azote pendant 22 heures (f) et à ce moment, le mélange réactionnel de couleur rouge foncé est désactivé par 11 addition de 50 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 ml d'éther. La teinte s'affaiblit immédiatement. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec deux fois 25 mi d'éther.Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 50 ml d'eau et 50 ml de saumure, déshydratées sur du sulfate de magnésium, filtrées et finalement concentrées sous pression réduite en donnant 0,299 g d'un liquide de couleur jaune ple. Le produit brut est ensuite hydrolysé directement par dissolution dans 24 ml de méthanol, 4 ml d'éther et 9,5 ml d'eau. Le mélange trouble est dégazé puis additionné de 0,78 g de carbonate de potassium. Le mélange est ensuite agité à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et versé sur de l'éther. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec quatre fois 10 ml d'acétate d'éthyle. Le traitement usuel de l'extrait organique donne 0,231 g d'une mousse de couleur jaune pale. Ce produit est purifié par chromatographie sur "Florisil". Par élution avec un mélange à 9 %. d'éther et d'hexane, on obtient 55 mg de A -I7P-(a-hydroxy- benzyl)-5P-androstène. Chromatographie en couche mince, gel de silice "HF254", acétate d'éthylc/benzène 1:9, Rf = 0,62. Par élution avec un mélange à 6 % d'éther et d'hexane, on obtient 100 mg de #-17ss-(&alpha;-hydroxybenzyl)-5ss-androstène. Chromatographie en couche mince, gel de silice "B254", acétate d'éthyle/benzène 1:9, Rf = 0,42. Le tableau suivant indique les quantités de matières, parfois également les conditions, le rendement et les données de chromatographie en couche mince pour les analogues de tolyle, d'anisyle et de naphtyle du groupe styryle de terminaison. Les petites lettres qui sont données dans les exemples précédents désignent les matières auxquelles les quantités se rapportent. Les nombres sont du même ordre de grandeur que ceux qui ont été indiqués dans les exemples. Les réactions débutent avec le dihydropyranne et se terminent par la cyclisation en noyau stéroSde. TABLEAU I I Rende- Eluant Rf X* a b c d e f ment p-Me 11 40 5,1 60 34+ 60 23,3 ++ p-OMe 11 40 5,1 60 34,4 60 24,2 *X p-Me - p-to'yléthényle + p-bromotoluène p-OMe - p-anisyléthényle ++ p-bromanisole 1-naphtyle - 1-naphtyléthényle II p-Me 17 0,5 63 100 37 p-OMe 5 0,25 22,2 50 14,1 III p-CH3 2 138 85 25 100 21,8 Hex./Et20 0,5 1:1 p-OMe 0,9 82 51 14 50 11,3 " " IV p-CH3 8 100 18,2+ 22++ 22,9 " 0,6 p-OMe 4 50 9,1+++11++ 11,9 " " + dilution avec 30 ml de THF +++ dilution avec 15 ml de ++ dilution avec 50 ml de THF THF V p-Me 20 67+ 0,42 143 2,5 24,6 Hex./Et2O 0,8 p-OMe 11,5 33,5+0,21 145 2,5 13,6 1::1 - " 1naphtyle 3,4 16,2 0,14 105-110 20 3,3 " 0,7 + orthoacétate de triéthyle VI Rende- Eluant Rf X a b c d e f ment ~~~~~~ p-Me 20 75 5,5 20 Pent./Et2O 0,5 1:1+ p-OMe 7 50 2,0 10 1,5 " Il l naphtyle 14 50 3,2 20 1,3 " ,t + "Florisil" ++ Rendement amélioré par +++ réductcur =LiAlH4 ; réduction avec LiAlH4 réaction à la temp. ambiante VII p-Me 3,9 15,6 10 3,47 Hex./Et2O 0,6 p-OMe 3,6 8,2 1,4 1 1:1" 1naphtyle 1,25 4,2 2,7 1,1 " 0,8 VIII p-Me 1,18 10 0,5 0,9 2,8 0,70 p-OMe 1,25 10 0,57 1 2,5 0,68 1naphtyle 2,21 10 1 1,45 2,5 1,3 IX p-Me 1 30 6 10 0,7 Hex./Et2o *0,5 1:1 p-OMe 0,6 20 4 8 0,41 " " 1naphtyle 1,2 30 8 10 0,94 " Il p-Me 0,42 5 0,5 3 0,40 Hex./Et2O 0,4 1::1 p-Ome 0,37 4 0,4 3 0,31 " " 1- * naphtyle 0,64 6 2 5 0,51 " " * addition inverse XI Rende- Eluant Rf X a b c d e f ment P.F. ~~~~~ p-Me 10 0,21 0,11 1,2 -50 0,5 83 25 % EtOAc/a-0,8 Hex. ss-0,6 p-OMe 5 0,14 0,075 1,5 -50 0,5 17 Hex1;/Et2O 0,7 1naphtyle 40 0,63 0,35 4 -50 0,5 305 t 0,8 XII p-OMe 5 0,5 0,04 11,2 Hex./Et2O 0,8 1:1 &alpha;-1* 75 2 0,2 65,1 140- " " 142 ss-1* 150 4 0,4 132 156- " 158 * naphtoyle Le procédé de préparation des intermédiaires initiaux dans la série naphtylique diffère des procédés utilisés pour les autres analogues.Les exemples suivants illustrent la variante concernant la série naphtylique. Exemple 12 1-&alpha;-naphtyl-2-propène-1-ol On ajoute goutte à goutte une solution de 4,68 g (0,03 mole) de naphtaldéhyde dans 10 ml de tétrahydrofuranne à une-solution de 2,04 g (0,06 mole, 2,5 ml) de vinyllithium dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre, en agitant sous atmosphère d'azote. On maintient le mélange réactionnel à -600 pendant 30 minutes, puis on laisse le ballon se réchauffer à la température ambiante et on ajoute avec précaution 5 ml de MeOH, en agitant énergiquement, puis on ajoute 100 ml d'éther. On lave la solution dans l'éther avec de la saumure et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. Après avoir évaporé le solvant, on chromatographie le résidu sur 250 g de "Florisil't et on effectue l'élution d'abord à hexane puis avec un mélange à 20 % d'éther et hexane, ce qui donne le produit désiré en quantité de 4,77 g (rendement 86 %); Eb. 92-105 /10 m. Exemple 13 Trans-2-méthyl-7-naphtyl-1,6-heptadiène-3-ol On traite avec 6,24 g (0,048 mole) de 3,3-diméthoxy-2 méthyl-1-butène dans 25 ml de toluène une solution de 4,5 g (0,024 mole) de 11 alcool indiqué ci-dessus et de 4,5 g (0,024 mole) de 2,4-dinitrophénol dans 25 ml de toluène. On place le mélange dans un bain d'huile (105-110 ), on fixe un séparateur de Dean et Stark et un condenseur, et on agite. Au bout de 8 heures, on ajoute au mélange réactionnel un supplément de 6,24 g (2 équivalents molaires) d'acétal et on agite le mélange en le chauffant pendant encore 17 heures.On le verse ensuite sur une colonne de 300 g de "Florisil" que l'on élue avec un mélange à 20 % a'étheret hexane. Après chromatographie, on obtient 6 g (rendement 98 %) de la cétqne désirée. Spectre infrarouge 1679 (C=O), Rf 0,7. On ajoute goutte à goutte au produit indiqué ci-dessus (6 g, 0,024 mole) dans 20 ml d'éthanol, une solution de 2 g (O, 052 mole)- de NaBH4 dans 10 ml d'éthanol à Oo pendant 1 heure sans interrompre l'agitation. On ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium pour détruire l'excès d'agent réducteur et on extrait le mélange à l'éther, puis on traite la solution dans l'éther de la manière usuelle. Après évaporation du solvant, on obtient une huile résiduelle de couleur jaune qu'on chromatographie sur une colonne de 200 g de "Florisil" et que l'on élue avec de l'éthanol à 10 % dans l'hexane ; on effectue ensuite une distillation et on obtient 3,450 g (rendement 56 % sur la base de l'alcool) de composé bouillant à 120-137 /5 m.L'analyse par chromatographie en couche mince (élution avec un mélange d'éther et d'hexane à 1:1 ) donne un Rf égal à 0,8. Au lieu d'utiliser la cyclohexénone comme initiateur, on peut utiliser un cyclopenténol. Les exemples suivants illustrent la préparation d'un initiateur cyclopenténolique et son utilisation dans la cyclisation. Exemple 14 Iodure de 5,8-bis-(éthylènedioxv)-noncsTltriphénylphosphonium On tamponne avec quelques gouttes de base de Hunig, une solution de 4,13 g (11,2 mmoles) d'iodure de 5,8-bis-(éthylènedioxy)-nonyle et de 2,93 g (11,2 mmoles) de triphénylphosphine dans 25 ml d'acétonitrile et on la chauffe sous atmosphère d'azote à 650 pendant 24 heures. On chasse le solvant sous vide jusqu'à ce que la gomme résultante commence à mousser. On reprend cette gomme visqueuse dans 25 ml de 3-pentanone et on ensemence la solution résultante avec un cristal du sel, puis on la laisse reposer jusqu'à ce que la cristallisation soit terminée. On obtient par filtration 4,98 g de sel.On maintient la liqueurmère dans un congélateur pendant environ 16 heures et on obtient encore 0,64 g de cristaux du sel. Rendement 5,62 g (80 %). Exemple 15 1 -phényl-6-méthyl-1 4,1 7-bis-( y)-octadéca-trans,trans, trans-1,59-triène En opérant sous atmosphère d'argon à 00, on ajoute 2,5 ml d'une solution normale de phényllithium dans le tétrahydrofuranne à une suspension de 6,85 g du sel de phosphonium mentionné cidessus dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre, ce qui donne la couleur persistante de l'ylide. On ajoute ensuite un volume total de 10,5 ml de solution normale de phényllithium et on agite la solution résultante à 0 pendant 10 minutesRpuis on la refroidit à -800. On ajoute une solution de 2,28 g de trans,trans-4-méthyl 9-phényl-4,8-nonadiénal dans 7 ml de tétrahydrofuranne.On agite la solution pendant 15 minutes puis on ajoute un supplément de 10,5 mi de solution normale de phényllithium. Après avoir agité pendant encore 15 minutes, on élève la température de-la solution à -300 et on ajoute goutte à goutte 15 ml de méthanol en une période de 15 minutes. On retire le bain de refroidissement. Lorsque la solution a atteint la température ambiante, on ajoute 20 ml d'eau. Par extraction à hexane et traitement usuel, on obtient un produit contaminé par de l'oxyde de triphénylphosphonium. On met ce produit en suspension dans de éther, on sépare l'oxyde de phosphonium par filtration et on évapore à sec la solution dans l'éther. On chromatographie le produit brut sur du gel de silice.Par élution avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à 75:25, on obtient 3,43 g du bis-cétal sous la forme d'une huile. Par chromatographie en couche mince sur une plaque de silice imprégnée de nitrate d'argent, on obser vé après élution avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à 7,3 et pulvérisation d'acide sulfurique, une tache principale de R f égal à 0,40 pour le composé entièrement trans et une tache secondaire très faible de R f égal à 0,30 indiquant la présence de moins de 5 % de l'isomère 9-cis. Exemple 16 Trans, trans-1-phényl-6-méthyl-12-(2-méthyl-5-oxocyclopentényl) 1,5,9-dodécatriène On agite pendant 5 heures à 500 une solution de 3,04 g du bis-cétal indiqué ci-dessus dans 62 ml d'éthanol et 31 ml d'acide chlorhydrique décinormal. En utilisant une solution éthanolique décinormale d'hydroxyde de potassium, on ajuste le pH à 8, on ajoute un supplément de 62 ml d'hydroxyde de potassium décinormal et on chauffe la solution au reflux pendant 5,5 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on ajuste le pH-à 5. Par extraction à éther et traitement usuel, on obtient le produit brut sous la forme d'une huile. On le purifie par chromatographie sur du gel de silice. Par élution avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à 8:2, on obtient 1,60 g de la cyclopenténone sous la forme d'une huile. Exemple 17 Trans, trans ,trans-I -phényl-6-méthyl-l 2-( 2, 5-diméthvl-l . 4-cvclo- pentadiényl)-1,5,9-dodécatriène On traite une solution de 0,348 g de la cyclopenténone indiquée ci-dessus, dans 10 ml d'éther anhydre à -700, avec 0,5 ml de méthyllithium 2M et on agite pendant 10 minutes. Après l'addition de 0,3 ml d'acide trifluoracétique, on continue d'agiter pendant 5 minutes. On ajoute 10 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on retire le bain de refroidissement. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évapore à sec. Le dérivé brut de diméthylcyclopentadiène est utilisé dans l'étape réactionnelle suivante sans autre purification. Exemple 18 17ss-benzoyl-3-méthyl-A-norandrost-3-ène et 17&alpha;-benzoyl-3-méthyl-A-noprandrost-3-ène Le diméthylcyclopentadiène indiqué ci-dessus, dissous dans 17 ml de chlorure de méthylène, est refroidi à 300 et la solution est additionnée de 0,8 ml diacide trifluoracétique. Après agitation pendant 2 heures, on ajoute un volume suffisant de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour obtenir un mélange réactionnel neutre. En opérant à la température ambiante, on sépare la phase organique et on extrait à l'éther la phase aqueuse. Les extraits organiques rassemblés sont déshy dratés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec en donnant un mélange brut de trifluoracétates, sous la forme d'une huile. On purifie ce mélange par chromatographie sur de la silice. Une élution rapide à hexane donne 140 mg de mélange de trifluoracétates, sous la forme d'une substance solide de bas point de fusion. le mélange de trifluoracétates indiqué ci-dessus/st 0,68 g de carbonate de potassium sont mis en suspension dans 20 mi de méthanol. Après agitation pendant 35 minutes, on ajoute de l'eua. Par extraction à l'éther et traitement usuel, on obtient un mélange brut d'alcools. On dissout ces alcools dans 20 ml acétone, on refroidit la solution à 0 et on ajoute goutte à goutte 2,0 ml de réactif de Jones 4N. Après agitation pendant 2,5 heures, on filtre le mélange réactionnel et on ajoute de l'eau. Par extraction à l'éther et traitement usuel, on obtient 110 mg drun mélange brut de 17ss- benzoyl-3-méthyl-A-norandrost-3-ène et de son épimère 17a, dans un rapport de 76:24. On sépare ces composés par chromatographie sur gel de silice. Par élution avec un mélange d'hexane et d'éther à 9:1, on obtient d'abord 15 mg de 17a-benzoyl-3-méthyl- A-norandrost-3-ène fondant à 110-118 C puis 55 mg de 17p-ben2oyl- 3-méthyl-A-norandrost-3-ène fondant à 108-111 C. Exemple 19a 6,9-bis-(éthylènedioxy)-décyne-1 On fait passer de l'acétylène dans un mélange, refroidi à la glace, de 35 mi de n-butyllithium à 15 % dans l1hexane, 100 ml de tétrahydrofuranne et 25 ml de diméthylsulfoxyde, auquel on a ajouté 200 mg de triphénylméthane comme indicateur, jusqu'à ce que la couleur vire du rouge à l'incolore. Le bain de refroi dissement est retiré et une solution de O g de 1-bromo-4,7 (éthylènedioxy)-octane dans 60 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte. Après agitation pendant 1 heure, on ajoute de l'eau. Une extraction à l'éther suivie du traitement usuel donne le produit brut sous la forme d'une huile.Cette huile est purifiée par chromatographie sur gel de silice. Par élution avec un mélange de n-hexane et d'éther à 60:40, on obtient 6,3 g de 6,9-bis-(éthylènedioxy)-décyne-1 qui contient encore 15 % du bromure utilisé comme matière première. On l'utilise dans 11 étape réactionnelle suivante sans autre purification. Exemple 19b Trans, trans-1-phényl-6-méthyl-8-(propylènedithio)-1,5-octadiène On ajoute goutte à goutte 53,7 ml d'une solution à 20 % de n-butyllithium dans de l'hexane à 14,16 g de 1,3-dithiane dans 100 mi de tétrahydrofuranne à -300. On agite le mélange à -300 pendant 2 heures. On ajoute goutte à goutte à cette solution 11,0 g d'un mélange de trans,trans-l-phényl-7-chloro-6- méthyl-1,5-heptadiène et de trans-1-phényl-5-chloro-6-méthyl 1,6-heptadiène dans 30 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 2 heures à -20 . On le verse ensuite dans l'eau. Par extraction à l'éther et traitement usuel, on obtient le produit brut sous la forme d'une huile. On purifie ce produit par chromatographie sur du gel de silice et on obtient ainsi 18,5 g de produit sous la forme d'une huile. Exemple 190 Trans, trans-3-méthyl-8-phényl-3,7-octadiénal-1 On ajoute 30 mi d'eau, 8 g de bicarbonate de sodium en poudre et 70 ml d'iodure de méthyle à 17 g du thiocétal indiqué ci-dessus, dissous dans 150 ml d'acétonitrile. Après agitation pendant environ 16 heures à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau. Par extraction à I1 éther et traitement usuel, on obtient l'aldéhyde brut. On le purifie par chromatographie sur du gel de silice et on en obtient 5,2 g sous la forme d'une huile. Exemple 19d Trans, trans-14,17-bis-(éthylènedioxy)-6-méthyl-1-phényl-octadéca1,5,9-triène-8-ol On ajouta 14,5 ml d'une solution à 15 7S de n-butyllfthium dans hexane à une solution de 6 g de 6,9-bis-(éthylènedioxy)- décyne-1 dans 90 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après agitation pendant 10 minutes, on ajoute goutte à goutte 4,49 g de l'aldéhyde indiqué ci-dessus, dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 15 minutes, on verse la solution dans l'eau. Par extraction à l'éther et traitement usuel, on obtient le produit brut sous la forme d'une huile. On purifie cette huile par chromatographie sur du gel de silice du type Woelm. Par élution avec un mélange à 1:1 d'hexane et d'éther, on obtient 4,2 g du produit sous la forme d'une huile. Exemple 19e Trans,trans 2 trans-14,17-bis(éthylène-dioxy)-6-méthyl- 1-phényl-octadéca-1,5,9-triène-8-ol On ajoute 0,250 g d'hydrure de lithium et d'aluminium à une solution de 0,583 g du produit indiqué ci-dessus, dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après agitation à 500 pendant trois heures, on ajoute de l'éther, puis une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, pour détruire l'excès dthy- drure de lithium et d'aluminium. On sépare la phase organique, on la déshydrate et on 11 évapore. Par chromatographie du produit brut sur du gel de silice et élution avec un mélange d'hexane et d'éther à 1:1, on obtient 0,47 g du produit sous la forme d'une huile. Exemple 19f Transstrans,trans-1-phényl-6-méthyl-12t2'-méthyl-5'- oxocyclopent-1'-ényl)-1,5,9-dodécatriène-8-ol On ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique aqueux décinormal à une solution de 1 g du cétal indiqué ci-dessus, dans 20 millilitres/d'éthanol anhydre. Après agitation pendant 5 heures à 50 , on ajuste le pH à 8 par addition d'une solution éthanolique décinormale d'hydroxyde de sodium. On ajoute un volume supplémentaire de 20 ml de NaOH 0,1 N et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 5,5 heures. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant environ 16 heures à la température ambiante, puis on y ajoute 50 mi d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Par extraction à l'éther et traitement usuel, on obtient un produit brut. Une chromatographie sur 100 g de gel de silice, suivie d'une élution avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à 8:2, donne 0,555 g du produit pur sous sous la forme d'une huile. Le produit est réduit et cyclisé conformément au mode opératoire des exemples 17 et 18 en donnant le 17-benzoyl-3-méthyl-11-hydroxy-A-nor-androst-3-ène. Exemple 19g Trans,trans,trans-1-phényl-6-méthyl-8-chloro-12- (2'-méthyl-5t-oxo-cyclopentényl)-1 5,9-dodécatriène On ajoute 172 mg de Ph3P dans 4 ml de tétrahydrofuranne à une solution de 84 mg de N-chlorosuccinimide dans 4 ml de tétrahydrofuranne anhydre. La suspension résultante est refroidie à OgO puis elle est additionnée goutte à goutte de 200 mg de l'alcool indiqué ci-dessus, dissous dans 1 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant une heure, on évapore le mélange réactionnel à sec sous vide, on le dissout dans du tétrachlorure de carbone et on le filtre. On lave soigneusement la solution avec de l'eau, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évapore pour obtenir le chlorure sous la forme d'une huile instable.On/l'utilise telle quelle pour la cyclisation conformément au mode opératoire des exemples 47 et 18 et on obtient le 1 7-benzoyl-3-méthyl-l 1 -chloro-A-nor-androst-3-ène. Exemple 20 17-(&alpha;-hydroxybenzyl)-5ss-androstane On ajoute une petite quantité de nickel de Raney désactivé dans 1 ml méthanol à 43 mg (0,118 mmole) de A1-17a- (&alpha;-hydroxybenzyl)-5ss-androstène dans 1 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange pendant 70 minutes, on le filtre sur un tampon de "Celite" et on évapore le solvant sous pression réduite, ce qui donne un résidu cristallin blanc. On charge dans un ballon d'hydrogénation 6 ml d'une solution éthanolique contenant la substance solide indiquée ci-dessus, 1 mg d'oxyde de platine ("Engelhard") et un barreau d'agitateur magnétique rincé à méthanol. On dégaze llappareil, on le purge quatre fois à l'hydrogène et on agite le mélange sous une atmosphère d'hydrogène pendant 0,5 heure. Après filtration du mélange sur un tamporWle "Celite", on chasse le solvant sous pression réduite et il reste 42 mg (rendement 98 zou d'un liquide légèrement trouble. On purifie un échantillon par chromatographie sur 'Florisil" en effectuant l'élution avec de l'hexane et des/solutions à 1 et 3 % éther dans hexane. L'huile incolore résultante est ensuite recristallisée deux fois dans hexane en donnant des touffes de cristaux blancs fondant à 129-1300. On répète le mode opératoire pour obtenir le 170-épimère. Exemple 21 17-benzoyl-5ss-androstane On répète le mode opératoire décrit pour ltobtention des deux épimères. On charge 42 mg (0,115 mmole) de l'alcool brut indiqué ci-dessus (exemple 20) et 2,5 ml acétone dans un ballon à fond rond de 10 mi équipé d'un agitateur magnétique et d'une arrivée d'azote, on agite la solution sous atmosphère d'azote, on la refroidit à Oo et on la dégaze. La température du bain de refroidissement est ajustée à 5-10 et la solution est additionnée de 0,045 ml (0,12 mmole) de réactif de Jones (voir ci-dessus) en deux minutes, le mélange réactionnel est agité pendant encore 15 minutes, puis il est additionné d'isopropanol pour détruire l'acide chromique en excès.Après dilution du mélange réactionnel avec 2 ml d'eau, 2 ml de saumure et 2 ml d'éther et agitation pendant quelques minutes, on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, on les lave avec une solution à 1:1 d'hydroxyde de sodium à 5 % et de saumure, puis on effectue un lavage à la saumure, on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui donne 40 mg (rendement 96 %) de produit cristallin. Par recristallisation trois fois dans méthanol, on obtient des aiguilles incolores de 17a-épimère fondant à 165-180 et de 17ss-épimère fondant à 189,5-191 . Exemple 22 1 7-hydroxv-5-androstane On dissout un échantillon de 32 mg (0,0876 mmole) de chaque cétone épimère (exemple 21) dans des ballons séparés contenant chacun 1 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute 191 mg (1,31 mmole) de phosphate monosodique séché au four, puis on refroidit le mélange à OQ. On prépare dans un troisième ballon une solution d'acide peroxytrifluoracétique par addition de 0,024 mi de peroxyde d'hydrogène à 90 % et de 0,146 ml d'anhydride trifluoracétique à 1 ml de dichlorométhane anhydre à 00, l'addition étant suivie d'une agitation pendant 0,5 heure. On ajoute ensuite à l'aide d'une seringue, 0,5 ml de cette solution (0,45 mmole de peracide) à chacune des suspensions froides, sous agitation, indiquées ci-dessus. On laisse les mélanges réactionnels se réchauffeur à la température ambiante, on bouche les ballons à 11 aide de bouchons en verre et on les agite à l'obscurité pendant 11 heures. Quatre et huit jours après le début de la réaction, on ajoute encore à chaque mélange réactionnel une portion de 0,45 mmole du peracide préparé comme indiqué ci-dessus.Au bout de Il jours, on traite les mélanges réactionnels indépendamment en versant les mélanges sur 5 ml d'eau Recouverts d'une couche de 5 ml d'acétate méthyle. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec trois fois trois millilitres d'acétate d'éthyle. Dans chaque cas, les/phases organiques rassemblées sont ensuite traitées de la manière usuelle en donnant des liquides jaunes. Les esters bruts sont ensuite clivés par agitation de chaque échantillon dans un millilitre d'éther anhydre à 0 pendant 45 minutes avec deux pointes de spatule d'hydrure de lithium et d'aluminium. On décompose l'hy- drure en excès en ajoutant avec précaution une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium. Les précipités blancs sont filtrés et la vés avec des portions d'éther.Les phases organiques sont ensuite déshydratées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite, ce qui donne leXroduits sous la forme de liquides incolores. Les produits bruts sont ensuite purifiés par chromatographie préparative en couche mince, en utilisant une technique d'élution continue pendant 1,25 heure avec un éluant consistant en une solution à 30 % d'acétate d'éthyle dans hexane. Les bandes sont mises en évidence par application d'un fil chauffant. La chromatographie fait apparattre deux bandes de substance dans le cas de chaque produit. La bande la moins polaire du produit de réaction de la Acétone (5 mg) est formée d'un seul pic d'après la chromatographie phase vapeur sur "xE-60" à 3 %, à 250 (temps de rétention = 4,0 minutes). La bande inférieure (7 mg) comporte deux composants daprès la chromatographie en phase vapeur (temps de rétention de 3,0 et 5,0 minutes) sur flXE-6oe' à 3 % à 2000, dans un rapport de 2:1. La bande la moins polaire du produit réactionnel de l'&alpha;-cétone donne 13 mg d'un liquide incolore qui est formé d'un seul composant d'après la chromatographie en phase vapeur sur XE-60 à 3 %, à 250 (temps de rétention = 3,8 minutes). La bande de plus faible Rf obtenue dans cette chromatographie donne 7 mg d'une substance formée de deux composants d'après la chromatotraphie phase vapeur sur "E-60" à 3 % à 2002 (temps de rétention de 2,7 et 4,7 minutes) dans un rapport de 2 1. Aucun de ces composants ne coincide avec l'un ou l'autre des deux composés obtenus à partir de la bande de Rf inférieur de la chromatographie de la série p. Exemple 23 5ss-androstane-17-one On dissout dans 1 ml d'acétone, le mélange d'alcools indiqué ci-dessus (environ 12 mg). On refroidit la solution à Oo et on la dégaze par passage d'un courant d'azote. On règle la température du bain à 5-10 puis on ajoute 5 gouttes de réactifs de Jones (voir ci-dessus) au mélange sous agitation rapide, en opérant sous atmosphère d'azote. On agite le mélange réactionnel pendant 20minutes et on décompose le réactif de Jones en excès par addition d'un peu d'isopropanol. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et de la saumure puis on ajoute de éther. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. Les solutions organiques rassemblées sont ensuite lavées avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5 % et de saumure à l:1,puis avec de la saumure. On obtient 12 mg d'un liquide jaune après déshydratation sur du sulfate de magnésium, filtration et élimination du solvant sous pression réduite. L'analyse par chromatographie en phase vapeur sur "XE-60" à 3 % à 2000 révèle la présence d'un seul composant (temps de rétention = 3,1 minutes). Huile brute est chromatographiée sur un gramme de "Florisil", éluée avec de l'hexane et des solutions à 2, 4 et 6 % d'éther dans hexane. On recueille un total de 4 mg d'une huile incolore.Le stéroïde synthétique est recristallisé deux fois dans méthanol et donne des aiguilles blanches fondant à 98-100 . Exemple 24 #-17-(&alpha;- et ss-p-toluoyl)-5ss-androstène On charge 36 mg (0,095 mmole) de l'alcool brut [#-17-(&alpha;-hydroxy-p-méthylbenzyl)-5ss-androstène] dissous dans 2 ml d'acétone anhydre, dans un ballon à fond rond de 10 ml équipé d'un agitateur magnétique et d'une arrivée d'azote, Le réactif de Jones (0,030 ml ; 0,08 mmole) est ensuite ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 15 minutes puis titré à l'isopropanol pour détruire l'excès d'acide chromique.Le mélange réactionnel est dilué avec 1 ml d'eau puis extrait avec trois fois 10 ml d'éther ; après traitement usuel et élimination du solvant, on obtient 28 mg d'une huile j aune qu'on soumet à une chromatographie préparative en couche mince en effectuant une élution avec un mélange d'hexane et d'éther à 1:1. Le Rf est égal à 0,8. Exemple 25 4,5-seco-3,5-dioxo-17ss-benzoylandrostane On refroidit à 780 sous agitation une solution de 90 mg (0,25 mmole) de l'épimère C-17ss condensé avec la configuration trans, préparé comme indiqué ci-dessus (après recristallisation dans l'hexane), dans 3 ml de chlorure de méthylène et 3 ml de méthanol (fraîchement distillé sur du méthylate de magnésium). On fait ensuite barboter de l'ozone dans la solution pendant 5 minutes ou jusqu'à ce que la couleur de la solution vire au bleu. L'ozone en excès est éliminé par barbotage d'argon dans la solution.La solution incolore résultante est ensuite traitée avec 160 mg (2,4 mmoles) de poudre de zinc et 9 ml d'acide acétique et elle est agitée à 0 pendant une heure et à la température ambiante pendant trois heures. La suspension est diluée à l'eau et extraite deux fois à l'éther. Les phases d'extraction à l'éther sont lavées trois fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et traitées de la manière usuelle. Exemple 26 17&alpha; et 17ss-benzoylandrost-4-ène-3-one On ajoute 10 ml de méthanol et 5 ml d'hydroxyde de potassium en solution méthanolique à 5 % à la tricétone brute préparée comme indiqué ci-dessus. La solution est agitée sous atmosphère d'argon pendant 40 heures. La solution de couleur légérement jaunâtre est diluée à l'eau et extraite deux fois à l'éther. Les phases d'extraction à l'éther sont lavées deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et traitées de la manière usuelle.Par chromatographie préparative en couche mince de huile brute sur du gel de silice (5a % d'éther dans l'hexane), on obtient 48,8 mg (rendement totale de 52 5s) d'un produit à consistance de mousse qui contient 70 % de l'isomère bêta et 30 % de l'isomère alpha d'après la chromato graphie en phase vapeur (temps de rétention 9,8 minutes pour l'isomère alpha, 11,5 minutes pour l'isomère becta, 1,22 mètre, 3 % OV 1, 220 ). La mousse est dissoute dans de méthanol et des cristaux commencent à se former au bout de quelques minutes. Après repos pendant environ 16 heures à la température ambiante, les cristaux sont recueillis par filtration. Deux recrista11i- sation dans hexane donnent l'isomère bêta pur, fondant à 185-187 ; la chromatographie en phase gazeuse fait apparaître un seul pic (temps de rétention 12,8 minutes, 1,22 mètre, 3 % ov 1, 220 ) ("ov" désigne la garniture de la colonne). La liqueur-mère de recristallisation dans l'hexane est traitée à l'évaporateur rotatif et le résidu est purifié par recristallisation dans méthanol; on obtient ainsi un mélange de 65 % d'isomère alpha et de 35 ffi d'isomère bêta (1,83 mètre, 3 %, ov ov 17, 2450, temps de rétention de 29 minutes pour l'isomère alpha et de 35 minutes pour l'isomère bêta).Le mélange est équilibré par chauffage avec 10 millilitres de solution à 2 % dthydroxyde de potassium dans un mélange à 4:1 de méthanol et d'eau sous atmosphère d'azote à 70 pendant quatre heures. le mélange résultant contient 30 % d'isomère alpha et 70 % isomère bêta (d'après la chromatographie en phase gazeuse et le spectre de résonance magnétique nucléaire).L'isomère bêta pur (un seul pic d'après la chromatographie en phase gazeuse) est également soumis à un équilibrage avec une solution à deux pour-cent dthy- droxyde de potassium dans un mélange à 4:1 de méthanol et d'eau à 700 sous atmosphère d'azote pendant quatre heures.Le mélange résultant contient 30 % d'isomère alpha et 70 %/d'isomère bêta (d'après la chromatographie en phase gazeuse et la résonance magnétique nucléaire). Les composés obtenus sont des stéroïdes physiologiques connus et constituent également des composés intermédiaires utiles (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 254 095). Exemple 27 17-benzo yl-5ss-androstène-1 On charge 42 mg (0,115 mole) de l'alcool de l'exemple Il et 2,5 mi d'acétone dans un ballon à fond rond de 10 ml équi pé d'un agitateur magnétique et d'une arrivée d'azote. On agite la solution sous atmosphère d'azote, on la refroidit à 0 et on la dégaze. On ajuste la température du bain de refroidissement à 5-10Q et on ajoute en deux minutes 0,45 ml (0,12 mmole) de réactif de Jones. Après agitation pendant encore 15 minutes, on ajoute de ltisopropanol pour détruire l'acide chromique en excès.Après dilution avec 2 ml d'eau, 2 ml de saumure et 2 mi d'éther,on agite le mélange, on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec un mélange à 1:1 d'hydroxyde de sodium à 5 % et de saumure, puis avec de la saumure, on les filtre et on les concentre sous pression réduite pour obtenir le produit cétonique. Exemple 28 1,2-dibromo-5ss-17-benzoylandrostane On ajoute avec précaution 0,4 mmole de brome à environ 100 mg (0,4 mmole) du produit brut de l'exemple 27 dans 5 ml de chloroforme entre -10 et -200, jusqusà ce que la couleur persiste. Les substances volatiles sont ensuite éliminées en totalité solide et le résidu formé est utilisé directement. Exemple 29 i 7-hydroxv-androstène-l On prépare une suspension d'environ 58 mg (0,088 mmole) de la cétone de l'exemple 28, d'un millilitre de dichlorométhane anhydre et 191 mg (1,31 mmole) de phosphate monosodique séché au four dans un ballon équipé d'un agitateur. Après refroidissement du mélange à 0 , on ajoute à l'aide d'une seringue, en agitant, 0,5 mi (0,45 mmole de peracide) d'une solution d'acide peroxytrifluoracétique (préparé par addition de 0,024 ml de peroxyde d'hydrogène à 90 % et de 0,146 ml d'anhydride trifluoracétique à 1 ml de dichlorométhane à 0o puis agitation pendant 0,5 heure).Après avoir laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, on bouche le ballon et on agite le mélange à l'obscurité pendant 11 jours. Quatre et huit jours après le début de la réaction, on ajoute des portions supplémentaires de 0,45 mmole de peracide. Au bout de 11 jours, on traite le mélange réactionnel en le versant sur 5 ml d'eau surmontée d'une couche de 5 mi d'acétat d'éthyle. On sépare les phases et on extrait phase aqueuse avec trois fois trois millilitres d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases organiques, on les traite de la manière usuelle pour obtenir le benzoate. L'ester benzorque brut est dissous dans environ 5 ml d'éther diéthylique et des traces d'acide acétique cristallisable sont ajoutées à la solution. On ajoute ensuite au mélange avec précaution environ 40 mg de poudre de zinc, en une à deux minutes environ, en opérant à la température ambiante. On agite le mélange pendant 20-30 minutes puis on y ajoute de lteau. On sépare les phases, on extrait phase aqueuse avec de l'éther diéthylique et on lave les extraits organiques rassemblés, successivement avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, de l'eau (trois fois), de l'hydroxyde de sodium à 10 %, puis on les déshydrate sur du sulfate de magnésium. L' ester est ensuite clivé pour former l'alcool par agitation du produit brut dans un millilitre d'éther anhydre à Oo avec deux pointes de spatule d'hydrure de lithium et d'aluminium, pendant 45 minutes. L'hydrure en excès est décomposé en ajoutant avec précaution une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium. Après filtration et lavage du précipité avec de éther, les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate de magnésium, filtrées, et les matières volatiles sont chassées sous vide. Le produit brut est ensuite purifié par chromatographie préparative en couche mince en utilisant une technique d'élution continue, pendant 1,25 heure, en utilisant comme éluant une solution à 30 % d'acétate éthylique dans.l'he- xane.Les bandes sont mises en évidence par application d'un fil chauffant. L'alcool indiqué ci-dessus peut être transformé en stérordes physiologiques connus par des techniques classiques, par exemple par introduction du groupe 3-oxo-A-4 conformément au procédé décrit dans "J.A.C.S." 95 (1973), 4416, pour former la A-1-testostérone et la testostérone. Les exemples suivants illustrent la cyclisation en composés polycycliques inférieurs, par exemple en composés bicycliques. En outre, on a utilisé un initiateur différent de celui qui a été utilisé dans la cyclisation des produits stéroïdes. Exemple 30 Trans-1-méthylcyclopropyl-1-carbométhoxy-4 thényl-3-butényl-cétone On charge 2,79 g d'hydrure de sodium (57 % d'une dispersion dans l'huile ; 1,59 g, 0,0663 atome-gramme) dans un ballon à trois tubulures de 250 ml séché au four et équipé d'un agitateur magnétique, d'une ampoule à robinet et d'une arrivée d'azote, on lave l'hydrure de sodium avec trois fois 75 ml de pentane anhydre, on chasse le pentane et on ajouté 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit la suspension de couleur grise dans un bain d'eau glacée.On ajoute ensuite goutte à goutte en 30 minutes, à la suspension d'hydrure,- une solution de 9,38-g- (0,060 mole) de 1-méthylcyclopropyl-carbométhoxy- méthylcétone dans 60 ml de. tétrahydrofuranne anhydre. On retire le bain de refroidissement, on agite la solution jaune pendant deux heures à la température ambiante puis on la filtre sur un tampon de "Gelite". On concentre le filtrat sous pression réduite et on obtient ainsi une substance solide de couleur jaune pâle que l'on utilise directement pour l'alkylation. On charge 8,25 g (0,055 mole) d'iodure de sodium et 10 ml d'acétonitrile dans un ballon de 100 ml à trois tubulures, séché au four et équipé d'un agitateur magnétique, d'une ampoule à robinet, d'un condenseur de reflux et d'une arrivée d'azote, puis on ajoute à l'aide dtune seringue, une solution de 7,63 g (0,050 mole) de trans--(3-chloropropényl)benzène dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange résultant est agité à 0-5 pendant 45 minutes, puis le bain de refroidissement est retiré. Une solution de l'énolate de sodium indiqué ci-dessus dans 20 ml/d'acétonitrile et 10 ml de diméthylformamide est ensuite ajoutée enune période de 25 minutes. Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est agité pendant trois heures à la température ambiante puis à 60-70 pendant 18 heures. Après refroidissement à la température ambiante, le mélange réactionnel de couleur jaune est versé dans 100 ml d'un mé'ange à 50:50 d'acide chlorhydrique à 5 % et de saumure. Le mélange est extrait à éther (3 fois 50 ml) et les extraits rassemblés sont lavés avec 3 fois 50 mi de solution saturée de bicarbonate de sodium, puis déshydratés sur du sulfate de magnésium. En chassant le solvant à l'évaporateur rotatif, on obtient 13,1 g d'un liquide de couleur jaune. L'ester cétonique brut obtenu comme produit est distillé dans un appareil à colonne courte, et on obtient 11,14 g d'un liquide de couleur jaune pale bouillant à 131-142O/0,008 mm (rendement 82 %, pureté de 94 % d'après la chromatographie en phase gazeuse). Exemple 71 Trans-1-m6thylcyclopropyl-4-phényl-3-butényl cétone On charge 87,5 g (0,277 mole) d'hydroxyde de baryum octahydraté et 300 mi d'eau dans un ballon à fond rond d'un litre de capacité équipé d'un agitateur magnétique, d'un condenseur à reflux et d'une arrivée d'azote, puis on ajoute une solution de 12,9 g (0,0474 mole) du céto-ester distillé de l'exemple 30 dans 90 ml d'éthanol à 95 9s. On agite le mélange résultant et on le dégaze puis on le fait refluer pendant 22 heures sous atmosphère d'azote.On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dissout dans 180 ml de benzène et on ajuste son pH à 1 par l'addition d'acide chlorhydrique à 10 %. On ajuste le volume total à 900 mi avec de la saumure et on sépare les phases. On extrait la phase aqueuse avec deux fois 180 mldebenzène. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec deux fois 120 mi de solution à 5 % d'hydroxyde de sodium, deux fois 120 ml d'eau et deux fois 120 ml de saumure et elles sont déshydratées sur du sulfate de sodium, puis le solvant est chassé à l'évaporateur rotatif, On obtient 9,9 g d'un liquide jaune. Par distillation du produit brut dans un appareil à colonne courte, on obtient 9,50 g du produit cétonique sous la forme d'un liquide incolore bouillant à 123-126 /0,025 mm (rendement 94 qS, pureté supérieure à 99 % d'après la chromatographie en phase gazeuse). Exemple 32 Trans-1-méthylcyclopropyl-4-phényl-3-butényl-car binol On charge 2,33 g (0,0614 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium, et 225 ml d'éther anhydre dans un ballon à trois tubulures de 500 mi, séché à la flamme, équipé d'un agitateur magnétique, d'une ampoule à robinet et d'un condenseur à reflux, avec une arrivée d'azote. On refroidit la suspension à 0 à l'aide d'un bain d'eau glacée et on ajoute avec précaution, en utilisant 1' ampoule à robinet, une solution de 9,31 g (0,0434 mole) de cyclopropylcétone (exemple 31) dans 125 ml d'éther anhydre.On agite le mélange à oxo sous atmosphère d'azote pendant deux heures, avant de décomposer lshydrure en excès, en ajoutant avec précaution une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium. On filtre le précipité blanc et on le lave avec plusieurs portions d'éther. La solution dans l'éther est ensuite déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite en donnant 9,35 g d'un liquide incolore (rendement 99 %). Exemple 33 Trans.trans-1-brceo-3-méth:vl-8-phényl-3,7-octadiène On charge 8,88 g (0,0410 mole) de cyclopropylcarbinol (exemple 32) dans 200 ml/d'éther anhydre, 3,82 g (0,0442 mole) de bromure de lithium anhydre et 19,4 g (O, 160 mole) de s-collidine dans un ballon à trois tubulures d'un litre de capacité, préalablement séché et équipé d'un agitateur magnétique, d'un condenseur à reflux et d'une ampoule à robinet avec une arrivée d2asote. La suspension résultante est ensuite refroidie à -78 sous atmosphère d'azote.On ajoute goutte à goutte au mélange rapidement agité, une solution de 4,06 ml (11,58 g, 0,0428 mole) de tribromure de phosphore dans 150 ml éther anhydre en 65 minutes, ce qui entraîne la formation d'un précipité blanc volumineux. On laisse ensuite le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 20 heures. Après cette période d'agitation, on ajoute 10 ml de collidine au mélange réactionnel et on refroidit le ballon à Oo, Après cette opération, on ajoute avec précaution, 32 ml d'eau et on verse la solution claire formée dans 250 ml de saumure à 50 7 surmontée de 125 ml de pentane.On extrait la phase aqueuse avec trois fois 125 ml de pentane et on lave les phases organiques rassemblées avec 125 ml d'eau et quatre fois 125 mi d'acide chlorhydrique à 5 % refroidi à la glace, puis on effectue le traitement usuel. Après déshydratation sur du carbonate anhydre de potassium, et élimination du solvant à l'évaporateur rotatif, on obtient 10,1 g d'un liquide jaune pile. On ne caractérise pas cette substance, mais on l'utilise directement dans la réaction-de transposition décrite ci-après. On charge 49,0 g (0,217 mole) de bromure de zinc dans un ballon à trois tubulures de 500 mi de capacité et on ajoute un barreau d'agitateur magnétique. Le bromure de zinc est ensuite séché à la flamme sous vide jusqu'7 ce qu1il atteigne la consistance d'un sable fin (on doit s1 efforcer d'éviteriLa fusion du sel). On équipe le ballon d'une ampoule à robinet et d'une arrivée d'azote et on ajoute ensuite 200 ml d'éther anhydre. On charge dans l'ampoule à robinet, une solution de 10,1 g du bromure brut décrit ci-dessus dans 120 ml d'éther anhydre, et après refroidissement du ballon de réaction à 09, on y ajoute la solution goutte à goutte en 60 minutes. Le mélange résultant est agité à 0 pendant encore quatre heuregavant d'être versé sur 225 mi de saumure à 50 5S surmontée d'une couche de 225 mi de pentane. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 150 ml de pentane et les phases organiques rassemblées sont lavées avec 500 mi d'eau et 300 mi de saumure, déshydratées sur du carbonate de potassium et concentrées sous pression réduite en donnant 9,17 g (rendement 80 % à partir de l'aLcool) d'un liquide jaune trouble. Exemple 34 3-méthyl-2-buténoate de lithium On charge 0,80 g (0,100 mole) d'hydrure de lithium (finement pulvérisé) et 20 mi d'éther anhydre dans un ballon à trois tubulures de 500 mi de capacité, préalablement séché et équipé d'une ampoule à robinet, d'un agitateur mécanique, d'un condenseur à reflux et d'une arrivée d'azote. On introduit dans l'ampoule à robinet une solution de 10,2 g (0,102 mole) d'acide 3-méthyl-2-buténoïque dans 300 ml d'éther anhydre. On agite mécaniquement la suspension d'hdyrure sous atmosphère d'azote, tout en ajoutant en 20 minuteqha solution d'acide dans l'éther. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 22 heures, puis le précipité blanc est filtré puis lavé avec des portions d'éther. La substance solide est ensuite séchée au dessîccateur à vide et on obtient ainsi 9,96 g (rendement 93 9S) d'une poudre blanche. Exemple 35 Trans, trans-3-carbométhoxy-2,6-dim6thyl-11-phényl 1,6,10-undécatriène On charge 12,56 g (0,124 mole) de N,N-diisopropyl amine et 31 ml de tétrahydrofuranne anhydre dans un ballon à trois tubulures de 250 ml préalablement séché et équipé d'un agitateur magnétique et d'une arrivée d'azote. On refroidit la solution à 0o sous atmosphère d'azote et on y ajoute à l'aide d'une seringue 49,0 mi (2,53 M, 0,124 mole) d'une solution de n-butyl-lithium dans hexane, On agite la solution pendant 5 minutes puis on ajoute à l'aide d'une seringue à une suspension de 13,15 g (0,124 mole) de 3-méthyl-2-buténoate de lithium dans 93 ml de tétrahydrofuranne anhydre, préalablement refroidi à 00, en une période de 10 minutes. La suspension jaune du dianion est agitée à 09 pendant 30 minutes puis refroidie à 1780, On ajoute à cette suspension à l'aide d'une seringue, en dix minutes, une solution de 8,65 g (0,0310 mole) du bromure homoallylique de l'exemple 33 dans 62 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Lorsque l'addition du bromure est terminée, on remplace le bain de neige carbonique et d'acétone par un bain d'eau glacée et on continue d'agiter sous atmosphère d'azote pendant 25 heures, tout en laissant le mélange réactionnel se réchauffer lentement à la température ambiante, à mesure que la glace du bain de refroidissement fond. Le mélange jaune est ensuite versé dans 500 mi d'une solution à 5 % d'hydroxyde de potassium et le mélange résultant est extrait avec trois fois 250 mi d'un mélange d'éther et hexane à 1:1. Les phases organiques sont rassemblées et réextraites deux fois avec 100 ml/d'eau. Les portions aqueuses rassemblées/sont ensuite refroidies dans un bain d'eau glacée et acidifiées à un pH égal à t avec de l'acide chlorhydrique 'a 10 %. La phase aqueuse blanche est ensuite extraite avec deux fois 500 ml de benzène et deux fois 250 ml d'éther.Les phases organiques rassemblées sont ensuite lavées avec deux fois 500 mi d'eau et 500 ml de saumure, déshydratées sur du sulfate de sodium et évaporées sous pression réduite en donnant 13,63 g de liquide d'un jaune vif. L'acide brut ainsi obtenu se compose d'environ 50 % en poids de l'acide triénique alkylé produit et de 50 % d'acide 3-méthyl-2-buténoique n'ayant pas réagi. On charge 13,33 g (environ 0,10 mole d'acide carboxylique) de l'acide brut préparé comme indiqué ci-dessus, 200 ml d'acétone anhydre, 27,7 g (0,20 mole) de carbonate de potassium et 28,4 g (0,20 mole) d'iodure de méthyle dans un ballon à fond rond de 500 ml. On équipe le ballon d'un agitateur magnétique, d'un condenseur à reflux et d'une arrivée d'azote. On refroidit le mélange à -70 et on le dégaze,puis on agite son contenu et on le fait refluer pendant 1,75 heure. La suspension jaune estiefroidie à la température ambiante et versée dans 220 ml d'eau.Le mélange est extrait avec trois fois 180 ml d'éther et les portions organiques rassemblées sont lavées avec 180 mi d'une solution à 10 % de thiosulfate de sodium, 180 mi de saumure, puis elles sont filtrées et déshydratées sur du sulfate de magnésium. En éliminant le solvant/sous pression réduite, on obtient 13,18 g d'un liquide jaune. L'ester brut est chargé sur une colonne de 300 g de gel de silice en particules de 0,074 à 0,250 mm et la colonne est éluée avec des solutions à 1-3 % d'éther dans l'hexane. On recueille au total 6,82 g (0,0219 mole ; rendement de 70 % sur la base du bromure homoallylíque) de l'ester. Exemple 36 Trans, trans-3-carbométhoxy-2,6-diméthyl-11-phényl 2,6,10-undécatriène On charge 6,73 g (0,0215 mole) de l'ester ss, #. insaturé de l'exemple 35 et 60 ml de tertiobutanol anhydre (chauffé au reflux pendant 24 heures sur du sodium et distillé à partir du métal actif) dans un ballon à fond rond de 250 ml préalablement séché et équipé d'un agitateur magnétique et d'une capsule à sérun. On dégaze la solution et on ajoute à l'aide d'une seringue 30,2 mi d'une solution à 30 % en poids de tertiobutylate de potassium dans du tertiobutanol anhydre (0,0108 mole, 0,5 équivalent de base) . La solution prend une teinte jaune vif et elle est agitée sous atmosphère d'azote à la température ambiante pendant 5,75 heures. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 275 mi d'une solution à 50:50 d'acide chlorhydrique à 10 % et de saumure, surmontée d'une couche de 250 mi de pentane. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec deux fois 150 ml de pentane. Ses phases organiques rassemblées sont lavées avec 250 ml d'eau et 250 ml de saumure et traitées de la manière usuelle, ce qui donne 6,70 g d'un liquide jaune. Le produit brut est distillé avec un réfrigérant à boules à 150 /0,015 mm en donnant 6,46 g (rendement 96 % > d'un liquide jaune pâle. Exemple 37 trans, trans-2-hydroxy-3-isopropylidène-2,6-diméthyl 11-phényl-6,10-undécadiène On charge 0,317 g (1,01 mmole) de l'ester décrit cidessus et 23 ml d'éther anhydre dans un ballon de 50 ml à trois tubulures, préalablement séché et équipé d'un agitateur magnétique, d'un condenseur à reflux , d'une capsule à sérum et d'une arrivée d'azote. On agite la solution sous atmosphère d'azote à la température ambiante, tout en y ajoutant à l'aide d'une seringue, 2,0 ml (2,26 M, 0,00452 mole) d'une solution de méthyllithium dans l'hexane0 On continue d'agiter pendant 20 minutes avant de désactiver le méthyl-lithium ers excès, en ajoutant du méthanol avec précaution. On verse le contenu du ballon dans 20 ml dl eau et on sépare les phases. On extrait la phase aqueuse avec deux fois 20 ml d'éther, on lave à 11 eau les phases organiques rassemblées et on les traite la manière usuelle pour obtenir 0,310 g (rendement 98 %) d'un liquide jaune pale. Ce produit peut être chromatographié sur une colonne d'alumine neutre imprégnée de nitrate d'argent à 20 %, en effectuant une élution avec des mélanges d'acétate d'éthyle et d'hexane (des solutions contenant 40 % d'acétate d'éthyle ou davantage éluent l'alcool désiré) de manière à améliorer la pureté dudit alcool à plus de 90 %. Exemple 38 cyclisation en la-(&alpha;-hydroxybenzyl)-4,4 9ss-triméthyl- 5-isopropylidène-8&alpha;-hydrindane On charge dans un ballon à fond rond de 100 ml, préalablement séché et équipé d'une arrivée d'azote et d'un agitateur magnétique, 0,242 g (pureté de 90 ffi d'après la chromatographie en phase gazeuse , 0,695 mmole, quantité nominale) de l'alcool tertiaire préparé comme indiqué dans l'exemple 37 (contaminé avec l'isomère beta,gamma) et 35 ml de dichlorométhane purifié anhydre. On refroidit la solution à -78Q et on la dégaze correctement à l'azote.On ajoute à l'aide d'une seringue, à la solution sous agitation rapide, 2,65 ml d'une solution contenant 0,350 g d'acide trifluoracétique dans 3,0 ml de solution de dichlorométhane (0,309g d'acide trifluoracétique, 0,00271 mole, 3,9 équivalents), en trois minutes. Le mélange réactionnel ainsi formé, de couleur orangé-jaune, est agité pendant encore 8 minutes, puis désactive en le versant sur 40 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium surmonté d'une couche de 40 ml d'éther. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec deux fois 40 mi d'éther. Les phases organiques rassemblées sont traitées de la manière usuelle en donnant 0,300 g d'un liquide de couleur jaune pale. Sans autre purification, on charge l'ester brut dans un ballon de 50 ml et on le dissout dans 24 ml de méthanol. On ajoute 9,6 mi d'eau et on dégaze le mélange à consistance laiteuse par passage d'un courant d'azote, avant d'ajouter 0,810g de carbonate de potassium. Le melange résultant est ensuite agité à l'agitateur magnétique sous atmosphère d'azote à la température ambiante pendant 18 heures. Ensuite, le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif pour chasser la majeure partie du méthanol. Le mélange restant est extrait avec six fois 10 mi d'acétate d'éthyle et les extraits organiques rassemblés sont traités de la manière usuelle en donnant 0,246 g d'un liquide de couleur jaune pale. Outre les exemples qui ont été décrits ci-dessus, de nombreuses modifications sont possibles et portent sur les substituants dans les diverses positions du noyau stéroïde, l'utilisation d'un initiateur différent, etc. Par exemple2 si l'on doit utiliser ltéthylène-glycolacétal de 6-oxo-2-(H ou CH3)-i-hexényle-1 comme initiateur, on peut utiliser respectivement les procédés décrits dans "J. Am. Chem. Soc.", 95, 2656 (1973) et ibid., 90, 5279 (1968). Pour le 5,6-époxy-1-hexényle-1, on peut utiliser le procédé décrit dans "J. Àm. Chem. Soc." 94, 8225, 8228 et 8229 (1972). Lorsqu'on utilise comme initiateur un éthylène-dithiocétal de 2-hydroxy 3-oxo-6-méthyl-#6(1)-cyclchexényl-1, on peut recourir au méthylcyclohexén-2-one-1-yle, que l'on peut condenser avec un ester d'acide formique, dont on peut cliver la double liaison et que l'on peut condenser avec l1éthylène-dimercaptan conformément aux procédés décrits dans "J. Chem. Soc." 1957, 1131 et "J. Org. Chem." 6, 1137 (1971). La cétone peut ensuite être réduite en alcool par des moyens connus. Au lieu d'utiliser un ortho-acétate trialkylique dans la réaction de l'alcool allylique avec l'ortho-ester, on peut utiliser un ortho-propionate trialkylique introduisant un substituant méthyle dans la position 11. Si l'on remplace le 2-bromopropène par le 2-bromobutène dans la condensation de Grignard avec l'aldéhyde, on obtient un groupe éthyle fixé sur atome C-18, au lieu d'un groupe méthyle. De même, d'autres substituants peuvent être introduits dans la position 41 par le choix convenable des intermédiaires à partir desquels la synthèse des précurseurs de cyclisation est effectuée (voir, par exemple la demande de brevet des Pays-Bas No 75/05 196). Des modifications peuvent être apportées au procédé de synthèse pour introduire des substituants alkyliques dans diverses positions du noyau, sùbstituants qui ne peuvent autrement être introduits qu'avec difficulté en partant de stéroi- des naturels. Ainsi, le procédé de 11 invention offre une grande souplesse dans la synthèse d'une grande variété de composés à noyau stéroïde. Le procédé de l'invention permet d'introduire un groupe de terminaison d'une façon remarquable, du fait que de bons rendements sont obtenus dans la cyclisation de composés polyinsaturés, pour lesquels un centre à insaturation aliphatique coopère avec un noyau aromatique en formant un carbocation stable. Dans le procédé de cyclisation, un carbocation est formé dans une position éloignée du groupe de terminaison, et, selon le nombre de noyaux à former, il coopère avec une ou plusieurs doubles liaisons pour former de nouvelles liaisons sigma jusqu'à ce que le carbocation soit capturé par le centre à insaturation aliphatique dans la position alpha par rapport au noyau aromatique. Le groupe de terminaison joue un roule déterminant dans la formation du produit final.La nature de ce groupe peut affecter le degré auquel la cyclisation a avancé au lieu de s'arrêter à un faible nombre de noyaux. En outre, notamment lorsque des groupes alkyle sont présents sur des atomes de carbone peu éloignés, par exemple l'atome C-13, le groupe de terminaison peut affecter le degré de transposition ou de migration de divers atomes. Finalement, le groupe de terminaison peut affecter la nature du produit final et le degré auquel le nucléophile réagit au niveau du centre du carbocation ou le degré auquel ltélimina- tion a lieu. En raison du rôle multiple que joue le groupe de terminaison, ce groupe est sensible à des variations de la structure, à la substituion, etc. Conformément à l'invention, on a constaté que l'interaction d'un groupe aromatique avec une charge positive sur un atome alpha de carbone améliore les rendements de cyclisation, simplifie la cyclisation et permet d'obtenir un produit facile à purifier. De plus, la nature du substituant alpha-hydroxyalkyle sur l'atome C-17 permet l'introduction, par transformation et dégradation, drun groupe carbonyle sur l'atome C-17, pour établir le squelette de l'androstane. Il va de soi que la présente invention n > a été décrite qu'à titre explicatif, mais non limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. REVENDI(5ATIONS 1 . Composé stérorde, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule: dans laquelle: a est un atome d'hydrogène- ou un groupe alkyle inférieur en C1 ou C2 e est un atome d'hydrogène, un groupe chalcoxy ayant O à 12 atomes de carbone, carboxyester en Cî à C12, alcényle en C3 à C6, halogénalcényle en C3 à C6, un radical halogéno ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C3 Ar désigne un groupe aromatique carbocyclique en CX6 à C14 qui peut être substitué "1" désigne un radical halogéno, oxy, acylcarboxy, aryle, alcényle ou hydroxyalcényle dont les groupes hydrocarbyle, acylcarboxy et hydroxyalcényle ont au moins un et n1 ont pas plus d'environ 10 atomes de carbone ; et ZI désigne un radical- organique divalent ou trivalent qui forme un noyau pentagonal ou hexagonal avec les atomes de carbone auxquels Z est attaché et qui porte O à 2 groupes chalcoxy ou O ou t groupe oxo, avec 1 ou 2 sites d'insaturation éthylénique, avec une seule double liaison endo, Z1 ayant environ 3 à 9 atomes de carbone et O à 2 atomes de chalcogène. 2 . Composé suivant la revendication 1 , caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle b est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en ou C2 l'un des segments en traits interrompus du noyau A est une double liaison le symbole g attaché à 11 atome éthylénique de~carbone désigne un atome d'hydrogène ou un groupe bêta- ou gamma-hydrochalcoxyalkylènechalcoxy dont l'alkylène a 2 ou 3 atomes de carbone et l'autre symbole q désigne un atome d'hydrogène ; et les deux symboles r désignent de l'hydrogène ou peuvent s'associer pour former un groupe alkylidène en C1 à C4, un groupe oxy ou thiocétal cyclique ou un groupe oxo. 3 . Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle b est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en 1 ou C2 et t est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 ou C 4.Procédé d'obtention de composés suivant l'une des revendications 1 à 3 par cyclisation d'un polyène ayant un groupe initiateur dans lequel un atome de chalcogène est juxta- posé à une double liaison, ledit polyène, par catalyse acide -dans un solvant et en présence d'un agent nucléophile (WH), étant cyclisé en un composé polycyclique, procédé caractérisé par le fait que le polyène a la formule générale dans laquelle :: pour Z 11 astérisque désigne le point de fixation ; f est un substituant attaché à l'atome de carbone par un atome de chalcogène, de nombre atomique compris entre 8 et 16 m est égal à O ou à 1, sa valeur étant I lorsque la ligne en traits -interrompus n'est pas une liaison la ligne en traits interrompus indique la présence d'une liaison lorsque Z est cyclique et l'absence d'une liaison lorsque Z est acyclique les valences non satisfaites des atomes de carbone sont satisfaites par de l'hydrogène ou des groupes alkyle'et l'atome de carbone en position alpha par rapport au point de fixation porte un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3 ;; pour Y n est égal à 2 les chiffres romains en lettres minuscules indiquent l'ordre des atomes de carbone les valences non satisfaites des atomes de carbone peuvent être satisfaites par de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C1 à C4, le nombre de substituants alkyle étant au maximum égal à 3, à condition que l'atome de carbone 2-i puisse en outre être substitué par un groupe chalcoxy en C1 à C12, carboxy-ester en C1 à a12, alcényle en C3 à C6, halogénalcényle en C3 å C6 en C3 ou halogéno pour X Ar désigne un groupe aromatique carbocyclique en C6 à C14 qui peut être substitué. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que n est égal à 2, le segment en traits interrompus est une liaison et le composé polycyclique est un dérivé stéroïde ou un dérivé A-nor-stérolde. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que le polyène répond à la formule dans laquelle: Z est un groupe de formule où: le segment en traits interrompus est une liaison lorsque le groupe est cyclique et n'est pas une liaison lorsque le groupe est acyclique ct est un groupe méthylène ou une liaison, et représente un groupe méthylène lorsque le segment en traits interrompus n'est pas une liaison ;; p est un groupe alkylidène en C1 à C8, portant O à 2 groupes alpha-chalcoxy, les deux groupes chalcoxy pouvant s'associer-pour former un cétal cyclique pentagonal ou hexagonal et présentant 0 ou 1 site d'insaturation éthylénique, ou bien, à condition que le segment en traits interrompus soit une liaison, un groupe de formule #c-CH= gamma est un groupe alpha-chalcoxyhydrocarbyle ayant un ou deux groupes alpha-chalcoxy et comprenant un à dix atomes de carbone, sans insaturation aliphatique, un atome d'oxygène pouvant être ponté avec bêta pour former un groupe épgxy b est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C4 ;; l'un des symboles oea-c est une liaison et représente autrement de l'hydrogène a désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C4 ; e est un atome d'hydrogène, un groupe chalcoxy ayant O à 12 atomes de carbone, carboxy-ester en C1 à C12, ss-alcényle en C3 à C6, un groupe ss-halogéno-ss-alcényle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un radical halogéno ou un groupe alkyle inférieur en C1 à C3 ; et Ar désigne un noyau aromatique monocyclique ou bicyclique condensé à cycles hexagonaux, ce noyau pouvant être substitué et le segment en traits interrompus est une liaison. 7. Procédé suivant la revendication b, caractérisé par le fait que Ar est un groupe phényle, naphtyle ou phényle monosubstitué dont le substituant est un groupe alkyle en C1 à C4, un radical phényle, chalcoxy ayant O à 6 atomes de carbone ou acylcarboxyester en C1 à C6. 8. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que Z répond à la formule dans laquelle: t et t' peuvent s'associer pour former une liaison ou bien t est un groupe méthyle et t' est un atome d'hydrogène. 9. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que le composé polycyclique répond à la formule donnée dans la revendication 1 et les symboles ont les définitions données dans la revendication 1. 10. Nouveau composé nécessaire comme produit de départ dans la synthèse suivant les revendications 4 à 9 et répondant à la formule donnée à la revendication 4. 11. Composé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait que n est égal à 2, et la ligne en traits interrompus est une liaison. 12. Composé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule donnée à la revendication 6. 13. Composé suivant la revendication 12, caractérisé par le fait que le segment en traits interrompus désigne une liaison. 14. Composé suivant la revendication 13, caractérisé par le- fait que Ar est un radical phényle ou phényle monosubstitué dont le monosubstituant est un groupe alkyle en C1 à C4, un groupe phényle, un groupe chalcoxy ayant O à 6 atomes de carbone ou un groupe acylcarboxyester en Cî à C6. 15. Composé suivant la revendication 13, caractérisé par le fait que Ar est un groupe naphtyle. 16. Composé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle Ar est un groupe phényle,naphtyle ou phényle substitué dont le substituant est un groupe alkyle en C1 à C4, phényle ou chalcoxy ayant O à 4 atomes de carbone ; et e' désigne de l'hydrogène, un groupe hydroxy, un radical chloro ou un groupe éthyle, 2-propényle ou 2-chloro-2propényle. 17. Composé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle Ar est un groupe phényle, phényle substitué dont le substituant est un radical alkyle en C1 à C4, phényle, chalcoxy ayant O-à 4 atomes de carbonate ou naphtyle ; t et t' peuvent s'associer pour former une liaison ou bien t est un groupe méthyle et t' est un atome d'hydrogène et e' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, chloro, méthyle, 2-propényle ou 2-chloro-2-propényle.