Brevet FR2327792A1 — publié le 19770513

L'invention concerne des sels de bismuth du type sel de bismuth insoluble dans l'eau à usage thérapeutique et normalement destiné à être administré par voie orale, notamment pour le traitement d'affections stomacales et/ou intestinales, et caractérisé par une remarquable innocuité. Elle concerne naturellement également les médicaments contenant de tels sels de bismuth insolubles dans l'eau à titre de principe actif ainsi qu'un procédé d'obtention de tels sels de bismuth insolubles. De nombreux sels de bismuth existent sur le marché, qui ont fait depuis longtemps l'objet d'une réglementation figurant au Codex (Pharmacopée Française). Les sels de bismuth insolubles à usage thérapeutique doivent répondre à un certain nombre de conditions, notamment quant à la teneur de ces sels en certains constituants et à leur aptitude à se dissoudre complètement dans certains milieux, par exemple dans l'cide nitrique ou l'acide chlorhydrique. Le degré d'insolubilité dans l'eau de ces produits, qui semble aller de soi, n'a cependant fait l'objet d'aucune codification particulière. Parmi les nombreux sels de bismuth utilisés à titre de principe actif de médicament, on citera - le nitrate basique de bismuth lourd, aussi appelé sousnitrate de bismuth ou nitrate de bismuthyle, également représenté par la formule NO3Bi (OH)2 ou No3BiO, H2O - le nitrate basique de bismuth léger constitué par un mélange en proportions variables d'hydroxyde de bismuth, de carbonate basique de bismuth et de nitrate basique de bismuth ; il est produit par précipitation en milieu alcalin d'une solution de nitrate de bismuth - le carbonate de bismuth, notamment le carbonate basique de formule (0Bi)2C03, 1/2 H2O. Ces composés, quoique les plus fréquemment utilisés, ne sont pas les seuls. En effet, beaucoup d'autres sels de bismuth font partie de l'arsenal thérapeutique. Il s'agit par exemple du phosphate de bismuth, du sous-gallate, du polysilicate alcalin de bismuth, du silicate de bismuth, etc. QUOique moins utilisés ou peu utilisés du tout, d'autrea sels de bismuth répondent aux normes du Codex. Tel est par exemple le cas du chlorure de bismuthyle de formule ClBl(OH)2, du chlorure de bismuth BiCl, etc. Tous ces produits sont quelquefois désignés par le seul nom de l'élément métallique qu'ils ont en commun, donc de "bismuth". L'innocuité de ces produits est depuis peu de temps sérieusement remise en cause. On a en effet été amené à établir une corrélation entre la multiplication des sas d1encéphalopathie myoclonique qui ont été observés jusqu'à ce jour et le développement considérable dans ces dernières années de l'utilisation en thérapeutique des sels insolubles de bismuth. Il a en effet été constaté que ces eneéphalopathles ayocloniques atteignaient souvent des patients soumis à des traitements oraux par des sels de bismuth. Des dosages sanguins révélaient en effet une résorption importante du bismuth à travers la muqueuse digestive, donc une teneur élevée en bismuth dans le sang, dont 11 élimination n'était que lente. L'attribution aux sels de bismuth utilisés jusqu'à ce jour en thérapeutique d'une responsabilité maintenant reconnue par les spécialistes dans le développenent de ces syndromes neurologiques revêt une importance particulière quand on en eonnatt la gravité. En effet, ces syndromes se caractérisent normalement par deux phases successives0 Dans un premier temps, les malades sont atteints de dépression se manifestant par de l'asthénie et de l'anxiété, accompagnées de céphalées et de vertiges, de perte d'attention avec des périodes de sub-excitation transitoire Dans un deuxième temps, la maladie s'installe : on observe des crises myocloniques, qui se produisent sous l'influence de stimuli divers. Ces incidents paroxistiques sont souvent accom- pagnés d'épisodes de confusion mentale, s'accompagnant de difficultés de parole et de troubles de l'équilibre. A son maximum, la maladie se manifeste par de grandes crises convulsives de type épileptoSde. Ces phénomènes ont pu faire l'objet d'une reproduction expérimentale au niveau pharmacologique dans des essais effectués sur l'animal selon un modèle expérimental qui sera explicité plus loin. La cause fondamentale d'une résorption importante du bismuth ingéré par les malades n'a pas été élucidée jusqu'à ce jour. Certains auteurs ont cependant sttribué l'origine des susdites encéphalopathies au passage du bismuth lui-meme dans le sang plutôt qu'à la contamination du bismuth par des impuretés. L'invention découle de l'intérêt porté aux fractions solubles dans l'eau, extractibles à partir des produits utilisés en thérapeutique et de la découverte que leur élimination, notamment dans les conditions qui seront évoquées plus loin, entratnait la disparition des effets nocifs dont le modèle expéri- mental déjà mentionné rend compte lorsqu'il est appliqué aux sels de bismuth utilisés jusqu'à ce jour. Les sels de bismuth insolubles selon l'invention sont caractérisés par le fait qu'ils n'engendrent pas de troubles encéphaliques chez des souris mâles lorsqu'ils sont administrés par injections intrapéritonéales à celles-ci sous la forme d'une suspension de ces sels de bismuth dans un mélange isotonique d'eau et d'un sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, à raison d'au moins 2,5 g par kg, dans les 30 jours qui suivent l'administration (aaministration effectuée sous un volume constant de 1 ml de suspension par 20 g de poids corporel de l'animal). De préférence, l'invention concerne les sels de bismuth insolubles du type susindiqué qui n'engendrent aucun trouble chez les animaux dans les mêmes conditions d'expérience, à raison de 5 g par kg d'animal. On constate au contraire que les sels de bismuth insolubles qui ont été utilisés jusqu'à ce jour en thérapeutique induisent des troubles sérieux chez une proportion importante des animaux d'expérience traités de la meme façon. L'invention concerne en particulier les sels de bismuth insolubles susceptibles d'un usage en thérapeutique, tels que ceux qui sont obtenus par le procédé dont différentes variantes seront indiquées dans la suite. On a pu en effet constater que les divers composés de bismuth utilisés jusqu'à ce jour contiennent divers types de composés solubles dont certains paraissent adsorbés sur les sels insolubles de bismuth. il s'agit pour une grande proportion d'entre eux de sels à caractère ionique, comportant entre autres des anions en excès leur conférant un caractère acide. Ils comportent égale ment une proportion plus faible de composés solubles, environ 0,01 à 0,001 %, qui ne possèdent pas forcément un caractère exclusivement ionique et qui paraissent absorbés sur ces sels insolubles de bismuth. Parmi les nombreux sels de bismuth existants cités plus haut, certains sont pratiquement dépourvus de la fraction ionique relativement soluble. Ils contiennent néanmoins la fraction (ou extrait) peu soluble éventuellement non exclusivement ionique. Le procédé selon l'invention pour obtenir des sels de bismuth insolubles répondant aux conditions indiquées ci-dessus est caractérisé en ce que l'on traite ces sels de bismuth avec une solution aqueuse prise en un volume suffisant, sous agitation, et pendant une durée suffisante pour extraire de ces sels de bismuth des proportions au moins appréciables des composés solubles qu'ils contiennent, ce cycle d'extraction étant, si besoin, répété sur la phase solide recueillie après élimination de la solution aqueuse, jusqu ce quelles sels de bismuth insolubles finalement obtenus présentent l'innocuité définie plus haut vis-à-vis des animaux d'expérience dans le modèle expérimental sustndiqué. L'agitation constitue un élément important du procédé selon l'invention. Elle devra entre suffisante pour au moins maintenir les sels traités en suspension au sein du milieu aqueux. De préférence, elle sera meme beaucoup plus énergique. En effet, il peut être nécessaire de produire ce qui peut etre appelé un véritable désorption des composés solubles, avant qu'ils ne soient dissous dans le milieu aqueux. Il faut également opérer avec des quantités de milieu aqueux suffisantes pour dissoudre un maximum de ces constituants solubles dont certains présentent une solubilité aussi limitée que 1 g de matière solide par 10 litres d'eau. Avantageusement, lton se place dans des conditions qui permettent jusqu'à l'extraction sous forme solubilisée de matières ayant une solubilité dans l'eau de 1 g pour 25 litres d'eau ou davantage. Dans un mode de mise en oeuvre préférée du procédé selon l'invention, on utilise environ 6 à environ 10, par exemple de ltordre de 8 volumes de solution aqueuse vis-à-vis du volume du sel de bismuth insoluble mis en oeuvre. L'extraction peut entre effectuée notamment à une tempéra- ture comprise entre environ 10 et environ 10000 (ou à la température d'ébullition du solvant lorAqutil y en a un) de préférence à la température ambiante. Chaque période d'agitation est avantageusement comprise entre environ 8 heures et environ 48 heures, notamment de 12 à 24 heures, cette agitation étant ensuite suivie d'une période de décantation, par exemple pendant 2 à 4 heures, ce qui permet d'éliminer le surnageant et de recycler la fraction solide, par exemple par centrifugation ou filtration, celui-ci étant, si besoin, remis en suspension dans un nouveau milieu aqueux et resoumis à un cycle d'agitation. Normalement, il suffit de 2 à 4 cycles d'agitation pour obtenir le résultat désiré. Il a au surplus été constaté que certains au moins des sels insolubles, notamment les nitrates de bismuth de ltétat de la technique pouvaient sous certaines conditions, notamment lorsqu' il8 sont maintenus en suspension dans un milieu aqueux (comme c1 est le cas dans l'organisme) subir une hydrolyse partielle, d'ailleurs plus ou moins importante selon la nature du sel utilise, et que certains au moins des constituants solubles susdits paraissaient jouer un rôle catalytique à l'égard de ces phénomènes d1hydrolyse. En effet, comme on l'a découvert dans le cadre de l'invention, la séparation préalable de certains de ces constituants solubles, résulte dans une hydrolyse réduite, sinon totalement supprimée, de ces sels de bismuth, par exemple lorsqu'ils sont maintenus en suspension au sein d'un milieu aqueux, notamment d' eau déminéralisée, comme en témoigne la stabilité de la conductivité et du pH des suspensions formées avec des sels de bismuth insolubles préalablement débarrassés de leurs constituants solubles. Âu contraire, la présence dans ces sels insolubles de bismuth de proportions même extrêmement faibles de composés solubles entrasse une modification dans le temps de la conductivité et du pH de telles suspensions. En particulier, la conductivité de ces suspensions tend à augmenter, ce qui parait traduire un accroissement corrélatif du taux des constituants solubilisés dans le milieu aqueux. D'où il résulte que les conditions opératoires, plus particulièrement la composition du milieu aqueux, seront avantageusement modifiées selon le caractère d'hydrolysabilité des sels de bismuth traités. Dans le cas des sels de bismuth solubles, peu hydrolysables, le milieu aqueux pourra simplement entre constitué par de liteau. Cependant, dans le cas de sels de bismuth plus hydrolysables, il sera souhaitable d'avoir recours à un milieu aqueux constitué par de l'eau en mélange avec un solvant, de préférence polaire, du type de ceux qui sont miscibles à l'eau, qui soit apte à freiner 11 hydrolyse et qui ne soit pas de nature à modifier les sels initialement traités, ce solvant étant pris dans des proportions telles qu'elles n'empêchent pas la solubilisation, dans le milieu, des composants solubles tels que définis ci-dessus, tout en prévenant ou freinant les phénomènes d'hydrolyse que ces constitu- ants solubles sont éventuellement capables de catalyser. Des solvants particulièrement avantageux pour la mise en oeuvre de cette variante du procédé selon l'invention, sont constitués par le méthanol ou l'éthanol ou tout autre alcool répondant aux conditions qui ont été indiquées plus haut. Des résultats satisfaisants sont obtenus avec des solvants autres que des alcools, par exemple avec de l'acétone. Dans un mode préféré de mise en oeuvre de cette variante du procédé selon l'invention, on a avantageusement recours à un mélange eau-solvant, dans lequel la proportion volumique du solvant vis-à-vis du mélange total est comprise entre 35 et 65%, notamment de l'ordre de 5056, En plus de l'innocuité des sels de bismuth qui sont finalement obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on a constaté dans tous les essais qui ont été effectués que les sels insolubles obtenus présentaient tous une teneur extrêmement réduite en constituants solubles considérés dans leur ensemble et généralement inférieure à 0,1% en poids et une grande stabilité vis-à-vis de l'hydrolyse lorsqu'ils sont mis en suspension au sein d'une solution aqueuse. En particulier, il est avantageux de pousser les extractions des composés solubles jusqu'à obtenir un sel de bismuth insoluble qui soit capable de former des suspensions, dont la conductivité initiale et le pli ne soient pas sensiblement altérés vis-à-vis des valeurs qu'ils avaient à l'origine, après agitation de la suspension pendant au moins 48 heures à une température au plus égale à 60 C, notamment à la température ambiante Ces càractéristiques peuvent donc également entre utilisées pour reconnattre Bes produits conformea à l'invention, Avantageusement les susdites extractions sont poussées jasqu'à ce que l'on obtienne un sel de bismuth insoluble, donnant lieu à une suspension (à raison de 10 g de sel de bismuth par 100 ml de suspension) dont la conductivité soit stable dans les conditions susindiquées, notamment égale ou inférieure à 300 zicromhos/cs. D'autres variantes de procédé peuvent etre également mises en oeuvre pour aboutir à des résultats semblables. En particulier, on peut procéder à la dialyse d'une suspension d'un sel de bismuth de l'état de la technique, du moins lorsque celui-ci n'est que faiblement hydrolysable contre de l'eau distillée ou déminéralisée, le sel insoluble récupéré après dialyse à partir de la suspension pouvant, si besoin, ure redialysé jusqu'à ce que soient obtenues, soit l'absence d'activité toxique dans le modèle expérimental défini plus haut, soit les valeurs stables de conductivité et de pH qui ont été envisagées. Toutes les variantes de procédé qui ont été envisagées ci-dessus présentent l'avantage quelles permettent d'éliminer pratiquement totalement les fractions solubles, notamment les fractions toxiques, et le cas échéant les fractions catalytiques d'hydrolyse, tout en respectant la nature et les proportions respectives des composés du bismuth mis en oeuvre. Lorsque la préservation de la nature initiale du sel n'est pas indispensable, on peut également avoir recours à un traitement acide du sel de bismuth à traiter en vue de produire sa redissolution. Cette variante de procédé peut alors être caractérisée en ce que l'on dissout le sel de bismuth dans une solution d'un acide autre que l'aeide nitrique, susceptible de donner lieu à la formation de sels de bismuth physiologiquement acceptables, notamment dans de l'acide chlorhydrique, cet acide étant pris à l'état suffisamment concentré pour obtenir l'effet de dissolutimi recherché, en ce que l'on dilue ensuite le milieu avec de l'eau prise en une quantité suffisante pour précipiter le sel de bismuth initialement mis en oeuvre et en ce que l'on soumet le milieu à une agitation suffisante pour le maintenir à l'état de suspension pendant un temps suffisant pour permettre 1' extraction des sels solubles éventuellement retenus dans le sel de bismuth précipité, en ce que l'on récupère celui-ci et éventuellement en ce que l'on répète ce cycle d'opérations jusqu'à ce que l'on obtienne un sel de bismuth qui puisse donner lieu à la formation d'une suspension dont la conductivité et le pH restent stables, mOme après agitation de la suspension pendant 48 heures à une température au plus égale à 60 C, notamment à la température ambiante. L'invention concerne donc également, en tant que produits nouveaux, des sels de bismuth dont la proportion de constituants solubles est inférieure à 0,1% en poids et/ou qui donnent lieu à des suspensions dans l'eau dont la conductivité et le pH ne sont pas modifiés après agitation de la suspension pendant 48 heures à une température au plus égale à 60 C. Elle concerne en particulier les sels de bismuth insolubles répondant à l'une au moins des conditions susindiquées et qui donnent lieu à des suspensions ayant une conductivité au plues égale à 300 micromhos par centimètre D'autres caractéristiques de l'invention ressortiront encore au cours de la description des divers exemples qui suivent concernant aussi bien les produits eus-mêmes que leur procédé d'obtention. Première série d'exemples Dans ces exemples, on a traité divers sels de bismuth avec divers milieux dans des conditions correspondant à divers. modes de mise en oeuvre préférés selon l'invention. La nature du sel de bismuth, d'une part, et celle du milieu utilisé dans chacun des traitements, d'autre part, sont indiquées dans les deux~colonnes de gauche du tableau ci-après, dans lequel sont également indiqués les résultats de cinq séries de mesure successives de conductibilité et de pH aux divers stades du traitement selon l'invention, divers stades qui sont explicités ci-après. On a en effet, dans tous les cas, procédé comme suit 100 g du sel de bismuth sont mis en suspension dans 800 ml du milieu de traitement, sous agitation suffisante pour maintenir le sel de bismuth en suspension dans le milieu. On effectue alors la première série de mesures dont les résultats sont indiqués dans la colonne correspondante du tableau. L'agitation dans les conditions susindiquées est maintenue pendant 48 h à la température de 20 C. Âu terme de cette opération, on procède à la deuxième série de mesures dont les résultats sont indiqués dans la colonne correspondante du tableau. On laisse ensuite le milieu au repos pendant 4 h On décante le surnageant et l'on centrifuge le restant à 2500 tours par minute pendant 15 minutes. Le culot est ensuite remis en suspension dans 800 ml du milieu sous agitation et l'on effectue alors la troisième série de mesures dont les résultats sont indiqués dans la colonne correspondante du tableau. On laisse le milieu sous agitation dans les mêmes conditions que susindiqué pendant 24 heures à la température de 205C. On effectue alors la quatrième série de mesures dont les résultats figurent dans le tableau. On laisse ensuite au repos le milieu pendant 4 heures et I' on décante le surnageant. Le restant est centrifugé à 2500 tours par minute pendant 15 minutes et l'on sèche le culot obtenu sous vide à une température de 50 C. Le poids de sel obtenu est indiqué pour chaque exemple dans l'avant-dernière colonne de droite du tableau. Le produit obtenu est remis en suspension dans liteau déminéralisée en un volume tel que la proportion volumique du produit insoluble vis-à-vis du volume total du milieu obtenu soit de 10% et l'on effectue la cinquième série de mesures dont les résultats sont indiqués dans la colonne correspondante du tableau. Après 48 heures d'agitation du milieu à 20 C, l'on constate que le pH et la conductibilité de la suspension n'ont pas varié. Les eaux d'extraction de chacun des exemples sont réunies et concentrées sous vide dans un évaporateur de type "ROTAVAPOR" jusqu 250 ml environ, les concentrats étant ensuite lyophilisés. Les poids des 'tlyophilisats" obtenus sont indiqués dans la colonne correspondante du tableau. Comme on peut le constater en comparant les résultats des première et deuxième séries de mesures, le maintien en suspension du produit de départ pendant 48 heures entrain une augmentation des conductivités du milieu. Par contre l'on constate que les résultats de mesures de la "5ème série" restent sensiblement inchangés après 48 heures d'agitation de la suspension considéree à la température ambiante e T A B L E A U Nature du tère série 2ème série 3ème série 4ème série 5ème série Poids de Poids du sel de Milieu Cond. pH Cond. pH Cond. pH cond. pH Cond. pH sel lyophilibismuth (en g) sat (en g) nitrats basique " 330 3,10 1000 2,75 250 3,20 300 5,20 300 3,20 98 1 lourd nitrate eaubasique éthanol 60* 3,20 100* 3,20 50* 3,20 50* 3,20 50 3,20 99 0,5 lourd 50/50 nitrate saubasique acétone 2100* 2,20 2500* 2,10 850* 2,50 850* 2,50 > 700 2,60 98 0,9 lourd 50/50 nitrate sau basique déminé- 3400 2,25 5250 2,05 750 2,60 800 2,60 > 500 2,80 97 2 léger ralisée nitrate saubasique éthanol 1350* 2,35 2650* 2,10 250* 3,00 250* 3,00 > 300 3,20 97 2 léger 50/50 nitrate saubsique néthanol 1600* 2,25 1800* 2,20 550* 2,70 650* 2,70 300 2,90 98 1,5 léger 50/50 * Conductivité mesurée dans le miliu eau-solvant. Deuxième série d'exemples Exemple À Le sel insoluble de bismuth selon l'invention a été obtenu à partir de 500 g de sous-nitratede bismuth (ou nitrate basique de bismuth léger), déjà entièrement traité par dialyse. La suspension de ces 500 g de sous-nitrate de bismuth dans 1500 ml d'eau démin6- ralisée était initialement de 1600 micromhos/cm. On dialyse cette suspension contre 10 litres d'eau huit fois s le bain est renouvelé toutes les 24 heures. On obtient les résultats suivants Conductivité finale dans la solution de bismuth 650 micromhos. Produits obtenus : sous-nitrate de bismuth luger : 480 g produits solubles dans les eaux de dialyse : 6,3 g Exemple B Partant de 500 g de sous-nitrate de bismuth et mise en suspension dans 1500 ml d'eau déminéralisée (conductivité initiale t 3800 micromhos), on dialyse huit fois contre 10 litres d'eau, le bain étant renouvelé toutes les 24 heures. On obtient les résultats suivants : Conductivité finale dans la solution de bismuth 900 micromhos Produits obtenus : sous-nitrate de bismuth léger s 484 g produits solubles dans les eaux de dialyse 6,0 g. BxemEle C On met en suspension 100 g de nitrate basique de bismuth léger dans 900 ml d'eau déminéralisée. Sa conductivité initiale de la suspension est de 2400 micromhos. On réalise sis extractions successives avec 900 ml d'eau déminéralisée chaque fois. L'agitation est chaque fois maintenue pendant 24 heures. Les résultats obtenus sont les suivants Conductivité finale dans la solution de bismuth 900 micromhos. Produits obtenus : sous-nitrate de bismuth léger : 94,7 g produits solubles dans les lavages s2,75 et 0,05g. Exemple D 100 g de sous-nitrate de bismuth sont additionnés de 160 ml d'acide chlorhydrique concentré, jusqu'à obtention d'une dissolution complète. On ajoute de 11 eau déminéralisée de résistivité supérieure à 700.000 ohms, soit 3.000 ml. On agite énergiquement 10 minutes. On effectue ensuite la décantation et on obtient : - le surnageant que l'on écarte, - le culot qui contient le bismuth insoluble. Le culot est repris pour élimination de l'acidité minérale totale par quatre lavages à l'eau. Le bismuth mis en suspension conduit à une conductivité finale de 66 micromhos/cm. Rendement en chlorure de bismuthyle insoluble # 98%ó 9o Exemple E On part d'un sous-nitrate de bismuth déjà dialysé (100 g). On le met en suspension dans 800 ml de mélange eau-alcool 50/50 ; la conductivité initiale est de 250 micromhos/cm. On le maintient sous agitation énergique pendant 24 heures. On répète sept fois cette opération. On obtient les résultats suivants Conductivité finale : 130 micromhos. Produits obtenus : sous-nitrate de bismuth léger : 100,8 g produits solubles dans les lavages : 0,81 g Troisième série d'exemples Exemple n I 30 kg de carbonate de bismuth sont mis en suspension dans 240 litres d'un mélange eau-alcool 50/50 v/v sous agitation. Conductivité : 100 mhos chez pH 5,20 On laisse sous agitation pendant 48 heures. Température : 200C -1 Conductivité : 100 pmhos cm pH : 5,20 On laisse au repos pendant 4 heures. On décante le surnageant. On centrifuge le culot à 2500 T/mn pendant 15 minutes. On remet le culot en suspension dans 240 litres de mélange eau-éthanol 50/50 v/v sous agitation Conductivité : 80 mhos chez pH : 5,20 On laisse sous agitation pendant 24 heures. Température : 200C Conductivité : 80 mhos cm- pH : 5,20 On laisse au repos pendant 4 heures. On décante le surnageant. On centrifuge le culot à 2500 T/mn pendant 15 minutes. On remet à nouveau le culot en suspendant dans 240 litres de mélange eau-éthanol 50/50 v/v sous agitation. On procède comme pour les opérations précédentes. Conductivité et pH ne sont pas modifiés. Après centrifugation, on sèche le culot sous vide à température de 50 C. Poids de carbonate de bismuth obtenu : 29,5 kg Le produit obtenu remis en suspension dans l'eau déminéraliséeou distillée, à raison de 10% p/v, à une conductivité de 80 mhos cm et un pH de 5,20. Après 48 heures d'agitation à 20 C les pH et conductivité de la suspension sont stables. Les eaux d'extractions sont réunies et concentrées sous vide dans un évaporateur industriel jusqu'd obtention d'un volume de 5 litres. On lyophilise. Le poids de produit obtenu est de : 30 g, soit 0,1,'. Odeur acide nitrique. Exemple n II 30 kg de nitrate basique de bismuth léger sont mis en suspension dans 240 litres de mélange eau-éthanol 50/50 v/v, sous agitation. Conductivité : 1000 pmhos cm pH : 2,40 On laisse sous agitation pendant 48 heures. Température : 200C Conductivité 2050 mhos cm-1 pH : 2,40 On laisse au repos pendant 4 heures. On décante le surnageant. On centrifuge- le culot à 2500 T/mn pendant 15 minutes. On remet le culot en suspension dans 240 litres de mélange eau-éthanoî 50/50 v/v sous agitation. Conductivité : 650 mhos cm"1 pH 2 2,8 On laisse sous agitation pendant 24 heures. Température : 20 C Conductivité 750 mhos cm pH s 2,7 On laisse au repos pendant 4 heures. On décante le surnageant. On centrifuge le culot à 2500 T/mn pendant 15 minutes. On remet le culot à nouveau en suspension dans 240 litres de -mélange eau-éthanol 50/50 v/v, sous agitation. Conductivité ; 300 mhos cm-1 pH : 2,8 On laisse sous agitation pendant 24 heures. Température : 20 C Conductivité : 320 mhos cm pH : 2,9 On laisse au repos pendant 4 heures. On décante le surnageant. On centrifuge le culot à 2500 T/mn pendant 15 minutes. On sèche le culot sous vide à température de 50 C. Le poids de nitrate basique de bismuth léger obtenu = 29 kg 100. Le produit obtenu remis en suspension dans l'eau déminéralisée ou distillée à raison de 10% p/v, à une conductivité inférieur re à 300 mhos cm-1 et un pH de 2,8. Après 48 heures d'agitation à 20 C les pH et conductivité de la suspension sont stables. Les eaux d'extraction sont réunies et concentrées sous vide dans un évaporateur industriel jusqu'8 obtention d'un volume de 5 litres. On lyophilise. Le poids du produit obtenu est de 210 g, soit 0,7 de la masse mise en oeuvre. Le résidu de 210 g est remis en solution dans 1500 ml d'eau déminéralisée ou distillée, agitation une heure. Un insoluble persiste. On centrifuge à 2500 T/mn pendant 15 minutes. On répète la même opération à nouveau deux fois. Les trois surnageants réunis sont lyophilisés, donnent un poids de résidu de 190 g. Le culot de troisième centrifugation est séché sous vide. Son poids est de 15,8 g, soit 0,052%. Ce culot estreprisdans l'acide nitrique pour solubiliser le bismuth. Il reste un insoluble. On centrifuge. L'insoluble est repris à l'eau déminéralisée et lavé jusqu'à neutralité. Analyse : la fraction soluble dans l'acide nitrique est du nitrate de bismuth, et représente environ 30%. La fraction insoluble dans l'acide nitrique est, pour une proportion non négligeable du sulfate de calcium, et représente 70%. Exemple n III 30 kg de nitrate basique de bismuth léger sont mis en suspension dans 240 litres de mélange eau-éthanol 50/50 v/v, sous agitation. Conductivité : 100 mhos cm-1 pH r 2,5 On laisse sous agitation pendant 12 heures. Température : 20 C. Conductivité : 1250 mhos cm pH r 2,5 On laisse aa repos pendant 4 heures. On décante le surnageant. On centrifuge à 2500 T/mn pendant 15 minutes. On concentre le surnageant par évaporation dans un évaporateur industriel jusqu'à obtention d'un volume de 5 litres. Dans ce volume la totalité du résidu reste en solution. On lyophilise. Analyse : Nitrate de bismuth, 15,6 g, soit 0,052% du total mis en oeuvre acide nitriue 81, - g, soit 0,27 % divers autres 5,4 g. Le culot de centrifugation est soumis à une deuxième extraction. On remet en suspension dans 240 litres de mélange eauéthanol 50/50 v/v, sous agitation. Conductivité : 650 mhos cml pH : 2,8 On laisse sous agitation pendant 12 heures. Température ambiante. conductivité : 840 mhos cm-1 pH : 2,6 On laisse au repos pendant 4 heures. On décante le surnageant. On centrifuge à 2500 T/mn pendant 15 minutes. On concentre le surnageant par évaporation dans un évaporateur industriel jusqutà obtention d'un volume de 5 litres. Dans ce volume la totalité du résidu reste en solution. On lyophilise. Analyse : nitrate de bismuth, 10,4 g soit 0.035% de la masse engagée au départ acide nitrique 64,0 g soit 0,22 % " " Le culot de centrifugation est soumis à une troisième extraction. On remet en suspension dans 240 litres de mélange eauéthanol 50/50 vtv, sous agitation. Conductivité : 450 FmhoB cm pH : 2,9 On laisse sous agitation pendant 12 heures. Température ambiante. Conductivité : 650 mhos cm-1 pH : 2,7 On laisse au repos pendant 4 heures. On décante le surnageant. On centrifuge à 2500 T/mn pendant 15 minutes. On sèche le culot sous vide à température de 50 c. Le poids de nitrate basique de bismuth léger obtenu est de 28,700 kg. Les eaux d'extraction sont réunies et concentrées sous vide dans un évaporateur industriel jusqu'à obtention d'un volume de 5 litres. On lyophilise. étude pharmacologique chez l'animal. On rappelle que le modèle expérimental utilisé consiste à administrer par voie intrapéritonéale à des souris mâles des doses variables d'un sel de bismuth en suspension dans un mélange isotonique d'eau et de oMC, sel de sodium, sous un volume constant de 1 ml par 20 g de poids corporel d'animal. Un certain nombre d'essais sont effectués avec des lots de sous-nitrate de bismuth du type de ceux qui sont utilisés à ce jour pour la constitution de médicaments. 500 g de ce sous-nitrate de bismuth mis en suspension dans 1500 ml d'eau déminéralisée donnent lieu à une conductivité mesurée de 3800 micromhos/cm (lots X et Y). Le sous-nitrate de bismuth des lots Z a fait l'objet d'une purification préalable par dialyse. Il s'agit du sous-nitrate de bismuth déjà dialysé ayant servi de produis de départ utilisé dans l'exemple À (deuxième série d'exemples). B'administration de ces bismuths insolubles à des taux uniques de 2,5 g/kg et de 5 g/kg conduit chez les animaux au développement d'une maladie très caractéristique. Àu cours des huit premiers jours, on constate une perte de poids allant de 15 à 25% selon les animaux. Cette perte de poids est compensée petit à petit, dans les jours qui suivent, où les animaux reprennent une croissance normale jusqu'au moment où se déclarent les symptômoeneurologiques. Ces derniers apparaissent entre le 22 et le dorme jour, pour pour aboutir à une phase maximale au bout de 15 jours environ, et se caractérisent de la façon suivante : - les premiers consistent en une certaine raideur de la queue, qui se tord et se retourne sur une certaine partie de sa longueur de façon très caractéristique - on assiste ensuite à une extension des pattes postérieures, qui deviennent raides et sont atteintes de myoclonies - dans la phase ultime, on observe des convulsions généralisées, surtout lorsque les animaux cherchent-à réaliser des actes inten tionnels, tels que la recherche de nourriture ; - ces- symptômes sont accompagnés de pertes d'équilibre et de priapisme. Lorsque les animaux sont entrée dans la phase terminale, ils sont sacrifiés. Les études macroscopique et microscopique ont permis de mettre en évidence les faits suivants Etude MACROSCOPIQUE. Hyperproduction de liquide céphalo-rachidien et zônes congestives sur les méninges. Etude MICROSGOPIQUE. Dilatation des ventricules latéraux. Au niveau du plexus choroïde, vasodilatation des vaisseaux et présence de cellules claires, qui donnent une image d'hyperproduction. Quelques zones congestives de type inflammatoire des parois des ventricules; dans la corne d'Amon et l'hypocampa. Au niveau du lieu d'injection, on constate une couverture péritonéale par du bismuth et une réaction inflammatoire caractérisée avec afflux de macrophages et présence de polynucléaires. Aucune lésion rénale ou hépatique. Les produits selon l'invention, essayés dans le cadre de cette expérimentation pharmacologique, sont ceux des exemples À, B, C, D et E de la deuxième série d'exemples, Les animaux sont répartis par lots de 30. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'animaux présentant la même symptômatologie décrite ci-dessus N de Lot Dose administrée % d'animaux atteints X ..... 2,5 g/kg 20/25 % X ..... 5 g/kg 100 % Y ...... 2,5 g/kg 35 % Y ......... 5 g/kg 100 % Z ......... 2,5 g/kg 2,5 % Z ......... 5 g/kg 15 % Exemple À ) " B ) " C ) 2,5 g/kg 0 % " D ) 5 g/kg 0 % " E ) CONCLUSION Les lots x et Y, qui avaient été pris comme référence, ont provoqué les troubles caractéristiques, d'une façon proportionnelle à la dose administrée, et atteignant 100% des animaux pour une dose de 5 g/kg. Le lot Z, ayant atteint un stade de purification interm6- diaire n'a été toxique que chez 19% des animaux pour la dose la plus élevée. Tous les autres lots ont été parfaitement toldréss par la totalité des animaux. L'invention concerne notamment les médicaments, particulièrement les compositions pharmaceutiques contenant en association avec un produit selon l'invention toutexcipient pharmaceutiquement acceptable, notamment ceux permettant l'administration de ces médicaments par voie orale, de préférence des excipients solides. Elle concerne également les associations dont les excipients permettent l'administration de ces produits par voie rectale ou parentérale. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se linite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Sel de bismuth insoluble dans l'eau du type de ceux qui sont utilisés ou utilisables en thérapeutique, caractérisé par le fait qu'il ne donne pas lieu à l'observation de troubles neurologiques chez des souris mâles, dans les 30 jours qui suivent la réalisation chez ces souris du test expérimental qui consiste à leur administrer par voie intra-péritonéale une suspension de ce sel de bismuth au sein d'un mélange isotonique d'eau et d'un sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, à raison d'au moins 2,5 g de sel de bismuth par kg (administration effectue'e sous un volume constant de 1 ml de suspension par 20 g de poids corporel de l'animal). 2. Sel de bismuth selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il n'engendre pas de troubles chez des souris mâles lorsqu'il est administre dans les conditions Indiquées dans la revendication 1, à raison de 5 g par kg. 3. Sel de bismuth insoluble du type de ceux qui sont utilisés ou utilisables en thérapeutique, caractérisé par une teneur en constituants solubles dans l'eau inférieure à 0,1 en poids. 4. Sel de bismuth insoluble du type de ceux qui sont utilisés ou utilisables en thérapeutique, caractérisé par le fait que le maintien sous agitation d'une suspension de ce sel inso- luble dans l'eau pendant 48 heures à une température au plus égale à 609C, notamment à la température ambiante, n'entraîne pas une altération sensible de la conductivité et du pH qu'elle présentait à l'origine0 5. Sel de bismuth insoluble du type de ceux qui sont utilisés ou utilisables en thérapeutique, caractérisé par une teneur en constituants solubles inférieure à 0,1 % en poids et par le fait que le maintien sous agitation d'une suspension du sel inso- luble dans l'eau pendant 48 heures à une température au plus égale à 600C, notamment à la température ambiante, n'entraîne pas une altération sensible de la conductivité et du pH qu'elle présentait à l'origine. Sel de bismuth selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il répond en outre aux normes de la Pharmacopée Française (CODEX). 7. Sel de bismuth insoluble selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est constitué par un nitrate basique de bismuth lourd, par un nitrate basique de bismuth léger ou par un carbonate de bismuth. 8. Sel de bismuth insoluble selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est constitué par un chlorure de bismuthyle. 9. Sel de bismuth selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la conductivité d'une suspension de ce sel de bismuth dans de l1eau déminéralisée, à raison d'environ 10 g de ce sel de bismuth par 100 ml de suspension, est inférieure ou au plus égale à 300 micromhos par cme 10.Procédé de purification d'un sel de bismuth insoluble dans l'eau du type de ceux qui sont utilisés ou utilisables en thérapeutique et qui contiennent des contaminants solubles, caractérisé en ce que l'on traite ce sel de bismuth avec un milieu aqueux pris en un volume suffisant, sous agitation, et pendant une durée suffisante pour extraire de ce sel de bismuth des proportions au moins appréciables des composés solubles dans l'eau qu'ils contiennent, ce cycle d'extraction étant, si besoin,répété sur la phase solide recueillie après élimination du milieu aqueux, jusqu'à ce que le sel de bismuth insoluble dans l'eau obtenu ne donne plus lieu à l'observation de troubles neurologiques chez des souris mâles, dans les 30 jours qui suivent la réalisation chez ces souris du test expérimental qui consiste à leur administrer par voie intra-péritonéale une suspension de ce sel de bismuth au sein d'un mélange isotonique d'eau et d'un sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, à raison d'au moins 2,5 g de sel de bismuth par kg (dministration effectuée sous un volume constant de t ml de suspension par 20 g de poids corporel de l'animal). 11. Procédé de traitement d'un sel de bismuth insoluble dans l'eau du type de ceux qui sont utilises ou utilisables en thérapeutique et qui contiennent des contaminants solubles, ca ractris en ce que l'on traite ce sel de bismuth avec un milieu aqueux pris en un volume suffisant, sous agitation, et pendant une durée suffisante pour extraire de ce sel de bismuth des proportions au moins appréciables des composés solubles dans l'eau qu'ils contiennent, ce cycle dtextraction étant, si besoin, répété sur la phase solide recueillie après élimination du milieu aqueux, jusqu'à ce que le sel de bismuth insoluble finalement obtenu ne contienne au plus que o,1 % en poids de constituants solubles dans l'eau. 12 - Procédé selon lune quelconque des revendications 10 et 11, caractérisé en ce que le susdit cycle d'extraction est, si besoin, répété jusqu'à ce que l'on obtienne un sel de bismuth qui puisse donner lieu à la formation d'une suspension stable dont la conductivité et le pH restent stables, mme après agitation de la suspension pendant 48 heures, à une température au plus égale à 60 C, notamment à la température ambiante. 13 - Procédé selon I1 une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que le susdit milieu aqueux est constitué par de l'eau, lorsqu'il est appliqué à un selX de bismuth insoluble qui, tel le carbonate de bismuth, est peu sensible à l'hydrolyse. 14 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé par le fait que le susdit milieu aqueux contient, si nécessaire, également un solvant, de préférence po laize, du type de ceux qui sont miscibles à l'eau, qui soit apte à freiner 1'hydrolyse de ceux des sels de bismuth insolubles qui, tels les nitrates, présentent une légère sensibilité à l'hydrolyse, et qui ne soit pas de nature à modifier le sel de bismuth initialement traité , ce solvant étant pris dans des proportions telles qu'il n'empêche pas la solubilisation dans le milieu aqueux des susdits constituants solubles. 15 - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la proportion volumique du solvant vis-à-vis du mélange aqueux total est comprise entre environ 35 et environ 65 %, notamment de l'ordre de 50 %. 16 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 et 15, caractérisé en ce que le solvant miscible à l'eau est constitué par un alcool, telle l'éthanol ou le méthanol. 17 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 et 15, caractérisé en ce que le solvant miscible à l'eau est constitué par de l'acétone. 18 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 17, caractérisé en ce que l'agitation est suffisamment énergique pour entraîner une désorption des composés solubles absorbés sur ou dans le sel de bismuth du genre en question. 19 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 18, caractérisé en ce que l'on opère avec des quantités du milieu aqueux suffisantes pour dissoudre les constituants solubles présentant une solubilité aussi limitée que 1 g de ma tière solide par 25 litres d'eau. 20. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 1.8, caractérisé en ce que l'on opère avec des quantités du milieu aqueux suffisantes pour dissoudre les constituants solubles présentant une solubilité aussi limitée que 1 g de matière solide par 10 litres d'eau. 21. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 20, caractérisé en ce que chaque cycle d'extraction est effectué avec environ 6 à environ 10, notamment de l'ordre de 8 volumes de solution aqueuse vis-à-vis du volume de sel de bismuth insoluble mis en oeuvre, que chaque extraction est effectuée à une température comprise entre environ 1.0 et environ 100C ou la température d'ébullition du solvant,lorsque le milieu aqueux en contient, et en ce que l'agitation est maintenue dans chaque opération d'extraction pendant une durée comprise entre environ 8 heures et environ 48 heures, notamment de 12 à 24 heures. 2?. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 21, caractérisé en ce que les susdits cycles d'extraction sont répétés jusqu'à ce que l'on obtienne un sel de bismuth susceptible de donner lieu à une suspension aqueuse dans de l'eau déminéralisée, à raison de 10 g de ce sel de bismuth par 100 ml de suspension, dont la conductivité, stable même après agitation de la suspension pendant 48 heures, à une température inférieure à 60e C, présente une valeur n'excédant pas 300 micromhos par cm. 23. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 22, caractérisé en ce que le sel de bismuth insoluble traité est constitué par un carbonate ou contient au moins un nitrate de bismuth. 24. Procédé de traitement d'un sel de bismuth insoluble dans l'eau, du type de ceux qui sont utilisés ou utilisables en thérapeutique. et qui contiennent des contaminants solubles, caractérisé en ce que l'on réalise une suspension de ce sel de bis-. muth dans de l'eau et que l'on procède à une dialyse de cette suspension contre de l'eau distillée ou déminéralisée,le sel insoluble récupéré après dialyse à partir de la suspension étant, si besoin, soumis à de nouveaux cycles de dialyse jusqu'à ce que le sel de bismuth finalement obtenu,sort,nedonne pas lieu à l'obser- vation de troubles neurologiques chez des souris mâles, dans les 30 jours qui suivent la réalisation chez ces souris du test expérimental qui consiste à leur administrer par voie intra-périto néale une suspension de ce sel de bismuth au sein d'un mélange isotonique d'eau et d'un sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, à raison d'au moins 2,5 g de sel de bismuth par kg (administration effectuée sous un volume constant de 1 ml de suspension par 20 g de poids corporel de l'animal), soit,ait une teneur en constituants solubles inférieure à 0,1 % en poids et/ou donne lieu à une suspension aqueuse dans de -l'eau déminéralisée, à raison d'environ 10 g de ce sel de bismuth par 100 ml de suspension, dont la conductivité reste stable, même après agitation de la suspension pendant 48 heures à une température au plus égale à 600C, notamment à la température ambiante. 25. Procédé de traitement d'un sel de bismuth insoluble dans l'eau du type de ceux qui sont utilisés ou utilisables en thérapeutique et qui contiennent des contaminants solubles, caractérisé en ce que l'on dissout le sel de bismuth dans une solution d'un acide autre que l'acide nitrique, susceptible de donner lieu à la formation d'un sel de bismuth physiologiquement acceptable, notamment dans de l'acide chlorhydrique, cet acide étant pris à l'état suffisamment concentré pour obtenir l'effet de dissolution recherché, en ce que l'on dilue ensuite le milieu avec de l'eau prise en une quantité suffisante pour précipiter le sel de bismuth initialement mis en oeuvre et en ce que l'on soumet le milieu à une agitation suffisante pour le maintenir à lté- tat de suspension pendant un temps suffisant pour permettre I'ex- traction des sels solubles éventuellement retenus dans le sel de bismuth précipité, en ce que l'on récupère celui-ci et éventuellement en ce que l'on répète ce cycle d'opérations jusqu'à ce que l'on obtienne un sel de bismuth qui,soit,ne dcrnr: pas lieu à l'observation de troubles neurologiques chez des souris mâles, dans les 30 jours qui suivent la réalisation chez ces souris du test expérimental qui consiste à leur administrer par voie intra-péritonéale une suspension de ce sel de bismuth au sein d'un melange isotonique d'eau et d'un sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, à raison d'au moins 2,5 g de sel de bismuth par kg (administration effectuée sous un volume constant de 1 mi de suspension par 20 g de poids corporel de l'animal), soit à une teneur en constituants solubles inférieure à 0,1 % en poids et/ou peut donner lieu à une suspension aqueuse dans de l'eau déminéralisée, à raison d'environ 10 g de ce sel de bismuth par 1-00 ml de suspension, dont la conductivité reste stable, même après agitation de la suspension pendant 48 heures à une température au plus égale à 600C, notamment à la température ambiante. 26. Médicament contenant à titre de principe actif soit le sel de bismuth selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, soit un sel de bismuth tel que celui obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 25. 27. Médicament selon la revendication 26, caractérisé en ce que le susdit sel de bismuth est associé avec un véhicule solide pharnaceutiquement acceptable permettant l'administration orale, rectale ou parentérale du médicament.