Brevet FR2347336A1 — publié le 19771104

La présente invention concerne des dérivés polypeptidiques ayant un pouvoir analgésique. Un article de Kosterlitz et al. paru dans Nature, 1975, 258, 577-579 décrit l'identification de deux pentapeptides apparentés appelés "enképhalines" extraits de la cervelle du porc. Ces deux peptides répondent aux formules H-yr-Gly-Gly-Phe-Met- OH et H-tyr-Gly-Gly--Phe-Leu-OH et se sont révélés manifester dans des préparations d'organes Isolés de puissantes propriétés analogues à celles des opiacés. Bien que ces deux peptides exercent un effet analgésique transitoire lorsqu'ils sont injectés dans le ventricule cérébral du chat, ils sont inactifs lorsqu'ils sont administrés par des voies plus classiques, par exemple intravei neuses, aux animaux de laboratoire lors des essais courants d'analgésie. La Demanderesse a toutefois découvert à présent qu'en apportant certaines modifications aux aminoacides de la molécule d'enképhaline, on obtient des composés qui manifestent de l'activité analgésique lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse suivant un essai d'analgésie classique L'invention a pour objet un dérivé polypeptidique de formule :: où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi un radical alkanoyle de 1 à 3 atomes de carbone, un radical alkoxycarbonyle de 2 à 6 atomes de carbone et un reste d'ami noacide qui est un reste Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, p-Ala ou un reste Lys ou D-Lys tous deux éventuellement substitués sur le radical E -amino par un radical aikoxycarbonyle de 2 à 6 atomes de carbone, ou bien R2 représente 2 à 6 restes d'a-aminoacZes unis entre eux par des liaisons peptidiques normales, ces restes d'aminoacides étant choisis indépen damment parmi Gly, Lys, Pro, Phe, Gln, Glu, Leu, Arg et Asp, les restes Lys et Arg étant éventuellement en variante unis par leurs radicaux & -amino et E -guanidino respecti vement et les restes Asp et Glu étant éventuellement en va- riante unis par leurs radicaux P-carboxyle et T-carboxyle respectivement; B représente un reste D-Ser ou D-hr tous deux éventuellement substitués sur le radical P-hydroxyie par un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou bien B représente un reste D-Ala, D-Lou, D-Asp, D-Lys, D-Trp, D-Met, B-Ala ou Azala;; E représente un reste Gly ou Azgly tous deux éventuellement substitués sur le radical a-amino ou bien un reste ss-Ala éventuellement substitué sur le radical ss-amino par un ra dical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone; F représente un reste Phe, hexahydroPhe, Azphe ou hexahydro Azphe, tous éventuellement substitués sur le radical -amino par un radical alkyle de 1 à-6 atomes de carbone; G représente un reste Leu, D-Leu, Met, D-Met, Nlc, D-Nle, Ile ou D-Ile, tous éventuellement substitués sur le radical a-amino par un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou bien G représente un reste Pro, Azleu ou Azpro;; K représente un radical hydroxyle ou amino, un radical de for mule OR où R3 représente un radical alkyle, aikényle ou hy droxyalkyle comptant jusqu'à 6 atomes de carbone, un radical aminoalkyle comptant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un radi cal alkylami-noalkyle comptant jusqu'à 10 atomes de carbone dans lesquels deux l'atome d'azote est éventuellement sub stitué par un radical benzyloxycarbonyle ou bien R3 représen te un radical phényle ou un radical de formule:: où R4 représente un radical alkanoyle de 1 à 20 atomes de carbone ou bien K représente un radical de formule NHR5 où n5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle de l à 6 atomes de carbone,un radical de formule NR6R7 où R6 et R7 représentent des radicauxalkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou R6 et R7 sont unis ensemble en un cycle à 5 ou 6 chaînons comprenant éventuellement un hétéroatome, un radical de formule -NH-CH2CH2OR4 où R4 a la sigaification ci-dessus, un radical hydroxyalkylamino comptant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un radical(alkylamino) alkylamino ou (dialkylamino) aikylamino comptant jusqu'à 10 atomes de carbone ou encore K représente un radical de formule Gly-OR8, D-Thr-OR8, Thr-OR8, D-Ala-OR8 ou Ala-OR8 où R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule Il, III ou IV ci-dessus où R4 a la signification qui lui a été donnée précédemment ou aussi K représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone; ou bien G et K représentent ensemble les formes D ou L d'un radical de formule: où n représente 1, 2, 3 ou 4 ou un radical de formule: et lorsque le polypeptide de formule I contient une fonction basique, les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables du polypeptide et lorsque le polypeptide de formule I contient une fonction acide, les sels d'addition de base pharmaceutiquement acceptables du peptide. Dans la formule I ci-dessus et aux fins de l'invention, les restes d'aminoacides sont désignés par leurs abréviations nomalisées (Pure and Applied Chemistry, 1974, 40, 317-331). Un reste d'a-aza-aminoacide est un reste dont le radical ct-CH de l'aminoacide a été remplacé par un atome azote. L'abréviation pour un a-aza-aminoacide dérive de celle de l'aminoacide correspondant par adjonction du préfixe "Az". Ainsi, Azala représente 1'aza-alannne, Azgiy représente l'aza-glycine, Azphe représente l'aza-phénylalanine, Azleu représente l'aza-leucine et Azpro représente l'aza-proline. Les abréviations hexahydroPhe et Phe(6E) représentent un reste de phénylalanine dont le cycle de benzène est remplacé par un cycle de cyclohexane. L'abréviation hexahydroAzphe ou Azphe(6H) représente l'&alpha;-aza-aminoacide correspondant. 'lorsque la configuration d'un aminoacide particulier 'est pas précisée, ce dernier a la configuration L naturelle, (en dehors de la glycine et des a-aza-aminoacides qui ne comprennent pas de centre d'azymétrie adjacent au radical carboxyle). Comme signification particulière pour R1, on peut citer un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. Comme signification particulière pour R2, on peut citer un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou bien un reste Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, PAla, D-Lys, Lys éventuellement substitué sur le radical -amino par un radical t-butoxycarbonvie. H-Glu-Gly-OH H-Lys-, H-Phe-H-Lys-, H-Gly-Gly-Gly-H-Lys-, H-Asp-H-Lys-, H-Lys-H-Lys-, H-Gly-Gly-, H-Leu-Leu-Leu-, H-Arg-Pro-Lys-, H-Pro-Gln-Gln-, H-Gly-Gly-Gly-, H-Lys-Gly- Gly-Gly-, H-Asp-Gly-Gly-Gly-, H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln ou H-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-. Comme signification particulière pour B, on peut citer un reste D-Ser éventuellement substitué sur le radical p-hydro- xyle par un radical t-butyle, D-Ala, D-Thr, D-Leu, D-Asp, D-Lys, D-Try, D-Met, ss-Ala ou Azala. Comme signification particulière pour E, on peut citer un reste Gly, P-Ala ou Azgly. Comme signification particulière pour X, on peut citer un reste Phe, hexahydroPhe ou Azphe. Comme signification particulière pour G, on peut citer un reste Leu, D-Leu, Net, Nle, Pro, Azleu ou Azpro. Comme signification particulière pour E, on peut citer un radical hydroxyle, amino, méthoxy, t-butoxy, isopentyloxy, allyloxy, 2-hydroxyéthoxy, 2-aminoéthoxy, 2-(méthylamino) éthoxy, 2-(N-phénoxycarbonylamino)éthoxy, 2-(N-méthyl-N-phénoxycarbonyl amino)éthoxy, phénoxy, 1,3-diacétoxyprop-2-yloxy, 2, 3-diacéto- xypropoxy, 1,3-dihexanoyloxyprop-2-yloxy, 2,3-dipalmitoyloxypropoxy, 2-acétoxyéthoxy, 2-palmitoyloxyéthoxy, éthylamino, cyclohexylamino, diéthylamino, pyrrolidino, morpholino, 2-hydroxyéthylamino, 2-(méthylamino) éthylamino, 2-(diméthylamino)éthylamino ou méthyle ou un radical Gly-OCH3, Thr-OH, D-Thr-OH, Ala-OCH3 ou D-Ala-OCH3. Comme signification particulière pour G et K ensemble, on peut citer les formes D et L d'un radical de formule: ou un radical de formule: Les composés des 7 groupes ci-après satisfont aux définitions ci-dessus du composé de l'invention. Groupe 1. Composés dans la formule desquels B représente-un res te D-Ala. Groupe 2. Composés dans la formule desquels B représente un reste D-Ser. Groupe 3. Composés dans la formule desquels B représente un reste D-Ser substitué sur le radical p-hydroxyle par un radical alkyle de l à 6 atomes de carbone. Groupe 4. Composés dans la formule desquels B représente un reste Azala. Groupe 5. Composés dans la formule desquels B représente un reste D-hr éventuellement substitué sur le radical p-hydroxyle par un radical alkyle de l à 6 atomes de carbone. Groupe 6. Composés dans la formule desquels B représente un reste D-Leu ou ss-Ala. Groupe 7. Composés dans la formule desquels B représente un reste D-Asp, D-Lys, D-Try ou D-Met. Dans chacun des 7 groupes ci-dessus, on retrouve les quatre sous-groupes ci-après: Sous-groupe 1. Composés dans la formule desquels R représente un atome d'hydrogène et R représente 2 à 6 et en particulior 3 restesd'a-aminoacides unis ensemble par des liaisons peptidiques normales, ces restes d'aminoacides étant choisis indépendamment parmi les restes Gly, Lys, Pro, Phe, Gln, Glu, Leu, Arg et Asp, les restes Lys et Arg étant éventuellement en variante unis par les radicaux e-amino et s-guanidino respectivement et les restes Asp et Gln étant éventuellement en variante unis par leurs radicaux p-carboxyle et Y-carboxyle respectivement.Une signification particulière pour R2 est un reste H-Glu-Gly-OH H-Lys,H-Phe-H-Lys, H-Gly-Gly-Gly-H-Lys, H-Asp-H-Lye, H-Lye-H-Lys, H-Gly-Gly, H-Leu-Leu-Leu, H-Arg-Pro-Lys, H-Pro-Gln-Gln, H-Gly-Gly-Gly, H-Lys-Gly-Gly-Gly, H-Asp-Gly-Gly-Gly, H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln ou H-Gly-Gly-Giy-Gly-Gly-Gly -ét une signification préférée pour R2 est un reste H-Leu-Leu-Leu ou H-Gly-Gly-Gly. Sous-groupe 2. Composés dans la formule desquels R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un reste Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, p-Ala ou un reste Lys ou D-Lys tous deux éventuellement substitués sur le radical E -amino par un reste H-Glu-Gly-OE, H-Phe-, X-Gly-Gly-Gly, H-Asp- ou H-Lys-. Sous-groupe 3. Composés dans la formule desquels R et R2 représentent tous deux des atomes d'hydrogène. Sous-groupe 4. Composés dans la formule desquels R représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène. Dans chacun des 7 groupes et 4 sous-groupes ci-dessus, on retrouve les 9 classes suivantes de composés: Classe l. Composés dans la formule desquels G représente un reste Pro. Classe 2. Composés dans la formule desquels G représente un reste Azpro. Dans les classes 1 et 2, une signification préférée pour E est un radical amino, un radical de formule OR3 où R3 représente un radical alkyle, alkényle, hydroxyalkyle ou aminoalkyle comptant jusqu'à 6 atomes de carbone ou bien un radical alkylaminoalkyle comptant jusqu'à 10 atomes de carbone, un radical phényle, un radical de formule NHR5 où R5 représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule NR6R7 où R6 et R7 représentent des radicaux alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou-bien R6 et R7 sont unis en un cycle comprenant éventuellement un hétéroatome. Classe 3. Composés dans la formule desquels G et K représentent ensemble les formes D ou L d'un radical de formule V ou VI cidessus où n a la signification donnée antérieurement, ou bien G et K représentent ensemble un radical de formule VII ci-dessus. Classe 4. Composés dans la formule desquels G représente un reste Met, Leu ou Nle et K représente un radical (alkylamino)alkylamino ou (dialkylamino)alkylamino comptant jusqu'à 10 atomes de carbone. Classe 5. Composés dans la formule desquels G représente un reste Net, Leu ou Nle et K représente un radical alkyle de l à 6 atomes de carbone. Classe 6. Composés dans la formule desquels G représente un reste Met, Leu ou Nle et K représente un radical hydroxyle ou amino ou un radical de formule oR3 où R3 représente un radical alkyle, alkényle, hydroxyalkyle ou aminoalkyle comptant jusqu'à 6 atomes de carbone, un radical alkylaminoalkyie comptant jusqu'à lO atomes de carbone ou un radical phényle. Classe 7. Composés dans la formule desquels G représente un reste Met, Leu ou Nle et K représente un radical de formule NHR5 où R5 représente un radical alkyle de l à 6 atomes de carbone ou un radical de formule NR6R7 où R6 et R7 représentent des radicaux alkyle de l à 6 atomes de carbone ou bien R6 et R7 sont unis en un cycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un hétéro atome Classe 8. Composés dans la formule desquels G représente un reste Net, Leu ou Ile et K représente un radical Gly-OR8, D-Thr-OR8, Thr-OR8, D-Ala-OR8 ou Ala-OR8 où R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone. Classe 9. Composés dans la formule desquels G représente un reste Met, Leu ou Ile et K représente un radical de formule II, III ou IV ci-dessus où R4 a la signification qui lui a été donnée précédemment. 'les exemples 1 à 93 ci-après illustrent des composés particuliers faisant l'objet de l'invention, parmi lesquels les H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro-NHC2H5 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Azpro-NHC2H5 H-Leu-Leu-Leu-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH3 H-Gly-Gly-Gly-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH3 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NH(CH2)2NHCH3 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-DL-Leu-CH H-Tyr-D-Ala-Azagly-Phe-Azaleu-NH2 H-Lys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Azaleu-NH2 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phc-Lou-D-Thr-OH H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NH(CH2)2N(CH3)2 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-OCH3 Un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable particulier du composé de l'invention est,par exemple,un chlorhy- drate, phosphate, citrate, acétate ou trifluoroacétate. Un sel d'addition de base pharmaceutiquement acceptable particulier du composé de l'invention est, par exemple,un sel d 'ammonium ou de méglumine. Le dérivé polypeptidique de l'invention peut être préparé suivant les techniques qui sont connues pour la synthèse de composés chimiquement analogues. Par conséquent, les procédés ci-après faisant intervenir des Composés dans la formule desquels R1, R2, B, E, F, G, K, R3, R4, R5, 26, R7 et n ont les significa- tions qui leur ont été données ei-dessus, font également l'objet de l'invention. (a) On élimine un ou plusieurs radicaux protecteurs de peptide classique d'un polypeptide protégé pour obtenir un composé de formule I. (b) Pour obtenir des composés où K ne représente pas un radical hydroxyles ou lorsque K représente un radical de formule G1y-OR8, D-Thr-OR8, Thr-OR8, D-Ala-OR8 ou Ala-OR8, R8 ne représentant pas un atome d'hydrogène,de meme que les composés dans la formule desquels G et K représentent des radicaux des formules V, VI et VII, on fait réagir un acide carboxylique de formule: éventuellement à l'état de dérivé activé, avec un alcool ou une amine convenable. Pour le procédé (a), les radicaux protecteurs dans le composé de départ peuvent être aussi nombreux que les radicaux qui doivent être protégés, par exemple les radicaux qui existent dans le produit sous forme de radicaux hydroxyle libres ou de radicaux NE basiques. Pour le procédé (a), le ou les radicaux protecteurs peuvent être ceux décrits dans les manuels de chimie des peptides, par exemple M.Bodansky et M.A.Ondetti, "Peptide Synthesis", Interscience, New York, 1966, chapitre IV; F.M.Finn et K.Kaufmann, t'2he Proteins", volume II, H.Neurath et R.L.Hill, Academic Press Inc., New York, 1976, page 106; "Mnino-acids, Peptides and Proteins" ( Specîalist Periodical Reports), The Chemical Society, Londres, volumes 1 à 8. Divers procédés pour éliminer les radicaux protecteurs sont également décrits dans ces ouvrages. Pour le procédé (a), un radical protecteur de la fonction RH qui est particulièrement utile est le radical benzyloxycarbonyle et un radical protecteur de la fonction hydroxyle qui est particulièrement utile est le radical benzyle. Ces deux ra dicaux protecteurs peuvent être éliminés aisément par hydrogénolyse, par exemple par hydrogénolyse en présence de charbon pal ladie,comme du charbon palladié à 5% ,dans un diluant ou solvant tel que l'eau, le méthanol, méthanol, le butanol, le diméthylformamide, l'acide acétique, le chloroforme ou un mélange de ces composés. La réaction peut etre exécutée en présence d'un acide comme le chlorure d'hydrogène ou l'acide p-toluènesulfonique et -est fort avantageusement effectuée sous la pression atmosphérique. Pour le procédé (a), un autre radical protecteur de la fonction NH qui est particulièrement utile est le radical t-bu toxycarbonyle et un autre radical protecteur de la fonction hydroxyle qui est particulièrement utile est le radical t-butyle. Ces deux radicaux protecteurs peuvent être éliminés aisément par réaction avec un acide, comme le chlorure d'hydrogène ou l'acide trifluoroacétique. Le chlorure d'hydrogène peut être utilisé à l'état de solution aqueuse, par exemple d'une concentration de 1N jusqu'à la saturation,mais en variante, il peut être utilisé à l'état de solution dans un diluant ou solvant tel que l'acétate d'éthyle, le méthanol, itacide acétique, 11 éther, le dioxanne ou un mélange de ces mêmes composés. La concentration peut avoir toute valeur jusqu'à la saturation dans le diluant ou solvant et est de préférence de 2 à 6N.La réaction est exécutée de préférence à une température s'échelonnant de OOC à la température ambiante et peut être effectuée en présence d'un accepteur comme le 2-mercaptoéthanol. L'acide trifluoroacétique peut être u:i- lisé pur sans diluant ou solvant ou bien être dilué avec 5 à 10% d'eau. La réaction est de préférence exécutée à la température ambiante, éventuellement en présence d'un accepteur comme le 2-mercaptoéthanol. Pour le procédé (a), un autre radical protecteur de la fonction NE qui est particulièrement utile est le radical benzylo xycarbonyle ou t-butoxycarbonyle et un radical protecteur de la fonction hydroxyle qui est particulièrement utile est le radical t-butyle. Ces radicaux protecteurs peuvent être éliminés aisément par réaction avec le bromure d'hydrogène dans l'acide acétique. La concentration en bromure d'hydrogène est de préférence de 1 à 3N et en particulier 2N. Pour le procédé (a), un radical protecteur particulièrement utile pour la fonction carboxyle est un radical ester, par exemple méthylique ou éthylique. Ce radical est aisément éliminé par hydrolyse, par exemple à l'aide d'hydroxyde de sodium ou de potassium dans un diluant ou solvant comme le méthanol aqueux, l'éther éthylique d'éthylèneglycol aqueux, le dioxanne aqueux ou le diméthylformamide aqueux. La réaction est exécutée avantageusement à la température ambiante. Pour le procédé (b), un dérivé activé approprié du composé de départ est,par exemple èster ou anhydride. Dans le cas du dérivé activé, la réaction peut être exécutée par contact du dérivé activé avec l'alcool ou l'amine convenable en présence d'un diluant ou solvant.Lorsque le composé de départ est l'acide libre de formule X ou XI, la réaction avec l'alcool ou amine convenable est avantageusement provoquée à l'aide d'un réactif de condensation classique en chimie des peptides,comme le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. Le procédé est particulièrement intéressant pour la préparation de composés de formule I où K représente un radical amino ou un radical de formule NHR5 ou WR5R6. Dans ce cas, un ester, par exemple l'ester méthylique du composé de formule X est mélangé avec un excès d'ammoniac ou avec l'amine substituée convenable dans un solvant tel que le méthanol ou le diméthylformamide à une température s'échelonnant de 00C à la température ambiante, la durée pouvant atteindre 3 jours. Les composés de départ pour les procédés de l'invention peuvent être obtenus à partir de composés connus par des réactions classiques de condensation des peptides, des réactions classiques de protection des peptides et des réactions classiques de déprotection des peptides bien connues des spécialistes, par exemple comme décrit dans l'exemple 94. I1 convient d'attirer particulièrement l'attention sur la préparation du composé intermédiaire 175 où la méthylcétone s'obtient à partir de l'acide correspondant par une réaction de Dakin-West au moyen d'anhydride acétique dans la pyridine. Comme indiqué précédemment, les composés de l'invention manifestent un effet analgésique chez les animaux homéothermes. Cette propriété peut être démontrée au cours d'un essai normalisé de mise en évidence du pouvoir analgésique, par exemple celui exécuté avec une souris sur une plaque chauffante (Eddy et Beimbach, J.Pharmac. Exp.herap., 1953, 107, 385-393). Cet essai est exécuté comme décrit ci-après. On utilise pour chaque composé à examiner des groupes de trois souris femelles d'un poids de 22 à 25 g. On pose chaque souris sur la surface d'une plaque de cuivre réglée thermostatiquement à 560C et on note le temps jusqu'à la réaction de llani- mal au stimulus thermique (par exemple léchage des pattes arrière). Le temps de réaction normal est de 3 à 5 secondes. On administre à chacune des trois souris ensuite par voie intraveineuse,en doses de 100 mg/kg,une solution du composé à examiner, Après écoulement de 5, de 10 et de 30 minutes après l'administration, on pose chaque souris à nouveau sur la plaque chauffante et on apprécie son temps de réaction. Si la souris ne réagit pas après20 secondes, on la retire de la plaque chauffante. On considère alors que le compose a une activité maximale à cette dose. Un composé induisant une augmentation moyenne d'au moins 3 secondes du temps de réaction est considéré comme actif. Un composé actif est soumis à de nouveaux essais en doses plus faibles. filous les composés cités en exemple manifestent lors de cet essai une activité en une dose égale ou inférieure à 100 mg/kg d'acide ou de base libre. La DL50 intraveineuse chez la souris est aussi beaucoup supérieure à la dose la plus faible produisant l'analgésie maximum, comme il ressort du tableau suivant: Pouvoir analgéstique Augmentation du temps par DL Exemple rapport aux Dose 50 No. Structure témoine (s) mg /kg mg /kg 49 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-N + 15 100 256 52 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro-NHC2H5 + 16 20 245 78 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NH(CH2)2NHCH3 + 15 10 90 58 H-Try-D-Ser-Gly-Phe-Met-OCH3 + 15 50 464 34 H-Gly-Gly-Gly-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH3 + 14 100 385 Suivant une autre particularité, l'invention a également pour objet une composition pharmaceutique qui comprend comme constituant actif un dérivé polypeptidique de l'invention en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable non toxique. La composition pharmaceutique peut être présentée,par exemple, sous une forme se prêtant à 1 l'administration par voie pa- rentérale,auxquelles fins elle peut être préparée de façon classique sous forme de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses stériles pour injection. La composition pharmaceutique de l'invention peut également comprendre en plus du dérivé polypeptidique un ou plusieurs médicaments connus choisis parmi d'autres analgésiques comme 1'Aspirine, le Paracétamol, laphénacétine, la codéine, la péthidine ou la morphine, les- agents anti-inflammatoires, comme le Naproxène, l'Intométhacine et l'ibuprofène, les neuroleptiques comme la Chlorpromazine, la Prochlorpérazine, la Trifluopérazine et l'Ralo- péridol et d'autres sédatifs et tranquillisants comme le Chlor- diazépoxyde, la Phénobarbitone et 1'Amylobarbitone. Une composition pharmaceutique préférée faisant l'objet de l'invention est une composition pour injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée-, par exemple une solution aqueuse stérile contenant 1 à 50 mg de constituant actif par mi. La composition pharmaceutique de l'invention est normalement administrée à l'homme pour le traitement ou la prévention de la douleur en une dose telle que le patient reçoive une dose intramusculaire ou sous-cutanée de 2 à 150 mg de constituant actif ou une dose intraveineuse de 1 à 100 mg de constituant actif. La compiosition peut être administrée suivant un programme qui est déterminé par la demi-vie biologique du dérivé polypeptidique, par exemple à intervalles-de 0,5 fois à 4 fois la demi-vie biologique, par exemple 2 à 6 fois par jour. La composition de ltinvention offre un intérêt particulier pour soulager la douleur pendant ou immédiatement après une intervention chirurgicale et,à cette occasion,est normalement administrée pendant l'opéra- tion elle-même et dans la période immédiatement post-opératoire. La composition à injecter de l'invention peut être administrée en dose concentrée, soit airectement au site d'injec- tion, soit dans un dispositif de perfusion intraveineuse préalablement installé, ou bien elle peut être administrée plus lente ment à l'état de solution diluée comme constituant d'un liquide pour perfusion intraveineuse. L'invention est illustrée, sans être limitée,par les exemples 1 à 94 ci-après Dans les exemples, le Rf indique est celui observé par chromatographie en couche mince ascendante sur plaque de gel de silice (Kieselgel G). Les systèmes de sobiants utilisés pour cette chromatographie sont butane-l-ol/acide acétique/eau (4:1:5 en volume)(RSA); butane-l-ol/acide acétique/eau/pyridine (15:3:12:10 en volume) (RB); butane-2-ol/hydroxyde d' ammonium aqueux à 3% poids/volume (3:1 en volume )(RfC); acétonitrile/eau (3:1 en volume) (RfD) acétona/chloroforme (1:1 en volume) (RfE), chloroforme/éthanol (1:4 en vol1ine)(RF); cyclohexane/acétate d'éthyle (1:1 en volume)(RfG); cyclohexane/acétate d'éthyle/ méthanol (1:1:1 en volume) (RfH); chloroforme/méthanol/eau (11:8:2 en volume) (RfK); chioroforme/méthanol (19:1 en volume) (RfP) et chloroforme/méthanol (9:1 en volume) (RfQ). Certains de ces solvants sont aussi utilisés pour des chromatographies sur colonne de gel de silice et sont repris dans les notes des tableaux sous les indications de solvants G, K, Q et P. Dans tous les cas, les plaques de chromatographie sont examinées à la lumière ultraviolette et avec réaction avec la fluorescamine, la ninhydrine et le système chlore-amidon-iodure. Sauf indication contraire, la mention d'une valeur pour le Rf suppose que l'examen révèle une tache unique. On prépare des hydrolysats en milieu acide de tous les produits des exemples 1 à 93 en chauffant le peptide ou peptide protégé avec de l'acide chlorhydrique 6N contenant 1% p/v de phénol pendant 16 heures à 110 C sous vide dans un tube scellé. On détermine la composition en aminoacides de chaque hydrolysat au moyen d'un analyseur vendu sous le nom de LoCarte Maino-Acid Analyser, les résultats obtenus correspondent toujours aux prévisions. Dans les exemples, les symboles ont les significations suivantes: Z - benzyloxycarbonyle Bzl - benzyle OCp - 2,4,5-trichlorophénoxy Boc - t-butoxyearbonyle ONp - p-nitrophénoxy ONSu - succinimido-oxy osOE - acide toluene-p-sulfonique DMF - diméthylformamide TFA - acide trifluoroacótique EXEMPLE 1 à 42 On soumet le polgpeptide protégé à un clivage réducteur suivant l'un des procédés H1 à Hll inclusivement qui sont décrits ci-après. On obtient ainsi les polypeptides de l'invention qui sont repris au tableau I. Hi. On dissout le composé de départ (indiqué par un numéro au tableau I) dans de méthanol contenant jusqu'à 25% d'eau et, en atmosphère d'hydrogène, on ajoute du charbon palladié à 5% à raison de 150 mg/g,puis on fait barboter un courant modéré d'hydrogène à 20-25 C dans le mélange de réaction agité. Une durée de 5 à 6 heures suffit pour l'achêvement de la réaction. On remplace l'atmosphère d'hydrogène par une atmosphère d'azote avant de séparer le catalyseur par filtration sur un lit de terre de diatomées. On isole le produit par évaporation du filtrat sous vide. H2. On opère comme en Hl,mais au moyen de méthanol aqueux au lieu d'éthanol aqueux. H3. On opère comme en Hl, mais au moyen de méthanol comme mi lieu de réaction. H4. On opère comme en Hl,mais au moyen d'éthanol aqueux additionné de 1 équivalent de chlorure d'hydrogène. 115. On opère comme en Hl,mais au moyen de méthanol aqueux additionné de 1 équivalent de chlorure d'hydrogène. H6. On opère comme en Hl,mais au moyen de diméthylformamide additionné de 1 équivalent d'acide p-toluènesulfonique. H7. On opère comme en Clamais au moyen de méthanol additionné de 1 équivalent de chlorure d'hydrogène. H8. On opère comme en Hl,mais au moyen d'un mélange de diméthylformamide et de butanol comme mélange de réaction. H9. On-opère comme en Hl,mais au moyen d'acide acétique aqueux à 90 ou 95% en volume comme milieu de réaction H10. On opère comme en H9, mais en ajoutant 1 à 2 équivalents de chlorure d'hydrogène. 11. il. On opère comme en Hl,mais au moyen de diméthylformamide aqueux comme milieu de réaction. H.12 On opère comme en Hl,mais au moyen d'un mélange d'éthanol aqueux et de chloroforme comme milieu de réaction. H.13 On opère comme en Hl mais au moyen d'un mélange méthanol/diméthylformamide comme milieu de réaction. TABLEAU I Compo Rf x 102 sé de dé- Pro Exemple p o l y p e p t i d e A B C D F H K Q part cédé Notes No. n 1 H-MeTyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 50 41 87 16 105 H7 1, 16 2 H-Tyr-D-Ala-Azgly-Phe-Azleu-NH2 32 55 55 20 60 132 H5 1, 10 3 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-O(CH2)2NH2 65 Ex.73 H9 5, 12 4 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-O(CH2)2NHde 30 69 77 Ex.74 H9 2, 13 5 H-Tyr-D-Ala-gly-Phe-Leu-NH2 65 10 133 H9 16 6 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Nle-OMe 61 30 83 134 H9 4 7 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe(6H)-Leu-OH 60 22 74 136 H9 12 8 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe(6H)-Leu-OMe 61 48 137 H2 8 9 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 57 90 127 H2 12, 20 10 H-Tyr-Azala-Gly-Phe-Leu-OMe 66 52 85 128 H5 1, 8 11 H-Tyr-D-Leu-Gly-Phe-Leu-OMe 60 59 50 84 17 140 H9 1, 13 12 H-Tyr-D-Ser-Gly-Azphe-Leu-OMe 71 79 77 66 53 86 138 H5 1, 9, 21 13 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-O(CH2)2OH 67 67 50 60 50 46 95 113 H11 7, 11, 22 14 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-O(CH2)2OAc 67 71 65 67 50 87 114 H11 7, 8, 23 TABLEAU I (suite) Compo Exem- P o l y p e p t i d e Rf x 102 sé de ple départ Pro No. A B C D F H K Q n cédé Notes 15 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-O(CH2)2ococ15H31 59 68 62 59 49 44 89 115 H11 7, 8, 24 16 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-OCH2 65 64 54 56 54 40 81 118 H11 7, 8, 26 CHOAc CH2OAc 17 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-OCH2 67 73 73 55 60 94 119 H11 7, 8 CHOOOO15H31 CH2OOO15H31 18 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-OCH(CH2OAc) 67 71 65 58 60 44 90 116 H11 7, 8, 25 19 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-OCH(CH2OCOC5H11)2 61 68 54 54 51 33 85 117 H11 1, 12 20 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-OBut 59 76 124 H1 4, 14 21 H-Tyr-D-Thr-Gly-Phe-Leu-OMe 59 47 80 11 130 H9 1, 13 22 H-Tyr-D-Thr-Gly-Phe-Leu-OMe 63 59 85 23 131 H5 1, 8 23 H-Tyr-ss-Ala-Gly-Phe-Nle-OMe 66 28 8 135 H9 8 24 H-ss-Ala-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 62 63 62 82 178 H1 1, 17 TABLEAYU I (suite) Compo Exem- P o l y p e p t i d e Rf x 102 sé de ple départ Pro No. A B C D F H K Q n cédé Notes 25 H-Asp-Tyr-D-Ala-gly-Phe-Leu-OMe 57 58 200 H9 1, 13 26 H-Lys-MeTyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-OMe 29 66 209 H5 2, 16 27 H-Lys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-DL-NH-# 26 51 22 210 H2 8 28 H-Lys(Boo)-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 73 76 77 68 57 55 20 193 H9 1, 15 29 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Thr-OH 51 20 218 H2 7,8,27 30 H-Gly-Gly-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 51 78 55 53 10 48 185 H9 1, 16 31 H-Asp-H-Lys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 21 25 57 191 H10 2, 12 32 H-Lys-H-Lys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 7 8 6 32 196 H5 3, 12 33 H-Arg-Pro-Lys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 58 199 H9 6, 18 34 H-Gly-Gly-Gly-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 65 76 40 49 12 13 88 183 H9 1, 13 35 H-Gly-Gly-Gly-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 40 69 32 60 65 203 H9 4, 18 36 H-Gly-Gly-Gly-Tyr-D-Ser-Gly-Phe(6H)-Leu-OMe 63 60 30 187 H11 1, 16 37 H-Glu-Gly-OH H-Lys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 36 60 27 60 194 H9 2, 18 38 H-Pro-Gln-Gln-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 50 68 217 H9 4,12,28 TABLEAU I (suite) Compo Exem- P o l y p e p t i d e Rf x 102 sé de ple départ Pro No. A B C D F H K Q n cédé Notes 39 H-Asp-Gly-Gly-Gly-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 30 66 19 34 41 180 H9 1, 16 40 H-Lys-Gly-Gly-Gly-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 32 72 4 9 188 H9 2, 16 41 H-Gly-Gly-Gly-H-Lys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe0Leu-OMe 28 66 25 42 195 H9 2, 16,13 42 H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 198 H9 18,19 Notes du tableau I 1. Sel avec HCl 2. Sel avec 2HCl 3. Sel avec 3HCl 4. Sel avec HOAc 5. Sel avec 2HOAc 6. Sel avec 3HOAc 7. Trifluoroacétate (TFA) 8. Isolé par évaporation après filtration sur terre de diatomées 9. Précipité par addition d'éther 10.Précipité par addition de méthanol/éther 11. Précipité. par addition d'acétate d'éthyle/éther 12. Obtenu à l'état de Poudre lyophilisée à partir de H20 ou H20/t-BuOH 13. Voir 12,en présence de HCl 14. Voir 12,en présence HOAc 15. Purifié par chromatographie sur silice avec 25% en Poids $MeOH/CHCl3 16. Voir 15,mais avec solvant K 17. Purifié sur Sephadex G15 dans HOAc aqueux à 5% en volume 18. Voir 17,au au moyen de Sephadex G25 19. Se déplace de 0,78 par rapport à l'histidine comme mar queur étalon lors d'une électrophorèse à pH 6,5. 20. P.F. 143 C 21. P.F. 157 C 22. P.F. 1030C avec décomposition 23. P.F. 81-830C 24. P.F.870C avec décomposition 25. P.F.146-1480C 26. P.F. 98 C avec décomposition 27. P.F.1680C 28. P.F.218-2190C EXEMPLES 43 à 69 On soumet le polypeptide protégé au clivage par le chlorure d'hydrogène suivant l'un des procédés El à Elo inclusivement qui sont décrits ci-après. On obtient ainsi les polypeptidesfai- sant l'objet de l'invention qui sont repris au tableau Il. El. On dissout le composé de départ (indiqué par un numéro au tableau II) dans de l'acétate d'éthyle et on y ajoute une solu tion de chlorure d'hydrogène dans l'acétate d'éthyle en quantité suffisante pour que la concentration finale en acide soit 2N à 6N, On laisse la réaction progresser à 20-250C pendant 1 à 2 heures en évitant les durées de réaction exagérées pour réduire au minimum les réactions secondaires indésirables. Souvent, le chlorhydrate du produit se dépose de la solution et peut être collecté par filtration. L'isolement est sinon effectué par évaporation sous vide. E2. On opère comme en El, mais au moyen de méthanol comme milieu de réaction au lieu d'acétate d'éthyle E3. On opère comme en El, mais au moyen de chlorure d'hydrogène dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle. 24. On opère comme en El, mais au moyen d'acide acétique pour dissoudre le composé de départ, puis par addition de chlorure d'hydrogène en solution dans l'acétate d'éthyle. 35. On opère comme en E2 > mais en atmosphère d'azote et en présence d'un accepteur, par exemple le 2-mercaptoe'thanol. E6. On opère comme en El,mais au moyen d'éther diéthylique comme milieu de réaction au lieu d'acétate d'éthyle. E7 On opère comme en El,mais au moyen de dioxanne comme milieu de réaction au lieu d'acétate d'éthyle. B8. On opère comme en El,mais au moyen d'acide acétique comme milieu de réaction au lieu d'acétate d'éthyle. E9. On opère comme en El, mais en atmosphère d'azote et en présence d'un accepteur (2-mercaptoéthanol). Elo. On agite le composé protégé avec de l'acide chlorhydrique concentré (environ 10 ml/g) pendant 10 minutes à OOC, Par distillation sous vide, on chasse l'acide en excès à une température aussi basse que possible et on recueille le produit par lyo- philisation. TABLEAU II Compo Exemple P o l y p e p t i d e Rf x 102 sé de No. départ Pro A B C D F H K Q n cédé Notes 43 H-MeTyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-OMe 68 77 62 58 44 9 103 E2 1, 10 44 H-MeTyr-D-Ser-(But)-Gly-Phe-Leu-OMe 7 80 73 61 60 28 103 E2 1, 10 45 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Azleu-NH2 68 79 64 58 41 30 80 145 E8 1, 4, 14 46 H-Try-D-Ala-Gly-Phe-DL-NH# 48 65 38 57 67 146 E9 1, 12 47 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 67 49 21 162 E7 1, 5, 15 48 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NH-# 67 58 45 87 10 172 E3 1, 8, 16 49 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-N# 65 62 44 96 173 E1 1, 8, 17 50 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-N# 62 88 174 E1 1, 11, 18 51 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Met-OMe 62 79 61 60 62 54 84 147 E8 1, 4, 19 52 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro-NHEt 52 72 60 63 73 176 E1 1, 12 53 H-Tyr-D-Lys-Gly-Phe-Leu-OMe 54 109 E2 2, 8 TABLEAU II (suite) Compo Exem- Polypeptide Rf x 102 sé de ple départ Pro No. A B C D F H K Q n cédé Notes 54 H-Tyr-D-Met-Gly-Phe-Leu-OMe 59 49 81 14 148 E5 1, 7 55 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Azleu-NH2 68 80 55 60 50 34 149 E8 20 56 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-OMe 63 76 68 65 88 111 E1 1, 13, 9 57 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-N# 55 67 57 54 121 E1 1, 8 58 H-Tyr-d-Ser-Gly-Phe-Met-OMe 62 70 67 60 57 53 151 E8 1, 6, 21 59 H-Glu-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 58 68 202 E1 1, 8 60 H-Lys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Azleu-NH2 34 65 21 212 E8 1, 6, 22 61 H-D-Lys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 54 10 65 206 E2 2, 3 62 H-Lys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 54 68 23 48 72 207 E2 2, 11 63 H-Lys-tyr-D-Ala-Gly-Phe-Met-OMe 33 54 30 51 213 E8 2, 6, 23 64 H-Lys-Tyr-Azala-Gly-Phe-Leu-OMe 35 69 21 45 14 42 214 E8 2, 4, 24 65 H-Lys-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Azleu-NH2 38 61 28 50 68 215 E8 2, 4 TABLEAU II (suite) Compo Exem- sé de Prople Rf x 102 départ cédé Notes n Polypeptide A B C D F H K Q n 66 H-Lys-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Met-OMe 33 54 30 55 216 E8 2, 5 67 H-Phe-H-Lys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 60 208 E3 2, 8 68 H-Gly-Gly-Gly-MeTyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-OMe 37 73 25 48 55 205 E10 1, 11 69 H-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Try-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe 31 75 4 13 41 204 E4 1, 4 Notes du tableau Il 1. Sel avec HCl 2. Sel avec 2HC1 3. Isolé par évaporation après filtration sur terre de diatomées 4. Isolé par précipitation 5. Précipité par addition d'éthèr 6. Précipité par addition de méthanol/éther 7. Cristallisé dans le système acétate d'éthyle/éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-80 C) 8. Obtenu sous forme de poudre lyophilisée à partir de H20 ou H20/t-BuOH 9. Voir 8,en présence de EC1 10. Purifié par chromatographie sur silice au moyen du solvant Q 11. Voir 10, au moyen du solvant K 12.Purifié sur Sephadex G15 dans HC1 aqueux 0,01M 13. Purifié sur Sephadex G25 dans HOAc aqueux à 5% en volume 14. P.F.202-2050C 15. P.F.l1000 16. P.F.l79-l800C 17. P.F.173-174 C 18. P.F.142-144 C 19. P.F.1l8-1200C 20. P.F.138-140 C 21 P.F.111-114 C 22 P.F.195-200 C (décomposition) 23 P.F.120-122 C 24 P.F.174-176 C (décomposition) 25. P.F.l20-l240C EXEMPLES 70 à 88 On soumet le polypeptide protégé au clivage par l'acide trifluoracétique suivant l'un des procédés ci-après. On obtient ainsi les polypeptides faisant l'objet de l'invention repris au tableau III. Fl. On dissout le composé de départ (indiqué par un numéro au tableau III) dans l'acide trifluoracétique pris en quantité de 10 ml/g et on laisse la réaction progresser à 20-25 C pendant 1 à 2 heures. On isole le produit sous forme de trifluoracétate par évaporation de la solution sous vide On effectue éventuellement une lyophilisation en présence d'un petit excès d'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate. F2. On opère comme en Fl,mais au moyen d'acide trifluoracétique aqueux à 90 ou 95% en volume. F3. On opère comme en Plumais au moyen d'acide trifluoracétique aqueux à 90 ou 95%, en volume en atmosphère d'azote et en présence d'un accepteur, par exemple le 2-mercaptoéthanol. TABLEAU III Rf x 10 Compo sé de Pro Exemple P o l y p e p t i d e A B C D F H K Q départ cédé Notes No. n 70 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-N-NH 45 58 30 53 81 92 F1 4, 5, 10 71 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH 60 74 161 F2 3, 7 72 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-O(CH2)2OH 67 98 163 F2 3, 7 73 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-O(CH2)2NHZ 77 164 F2 3, 7 74 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-O(CH2)2NMeZ 81 83 91 78 24 165 F2 1, 8 75 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH2CH=CH2 63 50 91 25 166 F2 1, 8 76 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OPh 70 60 20 167 F2 1, 8 77 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NH(CH2)2OH 64 38 90 168 F2 3, 7 78 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NH(CH2)2NHMe 10 71 169 F2 4, 7 79 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NH(CH2)2NMe2 170 F2 4, 7 80 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NEt2 66 53 90 25 171 F2 3, 7 81 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-DL-Leu-Me 66 58 11 175 F2 1, 8 TABLEAU III (suite) Compo Rf x 10 sé de Pro Example départ cédé Notes No. Plypeptide A B C D F H K Q n 82 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Azpro-NHEt 44 70 43 150 F1 3, 5, 11 83 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-O(CH2)2CHMe2 63 39 80 18 120 F2 2, 6 84 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Pro-NHEt 66 44 59 122 F2 2, 9 85 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-D-Ala-OMe 67 44 219 F2 3, 7 86 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Ala-OMe 63 52 90 220 F2 3, 7 87 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Gly-OMe 61 62 94 16 221 F2 3, 7 88 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-D-Thr-OH 64 77 222 F2 3, 7 Notes du tableau III 1. Sel avec HCl 2. Sel avec HOAc 3. Sel avec TFA (trifluoracétate) 4. Sel avec 2TFA 5. Isolé par précipitation après filtration sur terre de diatomées 6. Précipité par addition d'éther de pétrole (intervalle d1 ébullition 60-800C) 7. Isolé sous forme de poudre lyophilisée à partir de H2O ou H20/t-BuOH 8. Voir 7,en présence de HCl 9. Purifié sur Sephadex G15 dans HOAc aqueux à 5% en volume 10. P.F.150-155 C 11.P.F.166-168 C EXEMPLE 89 On ajoute 1,0 ml, soit 3 équivalents, d'hydroxyde de sodium aqueux N à une solution de 235 mg, soit 330 moles de H-Tyr- D-Ser-Gly-Phe(6H)-Leu-OMe (composé de départ 110) dans 5 ml de méthanol et on agite le mélange à la température pendant 3 heures. On évapore la solution sous vide, on la dilue à l'eau et on l'aci- difie à l'acide chlorhydrique dilué. Après clarification par filtration, on lyophilise la solution et on désale le produit par passage sur une colonne de Sephadex G15 dans l'acide acétique aqueux à 5% en volume, après quoi on effectuée une lyophilisation pour obtenir le H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe(6H)-Leu-OH dont le RfC est de 0,38. EXEMPLE 90 En faisant réagir du H-MeTyr-D-Ser-Gly-Phe(6H)-Leu-OMe (composé de départ 102) en solution aqueuse avec 2 équivalents d'hydroxyde de sodium et en poursuivant les opérations comme dans l'exemple 89, on obtient le H-MeTyr-D-Ser-Gly-Phe(6H)-Leu-OH dont le RfC est de 0,44. EXEMPLE 91 On dissout 140 mg, soit 224 ,umoles,de Ac-Tyr-D-Ala-Gly- Phe-Leu-OMe (composé de départ 123) dans 10 ml de dioxanne chaud, puis on laisse refroidir la solution jusqu'à la température am- biante avant d'y ajouter 2 ml d'eau et 0,75 ml, soit 3,5 équiva lents,d'hydroxyde de sodium aqueux N. On agite le mélange vivement à la température ambiante pendant 2 heures et 30 minutes,puis on chasse la majeure partie du dioxanne par distillation sous vide. On acidifie la solution restante par addition d'acide chlorhydrique N, puis on concentre la suspension résultante sous vide. On obtient une solution limpide par addition d'ammoniaque aqueuse outre acétate d'ammonium aqueux 0,05M. On chasse l'excès d'ammoniac par évaporation et on effectue la purification sur une colonne de Sephadex G25 dans l'acétate d'ammonium aqueux O,05M. Par lyophilisation des fractions convetables, on obtient l'Ac-Tyr- D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH qui a un RfD de 0,56 et un RfD de O,47. EXEMPLE 92 On refroidit à 4 C une solution de 100 mg, soit 157 /umo- les de H-MeTyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe.HCl (exemple 1) dans 15 mi de méthanol et on la sature d'ammoniac sec. Après 2 jours de conservation à 4 C, on évapore la solution sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de silice avec le système Q,puis le système K comme éluants. Par évaporation des fractions convenables et lyophilisation du résidu, on obtient le H-MeTyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NH2 ayant un RfH de 0,22 et.un RfK de 0,70. EXEMPLE 93 On ajoute 50 équivalents d'éthylamine à une solution de 100 mg de H-yr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe (exemple 47) dans 1 ml de diméthylformamide et on agite le mélange à 4 C pendant 3 jours. On chasse le solvant par distillation sous vide et on débarrasse le résidu des traces d'impuretés par chromatographie sur une colonne de silice,au moyen du système K comme éluant. Par évaporation des fractions convenables et lyophilisation du résidu, on obtient le X-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NHEt ayant un Rf D de 0,62, un RfH de 0,50 et un RfK de 0,90. EXEMPLE 94 Le présent exemple décrit la préparation,à partir de composés connus,de tous les composés de départ pour les exemples 1 à 93 ci-dessus. Les composés de départ figurent dans les tableaux d'après le nombre des restes d'aminoacides qu'ils contiennent. Dans chaque tableau, chaque composé est identifié par un numéro définitif qui lui est attribué indépendamment du fait qu'il est utilisé pour la préparation d'un autre composé de départ, comme décrit dans le présent exemple,ou pour la préparation d'un composé de l'invention,comme décrit dans l'un quelconque des exemples 1 à 93. Dans les tableaux, les procédés identifiés par H1 à H13, El à E10 et F1 à F3 sont les mêmes que ceux décrits dans les exempl-es 1 à 42, 43 à 69 et 70 à 88 respectivement. Les autres symboles ont les significations suivantes: Réactifs des esters actifs Ai. On conserve à 20250C une solution de 1 millimole du composé aminé convenable et de 1,1 millimole de l'ester actif désigné dans un volume minimum de diméthylformamide jusqu'à dispa rition d'une réaction positive à la ninnydrine (15 à 50 heures). On évapore le mélange de réaction sous vide dans une mesure suffisante pour permettre d'isoler le produit brut, soit par précipitation en conséquence de l'addition d'un solvant organique approprié, soit par traitement au moyen d'eau ou d'un mélange d'eau et d'un solvant organique convenable tel que l'éther. Si nécessaire, on poursuit la purification comme indiqué dans les tableaux. A2. On opère comme en Al,mais au moyen d'acétate d'éthyle à 4 G comme milieu de réaction, A3. On opère comme en Al,mais avec addition d'environ 0,2 millimole de l-hydroxybenzotriazole. A4. On opère comme en Al,mais en conservant le mélange de réaction a 40C. A5. On opère comme en Al,mais en ajoutant environ 0,2 millimole de l-hydroxybenzotriazole et en conservant le mélange à 4 C. Réactions des anhydrides mixtes Bi. On refroidit à une température de -20 à -400C une solution de 1 millimole du composé carboxylé convenable dans environ 5 ml de diméthylformamide et on y ajoute 1,05 millimole de N-mé thylmorpholine puis 1,05 millimole de chloroformiate d'isobutyîe. On agite le mélange à une température de -20 à -400C pendant 5 minutes avant d'y ajouter une solution de 1 millimole du composé aminé dans du diméthylformamide. Lors de l'utilisation d'un sel du composé aminé, on ajoute aussi 1 millimole de N-méthylmorpholiner On agite le mélange à 20-25 C pendant une durée pouvant atteindre 24 heures pour achever la réaction,puis on évapore le mélange sous vide. On soumet le résidu en partage entre de l'acide citrique aqueux dilué et un solvant organique non miscible approprié,qui est habituellement l'acétate d'éthyle. On lave le produit dans la phase organique tour à tour avec de l'acide citrique aqueux et de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux,après quoi on l'isole par évaporation sous vide de la solution séchée.En l'absence de solvant convenable, on effectue le lavage sur le solide qui a été isolé par filtration après un dernier lavage à l'eau. 132. On opère comme en Bl,mais au moyen de triéthylamine comme base tertiaire. 133. On opère comme en Bl,mais au moyen de chloroformiate d'éthyle pour former l'anhydride mixte. 134. On opère comme en Bu, mais en formant i 'anhydride mixte au départ de chloroformiate d'éthyle en présence de N-méthyl- morpholine dans le tétrahydrofuranne. B5. On opère comme en Bl,mais en formant l'anhydride mixte au moyen de chloroformiate d'éthyle en présence de triéthylamine comme base tertiaire. Réactions des azides Cl. On dissout 1 millimole de lahydrazide du composé carboxylé dans environ 5 mi de diméthylformamide, on refroidit la solution à -200C et on provoque la conversion en azide par addition de 5 à 6 millimoles d'une solution 6M de chlorure d'hydrogène dans le- dioxanne,puis de 1,2 millimole de nitrite de t-butyle. On vérifie la disparition de l'hydrazide de la solution par une réaction à la touche sur papier-filtre avec essai au-chlorure ferrique/ferricya- nure de potassium en pulvérisation.Dans les 10 minutes, on neutralise le mélange agité à -100C en y ajoutant la quantité équivalente, c'est-à-dire 5 à 6 millimoles, de triéthylamine et on ajoute la quantité prévue de composé aminé, à savoir 1 millimole,en solution dans 3 ml de diméthylformamide. Lors de l'utilisation d'un sel du composé aminé, on ajoute la quantité voulue, à savoir 1 millimole,de triéthylamine également à ce stade. On agite le mélange de réaction alors à une température de O à 4 C pendant 18 à 24 heures.Après filtration, on évapore le filtrat sous vide et on dissout le résidu,si possible,dans un solvant non miscible à 1'eau,après quoi on lave la solution tour à tour avec de l'acide citrique aqueux, de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et de l'eau, avant d'isoler le produit par évaporation ou filtration. Réactions avec le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide Dl. On dissout 1 millimole du composé carboxylé convenable dans 5 ml de diméthylformamide et on agite la solution à 4 C tandis qu'on y ajoute 1,1 millimolo de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et la quantité voulue, à savoir 1 millimole,de composé aminé requis. On agite le mélange à 40C (mais parfois à 20-25 C) jusqu'à disparition de la réaction positive à la ninhydrine (jusqu'à 18 heures). Si on utilise le composé aminé sous forme de son sel, on ajoute aussi 1 millimole de triéthylamine au début de la réaction. Après filtration, on isole le produit en évaporant le filtrat,en redissolvant le résidu dans un solvant organique convenable tel que l'acétate d'éthyle et en lavant la solution tour à tour avec de l'acide citrique aqueux, de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et de lteau et enfin en évaporant l'extrait séché ou en provoquant la précipitation par addition dtun agent convenable, par exemple de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 800C. D2. On opère comme en Dl,mais en ajoutant 2 millimoles de 1hydroxybenzotriazole au mélange de réaction. D3. On dissout 1 millimole du composé carboxylé convenable dans 2 mi de tétrahydrofuranne sec et on ajoute 1 millimole de Nhydroxysuccinimide puis 1 millimole de N,N1-dicyclohexylcarbodii- mide dans 1 mi- de tétrahydrofuranne. Après 15 minutes, on ajoute 1 millimole du composé aminé et on agite le mélange à 20-250C pendant 15 à 25 heures. Après filtration, on isole le produit par évaporation sous vide, redissolution dans un solvant convenable tel que l'acétate d'éthyle et lavage tour à tour avec de l'acide citrique aqueux, de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et de l'eau et enfin par évaporation sous vide delvextrait seche'. Réductions G1 Pour préparer les dérivés de l'hexahydrophénylalanine, on dissout l'intermédiaire approprié contenant la phénylalanine, indiqué au tableau,en quantité de 1 millimole dans de l'acide acétique aqueux à 80% éventuellement avec apport d'un peu d'acide chlorhydrique, on ajoute 50 à 150 mg d'oxyde de platine catalyti que ou catalyseur d'Adams en prenant les précautions habituelles et on exécute la réduction par barbotage d'hydrogène dans le mélange agité à 20-250C åusqutau terme de la réaction (15 à 50 heures). On sépare le catalyseur par filtration sur un lit de terre de diatomées et on isole le produit brut par évaporation du filtrat sous vide. Hydrolyses des esters J1. On dissout 1 millimole de l'ester dans 10 à 15 ml d'acétone aqueuse à 75% en volume contenant 1,1 à 1,2 millimole d'hydroxyde de sodium et on agite la solution à 20-250C jusqu ce que la chromatographie en couche mince indique que la réaction ne progresse plus- (2 à 3 heures). On chasse par distillation sous vide la majeure partie de l'acétone et on lave la solution aqueuse res tante à l'acétate d'éthyle. Ensuite, on 1'acidifie,par exemple au moyen d'acide citrique,et on extrait le produit dans un solvant convenable, comme dans l'acétate d'éthyle,ou bien on l'isole par évaporation lorsque la première opération n'est pas possible. On lave les extraits à la saumure saturée, on les sèche et on les évapore sous vide pour obtenir le composé carboxylé recherché. J2. On opère comme en Jl,mais au moyen d'un mélange d'eau, de méthanol et d'acétone. J3. On opère comme en Jl,mais au moyen de méthanol aqueux comme milieu de réaction. J4. On exécute l'hydrolyse avec 1 équivalent d'hydroxyde de sodium dans de l'eau et on isole le produit sous forme de sel sodique par évaporation sous vide. J5. On opère comme en Jl > mais au moyen de dioxanne aqueux comme milieu de réaction. Acylations El. On ajoute 3 millimoles de chlorure d'acétyle à une solution glacée de 1 millimole de moncester de glycéryle convenable dans 1 ml de chloroforme contenant 3 millimoles de pyridine et on agite le mélange pendant 18 heures à 20-250C. On chasse le solvant par distillation sous vide et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle,puis on lave la solution tour à tour avec de l'eau, de 1'hy- drogénocarbonate de sodium aqueux saturé et de l'eau. On évapore sous vide les extraits séchés pour obtenir un produit brut qu'on triture avec un peu de méthanol,puis qu'on recueille par filtration. On prépare le monoester de glycéryle nécessaire pour l'acylation en opérant comme décrit ci-après. On chauffe 50 mil- limoles de l'ester correspondant protégé par un radical isopropylidène dans 300 ml de 2-méthoxyéthanol pendant 6 heures au bain de vapeur en présence de 500 millimoies d'acide borique. On évapore le solvant sous vide et on le remplace par de l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau, on sèche la solution et on évapore sous vide pour obtenir l'ester sous la forme d'une huile qu'on purifie davantage par chromatographie sur une colonne de silice. K2. On opère comme en El, mais au moyen de chlorure de palmitoyle au lieu de chlorure d'acétyle. K3. On chauffe au bain de vapeur pendant 20 minutes I millimole du monoester de glycéryle protégé par un radical benzylidène en présence de 4 millimoles d'acide borique dans 5 ml de borate de triméthyle. On chasse le borate de triméthyle par distillation, puis on chauffe le résidu pendant encore 20 minutes au bain de vapeur. On dissout le résidu alors ans 30 ml d'acétate d'éthyle, on lave la solution à l'eau et on isole le monoester de glycéryle libre par évaporation. On exécute ensuite lxacétylation au moyen de chlorure d'acétyle convie en KI. K4. On opère comme en K3, mais au-moyen de chlorure dthexanoy- le pour l'acylation finale. Estérifications Ll. On dissout 10 millimoles de l'aminoacide protégé anhydre dans 10 ml de pyridine sèche à 0 C et on y ajoute 10 millimoies de chlorure de benzènesulfonyle. On agite le mélange à 0 C pendant 15 minutes: avant d'ajouter 10 millimoles de l'alcool convenable (comme indiqué au tableau). On agite alors le tout à 400 pendant 18 heures avant de chasser la pyridine par distillation sous vide. On lave le résidu,dissous dans 150 mi d'acétate d'éthy ie,tour à tour avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique N, de l'eau, de l'hydrogénocarbonate de potassium aqueux 2N et finalement de l'eau. Par évaporation de l'acétate d'éthyle et séchage, on obtient le produit brut. B2. On ajoute 10 millimoles de phénol et 10 millimoies de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide à une solution agitée de 5 millimoles de l'aminoacide protégé convenable dans 5 ml de pyridine à 0 C et on agite le mélange complet pendant 18 heures à 400. Après filtration et évaporation de la pyridine sous vide, on dissout le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution tour à tour avec de l'eau, de l'hydrogénocarbonate de potassium aqueux 2N et de l'eau. On évapore l'extrait séché pour obtenir l'ester brut. L3. On dissout 10 mîllimoles de leaminoacide protégé convenable dans l'acétonitrile à 0 C et on y ajoute 10 ml de l'alcool voulu, ainsi que 20 millimoles de pyridine et 11 millimoles de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange à 40C pendant 18 heures, puis on le filtre et on l'évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution tour à tour avec de l'acide citrique aqueux, avec de l'hydrogénocarbonate de potassium aqueux et de l'eau. Par évaporation de l'extrait séché dans l'acétate d'éthyle, on obtient l'ester brut. L4. On opère comme en L32mais au moyen d'acétone comme milieu de réaction au lieu d'acétonitrile. Réaction avec l'ammoniac M1. On dissout l'ester méthylique de peptide indiqué dans la quantité minimale de diméthylformamide et on laisse la solution en contact avec un excès d'ammoniac éthanolique concentré pendant 3 jours à 20-250C. On isole le produit par précipitation au moyen d'eau. Réaction avec 1'hdrazùie N1. On dissout 10 millimoles de l'ester méthylique de peptide dans 25 ml de diméthylformamide et on ajoute 50 millimoles d'hydrate d'hydrazine aqueux à 60%. On agite le mélange à 20-250C pendant 18 heures, on le concentre éventuellement sous-vide à peu près jusqu'à mi-volume et on précipite le produit par addition d'eau. Autres réactions Pl. On agite ensemble pendant 10 minutes à 20-220C 729 mg, soit 1 millimole,de Boc-Tyr(But)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH (composé de départ n0161), 0,55 ml,soit 7 millimoles,de pyridine pure sèche et 0,9 ml, soit 6,7 millimoles,d'anhydride acétique fraichement distillé. On chauffe la solution résultante à 90-920C pendant 6 heures,puis on la refroidit et on y ajoute 15 ml d'eau. On débarrasse la gomme résultante du liquide surnageant par décantation, on la lave 5 x avec 15 ml d'eau à chaque reprise par décantation et on la dissout dans 50 ml d'acétate d'éthyle.On lave la solution successivement 4 x avec 10 ml d'acide citrique aqueux à 10% poids/volume à chaque reprise, 1 x 5 ml d'eau et 3 x 10 ml d'hydrogénocarbonate de potassium aqueux à 10% poids/volume à chaque reprise et enfin 3 x x 10 ml d'eau à chaque reprise, avant de la sécher sur du sulfate de magnésium anhydre et de l'évaporer. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire du solide résultant résiduel,obtenu en quantité de 530 mg,indique qu'il est un mélange des formes L, D, L, L et L, D, L, D de un RfH de 0,64, un RfP de 0,21 et un RfQ de 0,47. Ql. On dissout du Z-Tyr(But)-OH (isolé à partir de 55,2 g 100 millimoles de son sel de dicyclohexylamine) dans 300 ml de tétrahydrofuranne sec et on y ajoute 50 ml, soit 800 millimoles,d'iodure de méthyle. On ajoute alors 8,6 g d'hydrure de sodium à l'état de dispersion à 80% en poids dans l'huile, à savoir 300 millimoles,et on chauffe le mélange au reflux pendant. 18 heures dans un bain à 750C. On détruit ensuite l'excès d'hydrure de sodium par addition d'acétate d'éthyle à la suspension refroidie; après quoi on ajoute de l'eau jusqu'à obtenir une solution presque limpide. On concentre la solution sous vide pour obtenir une solution aqueuse qu'on dilue davantage avec 150 ml d'eau et qu'on lave deux fois à l'éther pour éliminer l'ester méthylique éventuellement présent. on amène-la solution aqueuse à pH 3 par addition d'acide citrique et on l'extrait avec de l'acétate méthyle en quantités de 400 ml 1 x et de 200 ml 2 x. On lave les extraits tour à tour avec 100 mi d'eau et 100 ml de thiosulfate de sodium aqueux à 10% poids/volume et enfin avec de l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage. Par évaporation de l'extrait après séchage sur du sulfate de magnésium, on obtient une huile qu'on met en suspension dans 200 ml d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-800C) après quoi on ajoute de l'acétate d'éthyle à la dispersion pour obtenir une solution limpide. Par refroidissement jusqu'à 40C, on fait se déposer à l'état solide le Z-MeTyr(But)-OH fondant à 96-99 C. Cette préparation est basée sur le procédé de méthylation décrit par J.R. McDermott et N.L. Benoîton, Can. J. Chem., 1973, 51, 1915. On On ajoute 3,87 g,soit 17 millimoles,de Z-NHNH-CO-Cl à une solution de 5,33 g,soit 17 millimoles, de Phe-Azleu-NH2.HCl et de 2,45 ml, soit 17 millimoles,de triéthylamine dans 50 ml de chloroforme. On laisse reposer le mélange pendant 16 heures à la température ambiante et on y ajoute 400 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution tour à tour avec de l'eau et de l'acide citrique aqueux à 20% poids/volume,après quoi on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant pour l'élution du chloroforme, du méthanol à 2% en volume dans le chloroforme et les systèmes P et Q. On obtient ainsi sous forme de solide le Z-Azgly-Phe-Azleu-NH2 fondant à 116-l200C avec décomposition. S1. On laisse reposer pendant 18 heures à la température ambiante une solution de 17,5 g,soit 30 millimoles,de Z-Tyr(Bzl)OCp et de 4,38 g,soit 30 millimoles,de Boc-NMeNH2 dans 50 mi de diméthylformamide . Après dilution avec 500 ml d'acétate d'éthyle, on lave la solution tour à tour avec de l'eau, de l'acide citrique aqueux à 20% poids/volume et de l'eau. Par évaporation sous vide de l'extrait séché, on obtient un solide qu'on fait réagir directement avec 100 millimoles d'une solution de chlorure d'hydrogène dans de l'acétate d'éthyle pendant 2 heures à la température ambiante. Par évaporation du solvant sous vide, on obtient le Z-Tyr(Bzl)-NENRDe.HCl fondant à'223-2240C ayant un RfD de 0,82, un RfF de 0,64 et un RfQ de 0,63. On dissout 9,4 g,soit 20 millimoles,du chlorhydrate ci-dessus dans 200 ml de chloroforme et on y ajoute 2,8 ml, soit 20 millimolesXde triéthylamine, puis 2,3 g,soit 20 millimoles, d'isocyanatoacétate de méthyle. On agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante avant de chasser le solvant par évaporation sous vide. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution tour à tour avec de l'eau, de l'acide citrique aqueux à 30% poids/volume, de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux saturé et de l'eau. Par évaporation sous vide de l'extrait séché, on obtient le Z-Tyr(Bzl)-Azala-Gly-OMe qui,après cristallisation dans un système méthanol/éther,fond à 107-1080C. Dans les tableaux IV à XIX, le numéro spécifique de chaque composé de départ est indiqué dans la première colonne et la structure du composé est précisée dans la première ou les deux colonnes suivantes. La colonne intitulée "procédé" indique le mode opératoire appliqué et précise le n du composé de départ sur lequel l'opération est exécutée ou la structure de ce composé de départ. La colonne suivante indique les valeurs de Rf et la dernière colonne renvoie à des notes spécifiques succédant immédiatement au tableau XIX. Par exemple,dans le tableau IV, le composé de départ 13 dont la structure est indiquée à la seconde colonne et à la troisième s'obtient par exécution du procédé H1 sur le composé de départ n 24. Le produit est recristallisé dans le système isopropanol/éther et fond à 181-1830C. TABLEAU IV Exem- Struoture Rf x 10 ple P r o c é d é Notes No. X D F H K Q 1 H-Gln-NHNH-Boc.TosOH H6; Z-Gln-NHNH-Boc 1, 2 2 H-Leu-X.HCl OCH2CH2OH E7; 26 60 30 1 3 " OCH2CH2NHZ E1; 27 58 60 54 1 4 " OCH2CH2NMeZ E7; 28 1 5 " OCH2OH=CH2 E1; 29 67 60 1 6 " O(CH2)OHMe2 H4; 15 3 7 " OCH(CH2OAc)2 H4; 17 58 53 31 76 8 " OCH(CH2OCOC5H11)2 H4; 18 71 69 72 74 1 9 " OCH2CHOAc H4; 21 55 59 49 91 1 CH2OAc 10 " OCH2CHOCOC15H31 H8; 22 74 84 75 1 CH2OCOC15H31 11 " OPh E7; 30 1 12 " cyclohexylamino H1; 23 61 61 51 1 13 " pyrrolidino H1; 24 14 " morpholino H1; 25 TABLEAU V Composé Z-Leu-X Rf x 10 de départ No. X P r o c é d é D F H Q Notes 15 O(CH2)2CHMe2 L4; Z-Leu-OH + HO(CH2)2CHMe2 74 60 CH2O CH2O 16 OCH CHPh L3; Z-Leu-OH + HOCH CHPh 67 70 6 CH2O CH2O 17 OCH(CH2OAc)2 K3; 16 78 7 18 OCH(CH2OCOC5H11)2 K4; 16 7 19 OCH2CHO L4; Z-Leu-OH+HOCH2CHO 65 68 67 OMe OMe2 CH2O CH2O 20 OCH2CHOHCH2OH K1; 19 8 21 OCH2CHOAc K1; 20 75 7 CH2OAc 22 OCH2CHOCOC15H31 K2; 20 81 70 1 CH2OCOC15H31 TABLEAU V (suite) Composé Z-Leu-X P r o c é d é Rf x 10 Notes de départ No. X D F H Q 23 cyclohexylamino B4; Z-Leu-OH + cyclohexylamine 79 73 9 24 pyrrolidino B4; Z-Leu-OH + pyrrolidine 73 71 25 morpholino B4; Z-Leu-OH + morpholine 79 59 TABLEAU VI Composé Boc-Leu-X P r o c é d é Rf x 10 Notes de départ n X D F H Q 26 O(CH2)2OH L1; Boc-Leu-OH + HO(CH2)2OH 27 O(CH2)2NHZ L1; Boc-Leu-OH + HO(CH2)2NHZ 73 74 70 10 28 O(CH2)2NMeZ L1; Boc-Leu-OH + HO(CH2)2NMeZ 7 29 OCH2CH=CH2 L1; Boc-Leu-OH + HOCH2CH=CH2 11 30 OPh L2; Boc-Leu-OH + phenol 10 TABLEAU VII Composé Rf x 10 de départ Notes n Structure P r o c é d é D F H K Q 31 Z-MeTyr(But)-OH Q1; Z-Tyr(But)-OH/MeI/NaH/DMF 62 46 27 12 32 H-Azphe-Leu-OMaHCl E1; Boc-Azphe-Leu-OMe 77 72 1 33 H-Gln-Gln-NHNH-Boc H11; 34 23 50 1 34 Z-Gln-Gln-NHNH-Boc A4; Z-Gln-OCp + 1 87 49 20 1 35 H-Phe-Azleu-NH2 F2; 38 1 36 H-Phe-Nle-OMe.TosOH H6; 37 63 59 65 1 37 Z-Phe-Nle-OMe B5; Z-Phe-OH + H-Nle-OMe.HCl 88 77 78 1 38 Boc-Phe-Azleu-NH2 D2; Boc-Phe-OH + H-Azleu-NH2.HCl 13 39 H-Pro-Lys(Z)-OMe.HCl E7; 40 67 30 1 40 Boc-Pro-Lys(Z)-OMe B1; Boc-Pro-OH + H-Lys(Z)-OMe.HCl 84 60 77 41 H-D-Ala-Gly-Phe-OMe H1; 42 35 22 42 Z-D-Ala-Gly-Phe-OMe A3; Z-D-Ala-OCp + H-Gly-Phe-OMe.HCl 78 62 64 58 14 43 Z-Arg(Z2)-Pro-Lys(Z)-OH J3; 44 64 20 20 1 44 Z-Arg(Z2)-Pro-Lys(Z)-OMe A1; Z-Arg(Z2)ONSu + 39 85 78 80 7 45 H-Azgly-Phe-Azleu-NH2.HCl H5; 46 33 23 92 1 TABLEAU VII (suite) Composé Rf x 10 de départ n Structure P r o c é d é D F H K Q Notes 46 Z-Azgly-Phe-Azleu-NH2 R1; Z-Azgly-Cl + 35 72 73 94 22 15 47 H-Gly-Azphe-Leu-OMe.HCl E4; 50 56 36 90 19 1 48 H-Gly-Phe-Nle-OMe.TosOH H6; 49 1 49 Z-Gly-Phe-Nle-OMe B5; Z-Gly-OH + 36 81 79 71 1 50 Boc-Gly-Azphe-Leu-OMe D2; Boc-Gly-OH + 32 77 76 16 51 Boc-Gly-Gly-Gly-OH H2; 52 39 45 1 51A Boc-Gly-Gly-Gly-ONa J4; 51B 35 41 1 51B Boc-Gly-Gly-Gly-OMe B2; Boc-Gly-OH + H-(Gly)2-OMe.HCl 60 57 52 Boc-Gly-Gly-Gly-OBzl A1; Boc-Gly-OCp + H-(Gly)2-OBzl.HCl 68 63 39 53 H-Gly-Phe-Leu-OMe Coll.Czech.Chem.Com., 1964, 29, 2633 33 32 74 29 18 54 Z-Pro-Gln-Gln-NHNH-Boc B5; Z-Pro-OH + 33 67 93 20 55 H-D-Ser(But)-Gly-Phe-OMe H1; 57 56 44 95 20 1 56 H-D-Ser(But)-Gly-Phe(6H)-OMe Gl; 57 64 47 45 1 57 Z-D-Ser-(But)-Gly-Phe-OMe D2; Z-D-Ser(But)-OH + H-Gly-Phe-Ome. 73 62 63 40 21 58 Z-Tyr(Bzl)-Azala-Gly-OMe Z-Tyr(Bzl)-NHNHMe + OCNCH2CO2Me 77 72 80 59 1 59 Z-Tyr(Bzl)-Azala-Gly-NHNH2 Nl; 58 68 51 45 27 TABLEAU VIII Composé X-Gly-Phe-Leu-OMe Rf x 10 de départ n P r o c é d é Notes X D H K Q 60 H-D-Ala.HCl H10; 61 88 1 61 Z-D-Ala A4; Z-D-Ala-OCp + 53 73 62 1 62 H-D-Asp H2; 63 51 67 48 1 63 Z-D-Asp(OBzl) A4; Z-D-Asp(OBzl)-OCp + 53 22 64 H-D-Leu.TFA F2; 65 1 65 Boc-D-Leu B4; Boc-D-Leu-OH + 53 78 79 74 15 66 H-D-Lys(Boc) H2; 67 1 67 Z-D-Lys(Boc) B4; Z-D-Lys(Boc)-OH + 53 76 76 65 68 H-D-Met.HCl E5; 69 69 Boc-D-Met A1; Boc-D-Met-OCp + 53 70 H-D-Ser(But) H3; 71 61 57 88 46 1 71 Z-D-Ser(But) B2; Z-D-Ser(But)-OH + 53 79 75 74 23 TABLEAU VIII (suite) X-Gly-Phe-Leu-OMe Rf x 10 Composé de départ P r o c é d é Notes n X D H K Q 72 H-D-Thr H2; 73 58 36 71 20 1 73 Z-D-Thr C1; Z-D-Thr-NHNH2 + 53 70 63 10 74 H-D-Trp.TFA F3; 75 61 55 27 1 75 Boc-D-Trp A2; Boc-D-Trp-OCp + 53 79 70 94 60 24 TABLEAU IX Composé Rf x 10 de départ n Structre P r o c é d é D F H Q Notes 76 H-D-Ala-Azgly-Phe-Azleu-NH2.HCl H5; 79 34 22 1 77 H-D-Ala-Gly-Phe-Nle-OMe.TosOH H6; 80 78 H-D-Ala-Gly-Phe(6H)-Leu-OMe G1; 60 79 Z-D-Ala-Azgly-Phe-Azleu-NH2 D2; Z-D-Ala-OH + 45 64 69 31 80 Z-D-Ala-Gly-Phe-Nle-OMe A5; Z-D-Ala-OCp + 48 76 77 56 1 81 H-ss-Ala-Gly-Phe-Nle-OMe.HCl E7; 82 60 82 Boc-ss-Ala-Gly-Phe-Nle-OMe A5; Boc-ss-Ala-OCp + 48 69 69 49 25 83 Z-MeTyr(But)-D-Ser(But)-Gly-Phe(6H)-OH J3; 84 68 67 50 26 84 Z-MeTyr(But)-D-Ser(But)-Gly-Phe(6H)-OMe B1; 31 + 56 78 77 70 85 H-D-Ser(But)-Gly-Azphe-Leu-OMe.HCl H5; 86 62 57 91 86 Z-D-Ser(But)-Gly-Azphe-Leu-OMe D2; Z-D-Ser(But)-OH + 47 80 76 58 24 TABLEAU X Composé Rf x 10 de dé- Notes part n Structure Procédé D F H K Q 87 Z-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-OH F2; 88 56 56 1 88 Z-Tyr(But)-D-Ser(But)-Gly-Phe-OH J2; 89 63 53 62 85 1 89 Z-Tyr(But)-D-Ser(But)-Gly-Phe-OMe Al; Z-Tyr(But)-OCp + 55 26 90 Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-OH Hl; 93 62 54 55 71 16 27 91 Boc-Tyr-D-Ser(But)-Gly-Phe-OH Hl; 95 63 59 55 76 13 1 92 Boc-Tyr-D-Ser(But)-Gly-Phe-N#-NH.HCl H5; 97 60 41 1 93 Boc-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gly-Phe-OH J3; 94 58 50 32 28 94 Boc-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gly-Phe-OMe D2; Boc-Tyr(Bzl)-OH + 41 78 70 29 95 Boc-Tyr(Bzl)-D-Ser(But)-Gly-Phe-OH J3; 96 61 60 58 72 11 30 96 Boc-Tyr(Bzl)-D-Ser(But)-Gly-Phe-OMe D2; Boc-Tyr(Bzl)-OH + 55 77 67 65 73 31 97 Boc-Tyr(Bzl)-D-Ser(But)-Gly-Phe-N#-NZ D2; 95 + HN#-NZ.HCl 84 79 60 25 98 Boc-Tyr(But)-D-Ala-Gly-Phe-OH J3; 99 10 55 48 1 99 Boc-Tyr(But)-D-Ala-Gly-Phe-OMe B4; Boc-Tyr(But)-OH + 41 74 98 57 1 100 Boc-Tyr(But)-D-Ser(But)-Gly-Phe(6H)-OH J3; 101 68 67 27 1 101 Boc-Tyr(But)-D-Ser(But)-Gly-Phe(6H)-OMe B1; Boc-Tyr(But)-OH + 56 78 77 7 25 TABLEAU XI Composé Rf x 10 de dé- Notes part n Structure Procédé D H K Q 102 H-MeTyr-D-Ser-Gly-Phe(6H)-Leu-OMe F2; 104 62 43 103 H-MeTyr(But)-D-Ser(But)-Gly-Phe-Leu-OMe H3; 107 1 104 H-MeTyr(But)-D-Ser(But)-Gly-Phe(6H)-Leu-OMe H2; 108 66 63 50 1 105 Z-MeTyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Ome F2; 106 64 62 94 51 1 106 Z-MeTyr(But)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe B1; Z-MeTyr(But)-OH + 60 50 76 95 67 1 107 Z-MeTyr(But)-D-Ser(But)-Gly-Phe-Leu-OMe D3; Z-MeTyr(But)-ONSu + 70 80 77 82 1 108 Z-MeTyr(But)-D-Ser(But)-Gly-Phe(6H)-Leu-OMe B1; 83 + H-Leu-OMe.HCl 87 77 75 25 109 H-Tyr-D-Lys(Boc)-Gly-Phe-Leu-OMe.HCl H3; 129 60 49 14 1, 32 110 H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe(6H)-Leu-OMe F2; 177 65 1 111 H-Tyr-D-Ser(But)-Gly-Phe-Leu-OMe H1; 141 66 97 25 33 112 H-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe.HCl E1; 142 66 54 98 31 1 TABLEAU XII Composé H-Tyr(Bzl)-D-Ser-Gly-Phe-Leu-X Rf x 10 de départ Procédé Notes n X A B C D F H K Q 113 OCH2CH2OH.TFA F2; 154 65 68 66 60 51 52 90 1 114 OCH2CH2OAc.TFA F2; 155 78 88 77 62 52 62 90 1 115 OCH2CH2OCOC15H31.TFA F2; 156 73 79 72 68 56 59 95 1 116 OCH(CH2OAc)2.TFA F1; 157 62 68 61 63 54 50 83 1 117 OCH(CH2OCOC5H11)2.HCl F1; 158 59 67 60 66 52 1 118 OCH2CHOAc.TFA F2; 159 64 60 54 56 46 86 1 CH2OAc 119 OCH2CHOCOC15H31 F2; 160 66 68 58 56 55 58 90 CH2OCOC15H31 TABLEAU XIII Composé Rf x 10 de dé- Notes part n Structure Procédé D H K Q 120 H-Tyr(But)-D-Ser(But)-Gly-Phe-Leu-O(CH2)2CHMe2 H1; 142 58 98 49 1 121 H-Tyr(But)-D-Ser(But)-Gly-Phe-Leu-# H1; 143 60 98 28 1 122 H-Tyr(But)-D-Ser(But)-Gly-Phe-Pro-NHEt H1; 144 57 84 29 34 123 Ac-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe H12; 125 63 98 124 Z-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-OBut D2; 87 + H-Leu-OBut 66 86 40 15 125 Ac-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe A4; Ac-OCp + 112 72 98 1 126 Z-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe A1; Z-Tyr(Bzl)-OCp + 60 85 81 72 1 127 Z-Tyr(Bzl)-D-Asp-Gly-Phe-Leu-OMe A1; Z-Tyr(Bzl)-OCp + 62 28 24 128 Z-Tyr(Bzl)-Azala-Gly-Phe-Leu-OMe C1; 59 + H-Phe-Leu-OMe.HCl 78 61 35 129 Z-Tyr(Bzl)-D-Lys(Boc)-Gly-Phe-Leu-Ome A2; Z-Tyr(Bzl)-OCp + 66 72 130 Z-Tyr(Bzl)-D-Thr-Gly-Phe-Leu-OMe A2; Z-Tyr(Bzl)-OCp + 72 81 75 70 131 Z-Tyr(Bzl)-D-Trp-Gly-Phe-Leu-OMe A4; Z-Tyr(Bzl)-OCp + 74 82 71 70 1 132 Z-Tyr(Bzl)-D-Ala-Azgly-Phe-Azleu-NH2 A1; Z-Tyr(Bzl)-OCp + 76 69 60 23 36 TABLEAU XIII (suite) Composé Rf x 10 de dé- Notes part n Structure Procédé D H K Q 133 Z-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NH2 M1; 126 79 75 75 1 134 Z-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gly-Ohe-Nle-OMe A4; Z-Tyr(Bzl)-OCp + 77 70 1 135 Z-Tyr(Bzl)-ss-Ala-Gly-Phe-Nle-OMe A4; Z-Tyr(Bzl)-OCp + 81 87 72 68 1 136 Z-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gly-Phe(6H)-Leu-OH A1; 70 50 90 37, 38 137 Z-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gly-Phe(6H)-Leu-OMe A1; Z-Tyr(Bzl)-OCp + 78 71 70 60 25 138 Z-Tyr(Bzl)-D-Ser-Gly-Azphe-Leu-OMe E8; 139 85 24 57 25 139 Z-Tyr(Bzl)-D-Ser(But)-Gly-Azphe-Leu-OMe A1; Z-Tyr(Bzl)-OCp + 85 78 79 77 140 Z-Tyr(Z)-D-Leu-Gly-Phe-Leu-OMe A4; Z-Tyr(Z)-ONp + 64 80 76 95 73 24 141 Z-Tyr(Z)-D-Ser(But)-Gly-Phe-Leu-OMe A2; Z-Tyr(Z)-ONp + 70 76 98 75 142 Z-Tyr(But)-D-Ser(But)-Gly-Phe-Leu-O(CH2)2CHMe2 D2; 88 + 6 73 98 72 1 143 Z-Tyr(But)-D-Ser(But)-Gly-Phe-Leu-# D2; 88 + 13 72 66 1 144 Z-Tyr(But)-D-Ser(But)-Gly-Phe-Pro-NHEt D2; 88 + H-Pro-NHEt.HCl 68 98 67 1 145 Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Azleu-NH2 D2; 90 + H-Azleu-HN2.HCl 74 73 86 39 146 Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-DL-NH# D1; 90 + DL-H2N#O.HBr 41 1 TABLEAU XIII (suite) Composé Rf x 10 de dé- Notes part n Structure Procédé D H K Q 147 Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Met-OMe D2; 90 + H-Met-OMe.HCl 70 76 36 40 148 Boc-Tyr-D-Met-Gly-Phe-Leu-OMe A4; Boc-Tyr-OCp + 68 76 71 55 41 149 Boc-Tyr-D-Ser(But)-Gly-Phe-Azleu-NH2 D2; 91 + H-Azleu-HN2.HCl 75 80 86 15 42 150 Boc-Tyr-D-Ser(But)-Gly-Phe-Azpro-NHEt H2; 143 77 63 1 151 Boc-Tyr-D-Ser(But)-Gly-Phe-Met-OMe D2; 91 + H-Met-OMe.HCl 74 81 53 43 152 Boc-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe B1; Boc-Tyr(Bzl)-OH + 60 81 64 97 65 153 Boc-Tyr(Bzl)-D-Ser(But)-Gly-Phe-Azpro-NHEt D2; 95 + H-Azpro-NHEt 63 56 53 25 TABLEAU XIV Composé Boc-Tyr(Bzl)-D-Ser-(But)-Gly-Phe-Leu-X Rf x 10 de départ Procédé Notes n X D F H Q 154 O(CH2)2OH B3; 95 + 2 86 54 73 58 24 155 O(CH2)2OAc K1; 154 78 73 64 25 156 O(CH2)2OCOC15H31 K2; 154 77 76 67 25 157 OCH(CH2OAc)2 D2; 95 + 7 69 68 72 71 1 158 OCH(CH2OCOC5H11)2 D2; 95 + 8 82 75 76 72 1 159 OCH2CHOAc D2; 95 + 9 74 73 64 44 CH2OAc 160 OCH2CHOCOC15H31 D2; 95 + 10 88 81 44 CH2OCOC15H31 TABLEAU XV Composé Boc-Tyr(Bzl)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-X Rf x 10 de départ Procédé Notes n X D F H K Q 161 OH J5; 162 55 93 1 162 OMe B2; Boc-Tyr(But)-OH + 60 78 76 69 7 163 O(CH2)2OH B1; 98 + 2 88 66 60 24 164 O(CH2)2NHZ B1; 98 + 3 74 68 56 24 165 O(CH2)2NMeZ B1; 98 + 4 24 166 OCH2CH=CH2 B1; 98 + 5 83 64 66 1 167 OPh B1; 98 + 11 24, 45 168 NH(CH2)2OH B1; 161 + NH2(CH2)2OH 72 67 48 24 169 NH(CH2)2NHMe B1; 161 + NH2(CH2)2NHMe2 10 96 46 170 NH(CH2)2NMe2 B1; 161 + NHEt2 23 30 99 38 171 NEt2 D2; 98 + 12 66 63 30 24 172 cyclohexylamino D2; 98 + 13 60 65 1 173 pyrrolidino D2; 98 + 14 72 71 75 55 1 174 morpholino TABLEAU XVI Composé Rf x 10 de dé- Notes part n Structure Procédé D H K Q 175 Boc#Tyr(But)-D-Ala-Gly-Phe-DL-Leu-Me P1; 161 73 64 47 176 Boc-Tyr(But)-D-Ala-Gly-Phe-Pro-NHEt D2; 98 + H-Pro-MHEt 65 98 45 24 177 Boc-Tyr(But)-D-Ser-(But)-Gly-Phe(6H)-Leu-OMe B1; 100 + H-Leu-OMe.HCl 87 77 76 44 TABLEAU XVII Composé X-Tyr(Bzl)-D-Ale-Gly-Phe-Leu-OMe de dé- Rf x 10 part Procédé Notes n X D F H K Q 178 H-ss-Ala.HCl E1; 179 61 41 78 1 179 Boc-ss-Ala A1; Boc-ss-Ala-OCp + 112 82 70 98 65 1 180 Z-Asp(OBzl)-Gly-Gly-Gly A4; Z-Asp(OBzl)-OCp + 182 62 68 36 1 181 Z-Glu-(OBut) A1; Z-Glu(OBut)-OCp + 112 84 75 79 28 182 H-Gly-Gly-Gly.HCl E2; 184 55 7 73 38 183 Z-Gly-Gly-Gly C1; Z-Gly-Gly-Gly-NHNH2 + 112 70 57 60 26 26 184 Boc-Gly-Gly-Gly B2; Boc-Gly-Gly-Gly-OH + 112 78 55 21 1 185 H-Gly-Gly.HCl E2; 186 58 16 68 1 186 Boc-Gly-Gly B2; Boc-Gly-Gly-OH + 112 60 61 90 38 1 187 Z-Leu-Leu-Leu G1; Z-Leu-Leu-Leu-OH + 112 71 76 96 61 47 188 Z-Lys-Gly-Gly-Gly E4; 189 61 1 189 Z-Lys(Boc)-Gly-Gly-Gly A4; Z-Lys(Boc)-OCp + 182 64 66 56 31 1 190 Z-Lys.HCl E4; 193 54 87 15 1 191 Z-Asp(OBzl)#Z-Lys A1; Z-Asp(OBzl)-OCp + 190 85 80 95 64 192 Z-D-Lys(Boc) B1; Z-D-Lys(Boc)-OH + 112 80 80 97 67 2 TABLEAU XVII (suite) Composé X-Tyr(Bzl)-D-Ale-Gly-Phe-Leu-OMe de dé- Rf x 10 part n Procédé Notes X D F H K Q 193 Z-Lys(Boc) A1; Z-Lys(Boc)-OCp + 112 76 74 79 66 71 24 194 Z-Glu-Gly-OBzl Z-Lys B2; Z-Glu-Gly-OBzl + 190 82 72 71 69 1 195 Z-Gly-Gly-Gly- 2-Lys C1; Z-Gly-Gly-Gly-NHNH2 + 190 68 68 68 39 1 196 Z-Lys(Z)-Z-Lys B1; Z-Lys(Z)-Z-Lys-OH + 112 82 66 98 60 1 197 Boc-Phe-Z-Lys D2; Boc-Phe-Z-Lys-OH + 112 82 74 90 96 75 1 TABLEAU XVIII Composé Rf x 10 de départ No n Structure Procédé D F H K Q tes 198 Z-Arg(Z2)-Pro-Lys(Z)-Pro-Gln-Gln-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe D2; 43 + Ex 38 199 Z-Arg(Z2)-Pro-Lys(Z)-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe D2; 43 + 112 49 62 48 200 Z-Asp-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe.TFA F2; 201 60 30 1 201 Z-Asp(OBut)-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe A2; Z-Asp(OBut)ONSu + 112 73 70 40 24 202 H-Glu(OBut)-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe H1; 181 69 63 56 46 203 Z-Gly-Gly-Gly-Tyr-D-Ser-Gly-Phe(6H)-Leu-OMe C1; Z-(Gly)3-NHNH2 + 110 48 204 Boc-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe B2; 51 + Ex 69 52 75 1 205 Boc-Gly-Gly-Gly-MeTyr(But)-D-Ser(But)-Gly-Phe-Leu-OMe B2; 51A + 103 70 71 44 1 206 H-D-Lys(Boc)-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe H3; 192 65 46 96 18 1 207 H-Lys(Boc)-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe H9; 193 68 57 55 20 1 208 Boc-Phe-H-Lys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Ome H1; 197 65 72 60 98 25 1 209 Z-Lys-MeTyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-OMe F2; 211 59 65 42 46 210 Z-Lys(Z)-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-DL-NH# D2; Z-Lys(Z)-OH + Ex 46 69 66 67 89 211 Z-Lys(Boc)-MeTyr(But)-D-Ser(But)-Gly-Phe-Leu-OMe B2; Z-Lys(Boc)-OH + 103 84 78 77 24 TABLEAU XVIII (suite) Composé Rf x 10 de départ Notes n Structure Procédé D F H K Q 212 Boc-Lys(Boc)-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Azleu-NH2 D2; Boc-Lys(Boc)-OH+Ex 45 63 64 31 49 213 Boc-Lys(Boc)-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Met-OMe D2; Boc-Lys(Boc)-OH+Ex 51 70 63 46 50 214 Boc-Lys(Boc)-Tyr-Azala-Gly-Phe-Leu-OMe D2; Boc-Lys(Boc)-OH+Ex 10 78 51 51 215 Boc-Lys(Boc)-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Azleu-NH2 D2; Boc-Lys(Boc)-OH+Ex 55 73 73 68 15 216 Boc-Lys(Boc)-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Met-OMe D2; Boc-Lys(Boc)-OH+Ex 58 74 70 60 48 25 217 Z-Pro-Gln-Gln-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OMe Cl; 54 + Ex 47 67 13 48 218 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Thr(Bzl)-OBzl.TFa F2; 223 68 49 24 1 TABLEAU XIX Composé Boc-Tyr(But)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-X Rf x 10 de dé- Procédé Notes part n X D H Q 219 D-Ala-OMe B1; 161 + H-D-Ala-OMe.HCl 80 74 55 25 220 Ala-OMe B1; 161 + H-Ala-OMe.HCl 72 78 64 1 221 Gly-OMe B1; 161 + H-Gly-OMe-HCl 87 75 61 25 222 D-Thr-OBut B1; 161 + H-D-Thr-OBut 82 49 25 223 Thr(Bzl)-OBzl B1; 161 + H-Thr(Bzl)-OBzl.HCl 85 66 64 44 Notes des tableaux IV à XIX inclusivement 1. Purifié par précipitation 2. P.F.160-161 C avec. décomposition 3. Recristallisé dans l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-800C) 4. Recristallisé dans le système isopropanol/éther, P.F.181-183 C 5. Recristallisé dans l'isopropanol, P.F.193-1940C 6. Chromatographié sur colonne de gel de silice avec CXC13 et 2% en volume. MeOH/CHCl3 7. Chromatographié sur colonne de silice avec chloroforme 8. Chromatographié sur colonne de gel de silice avec chloroforme et système P 9. Recristallisé dans l'acétate d'éthyle, P.F.128-1300C 10.Chromatographié sur gel de silice avec 25% en volume acétate d'éthyle/cyclohexane 11. Chromatographié sur colonne de gel de silice avec système G 12. Recristallisé dans le système acétate d'éthyle/éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-800C), P.F.96-990C 13. Recristallisé dans le système acétate d'éthyle/éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-8O0C), P.F.202-2030C 14. Recristallisé dans l'acétate d'éthyle, P.F.122-l230C 15. Chromatographié sur colonne de gel de silice avec les systèmes P et Q 16.Recristallisé dans l'acétate d'éthyle, P.F.177-1790C 17. Recristallisé dans le système acétate d'éthyle/éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-800C), P.F.122-l230C 18. Recristallisé dans le système acétate d'éthyle/éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-800C), P.F.108,5-110 C 20. Recristallisé dans le méthanol, P.F.2l9-2200C 21. Recristallisé dans le système acétate d'éthyle/éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-800C), P.F.121-1220C 22. Recristallisé dans le système toluène/benzène 23. Recristallisé dans le système acétate d'éthyle/éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-800C), P.F.133-1350C .24. Chromatographié sur colone de gel de silice avec le système P 25. Chromatographié sur colonne de gel de silice avec 3% en volume MeOH/CHCl3 26. Chromatographié sur colonne de gel de silice avec le système Q 27. Recristallisé dans le système acétate d'éthyle/éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-800C), P.F.l22-l240C 28. Recristallisé dans le système acétate d'éthyle/éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-800C), P.F. 115-118 C 29. Recristallisé dans le méthanol aqueux, P.F.162-163 C 30. Recristallisé dans le système acétate d'éthyle/éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-80 C), P.F.130-1320C 31. Recristallisé dans le système acétate d'éthyle/éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-80 C), P.F.156-157 C 32.Lyophilisé en présence de HCl 33. Lyophilisé 34. Chromatographié sur colonne de gel de silice avec les systèmes P, Q et K 35. Recristallisé dans le système acétate d'éthyle/cyclo- hexane, P.F. 163-1G40C 36. Recristallisé dans le système méthanolXéther, P.P.130131 C 37. Ester hydrolysé pendant l'isolement, voir composé de départ n0 137 38. Chromatographié sur colonne de gel de silice avec le système K 39. Recristallisé dans le système acétate dtéthyle/éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-800C), P.F.l72-1740C 40. Recristallisé dans le système acétate d'éthyle/éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-800C), P.F.140-141 C 41.Chromatographié sur colonne de gel-de silice avec le système acétate d'éthyle/méthanol 42. Recristallisé dans le système acétate d'éthyle/éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-80 C), P.F.162-165 C (décomposition) 43. Recristallisé dans le système acétate d'éthyle/éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-800C), P.F.111-113 C 44. Chromatographié sur colonne de gel de silice avec 1% en volume NeOH/CHC13 45. P.F.l2l-1220C 46. Chromatographié sur colonne de gel de silice avec les systèmes Q et K. 47. Recristallisé dans l'acétate d'éthyle, P.F.248-2500C 48. Purifié sur Sephadex LH20 dans le diméthylformamide 49. Recristallisé dans le système acétate d'éthyle/éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-800C), P.F.152-1550C 50. Recristallisé dans le système acétate d'éthyle/éther de pétrole (intervalle d'ébullition 6p-800C), P.F.164-1680C 51. Chromatographié sur colonne de gel de silice avec 5% en volume MeOH/Acétate d'éthyle. R E V E N D I C A T I O N S. 1. Polypeptide de formule: où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi un radical alkanoyle de 1 à 3 atomes de carbone, un radical alkoxycarbonyle de 2 à 6 atomes de carbone et un reste d'ami noacide qui est un reste Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, ss-Ala ou un reste Lys ou D-Lys tous deux éventuellement substitués sur le radical -amino par un radical aikoxycarbonyle de 2 à 6 atomes de carbone, ou bien R2 représente 2 à 6 restes d'a-aminoacidesunis entre eux par des liaisons peptidiques normales, ces restes d'aminoacides étant choisis indépen damment parmi Gly, Lys, Pro, Phe, Gln, Glu, Leu, Arg et Asp, les restes Lys et Arg étant éventuellement en variante unis par leurs radicaux E-amino et #-guanidino respecti vement et les restes Asp et Glu étant éventuellement en va riante unis par leurs radicaux P-carboxyle et T-carboxyle respectivement; B représente un reste D-Ser ou D-'Tfhr tous deux éventuellement substitués sur le radical p-hydroxyle par un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou bien B représente un reste D-Ala, D-Leu, D-Asp, D-Lys, 1)-Trp, D-Met, P-Ala ou Azala;; E représente un reste Gly ou Azgly tous deux éventuellement substitués sur le radical a-amino ou bien un reste ss-Ala éventuellement substitué sur le radical p-amino par un ra dical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone; F représente un reste Phe, hexahydroPhe, Azphe ou hexahydro Asphe, tous éventuellement substitués sur le radical a-amino par un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone; G représente un reste Leu, D-Leu, Met, D-Met, Nle, D-Nle, Ile ou D-Ile, tous éventuellement substitués sur le radical -amino par un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou bien G représente un reste Pro, Azleu ou Azpro;; K représente'un radical hydroxyle ou amino, un radical de for mule OR où R3 représente un radical alkyle, alkényle ou hy droxyalkyie comptant jusqu'à 6 atomes de carbone, un radi dical aminoalkyle comptant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un radical alkylaminoalkyle comptant jusqu'à 10 atomes de carbone dans lesquels l'atome d'azote est éventuellement substitué par un radical henzyloxycarbonyle ou bien R3 représente un radical phényle ou un radical de formule:: où R4 représente un radical alkanoyle de 1 à 20 atomes de carbone ou bien E représente un radical de formule NHR5 où R5 représente un radical alkyle ou cycioalkyîe de 1 à 6 ato mes de carbone, un radical de formule NR6R7 où R6 et R7 re présentent des radicaux alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou R6 et R7 sont unis ensemble en un cycle à 5 ou 6 chainons comprenant éventuellement un hétéroatome, un radical de for mule --CH2CH2OR4 où R4 a la signification ci-dessus, un radical hydroxyalkylamino comptant jusqu'à 6 atomes de car bone ou un radical (aikylamino) alkyiamino ou (dialkylamino) aikylamino comptant jusqu'à 10 atomes de carbone ou encore K représente un radical de formule Gly-OR8, D-hr-OR8, Thr-OR8, D-Ala-OR8 ou Ala-OR8 où R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule Il, III ou IV ci-dessus où R4 a la signification qui lui a été donnée précédemment ou aussi K représente un radical allyle de 1 à 6 atomes de carbone; ou bien G et K représentent ensemble les formes D ou L d'un radical de formule: où n représente 1, 2, 3 ou 4,ou un radical de formule: et lorsque le polypeptide de formule I contient une fonction basique, les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables du polypeptide et lorsque le polypeptide de formule I contient une fonction acide, les sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables du peptide. 2 - Polypeptide suivant la revendication 1,dans la formule duquel R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou bien un reste Arg, Gly, Glu, Asp, Phe, ss-Ala, D-Lys, Lys éventuellement substitué sur ie radical -amino par un radical t-butoxvcar- bonyle, H-Glu-Gly-OH H-Lys-, H-Phe-H-Lys-, H-Gly-Gly-Gly-H-Lys-, H-Asp-H-Lys-, H-Lys-H-Lys-, H-Gly-Gly-, H-Leu-Leu-Leu-, H-Arg Pro-Lys-, H-Pro-Gln-Gln-, H-Gly-Gly-Gly-, H-Lys-Gly-Gly-Gly-, H-Asp-Gly-Gly-Gly-, H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln- ou H-Gly-Gly-Gly Gly-Gly-Gly-;; B représente un reste D-Ser éventuellement substitué sur le radical ss-hydroxyle par un radical t-butyle, D-Ala, 1)-Thr, D-Leu, D-Asp, D-Lys, D-Trp, D-Met, ss-Ala ou Azala; E représente un reste Gly, ss-Ala ou Azgly; F représente un reste Phe, hexaBydroPhe ou Azphe; G représente un reste Leu, D-Leu, Met, Nle, Pro, Azleu ou Azpro;; K représente un radical hydroxyle, amino, méthoxy, t-butoxy, iso pentyloxy, allyloxy, 2-hydroxyéthoxy, 2-aminoéthoxy, 2-(méthylamino) -éthoxy, 2-(N-phénoxycarbonylamino) éthoxy, 2-(N-méthyl-N- phénoxycarbonylamino)éthoxy, phénoxy, 1,3-diacétoxyprop-2-yloxy, 2,3-diacétoxypropoxy, 1,3-dihexanoyloxyprop-2-yloxy, 2,3-dipalmitoyloxypropoxy, 2-acétoxyéthoxy, 2-palmitoyloxyéthoxy, éthylamino, cyclohexylamino, diéthylamino, pyrrolidino, morpholino, 2-hydroxyéthylamino, 2-(méthylamino)éthylamino, 2-(diméthylamino)éthylamino ou méthyle ou représente un reste Gly-OCH3, Thr-OH, D-Thr-OH, Ala-OCH3 ou D-Ala-OCH3; ou G et E représentent ensemble les formes D et L d'un radical de formule: ou un radical de formule: 3 - Polypeptide suivant la revendication 1 ou 2,dans la formule duquel B représente un reste D-Ala. 4 - Polypeptide suivant la revendication 1 ou 2,dans la formule duquel B représente un reste 1 > -Ser. 5 - Polypeptide suivant la revendication 3 ou 4, dans la formule duquel: R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente 2 à 6 restes d'a-aminoàcides unis par des liaisons peptidiques normales, ces restes d'aminoacides étant choisis indépendamment parmi les restes Gly, Lys, Pro, Phe, Gln, Glu, Leu, Arg et Asp, les restes Lys et Arg étant éventuellement en variante unis. par leurs radicaux -amino et E -guanidino respectivement et les restes Asp et Glu étant éventuellement en variante unis par leurs radicaux p-carboxyle et T-carboxyle respectivement. 6 - Polypeptide suivant la revendication 5,dans la formule duquel R2 représente un reste H-Leu-Leu-Leu ou H-Gly-Giy-Gly. 7 - Polypeptide suivant l'une quelconque des revendications 3 à 6, dans la formule duquel G représente un reste Pro. 8 - Polypeptide suivant la revendication 1, qui est le H-Tyr-1)-Ala-Gly-Phe-Pro -NHC2H5 le H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Azpro-NHC2H5 le H-Leu-Leu-Leu-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH3 le H-Gly-Gly-Gly-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH3 le H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NH(CH2)2NHCH3 le H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-DL-Leu-CH2 le H-Tyr-D-Ala-Azaglty-Phe-Azaleu-NH2 le H-Tys-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Azleu-NH2 le H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-D-Thr-OH le H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-NH(CH2)2N(CH3)2 ou le H-Xyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-OMe 9 - Procédé de préparation d'un polypeptide suivant la revendication 1, caractérisé en ce que (a) on élimine un ou plusieurs radicaux protecteurs de peptide classiques d'un polypeptide protégé pour obtenir le composé de formule ou bien (b) pour des composés dans la formule desquels K ne représente pas un radical hydroxyle ou dans la formule desquels K représente un radical de formule Gly-OR8, D-Thr-OR8, Thr-OR8, D-Ala-OR8 ou Ala-OR8, R8 ne représentant pas un atome d'hydrogène,de meme que pour les composés dans la formule desquels G et K représentent ensemble des radicaux de formule V, VI et VII indiquées à la revendication 1, on fait réagir un acide carboxylique de formule: ou un de ses dérivés activés,avec un alcool ou une amine convenable. 10.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé polypeptidique suivant la revendication 1 en association avec un diluant ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable.