Brevet FR2343479A1 — publié le 19771007

La presente invention concerne des 3-chloro-5,6-diaryl-1,2,4-triazines,qui sont des agents anti-inflammatoires locaux. L'inflammation est une réaction normale et essentiellement protectrice aux blessures, bien que l'étiologie et la pathogénèse de nombreux états inflammatoires restent obscures. En général, les agents anti-inflammatoires sont utilisées essentiellement pour soulager les symptomes de l'inflammation. Dans une telle thérapie symptomatique, les agents anti-inflammatoires appliqués de manière locale présentent des problèmes spéciaux. Les états inflammatoires nécessitant l'application locale d'un agent anti-inflammatoire sont presque exclusivement traités par des stéroïdes. Cependant les stéroïdes appliqués de manière locale peuvent apporter une toxicité gémérale considérable. Ainsi, on continue à avoir besoin d'agents anti-inflammatoires locaux mieux tolérés et présentant moins de risques. On connaît la 3-Chloro-triazine ayant en positions 5 et 6 des groupements phényle non substitués. Cependant, la seule utilité décrite pour ce composé de la technique antérieure est son utilisation comte agent anti-bactérien. I1 n'y a dans la technique antérieure aucune description de son utilité com=.e agent anti- inflammatoire. Le but de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de 3-chloro-5,6-diaryl-1,2,4-triazine qui sont des agents anti-inflammatoires locaux. La présente invention fournit de nouvelles 3-chloro-5,6 diaryl-1,2,4-triazines de formule. dans laquelle R2 et R3 sont indépendamment des atomes d'halogène et des groupements allyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3 ou di(alkyl en C1-C3) amine ; et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des dérivés basiques de cette formule. La présente invention fournit également un procédé de préparation des nouvelles 3-chloro-5,6-diaryl-1,2,4-triazines de formule I dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, qui consiste à faire réagir un dérivé de 3-hydroxytriazine de formule dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, avec un agent d'halogénation. il est également fourni des compositions anti-inflammatoires qui comprennent un support inerte et, comme ingrédient actif, un composé de formule I dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment. Les composés de formule I sont utiles comme agents antiinflammatoires locaux chez les mammifères à sang chaud, comme les cobayes, les souris, les rats, les chiens, les singes ou l'hoeame. Utilisé ici, le terme "alcoxy en C-C3' comprend les groupements méthoxy, éthoxy, propoxy, et isopropoxy. L terme "alkyle e C1-C311 comprend les groupements méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. Le terme halogène comprend le fluor, le brome, le chlore et l'iode. Des exemples de dérivés de triazine de formule I sont les suivants 3-chloro-5,6-bis(4-fluorophényl}-1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis(4-chlorophényl)-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-bromophényl)-3-chloro-1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis(4-iodiphényl)-1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis(4-éthylphényl)-1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis(4-propylphényl)-1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis(4-isopropylphényl)-1,2,4-tri azine, 3-chloro-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis(4-éthoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis(4-propooxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-chloro-5,6-bis(4-isopropoxyphényl)-1,2,4 triazine, 3-chloro-5,6-bis(4-diméthylaminophényl)-1,2,4 triazine, 3-chloro-5,6-bis(4-diéthylaminophényl)-1,2,4 triazine, 3-chloro-5,6-bis(4-dipropylaminophényl)-1,2,4 triazine, 3-chloro-5,6-bis(4-diisopropylaminophényl)-1,2,4triazine, 6-(4-bromophényl)-3-chloro-5-(4-fluorophényl)1,2,4-triazine, 3-chloro-5-(4-chlorophényl)-6-(4-propylphényl)1,2,4-triazie, 5-(4-bromophényl)-3-chloro-6-(4-isopropoxyphényl)1,2,4-triazine, 3-chloro-5-(4-dipropylaminophényl)-6-(4-fluorophényl)-1,2,4-triazine, 3-chloro-6-(4-éthylphényl)-5-(4-méthylphényl)1,2,4-triazine, 3-chloro-5-(4-isopropoxyphényl)-6-(4-méthylphényl)-1,2,4-triazine, 3-chloro-6-(4-diméthylaminophényl)-5-4-isopropylphényl)-1,2,4-triazine, 3-chloro-5-(4-éthoxyphényl)-6-(4-méthoxyphényl) 1,2,4-triazine, 3-chloro-6-(4-diisopropylaminophényl)-5-(4 méthoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-chloro-6-(4-diéthylaminophényl)-5-(4-diméthyl aminophényl)-1,2,4-triazine, et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des triazines basiques. Les triazines préférées sont celles dans lesquelles R2 et R3 dans la formule définie ci-dessus sont des groupements alcoxy en C1-C3. De préférence encore, R2 et R3 seront identiques, et mieux encore seront des groupements méthoxy. On prépare les composés de formule 1 par divers procédés connus de l'homme de l'art. Les substances de depart et les -intermédiaires sont également préparés par des procédés connus. La préparation des 5,6-diaryl-1,2,4-triazines eet décrite de manière générale par J.G.Erickson dans "The 1,2,3- and 1,2,4 Triazines, etrazines and Pentazines" The Chemistry of Heterocyclic Coumpounds, Vol.10 inter-science Publishers, Inc. , New York, N.Y. , 1956, Chapter II, pp.44.84. On obtent facilement les 3-Chloro-5,6-diaryl-1,2,4-triazines en traitant la 3-hydroxytriazine appropriée par un acent d'halogé nation convenable comme le pantachlorure de phosphore ou 1 'oxy- chlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore étant préféré On peut à leur tour préparer les 3-Hydroxy 5,6-diaryl-1,2,4- triazines en condensant un benzile appropri9 avec le semicarbazide. Les benziles nécessaires sont préparés par oxydation des benzoines correspondantes avec le sulfate de cuivre dans la pyrwd - ne; voir H.T. Clarke et E.E,.Driger, Org.Synthesis, Coll. Vol I, 87 (1941). On prépare les benzines par condensation d'aldéhydes aromatiques avec l'ion cyanure ; voir W.S.Ide et J.S.Buck, Org. Reactions, 4, 269 (1948). Certaines des 3-chloro-5,6-diaryl-1,2,4-triazines décrites ici sont suffisamment basiques pour former des sels d'addition d'acide, en particulier quand la triazine comporte sur les noyaux phényle un ou plusieurs groupements dialkylamine. Les sels d'addition d'acide "pharmaceutiquement acceptables" sont bien connus de l'hours de l'art et sont en général formés par réaction dans un solvant mutuel d'une quantité stochiomètrique d'un acide approprié avec una triazine basique. Ces sels ne doivent pas être substantiellement plus toxiques que les triazines vis-à-vis des animaux à sang chaud. Bien que'le choix d'un acide formant le sel ne soit pas déçerminar.., dans certains cas un acide particulier peut donner un sel ayant ces avantages spéciaux, comme une solubilité rapide ou une facilité de cristallisation. Des exemples desaridesappropriés comprennent, entre autres, les acides suivants : chlorhydrique, breomhydrique, iodhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, méthanesulfoique ou p-toluè nesulfonique. Comme indique ci-avant, les composés de formule I sont rutiles pour traiter l'inflammation chez lee mammifères à sang chaud lorsqu'on l'administre localement à cet animal. On utilise une modification de la méthode de Winder pour mesurer les activités anti-inflammatoires des composés de formule T; voir C.C.Winder, et al. , Arch. Int, Pharmacodyn., 116,261 (1958,'. On rase sur le dos et on épile chimiquement (Nair Lotion Pair Remover, Carter Products, N.Y., N.Y.1 des cobayes albinos des deux sexes, pesant 225-300 grammes, 18 à 20 heures avant l'expo- sition à la lumière ultra-violette. On traite les animaux, Qui sont par groupes de quatre et portent aux oreilles des anneaux d'identification, en appliquant à une surface de peau d'environ 12 cm2 une solution du composé d'essai dissous dans 0,1 ml d'éthanol. Le traitement témoin consiste à aiministrer seulement le véhicule du médicament, l'éthanol, à un groupe de quatre animaux.On donne à chaque groupe de quatre animaux différents taux de traitement du composé d'essai pour obtenir la courbe dose-réponses. On utilise une administration en ordre aléatoire et une administration aveugle des composés d'essai ; on ne fait l'identification du médicament qu'après avoir fait la lecture sur tous les animaux. Immédiatement avant l'application du médicament, on expose les animaux par groupes de quatre à une lumière ultra-violette d'intensité élevée pendant une période de temps mesuréelgénéralement 4 à 7 secondes). La source de lumière ultra-violette, une lampe Hanovia (Kroymayer-Model 10), est placée en contact avec la peau du dos de l'animal.Un renforcement de papier de cahier gommé est fixé à la lentille de la lampe pour fournir une zone non exposée de contraste permettant d'évaluer l'ér ythème. En commencant une heure après l'exposition puis à des intervalles d'une demi-heure pendant une autre heure et demie, on évalue le degré de l'érythème résultant par un système numérique arbitraire basé sur le degré de contraste et de rougeur formé. Les agents anti-inflammatoires retardent le développement de l'érythème et ont généralement le plus grand effet aux périodes d'évaluation initiales. Les valeurs numériques sont donc pondérées par des facteurs de 4, 3, 2 et l au temps d'évaluation de 1,0, 1,5, 2,0 et 2,5 heures respectivement. L'érythème est évalué comme suit Système d'évaluation numérique de l'érythème Chiffre Aspect de la zone exposée O pas de rougeur et pas de. contraste 1 Légére rougeur avec une bordure légère du renforcement 2 Rougeur légère et modérée avec une bordure distincte 3 Rougeur marquée avec une bordure circulaire distincte On compare au traitement témoin les chiffreotaux de chaque troupe de traitement des quatre cobayes, et l'on calcule comme suit le pourcentage d'inhibition -chiffre chiffre % d'inhibition témoin - traitement = x 100 chiffre témoin On obtient un graphique dose-réponses en portant sur le graphique la dose en fonction du pourcentage moyen d'inhibition de chaque groupe de traitement de quatre cobayes.On obtient par extrapolation la dose (DE50) en microgrammes par 12 cm2 (pg/l2 cm2) qui donne une inhibition de 50% de la réponse érythèmique du composé particulier testé. En général, ie 3-chlorotriazines de formule l fournissent av moins 20% d'inhibition à des doses inférieures a 10 g/12cm2. Par exemple, le 3-chloro-5,6bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine donne 46% d'inhibition à une dose de 102 pg/12cs2. Les toxicités de composés représentatifs de formule 1, déterminées comme ia dose (DL50) en milligrammes par kilogramme (mg/kg) de poids corporel de l'animal qui est létale pour 50% des souris traitées par voie crale, sont typiquement supérieures à 1000 mg/Kg, et dans certains cas sont supérieures à 1500 mg/Kg. Dans l'utilisation de composés de formule 1 comme agent anti-inflammatoires, on administre localement à un mammifère a sang chaud une (ou plusieurs) des 3-chloro-triazines antiinflammatoires, en quantité suffisante pour fournir au moins environ 1 g/12 cm; ; cette administration peut être répétée périodiquement si nécessaire. En raison du degré relativement faible de toxicité de ces 3-chloro-triazines, le taux maximum d'application est limité seulement par l'esthétique du mode d'administration . En pratique, cependant, ces triazines n'ont pas besoin d'etre administrées normalement à un taux nettement supérieur à environ 10 g/12 cm' bien que l'on puisse utiliser si on le désire des taux d'environ 105 g/12 cm ou plus. On peut effectuer l'administration locale des composés antiinflammatoires selon les modes opératoires bien connus de la technique antérieure. Ainsi, cette administration peut utiliser les aérosols, les crèmes, les émulsions, les lotions, les solutions ou les onguents. Dans chaque cas, oh utilise les composés en combinaison avec un ou plusieurs adjuvants appropriés au mode particulier d'application. Par exemple, on peut préparer des onguents et des solutions pour l'administration locale avec l'un quelconque d'un certain nombre de supports pharmaceutiquement acceptables, comprenant l'éthanol, les huiles animales et végétales, les mélanges de cires, les hydrocarbures solides et liquides ou les glycols. Ainsi, une composition type d'onguent comprend les ingre- dients suivants par gramme d'onguent : mg 3-Chloro-triazine 0,1-100 Polyéthylèneglycol 300 450-700 (N.F.) Polyéthylèneglycol 4000 300-450 (U.S.P.) La concentration de la 3-chloro-triazine anti-inflammatoire dans la prparation locale finale n1 est pas déterminante. En général, cette concentration peut aller d'environ 0,001% à environ 50% (poids/poids ou poids/volume), ou plus. Les exemples suivants illustren t mieux la préparation des composés de formule 1. Exemple 1 Préparation de la 3-chloro-5,6-bis(4 méthoxyphényl)-1,2,4-triazine (A) 3-Hydroxy -5,6-bis (4-méthoxyphényl) -1,2,4-triazine On chauffe à reflux pendant une nuit 540 g (2 moles) d' anisile (4,4' -dimethoxybenzile), 222 g (2 moles) de chlorydrate de semicarbazide, 180 g (2,2 moles) d'acétate de sodium et 2,5 litres d'acide acétique. On verse le mélange réactionnel refroidi dans 5 litres d'eau. On recueille par filtration le produit solide brut, on le lave à l'eau et on le recristallise dans l'acide acétique. On obtient 434 g de 3-hydroxy-5,6-bis(4-méthoxyphenyl)1,2,4triazine, pf environ 272-2740C. Analyse : C17H15N3O3 Caculée C, 66,01 ; H, 4, 89 ; N, 13,58 Trouvée C, 65,92 ; H, 5, 04 ; N, 13,66 (B) 3-Chloro-5,6bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazine On chauffe à reflux pendant 1,5 heure dix grammes de - hydroxy -5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine et 50 ml d'oxychlorure de phosphore. On verse le melange refroidi sur de la glace pilée et on extrait avec de l'éther ie mélange résultant. On lave l'extrait successivement avec 2% d'hydroxyde de sodium et de l'eau, jusqu'à ce que les produits de lavage soient neutres. On sècne l'extrait éthéré sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore. On reprend le résidu dans l'éther, on le filtre et on évapore le filtrat, ce qui donne 9,0 g de 3-chloro-5,6-bis(4-métho- xyphényl)1,2,4-triazine, pf environ 130-1320C. Analyse : C17H14ClN302 Calculée C, 62,30 ; H,4,31 ; C1, 10,82 ; N, 12,82 Trouvé C, 62,50 ; E,4,48 ; C1, 10,53 ; N, 12,99 Exemple 2 Préparation de la 3-ckloro-5,6-bis(4- fluorophényl)-1,2,4-triazine (A) 5,6-Bis (4-f luorophényl) -3-hydroxy-1 ,2,4-triazine On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 23,3 g de 4,4'-difluorobenzile, 12,1 g de chlorydrate de semicarbazide, de 8,8 g d'acétate de sodium et de 200 ml d'acide acétique. On dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'eau.On sépare par filtration le solide qui précipite et on le recristallise dans de l'éthanol à 90% (volume/volume), ce qui donne 13,6 g de 5,6-bis (4-fluorophényl)-3-hydroxy-1,2,4-triazine, pf environ 263-2660C. Analyse : C15H9F2N3O Calculée C, 63,16 ; H, 3,18 ; N, 14,73 Trouvée C, 63,37 ; H, 3,35 ; N, 14,52 (B) 3-chloro-5,6-bis(4-fluorophényl)-1,2,4-triazine. On chauffe à reflux pendant deux heures un mélange de 7,1 g de 5,6-bis(4-fluorophényl)-3-hydroxy-1,2,4-triazine et de 50 ml d'oxychlorure de phosphore. On verse la solution de réaction dans de l'eau et on extrait le mélange résultant avec de l'éther diéthylique. On lave à l'eau l'extrait éthéré et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On distille l'éther sous pression réduite et on recristallise le résidu solide dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 2,1 g de 3-chloro-5,6-bis(4-fluorophényl)1,2,4-triazine, pf environ 185-1920C. Exemple 3 Préparation de la 3-chloro-5,6-bis(4 chlorophényl)-1,2,4-triazine (A) 5,6-Bis(4-chlorophényl)-3-hydroxy-1,2,4-triazine On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 55,8 g de 4,4'-dichlorobenzile, de 24,5 g de chiorydrate de semicarbazide, de 18,1 g d'acétate de sodium, et de 400 ml d'acide acétique. On dilue le mélange réactionnel avec 300 ml d'eau. On sépare par filtration le solide qui précipite. On reprend le slide dans l'éthanol et on refroidit la solution résultante. On sépare par filtration le solide qi cristallise. On concentre le filtrat à siccité sous pression et l'on recristallise le résidu solide trois fois dans l'éthanol, ce qui donne 4,7 g de 5,6-bis (4-chlorophényl)-3-hydroxy-1,2,4-triazine, pf 237-240 C. Analyse : C15H9Cl2N3O Calculée C, 56,63 ; H, 2,85 ; N, 13,21 Trouvée C, 5s,49 ; , 2,80 ; N, 12,94 (B) 3-chloro-5,6-bis(4-chlorophényl)-1,2,4-triazine, On chauffe à reflux jusqu'à ce que la solution de réaction caw ce à noircir un mélange de 1 g de 5,6-bis(4-chlorphényl)-3-hydroxy- 1,2,4-triazine et de 10 ml d'oxychlorure de phosphore. On concentre le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite. On dissout dans l'éther diéthylique l'huile restante. Lorsqu'on refroidit la solution éthérée, un solide commence à précipiter, solide que l'on identifie par analyse de résonance magnétique nucléaire comme étant la 3-chloro-5,6-bis(4-chlorophényl)1,2,4-triazine, pf 162-166 C. REVENDICATIONS 1. Derivés de 3-Chloro-5,6-diaryl-1,2,4-triazine de formule, dans laquelle R2 et R3 représentent indépendamment des atomes d'halogène ou des groupements alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C31 ou dicaikyl en C1-C3) amine ; et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés basiques ayant cette formule. 2.L'un quelconque des composés suivant la formule 1 3-chloro-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine 3-chloro-5,6-bis(4-fluorophényl)-1,2,4-triazine 3-chloro-5,6-bis!4-chlorophényl)-1,2,4-eriazine 3.Procédé de préparation des dérivés de 3-chloro-5,6-diaryl- 1,2,4-triazine de formule 1 dans laquelle R2 er R3 sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé de 3-hydroxy-triazine de formule dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, avec un agent d'halogénation. 4.Compositions anti-inflammatoires qui comprennent un support inerte et, comme ingredient actif, un dérivé de 3-chloro-5,6diaryl-1,2,4-triazine de formule 1 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1. 5.Composition anti-inflammatoire selon la revendication 4, où l'ingrédient actif est l'un quelconque des composés suivants de formule 1 3-chloro-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine 3-chloro-5,6-bis(4-fluorophényl)-1,2,4-triazine 3-chloro-5,6-bis(4-chlorophényl)-1,2,4-triazine,