Brevet FR2321290A1 — publié le 19770318

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participe Messieurs Claude COTREL, Cornel CRISAN, Claude JEANMART et Ancré LEGER, concerne de nouveaux dérives de l'isoindoline de formule générale : leur préparation, leurs sels d'addition avec les acides et les compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (I), les symboles X représentent des atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes dthydrogène et dthalogène et les radicaux alcoyles contenant i à 4 atomes de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone, nitro et trifluoromethyle, les symboles Y representent des atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant i à 4 atomes de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et cyano, et les symboles R i et R2, identiques ou différents, représentent un atome dthydrogène ou un radical alcoyle contenant i à 12 atomes de carbone (éventuellement substitue par un radical hydroxy, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone, phényle, amino, monoalcoylamino dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque portion alcoyle contient i à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoyles pouvant former avec atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons), un radical alcenyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, un radical alcynyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un héterocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant Uveatuellement un second heteroatome choisi parmi L'oxygène et le scufre. Selon 1'invention, les nouveaux produits de formule générale (1) peuvent être preparés selon ltun des procédés suivants i) lorsque X, Y, R1 et R2 sont definis comme précédewment, les nouveaux produits de formule générale (I)-peuvent eXtre-obtenus par action d'une amine de formule générale : HNR1R2 (li) dans laquelle R1 et R2 sont definis comme précédemment, sur un carbonate mixte de formule générale : dans laquelle X et Y sont définis tomme precedemment et Ar représente un r-adical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical nitro. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétonitrile ou le diméthylformamide à une température comprise entre 20 et 100 C. Le carbonate mixte de formule géne'rale (III) peut être obtenu par action d'un chloroformiate de formule générale C1 - Co - 0 - Ar (IV) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, sur un produit de formule générale : dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment. La-réaction s'effectue généralement dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température comprise entre 0 et 200C. Le dérivé de l'isoindoline de formule générale (V) peut être obtenu par réduction partielle dtune imide de formule générale dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue au moyen d'un borohydrure alcalin en opérant en solution organique ou hydroorganique telle que le mélange dioxanne-methanol ou dioxanne-eau ou méthanol-eau ou éthanol-eau. La réduction partielle dlun produit de formule générale (VI) peut conduire à des produits isomères qui peuvent etre séparés par des méthodes physico-chimiques telles que la cristallisation fractionnée ou la chromatographie. L'imide de formule générale (VI) peut etre obtenue par action d'une amino-2 naphtyridine de formule générale dans laquelle Y est défini comme précédemment, sur un anhydride de formule générale dans laquelle X est défini comme précédemment, en passant éventuellement par l'intermédiaire d'un produit de formule générale dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment. Généralement, la réaction de l1amino-2 naphtyridine de formule générale (YIN) sur ltanhydride de formule générale (VIII) s1effectue par chauffage dans un solvant organique tel que l'acide acétique, le diméthylformamide, llacétonitrile ou l'oxyde de phényle. Généralement la cyclisation du produit de formule générale (IX) en produit de formule générale (VI) peut être effectuée soit par chauffage avec du chlorure d'acétyle dans l'acide acétique ou l1anhydride- acétique, soit par action dtun agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide dans le dîméthylformamide à une température comprise entre 20 et iDOQC, soit par action du chlorure de thionyle ou ltexychlorure de phosphore éventuellement en solution dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme. 2) lorsque X et Y sont définis comme précédemment et les symboles R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou alcynyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, ou forment ensemble avec atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chalnons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi ltoxygène et le soufre, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un chlorure de carbamoyle de formule générale Cl - CO - NR R (x) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, sur un dérivé de Itiso- indoline de formule générale (v). Généralement, on fait réagir un produit de formule générale (X) sur un sel alcalin, éventuellement préparé in situ, dsun produit de formule générale (V) en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide ou le tetrahydrofuranne à une température inférieure à 60il. La réaction peut aussi etre effectuée en faisant réagir le produit de formule générale (X) sur un produit de formule générale (V) en opérant dans la pyridine et éventuellement en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine. 3) lorsque X et Y sont définis comme précédemment, Îlun des symboles R1 ou 22 représente un atome d1hydrogène et l'autre représente un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle, alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou alcynyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un isocyanate de formule générale:: O = C N - R3 1XI) dans laquelle R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou alcynyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, sur un dérivé de ltisoindoline de formule générale (V). Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que ltacétonitrile et à une température comprise entre -20 et 1000C et éventuellement en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que la cristallisation ou la chromatographie) ou chimiques (telles que la formation de sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin). Les produits de formule générale (I) dans laquelle les symboles R1 et R2 représentent un radical alcoyle substitué par un radical amino, monoalcoylamino ou dialcoylamino dont les radicaux forment éventuellement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, peuvent être trans formés en sels dfaddition avec les acides par action des nouveaux produits sur des acides dans des solvants appropriés. Les nouveaux produits selon lssinvention ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. ils se sont montrés particulièrement actifs comme tranquillisants, hypnogènes, anticonvulsivants et décontracturants. Chez l'animal (souris), ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 0,1 et 10 mgJkg p.o. en particulier dans les tests suivants - bataille électrique selon une technique voisine de celle de Tedeschi et coll., J. Pharmacol., 125, 28 (1959) - convulsion au pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944) - électrochoc supramaximal selon la technique de Swinyard et coll,, J. Pharmacol., 106, 319 (1952) - mortalité à la strychnine selon une technique voisine de celle de F.Barzaghi et coll., Arzneimittel Forschung, 23, 683 (1973) et activité locorriotrice selon la technique de Courvoisier, Congrès des Médecins Aliénistes et Neurologistes, Tours, 8-13 juin 1959 et Julou, Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, nO 2, janvier 1967, page 7. Par ailleurs, ils ne présentent qu'une faible toxicité : leur dose létale 50 X (DL50) est généralement supérieure à 300 mgAcg p.o. chez la souris. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut cAtre mise en pratique. Exemple i * A une suspension de 8,62 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-l-dans 200 cm3 d'acétonitrile on ajoute, à une température voisine de 200C, 4,4 cm3-d'une solution aqueuse de méthylamine à 40 % (p/v). Au bout de 2 heures on filtre le précipité formé, on le lave par 60 cm3 d'acétonitrile puis par 60 cm3 d'éther étnylique. On obtient 7,65 g d'un produit que l'on recristallise dans 140 cm3 de diméthylformamide, On obtient ainsi 6,15 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 méthylaminocarbonyl- oxy-3 isoindolinone-l fondant à 290oC. La (chloro-7 naphtyridine-1,8 y1-2) -2 phénoxycarbonyloxy-3 iso indolinone-l de départ peut être préparée de la maniere suivante : A une suspension de 86,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-l dans 980 cm3 de pyridine, on ajoute 126 g de chloroformiate de phényle en maintenant la température au voisinage de 25'C. On agite ensuite.le mélange réactionnel pendant 3 heures à une température voisine de 20iC puis on le verse dans 9000 cm3 d'eau glacée. Le produit qui cristallise est séparé par filtration, lavé avec 6 fois 500 cm3 d'eau puis avec 3 fois 200 cm3 d'acétonitrile.Après séchage on obtient 96,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1, 8 yl-2) -2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-i fondant à 235 C avec décomposition. La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-i peut etre préparée en ajoutant 1,72 g de borohydrure de potassium, à une suspension de 17,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide dans 87 cm3 de dioxanne et 26,4 cm3 d'une solution aqueuse saturée de phosphate disodique, en refroidissant extérieurement par un bain de glace. Après 14 heures d'agitation, on laisse revenir à une température voisine de 20ex, agite encore pendant 2 heures, puis ajoute 400 cm3 de solution aqueuse saturée de phosphate disodique. le précipité formé est séparé par filtration puis est lavé avec 225 cm3 d'eau froide. Après séchage à l'air on obtient 17,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 fondant à 248'C. La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide peut eAtre préparée en chauffant à reflux un mélange de 26,3 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide avec 79 cm3 d'oxychlorure de phosphore et de 3,5 cm3 de diméthylformamide, jusqu'à fin de dégagement gazeux. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé sur 650.cm3 d'eau glacée sans dépasser 250cl Le produit obtenu est séparé par filtration, lavé par 150 cm3 d'eau et séché jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 24,1 g de (chloro-7 naphtyridine-1 > 8 yl-2)-2phtalimide fondant à 2680C. L'(hydro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide peut être préparée par chauffage à reflux pendant 3 heures d'un mélange de 25 g d'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 avec 70 g d'anhydride phtalique dans 1400 cm3 diacide acétique. Après refroidissement, un insoluble est séparé par filtration. les cristaux obtenus sont filtrés, lavés successivement par 60 cm3 d'éther, 90 cm3 d'eau, 120 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin par 60 cm3 d'eau. On sèche jusqu'à poids constant et obtient ainsi 17 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide fondant à 370-C. L'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 peut astre préparée selon la méthode décrite par S. Carboni et coll., Gazz. Chim. Ital., 95, 1498 (1965). Exemple 2 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 12,93 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-l et de -8,7 cm3 de n-butylamine dans 300 cm3 dlacétonitrile, on obtient 8,7 g de n-butylaminocarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 lsoindolinone 1 fondant à 1520C. Exemple 3 En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 8,62 g de (chloro-7 naphtyridine-1, 8 yl-2) -2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-1, et de 6 cm3 de pipéridine dans 200 cm3 dlacétonitrile, on obtient 6,5 g de (chloro-7 naphty- ridine-1,8 yl-2)-2 pipéridinocarbonyloxy-3 isoindolinone-l fondant à 223 G.- Exemple 4 En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 17,24 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-l, de 6,24 cm3 de diéthylamino-2- éthylamine dans 400 cm3 d'acétonitrile, on obtient après deux recristallisations dans llisopropanol, 8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (diéthylamino-2 éthylamino) carbonyloxy-3 isoindolinone-l fondant à 1670C. Exemple 5 En opérant comme dans exemple 1, mais à partir de 8,6 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-l et 9 cm3 d'une solution aqueuse à 33 % d'éthylamine (p/v) (d = O, 92) dans 200 cm3 d'acétonitrile, on obtient 4,1 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 éthylaminocarbonyloxy -3 i soindolinone - 1 fondant à 212-215eC. Exemple 6 En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 8,6 g de (chloro-7 naphtyridine-i, 8 yl-2)-2 phénoxyearbonyloxy-3 isoindolinone-1 et de 8,75 cm3 d'une solution aqueuse de propylamine à 40 Z (p/v), dans 200 cm3 d'acétonitrile, on obtient 4,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 propylaminocarbonyloxy-3 isoindolinone-1- fondant à 2()8-209eC. Exemple 7 On chauffe à 65tf jusqu'à dissolution un mélange de 8,6 g de (chloro-7 naphtyridine - i, 8 yl-2)-2 phenoxycarbonyloxy-3 lsoindolinone-l et 40 cm3 de sec-butylamine. On dilue ensuite le mélange réactionnel par 240 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On sépare par filtration le précipité formé et on le recristallise dans 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 3 g de (chloro-7 naphtyridine-1, 8 yl-2) -2 sec -butylaminocarbonyloxy -3 isoindolinone-7 fondant à 220-222eC. Exemple 8 En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 8,6 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-1 et de 5,2 g de pentylamine dans 200 cm3 d'acétonitrile, on obtient 4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 pentylaminocarbonyloxy-3 isoindolinone-l fondant à 150-1510C. Exemple 9 A une suspension de 3,11 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-l dans 50 cm3 de chlorure de méthyle ne on ajoute successivement 10 cm3 de pyridine, 5 cm3 de triéthylamine puis 1,61 g de chlorure de diméthylcarbamoyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 2000 puis on y ajoute 50 cm3 d'eau et 25 cm3 de chlorure de méthylène. La couche aqueuse est séparée par décantation et lavée 2 fois avec 25 cm3 de chlorure de méthylène. Les couches organiques sont réunies, lavées 2 fois avec 25 cm3 d'eau, séchées sur-sulfate de sodium puis évaporées à sec sous pression réduite.Par recristallisation du résidu obtenu dans 45 cm3 d'acétonitrile, on obtient 2,8 g de (chloro-7 naphtyridine1,8 yl-2)-2 diméthylaminocarbonyloxy-3 isoindolinone-l fondant à 2180C. Exemple 10 Un mélange de 1,56 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-l et de 0,99 g dtisocyanate de n.butyle dans 30 cm3 d'acAto- nitrile anhydre est chauffé à reflux pendant 2 heures. La solution obtenue est ensuite traitée au reflux par du noir décolorant, puis refroidie à une température voisine de 2000. Le produit qui cristallisé est séparé par filtration et lavé avec 4 cm3 d'acétonitrile. Après séchage on obtient 0,96 g de n.butylaminocarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-ifondant à 15200 puis à 174'C. Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (i) à ltétat pur ou en présence d'un diluant ou dren enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou en pommades. Comte compositions solides pour administration orale pewent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que liteau ou lthuile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon Irinvention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylène glycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple ltoléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également cotre préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent eAtre dissoutes au moment de ltemploi dans de liteau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, ces compositions sont particulièrement utilisables comme tranquillisants, hypnogènes, antiépileptiques et decontrac- turants. En therapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la dure du traitement ; elles sont généralement comprises entre 5 et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte. D'une façon générale, le medecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante - n.butylaminocarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-i,8 yl-2)-2 isoindolinone-i ... 0,025 g - amidon ... 0,090 g - silice précipitée ... 0,030 g - stéarate de magnésium ... 0,005 g REVENDiCATiONS 1 - Un nouveau dérivé de I'isoindoline caractérisé en ce qutil répond à la formule générale dans laquelle les symboles X représentent des atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes dlhydrogene et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbonate, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbonate, nitro et trifluorométhyle, les symboles Y représentent des atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes drhydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et cyano, et les symboles R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome dthydrogene ou un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical hydrorcy, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient I à 4 atomes de carbone, phényle, amine, monoalcoylamino dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque portion alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoyles pouvantformer avec l'atome d'azote auquel ils sont- liés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chalnons), un radical alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, un radical alcynyle contenant 3 ou 4 atomes de carbonate, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et le soufre, ainsi que ses sels dtaddition avec les acides. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que lton fait réagir une amine de formule générale : RNR 1R2 dans laquelle 1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1 sur un carbonate mixte de formule'générale : dans laquelle X et Y sont définis comme dans la revendication 1 et Ar représente un radical phényle éventuellement substitue par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical nitro, puis isole le produit obtenu et eventuellement le transforme en un sel d'addition avec un acide. 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel X et Y étant définis comme dans la revendication 1, R1 et R2 , identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou alcynyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hetérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi I'oxygène et le-soufre, caractérisé en ce que l'on fait reagir un chlorure de carbamoyle de formule générale C1 - oe - NR R dans laquelle R1 et R2 sont definis comme ci-dessus, sur un dérivé de l'iso- indoline de formule générale : dans laquelle X et Y sont définis comme dans la revendication 1, puis isole le produit obtenu. 4 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel X et Y étant définis comme dans la revendication 1, l'un des symboles Rl ou R2 représente un atome d'hydrogène et 11 autre représente un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle, alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou alcynyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un isocyanate de formule générale O = C = N - R3 dans laquelle R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle, alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou alcynyle contenant 3 ou 4 atomes de carbonate, sur un dérivé de l'isoindoline de formule générale.: dans laquelle X et Y sont définis comme dans la revendication 1, puis isole le produit obtenu. 5 - Composition pharnLaceutique caractérisée en ce qutelle contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.