Brevet FR2326194A1 — publié le 19770429

La présente invention réalisée au Centre de Recherche Pierre FABRE concerne de nouveaux composés chimiques et leur application en thérapeutique, notamment dans le traitement des syndromes extrapyramidaux dus aux neuroleptiques et dans le traitement de la maladie de Parkinson. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ces principes actifs. Les composés chimiques nouveaux répondent à la formule générale X pouvant être un atome d'hydrogène, un alcoyl, un atome d'halogène N02, O-alcoyl, A titre d'exemples non limitatifs de composés obtenus selon l'invention, on citera - le chlorydrate du N(Ntéthyl pyrrolidino-2' méthyl) phénotiazine-l0 carboxamide. (F 1585) - le chlorydrate du N(N'éthyl pyrrolidino-2' méthyl) chloro-2 phénothiazine-l0 carboxamide (F 1444) Le procédé pour la préparation de ces composés comporte la réaction du phosgène sur un dérivé phénothiazinique puis condensation du chlorure de 10 carbonyl phénothiazinyle sur la N-éthyl pyrrolidino-2 méthyl amine. Les composés chimiques suivants et leur mode de préparation sont cités à titre d'exemploenon limitatifs. Par commodité, ils sont désignés par un numéro de code afin de faciliter l'exposé des résultats des expérimentations auxquelles ils ont été soumis. Préparation du chlorure du carbonyl-l0 chloro-2 phénothiazinyle 3 A 82 g de chloro-2 phénothiaSine en suspension dans 435 cm d'une solution de phosgène à 20 % dans du toluène, on introduit goutte à goutte en 2 heures 3 3 35 cm de pyridine en solution dans 88 cm de toluène. Porter 3 heures sous forte agitation à 1000C, puis filtrer. évaporer jusqu'à siccité et recristalliser le résidu dans le mélange éther/éther de pétrole. On récupère 75,5 g de chlorure de point de fusion 1O0-10I0C. Préparation du chlorhydrate du N(N!éthyl pyrrolidino-2'méthyl) chloro-2 phénothiazine-l0 carboxamide. F 1444 A 29,6 g de chlorure de carbonyl-l0 chloro-2 phénothiazinyle en solution 3 dans 300 cm de benzène, on introduit goutte à goutte en 30 minutes une solution de 12,8 g de N-éthyl pyrrolidino-2 méthyl amine en solution dans. 3 50 cm de benzène. Laisser 6 heures à température ambiante puis distiller jusqu'à siccité. Le résidu est recristallisé dans le mélange acétone/éther. On obtient 85 % de produit de formule possédant les caractères analytiques suivants Formule brute : C20 H23 Cl2 N3 O S Masse moléculaire : 422,39 Point de fusion : 195 C Chromatographie en couche mince - solvant : butanol/acide acétique/eau 6/2/2 - révélation : W et iode - Rf : 0,55 Solubilité : soluble à 25 % dans l'eau et à 12 % dans l'éthanol à 95" GL Ghlorhydrate du N(N'-e'thyl pyrrolidino-2' méthyl) phénothiazine-lO carboxamide.F 1585 Ce dérivé a été obtenu selon un procédé similaire au F 1444 ; ses caractéristiques sont les suivantes Formule brute : C20 H24 Cl N3 O S Masse moléculaire : 388 Point de fusion : 1900C Chromatographie en couche mince - solvant : butanollacide acétiqueleau 6/2/2 - révélation : W et iode - Rf : 0,46 Soluble dans eau et éthanol EXPEREMENTATIONS A. Toxicologie Les composés chimiques précédemment décrits ont été soumis à des contrôles de toxicité. L'étude de la toxicité a été effectuée chez la souris conventionnelle pesant 20-22 grammes. Les substances ont été administrées par voie orale et intrapéritonéale. La DL50 est calculée suivant la méthode de MILLER et TAINTER. PRODUITS P.O. mg/kg I I.P. mg/kg Chlorhydrate du N(N-ethyl pyrroli dino-2 méthyl) phénothiazine10 1250 350 carboxamide. F 1585 Chlorhydrate du N(NIéthyl pyrroli dino-2'méthyl) chloro-2 phénothiazine- 920 250 10 carboxamide. F 1444 - Par voie intraveineuse la DL50 est de l'ordre de 32 mg/kg B. Pharmacologie Les expérimentations pharmacologiques auxquelles ont été soumis les composés chimiques objet de l'invention ont permis de mettre en évidence les propriétés suivantes a) Pouvoir anti-cholinergique périphérique 1 - Les DE50 des actions anti-cholinergiques in vitro sur iléon de cobaye, selon la méthode de MAGNUS, se trouvent dans le tableau 1. La concentration de l'acétyl choline étant de 4.10-6 g/l. TABLEAU 1 Produits DE50 en g/l F 1444 10-6 F 1585 6,10-6 Atropine 4.10-6 Trihexyphénidyle 6.10 2 - L'incidence sur la motricité intestinale a été analysée par la méthode du transit intestinal d'une suspension de 10 % de charbon animal chez la souris à jeun depuis 6 heures (ref.Screening Methods in Pharmacology Turner p. 142, 1965). Résultats : Ltadministration orale de la dose de 10 mg/kg 30 minutes avant l'ingestion de la suspension charbonneuse et 40 minutes avant l'autopsie diminue le transit de 19,5 %. Dans les mêmes conditions expérimentales, le trihexyphénidyle a ralenti le transit de 19,3 % b) Le pouvoir anticholinergique central a été confirmé dans les essais suivants : 1 - Antagonisme vis à vis des effets induits par l'oxotremorine HCl Réf. JENDEN D.J., in Selected Pharmacological Testing Methods, vol. 3 DEKKER éd. 1968. A. L'Administration orale de la dose de 15 mg/kg diminue les tremblements généralisés de 66 % provoqués par l'administration sous-cutanée de 200 microgrammes/Kg dtoxotremorine HC1, les animaux étant observés durant 2 heures toutes les trente minutes.Dans les mêmes conditions expérimentales, le trihexyphénidyle, à 15 mg/kg entraine une inhibition de 50 %. B. Antagonisme vis à vis de l'analgésie induite par I'oxotrémorine (10 100 g/kg) voie sous-cutanée. Protocole de l'expérimentation t = 0 administration orale des composés t + 30 : exposition des animaux sur la plaque chauffante portée à 65 C et relevé. Résultats temps dose mg/kg N de réaction Composes dose mg/kg N (secondes t e/M) Eau distillée 25ml/kg 20 4,0 0, 28 Oxotremorine 0,100 20 16,2 3,11 Oxotremorine 0, 100 20 16,2 t 3,11 Atromine + 10 Oxotremorine +0,10 20 6,7 1,93 F 1444 + 20 20 6,15 0,6 Oxotremorine +0,10 F 1585 + 20 20 5,1 + Oxotremorine +0,10 20 5,1 - 0,3 2 - Inhibition de la catatonie induite par les neuroleptiques. Nous avons appliqué la technique décrite par ZETLER et MOOG (Arch. Exper. Path. Pharmakol 1958, 232, p. 442). La catatonie est provoquée chez la souris par la dose de 5 mg/kg d'halopéridol (voie orale). Cette dose entraine la catatonie chez 60 % des animaux. Résultats : La dose de 10 mg/kg de F 1444 injectée par voie sous-cutanée 5 minutes après la dose orale d'halopéridol s'oppose durant au moins 3 heures à la catatonie. 3 - Protection vis à vis des crises toniques nicotiniques chez la souris Protocole de l'expérimentation t = 0 administration orale des composés t + 30 injection intra-veineuse de la dose de 800 g/kg de nicotine. Critère : Calcul de la DE50 + E.S. (selon MILLER & TAINTER) protégeant des convulsions toniques. Résultats Composés DE + E.S. F 1444 50 F 1585 J 56 C. Applications thérapeutiques Compte tenu de la parfaite -tolérance de ces nouveaux composés-chimiques, il a été procédé à des essais cliniques sur des volontaires, pour certains composés objet de l'invention. Ils ont été appliqués dans le traitement des syndromes extra-pyramidaux dus aux neuroleptiques et dans le traitement de la maladie de Parkinson. Par exemple, après avoir effectué les études de toxicité subaiguë et chronique sur deux espèces animales, le chlorhydrate du N(N!éthyl pyrroli dino-2t méthyl) chloro-2 phénothiazine-l0 carboxamide et le chlorhydrate du N(N!éthyl pyrrolidino-2' méthyl)phénothiazine-l0 carboxamide ont donné lieu à diverses expérimentations cliniques. Les premiers résultats dans le domaine de la prévention du risque extrapyramidal des neuroleptiques et de la correction des syndromes parkinsoniens se sont avérés satisfaisants. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs ont été administrés par voie orale. Quelques exemples de préparations pharmaceutiques contenant des principes actifs objet d'expérimentations sont donnés ci-après à titre indicatif et non limitatif. Formule 1 comprimés Chlorhydrate du N(N-éthyl pyrrolidino-2' méthyl) phénothiazine-l0 carboxamide ............... 5 mg Excipient q. ............................. s.p 1 comprimé Formule 2 comprimés Chlorhydrate du N(N~éthyl pyrrolidino-2' méthyl) chloro-2 phénothiazine carboxamide .......... 2 mg Excipient q.s.p.......... ................... q.s.p 1 comprimé REVENDICATIONS 1) Nouveaux composés chimiques de formule générale suivante dans laquelle X est un hydrogène, un halogène, un alcoyle, un alcoxy, un groupement Ainsi que les sels de ces dérivés avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables. 2) Un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: - le chlorhydrate du N(N'-éthyl pyrrolidino-2' méthyl) phénothiazine-l0 carboxamide - le chlorhydrate du N(N'-éthyl pyrrolidino-2' méthyl) chloro-2 phénothiazine-l0 carboxamide. 3) A titre de médicaments nouveaux utiles notamment en thérapeutique psychiatrique, les produits objet de la revendication 1. 4) A titre de médicament nouvdau selon la revendication 3, un composé choisi parmi - le chlorhydrate du N(N'-éthyl pyrrolidino-2' méthyl) phénothiazine 10 carboxamide. - le chlorhydrate du N(N'-éthyl pyrrolidino-2' méthyl) chloro-2 phénothiazine-l0 carboxamide. 5) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principes actes au moins un produit selon l'une des revendications 1 et 2. 6) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 dans lesquelles, aux produits selon les revendications 1 et 2, peuvent être associés d'autres principes actifs venant compléter leurs actions thérapeutiques.