Brevet FR2356656A1 — publié le 19780127

La présente invention concerne un nouveau procédé pour l'obtention de l'acide 7-[(cyanométhyl-thio)-acétamido]-3-[2-(5méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiométhyl]- #3-cephem-4-carboxy lique de formule (I) ledit composé est doué de propriétés antibactériennes intéres- saites, qui sont notamment décrites dans le brevet beige N 818.209. L'acide (I) est obtenu selon la technique connue par des procé- dés basés sur des schémas réactionnels prévoyant soit la fixation de la portio mercaptothiadiazolique sur l'acide 7-[(cyanométhylthio)]-céphalosporanique, ou, inversoment, la fixation du résidu cyanométhyl-mercaptoacétique sur l'acide 7-amino-3[2-(5-méthyl1,3,4-thiadiazoly-)thiométhyl]- #3-cephem-4-carboxylique, ou des varientes de cex deux procédés, qui comportent de toute façon l'emploi d'un intermédiaire présentant un groupe carboxylique libre. Tous ces procédés ne sont pas faciles à réaliser et conduisent au composé voulu avec des résultats médiocres, particulièrement lorsque l'on considère le coût élevé de l'intermédiaire céphalosporique qui est toujours mis en oeuvre. On a maintenant trouvé d'une manière surprenante que le composé (I) peut être obtenu avec des rendements élevés et dans des condi- tions expérimentales plus simples que dans la technique antérieure, en faisant réagir l'acide cyanométhylmercaptoacétique avec l'acide 7-amino-3[2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiométhyl] - #3 - ce- phem-4-carboxylique estérifié avec un résidu facilement éliminable, après quoi on transforme l'ester intermédiaire (II) ainsi obtenu en le composé final (I), suivant le schéma réactionnel ; le résidu R peut être un résidu benzylique, 4-nitrobenzylique, benzhydrylique et similaires.L'ester (II) est obtenu selon l'invention avec des proportions si élevées, et à un tel niveau de purets, que lton peut éviter l'isolement, et on peut directement le transformer, dans des proportions essentiellement quantitatives, en le composé final (I). L'exemple suivant sert è illustrer le procédé de l'invention, sans toutefois le limiter. EXEMPLE Une solution A contenant 8,dg d'ester 4-nitrobenzylique de l'acide 7-amino-3-[2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiométhyl]-#3 cephem-4-carboxylique et 26 ml de triéthylamine dans 1800 ml de tétrahydrofurane anhydre est introduite goutte à goutte en maintenant la température entre - 15 et - 250C dans une solution B obtenue à partir de 24g d 'acide cyanométhylmercaptoacétique; 26 ml de triéthylamine 1000 ml de tétrahydrofurane anhydre additionné entre -5 et-15 C de 25 ml de chîcrocarbonate de butyle dissous dans 250 ml de tétrahydrofurane anhydre. Une fois l'addition de A dans B terminée, on maintient l'en- semble sous agitation pendant 2 heures à - 100C, puis on laisse monter à température ambiante. Après 5-6 heures de repos, on fil- tre, on distille sous vide le tétrahydrofurane, on traite le rdsi- du avec un volume égal d'eau et on extrait avec l'éther. Après séchage de la solution éthérée sur MgSO4, on évapore à sec et on obtient un résidu semisolide qui, recristallisé dans l'éther diisopropylique, fond à 86-88 C. les données analytiques correspondent à celles calculées pour l'ester 4-nitrobenzylique de l'acide 7-[(cyanométhylthio)-acétamido]-3-[2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiométhyl]- #3 -cephem-4-carboxylique. Rendement : 94%. le produit ainsi obtenu fournit, par hydrolyse acide douce, avec des proportions quantitatives, l'acide libre correspondant, F : 127-300C avec décomposition (littérature : 128-300C avec d*- composition. On obtient des résultats analogues ea opérant sur des esters correspondants benzyliques et benzhydryliques. REVENDICATIONS 1. Procédé pour l'obtention de l'acide 7-[(cyanométhyl-thio) acétamido]3-[2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiométhyl]-#3- cephem-4-carboxylique (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide cyanométhylmercapto- acétique avec l'acide 7-amino-3-[2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazoly)- thiométhyl]-# 3-cephem-4-carboxylique estérifié avec un résidu facilement éliminable, après quoi on transforme l'ester u résidu re (II) ainsi obtenu en le composé final (I) suivant le schéma réactionnel où R représente un résidu facilement hydrolysable. 2.Procéaé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un résidu benzylique, 4-nitrobenzylique ou benzhydryque.