Brevet FR2340736A1 — publié le 19770909

La présente invention, a la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Michel BARREAU, Claude GOTREL ec Claude JEANMART, concerne de nouveaux dérivés du dithiole-1,2 de formule générale : leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (I), les symboles X1 , X2 et 5 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou dthalogène ou un radical alcoyle contenant l a 4 atomes de carbone, alcoyloxy dont la partie alcoyle contient l à 4 atomes de carbone, alcoylthio do.t la partie alcoyle contient l a' 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient l à 4 atomes de carbone, l'un au moines des symboles Z1 , x2 et X3 représentant un atome d'hydrogène. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus selon l'une des méthodes suivantes 1) par action du pentasulfure de phosphore sur un dérivé de la pyridazine de formule générale dans laquelle X1, X2, et X3 sont définis comme précédemment et R représente un radical alcoyle contenant 1 a 4 atomes de carbone. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte vls-à-vis du pentasulfure de phosphore tel que la pyridine, le benzène, Le toluène, le xylene ou le chlorobenzène à une température comprise entre 50 et 200 C. Le dérivé de la pyridazine de formule générale (II) peu entre obtenu par action d'un acétate de formule générale : CH3-COOR (III) dans laquelle R est défini comme précédemment sur un dérivé de la pyridazine de formule générale dans laquelle X1, X2 et X3 sont définis comme précédemment et R1 représente un radical alcoyle contenant l à 4 atomes de carbone. La réaction s'effectue généralement dans les conditions habituelles de la réaction de Claisen pour la préparation des p-cétoesters. Plus particu lie'rement, la condensation peut être effectuée à une température comprise entre 10 et 100 C en présence d'un alcoolate tel que ltethylate de sodiura et en opérant éventuellement dans un solvant organique anhydre tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylene) enéliminant l'alcool formé au cours de la réaction par distillation.Il est aussi possible d'effectuer la condensation en opérant en présence d'hydrure de sodium dans l'éther éthyliques Le dérivé de la pyridazine de formule générale (IV) peut être obtenu par application de la méthode décrite par W.S. LEANZA et coll. J. Am. Chem. Soc., 75, 4086 (1953), 2) par action du pentasulfure de phosphore sur un dérivé de la pyridazine de formule générale : dans laquelle X1, X2 et X3 sont définis comme précédemment et les symboles R' qui sont identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un radical alcoyle contenant 1 å 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant inerte vis-à-vis du pentasulfure de phosphore (ben-zène, toluène, xylène, chlorobenzène), à une température comprise entre 50 et 200 C. Le dérivé de la pyridazine de -formule générale pour lequel les symboles R' représentènt chacun un atome de métal alcalin peut être obtenu par action du sulfure de carbone en présence d'un alcoolate alcalin sur une acetylpyridazine de formule générale : dans laquelle X1 , X2 et X3 sont définis comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que le benzène ou le toluène à une température comprise entre -20 et +iOOC. Le dérivé de la pyridazine de formule générale (V) pour lequel les symboles R' représentent-chacun un atome d'hydrogène peut entre obtenu à partir d'un dérivé de la pyridazine de formule générale (V) pour lequel les symboles R' représentent chacun un atome de métal alcalin par hydrolyse en milieu acide. Généralement, on utilise l'acide chlorhydrique en solution aqueuse à une température voisine de 20oC. Le dérivé de la pyridazine de formule générale (V) pour lequel les symboles Rt représentent chacun un radical alcoyle contenant l à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone peut être obtenu, lorsque les symboles R' représentent chacun un radical alcoyle contenant l à 4 atomes de carbone, par action d'un ester réactif de formule générale , . z (vil) dans laquelle R" représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de car;; bone et Z représente un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique, ou bien - lorsque les symboles R' forment ensemble un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, par action d'un diester réactif de. formule générale Z - A - Z (VIII) dans laquelle les symboles Z sont définis comme précédemment et A représente un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, sur un dérive de la pyridazine de formule générale (v) pour lequel les symboles R' représentent chacun un atome de métal alcalin éventuellement préparé in situ. La réaction est généralement effectuée au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool (méthanol) ou un hydrocarbure atomatique (benzène), à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. L'acétylpyridazine de formule générale (VI) peut être préparée par application de. la méthode décrite par Takenari Nakagome et R.N. Castle, J. Het. Chem., 5, 379 (1968). Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent entre éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits de formule générale (i) présentent des propriétés chimiothérapeutiques remarquables. Ils sont particulièrement intéressants comme antibilharziens. Ils manifestent aussi une bonne activité antiamibienne. Ils ont par ailleurs une faible toxicité : par voie orale, chez la souris, la dose létale 50 % (DL50) est voisine de ou supérieure à 400 mgJkg. L'activité antibilharzienne se manifeste chez la souris infestée à Schistosoma mansoni à des doses comprises entre 10 et 1000 mglkg par jour pendant 5 jours par voie orale et à des doses comprises entre 5 et 500 mg)kg par jour pendant 5 jours par voie sous-cutanée. Après traitement unique, cette activité se manifeste à des doses comprises entre 100 et 300 mgZkg par voie or-ale ou par voie sous-cutanée. L'activité antiamibienne se manifeste particulièrement sur l'amibiase intestinale du raton. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, montre comment l'invention peut titre mise en pratique. Exemple Une.suspension de 47,2 g de pentasulfure de phosphore et de 36 g de (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 360 cm3 detoluène est chauffée pendant 1 heure à une température voisine de 110 C. Après refroidissement à une température voisine de 40oC, on ajoute à la suspension obtenue 360 cm3 de chlorure de méthylène et 360 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La suspension est agitée pendant 12 heures à une température voisiné de 200C et le résidu solide est séparé par filtration. La phase aqueuse est décantée et lavée avec 360 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et la solution résultante est filtrée sur 420 g de gel de silice contenus dans une colonne de 5 cm-de diamètre. On élue ensuite avec 1400 cm3 de chlorure de méthylène pur. Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 2700cm3 de chlorure de méthylène pur. L'éluat correspondant est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu solide est lavé avec 4 fois 25-cm3 de sulfure de carbone, puis 2 fois 50 cm3 d'oxyde dtisopropyle. Après recristallisation dans 800 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on obtient 2,7 g de (pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 250F. Le (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut entre préparé en ajoutant une solution de 93,5 g d'acétate d'éthyle et de 95,4 g de (pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle dans 200 cm3 de toluène anhydre à une suspension de 67 g dtéthylate de sodium sec dans 350 cm3 de toluène anhydre, à une température voisine de 250C. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé pendant 18 heures à une température voisine de 900C. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, on ajoute 3500 cm3 d'eau à la suspension. La phase aqueuse est décantée, lavée par 1000 cm3 d'éther et acidifiée par 50 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. L'huile qui s'insolubilise est extraite avec 1000 cm3 de chlorure de~méthylène,pui-s on décante la phase aqueuse et la lave avec 4 fois 250 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 86,8 g de (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate éthyle sous forme d'huile brune. Le pyridazinyl-3 carboxylate d'éthyle peut être préparé par la méthode décrite par W.J. LAENZA, M.J. BECKER et E.F. ROGERS, J. Am- Cher. Soc, 75, 4086 (1953). La présente invention concerne également les compositions médicinales utilisables en thérapeutique qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compa- tibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions pour administration orale, on peut utiliser des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou lthuile- de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration-parentérale peuvent titre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol., le polyéthylène- glycol , les huiles végétales, en particulier l'ruile d'olive,ou des esters organiques injectables tels que l'oléåte d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants; émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant a' la composition des agents stérilisants, ou par chauffage. Elles peuvent entre également préparées sous forme de compositions stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine dans le traitement de la bilharziose et de l'amibiase. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 10 et 50 mg/kg par jour par voie orale pour un adulte et entre i et 20 ngSkg par jour par voie parentérale. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estimera plus appropriée en fonction de l'age, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif ayant la composition suivante : ~ (pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 ... 100 mg - amidon de blé ... 100 mg - silice précipitée - stéarate de magnésium R E V E N D I C A T-I O N S l - Un nouveau dérivé du dithiole-1,2 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle les symboles X1 , X2 et X3 , identiques ou differents, repré- sentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient l à 4 atomes de carbone, l'un au moins des symboles X1 , X2 et X3 représentant un atome d'hydrogène0 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication l caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentasulfure de phosphore sur un dérivé de la pyridazine de formule générale : dans laquelle X1 , X2 et X3 sont définis comme dans la revendication l et R représente un -radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. 3 - Un'procédé de préparation dtun produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentasulfure de phosphore sur un dérivé de la pyridazine de formule générale : dans laquelle X1, X2 et X3 sont définis comme dans la revendication i et les symboles R', qui sont identiques, représentent chacun tin atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone. 4 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.