Brevet FR2344527A1 — publié le 19771014

NOUVELLES ISOBUTYRAMIDES AINSI QUE LEUR PROCEDE DE PREPARATION La présente invention concerne de nouvelles isobutyramides ainsi que leur procédé de préparation. Les nouvelles isobutyramides selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'halogène et n est un nombre entier prenant les valeurs de 2 à 6. Ces nouveaux composés peuvent être préparés conformément à laprésente invention, en faisant réagir des proportions stoéchiométriques du chlorure dtacide correspondant, de formule sur l'aminoalcoyle nitrile de formule NH2 - (CH2)n - CN (R1 et n étant comme indiqué plus haut) dans un mélange de solvants polaire et non polaire. Les nouveaux composés selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition sont intéressants dans le domaine thérapeutique, en raison de leur activité hypolipémiante, hypotriglicéridémiante, et hypocholestérolémiante. L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce aux exemples qui suivent Exemple 1 N-cyanoethyl p-chlorophenoxy isobutyramide Dans un réacteur de 2,5 litres équipé de moyens de refroidissement et d'agitation, on verse 1 litre de dichloroéthane sec, 74 g de triéthylamine et 52 g (0,74 mole) d'amino-3 propionitrile. Le mélange est soumis a agitation et on lui ajoute lentement en 30 minutes, une solution de 172 g (0,74 mole) de chlorure de l'acide p-chlorophénoxy isobutyrique dissout dans 0,5 litre de dichloroéthane sec. Pendant toute la durée de l'addition de ce produit, la température du mélange est maintenue en-dessous de 1O0C ; à la fin de l'addition, on porte au reflux pendant 4 heures, puis on évapore à sec. Le produit obtenu est ensuite lavé avec une solution de carbonate de soude, repris à l'eau, extrait au chloroforme, séché, repris par l'éther éthylique et recristallisé dans l'éther d'isopropyle. On obtient ainsi 128 g (rendement 65 %) d'un produit cristallisé blanc, fondant d 700C, dont la composition est en accord avec la formule générale C13H15N202C1 (poids moléculaire 266,7). Ce composé est insoluble dans l'eau, mais soluble dans la plupart des solvants organiques. Le chlorure de l'acide p-chlorophénoxy isobutyrique peut être obtenu à partir de l'acide paraphénoxy isobutyrique traité par SOC12 dans le benzène anhydre. Exemple 2 N-cyanoethyl E fluorophenoxy isobutyramid~ On emploie le même procédé que celui décrit dans l'exemple 1, en remplaçant toutefois le chlorure d'acide p-chlorophénoxy isobutyrique par le chlorure d'acide p-fluorophénoxy isobutyrique. On obtient ainsi, avec un rendement de 71 %, un produit cristallisé blanc fondant à 750C et dont la composition correspond à la formule brute C13H15N202F (poids moléculaire 250,2). Exemple 3 N-cyanobutyl p-chlorophénoxy isobutyramide On emploie également le même procédé que dans l'exemple 1 en remplaçant toutefois l'amino-3 propionitrile par l'amino-5 pentanonitrile ; on obtient avec un rendement de 81 % un produit cristallisé blanc, fondant à 880C, dont l'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C15HlgN202Cl. Les composés ainsi obtenus selon l'invention ont été soumis à des expérimentatns toxicologiques, pharmacologiques et cliniques qui sont résumées ci-après. TOXICITE La toxicité aigüe a été mesurée par voie orale sur la souris et le rat par les techniques usuelles en la matière. Les DL 50 trouvées pour le composé de ltexemple 1 sont respectivement de I g/kg pour la souris et supérienres à 2,4 g/kg pour le rat ; pour les composés des exemples 2 et 3, on a trouvé la même DL 50 de 1,2 g/kg pour les deux sur la souris et des valeurs supérieures à 2,5 g/kg sur le rat. La toxicité subaigüe recherchée sur le composé de l'exemple 1, sur des rats, à des doses de 40, 80 et 160 mg/kg par voie orale, n'a pas permis de constater de différence entre les animaux traités et les animaux témoins. PHARMACOLOGIE Test au triton. Une hyperlipémie et une hypercholestérolémie expérimentales sont provoquées chez des rats adultes mâtes par injection intrapéritonéale de triton, à la dose de 5 ml/kg ; ces rats sont immédiatement traités par voie orale, soit par le produit de l'exemple 1, soit par l'ester éthylique de l'acide (chloro-4 phenoxy) -2 méthyle-2 propanoique, ou encore par l'acide nicotinique aux mêmes doses (3 lots de chacun 10 animaux, plus un lot de 10 animaux témoins). L'activité hypocholestérolémiante la plus importante a été trouvée pour le composé de l'invention ainsi que pour le premier composé de référence, tandis que l'action hypotriglycéridémiante la plus importante a été trouvée pour le second composé de référence ainsi que pour le composé de l'invention. CLINIQUE Vingt malades ont été traités de façon comparative par les deux traitements successifs suivants Un premier traitement a l'ester éthylique de l'acide (chloro-4 phénoxy)-2 methyle-2 propanolque - composé de référence (30 jours à la dose de 2 g/jour par voie orale) ; après une période de 15 jours au cours de laquelle les malades n'ont reçu aucun traitement, ils ont été à nouveau traités, mais cette fois-ci par le composé de l'exemple 1 pendant 30 jours à la dose de 2 g/jour, par voie orale ; les valeurs moyennes pour chaque groupe des chiffres trouvés pour les taux initiaux et finaux des triglycérides du cholestérol total et des lipides totaux dans le sang sont données en g/l dans le tableau suivant COMPOSE DE REFERENCE COMPOSE DE L'INVEN . . TISON Triglycerides Initial 1,611 (+ 0,098) Final 1,137 ( 0,085) 1,082 - (0, 101) Diminution 0,474 ( 0,102) 0,507 - (0,088) Cholestérol total Initial 3,31 ( 0,121) 3,17 ( 0,151) Final 2,85 (+ 0,170) 2,70 (+ 0,169) Diminution 0,46 (+ 0,107) 0,47 (+ 0,058) Lipides totaux Initial 9,985 (+ 0,342) 9,94 (+ 0,454) Final 8,775 (+ 0,491) - 8,367 (+ 0,431) Diminution 1,210 (+ 0,244) 1,572 (+ 0,198) L'activité du composé selon l'invention apparaît semblable à celle du composé de référence en ce qui concerne l'évolution du taux de cholestérol total, mais plus favorable en ce qui concerne les taux de triglycéride et des lipides totaux. PRESENTATION POSOLOGIE Les composés selon l'invention peuvent être présentes selon toutes formes permettant l'utilisation en thérapeutique humaine. Par exemple, on peut citer à titre de forme pour l'administration par voie orale, des gelules contenant - composé de llun quelconque des exemples . 0,500 g - acide silicique .......................... 0,018 g - talc ..................................... 0,042 g 0,560 g En ce qui concerne la posologie, elle est bien entendu variable selon les patients, mais est généralement comprise entre 0,5 et 4 g par jour. REVENDICATIONS 1 - Nouvelles isobutyramides répondant à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'halogène et n est un nombre entier prenant les valeurs de 2 à 6. 2 - Procédé de préparation des composés de la revendication 1 consistant à faire réagir, en des proportions stoéchiométriques, le chlorure d'acide correspondant, de formule sur l'aminoalcoyle nitrile de formule NH2 - (CH2)n - CN dans un mélange de solvants polaire et non polaire.