Brevet FR2348914A1 — publié le 19771118

La présente invention concerne de nouveaux acides a-chlorocarboxyliques de formule dans laquelle Y désigne un groupe alkyle inférieur ayant 1 a' 6 atomes de carbone ou un groupe phényie,un groupe benzoyle ou un groupe phénylalkyle ayant 7 à 11 atomes de carbone , qui peut comporter un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy inférieur ayant I a' 3 atomes de carbone ou un halogène sur le noyau phényle comme substituant fil désigne un groupe aikylène inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ou une liaison de valence ;L représente un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone ; et Z désigne un groupe carboxyle ou un groupe transformable en groupe carboxyle , et elle concerne aussi un procédé pour préparer ces acides &alpha;-chlorocarboxyliques. La demanderesse a fait de longues études sur une série d'acides a-chlorocarboxyliques et est parvenue avec succès à synthétiser les nouveaux composés de formule (I) cidessus et elle a trouvé que ces composés ont une activité hypolipidémique, hypoglycémique, remarquablf et qu'ils possèdent d'autres actions biologiques. L'objet principal de la présente invention est de fournir de nouveaux composés de formule (I) utilisables par exemple comme remèdes pour l'hyperlipemia, les diabètes, etc.. chez les mammifères y compris l'homme. Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé pour fabriquer ces nouveaux composés. D'autres objets de la présente invention apparattront au fur et à mesure de la description et dans les revendications indiquées plus loin. Le symbole R1 représente un groupe alkylène inférieur, c'est-à-dire un groupe méthylène, éthylène, triméthylène, buty lène, etc.., ou bien une liaison de valence Le terme "liaison de valence" se rapporte à ceux des symboles comme (-), (.) etc.. qui sont habituellement utilisés dans les formules structurelles chimiques. quand R1 représente une liaison de valence, l'atome de carbone qui se trouve sur un c8té de R1 est combiné directement avec l'oxygène placé de l'autre côté de R1 et le composé de formule (I) a donc la formule (II) ci-après Le symbole L représente un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, c'est-à-dire un groupe méthyle, éthyle, etc. Le symbole Y représente un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone, (par exemple un groupe néthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tertio-butyle, n-pentyle, n-hexyle, etc..) , un groupe phényle, un groupe benzoyle ou phénylalkyle ayant 7 à 11 atomes de carbone (par exemple benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, phénylbutyle, etc..). Chacun des groupes phényle benzoyle et phénylalkyle peut comporter un substituant sur le noyau phényle, et les substituants comprennent un radical alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, etc..), un groupe alcoxy inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone (par exemple méthoxy , éthoxy, etc..), et un atome d'halogène (par exemple fluor, chlore, brome, iode). Le symbole Z désigne un groupe carboxyle ou un groupe convertible en groupe carboxyle. Comme groupe convertible en groupe carboxyle, on peut citer par exemple, un groupe représenté par les formules : -CtOR (dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butWle, tertio-butyle, etc.), CONH2 , CONHR (dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, etc.., cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc.. ou aryle ayant 6 à 10 atomes de carbone, par exemple phényle, chlorophényle, tolyle, méthoxyphényle, etc. , CuNR4R (dans laquelle chacun des symboles R et X5 ont la même signification que R3 ) ou (où R6 représente de l'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, par exemple, méthyle, éthyle, etc. ;X représente de l'oxygène ou du soufre et représente un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, etc.. un groupe aminogène,mono ou dialkylamino ayant 1 à @ atomes de carbone par exemple N-méthylamino , N,N-diméthylamino , N-éthylamino, N,N-diéthylamino, N-propylamino, etc., ou mono ou diarylamino ayant 6 à 20 atomes de carbone, par exemple N-phénylamino, N,N-diphénylamino, N-naphtylamino, etc..). Les groupes aminocarbonyle mono- ou disubstitués représentés par CONHR4 ou CONR5R6 peuvent comprendre entre autres, des groupes mono- ou di-alkylaminocarbonyle tels que N-méthylaminocarbonyle, N,N-diméthylaminocarbonyle , N-éthylaminocarbonyle, N,N-diéthylaminocarbonyle, N-propylaminocarbonyle, N ,N-dipropylaminocarbonyle, N-isopropylaminocarbonyle, N,N-di-isopropylaminocarbonyle, ou N-butylaminocarbonyle ; des groupes mono- -ou dicyclo-alkylaminocarbonyle -tols que Ncyclopentylaminocarbonyle, N,N-dicyclopentylaminocarbonyle s N-cyclohexylaminocarbonyle ou N,N- dicyclohexylaminocarbonyle ;; et des groupes mono- ou di-arylaminocarbohyle tels qu'un groupe N-phénylaminocarbonyle , N,N-diphénylaminocarbonyle , N-tolylaminocarbonyle ou N,N-ditolylaminocarbonyle. Quand Z représente des groupes carboxyle, le composé (I) peut être sous forme d'un sel tel que le groupe carboxyle se trouve sous forme dtun sel de métal alcalin (par exemple COONa, CC;OK, COOLi, etc.) ou d'un sel de métal alcalino-terreux (par exemple COOCal/2 , COOMg1/2 , etc..) ou d'un sel d'ammonium, d'un sel d'aluminium (par exemple C0OÂî1/2(OH)1/2 A C00Âl1/3 , etc.), d'un sel d'amine organique (un sel de polyhydroxy-a kylamine, par exemple un sel de N-méthrlglucamine , de diéthanolamine, de triéthanolamine, de tris-hydroxyméthylaminométhane, etc). Le composé de formule (I) peut être préparé par les différentes opérations du procédé décrit ci-après L Y-C-R-O-#-N2+Cl CH2=CH-Z L Stade A (III) (VIII) L L L Y-C-R-O-#-CH2CH-Z Y-C-R-O-#-CH2CH-CONHR9 chloration Y-C-R-O-#-CH2CH-Z # Stade B L Cl L Cl L OH (I-a) (I-a') (IV) Stade C L R8 L désacylation Stade F Y-C-R-O-#-CH2C-Z Y-C-R-O-#-CH2CH-COOH # acylation L (V) Cl L Cl (I-a") # Stade D L L Y-C-R-O-#-CH2CH-COQ Y-C-R-O-#-CH2CHCONHCOR10 L Cl L Cl (VI) (I-b') Stade E # R6NHC-R7 X (VII) L R6 Y-C-R-O-#-CH2CH-CON-C-R7 L Cl X (I-b) Dans les formules ci-dessus,Xe représente un groupe acyle inférieur ayant 2 â 5 atomes de carbone, par exemple acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, etc. ; R7 représente de l'hydrogène ou un groupe carbamoyle , R10 représente un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, etc. Q représente un halogène, par exemple du chlore, du brome, etc.; Z représente les mêmes groupes que Z sauf le groupe La réaction du stade A est effectuée en faisant réa gir un sel de diazonium (III) avec un composé vinylique (VIII). I1 est généralement préférable de faire réagir le sel de dia zonium (III) avec une quantité stéchiométrique légèrement en excès du composé vinylique (VIII) . A moins que la réac tion ne soit alors défavorablement perturbée, le composé vi nylique (VIII) peut être utilisé en grand excès. On effectue la réaction en général dans un solvant. Parmi les solvants classiques utilisables on peut citer l'eau, l'acétone, la méthyléthylcétone, la diéthylcétone, éthylpropylcétone , 1 1acétonitrile, la N-méthylpyrrolidone, l ;e diméthylsulfoxide et le sulfolane, ainsi que divers mélanges de ces solvants. Cette réaction peut être conduite avec plus de succès an a joutant un chlorure d'hydrogène, tel que l'acide chlorhydrique, etc. Par exemple quand on utilise un solvant contenant du chlorure d'hydrogène1 un sel de diazonium (I ayant un anion autre qu'un atome de chlore peut dtre utilisé comme produit de départ dans cette réaction. Cela est apparemment dû au fait que l'anion autre qu'un atome de chlore est remplace par le chlorure d'hydrogène dans le solvant pour donner le sel de diazonium (III) . Cette réaction se déroule encore d'une fa çon plus satisfaisante en présence d'un catalyseur .Comme catalyseur, on peut alors utiliser dans ce but par exemple un composé du cuivre, dont les plus couramment mia en oeuvre com prennent l'oxyde cuivreux, l'oxyde cuivrique, lo chlorure cui vreux, le chlorure cuivrique, le bromure cuivreux , le bromure cuivrique, le nitrate de cuivre, le sulfate de cuivre, le cyanure cuivreux et l'acétate de cuivre. L'oxyde cuivreux, en particulier donne des résultats satisfaisants En général , la proportion de catalyseur varie de u,C2 à 0,4 mole, de préférence X,U5 à V,2 mole, par mole de sel de diazonium (III). Pour contrôler la vitesse de réaction, les catalyseurs mentionnés ci-dessus peuvent entre utilisés en grande quantité ou en très petite quantité. Les conditions telles que la tenpérature, le temps et la pression sort choisies en fonction de facteurs tels que les matières de départ , le solvant et le catalyseur. En général, la réaction se déroule à des températures allant depuis une température inférieure a' la température ordinaire (c'est-à-dire en refroidissant) jusqu'à 50 C. La durée de réaction est habituellement de une à 5 heures. Les acides &alpha;-chlorocarboxyliques (I-a) ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés par des procédés de séparation connus , tels que la concentration , la concentration sous pression réduite, la distillation , la distillation sous pression réduite , la distillation fractionnée , le réglage du pH , l'extraction des solvants, la cristallisation, la recristallisation , le transfert de pnase et la chromatographie. La réaction du stade B s'effectue en faisant agir un agent de chloration sur un acide &alpha;-oxypropionique (IV) . Tomme agents de chloration, on peut utiliser ceux qui pe@ ttent de remplacer le groupe hydroxyle fixé sur la position-&alpha; 'u composé de départ (IV) par un atome de chlore. Un pu rir comme agents de chloration, par exemple le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le tétrachiorure de titane, le gaz chlorhydrique, le pentechlorure de phosphore, etc. L'agent de chloration est babituellement utilisé à raison d'environ 1 équivalent mole rapporté à l'acide a-oxypropionigue (IV). ais on peut le faire réagir en une quantité supérieure à l'équivalent mole rapporté au composé de départ (IV) , pourvu qu'il ne perturbe pas défavorablement la réaction . Si nécessaire, on peut utiliser dans cette réaction un solvant approprié. Comme solvants; on peut citer par exemple le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, un éther (par exemple éther diéthylique , le tôtra hydrofuranne ou le dioxanne ) , un hydrocarbure aromatique (par exemple benzène, toluène, ou xylène), etc. Une quantité catalytique d'une base peut être ajoutée pour amener la réaction à se dérouler plus doucement. Comme base, on peut utiliser par exemple la pyridine, la guino éine, la triéthylamine, etc. La réaction est effectuée en général à une température comprise entre 200 et 110C pendant 0,5 à 20 heures. les acides a-chlorocarboxyliques (I-a) ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés par des procédés connus mentionnés ci-dessus. La réaction du stade C s'effectue en soumettant un composé (V) à une réaction de désacylation. Dans la réaction de désacylation on utilise un procédé approprié susceptible de convertir le groupe acyle inférieur fixé sur la position-x du composé (V) en un atome d'hydrogène. Par exemple la conversion peut être obtenue en faisant agir une base sur le composé (V) Comme base on peut utiliser par exemple l'hydroxyde de baryum , l'hydroxyde de sodium , l'hydroxyde de potassium , le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc. La base peut etre utilisée qaune quantité d'environ 1 équivalent mole ou en léger excès par rapport au composé (V) La réaction est habituellement effectuée de préférence dans des conditions anhydres effectives.Les solvants utilisés dans cette réaction peuvent être par exemple des alcools-tels que l'alcool méthyli- que, éthylique, propylique, isopropylique ou butylique ; des éthers, tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ; ou des mélanges de ces solvants et ils sont de préférence utilisés dans des conditions anhydres. Cette réaction est en général effectuée à une température comprise entre -10 et +10 C pendant 1 à 120 minutes. Les acides a-chlorocarboxyliques résultant (I-a) peuvent tre isolés et purifiés par des procédés connus décrits précédemment. Les acides cc-chlorocarboxyliques (I-a) obtenus par les procédé s précédents de la présente invention, quand Z1 représente un groupe carboxyle, peuvent être utilisés tels quels, c'est-à-dire avec le groupe carboxyle sous forme d'acide libre ou après conversion d'une façon classique en un sel avec un cation , par exemple en ;el de sodium, potassium, lithium calcium, magnésium , ammonium ou en sel d'une amine organique tel que le sel d'une polyhydroxy-alkylamine, par exemple N-méthylglucamine, diéthanolamine, triéthanolamine, tris-hydroxy méthylaminométhane, etc. ; en un ester tel que l'ester méthylique, éthylique, propylique, isopropylique , etc. , ou en amides correspondants. Si Z1 , dans les composés acides a-chlorocarboxyliques (I-a) représente un groupe convertible en groupe carboxyle, le premier groupe mentionné peut entre converti en un groupe carboxyle d'une façon classique. Par exemple si Z1 est un groupe alcoxycarbonyle ou un groupe amino-carbonyle non substitué ou substitué, il peut être converti en un groupe carboxyle en soumettant les composés (I-a) à une hydrolyse c classique. A titre d'exemple, on peut effectuer l'hydrolyse en traitant les composés acides a-chlorocarboxyliques (I-a) avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfuri- que, etc.. ou par une base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium,etc .Si nécessaire, l'hydrolyse peut entre effectuée en présence d'un alcool tel que l' lcoo méthylique, éthylique, etc. L'hydrolyse est habituellement effectuée à des températures comprises entre 200C et 1300C pendant 0,5 à 3G heures. Parmi les composés (I-a) obtenus dans le procédé k, B ou C indiqué ci-dessus, le composé (I-a") peut être transformé en composé (I-b) en passant par les stades D et E , et aussi le composé (la') peut Qtre transformé en composé (I-b') en passant par le stade B. La réaction du stade D est effectuée en faisant réagir un composé (I-a") avec un agent d'halogénation . Comme agents d'halogénation, on peut mentionner le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, 1' oxychlorure de phosphore , le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore-, le chlorure de titane, etc. On effectue cette réaction en présence ou en l'absence de solvant. Comme solvants, on peut citer des hydrocarbures aromatiques, tels que benzène, toluène etc.. qu'on utilise avantageusement. L'agent d'halogénation est habituellement utilisé en me quantité comprise entre 1 et 1,2 mole par mole'de composé (I-a") . Toutefois, si on utilise un grand excès d'agent d'halogénation , il n'est pas nécessaire d'utiliser un solvant On effectue en général la réaction à la température ordinaire jusqu'au point d'ébullition du système réactionnel pendant environ 1 à 5 heures . le composé (VI) ainsi obtenu peut être soumis a' la réaction ultérie a lu stade E sans avoir à l'isoler. La réaction du stade E est effectuée en faisant réagir un halogénure d'acide (VI) avec un amide (VII) . Cette réaction s'effectue en général dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, comme le benzène, le toluène, etc.. et un éther comme le tétrahydrofuranne , le dioxanne, etc.. qu'on utilise avantageusement. Bien que le rapport de contact de l'halogénure d'acide (VI) et de l'amide (VII) ne soit pas limité, l'amide (VII) est habituellement utilisé en léger excès par rapport à l'halogénure d'acide (VI) .Afin que la réaction se déroule doucement, on ajoute avantageusement un acide (acide sulfurique, etc..) ou une base (pyridine, ) etc.. au système réactionnel . La quantité de ces substances à ajouter est habituellement de 0,01 à 2 moles , de préférence 0,1 à 0,5 mole, par mole d'halogénure d'acide (VI) . Bien que d'autres conditions telles que la température de la réaction et sa durée soient choisies d'une façon appropriée en fonction de facteurs tels que le composé de départ (VI), le solvant, etc.. on effectue en général la réaction à la température ordinaire jusqu'au point d'ébullition du système réactionnel pendant 1 à 5 heures. Les acides a-chlorocarboxyliques (I-b) résultants peuvent être isolés et purifiés par des procédés connus décrits précédemment. La réaction du stade F s'effectue en faisant réagir un amide (I-a') avec un agent d'acylation. Comme agents d'acylation on peut utiliser un halogénure d'acide tel que le chlorure d'acétyle, le bromure d'acétyle, le chlorure de propionyle, etc.. et un anhydride d'acide tel que l'anhydride acétique, propionique, benzoïque, etc. L'agent d'acylation est habituellement utilisé à raison de 1 à 3 moles par mole d'amide (I-at) . Un excès d'agent d'acylation peut être utilisé sauf si la réaction est modifiée défavorablement. Cette réaction s'effectue en présence ou en l'absence d'un solvant. Comme solvants, on peut utiliser les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, etc.. et des acides organiques carboxyliques tels que l'acide acétt- que, etc. Afin que la réaction se déroule doucement, une petite quantité d'acide sulfurique, de chlorure de zinc, de chlorure d'aluminium, etc.. peut eAtre ajoutée au système réactionnel. Bien que les conditions telles que la température de la réaction et sa durée soient choisies d'une façon appropriée en fonction de facteurs tels que les composés de départ (I-a') , le solvant, etc.. on effectue la réaction à 800 130 C , de préférence entre 100 et 110 G, pendant environ 1 à 3 heures. Les acides a-chlorocarboxyliques (I-b') résultant peuvent être isolés et purifiés par les procédés connus décrits précédemment. Les sels de diazonium (III) nécessaires à la réaction de l'étape A peuvent être préparés par exemple en diazotant les composés aminogènes appropriés en présence de chlorure d'hydrogène d'une façon classique ou en faisant agir le chlorure d'hydrogène sur un sel de diazonium (III) comportant un anion autre qu'un atome de chlore. D'autres matières de départ (IV) et (Y) peuvent être préparées par exemple suivant la réaction illustrée par le schéma ci-après dans lequel chacun des symboles a été défini plus haut. Les acides a-chlorocarboxyliques (I) ainsi obtenus, ont une activité dominante hypolipidémique et hypoglycémique avec une toxicité extrêmement faible et sont par conséquent de grande valeur en tant que remèdes pour l'hvnerlipémie et les diabètes des mammifères y compri l'homme. ainsi les composés (I) désirés de la présente invention sont beaucoup plus puissants que les remèdes classiques pour combattre l'hyperlipémie , tels que le 2,2-diaméthyl-2 (4-uhlorophénoxy)-acétate d'éthyle , et sont également différents de ces derniers remèdes dans leur mode d'action. Les composés (I) peuvent être administrés oralement par doses sous forme de comprimés, capsules, poudres ou gra- nules, ou bien par d'autres voies, sous forme d'injections, de suppositoires ou de cachets, par exemple. La dose est telle que le composé (I) est utilisé comme remede pour l'hyperlipémie, pour un adulte à raison de G,05 g -à 0,3 g par jour en administration orale ou par d'autres voies. Comme antidiabétiques, ces composés sont utilisés à la dose quotidienne de 0,05 g à 1 g par adulte humain, par voie orale ou par d'autres voies. La présente invention est illustrée par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après. Dans ces exemples les abréviations "g", "ml", 'p.f." et C correspondent respectivement à 1,gramme(s)" , "millilitre(s)" , "point de fusion" et "degré(s) centigrade". Exemple référence 1 a) Dans 200 ml de diméthylsulfoxyde on dissout 2, g de 4-nitrochlorobenzène et 25 g d'alcool 2,2-diméthyl-2-phényléthylique. A cette solution, on ajoute 4 g d'hydrure de sodium tout en agitant. Après 24 heures d'agitation à la température ordinaire puis pendant 30 minutes à 60 C, on ajoute 500 ml d'eau et le mélange est extrait par l'éther. t'extrait est lavé avec de l'eau , séché et le solvant est chassé par évaporation. Par recristallisation, du résidu dans 200 ml de méthanol, on obtient 28,5 g de 4-(2,2-diméthyl-2-phényléthoxy) nitrobenzène, p.f. 790 - 80 C. Spectre IR (cm > , nujol); 1510 , 1340 Spectre RMN (# ppm, CDC13) ; 1,47(6E,s), 4,0)(2E,s), 6,87 (2H,d), 7,35(5H,m), 8,13(2X,d) b) Dans un mélange solvant de 60 ml de benzène et de 40 ml de méthanol, on ajoute 20 g du composé nitro obtenu ci-dessus en a) et 1,5 g de palladium déposé à raison de 10 ss sur du charbon et on secoue le mélange dans une atmosphère d'hy hydrogène. Une fois l'absorption d'hydrogène terminée (5,25 1), on sépare le catalyseur par filtration et on chasse le solvant par évaporation. On obtient un produit huileux qui est la 4-(2,2-diméthyl-2-phényléthoxy)-aniline . Rendement : 17,1 g. Spectre IR (cm-1 , pellicule liquide ) : 3450, 3370r 1620 Spectre RMN (# ppm, CDCl3); 1,20(6H,s), 3,19(2H, s, 4,83(2H,s), 6,57(4H,q), environ 7,3(5H, m). Exemple référence 2 a) D'une façon identique à l'exemple référence 1 , on utilise l'alcool l,l-diméthyl-2-phényléthylique et le 4-nitrofluorobenzène a la place de l'alcool 2,2-diméthyl-2-phényléthylique et du 4-nitrochlorobenzène respectivement, pour avoir le 4-(1,1-diméthyl-2-phényléthoxy)-nitrobenzène Point de fusion 780 - 790C. Spectre IR (cm-1, pellicule liquide): 1605, 1590, 1515, 1490, 1350 Spectre RMN (# ppm, CDCl3): 1,30 (6H, s), 3,00(2H,s), 6,96(2H,d), 7,16(5H, s), 8,06(2H, d) b) Le composé nitro obtenu ci-dessus en a) est réduit en présence de palladium sur du charbon avec de l'hydrogène d'une façon identique à 5' semple référence 1-b) On obtient un produit huileux : 3a 4-(1,1-diméthyl-2- phényléthoxy)-aniline. Spectre IR (cm-1 , pellicule liquide ) ; 3450, 3375, 1620, 1520 Spectre RMN (# ppm, CCl4); 1,10(6H,s), 2,85(2H,s), 3,33 (2H,NH2), 6,36(2H,d), 6,60(2H,d), 7,06(5H,s). Exemple référence 3 a) Dans 15 ml de diméthylformamide on dissout 11,4 g de 2-bromo-2-méthylpropiophénone et 7,6 g de 4-acétaminophénol et tout en agitant à la température ordinaire, on ajoute 7,7 g de carbonate de potassium. Après 4 heures d'agitation, on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, et on ajoute au résidu 300 ml d'eau et '50 ml de benzène. La masse cristalline précipitée est séparée par filtration et séchée pour avoir 10,5 g de 2-méthyl-2-(4-acé tamidophénoxy) propiophénone. Point de fusion : 1410 - 1420 C. Spectre IR (cm 1 nujol) ; 3250, 1680, 166C, 1506, 1140 Spectre RMN (# ppm, CDCl3): 1,67(6H,s), 2,00(3H, s), 6,57-7,47(7H,m) , 7,90(1H, br), 8,17-8,33(2H,m). b) Dans 40 m1 d'acide chlorhydrique 6N, on chauffe au reflux 5,6 g du composé amide obtenu en a) ci-dessus pendant une heure. Le produit huileux est extrait par le benzène l'extrait est lavé avec NaOH diluée, puis avec de l'eau , séché et on chasse par évaporation le solvant ce qui donne un produit huileux pesant 4 g et qui est la 2-méthyl-2-(4aminophénoxy) propiophénone. Spectre IK (cm 1 pellicule liquide) ; 3450, 3370, 3220, 1675, 1505, 1230, 1165 Spectre RMN ( (# ppm , CDCl3) : 1,60(6H,s) , 3,37(2H, br) , 6,33-6,70(4H,m) , 7,17-7,47(3H,m), 8,17-8,40(2H,m). Exemple référence 4 Dans 20 ml d'éthanol on dissout 1,4 g de 2-hydroxy-3- (4-hydroxyphényl)propionate d'éthyle et à cette solution, on ajoute 1,5 g d'éthylate de sodium à 30 % dans méthanol et 1,6 g de 2-bromo-2-méthylpropiophénone. Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures puis le solvant est chassé par évaporation. Le résidu est extrait par de l'éther, l'extrait est lavé avec de l'eau et séché et après évaporation de l'éther, il reste un produit huileux, qu'on purifie par chromatographie sur colonne (gel de Si02). On obtient ainsi le 2-hydroxy-3-[4- (2-benzoyl-2-propyloxy)phényl]-propionate d'éthyle pur. Exemple référence 5 Tout en agitant dans un bain de glace, 0,5 g de chlorure de sulfuryle, est ajouté lentement dans 1,3 g de 2-acétyl3-[4-(2-benzoyl-2-propyloxy)phényl]propionate d'éthyle. Une fois que le dégagement de gaz engendré a cessé, le mélange est laissé au repos 30 minutes puis est versé dans l'eau et extrait avec de l'éther. L'extrait est lavé à fond avec de l'eau , séché, et le solvant est chassé par évaporation. On obtient ainsi le 2-acetyl-2-chloro-3-/ 4-(2-ben- zoyl-2-propyloxy)phényl]propionate d'éthyle. Exemple référence 6 a) D'une façon identique à l'exemple référence 1, l'alcool néopentylique et l'hydroxyde de sodium sont utilisés à la place de l'alcool 2,2-diméthyl-2-phényléthylique et de l'hydru- re de sodium, respectivement, pour avoir le 4-(2,2-diméthyl- propyloxy)nitrobenzène. Point de fusion : Spectre IR (cm l nujol) ; 1605, 1595, 1510, 340 Spectre REN ( Cr ppm, CDC15) ; 0,97(9H7s), 3,63(2H,s), 6,86 (2H,d), 8,09(2H,d). b) le composé nitro obtenu ci-dessus en a) est réduit en présence de palladium sur du charbon, avec de l'hydrogèhe d'une façon identique à l'exemple référence l-b On obtient un produit huileux qui est la 4-(2,2-dimé- thylpropyloxy)-aniline. Spectre RMN (# ppm, CDCl3); 0,97(9H,s), 3,30(2H,s,NH2), 3,50(2H,s), 6,53(2H,d) , 6,74(2E,d). exemple référence 7 D'une façon identique à l'exemple référence 4, on utilise le bromure de 3,3-diméthylbutyle à la place de la 2-bromo2-méthyl-propiophénone pour avoir le 2-hydroxy-3-[4-(3,3-di- méthylbutoxy)phénylJpropionate d'éthyle . Exemple 1-(a) Dans 150 ml d'acétone, on dissout 16,8 g de 4-(2,2-diméthyl-2-phényléthoxy)aniline, et, tout en refroidissant avec de la glace et en agitant on ajoute successivement 20 ml d'acide chlorhydrique, une solution de 6 g de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau, 75 ml d'acrylate d'éthyle et 0,3 g d'oxyde de cuivre finement divisé. le mélange est agité à 100C pendant 30 minutes et à la température ordinaire pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et extrait par l'éther. On chasse l'éther par distillation et l'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice. le procédé décrit donne 17,7 g de 2-chloro-3-[4-(2,2-diméthyl-2-phényléthoxy) phényle propionate d'ethyle sous forme d'un produit huileux jaunâtre. Pour éluer, on utilise un mélange solvant cyclohexane/benzène dans la proportion de 1 : 1 . Point d'ébullition : 2050 206 C/0,9 mm Hg. Analyse. Calculé pour C21H25C103 : C : 69,89; H : 6,98 Trouvé : C ; 70,53 ; H : pellicule Spectre IR (cm-1 /liquide); 1740, 1250 Spectre RMN (# ppm, CDCl3); 1,10(3H,t), 1,27(6H,s), 3,13(2H,m), 3,87(2H,s), 4,07(2H,q), 4,31(1H,t), 6,89(4H,q), 7,3(5H,m). Exemple l-(b) Dans 15 ml d'éthanoi ou dissout 3,6 g de 2-chloro-3 [4-(2,2-diméthyl-2-phényléthoxy)phényl]propionate d'éthyle et tout en refroidissant par de la glace et en agitant, on ajoute une solution d 0,35 g a hydroxyde de sodium dans 3,5 ml d'eau. Le mélange est maintenu dans les mêmes conditions pendant 30 minutes après quoi la solution est concentrée à siccité. Le résidu est dissous dans 10 ml d'eau, la solution est lavée trois fois avec de 11 éther, puis la solution est concentrée à siccité. Le procédé donne 2,6 g de 2-chloro-3-[ 4-(2,2-diméthyl -2-phényléthoxy)-phényl] propionate de sodium sous forme d'une substance blanche amorphe. Point de fusion : 169 - 170 C. (recristallisé dans le méthanol). analyse : Calculé pour C19H20O3ClNa C : 64,32 ; E : 5,69 Trouvé : O : 64,)7 ; H : 5,42 Spectre IR (cm 1 , XBr) ; 1600, 1400, 1250, 1040 Spectre RMN (# ppm , d6-DMSO); 1,31(6H,s), 2,7-3,4(2H,m), 3,97(2H,s), 4,21(1H,q), 6,7-7,5(9H,m). Exemple l-(c) Dans 5 ml d'eau on dissout 350 mg de 2-chloro-3-t4- (2,2-diméthyl-2-phényléthoxy)phényl] propionate de sodium, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique 2N. La substance huileuse séparée est extraite avec de l'éther. L'extrait est lavé avec de l'eau et le solvant est chassé par distillation . Le procédé décrit donne 300 mg d'acide 2-chloro-3-[4-(2,2-dimé- thyl2-phényléthoxy)phénylJ propionique, sous forme d'une substance huileuse jaune. Analyse calculé pour C19H21O3Cl : C : 68,57 ; H : 6,36 Trouvé : C : 68,72 ; H 6,19 . Spectre IR (cm-1, pellicule liquide) ; 1710, 1510, 1250, 1040 Spectre SEN (# ppm, CDC13) ; 1,30(6H,s), 2,8-3,4(2H,m), 3,87(2H,s), 4,39(1H,t), 6,7-7,5(9H,m), 10,20(1H, large) Exemple 2 On prépare le 2-chloro-3-[4-(2,2-diméthyl-2-phényl- éthoxy)-phényJlpropionate d'éthyle d'une façon identique à l'exemple l-a), en utilisant la méthyléthylcétone et le chlorure cuivrique à la place de l'acétone et de l'oxyde cui- vreux respectivement. Exemple 3 On prépare le 2-chloro-3-[4-(2,2-diméthyl-2-phénylé thoxy)phénylgpropionamide d'une façon identique à l'exemple 1-(a) en utilisant l'acrylamide à la place de l'acrylate d'éthy- le, sous forme d'une substance huileuse. Analyse: calculé pour C19H22ClNO2 C : 68,77 ; H : 6,68 ; N : 4,22 trouvé : C : 69,10 ; I- : 663 N : 4 05 Spectre IR (cm-1 pellicule liquide): 3500-3300, 1680, 1515, 1250 Spectre RICIN ppm, CCl3 ) ; 1,40(6H,s), 2,8-3,5(2H,m), 3,90(2H,s), 4,40(1H,q), 6,37(2H,br), 6,7-7,5(9H,m) Exemple 4 Dans 30 ml d'acétone, on dissout 2,6 g de 4-(2- benzoyl-2-propyloxy)aniline , et, tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, on ajoute successivement 3,5 ml d'acide chlorhydrique, une solution de 0,8 g de nitrite-de sodium dans 3 ml d'eau, 7 ml d'acide acrylique et 0,7 g de chlorure cuivreux finement divisé.Le mélange est agité à 35 C pendant une heure et à la température ordinaire pendant une heure , après quoi, il est extrait avec du benzène. L'extrait est lavé trois fois avec de l'eau, puis le solvant est chassé par distillation. Le résidu est dissous dans une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium , la solution est lavée avec du benzène, puis acidifiée avec l'acide chlorhydrique. La substance huileuse résultante est extraite avec de l'éther et celui-ci est chassé par distillation , ce qui donne 2 g d'acide 2-chloro-3-[4-(2-benzoyl-2-propyloxy)phényl]propioni que sous forme d'une substance huileuse jaune. Analyse Calculé pour C19I19ClO4 : C . 65,80 ; H : 5,52 Trouvé : C : 65,52 ; R ; 5,60 Spectre IR (cm-1 ,pellicule iquide) : 1720, 1675, 15, 1240, 1170, 1150 Spectre RMN (# ppm, CDCl3); 1,63(6H,s), 2,80-3,43(2H,m), 4,33(IH,q), 6,67(2n,d), 7,00(2H,d), 7,20-8,30(5H,m), 11,37(1H,s). Exemple 5 Dans 10 ml d'éther, 350 mg de 2 hydroxy-3-[4-(2-ben- zoyl-2-propyloxy)phényl]propionate d'éthyle, 360 mg de chlorure de thionyle, et une quantité catalytique de pyridine, sont ajoutés et agités à la température ordinaire pendant une nuit. Ensuite on ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et la couche d'éther séparée est séchée, évaporée et purifiée par chromatographie sur colonne. On obtient le 2 chloro-3-g 4-(2-benzoyl-2-propyloxy)-phényg propionate d'éthyle avec un rendement de 300 mg. les spectres IR et RMN de ce produit sont en bon accord avec le composé n 1 de l'exemple 7 0 Exemple 6 Dans 3 ml méthanol absolu, on dissout 400 mg de 2acétyl-2-chloro-3-[4-(2-benzoyl-2-propyloxy)phényl]propionate d'éthyle et tout en agitant et en refroidissant par de la glace, on ajoute 85 mg d'hydroxyde de baryum (déshydraté à 12500 pendant 8 heures sous pression réduite).Après 1C minutes d'agi- tation on ajoute de l'éther et la matière insoluble est séparée par filtration. La couche d'éther est lavée à fond avec de l'eau, séchée et après évaporation du solvant on obtient un produit huileux qui est le 2-chloro-3-/ 4-(2--benzoyl-2-propyloxy)-phényl]propionate d'éthyle. Les spectres IR et RMN de ce produit sont en bon accord avec le composé n 1 de l'exemple 7. Exemple 7 D'une façon identique aux exemples 1 à 6, on prépare les composés n 1 à 22 iR No. Produit Spectre Spectre RMN P.F. Exemplç Sectre pprn, CDo3) (0c) util peicu- i ppm, CDCE,) (OC) le liquida Y 4 -co- 17Lcs i Y=-C0- 1745 1 17(3H t) 1 70(6H s) 1680 2 77-3 t0(2H,m), 4Ji3(2H, 1 L=CH7- 1510 qss, 4 3(l11 t' > ,'6,3(2H, huile 1 9 1240 d), 6}90(2H,d), 7 20-7 40 2 R1=-3 1170 a), 6'90C211'd) 7 20-7 40 2 ~ 1170 .. 30(2,m Y= O -CH2- 1740 1 l9(3H t) 1,24(611 s) 1605 2 89-3 C211 m) 2 2 L;CH- 1505 6Z9122E'd' 79l6(2X't)' huile l-(a) R =- 1230 7 > 27(5Hss J 1170 27 Z=-00oC2H5 1170 Y-- O -CH CH -1740 1 17(5H,t), 1 1,30(611,s) 1,77 3 L1=C- 1240 2,07(2I,m, 2Z67-3,50(4H,m), L=CH7- 1165 1165 q), C2Hq4,7(l,t), huile 5 R1=~ 700 6 77-i11m Z=-COOC2H5 Y= O -CH2- 1730 1 10(6H,s), 1,25(3H,t), 62,5- 1-(a) 4 1=0113 1500 253(2H's3' 3723C211,m), 6315 C 1240 > 53C211,s, 4,232H,q, R1--CH- 1170 h 47r423(7HHbt3 6}86(2Hsi) (CH30H 2 1030 7'2C Z=COOC2H5 1710 1 1710 17(311-,t), 1)3526H,s), 1515 7(3H-,t), t) 35(.6H,s) 93,75 5 152550 t5H,t), 4i325H q) ,m), 3,75 5 R1--CH2CH2- 1030 lH,t), 6}6-7}5t9H,m)} 2 Z=-00002H5 1710 1 30(6H,s) 2 8-3 4(2H,m)-, 1510 Ej7:: :5ts''m';'lftA 3}87(2H s) 439 6 l=CH3 - 1250 gH, 6 7 Ri 1040 1040 Z=-COOH No produit IR (CM spectre RMN P.F. fEW (Cc) (6 ppm, RMN ( C) utilisé pellicul ( ppm, GDGe,) (oC) liquide 1 Y= -CO- 1675 1 0(6R, s) 77-3 60(H,m) tr B: iJ7!$B. ;LmOlnphf- -(b) 1610 23 (1H];DPO Z=COONa 1170 Y0112 1610 0 93(6H s), 2,66(211 s) B=CH3- 1250 2 > 5-3 52H,m), 3-5(H s') 8 lî=CR3 1250 4'20(tH q) (d6-DMSO) (CHSOR) 1 Z=-COONa 1040 . (nujol) ) Z=-COONa 1520 l002(C621111m5)) > $7?2C211,sS)),,4 91 0 1520 3'20(2H,m) 3}5(2Hfs), )4 -92 9 Li=CH3 1250 CH t) '6 C211 a) 7 > 13 (ligrolnel 4 R =-C112- 1040 (7H 4,;oilR,sl I Z=-COOH I Y= z -CO- 1740 l;;23(3H,t) 1 40(6H,s), 1520 3'16(2H m), 4'03(2H,s), 10 L=CH3- 1250 1250 4136(111,t), 4 ' 36 (1H, t ), - huile 1-(a) 10 6176(2H'd)' 7'-06(-2H,d), R =-CH2- 7Z33(5H,br) ' Z=-COOC2H5 Y=CH3 170 0t98(9H,s) 1510 I,20(3H,t), 11 L=CH3- 1245 -3} 8(2H,m3, as~46 l-(a), 1 417(211,q), 12 z=-c0002115 4-,38(111,t), 6183(211,d), 13(2H,d) : . ~ Y=CH3- 1620 1 00(9il s.) 12 L=C}Iz- 1250 cE3 ((2≈ , 191-192 1-(b) fi =-CH2- 125Q 3 5(2H s'), (nujol) 6?9(2H;d), Z=-COONa 6r 79(2H,d, (d6~ffi6) I Y=CIE- 1720 1600(9H, s), 13 B=CH3- 1250 3 '59(2H s) 96-97 1-Ca), 13 i 1250 3,59(211, s), - - 1-(c) R =CH2 (nujol) 4;45(lH,t , Z=-000R. 6,83(2111d , 7 17(211,d - - -I Spectre No. Produit ( It - Spectre RMN P.F. Exemple pel pel (ô ppm, ÇDC3 (0C) utilisé licule li quidc ~ Y-CH3- 335 lt00(9H,s), Y=CK7- 3750 1-Ca) 14 L=CH- 3150 26(2H,m1 94 1 1660 3,60(2H,s), R =CH2 1500 4X50(1H,q), 950C Z=-CONH2 1240 6A20(2HF (nujol) (nol) age), r 82 (2H,d) 720(2H,d) C Y=CH3CH2CH2- 1740 0 93(6H,s), L=CHZ 1250 0293(3H,t), 15 R --CH2- 1'1O(3H,t), 15 R =TCH2 îC4 m) - 1(2,m ' huile 1-Ca) 25 -cooc,H, ,151(2H,m 7 , 4 zO(lH,tS, 73C211,a 7165(211 05(2H,d) (CCZ4) ~ ., ~~ ... .. . Y=CH - 1740 1,00(9H,s) L=CI- 1510 1 21(-3H;t) 1240 L1CH3~ 1, 70(2H;t), tuilez 1-(a), R CH2CH2 3z20(2H,m), 5 Z=-COOC2H5 4)23(12H,t), I 7 îo(2Ha' . ~~ ~ . Y=CH3- 1740 1,17(3H,t), 17 11=0113 1605 2t-86- 53 ' huile 1-(a) 12lut0 (2H,m3)r Z=-COOC2H 1160 4,l(24,q), 4,39(lH,t), 6 89 .7, C2H,a j 07(2H,d) 1 Y=CH7- O - 1740, 1}23(3H,t), 1610, l,23C3H,t), 18 1 2 1510, 231(311,s), huile 1-Ca) CH,- - - 1250 - 15(H,m), 2 86(211, s -, Z=-COOC2H5 - - 4î3(2H,q - 4 . - 7 }06 (2H' d)-, . - a 7 l0-735 (4H,m > Spectre No No.|Produit Produit Spectre-RMN IR (cm . pellicule pectre RMN P. F-. Exemple liquide) (6 ppm, CDCR3' ( C) utilisé Y--CX3- O - 2500(sh) l,40(611 > s), l-(b) 1730 2 (311 s > .hurlt s) -, 19 L=CH,- 1620 m3,3t8622Hs3 2 85-3 0 et 1 1520 m 3 8(2H,s3 -, Z=-COOH 1250 4 6;;7-7 43 1040 675-7 820 (11 m) 11,36(i,s) 1740 174-0 1 23(3H,t) 20 1=0113 - 1250 3t 16(2Hm)t utile l-(a) É%CoH2%%s 1250 5(1 6'70-7 40 (H,m)) 1740 D - 174-0 1,2i(3H,t) 1520 lj40(6H, S 21 L=CH, - 1255 4)87(2H,s . huile l-(a) t 4,35(111 t), Z: 6,67 4 1740 1721(311,t), 1520 1,57(611, B), BjCH3- 1255 3 21(2H,m) 22 R ,20(211,q), huile 1 R1=0112. tuile z-coec 4;4O(111t) 6 7-7 7 (11,m Exemple 8 a) Dans 30 ml d'isopropanol on dissout 3,05 g d'acide 2-chloro-3-[4-(2,2-diméthyl-2-phényléthoxy)phényl]propio nique, et 0,62 g d'isopropoxyde d'aluminium est aJouté à la solution. Le mélange est agité à la température ordinaire pen dant 3 heures. ensuite, on ajoute au mélange 0,5 ml d'eau et le mélange est agité encore pendant 1 heure. Le précipité résultant est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau, et de l'isopropanol, puis séché. le procédé donne 2,0 g de 2-chloro-3-[4-(2,2-diméthyl-2-phényléthoxy)-phényl]propio niate d'aluminium. Analyse élémentaire: Calculé pour (C19H20O3Cl)3Al(CH)3 G : 62,21 ; H : 5,77 Trouvé : C : 62,03 ; H : 6,18 Spectre IR (cm-1 , KBr) : 3450 (large), 1610, 1520, 1250 b) Une solution d'isopropoxyde d'aluminium dans l'iso- propanol est ajoutée à une solution aqueuse et isopropanolique d'acide 2-chloro-3-[4-(2,2-diméthyl-2-phényléthoxy)phényl] propionique pour avoir le 2-chloro-3-[4-(2,2-diméthyl-2-phé nyléthoxy)-phényg propionate d'aluminium. Point de fusion : 2200 - 230 C. Analyse élémentaire: Calculé pour (C19H20O3Cl)5Al3(OH)4 C: 63,11; H: 5,80 Trouvé : C : 63,25 ; H : 5,86 Spectre IR (cm , KBr), 3660, 3400 (large), 1620, 1520, 1250. c) Une solution d'isopropoxyde d'aluminium dans l'isopropa nol est ajoutée à une solution dans lisopropanol anhydre d'acide 2-chloro-3-[4-(2,2-diméthyl-2-phényléthoxy)phényl] propionique pour avoir le 2-chloro-3-[4-(2,2-diméthyl-2-phé nyléthoxy)-phénylJ propionate d'aluminium. Point de fusion : 239 - 240 C (décomposé) Analyse élémentaire: Calculé pour (C19H20O3Cl)2AlOH C: 64,49; H: 5,84 Trouvé s C : 63,90 ; H . 6,25 Spectre IR (cm-1 , XBr) : 3450 (large) , 1610, 1520, 1250 Exemple 9 A 18,7 g d'acide 2-chloro-3-[4-(2,2-diméthyl-2 phényléthoxy)phénylj propionique, on ajoute 6 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour chasser par distillation le chlorure de thionyle n'ayant pas réagi. A la substance huileuse résultante, on ajoute 7 g d'urée, 40 ml de benzène et 5 gouttes d'acide sulfurique concentré et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. Après avoir chassé le solvant par distillation, on ajoute de l'eau au résidu. Le précipité résultant est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 15 ; de 1-[2-chloro-3-(4-[2,2- diméthyl-2-phényléthoxy]phényl)propionyl]urée sous forme de paillettes fondant à 1170 - 118 C. Analyse élémentaire Calculé pour C20H23ClN2O3 C : 64,08 ; H : 6,18 ; N : 7,47 Trouvé : C : 64,32 ; H :6,29 ; N : 7,37 Spectre IR (cm 1 , nujol) : 3370, 1620, 1180 Spectre RMN (# ppm, CDC13) : 1,47(6X,s), 3,27(2H,m), 3,93 (2H,s),4,48(1H, t), 6,00(1H, large), 6,83(2H,d), 7,17(2H,d), 7,40(5H,m), 8,10(1H, large)9,57(1H,s). Exemple 10 Dans un nélange de 1 ml de pyridine et 30 ml de tétrahydrofuranne, on dissout 1,6 g de thio-urée. Au mélange on ajoute 10 ml d'une solution dans le tétrahydrofuranne de 3,8 g de chlorure de 2-chloro-3-[4-(2,2-diméthyl-2-phényléthoxy) phényle propionyle tout en agitant et en refroidissant avec de la glace. Le mélange est agité tout en refroidissant avec de la glace pendant 40 minutes L et le précipité résultant est recueilli par filtration.Le filtrat est concentré et le produit concentré est soumis à la chromatographie sur colonne sur gel de silice (éluant : mélange benzbne/acétate d'éthyle proportions 10/1)* Par recristallisation dans méthanol à 80 %, on obtient 1,5 g de 1-[2-chloro-3-(4-[2,2-diméthyl 2-phényléthoxy] phény1)propiony-thio-urée sous forme de paillettes fondant à 111-111,5 C. Analyse élémentaire : Calculé pour C20H23ClN2O2S C : 61,45 ; H : 5,93 ; N : 7,17 Trouvé : C : 61,60 ; H : 6,03 ; N : 7,23 Spectre IR (cm-1 , nujol) ; 3380 , 3250, 3180, 1700, 1595, 1520, 125u Spectre RMN (# ppm, CDCl3): 1,40(6H,s), 3,10-3,30(2H,m), 3,87(2E,s), 4,43(1H,q), 6,67-7,40(10H, m), 9,40(1H, arge), 9,67(1H large) Exemple 11 Dans 40 ml de benzène on dissout 6,0 g de 1-[2-chlo- ro-3-(4-[2,2-diméthyl-2-phényléthoxy]phényl)propionyl]urée et à la solution on ajoute 0,3 g de chlorure de zinc et 2,0 g d'anhydride acétique. Le mélange est chauffé au reflux pendant 14 heures. Après avoir chassé le solvant par distillation de l'eau est ajoutée au résidu.La substance huileuse résultant te est extraite par l'éther et la couche d'éther est lavée avec de l'eau et séchée. La substance résultante est soumise à une chromatographie sur colonne sur gel de silice . Un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (proportions 9:1) est utilisé comme éluant. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1,6 g de N-acétyl-2-chloro-3- 4-(2,2-dinéthyl-2-phényléthoxy)- phénylJ-propionamide fondant à 1250 - 126 C. Analyse élémentaire : Calculé pour C21H24ClNO3 C : 67,46 ; H : 6,47 ; N : 3,74 Trouvé : C : 67,76 ; H : 6,52 ; N : 3,61 Spectre IR (cm-1, KBr) : 3400, 3270, 3200, 1745, 1700, 1610 Spectre RMN (# ppm, CDCl3): 1,45(6H,s), 2,42(3H,s), 3,25 (2H,m), 3,94(2H,s), 4,63(1H,q), 6,86(2H,d), 7,16(2H,d), 7,4(5H,m), 8,91(1H,s). Exemple 12 Dans 3 ml de toluène on dissout 2,8 g de 2-chloro-3 g 4-(2,2-diméthyl-2-phényléthoxy)phényg propionamide et à la solution on ajoute 1 g d'anhydride acétique et.une goutte d'acide sulfurique concentré. La solution mélangée est agitée tout en la chauffant à 1000 - 11000 pendant 1 1/2 heure. Après refroidissement,le solvant est chassé par distillation et de l'eau est ajoutée au résidu.Les cristaux résultants sont recristallisés dans l'éthanol pour avoir 2,8 g de N-acétyl-2-chloro-3-[4-(2,2- diméthyl-2-phényléthoxy)phényl]propionamide. Exemple 13 D'une façon identique à l'exemple 9 , on préparé les composés n 1 à 10 suivants No. Produit Spectre IR | Spectre RMN | P.F. No, pelle IR .C (6 ppm, CDCZ3) | ( C) cule liquide I Y=oH - 3375, 3350, 1 03(9H,s)3 10 3325, 13325, 1690, 16q0,2H,m) I; ( 158 7 1710, 1690, 4 5ô(lH,t 6 îô( R =-NH2 1610, 1590, 1H,br), 6 87d2H,d), 5 1250 7 17(2H,d5, 8,îô (KBr) (iH,br) -9 63 (lH,s) Y= O ~ 3400, 3270, 1 45(6H,s) 2 42 3200, 3200, 1745, (H s) 3-25(E,m), 125 1700, 1610 3 94(2H,st 4 63d 126 R7=CH3- (KBr) 7 a 42H > , 7 4t5H, m5, 8Z9i(1H,sj Y=cH3-- 3400, 3325, 1 39(6H,s) 2 -;rC 325t, 1710 (%H,s) 14 s) 3 26=H ~ (nujol) m), 4 0(iH t) s 0 R=NH2 (1H,br)7/97(12 146 br) 7/i 4 (8 ,m), 9/45 Y=CH30 3lu00, 3150, 1 35(6H,s-) 3 20 136 4 R6=H- 1730, 1710 (,m) ) 3 R H- (nujol) 4: 4 7(H,s), - 137 g7=~NH2- br/, 5283(1X,br3, 6X6-7S5(8Hm), 2 05t H,br , ~ No Produit Spectre IR Spectre RMN PF. (cm 1 pelli- (6 ppm, CDCz3) (OC) cule liquide - O ~ 3350, 3250 1 46(6E,s) 2 85 3120, 9 0(2H, (5H,d), 3,50(2H, 5 R6-H 1690, 1560, m), 3 8(2H s) 125 CH 1520 4 1520 (2H d), 7 t0(2H,d), 126 R7=-NH (KBr) C a) '7 i0CH a), R7=-NHCIE3 8,1 (lH,s) / . s) Y=- 3240, 3130, 1,43(6H,S), ? 372-0 6 ~ 1710, 1565, 337(2H,m), 101 R6-H 1515, 1450, (cil, s) 4 53(H, 101 R7=-N11- 1250 1H6 - 60 103 (-nujol) t -9'03 (-nujol X 16,40 ~ ~ . Y=CZ- O 3350, 3230, 7 ?(F;H S)873,23 16q5, 1520 s) 3 7(5 111 R;7=NH2 47(tH,t), 111 6 7- 112 2 (nol) ,?'5(8H r) 9 112 ( ,br), (lH,s) t Y=8- 3320, 1710, 1 03(3H,t) 1 13 8 R6=C2H5- 1520 st 3 20(H,m) -huile .7- 2Hg q) '3 ' R=-NHC2It5 6,7 759H,m), 8,87 (H,t) Y=-CH2- 3330, 1779 095(6H,s) 2.64 1685, 1500' CHs)- 2 4 s) '3 185, 1500 (2R, rn) : 29'7(tiEI. huile R7=-N(CH3) 147(2H,s), '6)7 (9H, ), 8}95 } 8=$ t 8j'93' 3335, -3230 1 57(6H,s) 3x23 1695, 1520 .1520' 4 43(H ta), 106 R=-NH 5 s) (1H g m), 2 (riujol) 6 7 5-,m) > cl 9;3?(lH,5) REVENDICATIONS 1. Composé de formule dans laquelle Y représente un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe phényle, un groupe benzoyle ou un groupe phénylalkyle ayant 7 à 11 atomes de carbone, qui peuvent porter comme substituant sur les noyaux phényle un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy inférieur ayant I à 3 atomes de carbone, ou un halogène ; R1 désigne un groupe alkylène inférieur ayant I à 4 atomes de carbone ou une liaison de valence ;L désigne un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone ; et Z représente un groupe de formule X (dans laquelle R6 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, X représente de l'oxygène; ou du soufre, et R7 représente un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe aminogène, mono-alkylamino ou di-alkylamino ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou monoarylamino ou di-arylamino ayant 6 à 20 atomes de carbone). 2. Composé selon la revendicaion 1, caractérisé par le fait que Y est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que Y est un groupe phényle, benzoyle ou phényl-alkyle ayant 7 à Il atomes de carbone, qui peuvent comporter comme substituants sur les noyaux phényle, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, ou un halogène. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que L est le groupe méthyle. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé est le N-acétyL-2-chloro-3- (2, 2-diméthyl-2-phényléthoxy)-phényl] propionamide. 6.Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé est la 1-[2-chloro-3-(4-[2,2-diméthyl-2-phényléthoxy] phényl)propionyl]urée 7. Composé selon la revendication 1, cafactérisé par le fait que le composé est la l-2-chloro-3-(4 (2,2-diméthylpropyloxy) phényl)-propionyl] urée. 8. Procédé pour fabriquer un composé de formule : dans laquelle Y représente un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe phényle, benzoyle ou phénylalkyle ayant 7 à 11 atomes de carbone, pouvant porter comme substituant sur les noyaux phényle un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone ou un halogène ; R1 représente un groupe alkylène inférieur yant 1 à 4 atomes de carbone ou une liaison de valence L est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone ;R6 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant I à 3 atomes de carbone R7 représente un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe aminogène, mono-alkylamino ou di-alkylamino ayant 1 à 6 atomes de carbone et mono-arylamino ou dl arylamino ayant 6 à 20 atomes de carbone, et X désigne de l'oxygène ou du soufre, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un composé de formule dana laquelle Q représente un halogène et les autres symboles ont la même signification que ci-dessus, avec un composé de formule dans laquelle chaque symbole a la même signification que ci-dessus. 9. Procédé pour fabriquer un composé de formule dans laquelle Y représente un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle, benzoyle ou phénylalkyle ayant 7 à ll atomes de carbone, pouvant porter comme substituant sur les noyaux phényle, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbonate, un groupe alcoxy inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone ou un halogène ; R désigne un groupe alkylène inférieur ayant là 4 atomes de carbone ou une liaison de valence ; L repré sente un groupe alkyle inférieur aynat 1 à 3 atomes de carbone; et R10 désigne un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un composé de formule dans laquelle R9 représente de l'hydrogène ou un groupe carbamoyle et les autres symboles ont la meme signatification que ci-dessus avec un agent d'acylation. 10. Composition pharmaceutique, caractérisée en cefqu'elle contient comme ingrédient actif au moins l'un des composés tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 7.