Brevet FR2338929A1 — publié le 19770819

L'invention concerne des chlorures de méthoxy-2 benznesulfo- nyle de formule Ces composés servent notamment à la préparation de méthoxy-2 benzènesulfonamides utiles comme médicaments, par exemple par le mode général qui consiste à faire réagir le chlorure de méthoxy-2 benzènesulfonyle avec une amine. Les chlorures de méthoxy-2 benzènesulfonyle selon l'invention peuvent être obtenus de façon générale à partir de l'arylamine correspondante en opérant de la façon suivante a) On forme, à partir de l'arylamine, le sel de diazonium, notamment en faisant réagir l'amine en solution dans de l'acide chlorhydrique avec une solution de nitrite d'un métal alcalin, le mélange réactionnel étant maintenu à une température inférieure à 1000. b) On fait réagir le sel de diazonium ainsi obtenu en solution avec de l'anhydride sulfureux. De préférence, on opère en présence d'acide acétique et d'un catalyseur, notamment à base de cuivre (réaction de Sandmeyer modifiée). Le schéma réactionnel complet de préparation des chlorures de méthoxy-2 benzènesulfonyle de l'invention est donc le suivant sel de Cu Exemple 1 Préparation du chlorure de méthoxy-2 nitro-4 benzènesulfonyle. On met en solution 0,05 mole (8,6 g) de méthasy-2 nitro-4 aniline dans 17 ml d'acide chlorhydrique (d=1,18). On diazote l'amine à OOC par addition de 3,8 g de nitrite de sodium en solution dans 17 ml d'eau. D'autre part, à 40 mi d'acide acétique pur, on ajoute 2 g de chlorure cuivrique dissous dans le minimum d'eau nécessaire ; la solution est saturée à froid par de l'anhydride sulfureux. On verse lentement le sel de diazonium fratchement préparé dans la solution acétique sous agitation. Après la fin du dégagement d'azote, on dilue le milieu réactionnel par de liteau glacée le sulfochlorure précipite ; on le sépare et on le sèche. Rdt : 79 % PF - 9100 Lors de la diazotation, il reste un résidu d'amine non diazotée qui doit être éliminé, par exemple par décantation, afin d'éviter des réactions secondaires avec le sulfochlorure formé ultérieurement. Exemple 2 Préparation du chloro-4 nitro-2 phénol. Dans un ballon à trois cols de 125 ml muni d'un système d'agitation et d'un thermomètre, on introduit 0,125 mole (16 g) de chloro-4 phénol, 25 ml d'eau et 35 ml d'acide acétique ; on porte le mélange à 400 c, puis on ajoute goutte à goutte 14,2 mi d'acide nitrique (d=1,38) ; on laisse en contact 5 heures. On sépare le produit par filtration et on le cristallise dans le minimum d'alcool absolu. Rdt : 98 % th PF = 850C Préparation du chloro-4 nitro-2 anisole. Dans un ballon à trois cols de 250 mi muni d'un système d'agitation, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit 0,072 mole (12,6 g) de chloro-4 nitro-2 phénol, 40 ml d'acétone et 9,72 g de carbonate de potassium, On porte le mélange à 400C, puis on ajoute goutte à goutte 9,72 g de sulfate diméthylique ; on chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures ; on sépare le sulfate de potassium ; on concentre la solution acétonique sous pression réduite, le chloro-4 nitro-2 anisole précipite. On le sépare, puis on le cristallise dans un mélange eau/acétone. Rdt : 85 % th PF = 9500 Préparatlon de l'amino-2 chloro-4 anisole. On met en solution 0,037 mole (7 g) de chloro-4 nitro-2 anisole dans 100 ml d'alcool absolu, on ajoute 3 g de nickel préparé selon Raney. On hydrogène la solution à la pression atmosphérique et à température ambiante sous agitation. On sépare, puis on lave le catalyseur avec deux fois 20 ml d'éthanol bouillant. On concentre la solution alcoolique sous pression réduite ; l'amino-2 chloro- 4 anisole cristallise. Rdt : 80 % th PF = 840C Préparation de l'acétamido-2 chloro-4 anisole. Dans un ballon de 150 ml, on place 0,2 mole (31,5 g) d'amino-2 chloro-4 anisole, 40 ml d'alcool absolu, 20 ml d'anhydride acétique et une pincée de poudre de zinc ; on porte la solution à reflux pendant 30 minutes. Le liquide réactionnel est versé sur de la glace pilée. On sépare le produit obtenu ; on le cristallise dans un mélange méthanol/eau (20-80). Rdt : 93 % th PF = 1020G Ce rendement peut être encore amélioré en opérant en milieu réducteur. Préparation de l'acétamido-2 chloro-4 nitro-5 anisole. Dans un ballon à trois cols de 1000 ml, on place 168 ml d'acide sulfurique de Nordhausen à 20 % en anhydride sulfurique que l'on refroidit vers + 5 C, puis on ajoute par petites portions 0,42 mole (84 g) d'acétamido-2 chloro-4 anisole ; on introduit goutte à goutte un mélange constitué de 44,4 ml d'acide nitrique et de 37,2 mi d'acide sulfurique fumant ; on ramène le mélange à la température ambiante et on le laisse en contact sous agitation pendant 6 heures ; on le verse sur de la glace pilée ; le produit précipite, on le sépare, puis on le lave abondamment à l'eau glacée0 Rdt : 68 % th PF = 18500 Au cours de cette réaction, il se forme des produits secondaires ; par lavage du précipité obtenu avec de l'alcool dilué, un produit a été isolé qui, après traitement par de la potasse en milieu aqueux, a été identifié à I'amino-2 chloro-4 anisole. Préparation de l'amino-2 chloro-4 nitro-5 anisole. Dans un ballon de 500 ml, on introduit 0,5 mole (99,5 g) d'a- cétamido-2 chloro-4 nitro-5 anisole et 125 mi d'une solution d'hy- droxyde de potassium (140 g de KOH/100 ml d'eau) ; on porte le mélange entre 100 et 1100C pendant 1 heure trois quarts ; on essore le produit et on le lave à l'eau. Rdt : 81 ffi th P? = 131 C Préparation du chlorure de chloro-5 méth=?nitro-4 benzènesulfo nyle. On met en solution 0,1 mole (20,2 g) d'amino-2 chloro-4mtro-5 anisole dans 60 ml d'acide chlorhydrique (d=1,18). On diazote l'amine entre O et + Sac par addition de 10 g de nitrite de sodium en solution dans 50 ml d'eau. D'autre part, à 100 ml d'acide acétique pur, on ajoute 7 g de chlorure cuivrique dissous dans la quantité minimale d'eau ; la solution est saturée à froid par de l'anhydride sulfureux. On verse lentement le sel de diazonium fratchement préparé dans la solution acétique sous agitation. Après la fin du dégagement d'azote, on dilue le milieu réactionnel par de l'eau glacée le sulfochlorure précipite, on le sépare et on le sèche. Rdt : 66 % th PF = 100 C Exemple 3 Préparation du chlorure de méthoxy-4 nitro-5 benzènesuifonyle. Dans un réacteur d'un litre, muni d'un système d'agitation, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on place 2,5 moles (165 mi) d'acide chlorosulfonique que l'on refroidit par un mélange glace-sel vers OOC. On ajoute goutte à goutte 0,8 mole (100 ml) de nitro-2 anisole, puis on laisse revenir la solution à la température ambiante ; après un temps de contact de 30 minutes, on verse le mélange réactionnel sur 1/5 de son volume de glace pilée. Le sulfochlorure précipite sous forme d'une huile ; on l'extrait au chloroforme. Après évaporation de la phase organique, on le cristallise dans un mélange benzène/éther de pétrole. Rdt : 40 ffi th PF = 620C Préparation du méthoxy-4 nitro-5 benzènesulfonamide. On dissout 0,4 mole (67 g) de chlorure de méthoxy-4 nitro-5 benzènesulfonyle dans 250 mi de chloroforme ; on refroidit la solution vers - 5 C, puis on fait barboter un courant d'ammoniac pendant 15 minutes. te sulfonamide obtenu précipite ; on sépare le chlorure d'ammonium formé par lavage à l'eau glacée. On cristallise le sulfonamide dans un mélange alcool/éther. Rdt: 81 5E th PF = 1350C Préparation de ltamino-3 méthoxy-4 benzènesulfonamide. On met en solution 0,1 mole (2D,2 g) de méthoxy-4 nitro-5 benzènesulfonamide dans 300 ml d'alcool absolu, on ajoute 10 g de nickel préparé selon Raney. On hydrogène la solution à la pression atmosphérique et à température ambiante sous agitation. On sépare, puis on lave le catalyseur avec deux fois 50 ml d'alcool ; on concentre la solution sous pression réduite ; l'amino-3 méthoxy-4 benzènesulfonamide cristallise. Rdt: 85 % th PF = 142 C Préparation du chlorure de méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzènesulfonyle. On met en solution 0,05 mole (10,1 g) d'amino-3 méthoxy-4 benzènesulfonamide dans 10 mi d'acide chlorhydrique (d=1,18) et 20 ml d'eau. On diazote l'amine entre O et + 50C par addition de 4 g de nitrite de sodium en solution dans 20 mi d'eau. D'autre part, à 40 ml d'acide acétique pur, on ajoute 3 g de chlorure cuivrique dissous dans le minimum d'eau ; on sature à froid la solution par de l'anhydride sulfureux. Le sel de diazonium, fraichement préparé, est versé après un léger chauffage dans la solution acétique en agitant ; on laisse en contact vers 350C pendant 30 minutes ; on dilue le milieu réactionnel par de l'eau glacée. On laisse le sulfochlorure précipiter en glacière pendant 1 heure 30 minutes ; on le sépare, puis on le lave par de l'eau glacée. On le cristallise dans un mélange dioxanne/éther de pétrole. Rdt : 36 % th PF = 1780C Les chlorures de méthoxy-2--benzènesulfonyle selon l'invention, et obtenus notamment par les procédés faisant l'objet des exemples précédents, servent par exemple à la préparation des benzènesulfonamides N-substituds suivants par réaction avec l'amine correspondante. Les benzènesulfonamides servent eux-mmes de substances actives pour la préparation de médicaments utiles comme anticonvulsivants, antiémétiques, etc. REVIENDICATIONS 1 - Chlorures de méthoxy-2 benzènesulfonyle répondant à l'une des formules suivantes 2 - Procédé de préparation de chlorure de méthoxy-2 benzènesulfonyle selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on part de l'arylamine correspondante que l'on diazote, et que l'on fait réagir le sel de diazonium obtenu avec de l'anhydride sulfureux, de préférence en présence d'un catalyseur. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que, pour effectuer la diazotation de l'arylamine, on met celle-ci en solution dans de l'acide chlorhydrique et que l'on ajoute une solution de nitrite alcalin en maintenant la température en dessous de 1000. 4 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction du sel de diazonium avec l'anhydride sulfureux est effectuée en présence d'acide acétique et d'un catalyseur à base de cuivre. 5 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que l'arylamine choisie est la méthoxy-2 nitro-4 aniline ou-l'amino-2 chloro-4 nitro-5 anisole.