Brevet FR2349563A1 — publié le 19771125

L'invention a pour objet un procédé pour la prdparation du sel ae magnésium de l'acide p-chlorophénoxyisobu- tyrique de formule t Le sel de magnésium de l'acide p-chlorophénoxy- isobutyrique (acide clofibrique) est décrit, par exemple, dans le brevet autrichien N 265 243 ou dans la demande de brevet allemand publiée N 2 308 331. Dans le brevet autrichien et dans le brevet suisse No 452 495, il est proposé, pour obtenir le sel de magnésium de l'acide p-chloro-phinoxy- isobutyrique, de faire réagir en milieu aqueur un composé de magnésium, par exemple l'acétate, le carbonate basique ou l'hydroxyde de magnésium, avec l'acide p-chloro-phénoxyiso- butyrique. Pis ce procédé ne permet d'obtenir un rendement que de 40 A 67% environ. Les documents cités c4-dessus ne fournissent aucune indication en ce qui concerne la pureté du sel de magnésium. D'une façon analogue, la demande de brevet allemand publiée P 2 308 331 propose de faire réagir des composés magnésiens, par exemple le sulfate de magnésium ou le chlorure de magnésium, avec l'acide p-chlorophénosobn- trrique en prdsence d'hydroxyde de sodium, par délayage du composé magnésien dans une solution contenant le sel de sodium de 1'acide p-chloroph6noxyisobutyrique. L'inconvénient des procédés connus évoqués cidessus est que les composés magnésiens utilisés tels que le chlorure de magnésium, le sulfate de magnésium, l'acétate de magnésium et le carbonate basique de magnésium introduisent dans le milieu en réaction des ions étrangers qui obligent à prendre des mesures particulières pour finir de traiter le sel de magnésium désiré. Or, en pratique, ceci s'avère difficile, car il faut ajouter les sels de magnésium en quantités exactes afin d'éviter tout excès ou toute insuffisance d'ions étrangers. De plus, avec ces procédés connus, il est très compliqué de séparer des ions étrangers le sel de magnésium de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique, et il faut encore laver très soigneusement le produit obtenu.On soit donc que les procédés connus sont très compliqués et cofiteux et qu'ils nécessitent une extrême précision dans le travail, ce qui explique pourquoi ils n'ont pas réussi & à 'imposer dans la pratique. La demande de brevet allemand publiée P 2 520 262 décrit un procédé pour la préparation du sel de magnésium de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique selon lequel on fait réagir le magnésium métallique avec l'acide p-chloroph8naxy- isobutyrique. L'avantage de ce procédé est qu'il permet un rendement acceptable, mais il a pour inconvénient d'utiliser le magnésium oui est un métal relativement cher; de plus, pendant la réaction, il y a dégagement d'bydrogêne ce qni oblige Q prendre des mesures particul4ress de précaution en raison du danger de formation d'un mélange détonant. En soi, le sel de magnésium de l'acide p-chloro phénoxyisobutyrique est un composé très intéressant au point de vue pharmaceutique A cause de ses propriétés hypolipidémiques qui le rendent supérieur aux préparations connues à base d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique. L'utilisation du sel de magnésium de 1' acide p-chlorophénoxyisobutyrique est préférable à l'utilisation de l'acide libre ou de l'éthylester (clofibrate) parce qu'il est mieux supporté lorsqu'il est administré par voie orale. De plus, les ions magnésium qui font partie des éléments constitutifs essentiels des tissus et liquides organiques ont également une grande importance au point de vue physiologique.Cette importance se manifeste entre autres dans de nombreuses réactions du métabolisme car les enzymes ont besoin, pour déployer leur activité, d'ions déterminés. Les ions magnésium fournis à l'organisme atteint d'hypolipidémie sous forme de sel de magnésium de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique augmentent de façon très importante l'action de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique. En effet, le magnésium ou les ions magnésium renforcent encore l'action déclenchée par l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique favorisant la décomposition des lipoprotéines circulent dans le système sanguin, sans pour autant avoir d'influence gênante sur l'effet d'inhibition exercé par l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique d'une part sur la biosynthèse hépatique de le cholestérine au niveau de la réaction entre l'acAtyl-coenzyme A et l'acide mévalonique ni d'autre part sur la synthèse des acides gras au niveau de la progression à vitesse d terminne par l'inhibition de la carboxy- lase de l'acAtyl-coenzyme A. On a donc grandement besoin d'un procédé permettant de fabriquer de fanon simple et avec un rendement élevé le sel de magnésium de l'acide p-ehlororhéno=yisobutyrique, à partir de matières que l'on peut se procurer facilement à l'échelle industrielle. La solution arorthe par l'invention est un procédé pour la fabrication du sel de magnésium de l'acide p chlorophénoxyisobutyrique selon lequel on fait réagir l'acide p-chlorophénoisobttyrique de formule ou le sel d'ammonium de cet acide avec de l'oxyde de magaSsinm en présence d'eau ou d'un mélange d'eau et d'acétone, en chauffant le mélange réactionnel. L'avantage du procédé selon l'invention est que, grâce au composé de magnésium utilisé, c'est-A-dire l'oxyde de magnésium, il n'y a pas d'ions étrangers dans le mélange en réaction puisque l'oxygène provenant de cet oxyde se transforme en eau. On n'a donc plus à accorder une attention particulière A la auantité utilisée du composé de départ. En raison de l'absence d'ions étrangers, le sel de magnésium de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique se précipite à l'état pur sous forme de substance cristalline. Un autre avantage du procédé selon l'invention est que 11 oxyde de magnésium est l'un des composés du magnésium parmi les moins coûteux. Enfin, le procédé de l'invention permet d'obtenir sans dépense psrti- culière un rendement pouvant dépasser 90% du rendement théorique. Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé de l'invention, la réaction est effectuée en présence d'un mélange d'eau et d'acétone. Pour accélérer la réaction de l'oxyde de magnésium avec l'acide p-chlorophéno2yisobuty- rique, on chauffe le mélange en réaction, éventuellement 3us- qutà ébullition sous reflux, en particulier vers la fin de la réaction. Un autre avantage du sel de magnésium de 1 'acide p-chlorophénoxyisobutyrique fabriqué selon l'invention est ou'il est stable et possède un point de fusion élevé, de sorte qu'il est facile à transformer, sans mesures de protection particulières, en produits pharmaceutiques courants, y compris en comprimés. Pour mieux faire comprendre les caractéristiques et les avantages de l'invention on donnera maintenant la description de plusieurs exemples de réalisation, sans aucune intention limitative. Exemple I On fait dissoudre 43g (environ 0,2 mole) d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique dans un mélange de 40 g d'acétone et de 4 g d'eau déminéralisée. Dans la solution ainsi obtenue on introduit 4 g (0,1 mole) d'oxyde de magnésium (Ph.Eur.) en suspension dans 60 g d'eau déminéralisée. On chauffe le mélange ainsi obtenu au bain-marie, sous refroidissement A reflux, de façon A1e tenir A ébullition pendant environ 1/2 heure. Il se forme tout d'abord une solution visqueuse et trouble qui se solidifie peu Q peu en donnant un magma blanc de cristallisation. On met ce dernier dans un réfrigérateur et on le tient sous vide.Les cristaux que l'on obtient ainsi sont séchés à 1050C et on recueille 26,7 g du composé recherché (soit 59,1 % du rendement théorique), avec un point de fusion de 307 A 311vu. On élimine alors l'acétone de la solution-mère par distillation et on réduit cette solution à 15 ml. Par refroidissement dans un réfrigérateur, on obtient, après évapo- ration sous vide et dessication des cristaux à 1050C, une nouvelle quantité de 13,2 grammes de sel de magnésium de l'acide p-chlorophFnoxy-isobutyrique ayant un point d'ébullition de 303 à 305ex. Ceci correspond donc à un rendement total de 39,9 g soit 88,39o du rendement théorique. On fait dissoudre 5 g de sel de magnésium de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique ainsi obtenu dans 130 lpl environ d'eau en ébullition, puis on filtre. On fait réduire le filtrat et on le laisse au repos. On fait sécher sous vide les cristaux ainsi obtenus puis on les lave avec une faible quantité d'eau et on les sonnet A dessication pendant une nuit dans un four A 120-C. Les cristaux de sel de magnésium ainsi obtenus ont un point d'ébullition de 522 C. Résultat de l'analyse de C20H20O6Cl2Mg (poids molécu- laire : 451,6). C H Cl Mg pourcentage calculé 53,19 4,46 15,70 5,38 pourcentage trouvé 53,15 4,57 15,52 5,40 Exemple 2 On fait dissoudre 42,9 g (ou 0,2 mole) d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique dans un mélange de 70 g d'acétone et 30 g d'eau déiinéralisée (70% en poids d1acétone), puis on introduit dans ce mélange en agitant 4,0 g (0,1 mole) d'oxyde de magnés (Ph.Eur.). On tient ce mélange à l'ébullition au bain-marie pendant 1/2 heure sous refroidissement Q reflux. I1 se solidifie ainsi peu A peu et se transforme en un magma blanc de cristallisation. On élimine ensuite par distillation l'acétone et, après refroidissement, on soumet ce magma A évaporation sous vide. On lave les cristaux ainsi obtenus avec 20 ml d'acétone, on les passe A la presse et on les fait sécher pendant 2 heures à 140 C, jusqu'à poids constant. On obtient 40,4 g (soit 89,4 % du rendement théorique) de poudre blanche de cristaux ayant un point d'ébullition de 305 A 310 C. Exemple 3 On verse 43g (environ 0,2 mole) d'acide p-chloro phénoxyisobutyrique dans 400g d'eau déminéralisée et on porte le mélange A ébullition en agitant. On y ajoute, par fraction et en agitant, 4 g (0,1 mole) d'oxyde de magnésium (Ph.Eur.) puis on tient à ébullition pendant 1/2 heure en continuant A agiter. On refroidit A l'eau courante le mélange réactionnel obtenu, on sèche sous vide les cristaux et on les déshydrate A 1050C. On obtient 30,8 g du sel de magnésium de l'acide pchlorophénoxyisobutyrique (soit 68,1 X de rendement) ayant une température de fusion de 303 à 305 C. On fait réduire la solution-aère à 50 ml, et on obtient par cristallisation une nouvelle quantité de sel de magnésium de l'acide p-chlorophinoxyisobutyrique, A savoir 10,2 g, ayant un point de fusion de 310 A 31200. Ceci correspond A un rendement total de 41g, soit 90,7% du rendement théorique. Exemple 4 Dans un bêcher, on mélange 42,9 g, soit 0,2 mole d'acide p-chîorophénoxyisobutrrique avec 45g d'eau déminérali- sée et 15g (0,22 mole de NH3) d'une solution aqueuse d'so- niaque A 25%. En agitant et en chauffant A 600 C, on obtient une solution limpide.Dans la solution ainsi obtenue du sel d'ammonium de l'acide p-chlorophénoxyi-sobutyrique, on introduit en agitant 4,0 g (0,1 mole) d'oxyde de magnésium (Ph.Eur.). La réaction se déclenche immédiatement en dégageant du gaz ammo niac et la cristallisation du sel de magnésium de l'acide p-chlorophinoxyisobutyrique commence. On chauffe le mélange en réaction à la température de 90 C en agitant, ce qui provoque une accélération de la réaction, en même temps qu'un fort dégagement d'ammoniac et le mélange en réaction s'épaissit en donnant un magma blanc de cristallisation. Puis on laisse refroidir à la température ambiante en agitant de temps en temps.On soumet alors les cristaux A séchage sous vide et on les déshydrate pendant deux heures A 1400C Jusqu't poids constant. On obtient ainsi 41,6g (92,1 * du rendement théorique) du sel de magnésium de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique sous forme de poudre blanche de cristaux avec un point de fusion de 306 A 311 C. Exemple 5 On mélange 42,9 g (0,2 mole) d'acide p-chloro phénoxyisobutyrique avec un mélange solvant constitué par 95 ml d'eau déminéralisée et 5 ml d'acétone, et on verse dans ce mélange 4 g (0,1 mole) d'oxyde de magnésium, en agitant. Quand on continue A agiter, la réaction exotherm.que se déclenche déjà A la température ambiante, la température du mélange s'élève jusqu'A 4200 et le sel de magnésium de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique, se condense en donnant un magma blanc de cristallisation. Pour achever la réaction, on continue encore A tenir à ébullition au bain-marie pendant 1/2 heure, avec un refroidissement à reflux. Après refroidissement, on soumet à séchage sous vide les cristaux ainsi obtenus (84g) et on les déshydrate pendant 2 heures à 1400C, jusqu'à poids constant. Rendement : 41,6 g soit 92,1% du rendement théorique. Point de fusion de la poudre blanche de cristaux : 303 à 3060C. On élimine l'acétone de la solution-mère (51 ml) par distillation et on fait réduire la solution à 15 mi. Par refroidissement dans un réfrigérateur, on obtient après séchage et dessication des cristaux à 14000 une quantité supplémen- taire de 1,4 g du sel de magnésium de l'acide p-chlorophénoxy- isobutyrique, sous forme de poudre blanche de cristaux, avec un point de fusion de 303 à 305 C. Ceci correspond à un rendement total de 43g, c'est-à-dire 95,2 s du rendement théorique. REVENDICATIONS 1. ProcEd pour la préparation du sel de magné- sium de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique de formule caractérisé en ce qu'on fait réagir acide p-chlorophinoxy- isobutyrique de formule ou le sel d'ammonium de cet acide avec de l'oxyde de magnésium, en présence d'eau ou d'un mélange d'eau et d'acétone, en chauffant le mélange en réaction. 2. Sel de magnésium de l'acide p-chloropénoxy- isobutyrique caractérisé en ce qu'il est obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 1.