Brevet FR2333505A1 — publié le 19770701

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrazolone, leur procédé de préparation, ainsi qu'un mé- dicament les contenant. Il est connu que lton peut utiliser quelques dérivés pyrazoliques comme agents anti-pyrétiques, analgésiques et antiphlogistiques (voir G. Shrhart et H. Ruschig "Arzheimittel", tome 1, page 148 (1972)). Toutefois, les 2-(ss-naphtyloxy)-éthylpyrazolones disubstitués en 3,4 sont des composés nouveaux dont les propriétés thérapeutiques n1 ont pas encore été décrites. Il est en outre déjà connu de transformer des hydrazines avec des composés cétoniques en pyrazolones et d'alkyler des pyrazolones non substituées sur l'atome dtazote. La Demanderesse vient de découvrir les très bonnes propriétés thérapeutiques des pyrazolones de formule générale I dans laquelle : R est un atome d1 hydrogène, un groupe trifluoromé- thyle ou un reste alkyle, aryle, aralkyle ou hétéroaryle, chacun de ces restes pouvant, le cas échéant,être substitué, R2 est un groupe alkyle, alkyle substitué, aryle, aralkyle, trihalogénométhylmercapto, alkoxy ou aryloxy at R est un reste naphtyle non substitué ou substitué, qui contient un à trois substituants identiques ou différents, choisis entre des radicaux halogéno, trifluorométhyle, alkyle, alcényle, alkoxy, alkylamino, cyano, trifluorométhoxy, nitro, hydroxy, SOn-alkyle (n = 0 à 2) ou SOn-trifluorométhyle (n = G à 2). Outre la forme qui Ct représentée par la formule (I), les composés conformes à l'invention peuvent aussi exister sous lXune des formes tautomères suivantes ou comme mélanges de ces formes tautomères, R1, R2 et R3 étant les restes indiqués cidessus Ma Demanderesse a en outre découvert un procédé de préparation des nouvelles pyrazolones de formule I, procédé qui consiste (A) à faire réagir des hydrazines de formule R -O-CH2-CH2-NH-NH2- (II) (dans laquelle :: a a la définition donnée ci-dessus) avec des dérivés d'acides ss-cétoniques de formule (III) (dans laquelle R1 et R2 ont les définitions données ci-dessus et X désigne un reste partant tel qu'un reste hydroxy, alkoxy, aralkoxy, amino ou alkylamino), le "a.s échéant en pré- sence de solvants inertes et de catalyseurs basiques ou acides tels que des hydroxydes et carbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux ou des acides halogénhydriques, l'acide sulfurique ou des acides sulfoniques, à des températures comprises entre 10 et 2000C, ou (B) à faire réagir des dérivés naphtoxyéthyliques de formule IV :: R3-O-0H2-0H2-A (sv) (dans laquelle R3 a la définition donnée ci-dessus et A désigne un reste partant tel qu'un halogène ou un reste diulkyloxonium, dialkylsulfonium ou trialkylammonium ou un reste acide aryl- ou trifluorométhylsulfonique) avec des dérivés de pyrazolone-(5) de formule (dans laquelle R1 et R ont les définitions données ci-dessus) le cas échéant en présence de solvants inertes et de bases minérales ou organiques telles que des hydroxydes, carbonates, aleoolates, hydrures et amidures de métaux alcalins, à des températures comprises entre 10 et 200 C. I1 est surprenant de constater que les nouvelles ss-naphtyloxy-éthylpyrazolones de l'invention exercent des.essais anti-thrombotiques prononcés. Parmi les dérivés de pyrazolone-(5) connus, on n1en connaissait jusqu'à présent aucun qui fat doué d'activité anti-thrombotique, en sorte que le imposés de ltin- vention constituent une classe nouvelle de substances du fait de leurs effets pharmacologiques spéciaux et doivent être considérés comme un enrichissement du domaine pharmaceutique. Selon la nature des matières premières que l'on utilise, la synthèse des composés de l'invention peut être reproduite par les schémas réactionnels suivants, pour lesquels on a choisi, à titre d'exemples, la 3-méthyl-4-éthyI-1-(2-(6- fluoro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5~ et la 3-(4-méthoxy- phényl)-4-méthyl-1- (2-(8fluoro-{3-naphtyloxy)-éthyl) -pyrazolo- ne-(5), et les stades intermédiaires réactionnels possibles, susceptibles d'être isolés, n'ont pas été reproduits. Variante (A) du procédé Dans la variante A du procédé, une hydrazine de formule Il R -O-CH2-CH2-NH-NH2 (II) est amenée à réagir avec un dérivé d'acide ss-cétonique de formule III Dans la formule Il R3 désigne de préférence un reste naphtyle non substitué ou portant 1 ou 2 ou 3 substituants identiques ou différents, choisis entre des radicaux alkyle ou alcényle ayant chacun jusqu'à 8 et notamment jusqu'à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant jusqutà 6 et notamment jusqu'à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ou cycloalcényle en C5 à C7, halogéno tels que fluoro, chloro ou bromo, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylmercapto, méthylsulfonyle, trifluorométhylmercapto, trifluorométhylsulfonyle, nitro, cyano, dialkylamino, hydroxy, carboxamido ou sulfamido dont ltatome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle à channe droite ou ramifiée ayant chacun un à quatre atomes de carbone, les groupes alkyle mentionnés ci-dessus pouvant s'associer avec atome d'azoteypour former un noyau hétérocyclique pentagonal à heptagonal qui renferme le cas échéant un atome d'oxygène comme autre hétéroatome ou qui est substitué le cas échéant par un groupe SOn-alkyle dans lequel n est égal à 0 ou 2 et le radical alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, deux substituants du noyau naphtyle pouvant éventuellement s'associer pour former un noyau pentagonal à heptagonal isocyclique ou hétérocyclique ramifié ou non ramifié, saturé ou insaturé, qui peut contenir un atome de soufre ou dtoxygène. R7 représente en particulier un reste naphtyle non substitué ou un reste naphtyle qui est substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis entre du brome, du chlore, du fluor et des radicaux méthyle. méthoxy éthyle, méthylmercapto, nitro et trifluorométhyle. Les dérivés hydraziniques de formule (Il) utilisés comme matières premières sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus dans la littérature (voir A.N. Kost, R.S. Sagitullin, "Uspekhi Khimii" 1964, page 159 et suivantes, "Houben-Weyl, tome X, 2, pages 40 et suivantes). On mentionne, à titre d'exemples, les composés suivants 2-(3-éthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(6-éthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(8-éthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(6-éthyl-1-méthyl-p-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(7-éthyl-3,4-diméthyl-0-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(1-((éthylthio)-méthyl)-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(3-allyloxy-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(1-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(3-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(4-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(5-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(6-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(7-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(8-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(4-bromo-1-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(1-bromo-3-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(1-bromo-4-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(3-bromo-l-nitro-p-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(6-bromo-1-nitro-p-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(6-bromo-1-chloro-p-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(6-bromo-1,5-dichloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(6-bromo-1-méthoxy-p-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-ef-bromo-6-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-el-bromo-6-méthyl-p-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(6-bromo-4-chloro-f-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(3-tertiobutyloxy-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(6-tertiobutyl-1-chloro-p~naphtyloxy}~éthylhydrazine, 2-(1-chloro-4-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(1-chloro-6-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(4-chloro-1-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(1-chloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(3-chloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(4-chloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(6-chloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(8-chloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(1,3-dichloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(1,4-dichloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(3,6-dichloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(6,7-dichloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(7,8-dichloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(3,5-dichloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(6,7-dichloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(7,8-dichloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(1,6-dichloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(4,8-dichloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(6-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(8-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(3-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(8-iodo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(8-isopropyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(6-méthylmercapto-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(1-(méthylmercaptométhyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(1-méthoxyméthyl)-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(1-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(3-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(4-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(1-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(1-(méthylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(3-(méthylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(5-(méthylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(7-(méthylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(3-(méthylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(6-(trifluorométhylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthylnydrazine, 2- (6- (diméthylaminométhyl) - -naplltyloxy)-éthylhydra- zine, 2-(1-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(3-nitro--naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(4-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(5-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(7-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(8-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(6-propyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(3-trifluorométhyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(4-trifluorométhyl-p-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(6-trifluorométnyl-n-naphtyloxy)-éthylnydrazine, 2-(3,4,7-triméthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(3,5,8-triméthyl-U-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(1,3,6-triméthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(1,4,6-tribromo-p-naphtyloxy)-éthylhydrazine, 2-(1,3,4-trichloro-p-naphtylogy)-éthylhydrazine, 1,3,6-triméthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, Dans la formule (III) R1 désigne, de préférence, un atome d'hydrogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle à chatne droite ou ramifiée en C1 à O4 ou un reste pyridyle ou un reste phényle non substitué ou portant 1 ou 2 substituants identiques ou différents choisis entre des radicaux alkyle ou alcényle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant jusqutà 4 atomes de carbone, cycloalkyle/ou cycloalcényle ayant 5 à 7 atomes de carbone, halogéno tel que fluoro, chloro ou bromo, trifluorometnyle,trifluoro- méthoxy, nitro ou phényle ou un reste benzyle non substitué ou pouvant porter un ou deux substituants identiques ou différents choisis entre des radicaux alkyle ou alcényle ayant jusqutà 4 atomes de carbone,alkoxy ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ou cycloalcényle en O à C7 , halogéno tel que fluoro, chlore ou bromo, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, nitro ou phényle et R2 désigne de préférence un Groupe alkyle à chaine droite ou ramifiée en C1 à C6 ou un groupe trifluorométhyl- mercapto ou un groupe -(CH2)n -O-alkyle (n = O à 4) ayant un à quatre atomes de carbone ou un groupe -(CH2)n-O-aryle (n = O à 4) ayant un reste phényle non substitué ou portant un ou deux substituants identiques ou différents, choisis entre des radicale alkyle ou alcényle ayant chacun un à quatre atomes de carbone, halogéno tels que fluoro, chloro ou brorno, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylmercapto, trifluorométhylsulfonyle, nitro ou cyano ou un reste phényle non substitué ou portant un ou deux substituants identiques ou différents choisis entre des groupes alkyle ou alcényle ayant chacun jusqu'à quatre atomes de carbone, alkoxy ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ou cyclo alcényle en C5 à 07, halogéno tels que fluoro,chloro ou bromo, 5 en 1 à O 7' trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylmercapto, trifluorométhylsulfonyle, nitro ou cyano. Ires dérivés d'acides bêta-cétoniques de formule (III) utilisés comme matières premières sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus dans la littérature (voir 'rOrg. Synth. Coll." I, page 249). On mentionne, à titre d'exemples, les composés suivants a-acétylpropionate d'éthyle, a-acétylpropionate de n-butyle, a-acétylpropionate de tertiobutyle, &alpha;-acétylbutyrate d'éthyle, a-acétyl-n-hexane-carboxylate d'éthyle, Benzoylacétate d'éthyle, 4-nitrobenzoylacétate d'éthyle, 4-chlorobenzoylacétate d'éthyle, 3,4-difluorobenzoylactate de propyle, 2-méthylbenzoylacétate d 1 éthyle, a-formylpropionate d'éthyle, a-formylbutyrate de méthyle, &alpha;-formylphénylacétate d'éthyle, &alpha;;-méthyltrifluorcéthylacétate d'éthyle, z-éthyltrifluoracétylacétate d t éthyle, a-propyltrifluoracétylacétate de méthyle, a-phényltrifluoracétylac état e d'éthyle, trifluoracétylacétate d'éthyle, trifluoracétylacétate de méthyle, trifluoracétylacétate dtisopropyle, a-prepionylacé tate d t éthyle, ;-propionylpropionate de méthyle, a-propionylbutyrate d t éthyle, a-propionylhexane-carboxylate de méthyle, a-propionylhexane-carboxylate d'éthyle. Comme diluants, on considère tous les solvants organiques inertes et le cas échéant dilués à l'eau, dans la mesure où ils sont miscibles à l'eau. Ce sont de préférence des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène, le xylène, des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorobenzène, des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol , le butanol, ltalcool benzylique, l'éther monométhylique du glycol, des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, ltéther diméthylique du glycol, des amides tels que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, le triamide hexaméthylphosphorique, des sulfoxydes tels que le iméthylsulfoxyde, des sulfones telles que la tétraméthylènesulfone, et des bases telles que la pyridine, la picoline, la collidine, la lutidine et la quinoléine. On considère comme agents basiques de condensation des bases minérales et organiques. Ces bases sont de préférence des hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium, ainsi que le carbonate de potassium et des alcoolates tels que les alcoolates de sodium et de potassium. On considère comme catalyseurs acides des acides minéraux et organiques. Ce sont de préférence des hydracides halogénés, l'acide sulfurique et des acides sulfoniques tels-que l'acide toluène-sulfonique et l'acide trifluorométhylsulfonique, Les températures de reaction peuvent varier entre d'assez larges~limites. Généralement on opère entre 10 et 2000C, de préférence entre 20 et 1000G. On conduit la réaction à la pression normale, mais on peut aussi opérer en vase los sous pression élevée. Dans la mise en oeuvre du procédé de 11 invention, selon la variante (A), on fait réagir une mole d'hydrazine et une mole d'ester d'acide ss-cétonique. On peut alors partir aussi bien d'un sel d'addition d'acide de l'hydrazine que de cette dernière sous la forme libre. Il est avantageux d'ajouter un à dix pour-cent d'un catalyseur. On peut aussi procéder en ajoutant au mélange réactionnel une quantité correspondante d'une base pour neutraliser le sel d'hydrazine choisi. On peut aussi conduire la réaction en préparant tout d'abord un composé à noyau ouvert,puis en cyclisant ce composé dans une seconde phase réactionnelle par voie thermique ou par l'action dtun agent basique ou acide de condensation, avec formation des composés de I1 invention. Toutefois, il est particulièrement avantageux de suivre la synthèse à une seule étape. Ires composés conformes à l'invention sont obtenus sous la forme cristalline lorsqu'on les prépare de cette façon et on peut les purifier par recristallisation dans un solvant organique convenable ou en les dissolvant avec de la lessive de soude diluée, en filtrant la solution en présence de noir animal et en les reprécipitant par addition d'acides dilués. Variante (B) du procédé Dans la variante (B) du procédé, on fait reagir un dérivé naphtoxyéthylique de formule IV R -O-CH2-CH2-A (IV) avec un dérivé de pyrazolone-(5) de formule : Dans la formule IV A désigne, de préférence, un reste partant tel qu'un halogène ou un reste dialkyloxonium, dialkylsulfenium ou trialkylammonium ou le reste acide phényl- ou trifluorométhylsulfonique, notamment du chlore ou du brome, et R a de préférence la définition indiquée pour la variante (A). du procédé. Ires composés de formule IV que l'on utilise comme matières premières sont connus ou peuvent eAtre préparés par des procédés décrits dans la littérature (voir, par exemple, Houben-Weyl, "Rethoden der organischen Chemie", tome V, 3 (1962) et tome V, 4 (1960).A titre d'exemples de composés halogénés que l'en peut utiliser, on mentionne notamment les composés suivants Chlorure de 2-(f3-naphtyloxy)éthyle, Bromure de 2-( 13-napht yloxy) -éthyle, Bromure de 2-16-bromo-B-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-(6-n-butyl-1-chloro-ss-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-(8-chloro-p-napthyloxy)-ethyle, Chlorure de 2-(5,8-dibromo-B-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-(6,7-diméthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-(1,6-dinitro-ss-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-(8-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-(8-isopropyl-ss-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-(1-isopropényl-ss-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-(6-méthylmercapto-ss-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-(1-(méthylmecapto)-méthyl)-ss-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-( 1-(méthoxyméthyl)-ss-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-(6-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-(3-méthoxy-5-nitro-ss-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-(5-méthylsulfonyl-ss-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-(6-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-(1-méthylthio-ss-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-(6-nitro-ss-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-(6-propyl-ss-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-(5-trifluorométhyl-ss-naphtyloxy)-éthyle, Chlorure de 2-(5-trifluorométhylsulfonyl-ss-naphtyloxy) éthyle. Dans la formule V R1 et R2 ont les définitions données pour la variante A du procédé. Ires dérivés de pyrazolone-(5) de formule V que lton utilise comme matières premières sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus dans la littérature (voir, par exemple B. Graham et Collaborateurs, "J. Amer. Chem. Soc. 71,.983 (1949) ; R. Jones et Collaborateurs, "Tetrahedron" 19, 1497 (1963)). On mentionne, à titre d'exemples, les composés suivants 3 ,4-diméthylpyrazolone-(5), 3-méthyl-4-n-propylpyrazolone-(5) 3-méthyl-4-isopropylpyrazolone-(5), 3-méthyl-4-isopropylpyrazolone-(5), 3-méthyl-4-tertiobutylpyrazolone-(5), 3-méthyl-4-n-pentylpyrazolone-(5), 3-méthyl-4-benzylpyrazolone-(5~, 3,4-diéthylpyrazolone-(5), 3-éthyl-4-n-propylpyrazolone- (5) 3-éthyl-4-n-pentyl-pyrazolone-(5), 3-éthyl-4-cyclchexylméthyl-pyrazolone-(5), 3-méthyl-4-(4-chlorophényl)-pyrazolone-(5), 3-méthyl-4-(3-méthoxyphényl)-pyrazolone-(5), 3-(4-chlorobenzyl)-4-(3-trifluorométhylphényl) pyrazolone-(5) E 3-méthyl-4-(4-nitrophényl)-pyrazolone-(5), 3-méthyl-4-(4-trifluorométhy1mercaptopkényl)-pyrazo- lone-(5), 3-phényl-4-éthylpyrazolone-(5), 3- (4-propénylphényl)-4-méthylpyrazolone-(5), 3-(4-méthoxyphényl)-4-méthylpyrazolone-(5), 3-(3,4-difluorophényl)-4-méthylpyrazolone-(5), 3-(3-bromophényl)-4-méthylpyrazolone-(5), 3- ( 4-trifluorométhylphényl)-4-méthylpyrazolone-(5), 3- (3-trifluorométhoxyphényl) 4-méthylpyrazolone-(5), 3-(4-trifluorométhylsulfonylphényl)-4-méthylpyrazolo- ne-(5), 3-(3-nitrophényl)-4-méthylpyrazolone-(5), 3-(4-cyanophényl) -4-méthylpyrazolone-(5), )-benzyl-4-méthyl-pyrazolone-(5), 3-(3,4-dichlorobenzyl)-4-méthylpyrazolone-(5). Comme diluants, on considère tous les solvants inertes. Ce sont, de préférence, des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène, le xylène, des alcools tels que le méthanol, l'étha- nol, le propanol, le butanol, l'alcool benzylique,'ltéther monométhylique de glycol, des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diméthylique du glycol, des amides tels que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-methylpyrroli- done, le triamide hexaméthylphosphorique, des sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde et des sulfones telles que la tétraméthylènesulfone On considère comme bases des bases minérales et organiques. Ce sont de préférence des hydroxydes et carbonates de métaux alcalins tels que l'hydroxyde et le carbonate de sodium, des alcoolates tels qu'un alcoolate de sodium, des hydrures et des amidures alcalins tels que lthydrure ou l'amidure de sodium. Les températures de réaction peuvent varier entre d'assez larges limites. On opère de préférence entre 20 et 120 C. On conduit la réaction à la pression normale, mais on peut toutefois opérer aussi en vase clos, sous pression élevée. Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention selon la variante (B), on prépare tout d'abord un sel dans un solvant convenable à partir d'une mole du dérivé de pyrazolone-(5), en utilisant une quantité équimolaire d'une base. On ajoute à la solution de ce sel une mole du composé halogéné et on agite le mélange réactionnel total, de préférence à température élevée. Pour isoler les composés de l'invention, on procède comme suit On chasse le solvant par distillation sous vide, on reprend le résidu dans l'eau et on acidifie légèrement le mélange aqueux. Ires composés de l'invention obtenus en procédant de la sorte peuvent être purifiés aisément par recristallisation dans un solvant convenable. A titre d'exemples de substances actives conformes à 11 invention, on mentionne les composés suivants, en plus de ceux qui sont indiqués dans les exemples de préparation. 3,4-diméthyl-1- t 2-()-allyloxy-p-naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5), 3,4-diméthyl-1-(2-(1-bromo-p-naphtyloxy)-éthyl)-py- razolone-(5), 3,4-diméthyl-1-(2-(3-bromo-ss-naphtyloxy)-éthyl-py- razolone-(5), 3,4-diméthyl-f-(2-(4-bromo-D-naphtyloxy)-ethyl)-py- razolone-(5), 3,4-diméthyl-1-(2-t5-bromo-p-naphtvloxy)-éthyl)-py- razolone-(5), 3,4-diméthyl-1-(2-(6-bromo-ss-napthyloxy)-éthyl)-py razolone- (5), 3,4-diméthyl-1-(2-(7-bromo-ss-naphtyloxy)-éthyl)-py razolone-(5), 3,4-diméthyl-f-(2-(8-bromo-p-napthyloxy)-éthyl)-py- razolone-(5), 3,4-dirnéthyl-1-(2-(4-bromo-1-méthy]-p-naphtyloxy)- éthyl)-pyrazolone-(5), 3,4-diméthyl-1-(2-(1-bromo-3-nitro-ss-naphtyloxy)éthyl)-pyrazolone-(5), 3,4-diméthyl-1-(2-(1-bromo-4-nitro-ss-naphtyloxy)éthyl)-pyrazolone-(5), 3,4-diméthyl-1-(2-(3-oromo-1-nitro-p-naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5), 3,4-diméthyl-1-(2-(6-bromo-1-chloro-p-naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5), 5,4-diméthyl-f-(2-(6-bromo-t,3-dichloro-p-naphtylogy)- éthyl)-pyrazolone-(5), 3,4-diméthyl-1-(2-(6-bromo-t-méthoxy-p-naphtyloxy)- éthyl)-pyrazolone-(5), ),4-diméthyl-1-(2-(f-bromo-6-méthoxy-p-naphtyloxy)- éthyl) -pyrazolone- (5), 3,4-diméthyl-1-(2-(1-bromo-6-méthoyl-p-napthylGxy)- éthyl)-pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(1-(2-hutényl)-ss-naphtyloxy)-éthyl) pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(6-tertiobutyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(4-tertiobutyl-ss-naphtyloxy)-éthyl3-py- razolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(6-butyl-5-éthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(6-tertiobutyl-1-chloro-ss-naphthloxy) éthyl)-pyrazolone-( 5), 4-méthyl-1-(2-(6-tertiobutyl-1-chloro-p-napthylogy)- éthyl)-pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(1-chloro-p-napthyloxy)~éthyl)-pyrazo- one-(5), 4-méthyl-1-(2-(5-chloro--naphtyloxy)-éthyl)-pyrazo- lone-(5), 4-méthyl-1-(2-(4-chloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazo- lone-(5), 4-méthyl-1-(2-(6-chloro-p-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(8-chloro-p-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazo- lone-(5), 4-méthyl-f-(2-(1,3-dichloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)~pyra- zolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(6,7,8-trichloro-p-naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(1-chloro-4-nitro-p-naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(l-chloro-6-fluoro-p-naphtyloxy3-éthyl)- pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(l-chloro-6-méthoxy-p-naphtyloxy3-éthy')- pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(4-chloro-1-méthyl-p-naphtyloxy3-éthyl)- pyrazolone-(5), 3-méthyl-4-phényl-1-(2-(3,4-dichloro-p-naphtylOxy)- é thyl ) pyrazolone- (5) 3-méthyl-4-phényl-1-(2-(5,8-dichloro-p-naphtyloxy3- éthyl )pyrazolone-(5), 3-méthyl-4-phényl-1-(2-(4,8 dichloro-p-naphtyloxy)- éthyl)pyrazolone-(5), 3-méthyl-4-phényl-1-(2-(D,6-diméthoxy-p-naphtyloxy)- ét-hyl)pyrazolone-(5), 3-méthyl-4-phényl-1-(2-(5,6-diméthoxy-p-naphtyloxy3-éthyl3- pyrazolone-(5), 3-méthyl-4-phényl-1-(2-(6,7-diméthoxy-p-naphtyloxy)- éthyl)-pyrazolone-(5), 3-méthy1-4-phényl-1-(2-(3,4-diméthoxy-p-naphtyloxy3- éthyl)-pyrazolone-(5), 3-méthyl-4-phényl-1-(2-(7,8-diméthoxy-ss-naphtyloxy) éthyl) pyrazolone- (5), 3-méthyl 4-phényl-1-(2-(6,7-diméthexy-1-méthyl-p- naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5), 3-méthyl-4-phényl-l-(2~(6,7-diméthyl-p-naphtyloxy3- éthyl)-pyrazolone (5), 3-méthyl-4-phényl-1-(2-(7,8-diméthyl-ss-naphtyloxy)- éthyl) -pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(4,6-diméthyl-p-naplltyloxy)-éthyl3- pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(5,7-dimétllyl-p-naphtyloxy)-éthyl3-py- razolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(4,8-diméthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)pyrazolone-(5), 4-méthyl-l-(2-(3s8-dinitro-0-naphtyloxy)-éthyl)-pyra zolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(4,7-dinitro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(4,8-dinitro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolo- ne-(5), 4-méthyl-1-(2-(6-éthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolo- ne-(5), 4-méthyl-1-(2-(8-éthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone- (5), 4-méthyl-1-(2-(7-éthyl-8-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(1-éthylthio)-méthyl)-ss-naphtyloxy) éthyl -.pyrazolone-(5), 3-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-(6-luoro-ss-naphtylogy}- éthyl pyrazolone-(5), 3-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-(8-fluoro-p-naphtylOxy)- éthyl pyrazolone-(5)-, 3-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-(3-fluoro-p-naphtylOxy)- éthyl pyrazolone-(5), 3-(4-méthOxyphényl)-4-méthyl-(8-isopropyl-ss-naphtyloxy)- éthyl pyrazolone-(5), 3-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-(1-isopropényl-p-naphtylo .xy) -éthyl -pyrazolone- (5), 3-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-(6-méthylmercapto-ssnaphtyloxy)-éthyl-pyrazolone-(5), 3-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-(1-méthy1mercaptométhyl- ss-naphtyloxy)-éthyl-pyrazolone-(5), 3-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-(6-méthylmercapto-ssnaphtyloxy)-éthyl-pyrazolone-(5), 4-méthyl(-3-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl-pyrazolone-(5), 4-méthyl(-4-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl-pyrazolone-(5), 4-méthyl(-5-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl-pyrazolone-(5), 4-méthyl(-7-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl-pyrazolone-(5), 4-méthyl(-6-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl-pyrazolone-(5), 4-méthyl-(ss-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl-pyrazolone-(5), 4-méthyl- 1 - (2- ( 6-méthoxy- 1, 5-diméthyl-p-naphtyloxy) éthyl) -pyrazolone- (5), 4-méthyl-(2-(3-méthoxy-5-nitro-p-naphtyloxy)-éthyl)pyrazolone-(5), 4-mNthyl-1-(2-( méthylsulfonyl)-p-naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(3-(méthylsulfonyl)-D-naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(5-(méthylsulfonyl)-ss-naphtyloxy ? -éthyl)- pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-\2-(6-(méthylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5), 4-méthyl-1 -(2-(7 (méthylsulfonyl)--naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-( 2- (8- (méthylsulfonyl) P-naphtyloxy)-éthyl pyrazolone-(5), 3,4-diméthyl-1-(2-(6-(méthylsulfinyl)-)-naphtylOxy)- éthyl)-pyrazolone-(5), 3,4-diméthyl-1-(2-(6-(trifluorométhylsulfonyl)-ss-naphtylo xy)-éthyl) -pyrazolone-(5), 3,4-diméthyl-l-( 2-(?-(trifluorométhylsulf onyl)-B-naph- tyloxy)-éthyl)pyrazolone-( 5), 3,4-diméthyl-1-(2 (trifluorométhyls1llfonyl)-p-naph- tyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5), 3,4-diméthyl-1-(2-(1-méthyl-(-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazo- lone-(5)5 3,4-diméthyl-1-(2-(3-méthyl-ss-naphtyloxy)-étvlyl.l- pyrazolone-(5), 3,4-diméthyl-1-(2-(4-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5), 3,4-diméthyl-1-(2-(5-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5), 3,4-diméthyl-1-(2-(6-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthylD-py- razolone-(5), 3,4-diméthyl-1-(2-(7-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-py razolone-(5), 3,4-diméthyl-1-(2-(8-méthyl-p-naphtyloxy)-éthyl)-pyra- zolone-(5), 4-méthyl-t-(2-(3-nltro-p-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone- (5), 4-méthyl- i-(2-(4-nitro-p-naphtyloxy)-éthyî)-pyrazoîone- (5), 4-méthyl-1-(2-(5-nitro-p-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone- (5), 4-méthyl-1-(2-(6-nltro-p-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone- (5), 4-méthyl-1-(2-(7-nitro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone- (5), 4-méthyl-l-(2-(8-nitro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone- (5) 4-méthyl-f-(2-(3-trifluorométhyl-)-naphtyloxy)-éthyl)^ pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(4-trifluorométhyl-(-naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(5-trifluorométhyl--naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(6-trifluorométhyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5), 4-méthyl-1-(2-(1,3,4-trichloro-p-naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5), 3-trifluorométhyl-4-méthyl-f-(2-(3-fluoro-p-naphthyloxy)éthyl)-pyrazolone-(5), 3-trifluorométhyl-4-méthyl-f-(2-(6-fluoro-p-naphtyloxy)- éthyl)-pyrazolone-(5), 3-trifluorométhyl-4-méthyl-f-(2-(8-fluoro-ss-naphtylogy)- éthyl)-pyrazolone-(5), 3-éthyl-4-trifluorométthylmercapto-1-(2-(3-fluoro-- naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5), 3-phényl-4-méthyl-1-(2-(6-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5), 3-benzyl-4-méthyl-1-(2-(8-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthyl) pyrazolone-(5), 3-méthyl-4- ( 4-mé thoxyphénexy) - 1(2- (6- chlore p-naphtyloxy ) - éthyl)-pyrazolone-(5), 3-méthyl-4-éthoxy-1-(2-(8-chloro-D-naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5), 3-méthyl-4-phénoxy-1-(2-(4-chloro-ss-naphtyloxy)éthyl)-pyrazolone-(5), 5 -chlorophényl)-4-méthyl-1-(2-(6-chloro-4-naphtylOxy)- éthyl)-pyrazolone-(5), ) ,4-difluorophényl)-4-éthyl-1-(2-(8-chloro-ss-naphtylo- xy)-éthyl)-pyrazolone-(5), 3-(D,4-difluorophényl)-4-éthyl-1-(2-(4-chloro-ss-naphtyl- oxy)-éthyl)-pyrazolone-(5). Ires nouveaux composés de l'invention sont des substances qui peuvent être utilisées comme médicaments. Ces substances produisent, lorsqu'on les administre par voie orale ou parentérale, une forte réductio te la formation de caillots, et peuvent donc être utilisées pour le traitement et la prophylaxie de maladies thrombo-emboliques. Ires nouvelles substances actives peuvent être incorporées de manière connue dans les formulations classiaues telles que comprimés, capsules, dragées, pilules, granulés, sirops, émulsions, suspensions et solutions, en utilisant des supports ou des solvants inertes non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique. Ire composé à effet thérapeutique doit alors toujours être présent à une concentration d'environ 0,5 à 90 % en poins du mélange total, c'est-à-dire en quantités qui suffisent pour couvrir ltintervalle posologique indique. On prépare les formulations par exemple en diluant les substances actives avec des solvants et/ou des supports, en utilisant, le cas échéant, des émulsifiants et/ou des dispersifs par exemple lorsquton utilise liteau comme diluant, on peut éventuellement utiliser des solvants organiques comme solvants auxiliaires. A titre d'exemples de substances auxiliaires, on indi que L'eau, des solvants organiques non toxiques tels que des paraffines (par exemple des fractions de pétrole), des huiles végétales (par exemple l'huile d'arachnide ou de sésame), des alcools (par exemple l'éthanol, le glycérol), des glycols (par exemple le propylène-glycol, le polyéthylène-glycol), des supports solides, par exemple des poudres minérales naturelles (telles que des kaolins, des argiles, le talc, la craie), des poudres minérales synthétiques (par exemple la silice et les silicates fortement dispersés), des sucres (par exemple le saccharose, le lactose et le glucose), des émulsifiants, par exemple des émulsifiants non ionogènes et anionogènes (tels que des esters polyoxyéthyléniques d'acides gras, des éthers poly oxyéthyléniques d'alcools gras, des aikylsulfonates et des arylsulfonates, des dispersifs (par exemple la lignine, la méthylcellulose, l'amidon et la polyvinylpyrrolidone;; et des lubrifiants (par exemple le stérarate de magnésium, le talc, l'acide stéarique et le laurylsulfate de sodium) Ltadministråtion est effectuée de manière classique, de préférence par voie orale ou par voie parentérale Dans le cas de l'administration par voie orale, les comprimés peuvent naturellement contenir,en plus des supports indiqués, des adjuvants tels que le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate de calcium, en association avec divers excipients tels que ltamidon, de préférence la fécule de pomme de terre, des gélatines, etce En outre, on peut utiliser des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de-sodium et le talc pour la confection de comprimés. Dans le cas de suspensions et/ou dtélixirs. aqueux qui sont destinés à des applications orales, les substances actives peuvent contenir, en plus des substances auxiliaires mentionnées ci-dessus, différentes substances améliorant le goat ou divers colorants, Pour une administration parentérale, on peut utiliser des solutions des substances actives dans des supports liquides convenables t En général, il est apparu avantageux dtadministrer par voie parentérale des quantités de substance active d'environ 0,01 à 50 et de préférence d'euiron 0,1 à 10 mg par Kg de poids corporel par jour, pour obtenir des résultats efficaces ; dans le cas de l'administration orale, la posologie va environ 0,1 à 500 et de préférence de 0,5 à 100 mg de substance active par kg de poids corporel par jour. Toutefois, il peut arriver qu'il soit nécessaire de s'é- carter des quantités indiquées, à savoir en fonction du poids corporel de l'animal d'essai ou du mode d'administration, mains aussi sur la base de l'espèce animale et de son comportement individuel vis-à-vis du médicament ou de son mode de formulation et de l'instant ou de l'intervalle de temps où l'administration est effectuée4 Ainsi, dans quelques cas, on peut obtenir des résul- tats satisfaisants avec une quantité inférieure à la quantité minimale indiquée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la limite supérieure mentionnée doit dtre dépassée.Dans le cas de l'administration d'tassez grandes quantités, il peut oestre recomman- dable de répartir ces quantités en plusieurs prises individuelles au cours d1une journée. Ces indications sont valables tant pour l'application des composés de 11 invention en médecine vétérinaire que pour, leur application en médecine humaine. Pour les formulations, on indique l'exemple suivant. On broie 200 g de 4-méthyl-1-(3-fluour-bêta-naphtyloxy)- éthyl)-pyrazolone-(5) pour former une poudre à laquelle on ajoute 300 g de lactose et 200 g de fécule de pomme de terre et après avoir humidifié le mélange avec une solution aqueuse de gélatine,on la transforme en granulés par passage à travers un tamis. Après séchage, on ajoute 60 g de talc et 5 g de laurylsulfate de sodium. A partir de ce mélange, on fabrique environ 10 000 comprimés contenant chacun 20 mt de substance active. Pour mettre en évidence l'effet anti-thrombotioue exercé par les composés conformes à l'invention, on a/administré à des rats la 3-méthyl-4-n-hexyl-1-(2-bêta-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) décrite dans l'exemple 4. Ires autres composés ont des propriétés comparablcEB On dégage la veine jugulaire gavche de rats anesthésiés à ltéther, pesant 170-180 g, et non la refroidit à -12 C pendant deux minutes pour stimuler la formation d'un thrombus. Quatre heures plus tard, le thrombus est enlevé de la veine et pesé. On fait absorber la substance dtessai dans une suspension de gomme adragante aux animaux d'essai juste avant le refroidisse- ment de la paroi du vaisseau. La détermination de ltaativité anti-thrombotique protectrice est donc effectuée au cours des quatre premières heures qui suivent la stimulation de la formation du tizombus. Ires résultats des essais effectués avec les composés de ltinvention sont indiqués sur le tableau suivant TABLEAU Animaux Animaux traités témoins, avec le composé sans subs- de l'invention tance active (100 mg par voie orale) Poids du caillot en pg, valeur moyenne 115 + 12 56 + 10 Nombre dtessais 14 . 12 Inhibition, % 0 51 Ires résultats montrent oue les composés de ltinvention réduisent notablement la formation de thrombi- veineux. Après une durée réaction de quatre heures, le degré de formation des thrombi est réduit de 51 %. Ires composés de ltinvention conviennent donc pour la prophylaxie des maladies thrombo-emboliques. A coté de l'effet inhibiteur exercé sur la formation Des effets thrombolytîques correspondants n'ont pu eAtre obtenus jusqutà présent que par l'administration intraveineuse répétée de doses toxiques de fibrinolytiques tels que la streptokinase et lturokinase, tandis que les composés de l'invention sont administrés par voie orale et une seule fois par jour. Ils représentent donc un enrichissement du domaine pharmaceutique. Exemple 1 (Variante A) D-méthyl-4-éthylM 2-(-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) : On ajoute 0,1 mole (20,2 g) de 2-(D-naphtyloxy)-éthyl- hydrazine dans un peu d'éthanol absolu à 0,1 mole (15,8 g) d'ester éthylique d'acide a-éthylacétylacétique dans 20 ml d'éthanol absolu. Lorsque la réaction initiale exothermique est terminée, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant quatre heures. On concentre le mélange réactionnel à la moitié de son volume. Après trituration à l'éther, le produit réaction nel se sépare par cristallisation. On le fait recristalliser dans un mélange d'éthanol et d1un peu de diméthylformamide. Rendement : 20,5g (70 % de la théorie). Point de fusion : 216-218 C (éthanol). Exemple 2 La 3-éthyl-4-méthyl-1-(2-(ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazo lone-(5) est obtenue en suivant le mode opératoire de exemple 1 à partir de 2-(ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine et d'ester éthylique d'acide a-propionylpropionique. Rendement : 74 % de la théorie ; point de fusion : 1231250C (éthanol). Exemple 3 La 3-méthyl-4-n-butyl-1-t2-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazo- lone-Ç5) est obtenue en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à partir d'ester éthylique d'acide &alpha;-acétyl-n-caproï- que et de 2-(ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine. Rendement : 68 % de la théorie Point de fusion : 177-179 C (éthanol) Exemple 4 On obtient la 3-méthyl-4-n-hexyl-1-(2-(ss-naphtyloxy)- éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, à partir d'ester isopropylique d'acide &alpha;-acétyl-n-heptane- carboxylique et de 2-(ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, Rendement : 67 % de la théorie téthanol) ; Point de fusion 101-103 C. Exemple 5 On obtient la 3-méthyl-4-(2-éthoxy-éthyl)-1-(2-(ss- naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, à partir d'&alpha;-acétyl-gamma-éthoxybutyrate d'éthyle et de 2-(ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine. Rendement : 68 % de la théorie Point de fusion : 94-96 C (toluène). On obtient la 3-méthyl-4-phényl-1-(2-(ss-naphtyloxy)- éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire décrit dans exemple 1, à partir d'alpha-phénylacétylacétate de méthyle ct do 2-(ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine, Rendement : 88 % de la théorie Point de fusion : 168-169 C (éthanol avec un peu de diméthylformamide). Exemple 7 On obtient la 3-méthyl-4-(2-phénoxyéthyl)-1-(2-(ssnaphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, à partir d1 &alpha;-acétylgamma-phénoxy- butyrate de méthyle et de 2-(ss-naphtyloxy)éthylhydrazine. Rendement : 90 % de la théorie Point de fusion : 142-i430C kéthanol). On obtient la 3-méthyl-4-trifluorométhylmercapto-1-(2- (ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, à partir d'éalpha;-(trifluorométhylmercapto)- acétylacétate d1étflyle et de 2-(ss-naphtyloxy)éthylhydrazine. Rendement : 64 % de la théorie Point de fusion : 191-1920C (éthanol) Exemple 9 On obtient la 3-méthyl-4-phénoxy-1-(2-(ss-naphtyloxy)- éthyl)-pyrazolone-t5) en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, à partir d'ester éthyliqde d'acide &alpha;-phénoxyacétyl- acétique et de 2-(ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine. Rendement : 60 % de la théorie Point de fusion : 164-1660C (méthanol) On obtient la 3-méthyl-4-n-butyl-1-(2-(5-bromo-ss- naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire décrit dans exemple J, à partir dta-n-butylacétylacétate d'éthyle et de 2-(5-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine. Rendement : 79 % de la théorie On obtient la 3-méthyl-4-phénoxy-1-(2-(5-bromo-ss-naphtyl oxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant 1 mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à partir d'ester éthylique diacide a-phénoxyacétylacétique et de 2-(5-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine. Rendement : 76 % de la théorie Point de fusion : 110-112 C Exemple 12 On obtient la 3-méthyl-4-éthyl-1-(2-(5-bromo-ss-naphtyl oxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire de ltexemple 1 à partir de ltester éthylique d'acide a-éthylacé- thylacétique et de 2-(5-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine. Rendement : 82 % de la théorie Point de fusion : 184-186 C. Exemple 17 On obtient la 3-éthyl-4-méthyl-1-(2-(5-bromo-ss-naphtoxy- éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire de l'exemple 1 à partir d'a-méthylpropionylacétate d'éthyle et de 2-(5-bromo ss-naphtyloxy)-éthylhyfrazine. Rendement : 85 % de la.théorie Point de fusion 170-172 C. Exemple 14 On obtient la 3-méthyl-4-(2-(phényloxy)-éthyl)-1-(2-(5- bromo-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire de ltexemple 1, à partir d'ester méthylique d'acide &alpha;-(2-(phényloxy)-éthyl)-acéthylacétate de méthyle et de 2-(5bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine. Rendement : 71,5 % de la théorie Point de fusion : 95-97 C Exemple 15 On obtient ia 3-méthyl-4-(trifluorométhylmercapto)- 1-(2-(5-bromo-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) on suivant le mode opératoire de l'exemple t, à partir d'a-(trifluorométhylmercapto)-acétylacétate d'éthyle et de 2-(5-bromo-ss- naphtyloxy)-éthylhydrazine. Rendement : 67 % de la théorie Point de fusion : 197-199 C On obtient la 3-méthyl-4-n-hexyl-1-(2-(5-bromo-ss-naphtyl- oxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, à partir d'ester éthylique d'acide &alpha;-(n-hexyl)-acé- tylacétique et de 2-(5-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine. Rendement : 64 % de la théorie Point de fusion : 78-800C. Exemple 17 (Variante B du procédé) On ajoute par portions 0,1 mole (12,6 g) de 3-éthyl-4méthylpyrazolone-(5) à une suspension de 0,12 mole (2,9 g) d'hy- drure de sodium dans 200 ml de diméthylformamide absolu. Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé, on ajoute goutte à goutte à la solution réactionnelle 0,1 mole (20,6 g) de chlorure de 2-(ss-naphtyloxy)-éthyle. Ensuite, on agite pendant quatre heures à 60 C, on chasse le solvant par distillation sous le vide de la trompe à eau, on reprend le résidu dans l'eau et on l'acidifie avec de l'acide acétique dilué. Ire produit brut cristallin que l'on obtient alors est recristallisé dans l'éthanol en vue de s purification. Rendement : 30 % de la théorie ; point de fusion : 123-125 C (éthanol). Exemple 18 On obtient la 3-méthyl-4-éthyl-1-(2-(ss-naphtyloxy)-éthyl pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire décrit dans ltexem- ple 17 à partir de 3-méthyl-4-éthylpyrazolone-(5) et de chlorure de 2-(ss-naphtyloxy)-éthyle. Rendement : 32 % de la théorie Point de fusion : 216-2i80C. (éthanol) Exemple 19 On triture correctement 0,1 mole (15,4 g) de 3-méthyl 4-n-butyl-pyrazolone-(5) et 0,1 mole (25,1 g) de bromure de 2-(naphtyloxy)-éthyle et on chauffe lentement le mélange à 1100C dans un récipient de réaction. La masse fondue que l'on obtient ainsi est maintenue pendant encore quatre heures à environ 110 C. Ire produit brut cristallin obtenu après refroidissement est recristallisé deux fois dans l'éthanol en vue de sa puri fixation Rendement : 35 % de la théorie Point de fusion : 151-153 C On obtient la 3-méthyl-4-phényl- oxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, à partir d'&alpha;-phénylacétylacétate d'éthyle et de 2-(5-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine. Rendement: 86 % de la théorie Point de fusion : 202-204 C On obtient la 3-méthyl-4-(2-éthoxy-éthyl)-1-(2-(5- bromo-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire de l'exemple 1 à partir d'ester éthylique d'acide &alpha;(2-éthoxyéthyl)-acétylacétique et de 2-(5-bromo-p-naphtyloxy)- éthylhydrazine. Rendement : 79 % de la théorie Point de fusion : 83-85 C. REVENDICATIONS 1. Nouvelles pyrazolones, caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe trifluorométhyle ou un reste alkyle, aryle, aralkyle ou hétéroaryle, chacun de ces restes pouvant, le cas échéant entre substitué, R2 est un groupe alkyle, alkyle substitué, aryle, aralkyle, trihalogénométhylmercapto, alkoxy ou aryloxy et R3 est un reste naphtyle non substitué ou substitué, qui contient un à trois substituants identiques ou différents, choisis entre des radicaux halogéno, trifluorométhyle, alkyle, alcényle, alkoxy, alkylamino, cyano, trifluorométhoxy, nitro, hydroxy, SOn-alkyle (n = à à 2) ou SOn-trifluorométhyle (n = 0 à 2). 2. Procédé de préparation de pyrazolones de formule générale I suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qulil consiste à faire réagir des hydrazines de formule II R -O-CH2-CH2-NH-NH2 (II) (dans laquelle R3 a la définition donnée ci-dessus) avec des dérivés d'acides ss-cétoniques de formule (dans laquelle Ra et R ont les définitions données ci-dessus et X est un reste partant tel qu'un reste hydroxy, alkoxy, aralkoxy, amino ou alkylamino), le cas échéant en présence de solvants inertes et de catalyseurs basiques ou acides tels que des hydroxydes ou des carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou tels que des acides halogénhydriques, l'acide sulfurique ou des acides sulfoniques, à des températures comprises entre 10 et 200 C. 3. Procédé de préparation de pyrazolones de formule générale I suivant la revendication 1, caractérisé par le fait u1il consiste à faire réagir des dérivés naphtoxyéthyliques de formule IV R - O - CH2 - CH2 - A (IV) (dans laquelle : R3 a la définition donnée ci-dessus et A est un reste partant tel qu'un halogène ou un reste dialkyloxonium, dialkylsulfonium ou trialkylammonium, ou lm reste aryl- ou trifluorométhyl-sulfonique) avec des dérivés de pyrazolone-(V) de formule V (dans laquelle : R et R ont les définitions donnéês ei-dessus) le cas échéant en présence de solvants inertes et de bases minérales où organiques telles que des hydroxydes, les carbonates, des alcoolates, des hydrures ou des amidures de métaux alcalins, à des températures comprises entre 10 et 2000C. 4. Composition anti-thrombotique, destinée au trai tement de maladies thrombo-emboliques,caractérisée par les fait qu'elle contient une pyrazolone de formule (I) suivant la revendication 1 5. Composition suivant la revendication 4, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre des supports/inertes non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique.