Brevet FR2331332A1 — publié le 19770610

La présente invelltioll concerne de nouvelles compositions pharmaceutaques contenant, comme ingrédient actif, le 1-N-isopropylamino-3-(p-chloracétamidophénoxy)-D-ropane-2-ol ou un sel acceptable du pcint de vue pharmaceutique de ce composé. Les nouvelles compositions pharmaceutiques de l'invention sont des agents très efficaces de blocage des -1-récepteurs du muscle cardiaque, et il est donc intéressant de les utiliser comme agents thérapeutiques dans le traitement de maladies et de troubles tels que l'arythmie cardiaque, pour prévenir l'angine de poitrine, pour soulager l'hypertension et pour traiter des patients atteints d' infarctus. L'invention concerne également le composé indiqué ci-dessus, qui est un composé nouveau, ainsi que son procédé de préparation. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description détaillée qui va suivre. le propanolol, qui est le 1-(isopropylamino)-3 (1-naphtyloxy)-2-propanol, est un agent connu de blocage adrénergique qui a été décrit dans le brevet belge N 640 312. Un autre agent connu de blocage adrénergique est le practolol de formule qui est un ss-antagoniste réversible sélectif (voir Oberman et Collaborateurs, "Clin. Phare. & Ther." 14, 175 (1973)). Le brevet français N 1 543 689 décrit de nombreux composés qui sont prétendus être des agents de blocage ss-adréner- gique et auxquels on attribue des vertus dans le traitement et la prophylaxie de diverses affections cardiaques. Ces composés sont définis par la formule générale dans laquelle R1 désigne un grl?upe alkyle, éventuellement substitué avec un ou plusieurs groupes hydroxy ou aryle, les groupes aryle étant éventuellement substitués avec un ou plusieurs halo gènes ou groupes alkyle ou alkoxy, ou bien I11 R1 désigne un groupe 2 cycloalkyle ou alcényle ;R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyalkyle, aryloxyalkyle, halogénalkyle, cycloalkyle ou acylaminophényle ou un groupe hétérocyclique, ou encore un groupe éthyle, vinyle, p-tolyle ou m-n:trophényle, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, etc. Ce brevet français couvre de nombreux milliers de composés. Parmi les composés mentionnés spécifiquement et illustrés par des exemples (voir exemple 7 du brevet français précité), il y a le 1-(4-chloracétamidophénoxy)-3-lsopropyl- amino-2-propanol 'tjn mode de préparation de ce composé y est décrit, mais ce procédé ne semble pas produire le composé en question, attendu que le point de fusion qui est indiqué est de 146-1480C.Il est vraisemblable que le procédé décrit dans l'exem- ple en question donne un composé dépourvu d'atome de chlore. En outre, le brevet français précité ne donne aucune indication d'activité spécifique et exceptionnelle du composé que l'on appelle chloropractolol. On a découvert que le point de fusion du chlorhydrate de practolol, qui est une substance solide déliquescente, est égal à environ 1450C. te 1 -N-isopropylamino-3-( p-chloracétamidophénoxy)- propane-2-ol, que l'on appellera chloropractolol, est vr-aisemblablement le premier P-antagoniste sélectif et sensiblement irréversible connu. Cela a été établi par une technique qui a eu beaucoup de succès dans l'isolement et l'identification de récepteurs pharmacologiques par l'utilisation d'indicateurs sélectifs à grande affinité qui se lient de façon irréversible avec les récepteurs (voir Moran et Collaborateurs, "Fundamental Concepts in Drug Receptor Interactions", Academic Press, N.Y. 1970, 137-141). te chloropractolol est dépourvu d'effets non spécifiques de stabilisation de la membrane (voir Brunner et ColEaborateurs, "Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmakol. Exp. Path." 269, (1971), 219), et est également dépourvu d'interaction avec les récepteurs de 5-HT (sérotonine) (voir Schechter et Collaborateurs, "Brit. J. Phar." 52, 1974, 283). Des oreillettes isolées de rats ont été utilisées pour comparer l'activité antagoniste du chloropractolol avec celle du practolol sur la sous-classe P-l des récepteurs ss-adré- nergiques du myocarde. Des courbes de réponse aux doses cumulatives, relatives à l'augmentation de lteffet chronotrope sous l'action de l'isoprénaline, ont été construites en l'absence et en la présence de concentrations croissintes de l'antagoniste, comme décrit par Weinstock et Corlaborateurs dans "Europ. J. Pharmaccl. " 26 (1974) 191. tes affinités our le chloropractolol et le practolol ont été calculées d'apres les courbes ainsi obtenues et on a trouvé les valeurs respectives suivantes : pD2 = 7,5 et pA2 = 6,4. te chloropractolol est donc un antagoniste remarquablement plus puissant des récepteurs P-i adrénergiques du myocarde que ne l'est le practolol. La nature irréversible du P-antagonisme déployé par le chloropractolol dans des préparations de myocarde est clairement démontrée par le fait qu'il faut 3 heures et 70 lavages avant que le blocage des récepteurs P-adrénergiques ne soit totalement inversé. Au contraire, l'action de blocage du practolol a été entièrement abolie an 15 minutes après un seul lavage des oreillettes à la solution de Kreb, bien que le médicament ait été utilisé à une concentration 10 fois supérieure > celle du chloropractolol. Dans un essai portant sur le fundus gastrique du rat, préparation renfermant des ss-2 récepteurs, le pD2 du chloropractolol a été trouvé égal à 5,0. Cela indique que le rapport sélectif pour l'antagonisme des récepteurs P-adrénergiques reste au moins aussi élevé (ss-1/ss-2 = environ 300) que pour le practolol (8-1/8-2 = environ 140). le chloropractolol n'altère pas le récepteur de façon irréversible, puisqu'il a été possible de revenir à la réponse initiale à l'isoprénaline dans le cas de la préparation d'oreillettes, lorsque l'antagoniste a été finalement éliminé après 3 heures de lavages répétés. te chloropractolol se révèle etre un antagoniste spécifique de l'action de l'isoprénaline sur des récepteurs P-adrénergiques. Il n'antagonise pas les contractions dues à l'acétylcholine ou à l'histamine de l'iléon du cobaye à des concentrations inférieures à te chloropractolol peut etre préparé en dissolvant du p-nitrophénol dans de l'hydroxyde de sodium, en faisant réagir la solution avec de I'épichlorhydrine pour obtenir le p-nitrophénoxyméthyloxirane ; en faisant réagir ce dernier avec l'isopropylamine pour obtenir le xy-propane-2-ol et en réduisant ce dernier à l'hydrogène en présence de quantités catalytiques de palladium fixé suer du charbon pour obtenir le 1-N-isopropylamino-3-p-aminophénoxypropane-2-ol l:OP brut quejdussout ensuite dans un tampon et qu'on fait réagir avec le chlorure de chloracétyle pour obtenir le produit désiré. Le nouveau composé peut être utilisé sous la forme de tout sel convenable, acceptable du point de vue pharmaceutique. Parmi ces sels, on peut mentionner le chlorhydrate, le bromhydrate, le citrate, le pamoate et le tartrate. Exemple de préparation 1 -N-isopropylamino-3-( p-chioracétamidophe-nyl )-propane-2-ol et son chlorhydrate On dissout 12 g de p-nitrophénol dans 200 ml d'hydroxyde de sodium 0,5N, on filtre la solution et on l'ajoute en agitant, à la température ambiante, à 200 ml d'une solution d'épichlorhydrine dans 200 mi dtisopropanol. On agite la solution résultante dans un récipient bouché en verre pendant 5 jours puis on évapore à un volume de 100 ml à 400C sous pression réduite. On l'extrait ensuite avec 100 ml d'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magné sium et on l'évapore, o r e , ce qui donne 9,3 g de p-nitrophénoxyméthyl- oxirane fondant à 68 & (rendement 55 %). On ajoute goutte à goutte une solution de 5,6 o du produit de l'étape précédente dans 50 ml d'isopropanol à une solution sous agitation de 80 ml d'isopropylamine dans 120 ml d'isopropanol. Après repos peint 5 jours à la température ambiante, on évapore la solution, et on obtient 7,1 g de cristaux jaunes de 1 -N-isopropylamino-3-p-nitrophénoxyprcpane-2-ol (rendement de 98 %) fondant à 890C. On dissout 3,8 g du produit de l'opération précéden- te dans 250 ml d'éthanol et on le réduit à lthydrogène sous pression de 3,1 bars pendant 7 heures en présence de quantités cataly- tiques de palladium à 5 % sur du carbone. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient une substance solide de couleur brune qui pèse 3,4 g et qui consiste en 1-N-isopropylamino3-p-aminophénoxypropane-2-ol brut. Rendement = environ 1 100 % P.F. = 122-1230C. On dsscut environ 3,4 g du produit de I'opération précédente dans 100 ml de tampon au phosphate (pH 6,0), on refroidit la solution à 5 C et on y ajoute goutte à goutte, en agitant, 5 ml de chlorure de chloracétyle. Au bout de 3 heures, on élève le pH à 12 par 3'addition d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium. On filtre le mélange résultant et on reprend la matière solide dans une solution éthanolique à 5 % de gaz chlorhydrique, pour achever la diFsolution. On soumet la solution à une évaporation sous pression réduite à 40Cc et on fait cristalliser le résidu solide dans un mélange d'étharol, d'acétone et d'éther anhydre à 1:1:1 en volume.On cbtient le chlorhydrate de 1-N-isopropylamido-3-(p-chloracétamidophénoxy)propane2-ol en un rendement de 2,5 g ; ce composé fond à 145-1460C. ta toxicité du nouveau composé (chlorhydrate) a été établie comme suit : la dose mortelle aiguë moyenne (Dl50) vis-à-vis de scuris albinos de souche ICR pesant 23-25 g a été déterminée par injection intrapéritonéale du composé dans une solution saline. Cette dose a été trouvée égaJe à 270 mg par kg de poids corporel. tes taux de mortalité ont été calculés au bout de 24 heures, parce que les cas mortels ne sont pas apparus plus tôt que 8 heures après l'injection.tes symptômes de toxicité consécutifs à l'injection de 300 mg/kg de poids corporel (=DL100) sont les suivants : difficultés respiratoires, extension, ataxie et ptose. A la dose de 100 mg/kg de poids corporel par injection intrapéritonéale, aucun symptôme de toxicité n'a été observe et aucun cas mortel n'est apparu. Au bout de 15 jours, les animaux n'ont pas pu être distingués du groupe témoin. La toxicité de l'isoprénaline est réduite par le chloropractolol. La dose Dt50 d'îsoprénaline par injection intrapéritonéale est de 300 mg/kg de poids corporel. La mort apparaît rapidement après l'injection, habituellement en 15 minutes environ. Si les souris ont été prétraitées avec 1 mg de chJoroprac- tolol par kg de poids corporel, injecté par voie intrapéritonéale, 20 minutes avant l'administration d'isoprénaline, la dose DL50 de cette dernière est portée à environ 500 mg/kg. Cela constitue une augmentation très importante. le tableau suivant illustre- l'effet de diverses concentrations de chloropractolol sur l'effet chronotrope positif exercé par l'isoprénaline sur des oreillettes isolée de rats. TABLEAU Concentration en Ccncentration efficace Effet maximal, chloropractolol moyenne d'isoprénaline dans le bain (CE 50 3,3 x 10 M 0,1 ng/ml 100 " 0,2 ng/ml 90 6,5 x 10 M 0,4 ng/ml 85 1,3 x 10-7M 1,5 ng/ml 62 le tableau suivant illustre l'inversion de l'inhibition par le chloropractolol de la réponse d'oreillettes isolées du rat à l'isoprénaline en fonction du temps et du nombre de lavages. La concentration initiale de blocage du chloropractolol est de 1,3 x 10 7M. TABLEAU Temps après l'expo- Nombre de Concentration ef- Effet maxi sition au chloro- lavages ficace moyenne mal, practolol- d'isoprénaline 15 min 1 2 ng/ml 60 30 min 30 0,3 ng/ml 80 3 h 70 0,1 ng/ml 100 Témoin 0,1 ng/ml 100 Il ressort nettement de ce qui précède que la dose thérapeutique de chloropractolol ne dépasse pas environ 1 % de la dose toxIque. le nouveau médicament a donc une large marge de sécurité. REVENDICATIONS 1. te 1-N-isopropylamino-3-(p-chloracétamidoDhénoxy)- propane-2-ol et ses sels acceptables du point de vue pharmacologique. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le sel est le chlorhydrate, le bromhydrate, le citrate, le pamoate ou le tartrate. 3. Composition pharmaceutique destinée au blocage efficace sélectif de ss-1-récepteurs du muscle cardiaque, caractérisee par Je fait qu'elle contient comme ingrédient actif une quantité à effet phaxmaceutique d'un composé suivant l'une des revendications 1 et 2. 4. Composition pharmaceutique suivant la revendication 3, caractérisée par le fait qu'elle contient une quantité de 0,1 à 5,0 mg par kg de poids corporel du patient, d'un composé suivant l'une des revendications 1 et 2. 5. Composition pharmaceutique destinée au traitement de l'arythmie cardiaque, à la prophylaxie de l'angine de poitrine, au soulagement de l'hypertçnsion et au traitement de patients atteints d'infarctus, caractérisée par le fait qu'elle contient une quantité à effet pharmaceutique d'un composé suivant l'une des revendications 1 et 2.