Brevet FR2320756A1 — publié le 19770311

La présente invention concerne un nouveau traitement thé rapeutique pour syndrome organc-cérébral aigu (chocs) par ntadmi- nistration de "Trazodone" qui est le nom générique approuvé pour le 2,3,4(m-chlorophényl)-1-pipérazinyl-propyl-s-triazolo, 4, 3a pyridine-3(2H))one et ses dérivés. Ces composés sont décrits dans le brevet U.S, NO 3 381.009. Les composés du brevet U.S. n 3 381 009 sont des dérivés de la s-triazolo-[4,3a] pyridine ayant la formule : dans laquelle R est de l'hydrogène ou le radical méthyl, R' est de l'hydrogène, ou un halogène ou un radical alcoyle à I à 4 atomes de carbone, ou un radical alcoxy à i à 4 atomes de carbone. Le brevet s'étend aux sels non toxiques de ces dérivés. Ces composés passent pour posseéder une activité tranquilli sante et hypotensive. Leur synthèse est décrite dans le brevet U.S. n 3.381.009. La trazodone a été acceptée internationalement comme agent psychopharmacologique, puissant et sûr (Trazone Premier symposium international Montréal 1973 Eds Th A. Ban B Silverstrini. Problèmes modernes de Pharmacopsychiatrie vol 9, Karger, Baste 1974). Les autres composés du brevet U.S. n 3.381.009 possèdent la mEme activité, mais à un moindre degré et n'ont pas été commercialisés. Dans le brevet ci-dessus, l'action tranquillisante particulière, l'action hypotensive t l'action analgésique ont été repré- sentées comme étant des activités pharmacologique et thérapeutique de la Trazodone. Ce produit a été largement utilisé en thérapie comme médicament psycho-actif. Les recherches chimiques concernant la Trazodone ont été récemment rapportées dans des rencontres internationales (Amsterdam 1973, Monitréal 193, Buenos-aires 1974). Ces rapports ont spécifié le grand usage de la Trazodone en psychc- neurosis avec symptomes de dépression ; en méde@ine psych@matique ; et psychogeriatries et leurs dépressions de saracteres ex@gérique et endogénique.Les effets thérapeutiques de la Trazodone sont reliés à une interférence extraordinairement sélective avec les troubles appelés, "système d'intégration expériende emotive-. t@@eti- ve". Les effets présentés par la Trazodone sont de @aractère homoral et comprennent principalement une interférence avec le système sérotoninergique. Une série d1observations a suggéré que la Trazodone pour rait entre utilisée dans des domaines autres que la peychopharmaco- logie. On a observé que la Trazodone réduit ': pression intramo- léculaire à la fois chez l'animal (recherches de médicament Burberi 20. 1143-1147. 1970) et chez l'homme (Daniele et fiore. Ann. Ottal, pages 9 à 6, 1972). Les corrélations physiologiques étroites entre cet effet et celui de la pression humorale suggèrent l'extrapola- tion de ces données, non seulement en glaucome pathologique, mais aussi aux syndromes cérébraux associés à l'hypertension de l'homme ou à 1bedème cérébral. On a également noté la puissance action inhibitrice sélec- tive de la Trazodone en connexion avec les effets périphériques de la sérotonine. Ainsi, en se différentiant de la noro adrénaline et de l'adrenaline, la Trazodone exerce une action vasc-constrd@- trice directe sur les artères cérébrales chez l'homme et chez l'ant- mal. Cet effet est plus évident chez les patients qui souffrent de cérébropathies chroniques à base vasculaire. Il app@@@@t spasmes des artères qui entourent les foyers d'hém@rragie subara- chnoïde sont à relier avec une libération locale de sérotonine. On reconnaît généralement aussi que les vasculopathies cérébrales aigues produites ne dépendent pas seulement d@ l'obstruction mécanique des vaisseaux, mais aussi des réponses vasomotrices de caractères réflexe ou humoral intervenant collatéralement et qui p euvent donner lieu à des foyers de cérébromalacie résultant d'anoxie. Entant donné les indications ci-dessus , l'inventeur a entrepris un programme d'essais expérimentaux pour reproduire les lé@ions cérébrales aigues chez l'animal et pour y examiner es effets de la Trazodone. il a en particulier produit des phénomènes neurologiques sur des rats en injectant de l'air dans l'une de leurs deux artères carotides. On a ainsi obtenu un type héniplégique de syrirome d'une constance suffisante pour exécuter un essai pharmacologique.L'em- ploi de Trazodone à la dose de 1 mg/kg intraveineux s'est montré capable de retenir substantiellement la gravité du syndrome ci-dessus sur les rats et ainsi de réduire le temps de récupération. EXEMPLE 1 Essais chimiques sur l'homme On a exécuté des essais sur des patients souffrant de syn- dromes cérébreux aigus, surtout à base hém@rragique, également caractérisés par de l'hémiplégie. Le médicament a en parti@ulier été administré à des patients de six à plus de soixante ans d'age mon- trant des symptomes évidents de foyers types de maladie vasculaire aigue, L'administration a été effectuée à la dose de 10 mg de Tra- zodone deux fois par jour, en particulier par voie intraveineuse. En plus de la trazodone, les patients ont été soumi à une oygéno- thérapie et au contrôle de la balance hydro-électrolytique et calo- rique. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU I PROGRAMME TRAZODONE age et Entrée examen elinique neurologique/5ième jour Décharge sexe 67 M aphasie des disparition de l'aphasie sensations légère dysarthrie. Amnésie rétro-active Récupération 68 M " régression totale Récupération 65 F " autonomie fonctionnelle de retour à la vie. Léger adiadochocinesie Récupération 77 M hémiparesis Régression totale Récupération droite 79 N hémiplégie Hemiparesis droite Récupération droite 71 N hémiplégie Léger monoparesis autonomie gauche d'extrémité inférieure fonctionnelle complète -------------------------------------------------------------------- A titre de comparaison, on a essayé 12 couches cliniques, sur des patients encéphalopathiques choisis au hasard, hospitalisés en 1971-1973, et présentant des symptomes cliniques semblables aux cas cités ci-iessus. Les données relatives à ces essais sont rassemblée s dans le tableau II suivant : T@BL@AU II C@N@@OLES Age et E@amen @linique neurologique sexe Entrée Sième jour D@charge ---------------------------------80 F Hémiplégie pas de changement phase spastique droite d'aphasie 76 F s phase spastique 65 F u n hémipare@is droite 79 M " aphasie/Hemiplégie phase @pastique 74 F Hémiplégie pas de changement phase apastique gauche 65 F Hémiplégie sortie droite 66 F " " 90 F " " 72 M Hémiplaresis Hémiplégie droite coma cérébral décharge spontanée 76 F Hémiparesis sans changement bonne autonomie gauche 73 F Hemiplégie gauche sortie 72 F Hémiplégie droite sortie La comparaison des Tableaux I et II est clair-ement favorable à l'emploi de la Trazodone dans les syndromes cérébreux aigus. Cet empbi clinique est complètement différent de ceux primitivement connus pour la Trazodone, qui étaient d'un type d'utilité essentiellement psychopharmacologique. EXEMPLE 2 RAPPORT EZPERLIENTAL ET CLINIQUE On reconnaît généralement que les séquelles fâcheuses d'un choc aigu ne dépendent pas seulement de l'étendue de la zone isché- mique, mais également d'un développement plus généralisé de la ci culation cérébrale, avec perméabilité vasculaire altérée, oedèr,:e et compression des tissus. Ces derni @s phénomènes ont été mis en corrélation, sur la base des renseig@ements expérimentaux et cli@i- ques 1-3, avec une libération ou u@@ accumulation locale de seroto nine, suggérant un intérêt potentiel des agents antiserotonine dans un choc aigu.En connexien avec ceci, la Trazodone présente quelques caractéristiques prometteuses. En fait, bien que primitivement connue comme médicament antidépressif (4), la Trazodone est un antagoniste puissant et Séleotif des effets périphériques de la sérotonine (5-6). De plus, la Trazodone réduit la pression intra- oculaire à la fois en laboratoire sur l'animal (7-8) et sur 1' homme (9), suggérant ainsi qu'une action similaire peut se produire sur la pression du fluide cérébrospinal (GSF). Dans ces expériences, la Trazodone a été essayée sur des rats en vue d'étudier ses effets sur la pression CSF, et l'o@@dèm@ de la patte induit par la sérotonine. On a ainsi effectué une étude clinique pilote sur les patients ayant reçu un choc aigu, du à une thrombose ou à une embolie ; Des patients ayant une hémorragie n'étaient pas compris dans les essais en raison du risque possible lié à la réduction de la pression intracranienne. L'étude sur l'animal a été effectuée sur des rats des deux sexes pesant de 200 à S50 g. La pression CSF a été mesurée sous anesthésie à l'éther provenant de cisterna magna suivant la méthode de Jeffers et Grif- fith Jr (10). Dans les divers groupes expérimentaux CSF, la pression a été mesurée pendant 10 minutes et immédiatement avant les traite- ments, et l'on a utilisé seulement des rats montrant des valeurs constantes. Les valeurs de la pression CSF étaient d'environ 70 mm de H20. La température du corps a été enregistrée avec un thermomètre électrique inséré de 3 cm dans le rectum. La température ambrante était de 250 C. La trazodone était fournie à un volume de 1 ml/kg en 10 secondes. Les rats de contrêle et les rats traités ont été comparés conformément à l'essai de covariance . L'oedème de la patte a été produit dans des rats non anes- thésiés aveo une solution de serotonine (0,001 %) ou de carragéni- ne (1%) injectée dans la surface plantaire de la patte. Le volume de la patte a été mesuré suivant la méthode de Ience. L'oedème a été calculé comme étant la différence entre le volume de la patte avant et après injection de sérotonine ou de carragénine . La Trazo done a été fournie intraveineusement à un volume de 10 ml/k;g et 10 secondes ; le traitement a été effectué en mbme temps par une injection d'agents irritants dans la patte. La signification statistique des résultats a été fixée conformément à l'essai connu. On a effectué l'étude cli@ique sur un total de 15 patients qui avaient été hospitalisés pour thrombose cérébrale aigüe ou pour embolie. Le tableau III donne les résultats fendamentaux concernant les patients en observation :: TABLEAU III RESUME DES RENSEIGNEMENTS SUR LES PATIENTS EN OBSERVATION Groupe nombre age moyen sexe . Diagnostic expéri- de mental patients --------------------------------------------------- Thérapie 21 61 + 1,3 17 N 15 infarctus temporaux cérébraux à @@ 4F 3 infarctus temporaux subcorticaux Trazodene 2 infarctus de la tige du cerveau 1 infarctus cérébral Thérapie 24 68 + 2,1 il M 23 infgrftus cérébeaux tradition- 13 F 1 infarctus temporal nelle subcortical On a donné à 21 patients de la Trazodone à la dose de 10 mg par injection intraveineuse lente, deux fois - par jour (matin et soir).Le restant des 24 patients a reçu une thérapie traditionnelle comprenant de la desaméthasone, ou mannitol et de la papavérine, et a été utilisé comme contrôle ; le choix du médicament et son dosage n'étaient pas nrmslisés, car ils dépendaient de la sévérité de la condition et de sa durée clinique. Les traitements ont commencé par une admission à l'hopital (qui, généralement, intervenait en 2 à 3 heures à partir du débjit de l'attaque) et ont continué pendant '7 jours La fixation de la condition neurologique a été effectuée suivant le système de marquage de Patten et autres qui prend en considération l'orientation, le rappel récent, en fonction motrice et l'aphasie, sur admission. Le 3ième et le 4ième jour d'hospitali- sation et encore le jour de la sortie, afin de faciliter l'élaboration des résultats, l'évaluation de l'orientation a été effectuée sur un résultat maximal de 5 au lieu de 6. Les autres paramètres pris en considération étaient la durée d'hospitalisation, car les patients étaient délivrés dès que la condition clinique améliorée et apparente était stabilisée et les décés pandant les 55 premiers jours. La pression sanguine moyenne après addmision était de 80 à 100 mm Hg et la vitesse moyenne du pouls de 21.Ges pa. ètres étaient semblables dans les deux groupes expérimentaux aux l@ctures faites les 3ième et 4ième jours d'hospitalisation, l@ jour de la sortie. Ct est pourqioi l'on ne s'y référera pas lus longtemps L'analyse statistique des résultats a été effectuée conformément à l'essai de covariance de Chi quare. RESULTATS La figure 1 illustre les effets de la Trazodone sur a pression CSF chez les rats p ils sont donnés en prenant les valeurs de la pression CSF de contrôle égales à 100. La pression CSF a été réduite à des dones de 0,03 et 0,01 mg/kg intraveineuses, bien que seul le dernier effet soit statistiquement significatif. Dans l'expérience ci-dessus, le trai@ement à la Trazodone n'influence pas la température du corps des rats. Les résultats des expériences condui@es sur l'oedème de la patte produit par la sérotonine chez les rats sont rassemblés dans le tableau IV t TABLEAU IV Effets d'une injection intraveineuse unique de Trazodone sur l'oedème de la patte produit par la sérotonine chez @es rats. Les résultats sont donnés en prenant les valeurs de contrôle égales à 100. Dose Nombre de rat - Temps en heures et inhiIiio: > des traités oed nies e e contrôle i 2 4 6 O,l 22 / 0 7 18 19 22 O,L5 0,15 13 / 30 26 26 62 26 26 62 ~~~ ~ ~ .~~~~ , . ~~~ ~~~~~~ .~ . 16 z 47 60 91 l90 16 La dose efficace minimale de Trazodone au cours de cet essai était de 0,15 mg/kg i.v ; cette dose produisait un effet peu durable ; à la dose de 0,3 mg/kg i.v., l'effet était plus fort et plus durable. (a) P Sur l'cedème de la patte produit par la carrageisine, la Trazodone n'avait aucune action à la dose de 0,3 mg/k i.v. Cette expérience a été conduite sur un total de 28 rats, dont 13 étaient utilisés comme contrôle, La figure 2 dorme le résultat total moyen d 'incapaoité chez les patients traités à la Trazodone et dans le groupe de contrôle, ce résultat est calculé sur les éléments suivants : orientation, rappel récent, fonction motrice et aphasie. Comme on peut le voir sur la figure 2, le résultat initial était légèrement plus élevé dans le groupe traité à la Trazodone que dans le groupe de contrôle, maie la différence n'était pas statistiquement significative. Sur toutes les lectures subséquentes les patients traités à la Trazodone montraient un résultat plus faible que le groupe de contrôle et la différence était statistique- ment significative. La figure 3 reporte le pourcentage des patients libérés à divers moments. Dans le groupe traité à la Trazodone, ce pourcentage était significativement plus élevé à partir du 21 ième jour. La période d'hospitalisation moyenne était de 15,6 jours pour le groupe traité à la Trazodone et dé 2@@@ jours pour les contrôles. La différence est apparue significative avec l'essai Student's "t" (P Trazodone et de 33% dans le groupe de contrôle. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative avec l'essai Chi-Square. Discussion Les résultats de ces expériences confirment que la Trazo- done possède une action sélective sur certaines réponses de tissus à la sérotonine ; en fait la Trazodone inhibe l'oedème de la patte, produit par la sérotonine. De plus, on a @bservé que la Trazodone abaisse la pression CSF chez les rats sous anesthésie à l'éther, bien que l'éther et autres anesthésiques volatils soient connus pour accrottre cette pression, Il reste encore à établir si la Tra- zodone est ou non efficace chez des animaux normaux. Même si ces résultats ne sont qu'une évidence indirecte du puissant intérêt de la Trazodone lors d'un choc aigu, l'essai cli- nique paraît justifié pour différentes raisons : La première de toutes est qu'un essai avec la Trazodone était en accord avec les résultats dè base déjà mentionnés, suggèrent le rôle de la sérotonine dans les séquelles de l'infarctus cérébral. Deuxièmement la Trazodone est un médicament bien toléré (15, 16) et les résultats sur l'animal suggèrent qu'elle peut être efficace à des doses bien plus faibles que celles déjà utilisées dans les conditions psychiatriques (17). Troisièmement, le choc est une condition sérieuse pour laquelle on nta pas trouvé jusqu'ici de traitements universellement acceptés; mme la thérapie corticostércïde, qu'a montré dans certains cas des effets statistiquement significatifs (12), a dt, dans d'autres cas, être déclarée n'avoir aucun effet (18). La trazodone, sur des patients avant subi un choc aigu, 'est montrée avoir une influence favorable sur les éléments suivants : orientation, rappel récent, fonction motrice, aphasie. La durée de l'hospitalisation était également plus courte pour les patients traités i la Trazodone ; bien que Ces patients aient été déchargés lorsque leur condition clinique était améliorée ; le dernier résultat est une indication supplémentaire de l'efficacité de la Trazodone sur un choc aigu. Les résultats de ces essais seraient d'abord considérés a cause d'un petit nombre de patients, en considération des conditions expérimentales utilisées ; l'étude n'était pas aveugle et le traitement des patients du contrôle n'était pas normalisé, car le choix et la dose des médicaments dépendent de la sévérité- et de la durée clinique de la condition. Ces résultats montrent l'utilité de la Trazodone dans un choc aigu. Tandis que les essais des exemples ci-dessus ont été conduits avec la Trazodone, qui est le composé préféré; d'autres composés du domaine du brevet U.S. n0 3.381 009 pourraient serrer à divers degrés basés sur leur interférence avec les systèmes sérotoni- nergiques compris dans le syndrome brusque. On préfère administrer les matières actives par injection intraveineuse lente de solutions salines tamponnées. La Trazodone pour injection est préparée en ampoules, dont chacune contient 25 mg de Trazodone et 18,75 m@ @@ @@ Cl, dissous dans de l'eau pour injection, pour fournir 2,5 mg de Trazodon par cc de solution finale. Pour les adultes présentant ie, sympt@@@ d'un choc, une dose de 10 mg, par injecti@n lente, deux fois par jour, est adéquate. Cependant le dosage devrai@ Atre ajusté suivaut 'e poids du corps du patent et la sévérité du portait clinique. Après stabilisation des améliorations cliniques, on peut utiliser avec des patients choisis 1'administration par voie oral @@. ut employer des @@@oue @@ des tablettes lorsque les patients ne p@ésentent aucun problème pour avaler. On peut utiliser les véhi cules pharmaoeutiques habituels acceptables. L'installation rectale par suppositoires peut entre efficace pour des patients qui éprouvent des difficultés à avaler par suite de choc. les exemples ci-dessus illustrent l'invention dans ses modes d'exé@ution préférés, mais n'ex@luent pas l'emploi de variantes connues de la technique et leurs équivalents. R E V E N D I C A T I O N S 10) Procédé de traitement d'individus souffrant de phases aigues d'un syndrome organique-cérébral (chocs), procédé caractérisé par l'administration aux patients individuels de quantités effica@@@'d'au moins un composé choisi dans le groupe des triazole (4,3a) pyridines de la formule : dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical méthyl R' est de l'hydrogène ou un halogène ou un radical alcoyle à 1-4 atomes de carbone ou un radical alcoxy à 1-4 atomes de carbone ou l'administration des sels non toxiques de ce composé, avec un acide organique ou minéral dans un véhicule pharmaceutiquement convenable. . 2 ) Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel le composé est la Trazodone. 3 ) Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel l'administration est effectuée par injection intraveineuse lente. 40) Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel les quantités efficaces sont des doses unitaires pour adultes d'environ 10 mmg et sont administrées au moins deux fois par jour.