Brevet FR2354773A1 — publié le 19780113

La présente invention concerne des aminoalkyl-ll morphanthridinols-11 qui sont utiles notamment comme médicaments antidepresseurs. On petit representer les composés de l'invention par la formule suivante ou Z représente et R représente un atome d'hydre gène un radical alkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou halophényle tel que p-chlorophényle, R1, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, halogéno tel que chloro, bromo ou fluoro, alcoxy inférieur tel que méthoxy ou éthoxy, alkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone tel que méthyle ou éthyle, thioalkyle inférieur tel que thiométhyle ou thioethyle, ou trifluorométhyle, et Am represente où R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle ou isopropyle, un radical phénylalkyle inférieur comportant 7 à 13 atomes de carbone tel que benzoyle, phénéthyle ou phényl- isopropyle, cycloalkyle comportant 3 à 7 atomes de carbone tel que cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle et cycloaikyl-alkyle inférieur dont le radical cycloalkyle comporte 3 à 7 atomes de carbone tel que cyclopentyléthyle et cyclohexylméthyle, ou (b) un radical hétérocyclique aminé tel que morpholino, pyrrolidinyle-l, pipdridino M-alkyl inférieur pipFrazinyle-l tel que N-méthyl pipérazinyle-l, N-phényl alkyl, inférieur pipFrazinyle-l tel que N-benzyl pipSrazinyle-l et N-(hydroxyalkyl inférieur)-pipérazinyle-l tel que (ss-hydroxyéthyl)-4 pipérazinyle-1. On peut de façon pratique préparer les composés de l'invention à partir des dihydro-5,6 morphanthrinones-ll correspondantes qu'on peut représenter par la formule suivante où X et Y ont la meme définition que précédemment. Ces composés sont connus et on peut les préparer par hydrogénation à partir des chloro-6 morphanthridones correspondantes. On peut citer comme exemples de composés qu'on peut utiliser comme matières de départ la dihydro-5,6 6 inorphanthrinone-ll, la chloro-2 dihydro-5, 6 morphanthrinone-l1, la fluoro-2 dihydro-5,6 morphanthrinone-ll, la chloro-2 mXthyl-6 dihydro-5,6 morphanthrinone-ll, le chloro-3 dihydro-5,6 morphanthrinone-ll, la trifluorométhyl-2 dihydro-5,6 morphanthrinone-ll la phenyl-6 dihydro-5,6 morphanthrinone-ll, la méthoxy-2 dihydro-5,6 morphanthrinone-ll, la thiométhyl-2 dihydro-5,6 morphanthrinone-ll la chloro-8 dihydro-5,6 morphanthrinone-ll, et la chloro-2 méthyl-8 dihydro-5,6 morphanthrinone-ll. On préfère préparer les composés où Am représente une amine tertiaire en faisant réagir une dihydro-5'6 morphanthrinone-ll choisie avec un halogénure d'aminoalkyl (disubstitué)métal, dans les conditions généralement utilisées pour faire réagir un composé de Grignard avec une cétone, pour former un alcool tertiaire. I1 est souhaitable de combiner les composés réagissants dans un solvant anhydre tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique combiné au benzène. Apres combinaison des composés réagissants, on peut, si on le désire, chauffer le mélange à reflux pour favoriser la réaction. Dès que la réaction est achevée, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel pour hydrolyser le produit d'addition de Grignard et former l'alcool tertiaire désiré.On peut ensuite isoler le produit obtenu à partir du mélange en évaporant le solvant On peut purifier le produit désiré par recristallisation dans un solvant approprié tel que le benzene. Le procéde qui vient d'etre décrit correspond à la réaction suivante où tous les symboles ont le même définition que précédemment. On peut citer comme exemples d'ahlogénures d'aminoalkyle qu'on peut utiliser dans le procédé : le chlorure de diméthylaminopropyle, le chlorure de diéthylaminoprople, le chlorure d'éthylpropyleminoprople, le chlorure de N,N-diméthylamino méthyl-2 propyle, le chlorure de dibenzylaminopropyle, le chlorure de N-methyl N-benzylaminoprople, le chlorure de diphénéthylaminoprople, la chlorure de pipéridinoprople et le chlorure de (pyrrolidinyl-l)propyle. On peut préparer les réactifs de Grignard selon des procédés classiques tels que ceux décrits dens les brevata des Etats Unis d'Amérique n 2,996.503 et n 3.381.000. On peut citer comme exemples de composés finals que l'on peut préparer le (diméthylamino-3 propyl)-11 dihydro-5,6 morphanthridinol-11, le chloro-2 (diméthylamino-3 propyl)-11 dihydro-5,6 morphanthridinol-11, le [(N-éthyl N-propylamino)-3 propyl]-11 dihydro-5,6 morphanthridinol-11, le méthoxy-2 [(N-benzyl N-méthylamino)-3 propl]-11 dihydro-5,6 morphan thridinol-ll, et le méthyl-3 (diméthylamino-3 méthyl-2 prepyl)-11 dihydro-5,6 morphanthridinol-ll. On peut préparer les composés où Am représente un radical amino priinaire ou secondaire selon des procédés chimiques classiques tels que ceux illustrés ci-après où X et Y ont la même définition que précédemment, sans qu'ils genent les réactions et n'y participent. On peut citer comme exemples d'amines secondaires que l'on peut utiliser dans les réactions ci-dessus : le méthylamino-3 propyne-1 et la formemido-3 propyne-1. On peut citer comme exemples de composés qu'on peut préparer selon les procédés indiqués le (méthylamino-3 propyl)-11 dihydro-5,6 morphanthridinol-11, le chloro-2 (methylamino-3 propyl)-ll dihydro-5,6 morphanthridinol-ll, le chloro-2 méthyl-8 (méthylamino-3 propyl)-11 dihydro-5,6 morphanthridinol-11, l'aminopropyl-11 dihydro-5,6 morphanthridinol-11, le chloro-2 aminopropyl-ll dihydro-5,6 morphanthridinol-ll, le fluoro-2 aminopropyl-ll dihydro-5,6 morphanthridinol-ll, le méthoxy-8 aminopropyl-ll dihydro-5,6 morphanthridinol-ll, et le (benzylamino-3 propyl)-11 dihydro-5,6 morphanthridinol-11. On peut de façon pratique préparer les composés oit Z représente en oxydant les composés saturés correspondants avec du dioxyde de manganèse actif dans le benzène à reflux. On peut illustrer ce procédé par la réaction suivante où tous les symboles ont la meme définition que précédemment, sans qu'ils interferent avec la réaction ni y participent. On peut citer comme exemples de composés qu'on peut préparer selon ce procédé : le (diméthylamino-3 propyl)-11 morphanthridinol-11, le chloro-2 (dimétbylamino-3 propyl)-ll morphanthridinol-lI, le [(N-éthyl N-propylamino)-3 propyl]-ll morphanthridinol-ll, le méthoxy-2 [(N-benzyl N-méthylamino)-3 propylj-ll morphanthridinol-ll, et le méthyl-3 (diméthylamino-3 methyl-2 propyl)-ll morphanthridinol-11 On peut également préparer les composés où Z représente et R est autre qu'un atome d'hydrogène en traitant le composé insaturé correspondant avec un réactif de Grignard dans les conditions habituelles d'une réaction de Grignard. On peut illustrer ce procédé par la réaction suivante où tous les symboles ont la sema définition que précédemment, sans qu'ils interfèrent avec la réaction ni y participent. On peut citer comme exemples de composés que l'on peut préparer selon cette réaction l'(amino-3 propyl)-11 méthyl-6 dihydro-5,6 morphanthridinol-11, l'(amino-3 propyl)-11 phényl-6 dihydro-5,6 morphanthridinol-11, le (méthylamino-3 propyl)-11 méthyl-6 dihydro-5,6 morphanthridinol-11, le chloro-2 (méthylamino-3 propyl)-ll methyl-6 dihydro-5,6 morphanthridinol-ll, le (diméthylamino-3 propyl)-11 phényl-6 dihydro-5,6 morphanthridinil-11, le chloro-2 (diméthylamino-3 propyl)-11 phényl-6 dihydro-5,6 morphenthridinol-11, le (dimethylamino-3 propyl)-ll méthyl-6 dihydro-5,6 worphanthridinol-ll, le chloro-2 (diméthylamino-3 propyl)-ll methyl-6 dihydro-5,6 morphanthridinol-ll, le méthoxy-2 (diméthylamino-3 propyl)-ll méthyl-6 dihydro-5,6 morphanthridinol-ll, le chloro-8 (dimthylamino-3 propyl)-ll méthyl-6 dihydro-5,6 morphanthridinol-11, le (pipéridino-3 propyl)-ll méthyl-6 dihydro-5,6 morphanthridinol-ll, le chloro-2 (pipéridino-3 propyl)-lI methyl-6 dihydro-5,6 aorphanthridinol-ll, le (pip6ridino-3 propyl)-11 phenyl-6 dihydro-5,6 morphanthridinol-ll, le chloro-8 (pipéridino-3 propyl)-ll phenyl-6 dihydro-5,6 morphanthridinol-ll, le [(pyrrolidinyl-1)-3 propyl]-11 méthyl-6 dihydro-5,6 morphanthridinol-11, le chloro-2 [(pyrrolidinyl-1)-3 propyl]-ll mSthyl-6 dihydro-5,6 morphanthri- dinol-11, et le [(pyrrelidinyl-1)-3 propyl]-11 phényl-6 dihydro-5,6 morphanthridinol-11. Les composés de l'invention forment des sels d'addition d'acides convenant en pharmacie avec des acides organiques et minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, acétique, maléique, succinique et glutamique. Ces composés forment également des sels d'alkyl(inférieur)ammonium quaternaire avec des composés réagissants tels que le chlorure de méthyle, le bromure d'éthyle et le sulfate de diéthyle Les composée de l'invention présentent une activité pharmacologique remarquable.Ce sont des antidépresseurs très actif, et relativement non toxiques qui ne semblent pas provoquer d'effets secondaires indésirables tels qu'un effet anticholinergique. Dans le test standard de détermination de l'activité antidépressive, le (diméthylamino-3 propyl)-11 dihydro-5,6 morphanthridinol-ll et le chloro-2 (diméthylamino-3 propyl)-ll dihydro-5,6 morphsnthridinol-ll, à la dose de 5 à 30 mg/kg par voie intra péritonéale, provoquent un antagonisme de la dépression provoquée par la réserpine chez la souris. Les composés de l'invention semblent etre au moins dix fois plus actifs que l'imipramine qui est un antidépresseur bien connu.De plus, dans les essais standards sur animaux, les composés de l'invention ont une DL50 par voie orale d'environ 200 mg/kg, cette valeur étant nettement supérieure à celle de l'imipramine. De façon surprenante, les composés de l'invention n'ont pas d'activité anticholinergique notable. Dans les compositions pharmaceutiques, on préfère utiliser les composés de l'invention sous forme des sels d'addition d'acides. Cependant, on peut utiliser ces composés sous forme des bases libres. On combine généralement l'ingrédient actif à des additifs pharmaceutiques classiques tels que des diluants, des armes et similaires. Des rormes pharmaceutiques d'administration par voie orale ou parentérale des composés sont les comprimes, les capsules et les liquides. En pratique clinique, la posologie de l'ingrEdient actif peut etre comprise entre 5 mg et 50 mg ou plus. La quantité exacte a administrer dépend bien entendu du poids du patient et de llsmportance de la dépression. De façon typique, on peut préparer des comprimés ayant la composition suivante (diméthylamino-3 propyl)-ll dihydro-5,6 morphanthridinol-ll 10 mg lactose (conforme à la pharmacopée des E.U.A.) 136,5 mg amidon de mats (conforme à la pharmacopée des E.U.A.) 20,0 mg amidon de mats (sous forme d'empois à 107.) 3,4 mg stéarate de magnésium 1,3 mg On peut préparer des comprimés de taille appropriée en utilisant un poinçon concave standard de 7,9 mm de diamètre. On peut préparer des capsules en remplissant des capsules de gélatine dure n 3 des ingrédients suivants qu'on a soigneusement mélangés chloro-2 (dimFthylamino-3 propyl)-ll dihydro-5,6 morphanthridinol-ll 10 mg lactose (conforme à la pharmacopée des E.U.A.) 195 mg amidon (conforme à la pharmacopée des E.U.A.) 16 mg talc (conforme à la pharmacopée des E.U.A.) 8 mg On peut également utiliser les composés de l'invention pour préparer les aminoalkylidène-ll morphanthridines correspondantes qui sont utiles comme agents anti-parkinsoniens et pour le traitement de l'hypertension. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 (Diméthylamino-3 propyl)-11 dihydro-5,6 morphanthridinol-11. On ajoute goutte a goutte une solution de 20,9 g (0,1 mole) de dihydro-5,6 morphanthridinol-ll dans 200 ml de tétrahydro- furanne au réectif de Grignard préparé à partir de 48,6 g (0,4 mole) de chlorure de diméthylaminopropyle, 9,73 g (0,4 mole) de tournures de magnésium et 150 ml de tétrahydrofuranne. On porte le mélange à reflux pendant 2 heures, on le refroidit par la glace et on ajoute goutte à goutte 75 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On sépare les solides par filtration et on chasse le solvant du filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu solide dans 400 ml d'acétonitrile chaud et on refroidit pour obtenir le (dimethylamino-3 propyl)-ll dihydro-5,6 morphanthridinol-ll, F. 179-182 C. Analyse théorique pour C19H24N2O : C = 76,99 ; H = 8 > 16 ; N = 9,457 Trouvée : C = 76,82 ; H = 8,17 ; N = 9,5070 EXEMPLE 2 Chloro-2 (diméthylamino-3 propyl)-11 dihydro-5,6 morphanthridinol-11. On ajoute une solution de 97,5 g (0,4 mole) de chloro-2 dihydro-5,6 morphanthridinol-ll dans 800 ml de tétrahydrofuranne au réactif de Grignard préparé à partir de 194 g (1,6 mole) de chlorure de diméthylaminopropyle, 38,9 g (1,6 mole) de tournures de magnésium et 400 ml de tétrahydrofuranne. Après 2 heures de reflux, on refroidit le mélange par la glace et on le décompose avec 230 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On sépare les solides par filtration et on chasse le solvant du filtrat. On dissout le résidu dans 800 ml d'éthanol bouillant et on ajoute 400 ml d'eau et 20 g de charbon.On filtre et on refroidit pour obtenir le chloro-2 (diméthylamino-3 propyl)-ll dihydro-5,6 morphanthridinol-ll, F. 135-137 C. Un échantillon analytique recristallise dans 9 volumes d'un mélange 2/1 d'méthanol et d'eau a un point de fusion de 137-1380C. Analyse théorique pour C19H23ClN2O : C = 68,97 ; H = 7,01 ; C1 = 10,72 N = 8,47% Trouvée : C = 68,92 ; H = 7,06 ; Cl = 10,71 N = 8,41% EXEMPLE 3 Dihydro-5 6 (pipéridino-3 propyl)-ll morphanthridinol-ll. On ajoute goutte à goutte une solution de 62,7 g (0,3 mole) de dihydro-5,6 morphanthridinol-ll dans 400 ml de tétrahydrofuranne au réactif de Grignard préparé a partir de 140 g (0,9 mole) de (chloro-3 propyl)-ll pipéridine, 21,9 g (0,9 mole) de tournures de magnésium et 400 mi de tétrahydrofuranne. On porte le mélange à reflux pendant 18 heures, on le refroidit par la glace et on le décompose avec 180 mI d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On sépare les solides par filtration et on extrait par le tétrahydrofuranne chaud. On concentre les solutions organiques combinées pour obtenir le produit fondant a 185-190 C.On recristallise dans 500 ml de dioxanne pour obtenir le dihydro-5,6 (piperidino-3 propyl)-ll morphanthridinol-11, F. 196-200 C. Analyse théorique pour C22H28N2O : C = 78,53 ; H = 8,39 ; N = 8,33% Trouvée : C = 77,60 ; H = 8,10 ; N = 8,16% EXEMPLE 4 Dihydro-5,6 [(pyrrolidinyl-1)-3 propyl]-11 morphanthridinol-11. On ajoute une solution de 20,9 g (0,1 1 mole) de dihydro-5,6 morphanthridinol-11 dans 150ml de tétrahydrofuranne an réactif de Grignard prépare à partir de 44,3 g (0,3 mole) de (chloro-3 propyl)-l pyrrolidine, 7,3 g (0,3 mole) de tournures de magnésium et 150 ml de tetra- hydrofuranne. On porte le melange à reflux pendant 18 heures, on refroidit par la glace et on décompose avec 60 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On chasse le solvant du filtrat et on reprend le residu dans 550 ml d'acétonitrile chaud. On refroidit pour obtenir le dihydro-5,6 [(pyrrolidinyl-1)-3 propyl]-11 morphanthridinol-11, F. 176-179 C. Un échantillon analytique obtenu par recristallisation dans 50 volumes de méthanol a un point de fusion de 177-179 C. Analyse théorique pour C21H26N20 : C = 78,22 ; H = 8,13 ; N = 8,69% Trouvée : C = 78,20 ; H = 8,17 ; N = 8,61% EXEMPLE 5 (Diméthylamino-3 propyl)-11 morphanthridinol-11. On porte à reflux dans le benzène pendant 5 heures un mélange de 9,0 g (0,03 mole) de (dimethylamino-3 propyl)-ll dihydro-5,6 morphanthridinol-ll et 45 g de dioxyde de manganèse actif. On sépare les matières solides par filtration et on les rince soigneusement au benzène. On concentre les filtrats et on chromatographie le résidu sur silice. On élue avec un mélange 4/1 de toluène et de méthanol pour obtenir le (diméthylamino-3 propyl)-ll morphanthridinol-ll qui, après deux recristallisations dans l'hexane, a un point de fusion de 95-102 C. Analyse théorique pour C19H22N2O : C = 77,51 ; n = 7,53 ; N = 9,52% Trouvée : C = 77,37 ; H = 7,59 , N = 9,51% Bien entendu, diverses modifications peuvent etre apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'etre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Composé, caractérisé en ce qu'il a pour formule où Z représente et R représente un stome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur comportant I à 4 atomes de carbone, phényle ou halophényle, R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, X et Y représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, chloro, bromo, fluoro, alcoxy inférieur, slkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, thioalkyle inférieur, ou trifluoromethyle et Am represente où R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, phénylalkyle inférieur comportant 7 à 13 atomes de carbone, cycloalkyle comportant 3 à 7 atomes de carbone ou cycloalkyl-alkyle inférieur dont le radical cyclosîkyle comporte 3 à 7 atomes de carbone, ou (b) un radical hétérocyclique aminé choisi parmi les radicaux morpholino, pyrrolidinyle-1, pipéridino, N-alkyl inférieur pipérazinyle-1, N-phényl alkyl inférieur pipérazinyle-1 et N-(hydroxyalkyl inferieur) -pipira tinyle-l, et les sels convenant en pharmacie correspondants 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Am représente 3.Composé selon la revendication 1, caretion 1, caractérisé en ce que Am est un radical hétérocyclique. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un atome d'hydrogène et Y représente un radical chloro-2. 6. Composé selon la revendication 1, caractdrisé en ce qu'il consiste en le (diméthylamino-3 propyl)-ll dihydro-5,6 rnorphanthridinol-ll. 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le chloro-2 (diméthylamino-3 propyl)-ll dihydro-5,6 morphanthridinol-11. 8. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antidépresseurs dépourvus d'activité antichloinergique, caractérisés en ce qu'ils consistent en un compose selon l'une quelconque des revendications précédentes. 9. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 8. 10. Formes pharmaceutiques d'administration des composés tions selon la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles conviennent à l'administration orale ou parentérale, la dose journalière d'administration de l'ingrédient actif étant comprise entre environ 5 mg et 50 mg ou plus.