Brevet FR2342303A1 — publié le 19770923

La présente invention concerne des dérivés de prégnane polyhalogénés présentant la formule suivante dans laquelle X représente un atome de fluor ou de chlore et R représente un groupe hydroxyle libre ou estérifié ou un atome de chlore, des procédés pour leur préparation, ainsi que des préparations pharmaceutiques qui contiennent les nouvelles substances à titre de substances actives, et leur application thérapeutique. Un groupe hydroxyle estérifié R provient d'acides que lton envisage habituellement en tant que composants d'estérification dans des hydroxy-stéroïdes qui doivent être-utilisés en thérapeutique, par exemple d'acides carboxyliques inorganiques substitués ou non substitués ayant 1 à 18 atomes de carbone, dta cides sulfoniques ou d'acides inorganiques.Parmi les acides carboxyliques, on préfère ceux de la série aliphatique, en particulier les acides mono- et dicarboxyliques aliphatiques inférieurs ayant 1 à 7 atomes de carbone, tels que par exemple les acides acétique, propionique, butyriques, valériques, caprôiques, en particulier 1' acide triméthyl-acétique, l'acide n-caproique, 11 acide diméthyl-éthyl-acétique, acide malonique, l'acide succinique,l'acide glutarique. On envisage parmi les acides carboxyliques aliphatiques supérieurs, par exemple l'acide caprique ou l'acide undécylique, l'acide palmitique, l'acide oléique ou l'acide stéarique.On peut citer parmi les acides monocarboxyliques cycloaliphatiques ou cycloaliphatico-alipha tiques par exemple les acides cyclopropane-, cyclobutane-, cyclopentane- et cyclohexane-carboxylique ou les acide-s cyclopropylou cyclobutyl-méthane-carboxylique ou l'un des acides cyclopentylou cyclohexyl-éthane-carboxylique. Parmi les acides carboxyliques substitués, on peut citer en particulier ceux qui sont hydroxyle lés, tels que par exemple les acides maliques, lactiques, l'acide citrique, les acides glycolique ou diglycolique ou les acides alcoxy-carboxyliques, en particulier les acides alcoxy(infé- rieur)-carboxyliques tels que les acides méthoxy- ou éthoxyacétique ou -propionique.Parmi les acides carboxyliques aromatiques qui sont envisagés particulièrement en tant que composants de l'estérification, on peut citer les acides monocycliques tels que l'acide benzoïque et leurs dérivés ou l'acide phtalique et parmi les acides araliphatiques, les acides monocyclo-aliphatiques inférieurs tels que l'acide phényl-acétique ou l'acide phényl-propionique. Mais les groupes hydroxyle estérifiés peuvent provenir aussi d'acides hétérocycliques, tels que par exemple les acides nicotinique ou iso-nicotinique. Parmi les acides sulfoniques, on envisage surtout les acides sulfoniques aliphatiques inférieurs, tels que l'acide méthane-sulfonique ou les acides aromatiques monocycliques tels que par exemple les acides benzène- ou toluène-sulfoniques, en particulier l'acide p-toluène sulfonique.Enfin, les groupes estérifiés peuvent provenir d'acides inorganiques. Parmi ceux-ci on peut signaler en particulier l'acide sulfurique et les acides ortho-, méta- ou pyro-phosphoriques. Avec les acides poly-basiques les esters se présentent principalement sous la forme de monoester. Pour la fabrication de préparations hydrosolubles selon la formule I, on peut préparer avantageusement des hémiesters des polyacides, tels que des acides dicarboxyliques, par exemple les acides succinique ou phtalique, ou d'acides sulfurique ou phosphorique, et transformer ceux-ci ensuite en sels métalliques, en particulier en sels de métaux alcalins ou en sels de bases organiques, tels que ceux d'anines simples aliphatiques, telles que la triméthylamine, la diéthylamine, l'éthylamine, la propyl- ou llisopropylamine ou de bases cycliques telles que la pyridine, la morpholine ou la pyrrolidine ou leurs homologues.Mais on peut aussi préparer dans le même but des esters qui proviennent des acides carboxyliques contenant des groupes amino, par exemple les acides diéthylamino-, pipéridino- ou morpholino-acétiques, ou d'un quelconque autre acide aminé connu, et on quaternise le groupe amino dans ces esters de sorte que se forment des sels d'ammonium quaternaire hydrosolubles. Les composés nouveaux de formule I présentent de précieuses propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier une puissante action anti-inflammatoire, comme on peut le démontrer dans des expériences sur des animaux, par exemple chez le rat dans l'expérience du granulome dt à un corps étranger. C'est ainsi par exemple qu'ils présentent une remarquable action anti-inflammatoire par application locale dans une gamme de dose comprise entre 0,003 mg et 0,01 mg par compresse d'ouate brute. Une action sur le thymus, les glandes surrénales et le poids corporel ntapparait, dans ce type d'administration, qu'avec des doses supérieures à 0,03 mg par compresse d'ouate brute. tes composés ci-dessus de formule I particulièrement actifs sont ceux dans laquelle R représente un groupe hydroxyle libre, et leurs esters aliphatiques inférieurs, tels que les acétates, propionates, butyrates, valériates, les hémi-succinates ou aussi les phosphates. On peut préparer les composés de formule I ci-dessus, de façon en elle-meme connue. En particulier, on peut les préparer selon un procédé dans lequel a) dans un composé correspondant à la formule I, dans laquelle il ne se trouve pas d'atome de chlore en position 2, on introduit ce substituant, ou bien b) on traite un composé de formule dans laquelle R a la même signification que pour la formule I, avec de l'acide hypochloreux ou un agent fournissant de l'acide hypochloreux, ou bien c) on traite un composé de formule générale dans laquelle R a la même signification que pour la formule I, avec de l'acide chlorhydrique ou de l'acide fluorhydrique ou des agents fournissant ces acides haloéno-hydriques, ou bien d) on fait réagir un composé de formule dans laquelle R et X ont les mêmes significaticns cue pour la formule I, ou un de ses 16-esters, avec de l'acétone ou l'un de ses dérivés fonctionnels, ou bien e) dans un composé deZormule : : dans laquelle X a la signification donnée pour la formule I et Y représente le radical acyle d'un acide sulfonique organique, on échange le groupe sulfonyloxy OY contre un atome de chlore, et, si on le désire, dans les composés obtenus ayant un groupe hydroxyle estérifié R en position 21, on transforme celui-ci, de façon en elle-me"me connue, en un groupe hydroxyle libre et/ou on estérifie de façon en elle-même connue un groupe hydroxyle libre R, et/ou si on le désire, on transforme un hémi-ester d'acides dicarboxyliques ou de poly-acides inorganiques en leurs sels métalliques ou leurs sels de bases organiques. Conformément au procédé (a) on fixe par addition le chlore sur la double liaison 1,2 du stéroïde de départ, de façon en elle-même connue. Dans ce but, on utilise de préférence le chlore élémentaire et on conduit la chloration dans un solvant organioue inerte, par exemple un éther tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène ou un acide carboxylique, en particulier un acide carboxylique aliphaticue inférieur, tel que l'acide acé- tique ou l'acide propionique. A la place des acides carboxyliques, on peut aussi utiliser leurs dérivés tels que des amides d'acide, par exemple le diméthylformamide, ou des nitriles, tels que des nitriles alcoyliques inférieurs, par exemple l'acétonitrile. Avantageusement,on peut également utiliser des mélanges de ces divers solvants, en particulier des mélanges d'un éther tel que le dioxanne avec l'un des acides.carboxyliques aliphatiques inférieurs cités. On peut procéder avec un fort excès de chlore relativement à la quantité théorique, mais on utilise de préférence une quantité approximativement stoechiométrique. Avantageusement la chloration s'effectue à basse température, entre environ -50 et +300C, par exemple entre -20 et +1000 et à l'obscurité. La durée de la réaction s'étend normalement sur plusieurs heures ou plusieurs jours, par exemple jusqu'à 7 jours.Selon un mode de mise en oeuvre particulièrement préféré du procédé, on dissout le stéroïde de départ dans l'un des solvants cités, par exemple le dioxanne et on mélange avec une solution de l'agent de chloration, par exemple le chlore dans un acide carboxylique aliphatique inférieur, par exemple l'acide propionique et on laisse reposer cette solution ensuite, par exemple à la température indiquée, pendant plusieurs jours. La chloration de la double liaison 1,2 peut également s'effectuer avec des mélanges de deux composés différents contenant du chlore, dont l'un fournit du chlore positif et l'autre fournit du chlore négatif. Parmi les réactifs qui peuvent libérer du chlore positif, on envisage par exemple des amides ou imides d'acides chlorés, tels que le chloro-succinimide ou le chloro-acétamide, et parmi ceux qui fournissent du chlore négatif, par exemple l'acide chlorhydrique et les chlorures de métaux alcalins. De même, pour l'addition de chlore avec ces réactifs, on peut introduire les solvants précédemment indiqués. Si on le désire, on peut protéger le groupe ll-hydro- xyle avant la chloration. Dans ce but, on peut se servir de préférence d'acide trifluoro-acétique pour l'estérification. On obtient le trifluoro-acétate par réaction des matières de départ de façon en elle-meme connue, avec le chlorure ou l'anhydride d'acide trifluoroacétique. Ce groupe ester ainsi qu'on le sait, peut facilement être à nouveau séparé par hydrolyse ou par solvolyse, par exemple par action d'hydroxydes, de carbonates, de bicarbonates ou d'acétates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, par exemple en solutions alcooliques ou hydro-alcooliques, par exemple méthanolique ou d'alcools seuls.Un type particulier de mise en oeuvre de la solvolyse du groupe 11-trifluoroacétate est décrit dans le brevet allemand 1 593 519, que l'on envisage en particulier lorsqu'il convient de laisser intacts des groupes ester en positions 17 et/ou 21 : on traite le 11-ester dans un alcool inférieur avec un sel d'un acide dont la valeur de pga se trouve dans l'intervalle d'environ 2,3 à environ 7,3, tels que l'azide de sodium ou de potassium, ou le formiate de sodium ou de potassium, en sorte que l'on peut utiliser ce sel éventuellement en quantités catalytiques.En outre, on peut aussi effectuer l'hydrolyse du groupe 11-trifluoro-acétate par action d'autres réactifs basiques, par exemple des amines en particulier des bases hétérocycliques, telles que la pyridine ou la collidine. Enfin on envisage aussi la saponification par l'action de gel de silice, selon le procédé décrit dans la demande de brevet allemand publiée 2 144 405. La séparation du groupe protecteur du groupe ll-hydro- xyle peut se faire immédiatement après l'addition du chlore sur la double liaison 1,2 ou éventuellement simultanément avec le procédé selon ltinvention, après avoir séparé l'acide chlorhydrique après la chloration, à l'aide d'une base. te cas échéant, on peut toutefois éliminer d'abord le groupe protecteur, après avoir effectué la séparation de l'acide chlorhydrique par une base. On peut aussi effectuer la séparation de l'acide chlorhydrique par addition de chlore-sur la double liaison 1,2, à partir des composés 1,2-dichlorés, de façon appropriée à l'aide d' un agent basique. A titre d'agents basiques conviennent par exemple des bases organiques azotées tertiaires, telles que des amines aliphatiques inférieures telles que la triéthylamine, ou des bases hétérocycliques, telles que la pyridine et ses homologues telle que la collidine,ou bien des bases aromatiques, telles que les N,N-dialcoyl-anilines.Mais on peut aussi utiliser des bases inorganiques, ainsi que des sels de métaux alcalins et alcalino-terreux utilisés en particulier pour l'élimination du groupe protecteur de 11ss-hydroxyle cités précédemment, par exemple l'acétate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium, en solution hydro-alcoolique, de mQme que les hydroxydes corres pondant La déshydro-halogénation s'effectue de préférence dans un intervalle de températures compris entre environ 20 et 1000C et pendant une durée d'une demi-heure à environ 30 heures, selon que l'on procède à basse ou à haute température. On utilise de préférence l'agent de déshydro-halogénation en excès. Conformément au procédé (b) on effectue de façon en elle-même connue 1-' addition sur la double liaison 9,11 des composés de formule II, des éléments de l'acide hypochloreux, par exemple par traitement avec l'acide hypochloreux aqueux ou avec des agents fournissant l'acide hypochloreux tels que des amides ou imides d'acide N-chloro-carboxyliques (voir brevet US 3 057 886), en présence d'eau et/ou d'un solvant inerte, tel qu'un alcool tertiaire par exemple le butanol, un éther, tel que par exemple éther diéthylique, l'éther de méthyle et d'isopropyle, le dioxanne ou une cétone telle que l'acétone, éventuellement en présence d'un acide fort.Un mode avantageux de mise en oeuvre de ce procédé réside dans la réaction avec l'hypochlorite de tert.-butyle dans un solvant inerte, non miscible à l'eau tel que par exemple un hydrocarbure mitré, en présence d'acide perchlorique (voir le brevet allemand 2 011 559). Conformément au procédé (c) on fait agir de façon en elle-meme connue sur le 9ss,11ss-oxydo-stéroïde de la formule indiquée, de l'acide chlorhydrique ou de l'acide fluorhydrique ou i'un des agents qui sont en mesure de former ces hydro-halogé- nures avec formation d'halogéno-hydrine correspondante, en se fixant sur l'époxyde. Pour cela, on peut travailler dans un milieu aqueux ou dans un milieu organique inerte, tel qu'un alcool ou un éther, en particulier le. tétrahydrofuranne ou le dioxanne, mais aussi par exemple dans l'éther diéthylique ou l'éther isopropylique, un hydrocarbure, tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, ou un amide d'acide tel que le diméthylformamide.A titre de composés qui fournissent les acides chlorhydrique ou fluorhydrique, on peut utiliser les sels de ces acides avec une base organique tertiaire, par exemple la pyridine. te brevet US 3 21A 758 décrit et revendique un procédé particulièrement favorable selon lequel on fait réagir le produit de départ avec le produit d'addition d'acide fluorhydrique sur l'urée. Conformément au procédé (d), on acétonise de façon en elle-même connue un composé de la formule indiquée ou l'un de ses 16-esters. t'acétonisation s'effectue de préférence en présence d'un catalyseur acide. En tant que catalyseurs acides on utilise des acides minéraux forts, tels que l'acide chlorhydrique, les acides sulfuriques, phosphoriques et en particulier l'acide perchlorique, ou des acides sulfoniques organiques tels cue l'acide csmpho-sulfonique, ou en particulier des acides sulfoniques aromatiques monocycliques, tels que l'acide p-toluène-sulfonique ou l'acide sulfosalicylique.On utilise de préférence un excès d'acétone, en sorte qu'il serve aussi de solvant; mais on peut également faire réagir l'acétone dans un autre solvant organique, comme par exemple un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène, ou dans des amides, tels que le diméthylformamide, ou dans des thers cycliques, tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.Les 56,17-diols utilisés en tant que matières premières peuvent aussi être formés in situ par exemple en utilisant un 16-ester de ces diols et en le faisant réagir à sa place avec l'acétone de façon indiquée de manière à produire la formation intermédiaire des diols libres. Cn peut également utiliser à la place de l'acétone un dérivé réactif, par exemple un cétal, qui provient d'un alcool aliphatique inférieur, ou un énol-acylate, par exemple l'énol-acétateO L'échange du groupe sulfonyloxy OY contre le chlore selon le procédé (e) s'effectue de meme de façon en elle-reme connue.L'acide sulfonique organique duquel provient le radical acyle Y est un acide- sulfonique aliphatique ou carbocyclique, le cas échéant non saturé ou aromatique, tel qu'un acide alcane(inf rieur)-sulfonicue éventuelLerer ubstituD, par exemple halogéné, un acide cycloalcane-sulfonique ou campho- sulfonique, ou un acide benzène-sulfonique ventuellement substitué, par exemple par un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogéné et/ou un groupe nitro.On peut signaler à titre d'exemples caractéristiques de ces acides, les acides trifluorométhane-sulfonique, l'acide (+)-campho-1O- sulfonique (p), l'acide p-bromo-benzène-sulfonique et en particulier l'acide p-toluène-sulfonique et surtout l'acide méthanesulfonicue. La réaction d'échange s'effectue habituellement par traitement de l'ester 21-sulfonique correspondant, caractérisé précédemment, à température élevée avec un chlorure de métal alcalin, en présence d'un solvant organique aprotique dont la constante diélectrique est de 29 ou supérieure. On utilise surtout les chlorures de métaux alcalins, en particulier le chlorure de lithium.On envisage en tant que solvant organique aprotique, dont la constante diélectrique est de 29 ou supérieure, en particulier les dialcoi-sulfoxydes, tels que le dimethyl- sulfoxyde, les N,-dialcoylamides d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs, tels que le I'T,N'-diméthylformamide et le N, diméthylacétamide, les alcano-nitriles et alc-2-éno-nitriles tels cue l'acétonitrile ou le propéno-nitrie, et les amides hexa-alcoyl-phosphoriques tels que l'amide d'acide hexaméthylphosphorique.On opère de préférence en présence d'au moins un équivalent molaire de ce solvant, avec une préférence particulibre pour le N,N-diméthylformamide. On conduit la réaction de façon appropriée entre 1000C et la température d'ébullition du mélange réactionnel, en faisant réagir au moins un équivalent molaire de l'halogénure de métal alcalin. Mais on peut aussi diluer le mélange réactionnel avec un autre solvant, en utilisant avantageusement des cétones organiques, en particulier celles de la série aliphatique ou carbocyclique ayant 3 à 10 atomes de carbone, telles que l'acétone, la 2-butanone, la 2-hexanone, la cyclopentanone ou la cyclohexanone. Conformément au procédé on peut, si on le désire, transformer un groupe hydroxyle estérifié en position 21, en groupe hydroxyle libre. Ceci s'effectue de façon en elle-même connue, par exemple de préférence par saponification alcaline avec des hydroxydes, des carbonates ou des bicarbonates de métaux alcalins, en particulier de sodium, ou de potassium, par exemple en solution aqueuse ou hydro-alcoolique. Il est avantageux d'utiliser une solution hydrométhanolique de bicarbonate de sodium. Mais, conformément au procédé on peut aussi, si on le désire, estérifier un groupe 21-hydroxyle libre. Encore ici cette estérification s'effectue de façon en elle-même connue, par exemple par traitement de l'alcool stéroïde avec un dérivé réactionnel de l'acide considéré par exemple un acide organique tel que en particulier un acide carboxylique. On utilise en particulier les chlorures ou les anhydrides de ces acides, de préférence en présence d'une base tertiaire telle que la pyridine ou la collidine. On peut le cas échéant de façon en elle-seme connue, transformer les 21-hémi-esters d'acide dicarboxyliques, par exemple ceux qui sont cités précédemment, en leurs sels, en particulier les sels alcalins. Dans ce but on les traite par exemple avec les hydroxydes, les carbonates ou bicarbonates des métaux alcalins, en particulier de sodium ou de potassium, ou avec les bases organiques désirées, par exemple en solution aqueuse ou hydro-alcoolique. tes matières de départ nécessaires à la mise en oeuvre des procédés précédemment indiqués sont connues ou bien on peut les préparer de façon en elle-même connue. Par exemple, on peut préparer les composés de formule V, d'abord par réaction de composés de départ pour les procédés (a) à (d) précédents, dans lesquels R représente un groupe hydroxyle libre ou estérifié par un acide carboxylique, selon l'un de ces procédés, et ensuite le cas échéant après libération du groupe 21-hydroxyle, on l'estérifie avec un acide sulfonique de façon en elle-même connue. La présente invention concerne aussi les modes de mise en oeuvre du procédé selon lesquels on part d'un produit obtenu en tant que produit intermédiaire lors d'une étape quelconque du procédé et on effectue les étapes manquantes ou bien on interrompt le procédé à une étape quelconque, ou bien on forme une matière de départ dans les conditions réactionnelles. La présente invention concerne en outre des préparations pharmaceutiques comportant en tant que substance active l'un des composés de formule I selon la présente invention ou l'un des sels d'un de ces composés, présentant des propriétés de formation de sel, ainsi que des procédés de fabrication de ces préparations pharmaceutiques. On envisage en premier lieu à cet égard, des préparations pharmaceutiques utilisables par voie topique telles que des crèmes, des pommades, des pâtes, des mousses, des teintures et des solutions, qui contiennent environ 0,02 à environ 0,1 % de substance active, de même que des préparations pour l'administration orale, par exemple comprimés, dragées et capsules et pour l'administration parentérale. Les crèmes sont des émulsions de type huile dans l'eau qui contiennent plus de 50 % d'eau. On utilise à titre de base huileuse en premier lieu des alcools gras, par exemple les alcools laurylique, cétylique ou stéarylique, des acides gras, par exemple les acides palmitique ou stéarique, des cires liquides à solides, par exemple le myristate d'isopropyle, la cire de suint ou d'abeilles et/ou des hydrocarbures, par exemple la vaseline (petrolatum) ou l'huile de paraffine. À titre d'agents émulsionnants, on envisage des substances tensio-actives ayant en prépondérance des propriétés hydrophiles, tels que des agents émulsionnants correspondants non-ioniques par exemple des esters d'acides gras et de polyalcools ou leurs produits d'addition avec l'oxyde d'éthylène, tels que des polyesters de glycérine et d'acides gras ou esters d'acides gras et de polyoxyéthylène-sorbitane (Tweens), ainsi que des éthers d'alcools gras ou esters d'acides gras et de polyoxyéthylène ou des agents émulsionnants correspondants ioniques tels que des sels de métaux alcalins de sulfates d'alcools gras, par exemple le laurylsulfate de sodium, le cétylsulfate de sodium ou le stéarylsulfate de sodium, que l'on utilise de la façon habituelle en présence d'alcools gras, par exemple l'alcool cétylique ou l'alcool stéarylique. Les adjuvants à la phase aqueuse sont entre autres agents ceux qui amoindrissent la dessication des crèmes, par exemple des polyalcools tels que la glycérine, la sorbite, le propylène-glycol et/ou des polyéthylène-glycols ainsi que des agents conservateurs, des parfums, etc. tes pommades sont des émulsions du type eau dans l'huile qui contiennent jusqu'à 70 %', de préférence cependant d'environ 20 à environ 50 % d'eau ou de phase aqueuse. On envisage en premier lieu en tant que phase grasse des hydrocarbures par exemple la vaseline, l'huile de paraffine et/ou de la paraffine dure, qui pour améliorer le pouvoir de liaison de liteau, contient des composés hydroxylés appropriés tels que des alcools gras ou leurs esters, par exemple l'alcool cétylique ou les alcools cire de suint ou du suint. Les agents émulsionnants sont des substances lipophiles correspondantes tels que des esters d'acides gras et de sorbitane (Spans), par exemple l'oléate de sorbitane et/ou l'isostéarate de sorbitane. Les adjuvants à la phase aqueuse sont entre autres des agents entretenant I'humidité, tels que des polyalcools, par exemple la glycérine, le propulène-glycol, la sorbite et/ou des polyéthylène-glycols ainsi que des agents conservateurs, des parfums, etc. tes pommades grasses sont exemptes d'eau et contiennent en tant que base en particulier des hydrocarbures par exemple la paraffine, la vaseline et/ou des paraffines liquides ainsi que des graisses naturelles ou partiellement synthétiques, par exemple un triglycéride d'acides gras de coco ou de préférence des huiles durcies, par exemple l'huile d'arachide ou l'huile de ricin hydrogénées, ainsi que des esters partiels d'acides gras, par exemple les mono- et distéarates de glycérine, ainsi que des alcools renforçant l'aptitude à l'absorption de l'eau par exemple signalés en relation avec les pommades, des agents émulsionnants et/ou des adjuvants. tes pates sont des crèmes et pommades comportant des constituants pulvérulents absorbant les sécrétions, tels que des oxydes métalliques, par exemple l'oxyde de titane ou l'o- xyde de zinc, ainsi que le talc et/ou des silicates d'aluminium, ayant pour tâche de fixer l'humidité ou les sécrétions présentes. Les mousses sont administrées à partir de récipients sous pression et ce sont des émulsions liquides de type huile dans l'eau, présentes sous forme d'aérosol, en sorte que l'on peut utiliser des hydrocarbures halogénés tels que des chlorofluoroalcanes inférieurs par exemple le dichlcro-difluorométhane et le dichlorotétrafluoroéthane, à titre a propulseur. En tant que phase huileuse on utilise entre autres des hydrocarbures par exemple l'huile de paraffine, des alcools gras par exemple l'alcool cétylique, des esters d'acides gras, par exemple le myristate d'isopropyle et/ou d'autres cires.On utilise à titre d'agents émulsionnants, entre autres des mélanges de ceux qui présentent principalement des propriétés hydrophiles tels que des esters d'acides gras et de polyoxyéthylène-sorbitane (Tweens) et ceux qui ont principalement des propriétés lipophiles tels que des esters d'acides gras et de sorbitane (Spans). On y ajoute les adjuvants habituels tels que des agents conservatueurs, etc. tes teintures et solutions présentent principalement une base hydro-éthanolique à laquelle on ajoute entre autres des polyalcools par exemple la glycérine, des glycols et/ou du polyéthylène-glycol en tant qu'agent conservant l'humidité, pour diminuer l'évaporation et des substances graissantes tels que des esters d'acides gras avec des polyéthylône-glycols, c'est-à- dire des substances lipophiles solubles en mélange aqueux, à titre de substitut des substances grasses absorbées par la peau avec l'éthanol et, s'il est nécessaire d'autres substances auxiliaires et adjuvants. La fabrication des préparations pharmaceutiques utili sables topiquement s'effectue de façon en elle-même connue, par exemple par mise en solution ou mise en suspension de la substance active dans la base ou dans une partie s'il est nécessaire. Lors de la reprise de la substance active sous forme de solution de façon générale, on la dissout dans l'une des phases avant de l'émulsionner; lors de la reprise en suspension, on la mélange après avoir émulsionné avec une partie de la base et ensuite on ajoute le restant de la formule. Outre les préparations pharmaceutiques applicables topiquement on envisage également celles qui sont administrables aux êtres à s-ang chaud par voie entérale, par exemple orale ainsi que parentérale, qui contiennent la substance pharmacologiquement active seule ou avec un véhicule pharmaceuticuement utilisable. Ces préparations pharmaceutiques contiennent entre environ & C et environ 10 C,t de substance active et ce sont dès préparations sous forme de doses unitaires telles que dragées, comprimés, capsules, suppositoires ou ampoules. On les fabrique de façon en elle-même connue, par exemple à l'aide des procédés classiques de mélange, granulation, dragéification, solution ou lyophilisation. La dose de substance active dépend de 11 espèce de ltetre à sang chaud, de l'age et de l'état individuel ainsi que du mode d'application. La présente invention concerne de même l'application des composés nouveaux de formule I et des sels de ces composés présentant des propriétés de formation de sels, de préférence au traitement d'lnflammations, en premier lieu en tant que glucocorticoïde local anti-inflammatoire, habituellement sous la forme de préparations pharmaceutiques en particulier sous forme de préparations applicables topiquement. On peut également utiliser les composés selon la présente invention à titre de supplément alimentaire. L'invention sera plus amplement décrite dans les exemples qui vont suivre. Les températures sont données en degrés Celsius. Exfx2IE 1 On mélange en refroidissant 2,2 g de 21-acétate de 6&alpha;, ,9(i-difluoro-11 P , 21 -dihydroxy-16&alpha;-isopropylidèn-dioxy prégna-1,4-dièn-3,20-dione dans 175 ml de dioxanne et 10,5 ml d'une solution refroidie à la glace préparée par introduction de 7,70 g de chlore dans 100 ml d'acide propionique, et on laisse reposer à 3 à 40 pendant 72 heures. Ensuite on dilue le mélange réactionnel avec du chloroforme et on lave successivement avec une solution d'iodure de potassium et de thiosulfate de sodium, de la lessive de soude 1E et à l'eau.On extrait en retour les solutions aqueuses avec du chloroforme, on sèche les phases organiques réunies et on évapore à environ 400 le composé 1,2-dichloré correspondant sous le vide d'une trompe à eau. Le résidu amorphe formé (2,9 g) est dissous ensuite dans 60 ml de pyridine et on le laisse reposer à l'abri de la lumière pendant 18 heures à la température ambiante. On verse ensuite la solution dans un mélange d'eau et de glace, on agite pendant 30 minutes, on sépare la substance formée par aspiration, on lave à fond en retour avec de l'eau et on dissout dans le chloroforme. La solution séchée sur sulfate de sodium fournit par évaporation sous vide 2,52 g d'un produit amorphe jaunâtre que l'on chromatographie sur 70 fois sa quantité en poids de gel de silice avec le mélange toluène-ester acétique (90:10), à titre d'agent d'élution. Par dissolution de fractions unitaires (2,2 g) dans le mélange de chlorure de méthylène/méthanol/éther, on obtient le 21-acétate de 2-chloro-6a ,9-difluoro-l1p ,21-dihydroxy-16a- 17-isopropylidèn-dioxy-prégna-1,4-dièn-3,20-dione pur, fondant à 177 à 17900. [a325 = +580 Cc = 0,810, chloroforme). EXEMPLE 2 On agite sous azote à la température ambiante pendant 3 heures 1/2, 1,45 g de 21-acétate de 2-chloro6a,9a-difluoro- 11ss,21-dihydroxy-16a,17-isopropylidèn-dioxy-prégna-1,4-dièn- 3,20-dione dissous dans 100 ml de méthanol et 8,0 ml d'une solution 1N de bicarbonate de sodium. Ensuite on ajoute 0,15 ml d'acide acétique glacial et 75 ml d'eau, on évapore sous vide à 350 environ le solvant organique, on ajoute à nouveau 70 ml d'eau et on laisse reposer pendant 30 minutes à la température ambiante. On sépare par aspiration le dépôt formé, on le lave à l'eau, on le reprend dans une solution méthanolique de chloroforme, on sèche la solution et on évapore dans un évaporateur rotatif.On dissout le produit brut formé (1,3 g), dans du chlorure de méthylène et on filtre sur 30 g de gel de silice (lavage en retour avec 300 ml du mélange 50:50 de toluène et d'ester acétique). Après évaporation du solvant on obtient 1,23 g de 2 chloro-6a,9a-difluorow ,21-dihydroxy-16a,17-isopropylidèn- dioxy-prégna-1 ,4-dièn-3 ,20-dione. Le composé recristallisé dans le mélange de chlorure de méthylène/méthanol/éther fond-avec décomposition à 297 à 3010. fa?25 = +610 (c = 0,509, dioxanne). EXEEPIE 5 On mélange une solution refroidie à 0. de 1,0 g de 2 chloro-6a,9a-difluoro-11,21-dihydroxy-16a,17-isopropylidèn- dioxy-prégna-l ,4-dièn-3,20-dione dans 5 ml de pyridine avec 2 ml d'anhydride d'acide valérique et on laisse reposer à 3 à 40 pendant 3 heures. On verse en agitant le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace et on extrait deux fois avec du chlorure de méthylène. On lave successivement les solutions organiques avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution diluée, refroidie à la glace de carbonate de sodium et à nouveau à l'eau, on sèche et on évapore en évaporateur rotatif. On dissout le produit brut formé dans du chlorure de méthylène et on filtre sur 30 g d'oxyde d'aluminium (activité Il) et on recristallise dans le mélange de chlorure de méthylène/éther/ éther de pétrole. On obtient ainsi le 21-valérate de 2-chloro 6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss,21-dihydroxy-16&alpha;,17-isopropylèn-dioxy-prégna- 1,4-dièn-3,20-dione pur; point de fusion 232 à 2330 (léger frit tage vers 130 à 132 ). EXEL On mélange goutte à goutte une solution de 1,5 g de 2-chloro-6X,9a-difluoro-11ss,21-dihydroxy-16x,17-isopropylidèn- dioxy-prégna-1,4-dièn-3,20-dione dans 30 ml de pyridine à -100 environ, en agitant avec 1,1 ml de chlorure d'acide méthanesulfonique et ensuite on laisse reposer pendant 20 heures encore à la température ambiante. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 700 ml d'eau et on agite pendant 20 minutes. On sépare par aspiration le dépit formé, on le lave à l'eau, on le reprend dans le chlorure de méthylène, on sèche la solution et on évapore sous le vide d'une trompe à eau.On dissout directement sans autre purification le 21-mêsylate ainsi obtenu dans 50 ml de diméthylformamide et après addition de 5,5 g de chlorure de lithium, on agite pendant 3 heures à 1000 sous azote, on refroidit et on porte sur 500 ml environ d'eau glacée. On sépare par aspiration le produit précipité, on le lave à l'eau et on dissout dans du chlorure de méthylène, on lave la solution & - à l'eau, l1eau, on sèche et vapore sous vide. On obtient par-chromatographie sur gel de silice et ensuite cristallisation dans le mélange de chlorure de méthylène/méthanol/^ther le 2,21-dichloro-6a,9- difluoro-11ss-hydroxy-16,17-isopropylidèn-dioxy-prégna-1,4- dièn-3,20-dione pur. Point de fusion 252 à 540. - PEVF5DIGA'TIONS 1 - Dérivés de prégnane polyhalogénés de formule I dans laquelle X représente un atome de fluor ou de chlore et R représente un groupe hydroxyle libre ou estérifié ou un atome de chlore. 2 - Composés selon la revendication 1, caractôrisésen ce que le groupe hydroxyle estérifié R provient d'acides carboxyliques ayant I à 18 atomes de carbone. 3 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupe hydroxyle estérifié R provient d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs ayant 1 à 7 atomes de carbone. 4 - La 2-chloro-6&alpha;,9&alpha;-difluoro-11ss,21-dihydroxy-16&alpha;, 17a-isopropylidèn-dioxy-prégna-1,4-dièn-3,20-dione. 5 - Le 21-acétate du composé selon la revendication 4. 6 - Le 21-valérate du composé selon la revendication 4. 7 - Préparations pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé selon la revendication 1, avec un véhicule pharmaceutique. 8 - Préparations pharmaceutiques selon la revendication 7 caractérisées en ce quelles contiennent l'un des composés cités dans l'une des revendications 2 à 6. 9 - A titre de médicament, un composé selon l'une des revendications 1 à 6. 10 - Procédé de préparation de dérivés de prégnane polyhalogénés de formule dans laquelle X représente un atome de fluor ou de chlore et R représente un groupe hydroxyle libre ou estérifié ou un atome de chlore, caractérisé en ce que a) dans un composé correspondant de formule I, dans laquelle cependant aucun atome de chlore n'est présent en position 2, on introduit ce subsstituant, ou bien b) on traite un composé de formnle dans laquelle R a la même signification que pour la formule I, avec de l'acide hypochloreux ou un agent fournissant de l'acide hypochloreux, ou bien c) on traite un composé de formule générale dans laquelle R a la même signification que pour la formule I, avec de l'acide chlorhydrique ou de l'acide fluorhydrique ou avec des agents fournissant ces acides halogéno-hydSiques, ou bien d) on fait réagir un composé de formule dans laquelle R et X ont les mêmes significations que pour la formule I ou un de ses 16-esters, avec de l'acétone ou l'un de ses dérivés fonctionnels, ou bien e) dans un composé de formule dans laquelle X a la signification donnée pour la formule I et Y représente le radical acyle d'un acide sulfonique organique, on échange le groupe sulfonyloxy OY contre un atome de chlore, et, si on le désire, dans les composés obtenus comportant un groupe R hydroxyle estérifié en position 21, on transforme ce groupe de façon en elle-même connue en un groupe hydroxyle libre et/ou on estérifie un groupe R hydroxyle libre de façon en elle-meme connue, et/ou si on le désire on transforme des hémi-esters d'acides dicarboxyliques ou de polyacides inorganiques en leurs sels métalliques ou en sels avec des bases organiques.