Brevet FR2350341A1 — publié le 19771202

La présente invention a lour objet de nouveaux dérivés de pipéridine,leurs sels d'addition aux dcides et leur préparation. Les composés de l'invention répondent à la formule dans laquelle X représente un chainon méthylénique, hydroxyméthylénique ou carbonyle,et soit R1 R2 et R3 représentent chacun un radical méthoxy, soit R1 représente en atome d'hydrogène et R2 et R3, ensemble, représen tent un rad cal méthylènedioxy dont les 2 atomes d'oxygène sont fixés sur des atomes de carbone adjacents du noyau phényle. Les composés de l'invention sont des intermédiaires de synthèse, utiles notamment pour l'obtention de composés dérivés de la portion pipéridinique de la molécule et doués dtactivité pharmacofogique. ge sont, par exemple, des amides ou des guanidines, éventuellement cyclisées telles que des amino-2 quinazolines On peut synthétiser les composés da formule générale (I) selon le schéma Dans les formules ci-dessus, R1 R2 et R3 possèdent la même signification que dans la formule (I) , Y représente un atome d'halogène1 en particulier le chlore et R représente un grouoe protecteur de l'azote, en partioulier un raid- cal benzyle. La synthèse magnésienne est réalisée au sein d'un solvant apolaire, qui est avantageusement le tétrahydrofurannc Dans le cas ou R représente in radical benzyle, la débenzylation est effectuée par réaction catalytique, notam- ment sur charbon palladié. Dans le as ofi l'on désire obtenir les corposés pour lesquels X = CHOH, on arrête la synthèse à ce stade. Sinon, on peut soit oxyder le charnon CHOH en CO, en particulier par réaction avec le trioxvde de chrome, CrO3. qui est un oxydant doux ne touchant pas le reste de ia molécule, soit réduire le chaînon CHOH en CH2 , par hydrogénation catalytique, notammene à l'aide de charbon palladié en présence d'acide perchlorique, Cl C4H. Les exemples non limitatifs ci-après feront comprendre le mode de réalisation de l'invention. EXEMPLE 1. Méthylènedioxy-3, 4 phényl (pipéridyl-4-) carbinol et son chlorhydrate [(I) ; X = CHOH ; R1 = H, R2 et R3 = O-CH2-O en positions 3, 4 du phényle] une suspension de 7 g de tournures de magnésium (0,29 mole) dans 20 ml de tétrahydrofurame anhydre, maintenue sous atmosphère d'azote, on ajoute 3 gouttes de bromure d'éthyle et 1 cristal d'iode. Quand le mélange s'est déco loré, on le porte à la température du reflux et l'on ajoute 1 entement (en 45 minutes-i heure) 45,5 g (0,22 mole) de benzyl-l chlore; pipéridine en solution dans 100 ml de tétrahydrofur anne anhydre. On poursuit le reflux jusqu'à réaction totale (1 heure environ. D'après l-a quantité de magnésium restante, le rendement en dérivé magnésien est de 9C 7 . On utilise aussitôt la solution ainsi préparée. On la refroidit d'abord à 50 et on joute en ! heurc , sous agitation vigoureuse, 30 g (0,2 mole) de pipéronal dissous dans 100 ml de tétrahyérafu ranne anhydre. On poursuit l'agitation pendant 15 minutus, puis on -erse o mélange réactionnel dans une solution à 10 % de chlorune d'ammenium. Une bulie précipite, puis commence à cristalliser. On l'excrait avec du chloroforme, on lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant On obtient 65 g de N-benzyl - pipéridyl-4 (méthylènedioxy-3, 4 phényl! carbinol brut que l'on recristallise successivement dans l'éther diisopropylique et l'éthanol. Il fond alors à 1220.Le chlorhydrate de ce composé préparé par réaction avec l'acide chlorhydrique en solution éthanolique, fond à 2030. 42 g du carbinol précédent sont débenzylés à 650, sous 40 atmosphères d'hydrogène, en présence de 3,5 g de charbon palladié à 10 7. en solution acide. Après filtration du catalyseur, on concentre la solution sous pression réduite, puis on l'alcalinise par de l'hydroxyde de sodium 6N. On extrait alors 2 fois avec du chloroforme, on lave les extraits réunis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. On obtient 27 g de composé gommeux que l'on cristallise dans l'éther diisopropylique. On obtient ainsi 25 8 , soit un rendement de 82 X , du méthy- lènedioxy-3, 4 phényl (pipéridyl-4) carbinol fondant à 1310. Analyse Calculé % C = 66,38 H = 7,23 0 = 20,42 N = 5,95 Trouvé 7- 66,18 7,28 20,48 6,19 66,55 7,34 - 6,00 Le spectre de R M N a confirmé la structure de cette base. Le chlorhydrate, préparé par réaction de la base avec l'acide chlorhydrique au sein de l'éthanol, fond à 2250. EXEMPLES 2 et 3 ?ar des modes de préparation tout à fait similaires, pouvant toutefois comporter des variantes mineures, comme des allongements ou diminutions des temps de chauffage, ou des modifications de volume des solvants , on a préparé des composés de même type, en particulier le triméthoxy-2, 3, 4 phényl (pipéri- dy1-4) carbinol et son chlorhydrate, qui fond à 1660 et le triméthoxy-3, 4, 5 phényl (pipéridyl-4) carbinol et son chlorhydrate, qui fond à 2340. Les analyses et les spectres de R M N ont confirmé la structure de ces composés. EXEMPLE 4. Méthylènedioxy-3, 4 phényl (pipéridyl-4) cétone et soa chlorhydrate [(1) ; x = -CO ; R1 = H ; R2 et R3 = -0-CH2-0- en positions 3 et 4 du phényl3 Dans un réacteur de 1 litre, équipé d'un agitateur magnétique, d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule à brome, on place 36 g (0,26 mole) de trioxyde de chrome en suspension dans 360 ml d'acide acétique. On porte à la température du reflux jusqu'à dissolution totale.On refroidit ensuite à I20, puis on ajoute en I h 30 mn, une solution de 20,3 g (0,086 mole) de méthylènedioxy-3, 4 phényl (pipéridyl-4) carbinol (obtenu comme décrit dans l'exemple 1) dans 180 ml d'acide acétique. I1 se forme un précipité qui se redissout après 4 heures d'agitation à 150. On évapore le solvant et alcalinise le résidu, à froid, par de l'hydroxyde de sodium. On extrait ensuite le mélange réactionnel avec du chloroforme; on lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, on filtre la solution et on l'évapore. On recueille 10 g d'une huile qu'on dissout dans 30 ml d'éthanol et à laquelle on ajoute de l'acide chlorhydrique dissous dans le même solvant jusqu'à pH acide. Le chlorhydrate de la méthylènedioxy-3, 4 phényl (pipéridyl-4) cétone précipite aussitôt sous forme cristallisée. On en obtient 6,7 g, soit un rendement de 30 %. Le composé fond à 2530. Analyse Calculé 7. C = 57,84 H = 5,96 0=17,74 N = 5,19 Cl@ = 13,14 Trouvé 7 58,12 6,03 18,00 5,54 13,00 58,29 6,05 - 5,57 13,00 Le spectre de R M N a confirmé la structure du composé. EXEMPLE 5.(Méthylènedioxy-3, 4 benzyl)-4 pipéridine et son chlorhydrate (I) ; X = CH2 ; R1 = H ; R2 et R3 - -0-CH2 -0- en positions 3 et 4 du phényle Dans un réacteur de 50 ml, on réduit à 700, sous 50 atmosphères d'azote, 9,1 g (0,034 mole) de chlorhydrate dé méthylènedioxy-3, 4 phényl (pipéridyl-4) carbinol (obtenu comme décrit dans'l'exemple 1) en solution acide, en présence de 0,4 ml d'acide perchlorique à 70 % et de 1 g de charbon palladié à 10 7. Quand la réaction est terminée, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat sous pression réduite. On alcalinise ce dernier à l'aide d'hydroxyde de sodium, puis on extrait 2 fois la solution avec de l'éther. On réunit les extraits et on les lavec avec de l'eau, puis on les sèche sur sulfate de sodium et les évapore sous pression réduite. On obtient la base sous forme d'une huile. On la transforme en son chlorhydrate cristallisé par l'acide chlôrhydrique en solution dans l'alcool. On recueille ainsi 7 g, soit un rendement de 82 7, de chlorhydrate de idthylènedioxy-3, 4 benzyl)-4 pipéridine qui, après recristallisation dans l'éthanol, fond à 210 ,50. Analyse Calcuié % C = 60,86 H = 7,08 O = 12,75 N = 5,45 Cl# = 13,81 Trouvé % 60,87 7,22 13,03 5,41 13,79 60,67 7,14 - 5,30 13,88 be snectre R M N a confirmé la structure. REVENDICATIONS 1) Dérivés de pipéridine répondant à la formule générale (1) dans laquelle X représente un chaînon méthylénique CH2, hydroxy-méthylénique CHOH, ou carbonyle CO ; et soit R1 R2 et R3 reprdsentenL chacun un radical méthoxy, soit R1 représente un atome d'hydrogène et R2 et R3 représentent ensemble un radical methylènedioxy dont les deux atomes d'oxygène sont fixés sur des atomes de carbone adjacents du noyau phényle ainsi que leurs sels d'addition aux acides. 2) Composés selon la revendication ', dans lesquels X représente CH2, CHOH ou CO, R1 représente un atone d'hydrogène, en R2 et R3 représentent ensemble O-CH2-O fixés en positions 3, 4 du noyau phényle, ainsi que leurs sels, notamment leurs chlorhydrates. 3 Composés selon la revendication 1 dans lesquels X représente CHOH et R2 et R3 représentent chacun un cadical méthoxy, ces trois substituants étant fixés en positions 2, 3, 4 ou 2 4, 5 du noyau phénvle, ainsi que leurs sels, notamment deurs chlorhydrates. 4) Procédé de préparation des composés selor la revendication 1 cousisdant à réaliser d'abord une synthèse magnésienne à partir du dérivé dans lequel R représente un groupe protenteur de l'atome d'azote et Y un atome d'halogène et d'un aldéhyde R1 R2 et R3 ayant les mêmes significations que dans la pevendication ' de façon à obtenir le carbinol dont on enlève le groupe orotecteu-- R, pour recueillir le carbinol puis à transformer éventuellement ce dernier soit, par oxydation, en cétone soit, par réduction, en dérivé benzylique 5) Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que, lors de la réaction magnésienne, Y représente un atome de chlore et R un radical benzyle et que cette réaction est effectuée au sein du tétrahydrofuranne à la température du reflux. 6) Procédé selon les revendications 4 et 5,caractérisé par le fait qu'après la synthèse magnésienne, la débenzylation du carbinol obtenu est effectuée par hydrogénation catalytique sur charbon palladié. 7) Procédé selon la revendication 4,caractérisé par le fait que le carbinol (I) avec X = CH0H est transformé en cétone par oxydation à I' aide de trioxyde de chrome dans de 11 acide acétique. 8) Procédé selon la revendication 4,caractérisé par le fait que le carbinol est transformé en dérivé benzylique par hydrogénation sous pression en pré sence de charbon palladié et d'acide perchlorique.