Brevet FR2340928A1 — publié le 19770909

La présente invention se rapporte à des nonapeptides qui sont @@@@@@bles comme médicaments anticonceptionnels et pour le traitement des néoplasies. Au cours des années récentes, on a utilisé pour la prévention de la reproduction, de la conception etZou de la fécondation lez tes animaux à sang chaud et las humains, des compositions de type varve ont la plupart consistent en plusieurs composants existant a l'état t-r-- chez les espèces animales en question, ou en composés analogues obtenue par synthèse. Dans certains cas, ces composants sont administrés simultanément ; dans d'autres cas, ils sont administrés séparément à des moments variés au cours du cycle menstruel ou ovulatoire normal. .Matheureusement} certains de ces composants d'origine naturelle ou des composés analogues, synthétiques, ont sur les espèces concernées d'autres et et leur leur administration exogène conduit fréquemment à des effets secondaires indésirables. Par suite, l'utilisation à long terme de ces médicaments est dangereuse et s'oppose à leur utilisation générale. La présente invention vise à la prévention de la reproduction chez les femelles d'animaux à sang chaud et les femmes à l'age concerné. Elle concerne plus précisément la prévention de la reproduction par administration d'un médicament de synthèse dépourvu d'effets physiolo gîqes défavorables. D'autres buts et avantages de l'invention apparattront la lecture de la description ci-après. Ces buts et avantages sont atteints lorsqu'on utilise comme médicament anticonceptionnel administré à des femelles d'animaux à sang chaud ou à des humains du sexe féminin dans l'age propre à la reproduction ou avant cet Age, un nonapeptide de formule L-pGlu-L-His L-Trp-L-Ser-L-Tyr-X-L-Leu-L-Arg-L-Pro-NH-C2H5 dans laquelle X représente la tonne optique D du radical divalent d'amino-acide de la tyrosine, du tryptophane ou de la phénylalanine, à une posologie de à à 10 mglkg de poids et par jour, pendant une durée d'au moins une iJurnee dans la période précédant la production par lrindividu du sexe féminin d'un ou plusieurs ovules à maturité ou apres l'ovulation. L'expression "prévention de la reproduction" telle quelle est utilisée dans la présente demande, s'applique à la prévention de la formation des ovules, y compris l'ovulation prématurée, à la prévention de l'implantation des ovules après fécondation, au retard de la puberté ou A la prévention du développement de l'embryon. Ces diverses fonctions peuvent être mises en évidence chez des modèles animaux ; les expériences réalisées mettent à leur tour en évidence le concept générai de prévention de ia reproduction par utilisation du nonapeptide dans la phase falliculaire ou la phase lutéinique du cycle normal de reproduction de la femelle. Dans un mode de réalisation général, le nonapeptide selon l'invention est administré à l'individu femelle a cycle de reproduction, a une posologie quotidienne de lXug à 10 mg/kg de poids, sous forme d'une dose unique ou de 2 à 4 doses unitaires aux proportions correspondantes. Si cette administration a lieu pendant la période où, normalement, il y aurait formation de l'ovule, l'ovulation ne se produit pas parce qu'il y a interruption du développement de l'ovule. Si le nonapeptide est administré après la fécondation, l'implantation ne se produit pas, et si le nonapeptide est administré après l'implantation, l'ovule implantée est expulsée ou l'embryon est résorbé. La demanderesse a également découvert que les mêmes nonapeptides de formule I. L-pGlu-L-His-L-Trp-L-Ser-L-Tyr-X- L-Leu-L-Arg-L-Pro-NE-C21I5 dans laquelle X représente l'isomère optique D d'un amino-acide de formule -NH-CHR'-CO-, R' représentant un groupe benzyle, 3-indolyle ou p-hydroxybenzyle, c'est-à-dire dans laquelle X représente un radical D-phénylalanyle, D-tryptophanyle ou D-tyrosyle, sont des médicaments utiles pour le traitement des tumeurs. On recherche depuis de longues années des substances qui, par administration à des animaux à sang chaud, seraient capables de provoquer une régression et/ou une élimination des tumeurs sans affecter dans une mesure notable les tissus sains. La demanderesse a précisement trouvé qu'une série de peptides étroitement apparentés avaient le pouvoir d'interférer avec le métabolisme de certaines tumeurs au point d'inhiber leur croissance cellulaire, conduisant ainsi à une régression des tumeurs et, fréquemment, à une suppression totale de ces dernières. La présente invention concerne donc en premier lieu des médicaments utilisables dans le traitement des animaux à sang chaud et des humains souffrant d'une ou plusieurs tumeurs actives ou néoplasmes et qui sont capables de provoquer une réduction desdites tumeurs sans effet défavorable sur le patient. Bien que les médicaments selon l'invention puissent étre efficaces contre d'autres tumeurs, ils sont particulièrement efficaces par leur effet sur les tumeurs des organes reproducteurs femelles, in particulier sur les tumeurs des ovaires et de l'utérus) et du sein. Dans un mode de réalisation général, le nonapeptide selon l'invention est administré à un animal A sang chaud ou à un humain souffrant d'une tumeur du type en questions par voie parentérale, à une posologie de 1 à 200 pg/kg de poids et par jour, sous forme d'une dose unique ou de 2 à 4 doses unitaires, aux quantités correspondantes. Si l'on désire administrer le médicament par voie orale, la posologie est de 2 å 500 pg/kg de poids et par jour ; ces doses peuvent facilement entre dépassées car les composés de formule I nront aucun effet toxique a des doses de 100 mg/kg de poids ou plus encore, par voie orale. Lorsqu'on parle d'administration 'tparentérale", on désigne par-l toutes les voies d1administration autres que la voie orale et en particulier la voie intramusculaire, la voie sous-cutanée, la voie intraveineuse par injection ou perfusion, la voie intravaginale, l'administration par suppositoires, par gouttes nasales, etc, Pour ces formes d'administration, e des compositions thérapeutiques consistant en solution du composé actif I à une concentration de 5 a 100 p.g/ml dans du sérum physiologique s 0,9% constituent une excellente forme d'administration.Si on le désire, on peut ajouter de petites quantités d'albumine destinées å empocher l'adsorption du composé actif par le récipient en verre dans lequel on prépare. ou on conserve la composition thérapeutique. Les composes de formule I sont très solubles dans l'eau ; ils peuvent entre conservés pendant des durées pratiquement indéfinies, sous forme solide ou à l'état de solution dans l'eau ou du sérum physiologique. Naturellement, si on le désire, on peut ajouter aux solutions avant conservation ou avant emploi des tampons tels que le tris(hydroxyméthyl)aminométhane ou d'autres additifs acceptables pour l'usage pharmaceutique. Pour les compositions thérapeutiques destinées å l'administration orale, on peut exploiter des formes pharmaceutiques variées, par exemple des sirops, des élixirs, des suspensions ou encore mettre le composé actif sous forme de cachets, de pilules, de comprimés ou sous des formes analogues. Cependant, comme les doses nécessaires sont extrêmement faibles, la préparation de comprimés selon les techniques usuelles exige l'utilisation de matières de charge et d'autres excipients si l'on veut parvenir iodes dimensions raisonnables. Dans un mode de réalisation préféré, la dose unitaire pour l'administration orale consiste en un comprimé contenant de 0,1 à 5,0 mg du peptide actif par comprimé. Ces comprimés peuvent Outre revêtus de la manière habituelle, de préférence au moyen d'une matière de revêtement très soluble, comme le sucre, etc.; on peut encore incorporer la quantité spécifiée de substance active dans des capsules de gélatine qui se dissolvent rapidement au passage dans l'estomac.De toute manière, on peut ajouter les agents aromatisants et colorants habituels, sans nuire à l'action du peptide actif. On prépare des comprimés appropriés par les techniques habituelles, c'est-à-dire en mélangeant la substance active avec de l'amidon, en mettant le mélange à l'état de granulés, et apres addition des matières de charges, agents aromatisants, lubrifiants ndcessaires, etc. en mélangeant avec soin et en passant au travers d'un tamis à ouverture de maille de 0,59 mm. Le mélange bien homogène est ensuite mis k l'état de comprimés à la dureté voulue, à l'aide du poinçon habituel, de préférence sous forme de comprimés sécables en deux parties, afin de permettre une administration plus facile en deux doses quotidiennes. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 On estérifie de la proline portant comme groupe bloquant le substituant t-butyloxycarbonyle (en abrégé ci-après Boc-) sur le groupe amino en combinant cet acide aminé avec un copolyrnère divinylbenzene-styrène chlorométhylé (produit du commerce, résine Merrifield de la Firme Bio-Rad) contenant 2% d'agent réticulant, selon le mode opératoire décrit par Stewart et col., dans "SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS", (Freeman & Company, 1969, San Francisco, page 1). On obtient de cette manière une résine qui contient 0,47 millimole de proline par gramme (hydrolyse et analyse des amino-acides). On utilise 4,6 g de cet amino-acide sur résine pour la synthèse du nonapeptide recherché dans un appareil de synthèse automatique (appareil Merrifield). Chacun des amino-acides bloqués sur l'azote est introduit en trois fois et on laisse coupler avec l'ester de résine et d'amino-acide dans le cycle habituel de couplage. La réaction de couplage dure 4 h 30 mn, sous secousses permanentes ; on lave ensuite le produit de réaction A six reprises avec un melange méthanol-chloroforme, 1:2, pendant 1 mn 30 s b chaque fois, puis 8 quatre reprises par l'éthanol pendant 1 mn 30 s 9 chaque fois, A chaque lavage, on utilise un volume total de 48 ml et la durée dtdcoulement les les secoussses est habituellement de 1 mn 30 s environ. Apures couplage, on lave le mélange à quatre reprises, à raison de 1 mn 30 s à chaque fois, par le dioxanne, puis à deux reprises avec du dio:anne 4N en acide chlorhydrique, pendant 5 mn et 25 mn respec tivement, puis à nouveau à cinq reprises par le dioxanne en 1 mn 30 s à chaque fois, à tr-::.ts reprises par l'éhanol, à raison de 3 mn à chaque fois, à trois reprises par 1 chloroforme pendant 1 mn 30 s à chaque fois, à trois reprises par dc chloroforme à 10% de triéthylamine pendant 1 mn 30 s à chaque fois, à quatre reprises par le chloroforme à raison de 1 mn 30 s à chaque fois et à six reprises par le dichiorométhane à raison de I mn 30 s à chaque fois. Normalement, le solvant utilise pour la réaction de couplage est le dichlorométhane ou, lorsque 1 'amino-acide bloqué est peu soluble, un mélange de dichlorométhane et de diméthylformamide. Le couplage est effectué par addition d'une solution de dicyclohexylcarbodiimide dans le dichlorométhane en quantité de 2,9 fois la quantité théorique. La séquence de déblocage, de neutralisation et de couplage de l'amino-acide suivant s'effectue dans un système entièrement automatique tel que décrit ci-dessus. On assemble de cette manière le peptide en utilisant successivement la Boc-Arg(Tos), la Boc-Leu, la Boc-D-Trp, a Boc-Tyr(Cl2Bzl), la Boc-Ser(Bzl), la Boc-Trp, la Boc-His(DNP) et la pG1u, tous les amino-acides étant sous la forme L sauf le tryptophane. La résine est ensuite retirée du récipient et mise en suspension dans 200 ml de méthanol à 5% de triéthylamine ; on ajoute 100 ml d'éthylamine distillée Au bout de 24 h, on sépare la résine par filtration et on évapore la solution ; on obtient une substance solide qu'on reprend dar.s l'acide acétique glacial et qu'on applique sur une colonne de gel de silice de 3 x 50 cm équilibrée par du chloroforme à 5% de méthanol. On élue la colonne par le chloroforme à 5% de méthanol jusqu'à elimination de toutes les traces de N-éthyldinitroaniline, sousproduit de couleur jaune, du groupe protecteur DNP de l'histidine. On prend alors comme éluant le chloroforme à 33% de méthanol et on recueille des tractions d'environ 30 ml chacune. On situe le composé par chromatographie sur couche mince de parties aliquotes des différentes fractions (gel de silice G, chloroforme à 33% de méthanol, pulvérisation par Cl2/tolidine). On rassemble les fractions contenant le produit et on évapore ; on obtient une substance solide qu'on précipite du méthanol par l'éther. Le nonapeptide contenant trois groupes protecteurs (sur Ser, Tyr et Arg) est obtenu avec un rendement de l,ó9 g, soit 43% de la théorie. On place 250 mg de ce produit dans un récipient: dè réaction pour le fluorure d'hydrogène avec 250 mg d'anisole et: on distille dans ce récipient 5 ml environ de fluorure d'hydrogène anhydre. Après une heure à OCC, on élimine le fluorure d'hydrogène sous vide et on reprend le résidu dans l'acide acétique à 17.. On extrait la solution par ltéther et on envoie la phase aqueuse sur une colonne de 1 x 30 cm d'une résine échangeuse d'ions fortement basique (résine AG1 X 2 de la Firme Bio-Rad), sous la forme acétate. On élue le produit par l'acide acétique 0,1N et on le localise par chroma tographie sur couche mince (éluant : CHCi3/méthanol/H0 Ac à 32%, 120:90:40,. gel de silice G, C12/tolidine). la solution contenant le produit est lyophilisée, et le produit rechromatographié sur une colonne de résine Sephadex G-25 (de la Firme Pharmacia of Uppsala, Suède). On recueille le produit élué et on le soumet à lyaphilisation ; on obtient une substance solide floconneuse avec un rendement global de 25%. Lorsque dans cette synthèse, on remplace le Boc-D-Trp (donnant le composé A) par la Boc-D-Tyr(Ci2flzl) (donnant le composé B) ou la Boc-D-phénylalanine (donnant le composé C), le cours des opérations est le même à tous égards,dans l'appareil de synthèse automatique mentionné. Dans tous les cas, les nonapeptides sont identifiés par analyse des aminoacide s et spectre de résonance magnétique nucléaire, confirmant la présence des amino-acides rassemblés aux proportions moléculaires voulues. EXEMPLE 2 On accouple des rates adultes pesant en moyenne 200 g et on les réparties au hasard en groupes de 8 et 9 individus. Chez tous les animaux, on vérifie les résultats de lfaccouplement par la présence de sperme dans l'ouverture vaginale. On commence le traitement: sous cutané le 3e jour de la gestation et on le poursuit jusqu'au 6e jour avec 10 Vg du composé actif, réparti en deux doses quotidiennes dans un véhicule aqueux contenant 0,1% d'albumine de sérum de bovin et 0,95 de chlorure de sodium, 9 la concentration de 0,025l poids/volume. Le 15e jour > tous les animaux sont sacrifiés et: soumis à un exmen pour recherche des manifestations toxiques, présence de foetus ou d'implants viables. Dans le premier des quatre groupes (témoins), onntadministre aux animaux que le véhicule. On constate que 8 des femelles sur 9 sont prégnantes. A l'autopsie, on trouve dans les utérus un total de 87 implan tations et 3 sites résorbés. On traite un second groupe de 9 animaux par le composé A (X = tryptophane). Sept individus ne présentent aucun signe d'implantation ; les deux autres présentent au total 25 sites d'implantation tous résorbés. Le troisieme groupe est traité par le composé B (X = tyrosile). Deux individus sur neuf également présentent des sites d'implantation,oais les 22 sites repérés ont été résorbés. Le quatrième groupe de 8 animaux est traité par le composé C (X = phénylalanyle). Dans tous les utérus a l'autopsie on ne trouve qu'un seul site d'implantation, résorbé. Les résultats de ces essais montrent que les composes selon l'invention empochent la fécondation ou empêchent la gestation ou la formation d'un foetus viable : sur 26 animaux traités par l'un ou l'autre des composés selon l'invention, 5 seulement présentent des implant tations et sur 48 sites au total, on n'observe pas un seul foetus viable, On obtient des résultats analogues lorsqu'On ramene la dose de médicament à 1 g administré par injection ou qu'on la porte à 20 Mg, ce qui correspond à un intervalle de 5 å 100 g/kg de poids. EXEMPLE 3 Lorsqu'on administre un composé selon l'invention des rates tnmatures, on empoche le développement utérin et ovarien et les ovaires et l'utérus restent dans l'étant de prépuberté tant qu'on poursuit le traitement. Lorsqu'on arrête l'administration de l'un ou l'autre des composés selon l'invention, il y a reprise du développement normal des organes et les animaux atteignent une maturité complète deux å trois semaines plus tard. EXEMPLE 4 A des lapines fécondées7 on administre une seule injection sous-cutanée de 12,5 12 > 5 pg/kg de l'un des composés utilisés dans l'exemple 2, sous la mye forme et par la mame voie, le 14e jour de la gestation. Chez un animal témoin (auquel on n'a administré que le véhicule), 7 implants sur 8 sont viables ; par contre, les animaux ayant reçu une injection des composés A, B ou C > on ne trouve en moyenne qu'un seul foetus viable pour 7 implants. Dans tous les cas, les animaux sont sacrifiés le 28e jour de la gestation. Ces résultats montrent que le traitement à l'aide des composés A > B ou C en petites quantités, à un moment presque quelconque durant le cycle de la femelle, a un effet profond sur la fécondation ou la reproduction. Dans la plupart des cas, une dose unique de 2 b 100 pg/kg de poids est suffissate, mais il peut être désirable d'administrer le nonapeptide quotidiennement pendant plusieurs jours selon la longueur du cycle de l'espèce animale particulière. Dans le cas des humains, l'administration orale est préférée pour des raisons de commodité, Des posologies quotidiennes de 0O2 b 10 as par kg de poids, pendant plusieurs jours après les régies ou après ltovulation, empêchent la grossesse.Des comprimés contenant 5 à 100 mg représentent une forme de dose unitaire particulièrement appropriée.On prépare des comprimés de ce type de la manière habituelle, en mélangeant la substance active avec de l'amidon, en mettant le mélange b l'état de granulés et, après addition des matières de charge, agents aromatisants, lubrifiants nécessaires, etc., en mélangeant avec soin et en passant travers un tamis à ouverture de maille de 0,59mu Le mélange bien homogène est ensuite mis en comprimés, b la dureté voulue, avec le poinçon habituel, de préférence à l'état de comprimés sécables, permettant une ådministration bi-quoditienne plus facile. Chez les animaux, l'administration sous-cutanée peut hêtre plus avantageuse. Pour une telle administration, on dissout la substance active dans un sérum physiologique contenant éventuellement de 0,05 à 17. en poids d'albumine du sérum, 9 une concentration de 0,5 A 10T. en poids de substance active, et on se sert de cette solution pour empocher la gravidité ou, si on le désire, pour synchroniser la reproduction de troupeaux de bétail ou d'animaux. Les effets provoqués par les composés selon l'invention sur le cycle de reproduction animale sont dus en premier lieu au déséquilibre des hormones stdroSdales qu'ils provoquent dans les organes reproducteurs des animaux traités. On peut mettre cette explication en évidence en administrant aux animaux traités comme décrit ci-dessus, des oestrogènes, exogènes.Plus précisément, si l'on administre de l'oestradiol par voie sous-cutanée, a des rattes traitées, entre le 2e et le 6e jour de gestation, par les composés-A, B ou C, l'administration d'oestradiol ayant lieu le 4e et le 5e jour de la gestation, a dose extrêmement faible, par exemple 0,1 pg par animal (solution dans l'huile de sésame), il y a implantation chez 3 animaux sur 8, avec production d'embryons qui sont pratiquement tous viables. Les composés selon l'invention peuvent donc etre considérés comme des médicaments qui s'opposent b l'équilibre voulu des stéroïdes dans les organes de reproduction, conduisant à l'incapacité de se reproduire. Les médicaments selon l'invention peuvent être ainsi utilisés pour empêcher l'apparition de l'ovulation chez des animaux immatures, c'est-b-dire retarder leur entrée dans le'cycle de reproduction; ils peuvent également être utilisés pour retarder la maturation des ovules et régler ainsi l'époque de reproduction chez des troupes, des troupeaux, des bandes ou d'autres groupes d'animaux ; ils peuvent être utilisés après l'ovulation pour empocher l'implantation. Dans tous les cas, la reproduction est inhibée. Les médicaments selon l'invention peuvent également être utilisés pour empê- cher la fetondation en provoquant une ovulation prématurée et pour inhiber l'implantation des ovules avant fixation à l'utérus ou provoquer ensuite un effet dtabort:ion sur l'embryon. Les doses les plus fortes mentionnées ci-dessus ne sont exigées que dans le cas d'administration orale, parce qu une proportion relativement faible du médicament administré passe eifectivement dans le courant sanguin. Les doses les plus faibles conviennent pour toutes les formes d'administration parentérale, et les composés selon l'invention conviennent en particulier fort bien à l'administration sous forme de suppositoires ou a l'administration intravaginale. EXEMPLE 5 Dans un groupe de trois rats femelles, bgées de 50 jours, on provoque l'apparition de tumeurs par administration intragastrique de 20 mg de 7,12-diméthylbenzanthracène (en abrégé ci-après DMBA) dans 2 ml d'huile de sésame. Les tumeurs se développent en 10 à 12 semaines. Après 1 Tadministration du DMBA, les animaux sont maintenus au régime normaL pendant 100 jours, au bout desquels on commence à traiter par le composé A, à une posologie de 20 g/jour, en deux doses quotidiennes, pendant li jours ; le composé est administré par voie sous-cutanée, en solution dans du sérum isotonique contenant 1 g/l d'albumine de sérum de bovin. Au début du traitement, les trois animaux ont au total 7 tumeurs d'un volume total de 39,2 cm3. Au bout de 3 jours, le volume des 3 7 tumeurs est tombé à 26,7 cm ; le 6e jour, le volume est ramené à 18,6 cm3 ; le 10e jour il est de 8,7 cm3 > et le lendemain, jour où on sacrifie les animaux, le volume est le même. Sur l'un des animaux qui au départ ne souffrait 3 que de deux tumeurs, d'un volume total de 11,65 cm , le volume total, aux intervalles de traitement indiqués ci-dessus, est de 7,5, 8,1, 3,8 et 3,76 cm, ce qui correspond b une réduction totale de volume de EXEMPLE 6 On prépare les animaux et on les traite comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant dans le traitement de 11 jours le composé A par le composé B. Au dêpart du traitement > les trois rats ont au total 7 tumeurs d'un volume 3 total de 43,3 cm . Dans cet exemple, on mesure égaLement les volumes destumeurs le 3e, le 6e, le 10e jour et le jour du sacrifice, et on trouve respectivement 3 37 > 5, 24,9, 16,3 et 15,0 cm . Chez l'un des animaux qui au départ ne souffrait 3 que d'une tumeur de 3,6 cm le volume de cette tumeur les mEmes jours est de 2,5, 1,33, 0,73 et 0,125 125 cm2, ce qui correspond à une diminution totale de de 96,57.. EXEMPLE 7 On répète les opérations des deux exemples précédents mais on utilise le composé C. Trois tumeurs au total chez deux rats avec un volume total de 13,4 cm3 sont réduites a 10,1, 5,4, 6,4 et 5,5 cm3, les 3e, 6e, 10e et île jour respectivement. L'augmentation observée sur le volume total des tumeurs le 10e jour est due a une seule tumeur qui, chez un 3 animal, passe spontanément de Q38à 4,6 cm entre le 6e et le 10e jour. Mais par contre, cette tumeur tombe au volume de 3,0 cm3 le île jour. Un troisième animal traité de la méme manière porte au départ du traitement 3 4 tumeurs de 28,1 cl tombant a 15 cm3 le 6e jour. Cet animal est mort à ce moment pour des causes sans rapport avec les tumeurs ni avec le traitement (pneumonie chronique de la souris). I1 est donc clair que le traitement par ies composés de formule r provoque une regression considérable des tumeurs induites par le DMBA. On -sait que cet effet est en étroite relation avec le traitement des tumeurs mammaires pour lesquelles les tumeurs induites par le DMBA sont utilisées comme modèles (cf. "Pathology of Tumoz in Laboratory Animals", Vol. 1, page 31, International Agency for Research on Cancer ; Lyon 1973). Ainsi, la classe étroite de composés définis ci-dessus peut être utilisée pour le traitement des tumeurs, l'élimination éventuelle des tumeurs par traitement prolongé et la prolongation de la durée de survie des patients. Comme ces composés sont essentiellement dépourvus de toxicité, mEme à des doses de 100 mg/kg, et comme les doses utilisées pour un traitement efficace chez les animaux, sont de l'ordre de )Ig/kg de poids, l'indice thérapeutique des composés est extrêmement élevé. Les médicaments selon l'invention constituent donc une découverte importante et un progrès remarquable dans le domaine du traitement des tumeurs. RE V-E N DI CATI ON S 1. Nouveaux nonapeptides, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I. L-pGlu-L-His-L-Trp-L-Ser-L-Tyr-X L-Leu-L-Arg-L-Pro-NH-C H dans laquelle X représente le radical de la forme optique D de la tyrosine ou du tryptophane. 2. Nonapeptide selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente le radical D-tyrosyle. 3. Nonapeptide selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente le radical D-tryptophanyle. 4. Nouveaux médicaments utiles notamment pour empêcher la reproduction chez les femelles d'animaux à sang chaud et les humains, du sexe féminin, par administration à 1'agie de reproduction ou avant l'âge de la reproduction, pendant au moins une journée dans la période précédant le moment où l'individu de sexe féminin produit un ou plusieurs ovules à maturité, ou après l'ovulation, caractérisés en ce qu'ils consistent en les nouveaux nonapeptides selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5. Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement des tumeurs mammaires ou des tumeurs induites par le 7,12-diméthylbenzanthracène chez les animaux à sang chaud et les humains, caractérisés en ce qu'ils consistent en les nouveaux nonapeptides selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement d'une tumeur mammaire, caractérisés en ce qu'ils consistent en les nouveaux nonapeptides selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 7. Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement d'une tumeur inductible par le 7, 12-diméthylbenzanthracène, caractérisés en ce qu'ils consistent en les nouveaux nonapeptides selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 8. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un médicament selon la revendication 4, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 9. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un médicament selon la revendication 5, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 10. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 8. 11. Formes pharmaceutiques selon la revendication 10, pour l'administration parentérale d'une dose unique de 1 à 500 ug/kg de substance active. 12. Formes pharmaceutiques selon la revendication 10, pour l'administration orale d'une dose de 0,02 à 10 mg/kg de poids. 13. Formes pharmaceutiques selon la revendication 10, pour l'administration orale, contenant de 5 å 100 mg de substance active, 14. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 9. 15. Formes pharmaceutiques selon la revendication 14, pour l'administration parentérale, caractérisées en ce qu'elles consistent en une solution du composé actif dans du sérum physiologique à 0,9%. 16. Formes pharmaceutiques selon la revendication 14, pour l'administration à une posologie quotidienne correspondant à une quantité de 2 à 500 ug de substance active par kg de poids.