Brevet FR2346334A1 — publié le 19771028

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la pyridine, à un procédé coeur leur préparation ainsi qu'à leurs anlica- tions, notamment en thérapeutique. Plus particulièrement, l'invention est relative à des dérivés de pyridine répondant à la formule: dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou -ONO et R2 représente un groupe -ON02 ou -CH20N02, ou un de ses sels, à un procédé pour sa préparation ainsi qu'à une composition pharmaceutique contenant ledit dérivé ou un de ses sels. Des dérivés d'acide nicotinique ou de nicotinamide ont été rapportés dans la littérature, par exemple dans le brevet japonais 1624/1976, les brevets des E.U.A. 3.092.634 et 3.168.438, ainsi que dans "Mie Medical Journal" Vol. 16(3), pp. 207-211. (1967). Le brevet japonais décrit un procédé de préparation de dérivés d'esters nicotiniques consistant à faire réagir la l-nicotinyl-glycérine ou la l-nicotinyl-2,3-isopropylidène glycérine avec de l'acide nitrique fumant, afin d'obtenir le 2,3-dinitrate de l-nicotinyl gly cérine qu'on convertit ensuite en composé d'addition sur le diduranne qui possède une action coronaro-vasodilatatrice. Les brevets des E.U.A. 3.092.634 et 3.168.438 décrivent la préparation de l'ester bis-nitrique du N,N-bis(-hydroxyéthyl)nicotii'- mide, qui a une action coronaro-vasodilatatrice, par réaction de 1' ester nitrique de la diéthanolamine sur le chlorure de l'acide nicotinique. Toutefois, les composés qui ont été décrits n'ont qu'une action à court terme sur la tension ou la fonction cardiaque et, ainsi, ne suffisent pas comme médicaments permettant de stimuler le système circulatoire, par exemple dans le cas d'ischémie cardiaque. C'est pourquoi il est souhaitable de disposer d'un médicament idéal dans ce but. Un cite le 2-nicotinamido éthanol dans "Mie Iledical Journal", Vol. 16(3), pp. 207-211 (1967). Toutefois, le composé est simplement indiqué comme composé d'essai pour son action anti-tumorale et cet article ne rapporte aucune action pharmacologique remarquable. La Demanderesse a longuement étudié la mise au point de corrgpsés utilisables dans le traitement des troubles circulatoires, et c'est sur la base des travaux effectués que repose la présente invention. La présente invention est relative à des composés répondant à la formule: dans laquelle R1 et R2 ont les significations précitées, ainsi qu'à ses sels, à un procédé pour leur preparation et à une composition con tenant lesdits composés ou un de leurs sels. Les o > resés suivant la présente invention et leurs sels sont des composés nouveaux qui présentent une activité améliorée pour le trai tement des maladies circulatoires, notamment une action coronarovasodilatatrice, une action antihypertensive, une action antiarythmique, une action anticoagulante et une action vasodilatatrice périphérique, et utilisables notamment pour le traitement de l'ischémie cardiaque, comme médicaments antihypertenseurs, anticoagulants, antiarythmiques, et comme vasodilatateurs périphériques, y compris comme vasodilatateurs du système circulatoire cérébral et rénal. Conformément à la présente invention on peut préparer lescomposés de formule (I) par l'un des procédés suivants: (1) On fait réagir un composé répondant à la formule ou un de ses dérivés fonctionnels sur le groupe carboxyle, avec un composé répondant à la formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification précitée, ou un de ses dérivés fonctionnels sur le groupe amino; ou (2) On fait réagir un composé répondant à la formule dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogéne, un groupe alcoyle inférieur ou hydroxy et R représente un groupe hydroxy ou CH20H avec un agent de nitratation Comme exemples de dérivés fonctionnels du composé (II) sur le groupe carboxyle, on citera des halogénures d'acide, des anhydrides d'acide, des amides actifs, des esters actifs, etc.Les dérivés couramment utilisables sont: des chlorures d'acides; des azides d'a cidres; des anhydrides d'acides comme les anhydrides dérivant de deux moles de composé (Il) et les anhydrides du composé avec un autre acide, par exemple un acide dialcoylphosphorique, l'acide phényl phosphorique, 1' acide diphénylphosphorique, 1 'acide benzylphosphorique, un acide phosphorique-halogéné, un acide dialooylphosphoreux, l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfurique, un acide alcoylcarbonique, un acide gras comme l'acide pivalique, 1' acide pentanoique, l'acide isopentanoique, l'acide 2-éthylbutanoSque ou l'acide trichloracétique, ou un acide carboxylique aromatique comme l'acide benzoSque, des amides comme, par exemple, les amides formés avec l'imidazole, l'imidazoîe substitué en 4, le diméthyl pyrazole, le triazole ou le tétrazole;-ainsi que des esters comme, par exemple, l'ester cyanométhylique, l'ester 4-nitrophénylique, 1' ester 2,4-dinitrophénylique, l'ester trichlorophénylique, l'ester pentachlorophénylique, l'ester méthanesulfonylphénylique, l'ester phénylazophénylique; les phénylthio, 4-nitrophénylthio, p-crésylthio et carboxyméthylthio esters; l'ester pyranylique, l'ester pyridylique, un 8-quinolylthio ester ainsi que les esters avec la N,N-diméthyl hydroxylamine, la l-hydroxy-2-(lH)-pyridone, le N-hydroxysuccinimide ou le N-hydroxyphtalimide. Les composés (III) de départ peuvent être utilisés sous une forme activée sur le groupe amino qui peut être activé par le trichlorure de phosphore, le chlorophosphite d'éthyle, le chlorophosphite de méthyle, etc. On peut effectuer le procédé suivant (1) en faisant réagir, par exemple, un dérivé réactif du composé (II) sur le groupe carboxyle avec le composé (III), afin de les condenser, à une température de -10 a' 500C, de préférence de O à 10 C pendant de 0,5 à 4 heures. Les solvants utilisables pour cette réaction sont: l'eau, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, le dioxanne, le diméthyl formamide, le chloroforme, le chlorure de méthyle, l'acétonitrile, l'acétone, le tétrachlorure de carbone, l'acétate d'éthyle, etc. On peut utiliser un accélérateur pour la réaction de condensation, par exemple un hydroxyde, un carbonate ou un acétate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux comme l'acétate de sodium, le carbonate de sodium, l'acétate de potassium, le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'acétate de calcium, le carbonate de calcium; ou des amines comme la pyridine, la triéthylamine, la diméthylaniline, la picoline, etc. La réaction de condensation du composé (II) sur le composé (III) dont le groupe amino a été activé par le trichlorure de shosshore le chlorophosphite d'éthyle, le chlorophosphite de méthyle, etc, peut être effectuée, de façon appropriée, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé, pendant un laps de temps de 0,5 à 3 heures. Le solvant habituellement utilisé suivant l'invention est un solvant neutre comme le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne: ou un solvant basique comme la pyridine, la triéthylamine, la diméthylamine, la diméthylaniline ou la picoline. Lorsqu'on utilise un solvant neutre, il est préférable d'ajouter une amine comme la pyridine, la triéthylamine, la diméthylaniline, la picoline, etc. Suivant un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, on peut faire réagir le composé (II) avec le composé (III) dans un solvant inerte en présence d'un accélérateur de la formation d'amide, par exemple un imide comme le N,N'-bicyclohexylcarbodiimide, le N-cyclohexyl-N'-morpholino-éthylcarbodiimide, le N,N' -diéthylcarbodiimide, etc; une imine comme -la diphénylcétène-N-cyclohexylimine, la penta méthylénecétène-N-cyclohexylimine, etct ou un phosphate ou un phosphite comme le phosphite de triéthyle, le polyphosphate d'éthyle, le polyphosphate d'isopropyle, etc, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé, pendant un laps de temps d'une à cinq heures.Le solvant inerte utilisable dans cette réaction est, par exemple, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le dioxanne, l'acétonitrile et le diméthylformamide S On peut effectuer la réaction précédemment définie sous (2) en faisant réagir le composé (IV) avec un agent de nitratation dans un solvant inerte comme le chloroforme, le dichlorométhane, etc: à une température comprise entre -50C et la température ambiante, pendant un laps de temps de 1 à 3 heures. L'agent de nitration utilisable d' une façon générale dans cette réaction est l'acide nitrique fumant, le chlorure de nitrvle, etc. Le composé (I) préparé suivant le mode opératoire (1) ou (2) peut être converti en sel d'addition avec un acide organique ou minéral, par exemple en chlorhydrate, en nitrate, en oxalate, en p-to luônesulfonate, en maléate, etc. Le composé suivant l'invention, le dérivé de pyridine de formule (I) peut être présenté de façon classique, à titre de composition pharmaceutique, sous forme de comprimés, de granules, de poudres, de gélules, de suspensions, d'injections parentérales, de suppositoires, etc. Pour préparer des comprimés, des poudres, des granulés ou des gélules remplies de poudre ou de granulés, on peut mélanger le composé suivant l'invention avec un ou plusieurs véhicules pharmaceutiques comme le lactose, l'amidon, le mannitol, le kaolin, la cellulose cristalline, le talc, le carbonate de calcium, le stéarate de magnésium, etc. Pour préparer des gélules molles remplies d'une préparation liquide, on peut dissoudre le composé suivant l'invention dans une huile.On peut également mettre le composé suivant l'invention en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique ou de saccharose et ajuster le pH. D'autre part, on peut mélanger le composé suivant l'invention avec du mannitol, pour le rendre utilisable aux fins d'injection parentérale. Dans n'importe quelle forme de la composition pharmaceutique, le dérivé de pyridine suivant l'invention peut être présent en une quantité suffisante pour permettre de traiter ou de prévenir des troubles circulatoires mais non suffisante pour que l'administration de la composition ait un effet nuisible. Pour l'administration par voie orale, les doses unitaires sous forme de comprimés ou de gélules, par exemple, peuvent contenir habituellement de 5 à 20 mg de principe actif. Pour l'administration par voie parentérale, les doses unitaires, par exemple contenues dans des flacons, peuvent habituellement contenir de 1 à 10 mg de composé actif suivant l'invention. I1 est bien entendu que la posologie varie suivant le malade et qu'elle doit être spécifiquement déterminée dans chaque cas, Toutefois, on utilisera de façon appropriée et sans danger de 10 à 100 mg et, de préférence, de 10 à 60 mg par jour chez les adultes par voie orale et habituellement de 1 à 100 mg et, de préférence, de 1 à 50 mg par jour chez les adultes lorsqu'on administre le composé suivant l'invention par injection parentérale. Au dessin annexé, donné uniquement à titre d'exemple: - la Fig.l est un graphique représentant l'augmentation du débit coronaire par administration du composé préparé à l'exemple 1 ou de nitroglycérine, par voie intraveineuse, comme décrit à l'essai 1; - la Fig.2 est un graphique représentant la durée de l'augmentation du débit coronaire lorsqu'on administre par voie intraveineuse le composé de l'exemple 1 ou de la nitroglycérine, conformément à l'essai 1; - la Fig.3 est un graphique représentant la variation de tension ventriculaire gauche lorsqu'on administre par voie veineuse le compo sé de l'exemple 1 ou de la nitroglycérine, conformément à l'essai 1; - la Fig.4 est un graphique représentant la variation du rythme cardiaque lorsqu'on administre par vaie intraveineuse le composé de l'exemple 1 ou de la nitroglycérine, conformément à l'essai 1;; - les Fig. 5, 6 et 7 sont des graphiques représentant les modifications des électrocardiogrammes lorsqu'on administre le composé de l'exemple 1 par voie intraveineuse: - la Fig.? est un graphique représentant la variation de la tension artérielle lorsqu'on administre par voie intraveineuse le composé de l'exemple 1 ou de la nitroglycérine, conforménent à 1' essai 1; - les Fig. 9 et 10 sont des graphiques représentant la variation de la tension artérielle lorsqu'on administre par voie intraveineuse le composé de l'exemple 1, conformément à l'essai 1:: - les Fig. 11 et 12, sont des graphiques représentant la variation du débit aortique lorsqu'on administré le composé e l'exemple 1 par voie intraveineuse; - la Fig. 13 représente l'effet du composé de l'exemple 1 sur la coagulation plaquettaire provoquée par l'adénosine diphosphate, conformément à l'essai 7; - la Fig. 14 représente l'effet du composé sur la coagulation plaquettaire provoquée par le collagène, conformément à l'essai 7. Essai 1 On détermine la toxicité aigüe (DL50) du composé de l'exemple 2 sur des rats males et femelles de souche SD de 4 semaines, auxquels on administre le composé par voie orale ou intraveineuse. La DL50 chez les rats mâles et femelles est de 1200 à 1300 mg/kg par voie orale et de 800 à 1000 mg/kg par voie intraveineuse. Essai 2 Des chiens bâtards adultes, anesthésiés par administration intraveineuse de 30 à 40 mg/kg de pentobarbital sodique, sous soumis à une thoracotomie sous ventilation oxygénée, à l'aide d'un respirateur Bird, puis on mesure divers phénomènes physiques, comme suit: 1) Débit coronaire On fixe une sonde de mesure électromagnétiaue du débit sur une branche circonflexe ou une origine d'une branche descendante antérieure de l'artère coronaire gauche. 2) Pression de perfusion coronaire Le fin cathéter relié à un transducteur de pression est inséré dans l'extrémité distale de la sonde dans la branche circonflexe de l'artère coronaire gauche. 3) Débit aortique On fixe une sonde de mesure électromagnétique du débit sur 1' origine de l'aorte. 4) Tension ventriculaire gauche On coud une jauge de contrainte sur la paroi antérieure du ventricule gauche. 5) Tension artérielle générale On insère dans l'artère fémorale droite un cathéter relié à un transducteur de pression. 6) Rythme cardiaque On mesure la rapidité des battements du coeur à l'aide d'un cardiotachomôtre utilisant la pression du pouls comme pression déclenchant le fonctionnement de l'appareil. 7) Electrocardiogramme On enregistre un électrocardiogramme à l'aide d'une dérivation unipolaire dans la surface cardiaque, en utilisant des positions différentes de l'électrode sur une portion de la paroi antérieure du ventricule gauche. Outre les essais 1 à 7 ci-dessus, on mesure, sur-certains des animaux, le débit sanguin rénal et le débit sanguin fémoral en fixant une sonde de mesure électromagnétique du débit sur l'artère rénale gauche et l'artère fémorale gauche. On dissout le composé d'essai de l'exemple 1 dans le sérum physiologique ou dans l'eau distillée, et on l'administre par voie intraveineuse, orale ou sublinguale. On administre de la nitroglycérine de la même manière, à titre de médicament actif de référence, afin de comparer les résultats obtenus avecceux du composé d'essai. Résultats (I) Administration intraveineuse a) Variation du débit coronaire Le débit coronaire diastolique commence à croître de 10 à 20 secondes après l'administration intraveineuse du composé d'essai à une dose de 10 > ig/kg ou plus. Le débit coronaire systolique croît à une dose de 250 > ig/kg ou plus, avec diminution passagère juste après 1' administration. Le débit coronaire moyen présente un accroissement persistant après l'administration du composé d'essai. Le degré d'accroissement du débit coronaire est représenté aux Fig. 1 et 2 en pourcentage maximal de variation et de durée en fonction des valeurs avant l'administration. L'administration du composé suivant l'invention, même à une dose de 10 pg/kg, i.v., provoque une augmentation significative du débit coronaire et, à une dose de 500 g/kg i.v., provoque une augmentation remarquable au point de ressembler à une hyperhémie active. Dans ce dernier cas, la durée de l'augmentation du débit coronaire est presaue de 3 heures. L'effet du composé suivant l'invention est supérieur à celui de la nitroglycérine, en particulier du point de vue de la durée de l'action. b) Variation de la tension ventriculaire gauche Comme représenté à la Fig.3, la tension ventriculaire gauche présente une légère diminution après l'administration intraveineuse du composé de l'exemple 1 à une dose de 50)ig/kg ou plus. La diminution est presque équivalente à celle de la nitroglycérine, dans les limites des doses essayées. Toutefois, le pourcentage maximal de diminution est de 33% ou moins, même à une dose de 500 > ig/kg i.v. c) Variation du rythme cardiaque Comme représenté à la Fig.4, le rythme cardiaque ne varie pratiquement pas lorsqu'on administre le composé suivant l'invention à une dose pouvant atteindre 20 g/kg i.v., alors qu'à une dose de 50 g/kg i.v. ou plus, il présente une légère diminution dépendant de la dose, atteignant 17% à une dose de 500 g/kg, i.v. Au contraire, 1' administration de nitroglycérine à une dose supérieure à 10 > ig/kg i. v. accélère le rythme cardiaque. d) Variation de l'électrocardiogramme Comme représenté aux Fig. 5 et 7, les intervalles PP et QTc sont prolongés en fonction de la dose par l'administration intraveineuse du composé de l'exemple 1 à une dose supérieure à 50 Xg/kg, tandis que l'intervalle PQ n'est pratiquement pas modifié par l'ad- ministration d'une dose pouvant atteindre 1000 g/kg i.v. e) Variation de la tension artérielle générale Comme représenté aux Fig. 8, 9 et 10, la tension artérielle présente une chute significative, dépendant de la dose, par administration intraveineuse du composé d'essai à une dose supérieure à 50 g/ kg i.v. L'effet du composé sur la tension artérielle n'est pas supérieur à celui de la nitroglycérine, mais sa durée est supérieure à celle de la nitroglycérine. f) Variation du débit aortique Comme représenté aux Fig. 11 et 12, le débit aortique présente une légère augmentation, dépendant de la dose, par administration intraveineuse du composé de l'exemple 1 à raison de 10 g/kg ou plus. Le pourcentage d'augmentation à une dose de 500 > ig/kg i.v. atteint une valeur maximale de 40%, mais la durée n'est pas aussi longue par comparaison avec le degré a d'augmentation du débit coronaire. g) Variation du débit rénal ou fémoral Les débits rénal et fémoral augmentent, malgré une chute de la tension artérielle générale, lorsqu'on administre le composé de I' exemple 1 par voie intraveineuse à une dose de 100 à 250 pg/kg. Toutefois, l'augmentation du débit rénal et fémoral est inférieure à celle du débit coronaire, en ce qui concerne son degré et sa durée. I1 ressort des résultats rapportés ci-dessus que le composé suivant l'invention a un effet d'accroissement du débit coronaire bien supérieur à celui de la nitroglycérine et, en outre, qu'il provoque une chute de la tension, une diminution du rythme cardiaque et une réduction de la tension cardiaque qui ne sont pas excessives, même à une dose élevée. En outre, le fait que le composé suivant l'invention ne trouble pas la conduction de l'excitation du coeur, comme mis en évidence par la non prolongation de l'intervalle PQ de l'électrocardiagramme, indique qu'il peut être un médicament très précieux dans les cas d' ischémie cardiaque. Le composé est utilisable comme médicament antihypertenseur ou comme vasodilatateur périphérique car il a une action antihypertensive prolongée et douce et dilate les vaissaux fémoraux et rénaux, et a également un effet souhaitable sur l'ischémie cardiaque. (II) Administration par voie orale et sublinguale Le composé préparé comme décrit à l'exemple 2 est administré par voie sublinguale à des chiens, sous forme de comprimés contenant de 1 à 10 mg du composé. Environ 2 minutes après l'administration, le débit coronaire semble augmenté. A une dose de 10 mg, le composé ne provoque pratiquement pas de modification de la tension artérielle, de la tension cardiaque et du débit aortique. Au contraire, 1' administration sublinguale d'un comprimé contenant le chlorhydrate du composé actif ne provoque pratiquement pas d'augmentation du débit coronaire. Lorsque le composé préparé comme décrit à l'exemple 1 ou 2 sous forme libre ou de chlorhydrate est administré par voie intraduodénale à une dose de 50 > ig/kg ou plus, on remarque une augmentation de longue durée du débit coronaire. Il découle des résultats des essais effectués que le composé suivant l'invention est utilisable sous forme de diverses préparations, par exemple aux fins d'injection parentérale; ou sous la forme de comprimés, de gélules, de granules ou de poudre aux fins d'administration par voie orale ou sublinguale. Au contraire, la nitrogly cérine n'est pas absorbée par la paroi intestinale et, de ce fait, seule l'administration sublinguale est possible. Essai 3 Des chiens bâtards adultes anesthésiés par administration intraveineuse de 30 à 40 mg/kg de pentobarbital sodique sont soumis à une thoracotomie sous ventilation oxygénée, à l'aide d'un respirateur Bird. Un cathéter est inséré vers une direction proximale dans une branche de l'origine de l'artère coronaire gauche et un milieu de contraste comme Conlaxin H ou Angioconrei (marques déposées) est injecté dans le cathéter. On filme la variation morphologique de 1' artère coronaire gauche en utilisant un cinéfilm de 35 mm avant et après l'injection du composé. L'analyse révèle que l'artère coronaire est dilatée de façon remarquable par l'administration intraveineuse du composé suivant l'invention à une dose égale ou supérieure à 100 pg/kg. Essai 4 On effectue la même préparation qu'è l'essai 2 sur des chiens bâtards adultes anesthésiés par administration intraveineuse de pentobarbital sodique. La branche descendante antérieure gauche ou branche circonflexe de l'artère coronaire est rétrécie ou fermée mécaniquement du c8té distal de la portion sur laquelle est fixée la sonde de mesure électromagnétique du débit afin de provoquer expérimentalement le phénomène d'ischémie cardiaque, puis on observe l'effet du composé de l'exemple 1 sur le phénomène. Lorsque l'occlusion est incomplète, le débit coronaire est légèrement augmenté lorsqu'on administre le composé de l'exemple 1 à la dose de 100 g/kg ou moins, et diminue légèrement lorsqu'il est administré à une dose supérieure à 250 > ig/kg. Après l'administration du composé suivant l'invention, l'élévation de ST de l'électrocardiagramme dans la portion présentant une ischémie cardiaque semble améliorée et, en même temps, on note également le rétablissement de la tension ventriculaire dans une partie ischémiée. Lorsque l'occlusion est complète, le composé n' améliore ni l'élévation de ST nide tension ventriculaire au point médian de la partie ischémiée, mais on note l'amélioration des points entourant la partie ischémie. De même, lorsqu'on administre par voie sublinguale un comprimé contenant 10 mg de la forme libre du composé préparé à l'exemple 2, il y a augmentation du débit coronaire et amélioration del'élévation de ST de l'électrocardiogramme et de la réduction de la tension ventriculaire. Essai 5 (I) On introduit un muscle papillaire isolé de cobaye dans un bain d' organe rempli de solution de Tyrode oxygénée (Ca: 1,8 mM; K: 2,7 mM) à 300C. On fixe l'une des extrémités du muscle sur le bain d' organe et on relie l'autre extrémité-à un tensiomètre par un fil. On observe l'effet du composé de l'exemple l sur la force de contraction du muscle, par stimulation électrique (20V, 5 msec, 1Hz) du muscle à l'aide d'une électrode en Ag-AgC1. On étudie également 1' action antagoniste du composé sur les ions calcium ou l'isoprotéré- nol. I1 découle des résultats des essais que la contraction du muscle papillaire provoquée par la stimulation électrique est inhibée par l'application du composé suivant l'invention à une concentration su- périeure à 1 g/ml et que les ions calcium ont un effet antagoniste sur cette inhibition. D'autre part, lorsqu'on applique de l'isoproté- rénol à une concentration de 0,08 g/ml, le muscle papillaire est excité de façon excessive et présente deux contractions irrégulières ou plus pour une stimulation électrique unique. Lorsqu'il est dans cet état, l'addition du composé suivant l'invention à la solution, à une concentration de plus de 2 g/ml, inhibe l'excitation excessive. (II) Une bande en spirale isolée de l'artère coronaire du chien est placée dans le bain d d'organe rempli de solution de Lock exempte de Ca++. L'une des extrémités de la bande est fixée sur le bain d' organe et l'autre est reliée à un tensiomètre On étudie l'effet du composé de l'exemple 1 sur la contraction de la bande provoquée par la polarisation de la solution par addition de 43 mM de K et 1 m1 de Ca Il découle des resultats des essais que la contraction provoquée par dépolarisation avec K+ est inhibée par le composé suivant l'invention et, que cette inhibition diminue par addition de Ca (III) on étudie l'effet de Ca sur l'accroissement du débit coro- naire sur un chien anesthésié au pentobarbiiàl sodique comme décrit à l'essai 2-(I). L'accroissement du débit coronaire provoqué par 1' administration du composé suivant l'invention est inhibée par une do- se plus impertante de Ca++ (IV) On suspend une bandelette oolique de oobaye dans le bain d'organe rempli de solution de Tyrode et on étudie l'effet du composé de 1' exemple 1 sur la contraction spontanée ainsi que sur la contraction provoquée par dépolarisation'avec K+. Il ressort des résultats des essais que la contraction spontanée ainsi que la contraction provoquée par dépolarisation avec sont inhibées par l'application du composé å une concentration de 2 fg/ml et que cette action inhibitrice est diminuée par l'addition de Ca L'analyse des résultats des essais indique que le composé suivant la présente invention a une action antagoniste vis-2-vis de Ca de sorte que l'inhibition des contractions cardiaques, la dilatation des muscles lisses de l'artère coronaire du chien et l'inhibition de la contraction de la bandelette colique de cobaye provoquées par l'appliea- tion du composé suivant l'invention sont antagonisées par l'addition de Ca . Il a également été démontré que le composé suivant l'invention a une action antiarythmique, car le composé inhibe l'excitation excessive du muscle papillaire provoquée par l'administration d'isoprotérénol. Essai 6 On provoque une insuffisance du débit sanguin en obturant expérimentalement l'artère coronaire d'un chien, par exemple par striction pendant un certain laps de temps, et on laisse l'artère dans cet état. Avec ce traitement, la pression sanguine périphérique et le débit sanguin pariphérique présentent des fluctuations périodiques et spontanées répétées en laps de temps de quelques minutes, avec élévation de Su de l'électrocardiogramme. Ce phénomène est très similaire à une crise d'angine de poitrine en clinique. La fluctuation périodique s'est avérée provoquée par le spasme périodique de l'artère coronaire sous striction. On a étudié l'effet du composé sur un tel modèle d'angine de poitrine. Il ressort des résultats des essais que les fluctuations périodiques de la pression coronarienne et du débit coronarien sont inhibées par l'administration intraveineuse du composé de l'exemple 1 à une dose égale ou supérieure à 250 g/kg. C'est-à-dire que la fluctuation périodique du débit sanguin paratt réduite et qu'il ne reste que de fines fluctuations. La-durée effective de l'action inhibitrice est de 25 à 40 minutes. Comme indiqué ci-dessus, on pense que le composé ci-dessus est efficace dans le traitement de l'angine de poitrine. Essai 7 En opérant cornrne décrit ci-après, on étudie l'action inhibitrice de la coagulation plaquettaire du composé de l'exemple l,c' est-a- dire son action anti-embolioue. 1. Préparation de la solution d'essai 1.1 Préparation de plasma riche en plaquettes (solution de PRP) Du sang de lapin contenant du citrate de sodium à 39%0 Isang/solution aqueuse de citrate de sodium = 9/1) est centrifugé à 1000 tours/minute pendant 10 minutes, et on utilise le fluide surnageant comme solution de PRP. 1.2 Préparation d'une solution d'adénosine diphosphate (solution d'ADP) On dissout de l'adénosine diphosphate (Sigma Chemic.Co., Ltd.) dans du sérum physiologique à une concentration de 100 g/ml. 1.3 Préparation d'une suspension de collagène On met 50 mg de collagène obtenu à partir de tendons de boeufs (Sigma Chemical Co., Ltd.) en suspension dans 5 ml de sérum physiologique et on homogénéise dans un homogénéiseur en verre pendant 5 minutes, après quoi on centrifuge à 500 tours/minute pendant 5 minutes et on utilise le fluide surnageant comne suspension de collagène. 1.4 On dissout le composé de l'exemple I dans du sérum physiologique, pour obtenir la solution d'essai. 2. Protocole. de mesure On effectue la mesure à l'aide d'un agrégomètre (Evans Electroselenium Ltd., Modèle 169). On introduit dans deux cupules, respectivement, la solution de PRP (0,5 ml) et la solution d'essai (0,025 ml) ou du sérum physiologique à titre de témoin (0,025 ml), puis on fait incuber à 370C pendant 2 minutes. Ensuite, après avoir introduit dans chaque cupule 0,025 ml de solution d' ADP ou 0,025 ml de suspension de collagène, on mesure l'effet du composé sur 1' agrégation plaquettaire provoquée par 1'ADP ou le collagène. Comme représenté aux Fig. 13 et 14, le taux initial de 1' agrégation provoquée par 1'ADP dans le composé d'essai est le meme que celui du témoin, mais le composé d'essai accélère la dissociation des agrégats de plaquettes. D'autre part, le composé d'essai retarde 1' apparition de l'agrégation provoquée par le collagène et fait que 1' agrégation maximale est moindre que celle du témoin. Ces résultats confirment l'effet inhibant du composé suivant l'invention sur l'agrégation plaquettaire, de sorte que le composé suivant l'invention s' avère également utilisable comme anticoagulant. Essai 8 En opérant comme décrit à l'essai 2(5), on mesure la variation de la tension artérielle générale après administration de composés d'essai. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau suivant. Composé d'essai Dose Pourcentage de variation de Durée pg/kg la pression artérielle (%) (minutes) Composé de l'ex. 1 50 16 22 Composé de l'ex. 8 50 20 17 Nitroglycérine 50 45 8 Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemple 1 A un mélange de 5 g d'hydrogénocarbonate de sodium, 15 ml d'eau, 1,69 g d'ester nitrique du nitrate de monoéthanolamine et 20 ml de chloroforme on ajoute lendant 2,5 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinyle en 10 à 30 minutes, en agitant, à une température de O à 50C. On continue à agiter pendant encore 30 minutes, puis on sépare la couche chioroformique. On extrait la couche aqueuse restante au chloroforme et on réunit l'extrait à la couche chloroformique séparée. On lave la couche organique à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de potassium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous pression réduite.On dissout le résidu dans un mélange éther-isopropanol (1/1) puis on fait barboter du chlorure d' hydrogène dans la solution, en refroidissant, obtenant ainsi 2,35 g du chlorydrate dé lester nitriaue de N-(2-hydroxyéthyl)nicotinamide. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient des cristaux incolo r"s sous forme d'aiguilles ayant un point de fusion de 1320C. Analyse: pour C8HloN304Cl: C H N Calculé % : 38,80 4,07 16,96 Trouvé % : 38,89 4,02 16,72 IR (cm-) : NH, 3255; C=O, 1669; ON02, 1640 Exemple 2 A une solution de 1,69 g de l'ester nitrique de la monoéthanolamine dans 20 ml de pyridine on ajoute lentement 2,5 g de chlorhydrate du chlorure de nicotinyle en 10 à 30 minutes, en agitant, à 50C. Après avoir agité pendant encore 30 minutes, on évapore le mélange réactionnel à sec. On dissout le résidu dans le chloroforme et on la ve la solution à l'aide d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice (Wakogel C-200; Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japon) et on élue à l'aide d'un mélange benzène-éthanol (5/1). On évapore le produit d'elution jusqu'à obtention d'une masse semi-solide qu'con cristallise dans l'éther diéthylique, obtenant ainsi 1,97 g de l'ester nitrique du N-(2-hydroxyéthyl) nicotinatide. Par recristallisation des cristaux dans un mélange éther diéthy lique-ethanol, on obtient des aiguilles incolores ayant un point de fusion de 92 à 930C. Exemple 3 On neutralise une solution aqueuse de 10 g de l'ester nitrique du N-(2-hydroxyéthyl)nicotinamide à l'aide d'une solution aqueuse d' hydrogénocarbonate de sodium. On extrait la solution au chloroforme et on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre, puis on évapore à sec sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'éther diéthylique, obtenant ainsi 7 g de l'ester nitrique du N-(2-hydroxy éthyl)nicotinamide. Par recristallisation dans un mélange isopropanol -éther diéthylique, on obtient des aiguilles incolores ayant un point de fusion de 930C. IR (cm-) : NH, 3250; ON02, 1630 ExemPle 4 A un mélange de 1,69 g de l'ester nitrique du nitrate de monoéthanolamine dans 5 ml d'eau, 3,8 ml de solution de carbonate de potassium à 35% et 17 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute tour à tour 3 g de chlorhydrate du chlorure d'isonicotinyle et 11,2 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 35%, en 30 minutes, en agitant, à une température de O à 50C. On agite le mélange réactionnel pendant encore 15 minutes et on sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse au tétrahydrofuranne et on réunit 1' extrait à la couche organique précédemment séparée. On sèche l'ensemble des couches organiques sur sulfate de sodium anhydre et on filtre. Par évaporation du solvant sous vide et cristallisation du résidu, on obtient l'ester nitrique du N-(2-hydroxyéthyl)isonicotinamide. On dissout le produit dans l'éther diéthylique et on ajoute goutte à goutte un mélange éther diéthylique-acide nitrique fumant, en refroidissant, obtenant ainsi 1,5 g de l'ester nitrique du nitrate du N-(2-hydroxyéthyl)isonicotinamide. Par recristallisation dans 1' isopropanol, on obtient des cristaux ayant un point de fusion de 1050C (décomposition). Analyse: pour C8HloN407: C H N Calculé % : 35,04 3,68 20,43 Trouvé % : 35,00 3,59 20,38 IR (cm-) : NH, 3280 ; C=O, 1671, ONO2, 1625 Exemple 5 A un mélange de 1,83 g de l'ester nitrique du nitrate d'isopropanolamine dans 5 ml d'eau, 3,8 ml de solution aqueuse de carbonate de potassium à 35 et 17 ml de tétrahydrofuranne on ajoute, tour à tour, 3 g de chlorhydrate du chlorure de nicotinyle et 11,2 ml d'une solution de carbonate de potassium à 35%, en 30 minutes, en agitant, à une température de O à 50C. On agite le mélange réactionnel pendant encore 15 minutes, puis on sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse au tétrahydrofuranne et on réunit l'extrait à la couche organique précédemment séparée.Après avoir réuni les extraits, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on filtre. Par évaporation du solvant sous pression réduite et cristallisation du résidu, on obtient l'ester nitrique du N-(2-hydroxypropyl)nicotinamide, On dissout le produit dans l'acétone, puis on fait barboter du chlorure d'hydrogène dans la solution, obtenant ainsi 1,5 g de l'ester nitrique du chlorhydrate du N-(2-hydroxypropyl)nicotinamide sous forme de cristaux incolores, p.f. 1610C (décomposition). Analyse: pour C9H12N304Cl: C H N Calculé % : 41,31 4,62 16,06 Trouvé % : 41,38 4,60 16,11 IR (cm-) : NH, 3230 ; C=O, 1672, NON2, 1620 Exemple 6 En opérant comme décrit à l'exemple 4, on fait réagir le chlorhydrate du chlorure de nicotinyle avec l'ester nitrique du nitrate de propanolamine, obtenant ainsi l'ester nitrique du chlorhydrate de N-(3-hydroxypropyl)nicotinamide. (Rendement: 75%. P.f. = 127 OC (décomposition). Analyse: pour C9H12N304C1: C H N Calculé % : 41,31 4,62 16,06 Trouvé % : 41,40 4,53 16,15 IR (cm-) : NH, 3235; C=O, 1672: ON02, 1617 Exemple 7 En opérant comme décrit à l'exemple 4, on fait réagir le chlorhydrate du chlorure d'isonicotinyle sur l'ester nitrique du nitrate de propanolamino, obtenant ainsi l'ester nitrique du chlorhydroate dé N-(3-hydroxypropyl)isonicotinamide (Rendement : 72% ; p.f. 125 C avec décomposition3 Analyse: pour C9H12N3O4Cl : C H N Calculé %: 41,31 4,62 16,06 Trouvé % : 41,40 4,58 16,01 IR (cm-) :NH, 3230 ; C=O, 1672 ; ONO2, 1615 Exemple 8 En opérant comme décrit à l'exemple 4, on fait réagir le chler- hydrate du chlorure de picolinyle sur l'ester nitrique nitrate de monoéthanolamine, obtenant ainsi l'ester nitrique du N-(2-hydroxyéthyl)picolinamide (Rendement: 78%; p.f. 55-56 C) Analyse: pour C8H9N2O4 : C H N Calculé %: - 45,50 4,29 19,89 Trouvé %: 45,25 4,10 19,17 IR (cm-) : NH, 3362 ; C=O, 1665 ; ONO2, 1620 Exemple 9 En opérant comme décrit a l'exemple 4, on fait réagir le chlothy- drate du chlorure de nicotinoyle sur la 2,3-dihydroxypropylamine, obtenant ainsi l'ester dinitrique du N-(2,3-dihydroxypropyl)nicotinamide sous la forme d'une huile jaune pale. Exemple 10 - On ajoute progressivement 1,145 g de nitrate de N-(2-hydroxy- éthyl)nicotinamide à 3 ml d'acide nitrique fumant refroidi à une température de -10 à -5 0C, tout en agitant. Après avoir agité pendant encore une heure à une température de O à 5 C on ajoute de éther diéthylique à la solution, obtenant ainsi 1,15 g d'est nitrique du nitrate de N-(2-hydroxyéthyl)nicotinamide sous la forme de crSs- taux incolores. On dissout les cristaux dans une solution aqueuse de carbonate de sodium et on ajoute de l'acétate d'éthyle à la solution. On sépare la couche d'acétate d'éthyle qu'on sèche sur sulfate de sodium et évapore sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'éther diéthylique, obtenant ainsi l'ester nitrique du N-(2-hydroxy éthyl)nicotinamide. Par recristallisation dans l'éther diéthylique on obtient des cristaux incolores ayant un point de fusion de 90 à 92 C. Analyse: pour C8HgN304 C H N Calculé %: 45,50 4,29 19,89 Trouvé %- 45,37 4,09 19,71 Exemple 11 En opérant comme décrit a' 11 exemple 10, on fait réagir le nitrate du N-(2-hydroxyéthyl)isonicotinamide avec de l'acide nitrique fumant, obtenant ainsi l'ester nitrique du nitrate de -:-(2- hydroxyéthyl)isonicotinamide (Rendement : 76%. p.f. = 105 C, avec décomposition). Analyse : pour C8H10N4O7 : C H N Caculé % : 35,04 3,68 20,43 Trouvé % : 35,11 3,57 20,34 Exemple 12 (Préparations pharmaceutiques) a) Comprimé sublingual Composé préparé suivant l'exemple 2 5 mg Lactose 19,7 mg mannitol 25 mg Stéarate de magnesium 0,3 mg Total 50 mg/comprimé On mélange uniformément les ingrédients en les proportions décrites ci-dessus et on met le mélange sous forme de comprimés, chaque comprimé ayant un diamètre de 5 mm et pesant 50 mg. b) Comprimé pour usage interne Composé préparé suivant l'exemple 1 10 mg Lactose 44,5 mg Amidon de mais 20 mg Cellulose cristalline 25 mg Stéarate de magnésium 0,5 mq Total 100 mg/comprimé On mélange uniformément les ingrédients en les proportions décrites ci-dessus et on met le mélange sous forme de comprimés, chaque comprimé ayant un diamètre de 7 mm et pesant 100 mg. c) Gélules dures Composé préparé suivant l'exemple 2 20 mg Lactose 176 mg Stéarate de magnésium 4 mg Total 200 mg/gélule On mélange uniformément les ingrédients en les proportions décrites ci-dessus, et on introduit 200 mq du mélange par gélule dure n03 à 'aide d'un appareil de remplissage, de façon à obtenir des gélules pesant chacune 250 mg. d) Granulés Composé préparé suivant l'exemple 2 10 mg Lactose 710 mg Pite d'amidon de mais 280 mg Total 1000 mg/paquet On malaxe uniformément les ingrédients qu'on met ensuite sous forme de granulés ayant chacun un diamètre de 1 mm environ. e) Injection parentérale Composé préparé suivant 1 'exemple 2 5 mg Mannitol 50 mg Total 55 mg/flacon On dissout les ingrédients dans 1 ml d'eau distillée et on stérilise et filtre la solution. On introduit la solution dans un flacon et on la lyophilise, et on scelle le flacon de façon à obtenir un produit pour injection parentérale. On dissout le mélange lyophilisé dans 1 ml d'eau distillée lorsqu'on l'utilise comme injection parentérale. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule: dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou -ONO, et R2 représente un groupe -ON02 ou -CH20N02, ainsi que leurs sels. 2.Composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'ils répondent à la formule ainsi que leurs sels. 3. Composés suivant la revendication 1, qui sont l'ester nitrique du N-(2-hydroxyéthyl)nicotinamide, l'ester nitrique du N-(2-hydroxyéthyl)isonicotinamide, l'ester nitrique du N- ( 2-hydroxypropyl )nicoti- namide, l'ester nitrique du N-(3-hydroxypropyl)nicotinamide, l'ester nitrique du N-(3-hydroxypropyl)isonicotinamide, l'ester nitrique du N- ( 2-hydroxyéthyl )picolinamide, ou l'ester nitrique du N-(2,3-di hydroxypropyl)nicotinamide. 4. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule: dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou -ON02 et R2 représente un groupe -ON02 ou -CH20N02, ainsi que ses sels, caractérisé en ce que: (1) on fait réagir un composé répondant à la formule: ou un de ses dérivés réactif sur le groupe carboxyle, avec un composé répondant à la formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations précitées ou un de ses dérivés réactif sur le groupetamino, ou (2) on fait réagir un composé répondant à la formule dans laquelle : R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou hydroxyle, et R4 représente un groupe hydroxyle ou -CH2OH, avec l'acide nitrique ou le chlorure de nitrile. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que dans la réaction (1) le dérivé réactif du composé de formule (II) est un halogénure d'acide, un amide actif ou un ester actif dudit composé. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de -10 à 500C pendant un laps de temps de 0,5 à 4 heures. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de O à 100C. 8. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans l'eau ou un solvant organique choisi parmi le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, le dioxanne, le diméthylformamide, le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acétonitriîe, l'acétone, le tétrachlorure de carbone et 1' acétate d'éthyle. 9. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un composé basique choisi parmi 1' acétate de potassium, l'acétate de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'acétate de calcium et le carbonate de calcium; ou d'une amine choisie parmi la pyridine, la triéthylamine, la diméthylaniline et la picoline. 10. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le dérivé réactif du composé (II) utilisé dans la réaction (1) est constitué par le composé ( activé par réaction avec le trichlorure JR phosphore , le chlorophosphite de méthyle ou le chlorophosphite d' éthyle. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé, pendant un laps de temps de 0,5 à 3 heures. 12. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant neutre choisi parmi le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne et le tétrahydrofuranne. 13. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on effectue la inaction en présence d'une amine choisie parmi la pyridine, la triéthylamine, la diméthylaniline et la Dicoline. 14. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant basique organique choisi parmi la pyridine, la triéthylamine, la diméthylaniline et la picoline. 15. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction (1) en présence d'un accélorateur formateur d' amide choisi parmi le X,N'-bicyclohexlcarbodiimide, le N-cyclohexyl- N' -morpholino-éthylcarbodiimide' le N,N' -diéthylcarbodiimide, le diphénylcétène-N-cyclohexylimine , le pentanéthylénecétne-N- cyclohexylimine , le phosphite de triéthyle, le polyphosphate d' éthyle et le polyphosphate d'isopropyle. 16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé. 17. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce au'on effectue la réaction dans un solvant inerte choisi parmi le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le chlorure de méthylène et l'acétonitrile. 18. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction (2) en utilisant l'acide nitrique fumant ou le chlorure de nitrile comme agent de nitratation. 19. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction (2) dans un solvant inerte choisi parmi le chloroforme et le dichlorométhane. 20. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction (2) à une température comprise entre -50C et la température ambiante, pendant un laps de temps de une à trois heures. 21. Composition thérapeutique utilisable, notamment, pour le traitement des troubles circulatoires, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, un composé suivant la revendication 1, associé à un véhicule et un adjuvant pharmaceutiquement acceptables. 22. Composition thérapeutique suivant la revendication 21, caractérisée en ce qu'elle est présentée pour l'administration par voie orale, sous forme de comprimés, de granulés, de poudre, de gélules ou de suspension . 23. Composition thérapeutique suivant la revendication 21, caractérisée en ce que le véhicule est choisi parmi le lactose, l'amidon, le kaolin, la cellulose cristalline, le talc, le carbonate de calcium et le stéarate de magnésium 24. Composition thérapeutique suivant la revendication 21, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme permettant 1' administration de 10 à 100 mg de principe actif par jour. 25. Composition thérapeutique suivant la revendication 24, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme permettant l'administration de 10 à 60 mg de principe actif par jour. 26. Composition thérapeutique suivant la revendication 21, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme d'injection parentérale. 27. Composition thérapeutique suivant la revendication 26, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme permettant 1' administration de 1 à 100 mg de principe actif par jour. 28. Composition thérapeutique suivant la revendication 27, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme permettant 1' administration de 1 à 50 mg de principe actif par pour.