Brevet FR2320302A1 — publié le 19770304

La présente invention se rapDorte à un procédé de préparation de 11-aminovincamine dextrogyre, de son inverse optique, du mélange racémique de ces deux composés et à itobtention de dérivés indoliques nouveaux lesquels constituent des stades intermédiaires dans ces synthèses. Lorsque la matière première est constituée par la (-) vincamine la ll-aminovincamine dextrogyre est obtenue. Lorsque la matière première est constituée par la (+) vincamine, la ll-aminovincamine levogyre est obtenue. Lorsque la matière première est constituée par la (+) vincamine la ll-aminovincamine racémique est obtenue. L'exposé général qui suit est illustré de schémas représentant l'obtention de ll-aminovincamine dextrogyre mais stap- plique aussi bien à la préparation de ll-aminovincamine lévogyre que de ll-aminovincamine racémique. Selon l'invention, dans un premier stade, la (-) vincamine (I) est soumise à une nitration directe pour donner la (+) ll-nitrovincamine (Il). Dans un deuxième stade, la (+} 11-nitrovincamine (II) est réduite pour donner la (+) ll-aminovincamine (III) correspondante. De façon plus détaillée, les divers stades de l'invention sont atteints de la façon suivante Dans un premier stade, la (-) vincamine (I), en solution dans l'acide acétique g Labial est traitée par un mélange d'acide acétique glacial et d'acide nitrique (d = 1,52) (50-50). Après addition, la solution est agitée pendant cinq minutes puis diluée par de l'eau glacée. La solution est ensuite alcalinisée par un agent alcalin tel que la soude, la potasse ou l'ammoniaque, puis extraite par un solvant organique non miscible à l'eau du type aromatique : benzène ou toluène, du type étheroxyde ou de type hydrocarbure chloré aliphatique tel que le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme. Les phases organiques sont lavées à liteau, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et distillées à sec sous vide. Le résidu obtenu, cristallisé dans un solvant léger, donne la (+) 11-nitrovincamine (II). Dans un deuxième stade, la (+) ll-nitrovincamine (II) peut etre réduite en ll-aminovincamine (III) par le nickel de Raney, en présence d'hydrogène dans un alcool. Lorsque la réduction est terminée, le catalyseur est filtré et la solution alcoolique est concentrée sous vide. La ll-aminovincamine (III) cristallise dans le milieu réactionnel. Elle peut également être isolée sous forme de ll-acétamidovincamine (IV) par addition d'anhydride acétique à la solution alcoolique. agents réducteurs du groupement nitro peuvent entre employés tels que le chlorure d'étain en milieu chlorhydrique, le zinc en milieu chlorhydrique ou acétique. Les exemples suivants illustrent de façon non limitative les caractéristiques de l'invention. EXEMPLE 1 : 11-nitrovincamine (II) Â 25 g de vincamine base dissous dans 250 ml d'acide acétique glacial, on aioute progressivement, sous agitation magnétique, en maintenant la température à 17-18 C, un mélange de 100 ml d'acide acétique glacial et 100 ml d'acide nitrique (d = 3,52). Après addiction, le mélange est laissé au repos pendant cinq minutes. Il est ensuite dilué par addition de deux litres d1 eau glacée. La solution est ensuite alcalinisée par de l'ammoniaque concentré, puis extraite au chlorure de méthylène. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées à sec sous vide. Le résidu 26,2 g se présente sous forme d'une mousse jaune. La ll-nitrovincamine (II) est isolée à l'état pur par cristallisation du résidu dans le méthanol. Poids 22,4 g. Rendement : 80 % Fus. 196-1970C (&alpha;)D = = ≈100 (c = 0,5, pyridine) Spectre I.Re (KBr) : bandes à 1750 cm-1 (ester), 1507 cm-1 (nitro) Spectre U.V. nm (log#) : 217,5 (4,35) ; 236 (4,35) ; 236 (4,00); 260 (3,81) 265 (3,83) ; 288 (3,49); 325 (3,91). Spectre de messe : /e calculé pour C21H25N3O5 = 399 trouvé : 399 Analyse : %C %H %N Calculé : 63,14 6,31 10,52 Trouvé : 63,12 6,29 10,59 EXEMPLE 2 : 11-aminovincamine (III) 18 g de ll-nitrovincamine (II) sont dissous dans 500 ml de méthanol en présence de 3 g de nickel de Raney. Après 12 heures l'absorption d'hydrogène est terminée. Le catalyseur est filtré sur cellite et la solution méthanolique est concentrée sous vide. La ll-asinovincamine (III) cristallise. On obtient 13,6 g. Rendement : 82 %. Fus. : 208-210 C (alpha;)d = + 90 (c = 0,5, pyridine) Spectre I.R. (solution CH2C12) : 3680, 3520, 3380 cm-1 (bandes NH, OH) 1742 cml (ester) Spectre U.V. nm (1og#) : 227 (4,33) ; 236 (4,42) ; 256 (3,53) 273 (3,82) ; 278 (3,87) ; 289 (3,29) ; 307 (3,62). Spectre de masse : M+/e calculé pour C21H27N303 = 369 trouvé : 368 Analyse : % c % H % N Calculé : 68,27 7,37 11,37 Trouvé : 68,24 7,35 11,34 EXEMPLE 3 : ll-acétamidovincamine (IV). A une solution de 6,4 g de ll-aminovincamine (III) dans 20c ml de méthanol, on ajoute sous agitation et à température ambiante 64 ml d'anhydride acétique. Après cinq minutes, la réaction est complète. On verse ensuite le milieu réactionnel sur 500 g de glace piléeet on alcalinise la solution par de la soude caustique à 30 %. La phase aqueuse est épuisée quatre fois par le chlorure de méthylène, les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et distillées à sec sous vide. Le résidu recristallisé dans l'isopropanol donne 5,3 g de ll-acétamidovincamine (IV). Rendement 74 %. Fus. 217-218 C (a)D = + 600 (c = 1, pyridine) Spectre I.R. (KBr) : 3690, 3600, 3520, 3440 cm-1 1 (bandes OH et amides) 1754 cm-1 (ester), 1690, 1610 cm-1 (bandes amides) Spectre U.V. nm (log#) : 219 (4,17) ; 225 (4,15) ; 244 (4,38) 263 (352) ; 290 (4,07). Spectre de masse 2 Ze calculé pour C23H29N304 = 411 trouvé : 410 Analyse : % C % H e/. N Calculé : 67,13 7,10 10,21 Trouvé : 67,19 7,05 10,29 L'activité physiologique de l'aminovincamine est d'agir comme produit vaso-régulateur cérébral. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS. lo Procédé de préparation de ll-aminovincamine, caractérisé en ce qu'il comprend les stgades consistant à nitror la vincamine pour obtenir la l1-nitrovincaine et réduire la ll-nitrovincamine en ll-aminovincamine correspondante. 2. Procédé suivant la revendication 1, pour la prépara- tion de (+) ll-aminovincamine, caractérisé en ce que, dans un pre ier stade, la (-) vincamine est soumise à une nitration directe pour donner la (+) ll-nitrovincamine et dans un deuxième stade, la (+) ll-nitrovincamine est réduite pour donner la (+) ll-amino- vincen ine correspondante. 3. Procédé suivant la revendication 1, pour la prépara- tion de (-) ll-aminovincamine caractérisé en ce que, dans un premier stade, la (+) vincamine est soumise à une nitration directe pour donner la (-) ll-nitrovincamine et, dans un deuxième stade, la (-) ll-nitrovincamine est réduite pour donner la (-) ll-amino- vincamine. 4. Procédé suivant la revendication 1, pour la prépara- tion de (t) ll-aminovincamine, caractérise en ce que dans un premier stade la (+) vincamine est soumise à une nitration directe pour donner la (+) ll-nitrovincamine et, dans un deuxième stade, la (+) ll-nitrovincamine est réduite pour donner la (+) ll-aminovincamine. 5. Procédé suivant ltune quelconque des revendications 1-4, caractérisé en ce que la vincamine est nitrée en li-nitrovin- camine en étant traitée par un mélange d'acide acétique glacial et d'acide nitrique, le milieu de nitration est agité, puis dilué par de lteau glacée et ensuite alcalinisé puis soumis à une extraction. 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1-v, caractérisé en ce que la réduction de la ll-nitrovincamine en 11-aminovincamine se fait à l'aide d'un agent réducteur choisi parsi les suivants - hydrogène et nickel de Raney en milieu alcoolique - chlorure d'étain en milieu chlorhydrique et - zinc en milieu chlorhydrique ou acétique. 7. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1-Ó, caractérisé en ce que la ll-aminovincamine obtenue est transformée en ll-acétamidovincamine. titre d'intermédiaires nouveaux et utiles pour la synthèse de la ll-aminovincamine racémique et de ses deux isomères optiques, les composés suivants - ll-nitrovincamine racéique ; - (+) ll-nitrovincamine ; - (-) ll-nitrovincamine. 9. A titre de produits nouveaux : la ll-aminovincamine, racénique, dextrogyre ou lévogyre et son dérivé acétylé.