Brevet FR2340730A1 — publié le 19770909

La présente invention, a la réalisation de laquelle ont participe messieurs bfichel BARREAU, Claude COTREL et Claude JEAART, concerne de nouveaux dérives du dithiole-1,2 de formule générale leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (I) Het- représente un radical pyridyl-2, pyridazinyl-3 ou -4, pyrimidinyl-2, -4 ou -5 ou pyrazinyl-2 éventuellement substitué par un ou deux atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis et parmi les atomes dZhalogène /les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone, R représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone, carboxy, alcoyloxycarbonyle (dont la partie alcoyle, qui contient i à 4 atomes de carbone, est eventuelle- ment substituée par un radical alcanoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), carbamoyle, N-alcoylcarbameyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone ou N,N-dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant i à 8 atomes de carbone, phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone et ntest pas substituée peuvent être obtenus par action du pentasulfure de phosphore sur un composé hétérocyclique de formule générale dans laquelle Het est défini comme précédemment, R est defini comme ci-dessus et RT représente un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte vis-à-vis du pentasulfure de phosphore tel que la pyridine, le benzene, le toluène, le xylène ou le chlor4benzène à une température comprise entre 50 et 2000C. Les produits de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone ou phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone peuvent etre obtenus selon ltun des procédés suivants a) par action d'un -ester de formule génerale R - CH2 - CoeR' (III) dans laquelle R est défini comme ci-dessus et R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, sur un derivé hétérocyclique de formule générale : Het - COOR" (IV) dans laquelle Het est défini comme précedemment et R" représente un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone. La réaction s'effectue généralement dans les conditions habituelles de la reaction de Claisen pour la préparation des ss-cétoesters. Plus parti culièrement la condensation peut être effectuée à une température comprise entre 10 et 1000C en présence d'un alcoolate tel que léthylate de sodium et en opérant éventuellement dans un solvant organique anhydre tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylène) en éliminant l'alcool R"-OH formé au cours de la réaction par distillation. il est aussi possible d'effectuer la condensation en présence dwhydrure de sodium dans l'éther éthylique, b) par action d'un ester réactif de formule générale :: R - Z (v) dans laquelle R est défini comme ci-dessus et Z représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique sur un ss-cétoester de formule générale Het - CO - CH2 - COOR (VI) dans laquelle Het et R' sont définis comme précédemment. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel que l'acétone en présence dtun agent de condensation tel qu'un carbonate alcalin comme le carbonate de sodium ou de potassium, un éthylate- alcalin ou un hydrure alcalin, et éventuellement en présence d'un iodure alcalin tel que liodure de sodium ou de potassium. Le ss-cétoester de formule générale (VI) peut Btre obtenu par action d'un ester de l'acide acétique de formule générale CH3 - COOR' (vil) dans laquelle R' est défini comme précédemment, sur un dérive hétérocyclique de formule générale (IV) dans les conditions données précédemment pour la réaction entre un produit de formule générale (III) et un produit de formule générale (IV). Les produits de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone peuvent être obtenus par action d'un halogénure d'acide de formule générale Het - CO - Cl (viII) dans laquelle Het est défini comme précédemment, ou d'un anhydride mixte de formule générale : Het - CO - 0 - CO - OR" (IX) dans laquelle Het et R" sont définis comme précédemment, sur un dérive magnésien d'un ester malonique de formule générale : dans laquelle Xt est défini comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que l'e'there'thylique en opérant à une température comprise entre 200C et la température débullition du mélange reactionnel. L'anhydride mixte de formule générale (IX) peut être obtenu par action d'un chloroformiate alcoyle sur acide de formule générale : Het - COOH (XI) dans laquelle Het est défini comme précédemment. Selon l'invention les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et n'est pas substituée peuvent étre obtenus par action du pentasulfure de phosphore sur un produit de formule générale : dans laquelle Het et R sont définis comme ci-dessus et les symboles R", qui sont identiques, représentent chacun un atome dthydrogène ou un atome de métal alcalin nu forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone. Généralement la reaction s'effectue dans un solvant inerte vis-à-vis du pentasulfure de phosphore (benzène, toluène, xylène, chlorobenzène) à une température comprise entre 50 et 200 C. Le produit de formule générale (XII) pour lequel les symboles R"e représentent chacun un atome de metal alcalin peut oestre obtenu par action du sulfure de carbone en présence d'un alcoolate alcalin sur un produit de formule générale : Het - CO - CH2 - R (xiii) dans laquelle Het et R sont définis comme ci-dessus. Généralement la reaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que le benzène ou le toluène à une température comprise entre -20 et +100 C. Le produit de formule génerale (XII) pour lequel les symboles R"t représentent chacun un atome d'hydrogène peut Entre obtenu à partir d'un produit de formule générale (XII) pour lequel les symboles R111 représentent chacun un atome de métal alcalin par hydrolyse en milieu acide. Généralement on utilise l'acide chlorhydrique en solution aqueuse à une température voisine de 200C. Le produit de formule générale (xii) pour lequel les symboles R"' representent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone peut être obtenu, lorsque les symboles R111 représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, par action d'un ester réactif de formule générale :: R!îT Z, (xiv) dans laquelle R" est défini comme ci-dessus et Z1 représente un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique, ou bien lorsque les symboles R"t forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, par action d'un diester réactif de formule générale Z1 -A - Z1 (XV) dans laquelle les symboles Z1 sont définis comme précédemment et A représente un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, sur un produit de formule générale (XII) pour lequel les symboles R"' représentent chacun un atome de métal alcalin, éventuellement preparé in situ. La réaction est généralement effectuée au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool (méthanol) ou un hydrocarbure aromatique (benzène) à une température comprise entre 200C et la température dsébullition du mélange réactionnel. Selon l'invention les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle, qui contient 1 à 4 atomes de carbonate, est éventuellement substituée par un radical alcanoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy > c'est-à-dire un produit de formule générale : dans laquelle Het est défini comme précédemment. Généralement, lorsque R représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone on fait réagir un excès de l'alcool correspondant sur un acide de formule générale (XVI) en présence d'un acide fort tel que l'acide sulfurique, l'acide methanesulfonique ou l'acide p.toluènesulfonique en opérant à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Généralement, lorsque R représente un radical alcoyloxycarbonyle de formule générale RlOCO- dans laquelle R1 représente un radical alcoyle qui contient 1 à 4 atomes de carbone, est éventuellement substitué par un radical alcanoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, on fait réagir un sel alcalin, un sel d'amine tertiaire ou un sel dtammonium quaternaire d'un acide de formule générale (XVI) avec un halogénure de formule générale :: X - h (XVII) dans laquelle X represente un atome d'halogène et R1 est défini comme précédemment, Généralement on opère dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, l'hexaméthylphosphotriamide, à une température comprise entre 0 et 600C. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy, c'est-à-dire les produits de formule générale (XVI)Jpeuvent être obtenus par hydrolyse d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyloxycarbonyle c'est-à-dire un produit de formule : dans laquelle R2 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Het est défini comme précédemment, dans des conditions qui perT:iettent de transformer un radical alcoyloxycarbonyle en radical carboxy sans toucher au reste de la molécule. Généralement lthydrolyse s'effectue en milieu acide à la température d'ébullition du mélange réactionnel. De préférence on utilise un acide minéral tel que l'acide sulfurique en milieu hydroorganique. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle ou N,N-dialcoylcarbamoyle peuvent & re obtenus par action de l'ammoniac ou d'une amine de formule générale : dans laquelle R3 represente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R4 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de-carbone sur un produit de formule générale (xi). I1 est particulièrement avantageux d'activer le groupement carboxy en faisant réagir un produit de formule générale (XVI) avec un chloroformiate d'alcoyle ou avec l'e'thoxycarbonyl-I éthoxy-2 dihydro-1,2 quinoléine puis en faisant reagir le produit obtenu in situ avec l'ammoniac ou une amine de formule générale (XIX). La réaction s'effectue à une température voisine de -50 C en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide et en présence d'un accepteur d'acide tel que la triethylamine. Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent entre éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés chimiothérapeutiques remarquables. Ils sont particulièrement intéressants comme antibilharziens. Ils manifestent aussi une bonne activité antiamibienne. Ils on par ailleurs une faible toxioité : par voie orale, chez la souris, la dose létale 50 % (DL50) est supérieure à 1000 mg/kg. L'activité antibilharzienne se manifeste chez la souris infestée à Schistosoma mansoni à des doses comprises entre 10 et 750 mg/kg par jour pendant 5 jours par voie orale et à des doses comprises entre 10 et 750 mg/kg par jour pendant 5 jours par voie sous-cutanée. Après traitement unique, cette activite se manifeste à des doses comprises entre 100 et 500 mg/kg par voie orale ou sous-cutanée. Activité anti-amibienne se manifeste particulièrement sur ltamibiase intestinale du raton. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment ltinvention peut Qtre mise en pratique. Exemple I Une suspension de 54,7 g de butyl-2 (pyrazinyl-2r-3 oxo-3 proprio nate éthyle et de 53,4 g de pentasulfure de phosphore dans 550 cm3 de toluène est chauffée pendant une heure à une température voisine de 1100G. Après refroidissement à une température voisine de 200C on ajoute à la suspension 600 cm3 de chlorure de méthylène et 600 cm3 d'une solution aqueuse sature de bicarbonate de sodium et on agite pendant 12 heures à une tempe rature voisine de 200C. La suspension est ensuite filtrée puis la phase aqueuse est decantée et lavée avec 500 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées avec 2 fois 300 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium en présence de noir décolorant, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite dissous dans.50 cm3 de chlorure de méthylène et la solution résultante est filtrée sur 780 g de gel de silice contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre. On élue ensuite avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène pur.Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 2500 cm3 de chlorure de méthylène pur. L'e'luat- resuitant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Après recristallisation du résidu obtenu dans 40 cm3 d'acétonitrile on obtient 3,1 g de butyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 72 C. Le butyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut etre préparé en chauffant pendant 20 heures à une température voisine de 600C une suspension de 58,8 g de (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate éthyle, de 67,8 g de iodobutane et de 38,7 g de carbonate de potassium sec dans 400 cm3 d'acétone. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le mélange réactionnel est filtré et le produit insoluble est lavé avec 3 fois 50 cm3 d'acétone. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 450 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est séchée sur sulfate de magnésium anhydre en présence de noir décolorant, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure).On obtient ainsi 54,7 g de butyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. Exemple 2 En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 41,2 g de methyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de 42,4 g de pentasulfure de phosphore en suspension dans 410 cm3 de toluène, on obtient, après recristallisation dans 30 cm3 de chloro-1,2 éthane, 3,42 g de méthyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 164 C. Le méthyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut gtre préparé à partir de 38,8 g de (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle, de 34,8 g d'iodure de méthyle et de 25,8 g de carbonate de potassium sec en suspension dans 50 cm3 d'acétone. On obtient ainsi 41,2 g de 1néthyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate diéthyle sous forme d'une huile jauae. Exemple 3 En opérant comme à l'exemple-l mais à partir de 79 de benzol2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de 68 g de pentasulfure de phosphore en suspension dans 700 cm3 de toluène, on obtient, après recristallisation dans 235 cm3 d'un mélange acétate d'e'thyle-dichloro-1,2 éthane (75-25 en volumes), 4,45 g de benzyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à-- 1680C. Le benzyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé à partir de 58,2 g de (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle, 40,5 g de chlorure de benzyle, 53,12 g d'iodure de potassium et 39 g de carbonate de potassium sec en suspension dans 150 cm3 d'acétone. Après traitement, on obtient 79 g de benzyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile brune. Exemple 4 A une suspension de 34,2 g de pentasulfure de phosphore dans 430 cm3 de toluène chauffée à reflux, on ajoute une solution de 37,5 g de pyrazinoylmalonate drethyle dans 130 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant une heure et filtré bouillant. Le produit insoluble est lavé 4 fois avec 100 cm3 de toluène bouillant.-le filtrat et les lavages refroidis sont lavés successivement 3 -fois avec 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec 100 cm3 d'eau. La solution organique obtenue est~séchée avec du sulfate de sodium anhydre, traitée au noir décolorant puis évaporée à sec sous pression réduite (20 mn de mercure). Par recristallisation du résidu obtenu dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 7,5 g d'éthoxycarbonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 1250C puis à 1340C. Le pyrazinoylmalonate d'éthyle peut etre préparé en ajoutant à une solution éthérée d'éthoxymagnésiomalonate d'éthyle (1,045 045 mole) (préparée selon la méthode décrite dans Org. Synth. Colt. Vol. 4, 285), une solution de 135 g (0,95 mole) de chlorure de pyrazinoyle dans 2000 un3 d'éther anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant une heure et, après refroidissement, il est versé dans 3000 cm3 d'eau. On ajoute alors 1500 cm3 d'acétate d'éthyle, acidifie le mélange jusqu'à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique (10 N) et agite pendant 2 heures à une température voisine de 200Cjusqua disparition complète de l'insoluble. La couche aqueuse est ensuite séparée par décantation et lavée avec 2 fois 500 cm3 d'acétate éthyle. Les couches organiques sont réunies, lavées avec 500 cm3 d'eau puis extraites successivement avec une fois 1000 cm3 et avec 3 fois 500 cm3 dtune solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium.Ces couches aqueuses sont lavées par décantation avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifiées jusqu'à pH 2 par addition diacide chlorhydrique (10 N). Le produit qui s'insolubilise est extrait en 3 fois avec 20QO cm3 d'acétate éthyle puis les couches organiques, séparées par décantation, sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 211 g de pyrazinoylmalonate d'éthyle-fondant à 540C. Le chlorure de pyrazinoyle peut Entre préparé selon la méthode décrite par I.A. SALQMONS et P.E. SPOERRI, J. Am. Chem. Soc., 75, 679 (1953). Exemple 5 Une suspension de 91,5 g de picolinoylmalonate d'éthyle et de 83,2 g de pentasulfure de phosphore dans 800 cm3 de toluène est chauffée pendant 1 heure à une température voisine de 1100C. Après refroidissement à 200C, on ajoute à la suspension 1000 cm3 de chlorure de méthylène et 850 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La suspension est agitée pendant 12 heures à une température voisine de 200C puis elle est diluée par addition de 1000 cm3 de chlorure de méthylène et de 2000 cm3 d'eau distillée. Le résidu solide est séparé par filtration et le filtrat est dilué à nouveau par addition de 3000 cm3 de chlorure de méthylène et de 2000 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée par décantation, séchée sur sulfate de magnésium anhydre en présence de noir décolorant, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite (20 mn de mercure). Le résidu obtenu est ensuite dissous dans 300 cm3 de chlorure de méthylène et la solution résultante est filtrée sur 1,5 kg de gel de silice contenus dans une colonne de 7,7 cm de diamètre. On élue ensuite avec 5600 cm3 de chlorure de méthylène pur. Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 4400 cm3 de chlorure de méthylène pur. LTéluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu obtenu est ensuite dissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et la solution résultante est filtrée sur 200 g de gel de silice contenus dans une colonne de 3,6 cm de diamètre. On élue ensuite avec 540 cm3 de chlorure de méthylène pur. Cet éluat est rejeté. On elue ensuite avec 715 cm3 cie chlorure de méthylène pur. Lléluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mn de mercure). Après recristallisation du résidu obtenu dans 450 cm3 d'un mélange oxyde dtisopropyle-acétate d'éthyle (99-1 en volumes), on obtient 6,3 g d'éthoxycarbonyl-4 (pyridyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 78 C. Le picolinoylmalonate d'éthyle peut être. préparé en ajoutant à une solution éthérée d'éthoxymagnésiomalonate d'éthyle (0,054 mole) préparée selon Org. Synth. Coll. Vol. 4, 285], une solution de 7,05 g de chlorure de picolinoyle dans 100 cm3 d'éther anhydre ; le mélange réactionnel est maintenu à reflux pendant 45 minutes. Apres refroidissement, on ajoute 100 cm3 d'eau, 200 cm3 d'éther puis on acidifie jusqu'à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique (10 N) ; on agite encore pendant 1 heure à une température voisine de 20CC jusqu'à disparition complète de l'insoluble.La phase éthérée est alors séparée par décantation, lavée en deux fois avec 200 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre en présence de noir décolorant, évaporée à sec sous pression réduite (20 mn de mercure). Le résidu est repris avec 100 cm3 d'éther de pétrole (P.E. = 40 650C) puis l'insoluble est séparé par filtration et lavé en deux fois avec 30 cm3 d'éther de pétrole. On isole ainsi, après séchage, 5,7 g de picolinoyl" malonate d'éthyle fondant à 76-770C. Le chlorure de picolinoyle peut oestre préparé selon H. EIEYER et R. GRAF, Chem. Ber., 61, 2202 (1928). Exemple 6 On chauffe pendant 2 heures au reflux une solution de 150 g d'éthoxycarbonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 dans 6750 cm3 d'acide acétique, 515 cm3 d'acide sulfurique concentré et 515 cm3 d'eau. Après refroidissement le produit qui cristallise est séparé par filtration et lavé successivement avec 100 cm3 d'acide acétique et avec 2 fois 100 cm3 de sulfure de carbone. Ce produit est alors mis en suspension dans 1350 cm3 d'eau et agité pendant 48 heures à une température voisine de 200C. Le produit insoluble est ensuite séparé par filtration et lavé 2 fois avec 250 cm3 d'eau. Après séchage on obtient 97,5 g de carboxy-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 2250C. Exemple 7 A une solution de 12,8 g de carboxy-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 et de 6,3 g de triéthylamine dans 128 cm3 de diméthylformamide anhydre refroidie à une température voisine de -500C, on ajoute une solution de 5,43 g de chloroformiate d'éthyle dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est maintenu une heure à une température voisine de t G, puis on y ajoute 3,65 g de butylamine et on le laisse revenir à une température voisine de 200C jusqu'à cessation du dégagement gazeux. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 750 cm3 d'eau. Le produit qui s'insolubilise est séparé par filtration, lavé avec 15 cm3 d'eau, essoré pui-s dissous dans 500 cm3 de chlorure de méthylène.La solution obtenue est séchée sur sulfate de-magnésium anhydre puis évaporée à sec sous pression réduite. Par recristallisation du résidu ainsi obtenu dans 100 cm3 d'acétonitrile, on obtient 6 g de butylcarbamoyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 1780C, Exemple 8 Une solution de 10,24 g de carboxy-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 dans 400 cm3 de butanol et 20 cm3 d'acide sulfurique (36. N) est chauffée au reflux pendant 6 heures.Le produit qui cristallise par refroidissement est séparé par filtration et lavé successivement avec 3fois 10 cm3 dXéthanol, puis 3 fois avec 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Par recristalli-sation de ce produit dans 80 cm3 d'acétonitrile, on obtient 6,1 g de butoxycarbonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 1300C. Exemple 9 A un mélange de 250 cm3 de chlorure de méthylène, 75 cm3 d'eau et 16 cm3 d'une solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde de tétrabutylammonium, on ajoute 6,4 g de carboxy-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1, 2 thione-3. Le mélange est agité 5 minutes à une température voisine de 20du, puis la couche aqueuse est séparée par décantation et lavée avec 2 fois 20 cm3 de chlorure de méthylène. Les solutions organiques réunies sont séchées sur. sulfate de sodium anhydre, filtrées,puis on y ajoute 11,25 g de chlorure de pivaloyloxyméthyle. La solution obtenue est agitée pendant 120 heures à une température voisine de 200C puis lavée, par décantation, successivement avec 100 cm3 d'eau, puis 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur filtrée sulfate de sodium anhydre en présence de noir d8colorant;/et évaporée à sec sous pression réduite. Par recristallisation du résidu obtenu dans 50 cm3 d'acétonitrile, on obtient 4,5 g de pivaloyloxyméthyloxycarbonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 110 C. Exemple 10 A une solution de 0,34 g d'éthylate de sodium sec dans 5 cm3 d'éthanol anhydre, on ajoute 5 cm3 d'hexaméthylphosphotriamide anhydre et 1,28 g de carboxy-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3. La suspension obtenue est chauffée à une température voisine de 500C et à la solution obtenue refroidie, à une température voisine de 20 C, on ajoute alors 1,7 g d'iodure de butyle. Le mélange réactionnel est ensuite maintenu à une température voisine de 500C pendant 7 heures. Un insoluble est séparé par filtration et le filtrat est-évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). L'huile obtenue est traitée avec 2 cm3 d'acétate-d'éthyle et le produit qui cristallise est séparé par filtration, puis lavé avec 2 cm3 d'éther. Après séchage on obtient 0,4 g de butoxycarbonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 127au. Exemple Il A une suspension de 2,56 g de carboxy-4 Cpyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 et de 0,73 g de butylamine dans 80 cm3 de chlorure-de méthylène anhydre, on ajoute, à une température voisine de 200C, 2,65 g d'éthoxycarbonyl-l éthoxy-2. dihydro-1,2 quinoléine. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 4 heures à une température voisine de 20du. Le solide résiduel est séparé par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Après becristallisation du résidu dans 50 cm3 d'acétonitrile, on obtient 1 g de butylcarbamoyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 179 C. La présente invention concerne également les compositions medici- nales utilisables en thérapeutique qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent & re utilisées par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions pour administration orale, on peut utiliser des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés.Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des Solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.. Les compositions pour administration parentérale peuvent entre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou vehicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables, tel que I'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, emulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs fagons, par exemple à laide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, ou par chauffage.Elles peuvent être également-préparées sous forme de-compositions stériles qui peuvent être dissoutes au moment de ltemploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la-suppo-cire. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine dans le traitement de la bilharziose et de l'amibiase. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de lteffet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 10 et 100 mg/kg par jour par voie orale pour un adulte et entre 1 et 50 mg/kg par jour par voie pårentérale. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'age, du poids et. de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Ltexemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon ltinvention. Exemple On prépare selon la téchnique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif ayant la composition suivante : - méthyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione ... îoe mg - amidon q. 100 mg - silice précipitée ... 40 mg - stéarate de magnésium ... 5 mg REVENDiCATiONS 1 - Un nouveau dérivé du dithiole-1,2 caracterisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle : Het représente un radical pyridyl-2, pyridazinyl-3 ou -4, pyrimidyl-2, -4 ou -5 ou pyrazinyl-2 éventuellement substitué par un ou deux atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes dihalogèneet les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partia alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de carbone, R représente un radical alcoyle contenant 1à 8 atomes de carbone, phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, arhoxy,-alcoylexycarbonyle dont la partie alcoyle,qui contient 1 à 4 atomes de carbone, est éventuellement substituée par un radical alcanoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou N,N-dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R représente un radical alcoyle conténant 1 à 8 atomes de carbone, phényl- alcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentasulfure de phosphore sur un composé hétéro-cyclique de formule générale :: dans laquelle Het est défini comme dans la revendication 1, R représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 8 atomes de carbone ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. 3 - Un procédé de préparation dFun produit selon la revendication 1 pour lequel R représente un radical alcoyle contenant 1à 8 atomes de carbone, phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxycarbonyle dont la partie-alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que lton fait réagir le pentasulfure de phosphore sur un produit de formule générale :: dans laquelle Het est défini comme dans la revendication 1, R représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1à 8 atomes de carbone ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et les symboles t"t, tui sont identiques, représentent un atome dthydrogène, un atome de métal alcalin, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien forment ensemble WL radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone. 4 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R représente un radical carboxy caractérisé en ce que l'on hydrolyse en milieu acide un produit selon la revendication 1 pour lequel R représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone. 5 --Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R représente un radical carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle dont a partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou N,N-dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, caracterisé en ce que l'on fait réagir l'ammoniac ou une amine de formule générale : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone=et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone sur un produit selon la revendication 1 pour lequel R représente un radical carboxy. 6 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle, qui contient 1 à 4 atomes de carbone, est éventuellement substitué par un radical alcanoyloxy dont la partie alcoyle contient -1-à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on estérifie un produit seLon la revendication 1 pour lequel R représente un radical carboxy. 7 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce quelle contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.