Brevet FR2353559A1 — publié le 19771230

La présente invention est relative à un procedé de préparation de l'hydroxy-lO ajmalicine. L'hydroxy-lO ajmalicine est un composé connu qui possède d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques dans le domaine cardiovasculaire. Ce composé, représenté ci-après par la formule(l , a été préparé à partir de l'ajmalicine de formule (I) par un procédé d'oxydation microbiologique (P. Belle et T. van Thuong, Ann. Pharm. Fr. 1970, 28, 119). Dans la formule générale donnée ci-après R peut prendre les significations suivantes : formule IV t R = OH formule I : R = H Conformément à l'invention, on obtient l'hydroxy-10 ajmalicine par oxydation chimique de l'ajmalicine. Selon une caractéristique de l'invention, ce résultat est atteint à l'issue de trois stades successifs Dans le premier stade, l'ajmalicine (I) est réduite pour former la dihydro-2,7 ajmalicine (II) Dans le deuxième stade, la dihydro-2,7 ajmalicine (II) est soumise à une oxydation qui conduit à un composé intermédiaire auquel est attribuée la structure (III) Dans le troisième stade, le composé intermédiaire (III) est réduit pour conduire à l'hydroxy-lO ajmalicine (IV). Le premier stade, est réalisé par le procédé décrit dans la demande française No. 74 07934 du 8 mars 1974 de la demanderesse, dans lequel la réduction résulte de l'action du cyanoborohydrure de sodium en présence d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique. Le deuxième stade utilise l'action d'un rdactif générateur de radicaux libres, tel que notamment le nitrosodisulfonate de potassium (Teuber, Angew. Chem. 1956, 68, 628) dans un solvant pouvant être constitué d'un mélange d'acétone, d'eau et d'acide acétique. Dans le troisième stade, le composé intermédiaire (III) est réduit, par exemple au moyen de dithionite de sodium. Selon une autre caractéristique de l'invention, le composé intermédiaire (III) n'est pas isolé, et est soumis directement aux conditions réductrices constituant le troisième stade. Les exemples suivants illustrent de façon non limitative les caractéristiques de l'invention. Exemple 1 : Dihodro-2,7 aimalicine (il) 50 g d'ajmalicine (I) sont mis en solution dans 500 ml d'acide trifluoroacétique. On ajoute progressivement 50 g de cyanoborohydrure de sodium. La milieu réactionnel est agité pen dant 15 minutes sous atmosphère inerte à la température ambiante. La solution est ensuite diluée par de l'eau, alcalinisée en présence de glace par de l'ammoniaque et épuisée par du chlorure de méthylène. Le chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec sous vide fournit une laque (50 g) qui est purifiée par chromatographie sur 10 parties d'alumine. Le solvant d'élution est le benzène.On obtient 39,5 g de dihydro-2,7 ajmalicine (II) cristallisée dans le méthanol, dont les caractéristiques sont les suivantes Dihydro-2,7 ajmalicine ( - F = 193-195 - (&alpha;)D = + 101 (MeOH c = 1,02 g %) - Spectre W : (c = 10,25 10-3 g/l) méthanol neutre : 242 (4,23) ; 294 (3,46) - Spectre IR : KBr bande à # cm 1 : 3450 (NH) - Spectre de masse :M+ calculé pour C21H2603N2 = 354 trouvé : 354 - Spectre de RMN : C6D6 + 4 gouttes de CDCL3 signaux à b ppm 3,52 : singulet de 3 protons 3,25 : quadruplet de 1 proton Analyse calculée pour C21H2603N2 % C % H % N Calculé 71,16 7,39 7,90 Trouvé 71,18 7,35 7,88 Exemnle 2 : hvdroxv-W aimalicine (1V) Une solution de dihydro-2,7 ajmalicine (II) (30 g) dans 600 ml d'acétone est ajoutée à une solution préparée avec 60 g de nitrosodisulfonate de potassium et 1600 ml d'un mélange eau-acide acétique 98 : 2. La réaction est maintenue 28 heures à température ambiante, puis du dithionite de sodium est ajouté en quantité suffisante pour décolorer la solution.Le mélanqe est ensuite dilué par l'eau, alcalinisé et épuisé par du chlorure de méthylène. La chlorure de méthylène, lavé à liteau, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec sous vide fournit une laque (29 g) qui est purifiée par chromatographie sur 15 parties d'alumine. Le solvant d'élution est le benzène. On obtient 15,4 g d'hydroxy-lO ajmalicine (IV) cristallisée dans le méth9- nol.Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes Hydroxy-10 a@malicine (IV) - F = 2900 - (lit. 2850) - (u)D = -350 (MeOH, c = 0,32) - (lit. -380) -3 - Spectre UV : (c = 8 10 q/1) méthanol neutre : 229 (4,51) : 280 (4,404) ; 300 (3,91) 310 (3,66) - Spectre IR : KBr bande à p cm-1 s 3400 (NH) - Spectre de masse : M calculé pour C21H2404N2 = 368 trouvé : 368 Analyse calculée pour C21H2404N2 E /0 N Calculé 68,46 6,56 7,60 Trouvé 68,41 6,49 7,64 Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art au procédé qui vient d'être décrit uniquement à titre d'exemple non limitatif sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'hydroxy-lO ajmalicine au départ d'ajmalicine par oxydation, caractérisé en ce que l'oxydation se fait par voie chimique. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans un premier stade, l'ajmalicine de formule : est réduite pour former la dihvdro-2, 7 ajmalicine de formule et celle-ci est, dans un deuxième stade, soumise à une oxydation conduisant à un composé intermédiaire auquel est attribuée la formule lequel composé est, dans un troisiéme stade, réduit pour conduire à l'hydroxy-10 ajmalicine de formule 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le premier stade est réalisé en soumettant l'aJmalicine à l'action du cyanoborohydrure de sodium en présence d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique. 4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le detixième stade met en oeuvre l'action d'un réactif générateur de radicaux libres tel que le nitrosodisulfonate de potassium, dans un solvant pouvant être constitué d'un mélange d'acétone, d > eau et d'acide acétique. 5. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que, au troisième stade la réduction du composé intermédiaire de formule (III) se fait au moyen de dithionite de sodium. 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que le composé intermédiaire de formule (III) obtenu au deuxième stade, est soumis directement aux conditions réductrices du troisième stade au lieu d'être isolé préalablement.