Brevet FR2355504A1 — publié le 19780120

La présente invention est relative à des esters nouveaux contenant au moins un groupe phosphinyle. Les composés de ce genre n'ont pas été décrits jusqu'ici. quelques esters d'aminoacides, tels que le N-(7-chloro-4-quinolyl) anthranilate de 2,3-dihydroxypropyle, insoluble dans l'eau, sont eMployés comme analgésiques dans des préparations pharmaceutiques; leur faible solubilité crée des difficultés d'emploi. la présente invention a pour objet des dérivés de l'acide anthranilique ou de l'acide 2-aminonicotinique de formule générale I de la page 10 où X représente un groupe CH ou un atome d'azote, R1 représente "n radical phényle ou quinolyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupe trifluorométhyle ou par un à trois radicaux alkyle contenant au total jusqu'à 4 atomes de carbone, R représente un groupe dialkylphosphinyle ou bis-hydroxyalkyle phosphinyle à groupes alkyle ou hydroxyalkyle en C1-C4, de préférence le groupe diméthylphosphinyle. Le groupe dialkylphosphinyle contient de préférence 3 k 7 atomes de carbone. Le progrès important dû à ltinvention consiste dans l'élargissement des indications thérapeutiques des dérivés de l'acide anthranilique ou de l'acide 2-aminonicotinique, gracie à l'activité thérapeutique des esters de l'invention. Les composés de l'invention se distinguent par leurs propriétés thérapeutiques favorables. Ils ont des effets analgésiques, anti-inflammatoires et antirhumatismaux. De plus, ils sont solubles dans l'eau. L'invention est également relative à un procédé de préparation de ces dérivés phosphinylés, qui consiste à faire réagir a) des acides carboxyliques de formule II de la page 10 ou des dérivés réactifs de ces acides sur des alcools de formule R-ON (III), ou b) des sels diacides carboxyliques de formule II sur des halogénures d'alkyle de formule Hal-R (IV), ou c) des esters de formule I, où RI représente un atome /alkyle d'hydrogène et R un radical/ en C1-C6, de préférence en sur la 4-chloroquinoléine éventuellement substituée par un atome d'halogène, par un groupe trifluorométhyle, ou par un à trois radicaux alkyle contenant au total jusqu'à 4 atomes de carbone,ou d) des esters de formule VIII de la page 10 où R5 représente un radical alcényle ou oxoalkyle on C2-C6, sur le diméthylphosphinoxyde de formule IX de la page 10 avec formation de composés contenant le groupe de formule X de la page 10 ou e) des esters époxyalkyliques de formule XI de la page 10 sur des halogénures de magnésium de formule III de la page 10 X, R et R ayant les significations précédemment indiquées. La réaction b est particulièrement régulière. On préfère généralement la réaction c quand en veut préparer, à partir d'un ester assez soluble dans les solvants organiques, un dérivé phosphinylé d'un acide carboxylique II peu soluble dans les solvants organiques. La réaction d permet de préparer, à partir des esters oxoalkyliques de formule VIII, des dérivés phosphinylés dont le radical alkylène compris entre le groupe ester et le groupe #P=O porte un groupe OH, ce qui permet d'accroître la solubilité du produit.La réaction e est avantageuse quand on veut introduire un groupe OH dans la chaîne latérale du radical alkylène des composés I. Dans ce cas, on ne part pas d'un halogénure d'alkylène comme dans la réaction b, mais d'un ester époxyalkylique. Les réactions a à se font généralement à des tempéra- tures allant jusqu'à 200 C, de préférence comprises entre 20 C et 180 C. On peut opérer en présence d'un gaz inerte dans les conditions de réaction, par exemple sans azote. On a avantage à effectuer la réaction a en présence de catalyseurs de déshydratation, par exemple de catalyseurs acides tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide toluène-parasulfonique, ou d'échangeurs de cations sous la ferme acide, on éliminant éventuellement l'eau formée par estérification sous forme de mélange azéotropique avec un solvant tel que le benzène ou le toluène. On peut cependant opérer sans catalyseur. La déshydratation par la réaction a peut aussi se faire à l'aide de carbodiimides, par exemple du dicyclohexylcarbodiimide, du 1-cyclohexyl-3-(2-morpholinométhyl)carbodiimide, du chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, du di-paratolylcarbodiimide ou du diisopropylcarbodiimide, ou encore du carbodiimidazolide. C'est ainsi qu'on peut effectuer la réaction a à laide de dicyclohexylcarbodiimide avec un rapport moléculaire acide carboxylique/alcool compris entre 1/1 et 1,5/1, dans un solvant inerte. On peut faire varier la température selon le solvant ou le catalyseur choisi. C'est ainsi qu'on a avantage à opérer entre 70 C et 110 C avec le dicyclohexylcarbodiimide dans le benzène ou le toluène, entre 20 C et 60 C avec le carbodiimidazolide. Parmi les alcools de formule III utilisables figurent ceux qui répondent au formules 1 à 6 de la page 11 "produits intermédiaires",autrement dit des alcools phosphinylés dont la channe principale, comprise entre le groupe OH et le groupe phosphinyle, contient 1 à 4 atomes de carbone. Les acides carboxyliques de formule II sont les acides anthranilique et ss-nicotinique substitués par R. Parmi les dérivés réactifs utilisables de ces acides figurent les anhydrides, les halogénures d'acyle (cf. formule V) et les esters d'alcools en C1-C6, de préférence en C1-C3 (cf. formule VI) On a également avantage à transformer les dérivés d'acides en présence de catalysenrs ou d'adjuvants. C'est ainsi qutil est avantageux de faire réagir les halogénures d'acyle en présence d'un carbonate alcalin ou d'une amine tertiaire telle que la pyridine ou la picoline, généralement en présence d1un solvant inerte tel que le benzène ou le toluène, entre 15 C et 90 C, de préférence entre 20 C et 40 C. Si l'on part d'un anhydride d'acide, on peut par exemple utiliser un anhydride cyclique de formule VII de la page 10 . Les esters cherchés se forment avantageusement en présence d'une quantité catalytique d'un hydroxyde alcalin tel que la soude ou la potasse caustique, avec dégagement de dioxyde de carbone, entre 65 C et 100 C. Le groupe alkyle de l'ester de formule VI de la page 10 contient de préférence 1 à 3 atomes de carbone, afin de-permettre l'élimination facile de l'alcool formé dans la trans-estérificaacides ou des bases tels qu'un/ tion, catalysée par exemple par des/acide minéral, un échangeur d'ions, le sodium ou le potassium métallique, 1'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium. Bans la réaction b, on peut employer par exemple des sels alcalins ou alcalinoterreux ou des sels d'amines tertiaires. Parmi les amines tertiaires utilisables figurent l'éthyl- diisopropylamine, l'éthyl-dicyclohexylamine, la tris-2-hydroxypropylamine, la tétraméthyl-1,8-naphtylènediamine. Les halogénures à employer correspondent aux alcools de la réaction a, le groupe hydroxyle terminal étant remplaeé par un atome d'halogène (chlore ou brome par exemple); cf. produit intermédiaire 7 de la page 11 "produits intermédiaires". La réaction c se fait par liaison directe entre l'atone d'azote et le groupe quinolyle. Ici encore, la présence d'un catalyseur tel qu'un acide minéral est souhaitable. Parmi les dérivés de la quinoléine utilisables figurent les composés de formule 8 b 12 de la page 11 "produits intermédiaires". La réaction d, qui se fait entre 40 C et 180 C par exemple, peut comporter l'addition de l'oxyde de diméthylphosphinyle sur les doubles liaisons en présence d'un catalyseur radicalaire et/ou de rayons ultraviolets, et l'addition sur le groupe oxo en présence d'une base. Parmi les catalyseurs radicalaires utilisables figurent l'azo-isobutyronitrile, l'azoacétate d'isobutyle, le phénylazotriphénylméthyle, le tétraphénylsuccinodinitrile et le peroxyde de t-butyle. Parmi les bases utilisables figurent la quinuclidine, la 3-hydroxyquinuclidine, la triéthylènediamine, la pentaméthylguanidine. Parmi les esters alcényliques de formule VIII utilisables figurent les composés de formule 13 de la page 11 "produits intermédiaires", en particulier l'enter allylique. quand on utilise comme réactif un ester oxoalkylique, le groupe oxo doit entre séparé du groupe ester par un atome de carbone au moins. La réaction e peut se faire par exemple entre le N-(7- chloro-4-quinolyl)anthranilate de 2,3-époxypropyle (F = 150 -152 C) et le chlorure de diméthylphosphinylmagnésium, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, entre 50 C et 120 C, avec hydrolyse ultérieure par un alcali, par exemple par une Solution de carbonate de potassiums. Les composés obtenus, généralement cristallisés, sont bien tolérés et suffisamment stables pour permettre-leur ineorpo- ration dans des préparations pharmaceutiques à administrer par voie orale, parentérale ou rectale. L'invention comprend également un procédé d'obtention de préparations pharmaceutiques dans lequel on met sous une ferme administrable appropriée au moins un composé de formule I, éventuellement avec au moins un adjuvant ou excipient solide ou liquide et éventuellement avec au moins un autre composé actif. Les dérivés de l'acide anthranilique conformes à l'invention peuvent être combinés dans les médicaments avec d'autres composés doués de propriétés pharmacodynamiques, tels que des pyrazolones ou des xanthines. La transformation galénique en formes usuelles telles que solutions. suspensions noudres - - - - - /retardée comprimés, dragées, suppositoires, granulés ou formes à action/ se fait de la manière usuelle à l'aide des adjuvants usuels, tels que des excipients, liants revêtements, gonflants, lubrifiants, aromes, adoucissants, adjuvants pour l'application retardée. bu solvants.Parmi les adjuvants utilisables figurent par exemple le lactose, le mannitel, le talc, l'acide stéarique et ses sels, les chlorures, les phosphates, les carbonates, la caséine, l'amidon, la gélatine, la cellulose et ses dérivés, tels que la méthylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose, ou d'autres polymères gonflants ou non gonflants. Le revêtement peut contenir des quantités plus ou moins grandes de produits qui influent sur la désagrégation de la préparation et par suite sur la libération des substances actives. Exemples. 1a. On agite à 150 C un mélange de 6,1 g (0,02 mole) de N-(3-trifluorométhylphényl)anthranilate de sodium, 3,2 g (0,025 mole) de chlorométhyl-diméthylphosphinoxyde et 100 ml de diméthylformamide, de préférence en atmosphère d'azote. Après séparation du chlorure e sodium et distillation du solvant, on reprend l'éster par le méthanol. On peut éliminer la petite quantité d'impuretés par chromatographie sur colonne d'alumine neutre ou par recristallisation, dans l'éther par exemple. Pour la chromatographie en couche mince, on emploie des plaques de gel de silice F254 de la Société Merck. L'éluant est un mélange de 85 volumes de chloroforme, 14 volumes de méthanol et 1 volume d'ammoniaque à 30%. La détection se fait par les rayons ultraviolets. On obtient 6,8 g (92%) de N-(3-trifluorométhylphényl) anthranilate de diméthylphosphinylméthyle, F = 85 C , Rf = 0,85. lb. On obtient le mSme composé par réaction à 110 0C de l'acide N'-(3-trifluorométhylphényl)anthranilique avec de l'hydroxyméthyl-diméthylphosphinoxyde, en utilisant du toluène comme solvant d'élimination de l'eau de réaction et de l'acide chlorhydrique gazeux comme catalyseur. lc. On obtient d'une manière analogue le N-(2,3-xylyl) anthranilate de diméthylphosphinylméthyle, F = 177 C, Rf = 0,80. ld à li, On obtient d'une manière analogue le N-(2,3-xylyl)anthranilate de diméthylphosphinylpropyle, F = 131 C, le N-(3-trifluorométhylphényl)anthranilate de diméthylphosphinylpropyle, F = 102 C, et le N-(8-trifluorométhyl-4-quinelyl) anthranilate de 3-diméthylphosphinylpropyle, F = 122 C. 2a. On chauffe à 120 C pendant 15 heures, en agitant meus atmosphère d'azote, un mélange de 7,1 g (0,02 mole) de N-(8-trifluorométhyl-4-quinolyl)anthranilate de sodium, 3,8 g (0,03 mole) de chlorométhyl-diméthylphosphinoxyde et 100 Il de diméthylformamide. On filtre le chlorure de sodium cristallin, on évapore le filtrat et on isole le N-(8-trifluorométhyl-4- quinolyl)anthranilate de diméthylphosphinylméthyle. On peut laver les cristaux obtenus par agitation dans l'éther, F = 176 C, rendement : 8,0 g (95%). 2b à 2e. on obtient d'une manière analogue les esters suivants : N-(7-chloro-4-quinolyl)anthranilate de 3-diméthylphosphinylpropyle, F = 165 C; N-(7-chloro-4-quinolyl)anthranilate de diméthylphosphinylméthyl, F = 164 C; 2-(3-trifluorométhylphénylamino(nicotinate de diméthylphosphinylméthyle, F = 124 C; 2-(3-trifluorométhylphénylamino)nicotinate de 3-diméthylphosphinylpropyle, F = 165 C. 3. On chauffe à 80 C pendant 3 heures et demie environ un mélange de 4,6 g (0,02 mole) d'anthranilate de diméthylphosphinylméthyle, 4,6 g (0,02 mole) de 4-chloro-8-trifluorométhylquinoléine, 15 ml d'alcool isopropylique et 2,3 il d'acide chlorohydrique concentré. Après élimination du solvant et de l'excès d'acide chlorhydrique, on libère la base à 0 C. Le N-(8-trifluorométhyl-4-quinolyl)anthranilate de diméthylphosphinylméthyle obtenu est identique au produit de l'exemple 2a, rendement : 7,6 g (90%). 4. On chauffe à 100 C un mélange de 3,37 g (0,01 mole) de 7-chloro-4-quinolylanthranilate d'allyle (F = 112 C), 60 ml de toluène et 1,17 g (0,015 mole) de diméthylphosphinoxyde. On coule goutte à goutte une solution de 30 Mg d'azo-isobutyronitrile dans 10 ml de toluène, afin de catalyser l'addition du diméthyl- phosphinoxyde sur la double liaison allylique. On refroidit la solution, on filtre le N-(7-chloro-4-quinolyl)anthranilate de 3-diméthylphosphinylpropyle, et on recristallise dans l'acétone, = = 1620C, rendement : 3,58 g (86%). Essais comparatifs. On a vérifié l'activité thérapeutique des substances obtenues suivant l'invention par différentes méthodes, par comparaison avec divers produits du commerce de structure simi- laire. Les essais ont été faits dans chaque cas avec des quantités équimoléculaires des substanees essayées. La toxicité a été mesurée par administration pat voie erale à 50 souris. L'effet analgésique a été mesuré par l'essai "writhing test" sur la souris d'après SIEGMUND et autres (Proc. Soc. Exp. Biol. Ned. 95 (1957), 729) et-par l'essai Randall-Selitto sur le rat, d'après Randall et Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn. 111 (1957), 409). L'action anti-inflammatoire a été mesurée par l'oedème de la caraghénine sur la patte du rat, d'après WINTER et autres (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111 (1962), 544) et, dans la série dtessais c, également par ltessai de l'arthrite due aux adjuvants sur le rat, d'après PEARSON et autres (Arthrit. Rheumat. 2 (1959), 440). Les résultats des essais sont réunis dans le tableau qui suit. Les substances comparatives étaient les suivantes Substance Désignatiou A Glafénine B Acide méfénamique C Acide flufénamique D Acide nifluminique Les substances conformes à l'invention étaient les substances 1a, 1c à 1f, 2a, 2c à 2e et 4, les numéros correspondant à ceux des exemples. Essai Oedème Toxicité "Writhing Randall- de la Arthrite (ED50) test" Selitto carra- de Substance 50 ~~~~~~~~ ~~~~~~~ ghénine l'adjuvant Série d'essais I A (comp.) 2020 25,9 99,2 14,3 2c (inv.) 596 20,4 133 8,3 2a (inv.) > 2800 5,58 91,5 16,8 4 (inv.) 770 26,0 110 11,5 Série d'essais II B (comp.) 2500 36,3 53,6 20,5 1c (inv.) > 3000 37,8 32,1 19,2 1d (inv.) 2725 21,7 > 200 25,5 Série d'essais III C (comp.) 1220 34,3 40,8 6,04 25-50 1a (inv.) > 2000 19,5 30,8 6,92 5-10 1e (inv.) 2650 > 100 36,1 5,46 10-25 1f (inv.) 12,3 225 15,5 Série d'essais IV D (comp.) 945 21,5 37,0 9,1 2d (inv.) > 2000 10,9 29,0 8,6 2e (inv.) 30,0 > 200 20,9 Discussion des résultats. Comme le montre le tableau ci-dessus, dans la série d'essais I, seule la toxicité de la substance 2a est inférieure à celle de la substance A, mais il faut tenir compte des autres résultats d'essais pour comparer les spectres d'activité. C'est ainsi que dans le "writhing test", la substance 20 et surtout la substance 2a sont nettement meilleures que la substance compara tive; il en va de même psur la substance 2a dans l'essai Randall Selitto. Dans l'essai de l'oedème de la carraghénine, les substances 2e et 4 donnent de meilleurs résultats que la substance A. Dans la série d'essais II, les substances 1c et 1d ont une toxicité plus faible que la substance H. L'effet analgésique de la substance 1d est nettement meilleur que celui de la substance B dans le "writhing test", et celui de la substance 1c est nettement meilleur que celui de la substance B dans l'essai Randall-Selitto. Les propriétés anti-inflammatoires des substances lc et 1d sont à peu près équivalentes à celles du produit du commerce. La série d'essais UI montre une nette supériorité des propriétés anti-inflammatoires des substances la et le sur celles de la substance comparative C dans l'essai sub-chronique de l'arthrite de l'adjuvant. L'effet analgésique des substances la et If est nettement plus fort que celui de la substance C. la toxicité des substances la et le est nettement inférieure à celle de la substance C. Dans la série d'essais If, la toxicité de la substance 2d est plus de deux fois plus faible que celle de la substance comparative D. L'effet analgésique est nettement plus élevé que celui de la substance comparative, tant dans le "writhing test" que dans l'essai Randall-Sellito, Les propriétés anti-inflammatoires de la substance 2d sont pratiquement équivalentes à celle de la substance comparative dans l'essai de l'oedème de la carraghénine. REVENDICATIONS 1.- Dérivés phosphinylés de formule générale (I), où X représente un élément structural choisi dans le groupe qui comprend un atome d'azote et un atome de carbone portant un atome d'hydrogène, R1 représente un radical choisi dans le groupe qui comprend un radical phényle non substitué, un radical quinolyle non substitué et l'un de systèmes cycliques substitués par un substituant tel qu'un halogène, un radical trifluorométhyle ou un à trois radicaux alkyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical dialkylphosphinyle avec 1 à 4 atome s de carbone par radical alkyle et dans lequel les atomes de carbone du radical alkyle sont liés à des éléments structuraux, choisi dans le groupe comprenant a) l'hydrogène et b) l'hydrogène et un unique radical hydroxy. 2.- Procédé de préparation des dérivés phosphinylés selon la revendication 1, caractérisé par l'une des réactions suivantes a) d'alcools de formule R2-OH (LIT) sur un composé choisi dans le groupe qui comprend les acides carboxyliques de formule (II) et leurs dérivés réactifs; b) de sels des acides carboxyliques de formule (il) sur des halogénures d'alkyle de formule Hal-R2 (il);; c) d'esters de formule (I) où R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical alkyle en C1-C6, sur des dérivés de quinoléine du groupe qui comprend la 4-chloroquinoléine non substituée et la 4-chloroquinoléine substituée par un substituant tel qu'un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle ou un à trois radicaux alkyle contenant au total jusqu'à 4 atomes de carbone; d) d'esters de formule (VIII), où R5 représente un radical choisi dans groupe qui comprend un radical alcényle ou oxoalkyle en C2-C6 sur le dimétnylphosphinaxyde de formule (IX), avec formation de produits contenant le radical de formule (X);; e) d'esters époxyalkyliques de formule (XI) sur des halogénures de magnésium de formule (XII), X, R1 et R2 ayant les mêmes significations que dans la revendication 1. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un ester de formule (I) dont le radical R2 représente un radical alkyle en C1-C3. 4. - Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé par le fait que la réaction a a lieu en présence d'un catalyseur de déshydratation. 5.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé par l'utilisation dans la réaction a, comme dérivés réactif s, de dérivés des acides carboxyliques de formule (II) du groupe qui comprend les anhydrides, les halogénures et les esters d'alcools en C1-C6 de ces acides. 6.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé par l'utilisation dans la réaction lb de sels d'acides carboxyliques et choisis dans le groupe qui comprend les sels alcalins, alcalinoterreux et les sels d'amines tertiaires. 7.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que, dans la réaction d, l'addition dés phosphinoxydes sur les doubles liaisons a lieu sous au moins l'une des conditions suivantes : en présence d'un catalyseur radicalaire et de lumière ultraviolette et l'addition de phosphinoxydes sur les radicaux oxo en présence d'une base. 8.- Procédé d'obtention de préparations pharmaceutiques, caractérisé par la mise sous une ferme administrable d'au moins un composé de formule (I). 9.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait qu'on met sous une forme administrable un composé de formule (I) avec au moins un adjuvant ou excipient solide ou liquide et éventuellement avec au moine un autre composé actif. 10.- Préparation pharmaceutique, caractérisée par la presence d'une dose efficace d'un composé de formule (I) et d'au moins un adjuvant ou excipient solide ou liquide.