Brevet FR2320739A1 — publié le 19770311

La presente invention concerne de nouveaux composés, des procedés pour les préparer et des compositions en contenant. Elle a pour objet les composés de formule: où Ra représente un radical alkyle, cycloalkylalkyle, alkylcycloalkyle, phényle ou alkylphényle, Rx représente un atome dshydrogène ou un radical alkyle et Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables. L'invention a de plus pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule I ou d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, suivant lequel: (a) on fait réagir un composé de formule: où Ra, Rb et Ex ont les significations qui leur ont été donnes cidessus, avec de l'hydroxylamine, ou bien (b) on hydrolyse un composé de formule I dont le radical -COOH est remplacé par un radical D qui est un radical hydrolysable en un radical -COOH, ettsi nécessaire ou désirable, on convertit le composé de formule I en l'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou réciproquement. le procédé (a) peut être exécuté dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple un alkanol inférieur tel que l'éthanol. La réaction peut être exécutée à une température d'environ O à 40 c, par exemple d'environ 20 C. L'hy droxylamine peut être engendrée séparément et ajoutée au mélange de réaction, ou peut gtre engendrée in situ, par exemple par alcalinisation d'un halogénhydrate d'hydroxylamine. La réaction est exé cutée de préférence en milieu sensiblement anhydre. Pour l'exécution du procédé (b), le radical D peut être, par exemple,lun radical ester, amide ou nitrile, qui peut être hydrolysé en un radical -COOH. L'hydrolyse peut être exécutée suivant les techniques habituelles, comme en milieu modérément acide ou de préférence modérément alcalin, par exemple au moyen de carbonate de sodium, d'hydroxyde de sodium ou de bicarbonate de sodium. L'hydrolyse peut être effectuée à une température d'environ 25 à 1200C suivant la nature des composés utilisés. Les composés de formule II peuvent s'obtenir par réaction d'un 'composé de formule: où Rb et Rx ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et R représente un atome d'hydrogène ou un radical d'alcool, avec un composé de formule: ROOC-Ra où R et Ra ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, dans des conditions classiques pour des réactions analogues en vue de la formation d'un composé de formule: où R, Ra, Rb et Rx ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, par cyclisation du composé de formule V en un composé de formule:: où R, Ra, Rb et Ex ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et par hydrogenation sélective du composé de formule VI en vue de la suppression de la double liaison entre les atomes de carbone numé- rotés 2 et 3. Les composés de formule III peuvent être obtenus à partir de composés connus suivant les techniques classiques, par exemple dans les conditions d'une réaction de Friedel-Crafts et par réaction du chlorure d'acétyle avec un composé de formule: où R, Rb et Ex ont les significations qui leur ont été données cidessus, et,si nécessaire, par hydrolyse du produit résultant. Les composés de formule I dont le radical -COOw, est remplacé par un radical D et les composés intermédiaires pour les obtenir peuvent s'obtenir suivant des procédés analogues au procédé (a) et aux procédés permettant de préparer les composés de départ pour le procédé (a). Les composés de formule II où Ra représente un radical alkyle ou phényle font l'objet du brevet belge n 825.765. L'invention a aussi pour objet, a' titre de nouveaux composés, les composés de formule II où Ra représente un radical cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alkylcycloalkyle ou alkylphényle, de meme que leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables. Ces com -posés ont les mêmes applications aux mêmes doses et sous les mimes formes de présentation que les composés de formule T. Les composés de formule VII sont soit connus, soit préparés à partir de composés connus suivant des techniques classiques. Les composés de formule I et les composés intermédiai- res permettant de les obtenir peuvent entre isolés et purifiés suivant des techniques classiques, par exemple la cristallisation. Ceux des composés de formule I qui sont acides peuvent être purifiés par conversion en un sel convenable, comme un sel d'amine, par recristallisation du sel et par régénération de l'acide libre au cours d'une réaction du sel avec un acide approprié. Les dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I sont notamment las sels, esters et amides pharmaceutiquement acceptables. Des sels appropries sont notamment les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, comme ceux de sodium, de potassium et de lithium,et les sels de métaux alcalino-terreux, comme ceux de calcium ou de magnésium, de même que les sels formés avec des bases organiques appropriées, comme les sels formés avec des alkylamines inférieures, telles que la méthylamine ou l'éthyl- amine, avec des alkylamines inférieures substituées, telles que les hydroxyalkylamines,ou avec des composés hétérocycliques azotés monocycliques simples, tels que la pipéridine ou la morpholine. Des esters convenables sont notamment les esters simples issus d'alcoolscomptant jusqu'à 10 atomes de carbone inclusivement, par exemple les esters alkyliques inférieurs. Les esters peuvent être préparés suivant les techniques classiques, par exemple par estérification, transestérification ou réaction de l'acide ou d'un de ses sels avec un composé convenable contenant un radical facile à éliminer. Les sels peuvent s'obtenir par alcalinisation de l'acide libre, par hydrolyse alcaline d'un ester ou par double décomposi- tion. Les amides peuvent être préparés par réaction d'un ester correspondant,comme un ester alkylique inférieur, avec l'ammoniac ou avec une amine convenable, comme une monoalkylamine ou dialkylamine de 1 à 6 atomes de carbone. Les composés de formule I et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables sont utiles en raison de leur activité phar- macologique dans les organismes des animaux. En particulier, ces composés sont utiles comme agents anti-inflammatoiresaainsi qutil ressort des essais sur l'oedème induit par le carragheen chez le rat (C A Winter et al. Proc. Socs Exp. Biol.volume 111, page 544, 1962) . Ces composés sont donc indiqués pour le traitement des in flammations douloureuses des articulations et du tissu périarticulaire comme dans la polyarthrite évolutive chronique, la maladie de Chauffard-Still et 1' ostéoarthrit- et de divers inflammations ou états rhumatismaux non spécifiques affectant le tissu fibromusculaire et le tissu cononctif, de mye que pour le traitement de la fièvre rhumatismale et de ses séquelles. Lorsque les affections ci-dessus s'accompagnent de douleur, de fièvre et de prurit,asso- ciés à de l'inflammation, les composés de l'invention sont indiqués pour le soulagement de ces symptômes secondaires ainsi que de l'affection principale. Aux fins indiquées ci-dessus, les doses administrées varient évidemment avec la nature du composé, le mode d'administra- tion et le traitement désires. Toutefois, les résultats obtenus sont généralement satisfaisants-lorsque les composés sont administrés en une dose quotidienne d'environ 0,1 à 20 mg par kg de poids du corps, de préférence en une à quatre prises ou sous une forme à dégagement progressif. Chez l'homme, la dose quotidienne totale est d'environ 7,0 à 1400 mg et une dose unitaire propre à l'admi- nistration par voie orale comprend environ 2,0 a' 1400 mg du composé en mélange avec un diluant ou véhicule pharmaceutique solide ou liquide. Les composés de formule I et leurs dérivés pharmaceu- tiquement acceptables peuvent être administrés tels quels-ou sous forme de compositions convenables se prêtant à l'administration par voie topique, parentérale ou entérale. Ainsi, les nouveaux composés peuvent être mis en composition avec des adjuvants diluants ou véhicules organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de tels adjuvants, diluants et véhicules sont,pour les comprimés et dragées, le lactose, l'amidon, le talc et l'acide stéarique, pour les capsules, l'acide tartrique et le lactose, pour les solutions à injecter, l'eau, les alcools, le glycérol et les huiles végétales,et pour les suppositoires, les cires et huiles durcies ou naturelles. La Demanderesse préfère que la composition soit présentée sous une forme propre à l'administration par voie orale. Elle préfere aussi que la composition comprenne jusqu'à 50% et plus avantageusement jusqu'à 25% en poids du composé de formule I ou de son dérivé pharmaceutiquement acceptable. Certains des composés de formule I peuvent comprendre un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques et dès lors exister sous forme d'isomères optiques au nombre de deux ou davantage (suivant le nombre des atomes de carbone asymétriques), ou bien d'un ra comique ou d'un autre mélange de ces isomères. Les différents isomères optiques peuvent être dédoublés en tout ou partie suivant les techniques habituelles, par exemple par formation d'un sel-ou amide d'un acide de formule I avec une base optiquement active comme la cinchonidine, par cristallisation fractionnée du sel ou de l'amide et enfin par régénération de l'acide libre. Il est préférable que chacun des radicaux Ra et Rx comprenne jusqu'à 10 atomes de carbone inclusivement et plus avantageusement en comprenne jusqu'à 6 inclusivement. En particulier, il est préférable que le radical Ra comprenne une chaîne de 2 atomes de carbone qui elle-même porte éventuellement comme substituant un radical alkyle sur l'atome de carbone adjacent au noyau de chromanone. Lorsque le radical Ra comprend un radical alkyle ou consiste en celui-ci, il est préférable que ce radical alkyle comprenne 1 à 6 atomes de carbone. Lorsque le radical Ra comprend un radical cycloalkyle ou consiste en celui-ci, il -est préférable que ce radical cycloalkyle comprenne 4 à 7 atomes de carbone dans le cycle.Ainsi le radical Ra peut être un radical alkyle en chatne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone. Des exemples spécifiques de radicaux Ra sont les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, cyclopentyle, éthylcyclopentyle, cyclopentylméthyle et benzoyle. I1 est préférable que le radical Rx comprenne 1 ou 2 atomes de carbone et soit, par exemple, un radical méthyle Il est préférable que Rb représente un atome d'hydrogène ou de chlore. Lorsque Rb représente un atome d'halogène, celui-ci occupe d préférence la position 8. L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants dans lesquels les températures sont en OC. EXEMPLE 1. Acide 2-(2,3-dihydro-2-éthyl-4-hydroxyimino-4H-1-benzopyranne-6yl)propionique On dissout 8,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, finement broyé et séché sur pentoxyde de phosphore,dans 150 ml d'méthanol sec. A cette solution, on ajoute 6,6 g d'hydroxyde de potassium finement broyé dans 50 ml d'éthanol sec et on agite le mélange pendant 15 minutes. On sépare par filtration le chlorure de potassium précipité et on ajoute le filtrat à une solution de 6,9 g d'acide 2-(2,3-dihydro-2-éthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-6-yl)propionique dans 30 ml d'éthanol sec.On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 24 heures,au terme desquelles on ajoute un supplément d'hydroxylamine,s'obtenant comme décrit ci-dessus à partir de 2,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 1,7 g d'hydroxyde de potassium, après quoi on agite le mélange de réaction pendant 3 Jours à la température ambiante. On chasse la majeure partie de l'éthanol sous vide et on dissout le résidu dans 500 ml d'eau, puis on lave la solution deux fois avec à chaque reprise 200 ml d'éther qu'on rejette.On acidifie la phase aqueuse à l'acide chlorhydrique concentré, on la sature de sel et on l'extrait quatre fois avec 100 ml d'éther à chaque reprise. On combine les extraits éthérés et on les lave deux fois avec 100 ml de saumure à chaque reprise, puis on les sèche sur du sulfate de sodium et on les concentre sous vide pour obtenir le produit brut qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour isoler 3,19 g de composé recherché fondant à 168-169 . Analyse pour C14H17N04 : Calculé : C, 64,0, E, 6,5, N, 5,38 Trouvé : C, 64,0,-H, 6,5, N, 5,1%. EXEMPLE 2. On peut obtenir les composés ci-après par le procédé de l'exemple 1 au moyen des composés de départ appropriés. (a) Acide 2-[2,3-dihydro-4-hydroxyimino-2-(1-méthyléthyl)-4H-1 benzopyranne-6-yl]propionique P.F. 137 - 138 Analyse pour C15H19NO4 4 Calculé : C, 65,0, H, 6,9, N, 5,0% Trouvé : C, 64,7, H, 7,0, N, 4,8%. (b) Acide 2-(8-chloro-2,3-dihydro-2-éthyl-4-hydroxyimino-4H-1 benzopyranne-6-yl)ropionique P.F. 210 - 2110. Analyse pour C14H16ClNO4 Calculé : C, 56,4, H, 5,4, N, 4,8% Trouvé : C, 56,0, H, 5,5, N, 4,6%. EXEMPLE 3. Acide 2-(2-cyclopentyl-2,3-dihydro-4-hydroxyimino-4H-1-benzopyranne-6-yl)propionique On dissout 6,6 g, soit 0,025 mole1 d'acide 2-(2-cyclopen- tyl-2,3-dihydro-4-oxo-4H-1-benzopyranne-6-yl)propionique dans 50 ml de méthanol et on y ajoute 4,2 g, soit 0,051 mole, d'acéta- te de sodium anhydre. On ajoute 1,75 g, soit 0,025 mole, de chlorhydrate d'hydroxylamine et on agite le mélange à 200 pendant 18 heures. On verse le produit dans 100 ml d'acide chlorhydrique dilué et on extrait le mélange deux fois avec 100 ml d'éther à chaque reprise. On combine les extraits éthérés et on les lave deux fois avec 50 ml d'eau à chaque reprise, puis avec 100 ml de saumure, apres quoi on les sèche sur du sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant, on obtient un solide jaune pale qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 5,66 g du composé recherché fondant à 146 - 149 . Analyse pour C17H21NO4: Calculé : C, 67,3, H, 7,0, N, 4,6% Trouvé : C, 67,1, H, 7,2, N, 4,3%. EXEMPLE 4 Acide 2-(2,3-dihydro-2-éthyl-4-hydroxyimino-4H-1-benzopyranne 6-yl)propionique On agite 10 g de 2-(2,3-dihydro-2-éthyl-4-hydroxyimino- 4H-1-benzopyranne-6-yl)propionate d'éthyle dans un mélange de 150 mi d'éthanol et de 50 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10% pendant 18 heures à la température ambiante. On chasse l'éthanol sous vide et on ajoute 200 ml d'eau au résidu. On lave le mélange aqueux à l'éther et on acidifie la phase aqueuse à acide chlorhydrique concentré. On sature la solution acide alors au moyen de sel et on l'extrait trois fois avec 200 mi d'éther à chaque reprise. On sèche les extraits éthérés combinés sur du sulfate de sodium et on les évapore à siccité pour obtenir une huile brune.On fait cristalliser l'huile dans l'acétate d'éthyle pour obtenir un solide jauntre (après traitement au moyen de char'Don) qu'on remet alors en suspension deux fois dans 100 mi d'éther pour obtenir un solide blanc cassé. Par poursuite de la recristallisation à trois reprises dans l'acétate d'éthyle, on obtient à l'état de purete le composé recherché fondant à 168 1690. EXEMPLE 5 Les composés mentionnés permettent de relever les valeurs suivantes de la DE30, en mg par alors de l'essai sur l'oedème induit par le carragheen chez le rat (C.A. tinter et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Volume III, page 544, 1962). Exemple n DE 30 1 16 2(a) 5 (b) 21 3 92 EXEMPLE 6. En administrant les composés par voie orale aux animaux, on effectue les essais de toxicité ci après donnant les résultats indiqués. Essai Composé de Composé de l'exemple 2(a) l'exemple 1 1. Ulcérogénèse gastrique aiguë chez le rat (dose en mg/kg induisant une ulcération de 50% des animaux pour une dose unique) 156 > 300 2. Hémorragie gastro-intestinale aiguë chez le rat (dose en mg/kg induisant une hémorragie de 1 ml/kg pour deux doses uniques à intervalle de 5 heures) 77 82 3. Hémorragie gastro-intestinale subaiguë chez le rat (dose en mg/kg induisant une hémorragie de 1 ml/kg pour 5 -doses quotidiennes uniques) 58 102 4. Hémorragie gastro-intestinale aiguë chez le furet (dose en mg/kg induisant une hémorragie de 1 ml/kg pour une dose unique) 96 #300 5. Hémorragie gastro-intestinale subaiguë chez le furet (dose en mg/kg induisaut une hémorragie de I ml/kg pour 5 doses quotidiennes uniques) 13 38 R E V E N D I C A T I O N S 1. - Procédé de préparation d'un composé de formule I où Ra représente un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alkylcycloalkyle, phényle ou alkylphényle, Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et Rb représente un atotne d'hydrogène ou d'halogène ou d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que (a) on fait régir un composé de formule où Re, Rb et Ex ont les significations qui leur ont été données ci-dessus avec de l'hydroxylamine, ou bien (b) on hydrolyse un composé de formule I dont le radical -COOH est remplacé par un radical D, qui est un radical h-droly- sable en un radical -COOH, et, si hécessaire ou désirable, on convertit le composé de formule I en l'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou réciproquement. 2.- Composé de formule I suivant la revendication l,éven tuellement à laétat de dérivé pharmaceutiquement acceptable. 3. - Composé suivant la revendication 2 dans la formule duquel Ra et Rx représentent chacun un radical comptant jusqu'à 10 atomes de carbone inclusivement. 4.- Composé suivant la revendication 2 ou 3 dans la formule duquel Ra représente un radical comprenant une chatne de 2 atomes de carbone portant éventuellement comme substituant un radical alkyle sur l'atome de carbone adjacent au noyau de chromanone. 5. - Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4 dans la formule duquel Ra représente un radical comprenant un radical alkyle ou consistant en celui-ci, le radical alkyle comptant 1 à 6 atones de carbone ou un radical comprenant un radical cycloalkyle ou consistant en celui-ci, le radical cycloalkyle comptant 4 à 7 atomes de carbone. 6.- Composé suivant lune quelconque des revendications 2 à 5 dans la formule duquel Ra représente un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone. 7.- Composé suivant la revendication 2 ou 3 dans la formule duquel Ra représente un radical méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, cyclopentyle, éthylcyclopentyle, cyclopentylméthyle ou benzyle. 8.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 7 dans la formule duquel Rx représente un radical méthyle et Rb représente un atome d'hydrogène ou de chlore. 9.-L'acide 2-(2,3-dihydro-2-éthyl-4-hydroxyimino-4H-1benzopyranne-6-yl)propionique. 10.-L'acide 2-[2,3-dihydro-4-hydroxyimino-2-(1-méthyléthyl)-4H-1-benzopyranne -6-yl7propionique, 1' acide 2-(8 - chloro- 2,3-dihydro-2-éthyl-4-hydroxyimino-4H-1-benzopyranne-6-yl)propio nique et 1'acide 2-(2-cyclopentyl-2,3-dihydro-4-hydroxyimino-4H- l-benzopyranne-6-yl)propionique. 11.- Composé de formule : ou Ra, Rb et Rx ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1, et X représente un radical NOR, ou bien peut représenter un atome d'oxygène lorsque Ra représente un radical cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alkylcycloalkyle ou alkylphényle et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables. 12. - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à ll conme constituant actif,en association avec un adjuvant, diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable 13.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle comprend 2 à 1.400 mg de consti- tuant actif par dose unitaire.