Brevet FR2348918A1 — publié le 19771118

La présente invention concerne de nouveaux dérivés optiquement actifs de la pyrrolidone et de la pipéridone t leur préparation0 Elle concerne plus particulièrement de tels dérivés optiquement actifs et des acides -asino- dioarboxyliques optiquement actifs servant de produits inter nédiaires pour la synthèse de ces dérivés, ainsi que de nou Telle @ méthedes de synthèse de ces dérivés et produits inter- médiaires. On connaît l'acide pyrrolidone-2 acétique de formule ci-dessous qui est un dérivé optiquement inactif do la pyrrolidone (J.A.C.S. 72, 2727 (1950)), acide dont la préparation décrite consiste â chauffer le ss-hydromuconate d'ammonium en tube scallé à haute température, c'est-à-dire aux environs de 200 C. Le produit ainsi obtenu est un composé optiquement inactif et le rendement est au maximum de l'ordre de 40 %. De plus ce produit est extrêmement difficile â séparer du mélange réactionnel et à purifier. Au cours des recherches qui ont conduit à la présente invention, la Demandoresse a trouvé que l'on peut préparer de nouveaux dérivés optiquement actifs de la pyrrolidone et de la pipéridone directement par les synthèses a@ymétriques qui sont représentées par les schémas réaction Rel@ I et II ci-dessone. (oir schémas page suivante) Schéma I Schéma II La présente invention est décrite en détail ci-après 1. Etape 1. Conformément à l'invention, la cristallisation d'un acide 1-(R)- ou -1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl-laotame-2-acétique de formule n étant le nombre 1 ou 2 et l'atome de carbone marquéd1unastéris- que étant un carbone asymétrique, peut permettre de séparer l'acide 1-(R)- ou 1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl- lactame-2-acétique, qui a une plus forte activité optique en ce gui concerne l'atome de carbone asymétrique à la position 2 du cycle du lactame. Si n r 1 dans la formule [III-C], le cycle du lactame représente un cycle de pyrrolidone, tandis que si n est égal 2, il s'agit d'un cycle de pipéridone. On connaît déjà une méthode qui consiste dans la résolution optique de l'acide dl-1-méthyl-pyrrolidone-2acétique de formule au moyen de brucine, pour obtenir l'acide 1-1-méthyl-pyrrolidone-2- acétique qui possède un centre d'activité optique sur l'atome de carbone à la position 2 (elv. Ohim. Acta, 38, 312 (1955) 3. Cette méthode n'est pourtant pas intéressante pour l'industrie car par exemple, la brucine utilisée est une base très nocive et il difficile d'obtenir un d-isozOre de l'acide 1-méthyl-pyrrolidone-2-acétique, bien que la méthode soit intéressante pour obtenir son l-issovère. Or la Demanderesse a trouvé cependant qu'en faisant simplement cristalliser un mélange de diastéréo-isomères en ce qui concerne l'atome de carbone en position 2 d'acides 1--méthyl- benzyl-lactame-2-acétiques comportant un groupe -méthyl-benzyle optiquement actif comme substituant sur l'azote, on pouvait obtenir un produit optiquement actif en ce qui concerne l'atome de carbone à la position 20 La Demanderesse a aussi déterminé qu'un acide 1-&alpha;;-méthylbenzyl-lactame-2-acétique dans lequel le signe de configuration absolued'un atome de carbone asymétrique du grou pe N --méthyl-benzzle est le même que celui de l'atome de carbone asymétrique à la position 2(du même signe) et un dans lequel le signe de configuration de ces atomes de carbonoe asymétriques sont différents (de signes différents), présentaient des solubilités diffa rantes dans un solvant de cristallisation, et que dans le cas d'acides 1-&alpha;-méthyl-pyrrolidone-2-acétiques, un composé du meAme signe était moins soluble qu'un composé de signe différent, tandis que dans le cas d'acides 1-&alpha;;-méthylbenzyl-pipéridone-2-acétiques un composé de signe différent était moins soluble qu'un composé de même signe. La présente invention peut être avantageusement appliquée à un mélange de aiastéréo-isomères dans lequel le comme posant le moins soluble représente au moins le quart, et en particulier au moins la moitié, de la quantité totale du mélange. Dans le procédé selon cette invention, on fait cristalliser dans un solvant un mélange de diastéréo-isomères optiquement inactif ou actif de composés de formule [III-C], des solvants particulièrement intéressants pour cette cristallisation étant des alcanols inférieurs pouvant avoir de 7 à 4 atomes de carbone comme le méthanol l'éthanol, l'isopropanol, le n-propanol, le n-bubanol, le sec-butanol, l'iso-butanol et le tert-butanol. Ces solvants peuvent être employés en mélanges entre-eux et le cas échéant aussi avec un solvant polaire aprotique comme l'acétonitrile, l'acétone ou la méthyl-éthyl-cétone, un éther tel que l'éther isopropylique ou le dioxanne, un hydrocarbure halogéné comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène, ou encore un ester tel que l'acétate d'éthyle, ou de l'eau. La cristallisation peut être répétée dans ces mêmoesolvants ou bien dans des solvants différents, et la pureté optique du produit cristallisé peut être déterminéepar la mesure de [&alpha;]D et du point du fusion ou d'après le spectre RYEw Comme détermination approximative, les produits suivants peuvent être considérés comme des isomères pratiquement purs en ce qui concerne l'atome de carbone à la position 2. (1) Dans le cas de dérivés de la pyrrolidone (n - 1), les produits ayant une valeur absolue de [&alpha;]D (éthanol, C X 1) de 162 ou un point de fusion de 205 à 2060C ou bien les produits montrant un spectre RMN dans lequel l'absorption caractéristique d'un diastéréo-isomère facilement soluble diaparaît. (2) Dans le cas de dérivés de la pipéridone (n 2) 2), les produits ayant une valeur absolue de [&alpha;]D (éthanol, CS1) de 820 ou un point de fusion de 162 à 1630C ou bien les produits ayant un spectre RMN dans lequel l'absorption caracté ristique- d'un diastéréo-isomère facilement soluble disparait pratiquement. Le procédé selon l'invention permet d'obtenir des isomères à plus grande pureté optique à partir du mélange de diastéréo-isomêres optiquement actif ou inactifs de formule [III-C] en ce qui concerne l'atome de carbone asymétrique à la position 20 Ainsi, l'acide 1-(R)- -méthyl-1-benzylpyrroli- done-2-acétique ayant une plus grande pureté optique et comprenant principalement l'acide 1-(R)-&alpha;-méthylbenzylpyrrolidone-2- (R)-acétique (appelé acide pyrrolidone-acétique-R-N-substitué, de formule (lu-a) ci-dessous, peut être séparé à l'état cristallisé par cristallisation d'un acide 1-(R)-&alpha;;-méthylbenzyl- pyrrolidone-2-acOtique optiquement inactif ou optiquement moins pur, de préférence dans un alcanol ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en recommençant éventuellement une ou plusieurs fois la cristallisation0 Par une cristallisation semblable, l'acide 1-(S)-&alpha;-méthylbenzylpyrrolidone-2-acétique ayant une plus grande pureté optique et comprenant principalement lacide 1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl- pyrrolidone-2-(S)-acétique (appelé acide-pyrrolidone-acétique S,S-N-substitué), de formule [III-a], peut être séparé à l'état cristallisé à partir d'acide 1-(S)-&alpha;-méthylbenzylpyrrolidone-2 acétique optiquement inactif ou optiquement moins pur. De plus, la cristallisation d'acide 1-(R)-&alpha;-méthylbenzylpipéridone-2- acétique optiquement inactif ou optiquement moins pur, d'une manière semblable, peut conduire à la séparation d'acide 1 (R)-&alpha;-méthylbenzylpipéridone-2-acétique ayant une plus grande pureté optique et contenant principalement l'acide 1-(R)- - méthylbenzyl-pipéridone-2-(S)-acétique (appelé acide pipéridoneacétique R,S-N-substitué) de formule ÌII-b3, à l'état cristallisé, et de même, un acide 1-(S)-&alpha;-méthylbenzylpipéridone-2-acé- tique de plus grande pureté optique et contenant principalement l'acide 1-(S)-&alpha;;-méthylbenzylpipéridone-2-(R)-acétique (appelé acide pipéridone-acétique S,R-N-substitué)de formule EIII-b], peut entre séparé à l'état cristallisé à partir d'acide 1-(s) &alpha;-méthylbenzylpipéridone-2-acétique optiquement inactif ou optiquement voies pur. l'atone de carbone marqué d'un astérisque représentant un atome de carbone asymétrique l'atome de carbone marqué d'un astéristique représentant un atone de carbone asymétrique. Dans la description qui suit, on a utilisé les abréviations suivantes : acide R,S-pyrrolidone-acétique N-substitué pour l'acide 1-(R)-&alpha;-méthylbenzylpyrrolidone-2-(S)-scétique ; acide S,R-pyrrolidone-acétique N-substitué pour l'acide 1-(S)- &alpha;-méthylbenzylpyrrolidone-2-(R)-acétique ; acide R,R-pipéridone-acétique N-substitué pour l'acide 1-(R)-&alpha;-méthylbenzyl- pipéridone -2-(R)-acétique ; et acide 8,8-pipéridone acétique N-substitué pour l'acide 1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl- pipéridone-2-(S)-acétique. Ces composés sont des substances optiquement actives et ils peuvent être obtenus avec une plus grande pureté optique à partir de la liqueur-mère résultant de la séparation des cristaux par filtration ou centrifugation par exemple. Si l'acide pyrrolidone-acétique N-substitué optiquement actif, ou l'acide pipéridone-acétique N-substitué optiquement actif, qui sont obtenus de la manière que l'on vient d'indiquer, est estérifié de façon connue avec un alcanol ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on peut obtenir les esters correspondants optiquement actifs N-substitués. Les acides 1--méthylbenzyl-pyrrolidone-2- acétique de formule [III-a] et 1-&alpha;-méthylbenzylpipéridone-2- acétique de formule [III-b] optiquement action, qui sont obtenus dans l'étape 1 sont des composés nouveaux non décrits dans la littérature, à partir desquels, par les étapes 2 et 3 qui seront d6crites plus loin, on peut préparer l'acide pyrrolidone-2acétique ou l'acide pipéridone-2-acétique optiquement actifs, qui sont tous les deux des produits intermédiaires importants pour la synthèse de médicaments0 De surcroît, l'acide 1-&alpha;-méthyl- benzyl-lactame-2-acétique optiquement actif, de formule [III-a] ou [111-b), est intéressant aussi comme agent de résolution optique de divers mélanges racémiques.Par exemple, -si un mélange racémique de 2-amino-butanol est soumis à une séparation en isomères optiques avec l'acide 1-(R)-&alpha;-méthyl-benzylpyrrolidone- 2-(R)-acétique de formule [III-a] avec n = 1, on peut obtenir le d-2-aminobutanol avec une très grande pureté Optique. Un exemple de cela est donné dans l'exemple de référence 1 ci-après. Exempte de référence 1. On dissout 17,9 g (72,5 millimoles) d'acide pyrrolidone-acétique R,R-N-zubstitué dans 20 ml d'éthanol chaud, on réunit la solution avec une solution de 6,45 g (72,5 millimoles) de dl-2-aminobutanol dans 10 ml d'éthanol chaud, on laisse reposer le mélange pendant environ 8 heures à la tempé- rature ordinaire puis on recueille par filtration ion cristaux formés, on les lave avec une petite quantité d'éthanol froid et on les sèche, ce qui donne 10,3 g d'un sel granulaire du d-2aminobutanol et de l'acide pyrrolidone-acétique R,R-N-substitué. Point de fusion : 157-160 C (décomposition) [&alpha;]20D = + 110,2 (éthanol, C=1). Le sel brut ainsi obtenu est recristallisé deux fois dans de méthanol, ce qui donne 5,97 g de sel pur. Point de fusion : 165-166 C (avec décomposition) [&alpha;]20D = + 114,3 (méthanol, C=1). On dissout dans 70 mi de méthanol 5,0 g de ce sel du d-2-aminobutanol et de l'acide acétique R,R-N-substitué, on ajoute 4,2 g de carbonate de potassium puis on agite le mélange pendant 1 heure à la température ordinaire, on élimine ensuite le méthanol par distillation sous pression réduite et on soumet la matière restante à une extraction avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir éliminé l'acétate d'éthyle par distillation, on distille la matière restante sous pression réduite, ce qui donne 950 mg de d-2-amino-butanol. Point d'ébullition : 79 à 80 C/12 mXEg [&alpha;]20D = + 9,8 (éthanol, C=1). On récupère l'acide pyrrolidone acétique R,R-N- substitué presque quantitativement en dissolvant dans de l'eau le résidu de l'extraction & l'acétate d'éthyle, en ajustant le pH de la solution à 3 environ, puis en extrayant la solution au chlorure de méthylène. 2. Etape 2. Conformément à la présente invention, un aciae ss-aminodicarboxylique optiquement actif de formule dans laquelle n - 1 ou 2, et l'atome de carbone marqué d'un astéristique désigne un atome de carbone asymétrique, ainsi que des sels de cet acide formés avec un acide minéral, peuvent être obtenus par hydrolyse au moyen d'un acide d'un acide &alpha;;-méthylbenzyl-lactame-2-acétique optiquement actif ou d'un enter de cet acide,de formule n étant le nombre 1 ou 2 et F est l'hydrogène ou un radical hydrocarboné pouvant avoir de 1 à 4 atomes de carbone0 Si n 1 dans la formule I, il s'agit de l'acide P-aminoadipique optiquement actif, tandis que si n - 2 il s'agit de l'acide -aino- pimélique optiquement actif. On connais actuellement l'acide S-ss-amino- adipique [Coll. Czech. Chem. Comm.) 28, 2941 (1963)], ainsi qu'une méthode pour le préparer, L'acide S-ss-aminoadipique est synthétisé par l'intermédiaire de la diazocétone obtenue ellemême par réaction d'un halogénure d'acide tosyl-S-pyrogluta mique, mais cette méthode est difficile à exécuter à une échelle industrielle car elle nécessite l'emploi de diazométhane qui est une matière dangereuse0 (1) L'acide (R)-ss-aminoadipique, (2) l'acide (R)-ssaminopimélique, et (3) l'acide (S)-P-aminopimélique qui sont obtenus par la méthode de l'étape 2 sont tous des substances nouvelles, non décrites Jusqu'ici dans la littérature0 L'hydrolyse avec un acide dans l'étape 2 peut se faire avantageusement au moyen d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique et l'on peut choisir pour cette hydrolyse tous les catalyseurs qui sont généralement utilisés pour l'hydrolyse d'une liaison amide, La réaction est effectuée en présence d'un solvant, qui doit de préférence ne pas gêner la réaction d'hydrolyse acides et avoir une forte action solubilisante à la fois pour les matières de départ et pour le produit formé, des solvants préférés étant l'eau et des alcools aqueux,par exemple des alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol et le propanol, mais de préférence l'eau0 La température de réaction doit de préférence être de 50 à 100 C et la durée de réaction de préférence de 0,5 à 8 heures, mais bette durée peut varier avec la température, ainsi qu'avec la nature et la concentration de l'acide L'acide -amino-adipique optiquement actif cherché peut être obtenu sous la forme d'un sel avec un acide minéral, par exemple par évaporation du solvant après la réaction, et le produit ainsi obtenu peut etre éventuellement soumis à une chromatographie d'échange d'ions pour obtenir l'acide -amino- adipique libre. Ainsi, suivant le procédé de l'étape 2, l'acide ss-amino-dicarboxylique optiquement actif de formule [iîi peut être préparé avec des rendements atteignant 70 à 95% environ à partir de l'acide &alpha;-méthylbenzyl-lactame-2-acétique optiquement actif ou un ester de cet acide de formule III. Ces acides -aminodicarboxylique optiquement actifs peuvent être transformés en les ses de métaux alcalins par réaction avec des alcalis comme l'hydroxyde, le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou bien l'hydroxyde ou le carbonate de potassium. Les acides ss-aminocarboxyliques ou leurs sels peuvent être convertis en divers produits pharmaceutiques intéressants par l'étape 3 décrite ci-après, ou encore par d'autres procédés0 30 Eti De 30 Les acides lactame-2-acétiques optiquement actifs de formule n et l'astérisque ayant les mêmes définitions que ci-dessus, peuvent être préparés par cyclisation à chaud des acides p-aminodicarboxyliques optiquement actifs de formule ou de leurs sels d'acides minéraux, qui sont obtenus dans l'étape 2. Si n r 1 dans la formule [I] il s'agit d'un acide pyrrolidone-2-acétique optiquement actif, tandis que si n X 2, il s'agit d'un acide pipéridone-2-acétique optiquement actif. On connatt actuellement une méthode d'obten- tion de l'acide pyrrolidone-2-acétique optiquement inactif [Journal of Americal Chemical Society, 72, 2727 (1950)), mais on ne connaît l'acide pyrrolidone-2-acétique optiquement actif, non plus qu'une méthode pour sa préparation, et il en est de même pour l'acide pipéridone-2-acétique optiquement actif et pour la préparation de cet acide. Ainsi, les acides lactame2-acétiques optiquement actifs de formule [I), qui sont obtenus dans l'étape 3, représentent aussi des substances nouvelles. Ces acides lactamo-2-acétiques optiquement actifs peuvent être transformés en esters par la même méthode d'estérification que pour les acides lactame-2-acétiques Nsubstitués optiquement actifs dans l'étape 1 ou ils peuvent être convertis en leurs sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux par réaction avec les hydroxydes, carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins ou avec des hydroxydes de métaux alcalinoterreux. La cyclisation thermique de 1'étape 3 se fait par chauffage avec ou sans solvant, mais de préférence en présence d'un solvant, des exemples de solvants appropriés étant des éthers comme le dioxanne et le diglyme, des solvants polaires aprotiques tels que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le diméthyl-sulfoxyde ou 1'acétonitrile, ainsi que des solvants basiques comme la pyridine, la lutidine et la collidine, néanmoins, la pyridine, le diméthyl-formamide, le diméthylacétamide et la collidine étant particulièrement préférables. Si l'on opère sans solvant il est préférable d'effectuer la réaction en atmosphère de gaz inerte comme l'azote ou l'argon. La température réactionnelle sera comprise entre 40 et 2200C, de préférence entre 70 et 2000C, et le temps de réaction varie avec la température, de 1 à 10 heures environ. Aucun catalyseur spécial n'est nécessaire dans le procédé selon l'invention, mais si l'on part d'un sel du groupe amino de l'amino-acide, on peut effectuer le chauffage en présence d'une base, des bases appropriées étant des amines tertiaires comme la triéthylamine et la pyridine. On peut récupérer l'acide lactame-2 acétique de formule I optiquement actif en évaporant le solvant sous pression réduite après la réaction, et les acides lactame-2acétiques optiquement actifs peuvent être obtenus à l'état pur par cristallisation dans un solvant convenable comme l'acétone, ou encore par une technique de chromatographie sur colonne. Les acides lactame-2 acétiques optiquement actifs de formule Zip qui sont obtenus selon la présente invention sont des substances très intéressantes comme matières de départ pour la synthèse de médicaments, ainsi que pour des recherches stéréochimiques. Par exemple, les acides lactame-2 acétiques optiquement actifs peuvent être convertis en agents antihistaminiques d'un intérêt supérieur par méthylation, réduction, halogénation, condensation et réduction, suivant les schémas réactionnels ci-dessous De plus, des dérivés de la pénicilline de formule R' représentant un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné saturé ou insaturé et n le nombre 1 ou 2, peuvent être préparés par réaction des acides lactame-2 acétiques optiquement actifs de formule [I], ou encore des acides N-alkyl- lactame-2 acétiques optiquement actifs qui en dérivent, avec par exemple le chloroformiate d'éthyle en présence d'une base, pour former des anhydrides mixtes que l'on fait ensuite réagir avec l'acide 6-amino-pénicillaniques Les composés de formule (P) ont une excellente activité antibactérienneO Les activités antibactériennes de l'acide (S)-5 (pyrrolidonyl-acétamido)-pénicillanique (échantillon P-1), de l'acide (R)-5 (N-méthyl-pyrrolidonyl-acétamido)- pénicillanique (échantillon P-2), de l'acide (S)-6 (pipéridonyl avétasido)-pénicillanique (échantillon P-3), et de l'acide (R)-6 (6 (N-méthylpipéridonyl-acétamido)-pénicillanique (échantillon P-4), sont indiquées dans le tableau ci-après, en même temps que celles de l'acide 6-amino-pénicillanique (6-PA), de la carbénicilline et de la pénicilline Go (Voir tableau I page suivante) T A B L E A U I Concentrations minimales inhibant le développement de la bactérie ( g/ml) Echantillon Carbéni- Pénicil cilline line G Bactérie P-1 P-2 P-3 P-4 6-APA Spapylococcus aureus 209P 0,8 12,5 Staphylocoocus aureus Smith 3,03 # Staphylococcus ureus 1248 # # 12,5 1,65 400 3,13 Staphylococcus epidermidis # ND (ATCC-12,228) Baoillus subtilis (ATCC-6633) 0,8 25 Les acides 1-(R)- ou 1-(S)- -méthyl-benzyl-lactame- 2-acétiques de formule [II-c] qui sont utilisés dans la présente invention peuvent être avantageusement obtenus par la méthode représentée par le schéma réactionnel II, méthode qui est décrite ci-dessous avec références à ce schéma Ilo les composés de formule [III-c] peuvent être plus avantageusement obtenus par une méthode comprenant lthy- drolyse alcaline d'un ester (de formule IV) d'un acide carboxylique de formule [III-c] (étape 4) dans laquelle n représente le nombre 1 ou 2, R2 un radical hydrocarboné pouvant avoir de 1 à 4 atomes de carbone et l'atome de carbome Marqué d'un * est un carbone asymétrique0 En outre, l'acide 1-(s)- ou 1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl- pyrrolidone-2-acétique (composé de formule [III-c] avec n = 1), peut 8tre directement préparé en soumettant l'acide ss-hydromuconique de formule et l'&alpha;-méthylbenzylamine optiquement active de formule a une condensation cyclique (étape 5). L'hydrolyse alcaline de l'étape 4 se fait de préférence à une température de 4 à 800C au moyen d'un composé minéral de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou bien le carbonate de sodium ou de potassium, en milieu aqueux ou dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol. Dans la formule [Ivi, R2 représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que le radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyleO Cette réaction de cyclocondensation de l'étape-5 se fait de préférence sans solvant, mais elle peut être aussi exécutée en présence d'un solvant organique inerte aprotique comme la s-collidine, le diméthylacétamide ou l'ortho-dichloro- benzène, et elle se fait par chauffage entre 160 et 250 C. Les esters des acides 1-(R)- ou 1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl- lactame-2-acétiques de formule[IV3 qui servent de matière de départ dans l'étape 4 peuvent être préparés par les deux voies de synthèse suivantes A et B, comme cela ressort du schéma réactionnel IIo Voie de synthèse A. Préparation des esters de l'acide 1-(R)- ou 1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl-pyrrolidone-2 acétique (composés de formule [IV] avec n w 1)O Les deux méthodes suivantes A-1 et A-2 sont préférables. 1) La méthode A-1 consiste à exécuter successivement les étapes 13, 12 et 9, le produit cherché étant alors obtenu par l'intermédiaire des composés I et 2, du composé 3 et du composé 4. 2) La méthode A-2 consiste à exécuter successivement les étapes 11, 10 et 8, le produit cherché étant alors obtenu par l'intermédiaire des composés 5 et 2, du composé 6 et du composé 7, Plus précisément, la méthode A-1 consiste à faire réagir l'acide P-hydromuconique (composé 1) et l'&alpha;;-méthyl- benzylamine optiquement active (composé 2) entre 10 et 500C dans un solvant organique inerte aprotique comme le diméthyl formamide, le dioxanne, le diméthylacétamide ou le chlorure de méthylène, en présence d'un agent de condensation tel que le diéthyl-phosphorocyanidate ou le dicyclohexyl-carbodiimide (étape 13), pour former le trans-1-carboxy-4 (R)- ou le trana-1-carboxy-4 (S)-&alpha;;-méthyl-benzylamido-2-butène de formule puis à estérifier le produit ainsi formé dans les conditions ordinaires (étape 12) pour obtenir un ester [composé 43 du composé de formule 3, et i soumettre à une cyclisation asymétrique le composé ainsi obtenu de formule 4 en présence d'une substance fortement basique (étape 9)o Des exemples de substances fortement basiques pour l'étape 9 sont des composés organiques de métaux alcalins comme le dérivé du lithium du diisopropylamide ou de l'isopropylcyclohexylamide, des alcoxydes de métaux alcalins tels que le méthoxyde ou l'éthoxyde de sodium ou le tert-butoxyde de potassium, des hydrures comme l'hydrure de sodium, de potassium ou de lithium, l'amidure de sodium, de potassium ou de li thium et le l,5-diazobicyclo[5.400Jundécène-50 On peut obtenir des résultats satisfaisants même avec seulement 1 équivalent du composé-basique, dont la proportion doit dépendre du degré de réactions secondaires attendu et diffère avec la nature du composé basique choisi, De préférence, cette réaction se fait au sein d'un milieu organique, dont la nature est déterminée par le type de composé basique choisi, Des solvants qui sont souvent utilisés sont de préférence des éthers organiques aprotiques comme le tétrahydrofuranne, le diméthoxy-éthane, le dioxanne, le diglyme et l'éther éthylique, des amides et des sulfoxydes tels que le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde, des hydrocarbures liquides comme le benzène, le toluène, le xylène et le n-hexane, ainsi que des alcools comme le méthanol, l'étha- nol et le tert-butanol, tous ces solvantspouvant être employés en mélanges entre eux de deux ou plus0 La température de réaction diffère avec le type de matières utilisées ainsi qu'avec la nature du composé basique et du solvant, mais elle sera généralement comprise, de préférence, entre -80 et 140 C. La méthode A-2 consiste à chauffer l'anhydride succinique [composé de formule (5) avec n égal 1 avec l' -méthylbenzylamine optiquement active à une température de 150 à 250 C en atmosphère d'un gaz inerte comme l'azote, de préférence sans solvant (étape 11), ce qui forme le N--méthyl- benzyl-succinimide optiquement actif de formule puis à faire réagir ce produit avec un borohydrure de métal alcalin comme celui de lithium ou de sodium à une température de -15 à 350C, en particulier de O à 20 C, avec ou sans une quantité catalytique d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou sulfurique, de préférence dans un alcanol inférieur tel que le méthanol, méthanol ou l'isopropanol comme solvant (étape 10), pour former la 1-&alpha;-méthylbenzyl-2- hydroxypyrrolidone de formule et à faire réagir ensuite ce produit avec un composé du phosphore de formule dans laquelle R2 représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 4 atom de carbone, de préférence le radical méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle ou n-butyle, à la température ordinaire (35 C environ) en présence d'un hydrure de métal comme l'hydrure de sodium ou de potassium et de préférence au sein d'un solvant comme le benzène ou un éther tel que le diglyme, l'éther diéthylique, le tétrahydro- furanne, le dioxanne ou le 1,2-diméthoxyéthane (étape 8)o Par les deux méthodes A-1 et A-2 on peut obtenir des esters de l'acide 1-(R)- ou 1-(S)-&alpha;-méthyl-benzyl- pyrrolidone-2-acétique de formule [IV], avec n = 1. Voie de synthèse B. Préparation d'esters de ltacide 1-(R)- ou méthylbenzyl-pipéridone-2-acétique (composés de formule [IV3 avec n = 2)o Cette méthode consiste à exécuter successivement les étapes 11 10, 7 et 6, ce qui donne le produit cherché par l'intermédiaire des composés 5 et 2, du composé 6, du composé 7 et du composé 8. Les méthodes correspondant aux étapes Il et 12 pour la préparation .de la I -&alpha;-méthylbenzyl-2-hydroxypipéridone de formule peuvent être exécutées dans les mêmes conditions que celles qui ont été indiquées à propos de la méthode A-2. Par exemple, le N- -métshylbenzyl-glutarimide optiquement actif de formule est préparé à partir de l'anhydride glutarique (correspondant à un composé de formule 5 avec n 3 2) et d'&alpha;-méthylbenzylamine optiquement active (étape 11, la température de réaction étant de préférence comprise entre 200 et 3000C), puis le produit obtenu est ensuite transformé en un composé de formule 7-b de la même manière que dans l'étape 10 de la méthode A-2.Si l'on fait alors réagir ce composé de formule 7-b avec un composé du phosphore de formule R2 étant un radical hydrocarboné pouvant avoir de 1 à 4 atomes de carbone, exactement dans les mêmes conditions que dans l'étape 8 de la méthode A-2, on obtient un ester insaturé optiquement actif de formule R2 ayant la même signification que ci-dessus (étape 7 > . Dans l'étape 8 (dans le cas de dérivés de la pyrrolidone), on obtient l'acide pyrrolidone-2-acétiqueO Mais si des dérivés de la pipéridone sont soumis à l'étape 7 qui est effectuée dans les mêmes conditions que l'étape 8, on ne peut obtenir d'acides pipéridone-2 acétiques mais on obtient les esters insaturés de formule (8). Les esters de l'acide 1-(R)- ou 1-(S)-&alpha;-méthyl- benzyl-pipéridone-2 acétique (1V) sont obtenus par cyclisation asymétrique des esters insaturés de formule (8) en présence d'une substance fortement basique (étape 6). Cette réaction de cyclisation asymétrique se fait dans les mêmes conditions que pour l'étape 9, et on utilise de préférence comme substances basiques fortes des alcoxydes de potassium comme l'éthoxyde ou le tert-butoxyde ou encore des hydrures de métaux comme l'hydrure de potassium0 Il est préférable que la réaction soit effectuée en présence d'un milieu organique, des solvants appropriés à cette fin étant des éthers organiques aprotiques comme le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, le dioxanne, le diglyme et l'éther diéthylique, des amides ou des sulfoxydes comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide et le diméthylsulfoxyde, ainsi que des hydrocarbures liquides tels que le benzène, le toluène, le xylène et le n-hexane, ou encore des alcools comme le méthanol, l'éthanol et le tert-butanolO Détermination des conflgurations absolues des compo sés [I], [II] et [III]. (1) Détermination de la configuration absolue de l'acide pyrrolidine-2-acétique. La publication Helv. Chim. Acta 38 312 (1955) indique que l'ester méthylique de l'acide ecgonique provenant de la (-)-ecgonine présente un pouvoir rotatoire optique négatif (-), et que sa configuration absolue est la configuration (S)O En conséquence, l'acide pyrrolidine-2 acétique est traité avec de l'iodure de méthyle et de l'hydrure de sodium dans du diméthylformamide pour former l'ecgonate de méthyle, et sa configuration absolue est déterminée par mesure de son pouvoir rotatoire spé- cifique. (2) Détermination de la structure absolue de l'acide pipéridine-2-acétiqueO La publication Liebig AnnO Chem. 626 134 (1959) décrit la (S)-(-)-sédamine de struture et la (S)-(-)-allosédamine de structure Ainsi, l'acide pipèridine-2 acétique est transformé en son ester Nméthyl-méthylique qui est ensuite traité avec du borohydrure de sodium pour convertir le groupe méthoxycarbonyle de la channe latérale en un groupe hydroxyméthyle, puis on procède à une oxydation du produit ainsi formé avec de l'oxyde de chrome (CrO3) pour transformer ce groupe hydroxyméthyle en un groupe formyle, ce qui donne un composé de formule que l'on fait ensuite réagir avec du bromure de phényl-magnésium pour obtenir le composé de formule Ce dernier est alors traité avec de l'hydrure de lithium et aluminium pour réduire le groupe carbonyle, puis le produit obtenu est séparé par chromatographie en couche mince en isomères optiques en ce qui concerne l'atome de carbone de la position 8, et la configuration absolue est déterminée par mesure du pouvoir rotatoire optique0 (3) Détermination de la configuration absolue de l'acide ss-amino-adipique et de l'acide pyrro lidine acétique N-substitué. L'acide ss-amino-adipique, qui donne l'acide pyrrolidine-2-acétique par cyclisation, a la meme configuration absolue que l'acide pyrrolidine-2-acétiqueO Pour déterminer la configuration absolue de l'acide pyrrolidine acétique N-substitué, on hydrolyse cet acide au moyen d'un acide pour former l'acide ss-amino-adipique, dont on mesure le pouvoir rotatoire optique. (4) Détermination des configurations absolues de l'acide p-aminopimédique et de l'acide pipéri dine acétique N-substitué. L'acide -aaino-pimélique, qui donne l'acide pipéridine-2 acétique par cyclisation, a la même structure absolue que l'acide pipéridine-2 acétique0 Pour déterminer la configuration absolue de l'acide pipéridine acétique N-substitué, on lthydro- lyse avec un acide et on mesure son pouvoir rotatoire optique. EXEMPLE 1 Préparation de l'acide pyrrolidone acétique S,S-N substitué par l'étape 1 En cristallisant trois fois 10,0 g d'un mélange 1:1 des diastéréo-isomères de l'acide 1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl pyrrolidone-2-acétique à l'atome de carbone en position 2, avec en moyenne 25 ml d'éthanol chaque fois, puis encore trois fois avec en moyenne 15 ml d'un mélange 1:1 de méthanol et d'éthanol chaque fois, on obtient 0,74 g d'un composé ayant les caractéristiques suivantes Point de fusion : 205,5 à 206,5 C [&alpha;]23 D : -161,7 (éthanol, C-1) RMN (#, avec TMS dans CDCl3) : 1,60 (3H, d, J=7,5 Hz), 1,6-2,8(6H, m), 4,08 (1H, m), 5,42 (1H, q, J=7,5 Hz), 7,22 (5H, large s)0 Spectre IR (#KBr max (cm-)) 3430, 3200 - 1900 (large), 1710, 1615, 1452. Spectre de masse (m/e) : 247 (), 232, 188, 161, 160, 146, 105 100%), 840 Ces caractéristiques permettent d'identifier ce composé comme étant l'acide 1-(S)-&alpha;-méthylbenzylpyrrolidone-2- (S)-acétique. EXEMPLE 2 : Préparation de l'acide pyrrolidone acétique R,R-N-substitué par l'étape 1. En cristallisant trois fois 10,0 g d'un mélange 1:1 des diastéréo-isomères de l'acide 1-(R)- -méthyl-benzyl-pyrro- lidone-2-acétique à l'atome de carbone en position-2 avec en moyenne 25 ml à chaque fois d'un mélange 1:2 d'alcool isopropylique et de méthanol, on obtient 4,2 g d'un composé ayant les caractéristiques suivantes0 Point de fusion : 198 à 200 C [&alpha;]25D : 146,3 (C=1, éthanol) Spectre IR (#KBr max (cm-)) ; 3430, 3200 - 1900 (large) 1710, 1615, 1452. Spectre de masse (m/e) t 246(M+), 232, 188, 161, 160, 146, 105(100%), 840 Le spectre RMN de ce composé montre une superposition de ceux de l'acide pyrrolidone acétique R,R-N-substitué pur et de l'acide pyrrolidone acétique R,S-N-substitué préparés séparément, qui sont définis ci-dessous Spectre RMN (# avec TMS dans CDCl3) :: Acide pyrrolidone acétique R,R-N-substitué 1,60 (311, d, J=7,5 Hz), 1,6 - 2,8 (6H, m), 4,08 (1H, m), 5,42 (1H, q, J=7,5 Hz), 7,22 (5H large s)O Acide pyrrolidone acétique R,S-N-subtitué 1,58 (311, d, Js7s5 Hz), 1,6 - 2,8 (6H, m), 3,64 (1H, m), 5,33 (1E, q, J-7,5 Hz), 7,22 (511, large s). Le rapport de l'intensité intégrale de - 4,08 à celle de # = 3,64 dans le spectre RMN est 85:15. D'après les caractéristiques ci-dessus, la substance est identifiée comme étant constituée par un mélange de 85 % d'acide 1-(R)-&alpha;-méthylbenzyl-pyrrolidone-2-acétique et de 15 % d'acide 1-(R)-&alpha;-méthylbenzyl-pyrrolidone-2-(S)-acétique. EXEMPLE 3 : Préparation de l'acide pipéridone-acétique S,R-N- substitué, En cristallisant trois fois 490 ig d'un mélange 1:1 des diastéréc-isomères de l'acide 1-(S)-&alpha;-méthyl-benzyl pipéridone-2-acétique dans 1,5 ml chaque fois d'éthanol aqueux à 10 % en volume, on obtient 101 mg de cristaux fondant à 158 160 C, [&alpha;]25D = -85,3 (éthanol, C=1). On dissout ces cristaux dans du méthanol et on ajoute une quantité suffisante d'une solution de diazométhane dans de l'éther pour transformer les cristaux en ester méthylique qu'on analyse d'après le spectre RMN, en mesurant la valeur intégrale du signal de l'ester méthylique dans du deutérochloroforme. Le rapport de la valeur intégrale de # = 3,63 à celle de - 3,53 est 62:19. Pat Par ailleurs, l'examen de composés de référence montre que le 1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl-pipéridone-2-(R)-acétate de méthyle donne # = - 3,63 et que le 1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl- pipéridone-2-(S)-acétate de méthyle donne \= 3,53o Ces résultats permettent d'identifier les cristaux obtenus par cristallisation du mélange des diastéréo-isomères comme étant constitués par un mélange comprenant 62 parties molaires d'aoide-1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl-pipéridone-2-(R)-acétique et 19 parties molaires d'acide 1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl-pipéridone-2- (S)-acétique. EXEMPLE 4 : Préparation de l'acide pipéridone acétique R,S-N substitué par l'étape-I0 En cristallisant cinq fois 1,95 g d'un mélange des diastéréo-isomères de l'acide 1-(R)-&alpha;-méthylbenzyl-pipéridone-2- acétique comprenant 57 % de l'isomère 2-(R) et 43 * de l'isomère 2-(S) et ayant une pureté optique de 14 %, avec en moyenne chaque fois 6 Ml d' éthanol aqueux à 15 % en volume, on obtient 276 Mg de cristaux fondant à 161 - 162 C, [&alpha;]25D 3 83,10 (éthanol, C - 1)o On transforme ces cristaux en un ester méthylique de la même manière qu'à l'exemple 3 et on détermine le spectre RMN de cet ester méthylique. D'après le rapport de la valeur intégrale de # # = 3,63 à celle de C = 3,53, on détermine que les cristaux sont constitués par un mélange de 86 % % d'acide 1-(R)-&alpha;-méthylbenzyl-pipéridoue-2-(S)-acétique et de 14 % d'acide 1-(R)-&alpha;-méthylbenzyl-pipéridone-2-(R)-acétique, dont la pureté optique est de -71 %. EXEMPLE 5 : Préparation de l'acide R-ss-amino-adipique par l'étape 2. On ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 6N à 400 mg d'acide 1-(R)-&alpha;-méthylbenzyl-pyrrolidone-2-(R)-acétique, on chauffe la suspension au reflux pendant 4 heures dans un courant d'azote puis on abaisse la pression pour évaporer les substances volatiles, On recueille par filtration les cristaux blancs formés en utilisant de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 250 mg de cristaux (I) qui présentent les caractéristiques suivantes Point de fusion s 172 - 1740C [&alpha;]23D : - 18,2 (éthanol, C=1) Spectre RMN (CDCl3 : diméthylsulfoxyde-d6 = 1 : 2 # avec TMS) : 1,95 (2H, m), 2,50 (4H, m), 3,45 (1H, m), 8,50 (2H, large s). Spectre IR (KBr, Vmax (cm-)) 3350 - 2300 (large), 1715, 1613, 14950 On fait passer ce produit dans une colonne de 150 il de DOWEX 1 x 8 (grains de 35 à 75 microns, du type acétate) et en éluant avec de l'acide acétique demi-normal, on obtient avec un rendement de 78 % des cristaux (II) ayant les caractéristiques suivantes0 Point de fusion : 195 - 195,5 C [&alpha;]D = -28,1 (C=1, eau) D'après ces caractéristiques, les cristaux (I) sont identifiés comme étant le chlorhydrate de l'acide R-ss-amino- adipique et les cristaux (II) l'acide R-ss-amino-adipique. EXEMPLE 6 : Préparation de l'acide R-ss-aminopimélique par l'étape 2. On ajoute 6 ml d'acide chlorhydrique 6N à 380 mg d'un mélange cristallisé de 69,5 % d'acide 1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl- pipéridone-2-(R)-acétique et de 30,5 % d'acide 1-(S)-&alpha;-méthyl- benzylpipéridone-2-(S)-acétique ayant une pureté optique de 39 % par rapport à l'atome de carbone à la position 2 et un point de fusion de 155 à 156,50C, on chauffe la suspension au reflux pendant 2 heures dans un courant d'azote puis on élimine par extraction à l'éther la matière huileuse qui a précipité et on évapore la phase aqueuse à siccité.En ajoutant alors de l'acétate d'éthyle à la matière blanche restante et en recueillant la substance solide par filtration, on obtient 295 ig (rendement 95,5%) de cristaux ayant les caractéristiques suivantes. Point de fusion : 134 à 13600 [a]25 s 7,8 (C=1, eau) IR (KBr) : 1725, 1693 cm- Ces caractéristiques montrent que les cristaux obtenus sont constitués par, le chlorhydrate de l'acide ss-amino- pimélique riche en chlorhydrate de l'acide R--aminopimélique. On met 111 mg de chlorhydrate de l'acide ss-amino piiélique(point de fusion 134 - 135 C, [&alpha;]D s 8,40 (C=1, eau) comprenant une proportion principale du chlorhydrate de l'acide R-ss-aminopimélique, qui a été obtenu de la même manière que cidessus, en solution aqueuse,dans une colonne de 50 ml de DOWEX i x 8 -(du type acétate) et on élue avec une solution aqueuse demi-normale d'acide acétique. On soumet l'éluat à un essai à la ninhydrine et on recueille les parties qui réagissent dans cet essai.En évaporant l'eau sous pression réduite on obtient 81 mg (rendement 88,2 %) d'acide ss-aminopimélique comprenant une proportion principale d'acide R-ss-aminopimélique , à l'état cristallisé ,présentant les caractéristiques suivantes. Point de fusion : 164 à 16500 [&alpha;]D : -11,6 (C=1, eau) RMN (#, D2O) : 1,70 (4H, m), 2,45 (2H, m), 2,60 (2H, m), 3,55 (1H, m). IR (KBr) : 1703, 1596 cm1 EXEMPLE 7 Préparation de l'acide S-ss-aminopimélique par l'étape 2. On ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 6N à 250 mg d'un mélange de 86 % d'acide 1-(R)-&alpha;-méthylbenzyl-pipéridone-2 (S)-acétique et de 14 % d'acide 1-(R)-&alpha;-méthylbenzylpipéridone 2-(R)-acétique ayant une pureté optique de 71 % par rapport à l'atoie de carbone à la position 2 et un point de fusion de 161 à 162 C, on chauffe la suspension au reflux pendant 2 heures dans un courant d'azote puis on traite le produit de la même ianière que dans l'exemple 6, ce qui donne 179 mg (rendement 88,3 %) de chlorhydrate de l'acide ss-amino-pimélique comprenant une proportion principale de chlorhydrate de l'acide S-ss-amino- pimélique ,ayant les caractéristiques suivantes Point de fusion : 136 à 1370C [&alpha;]D' + 13,0 (C=1, eau) IR (KBr) : 1703, 1596 cm-. EXEMPLE 8 : Préparation de l'acide dl-ss-aminopimélique par l'étape 2 On ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 5N à 100 mg d'acide 1-&alpha;-méthylbenzylpyrrolidone-2-acétique, on chauffe la suspension au reflux pendant 10 heures dans un courant d'azote puis on traite le produit de la même manière que dans l'exemple 6, ce qui donne 69 "g (rendement 85,58 %) d'acide dl-ss-amino- pimélique ayant les caractéristiques suivantes et sans pouvoir rotatoire optique. Point de fusion : 130 à 133 C IR (KBr) : 1703, 1596 cm- EXEMPLE 9 : Préparation de l'acide pyrrolidone-2-(S)-acétique par l'étape 3 On chauffe au reflux 250 mg du chlorhydrate de l'acide S-ss-aminoadipique dans 5 ml de diméthylformamide à 160 C pendant 5 heures, dans un courant d'azote, puis on évapore le diméthylformamide sous pression réduite, on dissout la matière restante dans de l'acétate ("éthyle et on filtre sur du gel de silice. On sèche le filtrat et on cristallise dans dans de l'acé- tone, ce qui donne 131 mg (rendement 72 %) de cristaux ayant les caractéristiques suivantes. Spectre de masse (m/e) 143 (M+), 115, 101, 97, 84 (100 %). IR (KBr, cm-) : 3250 - 2400 (la), 1710, 1670. RMN (dans CDCl3 : diméthyl sulfoxyde-d6=1:1, valeurs de # avec 1,4 - 2,1 (2H, m), 2,1 - 2,7 (4H, m), 4,0 (1H, m), 7,2 (1H, large s, échange avec D20)., 9,8 (1H, large s, échange avec D20). Point de fusion : 104 à 1050C [&alpha;]23D t + 19,39 (éthanol, C-i). Ces caractéristiques permettent d'identifier les cristaux comme étant formés d'acide pyrrolidone-2-(S)-acétique. EXEMPLE 10 t Préparation de l'acide pyrrolidone-2-(R)-acétique par l'étape 3 On fait bouillir au reflux 200 mg d'acide R-ss- aminoadipique dans 5 ml de s-collidine pendant 4 heures dans un courant d'azote puis on évapore le solvant sous pression réduite et on traite la matière restante de la même manière que dans l'exemple 9, ce qui donne 120 mg d'acide pyrrolidone-2-(R)acétique ayant le même spectre de masse, le même spectre IR et le même spectre RMN que le produit obtenu dans l'exemple 9, un point de fusion de 103 à 1050C et [&alpha;]23D 3 18,8 C=1). EXEMPLE 11 : Préparation de l'acide pipéridone-2-(R)-acétiqae par l'étape 3 On dissout dans 2 ml de pyridine anhydre 280 mg d'un mélange de 70 0% du chlorhydrate de l'acide R-ss-amino- pimélique et 30 % du chlorhydrate de l'acide S-ss-amino- pimélique ayant une pureté optique de 40 %, un point de fusion de 134 à 1360C et un [a]25de -7,80 (C=1, eau) , à l'état cristallisé, on chauffe au reflux pendant 1 heure et demie en atmosphère d'azote puis on évapore la pyridine sous pression réduite, on sèche la matière restante et on la dissout dans 2 ml de méthanol.On ajoute 96 Mg de carbonate de potassium en poudre, on agite bien le mélange puis on évapore le solvant sous pression réduite et on sèche la matière restante. On dissout cette matière séchée dans 2 mi d'eau, on acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique binormal puis on évapore le solvant sous pression réduite et on ajoute un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol puis on sèche avec du sulfate de magnésium. On filtre le produit séché et on concentre le filtrat, ce qui donne 200 mg d'un produit brut que l'on purifie par élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol sur 100 g de WAKOGEL C-200 ce qui donne 183 mg (rendement 88,6 %) decristaux ayant les caractéristiques suivantes. Point de fusion : 131 à 133 C 24D : -8,6 (éthanol, C=1) RMN (CDCl3; valeur. de ; avec TMS) 1,85 (4H, m), 2,41 (4H, m), 3,93 (1H, m), 8,15 (1H, large s), 9,80 (1H, large s). IR (chloroforme): 3285, 1706, 1628 cm1. Ces caractéristiques montrent que les cristaux obtenus sont constitués par l'acide pipéridone-2-acétique coi- prenant une proportion principale d'acide pipéridone-2-(R)- acétique. EXEMPLE 12 Préparation de l'acide pipéridone-2-(S)-acétique par l'étape 3 On dissout dans 1,5 ml de pyridine anhydre 150 mg d'un mélange cristallisé de 86 % du chlorhydrate de l'acide S-ss-aminopimélique et de 14 % du chlorhydrate de l'acide R-ss- aminopimélique, ayant une pureté optique de 71 %, et un point de fusion de 136 à 137 C, [&alpha;;]25D = + 13,0 (éthanol, C=1), on chauffe au reflux pendant 1 heure en atmosphère d'azote puis on évapore le solvant sous pression réduite et en purifiant la matière restante par élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol, sur 10 g de WAKOGEL C-200, on obtient 102 mg d'acide pipéridone-2-(S)-acétique ayant le meme spectre RMN et le même spectre IR que le produit obtenu dans l'exemple 11, un point de fusion de 135 à 137 C et un [&alpha;]D de +14,30 (éthanol, C=1). EXEMPLE DE REFERENCE 2 Préparation de l'acide 1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl- pyrrolidone-2-acétique par l'étape 5 On chauffe à 2200C pendant 3 heures, dans un récipient en verre, sous pression, en atmosphère d'argon, un mélange de 40 g (0,278 mole) d'acide trans-a-hydromuconique et de 33,6 g (0,278 mole) de S-&alpha;-méthylbenzylamine. On prélève ensuite une partie (2,95 g) du produit réactionnel visqueux, que l'on méthyle en solution méthanolique avec un grand excès d'une solution de diazométhane dans de l'éther. L'addition d'éthanol à la partie restante du produit réactionnel donne 16 g de cristaux. On évapore l'méthanol de la liqueur mère puis on ajoute de l'acétate d'éthyle, ce qui donne une quantité supplémentaire de 5,77 g de cristaux. En concentrant la liqueur mère et en purifiant par chromatographie sur colonne (WAKOGEL C-200 ; benzène-acétate d'éthyle 1:1) on obtient 1,72 g de cristaux, soit un rendement de plus de 34,2 %. Le produit ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes. Point de fusion : 156 à 160 C Spectre IR (# KBr max (cm-)) : 3430, 3200 - 1900 (la), 1710, 1615, 1452. Spectre de masse (m/e) 247 (M+), 232, 188, 161, 160, 146, 105 (100%), 84. Le spectre RMN de ce produit montre une superposition des spectres RMN des isomères R et S suivants par rapport à l'atome de carbone en position 2. Spectres RMN (CDCl3, valeurs de # avec TMS) Signaux de l'isomère R à l'atome de carbone en position 2 1,58 (3H, d, J=7,5 Hz), 1,6 - 2,8 (6H, m), 3,64 (1H, m), 5,33 (1H, q, J=7,5 Hz), 7,22 (5H, large s). Signaux de l'isomère S à l'atome de carbone en position 2 1,60 (3H, d, J=7,5 Hz), 1,6 - 2,8 (6H, m), 4,08 (1H, m), 5,42 (1H, q, J=?,5 Hz), 7,22 (5H, large s). L'ester méthylique du mélange réactionnel obtenu par le procédé décrit au début de cet exemple est purifié par chromatographie en couche mince sur colonne (Silicagel HF 254, nom de marque d'un produit de Merck Co.),en utilisant comme solvant de développement un mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. Dans le spectre RMN (dans CDCl3), le signal méthyle de l'ester méthylique est donné à S = 3,53 et 5 = 3,61 respectivement pour l'isomère S et l'isomère R, à l'atome de carbone en position 2. Le rapport de la valeur intégrale de 5 = 3,53 à celle de 5 = 3,61 est de 53:4?, ce qui indique un rendement de dismutation de 7,0 %. On observe ainsi que le produit cristallisé ob- tenu est l'acide 1-(S)-méthylbenzylpyrrolidone-2-acétique contenant un léger excès d'acide 1-(S)-x-méthylbenzylpyrroli- done-2-(S)-acétique. EXEMPLE DE REFERENCE 3 Préparation de l'acide 1-(S)-a-méthylbenzyl pyrrolidone-2-acétique par les étapes 13, 12 9 et 4 On fait réagir l'acide trans-ss-hydromuconique avec de la S-&alpha;-méthylbenzylamine dans du diméthylformamide à la température ordinaire pendant 3 heures, en présence de diéthylphosphorocyanidate et de triéthylamine, pour obtenir le trans-1-carboxy-4-(S)-&alpha;-méthylbenzylamido-2-butène (étape 13) -qui est ensuite transformé en ester méthylique avec du méthanol dans les conditions ordinaires (Etape 12). On dissous le trans-1-méthoxycarbonyl-4-(S)- a-méthylbenzylamido-2-butène ainsi obtenu (100 mg, 0,383 millimole) dans 2 ml de tétrahydrofuranne anhydre , on ajoute environ 2 mg d'hydrure de sodium puis on agite le mélange à la température ordinaire pendant 22 heures et demie, (Etape 9). On ajoute alors de l'eau glacée et on extrait le produit à trois reprises avec du chlorure méthylène, on lave lea extraits à l'eau et on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre puis on évapore le solvant et en purifiant la matière restante par chromatographie en couche mince sur colonne (Silicagel HF 254), en utilisant comme solvant de développement un mélange 98:2 de chloroforme et de méthanol, on obtient 52 mg de cristaux présentant les caractéristiques suivantes. Spectre IR (# pur max (cm-)) : 3050, 3000, 1735, 1680. Spectre de masse (m/e) 261 (M+), 246, 233, 218, 205, 187, 170, 160, 146, 105 (100 %). Le spectre RMN de ce produit montre une superposition de ceux de l'isomère R et de l'isomère S en ce qui concerne l'atome de carbone à la position 2 (C-2). Spectre RMN (dans CDGl3, valeurs de # avec Signaux correspondant à C-2, isomère S 1,60 (3H, d, J=7,5 Hz), 1,6 - 2,6 (6H, m), 3,53 (3H, s), 4,10 (1H, m), 5,44 (1H, q, J=7,5 Hz), 7,28 (5H, m). Signaux correspondant à C-2, isomère R 1,58 (3H; d, J=7,5 Hz), 1,6 - 2,6 (6H, m), 3,59 (3H, s), 3,61 (1H, m), 5,36 (1H, q, j=7,5 Hz), 7X28 (5H, m). Le rapport de l'intensité intégrale de # = à celle de = = 3,61 est de 2,17, ce qui montre que le rendement "optique" est de 37 %. Ainsi, le produit de l'Etape 9 est le 1-(S)-&alpha;-méthylbenzylpyrrolidone-2-acétate de méthyle contenant un excès de 1-(S)-&alpha;-méthylbenzylpyrrolidone-2-(S)-acétate de méthyle. Une hydrolyse alcaline de cet ester méthylique par la méthode ordinaire donne l'acide 1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl- pyrrolidone-2-acétique correspondant (Etape 4). EXEMPLE DE REFERENCE 4 Préparation de l'acide 1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl- pyrrolidone-2-acétique par les Etapes 11, 10, 8 et 4 On chauffe de l'anhydride succinique avec de la S-a-méthylbenzylamine à 20000 pendant 4 heures en atmosphère d'azote (Etape 11), on dissout ensuite 8 g du N-(S)-&alpha;-méthyl- benzylsuccinimide ainsi formé dans 350 ml d'éthanol, on refroidit la solution à 0 C et on agite pendant 2 heures à cette température (Etape 10), puis on verse le produit réactionnel dans 200 ml d'eau glacée, on extrait avec du chlorure de méthylène et on sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium.En évaporant le chlorure de méthylène et en purifiant la matière huileuse restante par chromatographie sur colonne, on obtient 4 g de cristaux (î) ayant un point de fusion de 11000 et 1,0 gde cristaux (2) ayant un point de fusion de 99 C. Les cristaux (1) et (2) ont les caractéristiques suivantes0 Cristaux (1) [&alpha;]20D : +68,8 (éthanol, C=1 IR (KBr, cm-) : 3200, 1640, 1450, 1320. RMN (CDCl3, # ) 1,67 (3H, d), 2,02 (2H, m), 2,34 (2H, m), 3,82 (1H, d), 4,90 (1H, m), 5,32 (1H, q), 7,30 (5H, s). Spectre de masse (m/e)s 205 (M+), 190, 187, 160. On met en agitation 2,5 g des cristaux (1) ainsi obtenus, fondant à 110 C [1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl-2-hydroxypyrro lidone] , avec 2,5 g de diéthylphosphonoacétate de méthyle, dans 50 ml de 1 ,2-diméthoxyéthane en présence de 800 mg d'hydrure de sodium ( mélange à 55 % avec une huile minérale) pendant 3 heures à une température de -10 à -200C (Etape 8), on verse ensuite le produit de réaction dans de l'eau glacée et on extrait à l'éther. On sèche la phase éthérée sur du sulfate de magnésium puis on évapore l'éther et on purifie le produit par chromatographie sur du gel de silice, ce qui donne un produit ayant les caractéristiques suivantes RMN (CDCl3, 100 MHz, valeurs de 1,61 (3H, d), 1,89 - 2,60 (6H, m), 353 (3H, s), 4,06 (1H, large s), 5,38 (1H, s), 7,26 (5H, s). IR (cm-) : 1735, 1680. Spectre de masse (m/e) : 261 (k+). La pureté optique de ce produit déterminée d'après le pic du spectre RMN correspondant au groupe OCH3 est de 53 %. Il est ainsi confirmé que la configuration absolue de l'atome de carbone à la position -2 d'un diastéréc-isomère qui est en excès en ce qui concerne le carbone à la position 2 est un isomère S. L'hydrolyse alcaline de ce produit par une méthode ordinaire donne l'acide 1-(S)-a-méthylbenzylpyrrolidone- 2 acétique correspondant (Etape 4). EXEMPLE DE REFERENCE 5 Préparation de l'acide 1-(R)-&alpha;-méthylbenzylpipé- ridone-2-acétique par les Etapes 11, 10, 7, 6 et 4 On chauffe de l'anhydride glutarique avec de la R-&alpha;-méthylbenzylamine à 260 C pendant 5 heures en atmosphère d'azote (Etape 11), on dissout ensuite 2,5 g du N-(R)-a-méthyl- benzyl glutarimide formé dans 100 ml d'éthanol et tout en refroidissant au moyen de glace, on aJoute 1,4 g de borohydrure de sodium. On ajoute ensuite 0,3 ml d'acide chlorhydrique binormal et on agite le mélange pendant 4 heures aux environs de O à 50C (Etape 10).Le produit de réaction est alors versé dans 100 ml d'eau glacée, on extrait avec du chlorure de méthylène et on sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium puis on évapore le solvant et en purifiant la matière huileuse restante par chro natographie sur une colonne de gel de silice on obtient 1,7 g de 1-(R)-&alpha;-méthylbenzyl-2-hydroxypipéridone présentant les caractétiques suivantes. Point de fusion : 125 C (après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexanne) 20D : + 99,6 (éthanol, C=1) IR (pur) : 3300, 2980, 2730, 1715, 1635 cm-. RMN (CDCl3, 60 MHz : #) : 1,51 (3H. d), 1,5-2,40 (6H, m), 3,35 (1H, s), 4,70 (1H, large s), 5,82 (1H, g), 7,20 (5H, ss)O Spectre de masse (m/e): 219 (X+), 201, 105 (100 %). On ajoute goutte à goutte une solution de 8,1 g de la 1-(R)-&alpha;-méthylbenzyl-2-hydroxypipéridone ainsi obtenue dans 20 ml de tétrahydrofuranne à une solution de 9 g de diéthylphosphonoacétate de méthyle et 2 g d'hydrure de sodium dans 40 il de tétrahydrofuranne, on agite le mélange à la température ordinaire pendant 30 minutes (Etape 7),puis on ajoute 4 ml d'acide chlorhydrique 4N, on soumet la solution à une extraction avec de l'eau et du chlorure de méthylène, on sèche la phase de chlorure de méthylène avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre. Le produit concentré est ensuite séparé et purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice , en éluant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 9,46 g (rendement 93 %) d'un produit ayant les caractéristiques suivan tes Point de fusion : 60 à 610C (après recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexan ne). RMN (100 MHz, CDCl3, #) 1,47 Cd, 3H, J=7Hz), 1,7-2,4(m, 6H), 3,69 (s, 3H), 5,11 (m, 1H), 5,76 (d, 1H, 16 Hz), 6,7-7,1 (m, 1H), 7,27 (s, 5H). IR (en solution chloroformique) 1655, 1714, 3420 cm Analyse élémentaire (%) Trouvé (%) Calculé (%) C: 69,68 69,79 H: 7,69 7,69 N: 5,22 5,09 D'après ces caractéristiques, le produit est identifié comme étant un ester insaturé de formule On dissout 4,20 g de cet ester insaturé dans du tétrahydrofuranne anhydre , sous une atmosphère d'azote, on abaisse la température extérieure à -30 - -35 C et on ajoute 225 ig de tert-butoxyde de potassium puis on agite le mélange pendant 11 minutes (Etape 6). On ajoute alors 10 ml d'acide chlorhydrique binormal puis on extrait avec du chlorure de méthylène et de l'eau,on lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre.En concentrant la phase organique et en purifiant le produit par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle, on obtient 2,03 g (rendement 48 %) d'un produit présentant les caractéristiques suivantes RMN (100 MHz, CDCl3, #) : 1,67 (d, J=7Hz, 3H), 1,68 (d, J=7Hz, 3H), 1,6 - 2,8 (n, 8H), 3,53 3,63 (S, 3H), environ 3,65 (large s, 1H), 4,02 (large s, 1H), 5,91 (q, 1H), 5,29 (a, 5H). IR Cen solution chloroformique): 1732, 1623 cm-. Le calcul du rapport des intensités de 3,53 ppa et 3,63 ppi confine qu'il s'est formé en excès de 8 % un produt; présentant un # de 3,63 ppm. Ainsi, le produit ci-dessus peut être identifié comme étant un 1-(R)-&alpha;-méthylbenzylpipéri done-2-acétate de méthyle riche en 1-(R)-&alpha;-méthylbenzylpipéri done-2-(S)-acétate de méthyle. L'hydrolyse alcaline de ce produit par une métho- de ordinaire donne l'acide 1-(R)-&alpha;-méthyl-benzylpipéridone-2- acétique correspondant (Etape 4). REVENDICATIONS l.- Les acides lactame-2-acétiques et leurs esters, optiquement actifs, de formule dans laquelle n est le nombre 1 ou 2 et R1 représente l'hydrogène ou un radical hydrocarboné ayant de l à 4 atomes de carbone. 2.- Les isomères R des composés optiquement actifs selon la revendication 1. 3.- Les isomères S des composés optiquement actifs selon la revendication l. 4.- L'acide 8-aminopimélique optiquement actif de formule ainsi que ses sels d'acides minéraux formés avec le groupe amino, nécessaires pour la préparation des composés selon la revendication 1. 5.- L'acide R-ss-aminoadipique de formule ainsi que ses sels d'acides minéraux formés avec le groupe amino, nécessaires pour la préparation des composés selon la revendication 1. 6.- L'acide l-(R)-a-méthylbenzylpyrrolidone-2-(R) acétique et l'acide l-(S)-a-méthylbenzylpyrrolidone-2-(S)acétique et leurs esters, nécessaires comme intermédiaires pour la préparation des composés selon la revendication l et répondant a la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné ayant de 1 à 4 atomes de carbone et l'atome de carbone marqué d'un astérisque représente un carbone asymétrique. 7.- Les acides 1-(R)-a-methylbenzylpipéridone-2- (S)-acétique et l-(S)-a-méthylbenzylpipéridone-2-(R)-acétique et leurs esters, nécessaires comme intermédiaires pour la préparation des composés selon la revendication l, et rEpon- dant à la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné ayant de 1 à 4 atomes de carbone et l'atome de carbone marqué d'un astérisque représente un carbone asymétrique. 8.- Procédé de préparation des acides lactame-2acétiques optiquement actifs selon la revendication 1, de formule n étant le nombre 1 ou 2, procédé caractérisé en ce que l'on soumet à une cyclisation thermique des acides ss-aminodicarboxyliques optiquement actifs de formule n ayant la même signification que ci-dessus > ou leurs sels d'acides minéraux. 9.- Procédé de préparation des acides ss-amino- dicarboxyliques optiquement actifs de formule II selon la revendication 8, ou de leurs sels d'aoides minéraux, procédé caractérisé en ce que l'on hydrolyse au moyen dtun acide des acides &alpha;-méthylbenzyl-lactame-2-acétiques optiquement actifs de formule n étant le même nombre que dans la formule Il et R1 représen- tant l'hydrogène ou un radical hydrocarboné pouvant avoir de l à 4 atomes de carbone. 10.- Procédé de séparation d'un acide 1-(R)- ou 1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl-lactame-2-acétique ayant une activité optique accrue par rapport a l'atome de carbone asymétrique à la position 2 du cycle du lactame, nécessaire comme intermédiaire pour la préparation de composés selon la revendication l, procédé caractérisé en ce que l'on fait cristalliser un acide l-(R)- ou 1-(S)-&alpha;-méthylbenzyl-lactame-2-acétique de formule dans laquelle n est le nombre l ou 2. 11.- Procédé de séparation d'un acide l-(R)-a- méthylbenzylpyrrolidone-2-acétique ayant une activité optique accrue, nécessaire comme intermédiaire pour la préparation de composés selon la revendication 1, et comprenant principalement l'acide 1-(R)-&alpha;-méthylbenzyl-pyrrolidone-2-(R)-acétique selon la revendication 10, procédé caractérisé en ce que l'on fait cristalliser un acide l-(R)-a-méthylbenzylpyrrolidone-2acétique dans un alcanol ayant de l à 4 atomes de carbone. 12.- Procédé de séparation d'un acide l-(S)-améthylbenzylpyrrolidone-2-acétique ayant une activité optique accrue, nécessaire comme intermédiaire pour la préparation de composés selon la revendication 1, et comprenant principalement l'acide 1-(S)-&alpha;-méthylbenzylpyrrolidone-2-(S)-acétique selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on fait cristalliser un acide l-(S)-a-méthylbenzyl-pyrrolidone-2- acétique dans un alcanol ayant de 1 d 4 atomes de carbone. 13.- Procédé de séparation d'un acide l-(R)-a- méthylbenzylpipéridone-2-acétique ayant une activité optique accrue, nécessaire comme intermédiaire pour la préparation de composés selon la revendication l, et comprenant principalement l'acide 1-(R)-a-méthylbenzylpipéridone-2-(S)-acétique selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on fait cristalliser un acide l-(R)-a-méthyl-benzylpipéridone-2- acétique dans un alcanol ayant de l à 4 atomes de carbone. 14,- Procédé de séparation d'un acide l-(S)-a- méthylbenzylpipéridone-2-acétique ayant une activité optique accrue, nécessaire comme intermédiaire pour la préparation de composés selon la revendication 1, et comprenant principalement l'acide 1-(S)-&alpha;-méthylbenzylpipéridone-2-(R)-acétique selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on fait cristalliser un acide 1-(S)-&alpha;-méthylbenzylpipéridone-2-acétique dans un alcanol ayant de 1 à 4 atomes de carbone.