Brevet FR2354775A1 — publié le 19780113

I1 est bien connu que les maladies infectieuses peuvent être traitées, entre autre, par les antibiotiques et les préparations ES base de sulfamides. Un désavantage thérapeutique essentiel de ces produits consiste dans le faft que, par induction, une résistance à propagation plus ou moins rapide (premier stade de mutation, "one step mutation", type "pénicilline".) (stade de mutations multiples, "multiple step mutation", type streptomycine) exeree une forme de sélection négative sur les microorganismes.Le mécanisme le plus important par lequel se transmet, "en bloc", la résistance a' 6 - 7 ou à de plus nombreux antibiotiques, se situe au niveau du transfert cytoplasmatique DNS (facteur-R, résistance extra-chromosonique infectieuse). Sa phénoménologie clinique est également connue sous la dénomination vulgaire d' '1hospitalisme". Les traitements par application d'antibiotiques ou de préparations à base de sulfamides comportent un autre désavantage thérapeutique essentiel, savoir, certains effets secondaires corollaires pouvant être graves ou très graves. Ces effets corollaires ont, d'après la litérature "ad hoc" éditée dans le monde, et pour certains antibiotiques, l'importance suivante: pour les pénicillines, le pourcentage d'effets secondaires corollaires est de 2 à 3 %, les apparitions d'allergies s'élèvant fréquemment à un taux de 0, 5 à 2 %. Par ailleurs, le choc anaphylactique de la pénicilline peut provoquer un taux de mortalité de 20 à 30 % Dans le groupe des ampicillines, le taux d'allergies qui se situe à 7, 7 20 % est spécialement élevé. Le groupe des tetracyclines peut entraider des réactions allergiques s'élevant à 2 - 4 %, les effets annexes ou corollaires $irritation des muqueuses, nausees, vomissements) étant connus dans 5 à 10 % des cas, ces pourcentages s'élevant, même, à 10 - 30 % pour les chloro-et oxytetracyclines.Les informations traitant de l'incidence de thrombophlébites locales, après injections intraveineuses de tétracycline, parlent d'un taux de 10 % L'importance des allergies, au niveau du groupe des betalactamantibiotiques, des cephalosporines, est essentiellement élevée lorsqu'elles se combinent aux allergies dues à la pénicilline (entre parenthèses): céfalotine 1, 3 % (5, 8 %), céfaloridine 2, 8 % (13 %), céfalexine 1, 3 % (6, 5 %), céfazoline 1, 9 % (5, 0 %). L'incidence hématologique autoanticorps (Combstest direct positif) se situe dans le groupe des céfalosporines à 3, 5 % (céfalotine et céfalexine 4 %).Les représentants du groupe des aminoglicosides produisent, eux, une toxicité sélective au niveau de l'oreille: Streptomycine = 18 % de lésions du conduit auditif; dihydrostreptomycine = 6 % de lestions du conduit auditif, 15 % de lésions de l'oreille interne, 20 - 70 % d'éosinophile du sang, 5 - 10 % d'allergies. Dans le groupe des polypeptides, et en raison de la redoutable et irréversible aplasie de la moelle osseuse qui, indépendemment des doses prescrites entraîne pratiquement une mortalité de 100 %, le chloramphénicol occupe une place spéciale peu enviable.En Allemagne, les risques de mortalité du fait de la panzitopénie résultant du chloramphénicol, et selon différentes recherches, s'éldvent de 1 : 300. 000 à 1 : 600. 000, alors qu'en Californie, ils s'élèvent de 1: 24.000 à 1 : 500. 000. Les effets corollaires secondaires pour la novobiocine s'élèvent de 7 à 20 %, ceux-ci passant à 3 - 4 % pour les dérivés des nitrofurane. En règle générale, les effets corollaires secondaires sont, pour les antibiotiques du type amphotétricine "B" relevant des fungostatiques, très fréquents. 75 % des patients se plaignent de vomissement, d'inappétence, de migraines, de frissons fébriles, etc. Une multitude de préparations à base de sulfamides, en raison de la quotité élevée de leurs effets corollaires secondaires (de 12 à 20 %), a été retirée du commerce. Cependant, et d'après la bibliographie américaine, les nouvelles préparations entrainent encore des effets corollaires secondaires dans la proportion de 6 %. L'enfant, selon les observations, semble prédisposé aux effets corollaires secondaires ou séquentiels, en cas de longs traitements aux sulfamides, dansla proportion de 5, 5 %. Ci-après, une description résumée des cansé- silences graves résultant des thérapeutiques aux antibiotiques et aux sulfamides, selon une topographie pathologique systématique. Les nombreuses allergies, avec manifestations cutanées, découlant d'applications d'antibiotiques ou de sulfamides, posent un problème particulier. En certain cas, on a constaté, localisé o u généralisé, des exanthemes mobiliformes, scarlatiniformes, rubéoliformes, des photosensibilations, des dermatitis de contact, des urticaires, des syndromes génito-anorectales, des érythèmes noueux, des érythémathodes tuberculeuses, des érythèmes exudatifs multiformes, des dermatitis défoliantes, etc. Par ailleurs, les effets;secondaires découlant des antibiotiques et des sul amide , au niveau des voies respiratoires, sont également des manifestations allergiques (14 % de 151 malades décédés d'un choc anaphylactique résultant d'une ailergie a la pénicilline, étaient asmathiques). Enfin, la plus grande importance doit être donnée aux effets secondaires biologiques découlant des traitements aux antibiotiques de grande diffusion, principalement le chloramphénicol et les tétracyclines (moins fréquemment la pénicilline et la streptomycine) dans le cadre du problème d1 "hospitalis meti bien connu Sont à inclure dans ce contexte, et les infections graves d'origine microbienne apathogènes, ou facultativement pathogènes (staphylocoques, pseudomonas, proteus, klebsiellas), et les infections graves spécifiques aux mycoses: candides (candidiasis, moniliasis, Soor) géotrichumes (géotrichose) cryptococcus neoformans (cryptocochoses) aspergillus et muchoses (aspergilloses, mukormychoses). Sur les plans cardio-vasculaire et circulatoire, les effets secondaires apparaissant a' la suite de traitement, soit à la pénicilline, soit à la tétracycline, peuvent provoquer des myocardites éosinophiles diffuses, péri-ou endocardites (pancardites) accompagnées ou non diexitations ou de troubles. De plus, les antibiotiques tels que: pénicilline, streptomycine et tetracycline, peuvent entraver, non seulement des granulomatoses de Wegener, mais également, des endangiitis oblitérarltes. Sur ces plans, également, des cas de myocardites sulfamidiques interstilaires et eosinophiles peuvent apparaitre après traitements comprenant, partiellement, des sulfathiol, sulfadiosine, sulfaméthoxypyridiasine. Au total, l'augmentation des maladies cardiaques, douas aux allergies, peut eAtre démontrée depuis l'introduction des antibiotiques et des sulfamides. Au niveau du complexe gastro-intestinal, ce sont principialement les effets secondaires biologiques provoqués par les antibiotiques que l'on peut déplorer, c'est-à-dire: - la disparition de la flore intestinale physiologique, l'apparition de résistances, d'hypovitaminoses secondaires, de super-infections qui conduisent à des maladies plus graves, comme les bien connues entérocolitis post-antibiotiques, le syndrome coloanorectal, etc...En dehors de cela, les antibiotiques, comme la tétracycline, le chloramphénicol et la paromomycine, peuvent retarder la production de triglycéride, la synthèse des protéines au niveau des cellules des muqueuses, et entrainer de graves stearrhoes. De véritables syndromes de malabsorption, cliniquement caractérisés par des diarrhées, la perturbation de la résorption des graisses, la solubilité des vitamines (A, D, E, K) dans les graisses, peuvent apparaftre lors de traitements à la néomycine ou à la canamycine. Au niveau de l'appareil uro-gônital, peut également apparaitre le fameux problème d'hospitalisme, particulièrement lors du traitement, répété, d'une infection urologique.Mais, plus encore, peuvent aussi apparaître toute une série de véritables néphrotoxications provoquées par les antibiotiques. - Mieux même, le groupe des oligosaccharides, canamycine, néomycine, paromomycine, ainsi que les streptomycine, vancomycine, viomycine, et, en dehors du groupe des polymycine, polymycine "B", colistine, et ampho téricine "B", peuvent entraider des néphro-toxicoses. Dans le domaine oto-rhino-iaringologique, la toxicité des aminoglycosides est plus spécialement importante au niveau de l'oreille interne. Par ailleurs, et lors de longs traitements thérapeutiques de la tuberculose par les streptomycine, canamycine et viomycine,de nombreux cas de streptomycinotoxicoses ont été observés, avec troubles irréversibles de l'équilibre, pertes de l'ouie, résultant directement d'un dommage du colimaçon, des sinnesépithèles du vestibule, des cellules des ganglions, du Ville nerf cervical, du radix supérieur (vestibulaires), du radix inférieur (cochlearis) et des nerfs vestibulochlearis. La suivante progressivité d'ototoxicité peut-etre relevée, quant aux antibiotiques appartenant au groupe des streptomyces: Streptomycine Sur le plandu systhème hématopoetique, de très fréquentes allergies, conséquences corollaires secondaires de traitements aux pénicilline, pénicilline "G", phénoxymethyl-pénicilline, oxacilline, closacilline, dicloxacilline, ampicilline, entre autres peuvent également apparaitre sous forme d' anémies hémolytiques.Ces effets peuvent résulter, également, du fait des céfalosporines. L'enfant, entre 7 et 10 ans, est plus spécialement touché par les myélopa- thies provoquées par le chloramphén icol. - Ceci précisé, on doit distinguer entre une anémie hyporégénératorique réversible et une panmyélophtise irréversible qui, du fait d'une aplasie complète de la moelle accompagnée d'anomie et de leuco-et thrombopénie, est très caractérisée. Des thrombopénies isolées, des agranulocytoses et des leucémies, ont également été relévées après usage du chloramphénicol. Naturellement, le relevé des effets secondaires précités n'est pas complet. Une description complète peut-être trouvée en bibliographie: par Kuemmerle, H.P., Goossens, N. (1973), "Clinique et thérapeutique des effets secon daires'1, (Klinik und Therapie der Nebenwirkungen), deuxième édition, éditée par Georg Thieme, éditeur à Stuttgart, ainsi que par Walter, A, M., 3e édition, éditée par Georg Thierne, éditeur à Stuttgart. Pour tenter d'obvier aux effets secondaires graves, et très graves, pouvant apparaître sous forme de différents phénomènes d'allergies, de nombreuses recherches ont été entreprises avec tests épicutanés, intracutanés, leucocystiques, et sur là dégranulation des leucocytes basophiles à noyau polymorphes. Malheureusement, aucun de ces tests n'a entaîné de résultats cliniques permanents ce qui, par conséquence, nà pas permis de fixer une prophylaxie effective et déterminée. Conséquemment et, d'une part, c'est un devoir que de rechercher et de découvrir, au titre des thérapeutiques anti-infectieuses, un médicament permettant de traiter, avec eficacitô, les effets secondaires précités, graves ou très graves, et, d'autre part, pour certain cas, de tenter d'approcher le potentiel obtimum d'intensité curative des antibiotiques ou des sulfamides. Ce devoir pourrait-eltre résolu par usage de produits pharmaceutiques comprenant un nombre -de substances dont les formules sont décrites ci-après: 1. Oligomires, c'est-a-dire des molécules mono- et dinuclé aires consistant en atomes de fer Fe (ici) et ou Fe (lU) qui, du fait de plusieurs oxy- ou hydroxy-combinaisons, sont reliés entre eux. 2. Oligomères, c'est-à-dire des molécules mono- di- et tri nucléaires, consistant en atomes de fer: FE (Il) ou FE (III) qui du fait de plusieurs oxy- ou hydroxy-combinaisons sont reliés entre eux. 3.Polymères, c'est-a'-dire des molécules tétranucléaires ou de molécules constituées d'atomes de fer 1000:FE (II) ou FE (III) qui, du fait de plusieurs oxy- ou hydroxy-combinaisons sont reliées entre eux. Il a été constaté que ces substances, pour des maladies provoquées par différents micro-organismes (bactéries, Fungi, Virus), et par applications orales et ou mieux, par voie parentérale, avaient un pouvoir curatif, surprenant, constant. De plus, l'efficacité pharmacologique curative a également été excellente, dans certains cas de phénomènes inflammatoires ou la présence de microorganismes n'avait pas été prouvée. Par ailleurs, un certain effet clinique cytostatique, sur des cellules de tumeur, a été enregistré. Dans tous les cas, le produit médicamenteux découvert ayant pour base la composition précitée, s'est revelé atoxique et exempt d'effets secondaires. Précisement, les molécules dinucléaires, ont la formule générale suivante: (FEIII OH)4+Z Leurs stuctures comportent, très vraissemblablement, une double hydrorelation: Formule n 1 Quant à la configuration de ce groupe (pont chimique), il est à remarquer que dans la solution aqueuse traitée par méthodes physiques et chimiques, il n'est pas possible de differencier entre les structures, qui ne se distinguent que par réduction des molécules de H2O. Relativement à ce propos, on peut obtenir et écrire, tout aussi bien (FeIIIOH)4+Z que puisque les deux atomes de fer sont liés, dans ee cas, par une oxy-relation: (H2O )4 Fe-O-Fe (H20 )4 Entre les molécules mono- et dinucléaires, il existe un équilibre qui dépend de la concentration de (H+) et de (FE). Le mécanisme de formation de la molécule dinucléaire, peut très vraissemblablement se formuler de la facon suivante: Formule n 2 Si la seule synthèse des molécules dinucléaires est désirée, et non la trinucléaire ou polymère, il faut arrêter le développement de la poly mérisation à un stade primaire. La limitation de la polymérisation au cour d'un processus de dimôrisation s'obtient par le maintient des conditions de l'expôrence suivante: pH#2, FE en concentration 50 m Mol, température C40 C.Dans la concentration précitée de FE 5 50 m Mol/i, et par addition diacide, la formation des molécules trinucléaires et polymères est contrariée, l'hydroxy-relation ayant à souffrir d'une attaque directe des protons. En conséquence, et au niveau de l'oxygène, la molécule dinucléaire se trouve dissociée dans les deux monomères. S'il est ajouté de H+, soit au niveau de la première, soit au niveau de la deuxième hydroxy-relation, et par le fait même des lois de la cinétique, aucun sous-produit ayant une oxy- hydroxy-relation, FE- OH- FE, ne peut être isolé.Ainsi donc, les deux possibilités de la réaction de dissociation, dépendant des taux d'acides, peuvent, par approximation, être formuler de la façon suivante: Formule n 3 Si l'an désire, par contre, la formation de molécules trinucléaires Formule n 4 il suffit d'élever la valeur du pH à 2, 5 ou la concentration de Fe dans la proportion de 50 - 10C m Mol/l l'apparition de molécules trinucléaires est à attendre, également, lorsque l'on soumet les solutions avec: pH 1-2 et (Fe) > 50 m Mol/1, à une hydrolyse de 8 jours. Comme pour le procéssus de formation des molécules dinucléaires, la formation de molécules trinucléaires se formule ainsi: formule n 5 Pour ce qui concerne les molécules trinucléaires, la description cyclique découlant de certains résultats obtenus d'études cynétiques compatibles, est la suivante: Formule n 6 Au titre des expériences réalisées, précitées, les produits suivants sont à attendre:: FeOH2+ Fe (OH)+2 (Fe2(OH)2)4+ # (Fe2(H2O)10)O4+ (Fe3(OH)4)5+#(Fe3(H2O)14)O25+ Les molécules dinucléaires (Fe2(OH)2)4+#(Fe2(H2O)10)O4+ conditionnant ou déterminant le produit principal, les molécules mono et trinucléaires sont, quantitativement, qu'une importance relative. L'équilibre peut, cependant, s'altérer en faveur des dernières nommèes, ainsi que pour les molécules hautement polymérisées, lorsqu 'on élève la concentration, et de (H+) et de (Fe) (voir ci-dessous) Dans sa sphère de coordination, Fe peut tout comme par H2O, être lié par tout autre élément fixateur (L). ( LnFeOH ) Lorsque dans une solntion aquense l'élément fixateur n'atteint pas la concentration nécessaire, une dimérisation (polymérisation) peut s'ensuivre:: Formule n 7 Dans le schéma précité, les structures comportent une double hydroxyliaison. Ceci est également valable lorsque dans la solution aqueuse, traitée par méthodes chimico-physiques, on ne peut différencier les structures qui n'apparaissent distinctes que par diminution des molécules de H2O, et que l'on peut exprimer tout aussi bien par (LnFeOH) Z+ que par ((LnFe)2O)z+ Les deux atomes de Fe, en ce cas, ne sont reliés que par une liaison de 0, soit:: ((Ln)Fe-O-Fe(Ln))z+ Evidemment, le mode de formation est incidenté par le genre de "liant" de substitution. Diagramme d'efficacité du noyau pharmacologique Dihydroxy- aison H Picolmate Citrate Fe Fe Colucose H Fructose O i Fe Fe H H H H Oxg-liaison EDTA HEDTA Pe--O---Ee l l (OH) (OH) Pbeanthrolîne Fe-O e Pe FeO-Fe (0E) I I (011) (0K) Ainsi qu'il a été démontré ci-dessus, il est possible d'arrêter le processus progressif de polymérisation à un stade primaire, par le maintient de l'expérience aux normes suivantes:pH Z, concentration de Fe#100 m Mol/1, température Lorsque l'on choisit de dépasser les normes précitées P:EX: (PH 2, concentration > 100 m Mol/l, température > 40 C,) il suffit de faire varier l'un des termes pour obtenir une polymérisation progressive. L'équilibre des solutions des différentes molécules oligo- et polymères, est caractérisé par les limites des relations d'équivalence suivantes: Relation OH:Fe O, 5 . ~.~, Importance des Oligomères Polymères molécules L'addition des bases conduit à une déprotonisation du pouvoir coordinateur des atomes de Fe, ce qui entraine une polymérisation à un taux supérieur d'hydrolyse à 0, 5 et une précipitation à un taux supérieur à 2, 5.Le méca- nisme de formation des molécules polynucléaires peut-être formulé d'une façon analogue à celui des molécules oligonucléaires, savoir: Formule n 8 Formule n 9 De l'addition des molécules "mono", "ditt et "trinucléairestl, résultent, en conséquence, des molécules polymères aux atomes de Fe qui sont reliés les uns aux autres par une dihydroxy-liaison: Formule n 10 Grosso-modo, la formule générale idéale de la structure primaire est la suivante: (Fen(OH)2n-2)(n+2)+ Ceci est également valable lorsque, aux moyens de méthodes physicochimiques, il n'est pas possible de différencier entre les structures qui n'apparaissent distinctes que par diminution des molécules de H20. On peut donc égalèment écrire: Formule n 11 (Fe-O-Fe-O-Fe-O-Fe-O-Fe-O-Fe soit, grosso-modo: (FenOn-1)(n+2) et, en milieu alcalique: formule n 12 soit, grosso-modo: (FeOOH)nn Un certain nombre complexe de formateurs à base plus spécialement "dure", c'est-à-dire, par exemple, Fluoride et autres liants qui contiennent, à titre de générateur d'atomes de l'oxygène ou de l'azote,peut remplacer les molécules d'eau dans la sphère de coordination des atomes de Fe.Ainsi, et pour un taux de substitution, Fe/L = de 1/t, la formule de la structure primaire, analogue à celles des mono-, bi- et trinucléaires, peut-etre la suivante: Formule n 13 soit, grosso-modo: ((LFe)nOH2n-2)z+ ou bien Formule n 14 soit, grosso-modo: (Ln(FeOOH)n) enfin: Formule n 15 soit, grosso-modo: ((LFe)nOn-1)z+ Des recherches analytiques, faites aux moyens: d'ultracentrifugation, de la microscopie électronique, de la méthode de lyophilisation, ont démontré que les moléqules, substituées ou non, pouvaient se transformer, dans toute solution, en configurations sphériques.Il s agit d'une polycation de grandeur approximative de 70 À (60 - 110 A), d'un poids moléculaire de 100. 000 150. 000, et composé de 900 - 1200 noyaux de Fe, qui, au niveau de leur surface, se sont fixés aux liants. La présence de la configuration sphérique permet de déclarer que les hydroxy- et oxy-liaisons, entre les atomes de Fe de polycations, pouvaient prendre diverses positions angulaires, 180 , 165 , 120 , 90 . Il s'ensuit, en conséquence, que les structures linéaires primaires, consituées de 900 - 1200 atomes, présentaient une certaine flexibilité et pouvaient se transformer en structures sphériques secondaires, principalement, lorsque l'on suppose,comme mécanisme complémentaire, l'aggrôgation de plusieurs polycations à réseau tri-dimensionnal: Formule n 16 Cette aggrégation résultant ( - constituée) d'oxygène, peut être également dénommée, "Condensation". De 1' élimination de résulte formellement une subdivision de Fe2O3 Formule n 17 En conséquence, et relativement aux subdivisions de la structure primaire des molécules polymères on peut, tout aussi bien, formuler pour les polymères de Ferrioxidhydroxide, (FeOOH)nque (Fe203 H2O)n qui lui est synonyme. Les deux formes de la molécule se différeneient lorsqu'elles sont ordonne'es en cristaux structurés en réseau, mais restrictivement par leur genre et leur manière, ou par le nombre des molécules de H2 0 de liaison. En ce qui concerne la formulation général, soit (FeOOH) ou soit (Fe203 . H2O)n, il s'agit d'extrapolations théoriques résultant de subdivisions établies experimentalement.La structure secondaire des polycations sphériques peut éventuellement se formuler ainsi: Formule n 18 La formule générale approximative relative aux surfaces périphériques des liants, s 'exprime de la facon suivante: (FeOOH)x(H2O)y(L)z Mais il convient de réaffirmer, une nouvelle fois, que les formules de structures exprimées au titre des liants (enchaînements) des atomes de Fe, sont essentiellement variables. Pour parvenir à pouvoir différencier le type de liant, il faut modifier le taux de H2O > soit par adjonction, soit par réduction. Mais sans aucune exception, il n'a pas été possible à ce jour, et par quelque méthode physico-chimique que ce soit, de différencier ces types de liant. Toute précision de structure est rendue difficile les ions de la cathode (Kation), hautement polymérisés, nécessitant une adjonction de plusieurs atomes de Fe par molécule de H2O. Exemples chimiques La raison d'existence du produit pharmacologique présenté ici, résulte dans l'efficacité curative de son noyau qui est constitué d'oligomères (mono- bi- et trinucléaires) ou de molécules polymères, dont les particules de Fe sont reliées entre elles par des liants, soit de OH, soit de O. Cette efficacité demeure cependant, sur le plan thérapeutique, indépendant. du genre de liant entrant dans sa préparation. Dans le but de démontrer cette affirmation, il a été choisi différents liants physiologiques compatibles qui ont été combinés aux produits oligonucléairs (mono -bi et trinucléaires) ou polynucléaires de polymérisation. Les methodes d'hydrolyse, de péptisation et d'oxydation, (par exemple l'oxydation de Fe(CO)5par H202 )peuvent servir à titre de procédés de synthèse des ions polymeres de la cathode (Kationen). L'observation des réglets suivantes peut-etre profitable: 1. Etre attentif à ne pas provoquer de déficit protonique,par adjonction de HCO3, dans toute solution de Fe à concentration variable. 2. Ne pas amener, par surplus de peptisateur, une résolution de la précipation de base. 3. Hydrolyse thermique: (C40 C) 4. Durant le temps nécessaire à l'expérimentation, obtenir la conden sation par température relativement basse ( > 40 C) On peut procéder à partir d'un sel de fer possédant une ionisation (ion d'anode) compatible, c'est-à-dire et par exemple: Chloride, Nitrate, Carbonate, sulfate, acétate, trichlore d'acétate, sulfate d'amonium, lactate, pyrophosphate, tartrate, acides de citrate (Citratcyclus), oxalacétate, citrate, C-kétoglutarate, succinate, fumarate, etc. Pour ce qui concerne les liants, la palette des différentes substances pouvant être utilisées, est relativement large: par exemple: a) sucre de fruit (fructose > eorbite > > glucose = galactose = maltose = lactose > sucrose > ribose > érythrose (série de stabilité declinante) b) polysaccharide,comme les dextrane, laevane, c) acides carboniques, tomme les citrate, malate, thioglycolate, EDTA, HEDTA, d) acides polyhydroxyque de carbone comme les tartrate, adipinate tetrahydroxyque, gluconate, e) poly-alcool comme les glycérine, pentite, hexite, f) acides aminés comme les glycine, aspartate, glutaminate, lysine, cystéine, méthionine, histidine, tyrosine, g) peptides comme les gly-gly, gly- gly- gly, gly- met, gly-leu-tyr, h) porphyrine comme les protoporphyrine, hé amine, hémitine, i) acides gras, comme les palmitate, stéarate, oléate, linolate, , ) enfin différentes substances, comme, par exemple, BAL, imidazol, picolinate, bipyridine, salicylate, phénolate, hydroxamate, phénan throline, 8-hydroxychinoline, tetracycline, et tant dlautres. Si Iron désire une synthèse de molécules oligomères stables (mono- bi- et trinur léaires), ii est nècessaire d'interrompre la polymérisation progressive a' un stade primaire. La limitation de cette polymérisation à un niveau de dimérisation s'obtient en respectant les normes suivantes, au cours de l'expérience: PH # 2, concentration de Fe # 50 m Mol/1, relation Fe/liant # 1:20, température Exemple A Présentation des molécules mono- et dinucléaires de Fe: Une solution de Fe concentré à 5 10-3 (500 ml} doit-être soumise à une hydrolyse de 200, pH=2 (lnHCL) et pendant une période de 12 à 24 heures, et de, afin d'obtenir la position d'équilibre suivante: Cette solution de base contient, normalement, d'avantage de molécules dinucléaires que de molécules mononucléaires. De ce produit, 100 ml doivent être prélevés et incorporés à 400 ml de glucose concentrée à 0, 28 (pH2, InHCL). Par titrage (mesure de l'analyse) on obtenir, alors la solution définitive injectable (lnNAOH, pH=7, 5) et dans laquelle la proportion Fe/glucose est de 1/220. La structure des molécules dinucléaires peut donc s 'imaginer ainsi qu'il est précisé ci-dessous: Formule n 19 Exemple B Présentation des molécules trinucléaires de Fe: Identique à l'exemple "A", mais différente quant aux quantités: 500 ml d'une solution de Fe3+ concentrée à 75. 10-3 doit être soumise à une hydrolyse de 200 C, pH=2 et pendant une période de 12/24 heures, pour obtenir le point d'équilibre, ci-après formulé: Mais à la différence de l'exemple "A", cette solution de base contient surtout une quantité importante de molécules trinucleaires. De ce produit, 30 ml doivent-être prélevés et incorporés a' 1800 ml de glucose concentrée à 0, 28 (pH = 2, lnHCL). Par titrage (inesure de l'analyse), on obtent, alors, la solution définitive injectable (lnNAOH, pH=7, 5) et dans laquelle la proportion Fe/glucose est de 1/200. La structure des molécules trinucléaires peut s'exprimer de la façon suivante: Formule n 20 Exemple "C" Présentation des molécules polymères de Fe: Une solution de fer (100 ml), concentrée à 5.10-3 doit-être soumise à une température de 80/1000 C pendant une période de 5 à 10 minutes. A l'expiration du processus (délai) de polymérisation, la solution, refroidie à la température ambiante, et contenant des molécules polynucléaires, sera incorporée à une préparation de glucose (40Q ml) concentrée à 0, 28 (pH = 7, 5) ce pH pouvant être corrigé à nouveau, dans la solution physiologique. Cette solution définitive injectable contient des molécules polynucléaires de Fe et se représente par la formule suivante: Formule n3 21 Exemple D Présentation des molécules polymères de Fe: Une solution de Fe (50 ml) concentrée à 75. 10 doit être soumise à une température de 80-100 C pendant une période de 5 à fo minutes. A l'expiration du processus de polymérisation, les molécules polynucléaires (solution obtenue) seront incorporées à une préparation de citrate (1000 ml) concentrée à 0, 6. Après correction du pH à 7, 5 on obtient la solution définitive injectable. La structure primaire des molécules polynucléaires, et dans une proportion de 1:1, est de configruatton analogue à l'exemple "C". formule n 22 Exemple E Présentation des molécules polymères de Fe: Un apport de KHCO3 doit etre lentement incorporé à une solution de Fe (30 ml) concentrée a 50. 10-3 jusqu'à obtention d'un rapport Fe:OH = de 1: (2, 0 à 2, 5. ) Cette solution précitée, apurée de toute trace de CO2par soufflage d'azote, devient done injectable, après incorporation de ses molécules polymères à une préparation de fructose (1000 ml), concentrée à 0, 56. La formulation de la stucture primaire des molécules polynucléaires est identique à celles des exemples -C et D. Exemple F Présentation des molécules polymères de Fe: Un apport de NaOH, en quantité suffisante à la réalisation de la précipitation, doit être incorporé à une solution de FeNO3 concentrée à 0,3. Une quantité, limitée à 90 mg de ce précipité, diluée dans une suspension de 0, in HNO (100 ml), doit alors être incorporée à une solution de serbite (1200ml) concentrée à 0,28. La structure primaire de la solution ainsi obtenue peut s'exprimer ainsi: Formule n 23 Le produit pharmaceutique précité doit-ètre, de préférence, injecté par voie parentérale. L'obtention d'effets thérapeutiques maximum se réalisé après une seule injection, intra-musculaire ou intra-veineuse, n'excedant pas 50 10-6 6g Cependant, et de préférence, l'unité, applicàble par voie parentérale, se situe entre 25. 10-5 et 75 . 10-5 g. La muqueuse intestinaie pouvant résorber facilement les molécules oligoet polynvcléaires, une application par voie orale est également possible. Dans ce but, il est recommandable de réduire, par lyophilisation, le produit précité en poudre de couleur brune, soluble dans l'eau. Celle-ci, melangée à des substances de support, telles que les oligo- et polysaccharides, triglycérides, émulsions métalliques, silicone, de résorption facile et de gout modifiable, peut aisément, etre présentée, soit sous forme de comprimés, dragées, granulés, soit sous forme liquide tels qu'émulsions, suspensions ou sirops. Toute combinaison, avec d'autres produits médicamenteux, est également possible. Exemple s cliniques Afin de démontrer l'efficacité pharmacologique du dit produit, un certain nombre de cas cliniques sera exposé ci-après. Pour ce faire, les exemples chimiques précités seront dénommés substances A a' F. Exemple n 1 (cas n 1) Chez un patient agé de 23 ans, une "Angina catarrhalis" classique (lacunaris follicularis) à été diagnostiquée. La température du malade s'élevant à 38, 5 C, l'examen de la gorge a entraide les constatations suivante s: rougeur des muqueuses du palais, de l'arrière bouche et de la tonsilla palatina affectée d'enflure et enduite de taches blanches caractéristiques. Par palpations externes, il a été constaté que les lymphonodules submandibulaires latéraux étaient oedémateux et douloureux, ainsi que sur le coté droit du cou, les lymphonodules cervieaux supérieurs profonds. Thérapeutique appliquée: En l'espace de 24 heures, deux injections intramusculaires de produit "C", chacune dosée à 60 10 g. Les résultats de cette thérapeutique ont été sensibles dans les 24 heures qui l'ont suivie: normalisation de l'état général et de la température. De l'examen de la gorge et des palpations externes, il a été constaté, 48 heures après le début de la thérapeutique, un ORL normal. (Examen oto -rhino -laryngologique) . Exemple n 2 (cas n 2) 26 cas d'angine tonsillaire (angina tonsillaris) ont également été traités par des substances A à F. Le dosage a varié, selon les cas, entre 30 . 10-5 g et 60 . 10-5 g. Pour l'ensemble de ceux-ci1 il a été constaté, 48 heures après le début de la thérapeutique, un ORL tout à fait normal. exemple n 3 (cas n 3) Patiente de 56 ans présentant une bronchite spasmatique, avec forte toux sèche, expectorations visqueuses. L'examen stétoscopique pulmonaire et l'interprétation radiologique ntont rien montré d'anormal. Pendant 4 jours, une toilette bronchiale a été poursuivieà l'aide de la substance "C". Le dosage journalier appliqué par voie intramusculaire, s'est élevé à 50 . 10-5 g. L'examen, pratiqué le 4e jour, a permis de constater une guérison complète. Exemple n 4 (cas n 4) Chez un patient, âgé de huit ans, constatation d'une bronchopneumonie du coté droit, typique par le complexe des symptomes rélevés: fréquence respiratiore accélérée, répercussion dorsale affaiblie; diagnose de bruits similaires à ceux de l'ébullition. L'examen radiologique a' permis de constater, au niveau des lobes moyen et supérieur, des infiltrations d'aspect miliaire. De plus, le malade présentait le tableau clinique suivant: - Température - 39, 50 C - Leucocytes - 11500 Thérapeutique appliquée: Injection intramusculaire de la substance "D" dosée à 75 - 10 g.-8 heures après cette injection, chute de température à 37, 50 C et, simultanément, amélioration de l'état général subjectif du patient. La thérapeutique a été poursuivie par l'administration d'une seconde injection, 18 heures après l'initiale. 48 heures après le début du traitement, un examen a permis de constater, chez le patient, un état général tout à fait normal. Exemple n 5 (cas n0 5) Patiente de 36 ans présentant des syndromes d'adhésion après une appendectomie et 3 rélaparotomies, accompagnées d'adhésiolyse chirurgicale et d'une opération de Nobel au niveau de l'iléum, nonobstant les troubles fonctionnels de l'intestin (ileus). Depuis la dernière laparatomie, soit depuis 7 ans, récidives chroniques des douleurs abdominales périodiques, localisées aux parties moyennes et inférieures du ventre, ininfluençables diététiquemment, et résistantes à toutes thérapeutiques. Par ailleurs, découlant d'une cholélithiasis et d'une cholécistitis chronique, la patiente souffrait de douleurs dans la partie supérieure droite du ventre. Therapeutique appliquée: Pendant une période de 3 semaines, et, soit journellement, soit chaque second jour, injection de substance "D" dosée de 40 à 60 10 g. Depuis lors la patiente, c'est-à-dire depuis mois, est sans douleur. Con statés avant la thérapeutique précitée, les troubles dyspeptiques n'ont pas réapparus. Exemple n 6 (cas n 6) Patiente âgée de 28 ans souffrant, depuis 3 ans, de "colitis ulcerosa" au niveau du colon descendens" (colon descendant), maladie confirmée par radiologie. Au moment de l'examen, la patiente souffrait de selles sanguines aqueuses (10 par 24 heures), tableau leucocitaire: 10500/11500. En raison d'une incompatibilité apparente, l'arrêt du traitement, à base de salicylazosulfapyrine, a été décidé. Au cours des 3 mois suivants, thérapeutique en alternance d'une des substances A à F, dosée de 25 à 75 . 10-5 g, et injectée, chaque second jour, par voie intramusculaire. Au terme de ce traitement, succès stable constaté: selles consistantes (2 a' 3 fois par jour), nombre des leucocytes normalement élevé (8500) gain de poids (6 kg), et, enfin, sensation subjective,de bien être, constatée. Exemple n 7 (cas n 7) Patiente de 70 ans, souffrant de thrombophlebitis superficielle et d'ulcus cruris à la jambe inférieure gauche. Thérapeutique: injection intra-veineuse de la substance "E", dosée à 60 .10 10 5 g. A l'examen, effectué 3 jours après, les points suivants ont été constatés: disparition de la rougeur, résorbsion de la thrombose, et, par ailleurs, diminution de la sensation de pression au niveau des tissus périphériques de la veine. Ces constatations faites, une seconde injection de la substance "E", dosée à 60 - 10 5 g, a été administrée par voie intraveineuse.---3 jours plus tard, des tissus normaux de peau recouvraient l'ulcération, l'inflammation indurée n'était plus constatable, et la pigmentation avait disparue. Par ailleurs, la patiente était entiérement libérée de ses douleurs Exemple n 8 (cas n 8) 56 cas d'Erysipel ont été traités par les substances A à F, dosée de 25 à 60 . 10 5 g, journellement injectée par voie intramusculaire. Une guérison complète, de tous ces cas, a été constatée après 5 à 7 jours de traitement. Exemple n 9 (cas n 9) Patiente de 19 ans souffrant de gros abscès des glandes de sudation de l'aiselle. Pendant 3 jours, il a été administré des doses journalières de 40 lors g g de substance "E". A leur terme, la guérison complète des abscès a été constatée. Exemple n 10 (cas n 10) Patient de 22 ans souffrant, à la suite d'une fracture ouverte de la jambe inférieure gauche, et après ostéosynthèse, d'une ostéomyelite chronique. Le traitement chirurgical ordinaire a été appliqué: grattage de l'abcès subpériostatique, trépanation puis occlusion du conduit de la moelle osseuse, drainage et rincage permanent au moyen d'une solution d'antibiotiques et de détergent plus tard, séquestrotomie et implantation d'un clou d'étai, enfin, autotransplantation osseuse. Le séjour à l'hôpital du patient, a été d'environ un an. En raison de la répétition chronique des douleurs, il a alors été décide d'appliquer un traitement de longue durée (1 an) à base de substance "C", injectée, par voie intramusculaire, bi-ou tri-hebdomadairement, et dosée de 30 à 70 . 10 g. Au cours de ce traitement, les douleurs ont totalament disparues. exemple n 11 (cas n 11) Au cours d'une période de grippe, 12 patients, atteints plus ou moins gravement, ont été soignés par un traitement aux substances de A à F. Les doses administrées l'ont été par injection et selon les cas, de 40 à 75 . 10 g. Pour la totalité de ceux-ci, 2 injections administrées en 36 heures ont suffit pour entraîner la guérison. Sur le plan de la médecine- vétérinaire, le produit précité a prouvé son efficacité. Par rapport a' l'ensemble des produits chémiothérapeutiques connus a ce jour, la découverte décrite ci-dessus, représente un nouveau type dé substance médicamenteuse. Mais s'agissant, en fait, de polycation ou de ionisation (anode) de métal lourd, de grande efficacité curative mais sans conséquence antigène, elle n'entraisne aucune sensibilisation allergique. De plus, et contrairement à ce qui a été précisé plus haut pour les antibiotiques ou les sulfamides, de son usage ne peut découler aucun effet secondaire pernicieux. Jusqu'ici, le rôle des produits chémiothérapeutiques dans le traitement des infections, a trop souvent été surestimé, alors que le pouvoir d'auto-défense du corps n'a pas été mis suffisament en évidence. - Les produits chémiothérapeutiques peuvent paralyser le parocessus immunologique. La plus grande partie de ceux-ci se retrouve dans le lait maternel, alors qu' il est bien connu que le développement du pouvoir immunologique chez l'enfant, apparait dès la période prénatale. Les plus fréquentes apparitions- de rechutes dans le cas de maladies traitées aux produits chémiothérapeutiques, découlent d'une diminution du pouvoir immunologique de l'organisme par suite dtun manque d'opposition des différents antigènes. Lors des test de résistance (Plattenresistenztest) (B- subtilis, Ecoli- C. parvum), le produit médicinal découvert n'a produit aucun effet sur les micro-organismes. En conclusions, les substances précitées agissent sur l'équilibre de symbiose des macro-organismes et non, ainsi que les produits chémiothérapeutiques, sur celui des micro-organismes. Macroorganisme | t Microorganisme f T Molécules de FE Sulfonamides oligo- et Antibiotiques polymères De tout ce qui précède, il ressort que la préparation ci-dessus décrite, en activant les mécanismes de défense du corps, a clos une brèche dans l'arsenal des produits pharmaceutiques. Conséquemment, il est clair que son utilisation conduit, de l'activation du processus immunologiqûe (em pêchement de réversion des structures de liaisons de la cellule-mére)à la réduction des rechutes. - D'autre part, durant les nombreuses années au cours desquelles la préparation précitée a été utilisée, il n'a pas été constaté d'effet secondaire toxique.De plus, l'expérience a démontré que son application en thérapeutique pouvait être indiquée pendant une très longue période (1 an et au dela). - Dans les cas sérieux, elle peut ètre combinée aux produits chémiothérapeutiques (thérapie de choc). En fait, la préparation précitée développe particulièrement son efficacité, lorsqu'elle est utilisée en thérapeutique de choc, appliquée à intervalles plus ou moins, longs, et constituée de produits chémiothérapeutiques bactéricides. Le désavantage,que constitue le développement soudain d'endotoxine provoqué par ces bactéricides, se trouve limité. La préparation découverte procure donc une alternative avantageuse dans la mesure où les courts de production sont financiellement bien inférieurs a' ceux des produits chémiothérapeutiques, connus à ce jour. En résumé, il est à remarquer que cette nouvelle génération de substances, caractérisées par leur contenu de molécules de Fe mono- bi- et trinucléaires, ainsi que polynucléaires, réunissent les qualités suivantes: 1. "Aucun effet secondaire d'allergie 2. Aucun effet secondaire toxique 3. Aucune induction de résistance 4. Diminution de l'impédance sélective des antibiotiques 5. Activation des mécanismes corporels propres de défense 6. Elargissement de la palette des thérapeutiques contre divers micro-organismes, tels que les bactéries, les champignons et les virus 7. Effets curatifs sur les tissus inflammes 8. Qualité certaine d'antinéoplastique 9. Duré d'indication illimitée 10. Synthèse bon marche Conséquemment, le produit précité, qui réunit ces qualités dans une proportion jusqu'alors inconnue, réprésente, comptetenu des connaissances techniques actuelles, un progrès important et un enrichissement certain, non seulement sur le plan de la thérapeutique anti-infectieuse, mais encore sur le plan de la thérapeutique des inflammations pour lesquelles aucune présence de micro-organismes ne peut-être prouvée. DEFINITIONS DES PROPRIETES, QUALITES ET STRUCTURES - DU PRODUIT INVENTE ET DESTINEES A L'INSCRIPTION DU BREVET Y RELATIF REVENDICATIONS ;. a) Produit pharmaceutique destine au -raitement, en médécines humaine et vétérinaire, des maladies provoquées par des micro organismes divers (bactéries, champignons, virus), et caractérisé par un contenu de molécules, soit oligonucléaires, soit polynucléai res, constituées d'atomes de FeII ou de FeIII, reliés entre eux par un ou plusieurs liants (OH ou O). b) Produit pharmaceutique destiné au traitement, en médécines humaine et vété näire des inflammations dans lesquelles la présence de miere-organismes n'est pas prouvable, et caractérisé par un contenu de molécules, soit oligonucléaires, soit polynu cléaires, constituées d'atomes de FeII ou de FeIII, reliés entre eux par un ou plusieurs liants de OH ou de O. c) Produit pharmaceutique déstiné au traitement, en médécines humaine et vétérinaire, des maladies inflammatoires aigues ou chroniques du système lymphatique, et caractérisé par un contenu de molécules, soit oligonucléaires, soit polynucléaires, IT III constituées d'atomes de Fe - ou de Fe , reliés entre eux par un ou plusieurs liants de OH ou de O. d) Produit pharmaceutique destiné au traitement des angines tonsillaires (lacunaris, follicularis) et des inflammations d'origine tonsillaire, et caractérisé par un contenu de molécules, soit oligonucléaires, soit polynucléaires, constituées d'atomes de FeII ou de FeIII, reliés entre eux par un ou plusieurs liants de OH ou de O. 2. En conformité de l'assertion du préambule 1 des présentes revendi cations, le produit, ici présenté, est caractérisé par un contenu de molécules, soit oligonucléaires, soit mononucléaires (P. Ex: FeHOH+, FeIIIOH2+, FeIII(OH)+2), soit dinucléaires, soit trinucléai res, constituées d'atomes de FeII ou de FeIII, reliés entre eux par un ou plusieurs liants de OH. 3.En conformité de l'assertion du préambule 1 des présentes revendications, le produit, ici présenté, est caractérisé par un contenu de molécules, soit oligonucléaires, soit mononucléai- res, soit dinucléaires, soit trinucléaires, constituées d'atomes de Fe ou de Fe , reliés entre eux par un ou plusieurs liants de 0. 4. En conformité de l'assertion du préambule 1 des présentes reven dications, le produit, ici présenté, est caractérisé par un conte nu de molécules, soit oligonucléaires, soit mononucléaires, soit 'I dinucléaires, soit trinucléaires, constitués d'atomes de Fe ou III de Fe , reliés entre eux par un ou plusiers liants de OH ou par un ou plusieurs liants de O. 5.En conformité de l'assertion du préambule 1 des présentes reven dications, le produit, ici présenté, est caractérisé par un con tenu de molécules polynucléaires, tetranucléaires ou polymères, constituées de plus de 1000 atomes de FeII ou de Fe111, et reliés entre eux par un ou plusieurs liants de OH. 6. En conformité de l'assertion du préambule 1 des présentes reven dications, le produit, ici présenté, est caractérisé par son con tenu de molécules polynucléaires, tetranucléaires, ou polymères, constituées de plus de 1000 atomes de FeII ou de Fe111, reliés entre eux par un ou plusieurs liants de O. 7.En conformité de l'assertion du préambule 1 des présentes reven dications, le produit présenté ici, est caractérisé par son contenu de molécules polynucléaires, tetranucléaires ou polymères, con stituées de plus de 1000 atomes de Fe ou de Fe111, et reliés entre eux soit par un ou plusieurs liants de OH, soit par un ou plusieurs liants de O. 8. En conformité des revendications et assertions reprises aux paragraphes précités 1 à 7, le produit, ici présenté, est caractérisé par la possibilité existante de pouvoir structurer ses molécules, soit par des atomes de Fe, soit par des atomes de Fe111. - 9.En conformité des revendications et assertions des préambules et paragraphes précités, 1 à 8, le produit, ici présenté, est, de plus, caractérisé par la possibilité qu'il y a de pouvoir substituer au liant des atomes de Fe le constituant, et ci-exprimé, (0 à 5 molécules de H,O par atomes de fer) par une égale quantité de tout autre liant physiologique compatible. 10. En conformité des revendications et assertions des préambules et pc ragraphesi a' 9 précités, le produit, ici présenté, est caractérisé par la qualité des liants entrant dans la composition de ses structures qui peuvent, par exemple, procéder du groupe OH. - 11.En conformité des revendications et assertions des préambules et paragraplEs 1 à 9 précités, le produit, ici présenté, est caractérisé par la qualité des liants entrant dans la composition de ses struc tures, et qui peuvent être constitués, par exemple, soit par des fructose, sorbite et glucose, soit par tout autre sucre. 12. En conformité des revendications et assertions des préambules et paragraphes, 1 à 9 précités, le produit, ici présenté, est caracté risé par la qualité des liants entrant dans la composition de ses structures, et qui peuvent être constitués, par exemple, soit par des citrate, malate, tartrate, soit par tout autre dérivé du groupe. (-COOl'). - 13. En conformité des revendications et assertions des préambules et paragraphes, 1 à 9 précités, le produit, ici présenté, est carac térisé par la qualité des liants entrant dans la composition de ses structures et qui peuvent-être constitués, par exemple, soit par des glycérine, pentite et hésite, soit par tout autre poly-alcool. 14. En conformité des revendications et assertions des préambules et paragraphes 1 à 9 pécités, le produit, ici présenté; est carac térisé par la qualité des liants entrant dans la composition de ses structures, et qui peuvent être constitués, par -exemple, soit par des glycine, aspartate, cystéine, tyrosine, soit par tout autre acide aminé. 15.En conformité des revendications et assertions des préambules et paragraphes, 1 à 9 précite8, le produit, ici présenté, est caracte- risépar la qualité des liants entrant dans la composition de ses structures, et qui peuvent être constitués, par exemple, soit par des gly-gly, gly-gly-gly, giy-met, gly-leu-tyr, soit par tout autre peptide ou toutes autres proteines moléculaires. 16. En conformité des revendications et assertions des préambules et pa ragraphes 1 à 9 précités, le produit, ici présenté, est caractérisé par la qualité des liants entrant dans la composition de ses struc tures, et qui peuvent-être constitués, par exemple, soit par des palmitate, stéarate, oiéate, linolate, soit par tout autre acide gras. - 17.En conformité des revendications et assertions des préambules et paragraphes, 1 à 9 précités, le produit, ici présenté, est caracté risé par la qualité des liants entrant dans la composition de ses structures, et qui peuvent-être constitués, par exemple, soit par différentes substances telles que les porphyrine, salicylate, phéno late, EDTA, phénantrolin, hydroychinoline, tétracycline, soit par tout autre liant physiologique compatible. 18. En conformité des revendications et assertions des préambules et paragraphes, 1 a' 9, le produit, ici présenté, est caractérisé par la qualité des liants entrant dans la composition de ses structures, et qui peuvent être constitués, simultanément, par plusieures sub stances telles que définies ans paragraphes 9 à 17. 19. En conformité des revendications et assertions des préambules et paragraphes, 1 à 18 précités, et relativement à la fabrication du produit, ici présenté, il est caractéristique que les substances entrant dans sa composition peuvent-etre obtenues, par hydro lyse, peptisation, oxydation, ou toute autre méthode de synthése avantageuse, permettant une forme de produit pharmaceutique efficace pouvant être incorporé, ou mélangé, à d'autres produits de complément. -- 20. L'ensemble des particularités décrites, ci-dessus, relativement aux stucture et synthèse des préparations précitées, est important pour la découverte. 21. L'ensemble des particularités décrites ci-dessus, relativement à l'efficacité thérapeutique dos préparations précitées, est impor tant pour la découverte.