Brevet FR2351125A1 — publié le 19771209

L'invention concerne des dérivés de peptides, plus spécialement des dérives peptidiques d'acides phosphonique et phosphinique, et un procédé pour les préparer, ainsi que des préparations pharmaceutiques les contenant. Les dérivés de peptides de l'invention sont des composés de formule générale dans laquelle R, R et R représentent indivi duellement le groupe caractéristique d'un a-amino acide du type habituel dans les protéines, à con dition que R1 ne represente pas d'atome d'hydrogène R4 represente le groupe hydroxy ou méthyle n=1, 2 ou 3 ; la configuration à l'atome de carbone (a) et (b) est L lorsque R2 et R3 ne sont pas de l'hydrogene ; et la configuration à l'atome de carbone (c) est (S), et leurs sels thérapeutiquement compatibles Dans le contexte, le terme "groupe caractéristique d'un a-amino-aciae du type habituel dans les protéines signifie que le radical R d'un a-amino-acide naturel de formule générale est du type de ceux existant dans les protéines.Ainsi, par exemple,- si l'amino-acide est la glycine, le radical R sera de l'hydrogène, et si l'amino-acide est l'alanine, le radical R représentera le groupe méthyle; le radical R représentera en outr les groupes isopropyle dans la valine, isobutyle dans la leuclne, 2-carboxyéthyle dans l'acide glutamique et benzyle dans la phénylalanine. R peut aussi représenter un radical relire à L'atome d'azote du groupement amlno (avec la perte d'un des atomes d'hydro- gène attaches à celui-ci), formant ainsi un cycle azoté comme dans la proline et l'acide pyroglutamique. Dans la formule générale I, la configuration à l'atome de carbone (c) est (S), c'est-à-dire celle que l'on obtiendrait en remplaçant le groupe carboxy d'un D a-amino-acide par un noyau phosphorique. On notera que dans la formule générale I, lorsque n = 2 ou 3, R2 aura des valeurs égales ou différentes. Les composés de formule générale I préférés sont ceux dans lesquels R4 représente le groupe hydroxy, ainsi que ceux dans lesquels R1 = méthyle ou benzyle, ainsi aue ceux dans lesquels R2 et R3 représentent chacun un groupe méthyle. Comme exemples de composés de formule générale I, on peut citer acide (1S)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique, acide (1S)-1-(L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique, acide (1S)-1-(L-alanyl-glycylamino)-éthylphosphonique, acide (1S)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-2-phényl-éthylphosphonique, et acide (1S)-1-(L-alanyl-L-lysylamino)-éthylphosphonique. Selon le procédé de l'invention, les dérives de peptides ci-dessus (à savoir les composés de formule générale I et leurs sels thérapeutiquement compatibles) sont prépares par un prod caractérisé en ce qu'on a) scinde le(s) groupe(s) protecteur(s) d'un composé da formule générale dans laquelle R10, R20 et R30 ont respectivement les mêmes significations que R, R et R sauf que tout groupe amino présent peut être sous forme protégée et tout autre groupe fonctionnel pouvant être présent se présente le cas échéant sous forme protégée, R40 représente le groupe méthyle ou R41;; R41 représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur protecteur, R5 représente un atome d'hydro- gène ou un groupe protecteur ; la configuration à l'atome de carbone (a) et (b) est L lorsque R20 et R30 ne sont pas de l'hydrogène ; et la configuration à l'atome de carbone (c) est (S), n = 1, 2 ou 3, ou b) sépare un composé diastéréomère (R,S) de formule générale I en ses diastéréomères et isole le diastéréomère (S), et convertit le cas échéant un composé de formule déé- rale I obtenu en un sel thérapeutiquement compatible. Le(s) groupes amino éventuellement présent(s) dans les radicaux R10, R20 et R30 de la formule générale II peuvent être protégés par tout groupe protecteur d'amino bien connu en chimie des peptides. Comme groupes protecteurs d'amino particulièrement appropriés aux buts de l'invention, on peut citer les groupes aralcoxycarbonyle, notamment benzyloxycarbonyle, et t.-butoxy- carbonyle. Le groupe protecteur d'amïno peut aussi être un groupe formyle, trityle, ou trifluoroacétyle.Tout groupe carboxy ou hydroxy pouvant être présent dans les groupes R10, R20 et R30 de la formule générale II peut être protégé respectivement par un groupe protecteur classique de carboxy ou d'hydroxy. Un groupe carboxy peut par exemple être protégé par conversion en un ester alcoylique (par exemple l'ester t.-butylique) ou un ester aralcoylique (par exemple l'ester benzylique). De plus, un groupe hydroxy peut par exemple être protégé au moyen d'un groupe aralcoxy-carbonyle (par exemple benzyloxy-carbonyle), alcanoyle (par exemple acétyle, propionyle, etc.), aroyle (par exemple benzoyle), alcoyle (par exemple t.-butyle) ou aralcoyle (par exemplebenzyle). La protection d'autres groupes fonctionnels présents dans les radicaux R10, R20 et R30 peut être effectuée de maniere connue. Le groupe protecteur représenté par R5 dans la formule générale II peut être tout groupe protecteur d'amino mentionné précédemment en rapport avec R10l R20 et 30 La scission du (ou des) groupe(s) protecteur(s) présent(s) dans un composé de formule générale II est effectuée selon des méthodes connues1 c'est-à-dire des méthodes effectivement utilisées ou décrites dans la littérature sur la- scission de groupes protecteurs.Ainsi, par exemple, un groupe aralcoxy-carbonyle (par exemple benzyloxy-carbonyle) ou t.-butoxycarbonyle peut être scindé par hydrolyse (c'est-à-dire par traitement avec un mélange de bromure d'hydrogène et d'acide acetique glacial). Un groupe aralcoxy-carbonyle (par exemple benzyloxy-carbonyle) peut aussi être scindé par hydrogénolyse (par exemple en présence de charbon palladié ou d'oxyde de palladium). Le groupe t.-butoxy-carbonyle peut aussi être scindé au moyen d'acide chlorhydrique dans du dioxane.Un groupe alcoxy inférieur représenté par R40 et/ou R41 peut être linéaire ou ramifié, contenant de préférence 1-6 atomes de carbone (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.),et peut être converti en un groupe hydroxy par traitement avec un mélange de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique glacial ou au moyen de triméthylchlorosilane, suivi d'une hydrolyse aqueuse. On notera que la scission des groupes protecteurs peut être effectuee en une seule ou plusieurs phases selon la nature des groupes protecteurs présents. La résolution d'un composé diastéréomère (R,S) de formule générale I en ses diastéromères et l'isolation du diastéréomere (S) peuvent être effectuées selon des méthodes connues, par exemple par cristallisation ou par chromatographie en nase liquide sous pression etc. Les composs de formule générale I sont amphotères et forment des sels thérapeutiquement compatibles avec des acides forts (par exemple acides méthanol et p-toluenesulfoniaues, chlorhydrique, bromhydrique, sulfuriaue etc.) et avec des bases (par exemple hydroxyde de sodium). Les substances de départ de formule générale II peuvent par exemple être préparées par condensation d'un composé de formule générale dans laquelle m= 0, 1, 2 ou 3 et R10, R20, R40 et R41 ont la même signification que ci-dessus; la configuration à l'atome de carbone (b) est L lorsque R20 n'est pas de l'hydrogène et la configuration à l'atome de carbone (c) est (S), avec un &alpha;-amino-acide, un dipeptide, un tripeptide-ou un tétrapeptide protégés de manière adéquate, ou un de leurs dérivés réactifs, selon le cas. Ainsi quand on emploie un composé de formule générale III dans laquelle m = 0, un tel composé peut être condensé avec un dipeptide protégé de manière adéquate, ou l'un de ses dérivés réactifs, pour donner un composé de formule générale II, dans laquelle n =.1, ou avec un tripeptide protégé de manière adéquate, ou l'un de ses dérivés réactifs, pour donner un composé de formule générale II, dans laquelle n = 2, ou avec un tétrapeptide protégé de manière adéquate, ou l'un de ses dérivés réactifs, pour donner un composé de formule générale II, dans laquelle n = 3. De plus, un composé de formule générale III, dans laquelle m = 1, peut être condensé avec un a-amino-acide protégé de maniere appropriée, ou l'un de ses dérivés réactifs, pour donner un composé de formule générale II, dans laquelle n = 1, ou avec un dipeptide protégé de maniere appropriée, ou l'un de ses dérivés réactifs, pour donner un composé de formule géné- rale II, dans laquelle n = 2, ou avec un tripeptide protégé de manière appropriée, ou l'un de ses dérivés réactifs, pour donner un composé de formule générale II, dans laquelle n = 3. D'autre part, un composé de formule générale III, dans laquelle m = 2, peut être condensé avec un a-amino-acide pro tégé de manière adéquate, ou l'un de ses dérivés réactifs, pour donner un composé de formule générale II, dans laquelle n = 2, ou avec un dipeptide protégé de manière appropriée, ou l'un de ses dérivés réactifs, pour donner un compos de formule générale II, dans laquelle n = 3. Enfin, un composé de formule générale III, dans laquelle m = 3, peut être condensé avec un a-amino-acide protégé de manière adéquate, ou l'un de ses dérivés réactifs, pour donner un composé de formule générale II, dans laquelle n = 3. Par ailleurs, on peut préparer les composés de formule générale Il en effectuant la condensation ci-dessus au moyen d'un composé (R,S) de formule générale III et en séparant de manière connue le composé (S) du produit (R,S) résultant, par exemple par cristallisation, chromatographie ou cristallisation fractionnée au moyen d'une base appropriée, par exemple 1' a-méthylbenzylamine. La condensation mentionnée ci-dessus peut être effectuée selon des méthodes connues en chimie des peptides, par exemple par la méthode de l'anhydride mixte, de l'azide, de l'ester active ou du chlorure d'acide. Selon une méthode, un composé approprié de formule gé nérale III peut être condensé avec un a-amino-acide (di-, triou tétrapeptidique selon le cas) protège de manière appropriée, la fonction carbexy terminale étant un radical d'anhydride mixte formé avec un acide organique ou inorganique.Avanta- geusement, un tel amino-acide di-, tri- ou tétrapeptidique portant une fonction carboxy libre est trait avec une base tertiaire telle qu'une trialcoylamine inférieur (par exemple une triéthylamine) ou une N-éthylmorpholine dans un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydrofuranne, l,2-diméthoxy- éthane, dichlorométhane, toluène, éther de pétrole ou des mélanges de ceux-ci) et le sel résultant est mis en réaction avec un ester d'acide chleroformique (par exemple ester butylique ou isobutylique) à basse température. L'anhydride mixte obtenu est ensuite condensé avantageusement in situ avec le composé de formule générale III. Dans un autre méthode, un composé de formule générale III approprié peut être condensé avec un a-amino-acide (di-, tri- ou tétrapeptidique selon le cas) protégé de maniere appropriée, le groupe carboxy terminal étant sous forme d'un avide d'acide. Cette condensation est effectuee de préférence dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide ou l'acétate d'éthyle à basse température. Une autre méthode consiste à condenser un composé de formule genérale III approprié avec un a-amino-acide (di-, tri- ou tétrapeptidique selon le cas) protégé de manière appropriée, la fonction carboxy terminaS étant sous forme d'un groupe ester actif (par exemple p-nitrophényle, 2,4,5trichlorophényle ou groupe ester N-hydroxysuccinimidique). Cette condensation est effectuée avantageusement dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide ou, dans le cas où R40 et/ou R41 représentent un groupe alcoxy inférieur, dans un alcanol aqueux (par exemple éthanol aaueux). Selon encore une autre méthode, un composé approprié de formule générale III peut être cendensé.avec un a-amíno- acide (di-, tri- ou tétrapeptidique selon le cas), protégé de manière appropriée, la fonction carboxy terminale se présentant sous forme de chlorure d'acide. Cette condensation est effectuée de préférence en présence d'une base et à basse température. Les dérivés peptidiques de l'invention possèdent une activité antibactérienne centre les organismes tels que Streptococcus faecalis et Haemophilus influenzae. Les dérivés peptidiques de l'invention peuvent par conséquent être employés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques les contenant, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique compatible qui peut être organique ou inorganique, adapté à 11 administration en térale ou parentérale, par exemple l'eau, le lactose, 1'amidon, le stéarate de magnésium, la gomme arabique, la gélatine, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées ou contenir des adjuvants,par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'emulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés-tampons. La quantité de peptide à administrer peut varier dans de larges limites dépendant de facteurs tels que le dérivé choisi, le mode d'administration et l'organisme à combattre. Exemple 1 (A) Procédé 3,25 g (6,4 mmoles) du sel de benzylamine de l'acide (lS)-1-[N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-éthylphosphonique sont dissous dans un volume minimum d'hydroxyde d'ammonium 2N, puis la solution est passée à travers une colonne de résine échangeuse de cations fortement acide (polystirene sulfoné ; fraîchement régénéré dans le cycle acide). L'élution avec de l'eau donne une fraction acide d'environ 150 ml, à laquelle on ajoute 0,5 g de charbon palladié à 10%, 100 ml de méthanol et 2 gouttes d'acide acétique glacial. Ce mélange est hydrogéné jusqu'au lendemain à la température ambiante et sous pression atmosphérique. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le solvant évaporé.Le résidu est reconcentré avec 3 portions de 50 ml de n-propanol. Le solide résiduel, recristallise dans n mélange de 100 ml d'eau et 200 ml d'éthanol,denne 1,24 g de produit fondant à 289-290 (déc.) ; [&alpha;]D20 = +2,9 (c = 1% dans l'eau). La recristallisation dans un mélange de 40 ml d'eau et 80 ml d'éthanol donne 1,05 g d'acide (lS)-l-(L- alanyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique fondant à 293-294 (déc.) ; 20 = +2,90 (c = 1% dans l'eau). D (B) Préparation de la substance de départ (1) 42,2 g (163 mmoles) d'acide (lR,S)-l-(benzyloxycarbonyl-amino)-éthylphosphonique sont dissous dans 100 ml de méthanol. La solution est ensuite traitée avec une solution de 30,8 g (81,5 mmoles) de trishydrate de quinine dans 100 ml de méthanol, après quoi le mélange est laissé au repos pendant 3 heures à la température ambiante, puis jusqu'au lendemain a 00. Le sel de quinine de l'acide (lS)-l-(benzyloxycarbonyl- amino)-éthylphosphonique est séparé par filtration, puis lavé avec du méthanol. Cette substance (36 g) présente un point de fusion de 212-218 (déc.) ; [&alpha;]D20 = -110,8 (c = 0,25% dans le méthanol).La recristallisation dans un mélange de 700 ml de n-butanol et 70 ml d'eau donne 31 g du sel de quinine pur fondant de 228-230 (déc.); [&alpha;]D20 = -112,1 (c = 0,25% dans le méthanol). (2) 26 g (45 mmoles) du sel de quinine de l'acide (1S)-1-(benzyloxycarbonyl-amino)-éthylphosphonique sont dissous dans 300 ml d'hydroxyde d'ammonium 2N, puis le mélange est extrait avec 300 ml de chloroforme et 2 fois avec 150 ml de chloroforme. Les extraits de chloroforme sont rincés avec 2 portions de 150 ml d'eau chaque fois. Les extraits aqueux sont combinés, concentrés et passés à travers une colonne échangeuse de cations fortement acide ( B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSO3H ; un polystirène sulfoné ; environ 700 g; fraîchement régénéré dans le cycle acide). L'éluat acide est concentré à environ 1 litre, après quoi on ajoute 1 litre de méthanol, 2 g de charbon palladium à 10% et 1 ml d'acide acétique glacial. Le mélange est hydrogéné à la température ambiante et à pression atmosphérique.Après élimination du catalyseur et du solvant, évaporation avec 3 portions de 200 ml de n-propanol et trituration avec de l'éther, on obtient 6,52 g de produit brut fondant à 282-284 (déc.). La recris tallisation dans un mélange de 25 ml d'eau et 37,5 ml d'éthanol donne 5,2 g d'acide (1S)-1-aminoéthylphosphonique fondant à 296-298 (déc.); [&alpha;]D20 = +16,8 (c = 1,9% dans l'hydroxyde de sodium IN). (3) 3,5 g t28 mmoies) de l'acide ainsi obtenu dans 140 ml d'eau et 70 ml d'éthanol sont remués tout en étant additionnés de 7,06 g (84 mmoles) de bicarbonate de sodium par portions. En remuant le mélange à 00, on ajoute rapidement, goutte à goutte, une solution chaude de 8,96 g (28 mmoles) d'ester N-hydroxysuccinimidique de N-benzyloxycarbonyl-Lalanine dans 70 ml d'éthanol. Le mélange hétérogène est remué pendant 3 heures à 00, puis pendant 16 heures à la température ambiante, le mélange devenant homogène. Le mélange est ensuite évaporé, puis concentré avec de l'eau afin d'éliminer l'éthanol.La gomme résiduelle est dissoute dans 250 ml d'eau, puis la solution est extraite avec 250 ml de chloroforme et2 2 fois avec 125 ml de chloroforme chaque fois. La solution est ensuite acidifiée à pH 2 avec environ 40 ml d'acide chlorhydrique 2N, puis extraite de nouveau avec 250 ml de chloroforme et 2 fois avec 125 ml de chloroforme chaque fois. La couche aqueuse est évaporée, puis reconcentrée 3 fois avec 100 ml d'eau chaque fois. Le résidu est dissous dans de l'eau et titré à pH 4,5 au moyen de benzylamine aqueuse 1M. La solution obtenue est évaporée et le solide résiduel recristallise dans 100 ml d'eau afin de donner 3,0 g du sel de benzylamine d'acide (1S)-1- [(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-éthylphosphonique fondant à 219-220 (déc.); [&alpha;]D20 = +22,0 (c = 1% dans l'acide acétique). (4) 4,4 g (10 mmoles) du sel ainsi obtenu sont dissous dans 15 ml d'hydroxyde d'ammonium 2N. La solution obtenue est concentrée, passée à travers une colonne de résine échangeuse de cations fortement acide (polystirene sulfoné ; 120 g ; fraîchement régénérée dans le cycle acide) et éluée avec de l'eau. On obtient ainsi environ 300 ml d'éluat acide, que l'on concentre à environ 100 ml. A ce dernier, on ajoute successivement 0,5 g d'oxyde de palladium, 100 ml de méthanol et 2 gouttes d'acide acetique glacial. Le mélange est hydrogéné à température ambiante et pression atmosphérique. Le catalyseur est séparé par filtration et le solvant évaporé.La gomme résiduelle est reconcentrée avec 3 portions de 100 ml de n-propanol pour donner un solide blanc que l'on triture avec de l'éther et filtre pour obtenir 1,72 g de produit solide fondant à 280-285 (déc.) ; [a] 20 = +72,40 (c = 1% dans l'eau). Par D recristallisation dans un mélange de 10 ml d'eau et 20 ml d'éthanol, on obtient 0,72 g d'acide (1S)-1-(L-alanylamino)- éthylphosphonique fondant à 296-298 (déc.); [&alpha;]D20 = +84,1 (c = 1% dans l'eau). (5) D'une manière analogue à celle décrite au paragraphe (3) du présent exemple, et en partant de 4,8 g (15 mmoles) d'ester ' ester N-hydroxysuccinimidique de N-benzyloxycarbenyl-L- alanine et 1,96 g (10 mmoles! d'acide (l5)-l-(L-alanylamino)- éthylphosphonique, on obtient une solution claire après avoir remué le mélange jusqu'au lendemain. L'évaporation et la concentration avec de l'eau, suivie de dissolution dans de l'eau et extraction au chloroforme donne une couche aqueuse que l'on concentre et triture avec un volume égal de méthanol Cette solution est passée à travers une colonne de résine échangeuse de cations (polystirène sulfoné ; fraîchement régénéré dans le cycle acide). L'éluat acide est évaporé, le résidu dissous dans de l'eau et extrait avec de l'éther.L'extrait éthéré est rincé avec de l'eau. Les extraits aqueux combinés sont concentrés à environ 30 ml et titrés à pH 4,5 au moyen de benzylamine aqueuse 4M. La solution est évaporée pour donner un solide que l'on recristallise dans 40 ml d'eau pour obtenir 2,2 g de produit brut fondant à 229-231 (déc.); [&alpha;]D20 = -0,5 (c = 1% dans l'acide acétique). On recristallise ensuite au moyen d'un mélange de 10 ml d'eau, 100 ml d'éthanol et 150 ml d'éther; on obtient le sel de benzylamine d'acide (lS)-l-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]- éthylphosphonique fondant à 230-231 (déc.) ; [&alpha;]D20 = 0,0 (c = 1% dans l'acide acétique). Exemple 2 (A) Procédé 8,0 g (13,8 mmoles) d'acide (lS)-l-t(N-benzyloxyearbonyl- L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-éthylphosphonique sont dissous dans 15 ml de solution à 45% de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique glacial, puis on rince avec encore 5 ml d'acide acétique glacial. Le mélange est remué à température ambiante pendant 6 heures. 100 ml sont ajoutés, tandis que le mélange est remué. L'éther est ensuite séparé par décantation de la gomme formée. Ce procédé est répété avec 100 ml d'éther.Le résidu gommeux est ensuite repris dans 30 ml de méthanol, puis la solution est traitée, tout en étant remuée, avec une solution de 3 ml d'oxyde de propylène dans 5 ml de méthanol et donne un précipité blanc. Le produit brut est séparé par filtration et lavé avec du méthanol, puis avec de l'éther pour donner 5,97 g de produit fondant à 288-291 (déc.). Par recristallisation dans 2 lit-res d'eau bouillante et addition de 4 litres d'éthanol, on obtient 3,6 g d'acide (1S)-1-(L- alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique fondant à 319-321 (déc.); [&alpha;]D20 = -64,0 (c = 0,5% dans l'hydroxyde de sodium 1N). (B) Préparation de la substance de départ: 5 g (18,5 mmoles) d'acide (1S)-1-(L-alanyl-L-alanylamino) éthylphosphonique sont remués dans 100 ml d'eau a 50,tandis qu'on ajoute 3,7 g (37 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éthanol donnant une solution claire, qui reste claire au refroidissement à 0 . 7,2 g (22,5 mmoles) d'ester N-hydroxysuccinimidique de N-benzyloxycarbonyl-L-alanine solide sont ensuite ajoutés, puis on rince avec 50 ml d'éthanol. Le mélange est maintenu à 0 pendant encore 2 heures, puis on le laisse revenir à la température ambiante jusqu'au lendemain.La solution claire obtenue est ensuite élaborée de la manière décrite à l'exemple 1 (A) (5) pour donner 8,15 g de sel de benzylamine d'acide (1S)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-Lalanyl)-amino]-éthylphosphonique fondant à 237-240 (déc.); [&alpha;]D20 = 15,70 (c = 0,5% dans i'acide acétique). Exemple 3 (A) Procédé De manière analogue à celle décrite à l'exemple 1(A), mais en utilisant le système éthanol/eau (1:1) comme solvant durant l'élimination de la benzylamine par échange d'ions, à partir de 9,88 g (20 mmoles) de sel de benzylamlne d'acide (1S)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-glycyl)-amino]-éthylphosphonique, on obtient 4,0 g d'acide (1S)-1-(L-alanylglycylamino)-éthylphosphonique fondant à 267-269 (déc.) ; [&alpha;]D20 = +74,40 (c= 1% dans l'eau). (B) Préparation de la substance de départ (1) D'une manière analogue à celle décrite au début du paragraphe (3) de l'exemple 1(B), 50 g (0,4 mole) d'acide (1R,S)-1-aminoéthylphosphonique sont mis en réaction avec 244 g (0,4 mole) d'ester N-hydroxysuccinimidique de N-benzyloxycarbonyl-glycine. Le mélange est élaboré de la manière décrite dans l'exemple 1(B) (5) jusqu'au point où le méthanol est éliminé après passage à travers une colonne de résine échangeuse de cations. Le résidu aqueux est extrait avec de l'acétate d'éthyle, l'extrait d'acétate d'éthyle entant rincé avec de l'éther. Les extraits éthérés combinés sont concentrés à 400 ml et titrés à pH 4,5 au moyen d'une solution 2M de (+)-&alpha;-méthylbenzylamine dans le système éthanol/eau (1:1). La solution est évaporée et concentrée avec 3 portions de 200 ml de méthanol. Le résidu est ensuite cristallisé dans 700 ml de méthanol pour donner 40,3 g (récolte A) de sel de (+)-&alpha;-méthylbenzylamine d'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonylglycyl)-amino]-éthylphosphonique fondant à 207-210 (déc.); [&alpha;]D20 = -14,3 (c = 1% dans l'eau). Apres recristallisation, on obtient 32,5 g de produit fondant à 209-211 (déc.) ; [&alpha;]D20 = -15,2 (c= 1% dans l'eau). Les premières liqueurs-mères (de la récolte A) sont évaporées, puis on régénère l'acide libéré en faisant passer le résidu, dans de l'eau, à travers une colonne de résine échangeuse de cations (polystirène sulfoné ; fraîchement régénéré dans le cycle acide). Par titration de la solution aqueuse obtenue avec de la (-)-&alpha;-méthylbenzylamine, évaporation et cristallisation dans 600 ml de méthanol, on obtient 45,3 g de l'isomère (1S) désiré fondant à 205-210 (déc.) ; [&alpha;]D20 = +15,1 (c = 1% dans l'eau).Par recristallisation dans 1 litre de méthanol, on obtient 27,9 g du sel de (-)-a-methyi- benzylamine d'acide (1S)-l-[(N-benzyloxycarbonyl-glycyl)- amino]-éthylphosphonique fondant à 215-216 (déc.); [&alpha;]D20 +15,70 (c = 1% dans l'eau). (2) De manière analogue à celle décrite à l'exemple 1(B) (4), mais en utilisant 1 g de charbon palladié à 10% comme catalyseur, on obtient à partir de 21,85 g (50 mmoles) du sel de (-)-&alpha;-méthylbenzylamine d'acide flS)-l-[(N-Denzyloxycarbonyl- glycyl)-amimo]-éthylphosphonique 6,78 g d'acide (1S)-1glycylamino-éthylphosphonique fondant à 280 (déc.) ; [&alpha;]D20 +69,60 (c = 1% dans l'eau). (3) 7,28 g (40 mmoles) de l'acide ainsi obtenu sont remués dans 40 ml d'eau à 0 tandis qu'on ajoute 11,2 ml (80 mmoles) de triéthylamine et 80 ml de dimethylformamide. On ajoute ensuite, en une portion, 20,15 g (50 mmoles) d'ester 2,4,5-trichlorophénylique de N-benzyloxycarbonyl-L-alanine solide Le mélange obtenu est remué pendant 2 heures à 0 (le mélange étant toujours hétérogène), puis jusqu'au lendemain à ia tempéra ture ambiante, ce qui donne une solution claire. Le solvant est évaporé, le résidu repris dans 150 ml du système éthanol/eau 2:1 et passé à travers une colonne de résine échangeuse de cations (polystirène sulfoné ; fraîchement régénéré dans le cycle acide). L'éluat acide (500 ml) est évaporé et l'huile résiduelle répartie entre 100 ml d'eau et 100 ml d'éther. La couche aqueuse est ensuite extraite avec 100 ml d'éther et les extraits éthérés rincés deux fois avec 50 ml d'eau chaque fois. Les extraits aqueux combinés sont titrés à pH 4,5 avec de la benzylamine aqueuse 4M, puis le mélange est concentré en un solide blanc. Par recristallisation dans un mélange de 300 ml d'eau et 900 ml d'acétone, on obtient 13,4 g de produit fondant à 234-239 (déc.) ;[&alpha;]D20 = +15,4 (c = 1% dans l'acide acétique).En cristallisant encore une fois avec un mélange de 125 ml d'eau et 375 ml d'acétone, on obtient 9,8 g du sel de benzylamine d'acide (1S)-1-[(N-benzyloxycarbonyl- L-alanyl-glycyl)-amino]-éthylphosphonique fondant à 235-238 (déc.) ; [&alpha;]D20 = +15,3 (c = 1% dans l'acide acétique). Exemple 4 (A) Procédé D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1(A) et en partant du sel de benzylamine d'acide (1S)-1- [(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-éthylphosphonique, on obtient l'acide (1S)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-2-phényl- éthylphosphonique fondant à 290-291 (déc.) ;[&alpha;]D20 = +0,9 (c = Q,35% dans l'eau). (B) Préparation de la substance de départ: (1) D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1(B) (3) et en partant de l'ester N-hydroxysuccinimidique de N-benzyloxycarbonyl-L-alanine et d'acide (1R,S)-1-amino-2- phényl-éthylphosphonique . on obtient le mélange diastéréomère d'acides (1R,S)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino]-2-phényl éthylphosphonique. Le mélange diastéréomère sus-mentionné est résolu par conversion en les sels de benzylamine et cristallisation de ces derniers dans l'eau d'une manière analogue à celle décrite au paragraphe (3) de l'exemple 1(B). On obtient ainsi le sel de benzylamine d'acide (1S)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl)- amino]-2-phényl-éthylphosphonique fondant à 228-234 (déc.) ; [&alpha;]D20 = +10,10 (c = 0,4* dans l'acide acétique). D (2) D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1(A), la procédure échangeuse d'ions étant effectuée au moyen du systeme méthanol/eau, et à partir du sel de benzylamine d'acide (lS)-l-[(N-benzyloxyearbonyl-L-alanyl)-amino]-2-phenyl- éthylphosphonique, on obtient l'acide (1S)-1-(L-alanylamino)2-phényl-éthylphosphonique fondant à 312-314 (déc.) ; [&alpha;]D20 = +48,9 (c = 0,26% dans l'eau). (3) D'une manière analogue à celle décrite à la partie (1) de cet exemple et en partant d'ester N-hydroxysuccinimidique de N-benzyloxycarbonyl-L-alanine et d'acide (lS) -1- (L-alanyl- amino)-2-phényl-éthylphosphonique, on obtient le sel de benzylamine d' acide ( 1S) -1- [ (N-benzyloxycarbonyl -L-alanyl-L-alanyl) - amino]-2-phényl-éthylphosphonique fondant à 232-2370 (déc.) ; [&alpha;]D20 = +3,7 (c = 0,3% dans l'acide acétique). Exemple 5 (A) Procédé 12,87 g (0,03 mole) de (1S)-1-[(N-benzyloxycarbonyl L-alanyl-L-alanyl)-amino]-éthylphosphonate de diméthyle sont ajoutés à 45 ml d'une solution à 352 de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique glacial, puis le mélange est remué à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute ensuite 150 ml d'éther sec tout en remuant, après quoi on décante l'éther. Cette procédure est répétée deux fois avec 100 ml d'éther sec chaque fois. Le résidu est dissous dans 125 ml de méthanol, après quoi on ajoute 12 ml d'oxyde de propylène. Après avoir maintenu à 0 jusqu'au lendemain, on sépare le solide par filtration, lave avec du méthanol et de l'éther, puis sèche dans le vide. On obtient ainsi 7,88 g d'acide (lS)-l-(L-alanyl-L- alanylamino)-éthylphosphonique fondant à 276-278 (déc.). Après recristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient 7,02 g de produit fondant à 286-287 (déc.) ; 20 = +3,60 (c = 1% dans l'eau) ; [&alpha;]D20 = +12,2 (c = 1% dans l'acide chlorhydrique 1N). (B) Préparation de la substance de départ (1) 139,7 g (0,5 mole) de chlorhydrate de l-benzylamino- éthylphosphonate de diméthyle sont dissous dans 1000 ml de méthanol. La solution est ensuite hydrogénée à la température ambiante et sous pression atmosphérique en présence de 15 g de charbon palladié à 10% pendant plusieurs heures jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le filtrat évaporé dans le vide. Le chlorkydrate de l-aminoéthylphosphonate de diméthyle résiduel est dissous dans 500 ml de diméthylformamide sec, puis traité avec 160 g (0,5 mole) de l'ester N-hydroxysuccinimidique de N-benzyloxycarbonyl-L-alanine.Tout en remuant et maintenant la température au-dessous de 00, on ajoute goutte à goutte 70 ml de triéthylamine sèche. Le mélange est ensuite remué jusqu'au lendemain à la température ambiante. Le chlorhydrate de triéthylamine est séparé par filtration, puis lavé avec une petite quantité de diméthylformamide. Le filtrat est évaporé sous pression réduite (trompe à huile) et à un bain de température inférieur à 400. L'huile résiduelle est traitée avec 40 ml d'eau et le mélange resultant extrait 4 fois avec des portions de 40 ml de chloroforme. Les phases organiques combinées sont lavées avec un petit volume d'une forte solution de carbonate de potassium, puis séchées sur sulfate de sodium. Le sulfate de sodium est éliminé par filtration, puis le filtrat évaporé d'abord dans le vide de la trompe à eau, puis dans le vide poussé (trompe à huile). Le résidu obtenu est traité avec 600 ml d'éther sec pour donner 72,5 g de (1S)-1-[(N-benzyloxy- carbonyl-L-alanyl)-amino]-éthylphosphonate de diméthyle fondant à 134-135 ; [&alpha;]D20 = +14,9 (c = 1% dans le méthanol) (21 Une solution de 35,8 g (0,1 mole) du produit ainsi obtenu dans 125 ml de méthanol contenant 0,1 mole de chlorure d'hydrogène est hydrogénée à la température ambiante et sous pression atmosphérique en présence de 3 g de charbon palladié à 10 % jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat évaporé dans le vide. Le résidu est reconcentré deux fois avec de l'acétate d'éthyle.La gomme résiduelle est ensuite dissoute dans 100 ml de chlorure de méthylene, puis traitée avec 22,3 g (0,1 mole) de N-benzyloxycarbonyl-L-alanine. Le mélange remué est refroidi à O, puis on ajoute 14 ml (0,1 mole) de triéthylamine sèche à une vitesse telle que la température reste au-dessous de 0 . On ajoute ensuite, sous conditions similaires, une solution de 20,6 g (0,1 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml de chlorure de méthylene. Une fois l'addition terminée, on remue le mélange pendant 15 heures à 00. Les solides précipités sont séparés par filtration et lavés avec du chlorure de méthylène. Les solutions obtenues par filtration et lavage sont combinées et lavées avec 50 ml d'eau et 50 ml de solution à 20% de carbonate de potassium.La phase organique est ensuite séparée et séchée sur du sulfate de sodium. Le sulfate de sodium est éliminé par filtration et le filtrat évaporé dans le vide. Le solide résiduel est trituré avec 100 mol d'éther, refroidi à 0 , filtré, lavé avec de l'éther et séché dans le vide et donne 34,3 g de (1S)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)- amino]-éthylphosphonate de diméthyle fondant à 159-1610. Après recristallisation dans le système méthanol/éther, le point de fusion monte à 162-163 ; [a] 20= -22,1 (c = 1% dans l'eau). D Exemple 6 (A) Procédé ,2,79 g (environ 4 mmoles) de (1S)-1-[(N-benzyloxycarbonyl- L-alanyl)-(N#-benzyloxycarbonyl-L-lysyl)-amino]-éthylphosphonate de monobenzylamine sont dissous dans 100 ml de mélange chaud éthanol/eau (1:1). La solution est ensuite passée à travers une -colonne de résine échangeuse de cations (polystirène sulfoné; 125 g ; fraîchement régénéré dans le cycle acide). La colonne est éluée avec le mélange chaud éthanol/eau 1:1 et 500 ml d'élut acide sont récoltes. 0,1 g de charbon palladium à 10% et 2 gouttes d'acide acétique glacial sont ajoutés. Le mélanae est ensuite hydrogéné jusqu'au lendemain à température ambiante et sous pression atmosphérique.On élimine le catalyseur par filtration et évapore le filtrat, que l'on reconcentre deux fois avec du n-propanol. Le résidu est repris dans 10 ml d'eau et la solution filtrée afin d'éliminer les traces de catalyseur. Le filtrat est dilué avec 40 ml d'éthanol, après quoi la gomme obtenue, après trituration, donne un solide cristallise. Le mélange est laissé au repos pendant 2 heures à 00, le solide est ensuite séparé par filtration et lavé successivement avec un mélange 1:4 eau/éthanol, de I'éthanol et de l'éther. La substance solide est séchée et donne 1,15 g d'acide (1S)-1-(L-alanyl-L-lysylamino)-éthylphosphonique fonadnt à 242-244 (déc.). Par évaporation du filtrat, on obtient encore environ 0,18 g du même produit. Le susdit acide peut être converti comme suit en son mono-oxalate 0,93 g (2,87 mmoles) de cet acide sont dissous dans 6 ml d'eau, puis la solution est traitée avec 0,361 g (2,87 mmoles) d'acide oxalique dihydraté. La solution résultante est diluée avec 12 ml d'éthanol, après quoi on obtient un précipité solide, que l'on conserve dans le réfrigérateur jusqu'au lendemain. On sépare ensuite la substance solide par filtration, lave avec de l'éthanol et sèche pour obtenir 0,79 g du mono-oxalate fondant à 2340 (déc.). (B) Préparation de la substance de départ (1) 1,25 g (10 mmoles) d'acide (lS)-l-aminoéthylphospho- nique sont dissous dans 10 ml d'eau et 10 ml de diméthylformamide sont ajoutés. La solution est refroidie à 0 , après quoi on ajoute 2,8 ml (20 mmoles) de triéthylamine. On ajoute ensuite une solution de 5,95 g (10 mmoles) de l'ester 2,4,5-trichlorophénylique de N&alpha;-tert.-butoxycarbonyl-N#-benzyloxycarbonyl-L- lysine dans 10 ml de diméthylformamide tout en maintenant la température interne au-dessous de 0 . On rince l'ester avec encore 10 ml de diméthylformamide. Le mélange homogène obtenu est remue. 0 pendant 2 heures. Après peu de temps, un solide se précipite.Le mélange est ensuite remué pendant encore 18 heures à la température ambiante, une solution claire étant obtenue après environ 1 heure à cette température. Le mélange est ensuite évaporé sous vide poussé afin d'éliminer le diméthylformamide. L'huile résiduelle est ensuite dissoute dans un mélange de 20 ml d'eau et 20 ml d'éthanol, et une petite quantité de substance insoluble, est séparée par filtration et lavée avec 10 ml d'un systeme eau/éthanol 1:1.Des solutions de filtration et de lavage sont combinées, reprises dans un mélange eau/éthanol 1:1 et passées à travers une colonne de résine échangeuse de cations (polystirène sulfoné ,fraîchement régénéré dans le cycle acide). L'éluat acide est évapore pour donner 5,9 g d'huile contenant l'acide (1S)-1-[(N&alpha;-tert.- butoxycarbonyl-N#-benzyloxycarbonyl-L-lysyl)-amino]-éthyl- phosphonique. (2) L'huile ainsi obtenue est dissoute dans un mélange de 200 ml deau et 100 ml d'éthanol, après quoi la solution est traitée avec 5 ml d'acide chlorhydrique concentré (gravité spécifique 1,18) et le mélange est laissé au repos jusqu4au lendemain à la température ambiante. Le mélange est ensuite évaporé et la gomme résiduelle dissoute dans un mélange de 15 ml d'eau et 15 ml d'éthanol, la solution résultante étant ensuite traitée avec 7 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange obtenu est maintenu à la température ambiante jusqu'au lendemain,puis évaporé et reconcentré avec 2 portions de 20 ml d'eau.La gomme résiduelle est dissoute dans 60 ml de méthanol et la solution traitée, sous agitation, avec 10 ml d'oxyde de propylène. Après un court intervalle, on obtient un produit solide. On laisse reposer le mélange pendant 1 heure à la température ambiante, puis pendant 3 heures à 00, apres quoi on sépare le solide par filtration, lave avec du méthanol et ensuite avec de l'éther pour obtenir 2,61 g d'acide (lS)-l [{Ng-benzyloxyearkonyl-L-lysyl)-amino]-ethylphosphonique fondant à 268-269 (déc.) ;[&alpha;]D20 = +87,0 (c = 0,5% dans l'acide acétique glacial). Par concentration du filtrat et trituration du résidu avec du méthanol, on obtient encore 0,235 g du même acide fondant à 253-255 (déc.). (3) 2,715 g (7 mmoles) de l'acide obtenu au paragraphe précédent sont traités avec un mélange de 28 ml d'eau, 56 ml de diméthylformamide et 1,96 g (14 mmoles) de triéthylamine. Une petite quantite (environ 0,2 g) de substance non-soluble à point de fusion 2700 (déc.) est éliminée par filtration. Le filtrat est remué à 00, puis on ajoute 2,24 g (7 mmoles) d'ester N-hydroxysuccinimidique de N-benzyloxycarbonyl-Lalanine. Le mélange est remué à 0 pendant 90 minutes,puis à la température ambiante pendant environ-60 heures. La solution est évaporée et le résidu dissous dans un mélange de 35 ml d'éthanol et 35 ml d'eau. La solution obtenue est passée à travers une colonne de résine échangeuse de cations (polystirène sulfoné ; 125 g ; fraîchement régénéré dans le cycle acide) et éluée avec le système éthanol/eau 1:1. L'éluat acide (environ 300 ml) est laissé au repos jusqu'au lendemain, un produit gélatineux se formant.Le mélange est évaporé et le résidu gélatineux est trituré successivement avec 50 ml de chlorure de méthylène, 25 ml de chlorure de méthylène, 50 ml d'acétone, 25 ml d'acétone et 50 ml d'eau. L'extrait aqueux et la substance non-dissoute dans l'eau sont combinés et solubilises avec 50 ml d'éthanol. La solution est titrée à pH 4,5 au moyen de benzylamine aqueuse. I1 se forme un solide au repos et le mélange est maintenu jusqu'au lendemain dans la glacière. La substance solide est séparée par filtration, lavée avec le système éthanol/eau 1:1 et ensuite avec de l'éther, puis séchée pour donner 2,47 g de (1S)-l-i(N-benzyloxycarbonyl- L-alanyl)-(N#-benzyloxycarbonyl-L-lysyl)-amino]-éthylphos- phonate de monobenzylamine fondant à 232-233 (déc.) ; [&alpha;]D20 = -1,2 (c = 0,5% dans l'acide acétique). Par évaporation du filtrat et trituration avec de l'éthanol, on obtient encore 0,7 g de ce même composé fondant à 202-205 (déc.). Après recristallisation dans un mélange de 0,5 ml d'eau et 5 ml d'éthanol, on obtient 0,325 g de ce même sel fondant à 227-229 (déc.). L'exemple suivant illustre une préparation pharmaceutique typique contenant un dérivé de peptide selon la présente invention Exemple 7 On prépare 1000 ml d'une solution d'injection contenant les ingrédients suivants par 1000 ml acide (1S)-l-(L-alanyl-L-alanylamino:- éthylphosphonique 100,0 g chlorocresol 1,3 a acide acétique glacial 1,2 g solution d'hydroxyde de sodium 0,1N q.s. pH 4,5 eau pour injection ad 1000 ml L'acide (1S)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique est dissous dans 500 ml d'eau pour injection. Le chiorocrésol est dissous dans 200 ml d'eau pour injection et ajouté à la première solution. L'acide acétique est ensuite ajoute sous agitation. Une solution 0,IN d'hydroxyde de sodium dans de l'eau pour injection est ajoutée sous agitation jusqu'à pH 4,5. Ensuite, la solution est complétée à 1000 ml avec de l'eau pour injection, filtrée à travers une membrane stérile de 0,22 microns et mise en ampoules. Les ampoules sont scellées, puis stérilisées à 1210 pendant 20 minutes dans un autoclave. REVENDICATIONS 1. Dérivés de peptides de formule générale dans laquelle R, R et R représentant indivi duellement le groupe caractéristique d'un a-amino acide du type habituel dans les protéines, à con dition que R1 ne représente pas d'atome d'hydrogène. R4 représente le groupe hydroxy ou méthyle ; n = 1, 2 ou 3 ; la configuration à l'atome de carbone (a) et (b) est L lorsque R3 et R2 ne sont pas de l'hydrogène ; et la configuration à l'atome de carbone (c) est (S), et leurs sels thérapeutiquement compatibles. 2. - Dérivés de peptides selon la revendication 1, carac térisés en ce que R4 représente un groupe hydroxy. 3. Dérivés de peptides selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que R1 représente un groupe méthyle ou benzyle. 4. Dérivés de peptides selon l'une des revendications 1 2 et 3, caractérisés en ce que R2 et R3 représentent chacun un groupe méthyle. 5. Acide (lS)-l-(L-alanyl-L-alanylamino)-éthylphosphonioue, acide (1S)-1-(L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique, acide (1S)-1-(L-alanyl-L-glycylamino)-éthylphosphonique, acide (lS)-l-(L-alanyl-L-alanylamino-2-phenyl-ethylphosphonique, acide (1S)-1-(L-alanyl-L-lysylamino)-éthylphosphonique. 6. Procédé pour la préparation de peptides de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on a) scinde le(s) groupe(s) protecteur(s) d'un composé de formule générale dans laquelle R10, R20 et R30 ont les mêmes signifi cations que R11 R2 et R3 dans la formule I sauf que tout groupe amino présent peut être sous forme protégée et tout autre groupe fonctionnel pouvant être présent se présente le cas échéant sous forme protégée; R40 représente le groupe méthyle ou R41 R41 représenteun groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur protecteur;R5 représente un atome d'hydro gene ou un groupe protecteur ; la configuration à l'atome de carbone (a) et (b) est L lorsque R30 et R20 ne sont pas de l'hydrogène ; et la configuration à l'atome de carbone (c) est (S), n = 1, 2 ou 3, par des méthodes connues, ou b) sépare un composé diastéréomère (R,S) de formule generale I en ses diastéréomères et isole le diastéréomère (S), et convertit le cas échéant un composé de formule géné- rale I obtenu en un sel thérapeutiquement -compatible. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide (1S)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-éthyl- phosphonique, l'acide (1S)-1-(L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)éthylphosphonique, l'acide (1S)-1-(L-alanyl-glycylamino)-éthylphosphonique, l'acide (1S)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-2phényl-éthylphosphonique, l'acide (1S)-1-(L-alanyl-L-lysyl amino) -éthylpho sphon ique . 8. A titre de produit industriel nouveau covenant notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendica tiens 6 et 7, un composé de formule générale dans laquelle R10, R20 et R30 ont respectivement les mêmes significations que R, R2 et R3 sauf que tout groupe amine présent peut être sous forme protégée et tout autre groupe fonctionnel pouvant être présent se présente le cas échéant sous forme 41 protégée; R40 représente le groupe méthyle ou R41; R41 représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur protecteur;R5 représente un atome d'hydro gène ou un groupe protecteur ; la configuration à l'atome de carbone (a) et (b) est L lorsque R30 et R20 ne sont pas de l'hydrogène ; et la confi guration à l'atome de carbone (c) est (S) n = 1, 2 ou 3. 9 Les produits obtenus selon le procédé selon l'une des revendi- cations 6 et 7. 10. A titre de médicaments nouveaux, les composes sim' l'une des revendications I à 5. 11. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé selon l'une des revendications 1 à 5, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 12, Compositions selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles. se présentent sous forme d'unités de dosage, telles que comprimés, capsules, dragées, suppositoires, solutions, suspensions ou émulsions. 13. Procédé pour la fabrication de préparations-pharma- ceutiques, caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendica- tions 1 à 5 est mélange, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipeints, et que le mélange obtenu est mis en formes de dosages pharmaceutiquement appropriées. 14. Utilisation de composés selon l'une des revendications 1 à 5 comme agents pharmaceutiques.