Brevet FR2347374A1 — publié le 19771104

La présente invention concerne la production synthétique de vinblastine et de vincristine en vue de leur utilisation comme médicaments actifs contre le cancer. L'essence et la subtance du procédé selon l'invention seront facilement et rapidement comprises en se référant aux dessins annexés. Dans le corps de la présente description, les chiffres (1) à (8) entre parenthèses se rapportent à ces dessins expliquant les divers aspects du procédé selon l'invention. Parmi la grande variété d'alcaloïdes indoles présents dans la nature, aucune n'est plus importante biologiquement ou ne présente un plus grand intérêt pour la synthèse organique que les alcaloïdes binaires anti-cancéreux, la vinblastine, en abrégé VIB, (t), et la vincristine, en abrégé VCR, (2). La vinblastine est couramment utilisée en icédecine pour le traitement de la maladie de Hodgkins et la choriocarcinome tandis que la vincristine est le médicament de choix pour la leucémie infantile aiguë. Mais la faible teneur des feuilles de Vinca Rosea en de tels alcaloïdes pose un problème grave à l'industrie pharmaceutique.Jusqu'ici, on nta signalé aucune synthèse de ces médicaments. ta présente invention réalise les premières synthèses dé vinblastine (1) et de vincristine (2) à partir de catharanthine (4) et de vindoline (3) te procédé selon ltinvention est le suivant On chauffe 50 mg de catharanthine (4) dans 3 ml d'acide acétique glacial en présence de 40 mg d'acétate d'argent et de 17 mg d'iode pendant 1 à 6 heures dans de l'azote. On ajoute, en petites portions, un excès de 300 mg de borohydrure de sodium à la solution brunâtre, en agitant. On laisse la solution reposer pendant une nuit (18 heures), on la rend basique avec une solution ammoniacale à la température de la glace fondante et on ltextrait avec de l'acétate d'éthyle.La matière diffusant le plus lentement (sur des plaques de slîce GP-254 dans 70% de CHCl3 et 30Sb de MeOH) présente un spectre ultraviolet indolique. te spectre de masse à haute résolution révèle que le poids moléculaire est 396,2048 confirmant que la formule moléculaire est C23H28N204. Le spectre EER présente un singulet bien détaché a' 3 protons à 2,04 ( -OCOCE3), un singulet à 3,85 ( -COOCH3). Il nty a pas de p-rotons oléfiniques. te spectre infrarouge présente une absorption zester à 1730 cm-1. On attribue donc à la substance la structure (6) de 20-acétoxydihydrocatharanthine. Un produit dif fusant plus rapidement, également isolé du meme mélange réactionnel, est identifié comme étant la 15-acétoxydihydrocatharanthine (9).Le spectre de masse de cette substance a l'ion moléculaire à m/e = 396,2050 conformément à la formule C23H28N204. te spectre N (cDcl3) fait apparaître le méthylène du groupe éthyle comme un quintet à 1,53 et l'acétate de méthyle apparait à 2,14 (singulet 3X). te spectre ultraviolet est indolique. te spectre infra rouge révèle une absorption d'ester à 1725-30 cm'-7. te traitement de la 20-acétoxydihydrocatharanthine (6) par des peracides tels que l'acide m-chloroperbenzoSque dans des solvants organiques (par exemple CHC13, CH2CL2, etc..) donne le N-oxyde (7) correspondant. te traitement de ce dernier par la vindoline (3) dans des anhydrides organiques, par exemple dans l'anhydride trichloroacétique donne le sel binaire quaternaire (8) lequel, après réduction par le borohydrure de sodium, hydrolyse alcaline et acétlation avec de l'acétate de sodium-anhydride acétique, donne la vinblastine (1) (35% de rendement global) spectrographiquement et chromatographiquement identique à un chantillon authentique. La vinblastine est convertible en vincristine (2) après oxydation avec des sels de chrome. te traitement de 15-acétoxydihydrocatharanthine (9) avec des peracides tels que l'acide n-chloroperbenzoique dans des solvants organiques (par exemple CHCL3, CH2Cl2 etc) aboutit au N-oxyde (10). te traitement de ce dernier avec la vindoline dans des anhydrides organiques, par exemple dans l'anhydride trichloroacétique, livre le sel quaternaire binaire (11) qui, par réduction à l'aide du borohydrure de sodium et hydrolyse alcaline douce donne un mélange de vinrosidine (12) et de désacétylvinrosidine. Ce dernier composé peut être transformé en vinrosidine (12) par réacétylation à l'aide d'un mélange anhydride acétique-acétate de sodium (rendement total 28%). On constate par spectroscopie et chromatographie que la vinrosidine synthétique (12) est identique à un échantillon naturel de ce produit.L'hydroboruration de la catharanthine avec le bis-3-méthyl-2-butyl borane (3 ou dibrane dans des solvants organiques suivie d'un traitement à l'aide du peroxyde d'hydrogène alcalin donne la 15-hydroxydihydrocatharanthine avec un rendement de 72,8; te traitement du N-oxyde de 15-hydroxydihydrocatharanchine dans l'annrsydride trifluoro acétique, l'anhydride trichloroacétique ou l'anhydride acétique avec la vindoline donne la vin rosidine (12) avec un rendement total de 28;i. te traitement de la catharanthine dans des solvants organiques (par exemple : chloroforme, dichlorométhane, etc.) avec des sels de mercure (par exemple : acétate, trifluoro-acétate, nitrate, trichloroacétate, chlorure mercurique) à des températures comprises entre -302C et +60gO suivi de réduction avec du borohydrure de sodium donne de la 20-hydroxydShydroca- tharanthine avec des rendements de 30 à 70%. te traitement du N-oxyde de 20-hydroxydihydrocatharanthine dans l'anhydride trifluoro acétique, l'anhydride trichloroacétioue ou l'anhydride acétique avec la vindoline donne la vinblastine avec un rendement total de 36%. La présente invention réalise donc les premières synthèses de vinblastine (1), vincristine (2), vinrosidine (12), 15- et 20- acétoxydihydrocatharanthine, et 15( et 20-hydroxydihydrocatharanthine. REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse de composés de formule dans laquelle - R1 et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, et - R3 représente un groupe méthyle ou une fonction -C HO, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) la formation, à partir de la cahcranthine, du composé de formule dans laquelle R1 et R2 ont la meme signification que ci-dessus, b) la formation, par action de la vindoline, en milieu anhydrid organique, sur le composé de formule Il, du composé de formule dans laquelle R1 et R2 ont la meme signification que ci-dessus, c) la formation des composés attendus de formule (I) à partir des composés de formule (lii) par réduction, hydrolyse alcaline et acétylation, les composés de formule (1) dans lesquels R3 = CHO étant obtenus par oxydation des composés de formule I correspondants dans lesquels R3 = CH3. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans une première phase, I'étape a) consiste à chauffer la catharanthine dans l'acide acétique glacial en présence de nitrate d'argent et d'iode,sous atmosphère d'azote, puis à traiter le mélange résultant avec un excès de borohydrure de sodium, après quoi la solution est alcalinisée à l'aide d'une solution ammoniacale et extraite à l'acétate d'éthyle, l'extrait livrant àla 20-acétoxydihydrocatharantine et la I 5-acétoxy-dihydroca aran tin e. 3. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que, dans une première phrase, I'étape a) consiste à hydrocarburer la cathcranthine avec du bis-3-méthyl-2-butyl borane dans un solvant organique, puis à soumettre le mélange résultant à l'action du péroxyde d'hydrogène en milieu alcalin, d'où il résulte la 15-hydroxyd ihydrocatharanthine . 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans une première phase, I'étape a) consiste à traiter la catharanthine dans un solvant organique avec des sels mercuriques entre -300 et + 600, puis à réduire le mélange résultant avec du borohydrure de sodium, d'où il résulte la 20-hydroxydihydrocatharanthine. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que dans une seconde phase, I'étape a) consiste à traiter le composé issu de la première phase par un peracide, dans un solvant organique. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'étape b) consiste à traiter le composé N-oxyde issu de l'étape a) par la vindoline en milieu anhydride organique, d'où il résulte le composé am- monium binaire de formule 111. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications i à 6, caractérisé en ce que l'étape c) consiste à réduire le composé ammonium binaire issu de l'étape b) à l'aide du borohydrure de sodium, à lui faire subir une hydrolyse alcaline et une acétylation à l'aide d'un mélange anhydride acétique acétate de sodium. 8. Procédé de synthèse de la vinblastine, caractérisé en ce qu'il consiste à opérer selon l'une quelconques des revendications 1, 2,4, 5, 6 et 7, en partant de la 20-acétoxy (ou 20-hydroxy)dihydrocatharanthine issue de la première phase de l'étape a). 9. Procédé de synthèse de la vinrosidine, caractérisé en ce qu'il consiste à opérer selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 5, 6 et 7 en partant de la 15-acétoxy(ou 15-hydroxy) dihydrocatharanthine issue de la première phase de l'étape a). 10. Procédé de synthèse de la vincristine, caractérisé en ce qu'il consiste à oxyder la vinblastine préparée selon la revendication 8, à l'aide de sels de chrome. 11. Vinblasthe issue du procédé selon la revendication 8. 12. Vinrosidine issue du procédé selon la revendication 9. 13. Vincristine issue du procédé selon la revendication 10.