Brevet FR2338245A1 — publié le 19770812

- - - la présente invention se rapporte à de nouveaux composés de butyrophénone ayant une activité de dépression du système nerveux-central, a une composition pharmaceutique les contenant et à un procédé pour leur production. Ces nouveaux composés de butyrophénone peuvent être représentés par la f formule où Z est un groupe ayant l'une ou l'autre des formules [où R1 est un groupe benzyle, un groupe 2,4-dichlorobenzyle, un groupe 4-chlorocenzyle, un groupe 3,4-dichlorobenzyle , un groupe 3-trifluorométhylphényle, un groupe 3-trifluorométhyl-4-chlorophényle ou un groupe 3,4-dichlorophényle]; [où R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle inférieur, ou un groupe alcoxy inférieur]; [où la ligne en pointillé indique la présence facultative d'une liaison simple supplémentaire et R4 cst un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur]; [où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R6 es t un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène]; [où R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur]; [où R8 et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitue par un substituant choisi dans le groupe se composant d'halogene, de groupe alkyle inférieur et de groupe alcoxy inférieur]; [où R10 est un atome d'hydrogène, un groupe-alkyle inférieur, an groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle et n est un nombre entier de 1 à 4]; [où R11 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inféricur ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis dans le groupe se composant d'halogéne, de groupe alkyle inférieur, de groupe alcoxy inférieur et de groupe trifluorométhy- le,Y est un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe carbonyle ou un groupe ayant l'une ou 11 autre des formules -N-R12 et -C-R12 (où R12 est un atome d'hydrogène, un groupe alky OH le inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis dans le groupe se composant d'haloeè- ne, de groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur et trifluorométhyle) et m est un nombre entier de 1 à 4]; et Dans les définitions telles que mentionnées ci-dessus, les expressions "alkyle inférieur" et "alcoxy inférieur" comprennent des groupes ayant 1 à 4 atones de carbone et peuvent etre des groupes à channe droite ou ramifiée. Des exemples de ces groupes sont le groupe méthyle, éthyie, n-propyle, isopropyle, n-buty- le; isobutyle, t-butyle, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy et t-butoxy. Le terme "halogène" comprend le fluor, le chlore, le brome et l'iode. En conséquence, un objet de la présente invention est de prévoir de nouveaux composés de butyrophénone [I] ayant une act-- vité de-dépression sur le système nerveux central. Un autre okoet de la présente invention est de prévoir une composition pharmaceu- tique contenant les composés de butyrophénone [I]. Un autre objet de la présente invention est de prévoir un procédé pour la production des composés de butyrophénone [I]. Ces objets et d'autres encore apparaltront aux personnes expérimentées dans la technique à laquelle la présente invention se rapporte, d'après la description précédente et la description suivante. Selon la -présente Invention, les composés de butyrophénc- ne [I] peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule où A est un atome d'halogène (par exemple le chlore, le brome, l-'iode) et -C=W est un groupe carbonyle ou un groupe carbonyle protégé (par exemple W est un atome d'oxygène, un groupe éthylène dioxy ou un groupe éthylènedithio) avec un composé ayant la forme mule H-Z [III] où Z est tel que défini ci-dessus, pour donner un composé ayant la formule où Z et W sont-chacun tels que définis ci-dessus, éventuellement suivi de l'hydrolyse du dernier composé. Le composé [II] peut être préparé par réaction de m-fluorophénol avec un composé de formule A-CH2CH2CH2-CO-B [V] où A est tel que défini ci-dessus et B est un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle, éventuellement suivi de la protection du groupe carbonyle. La réaction de condensation du composé [Il] avec le compo- sé [III] sous la forme de sel ou de base libre est ordinairement réalisée dans un solvant inerte, tel qu'un hydrocarbure aromatique (par exemple le benzène, le toluène, le xylène), une amide (par exemple la diméthylformamide, la dinéthylacétamide), v.n éther (par exemple le dioxane, le tétrahydrofurane), un alcool (par exemple l'éthanol, le n-propanol, le butanol, l'alcool amylique), une alcanona (par exemple l'acétone, la butanone, la méthylisobu-bylcéCone) ou le diméthylsulfoxyde, à une température dans l'inter- valle allant de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du solvant. De préférence, on peut utiliser une substance basique telle qu'un carbonate alcalin (par exemple le carbonate de sodium, carbonate de potassium), un bicarbonate alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonaté de potassiwn), ün hydroxyde alcalin (par exemple la soude, la potasse) ou unie amine organique (par exemple la pyridine, la triéthylamine), comme agent se liant aüx acides. On peut également utiliser une petite quantité d'un agent accélérant la réaction, tel que l'iodure de potassium. L'hydrolyse peut être réalisée par n mode opératoire classique d1hydrolyse par un acide. Par exemple, elle peut être réalisée en traitant le composé [IV] par une substance acide, tel- le qu'un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique), un acide organique (par exemple l'acide oxalique, l'acide tartrique), ou une-résine acide échangeu- se d'ions, dans l'eau ou dans un alcanol (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol), ordinairement dans des conditions modérées, par exemple à la température ambiante. Rn outre l'hydrolyse peut être accélérée en augmentant la température. La réaction du m-fluorophénol avec le composé [V] est ordinairement- réalisée en présence d1 un acide de Lewis (par exemple le chlorure d'aluminium anhydre, le chlorure stannique, le trifluorure de boxe) à une température dans l'intervalle de 50 à 2500C, sans solvant. En outre, il est possible de réaliser cette réaction dans un solvant inerte, tel que du sulfure de carbone, du dichlorométhane, du nitrométhane ou du nitrobenzène. Dans la plupart des cas, la réaction peut etre accélérée aux températures élevées, de préférence de 100 à 200 C. la protection d'un groupe carbonyle peut etre réalisée par un mode opératoire classique. Des exemples spécifiques du composé de butyrophénone [I] sont les suivants la # -(4-oxo-1-phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-8-yl)2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)pipéridin-1-yl)-2hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yl]-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -(4-phénylpipérazino)-2-hydroxy-4-fluorobutyrophenone; la # -[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]-2-hydroxy-4- fluorobutyrophénone; la # -[4-benzyl-4-hydroxypipéridino)-2-hydroxy-4 fluorobutyrophénone; la # -[4-(4-chlorobenzyl)-4-hydroxypipéridino]-2-hydro- xy-4-fluorobutyrophénone; la # -morpholino-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -pyrrolidino-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -(4-benzoylpipéridino)-2-hydroxy-4-fluorobutyro phénone; la # -[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]-2-hydroxy-4 fluorobutyrophénone; la # -[4-(3-phénoxypropyl)pipérazino]-2-hydroxy-4-fluoro- butyrophénone; la # -[4-(2-phénoxyéthyl)pipérazino]-2-hydroxy-4-fluoro butrophénone; la # -[4-(2-diphénylaminoéthyl)pipérazino]-2-hydroxy-4- fluorobutyrophénone; la # -[4-(3-phénylthiopropyl)pipérazino]-2-hydroxy-4- fluorobutyrophénone; la # -[4-(3,3-diphényl-3-hydroxypropyl)pipérazino]-2 hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -[4-(4-phényl-4-hydroxybutyl)pipérazino]-2-hydroxy 4-fluorobutyrophénone; la # -(2-phénoxyéthylamino)-2-hydroxy-4-flurorbutyrophé none; la # -[2-(2-méthoxyphénoxy)éthylamino]-2-hydroxy-4- fluorobutyrophénone; la # -[2-(2-éthoxyphénoxy)éthylamino]-2-hydroxy-4-fluo robutyrophénone; la # -cyclohexylamino-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -(4-phénylcyclohexylamino)-2-hydroxy-4-fluorobuty rophénone; la # -[4-(4-fluorophényl)cyclohexylamino]-2-hydroxy-4 fluorobutyrophénone; la # -[4-(3-trifluorométhylphényl)-4-hydroxypipérdino] 2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -[4-(3-trifluorométhyl-4-chlorophényl)-4-hydroxy pipéridino]-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -[4-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxypipéridino]-2hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -[4-(3,4-dichlorobenzyl)-4-hydroxypipéridino]-2hydroxy-4-fluorobutyrophénone, etc... - Ces composés de butyrophénone [I] sous la forme de base libre peuvent être transformés en sels pharmaceutiquement accepta- bleus, tels que des sels d'addition avec des acides ou des sels d'ammonium quaternaire, par traitement avec des acides minéraux (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique), des acides organiques (par exemple 1!acide acétique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide lactique, l'acide succinique, acide tartrique, l'acide cinnami- que3 l'acide ascorbique), des halogénures d'alkyle, des halogénures d'aralkyle, des sulfonates aromatiques ou analogues. les composés de butyrophénone [I], sous la forme de base libre cu sous la forme de sel, peuvent avoir un grand nombre de propriétés pharmacologiques utiles, par exemple une activité de dépression du système nerveux central et une activité antiadrénergi- que. Ainsi, on les utilise cor'Jfle produits pharmaceutiques anti-pychose et anti-hypertensifs. Par exemple, ils présentent une activi- te anti-apomorphine chez les rats, supérieure à celle de la chlorcrc- mazine et de la # -[4-(4-chlorophényl)-4-hydroxypipéridino]-2-hydroxy-4-fluorobutyro phénone indiquée dans le brevet belge n0 753.472. Parmi les composés de butyrophénone [I3, ceux où Z est un groupe ayant l'une ou l'autre des formules et où R1, R4, R5 et R6 sont chacun tels que définis ci-dessus, présentent des propriétés anti-psychose particulièrement excellentes lorsqu'on les évalue par un test d'activité anti-apomorphine chez les rats. Les composés de butyrophénone [I], où Z est un groupe ayant la formule où R10 et n sont chacun tels que définis ci-dessus, présentent des propriétés de blocage a-adrénergique particulièrement souhaita- bles du point de vue thérapeutique, en tant qu'agent anti-hyperten sifs. Chacun des composés de butyrophénone [I] peut être amené à une forme convenable à l'administration, selon un procédé connu en soi. -Pour la préparation de compositions pharmaceutiques, ils peuvent être mélangés avec des supports ou des diluants tels que l'eau, l'huile de sésame, le phosphate da calcium, l'amidon, le talc, la caséine, le stéarate de magnésium, la méthylcellurosew les polyglycols, la gomme adragante et analogues, quelquefois avec des stabilisants et/ou des agents émulsionnants. De mélange résultant peut etre traité de manière classique pour former des tablettes, des capsules des pilules, des ampou- les et analogues. La dose orale ordinaire est 1- 200 mg quotidiennement. Des exemples de réalisation pratiques et préférés de la présente invention sont Illustrés par les exemples suivants qui ne sont donnés qu'à titre d'illustration et non pas de limita tion. EXEMPLE 1 Un mélange-de 53 g de m-fluorophénol, de 132 g de chlorüre de # -chlorobutyryle et de 270 g d'éthérate de trifluorure de bore a été chauffé au reflux pendant 5 heures et demie. Le mélan- ge résultant a été déversé dans de l'eau etde la glace et extrait à l'acétate d'éthyle. t'extrait a été lavé successivement avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de. sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous pression réduite. L'huile résiduelle a été distillée pour fournir de la -chloro-2-hydroxy-4-Siuorc- butyrophénone, p.e. 128-131 C/1,1 mm Hg. EXEMPLE 2 Un mélan e de 10 g de # -chloro-2-hydroxy-4-fluorobuty- rophénone, de 6,6 g de 4-(2-céto-1-benzimidazolinyl)pipéridine, de 2,6 g de bicarbonate de sodium, de 0,05 g dtiodure de potassium, et de 300 ml de toluène a été chauffé au reflux pendant 27 heures. Le mélange résultant a été déversé dans de l'eau et de la glace et extrait au chloroforme. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous pression- réduite. L'huile visqueuse ré- siduelle a été chromatographiée sur du gel de silice (dimension passant à travers un tamis dont l'ouverture de mailles est de 0,149- 0,074 min, soit 100 à 200 mesh) avec--de l'acétate d'éthyle comme agent d'élution pour donner la # -[4-(2-céto-1-benzimidazolinyl)pipéri- din-1-yl]-&alpha;-hydroxy-4-fluorobutyrophéone, p.f. 175 - 181 C. EXEMPL3-3 Un mélange de î8,75 g de % -chloro-2-hydroxy-4-fluoro- butyrophénone, de 5,25 g de bicarbonate de sodium de 15 g de 1-phé- nyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one, de 0,O2 g d'iodure de potassium et de 2 litres de toluène a été chauffé au reflux pendant 80 heures. la mélange résultant a été déversé dans de l'eau et de la glace et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du suifa- te de sodium anhydre et évaporé sous pression réduite. Le solide résiduel a été lavé à l'éther diéthylique pour donner la oxo-1-phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-8-yl)-2-hydroxy-4-fluoro butyrophénone, p.f. 215-220 C. EXEMPLE 4 De la même manière que dans les exemples 2 et 3, les com- posés suivants ont été obtenus le chlorhydrate de # -[4-(3-trifluorométhylphényl)-4-hydroxypipéridino]-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone, p.f. 218 - 221 C; le chlorhydrate de # -[4-(3-trifluorométhyl-4-chlorophényl)-4-hydroxypipéridino]-2"hydroxy-4-luorobutyrophénone, P. f 210 - 211 C; - le chlorhydrate de # -[4-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxypi- péridino]-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone, p.f. 202-210 C. la présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de-variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Composé, caractérisé en ce qu'il a la formule où Z est un groupe ayant l'une ou l'autre des formules [oh R8 et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, ou un groupe phényle éventuellement substitué par un substituant choisi dans le groupe se composant d'halogène, de groupe alkyle inférieur et alcoxy inférieur ; [où R10 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle et n est un nombre entier de 1 a 41; et un sel d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptable. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est le groupe ayant la formule suivante où R10 et n sont chacun tels que définis dans la revendication 1. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que z est le groupe ayant la formule où R8 et R9 sont chacun tels que définis dans la revendication 1. 4 - Procédé de production de composés de butyrophénone ayant la formule ou Z est tel que défini dans la revendication 1, et de leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule où A est un atome d'halogène et -C=W est un groupe carbonyle ou un groupe carbonyle protégé, avec un composé ayant la formule H-Z où Z est tel que défini dans la revendication 1, pour donner un composé ayant la formule où W et Z sont chacun tels que définis ci-dessus, éventuellement suivi de l'hydrolyse du dernier composé. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le composé de départ est celui préparé par réaction de m-fluorophénone avec un composé ayant la formule A-CH2CH2CH2-CO-B oit A est tel que défini dans la revendication 4 et B est un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle, pour donner un composé ayant la formule : où A est tel que défini ci-dessus, éventuellement suivi de la protection du groupe carbonyle du dernier composé. 6 - Composition pharmaceutique, notamment action d'activité de dépression du système nerveux central, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un des composés selon la revendication 1 et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 7 - Utilisation des composés selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'on les emploie comme agents psychotropes. 8 - Procédé de traitement d'un malade souffrant d'hypertension ou de maladie mentale, caractérisé en ce qu'il consiste a administrer un composé selon la revendication 1.