Brevet FR2340947A1 — publié le 19770909

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la tétrahydro-équinocandine B, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les composés répondant à la formule I dans laquelle m signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy éthyle1 un groupe alcoxyéthyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe furylméthyle ou tétrahydrofurylméthyle, ou encore un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, dont les noyaux benze- niques portent éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome, le groupe hydroxy et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ces substituants devant être identiques lorsqu'ils sont au nombre de deux, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupe-de formule -(CH2L-A-(CH2)2- dans laquelle A représente une simple liaison, un groupe méthylène ou oxy ou un groupe de formule -NR4 - oû R4 signi fie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente un reste de formule II dans laquelle R5 désigne le groupe -(CH2)16-CH3, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Le symbole m désigne de préférence O ou le nombre 1. Le substituant R1 représente de préférence un groupe cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hydroxyéthyle, alcoxyéthyle ou, en particulier, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. R2 représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Lorsque R1 représente un groupe alkyle, celui-ci contient de préférence de 1 à 9 atomes de carbone, en particulier de 1 à 6 atomes de carbone, et est avantageusement à chaîne droite ou ramifiée en a. Tout autre groupe alkyle représenté par ou contenu dans R1 et/ou R2 contient de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, en particulier un seul. Lorsque R1 représente ou contient un groupe cycloalkyle, celui-ci contient de préférence 3, 5 ou 6 atomes de carbone. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, a) on condense le composé de formule III RH (III) dans laquelle R3 a la signification déjà donnée, avec des composés de formule IV dans laquelle m, R1 et R2 ont les significations déjà données. La réaction peut être effectuée en présence d'un acide organique fort, comme par exemple l'acide p-toluènesulfonique ou méthanesulfonique, ou d'un acide minéral, comme par exemple l'acide chlorhydrique. On utilise de préférence de 8 à 20 moles du composé de formule IV par mole de composé de formule III. On opère de préférence dans un solvant polaire aprotique tel que le diméthylformamide. b) On élimine par hydrogénolyse le groupe R7 des composés de formule V dans laquelle m a la signification déjà donnée, R1 possède la même signification que R1 mais ne peut toutefois représenter un groupe phényle ou phénylalkyle substitués par un ou deux atomes d'halogène, R6 représente un groupe de formule II' (formule III voir page suivante) dans laquelle R5 désigne un groupe -(CH2)16-CH3 ou bien -(CH2)7-CH-CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-CH3 où les substituants des atomes de carbone réunis par une double liaison présentent la configuration cis, et R7 représente un reste susceptible d'être éliminé sous les conditions d'une hydrogénolyse, ce qui donne les composés de formule Ia dans laquelle m, R1 et R3 ont les significations$éj données. On peut effectuer la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour une hydrogénolyse ménagée, en présence d'un catalyseur. Comme catalyseur approprié, on peut citer le palladium sur charbon. Comme groupe protecteur R7, le groupe benzyloxycarbonyle convient particulièrement bien. On opère avantageusement dans un mélange d'éthanol et d'acide acétique. c) On soumet a une alkylation réductrice des composés de formule VI dans laquelle m, R1 et R6 ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Ib dans laquelle m et R3 ont les significations déjà données Il et soit R1 possède la même signification que R1 mais ne peut pas représenter un atome d'hydrogène et doit posséder un atome de carbone en a ayant au moins un atome d'hydrogène, I II et R2 signifie l'hydrogène, soit R1 possède la meme signi- fication que R1 et RI représente un groupe alkyle contenant 2 de 1 à 4 atomes de carbone, dont l'atome de carbone en a porte au moins un atome d'hydrogène. La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour une alkylation réductrice d'une amine au moyen d'une cétone ou d'un aldéhyde. On opère par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou l'oxyde de platine, avantageusement dans un solvant inerte, comme par exemple l'éthanol ou un mélange d'éthanol et d'acide acétique.Pour préparer des composés de formule Ib portant des atomes d'halogène comme substituants, on utilise de préférence le cyanoborohydrure de sodium en operant par exemple dans le méthanol En utilisant un excès de la cétone ou de l'aldéhyde appropriés, il est possible de transformer directement un composé de formule VI où R1 signifie l'hydrogène, en un composé dialkylé de formule II I Ib où R1 et R2 possèdent la même signification. Ce mode opératoire convient particulièrement bien pour préparer les composés diméthylés. Afin d'éviter la scission du cycle peptidique de la tétrahydro-équinocandine B, il convient d'effectuer les procédés décrits ci-dessus ainsi que le traitement ultérieur des produits obtenus, sous des conditions ménagées, par exemple en milieu neutre ou faiblement acide. Tous les procédés sont de préférence effectués à une température comprise entre -10 et 50Q, en particulier entre O et 200. Les composés de formule I sont avantageusement isolés sous forme de leurs acétates, qu'on peut ensuite transformer en sels d'addition d'acides minéraux tels que le chlorhydrate, ou en bases libres, selon les méthodes habituelles. Ces bases libres peuvent être transformées en sels d'addition d'acides et inversement, selon les méthodes connues. Les composés de formule V, utilisés comme produits de départ sous b), peuvent être préparés par réaction des composés de formule VII dans laquelle m, RI et R7 ont les significations déj données, 1 avec des composés de formule VIII RH (VIII) dans laquelle R6 a la signification déjà donnée. On peut opérer comme décrit sous a). Le composé de formule III, utilisé comme produit de départ sous a), est connu. I1 s'agit de la tétrahydro-équinocandine B oui est décrite dans le brevet belge nO 834 289 sous la dénomination tétrahydro-SL 7810/F. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de composés connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. Par vide poussé, il faut entendre environ 0,01 mm Hg. Toutes les proportions relatives à des mélanges de solvants sont exprimées en parties en volume; les autres proportions sont des rapports pondéraux. Sauf indication contraire, les produits finals sont séchés sous pression réduite à la température ambiante, pendant 15 heures. Exemple 1 Ether 2-aminoéthylique de la tétrahydro-équinocandine B a) A une solution de 21,32 g de tétrahydro-équinocandine B dans 180 ml de diméthylformamide, on ajoute sous agitation 39 g de chlorhydrate de 2-aminoéthanoi et 33,2 ml d'une solution anhydre d'acide chlorhydrique dans du diméthylformamide, contenant 1,46 g d'acide chlorhydrique. On agite ce mélange pendant 7 heures et demie, puis on le neutralise par addition de 35 ml d'une solution lN de bicarbonate de sodium.On évapore le mélange à siccité sous pression réduite à 600 et on reprend le résidu d'évaporation dans 100 ml de méthanol à 30-35 . On fait passer ce mélange à travers une colonne de 1,2 kg de Séphadex LH20 dans du méthanol en éluant avec du méthanol, On reprend le produit dans un mélange à parts égales de chloroforme et de méthanol, on ajoute 40 g de gel de silice et on évapore. On chromatographie le résidu d'évaporation sur colonne en utilisant, comme éluant, un mélange de chloroforme, de méthanol et d'eau dans le rapport 80:17,5:2 additionné de 0,5t d'acide acétique. On obtient ainsi l'acétate du composé du titre. b) Sous refroidissement à la glace, on traite l'acétate dans 20 ml de méthanol avec environ 30 ml d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique à environ 1%, jusqu'à ce que le mélange soit faiblement acide. On ajoute 400 ml d'éther, on filtre le précipité qui s'est formé et, après lavage avec de l'éther, on le sèche à la température ambiante pendant 15 heures sous vide poussé, ce qui donne le composé du titre sous forme de son chlorhydrate fondant à 200-2030; Cal20 -47l7 (c = 1,128 dans D 4770 le méthanol). c) Pour préparer le composé du titre à l'état libre, on agite pendant une heure 120 g de l'acétate obtenu sous a) dans 250 ml d'eau et 500 ml d'un mélange de chloroforme et d'isopropanol dans le rapport 7:3. On ajoute à ce mélange 450 ml d'une solution 1N de bicarbonate de sodium et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse a 4 reprises avec 500 ml d'un mélange de chloroforme et d'isopropanol dans le rapport 7:3. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à siccité.On reprend le résidu d'évaporation dans 300 ml de méthanol et on ajoute goutte à goutte 3 litres d'éther, ce qui fait précipiter le composé du titre à l'état de base libre, sous forme d'une poudre amorphe incolore qu'on laisse sécher pendant 15 heures sur P205, puis pendant encore 15 heures sous pression réduite. 20 I1 fond à 2l32l6a; talD = 45,10 (c = 1,597 dans le méthanol). Exemple 2 Ether 2-(i-pyrrolidinyl)éthyîigue de la tétrahydro équinocandine B A une solution de 11,5 g de l-(2-hydroxyéthyl)pyrro- lidine dans 500 ml de dioxaaae on ajoute sous agitation 20 g d'hydrate d'acide ptoluenesulfonique et 100 g de tamis moléculaire (Merck 4 ). Après 30 minutes, on sépare le tamis moléculaire par filtration et on traite le filtrat par 10,63 g de tétrahydroéquinocandine B. Trois heures après, on neutralise le mélange et on le traite comme décrit à l'exemple 1, ce qui donne le chlorhydrate du composé du titre sous forme d'une poudre amorphe fondant à 191-195 ; [&alpha;]20= -48,7 (c = 0,718 dans le D méthanol). Exemple 3 Ether 2-aminoethylique de la tétrahydro-équinocandine B a) On hydrogène pendant une heure une suspension de 400 mg de charbon palladié à 10% dans un mélange d'éthanol et d'acide acétique dans le rapport 9:1. On ajoute à cette suspension une solution de 4 g d'éther 2-(benzyloxycarbonylamino) éthylique de la tétrahydro-équinocandine B dans 50 ml d'un mélange d'éthanol et d'acide acétique dans le rapport 9:1. On hydrogène ce mélange à 200 pendant 5 heures sous la pression normale. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat, ce qui donne le composé du titre sous forme d'acétate. b) A 3,8 g de l'acétate obtenu ci-dessus dans 20 ml de méthanol on ajoute à 0 12 ml d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique contenant exactement 99 mg d'acide chlorhydrique. On ajoute à ce mélange 500 ml d'éther afin de faire précipiter le composé du titre sous forme de chlorhydrate. Apres filtration, lavage avec de l'éther et séchage pendant 16 heures, on obtient le chlorhydrate du composé du titre sous forme d'une poudre amorphe incolore fondant à 200-203 ; 20 [ ID = -47,7 (c = 1,128 dans le méthanol). Pour préparer le composé de départ, on procède comme décrit ci-après: On traite une suspension de 10,8 g de tétrahydroéquinocandine B dans 100 ml de dioxanne par 9,95 g de 2 (benzyloxycarbonylamino)ethanol et 300 mg d'acide p-toluènesulfonique. On agite ce mélange pendant 2 heures à la température ambiante, on le dilue avec 100 ml d'éther et on ajoute un litre d'hexane. On filtre le précipité qui s'est formé et on le reprend dans 500 ml d'un mélange de chloroforme et d'isopropanol dans le rapport 7:3. On lave la phase organique à trois reprises avec 100 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à siccité.On chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de chloroforme, de méthanol et d'eau dans le rapport 80:17,5:2, puis on le rechromatographie sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de chloroforme, de méthanol et d'eau dans le rapport 88:11:1, ce qui donne l'éther 2-(benzyloxycarbonylamino)ethylique de la tétrahydro-équino- candine B. Exemple 4 Ether 2-aminoéthylique de la tétrahydro-équinocandine B On hydrogène 0,92 g d'éther 2-(benzyloxycarbonylamino) 20 éthylique de l'équinocandine B tF = 172-176 ; [a3 D = 37,70 (c = 0,705 dans le méthanol)1 dans 10 ml d'un mélange d'éthanol et d'acide acétique dans le rapport 9:1, en présence de 100 mg de charbon palladié à 10%, en procédant comme décrit à l'exemple 3. On filtre le produit obtenu et on l'évapore à siccité. On traite le résidu par 5 g de gel de silice et on le chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de chloroforme, de méthanol et d'eau dans le rapport 70:25:4 additionné d'l% d'acide acétique. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'acétate.On peut convertir ce dernier en chlorhydrate et en base libre en procédant comme décrit à l'exemple 1 sous b) et c). Exemple 5 Ether 3-isopropylaminopropylique de la tétrahydro équinocandine B On hydrogène pendant une heure une suspension de 600 g d'oxyde de platine dans 60 ml méthanol. On y ajoute ensuite une solution de 6,5 g d'acétate de l'éther 3-aminopropylique de la tétrahydro-équinocandine B (voir exemple 8) dans 20 ml d'acétone et 60 ml d'éthanol. On hydrogène ce mélange pendant 6 heures à 200 et sous la pression atmosphérique. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité.On traite le résidu d'évaporation par 15 g de gel de silice, on le dispose sur une colonne de gel de silice et on élue avec un mélange de chloroforme, de méthanol et d'eau dans le rapport 80:17,5:2 additionné de 0,5% d'acide acétique, ce qui donne le composé du titre sous forme d'acétate. On peut convertir l'acétate en chlorhydrate amorphe, comme décrit à 20 l'exemple 1 b); ce dernier fond à 191-194 ; [&alpha;]D = -44,1 (c = 0,645 dans le méthanol). Exemple 6 Ether 2-diméthylaminoéthylîque de la tétrahydro-équinocandine B On hydrogène pendant une heure 500 mg de charbon palladié à 10% dans 50 ml d'un mélange d'éthanol et d'acide acétique dans le rapport 9:1. On ajoute à ce mélange une solution de 5 g d'acétate de l'éther 2-aminoéthylique de la tétrahydro-équinocandine B [voir exemple 1 a)) dans 50 ml d'un mélange d'éthanol et d'acide acétique dans le rapport 9:1 et 17,2 mi d'une solution à 35% de formaldéhyde. On hydrogène ce mélange pendant i8 heures à 200, sous la pression atmosphérique. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat et on traite le résidu d'évaporation par- 10 g de gel de silice.On le place ensuite sur une colonne de gel de silice et on élue avec un mélange de chloroforme, de méthanol et d'eau dans le rapport 65:30:5 additionné de 0,5% d'acide acétique, ce qui donne le composé du titre sous forme d'acétate. On transforme ensuite l'acétate en chlorhydrate amorphe, en procédant comme décrit à l'exemple 3 b). Ce dernier 20 fond à 197-202 -; IC'ID -46,20 (c = 0,85 dans le méthanol). Exemple 7 Ether 2-(o-chlorobenzylamino)éthylique de la -tétrahydro- équinocandine B On ajoute 315 mg de cyanoborohydrure de sodium à une solution de 5,85 g acétate de l'éther 2-aminoéthylique de la tétrahydro-équinocandine B et 1,4 g d'o-chlorobenzaldéhyde dans 125 ml de méthanol. On agite ce mélange pendant 2 heures, puis on l'évapore sous pression réduite à la tempéra- ture ambiante. On chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice et on le traite comme décrit à l'exemple 5, ce qui donne le composé du titre sous forme de-chlorhydrate 20 amorphe fondant à 180-183 ; [&alpha;]D = -47,3 (c = 0,70 dans le méthanol). En procédant comme décrit aux exemples prédécents, on peut préparer les composés de formule I du tableau I suivant. TABLEAU I R R ci . Point de ta]D (c dans Exemple i 2 fusion du D le methanol) chiorbydrate le methanol) .. ~ ~ . 81) H H 1 202 - 204 o - 42,20(0,74) 91) H H 2 202 - 206 0 - 41,90(0,70) 102) -CH3 H 0 191 - 194 - 41,80(0,63) 11 ) -C2H5 H 0 187 - 191 - 46,30 (o, 90) 12 - CH(CH3)2 R O 189 - 192 - 46,80(1,18) 32 132) -CH(CH3)Z H 1 191 - 194 - 44,10(0,55) 142) -CH(CH3)-C2115 H 0 196 - 200 D - 47,60(1,34) 152) -(CH2)3-C6H5 H O 0 192 - 194 - 44, 30(4 eo, 2 162) CH2OCll3 H 0 183 - 186 - 44,80(1,12) 172) -CH2U H 0 184 - 188 - 46,60(0,67) 182) H 0 190 - 192 - 45,30(1,82) 193) TCH3 -CII3 O CH3 0 197 - 202 - 46,20(0,85) k C2H5 -CH3 O 188 - 192 - 44,60(0,79) 213) LC2HS - C2H5 0 187 - 191 - 45,00(0,84) 1) préparé comme décrit à l'un quelconque des exemples 1 à 4 2) préparé comme décrit a l'un quelconque des exemples 1 à 6 3) préparé comme décrit à l'un quelconque des exemples 1, 2, 5 et 6. Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, notamment par une action antimycotique. Alors que sous les conditions habituelles les composés de formule I s'avèrent sans effet ou au plus faiblement efficaces contre les représentants habituels des souches bactériennes Gram positives et Gram négatives, ils présentent une remarquable action contre les levures et les champignons inférieurs, en particulier contre différentes souches de l'espèce Candida, pathogènes pour l'homme. On a déterminé les concentrations inhibitrices minimales des composés de formule I contre différents champignons et levures. Les essais de dilution en série utilisés pour ces déterminations ont été effectués selon les méthodes habituelles, avec un facteur de dilution de 2. Dans ces essais, l'incubation est pratiquée dans un mélange de glucose et de milieu de Sabouraud de pH 6,8, à 300. On évalue les résultats après 48 heures d'incubation pour les levures et les moisissures et après 7 jours pour les dermatophytes. A titre d'exemple, on a rassemblé dans le tableau IV suivant les résultats obtenus avec l'éther 2-aminoéthylique de la tétrahydro-équinocandine B contre un certain nombre de souches. (tableau IV voir page suivante) TABLEAU IV Organisme Concentration ir,hibi- tri ce minimale en g/ml Candida albicans (6 souches) 0,1 à 1,56 24 autres souches de l'espèce Candida 0,02 à 3,12 Trichophyton quinckeanum 12,5 Epidermophyton floccosum 12,5 Microsporum canis 25 Sporotrichum schenckii (2 souches) 50 L'efficacité des composés de formule I contre Candida albicans a également été mise en évidence in vivo dans l'essai de l'infection expérimentale de l'intestin chez la souris femelle.Selon cette méthode, on déplace par traitement aux antibiotiques l'équilibre de la flore intestinale normale en faveur de Candida albicans administré par voie orale (voir à ce sujet H.B.R. Seeliger, Handbuch der experimentellen Pharmakologie XVI/ll/A, page 27 et suivantes). Avec l'éther 2-aminoéthylique de la tétrahydro-équinocandine B, par exemple, on a constaté la guérison de 75% des animaux soumis à l'essai après administration de la substance par voie sous-cutanée à la dose de 25 mg/kg/jour, et la guérison de la totalité des animaux à la dose de 50 mg/kg/jour. L'action des composés de formule I contre Candida albicans a encore été confirmée in vivo dans l'essai de l'infection hématogène expérimentale chez la souris, décrit par H. Oswald et coll. dans Arzneimittel-Forsch. 8, 370-374 (1958). L'éther 2-aminoéthyliquede la tétrahydro-équinocandine B exerce dans cet essai une nette inhibition de l'infection après administration par voie sous-cutanée à la dose de 0,4 mg/kg jour. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés en thérapeutique comme antimycotiques, en particulier pour combattre Candida albican. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 10 et 500 mg de substance active, à prendre en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires. Les composés de formule I et leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, parentérale ou rectale, tels que des comprimés, des capsules, des solutions, des suppositoires ou des pommades. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmaceutique. On peut par exemple incoporer les nouveaux antibiotiques à une pommade à raison d'environ 5 à 50 mg de substance active par gramme de pommade.Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. Exemple de comEosition pharmaceutigue- comprimés Ether 2-aminoéthylique de la tétrahydroéquinocandine B 0,0300 g Stéarate de magnésium 0,0010 g Polyvinylpyrrolidone 0,0040 g Talc 0,0050 g Amidon de mais - 0,0100 g Lactose 0,1480 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéhylèneglycol 6000 0,0015 g Pour un comprimé pesant 0,200 g On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 30 mg de substance active. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la tétrahydro-équinocandine B, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle m signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy éthyle, un groupe alcoxyéthyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe furylméthyle ou tetrahydrofurylmethyle, ou encore un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, dont les noyaux benzé niques portent éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome, le groupe hydroxy et les groupes alkyle et alcoxy contenant de I à 4 atomes de carbone, ces substituants devant être identiques lorsqu'ils sont au nombre de deux, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupe de formule -(CH2)2-A-(CH2)2- dans laquelle A représente une simple liaison, un groupe méthylène ou oxy ou un groupe de formule -NR4 - où R4 signi fie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente un reste de formule II (formule II voir page suivante) dans laquelle R5 désigne le groupe -(CH2)16-CH3, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de la tétrahydro-équinocandine B, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle m signifie O ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, le groupe 2-hydroxyéthyle, 2-méthoxyéthyle, 2-furylmethyle ou 2-tétrahydrofuryl méthyle, ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau benzénique porte éven tuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes de chlore et de brome et les groupes hydroxy et méthoxy, ces substituants devant être identiques lorsqu'ils sont au nombre de deux, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R1 et R forment ensemble un groupe de formule -(CH2)-A-(CH ) - 1 2 2 22 dans laquelle A représente une simple liaison, un groupe méthylène ou oxy ou un groupe de formule -NR4 - ou R4 signi fie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente un reste de formule II dans laquelle R5 désigne le groupe -(CH2)16-CH3, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- L'éther 2-aminoéthylique de la tétrahydroéquinocandine B et les sels qu'il forme avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Un procédé de préparation des dérivés de la tétrahydro-équinocandine B répondant à la formule I dans laquelle m signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 -à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy éthyle, un groupe alcoxyéthyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe furylméthyle ou tétrahydrofurylméthyle, ou encore un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, dont les noyaux benzé niques portent éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome, le groupe hydroxy et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ces substituants devant être identiques lorsqu'ils sont au nombre de deux, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupe de formule -(CH2)2-A-(CH2)2- dans laquelle A représente une simple liaison, un groupe méthylène ou oxy ou un groupe de formule -NR4- où R4 signi fie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente un reste de formule II (formule II voir page suivante) dans laquelle R5 désigne le groupe -(CH2)16-CH3, et de leurs sels, caractérisé en ce que a) on condense le composé de formule III R3H (III) dans laquelle R a la signification déjà donnée, avec des composés de formule IV dans laquelle m, R1 et R2 ont les significations déjà données, ou b) on élimine par hydrogênolyse le groupe R7 des composés de formule V dans laquelle m a la signification déjà donnée, R1 possède la même signification que R1 mais ne peut toutefois représenter un groupe phényle ou phénylaikyle substitués par un ou deux atomes d'halogène, R6 représente un groupe de formule II' dans laquelle R5, désigne un groupe -(CH2)16-CH3 ou bien -(CH2)7-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-CH3 où les substituants des atomes de carbone réunis par une double liaison présentent la configuration cis, et R7 représente un reste susceptible d'être éliminé sous les conditions d'une hydrogénolyse, ce qui donne les composés de formule Ia dans laquelle m, RI et R3 ont les significations déjà 1 données, ou c) on soumet à une alkylation reductrice des composés de formule VI dans laquelle m, R1 et R6 ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Ib dans laquelle m et R3 ont les significations déjà données et soit R1 possède la même signification que R1 mais ne peut pas représenter un atome d'hydrogène et doit posséder un atome de carbone en a ayant au moins un atome d'hydrogène, I II et R2 signifie l'hydrogène, soit R1 possède la même signi I fication que R1 et R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, dont l'atome de carbone en a porte au moins un atome d'hydrogène, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5.- L'application en thérapeutique des dérivés de la tétrahydro-équinocandine B spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 3, a titre de principes actifs de médica- ments. 6.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la tétrahydroéquinocandine B répondant à la formule I dans laquelle m signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy éthyle, un groupe alcoxyéthyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe furylméthyle ou tétrahydrofurylméthyle, ou encore un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 a 10 atomes de carbone, dont les noyaux benzé niques portent éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome, le groupe hydroxy et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ces substituants devant être identiques lorsqu'ils sont au nombre de deux, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupe de formule -(CH2)2-A-(CH2)2- dans laquelle A représente une simple liaison, un groupe méthylène ou oxy ou un groupe de formule -NR4 - où R4 signi fie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente un reste de formule II dans laquelle R5 désigne le groupe -(CH2)16-CH3, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 7.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la tétrahydroequinocandine B répondant à la formule I dans laquelle m signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, le groupe 2-hydroxyéthyle, 2-méthoxye-thyle, 2-furylméthyle ou 2-tétrahydrofuryl- méthyle, ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau benzénique porte éven tuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes de chlore et de bromée les groupes hydroxy et méthoxy, ces substituants devant être identiques lorsqu'ils sont au nombre de deux, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aikyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupe de formule -(CH2)2-A-(CH2)2- dans laquelle A représente une simple liaison, un groupe méthylène ou oxy ou un groupe de formule -NR4 - oh R4 signi fie l'hydrogène ou un groupe aikyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente un reste de formule II (formule Il voir page suivante) dans laquelle R5 désigne le groupe -(CH2)16-CH3, a l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Un medicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'éther 2-aminoéthylique de la tétrahydro-équinocandine B, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9,- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 6 à 8, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.