Brevet FR2330403A1 — publié le 19770603

La présente invention est relative d de nouveaux dérivés polycycliques, à un procédé de préparation de ceuxci et à leur application en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule développée suivante dans laquelle X est l'oxygène, le soufre, un groupe NH, ou N-acyle, R1 représente l'hydrogène ou un radical mé méthyle, R2 et R3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur , acyloxy inférieur, trifluoron;éthyle,nitro ou amlno. L'acyle est de préférence un alcanoyle ayant avantageusement de 1 à 12 atomes de carbone et mieux jusqu'à 6 atomes de carbone. De meme les alcoyle et les portions alcoyliques des alcoxy qui figurent dans la formule ci-dessus ont jusqu'à 12 et mieux jusqu'à 6 atomes de carbone. L'invention comprend aussi les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques et les dérivés d1am- monium quaternaires des composés de formule (I). L'invention vise également un procédé de préparation des composés de formule (I) qui consiste à mettre à réagir un composé tricyclique de formule dans laquelle R2 et R3 ont les significations indiquées cidessus , X a les significations indiquées épalement ci-dessus à l'exception d'acyle, et Z est halogène, alcoylthio inférieur ou alcoxy inférieur, sur une amine de formule NH2 - CH2 - R dans laquelle R est éthynyle Si l'on désire que R1 soit méthyle et dialcoxyméthyle inférieur, si l'on désire que R1 soit l'hydrogène obtenant ainsi un intermédiaire de formule qui se cyclise, spontanément quand R est éthynyle mais par traitement en milieu aqueux acide quand R est dialcoxyméthyle, en le composé recherché et, pour obtenir un composé acylé en la position 9, à acyler celui dans lequel X est le groupe NN. En d'autres termes, on fait réagir un composé (II), dans lequel Z peut désigner un halogène, un groupement S-alcoyle (méthyl-thio) ou O-alcoyle inférieurs et les radicaux R2 et R3 ont les significations précitées, sur la propargylamine NH2 - CH2 - C # CH si l'on désire que R1 représente un radical méthyle (a), ou sur un aminoacétaldéhyde dialcoyl acétal de formule NH2 - CH2 - CH (OR4) 2 dans lequel R4 représente un radical alcoyle in férieur, si l'on désire que R1 représente l'hydrogène (b). Le schéma réactionnel est le suivant a) NH2-CH2-C-CH+dérivé ce dérivé intermédiaire (III) qui n'est pas isolé ce cyclise spontanément pour former le dérivé de formule (I), tRl = CH2). Cette réaction s'effectue dans un solvant organique inerte tel que le benzène, le toluène, le butanol, à la température ambiante ou à chaud, sous agitation constante pendant une durée comprise entre quatre et vingt heures. I1 est préférable, par ailleurs, d'employer un excès de propargylamine, celle-ci se décomposant partiellement à la suite d'un chauffage prolongé. L'utilisation d'un catalyseur n'est pas indispensable quoique sa présence, dans le milieu réactionnel, facilite et accélère la réaction. A titre d'agent catalyseur, on utilisera un acide sulfonlque avantageusement l'acide paratoluènesulfonique. b) NH2-CH2-CH(OR4)2+dérivé Alors que la cyclisation est spontanée dans la réaction avec la propargylamine, l'utilisation du dialcoyl acétal de l'aminoacétaldéhyde permet d'isoler le dérivé intermédiaire CIV). Cette réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le benzène, le toluène ou le butanol, par chauffage à reflux, à la température d'ébullition du solvant, pendant une durée de 4 heures à 20 heures. Gomme précédemment l'utilisation d'un catalyseur, tel que l'acide paratoluène sulfonique, permet d'obtenir de meilleurs rendements. Le dérivé (IV) une fois obtenu, il est néces- saire pour que sa cyclisation s'effectue, de lui faire subir un traitement acide à chaud et en présence d'eau. A titre d'acide, on utilisera avantageusement l'acide chlorhydrique, sulfurique ou acétique. A titre de dialcoyl acétal de l'aminoacétal- déhyde, on utilisera avantageusement les dérivés diméthylé ou di éthylé qui sont les plus couramment utilisés en synthèse organique. Les composés de formule (II) de départ sont des composés connus. Ils peuvent être préparés selon des procédés de synthèse décrits dans la littérature, notamment par J.A. COPPOLA (brevet des E.U.A. 3.412.193), J. SCHMUTZ, F. KUNZLE, F. HUNZIKER et R. GAUCH ( HELV. CHIM. ACTA, 1967, 50, 245), F. HUNZIKER, E. FISCHER et J. SCHMUTZ (HELV. CHIM. ACTA, 1967, 50, 1588). En ce qui concerne les substituants, alors que la valeur de R1 (H ou CH3) dépend de la voie de synthèse utilisée (a ou b), les autres radicaux R2 et R3 sont déterminés tels qu'ils apparaissent dans les matières de départ de formule (II). Les sels et les dérivés d'ammonium quaternaires des composés de formule (I) sont préparés par des procédés bien connus des spécialistes. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation des composés suivant l'invention. EXEMPLE N I Préparation de la méthyl-3 imidazo [1,2-d] dibenz0 /b,f/ oxazépine-1,4 - (dérivé ne 1) R1= méthyle, X=O. Dans une solution, refroidie à 0 C de 49,3 grammes de pentachlorure de phosphore dans 210cm3 de chlorure de chloracétyle, on ajoute, par portions et en agitant, 34 grammes d'oxime de xanthone. Le mélange est abandonné une nuit à température ambiante, puis concentré sous vide. Le résidu principalerent cnstitué de chlor-11 dibenzo [b,f] oxazépine-1,4 est débarassé des impuretés volatiles par addition et évaporation successives de toluène. La solution obtenue,après addition de 80 cm3 de propargylamine et 300 cm de benzène, est agitéependant 5 heures d température ambiante, puis concentrée sous vide. La phase aqueuse, obtenue par traitement du résidu avec de l'acide chlorhydrique N,est extraite é l'éther alcalimisée avec de l'hydroxyde de sodium 2N et de nouvean extraite à l'éther. Les fractions rganinues sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous vide. Afin d'achever la cyclisation de la propargylamidine intermédiaire (II) (X = 0, Z = Cl, R2 = R3 = H) le résidu est dissous dans le butanol et additionné de 0,5 gramme d'acide paratoluenesulfonique; la solution ainsi obtenue est chaufféependant 5 heures à reflux, puis concentrée sous vide. L'huile résiduelle est chromatographiée sur silice (éluant benzène - acétate d'éthyle 7/3) et le produit récupéré est transformé en chlorhydrate qu'on recristallise dans l!éthanol. On obtient, avec un rendement de 16 p 100, des cristaux blancs dont le point de fusion, déterminé au bloc Kofler, est de 210 - 2120C. EXEMPLE N 2 Préparation de l'imidazo [1,2-d] dibenzo [b,f] thiazépine 1,4 - (dérivé n 2) R1 = H; X = S. On chauffe pandant 18 heures à reflux um mélange de 13 grammes de chloro-ll dibenzo i,fg thiazépine 1,4 (II) (X = S, Z = C1, R2 = R3 = H), 13,65 grammes du diméthylacétal de l'aminoacétaldéhyde et 100 cm de toluène. La solution refroidie est lavée à liteau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu constitué par l'amidine intermédiaire (IV) est cristallisé dans l'isopropanol (rendement 63 p. 100 - fusion 1160 1170C); 9 grammes de l'amidine intermédiaire précédemment obtenue sont dissous dans 85 cm d'acide acétique à 90 p. 100 et la solution est chauffée pendant 16 heures à reflux. Après refroidissement, I'imidazobenzothiazépine est précipitée de la solution par addition d'ammoniaque, filtrée, lavée à l'eau et séchée On obtient avec un rendement de 100 p. 100 des cristaux blanc-grisâtre dont le point de fusion, déterminé au bloc Kofler, est de 1400 C. EXEMPLE N 3 Préparation de la méthyl-3 imidazo [1,2-d] dibenzo [b,f] triazépine 1,4 - (dérivé n 3) R1=méthyle, X=S. On chauffe pendant 15 heures à reflux un melange de 13 grammes de chloro-ll dibenzo Çb,fJthiazépine 1,4, 17,6 grammes de propargylamine et 75 cm3 de toluène. Après évaporation du solvant sous vide, on ajoute au résidu une solution aqueuse d'ammoniac et on extrait au chloroforme. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées. Le produit résiduel est transformé en chlorhydrate que l'on recristallise de l'isopropanol. On obtient des cristaux beiges (rendement 38 p. 100), dont le point de fusion, déterminé au bloc Kofler, est de 220 C. EXEMPLE N 4 Préparation de la 9H-imidazo [1,2-d] dibenzo [b,f diazépine-1,4 - (dérivé n 4) R1 = H; X = N. On chauffe pendant 16 heures à reflux un mélange de 3,6 grammes de méthylthio-ll 5H-dibenzo [b,f] diazépine-1, 4 (II) (X = -NH, Z = -CH3-S, R2 = R3 = Il), 0,88 gramme du diméthylacétal de l'aminoacétaldéhyde et 0,01 gramme d'acide paratoluène sulfonique dissous dans 30 cm de butanol. Après évaporation du solvant, le résidu est dissous dans le chloroforme. La solution est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide.On obtient une masse solide constituée de l'amidine, (IV) (X r -NH > R2= R3 = H) que l'on recristallise dans le benzène (rendement 75 . 100 - fusion 177 C). 6,5 grammes de l'amidine pré cédemment obtenue sont dissous dans 110 cm d'acide acétique à 90 p. 100 et la solution est chauffée pendant 18 heures à reflux. Après refroidissement, la solution est additionnée d'ammoniaque et extraite au chlorure de méthylène. Les fractions organiques sont séchées sur sulfate de sodium et évaporées. Le résidu solide est transformé en chlorhydrate que l'on recristallise dans l'éthanol. On recueille des cristaux jaunes (rendement 83 p. 100) dont le point de fusion, déterminé au bloc Kofler, est de 2100 C. EXEMPLE N 5 Préparation de la méthyl-3 9H-imidazo [1,2-d] diben [b,f] diazépine-1,4 - (dérivé n 5) R1=méthyle; X=N On chauffe pendant 5 heures à reflux un mélange de 9,6 grammes de méthylthio-ll 5H-dibenzo ,fg diazépine-1,4 (II) (X = -NH, Z = -CH3 S, R2 = R3 = H) 4,4 grammes de propargylamine, 0,01 gramme d'acide paratoluène sulfonique, dans 100 om. de butanol. Après concentration sous vide, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait au chlorure de méthylène. Les fractions organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, trai tées au noir animal, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est transformé en chlorhydrate que l'on recristallise dans l'étha- nol. On obtient, avec un rendement de 71 p. 100 des cristaux jau nâtres dont le point de fusion, déterminé au bloc Kofler, est de 2500 - 2560C. EXEMPLE N 6 Préparation de la méthyl-9 méthyl-3 9H-imidazo [1,2-d] dibenzo [b,f] diazépine-1,4 - (dérivé n 6) ; A 50cm d'anhydride acétique refroidi à 0 C on ajoute, goutte à goutte, 25 cm3 d'acide formique (98 à 100 p. 100). Le mélange est agité pendant 1S minutes à 500C, puis additionné de 0,04 mole de méthyl-3- 9H-imidazo [1,2-d] dibenzo b,f, diazépine1,4. Après agitation pendant 3 heures à 500C, puis refroidissement, le mélange réactionnel est versé sur de la glace. La phase aqueuse est alcalinisée par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis extraite au chlorure de méthylène. Les fractions organique s sont séchées sur sulfate de sodium, puis concentrées sous vide. Le résidu solide est recristallisé d'un mélange éthanol-éther diisopropylique (1/1). Avec un rendement de 78 p. 100, on recueille des cristaux jaunes dont le point de fusion est de 204 - 2060C. EXEMPLE N 7 Préparation de l'acétyl-9 méthyl-3 9H-imidazo [1,2-d] dibenzo [b,f] diazépine-1,4 - (dérivé n 7) ; R1= méthyle, R2=R3=H; X = N CO CH3 On chauffe pendant 7 heures à reflux un mélange de 4,7 grammes de méthyl-3 9H-imidazo [1,2-d] dibenzo [b,f] diazépine-1,4, 0,050 gramme d'acide paratoluène sulfonique et 50cm d'anhydrique acétique. Le résidu obtenu après évaporation sous vide est dissous dans le chlorure de méthylène. La phase organique est lavée au moyen d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 5 p. 100, puis à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, additionnée de noir animal, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est recristallisé dans le mélange éthanol-éther diisopropylique (1/1). On obtient, avec un rendement de 78 p. 100, des cristaux jaunâtres dont le point de fusion, déterminé au bloc Kofler, est de 204 C. On été préparés en outre le dérivé n 8 la chloro-7 9H-imidazo ,2-dl dibenzo [b,f] diazé pine-1,4, chlorhydrate - (cristaux jaunes - fusion 2600C - rendement 32 p. 100) selon le mode opéra toire de l'exemple 4; R1=R3=H, R2=Cl; X= NH le dérivé n 9 la chloro-6 9H-imidazol [1,2-d] dibenzo [b,f] diazé pine-1,4, chlorhydrate (cristaux jaunes - fusion 2190C - rendement 43 p. 100) selon le mode opéra toire de l'exemple 4; R1=R3=H; R2=Cl; X = NH le dérivé ne 10 la chloro-7 méthyl-3 9H-imidazol [1,2-d] dibenzo [b,f] diazépine-1,4, chlorhydrate ( cristaux jaunes fusion 2250C - rendement 52 p. 100) selon le mode opératoire de l'exemple 5; R1=méthyle; R2=R3=H; ; X = NH le dérivé n ll la chloro-6 méthyl-3 9H-imidazo [1,2-d] dibenzo diazépine-1,4, chlorhydroate (cristaux jaunes fusion 220 C - rendement 89 p. 100) selon le mode opératoire de l'exemple 5; Rl=méthyle; R2=C1; R3=H X = NH le dérivé n 12 la chloro-6 formyl-9 méthyl-3 9H-imidazol [1,2-d] dibenzo [b,f] diazépine-1,4 (cristaux blancs fusion 148 - 1500C - rendement 85 p. 100) selon le mode opératoire de l'exemple 6; R1= méthyle;R2=Cl; le dérivé n' 13 R3=H,X = NCHO È,2-dJ le dérivé n 13 l'acétyl-9 chloro-6 méthyl-3 9H-imidazo dibenzo [b,f] diazépine-1,4 (cristaux jaune pâle fusion 194 - 1960C - rendement 76 p.100) selon le mode opératoire de l'exemple 7; R1= méthyle; R2=Cl; R3= H; X = N CO CH3 le dérivé n 14 l'acétyl-9 chloro-7 méthyl-3 9H-imidazo [1,2-d] di benzo [b,f] diazépine-1,4 (cristaux jaune pâle fusion 2120C - rendement 50 p.1O0) selon le mode opératoire de l'exemple 7; R1= méthyle; R2=C1; R3 H;X = N CO CE, le dérivé n 15 la propionyl-9 méthyl-3 9H-imidazol [1,2-d] dibenzo [b,f] diazépine-1,4 (cristaux jaune pâle - fusion 226 C - rendement 70 p. 100) selon le mode opéra toire de l'exemple 7; R1= méthyle; R2=R3=H; X I N CO C H5 Les résultats des essais toxicologique et pharmacologique qui sont rapportés ci-après mettent en évidence la bonne tolérance et les intéressantes activités des dérivés de l'invention, notamment anti-inflammatoire et antalgique.L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des actions anti-inflammatoire et antalgique caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) ainsi que les sels d'addition avec un acide ou les dérivés d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables de ce dérivé. ETUDE TOXICOLOGIQUE Cette étude a mis en évidence la bonne tolérance et la faible toxicité des dérivés de l'invention. A titre indicatif, la DL 50/24H/Kg de poids corporel déterminée, pour la voie intraveineuse, chez la souris, par la méthode de Miller & Tainter, est de 110 mg pour le dérivé ne 1, 75 mg pour le dérivé n' 2, 97 mg pour le dérivé ne 3, 3,49 mg pour le dérivé n 5, 80 mg pour le dérivé n 7, 31 mg pour le dérivé n 10, 28 mg pour le dérivé n 11, 75 mg pour le dérivé n 14 et 83 mg pour le dérivé n 15. Les essais effectués tout au long des études de toxicité aiguë, chronique, subchronique ou retardée, ont mis en évidence la bonne tolérance des dérivés de l'invention qui n'ont jamais provoqué de réaction locale ou générale, ni de perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués. ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1. Wction~anti-inflammat2iEe a) méthode de ltoedème localisé provoqué parla carragénine Une solution de carragénine (0,1 ml) à 1 p. 100, est injectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat au temps 0. Les animaux du lot traité reçoivent en outre, par la voie orale, 100 mg/Kg du dérivé à tester respectivement 1 heure avant, en même temps que l'injection de l'agent phlogogène, puis une heure et deux heures et demie après. Les mesures qui sont effectuées à l'aide du micromètre de ROCH aux temps 0, une heure, deux heures, trois heures et cinq heures après l'administration de la carragénine permettent de déterminer, en fonction du temps, le pourcentage d'activité anti-inflammatoire. Les résultats sont consignés dans le tableau suivant Pourcentage d'activité anti-inflammatoire @ère @@@@@ @ème @@@@@ @ème @@@@@ @ème dérivés 2 heure 3 heure 5 heure 2 39 46 48 48 4 44 50 56 58 5 42 51 55 56 6 36 42 47 17 52 9 33 42 44 49 10 45 48 53 54 12 42 50 54 56 14 38 43 46 51 15 44 48 51 56 b) méthode de l'oedème généralisé à l'ovalbumine Une injection intrapéritonéale simultanée de 1 ml d'ovalbumine et de 0,5 ml d'une solution aqueuse de bleu Evans à 1 p. 100 est effectuée sur le rat. D'autre part, on administre per os aux animaux du lot traité 100 mg/Kg du dérivé à tester une heure avant et en même temps que l'ovalbumine. L'intensité du phénomène ainsi provoqué est notée par un chiffre allant de 1 à 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire. On détermine ainsi la moyenne de I'intensité oedémateuse et le pourcentage de diminution de la réaction oedémateuse par rapport au témoin, en fonction du temps. Les pourcentages d'activité anti-inflammatoire obtenus à la 2ème et 3ème heure après l'injection d'ovalbumine sont consignés dans le tableau suivant Pourcentage d'activité anti-inflammatoire dérivés 2ème heure 3ème heure 2 48 54 4 52 61 5 54 62 6 49 60 9 49 59 10 46 54 12 48 56 14 52 60 15 47 61 2.Action antalgique a) méthode de l'acide acétique de Koster, Anderson et de Beer (Fed. proced. 18, 1959, 412,1,626) L'injection intrapéritonéale d'une solution diluée d'acide acétique provoque, chez les souris, des mouvements d'extension caractéristiques et répétés sous l'effet de la douleur. L'administration du médicament de l'invention aux animaux du lot traité, à la dose orale de 100 mg/Kg, 30 minutes avant l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, montre que par rapport au lot témoin non traité, le nombre d'étirements est nettement diminué dans les 30 minutes-suivantes. Le pourcentage d'antalgique ainsi déterminé est de 59 p. 100 pour le dérivé n 1, 54 p. 100 pour le dérivé n 2, 56-p. 100 pour le dérivé n 3, de 45 p. 100 pour le dérivé n 6, de 51 p. 100 pour le dérivé n 8, 53 p. 100 pour le dérivé n 10, de 52 p. 100 pour le dérivé n Il et de 49 p. 100 pour le dérivé n 13. b) méthode de la stimulation mécanique de Haffner (Deutsch. Wissch. 1959, 55, pages 731 à 733) qui consiste à placer une pince à forcipressure à la base de la queue d'une souris et à noter le nombre de morsures que l'animal se porte en essayant de se débarasser de la pince. La diminution du nombre de morsures avant et après l'adminis- tration orale du médicament à tester à la dose de 100 mg/Kg permet de déterminer l'activité antalgique des dérivés de l'invention. Les pourcentages moyens d'antalgie ainsi déterminés après 30 minutes, 1 heure, 2 heures et 3 heures sont consignés dans le tableau suivant Pourcentage d'activité antalgique dérivés après 30 mn. après 1H. après 2H. après 3H. l 1 67 60 57 50 2 71 66 58 52 3 63 60 54 45 6 72 68 62 58 8 65 61 56 49 10 68 64 61 -56 pourcentage d'activité antalgique dérivés après 30 mn après 1H. après 2H. après 3H. 11 65 60 55 51 13 66 62 56 53 Les résultats de ces études ont mis en évidence la bonne tolérance et les intéressantes propriétés anti-inflammatoire et antalgique des dérivés de l'invention qui peuvent être utilisés avec profit en médecine humaine et vétérinaire. Le médicament de l'invention peut être présenté, pour ladministration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes et sirop. I1 peut aussi être présenté, pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,010 gramme à 0,300 gramme de principe actif, les doses administrables par 24 heures pouvant varier de 0,010 gramme à 0,900 gramme de principe actif selon l'âge du patient et l'affection traitée. On donnera, ci-après, à titre d'exemple non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1. COMPRIMES DRAGEIFIES dérivé n 3 0,100 g talc.............................. 0,010 g NOYAU amidon de mais O,OlOg gomme laque....................... 0,005 g stéarate de magnésium * 0,005 g talc............................... 0,010 g amidon de blé...................... 0,010 g gomme arabique 0,005 g gomme laque........................ 0,003 g ENROBAGE gélatine 0,002 g cire blanche 0,001 g cire carnauba 0,001 g sucre q.s.p 1 comprimé dragéifié 2. COMPRIMES dérivé n 7.......................... 0,150 g talc 0,010 g lactoses # 0,015 g stéarate de magnésium 0,005 g amidon............................... 0,010 g 3. CAPSULES dérivé n 9.......................... 0,100 g stéarate de magnEslum 0,010 g talc 0,010 g 4. GOUTTES dérivé n 13......................... 5,00 g excipient aromatisé 50 ml 5. SOLUTE INJECTABLE dérivé n 14......................... 0,15 g solute isotonique q.s.p... 3 ml Le médicament de l'invention, outre son excellent tolérance, a montré qu'il produisait des effets anti-inflammatoire et antalgique remarquables. Il est administré avec profit dans le traitement de tous les phénomènes inflammatoires douloureux, dans les rhumatismes inflammatoires et abarticulaires, les affections vertébrales et arthrosiques, les névralgies et les algies, en oto-rhino-laryngologie, odontostomatologie, en traumatologie et dans les suites chirurgicales. REVENDICATIONS 1. Comosés de formule dans laquelle X est l'oxygène, le soufre, un groupe NH ou N-acyle, R1 représente l'hydrogène ou un radical méthyle, R2 et R3 sont chacun indépendamment l'un de ltautre, l'hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur , acyloxy inférieur, trifluorométhyle, nitro ou amino et leurs sels. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisées en ce que l'acyle est un alcanoyle ayant, de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone. 3 Composés suivant la revendication 1, caractérisées en ce que les alcoyle et les portions alcoyliques des alcoxy ont jusqu'à 12 et mieux jusqu'à 6 atomes de carbone. 4. La méthyl-3 imidazo [1,2-d] dibenzo [b,f] oxazépine1,4, l'imidazo [1,2-d] dibenzo [b,f] thiazépine 1,4, la méthyl-3 imidazo [1,2-d] dibenzo [b,f] thiazépine 1,4, la 9H imidazol [1,2-d] dibenzo [b,f] diazépine-1,4, la méthyl-3 9H-imidazol [1,2-d] dibenzo [b,f] diazépine-1,4, la formyl-9 méthyl-3 9H-imidazo [1,2-d] dibenzo [b,f] diazépine-1,4, l'acétyl-9 méthyl-3 9H-imidazo [1,2-d] dibenzo [b,f] diazépine-1,4, la chloro-7 9H-imidazol [1,2-d] dibenzo [b,f] diazépine-1,4, la chloro-6 9H-imidazo [1,2-d] dibenzo [b,f] diazépine-1,4, la chloro-7 méthyl-3 9H-imidazol [1,2-d] dibenzo [b,f] diazépine-1,4, la chloro-6 méthyl-3 9H-imidazo [1,2-d] dibenzo b,f] diazépine-1,4, la chloro-'6 formyl-9 méthyl-3 9H imidazo [1,2-d] dibenzo [b,f] diazépine-1,4, l'acétyl-9 chloro-6 méthyl-3 9H-imidazo [1,2-d] dibenzo [b,f] diazépine-1,4, l'acétyl-9 chloro-7 méthyl-3 9H-imidazo [1,2-d] dibenzo [b,f] diazépine-1,4, la propionyl-9 méthyl-3 9H-imidazo [1,2-d] dibenzo [b,f] diazépine-1,4 et leurs sels. 5, Un procédé de préparation des substances définies à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre à réagir un composé tricyclique de formule dans laquelle R2 et R3 ont les significations indiquées à la reven-dication I, X a les significations indiquées à la revendication 1 à l'exception d'acyle, et Z est halogène, alcoylthio inférieur ou alcoxy inférieur, sur une amine de formule NH2 - CH2 - R dans laquelle R est éthynyle si l'on désire que R1 soit méthyle et dialcoxyméthyle inférieur, si l'on désire que R1 soit l'hydro- gène obtenant ainsi un intermédiaire de formule qui se cyclise, spontanément quand R est éthynyle mais par traitement en milieu aqueux acide quand R est dialcoxyméthyle,enla substance recherchée et, pour obtenir une substance acylée en la position 9, à acyler celle dans laquelle X est le groupe -NE. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la réaction en présence d'un catalyseur, notamment d'acide paratoluènesulfonique. 7. Médicament notamment anti-inflammatoire et antalgique, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4. 8. Médicament suivant la revendication 7, caractéri sé en ce qu'il est présenté en doses unitaires contenant de 0,010 gramme à 0,300 gramme de principe actif en vue d'une administration de 0,010 à 0,900 gramme de principe actif par 24 heures.