Brevet FR2333518A1 — publié le 19770701

La présente invent@ on concerne de nouveaux dérivés de pyr3zolone, un procédé permettant de les obtenir ainsi que des médicaments qui les contiennent. Il est connu cue l'on peut utiliser certa-ins drivés pyrazoliques comme antipyrétiques, analgésiques et antiphlogistiques (voir G. Ehrhart et H. Ruschig, "Arzneimittel", tome 1, page 148 (1972)). Toutefois, les 2-(ss-naphtyloxy)-éthylpyrazolones substituées sont des composés nouveaux en eux-mêmes et par leurs propriétés thérapeutiques. La Demanderesse vient de découvrir les très rompes propriétés thérapeutiques des pyrazolones de formule générale I dans laquelle R1 est un atome dthydrogène, un groupe trifluorométhyle ou un reste alkyle, aryle, aralkyle ou hétéroaryle, chacun de ces restes étant éventuellement substitué et R désigne un reste naphtyle non substitué dans le cas où RI est un atome d'hydrogène, un groupe trifluoro méthyle, alkyle ayant plus de 4 atomes de carbone, hétéroaryle ou aryle ou aralkyle substitué, sinon R2 désigne un reste naphtyle renfermant 1 à 3 substi tuants identiques ou différents choisis entre les rad caux balogéno, trifluorométhyle, alkyle, alcényle, alkoxy, alkylamino, cyano, trifluorométhoxy, nitro, hydroxy, SOn-alkyle (n = 0 à 2) ou SOn - trifluoro méthyle (n = O à 2), 2 substituants du reste aryle pouvant éventuellement s'associer pour former un noyau isocyclique ou hétérocyolique ramifté ou non ramifié, saturé ou non saturé, pentasonal à bestagenal, qui peut renfermer 1 ou 2 atomes d'oxygène ou de soufre, ou bien un reste biphényle. Outre la forme qui est représentée par la formule 1, les composés de l'invention peuvent aussi exister sous l'une des formees tautomères suivantes ou comme mélanger de ces former tautomères, R et R désignant les restes indiqués ci-dessus. la Demanderesse a en outre découvert que les pyrazo- lones de formule I peuvent etre obtenues par un procédé qu consiste A) à faire réagir des hydrazines de formule II R - O - CH2 - CH2 - NH - NH2 II (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) avec des dérivés d'acide ss-cétonique de formule III :: (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus et X désigne un reste partant tel qu'un reste hydroxy, alkoxy, aralkoxy, amino ou alkylamino), le cas échéant en présence dc solvants iner- tes et de catalyseurs basiques ou acides tels que des hydroxydes et des carbonates de métaux alcalins et alcalino-terroux ou tels que des acides halogénhydriques, l'acide aulfurique ou des acid sulfoniques, à des températures comprises catre 10 et 200 C ;; B) à faire réagir des dérivés naphtoxyéthyliques de formule IV R2 - O - CH2 - CH2 - A IV (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus et A désigne un reste partant tel qu'un halogène ou un reste dialkyloxonium, dialkylsulfonium ou trialkylammonium ou un reste acide arylou trifluorométhylsulfonique) avec des dérivés de pyrazolone-(5) de formule V (dans-laquelle R a la définition donnée ci-dessus), le cas échéant en présence de solvants inertes et de bases minérales ou organiques telles que des hydroxydes, carbonates, alcoolates, hydrures ou amidures de métaux alcalins, à des températures comprises entre 10 et 2000C ; ou C) à faire réagir des dérivés d'acide acétylènecarboxylique de formule VI (dans laquelle R1 a la définition donnée ci-dessus et Z reFré- sente un reste hydroxy, alkoxy, aralkoxy, amino ou alkylamino) avec des hydrazines de formule II R - O - CH2 - CH2 - NH - NH2 (dans laquelle R2 a la définition donnée ci-dessus), le cas échéant en présence de solvants inertes et de bases minérales ou organiques, à des températures comprises entre 50 et 2000C. Il est surprenant de constater que les nouvelles -naphtyloxyéthylpyrasolones de l'invention déploient une grande activité antithrombotique. Parmi les dérivés connus de pyrazolone (5), on n'en connaissait aucun qui-fut doué d'activité antithrombo+ique, en sorte que les composés de l'invention constituent une classe nouvelle de substances en raison de ces effets pharmaceutiques spéciaux et sont à considérer comme un enrichissement du domaine pharmaceutique. Selon la nature des matières premières utilisées, la synthèse des composés de l'invention peut être illustrée par les schémas suivants, pour lesquels on a choisi à titre d'exemples la 3-méthyl-1-(2-(6-fluoro-ss-naphtyloxy)éthyl)-pyrazolone-(5) et la 3-pbényl-1 (2-(8-fluoro--naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) et on a omis de reproduire les stades intermédiaires possibles du processus réactionnel, susceptibles d'être isolés. Variante A du procédé Dans la variante A du procédé, en fait réagir une hydrazine de formule II R2 - 0 - CH2 - CH2 - NH - NH2 II avec un dérivé d'acide ss-cétonique de formule lIT Dans la formule II R2 désigne de préférence un reste naphtyle non substitué ou portant 1, 2 ou 3 substituants identiques ou différents choisis entre des radicaux alkyle ou alcényle ayant chacun jusqu'à 8 atomes de carbone, notamment jusqu'à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant jusqu'à 6 et notamment jusqu'à 4 atomes de car bone, cycloalkyle ou cycloalcéryle ayant 5 à 7 atomes de carbone, halogéno tels que fluoro, chloro ou bromo, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylmercapto, méthylsulfonyle, trifluorométhylmercapto, trifluorométhylsulfonyle, nitro, cyano, dialkylamino, hydroxy, carboxamido ou sulfamido, dont l'atonie d'azote est éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant chacun 1 à 4 atomes de carbone, les grou pesalkyle mentionnés ci-dessus pouvant former en association avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique pentagonal à heptagonal qui renferme le cas échéant un atome d'oxygène comme autre hétéroatome,- ou qui est substitué le cas échéant par un groupe SOn-alkyle dans lequel n est égal à O ou 2 et le reste alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone, deux substituants du noyau naphtyle pouvant le cas échéant s'associer pour former un noyau isocyclique ou hétérocyclique ramifié pu non ramifié, saturé ou insaturé, pentagonal à heptagonal, qui peut renfermer un atome d'oxygène ou de soufre, ou bien un reste diphényle désigne en particulier un reste naphtyle non substitué ou un reste naphtyle qui porte un ou des substituants identiques ou différents choisis entre des radicaux bromo, chloro, fluoro, méthyle, méthoxy, éthyle, méthylmercapto, nitro, trifluorométhyle, ou bien R2 représente un reste biphényle. les dérivés d'hydrazine de formule Il que lton doit utiliser comme matières premières sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus dans la littérature (voir A. N. Rosit et R.S. Sagitullin, "Uspekhi Khimii" 1964, pages 159 et suivantes ; "Houben-Weyl" tome X, 2, pages 40 et suivantes). On mentionne à titre d'exemples les composés suivants: 2-(3-éthyl-B-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(6-éthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(8-éthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(6-éthyl-1-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(7-éthyl-3,4-iiméthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1-((éthylthio)-méthyl)-ss-naphtyloxy)-ethylhydrazine 2-(3-allyloxy-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(3-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(4-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(5-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(6-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(7-bromo-ss-naphtyloxy)éthylhydrazine 2-(8-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(4-bromo-1-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1-bromo-3-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1-bromo-4-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(3-bromo-1-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(6-bromo-1-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(6-bromo-1-chloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(6-bromo-1,3-dichloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(6-bromo-1-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1-bromo-6-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1-bromo-6-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(6-bromo-4-chloro-1-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(3-tertiobutyloxy-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(6-tertiobutyl-1-chloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1-chloro-4-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1-chloro-6-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(4-chloro-1-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1-chloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(3-chloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(4-chloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(6-chloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(8-chloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1,3-dichloro-ssssnaphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1,4-diméthoxy-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(3,6-diméthoxy-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(6,7-diméthoxy-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(7,8-diméthoxy-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(3,5-diméthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(6,7-diméthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(7,8-diméthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1,6-dinitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(4,8-dinitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(6-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(8-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(3-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(8-iodo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(8-isopropyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(6-méthylmercapto-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1-(méthylmercaptométhyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1-(méthoxyméthyl)-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(3-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(4-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1-(méthylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(3-(méthylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(5-(méthylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(7-(méthylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(3-(méthylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(6-(trifluorométhylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(6-(diméthylaminométhyl)-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(3-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(4-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(5-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(7-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(8-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(6-nitro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(3-trifluorométhyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(4-trifluorométhyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(6-trifluorométhyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(3,4,7-triméthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(3,5,8-triméthyl-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1,3,6-tribromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1,4,6-tribromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1,3,4-trichloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine 2-(1,3,6-trichloro-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine Dans la formule Ill R1 désigne de préférence un atome d'hydrogène, , un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1 à C4, éventuellement substitué par un halogère, un groupe alkoxy en C1 ou C2, un groupe méthylmercarto ou un groupe phénoxy, ou tien R1 représente un reste carbalkoxyalkyle ou pyridyle, ou un reste phényle non substitué ou portant un ou deux substituants identiques ou différents cheisis entre des ra- dicaux alkyle ou alcényle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant jusqu'à 4 atomes do carbone, cycloalkyle ou cyclo- alcényle en C5 à C7, halogéno tels que fluoro, chloro ou bromo, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, nitro ou phényle ou bien un reste benzyle non substitué ou portant un ou deux substituents identiques ou différents choisis entre des radicaux alkyle ou alcényle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ou. cycloalcényle en C5 à C7, halogéno tels que fluoro, chloro ou bromo, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, nitro ou phényle. les dérivés d'acide ss-cétonique de formule II que l'on utilise comme matières premières sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus dans la littérature (voir "Org. Synth. Ccll." I, page 249). On mentionne à titre d'exemples les composés suivants acétylacétate d'éthyle acétylacétate de méthyle acétylacétate de n-propyle acétylacétate dtisopropyle acétylacétate de n-butyle trifluoracétylacétate d 'éthyle proplcnylacétate de méthyle benzoylacétate d'éthyle (4-chlorobenzoyl)-acétate d1 éthyle (3-méthylbenzoyl)-acétate de méthyle (4-méthoxybenzoyl)-acétate d'éthyle (3-nitrobenzoyl)-acétate d'éthyle (phénylacétyl)-acétate d éthyle ((4-fluorophényl)-acétyl)-acétate de méthyle ((3-trifluorométhylphényl)-acétyl)-acétate d'éthyle (méthylmercapto)-acétylacétate d' éthyle (cyclohexyl)-acétylacétate d' éthyle On considère comme diluants tous les solvants organiques inertes et le cas échéant dilués avec de l'eau, dans la mesure où ils sont miscibles à l'eau. Ce sont de préférence des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène, le xylène, les hvdrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorobenzène, des alcools tels que le méthanol, lléthanol, le propanol, le butanol, l'alcool benzylique, l'éther monométhylique de glycol, des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diméthylique de glycol, des ami.des tels que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, le triamide hexaméthylphosphorique, des sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde, des sulfones telles que la tétraméthylène-sulfone et des bases telles que la pyridine, la picoline, la collidine, la lutidine et la quinoléine. Comme agents basiques de condensation, on considère des bases minérales et organiques. Ce sont de préférence des hydroxydes alcalins tels que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium et des alcoolates tels que des alcoolates de sodium et de potassium. On considère comme catalyseurs acides des acides minéraux et organiques. Ce sont de préférence des hydracides halogénés, l'acide sulfurique et des acides sulfoniques tels que l'acide toluène sulfonique et l'acide trifluorométhylsulfonique. les températures de réaction peuvent varier entre d'assez larges limites. On opère généralement entre 10 et 200JC, de préférence entre 20 et 1000G, On opère à la pression normale, mais on peut aussi opérer en vase clos, sous pression élevée. Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention suivant le schéma réactionnel A, on fait réagir 1 mole de l'hydrazine et 1 mole de l'ester d'acide p-cétonique. On peut alors partir aussi bien d'un sel d'addition d'acide de l'hydrazine que de cette dernière sous la forme libre. L'addition de 1 à 1t) % d'un catalyseur est avantageuse. On peut aussi procéder en ajoutant au mélange réactionnel une quantité correspondante d'une base pour neutraliser le sel dthydrazine éventuellement choisi. On peut aussi conduire la réaction en préparant tout d'abord un composé à noyau ouvert puis en cyclisant ce composé dans une seconde étape réactionnelle par voie thermique ou par l'action d'un agent basique ou acide de condensation pour former des composés conformes à l'invention. Toutefois, il est particulièrement avantageux d'utilise ser la synthèse à une seule étape. les composés conformes à l'invention se présentent, lorsqu'on opère de la sorte, sous la forme de leurs sels et peuvent etre purifiés par recristallisation dans un solvant organique convenable ou par dissolution dans de la lessive de soude diluée, filtration en présence de noir animal et reprécipitation par des acides dilués. Variante B du procédé Dans la variante B du procédé, on fait réagir un dérivé naphtoxyéthylique de formule IV R2 ~ O - CH2 - CH2 - A IV avec un dérivé de pyrazolone-(5) de formule V Dans la formule IV : A . est de préférence un reste partant tel qu'un halogène ou un reste dialkyloxonium, dialkylsulfonium ou tri alkylammonium, ou bien un reste acide phényl- ou trifluorométhylsulfonique, mais en particulier le chlore ou le brome, et R2 a de préférence la définition indiquée dans la variante A du procédé. les composés de formule IV que l'on utilise comme matires premières sont connus ou peuvent être préparées par des procédés connus dans la littérature (voir par exemple Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", Tome V, 3 (1952) et Tome V, 4 (1960)).A titre d'exemples de composés halogénés que l'on utilise, on mentionne en particulier les composés su.ivants chlorllre de 2-(B-naphtyloxy )-éthyle bromure de 2-(ss-naphtyloxy)-éthyle bromure de 2-(6-bromo-B-naphtyloxy)-éthyle chlorure de 2-(6-n-butyl-1-chloro-ss-naphtyloxy)-éthyle chlorure de 2-(8-chloro-ss-naphtyloxy)-éthyle chlorure de 2-(5,8-dibromo-ss-naphtyloxy)-éthyle chlorure de 2-(6,7-diméthoxy-B-naphtyloxy)-éthyle chlorure de 2-(1,6-dinitro-ss-naphtyloxy)-éthyle chlorure de 2-(8-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthyle chlorure de 2-(8-isopropyl-ss-naphtyloxy)-éthyle chlorure de 2-(1-isopropényl-ss-naphtyloxy)-éthyle chlorure de 2-(6-méthylmercapto-ss-naphtyloxy)-éthyle chlorure de 2-(1-((méthylmercapto)-méthyl)-ss-naphtyloxy) chlorure de 2-(1-(méthoxyméthyl)-ss-naphtyloxy)-éthyle chlorure de 2-(6-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyle chlorure de 2-(3-méthoxy-5-nitro-ss-naphtyloxy)-éthyle chlorure de 2-(5-méthylsuflonyl-ss-naphtyloxy)-éthyle chlorure de 2-(6-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthyle chlorure de 2-(1-méthylthio-ss-naphtyloxy)-éthyle chlcrure de 2-(6-nitro-B-naphtyloxy)-éthyle chlorure de 2-(6-propyl-ss-naphtyloxy)-éthyle chlorure de 2-(5-trifluorométhyl-ss-naphtyloxy)-éthyle chlorure de 2-(5-trifluorométhylsulfonyl-ss-naphtyloxy)-éthyle Dans la formule V R1 a la définition indiquée pour la variante A. du procédé. Les dérivés de py@@zelone-(5) de formule V que l'on utilise comme matières premières sont connus: ou peuvent être pré- parés par des procédés connus dans la littérature (voir par exemple B. Graham et Collaborateurs, "J. Amer. Chem. Soc." 71 983 (1949) ; R. Jones et Collaborateurs, "Tetrabedron" 19,1497 (1963)). A titre cl ' 'exemples de composés de fermulr. V qiie l' on peut utiliser conformément à l' invention, on mentionne les compo- sés suivants 3-(2-éthoxyéthyl )-pyrazolone-5 3-(2-propyloxyéthyl)-pyrazolone-5 3-(2-n-butyloxyéthyl)-pyrazolone-5 3-(2-isopropyloxyéthyl ) -pyrazolone-5 3-(4-chlorophény)-pyrazolone-5 3-(3,4-diméthylphényl)-pyrazolone-5 3-(4-nitrophényl)-pyrazolone-5 3-(3-trifluorométhylphényl)-pyrazolone-5 3-(cyclohexylméthyl)-pyrazolone-5 3-benzylpyrazolone-5 3-(3,4-difluorobenzyl)-pyrazolone-5 3-(4-nitrobenzyl)-pyrazolone-5 3-(méthoxycarbonylméthyl)-pyrazolone-5 Comme diluantes, on considère tous les solvants inertes. Ce sont de préférence des hydrocarbures tels que le benzène, lp toluène, le xylène, des alcools tels que le méthanol, l'étbanol, le propanol, le butanol, l'alcool benzylique, l'éther monométhyli- que du glycol, des éthere tels que le téti-ahydrofirarne, le dioxanne, l'éther diméthylique du glycol, des amides tels que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, le triamide hexaméthylphosphorique, des sulfoxydec. tels que le diméthylsulfoxyde et des sulfones telles que la tétraméthylènesulfone. Comme bases, on considère des bases minérales et organiques. Ce sont de préférence des hydroxydes et des carbonates alcalins tels que l'hydroxyde et le carbonate de sodium, des alcoolates tels que l'alcoolate de sodium, der hydrurou et des amidures alcalins tels que l'hydrure ou l'amidure de sodium. les températures de réaction peuvent varier entre d'assez larges limites. De préférence, on opère entre 2C et 120 C. On conduit la réaction à la pression normale, mais on peut aussi opérer en vase clos, sous pression élevée. Dans la mise en oeuvre de la variante B du procédé de l'invention, on prépare tout d'abord un sel, dans un solvant convenable, à partir d'une mole du dérivé de pyrazolone V, à l'aide d'une quantité équimolaire d'une base. On ajoute à la solution de ce sel une mole du composé halogéné et on agite le-mélange réactionnel total, de préférence à température élevée. Pour isoler les composés de l'invention, on procède de préférence comme suit : on chasse le solvant par distillation sous vide, on reprend le résidu dans liteau et on acidifie légèrement le mélange aqueux. Les composés de l'invention que l'on obtient en opérant de la sorte sont faciles à purifier par recristallisation dans un solvant convenable. Variante C du procédé Dans la variante C, on fait réagir un dérivé d'acide acétylènecarboxylique de formule VI avec d-es hydrazines de formule II R2 - 0 - CH2 - CH2 - NH - 2 II Dans la formule VI R1 a Te préférence la définition indiquée dans la variante A et z2 désigne de préférence un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy éventuellement ramifié en C1- à C6,notamment un groupe alkoxy en C1 ou C2, un groupe benzyloxy, un groupe amino ou un groupe alkylamino ou dialkylamino ayant dans chaque cas 1 à 4 atomes de carbone par radical alkyle. les dérivés d'acide acétylènecarboxylique de formule VI que l'on utilise comme matières premières sont connus ou peuvent être préparés par destrocédés connus dans la littérature (voir par exemple "Beilsteins Handbuch der organischen Chemie" 2, I:II, pages 1447 et suivantes (1961) et 9, III, pages 3061 et suivantes (1971)). On mentionne à titre d'exemples les composés suivants: ester éthylique d'acide propiolique, ester n-butylique d'acide propiolique, ester isopropylique d'acide propiol.que, ester benzylique d'acide propiolique, propiol2.mide, diméthylamide propiolique, éthylamide propiol.ique, ester éthylique d'acide tétrolique, ester n-propylique d'acide tétrolique, ester iso propylique d'acide tétrolique, ester éthylique d'acide phénylpropiolique, ester n-butylique d'acide phénylpropiolique, ester isopropylique d'acide phénylpropiolique, ester benzylique-d'acide phénylpropiolique, phénylpropiolamide, éthylamide phénylpropiolique, diméthylamide phénylpropiolique. Dans la formule VI, R a la définition donnée pour la variante A du procédé. les détails donnés dans la variante A du procédé en ce qui concerne la préparation et l'indication d'exemples sont valables dans ce cas également. Comme diluants, on considère tous les solvants organiques inertes, le cas échéant dilués avec de l'eau dans la mesure où ils sont miscibles à l'eau. Ce sont de préférence des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène, le xylène, des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorobenzène, des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le ropanol, le butariol, l'alcool benzylique, l'éther monométhylique du glycol, des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diméthylique du glycol, des amides tels que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolïdone, le triamid e hexaméthylphosphori- que, des sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde, des sulfones telles que la tétraméthylène-sulfone et des bases telles que la pyridine, ia picoline, la colGidine, la lutidine et la quinoléine. A titre d'exemples d'agents basiques de condensation, on considère des bases minérales et organiques. Ce sont de préférence des hydroxydes de métaux alcalins tels quc l'hydroxyde de sodium, le carbonate de portant ion et des alcoolates tels que les alcoolates de sodium et de potassium. les températures de réaction peuvent varier entre d'assez larges limites. On opère généralement entre 50 et 200 C, de préférence entre 70 et 150 C. On conduit la réaction à la pLes- sion normale ; toutefois, on peut également opérer en vase clos, sous pression élevée. Dans la mise en oeuvre de la variante du procédé suivant le schéma réactionnel C, on fait réagir le cas échéant dans un diluant convenable 1 mole du dérivé d'acide acétylènecarboxylique VI avec 1 mole de l'hydrazine II. les composés de l'invention que l'on obtient le plus souvent à 11 état cristallin, le cas échéant après évaporation du diluant, sont faciles à purifier par recristallisation dans un solvant convenable. les indications de quantités données à propos des variantes A à C sont naturellement sujettes à de légères variations. A titre d'exemples de substances actives conformes à 11 invention, on mentionne en particulier les composés suivants, en plus de ceux qui sont indiqués dans les exemples de préparation: 3-méthyl-1-(2-(3-allyloxy-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méuhyl-1-(2-(6-bromo-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-t-(2-(3-bromo-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-t-(2-(4-bromo-ss-naphfyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(6-bromo-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-trifluorométhyl-1-(2-(7-brome-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(8-bromo-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(4-bromo-1-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(1-bromo-3-nitro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(1-bromo-4-nitro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(3-bromo-1-nitro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(6-bromo-1-chloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(6-bromo-1,3-dichloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone (5) 3-méthyl-1-(2-(6-bromo-1-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(1-bromo-6-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(1-bromo-6-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(6-bromo-4-chloro-1-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(1-(2-butényl)-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(6-tertio-butyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(4-tertio-butyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(6-butyl-5-éthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(6-tertiobutyl-1-chloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(1-chloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(3-chloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(4-chloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-trifluorométhyl-1-(2-(6-chloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone (5) 3-trifluorométhyl-1-(2-(8-chloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-trifluorométhyl-1-(2-(1,3-dichloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)pyrazolone-(5) 3-trifluorométhyl-1-(2-(1,7,8-trichloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)pyrazolone-(5) 3-trifluorométhyl-1-(2-(1-chloro-4-nitro-ss-naphtyloxy)-éthyl)pyrazolone-(5) 3-trifluorométhyl-1-(2-(1-chloro-6-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthyl)pyrazolone-(5) 3-trifluorométhyl-1-(2-(1-chloro-6-méthoxy-ss-naphtyloxy)éthyl)pyrazolone-(5) 3-trifluorométhyl-1-(2-(4-chloro-1-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(3,4-dichloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(5,8-dichloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(4,8-dichloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(3,6-diméthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(5,6-diméthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(6,7-diméthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(3,4-diméthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(7,8-diméthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(6,7-diméthoxy-1-méthyl-ss-naphtyloxy-éthylone-(5) pyrazolone-(5) 3-méthyl-i -(2-(6, 7diméthyl--naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-trifluorométhyl-i -( 2-(7, 8îméthyl--naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(4,6-diméthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(5,7-diméthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(4,8-diméthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(3,8-dinitro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(4,7-dinitro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(4,8-dinitro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(6-éthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(8-éthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(7-éthyl-8-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(1-((éthylthio)-méthyl)-ss-naphtylOxy)éthyl)- pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(6-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(8-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(3-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1 (2-(8-isopropyl--naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-( 5) 3-méthyl-1-(1-isopropényl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(6-méthylmercapto-ss-naphtyloxy)éthyl)pyrazolone-(5) 3-méthyl- -( 2-( i méthylmercaptométhyl-p-naphtyloxy)-éthyl) pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(1-méthoxyméthyl-ss-naphtyloxy)éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(3-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(4-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(5-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl- -(2-(7-méthoxy-p-naphtyloxy)-éthyl )-pyrazolone-(5) 3-trifluorométhyl-1-(2-(6-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl)-Pyrazolone-(5) 3-trifluorométhyl-1-(1-(8-méthoxy-ss-naphtylxoy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(6-méthoxy-1,5-diméthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(3-méthoxy-5-nitro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone (5) 3-méthyl- -(2-( i -(méthylsulfonyl )--naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(3-(méthylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(5-(méthylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone (5) 3-méthyl-1-(2-(6-(méthylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone (5) 3-méthyl-1-(2-(7-(méthylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone (5) 3-méthyl-1-(2-(8-(méthylsulfonyl)-ss-naphtylxoy)-éthyl)-pyrazolone (5) 3-méthyl-1-(2-(6-(méthylsulfinyl)-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone (5) 3-méthyl-1 (2-(6-(trifluorométhylsulfonyl)--naphtyloxy)-éthyl) pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(7-(trifluorométhylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthylpyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(8-(trifluorométhylsulfonyl)-ss-naphtyloxy)-éthyl)pyrazolone-(5) 3-méthyl-i -(2-( 1 -méthyl--naphtyloxy)-éthyl )-pyrazolone-( 5) 3-méthyl-1-(2-(3-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(4-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(5-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(6-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-i (2-(7-méthyl--naphtyloxy)-éthyl )-pyrazolone-( 5) 3-méthyl-1-(2-(8-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(3-nitro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(4-natro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1 -(2-(5-nitro-p-naphtyloxy)-étbyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(6-nitro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl=1-(2-(7-nitro-ss-naphtyloxy)-ethyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(8-nitro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(3-trifluorométhyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(4-trifluorométhyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(5-trifluorométhyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-méthyl-1-(2-(6-trifluorométhyl-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone (5) 3-méthyl-1-(2-(1,3,4-trichloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-(4-nitrophényl)-1-(2-(3-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone (5) 3-(4-méthoxyphényl )- -(2-( 6-fluoro-f3-naphtyloxy )-éthyl)- pyrazolone-(5) 3-éthyl- -(2-(8-fluoro--naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-benzyl-1 -(2-(3-fluoro-(3-naphtyloxy )-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-(4-fluorobenzyl)-1-(2-(6-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone (5) 3-(3,4-dichlorobenzyl)-1-(2-(8-fluoro-ss-naphtyloxy)-éthyl)pyrazolone-(5) 3-n-butyl-1 -(2-( 6-chloro--naphtyloxy)-éthyl )-pyrazolone-(5) 3-cyclohexyl-1-(2-(8-chloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-(2-méthoxyéthyl)-1-(2-(4-chloro-ss-naphtylxoy)-éthyl)-pyrazolone (5) 3-(2-(méthylmercaptométhyl)-1 -(2-( 6-cloro--naphtyloxy)-éthyl) pyrazolone-(5) 3-isopropyl-1-(2-(8-chloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-n-butyl-1-(2-(4-chloro-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) 3-(pyridyl-(3)-1-(2-(6-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthyl-pyrazolone-(5) 3-(3,4-diméthoxyphényl)-1-(2-(7-méthyl-ss-naphtyloxy)-éthylpyrazolone-(5) 3-(3, 4-diméthoxybenzyl)- -(2-(8-méthyl--naphtyloxy)-éthyl- pyrazolone-(5) 3-éthyl-1 -( 2-( 6-méthoxy-P-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazoîone-(5) 3-cyclohexylméthyl-1 -( 2-(7-méthoxy-p-naphtyloxy)-éthyl )- pyrazolone-(5) 3-trifluorométhyl-1-(2-(8-méthoxy-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone (5) les nouveaux composés de l'invention sont des substances que l'on peut utiliser comme médicaments. Lorsqu'on les administre par voie orale ou parentérale, ces substances réduisent notablement. la formation de caillots et peuvent donc etre utilisées pour le traitement et la prophylaxie de maladies thrombo-emboliques, Les nouvelles substances actives peuvent etre incorporées de manière connue dans les formulations classiques telles que comprimés, capsules, dragées, pilules, granulés, sirops, émulsions, suspensions et solutions, en utilisant des supports ou solvants inertes non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique. Le composé doué d'activité thérapoutique doit alors être présent dans chaque cas à une concentration d'environ 0,5 à 90 % en poids du mélange total, c'est-à-dire en quantités qui sont suffisantes pour couvrir l'intervalle posologique indiqué. les formulations sont préparées par exemple en diluant les substances actives avec des solvants et/ou des supports, en utilisant éventuellement des émulsifiants et/ou des dispersifs par exemple, lorsqu'on utilise l'eau comme diluant, on peut le cas échéant ajouter un solvant organique, comme solvant auxiliaire. A titre d'exemples de substances auxiliaires, on men- tionne les substances suivantes l'eau, des solvants organiques non toxiques tels que de- paraffines (par exemple des fractions de pétrole), des huiles végétales (par exemple l'huile d'arachide ou de sésame), des alcools (par exemple lléthanol, le glycérol),des glycols (par exemple le propylène-glycol, le pob'éthylène-glycol), des supports solides, par exemple de poudres minérales naturelles (telles que des kaolins, des argiles, le talc, la craie), des poudres minérales synthétiques (par exemple la silice et les silicates fortement dispersés), des sucres (par exemple le saccharose, le lactose et le glucose), des émulsifiants tels que des émulsiflants non ionogènes et anionogènes (par exemple des esters polyéthyléniques d'acides gras, des éthers polyoxyéthyléniques d'alcools gras, des alkylsulfonates et des arylsulfonates), dec dispersifs (par exemple la lignine, la méthylcellulose, l'amidon et la polyvinylpyrrolidone) et des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc, l'acide stéarique et le laurylsulfate de sodium). L'administration est effectuée de façon classique, de préférence par voie orale ou parentérale. Dans le cas de l'administration par voie orale, des comprimés peuvent naturellement contenir, en plus des supports mentionnés, des adjuvants tels que le citrate de sodium, le carbenate de calcium et le phosphate de calcium, en association avec divers excipients tels que l'amidos, de préférance la fécule de pomme de terre, des gélatines etc. En outre, on peut ajouter des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc pour la confection de comprimés. Dans le cas de suspensions et./ou d'élixirs aqueux qui sont destinés à être administrés par voie orale, les substances actives peuvent être associées avec diverses substances modifiant le goût ou divers colorants, en plus des substances auxiliaires indiquées ci-dessus. Dans le cas de l'administration par voie parentérale, on peut utiliser des solutions des substances actives qui renferment des véhicules liquides convenables. E général, il est apparu avantageux d'admirlstrer par voie parentérale des quantités de substance active d'environ 0,01 à 50 et de préférence d'environ0,1 à 10 mg/kg de poids corporel par jour pour obtenir des résultats efficaces ; pour l'ad- ministration orale, la posologie va d'environ 0,1 à 500 et de préférence de 0,5 à 100 mg de substance active par kg de poids corporel par jour. Cependant, il peut, le cas échéant, être nécessaire de s'écarter des quantités indiquées, à savoir en fonction du poids corporel de l'animal d'essai et du mode d'administration, mais aussi sur la base de lrespèce animale et de son comportement individuel vis-à-vis du médicament ou de son mode d-e formulation et de l'instant ou de l'intervalle de temps où l'administration est effectuée. Ainsi, dans quelques cas, on peut obtenir des résultats satisfaisants avec une quantité de substance active inférieure à la quantité minimale mentionnée ci-dessus tardis que dans d'autres cas, la limite supérieure mentionnée doit être dépassée. Dans le cas de l'administration d'assez grandes quantités, il peut être recommandable de répartir ces quantités en plusieurs prises individuelles au cours d'une journée. Ces indications sont valables pour l'application des composés de l'invention tant en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire. L'exemple suivant illustre les formulations des composés de l'invention. On broie 200 g de 3-benzyl-1-(2-(3-fluoro-ss-naphtyl- oxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) pour former une poudre que l'on mélange avec 300 g de lactose et 200 g de fécule de ponte de terre et que l'on transforme en grareules par passage à travers un tamis, après humidification à l'aide d'une solution aqueuse de gélatine. Après séchage, on ajoute 60 g de -talc et 5 g de laurylsulfate de sodium. A partir de ce mélange, on prépare environ 10 000 comprimés contenant chacun 20 mg de substance active. Pour mettre en évidence l'activité antithrombotique des composés de l'invention, on a administré à des rats la 3-(trifluorométhyl)-1 -(2-(P-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) décrite dans l'exemple 2. Les autres composés sont doués de propriétés comparables. On met à nu la veine jugulaire gauche de rats pesant 170 à 180g, anesthésiés à l'éther,et on la congèle à -129C pendant 2 minutes pour stimuler la formation d'un caillot. 4 heures dus tard, le caillot est retiré de la veine et pesé. les animaux d'essai ont absorbé la substance active dans une suspension de gomine adragante juste avant l'abaissement de température de la paroi du vaisseau. L'essai d'activité antithrombotique protectrice est donc effectué au cours des 4 premières heures qui suivent la stimulation de la formation du thrombus. les résultats des essais effectués avec les composes de l'invention sont reproduits sur le tableau suivant TABLEAU Animaux témoins, Animaux traités sans substance avec le compo active se de l'inven- tion (100 mg/kg par voie orale) Poids duRcaillot en g (valeur moyenne) 115 12 52 8 Nombre d'essais @ 14 12 Inhibition, % 0 54 les résultats mortrent que les composés de l'inveu- tion inhibent notablement la formation de thrombi veineux. Après une période d'action de 4 heures, le poids des caillots est réduit de 54 %. les composés de l'invention conviennent donc pour la prophylaxie de maladies thrombo-emboliques. Outre l'effet inhibiteur exercé sur la formation de thrombi, les composés de l'invention se caractérisent par un effet thrombolytique intense. Des cail]ots déjà formés sont redissous sous leur influence. Des effets thrombolytiques correspor- dants n'ont pu être obtenus jusqu'à présence que par l'administration intraveineuse répétée de doses toxiques de composés fibrinolytiques tels que la streptokinase et l'urokinase tandis que les composés de l'invention sont administrés- par voie orale et une seule fois par jouir. Ils représentent donc un enrichissemet du domaine pharmaceutique. Exemple 1 (Variante A) 3-(2-méthoxy-isobutyl)-1-(2-(ss-naphtyloxy)-éthyl pyrazolone-(5) On ajoute 0,1 mole (20,2 g) de 2-(ss-naphtyloxy)- éthylhydrazine dans un peu d'ethanol absolu à 20,2 g C0,1 mole) d'ester éthylique d 'acide (ss,ss-diméthyl-ss-méthoxypripionyl)- acétique dans 20 ml d'éthanol absolu. lorsque la réaction exothermique initiale est terminee, on fait refluer le mélange réactionnel pendant 4 heures. Après refroidissement, on concentre ce mélange. Cela entraîne la précipitation du produit réactionnel brut.Pour purifier ce produit, on le fait recristalliser dans un peu d'éthanol Rendement : 23,1 g (68 % de la théorie) Point de fusion : 98-100 C Exemple 2 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 i, on obtient la 3-trifluorométhyl-1-(2-(ss-naphtyloxy)-éthylpyrazolone (5) à partir de trifluoracétylacétate d'éthyle et de 2-(ss- naphtyloxy )-éthylhydrazine. Rendement : 59 % d la théorie Point de fusion : 202-204 C. Exemple 3 En suivant le mode opératoire décrit di l1exem- ple 1, on obtient la 3-(méthoxycarbonylméthyl)-1-(2-(ss-naphyl- oxy)-éthylpyrazolone-(5) à partir d'ester éthylique d'acide (&gamma; -méthoxycarbonyl)-acétylacétique et de 2-(ss-naphtyloxy) éthylhydraslne. Rendement : 65 % de la théorie Pont de fusion : 155-1570C. Exemple 4 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient la 3-(méthylmercaptométhyl)-1-(2-(ss-naphtyloxy)-éthyl) pyrazolone-(5) à partir d'ester éthylique d'acide &gamma; -(méthylmercapto)-acétylacétique et de 2-(ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine. Rendement : 83 % de la théorie Point de fusion ; 143-145 C. Exemple 5 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient la 3-(cyclohexylméthyl)-1-(2-(ss-naphtyloxy)-éthyl) pyrazolone-(5) à partir d'ester éthylique d'acide -cyclohexylacétylacétique et de 2-(ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine. Rendement : 86 % de la théorie Point de fusion : 158-160 C. Exemple 6 On obtient la 9-méthyl-1-(2-(6-méhoxy-B-naphtyloxy)- éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire de exemple 1 à partir d'acétylacétate de méthyle et de 2-(6-méthoxy-P- naphtyl oxy ) -éthylhydra eine . Rendement : 59 % de la théorie Point de fusion : 182-184 C Exemple 7 On obtient la 3-méthyl-1-(2-(5-bromo-ss-naphtyloxy)- éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire de l'exemple l à partir d'acétylacétate d 'isopropyle et de 2-(5-bromo-ss-naphtyl- oxy ) -éthylhyd razine. Rendement : 84 % de la théorie Point de fusion : 175-177 C Exemple 8 On obtient la 3-trifluorométhyl-1-(2-(5-bromo-ss- naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de trifluoracétylacétate d'éthyle et de 2-(5-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine. Réndement : 57 % de la théorie Point de fusion : 210-212 C. Exemple 9 On obtient la 3-(méthylmercaptométhyl)-1-(2-(5-bromo- ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, à partir de 2-(5-bromo-ss-naphtyloxy)-éthyl- hydrazine et de &gamma; -méthylmercaptoacétylacétate de méthyle. Rendement : 63 % de la théorie Point de fusion : 160-162 C. Exemple 10 On obtient la 3-(méthoxycarbonylméthyl)-1-(2-(5- bromo-ss-naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire de l'exemple 1 à partir d'acétonedicarboxylate de méthyle et de 2-(5-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine. Rendement : 54 % de la théorie Point de fusion : 177-1790C. Exemple 11 On obtient la 3-cyclohexylméthyl-1-(2-(5-bromo-ss- naphtyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de &gamma;-cyclohexylacétylacétate d'éthyle et de 2-(5-bromo-ss-naphtyloxy)-éthylhydrazine. Rendement : 81 % de la théorie Point de fusion : 175-1770C. Exemple 12 (Variante B) On ajoute par portions 0,1 mole (18,0 g) de 3-cyclo hexylméthyl-pyrasolone-(5) à une suspension de 0,12 mole (2,9 g) d'hydrure de sodium dans 200 ml de diméthylformamide absolu. Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé, on ajoute goutte à goutte à la solution réactionnelle 0,1 mole (28,5 g) de chlorure de 2-(5-bromo-ss-naphtyloxy)-éthyle. Ensuite, on agite pendant 2 heures à 60 C, on chasse le solvant par distillation sous vide, on reprend le résidu dans l'eau et on l'acidifie à l'acide acétique dilué. Le produit brut ainsi obtenu est recristallisé dans un mélange d'éthanol et de diméthylformamide. Rendement : 28 % de la théorie Point de fusion : 175-177 C. Exemple 19 On ajoute 0,1 mole (23,2 g) de 2-(6-méthoxy-ss- naphtyloxy)-éthylhydrazine à 0,1 mole (11,2 g) d'ester éthylique d'acide tétrolique. On fait refluer le mélange réactionnel avec 70 ml de n-butanol pendant 8 heures. Ensuite, on concentre la solution réactionnelle, et on fait recristalliser le résidu solide deux fois dans un mélan- ge d'éthanol et de diméthylformamide à tQ:1. Rendement : 45 % de la théorie Point de fusion : 182-184 C. Exemple 14 Ensuivant le mode opératoire de 1' exemple 1, on obtuent la 3-méthyl-1-(2-(4-biphénylyloxy)-éthyl)-pyrazolone-(5) à partir d'acétylacétate d'éthyle et de 2-(4-biphényloxy)-éthylhydrazine. Rendement : 79 % de la théorie Point de fusion : 1750C. Exemple 15 On obtient la 3-méthyl-1-(2-(2-biphénylyloxy)-éthyl)- pyrazolone-(5) en suivant le mode opératoire de l'exemple 1 à partir d'acétylacétate d'éthyle et de 2-(2-biphényloxy)éthylhydrazine. Rendement : 72 % de la théorie Point de fusion : 115-117 C. REVENDICATIONS 1. Nouvelles pyrazolones, caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule générale I dans. laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe trifluorométhyle ou un reste alkyle, aryle, aralkyle ou hétéroaryle, chacun de ces restes étant éventuellement substitué et R2 désigne un reste naphtyle non substitué dans le cas où R1 est un atome d'hydrogène, un groupe trifluoro méthyle, alkyle ayant plus de 4 atomes de carbone, hétéroaryle ou aryle ou aralkyle substitué, sinon R2 désigne un reste naphtyle renfermant 1 à 3 substi tuants identiques ou différents choisis entre les radi caux halogéno, trlfluorométhyle, alkyle, alcényle, alkoxy, alkylamino, cyano, trifluorométhoxy, nitro, hydroxy, SOn-alkyle (n = O à 2) ou SOn-trifluoro- méthyle (n = O à 2), 2 substituants du reste aryle pouvant éventuellement s'associer pour former un noyau isocyclique ou hétérocyclique ramifié ou non ramifié, saturé ou non saturé, pentagonal à heptagonai, qui peut renfermer 1 ou 2 atomes d'oxygène ou de soufre, ou bien un reste biphényle. 2. Procédé de préparation de pyrazolones de formule générale T (dans laquelle R1 et R2 ont les définitions données dans la revendication 1), caractérjsé par le fait qu'il consiste à faire réagir des hydrazines de formule Il -; R2 - O - CH2 - CH2 - - NH2 II (dans laquelle R2 a la définition donnée ci-dessus) avec des dérivés d'acide ss-cétonique de formule III (dans laquelle R1 a la définition donnée ci-dessus et X est un reste partant tel qu'un reste hydroxy, alkoxy, aralkoxy, amino ou alkylamino) le cas échéant en présence de solvants inertes et de catalyseurs basiques ou acides tels que des hydroxydes et carbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux ou tels que des acides halogénhydriques, l'acide sulfurique ou des. acides sulfoniques, à des températures comprises entre 10 et 200oC 3. Procédé de préparation de pyrazolones de formule I: (dans laquelle R et R ont les définitions données dans la revendication 1), caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir des dérivés naphtoxyéthyliques de formule IV :: R2 ~ O - CH2 - CH2 - A IV (dans laquelle R2 a la définition donnée ci-dessus et A est un reste partant tel qu'un halogène ou un reste dialkyloxonium, dialkylsulfonium ou trialkylammonium, ou un reste acide aryl- ou trifluorométhylsulfonique) avec des dérivés de pyrazolone-(5) de formule V (dans laquelle R1 a la définition donnée ci-dessus), le cas échéant en présence de solvants inertes et de bases minérales ou organiques telles que des hydroxydes, carbonates, alcoolates, hydrures ou amidures de métaux alcalins, à des temiératures comprises entre 10 et 200 C. 4. Procédé de préparation de pyrazolones de formule I suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir des dérivés d'acides acétylènecarboxyliques de formule VI Z - C - C = C - R VI (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus et Z désigne U11 reste hydroxy, alkoxy, aralkoxy, amino ou alkylamino) avec des hydrazines de formule Il R - O - CH - CH2 - NH - NH2 Il (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus), le cas échéant en présence de solvants inertes et de base minérales ou organiques, à des températures comprises entre 50 et 2000C. 5. Composition destinée au traitement de maladies thrombo-emboliques, caractérisée par le fait qu1elle contient une pyrasolone de formule I suIvant la revendication 1. 6. Composition anti-thrombotique suivant la rovendication 5, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre des supports inertes non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique.