Brevet FR2328469A1 — publié le 19770520

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la pipérazine, à un procédé de préparation de ceux-ci et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Le nouveaux composés de l'invention répondent à la formule développée suivante dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle, R2 représente un radical cycloalcoyle, phenylalcoyle, furylalcoyle ou thiénylalcoyle éventuellement mono, di ou tri substitué par des halogènes, des alcoyle inférieurs ou des alcoxy inférieurs et n peut prendre les valeurs 2 ou 3. Les radicaux alcoyle et alcoxy inférieurs figurant dans la formule (I) ci-dessus peuvent comprendre jusqu'à 6 atomes de carbone et les radicaux cycloalcoyle ont de 5 à 8 atomes de carbone. L'invention comprend aussi les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables et les dérivés d'ammonium quaternaire des composés mentionnés cidessus. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on fait réagir une halo-alcoyl-pipérazine de formule (II) sur un alcool de formule (III) dans lesquels les symboles R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et X est un halogène, de préférence le chlore, selon le schéma réactionnel suivant Cette réaction s'effectue en présence d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde notamment d'hydroxyde de métal alcalin, en particulier d'hydroxyde de sodium à 10 à 60 8 et de préférence à 50 p. 100 en poids. On trouvera un procédé de préparation des composés II de départ dans Douglas C. KRIESEL et Ole GISVOLD, J. Pharm. Sci. 1967, 56 (3), 327 et Jacques BOURDAIS, Bull. Soc. Chie. Fr., 1968, (8), 3246. Ce procédé de préparation met en oeuvre une réaction originale en milieu hétérogène avec catalyseur de transfert de phase. La catalyse est assurée par les sels d'ammonium quaternaire A et B provenant respectivement de la dimérisation et de la cyclisation intramoléculaire des halo-alcoyl-pipérazines de formule (II). Ces composés A et B répondent aux formules développées suivantes Les 2 réactifs (II) et (III) peuvent être utilisés en quantités stoechiométriques, mais on utilise de préférence un excès de l'alcool (III). La température du milieu réactionnel est maintenue de préférence à des températures comprises entre 500 et 1000 C. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation des composés suivant l'invention. EXEMPLE 1 Préparation du chlorhydrate de (benzyloxy-2 ethyl)-1 m chlorophényl-4 pipérazine - dérivé n 1 - R1=Cl-; R2=C6H5-CH2- n = 2 On chauffe pendant 2 heures à lOOeC un mélange de 10 grammes d'hydroxyde de sodium en pastilles, de 10 grammes d'eau, de 7 grammes de (chloro-2 éthyl)-l m-chlorophényl-4 pipérazine, et de 5,85 grammes d'alcool benzylique. Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau et extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, puis additionnés d'acide chlorhydrique 2N. Le chlorhydrate formé, insoluble dans les deux phases, est filtré, séché et recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol. On recueille 6,4 grammes de cristaux blancs (rendement 65 p. l) dont le point de fusion, déterminé au bloc Kofler, est de 1640C. EXEMPLE 2 Préparation du dichlorhydrate de . chlorophényl-1 (cyclo- hexyloxy-3 propyl-4 piperazine - dérivé n 2 - R1 =C1; R2=cyclohexyle; n = 3 On chauffe pendant 6 heures à 100 C un mélange de 10 grammes hydroxyde de sodium en pastilles, de 10 grammes d'eau, de 9 grammes de p. chlorophényl-l (chloro-3 propyl)-4 pipérazine et de 12 grammes de cyclohexanol. Le mélange est dilué, acidifié et extrait à l'éther. La phase aqueuse rebasifiée est extraite à l'éther. Les extraits éthérés sont séchés sur sulfate de sodium, puis concentrés. On obtient un produit sous forme d'huile qui est transformé en chlorhydrate. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol, on recueille 4,8 grammes de cristaux blancs (rendement 35 p. 100) dont le point de fusion, déterminé au bloc Kofler, est de 188 C. Par le même mode opératoire, on a préparé les dérivés suivants dérivé 3 : p. chlorophényl-l (cyclohexyloxy-2 éthyl)-4 pipérazine, dichlorhydrate. rendement 32 p. 100; cristaux blancs - F X 190 C (aec.) Rl=Cl-;R= cyclo hexyle; n = 2 dérivé 4 : p. chlorophényl-l (menthyloxy-2 éthyl)-4 pipérazine, dichlorhydrate. rendement 12 p. 100; cristaux blancs - F = 1720C, R1=Cl-; R2=méthyle; n=2 dérivé 5 : (benzyloxyéthyl-2 éthyl)-l p. chlorophényl-4 pipérazine cristaux blancs - F = 1100 C; rendement 66 p. 100; R1=C1-;R2=C6H5-CH2-; -;n = 2 dérivé 6 : (benzyloxy-2 ethyl}-l o-méthoxyphényl-4 pipérazine, di chlorhydrate. rendement 22 p. 100 cristaux blancs F=1420C;R1=méthoxy; R2=benzyle; n = 2. dérivé 7 : (p.chlorobenzyloxy-2 éthyl)-1 p.chlorophényl-4 pipéra zine, dichlorhydrate. rendement 76 p. 100; cristaux blancs F=1720C; R1=C1-; R2=chlorobenzyle; n=2. dérivé 8 : p. chlorophényl-l (p. méthoxybenzyloxy-3 propyl)-4 pipérazine, rendement 10 p. 100; cristaux blancs - F = 600C; Rl-Cl-; R2=méthoxybenzyle; n=3 dérivé 9 : m. chlorophényl-l [triméthoxy-3,4,5) benzyloxy-2 éthylj -4 pipérazine, dichlorhydrate. rendement 32 p.100, cristaux blancs - F X 1440C; Rl=Cl-;R2=triméthoxy benzyle; n = 2 dérivé 10 : o. chlorophényl-l (phénéthyloxy-2 éthyl)-4 pipérazine, dichlorhydrate. rendement 48 p.100; cristaux blancs - F = 1120C; Rl=Cl-; R2 C6H5-CH2-CH2 -; n = 2 dérivé 11 : m. chlorophényl-l (phénéthyloxy-2 éthyl)-4 pipérazine, chlorhydrate. rendement 13 p.100; cristaux blancs - F = 1240C; Rl=Cl-; R2=C6H5-CH2-CH2-; n=2 dérivé 12 : (phénéthyloxy -2 éthyl)-1 m. trifluorométhylphényl-4 pipérazine, chlorhydrate. rendement 38 p. 100; cristaux blancs; -F = 1280C R1=CF3 -; R2=C6H5-CH2-CH-; n=2 dérivé 13 : (phénéthyloxy-2 éthyl)-l phényl-4 pipérazine, dichlor hydrate. rendement 30 p. 100; cristaux blancs - F = 1460C; R1=H; R2PC6H5-CH2-CH 2-; U) - = ' 2 6ll5-CH2-CH -. n = 2 dérivé 14 : (phénéthyloxy-2 éthyl)-l p. tolyl-4 pipérazine, di chlorhydrate. rendement 13 p. 100; cristaux blancs - F = 1560C - 1600C; R1=méthyle; R2= C6H5-CH2-CH2-; n = 2 dérivé 15 : p. chlorophényl-l [(furyl-2 méthoxy)-2 éthyl] -4 pi pérazine, dichlorhydrate . rendement 53 p. 100; cristaux crèmes - F t 1340C; R1=C1-; R2=furyl-2 méthyle; n = 2 dérivé 16 : m. chlorophényl-l fthiényl-2)-2 ethoxyéthyl)] -4 pipérazine, chlorhydrate . rendement 28 p. 100; cristaux blancs - F = 118 C; R1=Cl-; R2=(thiényl-2) éthyle; n = 2 dérivé 17 : (benzyloxy-2 éthyl)-l p. méthoxyphényl-4 pipérazine, dichlorhydrate cristaux blancs - F = 1640C rendement 13 p. 100; R1= méthoxy; R2=benzyle; n = 2 dérivé 18 : m.chlorophényl-l (p. fluorobenzyloxy-2 éthyl)-4 pipé razine, chlorhydrate cristaux jaunespâles- F s 1820C; rendement = 31 p. 100; Rl-Cl-; R= fluorobenzyle, n = 2 dérivé 19 : (p. chlorobenzyloxy-2 éthyl)-l m. chlorophényl-4 pipé razine, chlorhydrate cristaux blancs - F = 1820C; rendement = 68 p. 100; R1- C1-; R2=chlorobenzyle; n = 2 dérivé 20 : m. chlorophényl-l phénoxy-2 éthyloxy)-2 éthylj -4 pipérazine, chlorhydrate cristaux blancs - F = 1000C; rendement 30 p. 100; R1= C1-; R2=phénoxy-2 éthyle; n - 2 dérivé 21 : (p.fluorobenzyloxy-2 éthyl)-l o-méthoxy phenyl-4 pipé ravine, dichlorhydrate cristaux blancs - F = 156 -1580C; rendement 46 p. 100; R1=méthpxy; R2=fluorobenzyle; n = 2. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après mettent en évidence la bonne tolérance et les intéressantes activités des composés de l'invention, notamment analgésique, sédative et tranquillisante. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des actions analgésique, sédative et tranquillisante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) ou un sel d'addition avec un acide ou un dérivé d'ammonium quaternaire pharmaceutique acceptable de ce dérivé. ETUDE TOXICOLOGIQUE La toxicité aigus a été déterminée, chez la souris, après administration par la voie intraveineuse d'une dose unique des produits à tester, selon la méthode de Miller et Tainter. A titre indicatif, la DL 50/24 heures/Kg de poids corporel est de 45 mg pour le dérivé 2, de 51 mg pour le dérivé 3, de 45 mg pour le dérivé 5, de 38 mg pour le dérivé 6, de 31 mg pour le dérivé 10, de 70 mg pour le dérivé 15, et de 108 mg pour le dérivé 16. Les dérivés de l'invention n'ont provoqué, chez les aminaux d'expérience, au cours des études portant sur les toxicités aiguë, chronique ou retardée aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles biologiques et dans les examens macroscopiques ou microscopiques effectués chez les animaux sacrifiés et autopsiés. ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1. Action tranquillisante et sédative L'action tranquillisante des composés de l'inven tion a été étudiée selon plusieurs méthodes. a) Etude duc2mportement Cette étude a été effectuée selon la méthode de SAMUEL IRWIN (Ph. D. animal and clinical Pharmacology Technics in drug evaluation). Les dérivés de l'invention sont administrés par la voie orale à des souris à la dose de 50 mg/Kg. L'étude du comportement des animaux traités, pendant les 4 heures suivantes, ainsi que la mesure des différents paramètres physiologiques, température, vitesse cardiaque et respiratoire, met en évidence la nette action sédative des dérivés de l'invention. b) Action vis-à-vis des hypnotiques Les produits à tester sont administrés à des souris par la voie orale à la dose de 50 mg/Kg, trente minutes avant l'injection intrapéritonéale d'une solution de 300 mg de chloral dans 20 ml de sérum physiologique. On note le nombre de souris endormies, le temps d'endormissement et la durée du sommeil, par rapport aux souris témoins qui n'ont reçu que l'injection de chloral. On constate que les,dérivés de l'invention potentialisent considérablement l'action du chloral, notamment en ce qui concerne la durée du sommeil induit et le nombre de souris endormies. p) Test de la traction Ce test consiste à suspendre sur un fil, par les pattes antérieures des souris qui ont reçu 50 mg du dérivé à tester par la voie orale. On considère que les souris sont tranquillisées quand elles ne parviennent pas, en trente secondes, à effectuer un rétablissement qui amène au moins une de leurs pattes postérieures sur le fil. Les animaux sont testés avant l'essai et ceux qui n'arrivent pas à se rétablir dans le temps de trente secondes sont éliminés. On constate au cours des essais que 98 p. 100 des animaux sont tranquillisés. d) Tstdes4p1aques (Boïssier, Simon h Aron, Europ. J. of Pharmacol. 4, 1968, 145-151) Une souris, placée dans une enceinte contenant 4 plaques électrifiées, reçoit, à chaque passage d'une plaque vers une autre, un stimulus électrique provoquant une fuite désordonnée. Au bout de n chocs électriques, la souris ne bouge plus. On considère que le degré de tranquillisation obtenu est proportionnel au nombre n de secousses électriques que la souris traitée aura reçu avant qu'elle ne s'immobilise dans un coin. On détermine ainsi qu'administrés par la voie orale à la dose de 50 mg/Kg, les dérivés de l'invention produisent un pourcentage moyen d'accroissement du nombre de secousses électriques n de l'ordre de 63 p. 10 après 15 minutes, de 66 p. 100 après 30 minutes et de 50 p. 100 après quatre vingt dix minutes. 2. Act~on~antalgique Cette action a été mise en évidence par la méthode du test de Koster, Anderson et de Beer (Fed. Proceed., 18, 1959, 412, 1, 626). L'injection intra-péritonéale d'une solution diluée d'acide acétique provoque chez la souris des mouvements d'extension caractéristiques et répétés sous l'effet de la douleur. L'administration du dérivé de l'invention par la voie buccale, trente minutes avant l'injection d'acide acétique, fait diminuer, dans les trente minutes suivantes, le nombre de ces mouvements. On détermine ainsi le nombre moyen d'étirements et le pourcentage d'antalgie obtenu correspondant au pourcentage de diminution du nombre d'étirements par rapport aux témoins. Les résultats sont consignés dans le tableau suivant dérivés dose administrée pourcentage d'antalgie 2 100 mg/Kg 55 5 100 mg/Kg 71 9 100 mg/Kg 64 15 100 mg/Kg 48 16 100 mg/Kg 77 Les résultats de cette étude montrent que tous les dérivés de l'invention possèdent des actions sédative et tranquillisante et que certains produisent en outre des effets analge- siques. Le médicament de l'invention peut être présenté pour l'administration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, sirop et gouttes. I1 peut aussi être présenté, pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire peut avantageusement contenir de 10 à 250 mg d'un dérivé de formule (I), les doses administrables par 24 heures pouvant varier en fonction de l'age du malade et de la gravité de l'affection traitée de 10 à 750 mg. On donnera ci-aprds, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1. COMPRIMES dérivé n 4...................... 4 0,100 g amidon de blé.................. blé 0,015 g lactose 0,020 g talc 0,005 g stéarate de magnésium 0,005 g 2. COMPRIMES DRAGEIFIES dérivé n 7.................... 7 0,075 g NOYAU C lactose 0,010 g amidon de maïs................... maïs............ 0,005 g stéarate de magnésium 0,005 g acétate d'éthyle 0,010 g bleu patenté Traces cire blanche 0,005 g gomme arabique 0,005 g ENROBAGE jaune tartrazine Traces |lévilite 0,010 g |talc 0,005 g iucre q.s.p. 1 comprimé dragéilé 3. CAPSULES dérivé n 12 0,125 g stéarate de magnésium * 0,005 g talc 0,003 g 4. GOUTTES dérivé n 13 .................... 13 3,00 g excipient aromatisé p.s.p.... 60 ml 5. SUPPOSITOIRES dérivé 14.................. ne 14 0,100 g glycérides semi-synthétiques. . . .q.s.p... 1 suppositoire 6.AMP-ouL-Es INJECTABLES dérivé n 16 0,100 g solvant isotonique q.s.p 5 ml Par ses effets anxiolytique, sédatif et myorelaxant,le médicament de l'invention est indiqué dans le traitement de tous les états anxieux. Il est administré avec profit en psychopathologie de pratique courante aussi bien chez les adultes que chez les enfants, en neurologie et rhumatologie et en psychiatrie sans provoquer les effets secondaires habituels chez les médicaments de cette catégorie. Pour Pour son action analgésique, rapide et prolongée, il est administré dans le traitement de toutes les douleurs d'origine spasmodique, inflammatoire ou post-opératoire. REVENDICATIONS 1. Pipérazinesde formule dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle, R2 représente un radical cycloalcoyle, phénylalcoyle, furylalcoyle ou thiénylalcoyle éventuellement mono- di- ou trisubstitué par des halogène, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, et n est égal à 2 ou 3, et leurs sels. 2. Pipérazinessuivant la revendication 1, caractérisées en ce que les radicaux alcoyle et alcoxy ont de 1 à 6 atomes de carbone. 3. Pipérazinessuivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que les radicaux cycloalcoyle ont de 5 à 8 atomes de carbone. 4. La (benzyloxy-2 éthyl)-l m chlorophényl-4 pipérazine, la p. chlorophényl-l (cyclohexyloxy-2 propyl)-4 pipérazine, la p. chlorophényl-l (cyclohexyloxy-2 éthyl)-4 pipérazine, la p. chlorophényl-l (menthyloxy-2 éthyl)-4 pipérazine, la (benzyloxyéthyl-2 éthyl)-l p. chlorophényl-4 pipérazine, la (benzyloxy-2 éthyl)-l o-méthoxyphényl-4 pipérazine, la (p. chlorobenzyloxy-2 éthyl)-l p. chlorophényl-4 pipérazine, la p. chlorophényl-l (p. méthoxybenzyloxy-3 propyl)-4 pipérazine, la m. chlorophényl-l (triméthoxy-3,4,5) benzyloxy-2 éthyle -4 pipérazine, la o. chlorophényl-l (phénéthyloxy-2 éthyl)-4 pipérazine, la m. chlorophényl-l (phénéthyloxy-2 éthyl)-4 pipérazine, la (phénéthyloxy-2 éthyl)-l m. trifluorométhylphényl-4 pipérazine, la (phénéthyloxy-2 éthyl)-l phényl-4 pipérazine, la (phénéthyloxy-2 éthyl)-2 p. tolyl4pipérazlne, la p. chlorophényl-l t(furyl-2 méthoxy)-2 éthyle -4 pipérazine, la m. chlorophényl-l (thiényl-2)-2 éthoxyéthylj -4 pipérazine, la m. chlorophényl-l (p. fluorobenzyloxy-2 éthyl)-4 pipérazine, la (p. chlorobenzyloxy-2 éthyl)-l m. chlorophényl-4 pipérazine, la m. chlorophényl-l (phénoxy-2 éthyloxy)-2 éthyl -4 pipérazine, la (p.fluorobenzyloxy-2 éthyl)-l o-méthoxy phényl-4 p#SA razine,la (benzyloxy-2éthyl)-1 p.meirgThTyl-4 ptXraune et leurs sels. 5. Procédé de préparation des pipérazines définies à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre une haloFlcoylpipErazine de formule : à réagir sur un alcool de formule OH-R2, R1R2 et n ayant les significations indiquées à la revendication 1 et X étant un halogène avantageusement le chlore 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'effectue dans une solution aqueuse d'hydroxyde, notamment d'hydroxyde de métal alcalin. 7. Médicament présentant en particulier une action analgésique, sédative et tranquillisante, caractérisé en ce qu'il contint, à titre de principe actif, une pipérazine suivant l'une des revendications 1 à 4. 8. Médicament suivant la revendication 7 en doses unitaires, caractérisé en ce que chaque dose unitaire comprend de 10 à 250 mg de principe actif.