Brevet FR2351112A1 — publié le 19771209

La présente invention concerne l'extraction, l'isolement et la synthèse d'un dérivé de prostaglandine utilisable comme intermédiaire chimique, des compositions pharmaceutiques le contenant comme matière active et son emploi en médecine. Les endoperoxydes de prostaglandines (PGG2 et PGH2) se forment à partir de l'acide arachidonique par un système enzymatiquede type cyclo-oxygénase lié à la membrane, décrit par Hamberg et Samuelson (Biochem, Biophys. Acta. 326, 448-461, 1974) et ils sont ensuite transformés en PGF2, PGE2, PGD2 où en Thromboxane A2. Le Tromboxane A2 partage avec les endoperoxydes de prostaglandines les propriétés biologiques importantes de contracter des languettes d'aorte du lapin et d'agglutiner les plaquettes sanguines. Or la présente Demanderes,se a découvert que les microsomes provenant de divers tissus de mammifères catalysent la transformation enzymatique des endoperoxydes de prostaglandines en un dérivé de prostaglandine (appeié.ci-après Prostacycline) qui ne contracte pas les languettes aortiques du lapin, provoque un relâchement des artères coeliaques, mésentériques et coronaires du lapin, a un puissant effet anti-agglutinant sur les plaquettes sanguines, constitue un vasodilatateur général fort et présente d'autres- propriétés décrites ci-après. Les microsomes provenant des vaisseaux sanguins tels que les veines et les arteres de lapins et de procs, ainsi que du fundus de-l'estomac de rat, provoquent une conversion des endoperoxydes-de prostaglandines d'environ 80 à 90 %. Les microsomes du tissu pulmonaire du lapin et du tissu pylorique du rat produisent une conversion des endoperoxydes de prostaglandines de 25 %, tandis que ceux des reins, du cerveau, de la rate, du foie, du coeur et des vésicules séminales du rat produisent une conversion des endoperoxydes de prostaglandines de 5 % ou moins. La Prostacycline est.instable à la température ordinaire dans les milieux aqueux et elle a une période d'environ 10 minutes, mais on peut lui conserver son activité anti-agglutinante en la dissolvant dans un alcali aqueux ou de l'acétone anhydre et en la maintenant -à 200 C. En moyenne la Prostacycline constitue un agent anti-agglutinant 10 à 40 fois plus puissant que la PGE1 et 5 à 20 fois plus puissant que la PGD2, qui est déjà elle-meme un inhibiteur puissant de l'agglutination des plaquettes.La Prostacycline supprize egalement les agglutinats plaquettaires préexistants. On peut préparer laProstacycline par biosynthèse en faisant incuber la PGG2 ou la PGH2 avec des microsomes aortiques dans une solution tamponnée appropriée telle que du tampon Tris, pendant environ 2 minutes, à une température de l'ordre de 22 C. La conversion des endoperoxydes de prostaglandines est d'environ 85 %. On extrait la Prostacycline en ajoutant de l'éther éthylique anhydre froid (OOC) au milieu d'incubation. L'addition d'éther froid arrête la réaction enzymatique et la Prostacycline passe dans la phase éthérée que l'on peut séparer de la phase aqueuse. Lorsqu'on évapore l'éther selon des techniques ordinaires telles que le barbotage d'azote dans la solution, on obtient un résidu de Prostacycline que l'on peut remettre en suspension dans une solution aqueuse pour l'examiner ultérieurement, ou dissoudre dans de l'acétone anhydre et conserver à une température de l'ordre de -200C pour l'utiliser ultérieurement. On peut extraire les microsomes aortiques utilisés dans le mélange d'incubation à partir de l'aorte du porc ou du lapin. On peut congeler les aortes, de préférence en les plongeant dans de l'azote liquide, puis on les broie pour former une poudre que l'on remet èn suspension dans une solution tampon appropriée, qu'on homogénéise. On peut soumettre le produit homogénéisé à une série de centrifugations pour isoler la fraction des microsomes que l'on peut remettre en suspension dans de l'eau desionisée et lyophiliser. Lorsqu'on étudie l'agglutination des plaquettes sanguines humaines avec un appareil de Born, on constate que le mélange d'incubation présente un effet anti-agglutinant immédiat. On peut préparer la Prostacycline de façon pratiquement semblable à partir des autres tissus précités. La Prostacycline formée dans un tel milieu d'incubation apparaît différente des autres dérivés d'endoperoxydes de prostaglandines précédemment décrits. Ses propriétés biologiques sur les tissus isolés, son instabilité et son activité anti-angglutinante puissante montrent que la Prostacycline n'est pas constituée de PGE2 ni de PGF2. On a décrit la présence de prostaglandine D2-isomexase dans les produits d'homogénéisation de divers tissus. Comme la Prostacycline est instable et que c'est un agent anti agglutinant plus puissant que la PGD2, on ne peut l'assimiler à la PGD2. De plus, la PGD2-isomérase est présente dans le surnageant obtenu à 100 000 g, qui constitue une fraction ne produisant pas de Prostacycline à partir des endoperoxydes de prostaglandines. Enfin la PGD2-isomerase nécessite du glutathion comme cofacteur alors qu'on effectue les incubations sans cofacteurs. Les PGE2, PGF2a et PGD2 ne constituent pas des substrats pour les microsomes aortiques et on ne peut considérer, par conséquent, les 15-oxoprostaglandines et les autres produits du catabolisme des prostaglandines comme identiques à la Prostacycline. De plus, la Prostacycline ne peut guère être une 15-hydroperoxyprostaglandine connue, car la 15-hydroperoxy PGE2 provoque une contraction des- languettes aortiques de lapin, et le ou les produits de la dégradation spontanée de la Prostacycline, lorsqu'on les- soumet à des essais biologiques, ne se comportent pas comme la PGE2, la PGF2a ou la PGD2. Comme la Prostacycline a une activité anti-agglutinante, elle ne peut être identique au Thromboxane A2 ou B2,qui sont des substances favorisant 1 'agglutination. Des études complémentaires ont montré que la Prostacycline correspond à la formule (I) ci-après, où R représente un atome d'hydrogène (voir Johnson et coll, Prostaglandins, 12/6, 915-928, 1976). La présente invention a pour objet les composés de formule (I) où R représente un atome d'hydrogène ou un cation convenant en pharmacologie (composés qui sont appelés ci-après Pxostacycline et ses sels), les sels de prostacycline comprenant les sels de métaux alcalins, de métaux alcalinoterreux et de bases organiques. On peut synthétiser les sels de Prostacycline à partir d'un composé de formule (Il) ci-après ou l'un des symboles z et z ou les deux représentent un atome d'hydrogène ou un groupe de blocage, tel qu'un radical acyle ou trialkyl- silyle (par exemple triméthylsilyle), composé que lion oxyde sur la double liaison 5,6 par l'iode ou le tri-iodure de potassium, en présente d'un bicarbonate de métal, avec cyclisation simultanée ou ultérieure par le radical 9-hydroxy, ce qui donne un composé de formule (III) . On traite ensuite avec une base appropriée telle qu'une base organique ou un alcoolate de métal pour effectuer une déshydrohalogénation du composé de formule (III) et créer ainsi une double liaison en 5,6. Cette suite de réactions est illustrée par le schéma suivant où Y represente un groupe OH, NIIR1 ou ORi, R1 étant un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un cation, X représente l'iode ou le brome et Z1 et z2 ont les definitions précédentes. Parmi les composés de formule (IV) figurent ceux de formule où R représente un atome d'hydrogène ou un cation convenant en pharmacologie et chacun des symboles Z et z2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de blocage. Si Z1 et/ou z2 dans les composés de formules (II), (III) et (IV) sont des groupes de blocage, on peut trans former les dérivés bloqués des composés de formule (I) en les composés libres correspondants selon des procédés connus,- par exemple l'hydrolyse en milieu basique. On peut préparer les sels de Prostacycline en traitant un ester correspondant (formule I où R représente un radical alkyle), par exemple l'ester méthylique, avec une base forte telle que l'hydroxyde de sodium, dans un solvant approprié, puis lyophiliser le mélange réactionnel obtenu. On peut facile ment préparer la Prostacycline elle-même par hydrolyse basique de ses esters ou amides, en présence d'une quantité équivalente d'un alcali caustique dans un milieu constitué d'alcool aqueux ou de tétrahydrofuranne aqueux, puis extraction dans un solvant organique à basse température. La Prostacycline et ses sels sont utili sables comme produits intexmédiaires dans la synthèse d'analogues de prostaglandines et ils exercent un effet anti-agglutinant puissant sur les plaquettes sanguines, ce qui les rend parti culièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des thromboses chez les mammifères. Ils sont également utiles chez les mammifères, y compris l'homme, pour réduire et régulariser les sécrétions gastriques excessives, donc pour éViter ou réduire les risques de formation d'ulcères gastro-intentinaux et accélérer la cicatrisation des ulcères et lésions préexistants des voie gastrointestinales, La Prostacycline et ses sels ont de plus un effet vasodilatateur sur les vaisseaux sanguins et ils sont donc particulièrement intéressants comme antihypertenseurs, pour le traitement des hypertensions chez les mammifères, y compris l'homme. Les plaquettes peuvent être assimilées par l'endothélium vasculaire ou même incorporées aux cellules endothéliales. La coopération biochimique entre les plaquettes et l'endothélium vasculaire dans la formation de Prostacycline, contribue à la cicatrisation de I'endothélium vasculaire, et la Prostacycline et ses sels sont de plus utiles ainsi pour favoriser la cicatrisation des plaies chez les mammifères, y compris l'homme. On peut utilisera Prostacycline et ses sels dans tous les cas où l'on désire inhiber l'agglutination des plaquettes, réduire le caractère adhésif des plaquettes et traiter ou prévenir la formation de caillots chez les mammifères, y compris l'homme. On peut par exemple les utiliser pour traiter et prévenir les infarctus du myocarde, pour traiter les affections vasculaires périphériques, pour traiter ou prévenir les thromboses postopératires, pour favoriser la perméabilité de greffons vasculaires après des interventions chirurgicales et pour traiter les complications de l'artériosclérose et d'affections telles que l'athéro- sclérose, les défauts de coagulation sanguine dus à une lipémie et d'autres états cliniques dont l'étiologie sous-jacente est liée à un déséquilibre des lipides ou à une hyperlipidêmie. On peut également les utiliser comme additifs au sang, produits du sang et succédanés du sang et d'autres liquides utilisés pour la circulation extracorporelle artificielle et la perfusion de parties isolées de l'organisme, telles que membres ou organes, qu'ils soient liés à leur propre organisme, séparés et conservés ou prépares pour une transplantation ou greffés sur un autre organisme. Pendant ces circulations et perfusions, les plaquettes agglutinées ont tendance à obturer les vaisseaux sanguins et des parties de l'appareil de circulation et la présence de Prostacycline évite cette obstruction. Pour cela on peut ajouter progressivement, ou en une ou plusieurs portions, la Prostacycline ou ses sels au sang circulant, au sang du donneur ou à la partie de l'organisme perfusée, qu'elle soit liée ou non au receveur, ou procéder à plusieurs de ces diverses additions, à une dose totale de régine de 0,001 à 10 mg/litre de liquide circulant. L'emploi de la Prostacycline est particuliement intéressant chez les animaux de laboratoire tels que les chats, les chiens, les lapins, les singes et les rats, pour l'élaboration de nouvelles méthodes et techniques de transplantation d'organes et de membres. La dose de Prostacycline ou de sel correspondant (ingrédient actif) nécessaire pour exercer un effet thérapeutique varie selon la voie d'administration. En général, pour les mammifères, la posologie appropriée est comprise dans la gamme de 0,01 à 200 mg/kg de poids corporel et en pratique de 0,01 à 10 mg/kg. Bien qu'on puisse administrer l'ingrédient actif tel quel, on préfère l'utiliser sous la forme d'une composition pharmaceutique. Ces compositions ont de préférence un caractère non aqueux et non hydroxylé, mais on peut utiliser des solutions alcalines aqueuses. Les doses unitaires d'administration comprennent de 0,5 mg à 1,5 g d'ingrédient actif. Les compositions selon l'invention, convenant en medecine humaine et vétérinaire, renferment l'ingrédient actif, tel que précédemment défini, associé à un ou plusieurs véhicules appropriés et éventuellement à d'autres ingrédients thérapeutiques. Le ou les véhicules doivent être appropriés, c'est- -dire compatibles avec les autres ingrédients de la composition et ne pas avoir d'effets nocifs pour le receveur. Lorsqu ces compositions sont destinées à l'administration parentérale (sous-cutanée, intramusculaire ou intrayeineuse), elles doivent bien entendu être stériles. On peut de façon pratique présenter ces compositions sous forme de doses unitaires et les préparer selon les procédés pharmaceutiques connus. Tous ces procédés consistent à associer l'ingrédient actif au véhicule, qui peut autre constitué d'un ou de plusieurs ingrédients. En général, on associe de façon homogène et intime l'ingrédient actif à des véhicules liquides et/ou des véhicules solides finement divisés, puis s'il est necessaire, on façonne le produit. Ainsi la présente invention comprend a) les composés de formule (I) et leurs dérivés bloqués aux positions 11 et 15 b) la préparation de la Prostacycline consiste tant (1) â faire incuber des microsomes de tissus frais de mammifères avec un endoperoxyde de prostaglandine et à extraire la Prostacycline du mélange d'incubation avec un solvant organique ; ou -(2) à effectuer la synthèse précédemment décrite c) la Prostacycline obtenue selon le procédé décrit au; paragraphe (b) d > les formules pharmaceutiques contenant de la Prostacycline e) la préparation de ces formules pharmaceutiques ; f) le traitement ou la prophylaxie des thromboses chez des mammifères ou sur des tissus des mammifères, y compris l'homme, consistant à administrer une quantité non toxique, prophylactique pour les thromboses, d'un composé de formule (I) g) l'induction d'une vasodilatation chez des mammifères, y compris chez l'homme, consistant à administrer une quantité non toxique vasodilatatrice d'un composé de formule (I); h) la prophylaxie ou le traitement de lésions gastriques de mammifères, y compris l'homme, qui consiste à administrer une quantité non toxique, prophylactique ou thérapeutique, d'un composé de formule (I) i) la (5Z)-5,6-didéhydro-9-désoxy-9a-époxy- prostaglandine-F1 et ses sels d et j) un traitement pour favoriser la cicatrisation des plaies chez les manimifères, y compris l'homme, qui consiste à administrer une quantité non toxique, efficace pour traiter les plaies, d'un composé de formule (I). L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 Préparation de la Prostacycline On retire la tunique externe d'aortes de porcs, on les congèle brusquement dans de l'azote liquide, on les broie en poudre fine, on les met en suspension dans du tampon Tris 0,05 M (pH = 7,5 ; 1/4 p/v) et on homogénéise à grande vitesse dans un homogénéiseur Polytron (KIMENATIC, LUCERNE, SUISSE). On centrifuge le produithomogénéisé à 1 000 g pendant 15 minutes, puis on centrifuge à nouveau le surnageant à 10 000 g pendant 5 minutes. On rejette le culot de centrifugation obtenu à 10 000 g et on remet en suspension dans de l'eau désionisée le culot obtenu après centrifugation du surnageant à 100 000 g pendant 60 minutes, puis on~lyophilise. On.obtient en moyenne 150 mg de poudre de microsomes aortiques (à 51 % de protéines) pour 100 g de tissus aortiques. On fait incuber 5 mg de poudre de microsomes aortiques avec i/ug d'endoperoxyde de prostaglandine (PGG2 ou PGH2) dans 1 ml de tampon Tris 0,05 M à pH 7,5, pendant 2 minutes à 22"C, et on évalue l'activité ènzymatique par essai biologique direct -du mélange d'incubation. Après 2 minutes d'incubation à 220C, toute l'activité de l'endoperoxyde de prostaglandine est perdue, comme le montre l'absence de contractions de languettes d'aortes de lapins, selon la technique de perfusion en cascade de Vane (Br. J.. Pharmac. 23, 369-373, 1964), qui donne une conversion de 100 % de la PGG2 ou PGH2. En ajoutant alors au mélange d'incubation 1 ml d'éther éthylique anhydre froid pour arrêter la réaction enzymatique et extraire la Prostacycline, la Prostacycline passe dans phase d'éther que l'on sépare ensuite de la phase aqueuse. On évapore l'éther en y faisant barboter de l'azote et on obtient un résidu de Prostacycline que l'on dissout dans 0,5 à 1 ml de tampon Tris 0,05 M glacé et qu'on utilise immédiatement pour l'étude de l'agglutination des plauettes, ou qu'on dissout dans 1 ml d'acétone anhydre et qu'on conserve à -20 C pour l'utiliser ultérieurement. L'actiyité anti-agglutinante de la Prostacycline extraite disparaît après 15 secondes d'ébullition ou 20 minutes à220C. On peut conserver l'activité anti-agglutinante de la prostacycline pendant plusieurs jours en la dissolvant dans de l'acétone anhydre et en conservant à -200C. Dans une expérience semblable ou on a utilisé des aortes de lapins, on a obtenu les mêmes résultats. EXEMPLE 2 On suit l'agglutination des plaquettes de 1 ml de plasma humain frais riche en plaquettes, dans un appareil de Born. On observe un effet anti-agglutinant immédiat du mélange réactionnel frais de microsomes aortiques et de PGH2 ou de PGG2 de l'exemple 1. La concentration minimale anti-agglutinante correspond aux échantillons renfermant 0,5 à 5 ng de Prostacycline/ml. Cette activité disparaît lorsqu'on fait incuber le mélange à 220C pendant 20 minutes ou qu'on le porte à l'ébullition pendant 15 secondes. Les microsomes aortiques seuls (50/ug/ml) pourraient provoquer une certaine agglutination du plasma riche en plaquettes. Les produits de la dégradation spontanée de la PGG2 (100 ng/ml) n'ont pas d'activité antiagglutinante. Les extraits à l'éther éthylique de la Prostacycline inhibent également l'agglutination des plaquettes provoquée par l'acide arachidonique et la PGG2. La concentration antiagglutinante efficace de la prostacycline après conservation dans l'éther est de 1 à 10 ng/ml. EXEMPLE 3 On injecte de la prostacycline par voie intraveineuse et intra-aortique à des rats anesthésies normotendus et on enregistre la pression sanguine et le rythme cardiaque. Les résultats montrent que la Prostacycline est un vasodépxesseur puissant, dont l'activité est quintuple de celle de la PGE2. EXEMPLE 4 La Prostacycline relâche des languettes découpées en spirale de l'artère coronaire de boeuf. Cet effet est lié à la dose et on observe le xelâchement à des doses aussi faibles que 20 ng/5 ml de bain La Prostacycline-provoque une vasodi- latation des coronaires des coeurs de lapins isolés perfusés à un débit constant, selon la technique de Langendorf. La prostacycline provoque un relachement des fragments d'artères coeliaques et mésentériques, mais elle est moins active que la PGE2. EXEMPLE 5 La prostacycline inhibe la formation des lésions gastriques induites chez le rat par l'indométhacine à des doses de 62,5 à 250/ug/kg, par injection sous-cutanée. EXEMPLE 6 : On traite une solution agitée de 50 mg d'ester méthylique de la PGF2a dans 1 ml d'éther avec 115,0 mg (10 équivalents moléculaires) de bicarbonate de sodium et 1 ml d'eau, puis on ajoute goutte à goutte en 2 heures 0,261 ml d'une solution aqueuse de tri-iodure de potassium 0,7 M. Après une nuit d'agitation, on secoue le mélange réactionnel avec de l'éther et du thiosulfate de sodium aqueux puis on sépare la phase éthérée, on la lave à l'eau,-on la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore, ce qui laisse une matière gommeuse jaune constituée par l'ester méthylique de la 5-iodo-9-désoxy-6S,9a-époxyprosta- glandine-Fl. On laisse séjourner sous azote pendant 5 heures une solution de 100 mg de l'ester méthylique de la 5#-iodo-9- désoxy-65,9-époxyprostaglandine-Fla dans du méthylate de sodium méthanolique préparé à partir de 46 mg de sodium et 0,70 ml de méthanol anhydre, puis on chasse le solvant sous vide poussé. On lave la substance solide amorphe résiduelle avec du benzène, on laisse reposer à l'air pendant une nuit et on agite avec 0,5 ml d'une- solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, ce qui donne une suspension de fines aiguilles incolores. On recueille les cristaux, on les lave avec quelques gouttes d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on sèche à l'air, ce qui donne le sel de sodium de la 9-désoxy-6,9&alpha;-époxy-#5 -prostaglandine-F1&alpha;. L'inhibition par ce sel de l'agglutination des plaquettes humaines provoquée par l'acide arachidonique, à la concentration de 0,2 ng/ml,- et son instabilité dans l'eau aux pH acides, ainsi que d'autres caractéristiques, permettent de le considérer comme le sel de sodium de la (5z)-5,6-didéhydro-9- désoxy-6,9&alpha;-époxy-prostaglandine F1&alpha;. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 13C à haute résolution d'une solution des cristaux dans du diméthylsulSoxyde-d6 présente les 20 résonances prévues dont les déplacements chimiques concordent parfaitement avec la structure chimique établie pour la Prostacycline. On observe pas de pics dus à des impuretés. EXEMPLE 7 On agite 500 mg de l'ester méthylique de 5giodo-9-désoxy-6#,9&alpha;-époxyprostaglandine Fîa avec du méthylate de sodium méthanolique préparé à partir de 0,23 g (10 équivalents) de sodium et 3,5 ml de méthanol sous atmosphere d'azote, à la température ordinaire, pendant une nuit, puis on ajoute à la solution reactionnelle jaune 2,5 ml d'une solution aqueuse dthy- droxyde de sodium 1N pour hydrolyser l'ester, et après 2 heures on évapore le méthanol sous vide à la température ordinaire. La solution aqueuse résiduelle forme spontanément une masse de fines aiguilles incolores du sel de sodium cherché (formule (I > : R = Na) qu'on refroidit à 0 C, qu'on recueille, qu'on lave avec une petite quantité d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N, puis on les sèche à l'air et on les conserve dans un tube bouché ce sel (383 mg) présente en spectroscopie infrarouge (disque de bromure de potassium) une absortion # max = 1692 cm-1 (O-C=C) et en résonance magnétique nucléaire 13C dans du diméthylsulfoxyde-d6, avec comme étalon interne le tétraméthylsilane, on n'observe que 20 résonances à 182,7 (C-1), 158,2 (C-6), 140,0 et 134,3 (C-13,14), 100,7 (C-5), 87,5 (C-15),80,6 et 75,5 (C-9,11), 58,0 (C-12), 49,0, 45,8, 42,4, 41,9, 37,5, 35,8 (C-18), 31,6, 29,9, 29,3, -26,7 (C-19) et 18,4 (C-20) ppm. Le produit ainsi obtenu, qui est la (5Z)-5,6-didéhydro-9-désoxy-,9a-époxy- prostaglandine F1&alpha; sodique (ou Prostacycline sodique), inhibe totalement l'agglutination des plaquettes provoquée par l'acide arachidonique dans le plasma humain riche en plaquettes, à la dose de 1 ng/ml, et la nature de son activité biologique sur l'aorte de lapin, l'artère coeliaque de lapin, un fragment d'estomac de rat et un côlon de rat, correspond à celle de la Prostacycline sodique obtenue par biosynthèse. Après séchage à l'air, le sel est recouvert en surface de carbonate de sodium (environ 3,5 % en poids) qui protège la fonction éther vinylique contre l'hydrolyse catalysée par le dioxyde-de carbone. EXEMPLE 8 On traite l'ester méthylique de la 56-iodo- 9-désoxy-6#,9&alpha;-époxy-prostaglandine Fia avec du 1,5-diazabicyclo-5-nonène (DBN) à la température ordinaire, en l'absence de solvant, pendant quelques heures. On élimine-ensuite le DBN et l'acide iodhydrique par adsorption sur une colonne de silice, préparée à partir d'une suspension de SiO2 dans un mélange 50/1 d'acétate d'éthyle et de triéthylamine, et on élue l'éther vinylique avec le même solvant. Le spectre infrarouge (pellicule mince) présente les maxima suivants : 9 max = 1738 (C02CH3) et 1696 (-O-C=C) cm-1 ; le spectre de résonance magnétique (1H) H) dans un mélange 19/1 d'hexadeutéro-benzène et de triéthylamine donne un Sc 4,22 (triplet de triplets), J 6,9 et 1,0 Hz (proton vinylique C-5), et le spectre de résonance magnétique nucléaire pour le 13C dans un mélange 19/1 d'hexadeutéro-benzène et de triéthylamine présente comme caractéristiques des résonances à 159,8 (C-1), 155,8 (C-6), 137,2 et 130,6 (C-13,14), 95,3 (C-5), 84,1 (C-15), 77,3 et 72,2 ÇC-9,11) et 51,1 (ester méthylique) ppm avec le tétraméthylsilane comme étalon de référence interne. On hydrolyse l'éther vinylique de l'ester méthylique de la (5Z)-5,6-didéhydro-9-désoxy-6,9&alpha;-époxy- prostaglandine avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, pour obtenir .la Prostacycline sodique (formule (I) avec R = sodium). REVENDICATIONS 1.- Les composés de formule générale dans laquelle R désigne l'hydrogène ou un cation convenant en pharmacologie et Z et Z représentent chacun l'hydrogène ou un groupe de blocage. 2.-Composé selon la revendication 1, dans lequel Z et z2 sont l'hydrogène. 3.- Composé selon la revendication 2, dans lequel R est un cation de métal alcalin, en particulier de sodium, un cation de métal alcalino-terreux ou le cation d'une base organique. 4.- La (5Z)-5,6-didéhydro-9-désoy-6,9a- époxyprostaglandine Fla. 5.-La (5Z)-5,6-didéhydro-9-désoxy-6,9&alpha;-époxy- prostaglandine F1&alpha; synthétique. 6.- Une solution de (5Z)-5,6-didéhydro-9- désoxy-6,9&alpha;-époxyprostaglandine Fla, en particulier une solution alcaline, pratiquement exempte d'autres matières organiques d'ori- aine biologique. 7.- Une solution de (55,6-didéhydro-9- désoxy-6,9a-époxyprostaglandine Fî dans un solvant organique, en particulier dans de l'acétone. 8.- Le sel sodique de la (5Z)-5,6-didéhydro- 9-désoxy-6,9&alpha;-époxyprostaglandine F1a , en particulier à l'état cristallisé. 9.- Sel sodique de la (52-5,6-didehydro-9- désoxy-6,9a-époxyprostaglandine Fla à l'état cristallisé, recouvert de carbonate de sodium. 10.- Sel sodique de la (5Z)-5,6-didéhydro- 9-désoxy-6,9&alpha;-époxyprostaglandine Flapratiquement exempt d'esters de cette prostaglandine. 11.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet à une déshydrohalogénation avec une base un composé de formule dans lequel X est le brome ou l'iode, Y un groupe OH, NHR ou OR, R étant un alkyle en C1-C4 ou un cation convenant en pharmacologie, et Z et Z 2- sont l'hydrogène ou des groupes de blocage, puis on transforme le composé ainsi formé, si Y est un groupe NHR1 ou OR1, (R1 étant un alkyle), en un composé selon la revendication 1. 12.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait incuber des microsomes de tissus frais de mammifères avec un endoperoxyde de prostaglandine, puis on extrait du mélange, dans un solvant organique, le composé selon la revendication 2. 13.- Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que Z et Z sont l'hydrogène. 14.- Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que Y est un groupe OR (R1 étant un alkyle en C1-C4, en particulier le radical méthyle), et l'ester formé est hydrolysé en un composé selon la revendication 1. 15.- Procédé selon la revendication 14, dans lequel la déshydrohalogénation est effectuée au moyen d'un- alcoxyde de métal alcalin. 16.- Procedé selon la revendication 11, dans lequel la déshydrohalogénation est effectuée sous une atmosphère inerte. 17.-Procédé selon la revendication 15 dans lequel l'alcoxyde est le méthylate de sodium et lester formé est hydrolysé par l'hydroxyde de sodium pour obtenir le composé selon la revendication 2 dans lequel R est le sodium. 18.- Procédé selon la revendication 11 appliqué à la préparation du sel sodique de la (5Z)-5,6 didéhydro-9-désoxy-6,9&alpha;-époxyprostaglandine F1&alpha;, caractérisé en ce que l'on fait réagir avec le méthylate de sodium l'ester méthylique de la 5#-iodo-9-désoxy-6#,9&alpha;-époxyprostaglandine Fla, puis on fait réagir l'ester de prostaglandine formé avec de l'hydroxyde de sodium aqueux pour obtenir le produit cherché à 1 'état cristallisé. 19.- Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'on lave le sel sodique obtenu avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on le sèche à l'air d maniere à former une couche de carbonate de sodium recouvrant les cristaux du sel sodique de prostaglandine. 20.- Composition pharmaceutique comprenant un composé selon la revendication 2 avec un véhicule pharmaceutique, notamment un véhicule liquide et en particulier une solution aqueuse alcaline, plus specialement du tampon Tris, la préparation étant de préférence une solution stérile injectable par la voie parentérale REVENDICATIONS 1.- Les cOInpoSeS de formule générale dans laquelle R désigne l'hydrogène ou un cation convenant en pharmacoîovie et Z1 et z2 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe de blocage. 2.-Composé selon la revendication 1, dans lequel Z et Z sont l'hydrogène. Composé selon la revendication 2, dans lequel R est un cation de métal alcalin, en particulier de sodium, ù-n cation de métal alcalino-terreux ou le cation d'une base organique. 4.- La (5Z)-5,6-didéhydro-9-désoxy-6,9&alpha;- époxyprostaglandine Fla. 5.-La (5Z-5,6-didéhydro-9-désoxy-6,9&alpha;-époxy- prostaglandine F1&alpha; synthétique. 6.- Une solution de (5Z)-5,6-didéhydro-9- désoxy-6,9a-époxyprostaglandine F1a, en particulier une solution alcaline, pratiquement exempte de matières organiques d'origine biologique. 7.- Une solution de (5Z)-5,6-didéhydro-9- desoxy-6,9a-epoxyprostaglandine F la dans un solvant organique, en particulier dans de l'acétone. 8.- Le sel sodique de la (5Z)-5,6-didéhydro 9-désoxy-6,9&alpha;-époxyprostaglandine Fia , en particulier à l'état cristallise. 9.- Sel sodique de la (5Z)-5,6-didéhydro-9- désoxy-6,9&alpha;-époxyprostaglandine Fla' l'état cristallisé, recouvert de carbonate de sodium. 10.- Sel sodique de la (5Z)-5,6-didéhydro 9-désoxy-6,9&alpha;-époxyprostaglandine Flapratiquement exempt d'esters de cette prostaglandine. 11.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet à une déshydrohalogénation avec une base un composé de formule dans lequel X est le brome ou l'iode, Y un groupe OH, NHR ou OR, R étant un alkyle en C1-C4 ou un cation convenant en pharmacologie, et Z et Z sont l'hydrogène ou des groupes de blocage, puis on transforme le composé ainsi formé, si Y est un groupe NHR1 ou OR1, (R1 étant un alkyle), en un composé selon la revendication 1. 12.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait incuber des microsomes de tissus frais de mammifères avec un endoperoxyde de prostaglandine, puis on extrait du mélange, dans un solvant organique, le composé selon la revendication 2. 13.- Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que Z1 et Z sont l'hydrogène. 14.- Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que Y est un groupe OR (R1 étant un alkyle en C1-C4, en particulier le radical méthyle), et l'ester formé est hydrolysé en un composé selon la revendication 1. 15.- Procédé selon la revendication 14, dans lequel la déshydrohalogénation est effectuée au moyen d'un alcoxyde de métal alcalin. 16.- Procédé selon la revendication 11, dans lequel la déshydrohalogénation est effectuée sous une atmosphère inerte. 17.-Procédé selon la revendication 15 dans lequel l'alcoxyde est le méthylate de sodium et l'ester formé est hydrolysé par l'hydroxyde de sodium pour obtenir le composé selon la revendication 2 dans lequel R est le sodium. 18.- Procédé selon la revendication 11 appliqué à la préparation du sel sodique de la (5Z)-5,6- didéhydro-9-désoxy-6,9&alpha;-époxyprostaglandine F1&alpha;, caractérisé en ce que l'on fait réagir avec le méthylate de sodium l'ester méthylique de la 5S-iodo-9-désoxy-6S,9a-époxyprostaglandi F1&alpha;, puis on fait réagir l'ester de prostaglandine formé avec de l'hydroxyde de sodium aqueux pour obtenir le produit cherché à l'état cristallisé. 19.- Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'on lave le sel sodique obtenu avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on le sèche à l'air de manière à former une couche de carbonate de sodium recouvrant les cristaux du sel sodique de prostaglandine. 20.- Composition pharmaceutique comprenant un composé selon la revendication 2 avec un véhicule pharmaceutique, notamment un véhicule liquide et en particulier une solution aqueuse alcaline, plus spécialement du tampon Tris, la préparation étant de préférence une solution stérile injectable par la voie parentérale.