Brevet FR2340090A1 — publié le 19770902

La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des esters aminés obtenus à partir de l'acide 2,4,6 triméthoxybenzotque et leurs sels d'addition d'acides. Elle concerne également l'application thérapeutique de ces nouveaux produits. On sait que dans le brevet français nO 2.051.486, on a déjà décrit des esters de l'acide 2,4,6-triméthoxybenzotque obtenus à partir des P-diéthylaminoéthanol et P-morpholinoéthanol. On sait également que les 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- et 3,4,5-triméthoxybenzoates de B-diethylaminaéthyle ont été décrits par Rabjohn et col., J. Org. Chem. (1956), 21, 218-219. On propose à présent de nouveaux esters obtenus à partir des P-anilinoéthanols N-substitués. Les nouveaux esters selon l'invention sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les esters de l'acide 2,4,6-triméthoxybenzotque répondant à la formule génerale dans laquelle R est CH3 ou C2H5; et b) leurs sels d'addition d'acides. Les esters de formule (I) peuvent etre préparés selon une méthode connue en soi, par application de mécanismes réactionnels classiques. La méthode préférée selon l'invention consiste à effectuer une transestérification schématisée comme suit en faisant réagir le 2,4,6-triméthoxybenzoate de méthyle de formule (II) avec un p-anilinoéthanol de formule (III) où R est CH3 ou C2H5. Les sels d'addition d'acides sont obtenus par réaction de la base libre de formule (I) avec un acide minéral ou organique. Les composés selon l'invention sont doués de propriétés sédatives utiles en thérapeutique. On préconise des compositions thérapeutiques renfermant,en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques. Les exemples donnés ci-après sont destinés à illustrer l'objet de l'invention et ne sont en aucune façon limitatifs. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de 2 4 6-trimethoxybenzoate de B-(N-éthylanilino)-éthyle. Dans un tricol de 250 ml surmonté d'une tete de distillation, muni d'un réfrigérant descendant, d'une ampoule de coulée, d'un agitateur magnétique chauffant et d'un thermomètre, on introduit 13 13,6 g -(0,06 mole) de 2,4,6-triméthoxybenzoate de méthyle et 120 ml de toluène. On amène la température du mélange réactionnel à la température de reflux du toluène et distille 20 ml de solvant pour éliminer l'azéotrope eautoluène. Tout en maintenant une lente distillation, on ajoute alors goutte à goutte en 10 mn environ une solution préparée par chauffage à 700C environ d'un mélange de 8,25 g (0,05 mole) de B-(N-éthylanillno)- éthanol, 200 mg de sodium et 5 ml de toluène jusqu'à réaction complète du sodium. L'ébullition devient plus violente et le méthanol formé distille. On continue la distillation pendant 1 h environ en remplaçant le solvant distillé par du toluène anhydre (distillat total : 100 ml). On lave ensuite la solution toluénique à l'eau jusqu'≈pH neutre des eaux de lavage puis par 2 x 25 ml, puis 1 x 15 ml d'acide HC1 3N. Par refroidissement à 10 C, puis filtration de la solution aqueuse acide, on obtient, après séchage sur P205, 15 g de chlorhydrate de 2,4,6 triméthoxybenzoate de B-(N-éthylanilino) -éthyle brut. Par recristallisation dans l'méthanol (125 ml), on obtient 11,3 g de produit. Rendement : 57 % Point de fusion (rifler) : 1500C 7. Cl théorique : 8,3 % % Cl trouvé : 8,63% Exemple 2 Chlorhydrate de 2,4, 6-triméthoxybenzoate de F-(N-méthylanilino)-ethyle. En procédant comme indiqué à l'exemple I en remplaçcant le ss-(N-ethylanilino)-ethanol par 0,05 mole de B-(N-méthylanilino) -éthanol, on obtient le chlorhydrate de 2,4,6-triméthoxybenzoate de ss-(N-méthylanilino)- éthyle. La purification est effectuée comme indiqué ci-après. Le chlorhydrate obtenu est solubilisé par de l'acide chlorhydrique 2 N. On alcalinise par du bicarbonate. La base précipite, puis cristallise. On filtre, On lave abondamment a l'eau jusqu'à pH neutre des eaux de lavage.On sèche au dessiccateur sur anhydride phosphorique. On obtient 13 g de base libre. F = 75"C. Les 13 g de base précédemment obtenus sont repris par 50 ml d'isopropanol. On tiédit pour dissoudre et on filtre l'insoluble sur noir de carbone. On laisse revenir à température ambiante (15-250C), la base précipite. On passe en milieu acide par addition d'éther chlorhydrique ; la solution redevient limpide puis lentement le chlorhydrate attendu précipite. On glace. On filtre. On lave avec 2 x 15 ml d'isopropanol glacé puis 2 x 50 ml d'éther. On sèche au dessiccateur. On obtient 11,4 g de produit. Rendement = 60 % ; F (Kfler) = 1350 C. Analyse : Cl : calculé = 9,3 % CI = trouvé = 8,7 7. On a résumé ci-après les résultats des essais pharmacologiques qui ont été entrepris. Le produit de l'exemple 1 a, par voie buccale chez la souris, une DL-O supérieure à 5 g/kg. On observe chez les animaux traités avec ce produit un effet sédatif. Le produit de l'exemple 2 a > par voie buccale chez la souris, une DL-O supérieure à 3 g/kg. On observe que ce produit possède une action hypotensive chez le chien et qu'il presente sur les animaux traités un effet sédatif. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de l'acide 2,4, 6-triméthoxybenzotque, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les aminoesters de formule générale dans laquelle R est CH3 ou C2H5; et b) leurs sels d'addition d'acides. 2. 2,4,6-Triméthoxybenzoate de ss-(N-éthylanilino)-éthyle et ses sels d'addition d'acides. 2,4, 6-Triméthoxybenzoate de ss-(N-méthylanilino)-éthyle et ses sels d'addition d'acides. 4. , Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques.