Brevet FR2323378A1 — publié le 19770408

L'invention concerne une famille d'amidines représentées par la formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe méthyle, alkoxy inférieur, phénoxy, benzyloxy, phénoxypropoxy-nitro, amino ou trifluorométhyle, R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle inférieur, benzyle ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote un hétéiocycle tel qu'un groupe pipéridino, pyrrolidino, ou morpholino, n est un nombre entier de 2 à 6, et leurs sels d'addition d'acides. Les amidines selon l'invention sont douées de propriétés antiarythmiques et utilisables comme médicaments ayant notamment une activité antifibrillante, accompagnée d'une activité anesthésique locale. L'invention concerne également un procédé de préparation original des composés de formule I ci-dessus, procédé qui s'applique d'ailleurs de façon générale à la monoalkylation de toutes les amidines. La réaction de Pinner, que llon utilise ordinairement pour préparer les amidines,consisterait ici à faire réagir un imino-ester de formule II ci-après avec le mono- ou le dichlorhydrate d'une diamine primaire-tertiaire selon le schéma suivant Mais cette réaction s'accompagne le plus souvent, surtout lorsqu'elle est effectuée à chaud, de la réaction de N,N'-dialkylation suivante et conduit par conséquent à des mélanges de sels dont la séparation est difficile, ce qui a pour conséquence une diminution sensible des rendements sinon une impossibilité d'isoler les produits à l'état pur. Si l'on opère à froid, après un temps de contact variant de 48 à 72 h à la température ambiante, le rendement en amidine monosubstituée s'améliore; cependant, la chromatographie en couche mince révèle encore la présence de l'amidine disubstituée. On a mis au point, selon l'invention, un procédé qui réalise la substitution directe des amidines primaires en faisant réagir un sel de celles-ci sur la diamine, selon le schéma suivant Le schéma ci-dessus indique qu'on peut faire réagir soit le chlorhydrate de l'amidine primaire (III) sur une diamine primaire-tertiaire (IV) sous forme de base libre ou sous forme de son monochlorhydrate, soit l'amidine primaire III sous forme de la base libre avec le monochlorhydrate ou le dichlorhydrate de la diamine (IV). Cette méthode est beaucoup plus sélective que celle de Pinner, car la réaction peut entre suivie en mesurant, par exemple, par une solution d'acide chlorhydrique titrée, l'ammoniac formé et entratné par un courant d'azote. Très générale, la méthode permet d'éviter la réaction de N,N'-dialkylation, en particulier dans le cas des diamines primaires-tertiaires La réaction de l'amidine primaire (III) sur la diamine primaire-tertiaire (IV) commence dès la température ordinaire (23"C); au reflux, dans l'éthanol, le temps de chauffage pour obtenir une transformation quantitative est variable selon les dérivés réagissants et se situe entre I h 30 mn et 3 h. Le tableau suivant donne les temps de demi-réaction à 230C pour l'obtention des amidines selon llinvention, selon la nature des substituants R1, R4 et R5, R2 et R3 étant des atomes d'hydrogène et n étant égal à 2. R1C6H4C /R4 NH(cH2)2RA5 HCl RR R CII Bq 5 R4 3 4 5 2 =C2H5 R5 ~ CH2C6H 5 5 5 1, 265 H > 7 h 30 mn 3 h 40 mn 6 h 30 mn I p-CH3 4 h 10 mn 4 h 25 mn p-F 2 h 45 mn l h 45 mn P-N02 > 6 h 30 mn 3 h 25 mn m-CF3 2 h 40 mn 1 h 40 mn Les benzamidines selon l'invention, dans lesquelles l'un des radicaux R1, R2 ou R3 est un groupe amino, peuvent autre préparées à partir des nitrobenzamidines correspondantes selon l'invention, par réduction avec trois molécules d'hydrogène, en presence de nickel de Raney, à température ordinaire et sous la pression atmosphérique. Dans les exemples ci-après qui illustrent la préparation des amidines selon l'invention, on a utilisé les trois procédés suivants Procédé A : réaction de l'imino-ester base avec le dichlorhydrate de la diamine à chaud; Procédé B : réaction de l'imino-ester base avec le dichlorhydrate de la diamine, à température ambiante (230C); Procédé C (selon l'invention) : réaction du chlorhydrate de l'amidine primaire avec la diamine. Les matières premières utilisées pour ces réactions étaient, d'une part; les benzimidates d'O-éthyle de formule II ci-dessus et,d'autre part, les benzamidines primaires de formule III ci-dessus. Les alkoxybenzimidates de O-éthyle ont été décrits antérieurement Les autres dérivés mis en oeuvre ici sont obtenus selon le mode opératoire habituel, à partir des nitriles convenablement substitués. Le tableau I ci-après donne les points de fusion ou d'ébullition, les rendements et les spectres IR de ces intermédiaires. TABLEAU I R1C6H5-C(=NH)OC2H5 R1 F. OC, Eb Rendement, 7. p-0H3 12717 74,5 p-F 10514 70,5 p-NO2 72-73 95 98-99 p-Cl 0,075 78,5 m-CF3 760,2 78 Les amidines primaires sont préparées par action du chlorure d'ammonium finement broyé sur l'imino-ester base au reflux dans l'alcool éthylique jusqu'à disparition du sel d'ammonium. Le tableau I bis suivant donne le point de fusion et le rendement de ces intermédiaires ~ TABLEAU Ibis R1C6H5 C(=NH)NH2,HCl R1 F., C Rendement, % p-cH 194-195 . 97 décomposition p-F 201-202 85 p-NO2 251 91 p-Cl 218-220 91 m-CF3 172 82 EXEMPLE 1 Préparation du dichlorhydrate de la N-(diméthylamino-2 éthyl)benzamidine (C11H17N3 2HC1; P.M. # 264) par le procédé A Dans un ballon de 100 ml munt-d'un réfrigérant et d'une garde à chlorure de calcium, 16;1 g de dichlorhydrate de diméthylamino-2 éthylamine sont dissous dans 40 ml d'un mélange à parties égales de méthanol et d'éthanol anhydres. On ajoute 14,9 g (0,1 mole) de benzimidate de O-éthyle. Un Iéger échauffement se produit lors de l'addition des réactifs et on porte le mélange au reflux de l'alcool pendant 2 h 30 mn. On note un dégagement basique en haut du réfrigérant. Après refroidissement,on essore les cristaux formés (F. = 245-2500C décomposition, rendement = 70%) qui, recristallisés dans le méthanol additionné d'éther éthylique, fournissent 13,7 g de produit pur. La solution,obtenue après essorage des cristaux, et les eaux mères de recristallisation sont réunies et évaporéessous vide. On obtient un résidu semi-cristallisé L'addition de quelques millilitres de méthanol permet de dissoudre l'huile. I1 reste alors 3 g de cristaux (F. = 250 C, décomposition) soit un rendement total en produit pur égal à 63,25%. EXEMPLE 2 Préparation du dichlorhydrate de~la N-(diméthylamino-2 éthyl)anisamidine (C12H19N3O, 2HCl, P.M. 294) par le procédé B Dans un erlenmeyer de 25 ml, on dissout 3,22 g (0,02 mole) de dichlorhydrate de diméthylamino-2 éthylamine dans 8 ml d'éthanol anhydre. 3,58 g (0,02 mole) de p-méthoxybenzimidate de O-éthyle sont ajoutés en agitant le milieu. On observe une dissolution progressive du dichlorhydrate et le mélange se "fige" dans les 5 premières minutes. On laisse au repos pendant 48 h. A ce moment, les cristaux sont essorés (F. = 252 C ; Cl par argentimétrie : calculé : 24,15%; trouvé 23,90%; rendement : 90). EXEMPLE 3 Préparation du dichlorhydrate de la p-nitro N-(diéthylamino-2 éthyl)benzami dine (C13H2402, 2HC1; P.M. 337) par le procédé C Un ballon de 25 ml est traversé par un courant d'azote sec et équipé d'un réfrigérant à l'extrémité duquel on fixe un dispositif permettant le barbotage du gaz dans environ 100 ml d'eau acidifiée par la quantité juste nécessaire d'HCl N (environ Q,25 ml) jusqu'à virage au rouge du rouge de méthyle. Dans ce ballon sont ajoutés successivement 6,045 g (0,03 mole) de chlorhydrate de p-nitrobenzamidine, 3,48 g (0,03 mole) de diéthylamino-2 éthylamine et 8 ml d'éthanol anhydre; le mélange est soumis à une agitation magnétique et à un lent barbotage d'azote. On dose l'ammoniac formé au cours de la réaction qui jaunit la solution de rouge de méthyle, par une solution d'HCl normale (100 % de NH3 = 30 ml d'HCl 1N). On peut suivre ainsi le déroulement de la réaction et montrer que à température de 23"C, 80% de NH3 sont formés en 8 h; au reflux dans l'alcool, la réaction est complète en 1 h 30 mn. Le mélange qui, après l'addition de diéthylamino-2 éthylamine, était rosé, devient au fur et à mesure de la réaction vert sombre. En fin de réaction, l'alcool est évaporé sous vide et on lave le résidu à l'éther. Le monochlorhydrate, repris par quelques millilitres d'éthanol, est traité par une solution alcoolique d'HCl jusqu'à acidité du milieu. Après addition d'éther éthylique, le dichlorhydrate ne tarde pas à cristalliser complètement. Sans attendre, il est essoré sur fritté et séché à l'exsiccateur. La poudre de couleur bleuâtre est dissoute dans environ 20 ml de méthanol et traitée par du charbon actif. Après addition d'éther au filtrat, on récupère 8 g d'un produit légèrement jaunâtre et qui est recristallisé dans le mélange propanoljmvethanol (1/1) additionné d'éther. F. = 2020C; rendement = 80%. EXEMPLE 4 Préparation du trichlorhydrate de la p-amino N-(diéthylamino-2 éthyl)benzamidine. A une solution méthanolique (30 ml) contenant 3,37 g (0,01 mole) de dichlorhydrate de p-nitro N-(diéthylamino-2 éthyl)benzamidine, on ajoute environ 8 g de nickel préparé selon Raney, lavé au méthanol. Le mélange est alors soumis à une hydrogénation à pression atmosphérique et à température ambiante. L'absorption des 3 moles d'hydrogène se fait en 2 h 10 mn. Le milieu est alors filtré et l'alcool éliminé par distillation sous vide. Le résidu est additionné d'une quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique. Par addition d'acétate d'éthyle, le trichlorhydrate cristallise. On le recristallise dans le méthanol aqueux à 7% additionné d'acétate méthyle. F. = 204-2050C; rendement = 83%; analyse : C13H22N4,3HCl; P.M. = 307. Un Un certain nombre de benzamidines selon l'invention ont été préparées par l'un ou l'autre des procédés A, B, C ou par deux ou trois de ces procédés, dans un but de comparaison. Le tableau II ci-après donne la formule de ces composés, leur masse moléculaire, leur point de fusion et le rendement selon le procédé utilisé. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'une étude pharmacologique portant sur les points suivants : toxicité aiguë, activité antiarythmique, activité anesthésique locale. Les méthodes utilisées étaient les suivantes 1) Toxicité aiguë Elle a été déterminée par voie intrapéritonéale pour tous les composés, sur des souris Swiss males de 17 à 24 g. Les solutions, dans le sérum physiologique, des substances en essai sont injectées sous un volume de 0,2 ml pour 20 g de poids corporel. Les animaux sont observés dans les heures suivant l'injection puis après 24 et 48 h. Chaque détermination a porté surdes lots de 50 à 60 animaux. Les DL 50 et les intervalles de confiance sont calculés selon Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261-264). La toxicité par voie orale a été estimée pour quelques composés sélectionnés dans l'essai de l'activité antiarythmique, dans les mêmes conditions que précédemment mais sur des lots restreints d'animaux. II) Activité antiarythmique On a utilisé les trois méthodes suivantes 1) Une méthode de prévisien ou de détection : la fibrillation ventriculaire induite par inhalation de chloroforme chez la souris, test proposé par LAWSON (J. Pharwacel. Exper. Therap. 19gaz 160, 22-31). Les substances à essayer sont administrées par voie intrapéritonéale, en solution dans un soluté physiologique, 10 mn avant ltexposi- tion au chloroforme. Chaque substance est administrée à différentes doses, sur des lots d'au moins 10 animaux. Les pourcentages de protection contre la fibrillation (on considère qu'un coeur fibrille si son rythme est supérieur à 200 battements pour 30 s, pendant 5 s au maximum) sont observés aux diverses doses et permettent de déterminer les doses efficaces 50 (DE 50). 2) Une méthode d'évaluation plus spécifique : les arythmies induites chez le cobaye par l'aconitine (méthode de WITCHITZ et col. Coeur et Médecine interne, 1971, 10, 281-286; et de Giudicelli et col. Biomédecine 1973 19, 308-313 sur le cobaye). La substance à essayer est injectée au cobaye en 45 s, 2 mn avant la perfusion d'aconitine sous un volume de 0,1 ml pour 100 g de poids corporel. On relève les temps d'apparition des troubles successifs du rythme cardiaque - extra-systoles ventriculaires (E.S.V.) - tachycardie ventriculaire (T.V.) avec baisse de la tension artérielle - fibrillation ventriculaire (F.V.) avec chute brusque de la tension artérielle et variation nulle de la pression ins tantanée Les moyennes des temps d'apparition des divers troubles du rythme (calculées en secondes) chez les animaux traités sont comparées à celles des animaux témoins. On calcule en pourcentage l'allongement de ces temps. 3) Une méthode de détermination indirecte de l'allongement de la période réfractaire : l'action sur l'oreillette isolée de cobaye stimulée électriquement, méthode proposée par DAWES (Brit. J. Pharmacol. 1946, 1, 90-112) sur le lapin et adaptée au cobaye par ALLES et ELLIS (J. Pharmacol. Exper. Therap. 1948, 94 416-425). Elle consiste à soumettre l'oreillette à des salves de stimulation de fréquences croissantes. On détermine la fréquence maximale fl qui entraine régulièrement une systole à chaque stimulation, sans apparition d'extrasystole. La valeur obtenue f2 après contact avec une substance antiarythmique est inférieure à celle déterminée avant traitement, en raison de l'allongement de la période réfractaire apparente du myocarde. On calcule :-le pourcentage d'inhibition de la fréquence spontanée, -le pourefentege d'inhibition de la fréquence maximale d'entraine ment : 1-2 x 100. f1 Chaque substance est essayée à trois reprises sur des oreillettes différentes à plusieurs concentrations, de sorte qu'on obtienne des Z d'inhibition ne dépassant par 50. Il est possible de calculer une concentration efficace 30 (CE 30). III) Activité anesthésique locale L'activité anesthésique locale d'infiltration a été recherchée sur le cobaye, selon la méthode de BULBRING et WAJDA LJ. Pharmacol. Exper. Therap. 1945 85, 78-84]. Celle-ci fait intervenir, comme critère de l'anesthésie, la suppression d'un réflexe peaucier évoqué par la piqflre dlun vaccinostyle au niveau de "boutons" produits par l'injection intradermique d'une solution de l'anesthésique dans la région dorsolombaire préalablement épilée. Après vérification de l'existence du réflexe en différents points, la solution dans le sérum physiologique de la substance à essayer est injectée dans le derme sous un volume de 0,2 ml, en deux points situés de part et d'autre de la colonne vertébrale. En deux points symétriques aux premiers on injecte, dans les mêmes conditions; la solution d'une substance de référence. Le réflexe est recherché au niveau du "bouton", 5 mn après l'injection puis toutes les 5 mn pendant 30 mn, en portant six excitations au maximum, toutes les 2 s. On note le nombre d'excitations ne donnant pas de réponse. On totalise les chiffres obtenus pour chaque "bouton" et on prend la moyenne des deux. Deux ou trois animaux au moins doivent etre utilisés pour chacune des concentrations éprouvées. I1 est possible de calculer les Z d'anesthésie correspondants et de déterminer les concentrations efficaces 50 (CE 50). Résultats de l'étude pharmacologique Les résultats de l'étude de la toxicité aiguë (DL 50) sont rapprochés de ceux de l'activité antifibrillante (DE 50) par inhalation de chloroforme chez la souris dans les tableaux III et TV ci-après pour les composés des exemples 2, 4, 6, 14, 17 20; 7, 12, 13, 15 > 16,18, 19, 21, 22; comparativement aux résultats obtenus avec le procatnamide. Comme il stagit de la même voie d'administration (intrapéritonéale) et de la méme espèce animale, on a calculé l'index DL 50/DE 50. Tous les composés essayés, sauf celui de l'exemple 4, présentent un index plus favorable que le procainamide. Les résultats de l'étude de l'activité antiarythmique dans l'intoxication à l'aconitine chez le cobaye, pour les mêmes composés que précédemment, sont donnés dans les tableaux V et VI ci-après où l'on indique essentiellement l'augmentation du délai d'apparition de la F.V. en % comparativement à celui des témoins. On a pris en considération dans l'examen des résultats de cet essai, à cOté de l'action antiarythmique proprement dite, le retentissement éventuel d'un composé sur la pression artérielle (PA) et la fréquence cardiaque (FC) dans les 2 mn qui précèdent le début de la perfusion d'aconitine. L'activité du procatnamide se manifeste à partir de 10 mg/kg, dose-seuil, et beaucoup plus nettement à 20 mg/kg, dose à laquelle les tnoubles successifs du rythme (E.S.V., T.V., et F.V.) sont tous affectés de manière significative par rapport aux témoins (voir tableau A ces doses, on note une légère hypertension et, à 20 mg/kg seulement, une réduction de la fréquence cardiaque. Pour permettre une évaluation préliminaire, dans un premier temps, les composés ont été essayés à la dose-seuil de procatnamide, soit 10 mg/kg, la plupart présentant, comme on l'a vu précédemment, un index initial élevé. Dans un deuxième temps, quelques composés d'activité supérieure ici à celle du procainamide ont été éprouvés à des doses plus faibles, de meme que certains pour lesquels on pouvait soupçonner une inefficacité imputable à un effet toxique à 10 mg/kg. Les derniers points de l'étude pharmacologique ont été appliqués seulement, comparativement au procafnamide, aux quatre composés les plus actifs dans les essais précédents : composés des exemples 15, 18, 19 et 21. Les résultats de l'action sur l'oreilîètte isolée de cobaye stimulée électriquement (fréquence maximale d'entratnement : F.M.E.) sont donnés pour ces quatre composés,avec ceux de l'activité anesthésique locale, dans le tableau VII ci-après. La fréquence maximale d'entratnement de l'oreillette (F.M.E.) est diminuée, comme on le sait, en présence de procainamide mais aussi des quatre composés essayés. La CE 30 (concentration entraînant une diminution de 30% de la F .M.E.) déterminée assez précisément pour le procatnamide est de 5,6 Pour les quatre composés, essayés chacun sur un nombre restreint de préparations (3 à 6), on peut seulement estimer, d'après les effets observés principalement à la concentration de 6 . 1-5 et comparativement au procainamide une activité supérieure pour le composé de l'exemple 18, légèrement supérieur ou voisine pour les composés des exemples l9-et 21, notablement inférieure pour le composé de l'exemple 15. Quant à l'activité anesthésique locale, on a estimé les concentrations efficaces 50 (CE 50) et on en a déduit l'activité relative, celle du procainamide étant prise comme unité. Ces activités relatives sont données dans le tableau VII. Le composé de l'exemple 15 est un peu moins actif que le procatnamide; le composé de l'exemple 21 lui est sensi blement égal, celui de l'exemple 19 est environ 1,5 fois plus actif et celui de l'exemple 18 est 2,7 fois plus actif. Les composés selon lrinvention sont donc doués d'une activité antiarythmique notable, en coexistence pour certains d'entre eux avec une activité anesthésique locale. Les composés selon l'invention sont utilisés en cardiologie, notamment dans les tachycardies ventriculaires, les extrasystoles ventriculaires, les troubles du rythme par hyperexcitabilité myocardique Ils peuvent être utilisés également en anesthésiologie. Ils sont administrés par vole orale ou par voie intra-veineuse, A titre d'exemple, le p-éthoxy N-(diéthylamino-2 éthyl) benzamidine (composé de l'exemple 15) peut être administré per os, sous forme de comprimés dosés à 0,20 g de produit actif, à raison dé six comprimés toutes les six heures. En solution à 10 %, le produit peut être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire, à raison de 0,4 à 0,8 g de produit actif toutes les six heures, (soit 4 à 8 ml, à raison de 1 ml par minute). TABLE II Exemple Formule masse Préparation n n R1 R2 R3 R4 moléculaire F., C rendement, % A = 63,25 1 2 H H H N(CH3)2 C11H17N3,2HCl 250 B = 95 M = 264 C = 90 5 2 H H H N(C2H5)2 C13H21N3,2HCl 182-183 B = 69 M = 292 C = 87 6 2 H CH3 H N(CH3)2 C12H19N3,2HCl 236-237 A = 75,5 M = 278 7 2 H CH3 H N(C2H5)2 C14H23N3,2HCl 216-217 A = 75 M = 306 C = 88 8 2 H F H N(CH3)2 C11H15N3F,2HCl 222 A = 51 M = 282 C = 93 9 2 H F H N(C2H5)2 C13H20N3F,2HCl 202 B = 48 M = 310 C = 96 TABLEAU II (suite 1) Exemple n R1 R2 R3 Formule masse Préparation n n R1 R2 R3 R4 moléculaire F., C rendement, % 10 2 H NO2 H N(CH3)2 C11H16N4O2,2HCl 203 C = 79 M = 309 3 2 H NH2 H N(C2H5)2 C13H20N4O2,2HCl 202 C = 80 M = 337 11 2 H NH2 H N(CH3)2 C11H18N4,2HCl 225 71 M = 279 4 2 H OCH3 H N(C2H5)2 C13H22N4,3HCl 204-205 83 M = 343,5 2 2 H OCH3 H N(CH3)2 C12H19N3O,2HCl 252 A = 78 M = 294 B = 90 12 2 H OCH3 H N(C2H5)2 C14H23N3O,2HCl 204-205 A = 65 M = 322 13 2 H OCH3 H # C14H21N3O,2HCl 139-140 A = 80 M = 3381H2O 14 2 H OC2H5 H N(CH3)2 C13H21N3O,2HCl 225 A = 73,5 M = 308 15 2 H OC2H5 H N(C2H5)2 C15H25N3O,2HCl 183 A = 86 M = 354 1H2O 16 2 H OC2H5 H # C15H23N3O,2HCl 121 A = 78 M = 352 1H2O TABLEAU II (suite 2) Exemple Formule masse Préparation n n R1 R2 R3 R4 moléculaire F., C rendement, % 17 2 H n-OC3H7 H N(CH3)2 C14H23N3O,2HCl 209-210 A = 73 M = 322 18 2 H n-OC3H7 H N(C2H5)2 C16H27N3O,2HCl 183 A = 85,5 M = 350 19 2 H n-OC3H7 H # C16H25N3O,2HCl 201 A = 83 M = 348 20 2 H i-OC3H7 H N(CH3)2 C14H23N3O,2HCl 240 A = 58 M = 322 C16H27N3O, 21 2 H i-OC3H7 H N-(C2H5)2 2C4H4O4,1H2O 110 87% en base M = 589 22 2 H i-OC3H7 H # C16H25N3O,2HCl 223 A = 77 M = 348 23 4 H OCH3 H N(CH3)2 C14N23N3O,2HCl 198-199 A = 52 M = 322 24 2 CF3 H H N(CH3)2 C12H16N3F3,2HCl 232-233 A = 51 M = 332 25 2 CF3 H H N(C2H5)2 C14H20N3F3,2HCl 190 B = 70 M = 360 26 2 OCH3 OCH3 H N(CH3)2 C13H21N3O2,2HCl 240 B = 77 M = 324 27 2 OCH3 OCH3 H N(C2H5)2 C15H25N3O3,2HCl 168-169 B = 68 M = 352 28 2 OCH3 OCH3 OCH3 N(CH3)2 C14H23N3O3,1HCl 183 B = 67 M = 377,5 29 2 OCH3 OCH3 OCH3 N(C2H5)2 C16H27N3O,2HCl 165-166 B = 73 M = 382 TABLEAU : III TABLEAU : IV TABLEAU : V TABLEAU : VI TABLEAU VII TOXICITE AIGUE ACTIVITE ANTIARYTHMIQUE ACT, ANEST. COMPOSES DL 50 Rapport Détection (Fibr. chlorof,) Aryth, Aconitine Inhibit, * LOCALE DES g/kg EXEMPLES i.p. per os i.p. per os DE 50 Index Doses équi- F. M. E. Valeur mg/kg DI 50/DE 50 activ. (appr.) CE 30 relative mg Kg (appr.) procainam. 0,38 2,6 6,8 195 1,94 20 5,6.10-5 1 15 0,43 105 4,09 vois, 5 > 5.10-5 0,86 18 0,203 2,0 14,2 68 2,98 1 à 2 5.10-5 2,7 21 0,31 5,2 16,7 70 4,39 2,5 à 5 vois, 5.10-5 0,94 19 0,185 4 21,6 39 4,74 vois. 5 " 1,48 * Activité anti-arythmique sur l'oreillette isolés de cobaye stimulée électriquement ; F.M.E. = fréquence maximale d'entraînement. REVEND I C AT IONS 1 - Cemposds dc formule dans laquelle R , R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe méthyle, alkoxy inférieur, phénoxy, benzyloxy, phénoxypropoxy, nitro, amino ou trifluorométhyle, R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle inférieur, benzyle ou peuvent former avec l'atome d'azote un hétérocycle tel qu'un groupe pyrrolidino , pipéridino et morpholino, n étant un nombre entier égal à 2 ou 4, et leurs sels d'addition d'acides. 2 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir, soit le chlorhydrate d'une aldine primaire sur une diamine primaire-tertiaire ou son monochlorhydrate, soit une amldine base primaire sur le mono ou le dichlorhydrate d'une diamine primairetertiaire, selon le schéma suivant R1, R2, R3, R4, R5 et n ayant la même signification que selon la revendication 1, et on suit la réaction en mesurant l'ammoniac formé et entraîné par un courant d'azote dans une solution titrée d'un acide, de façon qu'une seule molécule de la diamine réagisse avec une molécule de l'amidine primaire. 3 - A titre de médicaments, utilisés en cardiologie notamment comme agents antifibrillants, les composés selon la revendication 1 et les compositions pharmaceutiques contenant au moins l'un de ces composés comme produit actif. 4 - Médicament selon la revendication 3, qui est le dichlorhydrate de p-éthoxy NCdiéthylamino-2 éthyl)benzamidine. 5 - Médicament selon la revendication 3, qui est le dichlorhydrate de p-(n-propoxy) N-(diéthylamino-2 éthyl)benzamidine 6 - Médicament selon la revendication 3, qui est le dichlorhydrate de p-(n-propoxy) N-pyrrolidino-Z éthyl)benzamidine. t 7 - Médicament selon la revendication 3, qui est le dichlor- hydrate de p-(i-propoxy) -(diéthylamino-2 éthyl)benzamidine. 8 - Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce contiennent comme produit actif l'un des composés selon l'une des revendications 3 à 7, associé à un véhicule pharmaceutique convenant à l'administration par voie orale ou intra-veineuse.