Brevet FR2354101A1 — publié le 19780106

La présente invention se rapporte à de nouvelles prépa rations pour traiter par voie orale ou par application locale les surcharges graisseuses et les infiltrats cellulitiques. Les cellules graisseuses-sont envahies par les triglycé- rides lesquels sont hydrolysés en acide gras et glycérol par des lipases qui n'agissent qu'après leur activation par des phosphokinases dépendant de la c3', 5 t - AMP. Celle-ci est formée à partir de 1'ATP cytoplasmique grâce à ltadénylate cyclase, enzyme localisé dans la membrane plasmique. Plusieurs hormones parmi lesquelles les catécholamines stimulent cet enzyme membranaire, tandis que la c3', 5'-AMP est hydrolysée en 5'-AMP inactive par les phosphodiestérases. Les principaux inhibiteurs connus des phosphodiestérases sont les méthylxanthines, en particulier la théophylline (1,3-diméthylxanthine). Des recherches ont permis de constater de façon inattendue, d'une part que l'acide 3, 5, 3'-triiodothyroacétique et les produits iodophénoliques structuralement apparentés se comportaient en inhibiteurs des phosphodiestérases, et autre part que diverses amines phénoliques différentes de celles connues jusqu'ici pouvaient remplacer les catécholamines dans les processus d'activation de l'adénylate cyclase. A partir de ces résultats, on a pu mettre au point une nouvelle préparation pour traiter les surcharges graisseuses et les infiltrats cellulitiques, qui se caractérise par le fait qu'elle comporte mélangés à d'autres ingrédients au moins un composé activateur de ltadénylate cyclase et au moins un composé inhibiteur des phosphodiestérases. Comme composé activateur de l'adénylate cyclase, on peut utiliser un ou plusieurs des composés suivants : adrénaline, noradrénaline, etc., ou ceux porteurs d'une seule fonction phénol en position 4 tels que baméthan, néosynéphrine, salbutamol, etc. Comme composé inhibiteur des phosphodiestérases, on peut utiliser un ou plusieurs composés choisi parmi le groupe comprenant la 1,3-diméthylxanthine, l'isobutylmétylxanthine, les acides 3, 5, 3'-triiodothyroacétique, 3, 5, 3'-triiodothyropropionique, 3, 5, 3', 5'-tétraiodothyroacétique et 3, 5, 3', 5t-tétraiodothyropropionique, la 3, 5, 3'-triiodothyronine, et la 3, 5, 3', 5'-tétraiodothyronine etc. L'association de ces deux types de composés a pour conséquence de favoriser la biosynthèse de la c3', 5'-AMP intracellulaire. Une telle association peut entre complétée par addition d'un composé agissant comme activateur des protéines kinases, afin d'améliorer les propriétés lipolytiques de la préparation selon l'invention. Comme activateur des protéines kinases, on peut utiliser la c3t, 5'-AMP ou l'un de ses dérivés, par exemple le dibutyryl-cyclo- 3' ,5'-AMP. Lorsqu'elles sont destinées à des applications locales les nouvelles préparations de l'invention contiennent avantageusement en plus des excipients convenables comme le cétomacrogol, des agents facilitant la pénétration et la diffusion des composants actifs ci-dessus. On peut citer à titre d'exemples non limitatifs, le paracymène, lfhexylester d'acide laurique, lthyaluronidase et les mucopolysaccharidases. L'activité pharmacologique des nouvelles préparations selon l'invention a été étudiée dans les essais suivants. Exemple 1 - Noradrénaline et acide 3, 5, 3'-triiodothyroacétique. Des adipocytes isolés de l'épididyme de rat sont incubés en milieu Krebs-albumine à pH 7,4 à 35 C pendant 15 minutes en présence de 13,2 nmoles d'adénine marquée par 200 Ci de 3H. Après incubation, les cellules sont isolées par centrifugation, lavées 3 fois et remises en suspension dans un milieu Krebs-albumineglucose. La suspension adipocytaire est alors incubée pendant 5 minutes à 37 C, puis la c3',5'-AMP radioactive est dosée après séparation sur colonne. En présence de noradrénaline 105M, la quantité de c3Z, 5'-AMPformée est de 27 pmoles, et l'addition d'acide 3, 5, 3'triiodothyroacétique 10-4M provoque une augméntation de la quantité de c3',5'-AMP d'environ 50 %. Les essais suivants ont été réalisés dans des conditions expérimentales analogues à celles décrites dans l'exemple 1. Exemple 2 - Adrénaline et 3, 5, 3'-triiodothyronine. L'association d'adrénaline 10-5M et de 3, 5, 3t-triiodo- thyronine 10 M augmente de 35 % la biosynthèse de la c3!,5'-AMP des adipocytes formée à partir de l'adénine 3H. Exemple 3 - Adrénaline et thyroxine. Un essai a été effectué en remplaçant la 3, 5, 3-triiodo- thyronine par la 3, 5, 3', 5'-tétraiodothyronine ou thyroxine. Cette association a donné des résultats analogues à ceux de lexem- ple 2. Exemple 4 - Baméthan et acide 3, 5, 3'-triiodothyroacetique. L'association de baméthan 10-5M et d'acide 3, 5, 3'triiodothyroacétique 10 4M provoque une augmentation de 37 /; de la quantité de c3', 5'-AMP adipocytaire. Exemple 5 - Baméthan et acide 3, 5, 3', 5'-tétraiodothyroacétique. Un essai a été effectué en remplaçant l'acide 3, 5, 31 triiodothyroacétique par l'acide 3, 5, 3', 5'-tétraiodothyroacétique. L'association a donné des résultats analogues à ceux de l'exemple 3. Exemple 6 - Néosynéphrine et acide 3, 5, 3'-triiodothyroacétique En présence de néosynéphrine 10-5M et d'acide 3, 5, 3'triiodothyroacétique, la quantité de c3',5'-AMP formée est augmentée de 28 r Exemple 7 - Salbutamol et acide 3, 5, 3'-triiodothyropropionique. En association, le salbutamol 10-5M et l'acide 3, 5, 3'- triiodothyropropionique 10-4 M entraînent une stimulation de l'adénylate cyclase qui se traduit par une augmentation de 32 % de la quantité c3', 5'-AMP. Exemple 8 - Salbutamol et acide 3, 5, 3', 5'-tétraiodothyropropionique. Un essai a été effectué en remplaçant l'acide triiodé par son homologue tétraiodé. Cette association a donné des résultats analogues à ceux de l'exemple 7. Exemple 9 - Noradrénaline et isobutylméthylxanthine. En présence de noradrénaline 10 5M et disobutyolméthyl- xantine 10 M, activation de la biosynthèse de la c3', 5'-AMP adipocytaire est augmentée de 275 %. Exemple 10 - Adrénaline et isobutylméthylxanthine, Le remplacement de la noradrénaline dans l'exemple 9 par l'adrénaline conduit à une association qui présente des effets analogues à ceux de l'exemple 9. Exemple 11 - Baméthan et isobutylméthylxanthine. Le baméthan 10-5M seul provoque une augmentation de la quantité formée de c3', 5',-AMP inférieure à S % ; l'isobutyl- méthylxanthine 10 M seule n'a pratiquement aucun effet sur la quantité du cyclonucléotide adipocytaire, tandis que l'association des deux composés entrasse une activation de 270 Vo de la c3', 5'-AMP formée à partir de l'adénine H. Exemple 12 - Baméthan et théophylline. Le remplacement de l'isobutylméthylxanthine dans l'exemple 11 par la théophylline 10-3M conduit à une association qui présente des effets analogues à ceux de l'exemple Il Exemple 13 - Néosynéphrine et théophylline. Les deux produits aux concentrations de 10-5M pour la néosynéphrine et de 10-3 @ pour la théophylline ont un effet syner- gique qui se traduit par une augmentation de 145 Vo de la c3', 5' AMP adipocytaire formée. Exemple 14 - Salbutamol et théophylline. L'association de salbutamol 10-5 5 et de théophylline 10-3M augmente de 154 % la quantité de c3', 5'-AMP des adipocytes. Exemple 15 - Adrénaline ou Noradrénaline et c3', 5'-AMP, ou dibutyryl c3', 5'-AMP Cet essai avait pour but de montrer que les nucléotides adényliques cycliques pénétraient au travers de la peau du rat. Une première série d'expériences a consisté à appliquer sur une suface de 4 cm, dont la peau est préalablement rasée, 50 l d'une solution aqueuse renfermant 2 rg de c3', 5'-AMP marquée par 0,5 P Ci de 3H. La radioactivité retrouvée après 3 heures au niveau du derme est en moyenne de 0,05 Ci et de 0,007 Ci dans le muscle sousjacent. La c3', 5'-AMP franchit donc la couche cutanée.En présence d'un agent de pénétration tel que le paracymène, l'hexy- lester d'acide laurique, l'hyaluronidase ou les mucopolysaccharidases, la pénétration est augmentée de 50 % environ. Des résultats qualitativement semblables, mais supérieurs quantitativement, sont obtenus avec le dibutyryl-c3', 5'-AMP. On a trouvé dans une deuxième série dressais que laddi- tion de noradrénaline 10-5M ne modifiait pas la pénétration des nucléotides cycliques adényliques. Des résultats analogues sont obtenus avec l'association de c3', 5'-AMP ou de son dérivé dibutyrique avec l'adrénaline. Exemple 16 - Acide 3, 5, 3'-trîiodothyroacétique et c3', 5'-AMP. La membrane plasmique des adipocytes est cassée par broyage. L'homogénat est ensuite centrifugé à 5000 g pendant 10 minutes. On élimine la couche supérieure lipidique, puis on remet le culot en suspension dans le surnageant. On ajoute à l'homogénat ainsi reconstitué de la c3', 5'-AMP tritiée, en présence ou non d'acide 3, 5, 3'-triiodothyroacétique Dans un milieu enrichi en dérivé triiodé à la concentration 10-4M. la c3', 5'-AMP hydrolysée en 5'-AMP n'est que de 50 Vo après 30 minutes d'incubation à 370C, tandis qu'en son absence près de 95 Vo sont décomposés. Ceci démontre que l'acide triiodothyroacétique diminue l'hydrolyse de la c3', 5l-AMP par les phosphodiéstérases en 5'-AMP inactive. Exemple 17 - Baméthan, isobutylméthylxanthine et dibutyryl-cyclo- 3', 5'-ÂMP. Une suspension dladipocytes dans une solution, contenant du baméthan 10 N, de l'isobutylméthylxanthine 10-5M et du dérivé dibutylé, est additionnée d'adénine tritiée. Âpres incubation de 60 minutes à 370C, on constate la formation de c31, 5'-AMP tritiée, Ce fait démontre d1une part que l'adénylate cyclase est stimulée meme en présence du dérive de la c3t, 5'-AMP et d'autre part que la c3t, 5'-AMP tritiée formée n'est pas hydrolysée par les phosphodiestérases, malgré la complexité du milieu d'incubation. Exemple 18 - Saîbutamol, acide 3, 5, 3'-triiodothyroacétique.et dibutyryl-cyclo-3',5'-AMP. Des résultats analogues à ceux indiqués dans l'exemple 17 sont obtenus avec ce mélange ternaire. Exemple 19 - Nénsynéphrine, isobutylméthylxanthine et c3', 5l-AMP. Le mélange de ces trois composés favorise la formation de c3', 5'-ÂMP marquée à partir de l'adénine tritiée ajoutée à des adipocytes. Ceci démontre l'effet inhibitaur des phosphodiestérases de l'acide 3, 5, 3'-triiodothyroacétique et de ses analogues iodophénoliques. L'acide 3, 5, 3'-triiodothyroacétique, ainsi que les produits iodophénolés similaires, peut être préparé, par exemple, par les réactions successives suivantes a) formation du composé par réaction de chorodinitrobenzaldéhyde et du p-méthoxyphénol en présence de CH -H ou d'un réducteur tel que du bisulfite ; b) remplacement des deux groupes nitro par deux groupes -NH2 par réduction (Ni Raney) en milieu alcoolique ; puis diazotation de la diamine non isolée et réaction de Sandmeyer en présence d'une solution iodo-iodurée en milieu acide sulfurique, afin de remplacer les deux groupes -NH2 par deux groupes iodo ; c) formation de l'acide correspondant par traitement au moyen de PCl5 et obtention du dérivé chloré, puis traitement de celui-ci par KCN et transformation en nitrile, et hydrolyse par HI en présence de phosphore rouge d) ioduration ménagée par I2 en milieu ammoniacal pour fournir le dérivé triiodé désiré. Les nouvelles préparations conformes à la présente invention sont destinées à l'administration générale, telle que la voie orale ou la voie injectable, et à l'administration topique. Ladministration par voie topique est préférée, et les préparations comprennent alors en plus des composés actifs des excipients appropriés qui permettent leur présentation sous forme de crèmes (huile dans l'eau ou eau dans lthuile), pommades, onguents, émulsions, gels (par exemple à base de "Carbopol1,),liniments, solutés pour ionisations, etc.Lesdites préparations contiennent également des agents de pénétration et de diffusion tels que ceux déjà cités et en particulier les mucopolysaccharidases et hyaluronidarses Les doses de composants actifs que contiennent les préparations conformes à la présente invention sont avantageusement les suivantes bamethan 100 à 1500 mg salbutamol 5 à 100 mg adrenaline 5 à 30 mg noradrénaline 5 à 30 mg isobutylméthylxanthine 100 à 300 mg acide triiodothyroacétique 100 à 200 mg triiodothyronine 10 à 200 mg thyroxine 10 à 200 mg c3',5'-AMP 5 à 15 mg dibutyrylcyclo-AMP 5 à 15 mg hyaluronidase 1000 à 2000 U.I. mucopolysacoharidases 10.000 à 15.000 TRU. L'effet thérapeutique des préparations conforme à la présente invention a été étudié sur des femmes présentant des infiltrats cellulitiques importants, avec diminution de la souplesse cutanée et phénomène dit de la peau d'orange. Huit crèmes ont été ainsi testées, la composition de ces crèmes, ainsi que les résultats obtenus figurant dans les exemples A à H suivants. Les excipients des crèmes sont pratiquement toujours les memes et ont généralement la composition suivante Cétomacrogol autoémulsionnable 12 g Hexylester d'acide laurique 50 g Huile de vaseline 0,5 g Eau qsp. 100 Les conservateurs sont ceux indiqués pour chaque formule et à défaut d'indication : parahydroxybenzoate de méthyle et parahydroxybenzoate de propyle pour la phase grasse, et les sels de sodium des mêmes pour la phase aqueuse. La proportion à introduire dans 100 g de crème des conservateurs ci-dessus est de l'ordre de 0,05g pour chacun d' eux Exemple A. a) Composition de la crème - baméthan 300 mg - isobutylméthylxanthine 300 mg - dibutyryl-cyclo-3',5'-AMP 10 mg - excipient avec anti-oxydant qsp 100 g tel que l'acétate de tocophérol b) La crème ci-dessus a été appliquée 1 fois par jour, sans traitement associé autre que les règles diététiques et d'hygiène normales, telles que la diminution de consommation du sel et des féculents à 8 femmes âgées de 35 à 48 ans, atteintes de cellulite. c) Résultats. 1 2 3 4 5 6 7 8 Durée du traitement 4 5 4 3 4 5 5 5 (semaines0 Souplesse cutanée avant nulle moy. nulle nulle moy. nulle nulle nulle après bonne bonne amél. bonne bonne bonne bonne bonne Phénomène de la peau d'orange aspect de la peau avant ++ + + + ++ ++ ++ ++ après amél. normal normal normal amél. amél. normal normal Diminution des mensurations (en cm) taille 3 6 2 7 5 6 5 5 hanches 2 4 1 5 5 5 2 6 cuisses 3 5 2 3 4 3 2 6 Tolérance bonne bonne bonne bonne bonne bonne bonne bonne NB. + : présence du phénomène de la peau dtorange ++ : présence importante du phénomène de la peau d'orange. +++ : présence très importante du phénomène de la peau d'orange. Par tolérance bonne, on entend que les femmes ayant subi le traitement anticellulitique n'ont pas présenté d'effets secondaires décelables. Exemple B. a) Composition de la crème - baméthan 300 mg - isobutylméthylxanthine 300 mg - excipient avec anti-oxydant qsp 100 g tel que acétate de tocophérol (voir exemple A) b) La crème ci-dessus a été appliquée 2 fois par jour sans traitement associé autre que les rèles diététiques et d'hygiène normales, à 5 femmes âgées de 28 à 42 ans, atteintes de cellulite. c) Résultats : 1 2 3 4 5 Durée du traitement (semaines) 6 6- 6 6 6 Souplesse cutanée avant nulle nulle nulle nulle moyenne après bonne bonne bonne as.bonne parfait Phénomène de la peau d'orange aspect de la peau avant ++ + ++ + après amélioré amélioré normal normal normal Diminution des mensurations (en cm) taille 3 5 3 6 7 hanches S 4 4 7 8 cuisses 3 2 3 1 4 Tolérance bonne bonne bonne ; bonne bonne NB. : voir tableau exemple A Exemple C. a) Composition de la crème - acide 3, 5, 3'-triiiodothyroacétique 100 mg - noradrénaline 20 mg - p-chlorocrésol + métabisulfite de Na, comme agents conservateurs - excipient qsp 100 g (idem ex. A, avec en plus 1,5 g de vaseline) b) La crème ci-dessus a été appliquée 2 fois par jour sans traitement associé autre que les règles diététiques et d'hygiène normales à 6 femmes âgées de 30 à 42 ans, atteintes de cellulite. c) Résultats 2 3 4 5 6 Durée du traitement 3 5 2 0 4 3 (semaines) Souplesse cutanée avant nulle nulle nulle nulle nulle nulle après bonne amél. bonne nulle bonne bonne Phénomène de la peau d'orange aspect de la peau avant + ++ ++ + +++ + après amél. normal normal amél. normal normal Diminution des men sudations (en cm taille 2 4 3 O 3 hanches 2 3 2 1 2 4 cuisses 2 6 2 1 1 1 Tolérance bonne bonne bonne bonne bonne bonne NB. voir tableau exemple A. Exemple D. a) Composition de la crème - acide 3, 5, 3o-triiodothyroacétique 100 mg - haméthan 1000 mg - mucopolysaccharidases 13.500 TRU - excipient qsp 100 g b) La crème ci-dessus a été appliquée 2 fois par jour sans traitement associé autre que les règles diététiques et d'hygiène normales à 5 malades, femmes, âgées de 29 à 45 ans, souffrant de cellulite. c) Résultats. 1 2 3 4 5 Durée du traitement 4 s 4 s 4 s 4 s 4 s Souplesse cutanée avant diminuée diminuée diminuée diminuée diminuée après bonne bonne bonne bonne bonne Peau d'orange avant + + + + + après amélio. normale normale amélio. amélio, Mensurations D en cm taille 8 6 4 4 4 hanches 10 5 S 6 4 cuisses 5 2 2 4 2 Tolérance B B B B B NB. voir tableau de l'exemple A. Exemple E. a) Composition de la crème - adrénaline 20 mg - 3, 5, 3', 5' tétraiodothyronine 50 mg ou thyroxine - p-chlorocrésol + métabisulfite de Na comme agents conservateurs - excipient qsp 100 g b) La crème ci-dessus a été appliquée 2 fois par jour sans traitement associé autre que les règles diététiques et d'hygiène normales à 5 malades, femmes agées de 29 à 51 ans, souffrant d'obésité et de cellulite. c) Réaultats. 1 2 3 4 5 Durée du traitement 3 s 3 s 4 s 3 s 3 s Souplesse cutanée i avant nulle I nulle nulle nulle nulle après amélio. amélio. amélio. amélio. amélio. Phénomène de la peau d'orange avant ++ ++ 1 +++ ++ ++ après amélio. normal . amélio normal normal Mensurations D exprimée en cm taille 2 2 4 2 2 hanches 2 3 3 5 2 cuisses 1 2 1 2 1 olérance bonne bonne bonne bonee bonne NB. voir tableau exemple A. Exemple F. a) Composition de la crème - salbutamol 100 mg - 3, 5, 3', 5' tétraiodothyronine 100 mg - excipient qsp 100 g b) La crème ci-dessus a été appliquée 2 à 3 fois par jour sans traitement associé autre que les règles diététiques et d'hygiène normales à 4 malades, femmes âgées de 34 à 37 ans, souffrant de cellulite. c) Résultats. 1 2 3 4 Durée du traitement 3 s 3 s 3 s 3 s Souplesse cutanée avant nulle nulle nulle nulle après amélio, amélio. bonne amélio. Phénomène de la peau d'orange avant +++ + + ++ après amélio. normal normal amélio. Mensurations D. exprimbeen cm taille 3 4 3 2 hanches 2 3 - 1 2 cuisses 1 1 O + Tolérance bonne bonne bonne bonne NB. voir tableau exemple A. Exemple G. a) Composition de la crème - baméthan 200 mg - 3, 5, 3', 5 tsstraiodothyronine 100 mg - excipient qsp 100 g b) La crème ci-dessus a été appliquée2 fois par jour sans traitement associé autre que les règles diététiques et d'hygiène normales à 4 malades, femmes âgées de 34 a' 39 ans, atteintes de cellulite c) Résultats. 1 2 3 4 Durée du traitement 3 s 3 s 3 s 3 s Souplesse cutanée avant nulle nulle nulle mauvaise après amélio. normale normale normale Phénomène de la peau d orange avant ++ ++ ++ ++ après normal normal normal normal Mensurations Diminution exprimée en cm taille 3 4 4 3 3 hanches 3 3 2 2 cuisses 1 1 1 2 Tolérance bonne bonne bonne bonne NB. voir tableau exemple A. Exemple H. a) composition de la crème. - bamethan 200 mg - isobutylméthylxanthine 200 mg - acide 3, 5, 3' triiodothyroacétique 100 mg - excipient qsp 100 g b) La crème ci-dessus a été appliquée 2 fois par jour sans massage ni traitement associé autre que les règles diététiques et d'hy- giène normales à 6 malades,femmes, âgées de 23 à 36 ans, souffrant de cellulite. c) Résultats. 1 2 3 4 5 6 Durée de traitement 3 s 3 s 3 s 2 x 3 2 x 3 s 2 x 3 Souplesse cutanée avant nulle nulle nulle nulle nulle nulle après améijo. bonne amélio. bonne bonne bonne Phénomène de la peau d'orange avant +++ ++ ++ ++ +++ *+ après normal amélio. normal normal amélio. amélio. Mensurations diminution exprimée en cm taille S 5 4 4 5 7 6 hanches 4 2 3 4 4 5 cuisses 1 1 1 2 1 3 Tolérance bonne bonne bonne bonne bonne bonne NB. voir tableau exemple A. La préparation des crèmes ci-dessus se fait selon le principe général suivant. On fait fondre sans surchauffe le cétomacrogol autoémulsionnable. On ajoute lthexylester d'acide laurique et l'huile de paraffine lorsque la moitié environ de la masse est fondue. On ajoute dans la masse grasse fondue la quantité-adéquate d'eau préalablement portée à la même température et dans laquelle on a fait dissoudre les conservateurs prévus. On agite et laisse refroidir sous agitation lente. Préparation A. Les trois constituants sont mis en suspension dans de l'huile de paraffine et ajouter cette suspension à ltexcipient lorsque celui-ci sera revenu à une température de 35 à 400. Préparation B. Les deux constituants sont traités comme pour la préparation A. Préparation C. L'acide triiodothyroacétique est dissout à chaud dans les corps gras. L'adrénaline est ajoutée à froid dans la masse termi née après l'addition des antiseptiques et conserva teurs. Mélanger longuement et soigneusement. Préparation D. - Préparation identique à C Préparation E. - Préparation identique à B Préparation F. - Préparation identique à B Préparation G. - Préparation identique à B Préparation H. - Préparation identique à B Gel. Lorsque l'on désire faire un gel, ce qui est possible avec la plupart des formules, on dissout les principes actifs qui y sont solubles dans l'alcool à 950C et/ou le propylène glycol et les autres dans l'eau. On utilise des conservateurs solubles dans l'eau tel que sorbate de sodium et/ou p-hydroxybenzoate de méthyle sodé. Exemple. - baméthan 200 mg - méthylisobutylxanthine 200 mg - acide triiodothyroacétique 100 mg - excipient qsp 100 g L'excipient comprend : - carbopol 940 I à 2 % - triethanolamine quantité suffisante - eau Le carbopol est mis à gonfler dans de l'eau pendant une nuit. On neutralise avec la triethanolamine pour obtenir la gélification. Le baméthan et l'isobutylméthylxanthine sont dissous dans de l'eau. L'acide triiodothyroacétique dans du propylène glycol. On incorpore ces deux solutions sous agitation lente pour ne pas introduire d'air. Liniment. Le liniment se prépare simplement par solution dans le propylène-glycol, une huile telle que l'huile d'amande, du Labrafil (M.D. Gattefossé) par exemple, des constituants : acide triiodothyroacétique, baméthan, et isobutylméthylxanthine qui y sont solubles. On ajoute un facteur de pénétration, p-cymène ou l'hyaluronidase par exemple. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux préparations qui viennent d'entre décrites uniquement à titre exemples non limitatifs, sans sortir du cadre de l'invention. - REVENDICATIONS 1.- Compositions thérapeutiques pour traiter les surcharges graisseuses et les infiltrats cellulitiques,- caractérisées en ce qu'elles comportent au moins un composé activateur de l'adénylate cyclase et au moins un composé inhibiteur des phosphodiestérases. 2.- Compositions thérapeutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que le composé activateur de l'adénylate cyclase est choisi parmi le groupe comprenant l'adrénaline, la noradrénaline, le baméthan, la néosynéphrine et le salbutamol. 3.- Compositions thérapeutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que le composé inhibiteur des phosphodiestérases est choisi parmi le groupe comprenant la 1,3-diméthylxqanthine, l'isobutylméthylxanthine, les acides 3,5,3' -triiodothyroacétique, 3,5,3' -triiodothyropropionique, 3,5,3', 5'- tétraiodothyroacétique et 3,5,3',5' -tétraiodothyropropionique, la 3,5,3'triiodothyronine et la 3,5,3'5'-tétraiodothyronine ou thyroxine. 4.- Compositions thérapeutiques selon l'une des revendications précedentes, caractérisées en ce qu'elles comportent également un composé activateur des protéines kinases.- 5.- Compositions thérapeutiques selon la revendication 4, caractérisées en ce que le composé activateur des protéines kinases est la c3',5'-AMP ou un de ses dérivés. 6.- Compositions thérapeutiques selon la revendication 5, caractérisées en ce que le dérivé de la c3',5'-ARP est le dibutyryl-cyclo-3',5'-AMP. 7.- Compositions thérapeutiques selon l'une des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles comportent également, dans le cas des préparations à administrer topiquement, des agents facilitant la pénétration et la diffusion des composants actifs tels que le paracymène2 l'hexylester d'acide laurique, l'hyaluronidase ou les mucopolysaccharidases. 8.- Compositions thérapeutiques selon l'une des revendications précédentes, caractérisées en ce que les teneurs moyennes en composés actifs pour 100 g. de composition sont les suivantes - Baméthan.............................. 100 à 1500 mg. - Salbutamol * 50 à 100 mg. - Adrénaline ..................... 5 à 30 mg. - Noradrénaline ......................... 5 à 30 mg. - Isobutylxanthine....................... 100 à 300 mg. - Acide 3,5,3'-triiodothyroacétique ..... 100 à 200 mg. - Triiodothyronine ............. ...... 10 à 200 mg. - thyroxine............................. 10 à 200 mg. - c32, 5l-AMP 5 à 15mg - dibutyryl-cyclo-3', 5r-AMP . 5 à 15mg - hyaluronidase.............................. 100 à 200 U.I. - mucopolysaccbaridases 10.000 à 15.000 TRU. 9.- Composition thérapeutique caractérisée en ce quelle comprend : 300 mg. de baméthan, 300 mg d'isobutylméthylxanthine et 10 mg de dibutyryl-eyclo-3', 5'-AMP dans un excipient convenable en quantité suffisante pour réaliser 100 g de crème. 10.- Composition thérapeutique caractErisée en ce quelle comprend 300 mg de baméthan, 300 mg d'isobutylméthylxanthine dans un excipient convenable on quantité suffisante pour réaliser 100 g de crème. 11.- Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle comprend lo0 mg d'acide 3, 5, 3t-triiodothyroacétique, 20 mg de noradrénaline dans un excipient convenable en quantité suffisante pour réaliser 100 g de crème. 12. - Composition thérapeutique caractérisée en ce quelle comprend 100 mg d'acide 3, 5, 3'triiodothyroacétique 1000 ng de baméthan, 13500 TRU de mucopolysaccharidases dans un excipient convenable en quantité suffisante pour réaliser 100 g de crème. 13.- Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle comprend 20 mg d'adrénaline, 50 mg de thyroxine dans un excipient convenable en quantité suffisante pour réaliser 100 g de crème. 14.- Composition thérapeutique caractérisée en ce qutelle comprend 100 mg de salbutamol, 100 mg de thyroxine dans un excipient convenable en quantité suffisante pour réaliser 100 g de crème. 15,- Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle comprend 200 mg de baméthan, 100 mg de thyroxine dans un excipient convenable en quantité suffisante pour réaliser 100 g de crème. 16.- Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle comprend 200 mg de baméthan, 200 mg d'isobutylméthylxanthine, 100mg d'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique dans un excipient convenable en quantité suffisante pour réaliser 100 g de crème. 17.- Compositions thérapeutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles sont présentées pour l'administration journalière, bi-journalière ou bihebdomadaire sous forme de crèmes, gels, liniments, émulsions, solutés pour ionisations. 18.- Compositions thérapeutiques selon les revendications 1 à 8, caractérisées en ce qu'elles sont administrables autrement que par voie topique.