Brevet FR2351113A1 — publié le 19771209

La présente invention concerne de nouveaux éthers, leur préparation, des compositions pharmaceutiques les renfermant et leur emploi en médecine ainsi que comme intermédiaires chimiques. Ces nouveaux composés correspondent à la formule (I) suivante : où R représente un atome d'hydrogène, de brome ou d'iode et R1 un atome dthydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un cation convenant en pharmacologie. On peut les préparer selon l'un quelconque des procédés connus pour la préparation de composés ayant une structure analogue, en particulier à partir de la PGF2 sur lequel R a la même définition que précédemment, X représente l'iode ou le brome et Z1 et Z2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe de blocage tel qu'un radical acyle, tétrahydropyranne-2-yle, l-éthoxyéthyle ou trialkylsilyle, par exemple triméthylsilyle. Si dans la formule (II) Z1 et/ou z2 sont des groupes de blocage, on peut transformer les dérivés bloqués obtenus des composés de formule (I) en les composés correspondants de formule (I) selon des procédés connus, par exemple hydrolyse acide ou alcaline. On peut effectuer l'attaque par oxydation de façon pratique avec un halogène ou un dérivé halogéné, en parti - lier l'iode, le brome, le triiodure de potassium ou le N-bromosuccinimide, en présence d'une base telle que le bicarbonate de sodium. La réaction peut se faire à la température ordinaire ou à une température plus basse en présence d'un système solvant de la base, de l'agent oxydant et de la prostaglandine. Un système solvant particulièrement avantageux est un système à deux phases, constitué d'un solvant organique de la prostaglandine et de l'halogène, par exemple l'éther ou le chlorure de méthylène, et d'un solvant complémentaire de la base, par exemple l'eau. un peut ensuite réduire les composés halogénés de formule (I) en un composé de formule (I) dans lequel R est l'hydrogène, par exemple l'hydrure de tributyl-étain. Sauf indication précise du contraire, la formule (I) et les formules semblables, dans la présente description et les revendications, englobent tous les stéréo-isomères représentés par les formules bidimensionnelles appropriées. En particulier, ces formules comprennent tous les diastéréo-isomères. Les composés de formule (I) exercent un effet anti-agglutinant puissant sur les plaquettes sanguines et par conséquent ils sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention de thromboses chez les mammifères On peut également les utiliser chez les mammifères, y compris l'homme, pour réduire et régylariser les sécrétions gastriques excessives, donc pour éviter ou réduire les risques de formation d'ulcères gastro-intestinaux et accélérer la cicatrisation d'ulcères préexistants des voies gastro-intestinales. Les composés de formule (I) ont de plus un effet vasodilatateur sur les vaisseaux sanguins et ils sont donc particulièrement intéressants comme antihypertenseurs pour le traitement des hypertensions chez les mammifères, y compris l'homme. Ils interviennent également sur la coopération biochimique entre les plaquettes et l'endothélium vasculaire, qui contribue à la cicatrisation de l'endothélium vasculaire, et ils sont donc utiles aussi pour la cicatrisation des plaies chez les mammifères, y compris l'homme. On peut également utiliser les composés halogénés de formule (I) (R étant le brome ou l'iode) comme produits intermédiaires pour la formation de la prostacycline (Johnson et coll, Prostaglandins, 12/6, 915-928, 1976). Les composés de formule (I) sont utilisables dans tous les cas où l'on désire inhiber l'agglutination des plaquettes, réauire le caractère adhésif des plaquettes et traiter ou prévenir la formation de caillots chez les mammifères, y compris l'homme. On peut par exemple les utiliser pour traiter et prévenir les infarctus du myocarde. pour traiter ou prévenir les thromboses postopératoires, pou favoriser la perméabilité de greffons vasculaires après une intervention chirurgicale et pour traiter les complications de l'artériosclérose et d'affections telles que l'athérosclérose, les défauts de coagulation sanguine dus à une lipémie et d'autres états cliniques dont l'étiologie sous-jacente est liée à un déséquilibre des lipides ou à une hyperlipidémie. On peut également employer les composés de formule (I) comme additifs au sang, produits et succédanés du sang et d'autres liquides utilisés pour la circulation extracorporelle artificielle et la perfusion de parties isolées de l'organisme, telles que membres ou organes, qu'ils soient liés à leur organisme propre, séparés et conservés ou préparés pour une transplantation ou greffés sur un autre organisme. Pendant ces circulations et perfusions, les plaquettes agglutinées ont tendance à obturer les vaisseaux sanguins et des parties de l'appareil de circulation, et la présence de ces composés évite les obstructions.Pour cela on peut ajouter un tel composé progressivement, ou en une ou plusieurs portions, au sang circulant, au sang du donneur ou à la partie de l'organisme perfusée, qu'elle soit liée ou non au receveur, ou procéder à plusieurs de ces diverses additions, à une dose totale de régime de 0,001 à 10 mg/litre de liquide circulant. L'emploi de ces composés est particulièrement utile chez les animaux de laboratoire tels que les chats, les chiens, les lapins, les singes et les rats, pour l'étude de nouvelles méthodes et techniques de transplantation d'organes et de membres. La dose d'un composé de formule (I) (ingrédient actif) nécessaire pour exercer un effet thérapeutique varie bien sur avec le composé particulier et la voie d'administration. En général, pour les mammifères, la posologie appropriée des composés de formule (I) est comprise dans la gamme de 0,01 à 200 mg/kg de poids corporel. Bien qu'on puisse administrer l'ingrédient actif tel quel, on préfère l'utiliser sous la forme d'une composition pharmaceutique. Les doses unitaires d'administration comprennent de 0,5 mg à 1,5 g d'ingrédient actif. Ces compositions, convenant en médecine humaine et vétérinaire, renferment l'ingrédient actif, tel que précédemment défini, associé à un ou plusieurs véhicules appropriés et éventuelleent à d'autres ingrédients thérapeutiques. Le ou les véhicules doivent être appropries, c'est-à-dire compatibles avec les autres ingrédients de la composition et ne pas avoir d'effets nocifs sur le receveur. Les présentes compositions comprennent celles propres à l'administration par voie orale, rectale, vaginale ou parentérale (y compris les voies sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse), la voie la mieux appropriée dans chaque cas donne dépendant de l'intrédient actif. On peut de façon pratique présenter ces compositions sous forme de doses unitaires et les préparer selon les procédés pharmaceutiques connus. Tous ces procédés consistent à associer l'ingrédient actif au véhicule, qui peut être constitué d'un ou plusieurs ingrédients. En général, on associe de façon homogène et intime l'ingrédient actif à des véhicules liquides et/ou des véhicules solides finement divisés, puis s'il est nécessaire, on façonne le produit. Les compositions de l'invention pour l'administration orale peuvent être sous forme de doses unitaires telles que capsules, cachets, pastilles ou comprimés renfermant une quantité déterminée de l'ingrédient actif, ou sous la forme d'une poudre ou de granules ou d'une solution ou suspension dans un liquide aqueux ou non aqueux ou d'une émulsion huile-dans-l'eau ou eau-dans-l'huile. On peut préparer des comprimés par compression ou moulage, éventuellement avec un ou plusieurs ingrédients accessoi res. On peut, pour façonner des comprimés à la presse, utiliser l'ingrédient actif en une forme fluente telle qu'une poudre ou des granules, éventuellement en mélangeavec un liant, lubrifiant, diluant inerte, tgent tensio-actif ou agent dispersant. On peut egalement, pour préparer des comprimés, mouler avec une machine appropriée un mélange de l'ingrédient actif en poudre eut de véhicules appropriés,humidifié avec un diluant liquide inerte. Les compositions pour l'administration rectale peuvent être sous forme de suppositoires moulés avec des bases appropriées telles que le beurre de cacao. Les compositions convenant à l'administration vaginale peuvent être sous forme d'ovules, de crèmes, de pates ou de compositions à pulvériser'comprenant, en plus de l'ingredient actif, les véhicules appropriés connus. Les compositions pour l'administration parentérale peuvent de fuçon pratique être des préparations aqueuses stériles de l'ingrédient actif, qui sont de préférence isotoni- ques avec le sany du receveur. Bien entendu, en plus des ingrédients précités, les compositions de l'invention peuvent renfermer un ou plusieurs ingrédients additionnels tels que des diluants, des tampons. des agents aromatisants, des liants, des agents tensio-actifs, des épaississants, des lubrifiants, des agents de conservation (y compris les antioxydants) et similaires. Ainsi, la présente invention comprend : a) les nouveaux composés de formule (I) b) la synthèse des composés de formule (I); c) les formules pharmaceutiques renfermant un composé de formule (I) ; d) la préparation de ces formules pharmaceutiques e) le traitement et la prophylaxie des thromboses chez un mammifères ou sur un tissu de mammifère, y compris l'homme, consistant à administrer une quantité non toxique, prophylactique pour les thromboses, d'un composé de formule (I) ;; f) l'induction d'une vdsodilatation chez un mammifère, y compris l'homme, qui consiste à administrer une quantité vasodilatatrice non toxique d'un composé de formule (I) g) la prophylaxie et/ou le traitement de lésions gastriques de mammifères, y compris l'homme, qui consiste à administrer une quantité non toxique, prophylactique ou thérapeutique, d'un composé de formule (I) ; et h) le traitement des plaies de mammifères, y compris l'homme, consistant à administrer une quantité non toxique efficace d'un composé de formule (I). L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 : On traite une solution bien agitée de 1,489 g d'ester méthylique de la PGF2 dans 30 ml de chlorure de méthylène, avec 3,z3 g (10 équivalents moléculaires) de bicarbonate de sodium et 30 ml d'eau, on refroidit à OOC et on maintient à cette température pendant l'addition goutte à goutte d'une solution de 1,132 g (1,1 équivalent moléculaire) d'iode dans 45 ml de chlorure de méthylène, en 4 heures. Après une nuit d'agitation à OOC, on traite le mélange avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium (pour éliminer l'excès d'iode), on dilue avec du chlorure de méthylène et de l'eau, puis on sépare la phase de chlorure de méthylène qu'on lave à l'eau et qu'on sèche-sur du sulfate de magnésium anhydre.L'élimination du chlorure de méthylène laisse 2,063 g d'une matière gommeuse jaune qu'on identifie comme étant l'ester méthylique de la 5-iodo-9-désoxy-6,9n=- époxyprostaglandine F1 . Ce composé est constitué essentiellement d'un isomère auquel on peut attribuer expérimentalement la formule-suivante, et qui se transforme facilement en ester méthylique de prostacycline par traitement avec le méthylate de sodium. EXEMPLE 2 On traite une solution agitée de 50 mg d'ester méthylique de la PGF2X dalles 1 ml d'éther avec 115 mg (10 équivalents moléculaires) de bicarbonate de sodium et 1 ml d'eau, puis on ajoute goutte à goutte en 2 heures 0,261 ml d'une solution aqueuse 0,8 M de triiodure de potassium. Après une nuit d'agitation on secoue le mélange réactionnel avec de l'éther et du thiosulfate de sodium aqueux, on sépare la phase éthérée, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore, ce qui donne une matière gommeuse jaune constituée par l'ester méthylique de la 5Sriodo-9-désoxy-6N 9.-époxy-prostaglandine F1 EXEMPLE 3 On traite une solution agitée de 50 mg de PIF2; dans 2 ml d'acétonitrile, à la température ordinaire, avec 26,4 mg de N-bromosuccinimide.Après 20 minutes l'examen par chromatographie en couche mince de la solution réactionnelle indique que la réaction est achevée, le produit ayant un R f de 0,17, alors que le R f du sous-produit (environ 5 %) est de 0,08, sur SiO2 dans de l'acétate d'éthyle saturé d'eau. Après 1,5 heure on évapore le solvant sous vide et on secoue une solution de résidu dans le chlorure de méthylène avec une solution aqueuse diluée de thio sulfate de sodium. On lave à l'eau la phase de chlorure de méthy lène, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore.On chromatographie le résidu gommeux sur une colonne de SiO2, en utilisant comme liquide de développement de l'acétate d'éthyle saturé d'eau, ce qui donne la 5 ,-bromo-9-désoxy-6),9z-époxy- prostaglandine Flx sous la forme d'un mélange de deux diastéréo isomères, Rf = 0,23 (tache double) sur SiO2 dans le système AIX (Hamberg et Samuelsson, J. Biol. Chem., 1965, 241, 257). Son spec tre de résonance magnétique nucléaire (1H) dans CDC1 confirme - 3 que ces composés sont des isomères. EXEMPLE 4 En traitant-le produit de l'exemple 1 par l'hy drure de tributyl-étain, on le transforme en ester méthylique de la 9-désoxy-6E,9z-époxy-prostaglandine Flux, qu'on hydrolyse en acide (R = H dans la formule (I)). Voir Corey et coll, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91 5675 et Cooper et Yankee, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5876. REVENDICATIONS 1.- L'ester méthylique de la 5 #-iodo-9-désoxy6 # , 9-époxyprostaglandine Fît 2.- La 5 #-bromo-9-désoxy-6 #, 9 &alpha;-époxyprostaglan- dine 3.- Un composé de formule 4.- L'ester méthylique de la 9-desoxy-6#,9&alpha;-époxy- prostaglandine Fil t 5. - La 9-désoxy-6#,9&alpha;-époxyprostaglandine F1&alpha;. 6.- Un procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, consistant à oxyder par un agent d'halogénation un composé de formule : dans laquelle Z1 et z2 sont chacun l'hydrogène ou un groupe de blocage, puis éventuellement à réduire le produit formé en composé cherché. 7.- Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) dans laquelle R est l'hydrogène et R1 l'hydrogène, un alkyle en C1 à C4 ou un cation convenant en pharmacologie, avec un véhicule pharmaceutique. 8.- Composition selon la revendication 7 dans laquelle le composé de formule (I) est la 9-désoxy-6,9a -époxyprostaglandine F1. 9.- Composition selon la revendication 7 dans laquelle le composé de formule (I) est l'ester méthylique de la 9-désoxy-6 #, 9&alpha;-époxyprostaglandine F1a.