Brevet FR2351658A1 — publié le 19771216

La présente invention concerne un médicament nouveau pour le traitement d'hyperlipoprotéinémies, à savoir d'hypertriglycéridémie et d'hyper cholestérinémie, qui présente des propriétés inattendues et avantageuses, compare aux préparations connues Le médicament de l'invention est constitué par une combinaison de théophylline substituée par hydroxyalkyle ea position 7, répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente les groupes -CH2CH2OH, avec au-moins un composé de la formule générale (II) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle, dans des rapports pondéraux de 1 : I à 1 : 5. Ainsi que de nombreuse; recherches itont indiqué, les composés de la formule générale II réduisent la teneur en lipides du sang. Parmi ces composés on peut citer le 2-(p-chlorphénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (clofibrate), de même que l'acide 2-(p-chlorphénoxy)-2-méthyl-propionique (acide clofibrinique) ainsi que les sels de ces composes. Dans les essais sur animaux, le clofibrate et l'acide clofibrinique présentent un bon effet antilipémique oral qui repose sur une réduction du phénomène d'échange endogène du foie. Cette efficacité exclusivement endogène peut être mise en évidence également dans des essais sur animaux, lorsque les animaux sont nourris à l'aide d'un régime lipidique athérogène. Il apparaît dans ce cas que l'alimentation exogene des graisses et de cho lestérine réduit à néant l'effet endogène du clofibrate ou de l'acide clo fibrinique, empêchant ainsi une réduction de la teneur en lipides du sérum. La Demanderesse a observé que, de manière inattendue, une combinai- son de clofibrate ou d'acide clofibrinique avec un composé de la formule générale I exerce un effet particulièrement marqué sur une réduction d'une teneur excessive en lipides du sérum, du fait que la combinaison exerce un effet synergique, qui se marque particulierement par une activité dépassant celle des composes individuels. Les composes individuels nécessaires à la préparation des combinaisons selon l'invention, à savoir le clof@brate ou l'acide clofibrinique de même que la -hydroxyéthyltheophylline, la ss-hydroxypropylthéophylline et la ss,&gamma;-dihydroxypropylthéophylline constituent des composés largement décrits dans la littérature, aussi bien en ce qui concerne leur activité que leur toxicité. La coordination de effet antilipémique élevé avec l'effet vasodilatatoire et coronaire propre aux dérivés de théophylline, rend les combinaisons médicamenteuses selon l'invention, particulièrement utiles pour le traitement d'atteintes ou d'anomalies dans les phénomènes d'échange de matières, entraînant des teneurs élevées en lipides,qui constituent un risque élevé pour l'apparition d'artériosclérose et de sclérose des vaisseaux péri sphériques, Dans la demande de brevet allemand mise à l'inspection publique DT-OS 2 161 588, on décrit des composés pour le traitement hyperlipoprotéi némie, qui sont constitués par une combinaison d'acide clofibrinique ou de ses dérivés et de p-pyridJlcarbinol ou d'acide nicotinique.Comme les essais comparatifs qui suivent l'indiquent, les médicaments selon l'invention pré- sentent des avantages inattendus par rapport à cette combinaison connue. Le rapport pondéral du composé de la formule générale I et du composé de la formule genérale II dans la combinaison de l'invention, est compris entre 1 : 1 et 1 : 5. La combinaison dans un rapport pondéral de 1 : 1 à 1 : 2 est spécialement préférée. Pour une application thérapeutique, la dose individuelle est de 50 à 250 mg, de préférence 125 mg, du composé de la formule I, avec 100 à 500 mg, de préférence 250 mg, du composé selon la formule générale Il. L'invention sera illustrée et décrite plus en détail à l'aide des exemples qui suivent Exemple 7 Capsules de gélatine molle Clofibrate 250 mg p-hydroxyéthylthéophySline - - 125-mg Cire 40 mg Lécithine de soja 10 mg Huile végétale partiellement hydrogénée 10 mg Aérosil 250 mg Composition de la capsule Gelatine 220 mg Glycérine 50 mg Sorbite 47 mg Ethyl-et propylparabene Colorant Exemple 2 Capsules de gélatine dure Acide clofibrinique 125 mg ss-hydroxyéthylthéophylline 125 mg Amidon de maïs 10 mg Lactose 20 mg Aérosil 5 mg Exemple 3 Dragées Acide clofibrinique 200 mg Dihydroxypropylthéophylline 100 mg Aérosil 10 mg Lactose 30 mg Amidon de maïs 15 mg Stéarate de magnésium 2 mg Exemple 4 Comprimés Acide clofibrinique 240 mg ss-hydroxypropylthéophylline 80 mg Cellulose microfine 80 mg Lactose 90 mg Amidon de pommes de terre 80 mg Talc i4 mg Stéarate de magnésium 6 mg Laque de revetement : Eudragit R) i/s ou E Exemple 5 Capsules rectales Clofibrate 125 mg ss-hydroxyéthylthéophylline 125 mg Lécithine de soja 25 mg Mélange de cires 180 mg Huile végétale 360 mg Huiles végétales partiellement hydrogénées 121 mg Capsules de gélatine Gélatine, glycérine, 6thyl-et propylparabène, colorant. Revêtetnent : Polyglycol 20 000, mono et di-oléate de glycérine, polyacétate de vinyle. Exemple 5 Capsule avec effet retard Clofibrate 250 mg (retardé par micrsencapsulation) ss-hydroxyéthylthéophylline 125 mg (microencapsulée) Essais comparatifs L'efficacité antilipémique orale des combinaisons de matières actives selon l'invention a été étudiée dans deux essais séparés sur des rats normolipémiques de meme qu'hyperlipémiques. L'essai normolipesique s'effectue sur des rats Instar femelles avec un poids moyen de 120 à 140 , qui reçoivent un régime de laboratoire habituel pauvre en graisse. Les composés selon l'invention ont été administrés journellement aux animaux, pendant 14 jours à l'aide d'une sonde larillgique sous forme de préparations de 1 % à 3 % dans des suspensions diluées de carboxyméthylcellulose. Avant le prélèvement d'échantillons sanguins, les animaux ont jeûnés chaque fois pendant 18 heures. Des modifications de poids et de consommation d'aliments ont été calculées à l'aide d'analyses de variance à 2-factorielles et les valeurs sanguins par analyse de covariance. Les résultats sont repris dans le tableau 1. Dans l'essai hyperlipérmique, des rats Wistar femelles avec un poids moyen de 120 à 140 g ont été utilisés. Les conditions d'essai correspondent à la forme modifiée de l'étude de Timme et. al., Biochem. Pharmakol. 18, 1861 (1969). Pour ce faire, les animaux ont reçu pendant 9 semaines un régime gras atherogene de la composit-on suivante : Caséine 12,0 % Saccharose 10,0 % Amidon 24,8 % Cellulose 1,0 % Mélange minéral 6,o fi Mélange vitaminique 1,0 % Cholestérine 5,0 % Chlorure de choline 0,2 % Graisse butyriqua (orale) 20,0 % Graisse butyrique (en mélange) 20,0 % A partir de la 3ème semaine, les animaux ont regu les compositions de ltessai en mélange dans ce régime. Des modifications de poids, de consommation d'aliments et des analyses sanguines ont été calculées comme dans le test normolipémique. Les échantillons sanguins ont été prélevés chaque fois apyres 0,21 et 35 jours.Les résultats de ces essais sont repris dans le tableau 2. Comme l'indiquent ces essais, les combinaisons selon l'invention pressentent dans un régime normal un effet d'abaissement marqué du niveau sanguin des matières grasses. Aucune des combinaisons de matières actives soumises aux essais ne presentent l'effet d'inversion négatif du paramètre cholestérine et triglycéride que présente la combinaison connue de clofibrate et de ss-pyridylcarbinol. Egalement pour l'alimentation grasse décrite, qui entraîne les exigences les plus sévères pour un produit destiné à abaissé le niveau de lipides, on observe une activité remarquable des composes de l'invention, qui est supérieure à la combinaison connue de clofibrate et de ss-pyridylcarbinol. L'accroissement d'efficacité synergique remarquable apparalt en particulier dans la combinaison de ss-hydroxyéthylthéophylline et de clofibrate comparé aux composes individuels qui ont été également testes. Tableau 1 Régime normal Cholestérine Triglycérides Lipides totaux ss-/pré-ss-lipoprotéine Composé mg/kg mg % # % mg % # % mg % # % mg % # % Témoin - 63,0 - 77,3 - 375,5 - 136,7 I 125 72,2* +14,6 83,5 +8,0 382,5 +1,9 139,9 + 2,3 I + IV 127,7+122,3 57,7 -8,4 72,9 -5,7 338,7 -9,8 135,5 - 0,9 II + IV 175,8+74,2 56,9 -9,7 73,7 -4,7 355,8 -5,2 144,9 + 6,0 III + IV 89,2+160,8 55,5 -11,9 74,9 -3,1 381,5 +1,6 128,9 - 5,7 I + V 125,0+125,0 68,9 +9,4 57,8* -25,2 359,5 -4,3 121,2* - 11,3 Témoin - 66,8 - 48,5 - - V + pyri- 300,0+15,0 50,0** -25,2 70,1* +44,5 - dylcarbinol I ss-hydroxyéthylthéophylline * p II ss, &gamma; ;-dihydroxypropylthéophylline ** p III ss-hydroxypropylthéophylline IV Acide clofibrinique V Clofibrate Tableau 2 Régime gras Cholestérine Triglycérides Lipides totaux Composé mg/kg mg %1) # % mg %1) # % mg %1) # % Témoin - 101,4 - 94,5 - 478,0 I 125 99,3 - 2,1 70,9 - 25,0 407,2 -24,8 V 250 138,2* +36,3 106,4 + 12,6 632,9** +32,4 I + IV 127,7+122,3 127,1 +25,3 72,3 - 23,5 439,0 - 8,2 II + IV 175,8+74,2 105,5 + 4,0 68,2 - 27,8 419,0 -12,3 III + IV 89,2+160,8 180,7*** +58,5 76,5 - 19,0 511,5 + 7,0 I + V 125,0+125,0 140,9* +38,9 49,2** - 47,9 471,6 - 1,3 Témoin - 157,0 - 84,6 - V + pyridyl- 300,0 + 15,0 168,6 + 7,4 79,3 - 6,3 1) Valeur finale après 5 semaines. I ss-hydroxyéthylthéophylline * II ss, &gamma;-dihydroxypropylthéophylline ** p III ss-hydroxypropylthéophylline *** p IV Acide clofibrinique V Clofibrate REVENDICATIONS 1. Médicament caractérisé en ce qu'il comporte au moins une théophylline substituée par hydroxyalkyle en position 7, répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 et au moins un composé de la formule générale (II) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle, dans des rapports pondéraux de 1 : 1 à 1 : 5. 2. Médicament selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il contient les composés de formule générale (I) et (II) dans un rapport pondéral de 1 : 1 à 1 : 2. 3. Médicament selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il contient de 50 à 250 mg d'un composé de la formule générale (I) et 100 à 500 mg d'un composé de la formule générale (II). 4. Médicament selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'il contient 125 mg d'un composé de la formule générale (I) et 250 mg d'un compos de la formule générale (II). 5. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le compos selon la formule (I) est la 7-(ss-hydroxyéthyl)- théophylline. 6. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comporte les composés de formule générale (I) et (II) en mélange avec les suppcrts,diluants et excipients pharmacologiquement admis- sibles.