Brevet FR2331340A1 — publié le 19770610

ta présente invention concerne des composés nouveaux qui possèdent des propriétés utiles d'action sur la secrétion des acides gastriques chez les mammifères, notamment chez l'homme, ainsi qu'un procédé pour l'obtention de tels composés, l'application de ces composés en vue de modifier la secrétion des acides gastriques et les compositions pharmaceutiques contenant de tels composés. L'invention a pour objet certains composés nouveaux qui influent sur la secrétion des acides gastriques et qui empêchent la secrétion des acides gastriques stimulée par voie exogène ou endogène. On peut utiliser ces composés pour le traitement des ulcères peptiques. On a maintenant trouvé que les composés répondant à la formule ci-après sont dotés de telles propriétés. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale I dans laquelle R et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome dthydrogène ou un radical allyle, halogène, cyano, carboxy, carboxyalkyle, carboalcoxy, carboalcoxyalkyle, carbamoyle, carbamoyloxy, hydroxy,alcoxy, hydroxyalkyle, trifluorométhyle et acyle en une position quelconque; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, acyle, carboalcoxy, carbamoyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylcarbonyméthyle, alcoxycarbonylméthyle ou alkylsulfonyle;R6 représente une channe alkylique droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, de sorte qu'un seul groupe méthylène est présent entre S et Het ; et Het représente un groupe imîdazolyle, imidazolinyle; bçn mida- zolyle, thiazolyle, thiazolinyle, quinolyle, pipéridyle et pyridyle, pouvant porter une substitution supplémentaire, de préférence sur les positions 3 à 5,par un radical alkyle inférieur, tel que méthyle, éthyle et propyle et/ou par un groupe halo tel que chloro ou bromo; et les sels thérapeutiquement acceptables d'un tel composé. Dans la formule I, les radicaux allyle R et R3 sont de fa çon appropriée des radicaux contenant jusqu'à 7 atomes de carbone et, mieux encore, Jusqu'd 4 atomes de carbone. Ainsi,ces radicaux peuvent être des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle. Les groupes halogène R et R3 peuvent etre des groupes fluoro, iodo, bromo ou chloro, mais on préfère les groupes untor Les groupes carboxy R et R3 sont les groupes HOOC-. Les groupes carboxyalkyle R et R3 sont les groupes HOOC-alkyle dans lesquels le fragment allyle contient Jusqu'à 4 atomes de carbone, de préférence jusqu'à 2 atomes de carbone. Ainsi, R et R3 peuvent être, par exemple, des groupes carboxyméthyl- le ou carboxyéthyle. Les groupes carboalcoxy R et R3 sont les groupes alkyl-O OC- dans lesquels le fragment alkyle contint jusqu'à 4 atomes de carbone et, de préférence,3usqu'à 2 atomes de carbone. Ainsi, ces groupes peuvent être carbométhoxy (CH3OOC-) ou carboéthoxy (C2H5OOC-). Les groupes carboalcoxyaltyle R et R sont les groupes alkyl-OOC-alkyle 1 dans lesquels le fragment alkyle contient jus qu'à 4 atomes de carbone et, mieux encore, jusqu'à 2 atomes de car- bone, alors que le fragment alkyle1 contient jusqu'à 4 atomes de carbone et, de préférence, jusqu'à 2 atomes de carbone, R et R3 pouvant être donc chacun un groupe carbométhoxyméthyle (CH3COCCH2-), carbométhoxyéthyle (CH3OOCC2H4-), carboéthoxyméthyle (C2H5COCCH2-) ou carboéthoxyéthyle (C2H5OOCC2H4-). Les radicaux carbamolyle R et R sont les groupes H2NCO-. Les groupes carbamcylalkyle R et R3 sont les groupes H2NCO-alkyle dans lesquels le fragment alkyle contient Jusqu'd 4 atomes de carbone et, de préférence, Jusqu'à 2 atomes de carbone, comme par exemple carbamoylméthyle (H2NCOCH2-) ou carbamoyléthyle (H2NCOC2H4-). Les radicaux alcoxy R et R sont normalement des groupes alcoxy contenant Jusqu'd 5 atomes de carbone et, de préférence, Jusquti 3 atomes de carbone,par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou isopropoxy. Les groupes hydroxyalkyle R et R3 peuvent contenir jusqu'à 7 atomes de carbone mais on préfère qu'ils contiennent Jusqu'à 4 atomes de carbone seulement et ils peuvent entre linéaires ou ramifiés comme par exemple les groupes hydroxyméthyle, l-hydroxypropyle-2, 1-hydroxyéthyle-2 ou 1-hydroxy-2-méthyl-propyle-2. Les groupes acyle R et R contiennent de préférence jusqu'à 4 atomes de earbone et peuvent être, par exemple, les groupes formy le, acétyle ou propionyle. Les radicaux alkyle R4 zont des radieaux alkyle à chaîne droite ou ramifiés ayant jusqu'à einq atomes de carbone, de préférence jusqu'à 3 atomes de earbone, et mont par exemple les radicaux méthyle, éthyle OU n-propyle. Les radicaux acyle R4 contiennent de préférence jusqu'à 4 atomes de earbene et aont par exemple ehoisis parmi les groupes formyle, acétyle ou propionyle. Le groupe carbealcoxy R4 est le groupe alkyl-O-OC dont le fragment alkyle centient jusqu'à 4 atomes de carbone et,de préférence, jusqu'à 2 atomes de earbone, par exemple le groupe carbométhoxy (CH3OCC-) ou carboéthoxy (C2H5OOc-). Le groupe carbamoyle R4 est le groupe H2NCO-. Le groupe alkylearbamoyle R4 est le groupe dans lequel le fragment alkyle linéaire ou ramifié peut contenir Jusqu'à 4 atones de carbone, par exemple le groupe méthylcarbamoy- le, éthylcarbamoyle ou isopropylcarbamoyle. Le groupe dialkylcarbamoyle R est le groupe (alkyl)2NCO dans lequel chaque fragment alkyle peut contenir jusqu'à 4 atones de carbone, le groups pouvant être notamment le diméthylcarbamoyle, diéthylcarbamoyle ou N-Méthyl-N-éthyl-narbamcyle. Le groupe alkylearbonylméthyle R4 est le groupe alkyl- CO-CH2-dont le fragment alkyle contient jusqu'à 4 atomez de carbone et est par exemple le groupe acétylméthyle, propionylméthyle, etc. Le groupe alcoxycarbenylméthyle R4 est le groupe alkyl O-CO-CH2 dans lequel le fragment alkyle contient jusqu'à 4 atomes de carbone et, par exemple, méthoxycarbonyl-méthyle, éthoxycarbonylméthyle ou propoxyearbonylméthyle. Le groupe alkylzulfonyle R4 est le groupe alkyl-SO2dans lequel le fragment alkyle continent jusqu'à 4 atones de carbone et est par exemple le groupe méthylzulfonyle, éthylsulfonyle ou isopropylsulfonyle. Le radical alkyle R6 peut être un radical alkyle inférieur à ohaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle (méthyl)méthyle, (éthyl) méthyle, (inopropyl) méthyle ou (diméthyl) méthyle. Le groupe hétérocyclique Set peut être en outre substitué par un groupe alkyle ou halogène, de préférence zur les positions 3 à 5. Un tel groupe alkyle est de préférence un alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle ou propyle. le substituant halogène est de préférence le groupe chloro ou bromo. Le groupe hétérocyclique Het est de préférenee lié en position 2 mais peut également être relié en position 4 au reste de la molécule. On peut préparer les composés de formule I par les prcoé- dés oi-après : (a) on oxyde un composé de formule II : dans laquelle R, R3, R4, R0 et Het ont les mêmes significatione que précédement, pour former un composé de formule I3 (b) on fait réagir un composé de formule III : dans laquelle R, R , R4 et R6 ont les mêmes significations que cidessus et M représente un métal choisi parti K, Na et L1, avec un composé de formule IV :: Z - Het (IV) dans laquelle Het est tel que défini précédement et z est un groupe hydroxy estérifié réactif,pour former un composé de for-- le I (c) on fait réagir un composé de formule V: dans laquelle R , R3, et R4 ont les mêmes significations que précédemment et Z1 représentse SH ou un groupe hydroxy estérifié réactif, avec un composé de formule VI :: Z-R6-Het (VI) dans laquelle Het et R6 ont les mêmes aignifications que préoédevent et Z est un groupe hydroxy estérifié réactif ou 8H, pour former le produit intermédiaire de formule II ci-dessus qu'on oxyde ensuite en un composé de formule I; (d) on fait réagir un composé de formule VII: dans laquelle R et R) ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un composé de formule ViII:: HOOC - S - R6 - Het (VIII) dans laquelle Het et R6 ont les mêmes significations que précé- demment, pour former un produit intermédiaire de formule II, qu'on oxyde ensuite en un composé de formule I, ce dernier pouvant être converti éventuellement en un sel thérapeutiquement acceptable;; (e) on fait réagir un composé de formule dans laquelle R, R2, R0 et Het ont les mines significations que précédemment, avec un composé Z-R7, dans lequel R7 est un groupe alkyle, acyle, carboalcoxy, carbamoyle, dialkylcarbammoyle, alkylcarbonylméthyle, alcoxycarbonylméthyle ou alkylsulfonyle, pour obtenir un composé de formule II dans laquelle R4 a la signification indiqués pour R7, ledit composé étant ensuite oxydé pour obtenir un composé de formule I; (f) on fait réagir un composé de formule :: dans laquelle R, R3, R6 et Het ont les mêmes significations que cidessus, avec un isocyanate alkylique,pour obtenir un composé de formule II dans laquelle R4 est un groupe alkylcarbamoyle, composé qu'on oxyde ensuite pour obtenir un composé de formule I. Les réactions (e) et (f) sont normalement effectuées dans un solvant tel que l'acétonitrile. Dans les ré@ctions ci-dessus, Z, Z et Z peuvent représenter chacun un groupe hydroxy estérifié réactif qui est un groupe hydroxy ayant été estérifié à l'aide d'un acide organique ou minéral fort, de préférence un acide halogénohydrique tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique, ainsi d'ailleurs que l'acide sulfurique ou un acide sulfonique organique fort tel qu'un acide aromatique fort, par exemple l'acide benzène-sulfonique, l'acide 4-bromobenzène-sulfonique ou l'acide 4-toluènehenzène- sulfonique. L'oxydation de l'atome de soufre dans les chines cidessus en sulfinyle (S O ) u lieu en présence d'un agent oxydant qui est choisi parmi l'un des suivants: acide nitrique, peroxyde d'hydrogène, les peracides, les peresters, l'ozone, dioxyde d'azote, iodobenzène, N-halosuocinimide, 1-chlorobenzotriazole, hypochlorite de t-butyle, coplexe de brome et de diazobicy- elo-[2,2,2] octane, métapericdate de sodium, bioxyde de sélénium,bioxyde de manganèse, acide chromique, nitrate d'ammonium cérique et chlorure de sulfuryle. L'oxydation a normalement lieu dans un solvant dans lequel l'agent oxydant est présent en un certain excès par rapport au produit à oxyder. Selon les conditions opératoires et selon les matières premières utilisées, on obtient le produit final sous forme d'une base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide, qui font également partie du cadre de l'invention. C'est ainsi qu'on peut obtenir des sels basiques, neutres ou mixtes ainsi que des groupes semi-aminés, des sesquihydrates ou des polyhydrates. Les sels d'addition avec des acides des nouveaux composés selon l'in- vention peuvent être transformés, de façon connue, en bases libres, en utilisant des agents basiques, tels que des alcalis, ou par échange ionique. D'autre part, les bases libres obtenues peuvent former des sels avec des acides organiques ou minéraux. Dans la préparation de sels d'addition avec des acides, on préfère utiliser des acides capables de former des sels appropriés thérapeutiquement acceptables. Ces acides sont notamment les acides halogénchydriques, les acides sulfoniques, phozphoriques, nitriques et perchloriques; les acides aliphatiques , alieycliques, aromatiques, ou les acides hétérocycliques carboxyliques ou sulfoniques, comme par exemple les acides suivants : formique, acétique, prqionique , suceinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique pyruvique, phénélacétique, benzoïque, p-aminobenzoïque, anthranilique, p-hydroxybenzoïque, salicylique ou p-aminosalicylique, embonique, méthane-sulfonique, éthanesulfonique, hydroxyéthanesulfonique, éthylènesulfonique, halogénobenzènesulfonique, toluènesulfenique, naphtylzulfonique et sulfanilique ; ainsi que les produits connus sous les dénominations méthionine, Tryptophane, Lysine ou Arginine. Ces sels, ainsi que d'autres sels des composés nouveaux, comme par exemple les picrates, peuvent aervir comme agents de purifieation des besemlibres obtenues. On peut former les sels avec les bases, puis les séparer de la solution et ensuite réeupé rer la base libre à partir d'une nouvelle solution de sel à l'état plus pur. In raison du rapport qui eriste entre les nou- veaux composés sous ferme de base libre et leurs sels, il est 4 dent que les sels correspondants sont englobés dans le cadre de l'invention. Selon le ehoir des matières de départ et du proeédé, certains des composés nouveaux peuvent être présents sous forme d'isomères optiques ou de racémates ou bien, s'ils contiennent au moine 2 atomes de carbone asymétriques, il8 peuvent être présents sous forme d'un mélange d'isomères (mélange racémique). Les mélanges d'isomères (mélanges racémiques) obtenus peuvent être séparés en deux racémates stéréoisomères purs (diastéréemères) par chromatographie ou par cristallisation fractionnée. On peut séparer les racémates obtenus par des procédés classiques, par exemple par recristallisation dans un solvant optiquement actif, par utilisatien de micro-organismes, par des réactions avec des acides optiquement actifs formant des sels qu'on peut séparer, par séparation fondée sur les différences de solubilités des diastéréomères, etc. Les acides optiquement ae- tifs appropriés sont les formes L et D des acides tartrique, dic-tolyl-tartrique,malique, mandélique, camphresulfonique cu quinique. De préférence,on isole la partie la plus active des deux antipodes. Les matières de départ sont connues et, dans le ou où elles sont nouvelles,on peut les préparer par des procédés connus. En usage clinique,on peut administrer les composés selon l'invention par voie orale, rectale ou parentérale sous forme d'une composition pharmaceutique qui contient un composant actif sous forme d'une base libre ou d'un sel d'addltlon non toxique et Rpharmaceutiquement acceptable avec un acide, par exemple sous forme de chlorhydrate, de lactate, d'acétate ou de sulfamate, en eombinaison avec un véhicule pharmaceutiquement aceeptable. Le véhicule peut être un diluant solide, semi-olid ou liquide ou une capsule. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues constituent également l'un des objets de l'invention.Habituellement,la proportion du composé actif est de 0,1 à 95% par rapport au poids de la composition et, plus précisément, de 0,5 à 20% pour les injections et de 2 à 50% en poids pour les administrations par voie orale. Dans la préparation de compositions pharmaceutiques selon l'invention sous forme de d@es unitaires pour administration Par voie orale, le composé choisi peut être en mélange avec un véhicule solide pulvérulent tel que le lactose, le saccharose, le sorbitol,le mannitol, un amidon, l'amylopectine, un dérivé cellulosique ou une gélatine, ainsi qu'un agent d'anti-friction tel que le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium ou une cire de polyéthylène-glycol. On comprime le mélange pour former des comprimés.Si l'on désire des comprimés enrobés,on peut enrober le noyau ainsi obtenu avec une solution concentrée de sucre pouvant contenir de la gomme arabique, de la gélatine, du talc ou du bioxyde de titane ou on peut l'enrober avec un vernis dissous dans un solvant organique volatil ou un mélange de tels solvants. On peut ajouter à cet enrobage des colorants divers pour permettre la distinction entre les comprimés contenant des principes actifs différents ou contenant des doses différentes d'un composé actif. On peut préparer des capsules de gélatine molle, capsules qui contiennent un mélange du ou des composés actifs selon l'invention avec une huile végétale . Les capsules de gélatine dure peuvent contenir des granules du composé actif en combinaison avec un véhicule solide pulvérulent comme le lactose, le caccharo- se, le sorbitol,le mannitol,l'amidon de polies de terre, l'amidon de Bats, l'amylopectine, un dérivé cellulosique ou une gélatine. Des doses unitaires pour administration par voie rectale peuvent être sous forme de suppositoires qui contiennent la substance active en mélange avec une base grasse neutre,ou bien sous forme de capsules gélatineuse peur voie rectale contenant la substance active en mélange avec une huile végétale ou lthuile de paraffine. On peut préparer des compositions liquides pour adminis- tration par voie orale sous forme de sirops ou de suspensions, par exemple de solutions contenant 0,2 à 20 en poids d'ingrédient actif, le complément étant du sucre et un mélange d1éthanol, dteau, de glycérol et de propylène-glycol. Eventuellement,une telle composition liquide peut contenir des colorants,des agents de 8- veur et d'aromatisation, de la saccharine et de la carboxyméthyl- cellulose (agent épaississant). On peut préparer des solutions pour administration parentérale sous forme d'une solution aqueuse d'un sel hydrosoluble pharmaceutiquement acceptable du composé actif, de préférence en une concentration pondérale de 0,5 à 10%. Ces solutions peuvent contenir également des stabilisants et/ou des tampons et peuvent Stre fabriquées en des doses unitaires différentes sou8 forme d'ampoules. Pour préparer les comprimés pharmaceutiques administra- bles par voie orale,on procède comme suit: on broie ou on tamise les substances solides jusqu'à une granulométrie donnée; on homogénéise un liant qu'on met en suspension dans un solvant convenable. Les composés thérapeutiquement actifs et les agents auxiliaires sont mélangés avec la solution du liant. On humidifie ce mélange de manière à former une suspension uniforme ayant la consistance de neige humide. L'humidification provoque une légère agrégation des particules et on comprime la masse résultante à travers un tamis en acier inoxydable dont les mailles ont une dimension d'environ 1 mm .On sèche les couches du mélange dans des chambres de séchage sous réglage minutieux pendant une dizaine d'heures pour obtenir la granulométrie et la consistance désirées. On tamise les granules du mélange sec pour le débarrasser de la poudre éventuelle. On ajoute à ce mélange des agents de désintégration,d'anti-friction et d'anticollage. Finalement > on comprime ce mélange pour former des comprimés en utilisant pour cela un appareil muni de poinçons et de matrices convenables pour obtenir des comprimés ayant les grosseurs voulues. La pression appliquée influe sur la grosseur des comprimés, leur résistance mécanique et leur aptitude à se dissoudre dans l'eau. La pression de compression doit se situer entre environ 0,5 et 5 tonnes. On fabrique les comprimés à un débit de 20.000 à 200.000 comprimés à l'heure.On peut enrober les comprimés, surtout ceux qui sont rugueux ou d'un goût amer, d'une couche de sucre ou d'une autre substance ayant un goi & acceptable. On conditionne ensuite les comprimés en utilisant des appareils munis de compteurs électroni- ques. Les différents types possibles de conditionnement sont des petits pots en matière plastique,des boites, des cubes et divers emballages prévus pour des dosages variés. La dose Journalière de la substance active varie selon les besoins de chaque patient et selon le mode d'administration. En général,les doses orales sont comprises entre 100 et 400 mg par Jour de substance active alors que 5 à 20 mg par Jour constituent une dose usuelle pour la voie intraveineuse. Les exemples suivants,dans lesquels toutes les proportions sont en poids, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. Les matières de départ qu'on utilise dans les exemples ont été préparées par les procédés suivants (1)on fait réagir un composé 1,2-diamino,par exemple une o-phénylè nediamine avec de l'éthylxanthate de potassium (selon Org. Synth. Vol. 30, p.56) pour former un 2-meroaptobenzimidazole; (2) on prépare la 2-chlorométhylpyridine en faisant réagir la 2hydroxyméthylpyridine avec du chlorure de thionyle (seion Arch. Phare. Vol.26, p.448-451, 1956); (3) on prépare le 2-chlorométhylbenzimidazole en condensant l'ophénylènediamine avec de l'acide chloroacétique. EXEMPLE 1 On a dissous 28,9 g de 2-(2-pyridylméthylthio) benzimidazo- le dans 160 ml de CHC13,on a ajouté 24,4 g d'acide m-chloroperbenzoïque par doses successives tout en agitant et en refroidissant jusqu'à 50C; après 10 minutes, on a filtré l'acide m-chlorobenzoïque précipité, on a dilué le filtrat avec CH2Cl2, on l'a lavé avec une solution de Na2CO3, on l'a séché sur Na2S04 et on l'a évaporé sous: vide. Quand on a dilué avec CH3CN, le résidu s'est cristallisé et on a recristallisé le 2-(2-pyridylméthylsulfinyl)- benzimidazole dans CH3CN ; on a obtenu 22,3 g de produit dont le point de fusion était de 150-154 C. EXEMPLES 2 à 30 On a procédé comme à l'exemple 1 pour préparer des composés de formule I désignés par les numéros 2 à 30 ci-après. Ces compo- sés sont énumérés dans le tableau I qui mentionne dans chaque cas les substituants introduits. EXEMPLE 31-(Procédé o) On a dissous 0, 1 mole de 4-méthyl-2-mereaptobenzimidazole dans 20 ml d'eau et 200 ml d'éthanol contenant 0,2 mole d'hydroxy de de zosium. On a ajouté 0,1 mole de chlorhydrate de 2-chloromé- thylpyridine et on a soumis le mélange au reflux pendant 2 heures. On a séparé par filtration le chlorure de sodium for et on a éva- poré la solution sous vide; on a dissous le résidu dans de l'acéto- ne et on l'a traité avec du charbon activé. On a ajouté une quantité équivalente de HCl concentré, et on a isolé le monochlo- rhydrate de 2-[2-pyridylméthylthie]-@-méthyl)-benzimidazele ; on a obtenu 0,05 mole de ce produit dont le point de fusion était de 137 C. On a oxydé ensuite ce composé comme dans l'exemple 1 ci dessus. 32 (Bro@édé b). On a dissous 0,1 Dole de méthylzulfinylbenzimidazole de lithium dans 150 ml de benzène, puis on a ajouté 0,1 Dole de 2chloro-pyridine et on a soumis ce mélange au reflux pendant 2 heures. On a séparé par filtration le chlorure de lithium formé et on z évaporé la solution sous vide. On a oristallisé îe résidu dans CH3CN et on l'a recristallisé dans le même solvant: on a obte z 0,82 Dole de 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-benzimidazole dont le peint de fusion était 151-154 C. EXEMPLE 33 (Procédé d) On a fait bouilllr pendant 40 minutes dans 100 ml d'acide chlorhydrique 4@ 18,3 gd'acide 2-([2-pyridine]-méthylthio)-formique et 10,8 g d'o-phénylènediamine, on a refroidi le mélange et on l'a neutralisé avec de l'ammoniaque, puis on a extrait la solution neutre avec de l'acétate d'éthyle;on a traité la phase organique avec du charbon activé et on l'a évaporée sous vide. On a dissous le résidu dans de l'acétone et on a ajouté un équivalent de HCl concentré. On a filtré le chlorhydrate précipité après refroidissement et on a reeristallisé le sel dans de l'éthanol absolu et une certaine quantité d'éther ; on z obtenu 4,3 g de 2-(2-[pyridyl]-méthylthic)-benzimidazole. On a oxydé ce composé selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1. EXEMPLE 34 (Frocédé e) On a dissous dans 100 ml d'acétonitrile 13,5 g (0,05 mole) de chlorhydrate de 2-(pyridylméthylthio) benzimidazole, 3,9 g (0,05 mole) de chlorure d'acétyle et 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine, on a chauffé dans un bain d'eau à 40 C pendant 30 minutes, on a refroidi le mélange , on a filtré les cristaux formés et on les a mis en suspension dans de l'eau pour dissoudre le chlorhydrate de triéthylamine. On a filtré le résidu qui était le 2-(2-pyrideylméthylthio) -N-acétyl-benzimidazole et on a obtenu 7,2 g de produit (rende- ment 51%) point de fusion 119-124 C, sous forme d'une base. On a oxydé ensuite ce eomposé comme dans l'exemple 1. EXEMPLE 35 On a préparé le 2-(2-pyridylméthylthio)-N-méthoxycarbonylbenzimidazole comme dans l'exemple 34; son point de fusion était de 78 C. On a oxydé ce composé selon le mode opératoire de l'exemple 1 ; le produit obtenu avait un point de fusion de 135 C. EXEMPLE 36-(Procédé c) On a dissous, dans 200 ml d'éthanol à 95%, 16,2 g de 2-mercaptobenzimidazole et 16,4 g de chlorhydrate de chlorométhyl pyridine, puis on a ajouté 8g d'hydroxyde de sodium dans 20 il d'eau;ona soumis la solution au reflux pendant 2 heures, on a filtré le chlorure de sodium formé et on a évaporé la solution sous vide. On a recristallisé le résidu qui était le 2-(2-pyridylméthylthio) benzimidazole dans de l'éthanol à 70%; on a obtenu 9g de produit. On a oxydé ce composé selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1. EXEMPLE 37 On a préparé du 2-(2-pyridylméthylsulfinyl)-(N-carbamoyl)- benzimidazole à partir du 2-(2-pyridylméthylthio) benzimidazole et du chlorure de carbamoyle, de sorte qu'on a obtenu un composé thio qu'on oxydé conformément à l'exemple 1 pour obtenir le composé sylfinylique correspondant dont le point de fusion était de 164 C. EXEMPLE 38 (procédé f) On a traité 80US reflux dans 150 mi de toluène pendant 2 heures 4,82g (0,02 mole) de 2-(2-pyridylméthylthio) benzimidazole et 1,5 g d'isocyanate de méthyle,' on a refroidi le mélange, on a filtré le précipité formé et on l'a recristallisé dans du toluène. On a obtenu 4,5 g de 2-(2-pyridylméthylthio)-(N-méthylcarbamoyl) benzimidazole dont le point de fusion était de 135 C. On a oxydé ce composé thio pour obtenir le composé sulfinylique correspondant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1; le point de fusion du 2-(2-pyridylméthylsulfinyl)-(N-méthylcarbamoyl)-benzimidazole était de 140 C. EXEMPLE 39 On a traité sous reflux dans 200 ml d'acétonitrile pendant 2 heures 12,0 g (0,05 mole) de 2-(2-pyridylméthylthio) benzimidazo- le, 8,0 g (0,058 mole) de K2CO3 et 5,5 g (0,059 mole) de l-chloro2-propanone, puis on a filtré et on a évaporé la solution. On a recristallisé le résidu qui était constitué de 2-(2-pyridyln:éthyl- thio)-(N-acéthl-méthyl) benzimidazole dans du tétrachlorure de carbone; production 8 g , point de fusion 1130C. On a oxydé ce composé thio en composé sylfinylique correspondant selon le mode opératoire de l1exemple 1. EXEMPTE 40 On a préparé le 2-(2-pyridylméthylthio)-(N-éthoxycarbo- nylméthyl)benzimidazole conformément à ltexemple 34 ci-dessus à partir du 2-(2-pyridylméthylthio) benzimidazole et de l'ester éthylique de acide chloroacétique. On a oxydé ensuite ce composé thio en le composé sulfinylique correspondant EXEMPTE 41 On a dissous 4,82g (0,02 mole) de 2-(2-pyridylméthylthio)- benzimidazole et 4,05 g (0,04 mole) de triéthylamine dans 200 ml d'acétonitrile, puis on a ajouté goutte à goutte 2,52 g (0,022 mole) de chlorure méthylsulfonique dans 20 mi d'acétonitrile et on a lais- sé la solution au repos pendant la nuit. On a versé le mélange sur de la glace et le produit a cristallisé. On a recristallisé dans de l'acétonitrile le 2-(2-pyridylméthylthio)-(N-méthylsulfonyl) benzimidazole; on en a obtenu 3,7 g dont le point de fusion était de 1420C. On a oxydé le composé thio en le composé sulfinylique correspondant. le point de fusion du 2-(2-pyridylméthylsulfinyl)-(N- 14 2331340 méthyl-sulfonyl)-benzimidazole était de 144 C. TABLEAU I On a préparé les composés de formule I ci-après : Ex. R R R4 R6 Het Point de fusion C 1 H H H CH2 2-pyridyle 150-154 2 6-CH3 4-CH3 H CH2 2-pyridyle 141 3 H 5-C2H5 H CH2 2-pyridyle 90 4 6-cl 4-CH3 H CH2 2-pyridyle 165 5 H 5-OCH3 H CH2 2-pyridyle 113 6 H 5-OH H CH2 2-pyridyle 7 H 5-COCH3 H CH2 2-pyridyle 172 8 H 5-COOH H CH2 2-pyridyle 9 H 5-COOC2H5 H CH2 2-pyridyle 171 10 H H H CH2 2-(4-chloro)py ridyle 11 H H H CH2 2-(5-méthyl) pyridyle 12 H H H CH2 2-pypdridyle 13 H H H CH2 2-quinolyle 14 H H CH3 CH2 2-pyridyle 113 15 H H H CH2 4-(5-mdthyl) inidazolyule 16 H H H CH(CH3) 2-pyridyle 135 17 H 4-CH3 H CH2 2-pyridyle 18 H H COCH3 CH2 2-pyridyle 19 H H COOCH3 CH2 2-pyridyle 135 20 H H H CH2 2-benzimidazolyle 21 H 5-CH3 H CH2 2-pyridyle 114 22 H 5-C1 H CH2 2-pyridyle 142 23 H 5-CH(CH3)2 H CH2 2-pyridyle 135 24 H 5-C(CH3)3 H CH2 2-pyridyle 25 H 5-C3H7 H CH2 2-pyridyle 110 26 H 5-CH3 H CH2 2-(5-méthyl) pyridyle 145 TABLEAU I (suite) Ex. R R R4 R6 Het Peint de fu sion C 27 H 6-C1 H CH2 2-pyridyle 163 28 H H H CH(C2H5) 2-pyridyle 134-142 29 H 5-Cl H CH(C2H5) 2-pyridyle 51-59 30 H 5-C2H5 H CH(CH3) 2-pyridyle 144 37 H H -CONH2 CH2 2-pyridyle 164 38 H H -CONH(CH3) CH2 2-pyridyle 140 39 H H -CH2COCH3 CH2 2-pyridyle 40 H H -CH2COOC2H5 CH2 2-pyridyle 41 H H -SO2CH3 CR2 2-pyridyle 144 42 H 5-CH3 H CH2 2-(4-méthyl) pyridyle 43 H H H CH2 2-(3-méthyl) pyridyle 190 44 H 5-CH3 H CH2 2-(5-éthyl) pyridyle 138 45 H H H CH2 2-(5-éthyl) pyridyle 152 46 H 5-C2H5 H CH(C2H5) 2-pyridyle 47 H 5-CE3 H CH(CH3 2-pyridyle 48 H 5-CN H CH(CH3) 2-pyridyle 49 H 5-CF3 H CH(CH3) 2-pyridyle 50 H 5-CH3 H CH(C2H5) 2-pyridyle 51 H 5-CN H CH(C3H5) 2-pyridyle 52 H 5-CF3 H CH(C2H5) 2-Pyridyle 53 H 4-Cl H CH2 2-pyridyle 163 54 H H H CH[CH(CH3)2]-pyridyle 55 6-CH3 5-CH3 H CH(CH3) 2-pyridyle 56 6-CH3 5-CH3 H CH2 2-pyridyle 163 Effet biologique Les composés selon l'invention possèdent des propriétés thérapeutiques intéressantes en qualité d'agents de seorétion des acides gastriques, comme le démontrent les tests ci-après. Pour tester l'activité de sécrétion des acides gastriques, on a mis en oeuvre une technique modifiée de perfusion en utilisant des chiens comme animaux d'essai. Chez un chien anesthésié, ona mis en place un tube pusant par l'oesophage et aboutissant dans l'estomac pour permettre l'instillation d'un fluide et un second tube passant à travers le duodénum par le pylore ligaturé pour assurer le drainage du fluide.Toutes les 15 iinutes,on a introduit 5 ml/kg de poids du corps d'une solution saline dans l'animal testé et on a recueilli les échantillons drainés dont on a effectué le titrage à pH 7,0 avec une solution de NaOH 0,04 N en utilisant un titreur radiométrique automatique pour calouler le dégagement d'acide. On a induit la zeorétion de l'aoide gastrique par de la pentagastrine administrée à raison de 1 à 2 g/kg à l'heure pour obtenir une réponse submaxiaale de seorétion. On a introduit les composés à tester en suspension dans le produit connu sou@ la dénomination commerciale Methocel à 0,5 % (méthylcellulose), dans le duodénum à proximité immédiate de la ligature,an moine 2 heures après le début de la stimulation, lorsque la seorétion avait déjà atteint un niveau constant pendant trois périodes consécutives a. 15 minutes On a noté la seorétion gastrique et on a constaté que le 2-(2-pyridylméthylsulfinyl) benzimidazole inhibait à 90% la seorétion des acides gastriques avec une administration à raison de 1 mg par kg de poids du corps. On a obtenu les données suivantes concernant l'inhibition des acides gastriques pour plusieurs composés testés par la technique ci-dessus. TABLEAU II Composé Dose % inhibition mg/kg Ex.26 5 > 75 21 5 95 21 1 50 2 5 94 3 5 50 23 10 80 25 5 15 22 5 35 9 5 8 4 10 41 16 5 96 16 1 37 28 5 80 28 2 65 30 5 60 42 5 > 75 TABLeAU II (suite,) Composé Dose % inhibition mg/kg 43 5 > 75 44 5 95 45 5 90 53 5 30 55 5 30 EXEMPLE 57 On a préparé un sirop contenant 2% (poids en volume) de substance active à partir des ingrédients suivants:: Chlorhydrate de 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-4 méthylbenzimidazole 2,0 g Saccharine 0,6 g Sucre 30,0 g Glycérine 5,0 g Agent de saveur et d'arôme 0,1 g Ethanol à 96% 10,0 ml Eau distillée (q.s.p. 100 mi) On a dissous le sucre, la saccharine et le sel d'addition avec l'acide dans 60 ml d'eau tiède. Après refroidissement,on a ahouté la glycérine et une solution des agents de saveur et d'arô- me en dissolution dans l'éthanol. On a ajouté l'eau Jusqu'au volume final de 100 m1. La substance active indiquée ci-dessus peut être remplacée par d'autres sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. EXEMPLE 58 On a mélangé 250g de chlorhydrate de 2-(2-pyridylméthyl- sulfinyl)-benzimidazole avec 175,8 g de lactose, 169,7 g d'amidon de pommes de terre et 32g d'acide silicique colloïdal. On a humidifié le mélange avec une solution à 10% de gélatine et on l'a broyé pour permettre le passage à travers un tamis de 1,68 mm. Après séchage, on a aJouté 160g d'amidon de pommes de terre, 50g de talc et 5g de stéarate de magnésium et on a comprimé le mélange ainsi formé pour obtenir 10.000 comprimés dont chacun renfermait 25 mg de la substance active. On peut préparer des comprimés analogues contenant une dose désirée quelconque du prineipe actif. EXEMPLE 59 On a préparé des granules à partir de 250 g de p-hydroxy benzoate de 2-/-2-benzimfdazolylméthylsulrinyl 7-imidazolinyle, 175,' g de lactose et une solution alcoolique de 25g de polyvinyl pyrrolidone. Après séchage,on a. mélangé les granules avec 25g de talc,40g d'amidon de pommes de terre et 2,50g de stéarate de magné sium et on a comprimé pour former 10.000 comprimées. On a commencé par enrober ces comprimés avec une solution alcoolique à 10% de gomme-laque et ensuite avec une solution aqueuse contenant 45% de sacoharose, 5% de gomme arabique,4 de gélatine et 0,2% de colorant. On a utilisé du talc et du sucre en poudre pour saupoudrer après l'application des cinq premières couches dtenrobage.On a couvert ensuite l'enrobage avec du sirop de sucre à 66% et on a poli à l'aide d'une solution de 10% de cire de carnauba dans du tétrachlorure de carbone. EXEMPLE 60 On/a dissous 1 g de chlorhydrate de 2-[4-(5-méthyl) imidazolylméthylsulfinyl]-benzimidazole, 0,8 g de chlorure de sodium et 0,1 g d'acide ascorbique dans une quantité d'eau distillée suffisante pour obtenir 100 ml de solution. Cette solution qui contenait 10 mg de substance active par ml à servi à remplir des ampoules qu'on a stérilisées par chauffage à 1200C pendant 20 minutes. -REVENDICATIONS 1. A titre de produits nouveaux les composés chimiques qui répondent à la formule I ci-après ou un sel thérapeutiquement mcceptable de eaux-ci : dans laquelle R et R3 , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, halogène, cyano, carboxy, carboxyalkyle, carboalocxy, earboalcoxyalkyle, carbamoyle, carbamoylalkyle, hydroxy, alcoxy, hydroxyalkyle, trifluorométhyle ou acyle dans une position quelconque ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, acyle, carboaleoxy, earbamoyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamcyle, alkylcarbonylméthyle, alcoxycarbonylméthyle ou alkylsulfonyle;R6 est un radieal alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone de sorte qu'au maximum un seul groupe mé est présent entre S et Het; et Het représente un groupe imidazolyle, imidazolinyle, benzimidazolyle, thiazelyle, thiazolinyle, quinolyle, pipéridyle ou pyridyle, pouvant porter un substituant supplémentaire,de préférence sur les positions 3 à 5, ledit substituant tant un radical alkyle tel que méthyle, éthyle ou propyle ou un groupe halo tel que chloro ou breme. 2. Composé selon la revendication l,earactérisé en ce que dans la formule I R est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, cyano, méthyle, éthyle, n-propyle, lsopropyle, méthoxy, t-butyle, trifluorométhyle, acétyle, carboxy, on carboéthoxy ; R3 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou le groupe chloro; R4 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle carbamoyle, méthylearbamoyle, méthylcarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle ou méthylzulfonyle ; et R6 représente CH2 alors que Het représente un groupe 2-pyridyle, 2-pipéridyle, 2-quinolyle, 2-benzimidazolyle 4-imidazolyle, lesdits groupes pouvant être en outre substitués par un radical méthyle, éthyle ou chloro. 3.Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule I R et R3 représentent chacun un atome d'hydro- gène ou un radical méthyle, éthyle, trifluorométhyle, cyano ou chloro; R4 est un atome d'hydrogène; R6 représente CH (CH3) ; et Het représente le radical 2-pyridyle qui peut etre éventuellement substitué par un radical méthyle, éthyle ou chloro. 4. Composé selon la revendication l,caractérisé en ce que dans la formule I R et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, cyano, trifluorométhyle ou chloro, R4 est un atome d'hydrogène ; R6 est CH (C2H5) ; et Het représente le radical 2-pyridyle qui peut autre éventuellement substitué par un radical méthyle, éthyle ou chlore. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule I R et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, trifluorométhyle, cyane ou chloro; R4 représente un atome d'hydrogène, R6 représente CH [CH(CH3)2]; et Het représente le groupe 2-pyridyle, qui est éventuellement substitué par un radical méthyle, éthyle ou ohioro. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est l'un des composés suivants ou un sel pharmaceutiquement acceptable de l'un quelconque desdits composés: 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(4,6-diméthyl) benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(5-éthyl) benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(4-méthyl-6-ehloro)benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(5-méthoxy) benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(5-hydroxy) benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(5-acétyl) benzimidazole, 2-d 2-pyridylmdthylrulfinyl 7-(5-c rboxy)ben2imidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(5-carbéthoxy) benzimidazole, 2-[2-(4-chlore) pyridylmethylzulfinyl] benzimidazole, 2-[2-(5-chlore) pyridylmethylzulfinyl] benzimidazole, 2-[2-pipéridylméthylsulfinyl]benzimidazole, 2-[2-pipéridylméthylsulfinyl]benzimidazole, 2-[2-pipéridylméthylsulfinyl]-N-méthylbenzimidazole, 2-[4(5-méthyl) imidazolylméthylsulfinyl] benzimidazole, 2-[2-pyridyl-(méthyl) méthylaulfinyl] benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(4-méthyl) benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(N-acéthyl) benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(N-méthoxycarbonyl) benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(5-méthyl) benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(5-chloro) benzimidazole, 2-t 2-pyridylmSthylsulfinyl 7- (5-isopropyl)benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(5-t-butyl) benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(5-n-propyl) benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(N-carbamoyl) benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(N-méthylcarbamoyl) benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(N-acétylméthyl) benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(N-éthoxycarbonylméthyl) benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(N-méthylsulfonyl) benzimidazol 2-[2-(4-méthyl) pyridylméthylsulfinyl)-(5-méthyl) benzimidaz 2-[2-(5-méthyl) pyridylméthylsulfinyl)-(5-méthyl) benzimidaz 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(6-chloro) benzimidazole, 2-[2-pyridyl-(éthyl) méthylsulfinyl]-benzimidazole, 2-[2-pyridyl-(éthyl) méthylsulfinyl]-(5-chloro) benzimidazole, 2-[2-pyridyl-(éthyl) méthylsulfinyl]-(5-éthyl) benzimidazole, 2-[2-pyridyl-(éthyl) méthylsulfinyl] benzimidazole, 2-[2-pyridyl-(éthyl) méthylsulfinyl]-(5-méthyl)benzimidazole, 2-[2-pyridyl-(éthyl) méthylsulfinyl]benzimidazole, 2-[2-pyridyl-(éthyl) méthylsulfinyl]-(5-éthyl) benzimidazole, 2-[2-pyridyl-(éthyl) méthylsulfinyl]-(5-méthyl) benzimidazole, 2-[2-pyridyl-(éthyl) méthylsulfinyl]-(5-cyano) benimidazole, 2-[2-pyridyl-(éthyl) méthylsulfinyl]-(5-trifluoro) benzimidazole, 2-[2-pyridyl-(éthyl) méthylsulfinyl]-(5-méthyl) benzimidazole, 2-[2-pyridyl-(éthyl) méthylsulfinyl]-(5-cyano) benzimidazole, 2-[2-pyridyl-(éthyl) méthylsulfinyl]-(5-trifluoro) benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(4-chloro) benzimidazole, 2-[2-pyridyl-(isopropyl) méthylsulfinyl] benzimidazole, 2-[2-pyridyl-(méthyl) m6thylsulfinyl]-(5,6-diméthyl) benzimidazole, 2-[2-pyridylméthylsulfinyl]-(5,6-diméthyl) benzimidazole, 7. Procédé pour l'obtention des composés de formule I tels que définis dans l'une quelconque des rev-ndications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il consiste: (a) à oxyder un composé de formule II: dans laquelle les groupes R, R3, R4, R6 et Het sont tels que défi- nis dans la revendication l,pour obtenir ainsi un composé de formule I; ou (b) à faire réagir un composé de formule dans laquelle R, R, R7 et R@ sont tels que définis dans la reven- dication 1 et M est un métal choisi parmi K, Na et M, avec un composé de formule: Z-Het dans laquelle Het est tel que défini dans la revendication 1 et Z est un groupe hydroxy estérifié réactif, pour obtenir un composé de formule I; ou (c) à raire réagir un composé de formule: dans laquelle R, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et Z1 représente SH ou un groupe hydroxy estérifié réactif, avec un composé de formule Z - R6 - Het dans laquelle Het et R6 sont tels que définis plus haut et Z- représente SH ou un groupe hydroxy estérifié réactif, pour former ainsi le composé intermédiaire de formule II qu'on oxyde ensuite afin d'obtenir un composé de formule I; ou (d) à faire réagir un comnosé de formule : dans laquelle R et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus avec un composé de formule HOOC - S - R6 - Het dans laquelle Het et R6 ont les mêmes significations que ci-dessus, pour former un produit intermédiaire de formule II qu'on oxyde ensuite afin d'obtenir un composé de formule I; ou (e) à aire réagir un composé de formule: dans laquelle R, R@, R@ et Het ont les mêmes significations que ci-dessus avec un composé de formule Z - R7 dans lequel Z est tel que défini plus haut et R7 est un groupe aikyle, acyle, carbe- alcoxy, carbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylcarbonylméthyle, alcoxycarbonylméthyle ou alkylsulfonyle, pour obteair ainsi un composé de formule II dans laquelle R4 a la même signification que R7 et à oxyder ae composé pour obtenir un eomposé de formule I ;; (f) à faire Réagir un composé de forme dans laquelle R, R@. R@ et Het ont les mêmes significations que ci-dessus avec un isocyanate alkylique pour obtenir un composé qu'on oxyde en un composé de formule I dans lequel R4 est un groupe alkylcarbamoyle qui, s'il est présent sous forme d'une bue, peut Stre converti en un sel d'addition avec un acide ou,s'il est présent sous forme d'un sel, peut être converti en sa hase libre. 8. composition pharmaceutique pour inhiber la zecrétion de l'acide gastrique, caractérisée en ce qu'eue continent en qualité d'agent actif un composé de formule I tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit agent actif représente de 0,1 à 95% en poids de ladite composition. 10. Composition selon l'une queleonque des revendications 8 ou 9 , caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour administration par voie injectable, ladit agent actif représentant environ 0,5 à 20% en poids de la composition. 11. Composition selon l'une des revendications 8 ou 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour administration par voie parentérale,et en ce qu'elle comprend une solution aqueuse d'un sel hydrosoluble d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6,à raison d'environ 0,5 à 10% en poids de la composition. 12, Composition selon l'une des revendications 8 ou 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour administration par voie orale et en ce quelle contient environ 2 à 50% en poids par rapport au poids de la composition d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6. 13. Composition selon l'une des revendications 8 ou 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour administration par vole orale et en ce que la dose dudit agent actif est comprise entre environ 100 et 400 mg par Jour. 14. Composition selon l'une des revendications 86u 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour administration par voie intraveineuse,et en ce que la dose dudit agent actif est comprise entre 5 et 20 mg par Jour. 15. Application des composés selon lune quelconque des revendications 1 à 6 à l'inhibition de la sécrétion de l'acide gas trique, caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer à un mammifère, y compris l'homme, souffrant de troubles associés à la sécrétion d'acide gastrique, une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou un sel pharmaceu tiquement acceptable de celui-ci.