Brevet FR2320748A1 — publié le 19770311

L'invention concerne des dérivés d'hydroxynitrostyrène particulièrement utiles en raison de leurs propriétés antifongiques, antibactériennes et antihelminthiques et un procédé de leur préparation a partir d'aldéhydes aromatiques. On prépare les composés de l'invention de la façon suivante. On condense des aldéhydes aromatiques de formule générale où R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou bromo avec des nitro-alcanes de formule générale RlCE2-NO2 où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et on fait ensuite réagir, si on le désire, les dérivés de -nitro- styrène obtenus de formule générale où R1 et h ont les mêmes significations que précédemment1 avec (1) un composé de formule R4-N=C=X où X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R4 représente un radical alkyle en C1 à C4, cycloalkyle en C5 ou C6, phényle, chlorophényle, bromophényle, iodophényle, anisyle, tolyle ou nitrophényle, ou avec (2) le nitro-5 cbloro-2 thiazole pour obtenir des composés de formule générale où R1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou bromo et R3 représente -OC0NlIR41 -OCSNHR4 ou un radical nitro-5 thiazolyloxy-2 où R4 a la même définition que précédemment. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés substitués d'hydroxynitrostyrène ayant des propriétés antifongiques, antibactériennes et antihelminthiques et une faible toxicité ainsi qu'un procédé économique et simple de préparation de ces composés. Il est indiqué dans le C.A., Vol. 62, pp. 14569e que le nitro3 hydroxy-4 -nitrostyrène a des propriétés antifongiques vis-àvis des champignons pathogènes des végétaux. On n'a jamais signalé dans l'art que les dérivés hydroxy-substitués du nitrostyrène ont des propriétés autres que leurs propriétés antifongiques. On ne sait préparer que quelques autres dérivés de nitrostyrène hydroxy-substitués (J. Am. Chem. Soc., 74, 4486 (1952) et J. Org. Hem., 18, 1-3 (1953). La Demanderesse a découvert que de façon surprenante certains nouveaux composés de dérivés substitués d'hydroxynitrostyrène possèdent des propriétés antibactériennes ainsi que des propriétés antihelminthiques. La Demanderesse a, de plus, découvert que, de façon inattendue, tous ces nouveaux composés possèdent des propriétés antimicrobiennes et anthelminthiques, et qu'en bloquant le radical hydroxy par une fraction nitrothiazole, on peut obtenir des produits de faible toxicité, ayant un spectre d'activité antimicrobienne étendu. Selon l'invention on peut préparer de nouveaux m-hydroxynitrostyrènes et les carbamates qui en dérivent qui sont très actifs contre les cestodes (Eymenolepis nana). On peut accroitre l'activité des dérivés de nitrostyrène de l'invention en les substituant par un radical méthyle ou méthyle. L'invention concerne un procédé de préparation de dérivés substitués d'hydroxynitrostyrène de formule où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou bromo, et R3 représente un radical hydroxy, -O-C-NH-R4 ou nitro-5 x thiazolyloxy-2, où X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre et R4 représente un radical alkyle en C1 à C4, cycloalkyle en C5 ou C6, phényle, chlorophényle, bromophényle, iodophényle, anisyle, tolyle ou nitrophényle, sous réserve que lorsque R1 et R2 représentent tous deux un atome d'hydrogène, R3 ne représente pas un radical hydroxy-4, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule où R2 a la mme définition que précédemment avec une alkylamine inférieure telle que la propylamine ou la butylamine, dans un solvant hydrocarboné, au voisinage de la température de reflux du solvant utilisé pour produire l'aîdimine correspondante, puis a faire réagir l'aldimine obtenue avec un nitro-alcane de formule R1-Cil2-N02 où Rî a la meme définition que précédemment, dans un milieu acide aliphatique ou un milieu alcoolique renfermant un acide aliphatique, entre environ 50 et 11QOC pour produire un compo86 de formule puis, Si on le désire, à faire réagir le radical hydroxy sous forme du sel de métal alcalin correspondant, soit formé in situ, soit isolé, (1) avec un nitrothiazole de formule où X représente un radical halogéno tel que chioro ou bromo, pour produire des composés de formule I, où R3 représente un radical nitro-5 thiazolyloxy-2 ou (2) avec un isocyanate ou un isothiocyanate de formule générale R4-N=C=C où X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R4 a la même définition que précédemment, pour produire des composés de formule I où R3 représente -O-C-NS-R . , 4 X On peut effectuer le premier stade de la réaction, c'est-à-dire la production des aldimines, selon l'un ou l'autre des procédés suivants On peut isoler le composé intermédiaire et le faire réagir séparément dans le stade ultérieur ou chasser le solvant hydrocarboné du système réactionnel après le premier stade réactionnel, puis effectuer le second stade réactionnel en utilisant comme milieu un acide aliphatique, ou un milieu alcoolique renfermant un acide aliphatique. On peut donc utiliser l'acide aliphatique à la fois comme milieu réactionnel et comme catalyseur ou comme catalyseur seul. On peut également préparer les produits de formule en utilisant comme composé de départ un aldéhyde organique portant le substituant nitrothiazole, mais ce procédé n'est pas économique et présente moins d'intérêt industriel. Etude détaillée des propriétés des nouveaux composés de l'invention: On a étudié les propriétés antimicrobiennes selon la technique de dilution en série vis-à-vis des organismes suivants S.a. = Staoh aureus; E.C. = B.colls S. = S. Shigae; Set. = S.typhi; P.a. = P.aeruginosa; C.a. = Candia alibicans; T.m. = Triochophton mentaqroWhotes, M.gy = Microsporum gypseum; Ph. je = Phialophora ieanselmei; N.a. = Nocardia asteroides; A.f = Aspergillus fwaiaatus et Staph aureus résistant aux antibiotiques. Les concentrations minimales inhibitrices sont exprimées en g/ml. Les résultats obtenus avec certains des composés étudiés figurent dans le tableau I (Voir tableau I pages n 5 et 6). On a déterminé les propriétés anthelminthiques des composés de l'invention de la façon suivante On a administré par gavage 0,2 ml d'un inoculum standard (renfermant 1 000 oeufs viables) à des souris albinos des deux sexes pesant 18 à 20 g; 20 jours après on a recherché les oeufs d'Eyme- nolepis nana dans les matières fécales. On utilise pour l'expXrien- ce des souris dont les matières fécales renferment des oeufs de H.nana. On divise ces souris par groupes de poids en plaçant 5 animaux dans chaque cage. On étudie les composés de l'invention en les mettant en suspension dans de la gomme adragante à 0,2 %. On ajuste la concentration de telle sorte que 0,2 ml renferme la dose particulière choisie pour chaque composé. On administre les composés par gavage à jeun TABLEAU I Activité antimicrobienne de dérivés de nitrostyrène (concentrations minimales inhibitrices en g/ml) formule du composé S.a. A/R E.c. S.s. t. Pr.ox P.a. ~~~~~~~ S.a Cil Cil3-NilC-cii=C-NO2 6,25 6,25 6,25 12,5 0,0 6,25 50,0 B 4hiICODQ) 1: 6,25 12,5 6,25 6,2 50, 6,25 50,0 12 , 12,5 6,25 6,25 50,C 6,2f 50, 5 cii 40NilCoe-Cil=C'=N302 C \-CII=C=NO, il 6,25 CH3 6,25 12,5 50, 6,25 50,0 (oeNilC0-Cil=C-N02 3,125 3,12 6,125 1;;$5 50, 6,25 50, 0 I L2,5 12,5 t3lilEiCOO CH=C N 2 6,25 63 2125 6,25 6,2 50, 12,5 50,0 6,25 Cil3 -Cil=C-N02 3,125 3,12' 3,125 3,125 50,C 3,12! 50,0 a0 Zr /17 1 CR, I 1 .3 o--csI=c-Noz 1,56 1,56 3,125 3,125 50,C 1,56 50, 0! OT i 3,i2 Cl C1 Cil B NilCO0-''-Cil=C-N06,25 6,25 50,0 25,0 50,06,25 50,0 Y i l TABLEAU I (SUITE) Activité antimicrobienne de dérivés de nitrostyrène (concentrations minimales inhibitrices en g/ml) formule du composé C.a. T.m. .gy Pu. je N.a. A. f., CH3 CH3$WHC00SCH=CN02 12,5 3,12 1,56 6,25 25,50 12,5 3 -/ 5, 12,5 3,12f 1,56 j,25 25, 50 12,58 3d2j CW, CH, /lfl3[C00bcH=c~N02 25,0 0,78 6,25 6,25 50,0 6,2 12,5 CH '3 - -NHC00tCH=CN 2 25,0 3,12E 3,12 3,12E 25,0 6,2 c/ C,H3 -Cil=C-NO2 12,5 1, 56 1,56 3,125 25,0 6,2 o 3 CH3 . ~ Ir li ozrJrS 0-1/ -ÇH=C-NO2 3,13E 0,191 0,39 0,39 12,5 1, 56 '1 -Cil=Cil-N0 25,5 6,25 6,25 12,50 25,0 12,5 - r. 12,5 25,0 OH Cl CH3 ByNilC00-CH=CNO2 25,0 1,56 1,56 3,125 50,0 6,25 S.a. = Staph. aureus; E.c. = E.coli; S.s. = S. Shigae; S.t. = S, typhi; p.a. = Ps. aeruginosa; C.a. = Candia albicans; T.m. = Trichophyton mentagrophytes; M.gy = Microsporum gypseum; Ph. je = PhialoPhora ieanselmei; N.a. = Nocardia asteroides; A.f. = Aspergillus fumiqatus; Pr.Ox. = Proteus vulqaris o.x.l9. le matin du 21émue jour suivant l'infection et une fois par jour pendant 3 jours consécutifs. Pour chaque composé étudié, on utilise une cage de souris témoins infectées auxquelles on administre, au lieu de l'ingrédient actif, une solution salée pendant 3 jours. Après 3 jours d'administration, on fait jeuner les souris pendant 1 jour (24ème jour après 1'infection} et on les sacrifie le 25ème jour. On utilise uniquement les résultats des souris ayant survécu jusqu'au 25ème jour On recueille dans une botte de Pétri renfermant de l'eau, la totalité de l'intestin de chaque souris. On découpe 1' intestin selon la longueur et on recherche les vers adultes et les scolex. On évalue les résultats de chaque groupe, en déterminant 11 absence totale de vers et de scolex chez les souris. Les résultats obtenus avec certains des composés étudiés figurent dans le tableau Il. (Voir tableau II page n9 8). Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation des composés de l'invention. Exemple 1 ss-méthvl hvdroxv-3 nitrostvrène On porte à reflux pendant 3 heures, 12,2g d'hydroxy-3 benzaldéhyde et 9,12 g de n-butylamine dans 100 ml de benzène anhydre, en utilisant un piège de Dean-Stark. On concentre la phase benzénique, On sépare par filtration après refroidissement le solide résiduel qui est constitué par l'aldimine brute. On chauffe pendant 30 mn à 1000C 17,5 g de l'aldimine, 17,5 ml de nitroéthane et 52 mi d'acide acétique glacial. On dilue le mélange réaction nel par de l'eau froide. On cristallise dans l'éthanol aqueux le produit brut désiré ainsi obtenu; p.f. 96-98 C. Exemple 2 Chloro-3 hvdroxv-4 nitrostvréne On porte à reflux pendant 3 heures, 15,6 g de chloro-3 hydroxy-4 benzaldéhyde et 9,12 g de n-butylamine dans 100 ml de benzène anhydre en utilisant un piège de Dean-Stark. On concentre la phase benzénique. On porte à reflux pendant 45 mn, 21 g de l'aldimine huileuse, 21 ml de nitrométhane et 63 ml d'acide acétique glacial. On obtient le produit brut en ajoutant le mélange réactionnel à de l'eau glacée. On obtient le produit désiré en cristallisant le produit brut. Le produit désiré fond à 127-290C. TABLEAU II Activité contre les tenias (Hymenolepsis nana chez la souris) Structure Activité: % de souris Dose journa infectées débarassées lière (mg/kg) à 100% des vers X nombre de jours > -NHC00-CH=CH-N02 90 350 X 3 . ~ . CH3-NHCO0- CH=CilN02 94 400 X 3 . , . . ~ CH o,,,'NilC00-CH=C-N02 100 400 X 3 CH3 C4H9NHCOO-1-CH=C-N02 100 400 X 3 C1 CH3 %H5NHCO0-CH=C-N02 Cl Cil, CH3-NHoeOCH=C-NO2 100 400 X 3 Cl CH=CH-N02 By~NHCOOe 100 400 X 3 CH 1 3 -NHC00-6 100 400 X 3 ; . . ... CH=C-N02 CH3--NHCOO-- 100 200 X 3 C,H3 J CH-C-NO 2 C4il9-NHC0O- 100 400 X 3 Exemple 3 R-méthvl chloro-3 hvdroxv-4 nitrostvrène On porte à reflux à 1000C, 15,6 g de chloro-3 hydroxy-4 benzaldéhyde, et 9,12 g de n-butylamine dans 150 ml de benzène anhydre, en chassant l'eau formée par la réaction par distillation azéotrope. On concentre la phase benzénique en obtenant l'aidimine huileuse. On porte à reflux pendant 1 heure, 21 g de l'aldimine, 21 ml de nitroéthane et 65 ml d'acide formique On dilue le mélange réactionnel par de l'eau glacée.On cristallise le produit brut ainsi obtenu dans l'éthanol aqueux en obtenant le produit désiré fondant à 91-93 C. Exemple 4 Chloro-5 hvdroxv-2 nitrostyrène On porte à reflux pendant 3 heures, 15,6 g de chloro-5 hydroxy-2 benzaldéhyde et 9,12 g de n-butylamine dans 125 ml de benzène anhydre, en utilisant un piège de Dean-Stark. On concentre la phase benzénique en obtenant 23 g de l'intermédiaire huileux. On porte cet intermédiaire à reflux dans 70 ml d'acide acétique glacial avec 23 ml de nitrométhane, pendant 1 heure. On obtient le produit brut en ajoutant de l'eau glacée dans le mélange réactionnel. On cristallise le produit brut dans le benzène. Le produit désiré fond à f63-5aC. ExemPle 5 I3-méthvl chloro-5 hvdroxv-2 nitrostvrène On porte à reflux pendant 3 heures, 15,6 g de chloro-5 hydroxy-2 benzaldéhyde et 9,12 g de n-butylamine dans 100 ml de benzène anhydre, en utilisant un piège de Dean-Stark. On concentre la phase benzénique. On porte à reflux pendant 1 heure, 23 g de l'aldimine brute, 23 ml de nitroéthane et de l'acide acétique glacial (70 mi). On dilue le mélange réactionnel par de l'eau glacée en obtenant le produit huileux final. On cristallise deux fois le produit huileux dans l'éthanol en obtenant le produit désiré; p.f. 104-60C. Exemple 6 fl-méthvl (nitro-5 thiazolvloxv-2)-4 nîtrostvrène On agite dans 20 ml d'éthanol, à la température ordinaire, pendant 1 heure, 5,37 g de ss-méthyl hydroxy-4 nitrostyrène préparé selon le procédé de l'invention et 2,04 g d'éthyle de sodium. On chasse le solvant sous pression réduite à 40-450C et on met le résidu en suspension dans de l'éther et on filtre en obtenant 5,2 g du sel de sodium du IS-méthyl hydroxy-4 nitrostyrène. On mélange, en refroidissant dans 10 ml de d:iméthylsulfoxyde, 4,28 g de chloro-2 nitro-5 thiazole et 5,2 g du sel de sodium du P-méthyl hydroxy-4 nitrostyrène. On chauffe le mélange à 50-550C pendant 2 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau froide et on met le produit séparé en suspension dans l'éthanol.On cristallise le produit brut dans un mélange de benzène et d'hexane; p.f. 102-30C, Exemple 7 (Nitro-5 thiazoîvîoxv-2) -4 nitrostyrène On agite à la température ordinaire, pendant 3 heures, 3,3 g d'hydroxy-4 nitrostyrène et 2,76 g de carbonate de potassium anhydre dans 30 ml d'acétone anhydre. On ajoute au mélange réactionnel 3,3 g de chloro-2 nitro-5 thiazole et on poursuit l'agitation a la température ordinaire, pendant 3 heures. Après avoir maintenu le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant une nuit, on le dilue avec 150 ml d'eau. On filtre le produit, et on le met en suspension dans 30 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 1 %, puis dans 50 mi d'acide acétique à 3 ,0. On cristallise le produit brut dans un mélange de benzène et d'hexane; p.f. 15240C. En reprenant le mode opératoire ci-dessus, on prépare les composés suivants REVENDICATIONS 1 - Composés caractérisés en ce qu'ils ont pour formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, ou un radical méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore, d'iode ou de brome et R3 est un nitro-5-thiazolyl-oxy-2. 2 - Composés de formule I comme définis à -la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en O- (nitro-5-thiazolyl-2) -méthyl-P-nitrostyrène, O- (nitro-5-thiazolyl-2) ss-éthyl-ss-nitrostyrène. 3 - Procédé de préparation de composés de la formule (i) dans laquelle R1 est un atome d'H, de CH3 ou de C2H5, R2 est un atome d'H, Cl, ou 3r et R3 est le O-nitro-5-thiazolyl-2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de la formule (II) dans laquelle R2 est défini comme ci-dessus, R3 est un radical hydroxyl(O4) avec une alkylamine inférieure telle que la propylamine ou la butylamine, dans un solvant hydrocarboné, au voisinage de la température de reflux du solvant utilisé, pour former l'aldimine correspondante, puis à faire réagir l'aldimine obtenue avec un nitro-alcane de formule R1-CH2 -NO2 où R1 a la même définition que ci-dessus, dans un milieu constitué d'un acide aliphatique, ou dans un milieu alcoolique renfermant un acide aliphatique, à environ 50 à 110 0C, pour former un composé de formule puis de faire réagir le radical hydroxy sous la forme d'un sel de métal alcalin, soit formé in situ, soit isolé, avec un nitrothia- zole de formule où X représente un radical halogéno tel que chloro ou bromo, pour former des composés de formule I où R3 représente un radical nitro-5 thiazolyloxy-2. 4 - Procédé selon la revendication 3 selon lequel l'aldimine obtenue est soit isolée à partir du milieu réactionnel avant sa réaction avec le nitro-alcane, soit en enlevant le milieu solvant hydrocarboné à partir du milieu réactionnel et en introduisant, avant de faire réagir l'aldimine avec le nitro-alcane, un acide aliphatique ou un milieu alcoolique renfermant un acide aliphatique. 5 - Composés de la formule I dans lesquels R1-R2-R3 sont définis comme dans la revendication 1 obtenus selon le procédé spécifié aux revendications 3 et 4. 6 - Compositions antifongiques, antibactêriques et antihelmintiques dans lesquelles le produit actif est un composé de formule I comme revendiqué aux revendications î et 2.