Brevet FR2352545A1 — publié le 19771223

La présente invention a pour objet des acylamino-4 benzoates de diméthylamino-isopropyle, ainsi qu'un procédé permettant de les préparer. Elle concerne également des médicaments contenant ces esters. Le chlorhydrate du p-amino-benzoate de l'alcool Ndiéthylamino-éthylique est un composé bien connu, On connaît également plusieurs dérivés acyliques de cet ester p-aminobenzoïque, entre autre le nicotinoylamino-4 benzoate de dié thyléthylamino-éthyle L'invention a pour but la mise au point de nouveaux esters de l'acide p-amino-benzoSque ayant une influence favorable sur le métabolisme cellulaire. Elle a plus précisément pour objet des acylamino-4 benzoates de diméthylamino-isopropyle répondant à la formule générale I ainsi que leurs sels d'addition avec des acides, organiques ou minéraux, admissibles du point de vue pharmaceutique. Dans la formule (I), R représente un radical acyle aliphatique, aromatique ou hétérocyclique. R peut être par exemple un radical acétyle, propanoyle, isobutanoyle, butynoyle. valéroyle, & -hydroxy-propanoyle, P-phényl-acryloyle, p-chlorophényl-acétyle, acétyl-salicyloyle, nicotinoyle ou isonicotinoyle. On donne une préférence particulière aux radicaux acyles qui dérivent de l'acide acétique, de l'acide nicotinique et de l'acide p-chlorophényl-acétique. Par rapport aux dérivés du p -amino-benzoate de diéthylamino-éthyle, les composés conformes 3 l'invention présentent de très avantageuses caractéristiques pharmacodyamiques et pharmacocinétiques. En partidblier, les acylamino-4 benzoates de diméthylamino-isopropyle ont une plus grande aptitude à diffuser à travers les membranes cellulaires, plus particu librement à franchir les membranes des cellules nerveuses, que les acylamino-4 benzoates de diéthylamino-éthyle tels que le nicotinoylamino-4 benzoate de diéthylamino-éthyle. Pour cette raison les composés de l'invention sont en mesure d'intervenir de façon plus efficace dans le métabolisme cellulaire, ceci dans le sens d'une régénération générale de la cellule. C'est pourquoi les composés de l'invention conviennent en particulier comme substances actives en gériâtrie. I1 convient de signaler surtout les remarquables améliorations de l'aptitude a apprendre et de la puissance de la mémoire. Pour préparer les composés de l'invention, on fait réagir, selon des méthodes connues, le P-amino-benzoate de diméthylamino-isopropyle, ou ses sels d'addition avec des acides, avec un acide carboxylique ou un dérivé d'acide carboxylique, par exemple un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un azolide d'acide carboxylique. La préparation des acylamino-4 benzoates de diméthylamino-isopropyle conformes a l'invention peut se faire en présence ou non d'un solvant. On peut également associer pour la réaction des agents favorisant l'amidation, entre autres la pyridine, la triéthylamine ou la morholine. La préparation des composés conformes å l'invention peut s'effectuer aussi, selon des méthodes connues, en estérifiant des acides acylamino-4 benzoïques répondant a la formule (II) au leurs halogènures d'acides, leurs anhydrides d'acides, leurs azolides d'acides, ou bien leurs sels métalliques, avec le diméthylamino-isopropanol, avec les isopropanolates alcalins ou alcalino-terreux correspondants ou avec le chlorhydrate de chloro-2 diméthyiamino-l propane, éventuellement en présence de solvants, ou aussi en présence de pyridine, de morpholine ou de triéthylamine. La préparation du p -aminobenzoate de diméthylaminoisopropyle est bien connue. On l'effectue soit en estérifiant l'acide p -amino-benzoSque par le diméthylamino-isopropanol, soit en hydrogénant le p -nitro-benzoate de diméthylamino isopropyle. Pour préparer les avides acylamino-4 benzoiques, on acyle l'acide p -amino-benzoSque l'aide des acides carboxyliques correspondants. On-peut transformer les acylamino-4 benzoates de diméthylamino-isopropyle (I) en leurs sels d'addition avec des acides, organiques ou minéraux, admissibles du point de vue phamaceutique, par exemple en leurs sels d'addition avec des halogénures d'hydrogène, comme des chlorhydrates ou des bromhydrates, ou bien en leurs sulfates, leurs phosphates, leurs tosylates, leurs méthane-sulfonates, leurs camphosulfonates, leurs oxalates, leurs acétates, leurs alcanoates dérivant d'acides carboxyliques, channe droite ou ramifiée, ayant de 3 à 18 atomes de carbone, leurs succinates, leurs tartrates, leurs asparaginates, leurs glutamates, leurs citrates, leurs p -chlorophénoxy-acétates, leurs p -chlorophénoxy isobutyrates, leurs nicotinates et leurs t -pyridyl-acrylates. La DL50, chez le rat, par voie orale, du composé (I) dans lequel R représente le radical nicotinoyle est de 4 g/kg de poids corporel. On peut élaborer les nouveaux composés et leurs sels d'addition avec des acides, en préparations pharmaceutiques, lesdites préparations contenant, en plus des nouveaux composés ou de leurs sels d'addition avec des acides, des supports admissibles pour l'administration par voie entérale ou parentérale, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des polyalkylène-glycols, la vaseline et la silice. On peut également combiner les nouveaux acylamino-4 benzoates de diméthylamino-isopropyle de l'invention avec d'autres agents doués d'une activité thérapeutique. Ces préparations pharmaceutiques peuvent se présenter : -soit sous forme de solide : comprimés, dragées, suppositoires, capsules de gélatine dure ou molle, etc -soit sous forme liquide : solutions, suspensions ou émulsions. Les préparations peuvent contenir en outre des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants et des émulsionnants. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Sauf indication contraire expresse, les parties s'entendent en poids. Les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 On dissout 13,8 parties de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle dans 50 parties de pyridine. Tout en agitant, on ajoute à cette solution 25,8 parties de chlorhydrate du p -amino-benzoate de diméthylamino-isopropyle, puis on agite le mélange pendant deux heures à 1000. Après refroidissement, on ajoute à la solution 150 parties d'eau, puis on ajuste le pH à 9 au moyen d'une solution concentrée de carbonate de sodium. On sépare la base obtenue et on la lave à l'eau. On obtient 31 parties du produit. EXEMPLE 2 On dissout dans 100 parties d'acétone 16,7 parties de la base obtenue selon l'exemple 1 et on ajuste le PH à 5 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On obtient ainsi le chlorhydrate correspondant, sous forme cristallisée. Après avoir isolé le chlorhydrate, on sèche la substance. On obtient 16,0 parties du produit. EXEMPLE 3 On chauffe pendant 2 heures à l'ébullition au reflux 24,2 parties de l'acide nicotinoylamino-4 benzoïque avec 36 parties de chlorure de thionyle. On chasse ensuite par distillation le chlorure de thionyle en excès et on ajoute à la fraction restante 50 parties de pyridine. On ajoute å ce mélange 10,3 parties de diméthylamino-isopropanol et on chauffe, sous agitation, le mélange pendant 2 heures à 800. Après refroidissement, on dissout le mélange réactionnel dans 150 parties d'eau, on ajuste le pH à 9 au moyen d'une solution concentrée de carbonate de sodium, puis on effectue le traitement complémentaire comme décrit aux exemples 1 et 2. REVENDICATIONS 1. Acylamino-4 benzoates de diméthylamino- isopropyle répondant a la formule générale I dans laquelle R représente un radical acyle aliphatique, aromatique ou hétérocyclique, et leurs sels d'addition avec des acides organiques ou minéraux, admissibles du point de vue pharmaceutique. 2. Acylamino-4 benzoates de diméthylamino-isopropyleselon la revendication 1, caractérisésen ce que R représente l'un des radicaux acétyle,nicotinoyle, p-chlorophényl-acétyle ou acétylsalicyloyle. 3. Procédé de préparation de composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir, selon des méthodes connues, le p-aminobenzoate de diméthylamino-isopropyleavec un acide carboxylique ou un dérivé d'acide carboxylique, en présence ou non d'un solvant inerte, éventuellement en présence d'un agent ayant une action favorable sur l'amidation. 4. Procédé de préparation de composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on estérifie, de manière connue, des acides acylamino-4 benzoïques répondant à la formule générale II dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1, ou ses dérivés de la fonction acide, avec le diméthylaminoisopropanol. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir le p-amino-benzoate de diméthylamino-isopropyleavec l'acide acétique, l'acide nicotinique, l'acide p-chlorophényl-acétique, l'acide acétylsalicylique, ou bien les halogènures d'acides correspondants, les anhydrides d'acides correspondants ou les azolides d'acides carboxyliques correspondants. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on estérifie les acides acylamino-benzofques répondant à la formule générale II, leurs halogènures, leurs anhydrides, leurs azolides ou leurs sels métalliques à l'aide du diméthylamino-isopropanol, dtisopropanolates alcalins ou alcalino-terreux correspondants ou du chlorhydrate de chloro-2 diméthylamino-l propane, en présence ou non de solvants, éventuellement en présence de pyridine ou de triéthylamine. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que l'on transforme les composés répondant à la formule générale I, à l'aide d'acides minéraux ou organiques, en les sels d'addition correspondants. 8. Médicaments contenant au moins un composé selon la revendication 1, ainsi que des excipients et adjuvants usuels.