Brevet FR2330386A1 — publié le 19770603

la présente invention concerne les dérivés de l'acide dialcoyl-inférieur-3,15-prostadiènoïque représentés pal la formule générale 2 -N COOR Il tB Rli R5 R5 -Rv0 E t dans laquelle l'un des éléments A et B représente r. 0 et l'autre représente c\ (R3 représentant un atome dthydrog*ne ou un groupe protecteur pour le groupe hydroxy), R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R représente un groupe alcoyle inférieur et l'un des éléments R@ et R5 représente un groupe hydroxy libre ou protégé et l'autre représente un groupe alcoyle inférieur, et la présente invention concerne plus particulièrement es dérivés de la dialcoyl-inférieur-3,15-prostaglandine E2 (dialcoyl-inférieur-3,15-PGE2) représentés par la formule générale dans laquelle R1 , R , R4 et R5 ont la même signification que dans la formule générale II, et les dérivés de la dialcoyl-inférieur-3,15-prostaglandine D2 (dialcoyl-inférieur-3,15-PGD2) représentés par la formule générale dans laquelle R1 , R2 , R4 et R5 ont la meme signification que dans la fovDmaIe générale II. On connait différents dérivés des acides prostanoiques et on les appelle prostaglandines. Les prostaglandines sont présentes dans les tissus de nombreux animaux et présentent différentes activités physiologiques. Par exemple la prostaglandine E (PGE) supprime la sécrétion excessive du suc gastrique, de sorte qu'elle est efficace pour le traitement des ulcères de l'estomac et du duodénum et pour leur prévention. Cependant, quand une prostaglandine naturelle est administrée par voie orale, la période efficace est courte et les effets secondaires importants, plus particulièrement une diarrhée provoquée par une excitation excessive des contractions intestinales a été souvent observée, ce qui est une entrave pour l'administration de la prostaglandine.On a donc cherché a obtenir des dérivés qui possèdent les mimes activités physiologiques que les composés naturels et des activites physiologiques fortement sélectives parmi les différentes activités physiologiques et peut d'effets secondaires, c' est--dire des dérivés présentant une sélectivité élevée dans leurs activités pharmacologiques. On a essayé de nombreux procédés pour atteindre les buts mentionnés ci-dessus. Par exemple, les groupes de la méthyl-iS- ou éthyl-15- prostaglandine E sont décrits dans les brevets américains N 3.728.328 et 3.812.179. Et le fait que l'ester méthylique de la 15(R) méthyl-15 prostaglandine E2 présente une forte activité contre l'ulcère, est bien connu, gProstaglandins, 5 , (5) 455-463 (1974)7; cependant, on a trouvé que lesdits composés provoquaient comme effet secondaire une diarrhée très grave. Une telle diarrhée est l'un des effets secondaires graves indésirables pour une administration pendant une longue période et l'on désire avoir des composés qui ne donnent pas une telle diarrhée. Après de nombreuses recherches, on a trouvé des composés qui présentent des effets supérieurs contre l'ulcère et qui donnent peu de diarrhée. Les composés préparés dans la présente invention sont nouveaux et présentent une sélectivité élevée dans leurs activités pharmacologiques par comparaison avec les effets des prostaglandines naturelles ou synthétiques et sont utilisables comme médicaments. Dans la formule générale II du composé objet de la présente invention, oes exemples pratiques du groupe alcoyle inférieur sont un groupe alcoyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone tel qu' un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe isopropyle, un groupe butyle, ect , de préférence un groupe alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, et des groupes protecteurs utilisables pour le groupe hydroxy sont des groupes qui peuvent etre enlevés sous des conditions douces tels qu'un groupe tétrahydropyranyl-2, un groupe trialcoyl-inférieur- silyle tel qu'un groupe triméthyl-silyle ou un groupe triéthylsilyle, un groupe triphénylsilyle ou un groupe acyle tel qu'un groupe acétyle, un groupe propionyle ou un groupe p-phénylbenzoyle. Les composés préférentiels préparés dans la présente invention sont, comme composés Il' l'acide dihydroxy-11&alpha;,15(S)-diméthyl-3,15-oxo-9-prostadiène-5(cis), 13(trans)-oïque (diméthyl-3,15-PGE2); l'acide dihydroxy-11&alpha;,15(R)-diméthyl-3,15-oxo-9-prostadiène-5(cis), 13 (trans) -olque (diméthyl-3, 15-epi-15-PGE2) ; l'ester méthylique d'acide dihydroxy-11&alpha;,15(S)-diméthyl-3,15-oxo-9- prostadiène-5(cis), 13(trans)-oïque (l'ester méthylique de la diméthyl-3,15-PGE2); l'ester méthylique d'acide dihydroxy-11&alpha;,15(R)-diméthyl-3,15-oxo-9- prostadiène-5(cis), 13(trans)-oïque (l'ester méthylique de la diméthyl-3,15-epi-15 PGE2) l'acide dihydroxy-lla,15tS)-diethyl-3tl5-oxo-9-prostadiene-5(ci 13(trans)-oïque (diéthyl-3,15 PGE2); l'ester méthylique d'acide dihydroxy-11&alpha;,15(R)-diéthyl-3,15-oxo-9- prostadiène-5(cis), 13ttrans)-olque (l'ester méthylique de la diéthyl-3,15-epi-15 PGE2) ; et l'ester éthylique d'acide dihydroxy-11&alpha;,15(R)-diméthyl-3,15-oxo-9- prostadiène-5(cis), 13(trans)-oïque (l'ester éthylique de la diméthyl-3,15-epi-15 PGE2), etc., et comme compose II" l'acide dihydroxy-9Q,15(S}-dimethyl-3,15-oxo-11-prostadiene-5(cis), 13(trans)-oïque (diméthyl-3,15 PGD2); l'acide dihydroxy-9&alpha;,15(R)-diméthyl-3,15-oxo-11-prostadiène-5(cis), 13(trans)-oïque (diméthyl-3,15-epi-l5 PGD2) ; l'ester méthylique d'acide dihydroxy-9&alpha;,15(S)-diméthyl-3,15-oxo-11- prostadiène-5(cis), 13(trans)-oïque (l'ester méthylique de la diméthyl-3,15 PGD2) l'ester méthylique d'acide dihydroxy-9&alpha;,15(R)-diméthyl-3,15-oxo-11- prostadiène-5(cis), 13(trans)-oïque (l'ester méthylique de la diméthyl-3,15-epi-15 PGD2) ; l'ester éthylique de l'acide dihydroxy-9&alpha;,15(S)-diméthyl-3,15-oxo-11- prostadiène-5(cis), 13(trans)-olque (l'ester éthylique de la diméthyl-3,15 PGD2) l'ester éthylique de l'acide dihydroxy-9&alpha;,15(R)-diéthyl-3,15-oxo-11 prostadiène-5(cis), 13(trans)-oïque (l'ester éthylique de la diéthyl-3,15-epi-15 PGD2) etc. De plus, comme exemples des présents composés, on trouve des composés presentant un groupe protecteur qui peut entre facilement enlevé pour le groupe hydroxy des composés mentionnés ci-dessus et/ou des composés ayant un groupe carboxy libre et leurs sels acceptables pharmacologiquement, par exemple, les sels de sodium, de potassium, d'ammonium, d'aluminium, de calcium, de diéthanolamine, de lysine, d1arginine, etc. Dans les formules I, Il, II' et II", les lignes en pointillé attachées au noyau cyclopentane signifient qu'il y a une configuration alpha-stérique, ctest- -dire que le substituant est positionné en dessous du plan du noyau cyclopentane et les lignes en traits renforcés signifient qu'il y a une configuration béta-stérique, ctest- -dire, que le substituant est pcsitionné au-dessus du plan du noyau cyclopentane. De plus, les lignes ondulées attachées aux chaires latérales signifient qu'il y a une configuration S stérique ou une configuration R stérique ou un mélange de celles-ci. Les matériaux de départ T utilisés dans la présente invention représentés par la formule générale dans laquelle R, R, R4, R5 ont la même signification que dans la formule II et dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et au moins l'un des deux groupes R3 est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés, par exemple, par le procédé décrit dans la demande de brevet japonais qui a été ouverte au public sous le N 50-105633. Dans le composé I, pour introduire un groupe protecteur sur le composé ayant des groupes hydroxy libres en position 9 ou 11 et/ou 15, le composé est mis en réaction avec, par exemple, du dihydro-2,3-pyrane, en presence d'une quantité catalytique d'acide tel que l'acide p-toluène sulfonique dans un solvant inerte tel que du dichlorométhane. Pour introduire un groupe trialcoyl-inferieur-sylile, un groupe triphénylsylile, ou un groupe acyle, le composé est mis en réaction avec des composés halogènures tels qu'un chlorure ou un bromure de ces groupes en présence d'une amine tertiaire telle que de la pyridine, de la triéthylamine, ou de l'hexamethaJlsilazane, etc. dans un solvant inverte tel que du chloroforme, du chlorure d'éthylène, du benzène ou un mélange de ceux-ci. Une quantité en excès de pyridine peut servir a la fois d'amine tertiaire et de solvant. De plus, lors de l'introduction du groupe triméthylsilyle, de la triméthylsilyl-diéthylamine peut être utilisée comme réactif. Les composés que l'on désire obtenir dans la présente invention sont préparés en faisant réagir le composé I avec un agent d'oxydation. Les agents d'oxydation utilisés en pratique sont le réactif de Jones, c' est-a-dire de l'acide chromique acide, par exemple un mélange d'anhydride chromique et d'acide sulfurique, (The Merck Index, 8ème édition 1182) et le réactif de Collin (un complexe d'anhydride chromique et de pyridine; Tétrahedron, Letters 3363(1968), J.Am. Chem. Soc., 75, 422 (1953) 5, un mélange de trioxyde de soufre dans la pyridine et de diméthyl-sulfoxyde (J. Am. Chem. Soc., 89 , 5505 , (1967) ) , et un mélange de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylsulfoxyde (J. Am. Chem.Soc., 87 , 5661 , (1965) ). Dans le cas de l'utilisation du réactif de Jones comme agent d'oxydation, il est préférable de dissoudre le composé I dans un solvant tel que de l'acétone et d'y ajouter ensuite sous brassage et sous refroidissement, le réactif de Jones sous une quantité légèrement plus importante que la quantité théorique. Dans le cas de l'utilisation du réactif de Collin comme agent d'oxydation, on préfère dissoudre le composé I dans un solvant tel que du chlorure de méthylène et après y avoir ajouté le réactif de Collin, effectuer la réaction a la température ambiante ou sous refroidissement. La réaction est habituellement achevée en 5 a 20 minutes. L'agent d'oxydation restant dans le mélange réactionnel est détruit, par exemple en ajoutant un alcool inférieur tel que de -l'isopropanol. Quand les composés obtenus ont un groupe protecteur pour le groupe hydroxy et quand on désire l'éliminer, cela put être effectué par de nombreux procédés conventionnels selon les propriétés du groupe protecteur Par exemple, quand le groupe protecteur est un groupe trialcoyl-inférieur-silyle ou un groupe triphénylsilyle, 11 élimination du groupe protecteur est effectuée en ajoutant le composé dans un mélange d'eau et de solvant organique. L'élimination d'un groupe protecteur est accélérée en ajoutant une quantité catalytique d'acide. La durée de la réaction est déterminée par la température et, a environ 250C, la réaction est suffisamment achevée en quelques heures. Quand le groupe protecteur est un groupe acyle, on préfère éliminer le groupe protecteur dans un mélange de carbonate de métal alcalin dans un solvant convenable tel que de l'eau et/ou de l'alcool. Quand le groupe protecteur est un groupe tétrahydropyranyl-2, on préfère éliminer le groupe protecteur à une température d'environ 40-550C dans de l'acide chlorhydrique méthanolique ou dans une solution aqueuse de tétrah,vdrcurane contenant de l'acide acétique. Les composés recherchés ainsi obtenus sont isolés et purifiés par les procédés conventionnels utilisés dans le domaine de la prostaglandine tels que l'extraction, la chromatographie sur colonne, etc. Expérience Dix rats râles Sprague-Dawly, âgés de 12 semaines, constituant un groupe, ont été isolés dans une cage avec un fond en grillage en fil de fer à mailles larges durant la période expérimentale pour éviter la coprophagie. Durant cette période, les animaux ont jeuné complètement pendant 48 heures et on leur a donné de l'eau seulement pendant 32 heures a partir du début de l'expérience. L'animal a été anesthésié avec de l'éther, le pylore a été ligaturé par une petite incision centrale. Les échantillons essayés ont été administrés avec un tube gastrique immédiatement après la ligature. Les animaux étaient sacrifiés 21 heures après avec du chloroforme et l'abdomen a été largement ouvert pour prendre l'estomac. L'estomac a été ouvert pour examiner les ulcères. Cinq rats mâles Sprague-Dawly, âgés de 12 semaines, formant un groupe ont été mis à ia diète pendant 24 heures. Les échantillons essayés ont été administrés avec un tube gastrique et l'apparition de diarrhée a été observée dans les 24 heures suivantes. Les résultats sont donnés dans le Tableau suivant Composé ED50 ( g/kg, p.o.) a) activité b) apparition b)/a) anti- de diarrhée ulcéreuse ester méthylique d'acide dihydroxy-11&alpha;,15(R)-méthyl- A 98(59-162) 120(56-258) 1,2 15-oxo-9-prostadiène-5(cis), 13 (trans) -olque l ester méthylique d'acide dihydroxy-11&alpha;;,15(S)-méthyl- B 60(30-119) 47(24-92) 0,8 15-oxo-9-prostadiène-5(cis), 13(trans)-oïque Ester méthylique dtacide dihydroxy-11a,15(R)- C diméthyl-3,15-oxo-9-pros- 200(95-420) 1200(755-1908) 6,0 tadiène-5(cis), 13(trans) olque nota : les chiffres entre parenthèse indiquent les limites de sécuri té. les composés A et B sont des composés connus (cf. Brevet U.S. 3.728.328). le composé C a été préparé selon l'exemple 4 de la présente invention. Comme on le voit clairement d'après les résultats ci-dessus, le composé de la présente invention a une activité contre les ulcères sans diarrhée supérieure à celle des composés connus. Les composés de la présente invention ont des activités pharmacolouiques supérieures avec une administration par voie orale et sont administrés sous forme de comprimés, de capsules ou de sirops avec des supports pharmaceutiques conventionnels. Quand ils sont administrés aux être humains, on préfère les administrer sos des doses journalières de 200-300 g réparties en quatre prises. EXEMPLE 1 Dans 18 ml d'acétone, on a dissous 50,7 mg d'acide trihydro 9&alpha;,11&alpha;,15(S)-diméthyl-3,15-prostadiène-5(cis), 13(trans)-oïque et après refroidissement de la solution jusqu'à une température comprise entre -350C et -400C, on a ajouté à la solution sous brassage 0,036 ml de réactif de Jones (préparé en mélangeant 4,2 g d'anhydride chromique, 3,4 ml d'acide sulfurique concentré et 12 ml d'eau) refroidi jusqu'à une température inférieure à OOC. Le mélange a été de plus brassé pendant 30 minutes à une température comprise entre -350C et -400C et après addition supplémentaire à celui-ci de 0,01 ml de réactif de Jones refroidi, le mélange résultant a été encore brassé pendant 15 minutes à la même température. Au mélange réactionnel, on a ajouté 0,3 ml d'alcool isoprcpylique et après brassage du mélange pendant 10 minutes à des températures de -350C à -40 C, les matières insolubles ont été éliminées par filtration avec l'aide de perlite. Le filtrat a été concentré sous pression réduite à OOC, le résidu a été dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène, et la solution a été ensuite lavée trois fois, chaque fois avec 4 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite pour fournir 52 -mg d'un matériau huileux orange.Le matériau huileux a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant ensuite un mélange d'acétate d'éthyle, de méthanol et d'acide acétique (dans un rapport en volume 100:2:1) comme éluant et on a obtenu 4,6 mg d'acide dihydroxy-lla,15fS)diméthyl-3,15-oxo-9-prostadiène-5(cis), 13 (trans) -olque et 20,5 mg d'acide dihydroxy-9a,15(S)-dimethyl-3,15-oxo-11-prostadiene-5(cis), 13(trans)-oïque. [&alpha;]D21 -114,7 (C=0,35, chloroforme) pour le premier [&alpha;]D21 -2,95 (C=0,61, chloroforme) pour le second EXEMPLE 2 En suivant une réaction, un traitement et une purification similaires à l'Exemple 1, et en utilisant 25,6 mg d'acide trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15(R)-diméthyl-3,15-prostadiène-5(cis), 13(trans)- oïque, on a obtenu 3 mg d'acide dihydroxy-11&alpha;,15(R)-diméthyl-3,15- oxo-9-prostadièe-5(cis), 13(t-rans)-olque et 15,1 mg d'acide dihydroxy-9&alpha;,15(R)-diméthyl-3,15-oxo-11-prostadiène-5(cis), 13(trans)- olque. 18 -75,0 (C=0,2, chloroforme) pour le premier [&alpha;]D18 -15,3 (C=0,66, chloroforme) pour le secqnd. EXEMPLE 3 Dans 1,8 ml d'acétone sec ont été dissous 56,3 mg d'ester méthylique d'acide trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15(S)-diméthyl-3,15-prostadiène- 5(cis), 13(trans)-olque et tout en refroidissant la solution jusqu'à une température comprise entre -400C et -450C dans un courant d'azote, 1,5 ml de triméthylsilyle diéthylamine ont été ajoutés à la solution sous brassage après quoi on a brassé pendant deux heures à des températures comprises entre -400C et -450C dans un courant d'azote.Ensuite 0,5 mi ae méthanol a été ajouté à ia solution et après brassage du mélange pendant 20 minutes à des températures comprises entre -40 C et -45 C, puis pendant 20 minutes à 0 C, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite à 0 C pour donner 77,3 mg d'un matériau huileux jaune. Le matériau huileux a été dissous dans 3 ml de chlorure de méthyle ne et la solution a été ajoutee sous brassage dans un courant d'azote à la solution de réactif de Collin refroidie (0 C) prépare en faisant reagir 128,5 mg d'anhydride chromlaue et 203 mg de pyridine dans 5 mol de chlorure de méthylène. Ensuite, la réaction a été effectuée pendant 5 minutes à 0 C et ensuite pendant 5 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel obtenu a été refroid à 0 C et après addition à celui-ci de 3 ml d'alcool isopropylique, le mélange a été brasse pendant 10 minutes. Les matières insolubles ont été chassées par filtration, le solvant a été chassé du filtrat par distillation sous pression réduite.Au résidu a été ajouté de l'éther et après élimination par filtration des matières insolubles, le solvant a été chassé du filtrat par distillation sous pression réduite pour fournir 55,3 mg d'un matériau huileux jaune foncé. Le matériau huileux ainsi obtenu a été dissous dans 3 ml de méthanol et après addition d'l ml d'eau et de 5 gouttes d'acide acétique à la solution, le mélange a été brassé pendant 30 minutes à la température ambiante. Ensuite, en chassant le solvant du mélan- ge par distillation sous pression réduite, on a obtenu 48,7 mq d'un matériau huileux foncé. Le matériau huileux a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane (rapport en volume 2:1) comme éluant, on a obtenu 19,9 mg d'ester méthylique d'acide dihydroxy-11&alpha;,15(S)-diméthyl-3,15-oxo-prostadiène-5(cis), 13(trans)- olque et 8,1 mg d'ester méthylique d'acide dAhydroxy-9a,15(S)- diméthyl-3,15-oxo-11-prostadiène-5(cis), 13(trans)-oïque. [&alpha;]D22 -88,7 (C=0,66, chloroforme) pour le premier [e 22 -3,27 (C=0,52, chloroforme) pour le second EXEMPLE 4 En suivant une procédure similaire à celle de l'Exemple 3 et en utilisant 33,7 mg d'ester méthylique d'acide trihydroxy-9a,11a, 15(R)-diméthyl-3,15-prostadiène-5(cis), 13(trans)-oïque, on a obtenu 13,6 mg d'ester méthylique d'acide dihydroxy-11&alpha;,15(R)- diméthyl-3,15-oxo-9-prostadiène-5(cis), 13(trans)-oïque et 4,2 mg d'ester méthylique d'acide dihydroxy-9&alpha;,15(R)-diméthyl-3,15-oxo-11- prostadiène-5(cis), 13(trans)-oïque. [&alpha;]D22 - 74,7 (C=0,9,chloroforme) pour le premier [&alpha;]D22 -7,15 (C=0,28, chloroforme) pour le second. REVENDICATIONS 1.- A titre de nouveau médicament, les nouveaux dérivés de l'acide dialcoyl-inférieur-3,15-prostadiènoïque représentés par la formule 3 RO H dans laquelle un parmi A et B est représenté par et l'autre représente par 3\ (dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur pour le groupe hydroxy), R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 représente un groupe alcoyle inférieur et un parmi les éléments R4 et R5 représente un groupe hydroxy libre ou protégé et l'autre représente un groupe alcoyle inférieur. 2.- Un nouveau médicament, selon la revendication 1 caracté- risé en ce qu'il est constitué par un dérivé de la dialcoyl-inférieur3,15-prostaglandine E2 représenté par la formule : dans laquelle R, R, R4 et R5 ont la même signification que dans la revendication 1. 3.- Un nouveau médicament, selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est constitué par un dérivé de la dialcoyl-infé- rieur-3,15-prostaglandine D2 représenté par la formule : dans laquelle R1 , R2 , R4 et R5 ont la même signification que dans la revendication 1. Q,- Un nouveau médicament, selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est constitué par Itacide dihydroxy-11a,15(S)- diméthyl-3,15-oxo-9-prostadiène-5(cis), 13(trans)-oïque. 5.- Un nouveau médicament, selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide dihydroxy-11&alpha;,15(R)-di diméthyl-3,15-oxo-9-prostadiène-5(cis), 13(trans)-oïque. 6.- Un nouveau médicament, selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est constitué par l'ester méthylique de l'acide dihydroxy-11&alpha;,15(S)-diméthyl-3,15-oxo-9-prostadiène-5(cis),13(trans)olque. 7.- Un nouveau médicament, selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est constitué par l'ester méthylique de l'acide dihydroxy-11&alpha;,15(R)-diméthyl-3,15-oxo-9-prostadiène-5(cis),13(trans)olque. 8.- Un procédé de production des dérivés de l'acide dialcoylinférieur-3,15-prostadiénoïque représentés par la formule R30 H dans laquelle un parmi A et B représente C et l'autre repré o sente C (dans laquelle R3 représente un atome d; ;hydrogène ou un groupe protecteur pour le groupe hydroxy), R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R représente un groupe alcoyle inférieur et un parmi les éléments R4 et R5 représente un groupe hydroxy libre ou protégé et l'autre représente un groupe alcoyle inférieur caractérisé en ce que l'on oxyde les dérivés de l'acide dialcoyl-inférieur-3,15-prostadiénoïqe représenté par la formule dans laquelle R1 , R2 , R4 et R5 ont la meme signification que cidessus et dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et au moins l'un des deux groupes R est un atome dthydrogene, et, si on le désire, l'on élimine le groupe protecteur pourle groupe hydroxy