Brevet FR2329667A1 — publié le 19770527

La présente invention qui est due à Monsieur Jean Le Men Madame Le Men-Olivier, tous deux 1, avenue Kennedy à Reims (France) Monsieur Jean Levy, Madame Levy Appert-Collin, tous deux 18 ter, rue Houzeau-Muiron à Reims (France), Madame Hugel-Feuerstein, 9, rue Paul Langevin à Cormontreuil (France) et Monsieur Jean Hannart, 98, avenue De Fré, 1180 Bruxelles (Belgique), concerne de nouveaux dérivés de la vincadifformine et de la pseudo-vincadifformine, leur préparation et leur utilisation, ces dérivés pouvant servir de composés intermédiaires utiles pour la syntèse de substances apparentées à la vincaleukoblastine. Les composés selon l'invention répondent aux formules générales suivantes dans lesquelles t R1 et R2 qui sont liés à deux atomes de carbone 9, 10, 11, 12 peuvent être chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alkoxy, acyle, acyloxy, halogéno t R3 peut être un groupement aldéhyde, acyle, alcoxyear- bonyle où l'alcoyle est dérivé d'un alcool aliphatique de 1 à 5 atomes de carvone, amido libre de formule -C-N#YX dans lequel @ X et Y qui peuvent atre égaux ou différents désignent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle azoté, R3 pouvant également former un groupe nitrile C # N ou un groupe dérivé du groupe acide carboxylique.; R4 peut autre un atome d'hydrogène ou une channe aliphatique linéaire ou ramifiée de 1 à 5 atomes de carbone, qui peut porter un substituant monovalent hydroxyle, alkoxyle, acyl oxy, ou-qui peut porter un atome dtoxygène doublement lié. R5 peut représenter une chaîne aliphatique bivalante de type =CH-alkyle ou un atome d'oxygène doublement lié ou bien une chaîne aliphatique telle que définie ci-dessus pour R, attachée au même atome de carbone qu'un autre groupe Z tel que hydrogène, hydroxyle, alcoxyle et acyloxy ; ou bien un atome d'hydrogène attaché au même atome de carbone qu'un autre groupe tel que défini ci-dessus R6 peut représenter un atome d'hydrogène attaché au même atome de carbone qu'un autre groupe Ztel que défini cidessus ; ou bien R6 peut aussi représenter un atome d'oxygène doublement lié ; les atomes de carbone porteurs de R5 et R6 pouvant aussi être liés entre eux par une liaison double ou par une liaison simple et un pont oxiranne auquel cas chacun des groupes R5 et R6 représente un des groupes monovalents indiqués cidessus R peut représenter un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbonyle, linéaire ou ramifié ou un groupe acyle, ou un groupe alcoxy carbonyle. Dans les formules générales, les substituants alcoxy, sont par exemple méthoxy, les substituants acyle sont par exemple acétyle et les substituants acyloxy sont par exemple acétoxy. Pour R3, on peut citer comme exemple de groupement alcoxycarbonyle, le carboxylate de méthyle, comme exemple d'hétérocycle la pipéridine, la pipérazine, la morpho line, comme exemple de groupement dérivé du groupe carboxyle, un groupe hydrazide tel que Une seule série optique, possédant un groupement R a a été représentée, sans que cela restreigne l'invention, qui concerne également la série antipodale, dans laquelle R4 possède la configuration p, et la série racémique. Les composé de formules II et III représentent des intermédiaires intéressants. De même que les composés naturels connus tels que la vindoline (formule II, R1 = H ; R2 = 11-OCH3 ; R3 = COOCH3 ; R4 = C2H5 ; R5 et R6 formant R7 = CH3 ; 17-OCOCH3) et la vindorosine (formule II, R1=R2=H ; R3 = COOCH3 ; R4 = C 2H5 ; R5 et R6 forment ensemble i R7 = CH3 ; 17-OCOCH3) t les nouveaux composés de formule II se laissent condenser selon le procédé de Euchi et Coll. (J.A.C.S. 86 4631-1964), avec les composés de formule III. Les substances résultant de la condensation des composés de formule II avec ceux de formule III appartiennent à la famille de la vincaleukoblastine et de la leurocristine. Comme on le sait, notamment par les brevets américains 3.097.137, 3.225.030, les composés de ce type sont largement utilisés dans la thérapeutique d'affections malignes, notamment comme agents antinéoplastiques. L'invention concerne également un procédé de prEpara- tion des composés de formules II et III. Avantageusement lesdits composés se préparent au départ de composés de formule s dans laquelle les substituants R1 à R6 ont les significations données plus haut. comme exemple de composés de départ pentacyclique de formule I, on peut citer t - tabersonine (R1 = R2 = H t R3 = COOCH3 t R4 = CH2CH3 5 R5, R6 tels que ; vincadifformine (R1 = R2 = H ; R3 = COOCH3 ; R4 = CH2CH3 ; R5 = R6 = H2) ; méthoxy-11 tabersonine (R1 = H ; R2 = 11 - OCH3 ; R3 = COOCH3 ; R4 = CH2CH3 ; R5 et R6 tels que -C=C-), méthoxy-11 vincadifformine (R1 = H ; R2 = 11-OCH3 ; R3 = COOCH3 ; R4 = CH2CH3 ; R5 = R6 = H2) ; descarbométhoxy16 acétyl-16 vincadifformine (R1 = R2 = H ; R3 = COCH3 ; R4 = C2H5 ; R5 = R6 = H2) ; pseudo-tabersonine (R1 = R2 = H ; R3 = COOCH3 ; R4 = H ;R5 etHR6 tels que la chaîne éthyle de l'enchaînement - C (C2H5) = C - appartienne à R5) ; pseudo vincadifformine (R1 r R2 = H t R3 = COOCH3 r R4 = H t R5 et R6 tels que la chaîne éthyle de l'enchaînement (C2H5) - CH2 appartienne à R5) t pandoline et épi pandoline (R1 = R2 = H, R3 = COOCH3 ; R4 = H, R5 = , R6 = H2). Dans une première forme de réalisation un composé de formule I est oxydé au cours d'un premier stade en un dérivé de formule dans laquelle R1 à R6 ont les significations données plus haut. Cette oxydation peut se faire selon le procédé décrit dans le brevet français 71 47731 de la demanderesse en traitant le composé de formule I par une quantité équimoléculaire d'un peroxyde. Dans un deuxième stade, le composé de formule IV est transformé en un composé de formule dans laquelle R1 à R6 ont les significations données plus haut. Cette transformation peut se faire selon le procédé décrit dans le brevet français No. 71 47731 de la demanderesse en traitant le composé de formule IV par une quantité équimolécu- laire d'un peroxyde. En variante, le composé de formule V peut être obtenu directement à partir du composé de formule I en traitant une molécule de ce dernier de façon prolongée avec deux molécules d'un peroxyde, comme décrit également dans ledit brevet. Dans un trosième stade (ou deuxième stade si l'on utilise la variante décrite ci-dessus), les dérivés de formule V sont soumis, en solution dans un solvant organique, à une hydrogénation catalytique et conduisent simultanément aux dérivés de formules II (R7 = H) et III (R7 = H.) qui sont séparés par cristallisation fractionnée ou par chromatographie. Le solvant organique utilisé peut être un alcool aliphatique tel que le méthanol. Le catalyseur d'hydrogénation utilisé au dernier stade peut être le platine Dams. Selon une variante de la présente invention, les composés de formule I sont soumis successivement à l'action du tétracétate de plomb selon le procédé décrit dans le brevet français No. 72 32033 de la demanderesse, puis à l'action d'un peroxyde ou d'un peracide organique, pour conduire à des dérivés de formule VI qui sont ensuite soumis à une hydrogénation catalytique pour conduire notamment à des dérivés de formules VII et VIII Les dérivés de formules VII et VIII peuvent être transformés respectivement en dérivés de formules II et III où R7 représente un hydrogène par traitement à 200C au moyen d'un agent alcalin qui peut être notamment la soude hydroalcoolique à 5 % ou l'alumine. Les composés de formule II ou VII dans lesquels R7 est un groupement formyle ou un groupement acétyle ou un groupement carboxylate de méthyle, se préparent respectivement en traitant les composés correspondants de formule: II ou VII où R7 représente de l'hydrogène à l'aide d'un mélange d'acide formique et d'anhydride acétique ou à l'aide d'anhydride acdti- que, dans de la pyridine, ou à l'aide de chloroformiate de méthyle, selon le cas. On prépare les composes de formule II ou VII dans lesquels R7 est un groupe méthyle notamment en traitant les composés correspondants de formule II ou VII où R7 représente de l'hydrogène à l'aide de formaldéhyde et d'acide acétique en présence de cyanoborohydrure de sodium. Les composés de formule III ou VIII dans lesquels R7 représente un groupe alkyle, acyle ou alcoxycarbonyle se préparent à partir des composés correspondants de formule III ou VIII où R7 représente de l'hydrogène, en traitant ces derniers par une base telle que l'hydrure de sodium puis par un halogé- nure d'alkyle ou d'acyle ou un chloroformiate d'alkyle respec vivement. Selon une variante de l'invention, les composés II, III, V, VI, VII et VIII dans lesquels R3 est un hydrogène sont obtenus en appliquant les caractéristiques de l'invention aux indolininsde formule générale IX qui sont aisément obtenues par chauffage dans l'acide chlorhydrique concentré à partir des com posés I dans lesquels R3 = COOCH3. Dans cette variante, les composés X sont isolés, ils sont semblables aux composés V dans lesquels R3 est un hydro gène. Les exemples suivants illustrent sans en limiter la portée, les caractéristiques de l'invention. a) dans les exemples 1 et 3, le produit de départ est la 16 hydroxy-16 carbométhoxy h 1-2 aspidospermidine amine oxyde ( (V) R1, R2 s H t R3 = COOCH3 ; R4 = C2H5 t R5, R6 = H). ce composé est obtenu à partir de la vincadifformine ( (I) R1, R2 = H ; R3 = COOCH3 ; R4 = C2H5 ; R5, R6 = H). b) dans l'exemple 4, le produit de départ est la 16-hydroxy # 1.2 aspidospermidine amine oxyde ( (X) R1, R2 = H ; R4 = C2H5 ; R5, R6 = H). Ce composé est obtenu à partir de # 1.2 aspidospermidine ( (IX) R1, R2 = H ; R4 = C2H5 ; R5, R6 = H) qui est elle-même obtenue au départ de la vincadifformine. EXEMPLE 1. (+)-désacétoxy des N(a)-méthyl dihydro 14,15 vindorosine (II ; R1 = R2 = H ; R3 = COOCH3 ; R = C2H5 ; R5 = R6 =2H R7 = H) et (-) hydroxy-16 vincadine (III ; R1 = R2 = H ; R3 = COOCH3 ; R = C2H5 ; R5 = R6 = 2H ; R7 = H). 4.g de 16-hydroxy 16 carbométhoxy # 1-2 aspidospermidine amine oxyde sont dissous dans 40 ml de méthanol additionnés de 100 mg de platine Adams et sont soumis à une hydrogénation catalytique pendant 18 heures. La solution est filtrée et évaporée progressivement sous pression réduite. L'hydroxy-16 vincadine (III) est isolée par cristallisation au cours de la concentration : 1,302 g = 57 %. Point de fusion : 160-162 C (&alpha;)D MeOH = -63 Spectre U.V. ; dans le méthanol C = 10,38.10-3 g/l # max. (log #) = 226 (4,44) ; 279 (3,81) ; 286 (3,86) 294 (3,79). Spectre I.R. (KBr) bandes à 3430 cm-1 ; 1730 cm-1 Spectre de masse : M+/e calculé pour C21H28N2O3 = 356 trouvé : 356 Spectre R.M.N. signaux à S ppm 8,9 ls 1 proton non échangeable par D20 7,3 massif 4 protons 3,8 ls 3 protons 0,75 lt 3 protons La chromatographie préparative sur couche épaisse des eaux mères permet d'isoler 426 mg de (+)-désacétoxy des N(a)méthyldihydro-14,15 vindorosine. Rendement : 11 %. (&alpha;)D MeOH = +63 Spectre U.V. : dans le méthanol C - 17.66.10-3 gil # max. (log#) = 212 (4,16) ; 247 (3,89) ; 304 (3,46) Spectre I.R. (film) : bandes à 3420, 1730, 1610 cm-1 Spectre de masse : M+/e calculé pour C21H28N2O3 = 356 trouvé : 356 Spectre R.M.N. : signaux à S ppm 9,2 ls 1 proton échangeable par D20 6,8 massif de 4 protons 4,5 is 1 proton 3,78 is 3 protons 0,5 lt 3 protons. EXEMPLE 2. N-méthyl 16-hydroxy 16-carbométhoxy aspidospermidine (II ; R1 = R2 = H ; R3 = COOCH3 ; R4 = C2H5 ; R5 = R6 = 2H R7 = CH3) 1 g de 16-hydroxy 16-carbométhoxy aspidospermidine sont dissous dans 5 ml d'acide acétique glacial, 25 ml de formol, 1 g de cyanoborohydrure est ajouté par petites quantités. Après 1 heure d'agitation, le mélange est additionné de glace pilée et alcalinisé par le carbonate de sodium. L'extraction par le chloroforme fournit 1,04 g d'une mousse brune. La séparation sur plaques préparatives permet d'obtenir 750 mg de dérivé N-méthyl non cristallisée. (&alpha;)D : : dans le méthanol : +790 Spectre U.V. dans le méthanol :(C = 22,70.10-3 g/l) # max (log. # ) : 214 (4,13) ; 252 (3,97) ; 305 (3,51) Spectre I.R. : film CHCl3 bandes à cm-1 : 1740 ; 1610 Spectre de R.M.N. : signaux à S ppm 6,35 à 7,25 (massif de 4 protons) 3,80 (1 singulet de 3 protons) 2,61 (1 singulet de 3 protons) 0,38 à 0,6 (1 triplet de 3 protons) Spectre de masse : M+ calcul pour C22H30O3N2 = 370 trouvé : 370 EXEMPLE 3. (+) 16-hydroxy vincadine (III ; R1 = R2 = H ; R3 = COOCH3 ; R - C2H5 ; R5 = R6 2H ; R7 = H). a) Préparation de (+) 16-hydroxy, 16-carbométhoxy # 1,2 aspido spermidine amine oxyde 853 mg de (+) vincadifformine sont dissous dans 45 ml de benzène anhydre et additionnés progressivement de 1,31 g d'acide metachloroperbenzolque. La solution est agitée à température ambiante, et à l'abri de la lumiere durant 24 heures. Le benzène est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par 150 ml d'éther et 30 ml d'acide acétique dilué (80 % d'eau - 20 % d'acide acétique.) La phase éthérée est soutirée et la phase aqueuse est extraite 4 fois par 50 ml d'éther. Les eaux acides sont alcalinisées par du bicarbonate de sodium jusqu'à pH 8, et extraites 5 fois par le chloroforme. La phase organique séchee, évaporée, fournit 452 mg d'une mousse jaunâtre. b) Hydrogénation catalytique : (+) 16-hydroxy vincadine 452 mg de N-oxyde sont dissous dans 6 ml de méthanol et additionnés de 4 mg de platine Adams. La solution est soumise à l'hydrogénation durant 18 heures. Après filtration, la solution méthanolique est concen trée sous pression réduite et placée au froid. Cette opération fournit 194 mg d'un produit blanc cristallisé (R = 44,5 %) (+) 16-hydroxy vincadine Fusion : 161-162,5 (&alpha;)D +61 dans le méthanol Spectre U.V. dans le méthanol (C = 14,08 @10-3 g/l) A max (log. @ ) : 226 (4,56) ; 280 (4,01) ; 286 (4,04) 294 (3,98) Spectre I.R. : pastille KBr bandes à cm-1 : 3425 ; 1700 Spectre de R.M.N. : signaux à S ppm 10,75 (1 singulet 1 proton) échangeable par D20 8,90 (1 singulet 1 proton) non échangeable par D20 7 à 7,6 (massif 4 protons) 3,80 (1 singulet 3 protons) 0,55 à 0,75 (1 triplet 3 protons) Spectre de masse : M calculé pour C21H2803N2 5 356 trouvé : 356 EXEMPLE 4. 16 hvdroxy quebrachamine (III ; R1 = R2 = H ; R3 = H ; R4 = C2H5 ; R5 = R6 = 2H ; R7 = H) a) Préparation de 16-hydroxy # 1,2 aspidospermidine amine oxyde 3,9 g de 4 1,2 aspidospermidine sont dissous dans 100 ml de benzène sec et additionnés progressivement de 7,2 g d'acide meta chloroperbenzolque. La solution est agitée, à température ambiante, et à l'abri de la lumière, durant 24 heures. Après ltévaporation du benzène sous vide, le résidu est repris par 100 ml d'éther et 60 ml d'acide acétique dilué (80 % H20 - 20 % d'acide acétique). La phase éthérée est soutirée, et la phase aqueuse extraite 4 fois par 100 ml d'éther. Les eaux acides sont alcalinisées par du bicarbonate de sodium jusqu'à pH 8 et extraites 5 fois par CHCl3 de sodium. La phase organique, séchée, évaporée, fournit 1,72 g d'une laque brune. b) Hydrogénation catalytique du 16-hvdroxv 4 1.2 aspidospermidine amine oxyde. 1,72 g d'amine oxyde sont dissous dans 40 ml de méthanol et additionnés de 17 mg de platine Adams. Ta solution est soumise à l'hydrogénation durant 18 heures. Après filtration, l'évaporation du méthanol sous pression réduite laisse une laque brune qui fournit 228 mg de 16hydroxy quebrachamine par séparation sur plaques préparatives (R = 14 %). 16-hydroxy quebrachamine (a)D dans le méthanol : + 1170 Spectre U.V. dans le méthanol : (C = 22,70 @10-3 3 g/l) # max. (log #) : 229 (4,37) ; 279 (3,80) ; 286 (3,83) ; 293 (3,80) Spectre I.R. : pastille KBr bandes à cm-1 : 3400 Spectre de R.M.N. : signaux à S ppm 8,4 (1 singulet 1 proton) échangeable par D20 6,95 à 7,55 (massif 4 protons) 4,92 (1 quadruplet 1 proton) 0,65 à 0,90 (1 triplet 3 protons) Spectre de masse : M+ calculé pour C19H26O3N2 n 298 trouvé : 298 Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme'de l'art auxprocedés et composés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1.. Composés de formules dans lesquelles R1 et R2 qui sont liés à deux atomes de carbone 9, 10, 11, 12 peuvent être chacun indépendamment un atome d'hydro gène, un radical hydroxyle, alkoxy, acyle, acyloxy, halogéno ; peut être groupement aldéhyde, acyl, alcoxycar- bonyle où l'alcoxyle est dérivé d'un alcool aliphatique de 1 à 5 atomes de carbone, amido libre de formule -C-N#YX dans lequel O X et Y qui peuvent être égaux ou différents désignent chacun un atome dthydrogène ou un radical alkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle azoté, R3 pouvant également former un groupe nitrile C N ou un groupe dérivé du groupe acide carboxylique peut être un atome d'hydrogène ou une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée de 1 à 5 atomes de carbone, qui peut porter un substituant monovalent hydroxyle, alkoxyle acyloxy, ou qui peut porter un atome d'oxygène doublement lié ; R5 peut représenter une chaîne aliphatique bivalente de type Ciflaîkyle ou un atome d'oxygène doublement lié ou bien une chaîne aliphatique telle que définie ci-dessus pour R4,-at~ tachée au même atome de carbone qu'un autre groupe # tel que hydrogène, hydroxyle, alcoxyle et acyloxy ; ou bien un atome d'hydrogène attaché au même atome de carbone qu'un autre groupe tel que défini ci-dessus R6 peut représenter un atome d'hydrogène attaché au même atome de carbone qu'un autre groupe Z tel que défini cidessus ; ou bien R6 peut représenter aussi un atome d'oxygène doublement lié ; les atomes de carbone porteurs de R5 et R6 pouvant aussi être liés entre eux par une liaison double ou par une liaison simple et un pont oxiranne auquel cas chacun des groupes R5 et R6 représente un des groupes monovalents indiqués ci-dessus; 5 peut représenter un atome d'hydrogène, un groupe acyle de 1 a 5 atomes de carbonyle, linéaire ou ramifié, ou un groupe acyle, ou un groupe alcoxy carbonyle. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que dans les formules générales R1 et R2 égaux ou différents représentent un atome d'hydrogène, de fluor, chlore, brome ou'iode, un radical hydroxyle, méthoxy, acétyle ou acétoxy H, R3 représente/un groupe aldéhyde, acétyle, carboxylate de méthyle, amido libre ou un groupe amido de formule où le reste forme un hétérocycle pi péridino, pipérazino, morpholino R3 peut également représenter un groupe nitrile ou hy drazide ; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle ; R5 et R6 ont les significations données plus haut et R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, un groupe formyle, acétyle, formyloxy, acétyl oxy ou méthoxycarbonyle. 3. Composé de type II selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, choisi parmi les différents isomères optiques et le mélange racémique de la désacétoxy des N (a)-méthyl dihydro-14 > 15 vindorosine ainsi que la N-méthyl 16-hydroxy 16carbométhoxy as pidospermidine. 4. Composé de type III selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, choisi parmi les différents isomères optiques et le mélange racémique de l'hydroxy-16 vincadine ainsi que la 16-hydroxy quebrachamine. 5. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1-4, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule à R1 à R6 ont les significations indiquées plus haut, on isole du mélange réactionnel un composé de formule II et un composé correspondant de formule III où R1 à R6 ont les significations données plus haut tandis que R7 désigne de l'hydrogène et on transforme, si on le désire, le composé de formule II ou III en un autre composé de formule II ou III où R7 a l'une des autres significations restantes indiquées plus haut. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé de formule V est obtenu à partir dtun composé de formule où R1 à R6 ont les significations données plus haut. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de formule IV est obtenu à partir d'un composé de formule où R1 à R6 ont les significations données plus haut. e. Procédé de préparation d'un composé de formule II selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on effectue la désacétylation en position 16 d'un composé de formule où R1 à R6 ont les significations indiquées plus haut, pour obtenir un composé de formule II où R1 à R6 ont les significations données plus haut tandis que R7 représente de l'hydrogène, ce dernier composé étant éventuellement, si on le désire, transformé en un autre composé de formule Il où R7 a l'une des autres significations restantes indiquées plus haut. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule III selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 4, caractérisé en ce qu'on effectue la désacétylation en position 16 d'un composé de formule où R1 à R6 ont les significations indiquées plus haut, pour obtenir un composé de formule III où R7 représente de l'hydrogène, ce dernier composé étant éventuellement, si on le désire, transformé en un autre composé de formule III où R7 a l'une des autres significations restantes indiquées plus haut. 10. Procédé selon les revendications 8 et 9, carac térisé en ce que le composé de formule VII est obtenu en même temps que celui de formule VIII par réduction d'un composé de formule où R1 à R6 ont les significations données plus haut. 11. Procédé selon la revendication 10, caractéri sé en ce que le composé de formule VI est obtenu par acétoxylation et N-oxydation d'un composé de formule où R1 à R6 ont les significations données plus haut. 12. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réduction du compost de formule V se fait par hydrogénation catalytique et en ce que les composés de formules II et III ainsi obtenus sont séparés l'un de l'autre par cristallisation fractionnée ou par chromatographie. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation est le platine Adams. 14. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de formule V est obtenu en traitant le composé de formule IV à l'aide d'une quantité équimoléculaire d'un peroxyde. 15. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le composé de formule IV est obtenu en traitant le composé de formule I au moyen d'une quantité équimoléculaire d'un peroxyde. 16. Procédé selon les revendications 14 et 15, caractérisé en ce que le composé de formule V est obtenu en traitant une molécule du composé de formule I de façon prolongée avec deux molécules d'un peroxyde. 17. Procédé selon la revendication 1Q, caractérisé en ce que la réduction du composé de formule VI se fait par hydrogénation catalytique et en ce que les composés de formules VII et VIII ainsi obtenus sont séparés l'un de l'autre par cristallisation fractionnée ou par chromatographie. le. Procédé selon la revendication 11, caractérisd en ce que le composé de formule VI est obtenu en soumettant le composé de formule I successivement à l'action du tétracétate de plomb et à l'action d'un peroxyde ou d'un peracide organique. 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 et 9, caractérisé en ce qu'on obtient un composé de formule Il ou VII dans lequel R7 représente un radical formyle ou acétyle ou un groupe -COOCH3, en traitant par un agent de formylation ou d'acAtylation ou par du chloroformiate de méthyle un composé correspondant de formule II ou VII où R7 représente de l'hydrogène. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que agent de formylation est constitué par un mélange d'acide formique et d'anhydride acétique dans de la pyridine. 21. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'agent d'acétylation est constitue par de l'anhydride de acétique dans de la pyridine. 22. Procédé selon l'une quelconque des revendica tions 5 et 9, caractérisé en ce qu'on obtient un composé de formule II ou VII dans lequel R7 représente un radical méthyle en traitant, par du formaldéhyde et de l'acide acétique en présence de cyanoborohydrure de sodium, un composé correspondant de formule II ou VII où R7 représente de l'hydrogène. 23. Procédé selon l'une quelconque des revendica tions 5 et 9, caractérisé en ce qu'on obtient un composé de formule II ou VII dans lequel R7 représente un radical formyle ou acétyle ou un radical carboxylate de méthyle en traitant selon le cas à l'aide d'un mélange d'acide formique et d'anhydride acétique ou à l'aide d'anhydride acétique dans de la pyridine ou à l'aide de chloroformiate de méthyle un composé de formule II ou VII correspondant où R7 représente de lthydrogène. 211, Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 et 9, caractérisé en ce qu'on obtient un composé de formule III ou VIII dans lequel R7 représente un groupe alkyle ou acyle ou alcoxycarbonyle en traitant successivement par une base telle que l'hydrure de sodium, puis par un halogénure d'alkyle ou d'acyle ou un chioroformiate d'alkyle respectivement, un composé de formule III ou VIII où R7 représente de l'hydrogène. 25. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le composé de formule VII est désacétylé en composé de formule II où R7 représente un hydrogène par traitement à 200C au moyen d'un agent alcalin. 26. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le composé de formule VIII est désacétylé en composé de formule III où R7 représente un hydrogène par traitement à 200C au moyen d'un agent alcalin. 27. Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 et 26, caractérisé en ce que l'agent alcalin est choisi parmi la soude hydroalcoolique à 5% et l'alumine. 28. Procédé de préparation selon l'une des revendications 5 à 27, des composés de formule II, III, V, VI, VII et VIII, dans lesquels R3 désigne un atome d'hydrogène, caractérisé par le fait qu'on utilise comme produit de départ une indoline de formule générale IX: qui est la formule tautomère des composés de formule I dans lesquels R3 désigne un atome d'hydrogène. 29. Utilisation des composés de l'une des revendications 1 à 4, comme intermédiaires pour la synthèse de substances apparentées à la vincaleukoblastine.