Brevet FR2327791A1 — publié le 19770513

La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre FABRE, concerne un nouveau composé chimique, l'acétyl salicylate de diméthyl-1-1 propyn-2 ylamine, son procédé de préparation et son application en thérapeutique. Il est utile notamment dans le traitement des algies diverses et dans le domaine cardiovasculaire en raison de son action antiagrégante. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ce principe actif. On connait l'importance de la place tenue par l'acide acétyl salicylique dans le domaine thérapeutique. Llefficacité de ce principe actif est indéniable, mais il présente certains inconvénients du fait de son insolubilité et l'instabilité de ses dérivés en solution laqueuse. Dans certaines conditions, son administration peut provoquer des intolérances gastriques et même une ulcération de la muqueuse gastrique dans des cas particuliers. Les sels connus de l'acide acétyl salicylique, à savoir les-métaux alcalins, sont par contre solubles et non acides, mais présentent l'inconvénient d'apporter avec eux les métaux alcalins qui sont souvent contre-indiqués. En outre, la stabilité de ces sels en solution aqueuse est très insuffisante. Le nouveau sel de l'acide acétyl salicylique objet de l'invention présente l'avantage de pallier aux difficultés précédemment rappelées, tout en concervant les propriétés connues des autres dérivés de l'acide acétyl salicylique. Ce nouveau sel est l'acétyl salicylate de diméthyl-1-1 propyn-2 ylamine de formule Ce nouveau composé chimique présente l'avantage d'être stable en solution aqueuse, peu hygroscopique, bien cristallisé et bien défini. L'amine servant à salifier l'acide acétyl salicylique a été sélectionnée de façon à obtenir le sel objet de l'invention avec un pH en solution aqueuse égal à 6, ce qui lui confère une stabilité optimum. Il est en effet connu qu'un pH égal à 6 est indispensable pour assurer une parfaite stabilité. A ce pH, la stabilité du nouveau sel, en solution aqueuse, est de plusieurs heures. Les modes de préparation suivants sont cités à titre d'exemples non limitatifs. 1 - Préparation de l'acétyl salicylate de diméthyl-1-l propyn-2 ylamine 3 Dissoudre dans 200 cm d'éthanol absolu 270,2 g (1,5 mole) d'acide acétyl salicylique, puis ajouter 124,7 g (1,5 mole) de amino-3 méthyl-3 butyne. La solution se trouble rapidement, puis se prend en masse. Achever la précipi 3 tation par addition de 150 cm d'éther et glacer. Après filtration et séchage on récupère 95 % de produit de formule possédant les caractères analytiques suivants Formule brute : C14 H17 N 04 Masse moléculaire : 263,3 Point de fusion : 112"C Solubilité : soluble à 25 % dans l'eau pH de la solution à 25 % : 6 2 - Préparation de l'acétyl salicylate de diméthyl-l-l propyn-2 ylamine lyophilisé Dans 80 ml d'eau distillée, on introduit 2,4 g d'amino-3 méthyl-3 butyne. On ajoute sous agitation 5,6 g d'acide d'acétyl salicylique. Quan la solubilisation est totale le pH est de 6. On filtre pour éliminer le léger axcès d'acide acétyl salicylique. On répartit dans des flacons contenant 1,5 ml de solution et on lyophilise pendant 10 heures. Le produit se présente sous forme d'une poudre blanche présentant les mêmes caractères analytiquesque l'essai précédent. EXPERIMENTATIONS A/ Mise en évidence de la stabilité en solution Les dérivés de l'acide acétyl salicylique placés en solution, subissent la réaction de désacétylation pour conduire à l'acide salicylique. Des tests ont été faits pour mesurer la stabilité en solution, en dosant l'acide salicylique au cours du temps. On a ainsi constaté qu'après quatre heures de conservation de cette solution à la température de 25 C la quantité d'acide acétyl salicylique formé par dégradation était inférieure à 1 g pour 100 g d'acétyl salicylate de diméthyl-l-l propyn-2 ylamine. B - Toxicologie L'acétyl salicylate de diméthyl-l-l propyn-2 ylamine a été soumis à des contrôles de toxicité. L'étude de la toxicité a été effectuéechez la souris conventionnelle pesant de 20 à 22 grammes. La substance a été administrée par voie intrapéritonéale. PROFITS DL50 I. P. Acétyl salicylate de diméthyl-l-l 900 mglkg propyn-2 ylamine propyn-2 yleniine Acide acétyl salicylique 495 mg/kg C - Pharmacologie Les expérimentations pharmacologiques auxquelles a été soumis l'acétyl salicylate de diméthyl-l-l propyn-2 ylamine objet de l'invention ont permis de mettre en évidence les propriétés suivantes a) Les propriétés antalgiques (Writhing test, BOISSIER, LWOFF, in inflammation biochemistry and drug interaction 1969) ont été recherchées chez la souris après administration orale. Au temps to, on effectue la première administration orale de la moitié de la dose du composé à étudier. Au temps t + 2 heures, on injecte par voie intre-péritonéale 2 mg de phényl benzoquinone. Enfin au temps t+ 2 h 05 à 2 h 10, on fait le relevé des contorsions sur des lots de 16 souris mâles de poids de 20 g. PRODUITS | DE50 mg/kg Acétyl salicylate de diméthyl-l-l 36 propyn-2 ylamine propyn-2 lamine Acétyl salicylate de lysine 74 b) Activité antiagrégante L'acétyl salicylate de diméthyl-l-l propyn-2 ylamine ayant montré in vitro des propriétés antiagrégantes vis à vis de l'adenosine disphosphonate et du collagène, nous avons recherché cette activité après administration intra-péritonaale du produit à des lapins. Cette espèce a été choisie notamment pour être homogène avec les études in vitro qui ont été effectuées à partir de plasma riches en plaquettes provenant de lapins. Ces lapins de race commune, à jeun de nourriture depuis environ 18 heures, reçoivent par voie intrepéritonéale 20 mg d'acétyl salicylate de diméthyl-l-l propyn-2 ylamine en solution aqueuse. Auparavant la quantité adéquate de sang leur a été prélevée par ponction cardiaque sur citrate trisodiq à 3,8 % (rapport citrateisang = 1/9) dans des tubes plastiques afin de déterminer les paramètres de l'agrégation avant traitement. Les paramètres étudiés sont les suivants - Agrégation du collagène . % d'agrégation maximum . pente d'agrégation . temps de latence - Agrégation à 1'ADP . 7. d'agrégation maximum . pente d'agrégation . pente de désagrégation En considérant ces premiers résultats, on remarque que l'acétyl salicylate de diméthyl-l-l propyn-2 ylamine exerce un certain effet inhibiteur sur l'agrégation au collagène. Cet effet se manifeste par une diminution concordante du pourcentage d'agréga-tion maximum, de la pente d'agrégation et une tendance à l'augmentation du temps de latence. Vis à vis de l'ADP, llinhibition est significative. Onctserve une diminution du pourcentage d'agrégation maximum et de la pente d'agrégation. PLICATIONS THERAPEUTIQUES Apssr s assure, par des étudies de toxicité subaiguë et chronique sur deux espèces animales, de la parfaite tolérance de l'acétyl salicylate de diméthyl-1-1 propyn-2 ylamine, il a été procédé à des essais cliniques sur des volontaires. Ce principe actif a été appliqué notamment dans le domaine du traitement des rhumatismes, des algies diverses et en thérapeutique cardiovasculaire, notamment dans les cas de thrombose. Les traitements ont été mis en oeuvre par le moyen de préparations pharmaceutiques appropriées, sous forme de poudre et de solution injectables. Par voie orale, le nouveau principe actif présente les propriétés de L'acide acétyl salicylique : antalgique, anti-inflammatoire et antipyrétique. Sa tolérance gastrique a été particulièrement étudiée aussi bien du point de vue clinique que lors de contrôles rigoureux, tels que gastroscopie, fibroscopie, bioscopie, recherche de saignement digestif par les tests chimiques classiques ou le marquage des hématies. Par voie parentérale, l'utilisation de la forme soluble procure un important gain dlefficacité et l'acétyl salicylate de diméthyl-1-1 propyn-2 ylamine est utile dans le traitement des algies diverses et en thérapeutique cardiovascul aire en raison de son action antiagrégante. Quelques exemples de préparations pharmaceutiques concernant le principe actif objet de l'invention sont donnés ci-aprs à titre indicatif et non limitatif Formule 1 (sachet) Acétyl salicylate de diméthyl-1-1 propyn-2 ylamine 0,700 g Excipient aromatisé q.s.p. 1 sachat de 1 g de poudre Formule 2 (injectable) Acétyl salicylate de diméthyl-1-1 propyn-2 ylamine 0,700 g Sorbitol 0,1 g pour 1 flacon ampoule injectable E - Exemple de préparation de formes stériles injectables contenant le principe actif objet de l'invention Cette forme galénique qui doit nécessairement être stérile peut être obtenue au moins de deux façons a) par conditionnement direct du principe actif en poudre dans des flacons de ~ verre. Cette opération est réalisée dans une enceinte stérile; les matériaux nécessaires pour le conditionnement sont introduits dans le bloc stérile par un sas après stérilisation par passage au four ou à l'autoclave. Le principe actif est stérilisé par l'oxyde d'éthylène puis introduit par le sas. b) par conditionnement du principe actif préalablement mis en solution dans de l'eau distillée à la concentration adéquate. Dans ce cas, la stérilisation des matériaux nécessaires pour le conditionnement est réalisée comme précédemment; le principe actif dissous est introduit dans l'enceinte stérile après filtration stérilisante. La forme galénique définitive est obtenue ensuite par lyophilisation. Cette méthode est rendue possible grâce à la stabilité de l'acétyl salicylate de diméthyl-1-1 prpyn-2 ylamine en solution aqueuse. REVENDICATIONS 1) A titre de composé chimique nouveau l'acétyl salicylate de diméthyl-1-1 propyn-2 ylamine de formule 2) Un procédé de préparation du composé chimique objet de la revendication 1 dans lequel on fait réagir l'acide acétyl salicylique sur l'amino-3 méthyl-3 butyne, dans un milieu solvant tel ltéthanol par exemple, caractérisé en ce que l'acétyl salicylate de diméthyl-1-1 propyn-2 ylamine cristallise directement ou est précipité par addition d'éther. 3) Un procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la récupération de l'acétyl salicylate de diméthyl-1-1 propyn-2 ylamine est faite par lyophilisation. 4) Les produits obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon les revendications 2 et 3. 5) A titre de médicaments nouveaux utiles notamment dans le traitement des algies diverses et en thérapeutique cardiovasculaire, les produits objet des revendications 1 et 4. 6) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs le produit selon la revendication 1. 7) Une préparation pharmaceutique solide contenant l'acétyl salicylate de diméthyl-1-1 propyn-2 ylamine lyophilisé. 8) Une préparation pharmaceutique solide caractérisée en ce quelle est formulée en poudre contenue dans des flacons ampoules contenant en équivalent molaire d'acide acétyl salicylique de 0,3 g à 2 g sous forme d'acétyl salicylate de diméthyl-1-1 propyn-2 ylamine, cette poudre étant destinée à etre diluée extemporanément pour l'administration parentérale dans quelques ml d'eau.