Brevet FR2342729A1 — publié le 19770930

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la carbamoylo xyméthyl-5 oxazolidinone-2 substitués en position 3, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle - R représente soit un atome d'hydrogene, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe nitro, soit un groupement alkoxy comportant de I a 3 atomes de carbone, soit un groupement thioalkyle comportant de I a 3 atomes de carbone, soit un groupement acyle comportant de 2 a 4 atomes de carbone, soit un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupements alkyle comportant de I a 4 atomes de carbone, R ne pouvant toutefois être situé en position ortho ; et - R1 représente un groupe alkyle comportant de 1 a 4 atomes de carbone. Le procédé selon l'invention consiste a faire réagir un isocyanate d'alkyle de formule R1 - NCO (Il) dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (I), sur une oxazolidinone de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue en autoclave, dans un solvant aromatique et a une température comprise entre 50 et 1500 C. Les oxazofidinones- de formule (III), dont certaines sont originales, sont preparées en cyclisant par action du carbonate d'éthyle, une phenylamino-3 propanediol-1,2 de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I). Les phénylamino-3 propanediols-l,2 de formule (IV) dont certains sont également originaux, résultent de la condensation des anilines de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) avec le glycidol de formule : cette réaction étant effectuée dans le méthanol à une température comprise entre la température ordinaire et celle du reflux Les préparations suivantes sont données, à titre d'exemples non limitatifs, pour illustrer l'invention. EXEMPLE I : Métaméthylmercaptophenyl-3, N-méthyl carbamoyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2 Numéro de code : 75 0758 lere étaye : métaméthylmercaptophénylamino-3 propanediol-1,2 numéro de code : 75 0730 A une solution de 278 g (2 moles) de métaméthylmercaptoaniline dans 800 ml de méthanol, on ajoute en 20 minutes, 74 g (1 mole) de glycidol. On porte ensuite a reflux pendant 3 heures. Apres évaporation du méthanol et de l'ani line en exces, on distille le résidu. Le produit recristallise apres distillation. - Point d'ébullition : 210 - 2200 C (0,OlmmHg) - Point de fusion : 720 C - Rendement : 45 Z - Formule brute : C10H15NO2S - Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 56,31 7,09 6,57 Trouvé (%) 56,23 7,12 6,38 . 2ème étape : métaméthylmercaptophényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 numéro de code : 75 0745 On chauffe à 1000 C, sous courant d'azote, en distillant l'alcool formé, un mélange de 44 g (0,2 mole) de métaméthylmercaptophénylamino-3 propane diol-1,2 préparé a l'étape précédente, de 29,5 g (0,25 mole) de carbonate d'éthyle et de 5 a 6 gouttes d'une solution a 5 Z de méthylate de sodium dans le méthanol, dans 200 ml de toluène.Lorsque l'éthanol ne distille plus, on refroidit, essore le précipité formé et recristallise dans l'alcool isopropylique. - Point de fusion : 1100 C - Rendement : 72 % - Formule brute : C111113NO3S - Analyse élémentaire H N Calcule (Z) . 55,21 5,48 5,85 Trouvé (%) 54,92 5,60 5,65 3ème étape : métaméthylmercaptophényl-3, N-méthyl carbamoyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2 numéro de code : 75 0758 On chauffe 3 heures a 100 C, en autoclave, un mélange de 18 g (0,075 mole) de métaméthylmercaptophényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 prépare a l'étape précédente et de 8 nil (0,12 mole) d'isocyanate de méthyle dans 250 ml de benzène. On évapore le solvant et recristallise dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther isopropylique (1/3). - Point de fusion : 84 C - Rendement : 77 X - Formule brute : C13H16N204S - Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 52,69 5,44 9,45 Trouvé (%) 52,89 5,74 9,33 EXEMPLE 2 : Métaacétylphénylamino-3 propanediol-1,2 Numéro de code : 75 0947 On porte à reflux une solution de 67,6 g (0,5 mole) d'amino-3 acétophénone dans 300 ml de méthanol, puis additionne goutte à goutte 39 g (0,5 mole) de glycidol. L'addition terminée, on laisse au reflux pendant 7 heures. On évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice, le solvant d'élution étant le chloroforme/acétone (80/20). . Rendement : 36 Z Formule brute : ll15NO3 . Spectre RMN : @ singulet, 2,52 ppm : 3 protons (CH3 CO) - multiplet centré sur 3,4 ppm : 5 protons (CH2 - CH - CH2) - triplet centré sur 4,64 ppm : I proton (OH primaire) - doublet centré sur 4,80 ppm : I proton (OH secondaire) - multiplet centré sur 5,65 ppm : 1 proton (NH) - multiplet centré sur 7,l0 ppm : 4 protons aromatiques Le tableau I suivant répertorie un certain nombre d'intermédiaires de synthèse de formule (III) préparés selon le mode opératoire de la deuxieme étape de l'exemple 1. Le tableau II qui lui fait suite énumère un certain nombre de composés de formule (I) préparés selon le mode opératoire de la troisieme étape de l'exemple 1. TABLEAU I Numéro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de R Formule brute molé- de Rendement Calculé (%) Trouvé (%) code culaire fusion (%) ( C) C H N C H N 75 0341 3,4 di-CH3 C12H15NO3 221,25 129 73 65,14 6,83 6,33 65,15 6,80 6,32 75 0599 3 CH3 O C11H13NO4 223,22 120 88 59,18 5,87 6,28 59,02 5,92 5,98 74 0511 3 NO2 C10H10N2O5 238,19 140 75 50,42 4,23 11.76 50,54 4,33 11,81 75 0710 3 Br C10H10Br NO3 272,89 100 78 44,14 3,70 5,14 44,21 3,94 5,20 75 0427 3 COCH3 C12H13NO4 235,23 120 65 61,27 5,57 5,95 61,09 5,69 6,13 TABLEAU II Numéro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de R R1 Formule brute molé- de Rende- Calculé (%) Trouvé (%) code culaire fusion ment ( C) (%) C H N C H N 75 0478 H CH3 C12H15N2O4 250,25 88 60 57,59 5,64 11,20 57,78 5,79 11,03 74 0704 3 CF3 " C13H13F3N2O4 318,25 115 75 49,06 4,12 8,80 48,79 3,95 8,61 75 0453 3,4 di-CH3 " C14H18N2O4 278,30 122 67 60,42 6,52 10,07 60,46 6,61 9,82 75 0454 3 COCH3 " C14H16N2O3 292,28 134 55 57,53 5,52 9,59 57,43 5,65 9,46 75 0431 3 CH3 " C13H16N2O4 264,27 74 88 59,08 6,10 10,60 59,09 6,08 10,36 75 0727 3 F " C12H13FN2O4 268,24 96 58 53,73 4,89 10,44 53,63 4,91 10,22 75 0479 4 Cl " C12H13CIN2O4 284,70 110 52 50,62 4,60 9,84 50,84 4,62 9,68 75 0726 3 Br " C12H13BrN2O4 329,15 90 71 43,79 3,98 8,51 43,89 4,08 8,36 TABLEAU II (suite) Numéro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de R R1 Formule brute molé- de Rende- Calculé (%) Trouvé (%) code culaire fusion ment ( C) (%) C H N C H N 75 0712 4 CH3 CH3 C13H16N204 264,27 110 62 59,08 6,10 10,60 59,18 6,35 10,82 75 0685 4 F " C13H16N2O4 268,24 100 79 53,73 4,89 10,44 53,76 5,00 10,25 75 0820 3,4 di-Cl " C12H12Cl2N3O4 319,15 123 75 45,16 3,79 8,78 45,04 3,63 8,49 75 0466 3 NO2 " C12H13N3O6 295,25 174 59 48,81 4,44 14,23 49,03 4,38 13,97 75,0626 3 CH3O " C13H16N2O5 280,27 73 71 55,71 5,75 10,00 55,41 5,84 9,98 75 0450 3 Cl " C12H13CIN2O4 284,70 99 78 50,62 4,60 9,84 50,58 4,65 9,65 74,0711 3 CF3 # C15N17F3N2O4 346,30 121 61 52,02 4,95 8,09 52,26 5,06 8,03 Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont manifesté des propriétés psychotropes. -METHODES D'ETUDE DE CES PROPRIETES 1) Antagonisme vis-à-vis du ptosis observé 1 heure après une injection intra veineuse (2 mg/kg) de réserpine chez la souris. Le tableau III suivant rapporte, à titre d'exemples, les doses efficaces 50 de différents composes de formule (I). TABLEAU III Numéro de code Dose efficace 50 du composé testé (mg/kg/p.o.) 74 0704 12 75 0450 42 74 0711 26 2) Antagonisme vis-à-vis du ptosis observé 4 heures après une injection intra péritonéale (2 mg/kg) de réserpine chez la souris. Le tableau IV ci-après rapporte, à titre d'exemples, les résultats obtenus par administration de différents composés de formule (I). TABLEAU IV Numéro de code Dose efficace 50 Dose administrée Réduction du compose testé (mg/kg/p.o.) (mg/kg/p.o.) du ptosis - (%) 74 0704 27 - 75 0450 - 100 25 75 0479 50 74 0711 75 75 0820 . 100 81 3) Antagonisme vis-à-vis de l'hypothermie observée 4 heures après une injection intrapéritonéale (2 mg/kg) de réserpine chez la souris. Le tableau V suivant répertorie à titre d'exemples les résultats obtenus pour un certain nombre de composés de formule (I). TABLEAU V ----------------------------------------------------------- Numéro de code Dose administrée Antagonisme de du composé testé (mg/kg/p.o.) l'hypothermie - ( C) ----------------------------------------------------------- 74 0704 25 2,2 75 0450 100 2,9 75 0479 25 2,3 74 0711 100 6,0 ----------------------------------------------------------- 4) Antagonisme des pointes ponto-géniculo-occipitales (P. G. O.) provoquées Ear une injection intraveineuse (0,5 mg/kg) de réserpine chez le chat. A titre d'exemples, le tableau VI suivant répertorie les doses efficaces 50 de différents composés de formule (I). TABLEAU VI Numéro de code Dose efficace 50 du composé testé (mg/kg/i.p.) 74 0704 52 75 0450 47 75 0479 34 75 0685 100 75 0431 100 5) Potentialisation des mouvements stéréotypés provoqués par une injection intrapéritonéale (3 mg/kg) de sulfate d'amphétamine chez le rat. Le tableau VII suivant rassemble les résultats obtenus par administration de différents composés de formule (I). TABLEAU VII Numéro de code Dose administrée Pourcentage de potentia du composé testé (mg/kg/p.o.) lisation des mouvements stéréotypés (%) 74 0704 50 99 75 0450 100 52 75 0479 100 61 74 0711 100 65 6) Potentialisation des tremblements généralisés provoqués par une injection intrapéritonéale (200 mg/kg) de 5-hydroxytryptophane chez la souris. Le tableau VIII suivant rapporte les doses efficaces 50 d'un certain nombre de composés de formule (I). TABLEAU VIII Numéro de code Dose efficace 50 du composé testé (mg/kg/p.o.) 74 0704 42 75 0450 100 75 0479 70 74 0711 19 75 0685 40 Par ailleurs, l'administration orale du composé de numéro de code 75 0820, à la dose de 100 mg/kg, permet une potentialisation de 80 Z des tremblements généralisés provoqués par l'injection intrapéritonéale de 5-hydroxytryptophane chez la souris. 7) Antagonisme de l'effet cataleptisant provoqué par une injection intrapéritonéale (20 mg/kg) de prochlorpérazine mis en évidence par le test du croisement homolatéral des pattes chez le rat. A titre d'exemple, le composé de numéro de code 74 0704, administré oralement a la dose de 25 mg/kg, antagonise à 58 Z l'effet cataleptisant provoqué par l'injection intrapéritonéale de prochlorperazine chez le rat. Comme il ressort des résultats qui viennent d'être exprimés et des valeurs figurant dans le tableau IX suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour que les composés de formule (I) puissent être utilisés en thérapeutique. TABLEAU IX Numéro de code Dose administrée (souris) Pourcentage de du composé testé (mg/kg/p.o.) mortalité (%) 74 0704 2 000 0 75 0450 i 000 O 75 0479 74 0711 1 000 0 75 0685 75 0820 75 0431 1 000 O 75 0479 2 000 O 75 0685 2 000 O 75 0820 2 000 0 Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des troubles du psychisme. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 a 300 mg de principe actif (1 a 6 par jour), sous forme de solution contenant 0,5 a 5 % de principe actif (20 à 60 gouttes - l à 3 fois par jour), ou par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 150 mg de principe actif (1 à 3 fois par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de. la carbamoyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2, de formule dans laquelle - R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe nitro, soit un groupement alkoxy comportant de 1 à 3 atomes de carbone, soit un groupement thioalkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, soit un groupement acyle comportant de 2 à 4 atomes de carbonate, soit un ou plusieurs atomes d'halogène, ou un ou plusieurs groupements alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R ne pouvant toutefois être situé en position ortho ; et - R1 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1 dans lesquels R1 représente un groupe méthyle et R est choisi entre l'atome hydrogène et les radicaux suivants : m-trifluorométhyle m-,p-diméthyle ; m-acétyle ; m-méthyle ; nrfluoro ; p-chloro; m-bromo ; p-méthyle ; p-fluoro ; m-,p-dichloro ; m-nitro ; m-méthoxy ; m-chloro ; m-thiométhyle. 3.- A titre de produit industriel nouveau, le composé de la revendication 1 dans lequel. R est un groupement m-trifluorométhyle et R1 est un groupement isopropyle. 4.- A titre de médicaments plus particulierement utilisables dans le traitement des troubles du psychisme, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5.- Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un isocyanate d'alkyle de formule R1 - NCO (il) dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (I), sur une oxazolidinone de formule : dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I). 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en autoclave, dans un solvant aromatique et à une temperature comprise entre 50 et 1500C.