Brevet FR2324630A1 — publié le 19770415

Cette invention concerne un nouveau procédé sSnthétique et plus particulièrement un nouveau procédé de préparation du 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate-N, N4-dioxyde de méthyle. Le composé préparé par le nouveau procédé de l'invention est bien connu comme antiseptique de l'appareil urinaire, anti-infectieux systémique, promoteur de la croissance des animaux et comme agent de lutte contre les maladies respiratoires chroniques chez la volaille,et dans l'amélioration du rendement alimentaire chez les animaux [Anstralian vet. J. 48, N 10 579, (1972) et Rec. Méd. Vét. école Alfort 148 N 3 365-73 (1972 J. Selon la présente invention il est décrit un procédé de préparation du 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate-N, N4-dioxyde de méthyle qui consiste a mettre un composé choisi dans le groupe formé des 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate-N, N4-dioxydes d'alkyle dans lequel le groupement alkyle a de 2 ê 18 atomes de carbone, du 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate-NI, N4-dioxyde de cyclohexyle et du 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate-N, N4dioxyde de tétrahydrofuryle, en contact avec le méthanol en présence d'une quantité catalytique d'un composé choisi dans le groupe formé de l'acide sulfurique, de l'acide chlorhydrique, de l'acide bromhydrique, de l'acide phosphorique, de l'acide p-toluène sulfonique, a une température d'environ 25 a 2000C jusqu'a ce que la réaction soit pratiquement complète, et a récupérer le produit cristallin résultant. Bien que n 'importe quel 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate- N1, N4-dioxyde pouvant etre soumis a la réaction puisse être utilisé, un mode de réalisation préféré de l'invention décrite ici concerne le procédé ci-dessus dans lequel ledit 3- (2-quinoxalinylméthylène)carbazate-N, N4-dioxyde est le 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate-N, N4-dioxyde d'alkyle où le groupement alkyle est en C2 à C18. le 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate-N, N4dioxyde de cyclohexyle ou le 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate N, N4-dioxyde de tétrahydrofurfuryle. Comme précurseur alkylé pouvant titre utilisé on trouve par exemple les composés a groupe -ments 1-(2-éthylbutyl) et 1- (2-éthylhexyle). Les matières premières qui sont nécessaires a la réalisation du procédé de la présente invention se préparent aisément par des techniques organiques classiques bien connues. Par exemple on peut préparer les matières premières en faisant réagir le 2 -quinoxaline caroxaîdéhyde-N1, N4-dioxyde et le carbazate appropriés dans un solvant inerte et en présence d'un catalyseur qui est un acide, jusqu'à ce que la matière première soit pratiquement consammde. La réaction de la présente invention est effectuée dans le méthanol. La température de réaction peut varier de 25 a environ 200 C, bien qu'à des températures supérieures a la température de reflux il soit nécessaire d'utiliser un autoclave. Etant donné qu'une réaction effectuée a la température ambiante peut Entre peu pratique parce que lente, il est préférable d'utiliser une température d'environ 500C a la température de reflux. On a trouvé qu'un ingrédient nécessaire au procédé décrit ici est un acide. Dans la plupart des cas, une quantité cataly tiq e est suffisante , c'est-à-dire qu'une concentration d'environ 0,5 a environ 10% en poids est habituellement tout a fait appropriée, et que dans la plupart des cas on a peu ou pas d'intérêt a utiliser une concentration plus élevée. L'addition de cet acide sert non seulement a accélérer la réaction mais aussi a améliorer le rendement en produit. L'acide peut titre l'acide sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique ou p-toluène sulfonique. On suit facilement le cours de la réaction en traitant des aliquotes que l'on étudie. On poursuit de préférence la réaction jusqu'a ce qu'elle soit pratiquement achevée, ce qui nécessitera un temps naturellement variable avec la température, le catalyseur, la concentration du catalyseur particuliers et le carbazate choisi. Ordinairement des durées de réaction d'environ une a 48 heures suffiront. Le produit est une substance cristalline qui précipite du mélange de réaction soit au fur et a mesure que la réaction évolue soit par refroidissement selon la concentration du réactif. On le recueille par des moyens appropriés, par exemple filtration ou décantation, et on le sèche. Le composé préparé par la présente invention manifeste une activité tomme agent anti-infectieux systémique et de l'appareil urinaire vis-A-vis des infections a Gramvnégatifs a la fois in vitro et in vivo. En outre, l'addition d'une faible concentration de la base de Schiff décrite ici a l'alimentation des animaux, qu'ils soient ruminants ou non ruminants, de manière a ce que ces animaux reçoivent le produit pendant une durée prolongée a une dose quotidienne d'environ 1 mg/kg a environ 100 mg/kg de poids corporel, a pour résultat une accélération de la vitesse de développement et une amélioration du rendement alimentaire. Dans ces deux classes d'animaux on trouve la volaille (poulets, canards, dindons), le bétail, les moutons, les chiens1 les chats, les rats, les aouris, les porcs, les chevaux, les chèvres, les mulets, les lapins, les visons, etc. Les effets bénéfiques sur la vitesse de croissance et le rendement alimentaire sont au-dessus de ce que l'on obtient normalement avec des rations nutritives complètes contenant tous les éléments nutritifs, vitamines, éléments minéraux et autres facteurs connus comme étant nécessaires a la croissance saine maximale de ces animaux. Les animaux atteignent donc une taille valable pour le marché plus vite et avec moins de nourriture. On a trouvé que ces compositions alimentaires sont particulièrement valables pour la volaille, les porcs, les agneaux et le bétail. Les produits peuvent naturellement entre administrés dans un constituant de la nourriture ou peuvent entre mélangés uniformément dans une nourriture mixte; où sinon comme il a été indiqué précédemment, ils peuvent entre administrés en une quantité équivalente dans la ration d'eau de l'animal. I1 faut noter que divers constituants alimentaires peuvent etre utilisés dans les aliments équilibrés du point de vue nutritif. EXEMPLE I 3-(2-Quinoxalinylméthylène)carbaxate-N, N4-dioxyde de méthyle. A une solution de 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate-N, N4dioxyde de 1-(2-éthylbutyl) (66,4 g, 0,20 mole) dans 500 ml de méthanol on ajoute 25 ml d'acide sulfurique concentré. On porte le mélange résultant a reflux pendant 24 heures et ensuite on le refroidit. On recueille le solide précipité et on le sèche pour obtenir le 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate-N, N4-dioxyde de méthyle. EXEMPLE II En suivant le mode opératoire de l'Exemple I, on peut préparer le 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate-N, N4-dioxyde de méthyle, en substituant a leur tour chacun des composés suivants au composé de (2-éthylbutyl) de l'exemple précédent : 3-(2-quinoxalinylméthyllène)carbazate-N, N4-dioxyde de cyclohexyle, 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate-N, N4-dioxyde de tétrahydrofurfuryle, 3-(2-quinoxalinylméthylène-carbazatge-N, N4-dioxyde de (2-éthylhexyl), 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate-N, N4-dioxyde d'éthyle et 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate-N, N4-dioxyde d'octadécyle. De la mOme manière, on peut répéter la même réaction en remplaçant le catalyseur de l'Exemple I par l'acide chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique ou p-toluènes ulfonique. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du 3- (2-quinoxalinylméthylène) carbazate-N, N4-dioxyde de méthyle, caractérisé en ce qu'on met un composé choisi dans le groupe formé des 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate-N, N4-dioxydes d'alkyle dans lesquels lédit groupement alkyle a de 2 a 18 atomes de carbone, du 3- (2-quino- xalinylméthylène)carbazate-N, N4-dioxyde de cyclohexyle et du 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate-N, N4-dioxyde de tétrahydrofuryle en contact avec le méthanol en présence d' un acide fort a une température d'environ 25 a 2000C jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement complète, et qu'on récupère le produit cristallin résultant. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit acide fort est l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique ou l'acide p-toluènesulfonique. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit carbazate est le 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate-N, N4- dioxyde de (2-éthylbutyl). 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit carbazate est le 3-(2-quinoxalinylméthylène)carbazate-N, N4- dioxyde de l-(cyclohexyl).