Brevet FR2336403A1 — publié le 19770722

biacide (théophyllinyl-7)-3 propanesulfonique ou acide téprosilique de formule (I) était préparé jusqu'ici par action de la propanesultone sur ia théophylline cn présence de soude. Ce procédé est décrit dans le brevet français N 1 379 017 au nom de la Demanderesse. La toxicité de la propanesultone et les risques engendrés par la manipulation de ce produit en milieu industriel ont amené la Demanderesse a étudier une nouvelle méthode de synthèse du compos (I), méthode n'utilisant plus la propane sLltone comme intermédiaire.La Demanderesse a ainsi trouvé que l'acide (théophyllinyl-7)-3 propanesulfonique pouvait être obtenu suivant un nouveau procédé applicable industriellement sans difficulté Ce procédé est essentiellement caractérisé en ce que l'-on fait réagir la théophylline en présence d'un hydroxyde de métal alcalin comme la soude, avec un composé de formule générale (II), X-CH2-CH2-CH2-Y (II) dans laquelle X est un substituant choisi parmi les atomes de chlore, brome ou iode et les restes .sulfonyloxy dérivés diacides sulfoniques comme par exemple, les acides méthanes ulfonique, benzènesulfonique ou p-toluènesulfonique ; et Y est un substituant choisi parmi le groupe des substituants donne pour X ou représente un groupe sulfonate de métal alcalin comme par exemple un groupe sulfonate de sodium. Le milieu réactionnel peut etre l'eau, ou un mélange hydro alcoolique (méthanol, éthanol). Lorsque Y est choisi dans le même groupe de substituants que X, le milieu réactionnel peut etre également l'acétone, la méthyléthylcétonej le diméthyl formamide, et l'hydroxyde de métal alcalin peut être remplacé par un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de sodium La réaction est mise en oeuvre à des températures allant de 5O0C à la température de reflux du solvant, sauf dans le cas où on utilise le diméthylformamide, la température étant alors limitée à 110 C. En outre lorsque Y est choisi dans le même groupe de substituants que X, on opère de préférence avec un excès de composé (II) par rapport à la théophylline pour éviter la formation de di(théophyllinyl-7)-i,3 propane. Lorsque Y représente un groupe sulfonate de métal alcalin on utilise des quantités sensiblement équtmoléculaires. Par cette réaction on obtient un composé de formule générale (ici) dans laquelle Y a la même signification que celle indiquée précédemment. Si dans le composé (III) Y ne représente pas un groupe sulfonate de métal alcalin, on soumet ce composé à l'action d'un sulfite de métal alcalin comme le sulfite de sodium pour obtenir un composé (III) dans lequel Y est un groupe sulfonate de métal alcalin. Cette réaction est mise en oeuvre de préférence dans l'eau ou dans un mélange hydroalcoolique (méthanol, éthanol). La température préférentielle de mise en oeuvre est comprise entre 50 C et la température de reflux du solvant. On précipite l'acide (théophyllinyl-7)-3 propanesulfonique de formule (I) à partir de son sel alcalin (III) par addition d'un acide fort, comme l'acide chlorhydrique. L'acide (théophyllinyl-7)-3 propanesulfonique ainsi obtenu est utile notamment comme spasmolytique et vasodilatateur coronarien et cérébral. Les exemples suivants non limitatifs illustrent l'invention, EXEMPLE 1 On chauffe en agitant un mélange de 198 g (t mole) de théophylline cristallisée, 40 g de soude en pastilles et 50 ml d'eau jusqu a ce que la température atteigne 60 C. Au milieu hétérogène on ajoute, en une fois et en agitant, g (1 mole) de chloropropanesulfonate de sodium. On porte la température à-00C en continuant à agiter. Le milieu devient homogène après 4 heures de chauffage environ.On chauffe jusqu'à ce que le pH de la solution soit de 8, soit environ 5 heures, On refroidit la solution à température ambiante et on précipite l'acide (théophyllinyl-7)-3 propanesulfonique par addition de 150 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). On filtre le produit cristallisé, on le lave par 3 fois 100 ml d'eau et on le sèche. Point de fusion : 350-360 C (décomposition). La détermination du poids moléculaire par dosage de la fonction sulfonique indique 303-304 (théorie : 302,2). EXEMPLE 2 On peut obtenir l'acide (théophyllinyl-7)-3 propanesulfonique suivant l'exemple 1 en remplaçant le chioropropane- sulfonate de sodium par le bromopropanesulfonate de sodium. Dans ces conditions le temps de réaction est de 2 h 30 au lieu de 5 heures. EXEMPLE 3 On chauffe en agitant-un mélange de 198 g (1 mole) de théophylline cristallisée, 40 g de soudes 450 ml d'eau et 600 ml d'éthanol à 95 jusqu'à ce que la température atteigne 60 C. A la suspension on ajoute en une fois 629 g (4 moles) de bromo-1 chloro-3 propane et on maintient le mélange au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on filtre un peu de di-(théophyllinyl-7)-1,3 propane (P.F. 290-2950C). On concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 400 ml d'eau. La suspension huileuse cristallise par grattage. On filtre, on lave à l'eau et on sèche le (théophyllinyl-7)-3 chloro-1 propane (Point de fusion : 114-116 C. Après recristallisation dans l'éthanol, le point de fusion est 118 C). On reprend ce (théophyllinyl-7)-3 chloro-1 propane (256,7 g de produit sec) dans 1800 ml d'eau, on ajoute 126 g de sulfite de sodium pur sec, et on chauffe le mélange au reflux en agitant vivement jusqu'à ce que la totalité du chlore organique soit transformée en chlore ionisable, soit pendant 3 heures. On concentre la solution à 600 ml, on la refroidit à température ambiante et on la filtre. Au filtrat clair on ajoute 260 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique (d = 1,18). L'acide (théophyllinyl-7)-3 propanesulfonique précipite. On le filtre au bout de 15 heures, on le lave à l'eau et on le sèche. Point de fusion i 350-360 C (décomposition). Le dosage de la fonction sulfonique par une solution de soude titrée indique un poids moléculaire de 302-303 (théorie : 302,2). REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de l'acide (théophyllinyl 7)-3 propanesulfonique de formule caractérisé en ce que a) on,fait réagir la théophylline, en présente d'un hydroxyde de métal alcalin, avec un composé de formule X-CH2-CH2-CH2-Y (II) dans laquelle X est un substituant choisi parmi les atomes de chlore, brome et iode et les restes sulfonyloxy dérivés d'acides sulfoniques et Y est un substituant choisi parmi le groupe de substituants donné pour X ou représente un groupe sulfonate de métal alcalin, pour obtenir un compos4 -de formule et lorsque Y ne représente pas un groupe sulfonate de métal alcalin, on fait réagir le composé de formule III avec un sulfite de métal alcalin pour obtenir un (théophyllinyl-7)-3 propanesulfonate de métal alcalin, puis b) on précipite l'acide (théophyîlinyl-7)-3 propanesulfonique de formule I i partir de son sel de métal alcalin par addition d'un acide fort. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X et Y sont choisis parmi les atomes de chlore, brome et iode et les radicaux méthyl-sulfonyloxy, phénylsulfonyloxy et p-tolylsulfonyloxy, Y pouvant également représenter un groupe sulfonate de sodium. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X représente un atome de chlore et Y représente un groupe sulfonate de sodium. 4.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X représente un atome de brome et Y représente un atome de chlore ou un groupe sulfonate de sodium 5.- Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 4 caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est la soude, 6.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que le sulfite de métal alcalin est le sulfite de sodium. 7.- Procédé selon l'une quelconque des revendications i à 6,caractérisé en ce que l'acide fort est l'acide chlorhydrique. 8.- Procédé selon lune quelconque des revendi- cations 1 à 7, caractérisé en ce que la réaction entre la théophylline et le composé de formule II est mise en oeuvre à une température allant de 50tC à la température de reflux, en milieu aqueux ou hydroalcoolique. 9.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la réaction entre le composé de formule III et le sulfite de métal alcalin est mise en oeuvre à une température allant de 500C à la température de reflux, en milieu aqueux ou hydroalcoolique. 10.- Acide (théophyllinyl-7)-3 propanesulfonique caractérisé en ce qu'on l'obtient par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.