Brevet FR2338274A1 — publié le 19770812

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de butyrophénone ayant une activité de dépression du système nerveux central, à une composition pharmaceutique les contenant et à un procédé pour leur production. - Ces nouveaux composés de butyrophénone peuvent être représentés par la formule : où Z est un groupe ayant I une ou 11 autre des formules [où R1 est un groupe benzyle, un groupe 2,4-dichlorobenzyle, un groupe 4-chlorobenzyle, un groupe 3,4-dichlorobenzyle, un groupe 3-trifluorométhylphényle, un groupe 3-trifluorométhyl-4-chlorophényle ou un groupe 3,4-dichlorophényle]; [où R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle inférieur, ou un groupe alcoxy inférieur]; [où la ligne en pointillé indique la présence facultative d'une liaison simple supplémentaire et 0 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur]; [où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène]; [où R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur]; [où R8 et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle éventuellement substité par un substituant choisi dans le groupe se composant d'halgoène, de groupe alkyle inférieur et de groupe alcoxy inférieur]; [où R10 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle et n est un nombre entier de 1 à 4]; [où Rll est un atome d'hydrogène, un groupe aikyle inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis dans le groupe se composant; d'halogène, de groupe alkyle in- férieur, de groupe alcoxy inférieur et de groupe trifluorométhyle,Y est un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe carbonyle ou un groupe avant l'une ou l'autre des formules (où R12 est un atome d'hydrogène, un groupe alky- -le inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis dans le groupe-se composant d'halogè- ne, de groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur et trifluorométhyle) et m est un nombre entier de 1 à 4]; Dans les définitions telles que mentionnées ci-dessus > les expressions "alkyle inférieur" et "alcoxy inférieur" comprer- nent des groupes ayant 1 à 4 atomes de carbone et peuvent être des groupes à chaîne droite ou ramifiée. Des exemples de ces groupes sont le groupe méthyle, éthyie, n-propyle, isopropyle, n-buty- le, isobutyle, t-butyle, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy et t-butoxy. De terme "halogène" comprend le fluor, le chlore, le brome et l'iode. En En conséquence,un objet de la présente invention est de prévoir de nouveaux composés de butyrophénone [I] ayant une act-.- vité de dépression sur le système nerveux central. Un autre objet de la présente invention est de prévoir une composition pharmaceutique contenant les composés de butyrophénone [I]. Un autre objet de la présente invention est de prévoir un procédé pour la produc- tion des composés de butyrophénone [I]. Ces objets et d'autres encore apparaltront aux personnes expérimentées dans la technique à laquelle la présente invention se rapporte, d'après la description précédente et la description-suivante. Selon la présente invention, les composés de bytyrophénc- ne [I) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule où A est un atome d'halogène (par exemple le chlore, le- brome, l'iode) et -C=W est un groupe carbonyle ou un groupe carbonyle protégé (par exemple W est un atome d'oxygène, un groupe éthylène dioxy ou un groupe éthylènedithio) avec un composé ayant la formule H-Z [III] où Z est tel que défini ci-dessus, pour donner un composé ayant la formule où Z et W sont chacun tels que définis ci-dessus, éventuellement suivi de l'hydrolyse du dernier composé. De composé [II] peut être préparé par réaction de m-fluorophénol avec un composé de formule A-CH2CH2CH2-CO-B [V] où A est tel que défini ci-dessus et B est un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle, éventuellement-suivi de la protection du groupe carbonyle. la réaction de condensation du composé [Il] avec le composé sé [III] sous la forme de sel ou de base libre est ordinairement réalisée dans un solvant inerte; tel qu'un hydrocarbure aromati- que (par exemple le benzène, le toluène, le xylène), une amide (par exemple la diméthylformamide, la diméthylacétamide), un éther (par exemple le dioxane, le tétrahydrofurane), un alcool (par exemple lZétllanol, le n-propanol, le butanol, l'alcool amylique), une aloanone (par exemple l'acétone, la butanone, la méthylisobu-bylcétone) ou le diméthylsulfoxyde, à une température dans l'intervalle allant de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du solvant. De preférence, on peut utiliser une substance basique telle qu'un carbonate alcalin (par exemple le carbonate de sodium, carbonate de potassium), un bicarbonate alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium), ün hydroxyde alcalin (par exemple la soude,- la potasse) ou une amine organique (par exemple la pyridine, la triéthylamine), comme agent se liant aux acides. On peut également utiliser une petite quantité d'un agent accélérant la réaction, tel que l'ioduré de potassium. L'hydrolyse peut être réalisée par un mode opératoire classique d'hydrolyse par un acide. Par exemple elle peut être réalisée en traitant le composé rIv] par une substance acide, tel: le qu-tun acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique), un acide organique (par exemple l'acide oxalique, l'acide tartrique), ou une-résine acide échangeu- se d'ions, dans l'eau ou dans un alcanol (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol), ordinairement dans des conditions modérées, par exemple à la température ambiante. En outre l'hydrolyse peut être accélérée en augmentant la température. ta réaction du m-fluorophénol avec le composé [V] est ordinairement- réalisée en présence d'un acide de Lewis (par exemple le chlorure d'aluminium anhydre, le chlorure stannique, le tri- fluorure de bore) à une température dans l'intervalle de 50 à 250 C, sans solvant. En outre, il est possible de réaliser cette réaction dans un solvant inerte, tel que du sulfure de carbone, du dichlorométhane, du nitrométhane ou du nitrobenzène. Dans la plupart des cas, la réaction peut être accélérée aux températures éle- vées, de préférence de 100 à 200 C. ta protection d'un groupe carbonyle peut être réalisée par un mode opératoire classique. Des exemples spécifiques du composé da butyrophénone [I] sont les suivants la &gamma; -(4-oxo-1-phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-8-yl)- 2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la d - -[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)pipéridin-1-yl)-2- hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la &gamma; -[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yl]-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la &gamma; -(4-phénylpipérazino)-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la &gamma; -[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]-2-hydroxy-4 fluorobutyrophénone; - la g [4-benzyl-4-hydroxypipéridino)-2-hydroxy-4- fluorobutyrophénone; la &gamma; -[4-(4-chlorobenzyl)-4-hydroxypipéridino]-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la &gamma; -morpholino-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la &gamma; -pyrrolidino-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la &gamma; -(4-benzoylpipéridino)-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la &gamma; -[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]-2-hydroxy-4fluorobutyrophénone; la &gamma; -[4-(3-phénoxypropyl)pipérazino]-2-hydroxy-4-fluoro- butyrophénone; la &gamma; -[4-(2-phénoxyéthyl)pipérazino]-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la &gamma; -[4-(2-diphénylaminoéthyl)pipérazino]-2-hydroxy-4fluorobutyrophénone; la &gamma; -[4-(3-phénylthiopropyl)pipérazino]-2-hydroxy-4- fluorobutyrophénone; la &gamma; -[4-(3,3-diphényl-3-hydroxypropyl)pipérazino]-2hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la &gamma; -[4-(4-phényl-4-hydroxybutyl)pipérazino]-2-hydroxy4-fluorobutyrophénone; la &gamma; -(2-phénoxyéthylamino)-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la ibr - [2-(2-méthoxyphénoxy)éthylamino]-2-hydroxy-4- fluorobutyrophénone; la &gamma; -[2-(2-éthoxyphénoxy)éthylamino]-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la &gamma; -cyclohexylamino-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la ir - (4-phénylcyclohexylamino)-2-hydroxy-4-fluorobuty- rophénone; la &gamma; -[4-(4-fluorophényl)cyclohexylamino]-2-hydroxy-4 fluorobutyrophénone; la &gamma; -[4-(3-trifluorométhylphényl)-4-hydroxypipéridino]- 2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la &gamma; [4-(3-trifluorométhyl-4-chlorophényl)-4-hydroxy- pipéridino]-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la la - [4-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxypipéridino]-2- hydr.oxy-4-fluorcbutyrophénone; la &gamma; -[4-93,4-dichlorobenzyl)-4-hydroxypipéridino]-2hydroxy-4-fluorobutyrophénone, etc... - Ces composés de-butyrophénone [I] sous la forme de base libre peuvent entre transformés en sels pharmaceutiquement accepta- bles, tels que des sels d'addition avec des acides ou des sels d'ammonium quaternaire, par traitement avec des acides minéraux (par exemple l'acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, l'acide phosphorique), des acides organiques (par exemple l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide cinnami- que, l'acide ascorbique), des halogénures d'alkyle, des halogénurc-s d'aralkyle, des sulfonates aromatiques ou analogues. IRS composés de butyrophénone [I], sous la forme de base libre ou sous la forme de sel, peuvent avoir un grand nombre de propriétés pharmacologiques utiles, par exemple une activité de dépression du système nerveux central et une activité antiadrénergi- que. Ainsi, on les utilise comme produits pharmaceutiques anti-psychoses et anti-hypertensifs. Par exemple, ils présentent une acti:i.- té anti-apomorphine chez les rats, supérieure à celle de la chlorpro- mazine et de la - [4-(4-chlorophényl)-4-hydroxypipéridino] -2-hydro- xy-4-fluorobutyrophénone indiquée dans le brevet belge n0 753.472. Parmi les composés de butyrophénone [I]J ceux où Z est un groupe ayant l'une ou l'autre des formules Où ?Ll, R4, R5 et R6 sont chacun tels que définis ci-dessus, présentent des propriétés anti-psychose particulièrement excellentes lorsqu'on les évalue par un test d'activité anti-apomorp;nine chez les rats. Des composés de butyrophénone [I]J où Z est un groupe avant la formule où R10 et n sont chacun tels que définis ci-dessus, présentent des propriétés de blocage a-adrénergique particulièrement souhaita- bles du point de vue thérapeutique, en tant qu'agent anti-hyperten- sifs. Chacun des composés de butyrophénone {I] peut être amené à une forme convenable à l'administration, selon un procédé connu en soi. Pour la préparation de compositions pharmaceutiques, ils peuvent titre mélangés avec des supports ou des diluants tels que liteau, l'huile de sésame, le phosphate de calcium, l'amidon, le talc, la caséine, le stéarate de magnésium, la méthylcellulose, les polyglycols, la gomme adragante et analogues, quelquefois avec des stabilisants et/ou des agents émulsionnants. De mélange résultant peut être traité de manière classique pour former des tablettes, des capsules, des pilules, des ampoules et analogues. la dose orale ordinaire est 1- 200 mg quotidiennement. Des exemples de réalisation pratiques et préférés de la présente invention sont illustrées par les exemples suivants qui ne sont donnés qu'à titre d'illustration et non pas de limitation. EXEMPIE 1 Un mélange de 53 O de m-fluorophénol, de 132 g de chlorure de &gamma; -chlorobutyryle et de 270 g d'éthérate de trifluoroure de bore a été chauffé au reflux pendant 5 heures et demie. le mélan- ge résultant a été déversé dans de l'eau et-de la glace et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé successivement avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, - séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous pression réduite. L'huile résiduelle a été distillée pour fournir de la &gamma;-chloro-2-hydroxy-4-fluoro- butyrophénone, p.e. 128-131 C/1,1 mm Hg. EXEMPLE 2 - Un mélange de 10 g de t &gamma;-chloro-2-hydroxy-4-fluorobuty- rophénone, de 6,6 g de 4-(2-céto-1-benzimidazolinyl)pipéridine, de 2,6 g de bicarbonate de sodium, de 0,05 g d'iodure de potassium, et de 300 ml de toluène a été chauffé au reflux pendant 27 heures. le mélange résultant a été déversé dans de l'eau et de la glace et extrait au chloroforme. 'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous pression réduite. L'huile visqueuse ré- siduelle a été chromatographiée sur du gel de silice (dimension passant à travers un tamis dont 11 ouverture de mailles est de 0,119- 0,074 mm, soit 10O à 200 mesh) avec de l'acétate d'éthyle comme agent d'élution pour donner la &gamma; -[4-(2-céto-1-benzimidazolinyl)pipéri- din-1-yl]-&alpha;-hydroxy-4-fluorobutyrophénone, p.f. 175 - 181 C. EXEMPLE 3 Un mélange de 18,75 g de % -chloro-2-hydroxy-4-fluoro- butyrophénone, de 5,25 g de bicarbonate de sodium, de 15 g de @ 1-phé- nyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one, de 0,02 g d'iodure de potassium et de 2 litres de toluène a été chauffé au reflux pendant 8C heures. Le mélange résultant a été déversé dans de l'eau et de .t glace et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfa- te de sodium anhydre et évaporé sous pression réduite. te solide résiduel a été lavé à ltétrier diéthylique pour donner la oxo-1-phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-8-yl)-2-hydroxy-4-fluoro butyrophénone, p.f. 215-2200C. EXEMPLE 4 De la même manière que dans les exemples 2 et 3, les com- posés suivants ont été obtenus le chlorhydrate de &gamma; -[4-(3-trifluorométhylphényl)-4-hy- droxypipéridino]-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone, p.f. 218 - 221 C; le chlorhydrate de &gamma; -[4-(3-trifluorométhyl-4-chlorophényl)-4-hydroxypipéridino]-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone, p.f. 210 - 211 C; le chlorhydrate de &gamma; -[4-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxypi- péridino]-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone, p.f. 202-210 C. la présente invention n est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Compose, caractérisé en ce qu'il a la formule od Z est un groupe ayant la formule [où la ligne en pointillé indique la présence facultative d'une liaison simple supplémentaire et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieurl; et un sel d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptable. 2 - A titre de produit industriel nouveau lay-[4-céto- 1-benzimidazolinyl)pipéridin-1-yl]-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone et son sel d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptable. 3 - Procédé de production de composés de butyrophénone ayant la formule où Z est tel que défini dans la revendication 1, et de leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, carac térisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule où A est un atome d'halogène et -C=W est un groupe carbonyle ou un groupe carbonyle protégé, avec un composé ayant la formule H-Z où Z est tel que défini dans la revendication 1, pour donner un composé ayant la formule où W et Z sont chacun tels que définis ci-dessus, éventuellement suivi de l'hydrolyse du dernier composé. 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le composé de départ est celui préparé par réaction de mfluorophénone avec un composé ayant la formule A-CH2CH2CH2-C0-B où A est tel que défini dans la revendication 3 et B est un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle, pour donner un composé ayant la formule où A est tel que défini ci-dessus, éventuellement suivi 'de la protection du groupe carbonyle du dernier composé. 5 - Composition pharmaceutique, notamment à action d'activité de dépression du système nerveux central, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un des composés selon la revendication 1 et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 6 - Utilisation des composés selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'on les emploie comme agents psychotropes. 7 - Procédé de traitement d'un malade souffrant d'hypertension ou de maladie mentale, caractérisé'en ce qu'il consiste à administrer un composé selon la revendication 1.