Brevet FR2336935A1 — publié le 19770729

La présente invention est relative à des composés à activité $phar maceutique, à des procédés pour préparer ces composés, à des compositions pharmaceutiques les contenant et à des procédés pour bloquer les récepteurs d'histamine H2 par l'administration des composés en question. Les composés conformes à la présente invention peuvent exister sous la forme de sels d'addition d'acides mais, pour des raisons de commodité, on se référera dans le présent mémoire et les revendications qui le terminent, aux composés de base. Nombreuses sont les substances physiologiquement actives dont les actions biologiques s'eftectuent par leur interaction sur des sites spécifiques connus sous le nom de récepteurs. L'histamine est une substance de ce genre et exerce plusieurs actions biologiques. Les actions biologiques de l'histamine qui sont inhibées par des substances médicamenteuses couramment appelées "antihistaminiques dont la mépyramine, la diphénhydramine et la chlorphéniramine sont des exemples, s'effectuent par l'intermédiaire de récepteurs d'histamine H1 (Ash et Schild, Brit. J. Pharmac.Chemother. 27 427 (1966)) et des substances médicamenteuses possédant cette activité sont appelées dans la suite du présent mémoire antagonistes des récepteurs d'histamine Hi Cependant, d'autres actions biologiques de l'histamine ne sont pas inhibées par des "åntihistaminiques" et des actions de ce type qui sont inhibées par un composé décrit par Black et coll. (Nature, 235, 385 (1972)) et appelé burimamide, s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs que Black et coll. ont définis comme étant des récepteurs d'histamine H2. Par conséquent, les récepteurs d'histamine H2 peuvent se définir comme étant les récepteurs d'histamine qui ne sont pas blo- qués par la mépyramine mais qui le sont par le burimamide.Les composés qui bloquent les récepteurs d'histamine 3 sont appelés : antagonistes des récepteurs d'histamine H2. Le blocage des récepteurs d'histamine 112 est d'un grand intérêt pour ltinhibition des actions biologiques de l'histamine qui ne sont pas inhibées par des antagonistes des récepteurs d'histamine H1. Les antagonistes des récepteurs d'histamine H2 sont, par conséquent, intéressants, par exemple comme inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique, comme agents antiphlogistiques et comme substances qui agissent sur le système cardiovasculaire, par exemple? comme inhibiteurs des effets de lthistamine sur la pression sanguine. Une combinaison d'antagonistes des récepteurs d'histamine Hi et H2 est intéressante pour le traitement de certains états, par exemple des inflammations et pour inhiber les actions de l'histamine sur la pression sanguine. Les composés conformes à l'invention ont à la fois une activité antagoniste des récepteurs d'histamine H1 et une activité antagoniste des récepteurs d'histamine H2 et conviennent pour le traitement d'états dans lesquels des antagonistes des récepteurs d'histamine H2 sont intéressants et d'états dans lesquels une combinaison d'antagonistes des récepteurs Hi et H2 sont utiles. Les composés conformes à la présente invention se représentent par la formule de structure générale suivante: FORSELE 7 dans laquelle Het représente un noyau 2- ou 4- imidazolyle éventuellement substitué par des halogènes (de préférence le chlore ou le brome), des groupes alkyle inférieurs (de préférence méthyle), trifluorométhyle ou hydroxyméthyle, un noyau 2-pyridyle éventuellement substitué par des halogènes (de préférence le chlore ou le brome), des radicaux alkyle inférieurs (de préférence méthyle), alkoxy inférieurs (de préférence méthoxy), amino ou hydroxy, un noyau 2-iazolyle, un noyau 3-isothiazolyle éventuellement substitué par du chlore ou du brome, un noyau 3-(1,2,5)-thiadiazolyle éventuellement substitué par du chlore ou du brome, ou un noyau 2-(5-amino-1,3,4-thiadiazolyle), Y représente un atome de soufre ou le radical méthylène; Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur (de préférence méthyle); X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; W représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le radical méthylène; p et q sont tels que leur somme varie de 1 à 4 lorsque X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, ou de O à 4 lorsque W représente le radical méthylène;; Het' représente un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chainons, comme un noyau pyridine, furanne, thiophène, thiazole, oxazole, isothiazole, imidazole, pyrimidine, pyrazine ou pyridazine, qui est éventuellement substitué par des radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs ou qui peut être condensé avec un noyau benzénique ou un noyau benzénique substitué. L'invention concerne également les sels pharmaceuti quement acceptables des composés précités. Het représente, de préférence, un noyau 2-thiazolyle, 5-méthyl-4-imi dazolyl e, 5-bromo-4-imi dazolyle, 3-bromo-2-pyridyle, 3-chloro-2-pyridyle, 3-méthoxy-2-pyridyle ou 3-hydroxy-2pyridyle, Y représente, de préférence, un atome de soufre, X représente, de préférence, un atome d'oxygène et Z représente, de préférence, un atome d'hydrogène. Un groupe préféré de composés conformes à l'invention est celui formé par les substances dans lesquelles W représente le radical méthylène et p et q sont tous deux égaux à 0. Het' représente, de préférence, un noyau 2-furyle, 2-thiényle, 2-pyridyle 3-pyridyle, 4-pyridyle, 2-thiazolyie, 2-imidazolyle, 2-pyrimidyle, 2-pyrazyle ou 3-pyridazyle, lequel noyau est éventuellement substitué par des radicaux alkyle inférieurs ou alcoxy inférieurs. Het' représente avantageusement un noyau 2-thiényle, 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle ou 2-thiazolyle et, mieux encore, un noyau 3-pyridyle. Dans la totalité du présent mémoire, comme aussi dans les revendications qui le terminent, l'expression "alkyle inférieur" se rapporte à des radicaux alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et l'expression "alcoxy inSérielr " se rapporte à des radicaux alcoxy contenant de I à 4 atomes de carbone Les composés de formule 1 sont montrés et décrits comme étant des dérivés du type 4-pyrimidone et 4-thione et ces dérivés existent en équilibre avec les tautomères du type 6-one et 6-thione correspondants.Ces composés existent également dans une moindre mesure sous la forme des tautomères des types mercapto et hydroxy et le noyau pyrimidine des composés en question peut également exister sous les formes tautomères suivantes: Certains Het et Het' peuvent exister sous diverses formes tautomères et il faut bien comprendre que la portée de ia présente invention s'étenibien entendu à toutes ces formes tautomères. La portée de l'invention s'étend également aux composés de la formule 1 et à leurs sels hydratés pharmaceutiquement acceptables. Certains composés spécifiques conformes à la présente invention sont les suivants: 2-L 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino 7-5- (4- pyridylméthyl)-4-pyrimidone 2-[2-(2-thiazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-pyridylméthyl)-4-pyrimidone 2- g 2-(3-bromo-2-pyridylméthylçhio)éthylamino 7-5-(4- pyridylméthyl)-4-pyrimidone 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]5-(2-thiénylméthyl)-4-pyrimidone 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(2pyridylméthyl)-4-pyrimidone 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)thylamino]-5-(3pyridylméthyl)-4-pyrimidone 2-t2- (3-bromo-2-pyridylméthylthio) éthylamino7-s- (2-pyridyl- méthyl)-4-pyrimidone 2-E2- (5-méthyl-4-imidazolylméthylthio ) éthylamino~7-5- (2- thiazolylméthyl)-4-pyrimidone 2-[2-(2-thiazolylméthylthio)éthylamino]-5-(3-pyridylméthyl)4-pyrimidone 2-[2-(3-bromo-2-pyridylméthylthio)éthylamino]-5-(3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone. On peut préparer les composés de la formule I par mise en oeuvre d'un procédé caractérisé en ce que l'on-traite une isocytosine de formule 2 FORMULE 2 dans laquelle Z, W, p, q et Het' possèdent les significations leur attribuées à propos de la définition de la formule 1 et Q représente un groupe alkyl inférieur trio, benzylthio, un halogène ou tout autre substituant qui est commodément déplacé par une amine, par une amine de la formule 3: Het-CH2-Y-(CH2)2-iH2 FORMULE 3 dans laquelle Het et Y possèdent les significations leur attribuées à propos de la définition de la formule 1. De préférence, on effectue cette réaction en l'absence d'un solvant, à une température élevée, par exemple, 1500C ou en présence d'un solvant, comme la pyridine au reflux. On peut aussi préparer les composés de la formule 1 dans laquelle W représente un atome de soufre par mise en oeuvre d'un procédé caractérisé en ce que l'on traite une isocytosine de la formule 4: FORMULE 4 dans laquelle Het, Y, Z et p possèdent les sigrftfications leur attribuées à propos de la définition de la formule I et V représente du chlore, du brome ou un groupe mercapto, par un composé de la formule 5:: U-(CH2)q-Het' FORMULE 5 dans laquelle Het' possède les significations lui attribuées à propos de la définition dans la formule 1, U représente un groupe SH lorsque V représente du chlore ou du brome et U repré sente du chlore ou du brome lorsque V représente un groupe nercapto, avec la condition que lorsque U représente du chlore ou du brome, q ne peut seulement être égal à 0 que lorsque U représente un halogène 11actif " c'est-à-dire en position ortho ou para par rapport à un atome d'azote hétérocyclique. Les composés intermédiaires de la formule 2 dans laquelle W représente le radical méthylène, Z représente un atome d'hydrogène et Q représente un groupe alkyl inférieur thio (tels que représentés par la formule 7) peuvent se préparer selon le schéma 1 suivant: SCHEGA 1 (où Het' possèdent les significations lui attribuées à propos de la définition de la formule 1, a varie de 0 a 4 et Alk représente un groupe alkyle inférieur). Formule 5 Formule 6 Formule 7 Les esters de la formule 5 peuvent se préparer selon des procédés généraux bien connus des spécialistes; par exemple, des composés où a est égal à O,peuvent se préparer en condensant un aldéhyde de formule Het'-CHO avec de 11 acide malonique, en présence de pyridine et de pipéridine et en hydrogénant et esté riflant le produit obtenu. Les composés intermédiaires de la formule 2 dans laquelle W représente le radical méthylène, Z représente un radical alkyle inférieur et Q représente un groupe alkyl inférieur thio (tels que représentés par la formule 8), peuvent se préparer selon le schéma 2: SCHEMA 2 (où Het' possède les significations lui attribuées à propos de la définition de la formule I, a varie de O à 4, Hal représente du chlore ou du brome et Alk représente un groupe alkyle inférieur). Formule 8 Les composés intermédiaires de la formule 2 dans laquelle Q représente un atome d'halogène et W représente le radical méthylène (tels que représentés par la formule 10) peuvent se préparer selon le schéma 3: SCH1994A 3 (où Het' et Z possèdent les significations leur attribuées à-propos de la définition de la formule 1, a varie de O à 4 et Hal représente un atome de chlore ou de brome). Formule 9 Formule 10 Les composés intermédiaires de la formule 2 dans laquelle W représente un atome d'oxygène ou de soufre peuvent se préparer selon les procédés suivants: (a) p est 0 Het' (CH2)qWCH2CO2Et 1) HC02Et, Na 2) thiourée 3) halogénure ou sulfate d'alkyle W est de l'oxy- gène ou du soufre (b) p est 1 Ces composés peuvent se préparer à partir du 3-benzyloxypropionate d'éthyle ou d'un dérivé protégé de manière slmilaire du 3-hydroxypropionate d'éthyle, selon un mode opératoire analogue à celui décrit dans le schéma 1, suivi successSvement d'une déprotection, d'un traitement par du chlorure de thionyle et d'un traitement par le dérivé sodé du composé de formule Het(CH2)qOH ou Het'(CH2)qSH. (c) p est 2 à 4 formiate d'éthyle, sodium 1) thiourée 2) halogénure ou sulfate d'alkyle W est de l'oxygène 2) Het' (CH2)qCNa+ou ou du soufre p est 2 à 4 Het' (CH2) S-Na+ Les composés de la formule 1 dans laquelle X représente du soufre, peuvent se préparer en traitant les composés de la formule 1 dans laquelle X représente de l'oxygène, par du pentasulfure de phosphore, dans un solvant, tel que la pyridine. Les amines de formule 3 peuvent se préparer selon les procédés décrits dans les brevets britanniques n 1 305 547 et 1 338 169 et dans les demandes de brevets belges n 0/168 682 et 0/169 228. Les composés de formule 1 bloquent les récepteurs d'histamine H2, c'est-à-dire outils inhibent les actions de l'his- amine qui ne sont pas bloquées par des antagonistes des récepteurs d'histamine H1, comme la mépyramine mais qui sont bloquées par le burimamide. Par exemple, on a constaté que les composés conformes à la présente invention inhibaient la sécrétion d'acide gastrique stimulée par l'histamine dans les estomacs soumis à perfusion sous incision de rats anesthésiés à l'aré- thanne, à des doses de 0,5 à 16 micromoles par kilogramme, par la voie intraveineuse. Nombreux sont les composés conformes à l'invention qui, au cours de cet essai, provoquent au moins 50 % d'inhibition à une dose de 1 à 10 micromoles par kilogramme.Ce procédé est décrit dans l'article susmentionné de Ash et Schild. De même, l'activité de ces composés à titre d'antagonistes des récepteurs d'histamine H2 est démontrée par leur aptitude à inhiber d'autres actions de l'histamine dans lesquelles, conformément à l'article susmentionné de Ash et Schild, les récepteurs d'histamine H1 n'interviennent pas. Par exemple, ils inhibent les actions de l'histamine sur l'oreillette isolée du cobaye et sur l'utérus de rat isolé. Les composés conformes à l'invention inhibent la sécrétion d'acide gastrique de base et aussi celle stimulée par la pentagastrine ou par des aliments. Au surplus, les composés selon la présente invention font preuve d'une activité antiphlogistique. Au cours d'essais classïques, comme le test d'oedème de la patte du rat, où ltoedème est induit par un irritant, le volume de la patte du rat est réduit par injection sous-cutanée de doses d'un composé répondant à la formule 1. Au cours d'un essai classique, comme la mesure de la pression sanguine du rat anesthésié, on peut également démontrer activité des composés conformes à la présente invention pour inhiber l'action vasodilatatrice de l'histamine.Le degré d'activité des composés conformes à l'invention est illustré par la dose efficace entraRnant une inhibition de 50 %0 de la sécrétion d'acide gastrique chez le rat anesthésié (qui pour de nombreux composés de formule 1 est de 1 à 10 micromoles par kilogramme) et par la dose provoquant une inhibition de 50 % de la tachycardie induite à l'histamine dans.l'oreillette isolée du cobaye. Les composés de la formule 1 bloquent également les récepteurs d'histamine Hi, c'est-à-dire qu'ils inhibent les actions biologiques de l'histamine qui sont bloquées par la mépyramine, la diphénhydramine et la chlorphéniramine. Par exemple, on a constaté que les composés conformes à l'invention inhibaient l'action de l'histamine dans l'iléon isolé de cobaye. Une dose 10 5 molaire de nombre des composés de formu- le 1 inhibe les contractions de lQléon de cobaye stimulées à 1 1histamine. Pour l'utilisation thérapeutique, on administre normalement les composés à activité pharmaceutique conformes à la présente invention, sous la forme de compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'un ou de l'ingrédient actif essentiel, au moins un des composés en question, sous la forme basique ou sous la forme d'un sel d'addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable et en association avec un excipient pharmaceutique approprié, Des sels d'addition de ce genre englobent ceux obtenus avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique et maléique et peuvent commodément se préparer à partir des bases correspondantes de formule 1 selon des procédés classiques, par exemple, en traitant la base par un acide dans un alcanol inférieur ou en faisant appel à des résines échangeuses d'ions pour former le sel voulu soit directement à partir de la base, soit à partir d'un sel d'addition différent. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un excipient pharms ceutique et un composé de formule 1 ou un sel d'addition d'* pharmaceutiquement acceptable de ce dernier composé ainsi - des procédés de blocage des récepteurs d'histamine H2 caracole risés en ce que l'on administre un composé de formule 7 ou um sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. L'excipient pharmaceutique utilisé peut etre, par exemp- ple, un solide ou un liquide.Comme exemples d'excipients s,- lides, on peut citer le lactose, la terra alba, la saccharose le talc, la gélatine, la gélose, la pectine, la gomme d'acacis, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et analogues. Co** exemples d'excipients liquides, on peut citer le sirop, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'eau et analogues. On peut utiliser les compositions pharmaceutiques conformes à ltinvention sou-s diverses formes. Ainsi, si l'on fait appel à un excipient solidesla préparation peut être trin formée en comprimés, introduite dans une capsule en gélatine dure, sous la forme d'une poudre ou de granules, ou sous la forme de tablettes ou de pastilles. La quantité d'excipient solide peut varier entre de larges limites mais de préférence entre environ 25 mg et environ 1 g. Si l'on fait appel à un véhicule liquide, la préparation peut se présenter sous la forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule en gélatine molle, d'un liquide stérile injectable que l'on peut introduit dans une ampoule, ou d'une suspension liquide aqueuse ou noa aqueuse. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'inz vention se préparent selon des techniques classiques, impliquant des procédés comme le mélange, la granulation, la compression ou la dissolution des ingrédients selon les besoins appropriés à la préparation voulue. L'ingrédient actif est présent dans les compositions conformes à l'invention en une quantité efficace pour blo- quer les récepteurs d'histamine H. Le mode d'administration peut etre buccal ou parentéral. De préférence, chaque dose unitaire contient l'ingrédient actif en une quantité d'environ 50 mg à environ 250 mg. L'ingrédient actif est, de préférence, administré de une à six fois par jour. La dose quotidienne varie, de préférence, d'environ 150 mg à environ 1500 mg. La composition peut avantageusement se présenter sous une forme convenant au mode d'administration souhaité, par exemple, la composition peut se présenter sous la forme d'un comprimé, d'une capsule, d'une solution injectable ou sous la forme d'une crème ou d'un onguent destiné à l'application topique. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. Dans ces exemples, toutes les températures figurent en degrés Celsius. EXEMPLE 1 Trichlorhydrate de 2-J (5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)- éthylamino ]-5-)4-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (i) On a ajouté du p-(4-pyridyl)propionate d'éthyle (43,45 g) et du formiate d'éthyle (19,6 g), en l'espace de 6 heures, à un mélange agité d'un fil de sodium (5,6 g) et d'éther sec (150 ml), refroidi dans un bain de glace et de sel. On a agité le mé lange pendant 18 heures à la température ambiante, on l'a évaporé jusqu'à siccité et on a traité le résidu par de la thiourée (18,45 g) et de l'éthanol (130 ml) et on a porté le tout au reflux pendant 7 heures.On a évaporé le mélange jusqu'à siccité et on a dissous le résidu dans de liteau et on a précipité le produit solide par l'addition d'acide acétique glacial jusqu'à obtenir un pH de 4. On a séparé le solide blanc obtenu par filtration et on l'a lavé à l'aide d'éthanol de manière à obtenir du 5-(4-pyrid6ylméthyl-2-thiouracile, P .P. 320 3240 (décom.). (ii) On a agité une solution de 5-(4-pyridylméthyl)-2 thicuracile (11,O g) de l'iodure de méthyle (7,2 g) et de l'hydroxyde de sodium (2,1 g) dans de l'eau (50 ml) et de l'éthanol (100 ml), à 600 pendant 30 minutes, puis on a laissé refroidir le mélange et on l'a filtré de façon à obtenir de la 5-(4-pyridylméthyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone P.F. 179-182 (éthanol). (iii) On a chauffé-un mélange intime de 5-(4-pyridylméthyl) 2-méthyl-thio-4-pyrimidone (5,9 g) et de 2-(5-méthyl- 4-imidazolylméthylthio)éthylamine (4,3 g) à 145-1500 pendant 5 heures et on l'a laissé refroidir. On a trituré le résidu avec de l'eau et on l'a traité par de l'acide chlorhydrique en solution éthanolique, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre possédant un P.F. de 228-233 . (trouvé: C, 43,6; H, 5,1; N, 17,6; S, 7,2; Cl, 21,95; C17H23Cl3N60S exige: C, 43,8; H, 5,0; N, 18,0; S, 6,9; Cl, 22,8% ). EXEMPLE 2 Trichlorhydrate de 2-[2-(2-thiazol6ylméthylthio)éthylamino]5-(4-pyridylméthyl)-4-pyrimidone hémihydraté On a chauffé un mélange intime de 5-(4-pyridylméthyl)2-méthylthio-4-pyrimidone (1,55 g) et de 2-(2-thiazolylméthyl- thio)éthylamine (1,16 g), à 135-1400, sous fréquente agitation. Après refroidissement, on a trituré le mélange réactionnel sous eau, on l'a acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique dilué à l'éthanol, on l'a évaporé jusqu'à siccité et on a recristallisé le résidu dans du méthanol de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre possédant un P.F. de 190-1950. (trouvé: C, 40,3; H, 4,4; N, 14,5; S, 13,3; Cl, 21,7; C16H17N50S23HCl. 1/2 H20 exige: C, 40,2; H, 4,4; N, 14,7; S, 13,4 ; Cl, 22,3 %). EXEMPLE 3 Dichlorhydrate de 2-[2-(3-bromo-2-pyridylméthylthio)éthylamino]5-(4-pyridylméthyl)-4-pyrimidone On a fait réagir de la 5-(4-pyridylméthyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone (1,1 g) sur de la 2-(3-bromo-2-pyridylméthyl- thio)éthylamine (1,15 g) selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 . On a trituré le mélange réactionnel sous eau chaude, on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué à l'éthanol, on l'a évaporé jusqu'à siccité et on a recristallisé le résidu obtenu dans de l'éthanol de manière a recueillir le composé indiqué dans le titre possédant un P.F. de 211-215 (décomp.). (trouvé: C, 42,65; H, 3,9; N, 13,9; S, 6,3; C18H18Br N5OS. 2HCl trouvé: C, 42,8; H, 4,0; N, 13,9; S, 6,35 %) EXEMPLE 4 Dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(2-thiénylméthyl)-4-pyrimidone (i) On a fait réagir du 2-thiénylpropionate d'éthyle (33,3 g), du formiate d'éthyle (14,1 g) et du sodium (4,2 g) dans de l'éther (120 ml), le mélange étant refroidi à l'aide d'un bain de glace et de sel. On a chassé l'éther par évaporation et on a porté la rési du au reflux avec de la thiourée (13,8 g) et de l'éthanol (100 ml). On a chassé l'éthanol par évapo ration et on a dissous le résidu dans de l'éau et on a ajouté de l'acide acétique à la solution afin de provoquer la précipitation de 5- (2-thiénylméthyl) -2- thlouracile (38 %) P.F. 212-215 (éthanol). (ii) On a chauffé du 5-(2-thiénylméthyl)-2-thiouracile (4,5 g) à 65 avec un mélange d'iodure de méthyle (2,8 g), d'hydroxyde de sodium (0,8 g), d'eau (75 ml) et d'éthanol (150 ml), de manière à-obtenir la 5-(2-thiénylméthyl)-2-méthyl-thio-4-pyrimidone (89 %), P.F. 170,5-171,5 (éthanol). (iii) On a chauffé un mélange intime de 5-(2-thiénylméthyl)- 2-méthylthio-4-pyrimidone (1,43 g) et de 2-(5-me'thyl- 4-imidazolylméthylthio)éthylamine (1,03 g) à 1400 pen dant 6 heures. On a lavé le résidu refroidi avec de l'eau et on l'a traité par de l'acide chlorhydrique dilué à l'éthanol pour obtenir le composé indiqué dans le titre avec un rendement de 40 %, possédant un P.F. de 172-176 (éthanol-acétonitrile). On a fait descendre le dichlorhydrate à travers une colonne échangeuse d'ions du type IRA 400 en procédant à l'élution avec de l'acide bromhydrique IN et. on a évaporé l'éluat jusqu'à siccité pour le recristalliser ensuite dans un mélange d'éthanol et dtacétonitrile de façon à obtenir le dibromhydrate correspondant pos sédant un P.F. de 199-203 . (trouvé: C, 36,7; H, 4,2; N, 13,5; S, 12,1; Br, 30,6; C16H19N50S2.2HBr exige C, 36,7 ; H, 4,0; N, 13,4; S, 12,2; Br, 30,5 %, EXEMPLE 5 Trichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(2-pyridylméthyl)-4-pyrimidone hémihydraté (i) On a ajout du -(2-pyridyl)-propionate d'éthyle (19,24 g) et du formiate d'éthyle (8,5 g) en l'es- pace de 1 heure 3/4 à un mélange agité de fil de sodium (2,5 g) et d'éther sec (80 ml) refroidi par un bain d'anhydride carbonique. On a agité le mé lange pendant 21 heures à la température ambiante, on l'a évaporé jusqu'à siccité et on a traité le résidu par de la thiourée (8,2 g) et de l'éthanol (70 mX et on a porté le tout au reflux pendant 7 heures et demie.On a évaporé le mélange jusqu'à siccité et on a dissous le résidu dans de l'eau et on a ensuite ajouté de l'acide acétique glacial à la solution jusqu'à obtenir un pH de 5. On a séparé le précipité blanc par filtration, on-l'a lavé avec de l'eau et on l'a recristallisé dans un mélange d'eau et d'acide de manière à obtenir du 5-(2-pyri dylméthyl)-2-thiouracile, P.F. 262-7 (décomp.). (ii) On a agité une solution de 5-(2-pyridylméthyl)-2 thiouracile (6,6 g) de l'iodure de méthyle (4,3 g) et de l'hydroxyde de sodium (2,5 g) dans de l'eau (100 ml) et de l'éthanol (100 ml),à 700, pendant 30 minutes, puis on a laissé refroidir le tout et on y a ajouté de l'acide acétique glacial jusqu'à un pH de 5. On a partiellement évaporé la solution et on l'a refroidie dans un bain de glace. On a séparé le précipité formé par filtration et on l'a recristallisé dans de l'éthanol de façon à obtenir de la 5-(2-pyridylméthyl)-2-méthylthio-4-pyrimidons, P.F. 195-197,50. (iii) On a chauffé un mélange intime de 5-(2-pyridylméthyl)- 2-méthylthio-4-pyrimidone (4,7 g) et de 2-(5-méthyl 4-imidazolylméthylthio)-éthylamine (3,4 g) à 130 1350 pendant 7 heures. On a trituré le résidu refroi di par de l'eau chaude et on l'a traité par de l'acide chlorhydrique dilué à l'éthanol de maniere à obtenir le composé indiqué dans le titre possédant un P.F. de 207-210 (éthanol aqueux). (trouvé: C, 42,8; H, 4,9; N, 17,8; S, 6,9; Cl, 21,8; C17H20N60S.3HCl. 1/2 H20 exige: C, 43,0; H, 5,1; N, 17,7; S, 6,8; Cl, 22,4 %). EXEMPLE 6 Trichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino [-5-(3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (i) On a ajouté du ss-(3-pyridyl)-propionate d'éthyle (38,9 g) et du formiate d'éthyle (17,0 g), en l'es- pace de 2 1/4 heures, à un mélange agité d'un fil de sodium (5,0 g) et d'éther sec (150 ml), refroidi à l'aide d'un bain de glace. On a agité le mélange pendant 22 heures à la température ambiante, on l'a évaporé jusqu'à siccité et on a traité le résidu par de la thiourée (16,5 g) et de l'éthanol (130 ml) au reflux pendant 8 heures.On a évaporé le mélange jusqu'à siccité et on a dissous le résidu dans de l'eau et de l'acide acétique jusqu'à un pH de 5 de manière à obtenir du 5-(5-pyridylméthyl)-2-thioura- cille, P .F. 271-274 (décomp.) (acide acétique-eau). (ii). On a agité une solution de 5-(3-pyridylméthyl)-2 thiouracile (11,0 g) d'iodure de méthyle (7,1 g) et d'hydroxyde de sodium (4,2 g) dans de l'eau (150 ml) et de l'éthanol (150 ml), à 63 , pendant 40 minutes, puis on a laissé le tout refroidir et on y a ajouté de l'acide acétique jusqu'à obtenir un pH de 5. On a partiellement évaporé la solution, on l'a refroi die et filtrée de façon à recueillir de la 5-(3-pyri dylméthyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone, P.F. 247-249 (dans ëthanol-acide acétique). (iii) On a chauffé -un mélange intime de 5-(3-pyridylméthyl) 2-méthylthio-4-pyrimidone (6,55 g) et de 2-(5-méthyl 4-imidazolylméthylthio)-éthylamine (4,8 g), à 130 135 , pendant 7 heures. On a trituré le mélange froid par de 1' eau chaude et on l'a traité par de l'acide chlorhydrique dilué à l'éthanol de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre possédant un P.F. de 237-241 (éthanol-eau). (trouvé: C; 43,7; H, 5,2 ; N, 17,4; S, 6,5; Cl 22,0. C17H20N6OS.3HCl exige C, 43,8; H, 5,0; N, 18,0; S, 6,9; Cl, 22,8 %). EXEMPLE 7 Tribromhydrate de 2-[2-(3-hromo-2-pyridylméthylthio)-éthylamino ]-5-(2-pyridylméthyl)-4-pyrimidone On a chauffé un mélange intime de 5-(2-pyridylméthyl)- 2-méthylthio-4-pyrimidone (1,5 g) et de 2-(3-brome-2-pyridyl méthylthio)éthylamine (1,6 g), à 1300 > pendant 6 heures. Après refroidissement, on a trituré le résidu avec de l'eau chaude et on l'a traité par de l'acide bromhydrique dilué de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre avec un rendement de 44,5 , le produit obtenu possédant un P.F. de 225-2300 (décomp). (dans méthanol-eau). (trouvé ; C, 32,1; H, 3,1; N, 10,5; S, 4,8; Br-35,0 fo. C18H18BrN5OS.3HBr exigo C, 32,0 ; H, 3,1; N, 10,4 ; S, 4,8 ; Br , 35,5 %). EXEMPLE 8 Trichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(2-thiazoleméthyl)-4-pyrimidons. (i) On a porté une solution d'acide 2-thiazole acrylique (26,76 g) et d'acide sulfurique concentré (lO ml) dans de l'éthanol (150 ml), au reflux, pendant 18 heures. On a partiellement évaporé la solution et on a dissous la substance résiduelle dans de l'eau. On a extrait cette solution par de l'éther et on a évaporé les extraits éthérés de façon à obtenir du 2-thiazole acrylate d' éthyle. (ii) On a dissous du 2-thiazole acrylate d'éthyle (14,8 g) dans de l'éthanol (170 ml) et on a hydrogéné la solu tion à 400 et sous une pression de 3,45 bars en uti lisant du charbon de bois supportant 10 % de palladium, de manière à obtenir du 2-thiazolepropionate d'éthyle. (iii) On a ajouté du 2-thiazolepropionate d'éthyle (14,2 g) et du formiate d'éthyle(5,9 g) en l'espace do 2 1/4 heures, à un mélange agité d'un fil de sodium (1,8-g) et d'éther sec (65 ml) et on a refroidi le tout au bain de glace. On a agité le mélange pendant 21 heures à la température ambiante, on l'a évaporé jusqu'à sicci té et on a traité le résidu par de la thiourée (5,8 g) et de l'éthanol (60 ml) et on a porté le tout au reflux pendant 9 heures.On a obtenu le produit solide selon le mode opératoire décrit à exemple 5(i) et on a ainsi recueilli du 5-(2-thiazoleméthyl)-2-thiouracile P.F. 275-280 (décomp.) (dans acide acétique). (iv) On a agité une solution de 5-(2-thiazoleméthyl)-2 thiouracile (4,8 g) d'iodure de méthyle (3,0 g) et d'hydroxyde de sodium (0,9 g) dans de l'eau (75 ml) et de l'éthanol (150 ml), à 70 , pendant 30 minutes. On a obtenu le produit solide selon le mode opératoi re décrit à l'exemple 5(ii) et on a ainsi recueilli de la 5-(2-thiazoleméthyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone, P.F. 181-182,5 (dans éthanol). (v) On a chauffé un mélange intime de 5-(2-thiazoleméthyl) 2-méthylthio-4-pyrimidone (1,4 g) et de 2-(5-méthyl 4-imidazolylméthylthio)-éthylamine (1,0 g), à 1i5-150 , pendant 6 heures. Dn a trituré le résidu refroidi par de l'eau chaude et on l'a traité par de l'acide chlorhydrique dilué à l'méthanol de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre possédant un P.F. de 208-211 (dans éthanol-eau). (Trouvé: C, 58,9; H, 4,7 ; N, 17,9; S, 13,5; Cl, 21,6. C15H18N6OS2.3HCl exige: C, 38,2; H, 4,5 ; N, 17,8; S, 13,6; Cl, 22,5 %). EXEMPLE 9 Tribromhydrate de 2-[2-(2-thiazolylméthylthio)-éthylamino]5-(3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone On a fat réagir de la 5-(3-pyridylméthyl)-2-méthyl- thio-4-pyrimidone (1,74 g) sur de la 2-(2-thiazolylméthylthio)éthylamine selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2. On a trituré le mélange réactionnel dans de l'eau chaude et on l'a traité par de l'acide bromhydrique dilué de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre possédant un P.F. de 229-233,5 (dans méthanol-eau). (Trouvé : C, 32,1; H, 3,4; N, 11,7; S, 10,3; Hr-, 39,9; C16H17N3OS2.3HBr exige: C, 31,9; H, 3,4; N, 11,6; S, 10,7; Br 39,8 ). E/TPLE 10 Tribromhydrate de 2-[2-(3-bromo-2-pyridylméthylthio)éthylamino]-5-(3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone On a fait réagir de la 5-(3-pyridylméthyl)-2-méthylthio- 4-pyrimidone (1,27 g) sur de la 2-(3-bromo-2-pyridylméthylthio)- éthylamine (1,35 g) selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2. On a trituré le mélange réactionnel par de l'eau chaude et on l'a traité par de l'acide bromhydrique dilué de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre possédant un P.F. de 217-220,5 (dans méthanol). (Trouvé : C, 32,1; H, 3,2; N, 10,2; S, 4,5; Br 47,5; C18H183rN50S.3HBr exige: C, 32,0; H, 3,-i; N, 10,4; S, 4,8; Br, 47,4%). EXEMPLE 11 La substitution des composés suivants: (a) ss-(2-méthoxy-3-pyridyl)propionate d'éthyle (b) -(3-méthoxy-2-pyridyl)propionate d'éthyle (c) ss-(3,4-diméthoxy-2-pyridyl)-propionate d'éthyle (d) ss-(3-quinolylpropionate d'éthyle (e) -(4-isoquinolyl)propionate d'éthyle au ss-(4-pyridyl)- propionate d'éthyle dans le mode opératoire décrit à l'exem- ple 1 conduit à la production des substances suivantes:: (a) 2-t2- (5-méthyl-4-imidazolylméthylthio ) éthylamino~7-5- (2-méthoxy-3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (b) 2- g 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino 7-5- (3-méthoxy-2-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (c) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5 (3,4-diméthoxy-2-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (d) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5 (3-quinolylméthyl)-4-pyrimidone (e) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5 (4-isoquinolylméthyl)-4-pyrimidone Les matières de départ peuvent se préparer à partir du carboxaldéhyde hétérocyclique correspondant par condensation avec de l'acide malonique et hydrogénation et estérification subséquentes. EXEMPLE 12 La substitution des composés suivants: (a) 2-(2-imidazolylméthylthio)éthylamine (b) 2-(4-imidazolylméthylthio)éthylamine (c) 2-(5-bromo-4-imidazolylméthylthio)éthylamine (d) 2-(5-trifluorométhyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamine (e) 2- (5-hydroxyméthyl-4-imidazolylméthylthio) éthylamine (f) 2-(2-pyridylméthylthio)éthylamine (g) 2-(3-méthyl-2-pyridylméthylthio)éthylamine (h) 2- (3-méthoxy-2-pyridylméthylthio ) éthylamine (i) 2-(3-chloro-2-pyridylméthylthio)éthylamine (j) 2-(3-amino-2-pyridylméthylthio)-éthylamine (k) 2-(3-hydroxy-2-pyridylméthylthio)éthylamine (l) 2-(3-isothiazolylméthylthio)éthylamine (m) 2-(4-bromo-3-isothiazolylméthylthio)éthylamine (n) 2-(3-(1,2,5)-thiadiazolylméthylthio)éthylamine (o) 2-(4-chloro-3-(1,2,5)-thiadiazolylméthylthio)éthylamine (p) 2-(5-amino-2-(1,3,4)-thiadiazolylméthylthioéthylamine à la 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamine dans le mode opératoire décrit à l'exemple 6 conduit à la production des substances suivantes: (a) 2-t2- (2-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5- (3-pyridyl méthyl)-4-pyrimidone (b) 2-[2-(4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(5-pyridyl méthyl)-4-pyrimidone (c) 2-[2-(5-bromo-4-imidazolylméthylthio)éthylamino] 5- (3-pyridylméthyl) -4-pyrimidone (d) 2-[2-(5-trifluorométhyl-4-imidazolylméthylthio) éthylamino 7-5-(3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (e) 2-[2-(5-hydroxyméthyl-4-imidazolylméthylthio) éthylamino]-5-(3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (f) 2-[2-(2-pyridylméthylthio)éthylamino]-5-(3-pyridyl méthyl)- 4-pyrimidone (g) 2-[2-(3-méthyl-2-pyridylméthylthio)éthylamino]-5 (3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (h) 2-[2-(3-méthoxy-2-pyridylméthylthio)éthylamino]-5 (3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (i) 2-[2-(3-chloro-2-pyridylméthylthio)éthylamino]-5 (3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (j) 2-[2-(3-amino-2-pyridylméthylthio)éthylamino]-5 (3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (k) 2-[2-(3-hydroxy-2-pyridylméthylthio)éthylamino]-5 (3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (l) 2-[2-(3-isothiazolylméthylthio)éthylamino]-5 (3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (m) 2- g 2-(4-bromo-3-isothiazolylméthylthio)éthylamino 7-5- (3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (n) 2-[2-(3-(1,2,5-thiadiazolylméthylthio)éthylamino]-5 (3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (o) 2-[2-(4-chloro-3-(1,2,5-thiadiazolylméthylthio)éthyl amino]-5-(3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (p) 2-[2-(5-amino-2-(1,3,4)-thiadiazolylméthylthio)éthyl amino]-5-(3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone EX4PLE 13 (i) La réaction de la 2-chloro-3-nitropyridine avec le 2-(2-cyanoéthyl)malonate de diéthyle ester et l'hydrure de sodium dans du tétrahydrofuranne donne le 1-(3-nitro-2-pyridyl)-1,1-bis-(carbéthoxy) butyronitrile, P .F. 93,5-94,50 qui, après hydrolyse alcaline et acidification, donne le chlorhydrate de 2-(3-cyanopropyl)-3-mitropyridine, 142-145,5 .La réduction à l'aide d'hydrogène et de palladium sur charbon de bois donne la 3-amino-2-(5-cyanopropyl)- pyridine et le traitement de ce dernier compose par du nitrite de sodium et de ltacide sulfurique et le chauffage ultérieur donne la 2-(3-cyanopropyl)- 3-hydrox6ypyridine. La méthylation par de l'iodure de méthyle et de l'éthylate de sodium dans du sulfoxyde de diméthyle et la réduction subséquente à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium engendre la 4-(3-méthoxy- 2-pyridyl)butylamine.La réduction de la 3-amino-2 (3-cyanopropyl)-3-hydroxyp-yridine à 1 aide d'hydrure de lithium-aluminium engendre la 4- (3-amino-2-pyridyl)- butylamine. la diazotation de la 4-(3-amino-2-pyridyl) butylamine, à un pH de 1 et le traitement par le chlo rure cuivreux ou le bromure cuivreux engendrent res pectivement la 4-(3-chloro-2-pyridyl)butylamine et la 4- (3-bromo-2-pyridyl)butylamine. ( La substitution des composés suivants: (a) 4-(4-imidazolyl)butylamine (b) 4-(3-méthoxy-2-pyridyl)-butylamine (c) 4-(3-chloro-2-pyridyl)butylamine (d) 4-(3-bromo-2-pyridyl)butylamine (e) 4-(3-amino-2-pyridyl)butylamine à la 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamine dans le mode opératoire décrit à l'exemple 6, conduit à la production des substances suivantes: (a) 2-[4-(4-imidazolyl)butylamino]-5-(3 pyridylméthyl)-4-pyrimidone (b) 2-[4-(5-méthoxy-2-pyridyl)butylamino]-5 (3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (c) 2-[4-(3-chloro-2-pyridyl)butylamino]-5 (3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (d) 2-[4-(3-bromo-2-pyridyl)butylamino]-5 (3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone (e) 2-[4-(3-amino-2-pyridyl)butylamino]-5 (5-pyridylméthyl)-4-pyrimidone. RXwpLE 14 La réaction de l'acétoacétate d'éthyle sur l'éthylate de sodium et la 3-(chlorométhyl)pyridine engendre l'-(3- pyridylméthyl)acétoacétate d'éthyle qui donne le 5-(3-pyridylméthyl)-6-méthyl-2-thiouracile lorsqu'on le traite par la thiourée et l'éthylate de sodium. La substitution du 5-(3- pyridylméthyl)-6-méthyl-2-thiouracile au 5-(4-pyridylméthyl)2-thiouracile dans le mode opératoire général décrit à l'exem- ple i, engendre la 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthylaminn]-5-(5-pyridylméthyl)-6-méthyl)-4-pyrimidone. On peut préparer la 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]5-(5-pyridylméthyl)-6-propyl-4-pyrimidone d'une manière similaire au départ du butyroacétate d'éthyle. EXEMPLE 15 Le traitement de la 2-L 2-(5-méthyl-4-imidazolyl- méthylthio)étnylamino 7-5-(3-pyridylméthyl-)-4-pyrimidone par le pentasulfure de phosphore dans de la pyridine chaude conduit à la production de la 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)- éthylamino]-5-(3-pyridylméthyl)pyrimid-4-thione. EXEMPLE 16 (i) On traite la butyrolactone par le sodium et le formiate d'éthyle et on traite le produit ainsi obtenu succes sivement par la thiourée et L'indure de méthyle de ma nière à obtenir la 5-(2-hydroxyéthyl)-2-méthylthio-4- pyrimidone. (ii) On traite la 5-(2-hydroxyéthyl)-2-méthylthio-4- pyrimidone par le chlorure de thionyle et on fait réagir le produit ainsi obtenu sur le dérivé sodé (a) de la 3-(hydroxymétllyl)p5yridine et (b) de la 3-(mercaptométhyl)pyridine de manière à obtenir: (a) la 5(2- (3-pyridylméthoxy) éthyl)-2-méthylthio-4- pyrimidone (b) la 5(2- (3-pyridylméthylthio) éthyl)-2-méthylthio 4-pyrimidone. (iii) La substitution des composés suivants: (a) 5-(2-(3-pyridylméthoxy)éthyl)-2-méthylthio-4-pyri midone (b) 5- (2- (3-pyridylméthylthio) éthyl)-2-méthylthio-4- pyrimidone à la 5-(3-pyridylméthyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone dans le mode opératoire général décrit à 11exemple 6 conduit à la production des substances suivantes: (a) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl amino 7-5-(2-(3-pyridylméthoxy)éthyl)-4-pyrimidone (b) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl amino]-5-(2-(3-pyridylméthylthio)éthyl)-4-pyrimi done. (iv) La substitution des composés suivants: (a) 3-hydroxypyridine et (b) 3-mercaptopyridine à la 3-(hydroxyméthyl)pyridine dans les procédés (ii) et (iii) ci-dessus, conduit à la production des substances suivantes: (a) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl amino~7-5(2- (3-pyridyloxy) éthyl) 4-pyrimidone (b) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl amino]-5-(2-(3-pyridylthio)éthyl)-4-pyrimidone. (v) La substitution des composés suivants: (a) 3-(2-hydroxyéthyl)pyridine et (b) 3-(2-mercaptoéthyl)pyridine à la 3-(hydroxyméthyl)pyridine dans les procédés (ii) et (iii) ci-dessus conduit à la production des substances suivantes: (a) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl amino~7-5- (2-(2-(3-p3iridyl )éthoXy)éthyl)-4- pyrimidone (b) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl amino]-5-(2-(2-(3-pyridyl)éthylthio)éthyl) 4-pyrimidone. (vi) La substitution de la caprolactone à la butyrolactone dans les procédés (i), (ii) et (iii) ci-dessus, con duit à la production des substances suivantes: (a) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméth6ylthio)éthyl amino]-5-(3-pyridylméthoxy)propyl)-4 pyrimidone (b) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl amino~7-5(3- (3-pyridylméthylthio )propyl)-4- pyrimidone EXEMPLE 17 On transforme le 3-pyridylméthoxyacétate d'éthyle en 5-(3-pyridylméthoxy)-2-thiouracile par mise en oeuvre du mode opératoire général décrit à l'exemple 1(i). La substitution du 5-(3-pyridylméthoxy)-2-thiouracile au 5- (4-pyridylméthyl ) -2- thiouracile dans le mode opératoire général décrit à l'exemple 1, donne la 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5 (3-pyridylméthoxy-4-pyrimidone. On peut préparer la 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylmé- thylthio)éthylamino]-5-(3-(3-pyridylpropoxy)-4-pyrimidone et la 2-E2- (5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthylamino~7-5(3- (3-pyridyl)propylthio)-4-pyrimidone d'une manière similaire en partant du 3-(3-pyridyl)propoxyacétate d'éthyle et du 3-(3pyridyl)propylthioglycolate d'éthyle respectivement. EXEMPLE 18 La substitution des composés suivants: (a) ss-(2-furyl)propionate d'éthyle (b) ss-(5-oxazolyl)propionate d'éthyle (c) ss-(3-isothiazotyl)propionate d' éthyle (d) ss-(2-pyrimidyl)propionate d'éthyle (e) -(5-pyrimidyl)propionate d'éthyle (f) ss-(2-pyrazyl)propionate d'éthyle (g) ss-(4-pyridazyl)propionate d'éthyle au ss-(4-pyridyl)propionate d'éthyle dans le mode opératoire décrit à l'exemple 1, conduit à la production des substances suivantes:: (a) 2- r 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino J - 5-(2-furylméthyl)-4-pyrimidone (b) 2- g 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino 7- 5-(2-oxazolylméthyl)-4-pyrimidone (c) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl amino]-5-(3-isothiazolylméthyl)-4-pyrimidone (d) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl amino]-5-(2-pyrimidylméthyl)-4-pyrimidone (e) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl amino]-5-(5-pyrimidylméthyl)-4-pyrimidone (f) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl amino]-5-(2-pyrazylméthyl)-4-pyrimidone (g) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl amino]-5-(4-pyridazylméthyl)-4-pyrimidone. On peut préparer les matières de départ (b) à (g) ci-dessus en condensant le carboxaldéhyde hétérocyclique correspondant avec l'acide malonique et en hydrogénant et estérifiant le produit ainsi obtenu. EXEMPLE 19 Le traitement du 1-(4-méthoxybenzyl)-2-imidazole carboxaldéhyde par l'acide malonique, en présence de pyridine et de pipéridine, engendre l'acide 2-[1-(4-méthoxybenzyl)- imidazolyl]acrylique. La substitution de l'acide 2-tî-(4- méthoxybenzyl) imidazolyl Tacrylique à l'acide 2-thiazoleacrylique dans le mode opératoire décrit à l'exemple 8 et la déprotection du produit par de l'anisole et de l'acide bromhydrique dans de 1'acide acétique, engendrent la 2- g 2- (5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(2-imidazolylméthyl)-4-pyrimidone. EXEMPLE 20 Composition pharmaceutique: Ingrédients Quantités Trichlorhydrate de 2-L2- (5-méthyl- 4-imidazolylméthylthio) éthylamino~7-5- (3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone 75 mg Saccharose 75 ldg Amidon 25 mg Talc 5 mg Acide stéarique 2 mg On tamise les ingrédients, on les mélange et on les introduit dans une capsule en gélatine dure. EXEMPLE 21 Composition pharmaceutique: InZrédients Quantités Trichlorhydrate de 2-L2- ( 5-méthyl-4- imidazolylméthylthio)-éthylamino]-5-(3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone 100 mg Lactose 100 mg On tamise les ingrédients, on les mélange et on les introduit dans une capsule en gélatine dure. D'une manière similaire, on peut incorporer les autres composés de formule 1 à des compositions pharmaceutiques, selon les modes opératoires décrits dans les exemples 20 et 21. Les compositions pharmaceutiques préparées de la manière décrite dans les exemples spécifiques peuvent s'administrer à un sujet aux doses susmentionnées, afin de bloquer les récepteurs d'histamine H2. REVSiDICATIONS 1.- Composés qui répondent à la formule générale suivante: FORMULE 1 dans laquelle Het représente un noyau 2- ou 4-imidazolyle éventuellement substitué par des halogènes (de préférence le chlore ou le brome), des groupes alkyle inférieurs (de préférence méthyle), trifluorométhyle ou hydroxyméthyle, un noyau 2-pyridyle éventuellement substitué par des halogènes (de préférence le chlore ou le bromes des radicaux alkyle inférieurs (de préférence méthyle), alcoxy inférieurs*(de préférence méthoxy), amino ou hydroxy, un noyau 2-Utazolyle, un noyau 3-isothiazolyle éventuellement substitué par du chlore ou du brome, un noyau 3-(1,2,5pthiadiazolyle éventuellement substitué par du chlore ou du brome, ou un noyau 2-(5-amino-1,3,4-thiadiazolyle) > Y représente un atome de soufre ou le radical méthylène; Z représente un atome dthydrogène ou un groupe alkyle inférieur ( de préférence méthyle); X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; W représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le radical méthylène; p et q sont tels que leur somme varie de 7 à'4 lorsque W représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, ou de O à 4 lorsque W représente le radical méthylène; Het' représente un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaRnons, comme un noyau pyridine, furanne, thiophène7 thiazole, oxazole, isothiazole, imidazole, pyrimidine, pyrazine ou pyridazine, qui est éventuellement substitué par des radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs ou qui peut être condensé avec un noyau benzénique ou un noyau benzénique substitué, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Het' représente un noyau pyridine, furanne, thiophène, thiazole, oxazole, isothiazole, imidazole ou pyrimidine, lequel noyau est éventuellement substitué par des groupes alkyle inférieurs ou alcoxy inférieurs ou peut être condensé avec un noyau benzénique ou un noyau benzénique substitué. 3.- Composés suivant l'une quelconque des revendications i et 2, caractérisés en ce que Het représente un noyau 2-thiazolyle, 5-méthyl-4-imidazolyle, 5-bromo-4-imidazolyle, 3-bromo-2pyridyle, 3-chloro-2-pyridyle, 3-méthoxy-2-pyridyle ou 3-hydroxy2-pyridyle. 4.- Composés suivant l'une ou l'autre des revendications i à 3, caractérisés en ce que Y représente un atome de soufre. 5.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que X représente un atome d'oxygène. 6.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que Z représente un atome d'hydrogène. 7.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que W représente le radical méthylène et pleut q sont chacun égaux à 0. 8.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que Het' représente un noyau 2-furyle, 2-thiényle, 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, 2-thiazolyle, 2-imidazolyle, 2-pyrimidyle, 2-pyrazyle ou 4-pyridazyle, lequel noyau est éventuellement substitué par des radicaux alkyle inférieurs ou alcoxy inférieurs. 9.- Composés suivant la revendication 8, caractérisés en ce que Het' représente un noyau 2-thiényle, 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle ou 2-thiazolyle. 10.- Composés suivant la revendication 9, caractérisés en ce que Het' représente le noyau 3-pyridyle. 11.- Composés suivant la revendication 2, choisis dans le groupe formé par les substances suivantes: (a) 2- g 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthioéthylamino 7- 5-(4-pyridylméthyl)-4-pyrimidone. (b) 2-[2-(2-thiazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4 pyridylméthyl) -4-pyrimidone. (c) 2-g (3 -brono -2-pyridylméthylthi o ) éthylamino7-5- (4-pyridylméthyl)-4-pyrimidone. (d) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl amino]-5-(2-thiénylméthyl)-4-pyrimidone. 12.- Composés suivant la revendication 8, choisis dans le groupe formé par les substances suivantes: (a) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthyl amino]-5- (2-pyridylméthyl)-4-pyrimidone. (b) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylami no]-5-(3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone. (c) 2-[2-(3-bromo-2-pyridylméthylthio)éthylamino] 5-(2-pyridylméthyl)-4-pyrimidone. (d) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl amino]-5-(2-thiazolylméthyl)-4-pyrimidone. (e) 2-[2-(2-thiazolylméthylthio)éthylamino]-5-(3 pyridylméthyl)-4-pyrimidone. (f) 2-[2- (3-brono-2-pyri dylmithylthio) éthylamino~7- 5-(3-pyridylméthyl)-4-pyrimidone. 13. Composition pharmaceutique ayant notamment une activité de blocage des récepteurs d'histamine, caractérisée en ce qu'elle contiant, à titre d'ingrédient actif essentiel, au moins un causé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 14.- Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite une isocytosine de formule dans laquelle Z, W, p, q et Het'possèdent les siggficatlons indiquées dans la revendication 1,et et Q représente un groupe alkyle (inférieur) thio, benzylthio, un halogène ou un autre substituant qui est commodément déplacé par une amine, par une amine de la formule: Het-CH2-Y- (CH2) 2-iIH2 dans laquelle Het et Y possedent les significations indiquées dans la revendication 1. 15.- Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que Q représente le groupe méthylthio. 16.- Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, dans lequel W représente un atome de soufre, caractérisé en ce que: (a) on traite une isocytosine de la formule: dans laquelle Het, Y, Z et p possèdent les significations indiquées dans la revendication 1 et V représente un radical mercapto, par un composé de la formule U(CH2) He-t' dans laquelle q et Het' possèdent les significations indiquées dans la reven diction 1 et U représente le chlore ou le brome, avec la con- dition que q ne peut seulement être égal à O que si U représente un halogène "actif", ou bien (b) on traite une isocytosine de formule dans laquelle Het, Y, Z et p possèdent les significations indiquées dans ls revendication 1 et V représente le chlore ou le brome, par un composé de la formule U(CH2)qHet' dans laquelle q et Het' possèdent les significations indiquées dans la revendication 1 et U représente un groupe mercapto.