Brevet FR2336378A1 — publié le 19770722

La présente invention se rapporte à un procédé nouveau pour préparer la N-[3,4-diméthylphényl]-D-ribamine répondant à la formule I La N-[3,4-diméthylphényl]-D-ribamine est un produit intermédiaire important de la préparation de la vitamine B2 ; on peut la préparer par exemple par un procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis n 2 384 105 et qui consiste à faire réagir le b-ribose et la 3,4-diméthylaniline en faisant suivre d'une hydrogénation catalytique à une température allant jusqu'à 1000C. Mais le D-ribouse, comme on lestait, est difficile à préparer ; dans le brevet des Etats-Unis n 2 411 611, on décrit un procédé qui consiste à former d'abord le 3,4-diméthylanilide de l'acide D-ribonique par eondensation de la 3,4-diméthylaniline avec la gamma-lactone de l'acide D-ribonique. A partir de l'aniline on prépare par acétylatison, chloration, hydrogénation et désacétylation la N-9,4-dimé- thylphényl2-D-rubamine. Ce procédé long et pénible ne permet pas de préparer de manière économique le composé recherché. On a également proposé d'hydrogéner la 3,4-diméthylaniline ou le composé nitré correspondant en mélange avec la gamma-lactone de l'acide D-ribonique dans un solvant inerte sur oxyde de platine. Ce procédé, décrit dans le brevet des Etats-Unis n 2 422 977, mis en oeuvre à des températures inférieures à 100 C afin d'éviter les réactions secondaires, permet d'obtenir la N-[3,4-diméthylphényl]- ribamine avec des rendements modérés. On recherche donc toujours un procédé de préparation de la N-[3,4-diméthylphényl]-D-ribamine qui permette de préparer ce produit important dans la préparation de vitamines, de manière aussi simple que possibles avec de bons rendements et dans de bons états de pureté. La demanderesse a précisément trouvé quton pouvait préparer avantageusement la N-;4-diméthylphényl;7-D-ribamine répondant à la formule I ci-dessus en soumettant à une hydrogénation catalytique, dans un solvant inerte à une température supérieure à 1000C et pouvant atteindre 155 C, le 3,4-diméthylanilide de laci- de D-ribonique répondant à la formule III Le 3,4-diméthylanilide de l'acide D-ribonique répondant à la formule III et qu'on utilise comme composé de départ peut être lui-mebme préparé facilement par exemple selon les procédés connus, par réaction de la gamma-lactone de oxacide D-ribonique avec la 3,4-diméthylaniline (J. Org. Chem. 166 (1945)). Les solvants inertes qui conviennent sont des solvants organiques usuels inertes ou pratiquement inertes dans les conditions de la réaction. On citera par exemple les alcools comme le méthanol, méthanol, le propanol et le butanol et des éthers comme le dioxanne. Le dioxanne est le solvant préféré. Les catalyseurs utilisables dans l'hydrogénation sont par exemple des métaux des éléments de transition comme le cuivre, le chrome, le nickel, le fer, le platine, le palladium, le rhodium, le cérium, le thorium et le zinc ou encore l'aluminium ou le magnésium, et les oxydes des métaux mentionnés. On obtient également de bons résultats avec des mélanges des métaux et oxydes métalliques mentionnés, par exemple avec les oxydes mélangés mentionnés dans Schwab t'Handbuch der Katalyse, volume 5, pages 567-577. L'oxyde de cuivre et/ou les catalyseurs contenant du cuivre ont des résultats particulièrement avantageux, en particulier ceux qui consistent en oxyde de cuivre et/ou cuivre à l'étant de fine division sur un support.Les matières de support peuvent consister par exemple en oxydes réfractaires, comme oxyde de chrome, l'alumine ou l'oxyde de cérium. De tels catalyseurs ont été décrits par exemple par H. Adkins dans Organic Reactions, volume VIII, 1954, pages 8 et 9 ainsi que dans le brevet allemand nO 2 024 282. Parmi ces catalyseurs, ceux qui contiennent de l'oxyde de cuivre et de oxyde de chrome et ceux qui contiennent de l'oxyde de cuivre et de l'alumine conviennent très bien. Il est recommandé de traiter les catalyseurs par l'hydrogène avant utilisation. Cette hydrogénation préalable est effectuée par exemple à des températures allant jusqu'à 4000C, de préférence de 150 à 2500C, sous une pression d'hydrogène de 0,01 à 300 bars. L'hydrogénation selon l'invention est effectuée à des températures allant de plus de 1000C jusqu'à 155 C, et de préférence de 125 à 1450C. La pression d'hydrogène est de 1 à 1.000, de préférence de 100 à 300 bars. Les composants de départ sont de préférence utilisés en quantités théoriques. Quant aux solvants, on en utilise de 100 à 400 parties en poids pour 100 parties en oids du mélange des composants de départ. Le procédé selon l'invention permet d'obtenir la N- ,4- diméthylphényl2-D-ribamine pure avec de bons rendements. L'exemple qui suit illustre l'invention sans toutefois en limiter la portée ; dans cet exemple, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple On utilise 18 g d'un catalyseur oxyde de cuivre-oxyde de chrome qu t on soumet à hydrogénation préalable pendant une heure à 2000C sous 200 bars de pression d'hydrogène dans 150 ml de dioxanne. On se sert de ce catalyseur fraîchement traité pour hydrogéner en mélangeant avec soin 53,9 g (0,2 mole) de 3,4-diméthylanilide de l'acide D-ribonique en 36 heures à 1350C sous 300 bars de pression d'hydrogène. On essore le catalyseur, on concentre le filtrat et on recristallise le résidu dans méthanol. Rendement : 50 % de N-[3,4-diméthylphényl]-D-ribamine fondant à 1380C. D = - 21,8 (C = 0,4 ; méthanol) Analyse élémentaire C13H21N 4 P.M. = 255,31 % C %H %O trouvé : 61,2 8,1 25,4 5,5 calculé : 61,15 8,29 25,07 5,49 Spectre de résonance magnétique nucléaire 13C (DDMSO ; étalon : TMS). Déplacement chimique : (ppm) 147,2; 136,1; 129,8; 122,9; 114,2; 110,0; 73,5; 72,8; 70,4; 63,3 ; 46,2; 19,6; 18,3. Le spectre infra-rouge confirme la structure du composé qui est la N-[3,4-diméthylphényl]-D-ribamine. Revendications 1. Procédé de préparation de la N-[3,4-diméthylphényl]- D-ribamine répondant à la formule I le procédé se caractérisant en ce que l'on soumet à hydrogénation catalytique, dans un solvant inerte à une température supérieure à 100 C et pouvant atteindre 1559 C, le 3,4-diméthylanilide de l'acide D-ribonique répondant à la formule III 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrogénation sur des catalyseurs contenant de l'oxyde de cuivre et/ou du cuivre.