Brevet FR2354769A1 — publié le 19780113

La présente invention se rapporte a de nouveaux dérivés de nicotinoylcarnitines, à leur préparation et d leurs utilisations thérapeutiques. Les composés selon l'invention répondent a la formule dans laquelle R est un radical alcoxy inférieur, benzyloxy ou un groupe amino et X est le radical anionique dlun acide acceptable pour l'usage pharmaceutique. L'invention comprend également les sels formés par addition de ces composés avec deys acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. On sait que les teneurs en cholestérol et en triglycérides du plasma peuvent être abaissées par administration d'acide nicotinique (Clin. Med. 82 (7), 19 - 26 (1975); Atherosclerosis 18 (1), 1 - 9 (1973) J. Cependant, l'utilisation de cet acide comme agent hypolipidémique prEsente encore des inconvénients et en particulier des effets secondaires indésirables tels que des rougeurs du visage et des démangeaisons. Par ailleurs, la carnitine normalement présente dans ltorganisme, forme une combinaison enzy matique avec les acides gras dont elle facilite le transport au travers des membranes des mitochondries et constitue donc un facteur important dans le métabolisme de ces acides gras [Pharmacological Society 56 (6), page 798 (1970)J. A cet égard, le brevet japonais n 47 519/1974 indique que l'on peut utiliser la carnitine, en combinaison avec un agent lipolytique dans le traitement de l'obésité des mammifères. En outre, on a décrit récemment la synthèse de plusieurs esters de la carnitine. Ainsi, par exemple, la synthèse d'esters alkyliques de la carnitine, du chlorura d'O-linoleylcarnitine et de l'anilide de la carnitine a été décrit dans Chemical Abstracts 64 (1966), 19398g, les brevets japonais n 24 006/1972 et 24/1963 respectivement. A la suite de recherches approfondies, la demanderesse a maintenant réussi à préparer par synthèse de nouveaux esters de la carni tinte, a savoir des dérivés d'O-nicotinoylcarnitine, et elle a en outre constaté que ces nouveaux composés pouvaient etre utilisés comme agents hypolipidémiques. Les dérivés de nicotinoylcarnitinesselon l'invention répondant à la formule générale I ci-dessus possèdent une puissante activité hypotriglycéridémique et hypocholestérolémique, activité qui persiste plus longtemps que celle de l'acide nicotinéique.En outre, les composés selon l'invention ont une toxicité remarquablement basse et ne possèdent pratiquement aucun effet secondaire tel que des rougeurs du visage; des dmangeaisons, ou des manifestations analogues. Les composé de ltînvention répondant à la formule I peuvent donc être utilisés dans le traitement ou la prévention de l'artériosclérose, de l'infarctus cardiaque, de la sténocardie, des hémorragies cérébrales, du ramollissement du cerveau, de l'hypercholestérolémie et/ou de 1 'hyperlipémie. Les composés de nicotinoylcarnitines selon l'invention répondant à la formule I peuvent etre utilisés comme médicaments soit à l'état de sel formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique, soit à l'état libre. Les sels des composés de nicotinoylcarnitine de formule I formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique sont des sels d'acides minéraux et organiques variés tels que le chlorhydrate, le brombydrate, le nitrate, le sulfate, le phosphate, le chlorate, le bromate, l'acétate, le propionate, le valérate, le malonate, le succinate, le méthanesulfonate, lZéthanesulfonate, le benzènesulfonate, le toluène sulfonate et les sels analogues.Parmi les sels des composés de formule I, on apprécie plus spécialement, pour l'usage pharmaceutique, le nitrate de l'ester éthylique de la nicotinoyl- carnitine et le monophosphate de l'ester éthylique de la nicotinoylcarnitine Par ailleurs, les composés de nicotincylcarnitines répondant à la formule I peuvent être utilisés seuls ou en mélange avec un excipient pharmaceutique convenant pour l'administration orale ou parenthérale. L'excipient choisi ne doit pas réagir avec le composé de formule I. Parmi les excipients qui conviennent, on citera par exemple la gélatine, le lactose, le glucose, la cellulose, la carboxyméthylcellulose, l'acide silicique anhydre, le silicate d'aluminium, la dextrine, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les builes végétales. Les composés de nicotinoylcarnitines répondant b la formule I peuvent etre administrés au patient par voie orale, ou par voie parentérale. Pour l'administration orale, on utilisera avantageusement des unités de dosage solide telles que des comprimés, des comprimés revêtus et des capsules. Pour l'administration parentérale, on peut utiliser des formes de dosage liquide telles que des solutions et des émulsions. Les préparations pharmaceutiques peuvent etre stérilisées. Elles peuvent également contenir des produits auxiliaires tels que des préservateurs, des stabilisants, des émulsifisants. Par administration orale, la poso- logie quotidienne préférée pour les composés de formule I est d'environ 200 mg à 10 g et plus spécialement de 300 mEp 1 g environ pour un patient adulte. Cependant, la dose efficace du composé de formule I utilisé comme agent hypolipidemique peut varier selon le mode d'administration et les conditions particulières à traiter. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de nicotinoylcarnitine de formule I en faisant réagir un dérivé de carnitine répondant à la formule dans laquelle R et X ont les significations indiquées en référence à -la formule I, avec l'acide nicotinique ou un derivé fonctionnel de cet acide. Le composé de formule II utilisé c-nie produit de spart peut etre lui-meme préparé par des techniques classiques destérification ou d'amidation de la carnitine. On peut également le préparer par alcoolyse et/ou hydrolyse partielle d'un composé cyané répondant à la formule dans laquelle X a la signification déjà indiquée. Dans les composés répondant aux formules I et II, les groupes alcoxy inférieur représentés par R sont de préférence des groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, et analogues. X représente le radical anionique d'un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique qui peut consister en un acide minéral, un acide organique mono- ou di-carboxylique, un acide organique sulfoné ou un acide analogue.Plus précisément, par exemple X peut représenter un ion halogénure (par exemple chlorure ou bromure), un ion nitrate, sulfate, chlorate, bromate, alcane-monocarboxylate inférieur, (entre autres acétate, propionate, valérate), alcane-dicarboxylate inférieur (par exemple malonate, succinate), alcène-dicarboxylate inférieur (par exemple fumarate , maléate > alkylsulfonate inférieur (par exemple méthanesulfonate, éthanesulfonate), phénylsulfonate substitué ou non (par exemple benzènesulfonate, toluènesulfonate).En outre, parmi les dérivés fonctionnels de l'acide nicotinique qu'on peut utiliser dans l'invention, on citera l'anhydride nicotinique, les halogénures de nicotinoyle (par exemple le chlorure et le bromure), les anhydrides d'acides mélangés (par exemple l'éthylcarbonate de nicotinoyle, l'anhydride nicotinique-trichloracétique, l'anhydride nicotinique-benzènesulfonique), et des esters de l'acide nicotinique (par exemple les esters de l'acide nicotinique et du N-hydroxysuccinimide, dù N-hydroxybenzotriazole ou du cyanométhanol). Lorsqu'on utilise comme produit de départ dans le procédé selon l'invention, un dérive fonctionnel de l'acide nicotinique, on le fait de préférence réagir avec le composé de formule Il en présence d'un accepteur d'acide. Parmi ceux-ci, on citera des amines tertiaires (par exemple la triethylamine, la triméthylamine, la N-méthylpipéridine, la guinuclidine, la N,N-diméthylaniline), des composés hétérocycliques azotés insaturés (par exemple la pyridine,la picoline, la quinoléine), des sels de métaux alcains d'acides organiques carboxyliques; (par exemple l'acétate ou le benzoate de sodium), des hydroxydes de métaux alcalins (par exemple l'hydroxyde de sodium), des carbonates de métaux alcalins (par exemple le carbonate de sodium) et d'autres bases organiques ou minérales appropriées. Par contre, lorsqu'on utilise dans le procédé selon l'invention l'acide nicotinique libre2 on le fait de préférence réagir avec le composé de formule II en présence d'un agent déshydratant. A cet égard, on peut utiliser comme agent déshydratant le dicyciohexylcarbo diimide, le carbonyldiimidazole, et les composés analogues. Les réactions mentionnées ci-dessus du procédé selon l'invention peuvent être effectuées dans un solvant si on le désire. La température à laquelle on opère ne constitue pas un facteur critique. En général, cependant, on oprera de préférence à une température comprise entre - IOOC et+70 C. Parmi les solvants préférés pour ces réactions, on citera-le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde Ia pyridine, le chloroforme, l'acétone, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, et le dioxanne. Les sels des composés de nicotinoylcarhitine de formule I formés par addition avec des acides peuvent etre obtenus à partir du composé de formule I lui-meme préparé comme décrit ci-dessus et d'au moins un équivalent molaire d'un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique. On peut également obtenir un sel d'acide en traitant le composé de formale I par un équivalent molaire environ d'un acide curant tel qu'un hydra@ide halogéné puis en transformant l'halogénhydrate obtenu en le sel recherché par des techniques connues en soi. Dans les deux cas, la réaction est de préférence effectuée dans l'eau etZou dans un solvant-organiqué à une température d'environ 0 à 600C et plus couramment a température ambiante. Para les solvants organiques qui conviennent, on citera le méthanol l'éthanol, I'acétone, l'acétonitrile, et les solvants analogues. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentage s'entendent en poids sauf mention contraire. Les expressions "alcoxy inférieur", "alkyle inférieur", "alcane inférieur:1 et 1,alcène inférieur't doivent etre interprétées comme se rapportant à des groups ou composés contenant de 1 à 5 atomes de carbone Pour les op- rations d'électrophorèse on a dépose l'échantillon de produit sur du papier filtre (n 51 A de la firme Toyo,. Japp@)humidifié par un mélange eau-acide acétique-pyridine, 89 : 10 :: 1, pH 3,g, on a plongé les extrémités du papier dans un récipient d'électrophorèse -contenant le même solvant mélangé et on a fait passer au travers du papier pendant une heure du courant sous une tension de 2000 V. On a ensuite estimé les valeurs de mobilité électrophorétique relative (c'est-à-dire les valeurs Rm) de chaque produit, le composé étalon étant le chlorure de l'amide de carnitine pour laquel Rm = -1,00. Exemple 1 On dissout 11,3 g du chlorure de l'ester ethylique de la carnitine dana 60 mi de chloroforme. On ajoute en refroidissant a l'eau et en agitant 13,7 g d'anhydride nicotinique. On introduit ensuite goutte à goutte à une température inférieure à 10 C 6,1 g de triéthylamine. On agite a température ambiante pendant 2 heures, on refroidit au-dessous de 10 C et on ajoute goutte à goutte 7,5 g d'une solution de ECI dans le dioxanne (à 29% de HCl). On poursuit l'agitation a la même température pendant une heure. On filtre le précipité cristallisé. On concentre le filtrat sous vide. On ajoute 45 mi d'acétone au résidu et as2 refroidit au-dessous @@ de 100C. On filtre le précipité cristallisé et on le lave avec 10 ml d'acétone. On concentre le filtrat et les lavages combinés sous vide.Au résidu huileux obtenu, on ajoute 20 ml d'acétone et 0,9 mi d'eau et on laisse une nuit au réfrigérateur. On filtre le précipité cristallisé et on le recristallise dans 50 mi d'acétone contenant 0,9 ml d'eau. On obtient 15,0 g de monohydrate du chlorure de l'ester éthylique de la nicotinoylcarnitine à l'état de prismes incolores fondant à 86-880C ce qui correspond à un rendement de 86%. Valeur de Rm : -0,76 Chromatographie sur couche mince : valeur de Rf : 0,56 (plaque de gel de silice, solvant : chloroforme-méthanol-eau-isopropanol-acide acétique, 60 : 40 : 15 : 10 : 10). Exemple 2 On dissout 10,6 g du chlorure de l'ester méthylique de carnitine dans 60 mi de chloroforme. On ajoute sous agitation en refroidissant à la glace 13,7 g d'anhydride nicotinique On introduit ensuite goutte a goutte à une température inférieure a 10 C 6,1 g de triéthylamine. On agite encore pendant 2 heures a température ambiante On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 1. On obtient 12 g de chlorure de lester méthylique de la nicotinoylcarnitine à l'état de prismes incolores fondant à l44-l460C après recristallisation dans un mélange méthanol-acétate d'éthyle, ce qui correspond å un rendement de 76%. Exemple 3 On met en suspension 4,1 g de nicotinate de potassium dans 50 ml de chloroforme. On ajoute goutte a goutte à la suspension en agitant 3 g de chlorure de thionyle. On agite température ambiante pendant une heure puis a 500C pendant 3 heures. Apres refroidissement, on ajoute cette suspension goutte à goutte à 50 ml d'une suspension chloroformique contenant 5,28 g de chlorure de lester méthylique de la carnitine et 5 g de triéthylamine. Cette addition est effectuée en refroidissant à la glace et sous agitation. On ajoute encore de la triéthylamine de manière a régler à pH- alcalin et on agite à température ambiante pendant 24 heures.On filtre le précipité On règle le filtrat à pH 3 par de l'HCl chloroformique et on laisse reposer une nuit à température ambiante. On filtre a nouveau le précipité. On concentre le filtrat. On ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu. On recueille le précipité cristallisé par filtration et on recristallise dans un mélange méthanol-acétate d'éthyle. On obtient 4,5 g du chlorure de l'ester méthylique de la nicotinoylcarnitine k ltétat de prismes incolores fondant à 144-146 C Rendement 57%. Exemple 4 On refroidit entre -5 et -lo0C une solution de 123 g d'acide nicotinique et 140 ml de triéthylamine dans 600 ml de chloroforme. On ajoute sous agitation 110 g de chlorocarbonate dléthyle. On agite à la même température pendant 30 mn. A la solution d'éthylcarbonate de nicotinoyle ainsi obtenue, on ajoute 115 g de chlorure de l'ester éthylique de la carnitine. On agite à température ambiante pendant une nuit, on concentre sous vide et on filtre le précipité. On le lave au chloroforme. On concentre le filtrat et les lavages combinés sous vide. On ajoute au résidu 600 mi d'acétone. On filtre à nouveau le précipité et on concentre le filtrat sous vide On lave le résidu huileux avec un mélange éther de pétrole-benzene 4: 1. Au résidu huileux on ajoute 250 ml d'acétone contenant 9 ml d'eau et on laisse @eposer une nuit au réfrigérateur. (h filtre le précipité cristallisé et on le recriscallise dans 330 mi d'un mélange acétone-eau, a 3,3 mi d'eau. On obtient 9 l'état de prismes incolores 134 g de monohydrate du chlorure de l'ester éthylique de la nicotincylcarnitine fondant à 86-88 C. Rendement 77%. Exemple 5 On met en suspension dans 30 ml de chloroforme 5,76 g de chlorure de l'ester benzylique de la carnitine et 5,5 g d'anhydride nicotinique. A la suspension, on ajoute goutte à goutte a une température inférieure à 10 C sous agitation, 3,4 ml de triéthylamine. On agite encore 3 heures a température ambiante. On traite ensuite comme décrit dans exemple 1. On obtient 6,2 g de chlorure de l'ester benzyîique de la nicotinoylcarnitine à l'état de prismes incolores fondant à 166-1680C. Rendement 80Z Valeur de Ra : -0,72 Chromatographie sur couche mince : valeur de Rf : 0,66 (plaque de gel de silice, solvant : chloroforme-méthanol-eau-isopropanol-acide acétique, 60 : 40 :15 : 10 : 10). Exemple 6 On refroidit entre -5 et -10 C une solution de 17,6 g d'acide nicotinique et 15,2 g de triéthyamine dans 110 mi de chloroforme et on ajoute goutte à goutte sous agitation 16,2 g de chloroformiate d'éthyle. On agite encore pendant 30 mn à la même température. On obtient une solution d'éthylcarbonate de nicotincyle à laquelle on ajoute 18,0 g de chlorure de l'ester éthylique de la carnitine. On agite à température ambiante pendant une nuit. On évapore le solvant, on ajoute au résidu 20 ml d'acétonitrile et on filtre le précipité. On le lave avec 20 mi d'acétonitrile. On concentre le filtrat et les lavages combinés sous vide. On redissout le résidu dans 1 litre d'eau. On fait passer la solution aqueuse sur une colonne de 600 mi de résine échangeuse d'ions [Amberlite IRA-400 sous la forme nitrate]. On lave la colonne à l'eau. On combine l'éluat et le lavage et on concentre. On redissout le résidu dans 150 ml d'acétone. On ajoute à la solution dans l'acétone 5,31 ml d'acide nitrique à 60% et, après refroidissement, on filtre le précipité de cristaux et On: recristallise dans l'éthanol.On obtient 19,3 g du dinitrate de l'ester éthylique de la nicotincylcarnitine à l'état d'aiguilles incolores fondant à 160-161 C (décomposition) Rendement :- 57,5% Valeur de Rm : -0,76 Chromatographie sur couche mince : Valeur de Rf : 0,56 (plaque de gel de silice, solvant : chloroforme-méthanol-eau-isopropanol-acide acétique, 60 : 40 : 15 : 10 : 10). Exemple 7 On On fait passer une solution de 34,9 g du monohydrate du chlorure de l'ester éthylique de la nicotinoylcarnitine dans 1,5 litre d'eau sur une colonne de 600 ml de résine échangeuse d'ions (Amberlite IRA-400 sous la forme PO3-). On lave la colonne avec 1 litre d'eau. On concentre l'éluat et les lavagescombinés sous vide. On ajoute au résidu 150 ml d'isopropanol. On filtre le précipité cristallisé et on recristallise dans un mélange d'éthanol-acétone. On obtient 32,4 g de phosphate de l'ester éthylique de la nicotinoylcarnitine a l'état d'aiguilles incolores fondant é 109-110 C (décomposition); rendement : 82,6%. Exemple 8 On met en suspension 59,4 g de chlorure de carnitine dans 300 ml d'isobutanol et on ajoute goutte à goutte a une temperature de 10 à 150C 49,5 g de chlorure de thionyle. On agite à 25-300C pendant 2 jours. On filtre les insolubles et on concentre le filtrat a tempéra ture inférieure à 400C. On ajoute au résidu 50 mi d'iosbutanol et on concentre à nouveau le mélange comme ci-dessus; on répète ces opérations trois fois. On ajoute ensuite au résidu 200 ml d'un mélange éther isopropylique-acétone, 5 5 : 1. On filtre le précipité cristallisé, on le lave avec 50 ml d'éther isopropylique et on le sèche.On obtient 38 g de chlorure de l'ester isobutylique.de la carnitine fondant a 89-91 C. Rendement 50Z. On dissout 5,08 g de ce chlorure dans 30 ml de chloroforme. On ajoute a la solution 5,71 g d'anhydride nicotinique et 0,1 g de triéthylamine et on agite à température ambiante pendant 20 heures. On filtre les insolubles et on concentre le filtrat. On lave le résidu huileux avec 30 ml d'un mélange éther éthylique-acétone 3 : 1 et on décante le liquide de lavage (cette opération est répétée 3 fois). Finalement, le résidu est séché sous vide. On obtient 3,80 g de chlorure de l'ester isobutylique. de la nicotinoylcarnitine à l'état d'huile. Valeur de Rm : -0,72 Chromatographie sur couche mince : Valeur de Rf : ,68 (plaque de gel de silice; solvant : chloroforme-méthanol-eau-isopropanol-acide acétique, 60 : 40 : 15 : 10 : 10). Exemple 9 A un mélange de 65 mi de diméthylformamide et 10,8 g de triéthylamine, on ajoute 21 g de chlorure de l'amide de la carnitine et 30 g d'anhydride nicotinique. On agite énergiquement à 60-70 C pendant 1 heure. On évapore le solvant sous vide. On ajoute au résidu 200 ml d'eau glacée et on filtre le précipité. On le lave à l'eau. On lave le filtrat et les lavages combinés deux fois par l'acétate d'éthyle. On traite la couche aqueuse par du charbon actif et on concentre sous vide. On redissout le résidu dans l'éthanol. On évapore la solution éthanolée. On ajoute all résidu du n-propanol et on laisse reposer au réfrigérateur. On filtre le précipité cristallisé et on le recristallise dans un mélange éthanol-n-propanol. On obtient 20,3 g de chlorure de l'amide de nicotinoylcarnitine à l'état de prismes incolores fondant h 185-187 C. Rendement : 63%. Exemple 10 A un mélange de 65 mi de diméthylformamide et 10,8 g de triéthylamine, on ajoute 21 g de chlorure de l'amide de carnitine et 30 g d'anhydride nicotinique. On chauffe peu a peu jusqu'à 60-70 C et on agite énergiquement à cette température pendant une heure. On élimine le solvant sous vide. On ajoute au résidu 200 ml d'eau glacée. On filtre le précipité et on le lave à l'eau. On lave le filtrat et les lavages conibinés a l'acétate d'éthyle à deux reprises. Apres traitement par du charbon actif, on fait passer la couche aqueuse sur une colonne de résine échangeused'ions (Amberlite IRA-400, sous la forme acide acétique). On lave la colonne A l'eau. On traite l'éluat et le lavage combinés par du charbon actif et on concentre b 50 C sous vide. On obtient à ltétat de cristaux l'acétate de l'amide de nicotinoylcarnitine brut. On redissout les cristaux de produit brut dans l'éthanol et on concentre la solution éthanolique sous vide. On répète cette opération deux fois. On redissout le résidu dans 200 mi d'éthanol. On ajoute à la solution 85,7 g d'HCl éthanolique 10% d'HCl. On concentre sous vide. On redissout le résidu dans 100 ml d'éthanol et on concentre la solution éthanolique. On redissout le résidu dans 100 ml d'éthanol en chauffant.Après refroidissement, on filtre le précipité cristallise on le lave à l'éthanol et on recristallise dans un mélange méthanol-acétone. On obtient 27,0 g de chlorhydrate du chlorure de l'amide de nicotinoylcarnitine à l'état de bâtonnets incolores fondant à 180-181 C. Rendement 73%. Exemple 11 On dissout 43 g de chlorure de l'amide de carnitine dans 500 ml d'eau. On fait passer la solution sur une colonne de 650 ml de résine échangeuse d'ions (Asnberlite IRA-400 sous la forme acide acétique) On lave la colonne avec un litre d'eau, On concentre l'éluat et le lavage combiné. On redissout le résidu dans 200 ml de diméthylformamide et on évapore le solvant. On repète cette opération. oa obtient l'acétate de l'amide de carnitine a l'état d'huile de couleur jaune pale. On le redissout dans 500 ml de diméthylformamide et on ajoute 60 mi de pyridine. On ajoute à température ambiante sous agitation 75 g d'anhydride nico- tinique. -On agite à température ambiante pendant 15. heures. On évapore le solvant sous vide. On ajoute au résidu 500 ml d'eau et on filtre le précipité. On le lave à l'eau. On fait passer le filtrat et le lavage combine sur une colonne de 650 ml de résine échangeuse d'ions (Amberlite IRA-400 sous la forme acide acétique). On lave la colonne avec 1 litre d'eau. On combine l'éluat et le lavage, on traite par du charbon actif, on concentre sous vide. On redissout le résidu dans 200 ml d'méthanol et on concentre la solution éthanolique sous vide. On répète cette opdration. On redissout le résidu dans l'éthanol. On ajoute à la solution 58,6 g d'acide chlorhydrique éthanolique à 30% de HCl. On concentre sous vide. On redissout le résidu dans 200 ml d'éthanol et on concentre la solution éthanolique. On redissout le résidu huileux dans 200 ml d'éthanol en chauffant. Après refroidissement, on filtre le précipité cristallisé et on recristallise dans un mélange méthanol-acétone. On obtient 47,6 g du chlorhydrate du chlorure de l'amide de nicotinoylcarnitine fondant à 180-l8l0C. Rendement 64,5%. Applications thérapeutiques Exemple I les composés soumis aux essais sont administrés par voie orale à des groupes de cinq rats pesant chacun environ 290 g après un jefine d'une nuit. A intervalles réguliers, on prélève des échantillons de sang dans la veine de la queue. On détermine la teneur @n acides gras libres du sang, en triglycérides du sérum et en cholestérol du sérum. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau I ci-après. TABLEAU I Composé Acides gras libres Triglycé- Cholestérol utilisé du sang ( moles/dl) rides du du sérum sérum (mg/dl) (mg/dl) Durée, heures, parès l'administration orale 0 2 6 10 6 10 6 10 A* 52 27 29 65 12 16 55 50 (1 mmole/kg) #6 #1 #3 #6 #3 #4 #8 #7 Acide nicotinique 38 22 60 66 22 27 74 70 (1 mmole/kg) #2 #2 #5 #12 #2 #3 #4 #4 Témoin 38 40 49 53 24 37 75 76 #1 #3 #4 #7 #1 #3 #4 #4 Nota : Toutes la valeurs numériques du tableau sont des valeurs moyennes avec indication de l'erreur de mesure (#). # : nitrate de l'ester éthylique de la nocotinoylcarnitine, HNO3 Exemple II On administre les composés par voie orale a des groupes de cinq rats pesant environ 170 8 après un jeûne d'une nuit. À intervalles réguliers, on prélève des échantillons de sang z la veine de la queue et on détermine la teneur en triglycérides du sérum. Les résultats sont rapportés dans le tableau Il ci-après. TABLEAU II Composé utilisé (dose) Triglycérides du sérum (mg/dl) Durée écoulée après l'administation orale, heures 6 12 B** (1 mmoles/kg) 13 t 5 13 t 4 C*** (1 mmole/kg) 10 # 1 23 # 3 Acide nicotinique (1 mmole/kg) + 28 # 7 34 # 5 carnitine, HCI (1 mmole/kg) Témoin 21 t 3 19 + 7 Nota : Toutes les valeurs numériques rapportées dans le tableau sont des valeurs moyennes avec indication de l'erreur de mesure (#) ** : Monohydrate du chlorure de l'ester éthylique de nicotinoylcarnitine. : Chlorure de l'ester benzylique de nicotinoylcarnitine. Exemple III Les composés sont administrés par voie orale à des souris mâles de la souche ddY ou à des râts mâles de la souche SD. 72 heures après l'administration, on estime la dose létale à 50% des composés administrés selon la méthode de Van der Waerden. Les résultats sont rapportés dans le tableau III ci-après. TABLEAU III Toxicité aiguë, DL50, g/kg Composes administrés B** Souris mâles souche ddY 5,9 > 7,2 Râts mâles souche SD 6,9 > 7,0 Nota X : Monohydrate du chlorure de l'éther éthylique de nicotinoylcarnitine **** : Chlorhydrate du chlorure de l'amide de nicotinoylcarnitine. R E V E N D I C A T I 0 N S 1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la forme générale dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, benzyloxy ou amino et X est le radical anionique d'un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique, et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente un groupe alcoxy inférieur. 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R est un groupe benzyloxy. 4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente un groupe méthoxy, éthoxy, butoxy ou benzyloxy. 5. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R est un groupe amino. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un groupe méthoxy, éthoxy, butoxy ou benzyloxy et X est un ion choisi parmi les ions halogénure, nitrate, sulfate, phosphate, chlorate, bromate, e1cane-monocarosy1ate inférieur, alcène-dicarboxylate inférieur, alcane-dicarboxylate inférieur, alkylsulfonate inférieur, benzènesulfonate et toluènesulfonate. 7. Nitrate de l'ester éthylique de nicotinoylcarnitine, HN03 8. Phosphate de l'ester éthylique de nicotinoylcarnitine. 9. Chlorure de l'ester éthylique de nicotinoylcarnitine. 10. Chlorhydrate du chlorure de l'ester éthylique de nicotinoylcarnitine. 11. Procédé de préparation des composés répondant à la formule dans laquelle R représente un groupe alcoxy inférieur, benzyloxy ou amino et X est le radical anionique d'un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique ou de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé répondant å la formule dans laquelle R et X ont les significations indiquées ci-dessus, avec ltacide nicotinique ou un dérivé fonctionnel de cet acide et, si on le désire, on convertit le produit obtenu en un sel d'acide acceptable pour l'usage pharmaceutique. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température comprise entre -10 et +700C. 13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction entre le composé de formule II et le dérivé fonctionnel de l'acide nicotinique est effectué à une température comprise entre -10 et +700C an présence d'une base organique ou minérale. 14. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule II avec l'acide nicotinique est effectuée une température comprise entre -10 et +7O0C en présence d'un agent déshydratant. 15. A titre de médicaments nouveaux utiles notamment comme agents hypolipidémiques, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 16. Compositions thérapeutiques contenant conrme compoaant actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 10. 17. Forme d'administration des coupositions thérapeutiques selon la revendication 16, par exemple par voie orale 9 raison de 200 mg environ a 10 g environ par jour pour un adulte