Brevet FR2325641A1 — publié le 19770422

L'invention concerne un nouveau procédé de préparation de 1,1-dicyclohegyl-2-(2'-pipéridyl)-éthane répondant à la formule Ce composé a des propriétés pharmaceutiques intéressantes dans le traitement de maladies cardiaques. La préparation de ce composé, telle qu'elle est décrite par la technique antérieure (voir, par exemple, le brevet britannique nO 1 025 578) est très compliquée et conteuse parce qu'elle comporte les réactions suivantes : a) la synthèse du dicyclohexylcarbinol, par exemple à partir du bromure de cyclohexylmagnésium et du formiate d'éthyle; b) l'oxydation du dicyclohexylcarbinol en dicyclohexylcétone; c) la réaction de cette cétone avec du picolyl-lithium pour produire du 1,I-dicyclohexyl-2-(2'-pyridyl) éthanol; d) la déshydratation de ce dernier en 1,1-dicyclohexyl-2-(2'-pyridyl)-éthylène; et enfin e) l'hydrogénation catalytique de ce dernier composé en composé (I). lia réaction a) comporte les risques habituels d'une réaction de Grignard tandis que l'oxydation b), que l'on effectue au moyen d'anhydride chromique, pose des problèmes d'eaux usées. L'invention propose un nouveau procédé de préparation du composé (I) par hydrogénation catalytique d'un composé répondant à la formule (II) dans laquelle R représente un groupe phényle et R' un groupe phényle ou cyclohexyle. Si, dans la formule (II), R' représente un groupe cyclohexyle, on peut préparer le composé (II)selon le schéma suivant On conduit la réaction (a') de la façon connue pour une réaction de Friedel-Crafts, en utilisant un excès de benzène comme solvant. On fait alors réagir la phényl-cyclohexylcétone ainsi obtenue avec du picolyl-lithium dans un solvant non polaire, comme le benzène ou le toluène, et on conduit la déshydratation du carbinol correspondant (c') en milieu acide, par exemple. avec de l'acide sulfurique ou chlorhydrique, à une température de 50 à 1000C. Finalement, on hydrogène le 1-phényl-1-cyclohexyl-2 (2'-pyridyl)-éthylène (formule II dans laquelle R' est un groupe cyclohexyle) sur un catalyseur tel que Put02, le nickel Raney ou le rhodium sur Al203, sous des pressions de H2 de 50 à 150 atmosphères et à des températures de 80 à 1500C. Dans un autre schéma de préparation, qui est préféré, R et R' du composé (II) représentent un groupe phényle. Ma synthèse de (II) est alors très simple et ne comporte que deux réactions : (a") condensation de la benzophénone (composé bien connu, commercialement disponible et peu coûteux) avec du picolyllithium; (bit) déshydratation du I , 1 -diphényl-2-(2' -pyridyl) - éthanol ainsi obtenu avec formation de 1-,1-diphényl-2-(2'- pyridyl)-éthylène d'après le schéma suivant (formule II, dans laquelle R = R' = phényle) On conduit la réaction (a") dans des solvants non polaires comme dans le cas de la réaction (a');; l'hydrogéna- tion (b") est catalysée par PtO2, par du rhodium sur A1203 ou par du nickel Raney, à des pressions de 80 à 150 atmosphères et à des températures de 50 à 1200G. lie procédé de l'invention est illustré de façon non limitative par les exemples suivants EXEMPTE 1 (a) 1,1-diphényl-2-(2'-pyridyl)-éthanol On refroidit à -200C une solution de 7,7 g (0,08 mole) de 2-picoline dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on la traite par une solution de 0,09 mole de n-butyllithium dans 7 ml d'hexane, sous atmosphère d'azote sec. On agite le mélange pendant une heure à la température ambiante, puis on ajoute une solution de 13 g (0,07 mole) de benzophénone dans 25 ml de toluène anhydre. Après avoir agité pendant une heure à la température ambiante, on traite le mélange par 70 ml d'eau. On filtre le précipité et on le sèche.Point de fusion 148-151 O, rendement 75%. (b) 1,1-diphényl-2-(2'-pyridyl)-éthylène On chauffe 10 g de 1,1-diphényl-2-(2'-pyridyl)éthanol pendant 15 minutes à 80-900C avec 45 ml d'acide chlorhydrique à 30%. Après refroidissement, on neutralise le mélange par du NaOH à 10%. On filtre le précipité solide et on le lave à l'eau. lie rendement est à peu près quantitatif; point de fusion 115-116 C. (c) 1,1-dicyclohexyl-2-(2'-Pipéridyl)-éthane A une solution de 5 g de 1,1-diphényl-2-(2'-pyridyl)éthylène dans 50 ml d'éthanol, on ajoute, jusqu a neutralité, du HCl gazeux; on ajoute 1 ml de CH3COOH et on hydrogène la solution à 80 atmosphères et 1000C en présence de 0,3 g de PtO2. La quantité théorique d'hydrogène est absorbée en 6 heures. Après refroidissement et filtration, on évapore le solvant. On obtient le chlorhydrate de 1,1-dicyclohexyl-2-(2'-pipéridyl)- éthane; point de fusion 243-245 C, avec un rendement de 90%. A partir de la base correspondante, on obtient le maléate en la traitant par de l'acide maléique dans de l'acétate d'éthyle; point de fusion 186-1880C. lies données analytiques et spectroscopiques concordent avec les valeurs prévues. On obtient le même produit en utilisant comme catalyseur du rhodium (à 5%) sur Al203, sous 120 atmosphères de 112 et à 10000. BIEMPIE 2 (a) 1-phényl-1-cyclohexyl-2-(2'-pyridyl)-éthanol On obtient ce composé par le procédé décrit à l'exemple 1(a), en utilisant la phényl-cyclohexylcétone (D.H. Hey et O.C. Musgrave, J. Chem. Soc. 1949, 3156) au lieu de la benzophénone. Rendement 72%; point de fusion 142-1440C. (b) 1-phényl-1-cyclohexyl-2-(2'-pyridyl-éthylène On chauffe 20 g du composé obtenu dans l'exemple 2(a) à 80-900C pendant 20 minutes avec 60 mi de HC1 à 70. Après refroidissement, on neutralise le mélange par NaOH à 10% et on filtre à la trompe; on obtient 17 g de produit brut. (c) 1.1-dicyclohexyl-2-(2'-pipéridyl)-éthane On hydrogène le produit brut de exemple 2(b) de la façon décrite à l'exemple 1(c). lie produit final est obtenu avec un rendement de 88%. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du 1,1-dicyclohesyl-2- (2'-pipéridyl)-éthane, caractérisé en ce qu'il comprend l'hydro- génation catalytique d'un composé répondant à la formule dans laquelle R représente un groupe phényle et Rt un groupe phényle ou cyclohexyle. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrogénation est catalysée par du Put02. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrogénation est catalysée par du rhodium sur Al203. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrogénation est catalysée par du nickel Raney.