Brevet FR2342292A1 — publié le 19770923

La présente invention est relative à de nouveaux antibiotiques et à des inhibiteurs de ss-laotamases ainsi qu'à des procédés pour la production de ces composés. Dans la demande de brevet de la R.F.A. (DOS) n 2 604 697, on a décrit l'isolement, à partir de fermentations de Streptomyces clavuligerus, de l'acide carboxylique répondant à la formule (I) (acide clavulanique) et de ses sels, sous la forme pure. On dénomme les composés décrits dans le présent mémoire par référence au "clavame"; c'est-à-dire le nom donne à l'hétérocycle apparenté de la formule A: par analogie au terme "céphame" utilisé pour la dénomination de composés du type des céphalosporines dans l'ouvrage J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400. Ainsi, le compose de la formule (I) s'appelle l'acide (3R, 5R, Z)-2-(hydrcxyéthylène) clavame-3-carboxylique, La présente invention concerne des composés analogues au composé de la formule (I) susmentionnée et ses sels et esters, qui portent le reste d'un composé nucléophile sulfuré à la place du groupe hydroxy.Ces composés sont intéres sants, ainsi qu'on le décrira plus en détail ci-dessous, à titre d'antibiotiques ou d'iniiibiteurs de ss-lactamases, ou bien on peut s'en servir comme intermédiaires pour la préparation d'autres composés actifs. La présente invention a par conséquent pour objet des composés qui répondent à la formule de structure générale suivante: (dans laquelle R représente le reste d'un composé nucléophile sulfuré et R1 représente un groupe carboxyle ou carboxyle estérifié), ainsi que les sels des composés dans lesquels R1 représente un groupe carboxyle. En général, le symbole R peut représenter une fonction -SH, -SR2, -SO.R2 ou -S02R2 (où R2 représente un groupe aliphatique, araliphatique, aromatique ou hétérocyclique), ou bien R représente une fonction -SC--Y.R3 (où Y représente de l'oxygène ou du soufre et R3 représente un groupe tel que défini plus haut à propos de R2 ou un groupe OR2 ou SR2 où R2 possède les significations précitées, ou un groupe NR R5 ou R4 et R5 qui peuvent être identiques ou différents, repr6- sentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux al..iphatiques, araliphatiques ou aromatiques ou représentent un noyau hétérocyclique ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés), ou bien R représente un groupe de la formule suivante:: où R , R7, R8 et R9 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux aliphatiques, R10 représente un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique et M représente un cation. La portée de l'invention s'étend également aux composés dans lesquels R représente le groupe à savoir le produit de dimérisation obtenu par l'oxydation d'un composé de la formule (II) dans laquelle R représente un groupe thiol (-SH). Ainsi, par exemple, lorsque n'importe lequel des groupes R2, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 et R10 est un radical aliphatique, ce peut être un groupe alkyle, alcényle ou alcy nyle, qui contient de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle qui peut conporter de 3 à 7, de préférence 5 ou 6, atomes de carbone; lorsque n'importe lequel des groupes R2, R3, R4, R5 et R10 représente un radical araliphatique ou aromatique, il représente, de préférence, un groupe aralkyle qui peut posséder de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ou un groupe aryle, les noyaux dans de tels radicaux aryle et aralkyle étant, de préférence, monocycli ques, par exemple phényle; lorsque l'un des groupes R2 et R3 représente un radical hétérocyclique, il peut, de préférence, contenir un noyau hétérocyclique à 5-7 chaînons attachés par l'intermédiaire d'un atome de carbone, contenant un ou plu sieurs hétéroatomes, tels que l'azote, le soufre ou ltoxy- gène et il peut porter un ou plusieurs radicaux alkyle qui peuvent posséder de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple, le radical méthyle. De tels noyaux hétérocycliques peuvent faire partie d'un système dicyclique et, dans ce cas, ils peuvent compor ter des hétéroatomes dans les deux noyaux. Lorsqu'un atome d'azote est présent dans le système à noyau hétérocyclique, ce peut être sous la forme du N-oxyde. A titre d'exemples de noyaux hétérocycliques R2 et R7, on peut citer les groupes thiadiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, benzimidazolyle, benzthiazolyle, benzoxazolyle, triazolopyridyle, purinyle, pyridyle ou pyrimidyle. De tels groupes identifiés ci-dessus peuvent euxmêmes porter des substituants, comme des radicaux hydroxyle ou hydroxyle substitué, carboxyle ou carboxyle substitué, amino ou amino substitué, ou des groupes azido, mercapto, cyano ou nitro. Les noyaux hétérocycliques portant des substituants du type hydroxy, mercapto ou amino peuvent exister sous des formes tautomères. Lorsque le groupement NR4R5 représente un noyau hétérocyclique, celui-ci peut, par exemple, contenir de 5 à 7 atomes cycliques, y compris un ou plusieurs autres hétéroatomes, par exemple, des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et peut être, par exemple, un groupe pypéridino, pipérazino, morpholino ou thiamorpholino et peut porter un ou plusieurs groupes alkyle qui peuvent posséder de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple, le radical méthyle. Les groupes hydroxy substitués tels que mentionnés plus haut, comprennent des groupes hydroxy acylés et éthérifiés. Dans l'ensemble, les groupes hydroxy acylés peuvent répondre à la formule suivante: R11CO2 dans laquelle R11 représente un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique, tandis que les groupes hydroxy estérifiés peuvent répondre à la formule: R110 dans laquelle R11 possède les significations précitées. Les groupes carboxyle substitués peuvent rópondre à la formule suivante: COOR11 dans laquelle R11 possède le signifioations précitées, tandis que les groupes amino substitués peuvent répondre à la formule: NR4R5 telle que définie plus haut, l'un des symboles R4 et R5 étant différent d'un atome d'hydrogène, ou à la formule: NR4R5R11A dans laquelle R4, R5 et R11 possèdent les significations précitées autres que l'hydrogène et A représente un anion, par exemple, un anion halogénure, par exemple, chlorure, bromure ou iodure; sulfate; phosphate; carboxylate, par exemple, acétate; ou hydrocarbyl sulfonate, par exemple, tosylate ou mésylate. A peut également représen- ter le groupe 21 lorsque R1 représente le radical C00 e. .Les groupes R4, R5 et R11 préférés sont des radicaux alkyle en C1-C4 , par exemple, le radical méthyle. Les sels conformes à la présente invention englobent des sels avec des bases inorganiques, tels que des sels avec des métaux alcalins, par exemple, les sels de sodium, de potassium et de lithium, les sels avec des métaux alcalinoterreux, par exemple, les sels de calcium et de magnésium et les sels d1ammonium, comme aussi les sels avec des bases organiques, par exemple, les sels d'ammonium substitués (par exemple les sels avec des amines). Lorsque plus d'un groupe acide est présent, il est bien évident que des mono- ou di-sels sont possibles. Le cation M peut, par exemple, être un cation de métal alcalin, de métal alcalino-terreux, d'ammonium ou d > am- monium substitué, par exemple, le sodium. Lorsque R1 représente un groupe carboxyle estérifié et que R porte une charge positive, par exemple, comme ctest le cas du groupe ou lersque R porte un groupement -NR4R5R11 où R4, R5, R6 > R7, R R8, R9 et R11 possèdent les significations susmentionnées y compris l'hydrogène), les anions associés peuvent, par exemple, être tels que définis plus haut à proposé de A. Lorsque R1 porte un groupe carboxyle, ces composés peuvent exister sous la forme de bétaines. Lorsque R représente un groupe -SR2, -SO.R2 ou -SO2.R2 R4 représente, de préférence, un groupe alkyle en C1-C4; un groupe alkyle en C1-C4 substitué par un radical azide. cyano, hydroxy, ou alcoxy en C1-C4, par exemple, éthoxy, ou par un groupe carboxyle ou un sel de ce dernier (par exemple, tel que décrit plus haut), ou un groupe alkyle en C1-C4' par exemple, éthyle, ou un ester de ce dernier, ou par un groupe amino ou amino substitué par jusqu'à trois radicaux alkyle en C1-C4, par exemple, méthyle; un groupe hétérocyclique attaché par l'intermédiaire d'un atome de carbone, bicyclique ou, de pré sérance, monocyclique, qui contient de 5 à 7 atomes dans chaque cycle et de I à 3 doubles liaisons dans chaque cycle et un total de jusqu'à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et qui peut être substitué par des grou pes alkyle en C1-C4, par exemple, méthyle, hydroxy, mercapto ou amino et, lorsqu'un atome d'azote est présent dans un noyau aromatique, les N-oxydes correspondants; un groupe phényle; ou un groupe phényle substitué par un groupe amino ou nitro. Lorsque Y représente un groupement -SC=Y,R3 dans lequel R représente de l'oxygène ou du soufre, R3 représente, de préférence, un groupe alkyle en C1-C4; un groupe phényle, un groupe alcoxy en C1-C4, par exemple, éthoxy; un groupe pyridyle ou un groupe N-alkyl(C14)pyridinio, par exemple, N-méthylpyridinio; ou un groupe de la formule -NR4R5, dans laquelle R4 et R5 qui peuvent identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle en C1-C4, par exemple méthyle, ou représentent, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique, monocyclique, saturé, à 5-7 chaînons, qui peut contenir un atome dToxygène, de soufre ou d'azote à titre d'hétéroatome supplémentaire et qui peut être substitué par un ou deux groupes alkyle en C1-C4, par exemple, méthyle. R6, R7, R8 et R9 représentent tous, de préférence, des atomes d'hydrogène. R1O représente, de préférence, un groupe phényle. A titre d'exemples illustratifs des groupes R, on peut citer les radicaux suivants: mercapto, méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, allylthio, propargylthio, 2-aminoéthylthio, 2-azidoéthylthio, 2-hydroxyéthylthio, 1-éthoxyéthylthio, cyanométhylthio, carboxyméthylthio, méthoxycarbonyulméthylthio, 4-nitrobenzyloxycarbonylméthylthio, cyclohexylthio, benzylthio, phénéthylthio, tétrahydropyrannylthio, phénylthio, 4-nitrophénylthio, 4-aminophénylthio, 2-pyridylthio, 3-pyridylthio, 4-pyridylthio, 1-oxidopyrid-2-ylthio, 1-oxydopyrid-4-ylthio, 1-méthyl-1,2,3,4- tétrazole-5-ylthio, 5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-ylthio, 1,2,3triazole-4-ylthio, 1,2,4-triazole-3-ylthio, 2,3-dihydro-4méthyl-3-oxo-1,2,4-triazole-5-ylthio, 1-méthyl-2-pyridiniothio, 1-méthyl-3-pyridiniothio, 1-méthyl-4-pyridiniothio, 2-pyrimidylthio, 6-purinylthio, 4,5-dihydrothiazole-2-ylthio, 5-amino1,3,4-thiadiazole-2-ylthio, 5-mercapto-1,3,4-thiadiazole-2ylthio, méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, phénylsulfinyle, 2-azidoéthylsulfinyle, 2-aminoéthylsulfinyle, 2-hydroxyéthylsulfinyle, cyanométhylsulfinyle, méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, phénylsulfonyle, méthoxycarbonylméthylsulfonyle, 4-nitrobenzyloxycarbonylméthylsulfonyle, carboxyméthylsulfonyle, 4-nitrophénylsulfonyle, 4-méthylphénylsulfonyle, 4-aminophénylsulfonyle, 2-azodiéthylsulfonyle, 2-aminoéthylsulxonyle, éthoxythiocarbonylthiocarbamoylthio, N-méthylcarbamoylthio, N, N-diméthylcarbamoyl- thio, thiocarbamoylthio, N-méthylthiocarbamoylthio, N, N- diméthylthiocarbamoylthio, 1,3-diméthylimidazoliotbio, 2-di méthylaminothio, diméthylaminométhylthio, 4-méthylpipérazine-1-ylthiocarbonxylthio, 1,1-diméthyl-4-pipérziniothio carbonylthio, thiobenzoylthio, benzoylthio, thioacétylthio, acétylthio, pyrid-2-ylcarbonylthio, pyrid-3-ylcarbonylthio, pyrid-4-ylcarbonylthio, 1-méthyl-3-pyridiniocarbonylthio, phénylsulfonylthio, thiocyanato, thiosulfato ou thiouronium. Les composés dans lesquels R porte une charge positive, par exemple, dans lesquels R représente un groupe 1méthylpyridiniothio, peuvent exister sous la forme de bétoines lorsque R1 représente un groupe carboxyle; lorsque R1 représente un groupe carboxyle estérifié, des anions seront pré sents, 'comme on l'a décrit plus haut. En général, on préfère ces composés sous la forme des acides libres et de leurs sels. Les esters conformes à la présente invention peuvent se représenter comme étant des composés de la formule (II) dans laquelle R1 représente un groupe COOR12 où R12 représente un groupe organique qui peut commodément provenir d'un alcool (aliphatique ou araliphatique), d'un phénol, d'un silanol ou d'un stannanol. Un tel alcool, phénol, silanol ou stannanol utilisé pour estérifier le groupe carboxyle ne contient, de préférence, pas plus de 24 atomes de carbone, Par conséquent, le groupe R12 peut deprésenter un radical alcényle ou alkyle substitué ou non substitué, à chaîne droite ou à chalne ramifiée, comportant, de préférence, de 1 à 8 atomes de carbone, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, butyle, sec-butyle tert-butyle ou allyle, les substituants souhaitables étant, par exemple, des radicaux alcoxy, par exemple méthoxy; des halogènes, c'est-à-dire le fluor, le chlore, le brome ou l'iode; des radicaux cyano, acyloxy, par exemple, alcanoyloxy, tels qu'acétoxy ou pivaloyloxy, ou alcoxycarbonyloxy, tels qu'étboxycarbonyloxy; acyle, par exemple, -bromo- benzoyle et alcoxycarbonyle, par exemple, éthoxycarbonyle; un groupe aralkyle possédant jusqu 20 atomes de carbone, en particulier, arylméthyle, par exemple, benzyle ou benzyle substitué, les substituants appropriés étant des halogènes, par exemple le chlore; des radicaux nitro, par exemple, o- ou p-nitro; des radicaux cyano; des radicaux alcoxy, par exemple, p-méthoxy ou alkyle, par exemple, p-méthyle; un groupe diphénylméthyle ou triphénylméthyle ou un groupe fur-2-ylméthyle, thién-2-ylméthyle ou pyrid-4-ylméthyle dont les hétérocycles peuvent également être substitués, par exemple, par un groupe alkyle en C1-C4, de préférence, méthyle; un groupe aryle possédant jusqu'à 12 atomes de carbone, par exemple, un groupe phényle ou phényle substitué, des substituants appropriés étant des halogènes par exemple le chlore; des radicaux nitro, par exemple o- ou -nitro; des radicaux cyano; des radicaux alcoxy, par exemple, p-méthoxy ou des radicaux alkyle, par exemple, méthyle; un groupe cycloalkyle ne contenant pas plus de 12 atomes de carbone, par exemple, adamantyle; un groupe hétérocyclique ne contenant pas plus de 12 atomes de carbone, lthétéroatome étant, par exemple, l'oxygène, comme c'est le cas du groupe tétrahydropyrannyle ou phtalidyle; un groupe stannyle possédant jusqu 24 atomes de carbone, par exemple, un groupe stannyle portant trois substituants qui peuvent être identiques ou différents et être choisis parmi les radicaux alkyle, alcényle, aryle, aralkyle, cycloalkyle, alcoxy, ou aralcoxy, de tels radicaux englobent les groupes méthyle, éthyle, propyle, n bityle, phényle et benzyle;; ou un groupe silyle possédant jusqu'à 24 atomes de carbone qui peut porter trois radicaux qui peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi les groupes alkyle, alcényle, cycloalkyle, aralkyle et aryle. De tels groupes sont, de préférence, des radicaux alkyle en C1-C4, par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle ou t-butyle. Les composés conformes à la présente invention font, dans l'ensemble, preuve d'une activité inhibitrice des ss-lacta- mases et sont intéressants pour la protection d'antibiotiques ?-lactamiques sensibles à une hydrolyse par des ?-lactamases. Les acides, sels et esters métaboliquement labiles conformes à la présente invention possèdent également, en général, une activité antibiotique contre des organismes Grampositifs et, dans certains cas contre des organismes Gramnégatifs. Le terme "sels ", tel qu'on l'utilise dans le présent mémoire et les revendications qui le terminent, englobe les sels du type carboxylate dans lesquels R1 représente un groupe carboxyle (y compris les sels internes, c'est-à-dire les bétaSnes, lorsque R porte un groupe basique), comme aussi les sels d'ammoniun quaternaire et les sels addition d'acides des composés dans lesquels R porte un groupe -NH2 ou lorsque R représente un radical carboxyle estérifié. Lorsque l'ester du type 3-carboxylate est métaboliquement labile, l'acide apparenté est engendré in vivo.Comme exemples de tels esters, on peut citer les esters phtalidyliques et les esters acyloxyméthyliques, par exemple, les esters alcanoyloxyméthyli- ques, tels que les esters acétoxyméthyliques et pivaloyloxy- méthyliques et les esters a-alcoxycarbonyloxyalkyliques, tels que les ters 1-éthoxycarbonyloxyéthyliques, Les composés conformes à l'invention dont la demanderesse a pu démontrer l'activité antibiotique, sont actifs contre des microoraganlsmes Gram-positifs, par exemple, contre des souches de Staphylococcus aureus et également contre des souches de certains organismes Gram-négatifs, tels que Faemophilus influenzae.Certains des composés, à savoir ceux de la formule- (Il) dans laquelle R représente un groupe méthylthio, éthylthio, acétylthio, 5-méthyl-1,3,4-thiaeiazole- 2-ylthio, 1-oxydopyrid-2-ylthio, 1-oxydo-pyrid-4-ylthio, éthylsulfinyle, 1 -méthyl-4-pyridinîothio, 2-hydroxyéthylthio, 2-aminoéthylthio, méthylsulfinyle, méthylsulfonyle ou carbamoylthio, thiocarbamoylthio, N-méthylthiocarbamoyltbio, 1-méthyl-3-pyridinicthio, cyanométhylthio ou carboxyméthylsulfonyle et R1 représente un sel du groupe carboxyle, possèdent également une activité contre des organismes Gram-négatifs, y compris des souches des microorganismes suivants:Escherichia coli, Salmonella typhimurium, ShiZella sonnez, Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens et Providencia species. Les nouveaux acides et leurs sels et esters sont stables vis-à-vis de l'action de ss-lactamases engendrées par des organismes Gram-positifs, par exemple, celles produites par Staphylococcus aureus et vis-à-vis des ss-lactamases produites par des organismes Gram-négatiSs. Comme on l'a indiqué plus haut, les nouveaux acides et leurs sels et esters possèdent généralement aussi le pouvoir d'inhiber les P-lactamases, par exemple, celles engendrées par des organismes Gram-positifs, par exemple, celles produites par des souches de Staphylococcus aureus et les ss-lactamases engendrées par des bactéries Gram-négatives, par exemple, par des souches de Proteus mirabilis, Escherichia coli, Proteus morganil, klebsiella aerogenes, Salmonella typhimurium, Haemophilus influenzae et Neisseria gonorrhocsc.Les composés dans lesquels R représente un groupe thiouronium non substitué (forme bétavne), ou un groupe thiobenzoylthio ou méthylsulfinyle (forme sel de sodium) sont tout particulièrement intéressants pour inhiber la ss-lactamase engendrée par Enterobacter cloacae P99. Certains des composés conformes à la présente invention, y compris les composés de la formule II dans laquelle R3 représente un groupe carboxyle et R représente un groupe pyrid-2-ylthio, méthylthio, éthylthio, 5-méthyl- 1,3, 4-thia- diazole-2-ylthio ou phénylthio et leurs sels, sont également bien absorbés lorsoqu'on les administre par la voie orale, ainsi que l'ont montré des études réalisées sur des souris. Des composés de ce genre présentent de l'intérêt pour être utilisés en combinaison avec des antibiotiques P-lactamiques à la fois injectables et bien absorbés par la voie orale qui font preuve d'une sensibilité aux -lactamases engendrées par des organismes Gram-positifs et/ou Gram-négatifs. Les nouveaux antibiotiques et leurs sels physio logiquement acceptables et leurs esters métaboliquement labi les physiologiquement acceptables peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec un antibiotique ss-iactanique, de préférence, un antibiotique ss-lactamique à large spec tre, qui peut être d'un t=noe classiquement administré par la voie orale ou parentérale. L'utilisation des acides antibiotiques et de leurs sels physiologiquement acceptables est tout particulièrement préférée. Comme exemples d'antibiotiques ss-lactamiques à large spectre absorbés par la voie orale, on peut citer les antibiotiques suivants: céphalexine, céphaloglycine, ampicilline et amoxycilline et leurs esters absorbés par la voie orale, par exemple, les esters acyloxyméthyliques et phtalidyliques et les esters absorbés par la voie orale de la carEéni- cilline et de la ticarcilline, par exemple, les esters indanyliques et phényliques. Comme antiobiotiques ss-lactamiques à large spectre qui ne sont pas absorbés par la voie orale, on peut citer les antibiotiques suivants: carbénicilline, ticarcilline, céphalothine, céphaloridine, céfazoline, céphacétrile et céphapyrine.Comme exemples d'antibiotiques -lactamiques à spectre étroit, on peut citer la pénicilline G, la pénicilline V, le mécilliname et le pivmécillîname, Les antibiotiques susmentionnés peuvent également se présenter sous la forme de leurs esters métaboliquement labiles, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et/ou leurs solvates. Des combinaisons des composés actifs conformes à l'invention avec, par exemple, l'ampicilline, ont, en général, une activité de potentialisation contre les souches de Staphylococcus aureus productrices de ss-lactamases. Les composés qui présentent une activité contre des microorganismes Gram-négatifs, lorsqu'on les utilise en combinaison avec des antibiotiques ss-lactamiques sensibles aux $-lactamases, par exemple, les pénicillines ou les céphalosporines, ont, en général, une activité de potentialisation contre les souches productrices de ss-lactamases des microorganismes suivants: Escherichia coli, Clebsiella aerogenes, Proteus mirabilis, Salmonella tychimurium, Shigells sonnei, Proteus morganil et Proteus vulgaris. Les composés actifs conformes à l'invention peuvent s'utiliser, seuls ou en combinaison avec un autre antibiotique -lactamique, pour le traitement de diverses maladies des autres humains et des animaux, provoquées par des bac bries pathogenes, comme des infections des voies urinaires et des infections des voies respiratoires. Lorsque le groupe rient uster 3-carbozylique d'un composé de la formule (II) est aisément scindé, par exemple, par hydrolyse ou par réduction, sans entraîner d'altération importante du reste de la molécule, des esters de ce genre sont tout particulièrement intéressants comme dérivés à fonction carboxyle protégée des acides apparentés.Certains esters du type 3-carboxylate peuvent s'utiliser pour la purification ou pour la caractérisation des acides conformes à l'invention ou comosse intermédiaires à fonction carboxyle protégée destinés à préparer d'autres dérivés. Des esters qui sont tout particulièrement intéressants à titre d'intermédiaires à fonction carboxyle protégée et que l'on peut principalement utiliser pour cette raison, englobent les esters arylméthyliques, tels que décrits-plus haut, en particulier, les esters benzyliques p-nitrobenzyliques, benzhydrylîques et trityliques, comme aussi les esters stannyliques, par exemple les esters tri-n-butylstannyliques. Des composés tout par viculièrement préfér~és de la formule (II) en raison de leur activité, sont ceux dans lesquels R représente un groupe méthylthio, éthylthio, 2-hydroxyéthylthio, 1-méthyl-4-pyridiniotbio, 1-méthyl-2-pyridiniothio, I -méthyl-3 pyridiniothI o méthylsul finyl e, mêthyl sul fonyle, éthylsulfinyle, 2-aminoéthylthio ou cyanométhylthio et R1 représente un groupe carboxyle et ses sels. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques-(y compris les compositions phar.- maceutiques vétérinaires) contenant au moins l'un des acides, sels physiologiquement acceptables ou esters métaboliquement labiles d'un composé de la formule (II) conforme à la présente invention. En raison de l'action protectrice décrite plus haut, les compositions peuvent avantageusement conteiiir d'autres auti- biotiques ss-lactamiques, les antitiotiques ss-laotamiques absorbés par la voie orale étant particulièrement préférés lorsque le composé conforme à l'invention est étalement absorbé par la voie orale.Les compositions peuvent normalement contenir un ecinient ou véhicule pharmaceutique (compris vétérinaire). Les compositions peuvent, par exemple, prendre la forme de poudres, de comprimés, de capsules, de pastilles, de solutions et de sirops convenant à l'administration par la voie orale et peuvent comprendre, par exemple, de ltami- don, du lactose, du talc, du stéarate de magnésium, de la gélatine, de l'eau distillée et des agents de nise en suspension, de dispersion, des émulsifs, des colorants et des agents d'aromatisation. Les composés actifs peuvent aussi entrer dans la fabrication de compositions rectales, comme des suppositoires ou des lavenents médicamenteux. Les composés actifs conformes à l'invention peuvent aussi se présenter sous une forme convenant à l'injection. C'est ainsi que les composés peuvent être introduits dans des ampoules et doivent subir une reconstitution avant l'emploi, éventuellement ensemble avec un autre antibiotique ss-lactami- que. En général, le rapport pondéral du nouvel antiboit- que ou sel ou ester de ce dernier à l'antibiotique -lactamique à protéger varie de 10:1- à 1:10, de préférence, 5:1 à 1:5, plus avantageusement encore, 2:t à 1:2. Les composés actifs conformes à l'invention s'administrent généralement en une dose quotidienne totale de 50 mg à 20 g, de préférence, de 100 mg à 10 g, que l'on peut subdiviser en doses prises de 1 à 4 fois par jour. Lorsque la composition contient un autre antibiotique -lactamique, la quan- tité totale de l'antibiotique -lactamique varie, de préférence, de 100 mg à 20 g que l'on peut, à leur tour, subdiviser en doses prises de 1 à 4 fois par jour. Les doses unitaires contiennent, en général, 12,5 g à 5 g, de préférence, 50 mg à Ig, d'ingrédient actif conforme à l'invention, lorsqu'on l'utilise seul et 25 mg à 5 g, de préférence, 100 mg à 1 g, drantibioti- que ss-lactamique total, lorsqu'un autre antibiotique est déjà présent. La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'un composé de la formule (II) telle que définie plus haut, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de la formule (III): (dans laquelle X représente un atome ou un groupe pouvant etre aisément déplacé et R1 représente un groupe carboxyle estérifié tel que défini plus haut) sur un composé nucléophile sulfuré, par exemple, un composé de la formule RH dans laquelle R possède les significations précitées, ou un sel d'un tel composé, et, si cela se révèle nécessaire, en présence d'un agent fixant les acides, la réaction en question étant suivie, si cela se révèle nécessaire, lorsque l'on souhaite obtenir un acide libre, d'une scission du groupe carboxyle estérifié R1 et, lorsque l'on souhaite obtenir un sel, d'une formation du sel en question. Le substituant X pouvant autre aisément déplacé dans le composé de la formule (ici) peut être, par oxQrle, un atome d'halogène (par exemple chlore, brome ou iode) ou un groupe acyloxy, tel qu 'un radical sulfonyloxy ou carbonyloxy araliphatique, aromatique ou aliphatique, contenant, par exemple, de 1 à 20 atomes de carbone.Le groupement aliphatique ou aromatique d'un tel radical sulfonyloxy peut, par exemple, être un groupe alkyle (par exemple en C1 C8) qui peut être substitué par un atome d'halogène, par exemple de fluor ou de chlore, ou un groupe aryle (par exemple en C6-C15) qui peut porter des substituants du type alkyle, par exemple, méthyle, alcoxy, par exemple, méthoxy ou du type halogene, par exemple, brome.Le groupement aliphasique ou aromatique d'un tel groupe carbonyloxy peut etre par exemple, un groupe alkyle (par exemple en C1-C8), de préférence, substitué par un ou plusieurs atomes dthalogène, par exemple le chlore ou le fluor, ou un groupe aryle (par exemple en C6-C15), éventuellement substitué par, par exemple, un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes nitro. De tels groupements acyloxy peuvent, par conséquent, comprendre les radicaux dichloracétoxy, méthyloxy, fluorométhanesulfo nyloxy, tosyloxy ou phénylsulfonyloxy. X représente, de préférence, le chlore ou le brome dans les composés de la formule (III). Lorsque R représente un groupement -5H, le composé nucléophile sulfuré sera avantageusement un ion hydrosulfure engendré par un sel du composé en question, par exemple, un sel de métal alcalin, de métal alcalino-terreux, d'ammonium ou d'ammonium substitué.Comme amines convenant à la forme de sels d'ammonium substitué, on peut citer des amines simples, comme les trialkylamines, par exemple, la triéthylamine, ou des amines plus complexes, telles que, par exemple, le 3-azabicyclo[3,2,2]nonane. il est également possible d'utiliser un sel du type dithiocarbonate pour engendrer des ions trithiocarbonate à titre de composé nucléophile sulfuré, cette opération étant suivie de la décomposition du trithiocarbonate engendré par protonation, par exenple, en se servant d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique, afin d'obtenir le composé du type SH souhaité.Le sel du type trithiocarbonate peut, par exemple, être un sel de métal alcalin, de métal alcalino-terreux, d'ammonium ou d'ammonium substitué du type écrit pour les hydrosulfures. Dans ces réactions, X dans le composé de départ de la formule (III) est, de préférence, un halogène. La réaction avec l'hydrosulfure ou le trithiocarbonate s'effectue, de préférence, dans un solvant dipolaire aprotique, par exemple, un solvant du type amide, tel que le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphoramide, du type sulfoxyde, par exemple, le sulfoxyde de diméthyle; ou du type sulfone, par exemple le sulfolane. On peut également utiliser une cétone, par exemple, l'acétone, un alcool, par exemple, l'méthanol ou un éther, par exemple, le tétrahydro- furanne ou le 1,2-diméthoxyéthane. La réaction s'effectue normalement à une température variant de +10 C à -400C, avantageusement égale à environ 0 C. On peut trouver comi:rde de.préparer lthydrosulfure ou le trithiocarbonate et de le faire réagir sur le composé de la formule (ici) in situ. Pour la préparation des composés du type thiol conformes à l'invention en utilisant un hydrosulfure, l'hydrosulfure peut titre preparé par l'addition d'un excès d'acide sulfhydrique, sous la forme de solution ou sous la forme gazeuse, à une solution d'une base, cette opération étant suivie de l'addition de la matière de départ de for- mule (III) On peut préparer un trithiocarhonate sel par addition consécutive d'acide sulfhydrique et de sulfure de carbone à une solution d'une base dans un solvant approprié, par exemple l'un de ceux décrits plus haut, qui peut commodément contenir de l'eau à titre de co-solvant. Afin d'empêcher toute possibilité d'oxydation du thio en disulfure, il peut être souhaitable d'effectuer la réaction précitée sous la protection d'un gaz inerte, par exemple l'azote. Lorsque dans les réactions décrites plus haut, le disulfure est formé et qu'un thiol est nécessaire, le disul fure peut être converti en la forme thiol par réduction modérée, par exemple, en utilisant un agent réducteur à métal disolvant, tel que le zinc dans l'acide chlorhydrique. afin de préparer un bisulfure de la formule (II), on peut soumettre le thiol à une oxydation modérée, par exemple, en utilisant de l'iode. Dans la forme acide ou sel, on peut également oxyder le thiol en disulfure à l'aide d'oxygène atmosphérique. Lorsque le composé de la formule RH est un acide, ctes-a-dire qu'il répond à la formule R3.C=Y.St ou R2.SO2H, le réactif préféré est un sel de ce dernier, par exemple, un sel de métal alcalin, tel que le sel de sodium, de potassium ou de lithium, ou un sel ammonium ou d'ammonium substitué. Lorsque le composé de la formule RH est un thiol on peut le faire réagir sous la forme d'un sel. Lorsque le réactif de formule RH qui est ajouté ne se présente pas sous la forme de sel, il est nécessaire qu'un agent pouvant fixer l'acide HZ libéré soit présent, par exemple, une base inorganique, telle qu'un carbonate de métal alcalin, une base organique, telle qu'un alcoolate de métal alcalin, par exemple, le t-butylate de sodium ou de potassium, une base azotée ter tiare, -telle au'une trialkylsuine, pa: exemple, la triéthylamine ou une base hétérocyclique, telle que la pyridine ou la collidine.Lorsque le composé de formule RH est un thiol, la présence d'un sel d'argent, tel que le nitrate d'argent, peut être avantageuse pour faciliter l'élimination du substituant X, en particulier lorsque ce dernier est un halogène. Lorsque R représente un groupe le composé précité de la formule (III) sera amené à réagir sur une thiourée sur une thiourée de la formule De maniere similaire, lorsque R doit être un groupe R2S où R2 représente un groupe hétérocyclique aromatique, le r6actif de la formulo r2SH peut exister sous la forme tautomère comme une thione, par exemple, comme c'est le cas de la pyrid-4-thione qui réagit pour engendrer. un dérivé du type pyrid-4-ylthio. Lorsque R doit être un groupe -SCN, S2O3M ou -S.SO2R10, lc composé précité de la formole (III) sera amené à réagir sur un sel du type thiosulfonate, thiosulfate ou thiocyanate approprié, par exemple un sel de mé tal alcalin, tel qu'un sel de sodium ou un sel de potassium, ou un sel d'amine.De préférence, on effectue la réaction dans un solvant polaire, par exemple, un solvant du type amide, tel que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, un solvant du type nitrile, tel que l'acétonitrile, ou un solvant du type sulfoxyde, tel que le sulfoxyde de diméthyle. D'autres solvants que l'on peut utiliser englobent, par exemple, des esters, par exemple, l'acétate d'éthyle, des éthers, par exemple, le tétrahydrofuranne, des cétones, par exemple, l'acétone et les hydrocarbures chlorés, par exemple, le, chlorure de méthylène. Présente un intérêt pour la préparation de composés de la formule (II) (dans laquelle R représente un groupe alkylthio, alkylthio substitué ou acylthio), la réaction d'un composé de la formule (II) dans laquelle R représente un groupe -SH sur un agent d'alkylation ou d'acylation, Cette réaction est tout particulièrement intéressante pour la préparation de composés de la formule (il) dans laquelle R représente un groupe alkyltiiio ou alkyltXlio substitué. R1 dans cette réaction est, de préférence, un groupe carboxyle estéri- fié.L'expression "agent d'alkylation", talle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire et les revendications qui le terminent, englobe également des réactifs servant à introduire des groupes alkyle substitués, comme des groupes hydroxyalkyle, azidoalkyle, aninoalkyle, aminoalkyle substitué, cyanoalkyle, alcoxyalkyle et aralkyle, aussi bien que des groupes cycloalkyle ou des groupes hétérocycliques. Comme agents d'alkylation appropriés, on peut citer les halogénures d'alkyle,par exemple, l'iodure de méthyle ou l'iodure d'éthyle, ou le bromure de benzyle, ou des sulfates d'alkyle, par exemple, le sulfate de diméthyle; on fait réagir ces réaetifs en présence d'une base. Conviennent également pour l'introduction de groupes aryle substitués, des oxyrannes, des aziridines, des éthers vinyl alkyliques ou vinyl alkyliques substitués, par exemple, l'éther vinyl éthylique, comme aussi des éthers vinyliques cycliques, comme le dihydropyranne, ou des sels d'alkùnedialkyl ammonium, tels que l'iodure de méthylènediméthylammonium. Comme agents d'acylation convenables, on peut citer des composés de la formule q3.C=Y.E dans laquelle E représente un substituant pouvant être aisément éliminé, par exemple, un atome d'halogène ou un groupe acyloxy et R3 et Y possèdent les significations précitées. On effectue, de préférence, cette réaction en présence d'un agent fixant les acides, par exemple, la pyridine. Les réactions d'alkylation qui exigent une base, par exemple, celles utilisant des réactifs du type halogénure ou sulfate, peuvent s1 effectuer sous la forme d'une réaction à une seule phase liquide ou d'une réaction à deux phases li- quides.Ces bases convenant à l'emploi pour la mise en oeuvre de la réaction à phase liquide unique englobent les alkyl métaux alcalins, les aryl métaux alcalins, les disilylamidures, les dialkylamidares, Izs alcoolates et les hydrures de métaux alcalins, par exemple, les hydrures de sodium, de potassium ou de lithium, les alcoolates de sodium, de potassium ou de li- thium, ou les dialkylamidures de lithium, les disilylamidures de lithium, les alkyllithium ou les aryl lithiums. En général, il est préférable d'utiliser une base aussi faible que possible qui soit efficace pour la mise en oeuvre de la réaction. Les bases préférées sont celles qui possèdent un faible caractère nucléophile dans les conditions de la réaction. La réaction à phase unique s'effectue, de préférence, dans un solvant aprotique. De tels solvants englobent, les éthers, par exemple, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le 1,2-diméthoxyéthane; des mélanges d'éthers et d'amides (par exemple hexaméthylphosphoramide ou diméthylformamide), des sulfoxydes (par exemple, sulfoxyde de diméthyle), ou des sulfones (par exemple, sulfolane). il est souhaitable que l'alkylation à phase unique soit effectuée à une température variant de -800C à +200C, de préférence, variant de -700C à OOC. Un procédé d'alkylation préféré consiste à utiliser un système à deux phases et un agent de transfert de phase. Les solvants proférés sont l'eau ensemble avec un solvant non miscible à l'eau, tel qu'un hydrocarbure halo- géné, par exemple, le chloroforme ou le dichlorométhane. On peut utilise des cydrocarbures, tels que le benzine ou le toluène, au lieu d'hydrocarbures halogénés. Le réactif de transfert de phase est normalement un hydroxyde d'ammonium quaternaire, comme 1 hydroxyde de tétra-n-butylammonium. On peut aussi utiliser une base hydrosoluble, telle qu'un hydro xyde de métal alcalin, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, ou un hydroxyde de métal alcalinoterreux, par exemple, l'hydroxyde de baryum, en même temps qu'un catalyseur de transfert de phase. II est préférable d'utiliser le thiol et la base hydrosoluble en un rapport approximativement stocchiométrique. Les catalyseurs de transfert de phase convenables englobent les hydrosulfates, les sulfates et les halogénures ammonium quaternaire et les sels du type phosphonium, Il est préférable que le cation ammonium quaternaire ou phosphonium soit très grand, contre nant, par exemple, au moins 12 atomes de carbone.Des cata- lyscurs appropries anglobent le chlorure de tétra-n-butylammoniu, le bromure de benzyltriéthylammonium ou le chlorure de méthyltricaprylammonium ou des sels de phosphonium, comme le bromure ou le chlorure de brzyltriphénylphosphonium, On effectue, de préférence, l'alkylation à deux phases dans une gamme de températures variant de -15 à +500C, avantage sement de O à 350C. Dans un autre type de réaction à deux phases, on peut faire réagir le thiol sur l'agent d'alkylation et une base hydrosoluble dans un système à hydrocarbure halogéné utilisant un éther couronne pour effectuer le transfert de phase.Un éther couronne est un polyéther macrocyclique, constitué, par exemple, d'un certain nombre d'unités éthylèneoxy liées pour former un cycle, le diamètre interne du cycle étant approximativement celui d'un ion d'un métal particulier, par exemple, le sodium ou le potassium, qui doit être transféré à travers la phase limite. En général, 6 unités éthylèneoxy (18-couronne -6) conviennent pour entraîner un ion potassium, tandis que 5 unités éthylèneoxy (15 couronne -5) conviennent pour le sodium. Les unités éthylèneoxy peuvent porter des substituants, par exemple, des groupes phényle ou cyclohexyle.Les deux systèmes les plus avantageux sont l'eau/ dichlorométhane avec l'hydroxyde de potassium/dibenzo- ou dicyclo-hessyl-18-couronne -6 ou le carbonate de potassium/I 8- couronne -6. Lorsque l'un ou plusieurs des réactifs7 par exemple, la base, ne sont pas solubles dans le ou les solvants utilisés pour la mise en oeuvre de la réaction, on peut utiliser l'ether couronne pour effectuer le transfert de phase du ou des réactifs de la phase solide à la phase liquide.De telles réactions de transfert à phase solide/liquide peuvent s1effec- tuer dans un solvant non miscible à l'eau, tel que décrit plus haut, en présence ou en ltabsence d'eau à titre de cp-solvant. On peut également préparer les thioéthers conformes à l'invention (formule II, R-SR2) par réaction d'un ester de l'acide de formule (I) sur un disulfure de la formule R2SSR2 dans laquelle R2 possède les significations précitées, en présence d'un composé de phosphore trivalent.Le composé de phosphore trivalent peut être représenté par la formule PR13R14R15 dans laquelle R13 et R14 qui peugent être identiques ou diffé rentra, représentent des groupes hydrocarbyle, hydrocarbyloxy ou hydrocarbylamino, par exemple, des groupes alkyle, alcoxy ou dialkylamino, les grouses alkyle possédant, de préféraoce, de 1 à 6 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, méthyle, n-butyle ou -t-buts.le, ou des groupes aromatiques, de préf-ren- ce, des groupes monocycliques, comme les groupes phényle, tolyle, phénoxy ou tolyloxy ou des groupes diarylamino et R15 représente un autre groupe tel que défini pour R13 et R14 ou un groupe hydroxyle. Des réactifs particuliers de ce type sont les phosphites de di- et de trî-alkyle, ou, plus avantageusement, les phosphines trisubstituées; des agents co}zzodes sont les tri-n-butyl, tri-n-oc-yl et triphényl phosphines ainsi que le phosphite de triméthyle et de triéthyle.La réaction s'effectue également, de préférence, dans un solvant polaire, par exemple un solvant du type amide substitué, tel que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, un solvant du type nitrile, tel que l'acétonitrile ou un solvant du type sulfoxyde, tel que le sulfoxyde de diméthyle. D'autres solvants que l'on peut utiliser comprennent, par exemple, des esters, par exemple, l'acétate d'éthyle, des éthers, par exemple, des tétrahydrofurannes, des cétones, par exemple, l'acétone et des hydrocarbures chlorés, par exemple, le chlorure de méthylène et, de préférence, à une température réduite, par exemple, de 11 ordre de -10 à +10 C. Cette réaction est commode pour la production de thioéthers aromatiques. Les sulfones et les sulfoxydes conformes à l'inven- tion peuvent se préparer à partir des thioéthers correspondants, par exemple, par oxydation à l'aide de peracides, tels que l'acide peracétlque, l'acide monoperphtalique, l'acide m-chloroperbenzoSque ou l'acide métapériodique. Lorsque l'on souhaite obtenir un sulfoxyde, on effectue, de préférence, ltoxydation à une température ne dépassant pas 10 C et en évitant ltutilisation d'un excès d'agent oxydant afin de minimiser la formation de sulfone. Lorsque lton souhaite obtenir des sulfones, on utilise une plus grande quantité de peracide. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de composés répindant à la formule (il) dans laquelle R porte un groupe amino secondaire, tertiaire ou quaternaire ou un atome d'azote hétérocyclique, tertiaire ou quaternaire, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de la formule (II) dans laquelle R porte un groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire ou un atome d'azote hétérocyclique, secondaire ou tertiaire, à une alkylation ou une araîkylation. Lors de la mise en oeuvre de ce procédé, R1 représente des plus avantageusement un groupe carboxyle estérifié. La réaction s'effectue, de préférence, en utilisant un halo génure d'alkyle ou d'analkyle ou un sulfate de dialkyle et se réalise commodément dans un solvant du type cétone, tel que l'acétone ou dans Wi solvant du type éther, tel que le ttra- hydroduranne.Ainsi, par exemple, on peut faire réagir un composé dans lequel R représente un groupe pyrid-4-ylthio ou 4-méthylpipérazine-1-ylthiocarbonylthio sur de l'iodure de méthyle, de manière à obtenir un composé dans lequel R représente respectivement un groupe 1-:néthyl-4-pyridinothio ou 1,1(diméthyl-4-pipéraziniothiocarbonylthio, Les composés conformes à l'invention de la îormule (il) dans laquelle R contient un groupe azido, peuvent être transformés en composés dans lesquels R contient un groupe amino, par réduction. Une telle réduction peut s'effectuer par mise en oeuvre des procédés décrits dans la suite du présent mémoire à propos de la scission réductrice d'esters. L'introduction du groupe R s'effectue, de manière générale, sur un ester de l'acide de la formule (III) et, lorosqu'il est nécessaire de produire un acide ou un sel, on soumet ensuite l'ester à une scission. De tels esters sont, dans l'ensemble, des esters provenant d'un alcool, d'un phénol ou d'un stannanolv Pour opérer une telle désestérification, on peut scinder ou séparer un ester stannylique par solvolyse modérée, par exemple, par réaction avec de l'eau, des alcocls, des phénols ou des acides carboxyliques, par exemple, l'acide acétique0 On peut aussi scinder des esters qui sont sujets à une réduction facile, par exemple, des esters arylméthyliques, tels que les esters benzyliques, benzhydryliques, trityliques ou, plus avantageusement encore, des esters p-nitrobenzyliques, par réduction, par exemple, par hydrogénolyse, par exemple, en se servant d'un catalyseur à base de métal, par exemple, un métal noble, tel que le platine, le palladium ou le rho dilué. Lo catalyseur peut tre supporté, par exemple, par du charbon de bois ou du kieselguhr.Dans le cas des esters t-nitrob0nzyliques, la scission peut s'effectuer par réduction du groupe nitro (par exemple, en utilisant un agent réducteur à métal dissolvant, tel que le zinc dans l'acide acétique ou le zinc dans l'acétone ou le tétrahydrofuranne aqueux réglé à un pH de 3 à 6, de préférence, de 4 à 5,5, par addition d'HCl aqueux; l'amalgame d'aluminium dans un éther humida, par exemple, le tétrahydrofuranne; ou le fer et le chlorure d'ammonium dans un éther aqueux, tel que le tétrahydrofuran- ne), suivie d'une hydrolyse dans des conditions de réduction ou suivie d'un traitement subséquent par un acide. il faut noter que de telles techniques réductrices, par exemple, l'emploi de métaux dissolvants, tels que le zinc dans de l'acide acétique ou le zinc dans de l'acide chlorhydrique, lorsqu'elles sont appliquées à des esters du composé du type disulfure conforme à l'invention peuvent scinder à la fois les liaisons ester et di sulfure de manière à engendrer le thiol de la formule (II)(R = sn) sous la forme acide libre. La scission réductrice du groupement ester d'un thiol ester donne également le thiol sous la forme d'acide libre.Ce dernier acide, peut, Si on le souhaite, être réoxydé en disulfure plus stable sous la forme acide libre et, si on le so'i'-aaîte, être réestérifié pour introduire un groupement ester différent. L'estérification peut se réaliser par mise en oeuvre des procédés décrits dans la suite du présent mémoire pour l'estérification du composé de la formule (I). Si le dernier groupement ester nest pas scindé par des conditions de réduction servant à réduire le disulfure en thiol, on peut réduire le du sulfure diester en thiol ester correspondant; de cette manière, il est possible d'échanger un ester du thiol qui peut être scindé par réduction contre un groupement ester différent qui est stable vis-à-vis de la réduction.Lorsqu'il est souhaitable d'engendrer un se du composé de la formule (II), on peut faire réagir un acide initialement formé en solution dans un solvant organique ap pronrié, sur une base convenable, de préférence, dans des conditions favorisant la précipitation du sel. lu cours de la formation de sels de méthaux alcalins par exemple, le sel de sodium, on se sert, de préférence, d'un alcanoate comme-base, par oxemple, un 2-éthylhoxanoete. Des sels peuvellt se fouler sur le groupe carbonyle attaché au noyau ou sur n'importe quelle autre fonction carboxyle qui pourrait être présente dans R. Les composés de la formule (III) dans laquelle représente un halogène peuvent s'obtenir par la réaction d'un ester d'un composé de la foule (I) sur un agent d'halogénation, tel. qu'un halogénure de bhSonyle ou sur un agent de sulfonylation, par exemple, un agent de mésylation ou de tosylation, en présence d'ions halogénure. Les composés de la formule (III) dans laquelle X représente un groupe acyloxy, peuvent se préparer un faisant réagir un ester du composé de la formule (I) sur un agent d'acylation convenable, par exemple un halogénure d'acyle ou un anhydride. il peut être commode de faire réagir le composé de la formule (III) sur le composé nucléophile sulfuré avant de procéder à l'isolement. Lors de la préparation de composés de la formule (II), certains des isomères E correspondants peuvent se former et être isolés si on le souhaite. On peut préparer les esters du composé de la formule (I) que l'on peut utiliser pour préparer les composés de la formule (III). à partir de l'acide ou du sel de la formule (I) par réaction avec un alcool, un phénol ou un stannanol ou un dérivé réactif d'un tel composé, de façon à engendrer l'ester souhaité. La réaction se réalise, de préférence, dans des conditions modérées, afin d'empêcher une rupture du noyau bicyclique. L'utilisation de conditions neutres ou modérément acides ou alcalines sont, par conséquent, préférées, à des températures variant de -70 à +350C. On peut préparer les esters alkyliques, alcoxyalky- liques et aralkyliques par réaction de l'acide de la formule (I) sur le diazoaralcane ou le diazoaAcane convenable, par exemple, le diazométhane ou le diphényldiazométhane. La réaction sera généralement réalisée dans un éther, un ester ou un halohydrocarbure servant de solvant, par exemple, l'éther diéthylique, l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane. En général, on préfère travailler à des températures réduites, par exemple, de -15 à +15 C. On peut également produire les esters provenant d'alcools par réaction d'un dérivé tractif de l'alcool, par exemple, un halogénure, tel que le chlorure, le bromure ou l'iodure, ou un dérivé hydrocarbonosulfonyle, comme un ester mésylique ou tosylique, sur un sel de l'acide de la formule (I), par exemple, un sel de métal alcalin ou de métal alcalins terreux, comme un sel de lilthium, de sodium, de potassium, de calcium ou de baryum ou un sel d'amine, tel qu'un sel de triéthylamnonium. On préfère réaliser cette réaction dans un solvant du type sulfoxyde substitué ou du type amide, par exemple, le sulfoxyde de diméthyle, le diméthyl- formamide ou l'hexaméthylphosphoramide ou bien encore, on peut préparer les esters par réaction de l'acide sur l'alcool, en présence d'un agent de condensation, tel que le dicyclohexylcarbodiimide, On peut commodément obtenir les esters stannyli- ques par réaction de l'acide carboxylique de la formule (I) ou un sel de ce dernier, sur des composés d'étain tétravalent réaxctifs, On préfère les oxydes de trialkylétain pour la synthèse de composés d'étain, en raison de leur disponi- bilité et de leur faible toxicité. On peut également préparer les esters de la formule (II) par mise en oeuvre des procédés d'estérification susmentionnés. On peut former des esters silyliques des Composés de la formule (II) par réaction d un acide carboxylique de la formule (II) sur un composé de silicium tétravalent réactif. On préfère les halogénures de trialkylsilyle et les acétamides mono- ou bis-silylés, à titre d'agents de siiylation. On peut fréquemment avantageusement utiliser des accepteurs de protons, par exemple, les bases faibles, telles que la pyridine, lorsque des acides halogénhydriques se forment au cours de l'estérification en question. La présente invention invention sera à présent décrite de manière plus particulière à l'aide des exemples illustratifs et non limitatifs qui suivent. Pour des raisons de simplicité, on a indiqué les matières de départ les réactifs et les produits qui reviennent le plus fréquemment dans les exemples et préparations ci-dessous rar des abréviations. Ces abréviations sont les suivantes: (3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyéthylène)-clavame-3carboxylate de lithium = LHC; (3R,5R,Z)-2-(2-chloréthylidène) clavsme-3-carboxylate de 4-nitrobenz-yle = PCC; (3R,5R,Z)-2 (2-bromoéthylidène)-clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle = PBC; (3R,5R,Z)-2-(2-mercaptoéthylidène)clavame-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle = PMC; (3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyéthlidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle = PHC; N,N-diméthylformamide = DMF; éther diéthylique = DE;Eau = W; acétate d'éthyle = EA; éther de pétrole (P.E. 40-60 C) = PE; sulfoxyde de diméthyle = DMSO; dichlorométhane = DC; acétonitrile = AN; té trahydrofuranne = THF; acétone = AC; éthanol = ET; 2-éthylhexanoate de sodium = SEH; toluène = T; chromatographie en couche mince = TLCo On a détermine les points de fusion dans des tubes capillaires ouverts sur un appareil automatique de Mettler. Toutes les températures sont indiquées en C. Pr6paration 1 (3R,SR,2)w2-(2-hydroxyéthylidène)-clavame-3-carboxylate du 4-nitrobenzyle On a agité un.mélange de LHC (10 g), préparés de la manière décrite dans la demande de brevet de la R.F.A. (DOS) 2 604 697, de bronure de 4-nitrokenzyle (9,5 g) et d'haxaméthylphosphoramide (65 ml), pendant 18 heures, à la température ambiante. On a réparti la suspension entre de l'EA (800 ml) et une solution aqueuse saturée à 50 , de NaCl (800 ml).On a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse de NaHC03 0,5M et de l'eau, on lta séchée et concentrée jusqutà obtenir une suspension et on a recueilli les cristaux de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (8,39 g) P.F. 117,2 # 264 nm (8 11 000), max (CHBr3) 1781 Cm-1 (ss-lactame), (valeurs (CECl3) englobent 4,30 (d, J 2Hz, C-5H), 4,61 (s, protons benzyliques), 5,09-(t, J 7Hz-= CH-) et 5,78 (d, J 7Hz, $-CH2OH). Préparation 2 (3R,5R,Z)-2-(2-chloréthylidéne)-clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a refroidi une solution de PHC (1,0 g) dans de l'EA (20 ml) contenant de la pyridine (0,32 ml) jusqu'à -600, on l'a agitée et traitée par une solution-de -chlorure de thionyle (0,26 ml) dans du DE (2,0 ml). On a chauffé le mélange à -100 et on lta agité pendant 10 minutes supplémentaires à une température variant de -100 à 0 et on l'a ensuite dilué avec du DE (250 ml). On a lavé le mélange successivement avec une solu tion aqueuse de HCl 0,5 N, de l'eau, une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (jusqu'à ce que les liqueurs de lavage fussent incolores) et de l'eau.On a séché la couche au DE et on l'a concentrée de façon à obtenir une suspension d'aiguilles que l'on a recueillies par filtration, lavées avec du DE et séchées de façon à obtenir le chlore ester (320 mg). [&alpha;]D + 30 (c 0,49, DMSO) # 264 nm (# 10 550), # max (CHBr3) 1800 Cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) englobent 4,25 (d, J2Hz, C-5H), 5,08 (t, J8Hz, =CH-), 5,82 (d, J 8 Hz, CH2Cl). Préparation 3 3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyéthylidène)-clavame-3-carboxylate de diphénylméthyle A une suspension de LHC (5,075 g) dans de l'EA (150 ml) et une saumure (20 ml), on a ajouté de l'HCl 2N (25 ml). On a rapidement secoué le mélange et on a séparé la couche organique. On a extrait la couche aqueuse une fois avec de l'EA (35 ml). On a séché les extraits organiques réunis (MgSO4) et on les a concentrés sous vide à une température inférieure à 200 jusqu un volume d'environ 30 ml. A cette solution agitée on a ajouté, goutte à goutte, une solution concentrée de diphényldiazométhane (1,94 g) dans du DC (4 (ml). On a concentré la solution ainsi obtenue sous vide jusqu'à recueillir une huile que l'on ensuite chromatographiée sur une colonne de gel de silice et éluée avec un mélange DRUPE (i:i) puis avec du DE.On a réunis les fractions appropriées et on en a chassé le solvant par évaporation de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme dtun solide cristallin (3,033 g), P.F. 82,90 DE), # max (Nujol) 1800 cm-1 (ss-lactame), valeurs# CDCl3) englobent 3,08 (s, -CH (C6H5)2), 4,30 (3, J 3Hz, C-5H), 4,86 (s, C-3h), 5,14 (t, J 6Hz = CH-), 5,82 (d, J 6Hz, -CH20H), 8,48 (s, -OH). Préparation 4 (3R,5R,Z)-2-hydroxyéthylidène)clavame-3-carboxylate de benzyle) On a agité un mélange de LHC (10,25 g) et de bromure de benzyle (8,55 g) dans de l'hexaméthylphosphoramide (50 ml), à la température ambiante pendant 22 heures. On a ensuite dilué le mélange avec de I'EA (1 1) et on l'a layé successivement avec une saumure saturée à 50 fi, de l'eau (2 fois), du NahCO3 5M et une saumure (3 x). On a séché la couche organique (Na2SO4) et on la concentrée sous vide jusqu obtenir une huile que l'on a chromatographiée sur une colonne ae gel de silice (150 g) et éluée avec du chloroforme, puis avec de l'EA.On a réuni les fractions appropriées e-t on les a concentrées sous vide de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (8,8 g) sous la forme d'une huile, # max (CHBr3) 1786 cm-1 (ss-lactame), valeurs #(CDCl3) englobent 4,38 (d, J 3 Hz, C-5 H), 4,85 (s, CH2Ph), 4,95 (s, C-3 H), 5,16 (t, J 7 Hz, =CH), 5,85 (d, J 7 Hz, -CH2 OH), 8,29 (s, -CH2OH) Préparation 5 (3R,5R,Z)-2-(2-bromoéthylidène)-clavame-3-carboxylate d 4-nitrobenzyle On a traité uEe solution agitée de PHC (10,0 g) dans un mélenge de THE (40 ml), d'EA (40 ml), de DE (50 ml) et de pyridine (4,0 ml) refroidi jusqu'à 600, sous atmosphè- re d'azote, par une solution de bromure de thionyle (3,7 ml) dans du DE (25 ml).Après une rapide élévation de la température jusqu'à 250, on a refroidi la suspension ainsi obtenue jusqu'à -40 et on l'a agitée à cette température pendant 10 minutes. On a ensuite versé le mélange dans un me- lange de DE (2 litres) et d'eau (1,5 litre) et, après vigoureuse agitation, on a recueilli par filtration un solide blanc qui flottait dans la couche aqueuse, on a lavé le solide ainsi obtenu ;avec du DE et on l'a séché sous vide sur du P205 de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'un solide microcristallin (5,9 g), #max (Nujol) 1792 cm-1 (ss-lactame). Cet échantillon contenait une faible quantité de l'isomère E correspondant comme indiqué par la réaction sur dc la 4-mercaptopyridine, suivie d'une analyse par chromatographie en couche mince des (3R,5R)-2-[2-(pyrid-4-ylthio)éthylidène]clavame-3-clavame-3-carboxylates de 4-nitrobenzyle isomères. On a lavé la couche organique successivement avec de l'eau (2 x), une solution aqueuse d'un tampon à pH 7 (2 x) et une saumure et on l'a ensuite séchée (Na2SO4), filtrée et concentrée sous pression réduite de façon à obtenir une suspension du solice cristallin. On a recueilli le solide par filtration, on l'a lavé avec du DE et on l'a séché sous vide de façon à obtenir. une seconde récolte de l'ester indiqué dans le titre (3,0 g), # max (Nujol) 1790 cm-1 (B-lactame). Cet échantillon contenait l'isomère E correspondant (environ 25 fo), comme indiqué par la réaction sur de la 4-mercaptopyridine, suivie de l'analyse par résonance magnétique nucléaire des (3R,5R)-2-[2-(pyrid-4-ylthio)- éthylène]clavame-3-carboxylates de 4-nitrobenzyle isomères. EXEMPLE 1 (3R,5R,Z)-2-(2-acéthylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a agité une solution de PCC (2,50 g) dans du DMF sec (60 ml) et on l'a traitée par de acide thioacétique (0,605 ml), puis par de la triéthylamine (0,98 ml). On a agité le mélange à la température - ambiante pendant 1 heure et on l'a ensuite réparti entre de l'EA et de l'eau. On a lavé la couche à l'EA avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (2 x) et de l'eau et on l'a ensuite séchée sur du sulfate de sodium et évaporée jusqu'à l'obten- tion d'une huile. La trituration de l'huile avec du DE a permis d'obtenir un solide cristallin que l'on a recueilli par filtration, lavé avec du DE et séché sous vide, de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (1,25 g), P.F. 86,60, [&alpha;] + 8,7 (c 1,04, DMSO), # 326, 264 nm (# 11 890, 11 030), # max (Nujol) 1782 cm-1 (ss-lactame), valeurs#(CDCl3) englobent 4,29 (d, J2Hz, =CH-), 4,91 (s, C-3H), 5,24 (t, J8 Hz, =CH-), 6,42 (d, J8Hz, -CH2-S-) et 7,70 (s, -S.COCH3). EXEMPLE 2 (3R,5R,Z)-2-(2-phénylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a ajouté du PCC (0,900 g) à une solution agitée de thiophénol (0,39 ml) et de triéthylamine (0,35 mi) dans du DMF (13 ml). On-a maintenu la température entre -20 et 250. Après -2 minutes, on a dilué la suspension ainsi obtenue avecdu DE (environ 500 ml) et on l'a lavée avec du HCl aqueux (0,2 M), de l'eau (2 x), une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et de l'eau. -On a séché la solution au DE et on l'a évaporée de façon à obtenir une huile que l'on a chromatographiée sur du gel de silice en procédant à l'solution avec un mélange de DE-PE (2::1) , de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,695 g), [&alpha;]D+6 (c 0,98, DMSO), # 257,5 nm (# 14 370), # max (CHBr3) 1798 cm-1 (ss-lactame), valeurs#(CDCl3) englobent 4,42 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,95 (s, C-3 H); 5,23 (t, J7 Hz, =CH-~ et 6,40 (d, J7Hz, -CH2-S-). EXEMPLE 7 (3R,5R,Z)-2-(2-thioacétylthioéthylidène)-clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a ajouté du PCC (0,500 g) à une solution agitée d'acide dithioacétique (0, 144 g) et de triéthylamine (0,196 ml) dans du DMF (15 ml). On a agité le mélange pendant 0,5 heure à la température ambiante et on l'a ensuite dilué avec de l'EA (50 ml) et on l'a lavé avec de l'eau (2 x), une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et de l'eau.On a ensuite séché la couche à l'EA et on l'a évaporée de façon à recueillir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,52 g), # 264 nm, 305 nm (# 9 900, 12 450), #max (CHBr3) 1800 cm-1 (ss-lactame), vlaeurs#(CDCl3)englobent 4,25 (d, J 2Hz, C-5 H), 4,88 (s, C-3 H), 5,16 (t, J 8 Hz, =CH-), 6,08 (d, J 8Hz, CH2-S), et 7,18 (s, -CH3). EXEMPLE 4 (3R,5R,Z)-2-[2-(pyrid-2-ylcarbonylthio)-éthylidène]clavame 3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a abouté du PCC (2,50 g) à une solution agitée d'acide pyridine-2-thiocarboxylique (1,45 g) dans du DMF (60 ml) et de la triéthylamine (0,98 ml). on a agité le mélange à 200 pendant 45 minutes et on l'a ensuite réparti entre de l'FA et de l'eau, On a extrait la couche aqueuse avec de l'EA et on a lavé les extraits à l'EA réunis successivement avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de et de l'est (2 @). On a ensuite séché la solution à l'EA et on l'a évaporée de manière à obtenir une huile que l'on a cristallisée dans un mélange DA-DE de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (2,18 g), # 268 nm (# 16 000), # max (Nujol) 1796 cm-1 (ss-lactame), valeurs# (CDCl3) englobent 4,20 (d, J 2Hz, C-5 H), 4,82 (s, C-3 H), 5,04 (t, J 8Hz, -CH=) et 6,22 (d, J 8 Hz, CH2-S). EXEMPLE 5 (3R,5R,Z)-2-(2-carbamoylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle La réaction de PCC (1,64 g) sur du thiocarbamate d'ammonium (0,460 ) dans du DMF (23 ml) pendant 10 minutes à 200 suivie du traitement décrit à l'exemple 4, a donné l'ester indiqué dans le titre, sous forme d'un solide microcristallin (1,16 g) P.F. 129,1 , # 265 nm (# 11 000), # max (Nujol) 1790 cm-1 (sslactame), valeurs-#(DMISO-d6) englobent 4,27 (d, J 2 Hz, C-5H), 4,88 (S, C-3H, 5, 17 (t, J 8 H2, =CH-) et 6,40 (d, J 8 Hz, CH2-S). Un échantillon analytique du produit cristallisé dans un mélange d'EA-DE) possédait un P.F. de 143,90. EXEMPLE 6 (3R,5R,Z)-2-[2-(pyrid-3-ylenrbonylthio)éthylidène]-clavame-3carboxylate de 4-nitrobenzyle La réaction de PCC (3,00 g) sur de 11 acide pyridine3-thiocarboylique (1,18 g) et de la triéthylamine (1,18 ml) dans du D'IF (60 ml) à 200, réalisée pendant 15 minutes, suivie du traitement opéré de la manière décrite à l'exemple 4, a permis d'obtenir lester indiqué dans le titre sous la forme d'un solide cristallin (3,31 g), # 270 nm (c 18 100), # max (Nujol) 1788 cm-1 (ss-lactame), valeurs#(DMSO-d6) englobent 4,18 (d, J 2Hz, C-5H), 4,51 (s, C-3H), 5,12 (t, J 8Hz, -CH=), et 6,18 (d, J 8Hz, CH2-S). EXEMPLE 7 (3R,5R,Z)-2-[2-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-ylthio)éthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a dissous du 5-medrcapto-1-méthyl-1,2,3,4-tétra- zole (0,877 g) dans une solution de :t-butylate de potassium (0,753 g) dans du DMSO sec (environ 25 ml) et on a complété la solution ainsi obtenue jusqu'à 50 ml avec du DMSo, On a ajouté, goutte à goutte, une fraction de cette solution (42 ml), sous agitation et en l'espace de 10 minutes, à une solution partielle de PCC (2,00 g) dans du-DMSO (30 ml), à 20 . On a maintenu la solution ainsi obtenue à 200 pendant 7 minutes et on l'a ensuite répartie en de l'EA et de l'eau On a séparé la couche à l'EA, on l'a lavée successivement avec de l'eau (3 x), une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et de l'eau et on l'a ensuite séchée et évaporée. On a chromatographié le résidu sur du gel de silice en procédant à l'élution avec du De et ensuite avec un mélange d'EA-DE (1::9), de manière à recueillir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (1,695 g), mETx 260 nm (E 4 900), #max (CHBr3) 1792 cm-1 (ss-lactame), valeurs (CDCl3)englobent 4,24 (d, J 2Hz, C-S H), 4,86 (s, C-3 H), 4,96 (t, J 8 Hz, -CH=) et 6,04 (s, N-CH3). EXEMPLE 8 (3R,5R,Z)-3-[2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)éthylidène]clavame-3 carboxylate de 4-nitrobenzvle La réaction de PCC (1,30 g) avec le sel de potassium du 2-mercapto-5-méthyl-1,3,4-thiazole dans du DMSO, en utilisant le procédé décrit à l'exemple 7, a permis d'obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une gomne (0,291 g), #ETmax 266 nm (# 6.680), max (CHBr3) 1798 cm-1 (ss-lactame), valeurs#(CDCl3) englobent 4,25 (d, J2 Hz, C-S H), 4,84(s, C-3 H), 4,96 (t, J7 Hz, =CH-) et 7,25 (s, Me). EXEMPLE 9. (3R,5R,Z)-2-[2-(2,3-dihydro-4-méthyl-3-oxo-1,2,4-triazol-5ylthio)éthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle La réastion de FCC (2,40 g) sur le sel de potassium du 5-mercapto-2,3-dihydro-4-méthyl-3-oxo-1,2,4-triazole dans du DNSO, pendant 10 minutes, à 200, en mettant en oeuvre le procédé décrit à l'exemple 7, a permis d'obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme de cristaux dans de 1'EA-DE (2,05 g), [&alpha;;]D + 6,4 (c 0,78, DMSO), # 260, 263 nm (# 14 600, 14 700), #max (Nujol) 1800 cm-1 (ss-lactame) valeurs(CDCl3) englobent 4,28 (d, J2 Hz, C-S H), 4,84 (s, C-3 H), 5,09 (t, J 8 Hz, -CH=), 628 (d, J 8 Hz, CH2-S) et 6,78 (s, N-CH3). EXEMPLE 10 (3R,5R,Z)-2-[2-(pyrid-4-ylthio)éthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a ajouté du PBC (1,0 g) à une solution agitée de 4-mercaptopyridine (1,12 g) dans du DMF (20 ml) et de la pyridine (0,41 ml)O On a maintenu la solution ainsi obtenue à 200 pendant 15 minutes et on l'a ensuite répartie entre de l'EA et de l'eau. On a séparé la coucha à l'EA, on l'a lavée avec de l'eau (3 x), on l'a séchée, on l'a traitée par du charbon da bois et on l'a filtréa à travers du Kieselguhr.On a évaporé le filtrat de façon à obtenir une huile visqueuse que l'on a chromatographiée sur du gel de silice, en procédant à l'élu- tion avec de llEA. On a réuni les fractions appropriées et on les a évaporées de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (0,58 g), # max (CHBr3) 1800 cm-1 (ss-lactame) valeurs#(CDCl3) englobent 4,25 (d, J 3Hz, C-S H), 4,90 (s, C-3 H), 5,26 (t, J 7Hz, =CH). EXEMPLE 11 (3R,5R,Z)-2-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylméthylthio)éthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle A une solution agitée de marcaptoacétate de 4-nitrobenzyle (1,672 g) dans du DMF (50 ml) contenant de la triéthylamine (0,757 g) on a ajouté du PCC (2,6- g). On a agité la solution ainsi obtenue pendant 5 minutes à la température ambiante, on l'a diluée avec du DE (850 ml) et on l'a lavée successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 0;1 X, une solution tampon à pH 7 et finalement avec de l'eau et on l'a séchée (NgS04) et concentrée sous vide de manière à obtenir une huile.On a chromatographié cette huile sur une colonne de gel de silice et on l'a éluée avec du DR. On a réuni les fractions convenables et on les a concentrées sous vide de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une huile, (2 g)#max 1802 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) englobent 4,32 (d, J 3Hz, C-5 H), 4,91 (s, C-3 H) 5,26 (t, J 8 Hz, =CH) 6,76 (s, -SCH2C02 ). EXEMPLE 12 (3R,5R,Z)-2-[2-(4-nitrochényl)thioéthylidène]clavame-3carboxylate de 4-nitrobenzyle A une solution de DMF (12 ml) contenant du 4-nitrothiophénol (790 mg) et de pyridine (505 mg), on a ajouté du PBC (1,98 g). Après agitation à la température ambiante pendant 2 minutes et ensuite dans un bain de glace pendant 5 autres minutes, on a dilué la solution avec du DE (1 litre) et on l'a lavée avec de l'acide chlorhydrique 0,1 M, de l'eau (2 x), on l'a séchée (HgSO4) et on l'a concentrée sous vide de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (2,2 g) # amx (CHBr3), 1802 cm-1 (ss-lactame), valeurs#(CDCl3) englobent 4,24 (d, J 3Hz, C-5H), 4,88 (s, C-3 H), 5,23 (t, J 8Hz, = CH), 6,26 (dd, J 4-et 8 Hz, -CH2S). EXEMPLE 13 (3R,5R,Z)-2-(2-méthoxycarbonylméthylthioéthylidène)clavame3-carboxylate de 4-nitrobenzyle La réaction entre du PCC (3S3 mg) et du mercaptoacétate de méthyle (0,1 ml) dans du DMF (5 ml ) contenant de la triéthylamine (0,14 ml), pendant 5 minutes, à la température ambiante, a donné, après traitement réalisé de la manière décrite à l'exemple 11, l'ester indiqué dans le titre (442 mg); #max (CGBr3) 1800 cm-1 (ss-lactame), valeurs# (CDCl3) englobent 4,23 (d, J 2Hz, C-S H), 4,80 (s, C-3H) 5,17 (t, J 7 Hz, =CH-), 6,23 (s, -OCH3), 6,58 (d, J 7Hz, =C-CH2-S) et 6,78 (s, -SCH2CO). EXEMPLE 14 Oxyde de (3R,5R,Z)-4-[2-(3-{4-nitrobenzyloxycarbonyl}clavame-2ylidène)-éthylthio]-yridine On a ajouté du PBC (1,50 g) à un mélange agité de 1-oxyde de 4-mercaptopyridine (0,72 g), de DC (20 ml) et de triéthylamine (0,53 ml), à 200. On a maintenu la solution ainsi obtenue à 20 pendant 10 minutes et on l'a ensuite diluée avec du DC (500 ml) et lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et de liteau. On a ensuite séché la solution et on l'a évaporée de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (1,54 g), # 302,5 nm (# 19 100), # max (CHBr3) 1800 cm-1 (ss-lactame), valeurs# (DMSO-d6) englobent 1,89, 2,73 (qAB. J 7 Hz, protons du cycle pyridine), 4,17 (d, J 2 Hz, C-S H), 4,51 (s, C-3 H), 5,21 (t, J 8Hz, CH-), et 6,21 (d, J 8Hz, -CH2-S). EXEMPLE 15 (3R,5R,Z)-2-[2-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-éthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle La réaction de PBC (3,81 g)sur du 5-amino-2- mercapto-1,3,4-thiadiazole (2,53 g) et de la pyridine (1,61 ml) dans du Di1F (50 ml) à 200, suivie du traitement et de la chromatographie, réalisés dela manière décrite à l'exemple 10, à permis d'obtenir l'ester indiqué dans le titre (1,29 g), max (CHBr3) 1798 cm 1 (P-lactame) valeurs # (CDCl3) englobent 4,34 (d, J3Hz, C-S H), 4,88 (s, C-3 H), 5,08 (t, J 8 Hz, =CH-), 6,14, 6,30 (m, S-CH2-). EXEMPLE 16 (3R,5R,Z)-2-(2-phénylsulfonyléthylidène)-clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a agité un mélange de PCC (1,095 g), de -benzène sulfinate de sodium (0,512 g) et de DMF sec (25 ml), à la température ambiante, pendant 40 minutes et on l'a ensuite réparti entre du DE et de l'eau.On a lavé la couche au DE avec de lteau (3 x) et on l'a ensuite filtrée de façon à recueillir un solide cristallin qui s'était séparé, On a dissous le solide dans de l'EA et on a concentré la solution, après séchage (Na2SO4), de façon à obtenir une suspension de cristaux incolores que l'on a recueillis par filtration, lavés avec du DE et séchés sous vide de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,351 g), P.F. 165,4, [&alpha;]D +38 (c 1,01, DMSO), # 266, 271,5 nm (# 13 840, 13 800), #max (CHBr3) 1796 cm-1 (ss-lactame), valeurs#(CDCl3) englobent-4,64 (d, J2Hz, C-5H), 5,20 (t, J7Hz, =CH-) et 6,12 (d, J7Hz, -CH2-S02). EXEMPLE 17 (3R,5R,Z)-2-(2-benzoylthioéthylidène)clavame-3-carboxy de 4-nitrobenzyle On a agité du thiobenzoate de sodium (0,908 g) à une solution de pcc (2,00 g) dans du D:4F sec (25 mi) et on a ajouté le mélange à la température ambiante pendant 2,5 heures, puis on l'a réparti entre de l'EA et de liteau. On a lavé la couche à l'EA avec de l'eau, on l'a séchée, on l'a traitée par du charbon de bois et on l'a concentrée jusqu'à un volume d'environ 10 ml.On a trituré le solide cristallin qui s'était séparé avec un mélange PE-DE (1:1) et on l'a ensuite recueilli par filtration, lavé avec du DE et séché sous vide a façon à obtenir est indiqué cans le titre (1,86 g), P.F. 111,3 [&alpha;]D - 26 (c, 1,07, DMSO), # 238,5, 265,5 nm (# 15,820, 15 680), #max (Nujol) 1800 cm-1 (ss-lactame), valeurs#(CDCl3) enhglobernt 4,24 (d, 2Hz, C-S H), 4,85 (s, C-3 H), 5,12 (t, J7 Hz, =CH-) et 6,24 (d, 7Hz, -CH2-S-). EXEt-IPLE I a (3R,5R,Z)-2-(2-N,N-diméthylthiocarbamoylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a fait réagir du dim6thyldithiocarbamate de sodium (0,716 g) sur une solution de PCC (1,764 g) dans du D;F sec (20 ml), à la température ambiante, pendant 0,5 heure, de la façon décrite à l'exemple 17, de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,900 g) [&alpha;;]D 4,6 (c 1,1 DMSO), #max $Nujol) 1794 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) englobent 4,30 (d, J2Hz, C-SH), 4,90 (s, C-3 H), 6,02 (d, J8Hz, -CH2-S-), 6,48, 6,67 (larges s, EXEMPLE 19 (3R5R,Z3-2-(2-thiobenzoylthioéthylidene)clavame-3-carb xylate de 4-nitrobenzyle On a agité un mélange de PCC (1,00 g), de dithiobenzoate de sodium (0,549 g) et de DMF (14 ml), à 10-18 , pendant 10 minutes et on ira ensuite dilué avec du DE (500 ml) et on l'a lavé successivement avec de l'eau (3 x), une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et de 11 eau. On a séché la solution au DE et on l'a concentrée de façon à obtenir une suspension d'un solide que lton a recueilli par filtration, lavé avec du PE et séché sous vide de façon à obtenir l'es- ter indiqué dans le titre (1,23 g), # 285 nm (# 19 400), #max (Nujol) 1798 cm-1 (ss-lactame). valeurs#(CDCl3) englobent 2,0-2,3 et 2,5-2,9 (m's, -Ph), 4,28 (d, J 2 Hz, C-S H), 4,88 (s, C-3 H), 5,08 (t, J 7 Hz, =CH-) et 5,90-(d, J 7 Hz, -CH2-S). EXEMPLE 20 3R,5R,Z)-2-(2-thiocarbamoylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a agité un mélange de PCC (1,50 g), de dithiocarbamate d'ammonium (0,515 g) et de DMF (21 ml), à 200, pendant 7 minutes et on l'a ensuite dilué avec de l'FA (600 ml) et lave avec de l'eau (4 x). On a séché la solution à l'EA et cn l'a évaporée de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (1,88 g) # 246, 274 nm (# 4 350, 4 660) #max $CHBr3) 1796 cm-1 (ss-lactame, valeurs# (CDCl3) englobent 4,26 (d, J 2 Hz, C-S H), 4,88 (s, C-3 H), 5,08 (t, J 8 Hz, CH-), et 6,09 (d, J 8 Hz, -CH2-S-). EXEMPLE 21 (3R,5R,Z)-2-(2-éthoxythiocarbonylthioéthylidène)clavame3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a agité un mélange de PCC (2,00 g), d'éthylxanthate de potassium 1,00 g) et de DES (30 ml), à la température ambiante, pendant 0,5 heure et on l'a ensuite réparti entre de l'EA et de l'eau. On a lavé la couche à l'EA avec de l'eau (3 x), on l'a séchée et concentrée jusqi'à obtenir un petit volume.On a trituré le résidu avec du DE de manière à obtenir un solide que l'on a recueilli par filtration, lavé avec du DE et séché sous vide de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (2,15 g), P.F. 84,1 , [&alpha;]D -16 (c 0,95 , DMSO), # 277 nm (# 17b 300), #max (Nujol) 1792 cm-1 (ss-lactame), valeurs# (CDC13) englobent 4,28 (d, J 2Hz, C-S H), 4,89 (s, C-3 H), 5,11 (t, J 8HZ, =CH-), 5,36 (q, J 8Hz, O-CH2-CH3), 6,17 (d, J 8Hz, -CH2-S), 8,60 (t, J 7Hz, O-CH2-CH3). EXEMPLE 22 (3R,5R,Z)-2-[2-(4-mé5hylpipérazin-1-yl-thiocarbonylthio)éthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nirobenzyle La réaction de 4-méthylpipérqazin-1-yldityhio- carboxylate de sodium (0,828 g) sur du PCC (1,50 g) dans du DMF (30 ml), pendant 7 minutes, à 200, suivie du traitement réalisé de la manière décrite à l'exemple 4, a permis d'obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (2,074 g), # 276 nm (# 18 100), # max 1802 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) engliobent 4,21 (d, J 2 Hz, C-S H), 4,80 (s, C-3 H), 4,94 (t, J 8 Hz, -CH=), et 7,64 (s, N-Me). EXEMPLE 23 (3R,5R,Z)-2-[2-(N-méthylthiocarbamoyl)thioéthylidène] clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle La réaction de N-méthyldithiocarbamate de méthylammonium (0,584 g) sur du PCC (1,5 g) dans du DMF (30 ml) à 200, pendant-30 minutes, suivie du traitement réalisé de la façon décrite à l'exemple 4, a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (1,97 g), kET 254,5, 268,5 nm (18 500, 18 300), #max (Nujol) 1798 cm-1 (13-lactame), valeurs (CDCl3) englobent 4,28 (d, J 3 Hz, C-5 H), 4,78 (s, C-3 H), 5,08 (t, J 8 Hz, -CH=) 6,04 (d, J 8 Hz, CH2-S) et 6,76 (d, J 5Hz, N-CH3). EXEMPLE 24 (3R,5R,Z)-2-(2-thiocyanatoéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle La réaction de PCC (1,0 g) sur du thiocyanate de potassium (0,303 g) dans du DMF (20 ml), pendant 15 minutes, à 200, a permis d'obtenir I1 ester indiqué dans le titre sous la forme de cristaux à partir d'EA-DE (0,804 g), [&alpha;]D + 14,30 (c 1,05, DMSO), # 267 nm (c 12 000), imax (Nujol) 2158 (SCN), 1792 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3)englo- bent 4,18 (d, J 3Hz, C-S H), 4,76 (s, C-3 H), 5,05 (t, J 8Hz, -CII=) et 6,22 (d, J 8Hz, CH2-S). EXEMPLE 25 (3R,5R,Z)-2-[2-(phénylsulfonylthio)éthylidène]clavame-3carboxylate de 4-nitrobenzyle On a agité une solution de benzènethiosulfonate de sodium (0,816 g) et de PCC (1,466 g) dans du DMF (50 ml), à la température ambiante, pendant 1,5 heure, puis on l'a traitée de la manière décrite à l'exemple t1, de façon à obtenir, après chromatographie sur du gel de silice et élution avec du DMF, l'ester indiqué dans le titre (0,179 g), sous la forme d'une huile, valeurs # (CDCl3) englobent 2,10, 2,40 (m, -SO2Ph), 4,29 (d, J 2Hz, C-S H), 4,97 (s, C-3H), 5,24 (t, J 7Hz, -CH=), et 6,24 (d, J 7Hz, -CH2-S-). EXEMPLE 26 (3R,5R,Z)-2-(2-phénylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a refroidi une solution de PHC (167 mg) dans du DMF sec (0,5 ml), jusqu'à 00, on l'a agitée et traitée, goutte à goutte, par une solution de tri-n-butylphosphine (121 mg) et du disulfure de diphényle (131 mg) dans du DMF (0,5 ml). Après agitation pendant 0,5 heure à 00, on a dilué le mélange avec du DE et on l'a lavé à trois reprises avec de l'eau. L'examen de la solution au DE par chromatographie en couche mince a révélé que le produit principal possédait un Rf identique à celui du produit de l'exemple 2. Exemple 27 (3R,5R,Z)-2-[2-(pyrid-2-ylthio)éthylidène]clavame-3carboxylate de 4-nitrobenzyle On a refroidi une solution de PHC (2,34 g) dans du D5E sec (0,7 ml) à 00, on l'a agitée et traitée, goutte à goutte et en l'espace de 20 minutes, par une solution de tri-n-butylphosphine (3,39 g) et du disulfure de di-(2-pyridyle) (4,78 g) dans du D;iF (14 ml). Après agitation pendant 50 minutes à 00, on a dilué le mélange avec du DE (environ 600 ml) et on l'a lavé avec de l'eau (4 x).On a ensuite séché la solution au DE et on l'a évaporée de façon à laisser subsister une huile que l'on a chromatographiée sur du gel de silice en procédant à l'élution avec du DE-PE (2:1) de façon à obtenir du disulfure dè di-(2-pyridyle) ainsi que 11 ester indiqué dans le titre (2,00 g), valeurs #(CDCl3) englobent 4,28 (d, J 2Hz, C-S H), 5,04 (t, J7 Hz, =CH-), et 6,12 (d, J 7 Hz, -CH2-S). L'échantillon contenait environ 66 % en poids de du sulfure de di-(2-pyridyle), comme déterminé par intégration du spectre de résonance magnétique nucléaire. EXEMPLE 28 (3R.5Rss)-2-(2-méthylthioéthylidène)clavame-3-carbogylate de 4-nitrobenzyle On a agité une suspension de PCC (2,12 g) dans une solution à 38 % p/p de méthanethiol dans de l'AN (70 ml), à la température ambiante et on l'a traitée par une solution I,OM de pyridine dans de l'AN (6,6 ml), puis on l'a traitée par du nitrate d'argent finement pulvérisé (4,08 g). On a rapidement agité le mélange à la température ambiante pendant 2,25 heures et on l'a ensuite filtré à travers du Kieselguhr. On a dilué le filtrat jusqu'à environ 800 ml avec de l'EA et on l'a lavé avec de l'eau (3 x), de l'acide chlorhydrique aqueux 0,5 N et finalement de l'eau (2 x). On a ensuite séché la solution et on 11a évaporée de façon à laisser subsister une huile que l'on a chromatographiée sur du gel de silice en procédant à l'élution avec du DE-PE (2:1) de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d:une huile (0,457 g) # 262 nm (# 9 140), #max (CHBr3) 1798 cm-1 (ss-lactame), valeurs #(CDCl3) englobent 4,30 (d, J2 Hz, C-5 H), 4,84 (s, C-3 H), 5,25 (t, i 7Hz, CH-), 6,80 (d, J 7Hz, -CH2-S)- et 8,0 (s, S-Me). EXEMPLE 29 (3R,5R,Z)-2-(2-éthylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a fait réagir du PCC (4,00 g) avec de l'éthane- thiol dans de l'AN pendant 55 minutes en utilisant le procédé décrit à l'exemple 28, de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre, sous la forme d'une gomme (0,497 g) ET 263,5 nm (# 10 300), #max (CHBr3) 1794cm-1 (ss-lactame), valeurs t; (CDCl3) englobent 4,33 (d, J 2 Hz, C-S H), 4,88 (s, C-3 H), 5,26 (t, J 8Hz, -CH=) et 8,79 (t, J 7Hz, -CH3). EXEMPLE 30 (3R,5R,Z)-2-(2-méthylsulfinyléthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a traité une solution agitée et refroidie à la glace de (3R,5R,Z)-2-(2-méthylthioéthylidène)clavame-3-car- boxylate de 4-nitrobenzyle (1,092 g) dans du DC sec (35 n.î), goutte à goutte, par une solution d'acide p-chloroperbenzoi- que (516 mg) dans du DC (20 ml). Après agitation à 0-5 pendant 3 heures et à la température ambiante pendant 2 heures, on a dilué la solution ainsi obtenue avec du DC et on l'a lavée avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (2 x), on 11a séchée (MgSO4) et on l'a concentrée sous vide de façon à obtenir une mousse. On a chromatographié cette mousse sur une colonne de gel de silice et on l'a éluée avec de l'EA, puis avec de l'AC. On a réuni les fractions appropriées et on les a concentrées sous vide de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse. (800 mg). # 264 nm, #max (CHBr3) 1800 (ss-lactame), 1038 cm-1 (S#O). Valeurs # (CDCl3) englobent 4,23 (d, J 3Hz, C-5H) (s, C-3H), 5,12 -(t, J 8Hz, =CH), 6,44 (d, J 8Hz, -CH2SOCH3) et 2 singleta à 7,48-et 7,52 pour le groupe méthyle indiquant la présence d'un mélange 50:50 de R,S sulfoxydes. EXEMPLE 31 (3R,5R,Z)-2-(2-méthylsulfonyléthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle A une solution agitée et refroidie à la glace de (3R,5R,Z)-2-(2-méthylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (91 mg) dans du DC sec (5 ml) on a ajouté, goutte à goutte, une solution d'acide m-chloroperbenzoique (126 mg) dans du DC sec (5 ml). On a agité la solution-ainsi obtenue à 0-5 pendant 2 1/2 heures, on l'a diluée avec du DC, on l'a lavée avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (2 x) et on l'a séchée (MgS04).L'évaporation du solvant a permis d'obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (96 MG . # 26 nm) #max 1802 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) englobent 4,23 (d, J 3Hz, C-5H),4,7 (s, C-3 H), 5,15 (t, J 8Hz, =CH), 6,18 (d, J 8Hz, CH2SO2CH3), 7,2 (s, -CH2SO2CH3). EXEMPLE 32 (3R,5R,Z)-2-(2-phénylsulfinyléthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle La réaction de (3R,5R,Z)-2-(2-phénylthioéthyl- idène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (1,917 g) sur de l'acide m-chloroperbenzoique (774 mg) et le traitement réalisé de la manière décrite à l'exemple 30, ont permis d'obtenir l'ester indiqué dans le titre, sous la ferme d'une mousse et d'un mélange 50:50 des R,S sulvoxydes. ER 255 nm; #max (Nujol) 1800 (ss-lactame), 1040 cm-1 (S#O) valeurs (CDCl3) englobent 2,48 (s, phényle) 4,49 à 4,56 (dd, J 3Hz, C-5 H), 4,9 (s C-3H), 5,15 à 5,5 (m, =CH), 6,1 à 6,5 (m, -CH2sOPh). EXEMPLE 33 (3R,5R,Z)-2-(2-éthylsulfinyléthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle La réaction (3R,5R,Z)-2-(2-éIchyIthioétylidène)- clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (1,85 g) dans du DC sec (40 ml) sur de l'acide m-chloroperbenzolque (722 mg) dans du DC sec (15 ml) et le traitement ultérieur, réalisé de la manière décrite à l'exemple 30, ont permis d'obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (7,36 mg) #max 1800 (B-lactame) 1040 cml (S + O), valeurs#(CDCl3) englobent 4,29 (d, J 3Hz, C-S H), 4,81 (s, C-3 H) 5,16 (d, J 8Hz, =CH), 6,51 (d, J 8Hz, -CH2SOC2H5). 7,36 (m, SOCH2CH3) 8,73 (m, -sOCH2CH3). EXEMPLE 34 (3R,5R,Z)-2-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylméthylsulfony)éthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle La réaction de (3R,5R,Z)-2-[2 (4-nitrobenzyloxy- carbonylm6thylthio)éthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (3,8 g) dans du DC sec (40 ml) sur de l'acide m-chloroperbenzoïque (D,61 g) dans du DC sec (40 ml) et le traitement ulrérieur ont été réalisésde la manière décrite à l'exemple 31. La chromatographie sur une colonne de gel de silice et l'élu- tion avec un mélange d'EA:T (1:1) ont permis d'obtenir l'es- ter indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (1,92 g) # 266 nm (D11 407); #max (CHBr3) 1802 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) englobent 4,25 (d, J 3 Hz, C-5 H), 4,70 et 4,72 (2 singlets, -CHzC6H4NO2), 4,84 (s, C-3 H), 5,19 (t, J 8Hz, =CH), 5,98 (d, J 8Hz, -CH2S02), 6,05 (s, -S02CH2). EXEMPLE 35 (3R,5R,Z)-2-[2-(4-nitrophényl)sulfonyléthylidène]clavame-3carboxylate de 4-nitrobenzyle L'oxydation de (3R,5R,Z)-2-[2-(4-nitrophényl)thioéthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (471 mg) avec de l'acide m-chloroperbenzoïque (519 mg) et le traitement ultérieur ont été réalises de la manière décrite à l'exemple 31 afin d'engendrer l'ester indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse (491 mg), # 258,5 nm (E1 .331), #max (Nujol) 1800 cm-1 (ss-lactame), valeurs (CDCl) englobent 4,56 (d, J 3Hz, C-S H), 4,68 (s, CH2C6H4NO2), 4,88 (s, C-3H), 5,21 (t, J 8Hz, =CH), 6,04 (d, J 8Hz, -CH2SO2-). EXEMPLE 36 Iodure de (3R,5R,Z)-1-méthyl-3-g2-(5-i4-nitrobenzyloxyearbon clavame-2-ylidène)éthylthio]carbonyl-pyridinium On a agité une solution de (3R,5R,Z)-2-[2-(pyrid- 3-ylcarbonylthio ) éthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (2,50 g) dans du THF (20 ml) avec un fort excès d'iodo- méthane, pendant 24 heures.On a recueilli le solide précipité ainsi formé par filtration, on l'a lavé avec du DE et on l'a séché sous vide de façon à recueillir le sel indiqué dans le titre (2,41 g), [&alpha;]D -6 (c 1,04 DMSO), # (# 16 300), #max (Nujol) 1788 cm-1 (ss-lactame), valeurs #(CMSO-d6) englobent 4,15 (d, J 2Hz, C-5 H), 4,50 (s, C-3H), 5,09 (t, J 8 Hz, =CH-), 5,55 (s, N-CH3) et 6,07 (d, J 8Hz, S-CH2-). EXEMPLE 37 roture de (3R,5R,Z)-1,1 1-diméthl-4-r2- (3-: 4-nitrobenzyloxy carbonyl}-clavame-2-ylidène)éthylthio]thiocarbonyl-pipérazinium La réaction de (3R,5R,Z)-2-[2-(4-méthylpipérazine-1- thiocarbonylthio) éthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (3,049 g) sur de l'iodométhane (6 mi) dans du THF (30 ml) réalisée de la manière décrite à l'exemple 36 et la précipitation du produit dans de l'EA, ont permis d'obtenir le sel indiqué dans le titre (1,265 g), # 260, 294,5 nm (# 23 800, 19 800), #max (Nujol) 1798 cm-1 (ss-lactame), valeurs #(DMSO-d6) englobent 4,15 (d, J 3Hz, C-S H), 4,52 (s, C-3 H), 5,07 (t, J 3Hz, -CH=) et 6,71 (# NNe2). EXEMPLE 38 Iodure de (3R,5R,Z)-1-méthyl-4-[2-(3-{4-nirtobenzyloxycarbonyl}clavame-2-ylidène)éthylthio]pyridinium La réaction de (3R,5R,Z)-2-[2-(pyrid-4-ylthio)- éthylidène tclavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,757 g) sur de l'iodom6thane (3,1 ml) dans de l'AC (15,5 ml), pendant 16 heures, à 20 , réalisée de la manière décrite à l'exem- ple 36 et la précipitation du produit dans du DE, ont permis d'obtenir le sel indiqué dans le titre (0,699 g), # 269, 306, 345 nm # Il 700, 16 300, 21 000), 0?max (Nujol0 1794 cm-1 (ss-lactame, valeurs # (CMSO-d6) englobent 4,10 (d, J 2Hz, C-S H), 4,48 (s, C-3 H), 5,10 (t, J 7Hz, -CH=), 5,96 (d, J 7Hz, CH2-S), et 6,68 (s, N-CH3). EXEMPLE 39 Bromure de (3R,5R,Z)-1-méthyl-[2-(3-{4-nitrobenzyloxycarbonyl} clavame-2-ylidène)éthylthio]pyridinium On a ajouté du PBC (100 mg) à une solution agitée de 1-méthylpyrid-2-thione (34 mg) dans du THF (2 ml) à 20 . Après 70 minutes, on a recueilli le solide déposé par filtration, on l'a lavé avec de l'EA et on l'a séché sous vide de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre (88 mg), #max 1798 cm-1 (ss-lactame), valeurs #(DMSO-d6) englobent 4,09 (d, J 2Hz + C-S H), 4,48 (s, C-3 H), 5,08 (t, J 8Hz, CH-), 5,80 (s, N-CH3). EXEMPLE 40 Bromure de (3R,5R,Z)-2-{2-[3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) clavame-2-ylidène 7éthylSthiouronium On a traité une solution agitée de thiourée (0,287 g) par du PBC (1,5 g). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes et on a ajouté la solution-, sous agitation, à du DE (600 ml).Un solide se forma, solide que l'on a recueilli par filtration, lavé avec du DE et séché sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (1,462 g), [&alpha;]D + 55,7 , # 243,5, 265, 290 nm (# 17 366, 9615, 6863), #max (Nujol) 1800 cm-1 (ss-lactame), valeurs #(DMSO-d6) englobent 0,88 (s, NH2, = NH2), 4,13 (d, J 3 Hz, C-S H), 4,42 (s, C-3 H), 5,09 (t, J 8 Hz, =CH-), 6,02 (d, J 8 Hz, CH2-S). EXEMPLE 41 (3R.5R Z)-2-mercaDtoéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4nitrobenzyle On a ajouté du PCC (2,094 g) à un mélange agité et refroidi à la glace d'une solution aqueuse de trithiocarbonate de sodium 1,84 m (3,95 ml) et de Des (25 ml) sous azote. Après agitation pendant 2 minutes, on a plongé le récipient de réaction dans un bain d'eau à 200 et on a poursuivi l'agi- tation pendant 12 minutes. On a versé la solution ainsi obtenue dans un mélange rapidement agité d'EA (800 ml), d'eau (600 ml) et d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M (25 ml), sous atmosphère d'azote. On a séparé la couche à l'EA, on l'a lavée avec de l'eau ( 4 x), on l'a séchée et filtrée, toutes les opérations étant effectuées sous atmosphère d'azote.On a concentré le filtrat de façon à obtenir une suspension de cristaux d'un volume d'environ 5 mi. On a lentement dilué la suspension avec du DE et on 2 recueilli le solide formé par filtration, on l'a lavé avec du DE et on l'a séché sous vide de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (1,073 g), P.F. 136,0 , [&alpha;]D + 23 (c 1,06 DMSO), # 262,5 nm (# 9 950), #max (CHBr3) 1798 cm-1 (ss-lactame), valours # (CDCl3) englobont 4,30 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,88 (s, C-3 H), 5,16 (t J 8 Hz, CH-), 6,74 (t, J 7 Hz, -CH2-S), 8,42 (t, J 7 Hz, SE). EXEMPLE 42 (3R,5R,Z)-2-(2-méthylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a refroidi une solution de PMC (1,044 g) et d'iodo- méthane (0,4 ml) dans du THF sec (25 ml) jusqu'à 0 , sous atmosphère d'azote, on l'a rapidement agitée et on l'a traitée par une dispersion à 57 e dthydrure de sodium dans de l'huile (127 mg).Après 5 minutes, on a dilué la solution avec de l'EA (400 ml) et on l'a lavée successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5M et de l'eau (3 x), on lta séchée et évaporée de façon à obtenir une huile visqueuse que l'on a chromatographiée sur du gel de silice de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (181 mg), ET 262,5 nm (# 10 600), #max (CHBr3) 1798 cm-1 (ss-lactame) valeurs# (CDCl3) englobent 4,32 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,86 (s, C-3 H), 5,27 (t, J 7 Hz, =CH-), 6,81 (d, J 7 Hz, -CH2-S) et 8,01 (s, S-Me). EXEMPLE 43 (3R,5R,Z)-2-(2-méthylthioéthylidène)clavame-3-carbioxylate de 4-nitrobenzyle On a rapidement agité une solution de PMC (42 mg) dans une solution d'iodométhane dans du DC 0,4 M (1,0 ml), sous atmosphère d'azote et à la température ambiante et on l'a traitée par une solution aqueuse d'hydroxyde de tétrabutylammonium 0,12 M (1,0 ml). On a poursuivi l'agitation pendant 20 minutes et on a ensuite dilué le mélange avec de l'EA (50 ml), on l'a lavé avec de l'eau (3 x), on l'a séché et évaporé de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (44 mg) qui possédait des caractéristiques physiques correspondant à celles du produit de l'exemple 42. EXEMPLE 44 (3R,5R,Z)-2-(2-mercaptoéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a dilué une solution de tri6thylamine dans du D0IF 1,00 M (1,50 ml) avec du ils (3 ml) et on la saturée d'acide sulfurique, à 200. On a agité la solution, sous atmosphère d'azote et on l'a traitée par du sulfure de carbone (0,1 mi), on l'a refroidie jusqu'à 0 et on l'a traitée par du PCC (250 mg). On a agité le mélange à 0 pendant 2 minutes et à 200 pendant 20 minutes et on l'a ensuite versé dans un mélange rapidement agité d'EA (100 ml), d'eau (75 mi) et d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN (D,5 ml), sous atmosphère d'azote.On a séparé la couche à l'EA, on l'a lavée avec de l'eau (4 x), on l'a séchée et concentrée jusqu'à l'obtention d'une huile visqueuse qui cristallisa par repos. On a trituré les cristaux obtenus avec un mélange d'EA-DE, on les a lavés ave du DE, et on les a séchés sous vide de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (85 mg, ce produit étant identique au produit de l'exemple 41, comme on a pu le constater par chromatographie en couche mince et par spectroscopie par résonance magnétique nucléaire. EXEMPLE 45 (3Rs5R.Z)-2-(2-mercantoéthalidène)clavame-3-carboxzrlate de 4-nitrobenzyle on a ajouté du PCC (353 mg) à une solution agitée de trithiocarbonate d'ammoinium (158 mg) dans du DMF (4 ml), à 200, sous atmosphère d'azote.On a agité le mélange à 200 pendant 10 minutes et on l'a ensuite versé dans un mélange rapidement agité d'EA (100 ml), d'eau (80 ml) et une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN (2 mi) sous atmosphère d'azote, On a séparé la couche à l'EA, on l'a lavée avec de l'eau (4 x), on l'a séchée et on l'a évaporée de façon à laisser subsister une mousse (380 mg) que l'on a cristallisée dans un mélange d1EA-DE, de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (141 mg), identique au produit de l'exemple 41 ainsi que l'ont révélé la chromatographie en couche mince et la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. EXEMPLE 46 (3R,5R,Z)-2-(2-mercantséthylidene)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a saturé une solution de 3-azabicyclo[3,2,2,]- nonane (0,710 g) dans du DMF (30 ml) d'acide sulfhydrique, à 200. On a refroidi la suspension ainsi obtenue jusqu'à 0 sous atmosphère d'acide sulfhydrique et on l'a traitée par du PCC (2,00 g). On a agité le mélange à 00 pendant 1 minute et à 200 pendant 5 minutes et on l'a ensuite dilué avec de l'EA (600 ml). On a lavé la solution diluée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N, de l'eau, un tampon aqueux à pH 7 et de l'eau et on l'a séchée et concentrée de façon à obtenir une huile visqueuse qui cristallisa.On a recueilli les cristaux, on les a lavés avec un mélange d'EA-DE (1:1) et du DE et on les a séchés sous vide de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,735 g), identique au produit de l'exemple 41, ainsi que l'ont révélé la chromatographie en couche mince et la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. EXEMPLE 47 (3R.5R,Z)-2-(2-é > hylthioéthvlidPne)clavame-3-carboxylaDe de 4-nitrobenzyle On a rapidement agité une solution de PSiC (114 mg) dans du DC (2,7 ml) contenant de l'lodoéthane (0,08 ml), sous atmosphère d'azote et on l'a traitée par une solution aqueuse d'hydroxyde de tétrabutylammonium 0,12 M (2,7 ml). Après 15 minutes à 200, on a réparti le mélange entre de l'EA et de l'eau. On a lavé la couche à l'EA avec de l'eau (3 x), on l'a séchée et on l'a évaporée jusqu'à laisser subsister l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (t09 mg) valeurs (CDCl3) englobent 4,32 (d, J 2 Hz, C-S H), 4,88 (s, C-3 ID, 5,26 (t, J 8 Hz, =CH-), 6,74 (d,- J 8 Hz, =CH-CH2-S-), 7,56 (q, J 7 Hz, S-CH2CH3), et 8,76 (t, J 7 Hz, S-CH2-CH3). EXEMPLE 48 Disulfure de Di-{(3R,5R,Z)-2-[3-(4-nitrobenzyloxyoarbonyl)claveme-2-ylidène]-éthyle} On a rapidement ajouté une solution de PMC (1,60 g) dans une solution 0,2 M de pyridine dans du DC (27 ml) à 150 et on l'a traitée, goutte à goutte, par une solution 0,1 M d'iode dans du DC jusqu'à l'obtention d'une coloration jaune permanente. On a filtré la suspension ainsi obtenue et on a lavé le filtrat successivement avec une solution aqueuse a'HCl 0,5 N, de l'èau et une solution aqueuse à 1 % de thiosulfate de sodium.On a ensuite séché la solution au DC et on l'a évaporée de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (1,62 g) # 262 nm (# 20 800), (Nujol) 1798 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) englobent 4,32 (d, J 2 Hz, C-S H), 4,87 (s, C-3 H), 6,62 (d, J 8Hz, S-CH2). EXEMPLE 49 (3R,5R,Z)-2-[2-(2-hydroxyéthylthio)éthylidène]-clavame-3 carboxvlate de 4-nitrobenzyle On a agité une solution de PMC (114 mg) et de 2-iodoéthanol (168 mg) dans du DC (2,7 ml), sous atmosphère d'azote, à 200 et on l'a traitée, goutte à goutte, par une solution aqueuse 0,12 M d'hydroxyde de tétrabutylammonium (2,7 ml). On a agité le mélange pendant 15 minutes et on l'a ensuite réparti entre de l'EA et de l'eau.On a lavé 12 couche à l'EA avec de l'eau (4 x), on l'a séchée et on l'a évaporée de manière à laisser subsister une gomme que l'on a chromatographiée sur du gel de silice, en procédant à l'élution avec du DE et ensuite avec de l'EA-DE, de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre (20 mg), #max (CHBr3) 1800 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) englobent 4,30 (a, J 2Hz, C-S H), 4,86 (s, C-3 H), 5,26 (, J 8 Hz, -CH=), 6,31 (t, J 7Hz, CH2OH), 6,76 (d, J 8 Hz, CH2-S), et 7,39 (t, J 7 Hz, S-CH2CH2OH). EXEMPLE SO 3R,5R,Z)-2-[2-(1-éthoxyéthylthio)éthylidène]-clavame-3carboxylate de 4-nitrobenzvle On a maintenu une solution de PIvIC (200 mg) d'éther éthyl vinylique (0,165 ml) et d'acide p-toluènesulfonique (10 mg) dans du THF (6 ml), à 200, pendant 15 minutes et on l'a ensuite diluée avec de l1EA (100 ml) et lavée succes sivement avec de l'eau, une. solution aqueuse saturée de NaHCO3 et de l'eau.On a ensuite séché la solution à l'EA et on l'a évaporée de façon à laisser subsister 11 ester indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (248 mg), # 264 nm (# 9 800) #max (CNBr3) 1800 cm-1 (ss-lactame), valeurs #max (CDCl3) englobent 4,34 (d, J 2Hz, C-S H), 4,93 (s, C-3 H), 5,25 (t, J 8Hz, CH-), 5,38 (q, J 7Hz, -S-CH(CH3)-O). EXEMPLE SI Lodure de (3R,5R,Z)-diméthyl-[2-(3-{4-nitrobenzyloxycarbonyl}clavame-2-ylidène)éthyl]thiométhylammonium On a agité une solution de PMC (1,20 g) dans du DC (30 ml), sous atmosphère d'azote, à 200 et on l'a traitée par de l'iodure de diméthylméthylène ammonium (0,655 g). Après 15 minutes, on a ohassé le solvant sous vide de façon à laisser subsister le sel indiqué dans le titre sous la forme d'une mouse (1,93 g), # 262,5 nm (# 9 900), #max (CHBr3) 1800 cm-1 (ss-lactame), valeurs#(DMSO-d6) englobent 4,18 (d, J 2 Hz, C-S H), 4,52 (s, C-3 H), 5,16 (t, J 8Hz, -CH=), 5,65 (s, S-CH2-N)- et 7,16 (s, NMe2) EXEMPLE 52 (3R,5R,Z)-2-[2-(2-azidoéthylthio)éthylidène]-clavame-3carboxylate de 4-nitrobenzyle On a agité une solution de PMC (42 mg) et de 1-azido- 2-iodoéthane (71 mg) dans du DC (1 ml), sous atmosphère d'azote, à 200- et on l'a traitée, goutte à goutte, par une solution aqueuse 0,12 M d'hydroxyde de tétrabutylammonium (1,0 ml). On a agité le mélange pendant 15 minutes et on l'a ensuite réparti entre de l'EA et de l'eau. On a lavé la couche à l'EA avec de l'eau (4 x), on Ira séchée, on l'a traitée au charbon de bois, on l'a filtrée à travers du Kieselguhr et on l'a évaporée de façon à laisser subsister une gomme (33 mg) que l'on a chromatographiée sur du gel de silice en procédant à l'élution avec du PE et ensuite avec un mélange DE-CE (3::1), de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (11 mg), #max (CHBr3) 1800 cm-1 (ss-lactame), valeurs # CDCl3) englobent 4,28 (d, J 2 Hz, C-S H), 4,85 (s, C-3 H), 5,26 (t, J 8Hz, -CH=) 6,60 (a,- J 8Hz, -CH2-S), 6,64 (t, J 7Hz, S-CH2 CH2 N3) et 7,39 (t, J 8Hz, S-CH2-CH2 N3). EXEMPLE 53 (3R,5R,Z)-2-(2-thiocarbamoylthioéthylidène)-clavame-3carboxylate de diuhénylméthyle On a refroidi une solution agitée de (3R,5R,Z)2-(2-hydroxyéthylidène)-clame-3-carboxylate de diphénylm6thyle méthyle (730 mg) et de pyridine (237 mg) dans du THF sec (12 ml) jusqu'à une température de -55 à -40 et on l'a traitée par une solution de chlorure de thionyle (238 mg) dans du DE (10 ml#. La température du mélange réactionnel s'éleva jusqu'à -15 et on l'a ensuite amcnée à 0 .On a egité le mélange réactionnel à cette température pendant 10 minutes et on l'a filtré de façon à obtenir le (3R,5R,Z)-2-(2- chloréthylidène)-clavame-3-carboxylate de diphénylméthyle On a ajouté du dithiocarbamate d'ammonium (220 mg) au filtrat et on a agité le mélange sous atmosphère d'azote, à la température ambiante, pendant 5 minutes, puis on l'a versé dans du DE (400 ml) et on l'a lavé avec de l'eau (2 ;) et une solution tampon à pH 7. On a séché la couche organique (MgSO4) et on en a évaporé le solvant sous vide de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'un solide cristallin (808 mg) #max (CHBr3) 1800 cm-1 (ss-ladctame). valeurs; (CDCl3) (isomères Z) englobent 3,12 (s, -CH(C6H5)2), 4,29 (d, J 3Hz, C-5H), 4,84 (s, C-3H), 5,07 (t, J 7Hz, =CH-) 6,08 (d, J 7Hz, -CH2-s-). Les résonances étroitement associées additionnelles indiquaient la présence de l'isomère E correspondant (environ 20 %). (3R,5R,Z)-2-(2-thiocarbamoylthioéthylidène)clavame-3-carboxy late de benzyle A une solution de (3R,5R,Z)-2-(2-hydroxy-éthylidène)- clavame-3-carboxylate de benzyle (1,45 g) dans du THF sec (20 ml) contenant 0,474 g de pyridine, refroidie jusqu'à -40 et agitée sous atmosphère d'azote, on a ajouté du chlorure de thionyle (0,708 g) dans du DE (15 i3l). La température de la réaction s'éleva jusqu -10 et on l'a ensuite ajustée à 00. On a agité le mélange pendant 10 minutes et on l'a ensuite filtré de façon à obtenir le (3R,5R,z)-2-(2-choràthylidène)- clavame-3-carboxylate de benzyle dans le filtrat. Onaajouté du dithiocarbamate d'ammonium (0,550 g) au filtrat et on a agité le mélange ainsi obtenu au bain de glace pendant 7 minutes, on l'a dilué avec du DE (250 ml) et on'l'a lavé avec de l'eau et une saumure et on l'a séché (MgS04). L'évaporation du solvant a permis d'obtenir une mousse (1,677 g). On a purifié 200 mg du produit brut par chromatographie en couche mince de préparation sur des plaques de gel de silice en utilisant un mélange EA:PE (1:1) comme éluant. On a extrait la bande appropriée avec de l'EA et on a évaporé le solvant de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile (62 mg), #max 1800 cm-1 (ss-lactame), vlaeurs# (CDCl3) englobent 2,96 (s, -NH2), 4,27 (d, J 3Hz, C-5H), 4,79 (s, -CH2Ph), 4,86 (s, C-3H), 5,08 (t, J 7Hz, =CH), 6,09 (d, J 7Hz, -CH2S-). Les résonances étroitement associées additionnelles indiquaient la présence de l'isomère E correspondant (environ 25 5s). EXEMPLE 55 (3R,5R,Z)-2-(2-phénylsu7fony'évkylidène)clavame-3-carboxy- late de sodium On a agité une solution partielle de (3R,5R,Z) 2- (2-phénylsulfonyléthylidène) clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,681 g) dans de l'EA (70 ml) avec du carbone supportant 10 % de palladium (0,70 g) servant de cata- lyseur, sous une atmosphère d'hydrogène, à la température ambiante. Après 10 minutes, lorsque l''absorption d'hydrogène avait cessé, on a dégazé la suspension et on l'a filtrée à travers du KieseLguhr. On a concentré le filtrat sous vide jusqu'à un volume d'environ 20 ml, on l'a agité et on l'a traité par une solution 0,1 H de SEH dans de ltEA (1,3 ml). On a dilué la suspension ainsi obtenue avec du DE (environ 15 mi) et on a recueilli le solide précipité par filtration, on l'a lavé avec du DE et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,306 g, [&alpha;]D + 91 (c 0,444, DMSO), #max (Nujol) 1788 cm- (ss-lactame), valeurs # (D20) englobent 2,0-2,6 (m, Ph-), 4,71 (d, J2Hz, C-5 H), 5,14 (s, C-3 H) et 5,91 (d, J 7 Hz, -CH2-S02-). EXEMPLE 56 (3R, 5R, Z)-2-(2-méthylsulfinyléthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium On a hydrogéné du (3R,5R,Z)-2-(2-méthyfsulfinyl- éthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (256 mg) dissous dans de l'EA (20 ml) et de l'ET (8 ml) en secouant la solution avec de lthydrogène, en présence d'un catalyseur constitué de carbone supportant 10 % de palladium (.354 mg). 50 ml d'hydrogène furent absorbés en l'espace de 17 minutes. On a filtré la solution à travers un lit de Kieselguhr. su filtrat, on a ajouté goutte à goutte, une solution de SEH (83 mg) dans de l'EA (4 ml). On a concentré la solution jus qù'à un volume d'environ 7 ml et on lla diluée par l'addition, goutte à goutte, de DE (150 ml).On a séparé le solide précipité par filtration, on lsa lavé avec de l'EA et du DE et on l'a séché sous vide de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre amorphe (102 ng), #max 1788 cm- (ss-lactame), valeurs # (D2O) 4,28 (d, J 3Hz, C-5H), 5,0 (s, C-3 H), 5,24 (t, J 8 Hz, =CH), 6,36 (d, J 8Hz, CH2SOCH3) et deux singulets se chevauchant à 7,43 pour le groupe- méthyle indiquant la présence d'un mélange 50:50 des R, S-sul-oxydes. EXEMPLE 57 (3R, 5R, Z)-2-(2-benzoylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium L'hydrogénolyse de (3R, 5R, Z)-2-(2-benzoylthio éthylidène)ckavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (1,60 g) dans l'EA (150 ml) contenant du carbone supportant 10 % de palladium (3,2 g) et la précipitation du sel de sodium avec du SEH ont été réalisées de la façon décrite à l'exemple 56 pour donner le sel indiqué dans le titre (0,60 g), [&alpha;]D + 12 (c 1,00, DMSO), # 234,5 270 NM (# 11 195, 8 430), #max (Nujol) 1782 cm- (ss-lactame), valeurs # (DMSO-d60 englobent 2,0-2,8 (m, -Ph), 4,34 (d, J 2Hz, C-5 H), 5,30 (t, J 7Hz, =CH-) et 5,45 (s, C-3 H). EXEMPLE 58 (3R, 5R, Z)-2-(2-méthylsulfonyléthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium .L'hydrogénolyse de (3R, 5R, Z)-2-(2-méthylsulfonyl- éthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (792 mg) dissous dans de l'EA (30 ml) contenant du carbone supportant 10 % de palladium (792 mg) et la précipitation du sel de sodium avec du SEH (288 mg) ont été réalisées de la manière décrite à l'exemple 55, afin de donner le sel indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre amorphe (328 mg), #max (Nujol) 1788 cm- (ss-lactame). Valeurst (D2O) englobent 4,22 (d, J 4Hz, C-S H) 4,92 (s, C-3 H), 5,19 (t, J 8Hz, =CH), 6,0 (D, J 8Hz, -CH2SO2), 7,0 (s-CH2SO2CH3). EXEMPLE 59 (3R, 5R, Z)-2-(2-phénylsulfinyléthylidène) clavame-2-carboxylate de sodium L'hydrogénolyse de (3R, 5R, Z)-2-(2(phénylsulfinyl éthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (221 mg) dissous dans de l'EA (5 ml) et de l'ET (20 ml) contenant du carbone supportant 10 % de palladium (331 mg) et le traitement ultérieur, réalisés de la manière décrite à l'exemple 56, ont permis d'obtenir le sel indiqué dans le titre sous la forme d'un solide amorphe (67 mg) #max (Nujol 1780 cm- (ss-lactame), valeurs (D20) englobent 2,36 (s, aromatique), 4,60 et 4,68 (large d, C-S H), 5,15 (C-3 H et -CH), 6,45 (large d, J 7Hz, CH2SOPh). EXEPMPLE 60 (3R, 5R, Z)-2-(2-éthylsulfinyléthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium L'hydrogénolyse de (3R, 5R, Z)-2-(2-éthylsulfinyl éthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (788 mg) dissous dans de l'EA (75 ml) et de l'ET (50 ml) contenant du carbone supportant 10 % de palladium et la précipitation du sel de sodium avec du SEH (166 mg) ont été réalisées de la manière décrite à l'exemple 56 afin de donner le sel indiqué dans le titre sous la forme d'un solide amorphe (171 mg). (Nujol) 1790 cm- (ss-lactame) valeurs # (D2O) englobent 4,23 (d, J 3Hz, C-S H), 4,96 (s, C-3 H), 5,19 (t, J 8Hz, CH), 6,29 (d, J 8Hz, CH2SOC2H5), 7,0 à 7,3 (m, -SOCH2CH3), 8,72 (t, J 7Hz, SOCH2CH3). EXEMPLE 61 (3R, 5R, Z)-2-[2-(carboxyméthylsulfonyl)éthylidène]clavame-3 carboxvlate sodique L'hydrogénolyse de (3R, 5R, Z)-2-[2-(4-nitrobenzyloxy carbonylméthylsulfonyl)éthylidène]-clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (228 mg) dissous dans de l'EA (12 ml) et de l'ET (12 ml) contenant du carbone supportant 10 % de palladium (228 mg) et la précipitation du sel de sodium, réalisées de la manière décrite à l'exemple 56, ont permis d'obtenir le sel indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre amorphe, (61 mg), #max (Nujol) 1786 cm- (ss-lactame), valeurs # (D2O) englobent-4,18 (d, J .3Hz, C-5H) 4,9 (s, C-3 H), 5,13 (t, J 8Hz, =CH), 5,8 (dd, J 8Hz,-CH2SO2-), 5,96 (s, S02CH2). EXEMPLE 62 (3R, 5R, Z)-2-(2-phénylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium On a dilué une solution de (3R, 5R, Z)-2-(2-phényl- thioéthylidène)-clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,829 g) dans du THF (24 ml)avec une solution aqueuse de NHCC1 IM (24 ml) et on a rapidement agité le tout avec de la poudre de fer (3,16 g). Après 20 minutes, on a ajouté une seconde fraction de la poudre de fer (3,16 g), cette addition étant suivie de l'addition d'une solution aqueuse de NH4Cl IM (8 ml). Après 50 minutes, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'EA Jusqu'à un volume d'environ 600 ml et on a fait passer de 1'H2S gazeux à travers le mélange, pendant 10 minutes, sous agitation rapide. On a filtré la suspension noire ainsi obtenue à travers du Kieselguhr et on a lavé le tampon filtrant avec de l'eau. On a saturé la couche aqueuse du filtrat avec du NaCl et on l'a filtrée à travers du Kieselguhr. On a réuni les couches organique et aqueuse, on les acidifiées avec une solution aqueuse dtacide-chlorhydrique 2N (6 ml) et on les a immédiatement secouées On a ensuite séparé la couche à l'EA, on l'a séchée (Na2S04) et filtrée à travers du Kieselguhr. On a extrait le filtrat avec un tampon à pH 7 (100 ml; 3 x 50 ml) et on a saturé les extraits réunis avec du NaCl, on les a recouverts d'EA, on les a acidifiés avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N (6 ml) et on les a immédiatement secoués. On a séparé la couche à l'Ea, on l'a séchée, on l'a concentrée jusqu'à un volume d'environ 10 ml et on l'a traitée par une solution 1,02 M de SEH dans de l'EA (1,35 ml).On a davantage concentré la solution ainsi obtenue jusqu'à un volume d'environ 2 ml et on l'a ensuite agitée et lentement diluée avec du DE jusqu'à un volume d'environ 50 ml. On a recueilli par filtration un solide amorphe qui s'était séparé, on l'a lavé avec du DE et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,381 g), [&alpha;]D + 47,50 (c 0,96, W), #max (Nujol) 1786 cn- (ss-lactame), valeurs # (D2O) englobent 2,5-2,9 (m, -Ph), 4,53 (d, J 2Hz, C-5 H), 5,20 (s, C-3 H), 6,28 et 6,54 quartet AB, J 16 Hz, -CH2S-). EXEMPLE 63 (3R, 5R, Z)-2-(2-acéthylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium On a déprotégé du (3R, 5R, Z)-2-(2-acétylthioéthylidène) clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,800 g) par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 62, de manière à obtenir le sel indiqué dans le-titre sous la forme d'une poudre (0,300 g), [&alpha;]D + 25 (c 0,50 W), # 228 nm (# 8 850), #max (Nujol) 1782 cm- (ss-lactame), valeurs # (DMSO-d6) englo bent 4,39 (d, J2Hz, C-S H), 5,45 (t, J 9Ez, =Cr-), 5,53 (s, C-3 H), 6,49 (d, J 8Hz, -CH2-S) et 7,70 (s, sCOCH3). EXEMPLE 64 (3R, 5R, Z)-2-(2-N,N-diméthylthiocarbamoylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate du sodium On a déprotégé du (3R, 5R, Z)-2-(2-N,N-diméthylthio- carbamoylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,700 g) par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 62, de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,350 g), [&alpha;]D 0o (c 0,49 W), # 253, 266,5 nm (10 300, 10 200), #max (Nujol) 1780 cm- (ss-lactame), valeurs t (D20) englobent 4,26 (d, J 3Hz, C-5 H), 5,08 (s, C-3 H),' 6,03 (d, j 8Hz, -CH2S-), 6,52, 6,64 (larges s, N-Me). EXEMPLE 65 (3R.5R,Z)-2-r2-( vrid-2-ylthio)étholidène1clavame-3- carboxylate de sodium On a déprotégé une solution d'un mélange 2:1 de disulfure de di-(2-pyridyle) .et de (3R, 5R, Z)-2-[2- (pyrid-2-ylthio) éthylidène~7clavame-3-carboxylate de 4 nitrobenzyle (1,95 g) par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 62, de manière à obtenir le sel indi-qué dans le titre (0,300 g), [&alpha;;]D + 30 (c, 1,025, w-), # 224 244, 289 nm (# 9 870, 7 540, 3 Vmax (Nujol 1798 cm- (ss-lactame), valeurs # (D2O) englobent 1,63 (d, J 3Hz, proton 6-pyridyle, 2,2-2,5 (m, proton 4-pyridyle), 2,64 (d, J 8Hz, proton 3-pyridyle, 2,7-2,9 (n, proton 5-pyridyle), 4,36 (d, J2 Hz, C-5H), et 5,13 (s, C-3 H). EXEMPLE 66 (3R, 5R, Z)-2-(2-méthylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium On a déprotégé du (3R, 5R, Z)-2 (2-méthylthioéthylidène)-clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,964 g) par mise en oeuvre du procédé décrit -a l'exemple 62, de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre (0,458 g), [&alpha;]D + 160 (c 0,99, W), #max (Nujol) 1786 cm1 (ss-lactame), valeurs t (D2O) englobent 4,30(d, J 2Hz, C-S H), 5,06 (s, C-3 H), 5,20 (t, J8Hz, CH-), 8,76 (d, J 8Hz, z, -CH2-S), et 7,97 (s, S-Me). EXEMPLE 67 (3R, 5R, Z)-2-(2-thiobenzoylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium on a déprotégé du (3R, 5R, Z)-2-(2-thiobenzoylthio éthylidène)-clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (1,05 g) par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 62, de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre (0,282 g), #. 304 nm (# 9 620), #max (Nujol) 1782 cm- (ss-lactame), valeurs S (DIgSO-d6) englobent 2,0, 2,4 (m's, -Ph), 4,25 (d, j 2 Hz, C-5 H), 5,16 (t,-J 7 Hz, =CH-), 5,36 (s, C-3 H), et 5,92 (d, J 7 Hz, -CH2-S-). EXEMPLE 68 (3R, 5R, Z)-2-(2-thiocarbamoylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium On a déprotégé du (3R,5R,Z)-2-(2-thiocarbamoyl- thioéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (1,77 g) par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 62, de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre (0,664 g), [&alpha;]D + 140 (c 0,93, w), # 279 nm (# 8 770), #max (Nujol) 1780 cm- (ss-lactame), valeurs (D20) englobent-4,21 (d, J 2 Hz, C-S H), 5,00 (s, C-3 H), 5,05 (t, J 8 Hz, =CH-), et 6,10 (d, J 8 Hz, CH2-S). EXEMPLE 69 (3R, 5R, Z)-2-(2-éthoxythiocarbonylthioéthylidène)clavame-3carboxylate de sodium On a déprotégé du (3R,5R,Z)-2-(2-éthoxythiocarbonyl- thioéthylidène) clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (2,00 g) par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 62, de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre (0,381 g), [&alpha;]D + 6 (c 0,98, W), # 285 nm (# 9 250), #max (Nujol) 1782 cm- (ss-lactame) valeurs # (D2O) englobent 4,28 (d, J 2 Hz, C-5 H), 5,10 (s, C-3 H), 5, 13 (t, J 8Hz, =CH-), 6,16 (d, J 8Hz, CH2-S) et 8,62 (t, J7Hz, O-CH2CH3). EXEMPLE 70 (3R, 5R, Z)-2-(2-thioacétylthioéthylidène) clavame-3-carboxylate de sodium On a déprotégé du (3R, 5R, Z)-2-(2-thioacétylthio- éthylidène)clavame-3-carbox-ylate de 4-nitrobenzyle (2,00 g) par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 62, de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,372 g), [&alpha;]D + 17 (c 0,81, W), # 308, 5 nm (# 6 880), #max (Nujol) 1788 cm- (ss-lactame) valeurs # (D2O) englobent 4,25 (d, J 2Hz, C-5 H), 5,10 (s, C-3 H), 6,05 (d, J 8Hz, CH2-S), et 7,16 (s, -CH3). EXEMPLE 71 (3R, 5R, Z)-2-[2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-ylthio)éthylidène] clavame-3-carboxylate du sodium On a déprotégé du (3R,5R,Z)-2-g2-(5-méthyl-1,3,4- thiadiazole-2-ylthio)éthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (1,14 g) par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 62, de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre (0,284 g), [&alpha;]D + 150 (c, 0,975, W), #max (Nujol) 1790 cm- (ss-lactame~, valeurs # (D2O) englobent 4,38 (d, J 2Hz, C-S H), 5,12 (s, Ç-3 X), 6,16 (m, -CH2-S-) et 7,29 (s, Me). EXEMPLE 72 (3R, 5R, Z)-2-(2-éthylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium On a déprotégé du (3R, 5R, Z)-2-(2-éthylthioéthylidène)- clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (850 mg) par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 62, de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre (390 mg), [&alpha;]D + 13,5 (c 0,965, W), #max (Nujol) 1782 cm- (ss-lactame), valeurs # (D2O) englo- bent 4,28 (d, J 2Hz, C-S H), 5,09 (s, C-3 H), 5,19 (t, j 8Hz, -CH=), et 8,86 (t, J 7Hz, CH3). EXEMPLE 73 (3R, 5R, Z)-2-[2-(pyrid-2-ylcarbonylthio)-éthylidène]clavame-3carboxylate de sodium On a déprotégé du (3R, 5R, Z)-2[2-(pyrid-2-ylcarbo- nylthio)éthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (1,50 g) par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 62, de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre (345 mg), [&alpha;]D + 7 (c 1,00, W), pHbmax 226,5, 277,5 nm (# 12 200, 6 710), #max 1782 cm- (ss-lactame), valeurs # (D2O) englobent 4,23 (d,J 2Hz, C-S H), 5,08 (s, C-3H), 5,10 (t, J 8Hz, -CH=) 6,26 (d, J 8Hz-, CH2-S). EXEMPLE 74 (3R, 5R, Z)-2-(2-carbamoylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium On a déprotégé du (3R, 5R, Z)-2-(2-carbamoylthio- éthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (1,20 g) par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 62, de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,54 g), [&alpha;]D + 29 (c 0,925; X), #max (Nujol) 1782 cmi (ss-lactame), valeurs (D2 ) englobent 4,24 (d, J 2Hz, C-S H), 5,04 (s, C-3 H), 5,12 (t, J 7 Hz, CH-) et-6,42 (d, J 7Hz, -CH2S-). EXEMPLE 75 (3R, 5R, Z)-2-[2-(N-méthylthiocarbamoyl)thioéthylidène] clavame-3-carboxylate de sodium On a déprotégé du (3R, 5R, Z)-2-[2-(N-méthylthiocar- bamoyl)-thioéthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 62, de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre, (0,365 g), [&alpha;]D 23,5 (c 1,00, W), # 270,5 nm (# 8 550), #max (Nujol) 1780 cm- (ss-lactame), valeurs (D20) englobent 4,18 (d, J 3Hz, C-S H), 5,00 (s, C-3 H), 5,05 (t, J 8Hz, -CH=), 6,04 (d, J 8Hz, CH2-S), 6,79 (s, N-CH3). EXEMPLE 76 (3R, 5R, Z)-2-(2-méthoxycarbonylméthylthioéthylidène)-clavame3-carboxylate de sodium On a déprotégé du (3R, 5R, Z)-2-(2-méthoxycarbonyl- méthylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (2,21 g) par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 62, de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre (125 mg); + 39 (c 0,93, W) ; # 289 nm ; #max (Nujol) 1788 cm- (ss-lactame), valeurs (h0) englobent 4i24 (d, J 2Hz, C-S H), 5,02 (s, C-3 H), 6,20 (s, OCH3), 6,60 (s, SCH2CO). EXEMPLE 77 Acide (5R,5R,Z)-2-r2-(4-néthylDipérazine-1-ylthiocarbonyl- thio)éthylidène]clavame-3-carboxylique On a agité une solution de (3R, 5R, Z)-2-[2-(4- méthylpipérazin-1-ylthiocarbonylthio)éthylidène 7clavam- 3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,996 g) dans du THF (20 ml) et de l'eau (20 ml) dans un bain de glace. On a ajouté du zinc pulvérulent (1,35 g), par fractions, en maintenant le pH de la solution entre 4,5 et 5,5 par l'addition d'une solu tion aqueuse d'acide chlorhydrique 1N.Une fois la réaction achevée (comme indiqué par un pH constant et l'absence de dé tection de matière de départ par chromatographie en couche mince), on a décanté la solution du zinc non entré en réaction, on l'a diluée avec de l'EA (100 ml) et de l'eau (50 ml) et on 1,a saturée de H2S. On a amené le pH du mélange à 4 par l'addition d'une solution aqueuse de NaOH 1M et on l'a ensuite filtré à travers du Kieselguhr. On a séparé la couche aqueuse du filtrat, on l'a lavée avec du -DE (200 ml), on l'a acidifiée jusqu'à un pH de 6 par l'addition d'une solution aqueuse de HCl IN et on l'a lyophilisée de manière à obtenir une poudre amorphe (0,92 g). On a chromatographié le produit brut sur une résine du type Amberlite XAD-2 (500 g) en procédant à l'élution avec de l'eau et ensuite avec un mélange ET-W (3:7). On a réuni des fractions appropriées du produit, on les a concentrées sous vide et on les a lyophilisées de manière à obtenir l'acide indiqué dans le titre (144 mg), # 258 nm (# 10 400), ?max (Nujol) 1784 cm 1 (8-lac tame), valeurs # (DMSO-d6) englobent 4,29 (C-5 H), 5,07 (C-3H), 5,20 (-CH2=), 6,14 (CH2S) 7,67 (N-Me). EXEMPLE 78 Acide (3R, 5R, Z)-2-[2-(1,1-diméthyl-4-pipéraziniothiocarbonyl thio)éthylidène]-clavame-3-carboxylique On a déprotégé de l'iodure de (3R, 5R, Z)-1,1-diméthyl- 4-[2-(3-{4-nitrobenzyloxycarbonyl}-clavame-2-ylidène)éthylthio] thiocarbonylpipérazinium (1,18 g) en solution aqueuse d'AC avec du zinc pulvérulent selon le procédé décrit à l'exemple 77, de façon à obtenir la bétaïne indiquée dans le titre (315 mg), [&alpha;]D -13 (c 0,98, W), # 257, 276 nm (# 11 700, 10 700), #max (Nujol) 1774 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (DMSO-d6) englo bent 4,38 (C-5 H), 5,56, 6,40 (protons du cycle pipérazine), 6,08 (CH2-S) et 6,76 (= e2). EXEMPLE 79 Acide (3R, 5R, Z)-2-[2-(1-méthyl-4-pyridinio)thioéthylidène] clavame-3-carboxylique On a déprotégé de l'iodure de (3R,5R,Z)-I-méthyl- 4-[2-(3-{4-nitrobenzyloxycarbonylclavame}2-ylidène)éthylthio] pyridinium (1,20 g) selon le procédé décrit à exemple 77, de manière à obtenir la bétaïne indiquée dans le titre (188 mg), #max 1780 cm- (ss-lactame), valeurs # (D2O) englobent 1,62 2,27 (qAB), J 7Hz, (protons du cycle pyridine), 4,t6 (d, J 3Hz, C-S H), 5,07 (s, C-3 H), 5,13 (t, J 8Hz, -CH=), et 5,79 (s, K-CH3). EXEMPLE 80 Acide (3R, 5R, Z)-2-[2-(1-méthyl-3-pyridiniocarbonylthio)éthylidène]clavame-3-carboxylique On a déprotégé de l'iodure de (3R, 5R, Z)-1-méthyl- 3-[2-(3-{4-nitrobenzyloxycarbonyl}-clavame-2-ylidène}éthyl thî0~7carbonyl-pyridinium (2,20 g) selon le procédé décrit à l'exemple 77, de manière à obtenir la bétaïne indiquée dans le titre (242 mg), [&alpha;]D - 24 (c 0,95 W),. # 224, 264,5 nm (# 15 100, 13 480), #max (Nujol) 1788 cm-1 (ss-lactame), valeurs:; (D20) 0,61, 0,95, 1,76 (complexe, protons du cycle pyridine), 4,20 (d, J 2Hz, C-S H), 5,49 (s, N-CH3) et 6,01 (d, J 8Hz, CH2-S). Acide (3R, 5R, Z)-2-(2-amidinothioéthylidène)clavame-3-carboxylique On a déprotégé du bromure de (3R, 5R, Z)-2-{2-[3-(4nitrobenzyloxycarbonyl)clavame-2-ylidène]éthyl}thiouronium (1,3 g) selon le procédé décrit à l'exemple 77, de façon à obtenir l'acide indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre amorphe (319 mg), #max (Nujol) 1788 cm-1 (ss-lactame), Valeurs # (DMSO-d6) englobent 4,28 (d, J 2 Hz, C-5 H), 5,28 (t, J 7 Hz, =CH-), 5,35 (s, C-3 H), 6,17 (d, J 7 Hz, -CH2 S-). EXEMPLE 82 (3R, 5R, Z)-2-[2-(1-oxydopyridinio-4-thio)éthylidène]clavame3-carboxylate de sodium On a déprotégé du 1-oxyde de (3R, 5R, Z)-4-[2-(3-{4- nitrobenzyloxycarbonyl clavame-2-ylidène) éthylthio7pyridine (1,43 g) selon le procédé décrit à l'exemple 77, de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,473 g) PmHax6 302,5 nm (# 16 270), #max (Nujol) 1782 cm-1 (ss-lactame) valeurs # (D2O) englobent 1,92, 2,58 (qAB, J 6 Hz, protons aromatiques) 4,27 (d, J 2 Hz, C-5 H), 5,10 (s, C-3H), 6,18 (d, J 8 Hz, CH2-S). EXEMPLE 83 (3R, 5R, Z)-2-(2-mercaptoéthylidène) clavame-3-carboxylate de sodium On a déprotégé du (3R, 5R, Z)-2-(2-mercaptoéthylidène)- clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (1,35 g), sous atmos phere d'azote, selon le procédé décrit à l'exemple 77, de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre, (219 mg), #max (Nujol) 1784 cm-1 (ss-lactame(, valeurs # (DMSO-d6) englobent 4,32 (d,-J 2 Hz, C-5H), 5,27 (t, J 8 Hz, =CH-), 5,43 (s, C-3 H). EXEMPLE 84 2,2'-dithiodi[(3R, 5R, Z)-2-éthylidèneclavame-3-carboxylate] disodiaue On a agité une solution de disulfure de di-{(3R, 4R, Z)- 2-[3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)clavame-2-ylidène-éthyle}(1,545 g) dans du THF (40 ml) et de l'eau (20 ml), sous atmosphère d'azote, à 0 et on l'a traitée par du zinc pulvérulent (2,23 g), ajouté par-fractions, tout en maintenant le pH à 4,5 par l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N.Une fois la réduction achevée, on a décanté la solution et on l'a amenée à un volume de 350 ml avec de l'EA. On a saturé la couche aqueuse de NaCl et on a rapidement agité le mélange pour le traiter ensuite avec une solution à 1 % d'iode dans de l'EA jusqu'à l'obtention d'une coloration brune permanente. On a ensuite éliminé la coloration brune par l'addition d'une solution aqueuse à 10 % de thiosulfate de sodium et on a acidifié le mélange avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N (10 ml). On a filtré la suspension ainsi obtenue à travers du Kieselguhr et on a séparé la couche organique du filtrat pour la sécher ensuite et la refiltrer.On a extrait ce dernier filtrat de manière répétée avec des fractions (4 x 50 (ml) d'une solution à 1 % d'éthylènediamine tétraacétate-disodique dans un tnpon aqueux à pH 7, à laquelle on avait préalablement ajouté une solution aqueuse saturée de NaHCO3 jusqu'à un pH de 6,9. On a recouvert les extraits aqueux réunis par de l'EA (400 ml), on a saturé le tout de NaCI, sous rapide agitation et on l'a acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N (environ 15 ml). On a séparé la couche à l'EA, on l'a séchée, on l'a filtrée, on l'a concentrée jusqu'à un volume d'environ 50 ml et on 11a traitée par une solution 1,0 M de SEH dans de l'EA (1,25 ml). On a lavé le précipité-ainsi obtenu avec du DE et on l'a séché sous vide sur du P205 de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,27 g) gmaY (Nujol) 1784 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (DMSO-d6) englobent 4,37 (d, J 2Hz, C-S H), 5,32 (t, J 8 Hz, = CH-), 5,41 (s, C-3 H), 6,50 (d, J 8 Hz, CH2-s J 8 Hz, CH2-S). EXEMPLE 85 (3R, 5R)-2-(2-pyrid-4-ylthio)éthylidène)-clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzvle On a ajouté une solution de 4-mercaptopyridine (133 mg) dans du DMF (3,0 ml) contenant de la pyridine (47,5 mg), sous agitation et à la température ambiante, à du PBC (119 mg, mélange des isomères E et Z obtenu comme seconde récolte lors de la préparation 5). On a laissé reposer la solution ainsi obtenue pendant 15 minutes et on l'a ensuite répartie entre de l'EA et de l'eau.On a lavé la couche à llEA avec de l'eau (3 x), on l'a séchée (Na2SO4), on l'a traitée par du charbon de bois, on l'a filtrée à travers du Kieselguhr et on l'a évaporée sous vide de façon à obtenir un mélange des isomères Z et E de l'ester indiqué dans le titre, sous la forme d'une gomme (130 mg), max 1800 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) (isomère Z) englobent 4,18 (d, J 3 Hz, C-5H), 5,19 (t, J 7 Hz, =CH), 6,24 (d, j 7Hz, CH2-S). Des résonances étroitenent associées additionnelles indiquaient la présence de l'isomère E correspondant (25 %).La chromatographie en couche mince [gel de silice, développement avec EA-T (1:1)] a révélé la présence de deux taches, Rf 0,5 et 0,4, d'un rapport d'intensité de 1:3 respec tivement. EXEMPLE 86 (3R, 5R, Z)-2-(2-méthylthioéthylidène)-clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a ajouté du PBC (2,8 g) à une solution glacée à 10 % p/p de méthanethiol dans de l'AN (110 ml) et on a immédiatement traité la solution ainsi obtenue par de la pyridine (1,2 ml) et ensuite par du nitrate d'argent finement pulvérisé (5,5 g). On a rapidement agité le mélange à 0 pendant 25 minutes et on l'a ensuite filtré à travers du Kieselguhr, en lavant le tampon de filtration avec de l'EA. On a concentré le filtrat et les liqueurs de lavage, sous pression réduite, jusqu'à un volume d'environ 300 ml et on a ensuite dilué le tout jusqu'à un volume d'environ 1 1 avec de l'EA et on a ensuite procédé à un lavage avec de l'eau.On a séché la couche organi- que (Na2SO4), on l'a filtrée et on l'a concentrée sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 20 ml. On a dilué la solution concentrée jusqu'à un volume d'environ 100 mi avec du DE et on l'a chromatographiée sur une courte colonne de gel de silice (200 g) en procédant à I'élution avec du DE. On a évaporé l'éluat sous vide de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre en procédant à l'élution avec du DE. On a évaporé l'éluat sous vide de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (2,3 g) valeurs # (CDC13) englobent 4,26 (d, J 2 Hz, C-S X), 4,80 (s, C-3H), 5,20 (t, J 7 Hz =CH-) 6,76 (d, J 7 Hz, CH2-S) et 8,00 (s, S-CH3). EXEMPLE 87 (3R, 5R, Z)-2-[2-(2-hydroxyéthyl)thioéthylidène]clavame-3carboxylate de sodium On a déprotégé du (3R, 5R, Z)-2-[2-(2-hydroxyéthyl)- thioéthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (1,26 g) de la manière décrite à l'exemple 77. On a mis la poudre amorphe lyophilisée en suspension dans de l'EA (250 ml) et une saumure saturée (80 ml) A cette suspension, on a ajouté 25 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1N, on l'a rapidement secouée et on a séparé la couche organique. On a une fois encore rapidement extrait la couche aqueuse par de l'EA. On a séché les extraits organiques réunis (MgSO4), on les a filtrés et traités par du SEH (198 mg) dans de l'EA (10 ml). On a concentré la solution trouble ainsi obtenue sous vide jusqu'à un volume d'environ 20 ml et on l'a diluée par l'addition, goutte à goutte, de DE (150 ml). On a filtré le solide précipité, on l'a lavé avec de l'EA et du DE et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (286 mg) #max (Nujol) 1782 cm-1 (ss-lactame) ; valeurs E (D2O) eng70bent-4;32 (d, J 3Hz, C-5 H), 5,08 (s, C-3 H), 5,22 (t, J 8Hz, =CH), 6,7 (d, j 8Hz, =CH-CH2). EXEMPLE 88 (3R, 5R)-2-[2-(6-Purinyl)thioéthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle La réaction de PaC (1,071 g) sur de la 6-mercaptopurine monohydratée (0,484 g) dans du DliF contenant de la pyridine (0,217 g) a été réalisée de la manière décrite à l'exemple 10. L'évaporation de l'extrait organique a permis d'obtenir lester indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (930 mg). #max (CHBr3) 1800 CM-1 (ss-lactame). Valeurs # CDCl3) engloberait 1,32, 1,72 (protons hétérocycliques), 4,26 (C-5H), 4 > 86 (c-3 ), 5,9 (=CH-CH2). Le composé était formé d'un mélange 50:50 des isomères S et Z, ainsi qu'on a pu le déduire de la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. EXEMPLE 89 (3R, 5R)-2-[2-(6-purinyl)thioéthylidène]clavame-3-carboxy late de sodium On a déprotégé du 53R, 5R)-2-[2-(6-pyrinyl)thioéthyl- idène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (1,22 g), de la ma nière décrite à l'exemple 77, afin d'obtenir le sel indiqué dans le titre (172 mg); max (Nujol) 1780 cm (ss-lactame). Valeurs (D20 englobent 1,53, 1,76 (protons hétérocycliques), 4,22 (C-5H), 5,98 (-CH2 -S). Le composé était formé d'un mélange 50:50 des isomères E et Z. EXEMPLE 90 (3R, 5R)-2-[2-(2-pyrimidyl)thioéthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle La réaction de PBC (1,588 g) sur de la 2-mercaptopyridine (0,459) dans du DIIF (15 ml) contenant de la pyridine (0,323 g) a été effectuée de la manière décrite à l'exemple 10. L'évaporation de l'extrait organique a engendré l'ester indi qué dans le titre, sous la forme d'une mousse (867 mg). max (CHBr3) 1796 cm-1 (ss-lactame). Valeurs (CDCl3) englobent 1,5 (protons hétérocycliques) 4,26 (C-5 H), 5,03 (=CH) 6,12 (-CH2s). Le composé était formé d'un mélange 50:50 des isomères E et Z, EXEMPLE 91 (3R, 5R, Z)-2-[2-(2-pyrimidyl)thioéthylidène]clavame-3carboxylate de sodium On a déprotégé du (3R, 5R)-2-[2- (2-pyrimidyl)thioéthyî idène)clavame-3-carboxylatede 4-nitrobenzyle (1,797 g) de la manière décrite à exemple 77 afin d'obtenir le sel indiqué dans le titre (151 mg) (Nujol) 1774 cm-1 (ss-lactame), valeurs (D2O) englobent 1,41 et 2,76 (protons hétérocycliques), 4,23 (C-3 H), 5,04 (=CH), 5,09 (C-3 H), 6,1 (C-CH2S). Des résonances étroitement associées soditionnelles ont révélé la présence de l'isomère E (eniron 25%). EXEMPLE 92 (3R, 5R, Z)-2-[2-cyanométhylthio éthylidène]clavame-3carboxylate de 4-nitrobenzyle On a alkylé du PMC (1,51 g) avec du chloracétonitrile (0,5 ml) dans du DC, en présence d'une solution aqueuse se 0,123 N d'hydroxyde de tétrabutylammonium (35 ml), de la manière décrite à l'exemple 47. La chromatographie sur du gel de silice, l'élution avec du DE et la concentration de la fraction appropriée ont permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme de cristaux incolores (1,01 g), #max (CHBr3) 1798 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) englobent 4,28 (d, J 3 Hz, C-5H), 4,86 (s, C-3 H), 5,27 (t, J 7 Hz, =CH), 6,56 (d, J 7 Hz, =CH-CH2S), 6,80 (s, S-CH2CN). EXEMPLE 93 (3R, 5R, Z)-2-[2-(cyanométhyl)thioéthylidène]clavame-3carboxylate de sodium On a déprotégé du (3R, 5R, Z)-2[2-(cyanométhyl)- thioéthylidène]-clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (900 mg) de la manière décrite à l'exemple 77, afin d'obtenir le composé indiqué dans le titre (203 mg) ; #max (Nujol), 1786 cm-1 (ss-lactame) ; valeurs # (D2O) englobe 4,23 (d, J 2 Hz, C-S H?, 5,01 (s, C-3 H), 5,16 (t, J 7 Hz, =CH-), 6,49 (d, J 7 Hz, =CH-CH2S), 6,52 (s, -SCH2CN). EXEMPLE 94 (3R, 5R, Z)-2-[2-(1,2,4-triazols-3-yl)thioéthylidène]-clavame3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a fait réagir du PBC (1,527 g) sur du 3-mercapto- 1,2,4-triazole (0,5 g) dans du DMF (20 mi) contenant de la pyridine (0,5 ml), de la manière décrite à l'exemple 10 La chromatographie de l'extrait organique sur du gel de silice, l'élution avec de l'AC et la concentration de la fraction appropriée ont permis d'obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,448 g) ; #max (CHBr3) 1800 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) englobent 1,84 (s, C-H triazole), 4,31 Cd, J 3 Hz, C-S H), 4,88 (s, C-3 H), 5,06 (t, J 8 Hz, =CH), 6,16 (d-, J 8 Hz, =CH-CH2S). EXEMPLE 95 Acide (3R, 5R, Z)-2-[2-(2-aminoéthylthio)éthylidène]clavame-3carboxylique On a agité une solution de (3R, 5R, Z)-2-[2-(2- azidoéthylthio)éthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (1,65 g) dans du THF (62 ml) et de l'eau (32 ml) à 0 avec du zinc pulvérulent (5,25 g), ajouté par fractions en l'espace de 0,75 heure.On a maintenu le pH du mélange a 4,3 par addition d'une solution aqueuse diacide chlorhydrique N, de la manière décrite à l'exemple 77, afin d'obtenir l'acide indiqué dans le titre (0,389 g), #max (Nujol) 1780 cm-1 (ss-lactame) valeurs # (D2O) englobent 4,25 (d, J 2 Hz, C-S H), 5,03 (s, C-3 H), 5,18 (t, J 8 Hz, =CH-), 6,74 (d, J 8 Hz, =CH-CH2-S), 6,76 (t, J 6 Hz, -S-CH2CH2-NH3), 7,20 (t, J 7 Hz, S-CH2-CH2NH3). EXEMPLE 96 Acide (3R, 5R, Z)-2-[2-(1-méthyl-3-pyridinio)thioéthylidène]clavame-3-carboxylique On a déprotégé de l'iodure de (3R, 5R, Z)-1-méthyl- 3-[2-(2-{4-nitrobenzyloxycarbonyl}clavame-2-ylidène)éthylthio]pyridinium (1,24 g), selon le procédé décrit à l'exem- ple 77, afin d'obtenir la bétaïne indiquée dans le titre (0,35 g), #max (Nujol) 1780 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (D2O) englobent 4,33 (d, J 2Hz, C-S H), 5,10 (s, C-3 H). EXEMPLE 97 Oxyde de (3R, 5R, Z)-2-[2-(3-{4-nitrobenzyloxycarbonyl}clavame-2ylidène)éthylthio]pyridine On a ajouté d.u PBC (1,50 g) à une solution agitée de 1-oxyde de 2-mercaptopyridine (0,72 g) dans du DC (20 ml) et de la triéthylamine (0,53 ml), à 20 . On a maintenu la solution ainsi obtenue à 200 pendant 10 minutes et on l'a ensuite diluée avec du DC (500 ml) et on l'a lavée successiveinent avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de NaHCO3 çt de l'eau.On a ensuite séché la solution et on l'a évaporée de façon à laisser subsister l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (1,522 g), #. 248 nm, 278,5 nm (# 23 500, 20 400), #max (CHBr3) 1802 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (DMSO-d6) englobent 4, 11 (d, J 2 Hz, C-5H), 4,47 (s, C-3 H), 5,12 (t, J 7 Hz, =CH-), et 6,24 (d, J 7 Hz, -CH2-S). EXEMPLE 98 (3r, 5r, z)-2-[2-(1-oxydopyrid-2-ylthio)éthylidène]clavame-3carboxylate de sodium On a déprotégé du 1-oxyde de (3R, 5R, Z)-2-[2-(3- {4-nitrobenzyloxycarbonyl}clavame-2-ylidène)éthylthio] pyridine (1,43 g) selon le procédé décrit à l'exemple 77, afin d'obtenir le sel indiqué dans le titre (0,11 g), #pH@ 238,5, 308 nm (e 22 200, 6 100), Smax (Nuhol) 1786 cm-1, valeurs (D20) englobent 4,20 (d, J 2 Hz, C-S H), 5,06 (s, C-3 H), 6,18 (d, J 8 Hz, CH2-S). EXEMPLE 99 (3R, 5R, Z)-2-[2-(pyrid-3-ylthio)éthylidène]clavame-3 carboxylate de 4-nitrobenzyle On a ajouté du PBC (1,7 g) à une solution agitée de de 3-mercaptopyridine (0,714 g) et de pyridine (0,735 ml) dans du DMF (30 ml). On a maintenu la solution ainsi obtenue à 200 pendant 15 minutes et on l'a ensuite répartie entre de l'EA et de l'eau.On a sépare la couche à l'Ea. on l'a lavée avec de l'eau (3 x), on l'a séchée et on l'a évaporée, de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre, on l'a séchée et on l'a évaporée, de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre, sous la forme d'une gomme (1,39 g); 3. 273 nm (# 17 100), #max (Nujol) 1800 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) englobent 4,41 (d, J 3 Hz, C-S H), 4,94 (s, C-3 H), 5,26 (t, J 8 Hz, =CH-), 6,37 (d, J 8 Hz, -CH2-S). EXEMPOLE 100 Bromure de (3R, 5R, Z)-1,3-diméthyl-2-[2-(3-{4-nitrobenzyloxycarbonyl} clavame-2-ylidène) éthylthio Zimidazolium On a ajouté du PBC (1,32 g) à une solution agitée de 1,2-dihydro-1,3-diméthylimidazole-2-thione (0,427 g) dans du DC (50 ml), à 200. Après 15 minutes, on a éliminé le solvant sous vide, de façon à laisser subsister le sel indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (1,92 g), #max (Nujol) 1798 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (DMSO-d6) englobent 4,33 (d, J 3 Hz, C-5 H), 4,54 (s, C-3H), 5,10 (t, J 8 Hz, =CH-), 6,08 (s, N-CH3,s), 6,18 (d, J 8 Hz, -CH3S). EXEMPLE 101 Iodure de (3R, 5R, Z)-1-méthyl-3-[2-(3-{4-nitrobenzyloxycarbonyl}clavame-2-ylidène)éthylthio]pyridinium La réaction de (3R, 5R, Z)-3-[2-(pyrid-3-ylthio)- éthylidène~7clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (1,30 g) sur de l'iodométhane (5,6 ml) dans de l'AC (50 ml) réalisée pendant 18 heures, à 200C, de la manière décrite à l'exemple 36 et la précipitation du produit dans du DE ont permis d'obtenir le sel indiqué dans le titre (1,41 g), # 306 nm (# 19 300), #max (Nujol) 1792 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (DMSO-d6) englobent 4,15 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,49 (s, C-3 H), 5,12 (t, J 8 Hz, CH-), -5,64 (s, N-CH3), et 6,03 (d, J 8 Hz;CH2-S). EXEMPLE 102 (3R, 5R, Z)-2-[2-(4,5-dihydrothiazole-2-yl)thioéthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle La réaction de PBC (2,58 g) sur de la 2-mercapto- thiazoline (833 mg) dans du DMF contenant de la pyridine (632 mg) a été réalisée de la manière décrite à l'exemple 10. On a chromatographié le produit brut sur une colonne de gel de silice et on a procédé à l'élution avec un mélange EA:T (1:1). Les quelques premières fractions ont engendré l'isomère E. Les dernières fractions ont engendré l'ester indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile (.398 mg). Dmax (CHBr3) 1800 cm-1 (ss-lactame), valeurs # (CDCl3) englo- bent 4,28 (d, J 3Hz, C-S H), 4,88 (s, C-3 H), 5,09 (t, J 8 Hz, =CH), 5,81 (t, J 8 Hz, 2 protons hétérocycliques), 6,18 (d, J 8 Hz, =CH-CH2), 6,62 (t, J 8 Hz, 2 protons hétérocycliques). EXEMPLE 103 (3R, 5R, Z)-2-[2-(5-mercapto-1,3,4-thiadiazole-2-yl)thioéthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle La réaction de PBC (198 mg) sur du 2,5-dimercapto-1, 3,4-thiadiazole (150 mg) dans du Di"IF contenant de la pyridine (0,047 g) a été réalisée de la manière décrite à l'exemple 10. La chromatographie sur du gel de silice, l'élution avec un mélange EA:T (1:1) et la concentration des fractions appropriées ont permis d'obtenir l'ester indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse (166 mg), # 261,5 (E1 299) et 325 nm (E1 235). #max 1800 cm-1 (ss-lactame, vlaeurs # (CDCl3) englobent 4,25 (d, J 3Hz, C-S H), 4,82 (s, C-3 H), 5,12 (d, J 8Hz, -CH), 6,19 (d, J 8Hz, =CH-CH2). EXEMPLE 104 (3R, 5R, Z)-2-[2-(1,2,3-triazol-4-yl)thioéthylidène]clavame3-carboxylate de 4-nitrobenzyle On a fait réagir du PBC (1,5 g) sur du 4-mercapto1,2,3-triazole (0,5 g) dans du DMF (20 ml) contenant de la pyridine (0,5 ml), de la façon décrite à l'exemple 10. La chromatographie de l'extrait organique sur du gel de silice, l'élution avec de 1'EA et la concentration de la fraction appropriée ont permis d'obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,903 g) ; #max (CHBr3) 1800 cm-1 (ss-lactame) ; valeurs # englobent 4,40 (d, J 2 Hz), 4,66 (s, C-3 H), 5,23 (t, J 7 Hz, =CH). EXEMPLE 105 (3R, 5R, Z)-2-[2-(5-mercapto-1,3,4-thiadiazole-2-yl)thio éthylidène]clavame-3-carboxylate de sodium On a déprotégé du (3R,5R, Z)-2-[2-(5-mercapto- 1,3,4-thiadiazole-2-yl) de 4-nitrobenzyle (2,097 g) de la façon décrite à l'exemple 77, afin d'obtenir le sel indiqué dans le titre (119 mg) #max (Nujol) 1782 cm-1 (ss-lactame, valeurs E (D2O) englobent 4,29 (C-5H), 5,32 (t, =CH), 5,37 (s, C-3 H). EXEMPLE 105 (3R, 5R, Z)-2-[2-(pyrid-3-ylthio)éthylidène]clavame-3-carboxylate de sodium On a déprotégé du (3R, 5R, Z)-2-[2-(pyrid-3-ylthio)- éthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (1,21 g) selon le procédé décrit à l'exemple 77, afin d'obtenir le sel indiqué dans le titre (0,21 g), #max (Nujol) 1784 cm-1 valeurs; (DMSO-d6) englobent 4,30 (C-SH), 5,24 (=CH-), 5,34 (C-3 H), EXEMPLE 107 (3R, 5R, Z)-2-[2-(5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-ylthio)-éthylidène 7clavame-3-carboxylate de sodium On a déprotégé du (3R, 5R, Z)-2-[2-(5-amino-1,3,4- thiadiazole-2-ylthio)éthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (1,238 g) par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 77, de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,317 g), #pH6 283, 222 nm (e 6 100, 9 250), max #max valeurs # (D20) englobent 4,36 (d, J 2 Hz, C-S H), 5,05 (s, C-3 H), 5,05 (t, J 8Hz, =CH-). EXEMPLE 108 (3R, 5R, Z)-2-[2-(pyrid-4-ylthio)éthylidène]clavame-3-carboxylate de sodium On a déprotégé du (3R, 5R, Z)-2-[2-(pyrid-4-ylthio) éthylidène]clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (2,562 g), par mise en oeuvre du procédé décrit à 11 exemple 77, de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,232 g); #max 1788 cm-1 (ss-lactame, valeurs # (D2O) englobent 1,67 et 2,64 (larges m, protons pyridyle), 4,22 (d, J 2Hz, C-5 H), et 5,10 (s, C-3 H). EXEMPLE 109 (3R, 5R, Z)-2-(2-phénylsulfonyléthylidène)clavame-3-carboxylate de méthoxyméthyle On a agité une solution (3R, 5R, Z)-2-(2-phényl- sulfonyléthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium (345 rg) et du bromure d'acétoxyméthyle (152 mg) dans du DiiF (6 ml), à la température ambiante, pendant 18 heures. On a dilué 1a solution avec de l'EA, on l'a lavée avec une saumure saturée à 50 % (2 x) et de l'eau (2 x), on l'a séchée et filtrée à travers du gel de silice.La concentration du filtrat a permis d'obtenir l'ester indiqué dans le titre (80 mg) ; # 258, 265, 272 nm (E1 58, 59, 43), #max CHBr3) 1801 cm-1 (ss-lactame) ; valeurs # (CDCl3) englobent 4,18 (qAB, -OCH2O-), 4,71 (d, J 2Hz, C-5 H), 4,96 (s, C-3 H), 5,20 (t, J 8Hz, CH-), et 7,84 (s, -COCH). Exemples A - C Dans l'exemple A, on a utilisé du (3R, 5R, Z)-2-(2- méthylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium sous la forme de granules densifiés contenant 1 % de stéarate de magnésium, granules préparés de la manière suivante: On a mélangé du (3R, 5R, Z)-2-(2-méthylthioéthylidène)- clavame-3-carboxylate de sodium à 1 % de stéarate de magnésium et on a préparé des boudins par compression directe sur une machine de fabrication de comprimés. On a bris les boudins à travers une série de tamis (à mailles de 1,68, 1,19 et 0,84 mm) sur un granulateur rotatif de manière à obtenir des granules densifiés fluides possédant une densité appare-nte en vrac d'environ 0,7 g/ml (procédé conforme aux normes britanniques) On peut préparer les granules d'ampicilline trihydratée et de (3R, 5R, Z)-2-(2-éthylthioéthylidène)- clavame-3-carboxylate de sodium (mise en oeuvre à l'exemple B) d'une manière similaire. le A Formule Par comprimé Granules de (3R, 5R, Z)-2-(2-méthylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium densifiés contenant 1 ss de stéarate de magnésium 252,5 mg Avicel PH 101 (qualité de cellulose microcristalline (jusqu'à un poids du noyau du comprimé de 325 ng Procédé de préparation On a mélangé les granules du sel et lrAvicel et on les a comprimés à l'aide de poinçons concaves profonds d'un diamètre de 9,5 mm. On a pris des précautions pour éviter une exposition inutile à la lumière et à des conditions d'humidité élevées. Exemple B Formule par capsule Granules de (3R, 5R, Z)-2-(2-éthylthioéthylidène) clavame-3-carboxylate de sodium densifiés contenant 1 0 de stéarate de magnésium 252,5 mg granules d'ampicilline trihydratées densifiés contenant 1 % de stéarate de magnésium équivalent à 250 mg d'ampicilline (approx.) 300,0 mg glycollate d'amidon sodique (Primojel) 11,5 mg Poids de la charge de la capsule 564,0 mg Procédé de préparation On a séparé une proportion de fins granules passant par un tamis à mailles ae 0,42 mmRégale au poids de Primojel, des granules densifiés en vrac du sel de sodium et on a mélangé cette proportion de fins granules au Primojel On a ajouté le nélange à la masse en vrac précitée et on a remélangé le tout. On a mélangé l'ensemble aux granules d'ampicilline. On a introduit la charge de granules composites dans des capsules en gélatine dure n O (du type à verrouillage) à l'aide d'une machine à remplir les capsules de manière automatique. On a pris des précautions pour éviter une e-;no- sition inutile à la lumière et à des conditions d'humidité élevée. Exemple C Poudre sèche pour injection On a introduit du (3R, 5R, Z)-2-(2-méthylsulfinyl- éthylidène)clavame-3-carboxylate de sodium (500 mg) stérile dans des fioles en verre, l'introduction se faisant de manière aseptique, dans une enceinte dont on avait réglé l'humidité à une faible valeur, sous atmosphère d'azote. On a ferté les fioles en utilisant des bouchons ou des disques en caoutchouc, maintenus en position par des bagues d'étanchéité en aluminium, de manière à empêcher un échange gazeux ou l'entrée de microorganismes. Il suffit de reconstituer le produit par dissolution dans de 11 eau pour injections peu de temps avant son administration. D'autres véhicules stériles peuvent s'utiliser au lieau d'eau pour injection. Les résultats pharmacologiques qui sont rapportés ciaprès mettent en évidence les intéressantes propriétés des composés de l'invention. Les composés essayés sont identifiés par leurs numéros d'exemples. Résultats d'essais pharmacologiques de dérivés d'acide clavulanigue l) Détermination des concentrations inhibitrices minimales (CIM) Les CIM ont été déterminées par une technique de dilution dans la gélose et sont rapportées au tableau I ci-après. Des dilutions d'un facteur deux en série,de solutions d'essais fraîchement préparées sont réalisées dans un milieu de gélose nutritive exorde n l avec ou sans enrichissement ajouté et versées dans des boîtes de pétri. On inocule des plaques à l'aide d'un appareil inoculateur multipoint, avec in inoculum contenant approximativement 107 unités formant colonie des organismes décrits au Tableau I, tous étant des produits d'isolation clinique. La CiM en microgrammes/ml est lue après 18 heures d'incubation à 370C comme étant la plus faible concentration qui inhibe la croissance. TABLEAU I Activité antibiotique de divers dérivés d'acide clavulanique donnée en CiM en/j g/ml (dilution gélose) de composés des exemples. Organismes Composés des exemples n j 72 66 63 56 58 71 Staph. aureus 853E 2 1 2 8 8 2 E. coli TEM+ 1193E 31 16 16 8 6 31 E. coli 1507E 16 8 16 8 8. 31 S. typhimurium 804E 16 8 16 8 8 16 31 E. cloacae 1051E 16 16 31 8 8 62 K. aerogenes 1082E 125 62 125 62 125 125 Pr. morganii 1606E 16 16 6 16 16 16 Pr; mirabilis 431E 8 16 8 16 16 16 -------------------------------------------------------------- Organismes Composés des exemples n 65 82 74 68 75 61 -------------------------------------------------------------- Staph. aureus 853E - 2 2 4 0,5 0,5 16 E. coli TEM+ 1193E 8 ,16 . 8 2 16 31 E. coli 1507E 4 8 8 2 16 16 S. typhimurium 804E 8 8 8 2 31 16 E. cloacae 1051E 8 31 16 4 62 31 K. aerogenes 1082E 31 250 62 31 250 250 Pr. morganii 1606E 3 8 16 2. B 31 Pr. mirabilis 431E 8 8 16 . 4 8 62 Organismes Composés des exemples n 79 60 87 95 96 93 Staph. aureus 853E 1 8 2 2 4 1 E. coli TEM+ 1193E 2 16 16 8 16 16 E. coli . 1507E 2 16 16 8 16 16 S. typhimurium 804E 2 8 16 8 8 8 E. cloacae 1051E 2 16 16 8 16 31 K. aerogenes 1082E 8 125 125 16 31 > 250 Pr. morganii 1606E 2 16 16 16 31 16 Pr. mirabilis 431E - 16 16 31 62 16 2) Essai de synergie On utilise la même méthode que décrite sous (l) en incorporant de l'ampicilline sodique (ou de l'amoxycilline lorsque cela est indiqué) dans des dilutions d'un facteur deux en série, en association avec un sous-inhibiteur, à des concentrations données de dérivé d'acide clavulanique d'essai, ainsi que cela est indiqué au tableau II. Tous les organismes sont des produit d'isolation clinique. TABLEAU II Effet de synergie de dérivés d'acide clavulanique sur la CiM de l'ampicilline (Composés des exemples à des taux de 1 ou 10#g/ml) Composé CIM de l'ampicilline (ug/ml) de l'exemple + 10ug/ml + 10ug/ml n Organismes Seule de composé de composé 72 Staph. aureus 853E 0,5 * Klebsiella 509 62 0,5 4 Pr. vulgaris 1606 > 250 4 Pr. rettgeri 1356 > 250 0.5 62 E. coli TEM+ (1193E) > 250 8 > 250 66 Staph. aureus 853E 2 * Klebsiella 509 62 0,5 1 Pr. vulgaris 1606 > 250 0,5 2 Pr. rettgeri 1356 > 250 16 E. coli TEM > 250 2 > 250 63 Staph. aureus 853E 0,5 * Kiebsiella 509 62 1 Pr. vulgaris 1606 > 250 * - Pr. rettgeri 1356 > 250 * E. coli TEM > 250 2 56 . Staph. aureus 853E 2 * - 0,2 Klebsiella 509 125 * 8 Pr. vulgaris 1606 > 250 * 8 Pr. rettgeri 1356 > 250 * 16 E. coli TEM > 250 * 125 58 Staph. aureus 853E 2 * 0,2 Klebsiella 509 125 * 8 Pr. vulgaris 1606 > 250 1 16 Pr. rettgeri 1356 > 250 * 62 E. coli TEM > 250 * 250 # 10ug/ml de composé seul sont inhibiteurs II (Suite) 71 Staph. aureus 853E 1 Klebsielle 509 125 4 Pr. vulgaris 1606 > 250 4 Pr. rettgeri .1356 > 250 8 E. coli TEM > 250 8 8 65 t Staph. aureus 853E 4 * Klabsielle 509 125 * 0,5 Pr. vulgaris 1606 > 250 * 2 Pr. rottgeri 1356 > 250 * 8 E. coli TEM > 250 * 250 82 Staph. aureus 853E 2 * Klebsialla 509 > 250 > 250 > 250 Pr. vulgaris 1606 > 250 * 1 Pr. rettgeri 1356 > 250 E. coli TEM > 250 > 250 > 250 74 Steph. aureus 853E 0,5 * Klebsielle 509 62 * 1 Pr. vulgaris 1606 > 250 Pr. rettgeri 1356 > 250 * 16 E. coli TEM > 250 * 68 Staph. aureus 853E 2 * ' * Klebsielle 509 62 * Pr. vulgaris 1606 > 250 * 1 Pr. rettgeri 1356 > 250 * 2 E. coli TEM > 250 * 2 75 Staph. aureus 853E 0,5 * * Kiebsiella 509 62 0,5 -2 Pr. vulgaris 1606 > 250 * 2 Pr. rettgori 1356 > 250 E. coli TEM > 250 0,5 16 Ce composé est essayé avec l'amoxicilline et non l'ampicilline. TABLEAU II (Suite) 61 Staph. aureus B53E 2 Klabsiella 509 62 0,5 2 Pr. vulgaris 1606 > 250 0,5 4 Pr. rettgeri 1356 > 250 0,5 8 E. coli TEM > 250 16 > 250 79 Staph. aureus 853E 2 * * Klebsiella 509 62 * Pr. vulgeris 1606 > 250 * Pr. rettgeri 1356 > 250 * 0,2 E. coli TEM > 250 * 2 60 Staph. aureus 853E 2 * Klebsiella 509 62 * 1 Pr. vulgaris 1606 > 250 0,5 4 Pr. rettgeri 1356 > 250 * e E. coli TEM > 250 * > 250 87 Staph. aureus 853E . 1 * Klebsiella 509 62 * ^ Pr. vulgaris 1606 > 250 1 8 Pr. rettgeri 1356 > 250 1 125 E. coli TEM+ > 250 1 > 250 95 Staph. aureus 853E 2 * Klebsiella 509 62 * 1 Pr. vulgaris 1606 > 250 1 > 250 Pr. rettgeri 1356 > 250 2 4 E. coli TEM > 250 Klebsiella 509 125 * 1 Pr. vulgaris 1606 > 250 Pr.- rettgeri 1356 > 250 * 8 E. coli TEM > 250 * 16 93 Staph. aureus 853E 2 * 0,1 Kiebsielia 509 125 * 2 Pr. vulgaris 1606 > 250 Pr. rettgeri 1356 > 250 E. coli TEM > 250 * 250 3) inhibition des ss-lactamases Des composés ont été essayés en ce qui concerne leur activitéd'inhibition de p-lactameses partiellement purifiées obtenues à partir drEscherichia coli (TEM), de Kiebsiella aerogenes (KI), de Staphylococcus aureus (PCI) et de Enterobacter cloacae (P 99). Les substrats utilisés sont la céphaloridine pour P 99 et l'ampicil- line sodique pour les autres microorganismes. Les résultats des essais sont donnés au tableau III. Lorsque l'on utilise la céphaloridine comme substrat, on utilise la méthode spectrophotométrique décrite par O'Callaghan, C.H., Muggleton, P.W., et Ross, G.W. (1969) Antimicrobial Agents and Chemotherapy, p. 57. Americain Society for Microbiology. La céphaloridine à une concentration de 50ug/ml est mise à réagir dans un support de cellules chauffé à 370C avec 0,1 ml d'enzymes dans une cuvette de 3 ml. La concentration enzymatique est telle qu'elle détruit la totalité de la céphaloridine en 10 mn. Des concentrations de composé d'essai sont ajoutées pour inhiber la réac- tion et les valeurs données représentent desf g/ml de composé donnant une inhibition de 50 % de l'hydrolyse de la céphaloridine. Lorsque l'on utilise l'ampicilline sodique comme substrat, une modification de la méthode décrié par Jansson, J.A.T. (1965) Biochimica et Biophysica Acta, 99, 171, est utilisée, qui est analogue à la méthode spectrophotométrique de O'Callaghan et coll. La concentration en substrat est de 500ug/ml et les valeurs données représentent desug/ml de composé donnant une inhibition de 50 % de l'hydrolyse de l'ampicilline. TABLEAU III Inhibition par des dérivés de l'acide clavulanique de la destruction de l'ampicilline et de la céphaloridine par des ss-lactamases partiellement purifiées. --------------------------------------------------------------- Composé de ug/ml de composé donnant une inhibition l'exemple de 50 % de l'hydrolyse par les n ss-lactamases PCl TEM Kl P 99 --------------------------------------------------------------- 72 1,85 0,34 1,5 66 1,6 - 1,1 3,8 - 63 0,7 e 0,25 0,8 56 1,8 0,22 0,6 2,1 58 0,3 0,12 2,5 - 71 0,4 0,08 0,9 - 65 0,125 0,15 0s34 5,6 82 0,17 0,1 0,4 - 74 O,B , 0,1 0,36 - 68 3,8 0,075 1,3 75 0,8 0,26 . 0,55 10 61 0,6 . 0,6 1,9 ' 79 0,25 0,022 - 0,25 60 0,6 0,16 0,28 - 87 1,65 0,052 0,66 95 0,23 0,046 1,5 96 0,09 0,077 0,23 5,7 93 0,775 0,23 1,05 - 67 - - 2,0 4) Toxicité L'un des composés préférés, à savoir le composé de l'exemple 56, lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée à des souris, à raison de 500 mg/kg, ne donne lieu à aucune manifestation d'effet toxique. 5) Absorption par voie orale On administre par voie orale un milligramme de chacun des composés des exemples à des souris femelles et on mesure la quantité récupérée dans les urines (pendant 8 heures) par bio-essai de plaques. Les essais donnés au tableau IV sont donnés en % de récupération des composés administrés. TABLEAU IV Composés k de récupération des exemples n 60 15,8 68 16 71 37 63 9,5 66 44 72 39 87 12,4 93 15,6 95 15,5 74 11,0 REVTI'IDICATi ONS 1.- Composés répondant à la formule de structure générale suivante: dans laquelle R représente le reste d'un composé nucléophile sulfuré et R1 représente un groupe carboxyle ou un groupe carboxyle estérifié, ainsi que les sels des composés dans lesquels R1 représente un groupe carboxyle. 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe carboxyle estérifié -COOR12 dans lequel R12 représente un radical alcényle ou alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, substitué ou non- substitué, possédant de 1 à 8 atomes de carbone; un groupe aralkyle possédant jusqu'à 20 atomes de carbone; un groupe aryle possédant Jusqu'à 12 atomes de carbone; un groupe cycloalkyle possédant jusqu'à 12 atomes de carbone, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes dans le système cyclique; un groupe silyle possédant jusqu'à 24 ato- mes de carbone ou un groupe stannyle possédant jusqu'à 24 atomes de carbone. Composés suivant la revendication 2, carac 12 térisés en ce que -COOR représente un groupe ester métaboli- quement labile. 4.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisés en ce que R12 représente un groupe alkyle en C1-C4 qui peut porter un groupe acyloxy. 5.- Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que R12 représente un groupe diphénylméthyle, un groupe benzyle ou un groupe benzyle substitué par un radical o- ou p-nitro, p-méthoxy ou p-méthyle. 6.- Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que R12 représente un radical p-nitrobenzyle. 7.- Sels de métaux alcalins, de métaux alcalinoterreux, d'ammonium ou d'ammonium substitué des composés suivant la revendication 1. 8,- Composés suivant ne quelconque des revendi- cations 1 à 7, caractérisés en ce que R représente l'un des groupements suivants: -5H; -5R2, -SO.R Ou -SO2.R ( où R2 représente un groupe aliphatique, araliphatique, aromatique ou hétérocy- clique) ;; -S.C=Y.R (où Y représente de l'oxygène ou du soufre et R3 représente un groupe tel que défini plus haut à propos de R2, ou un groupe -oR2 ou -SR2 où R est tel que défini plus haut, ou un groupe -NR4R5, où R4 et R5 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux aliphatiques, araliphatiques ou aromatiques ou forment ensemble avec les atomes d'azote auxquels ils sont attachés, un noyau hétérocyclique); où R6, R7, R8 et R9 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes aliphatiques, -SCN; -S.SO@R10 où R10 représente un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique; -52O3.M où M représente un cation, ou un groupe:: où R1 possède les significations indiquées dans la revendication 1* 9.- Composés suivant la revendication 8; caractérisés en ce que R représente l'un des groupements suivants :: -SR, -SO.R ou -SO2.R (où R représente un groupe aliphatique, araliphatique, aromatique ou hétérocyclique); -S.C=Y.R (où Y représente de l'oxygène oudu soufre et R représente tel que défini plus haut à propos de R, ou un groupe -OR2 ou ,sR2 où R2 possède les significations précitées, ou un groupe -NR4R5 où R4 et R5 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes aliphatiques, araliphatiques ou aromatiques ou forment ensemble avec les atomes d'azote auxquels ils sont attachés, un noyau hétérocyclique). 10.- Composés suivant la revendication 9, caractérisés en ce que un ou plusieurs des symboles R2, R , R4 et R5 représentent un groupe alcynyle, alcényle ou alkyle en C1 à C6; l un groupe aralkyle possédant de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; un groupe aryle; un groupe cycloalkyle possédant de 3 à 7 atomes de carbone, ou un noyau hétérocyclique à 5-7 chaînons, attaché par l'intermédiaire d'un atome de carbone, contenant un ou plusieurs hétéroatomes portant éventuellement un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C6, tous ces groupes n'étant pas substitués ou étant substitués par un groupe hydroxyle, hydroxyle substitué, carboxyle, carboxyle substitué, amino ou amino substitué. 11.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 9 et 10, caractérisés en ce que lorsque R représente un groupe -SR, -SOR2 ou -S02R2, R2 représente un groupe alkyle en C1-C4; un groupe alkyle en C1-C4 substitué par un groupe azido, cyano, hydroxy > alcoxy en C1-C4, carbone (ou un sel de ce dernier), carboxy estérifié où le groupe estérifiant est un groupe alkyle en C1-C4, amino, ou amino substitué par jusqu'à trois groupes alkyle en C1-C4; un groupe hétérocyclique attaché par l'intermédiaire d'un atome de carbone, monocyclique ou bicyclique, contenant de 5 à 7 atomes dans chaque cycle, de une à trois doubles liaisons dans chaque cycle et un total de jusqu'à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, L'oxygène et le soufre, lequel groupe est éventuellement substitué par des radicaux alkyle en C1-C4, hydroxy, nercapto ou amino, ensemble avec, dans le cas où un atome d'azote est présent dans un noyau aromatique, les N-oxydes correspondants; un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par un radical amino ou nitro; et lorsque R représente un groupe -S.C=Y.R , R3 représente un groupe alkyle en C1-C4; un groupe phényle; un groupe alcoxy en C1-C4; un groupe pyridyle; un groupe N-(alkyl en C1-C4)-pyridinio; ou un groupe de la formule -NR4R5 où R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle en C1-C4 ou forment ensemble avec atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique saturé, monocyclique, à 5-7 chaînons, qui peut contenir un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote à titre dthétéroatome supplémentaire, lequel noyau peut également être substitué par un ou deux groupes alkyle en C1 -C4- 12.- Composés suivant la revendication 8, caractérisés en ce que R représente l'un des groupements suivants: : dans laquelle R6, R7, R8 et Q qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes aliphatiques; -SCN; -S.SO2R10 où R10 représente un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique; -S2O3M où M représente un cation. 13*- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe -SH ou où R possède les significations indiquées dans la revendication 1. 14.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5 et 7, caractérisés en ce que R représente un groupe méthylthio, éthylthio ou 2-hydroxyéthylthio et R1 représente un groupe carboxyle, ou un sel de ce dernier ou un groupe ester métaboliquement labile. 15. Composés suivant l'une quelconque des revendications 7 à 5 et 7, caractérisés en ce .que R représente un groupe 1-méthyl-4-pyridiniothio, méthylsulfinyle, méthyl sulfonyle, 1-méthyl-2-pyridiniothio, éthylsulfinyle, 1-méthyl 3 -pyridiniothi o, 2-amino éthylthio ou cyanométhylthio et R1 représente un groupe carboxyle ou un sel de ce dernier ou un groupe ester métaboliquement labile. 16.- Compositions pharmaceutiques (y compris les compositions pharmaceutiques vétérinaires), caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un acide, au moins'un ester métaboliquement labile ou au moins un sel physiolo giquement acceptable suivant la revendication 1, en mélange à un excipient ou véhicule. pharmaceutique et/ou un antibio tique ss-lactamique supplémentaire. 17.- Compositions suivant la revendication 16, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de doses unitaires contenant de 12,5 mg à 5 mg de composé actif conforme à l'invention lorsque ce-dernier est utilisé seul et de 25 mg à 5 g d'antibiotique P-lactamique total lorsqu'un composé de l'invention et un autre antibiotique ss-lactamique sont présents. 18. Compositions selon la revendication 16 ou 17, caractérisées en ce que les doses unitaires contiennent de 50 mg a 1 g de composé actif selon l'invention lorsqu'il est utilisé seul et de 100 mg a Ig au total d'antibiotique ss-lactamique lorsqu'un composé actif selon l'invention est utilisé en association avec un autre antibiotique ss -lactamique 19.- Procédé de préparation de composés de le formule (il) suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de la formule suivante:: (dans laquelle X représente un atome ou un groupe qui peut être facilement déplacé et R1 représente un groupe carboxyle estérifié) sur un composé. nucléophile sulfuré, au besoin, en présence d'un agent fixant les acides, cette réaction étant suivie, si on le souhaite, d'une scission du groupe estérifié R1 lorsque l'on souhaite obtenir un acide libre et d'une formation de sel subséquente lorsque e l'on souhaite obtenir un sel. 20,-. Procédé selon la revendication 19 pour la production d'un composé de la formule (II) dans laquelle R1 représente un groupe carboxyle ou un sel de ce dernier, caractérisé en ce que l'on produit initialement un composé de la formule (II) dans laquelle R représente un groupe -CCOR où R12 représente un groupe stannyle contenant jusqu'a 24 atomes de carbone ou un groupe arylméthyle contenant jusqu'à 24 atomes de carbone et on procède ensuite à la scission du groupe ester par solvolyse ou hydrogénolyse respectivement suivie d'une formation de sel si on le souhaite, 21, Procédé selon la revendication 20 , pour la production d'un ester de la formule (II), caractérisé en ce que l'on estérifie le composé de la formule (il) par réaction d'un acide libre de la formule (II) ou d'un sel de ce dernier sur un alcool, un phénol, un silanol ou un stannanol ou un dérivé réactif d'un tel composé. 22. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisé en ce que le substituant qui peut être facilement déplacé est un atome de chlore ou de brome. 23. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 19 à 22, caractérisé en ce que R représente un groupe 4-nitrobenzyloxycarbonyle. 24.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 19 à- 23, caractérisé en ce que le réactif fournissant le composé nucléophile sulfuré est une substance de la formule RH ou un sel de cette dernière où R possède les significations indiquées dans la revendication 9. 25. - Procédé pour la production de composés de la formule (II) tels que définis dans la revendication 9 (où R représente un groupe -SO.R2 ou -SO2.R, caractérisé en ce que l'on procède à l'oxydation d'un composé de la formule (II) tel que défini dans la revendication 9 où R représente un groupe -S.R à l'aide d'un peracide, cette oxydation étant suivie, dans le cas où R1 représente un groupe carboxyle estérifié, si on le souhaite, d'une scission du groupe carboxyle estérifié lorsque l'on souhaite obtenir un acide libre et, si on le souhaite, d'une formation de sel subséquente. 26.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 19 à 23, caractérisé en ce que le réactif fournissant le composé nucléophile est une substance répondant à la formule suivante: dans laquelle R6, 7 R8 et R9 sont tels que définis dans la revendication 12, ou est un sel du type thiocyanate, thiosulfate ou thiosulfonate. 27.~ Procédé suivant l'une quelconque des revendications 19 à 237 caractérisé en ce que le composé nucléophile sulfuré est un sel du type hydrosulfure ou un sel du type trithiocarbonate et en ce que le trithiocarbonate est décomposé par protonation de manière à engendrer un composé de la formule (il) dans laquelle R représente un groupe -SH. 28. - Procédé suivant la revendicatin 27 , carac térisé en ce que le composé dans lequel R représente un groupe -SH est soumis à une oxydation modérée de manière à engendrer le composé dans lequel R représente le groupe où R possède les significations indiquées dans la revendication 1. 29.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 27 et 28, caractérisé en ce que le composé dans lequel R est un groupe -SH, peut être obtenu à partir du composé dans lequel R représente le groupe dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1, par mise en oeuvre d'une réduction modérée. 30,- Procédé pour la préparation d'un composé de la formule (II) dans laquelle R1 représente un groupe carboxyle estérifié et R représente un groupe alkylthio, alkylthio substitué ou acylthio, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de la formule (II) dans laquelle R1 représente un groupe carboxyle estérifié et R représente un groupe -SH, sur un agent d'alliylation ou d'acylation, cette réaction étant suivie, Si on le souhaite, d'une scission du groupe carboxyle estérifié R1 lorsque l'on souhaite obtenir un acide libre et d'une formation de sel subséquente lorsque l'on souhaite obtenir un sel. 31, Procédé suivant la revendication 28, caractérisé en ce que l'on effectue l'alkylation en utilisant un système à deux phases et un catalyseur ou réactif de transfert de phase. 32, Procédé pour la préparation d'un composé de la formule (II) dans laquelle R représente un groupe -SR2 où R2 possède les significations indiquées dans la revendication 9, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de la formule suivante: dans laquelle RI représente un groupe carboxyle estérifié, sur un bisulfure de la formule R2S.ER2, en présence d'un composé du phosphore trivalent, cette réaction étant suivie, si on le souhaite, d'une scission du groupe carboxyle estérifié R1 lorsque l'on souhaite obtenir un acide libre et une formation subséquente de sel lorsque l'on souhaite obtenir un sel. 33 .- Procédé de préparation de composés tels que définis dans la revendication 1 dans lesquels R porte un groupe amino secondaire, tertiaire ou quaternaire ou un atome d'azote hétérocyclique tertiaire ou quaternaire et R1 représente un groupe carboxyle estérifié, caractérisé en ce que l'on soumet un composé suivant la revendication 1 dans lequel R porte un groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire ou un atome d'azote hétérocyclique secondaire ou tertiaire, à une alkylation ou une aralkylation, cette alkylation ou aralkylation étant suivie, si on le souhaite, d'une scission du grouse carboxyle estérifié R1 lorsque l'on souhaite obtenir un acide libre et d'une formation de sel subséquente lorsque l'on souhaite obtenir un sel. 34.-Procédé de préparation de composés de la formule II tels que définis dans la revendication 8 dans lesquels R contient un groupe amino, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de la formule II dans laquelle R contient un groupe azido.