Brevet FR2327783A1 — publié le 19770513

La présente invention concerne l'application thérapeutique de dérivés d'indolo/3,2-c/quinoIéine de formules I et II. Elle concerne également le procédé de préparation desdits dérivés. Elle concerne en outre, en tant que produits irdustriels, les composés nouveaux de formule I et IL et leurs sels d'addition d'aciiles. Les composés de formule I et II ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques sont utiles en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment dans le traitement et la prévention du paludisme. Parmi les composés voisins des médicaments selon l'invention, on connaît les (diethylamino-2 éthyl)-ll indolo/3,2-c/quinoléine Icf. Kermack, J. Chem. Soc., (1950), 607-6127, méthyl-ll indolo[3,2-c]quinoléine /cf. Garcia, J. Org. Chem, (1968), 33, 2868/ et chloro-3 méthoxy-8 diméthylaminométhyl-9 indolo[3,2-c]quinoléine /cf. Marquez, J. Med.Chem., (1972), 15, 367. t1 invention a pour objet l'application thérapeutique de composés différents par leur structure, Selon l'invention, on propose une composition thérapeutique humaine et vétérinaire caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parti l'ensemble constitué par a) les indolo[3,2-c]quinoléines de formules générales dans lesquelles R1 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C5 ou un groupe dialkylaminoalkyle ; R2 représente l'atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; et R3 représente l'atome d'hydrogène , un groupe alcoxy inférieur en C 1-C5 ou le radical hydroxy ; et b) leurs sels d'addition d'acides. Les nouveaux composés que l'on revendique en tant que produits industriels sont ceux constitués par a) les indolo[3,2-c]quiooléines N-5 oxyde de formule dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, et leurs sels d'addition ; et b) les indolo[3,2-c]quinoléines de formule dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, R1 ne pouvant pas toutefois représenter H, CH3 ni CH2CH2N(C2H5)2 lorsque R2=R3=H ; et leurs sels d'addition. tes indolol3,2-c7quinoléInes de formules I et II sont préparées selon un procédé caractérisé en ce qu'on soumet un (nitro-2 p.nényl)-2 formyl-3 indole de formule où R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, et ou R3 represente un atome d'-hydro gène ou un groupe alcoxy inférieur en C1-C5, à une hydrogénation catalytique pour obtenir, par cyclisation de III, un dérivé N-oxyde de formule Il et en ce que, sis nécessaire, on réduit le dérivé N-oxyde ainsi obtenu pour obtenir un dérivé de formule I De préfèrence l'hydrogénation catalytique de III est effec tuée en présence de charbon palladié.L'absorption de l'hydrogène est réalisée b la température ambiante (l5-250C) sous une atmosphère et, dès que la quantité calculée d'hydrogène a été absorbée, on introduit du diméthylformamide et on chauffe a 50 C. L'hydrogénation catalytique de III demande environ 2 heures. Le chauffage å 50 C avec le diméthylformamide a pour but de dissoudre II qui, moins soluble que le produit de départ III, cristallise au cours de la réduction et se trouve mêlé au catalyseur. On chauffe done jusqu' dissolution des cristaux. ta réduction du dérivé N-oxyde II est de préférence effectuée a la température ambiante dans un milieu aqueux contenant de l'acide acétique et en présence de zinc. Pour synthétiser un compost de formule III on peut procéder comme suit a) on fait réagir un phénylhydrazine de formule IV, où R3 est déf-ini comme ci-dessus, avec une nitro-2 acétophénone de formule V, de préférence au sein d'un alcool, notamment l'méthanol t 96 %, en présence d'acide acétique et b la température de reflux du milieu réactionnel ; b) on cyclise l'hydrazone VI ainsi obtenu par chauffage dans l'acide polyphosphorique ; c) on soumet I'indole VII ainsi obtenu a une réaction de formylation selon Vilsmeyer au moyen du complexe dimdthylformamide-oxychlorure de phosphore, pour obtenir un composé III dans lequel R1 est H ; et d) si nécessaire, on fait réagir ledit composé III où R1 H > avec un halogénure Hal-Rl, où Hal représente un atome d'halogène et R1 est différent de H, en présence d'un agent de métallation, de préférence NaH, dans un solvant anhydre tel que notamment le diméthylformamide. On a donné ci-après les schémas réactionnels qui interviennent dans la synthèse de III, II et I. La préparation des produits dans lesquels R1 et R2 sont définis comme ci-dessus et dans lesquels R3 est un radical hydroxy s'effectue à partir des produits dans lesquels R est un radical alcoxy par désalkylation. Cette réaction s'effectue à laide du chlorhydrate de pyridine. Les sels d'addition d'acides des composés I et II peuvent être préparés selon une méthode connue en soi: à partir des acides minéraux et organiques. Parmi les acides susceptibles d'être utilisés à cet effet, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique, citrique, oxalique, maléfique, fumarique, succinique, malique, malonique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique, aspartique, glutamique, lactique, benzoique, cinnamique et cyclohexylsulfamique. L'invention concerne également les produits intermédiaires nouveaux utiles pour lasynthèse des indolo/3,2-c/quino Iéines de formules I et II, en particulier les intermédiaires nouveaux de formules III, VI et VII. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris 9 la lecture qui va suivre d'éxemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. Dans ces exemples de préparation, les points de fusion indiqués ont été mesurés au banc Köfler. Par éthanol à 96 %, on entend le mélange éthanol-eau dans le rapport volumique (96:4). EXEMPLE 1 a) Phénylhydrazone de la chloro-4 nitro-2 acétophénone. On chauffe au reflux durant 6 h la solution de 152 g de chloro-4 nitro-2 acdtophénone, 108 g de phénylhydrazine et 10 ml d'acide acétique dans 250 ml d'éthanol à 96 %. Après refroidissement du mélange, on laisse 15 h à 0 C et essore les cristaux. Apres séchage, on recueille 125 g. F : 1140C. Rendement : 65 Z. b) (Chloro-4 nitro-2 phényl)-2 indole (ne de code CM 6102). On chauffe 2,5 kg d'acide polyphosphorique à 700C, puis on ajoute peu h peu, sous agitation, 125 g de phénylhydrazone de la chloro-4 nitro-2 acétophénone finement pulvérisée, de façon que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 1100C. Après la fin de l'addition, on maintient 1 h à 105 C. Après refroidissement a 80 C, on verse sous agitation le mélange réactionnel dans un grand volume d'eau chaude. On refroidit à 20 C et extrait par 6 1 d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, lave avec de l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant à siccité. Le résidu solide est recristallisé dans le cyclohexane. Poids : 65 g F. : 133 C Rendement : 56 % c) (Chloro-4 nitro-2 phényl)-2 formyl-3 indole (n de code CM 6503). On dissout à 5 C, 130 g d'oxychlorure de phosphore dans 200 ml de diméthylformamide anhydre. En maintenant la température à 50C, on ajoute ensuite en 30 mn une solution de 65 g de (chloro-4 nitro-2 phényl)-2 indole dans 100 ml de diméthylformamide anhydre. On agite ensuite pendant 5 h à 200C, puis verse le mélange dans 10 volumes d'eau en agitant. On essore le produit solide et recristallise dans le méthanol. Poids : 50 g F. ; 2330C Rendement : 60 %. EXEMPLE 2 (Chloro-4 nitro-2 phényl)-2 (diméthylamino-3 propyl)-l formyl-3 indole (n de code CM 6506). On dissout 10 g de (chloro-4 nitro-2 phényl)-2 formyl-3 indole dans 100 ml de diméthylformamide sec, puis ajoute 0,9 g d'hydrure de sodium (peser 1,8 g d'une suspension à 50 X en poids d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, puis, après la pesée, procéder 3 l'élimination de l'huile par lavages et décantations successifs avec de l'hexane). Après 30 mn d'agitation, on ajoute en une seule fois 4,8 g de chloro-l diméthylamino-3 propane. On chauffe à 80 C sous agitation pendant 8 h. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 10 volumes d'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. On sépare la phase organique, lave avec de l'eau et sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant à siccité et recristallise le résidu dans l'éther isopropylique. Poids : 8 g F. : 99 C Rendement : 62 %. On a consigné dans le tableau I ci-après un certain nombre de produits de formules III et VII qui ont été préparés selon les méthodes donndes aux exemples l et 2. EXEMPLE 3 Indolo[3,2-c]quinoléine N-5 oxyde (n de code CM 6244). On dissout à chaud 8,5 g de (nitro-2 phdnyl)-2 formyl-3 indole dans le mélange de 20 ml d'acide acétique et de 200 ml de méthanol. On ajoute 0,3 g de charbon palladié d 5 % et hydrogène k la température ambiante sous l atmosphère. Après absorption de la quantité calculée d'hydro- une, on ajoute 100 ml de diméthyllormamide et chauffe à 50 C. On filtra à chaud le catalyseur et évapore la solution obtenue à siccité. On recristallise le résidu dans 5 volumes de diméthylformamide. Poids : 5.3 g F. : 3200C Rendement 71 7a-. EXEMPLE 4 Chloro-3(diméthylamino-3 propyl)-11 indolo[3,2-c]quino léine N-5 oxyde (n de code CM 6509). On dissout 4 g de (diméthylamino-3 propyl)-l(chloro-4 nitro-2 phényl)-2 formyl-3 indole dans 100 ml de méthanol et ajoute 0,4 g de charbon palladié à 5 %. Cn hydrogène à température et pression ordinaires jusqu'à absorption du volume théorique d'hydrogène. Après filtration, on évapore la solution à siccité et recristallise le résidu dans l'acétonitrile. Poids : 2,5 g F : 18200 Rendement : 65 % On a consigé, dans le tableau II ci-après, las indolo [3,2-c]quinoléines N-oxyde préparées selon les exemples 3 et 4. EXEMPLE 5 Chloro-3 méthoxy-8 (diéthylamino-2 éthyl)-ll indolo /3,2-c7-quinoléine-fumarate acide (n de code CM 6608) On dissout 1,2 g de chloro-3 méthoxy-8 (diéthylamino-2 éthyl)-ll indolo[3,2-c]quinoléine N-5 oxyde dans 20 ml d'un mélange CH3C02Heau (50:50) en volume, On ajoute 0,5 g de poudre de zinc et agite une nuit à température ambiante (15-25 C) On filtre le mélange réactionnel, alca linisé par la soude diluée et extrait avec du chlorure de méthylène On sépare la phase organique, lave avec de l'eau et sèche sur sulfate de sodium Apres évaporation du solvant, il reste une huile brune que l'an dissout dans l'acétone et traite à ltebullition par une quantité équimoléculaire d'acide fumarique. Le rumarate acide cristallise par refroidissement. Poids : 0,6 g F- 19600 Rendement : 40 % Les produits préparés selon la méthode décrite à l'exemple 5 ont été consignés dans le tableau III ci-après. EXEMPLE 6 Chloro-3 hydroxy-8(diméthylamino-3 propyl)-ll indolo [3,2-c]quinoléine N-5 oxyde (n de code CM 7067) On agite à 2000 le mélange de 6 g (0,016 mole) de Chloro-3 diméthylamino-3 propyl)-ll méthoxy-8 indoloto-2-c7 quinoléine N-5 oxyde CM 6606) et 30 g de chlorhydrate de pyridine fratchement distillé. Après deux heures de chauffage (sous agitation) on verse dans l'eau. La phase aqueuse acide obtenue est alcalinisée par le carbonate de potassium jusqu'à pH 12. Le produit précipité est essoré et lavé avec de 11 eau. On seche et recristallise dans l'alcool absolu Cristaux jaunes : Fk (inst.) 2600 p : 3,5 g Rdt % = 60 Les produits de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier une action antipaludéenne prononcée, et une activité antitumorale nette. L'activité antipaludéenne a été étudiée chez des lots de souris COBS souche CDl ayant un poids de 18 à 20 g. Ces souris sont infestées par Plasmodium berghei par voie intrapéritonéale au moyen d'un inoculum constitué par le sang du coeur et le liquide de lavage péritonéal de souris auxquelles on avait préalablement administré le Plasmodium berghei. Chaque souris de ces lots reçoit 0,15 ml d'une suspension infestante contenant en moyenne 1 à 2 trophozortes par champ microscopique (grossissement 40) observé sur fond noir Différentes series d'expériences ont été réalisées. Dans chaque cas, un lot témoin n'a reçu aucun traitement et, par ailleurs, un lot a été traité par un produit connu pour son activité antipaludéenne, en particulier la quinacrine et la chloroquine a) Une première série d'expérience a eu pour but de déterminer l'action préventive des produits expérimentés. Un lot de 10 souris infestées, comme indique ci-dessus, reçoit des le premier jour un traitement par le produit à essayer à raison de 100 mg/kg par voie orale par jour, Le traitement est poursuivi pendant 5 jours consécutifs puis les souris sbnt observées pendant 4 à 5 semaines. On note le pourcentage de survie au bout de la période d'observation. Il faut noter que chez les témoins non traités la survie est de O Z. De plus, ches les animaux survivants ayant un aspect clinique normal, on recherche, à la quatrième ou cinquième semaine, la presence d'hématies parasitées. Enfin, si cette recherche est négative ou faiblement positive, ou en confirme les résultats par le test de réinoculation : le "pool" du sang du coeur des animaux d'un même lot est réinoculé à des animaux sains. Ceux-ci sont observés pendant 1 mois et on note l'éventuelle apparition des signes de la maladie et la mortalité. Les résultats obtenus avec les divers produits sont réunis dans le tableau IV ci-après b) Une seconde série d'expériences a eu pour but de mettre en évidence l'action curative du produit. Dans ce cas, le traitement n'est commencé que 6 jours après l'infestation et poursuivi pendant 6 jours à raison d'une administration de 25 à 100 mg/kg par jour du produit à essayer. Les résultats obtenus (pourcentage de survie) avec divers produits selon l'invention sont indiqués dans le tableau V ci-après c) Une troisième série d'expériences a eu pour but de déterminer l'action du produit en administration unique à raison de 200 mg/kg par voie orale 2 à 5 jours après l'infestation. Les résultats (pourcentage de survie et présence d'hématies parasitées) sont rassemblés dans le tableau VI ci-après. d) Enfin une dernière série d'expériences a eu pour but d'étudier l'action préventive de divers produits, comme indiqué au paragraphe a) ci-dessus, en fonction de la dose administrée : 25, 50 et/ou 100 mg/kg. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau VII ci-après. Par ailleurs, les produits de l'invention se sont révélés très peu toxiques. C'est ainsi que les composés codés CM 6247 CM 6509, CM 6605, CM 6606 et CM 6607 administrés à la souris par voie intrapéritonéale k la dose de -lg/kg, n'ont provoqué aucune mortalité. L'ensemble des résultats qui ont été obtenus permet d'assurer l'intér8t thérapeutique des produits de formules I et II pour le 'traitement curatif et le traitement préventif du paludisme. L'activité antitumorale des produits selon l'invention a été mise en évidence par des essais sur la tumeur ascitique d'Ehrlich (T.A.E.) Les cellules tumorales proviennent d'une souche de tumeur ascitique d'Ehrlich dont le pouvoir oncogène a été titré avant utilisation Dans toute l'expérimentation les animaux utilisés sont des souris COBS, souche CD1 de sexe femelle d'un poids moyen de 20 g. A partir du liquide ascitique des animaux et après comptage, on effectue une série de dilutions dans du liquide de Hanks de façon à pourvoir administrer aux animaux en expérience une quantité connue de cellules : 100.000, 10.000, 1.000, 100 ou 10. Activité antitumorale in vitro - in vivo Le produit à essayer est mis en contact pendant 3 heures a 37 C avec des cellules de T A R. k 3 concentrations 0,312, 0,625 et 1,25 mcg/ml. Apres la période de contact écoulée, les cellules sont inoculdes par voie intrapéritonéale k des souris COBS souche CD1 de façon k ce que chaque souris reçoive soit 100 soit 1.000 cellules. Les animaux sont examinés chaque jour pendant 90 jours. Dans le tableau VIII sont résumés les résultats de l'évolution de la mortalité obtenus avec le produit CM 6606 Les résultats de ce tableau VIII montrent clairement l'action. cytotoxique de CM 6606 sur la T A.E. Cette activité notable des la plus faible concentration devient totale à 1,25 mcg/ml ou la mortalité k 90 jours est nulle. Les formes galéniques préférées pour l'administration de ces composés sont celles qui conviennent par voie orale ou par voie injectable. Pour l'administration orale, on préconise des comprimés renfermant chacun 50 à 500 mg de principe actif et, pour l'administration par voie injectable, des ampaules contenant de 5 a 300 mg de produit. Les produits les plus intéressants sont notamment les produits ayant les numéros de code CM 6605, CM 6606, CM 6607 et CM 6245. Pour l'administration du produit CM 6605 on préconise notamment,,dans le traitement du paludisme , d'opérer comme suit a) Traitement curatif - les deux premiers jours, 10 mg de produit par kg de poids corporel avec un maxium de 600 mg, puis les troisième, quatrieme et cinquième jours 5 mg par kg de poids corporel avec un maximum de 300 mg. b) Chimioprophylaxie - dès l'arrivée en zone impaludée et durant tout le séjour, puis pendant 8 semaines après le retour : 300 à 600 mg de principe actif par semaine , soit 50 à 100 mg par jour On indique ci-après des exemples de formulation.: Comprimé ayant un poids total de 400 mg CM 6605 200 mg Cellulose microcristalline 150 mg Polyméthacrylate de potassium 41-mg Poîyvinylpyrrolidone 3 mg Stéarate de magnésium 5 mg Talc 1 mg Ampoule injectable CM 6605 100 mg Polyoxyéthylèneglycol 300 5 ml T A B L E A U I N CODE R1 R2 R3 R4 Point de fusion, C (solvant de recristallisation) CM 5312 H H H H 191 (éthanol 96 %) CM 6102 H Cl H H 133 (cyclohexane) CM 6600 H Cl CH3O H 143 (éther iso propylique) CM 6243 H H H CHO 213 (éthanol 96 %) CM 6503 H Cl H CHO 233 (méthanol) CM 6601 H CL CH3O CHO 206 puis 236 (isopropanol) CM 6246 (C2H5)2N(CH2)2 H H CHO 93 (cyclohexane) CM 6505 (CH3)2N(CH2)2 Cl H CHO 110 (éther iso propylique) CM 6506 (CH3)2N(CH2)3 Cl H CHO 99 (éther iso propylique) CM 6504 (C2H5)2N (CH2)2 Cl H CHO 96 (hexane) CM 6604 (CH3)2N (CH2)2 Cl CH3O CHO 158* (acétone) CM 6603 (CH3)2N (CH2)3 Cl CH3O CHO 190 (acétone) CM 6602 (C2H5)2N (CH2)2 Cl CH3O CHO 190 (acétone) Fumarate acide T A 8 L E A U II N Code R1 R2 R3 Point de fusion, C (solvant de recristallisation) CM 6244 H R H 320 (diméthylformamids) CM 6245 (CH3)2N (CH2)2 H H 197 (benzène) CM 6247 (CH3)2N (CH2)3 H H 162 (acétonitrile) CM 6249 (C2H5)2N (CH2)2 H H 124 (benzène) CM 6508 (CH3)2N(CH2)2 Cl H 184 (isopropanol) CM 6509 (CH3)2N (CH2)3 Cl H 182 (acétonitrile) CM 6507 (C2H5)2N (CH2)2 Cl H 160 (benzène) CM 6607 (CH3)2N (CH2)2 Cl CH3O 209 (benzène) CM 6606 (CH3)2N(CH2)3 Cl CH3O 206 (isopropanol) CM 6605 (C2H5)2N(CH2)2 Cl CH3O 199 (benzène) TABLEAU III N Code R1 R2 R3 Peint de fusion C (solvant de recris tallisation) CM 6511 (CH3)2N(CH2)2 H H 98 (Hexane) CM 6510 (CH3)2N (CH2)3 H H 118 (Cyclohexane) CM 6512 (C2H5)2N (CH2)2 H H 104 (Hexane) CM 6610 (CH3)2N(CH2)2 Cl CH3O 150 (Ether iso propylique) CM 6609 (CH3)2N(CH2)3 Cl CH3O 119 (Ether iso propylique) CM 6608 (C2H5)2N (CH2)2 Cl CH30 196* (Acétone) * Fumarate acide TABLEAU IV ACTINITE ANTIPALUDEENNE Traitement per os 100 mg/kg (5 jours consécutifs) Produit % survie Présence hématies Test de réinocula parasitées tion CM 6245 90 - CM 6249 100 - CM 6247 100 - CM 6507 100 - 0 CM 6509 100 # CM 6607 100 - CM 6605 100 - CM 6606 100 - CM 6609 100 - Chloroquine 100 Chromatine quinacrine 100 Chromatine Notation . Présence hématies parasitées: - négatif + douteux et pour mémoire : + faiblement positif ++ positif +++ très fortement. positif Test de réinoculation ; - négatif O non effectué et pour mémoire + positif TABLEAU V ACTIVITE ANTIPALUDEENNE Traitement curatif per os Produits Dose mg/kg %survie CM 6245 100 80 CM 6249 100 75 CM 6247 100 50 CM 6507 25 70 CM 6605 25 70 CM 6605 50 80 CM 6606 25 40 CM 6606 50 60 CM 6607 25 80 CM 6607 50 80 Quinacrine 50 70 TABLEAU VI ACTIVITE ANTIPALUDEENNE Traitement unique per os k 203 mg/kg Produits % survie Présence hématies parasitées (a) Quinacrine 90 # CM 6504 80 CM 6245 70 + CM 6507 80 CM 6508 60 + CM 6509 50 + CM 6607 80 CM 6605 100 CM 6606 90 Note : (a) notation identique à celle du tableau IV TABLEAU VII ACTIVITE ANTIPALUDEENNE Résultats Effet/Dose Produits Dose (mg/kg) X survie Présence hématies pendant 5 joure parasitées (a) 25 100 # Q uina crine 50 100 # CM 6247 50 90 # 100 90 # 25 100 # CM 6605 50 100 25 CM 6606 50 100 100 100 25 100 CM 6607 50 100 100 100 25 100 + CM 6509 50 100 # 100 100 + Note : (a) notation identique k celle donnée au tableau IV Tableau VIII ACTIVITE DU CM 6606 SUR LE POUVOIR ONCOGENE DES CELLULES D' EHRLICH APRES CONTACT IN VITRO Nombre Conc. callules CM 6606 P. 100 de mortalité aux jours M survie mog/ml 10 20 30 40 50 60 75 90 jours 0 0 0 50 100 100 100 100 100 29,5 0,312 0 0 33 50 66 66 66 66 50,1 100 0,625 0 0 16 16 16 16 16 16 79,1 1,25 0 0 0 0 0 0 0 0 > 90 0 0 0 83 100 100 100 100 100 24.75 0,312 0 0 50 100 100 100 100 100 29,33 1000 0,625 0 0 33 50 66 66 66 66 53,1 1,25 0 0 0 0 0 0 0 0 > 90 R E V E N D I C A T I O N S 1. Composition thérapeutique. humaine et vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi les iadolo/ 3,2-c7quinolBines de formules et dans lesquelles R1 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C5 ou un groupe dialkylaminoalkyle, R2 représente l'atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et R représente l'atome d'hydrogène un groupe alcoxy inférieur en C 1-C5 ou un radical hydroxy ; ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques, comme agent antipaludéen. 2. Nouveaux dérives caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les indolo[3,2-c]quinoléines N-5 oxyde de formule dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, dans la revendication 1, et leurs sels d'addition; et b) les indolo [3,2-c]quinoléines de formule dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme ci-desous dans la revendication 1, R1 ne pouvant pas toutefois représenter H, CH3 ni CH2CH2N(C2H5)2 lorsque R2 *R3 - H; et leurs sels d'addition, 3.Nouveaux dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que, dans la formule IIa,R1 est (CH3)2N(CH2)2-, (CH3)2N(CH2)3-,m (C2H5)2N (CH2)2-, (C2H5)2N(CH2)3- et en ce que,dans la formule Ia,R1 est (CH3)2N- (CH2)2-, (CH3)2N(CH2)3- et (C2H5)2N(CH2)3-, R1 pouvant représenter (C2H5)2 N(CH2)2- lorsque l'un au moins des groupes R2 et R3 est différent de H. 4. Chloro-3 méthoxy-8 (diéthylamino-2 étbyl)-ll indolo r3,2-c7 quinoléine N-5 oxyde et ses sels d'addition d'acides. 5. Chloro-3 méthoxyS (diméthylamino-3 propyl)-ll indolo[3,2-c] quinoléine N-5 oxyde et ses sels d'addition d'acides. 6. Chloro-3 méthoxy-8 (diméthylamiao-2 dthyl)-ll indolo[3,2-c] quinoléine N-5 oxyde et ses sels d'addition d'acides. 7. (Diméthylamino-2 éthyl)-11 indolo[3,2-c]quinoléine N-5 oxyde et ses sels d'addition d'acides. 8. Chloro-3 méthoxy-8 (diméthylamino-3 propyl)-11 indolo[3,2-c] quinoléine et ses sels d'addition d'acides. 9. Chloro-3 hyéroxy-8 (diméthylamino-3 propyl)-ll indolo[3,2-c] quinoléine-5 oxyde et ses sels d'addition d'acides. 10. Procédé de préparation d'un dérivé d'indolo[3,2-c]quinoléine de formule I ou Il, caractérisé en ce que l'on soumet un (nitro-2 phényl) -2 formyl-3 indole de formule ou R1,R2 sont définis comme ci-dessus et où R3 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alcoxy InférisurenC1-C5 à W une hydrogénation catalytique pour obtenir, par cyclisation de III' un dérivé N-oxyde de formule II, et en ce que, si nécessaire, on réduit le dérivé N-oxyde ainsi obtenu pour obtenir un dérivé de formule I 11 Procédé selon lâ revendication 10 caractérisé en ce que l'hydrogénadon catalytique est effectuée en présence de charbon palladié, et en ce que la réduction du dérivé N-oxyde II est effectuée en présence de Zn dans une solution aqueuse d'acide acétique. 12. Procède selon la revendication 10 pour la synthèse d'un intermédiaire de formule III, caractérisé en ce que a) on fait réagir à la température de reflux du milieu réactionnel une phénylhydrazine de formule où R3 est défini comme dans la revendication 9 avec une nitro-2 acétophénone de formule où R2 est défini comme ci-dessus dans un alcool en présence d'acide acétique ; b) on cyclise l'hydrazone de formule ainsi obtenue, par chauffage dans l'acide polyphosphorique c) on soumet l'indole de formule ainsi obtenu, å une réaction de formylation selon Vilameyer au moyen de diméthylformamide et d'oxychlorure de phosphore pour obtenir u::' cnnposé de formule III, dans lequel R1 est H ; et d) si nécessaire, on fait réagir ledit conposé III où R1=H avec un halogénure Hal-R1 où Hal est un atome d'halogène et R1 est différent de H pour obtenir un compose de formule III où R1 est différent de H. 13. Nouveaux composés intermédiaires nécessaires pour la préparation des produits de formule I et II, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les indoles substitués de formule': où R1, R2 sont définis comme ci-dessus et R3 représente l'atome dthydro-- gène ou un radical alcoxy inférieur en C1-C5 et X est H ou CHO avec la condition qu'un au moins des R1, R2, R3 et X soit différent de H, et b) les hydrazones de formule où R2 représente l'atome d'hydrogène ou ur atome d'halogène et où R3 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur en C1-C5 avec la condition qu'au moins un des radicaux R2 et R3 soit différent de H. 14 - Procédé de préparation de composés utiles de formules I ou II dans lesquelles R represente H, un groupe alkyle en C 1-C5 ou un groupe dialkylominoalkylo R2 représente l'atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et R3 représente un groupe hydroxy caractérisé en ce que l'on réalise la désalkylation, au moyen de l'action du chlorhydrate de pyridine, du produit correspondant dans lequel R3 représente un radical alcoxy infericur an C1-C5