Brevet FR2335208A1 — publié le 19770715

La présente invention concerne @e nouveaux dérivés de la spermine, qui conviennent pour le traitement d'infections intestinales, ainsi que comme désinfectants. On connaît de nombreuses substances bactério@tatiques, @@i donnent des résultats satisfaisants, mais dont l'utilisa@ion répé@@e conduit à un phénomène d'accoutumance. Il est; par conséquent souba- table de pouvoir disposer d'une plus large gamme de bactériostati- ques, d'une part pour limiter autant que possible les phén@mènes d'- accoutumance, et, autre part, pour pouvoir combattre es organis- mes pathogènes devenus résistants vis-à-vis de certaines substances connues. L'invention a pour objet des dérivés de la spermine de la formule générale dans laquelle les substitaants R1 et R6 peuvent entre choisi- parmi les radicaux alcoyle en C6 à C15, tandis que les symboles ta à R5 désignent des atomes d'hydrogène, ou les symboles w2 et R3 ou R4 et 25, groupés, désignent des atomes d'oxygène, ainsi que les sels d'acides physiologiquement acceptables de ces dérivés. 12 invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des composés de la formule générale I, qui consiste à faire réa gir, à température accrue, et en présente d'un acide, un diester de 11 acide succinique de la formule RO-CO-CH2-CH2-CO-OR, dans laquelle les R représentent des radicaux alcoyle inférieurs, avec une diamine de l'une des formules R1-NH-(CH2)3-NH2 ou R6-NH-(CH2)3-NH2, dans lesquelles R1 et R6 possèdent la signification déjè définie, à réduire ensuite, le cas échéant, le diamide succinique formé ils dé- rivo de spermine correspondant, et à transformer éventuellement le produit réactionnel obtenu en sel d'un acide physiologiquement acceptable. l'invention a, en outre, pour objet des compositions pharmaceutiques, contenant comme principe actif au moins une substance de la formule générale I. La condensation des diamines et des diesters succiniques peut autre réalisée entre 160 et 2200C et, de préférence, entre 190 et 2100C. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant : les résultats obtenus en l'absence de solvant sont cependant meilleurs. Les acides a employer pour la réaction de condensation, doivent répondre aux critères ci-aprs t a) ils doivent Autre exempts d'eau (anhydres), b) ils ne peuvent provoquer la décomposition ni la carbonisation des partenaires de la réaction, c) ils ne doivent pas conduire à une transestérification du diester succinique. Les acides, remplissant ces conditions, sont entre autres l'acide phosphorique et les acides phosphoniques et sulfoniques, dont on préfère l'acide paratoluène-sulfonique. D'après la littérature connue (of. brevet britanique 701 209), les réactions de diesters succiniques et de diamines dans les conditions mises en oeuvre pour les monoamines ne donnent les diamides correspondants qu'avec des rendements médiocres. Il était, par conséquent, tout à fait imprévisible que la présence d'un acide du genre mentionné permette de réaliser ces réactions avec succès. La condensation en présence d'un acide approprié peut être effectuée en un ou des stades. Dans la mise en oeuvre en drux stades, on peut faire réagir un diester succinique dans le premier stade avec une quantité de diamine inférieure à la proportion stoechiomètrique, pour obtenir un monoamide d'ester succinique, dont la condensation avec une autre diamine, telle que décrite dans l- exemple 3, conduit à une diamide succinique à substitution dissymétrique. La réduction éventuelle des diamides succiniques, préparés par la réaction de condensation, en dérivés correspondants de la spermine, peut être réalisée à l'aide d1un agent réducteur approprié, tel que l'hydrure de lithium-aluminium LiAlH4. Une réduction partielle suivant le mode opératoire de 1' exemple 2a conduit à des 4-aminobutyramides substitués tels que les composés R, I, X, L et M du tableau T. Les diamines employées comme réactifs de départ sonts soit des composés connus, soit des composés pouvant re préparés par des procédés connus en soi. Des substances particulièrement actives sont obtenues avec des diamines en C7 à C12 et surtout en C8 à C100 Les nouvelles substances suivant l'invention peuvent autre administrées telles quelles ou souks ferme d'un sel d'un acide physic- logiquement acceptable, tel qu'entre autres l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide diamido-sulfonique, l'acide mucique, l'acide maléiaue et 11 acide fumarique. Les nouvelles substances suivant l'invention, décrites dans les exemples 1 à 4 et dans le tableau I, sont désignées car les lettres A à T, qui indiquent également dans le tableau II les composés correspondants, dont l'activité antimicrobienne a été étu- diée. EXEMPLE 1 Le mélange de 232g (1,25 mole) de 3-n-octylamino-n-propyla- mine, de 87 g (0,50 mole) de succinate de diéthyle et de 5 g 'acide p-toluène-sulfonique est chauffé sous agitation entre 200 et 210 C, ce qui provoque }'élimination par distillation de l'alcool éthylique formé. Après un chauffage de 4 heures, le mélange réactionnel est refroidi, puis recristallisé dans 1000 ml d'éther de pétrole dont la gamme d'ébullition est de 50 à 70 C. On obtient 112 g (49,5 % du rendement théorique) de bis N,N'-n-octylamino-n-propylamide succinique (composé C), dont le point de fusion est de 116 à 118 C. Lorsqu'on remplace dans le mode opératoire ci-dissus l'aci- de p-toluène-sulfonique par l'acide phosphorique, le rendement en composé C est de 55 %. EXEMPLE 2 a) A la suspension ds 15,4 g (405 millimoles) d'hydrure de lit@ium- aluminium dans 1500 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute Far petites portions et en agitant un total de 29 g (4 millimole) de bis-N,N'-n-octylamino-n-propylamide succinique (composé C, préparé dans l'exemple 1), puis on maintient pendant 20 heures supplementai- res à l'ébullition à ref'ux. En refroidissant à la glace, on ajoute ensuite 19 ml d'eau, 16 mi d'une solution à 20 % d'hydroxyde de sodium, puis 34 ml d'eau. Le précipité formé (p1) est séparé par filtration sous vide et lavé au tétrahydrofuranne. Le filtrat est concentré et le résidu, redissous can le méthanol, est saturé d'acide chlorhydrique gazeu; en refroidissant simultanément à la glace. le sel précipité est séparé par fil ration sous vide et recristallisé dans l'alcool méthylique. On obtient 5,3 g (15 % du rendement théorique) de trichlorhydrate de bis-N,N'-(3-n-octylaminon-propyl)-4-aminobutyramide (composé J8, dont le point de fusion est de 264 à 266 C. b) le premier précipité (p1) est dissous dans de l'acide chlorhydrique à 10 %. Le sel, précipité par refroidissement de cette solution à 0 C, est séparé par filtration sous vide et recristallisé dans l'eau. On obtient 29,2 g (80 % du rendement théorique) de tétrachlorhy- drate de N1,N4-di-n-octylspermine (composé P), d'un point de fusion supérieur à 310 C. De manière analogue à celle décrite dans les exemples 1 et 2, on prépare les composés ci-après : TABLEAU I Composé R1 R2 R3 R4 R5 R6 Point de fusion C A n-hexyle = 0 = 0 n-hexyke 118-119 B :n-heptyle : = 0 : = O :n-heptyle : 122 - 123 D n-nonyle = 0 = 0 n-nonyle 118-119 E :n-décyle : = O : = 0 n-décyle : 116 - 117 F :n-undécyle: = O : = O :n-undécyle : 118 - 119 G :n-dodécyle: = O : = O :n-dodécyle : 116 - 117 R :n-hexyle : = O s H H n-hexyle 269 - 271a) I :n-heptyle : = O : H H n-heptyle : 265 - 267a) x :n-nonyle : = O : H H :n-nonyle : 272 - 273a) L :n-décyle : = O : H H :n-décyle : 265 - 266a) M :n-undécyle: = O : H H n-undécyle : 260 - 262a) N :n-hexyle : H E : H R n-hexyle : > 310 b) O :n-heptyle : H E : H H n-heptyle : > 310 b) Q n-nonyle H H H H n-nonyle > 340 R :n-décyle : H H H H :n-décyle : 7340 b) s :n-undécyle: H H : H H :n-undécyle : > 310 b) a) comme trichlorhydrate b) comme tétrachlorhydrate. EXEMPLE 3 En agitant, on chauffe le mélange de 37,2 g (0,2 mole) de 3-n-octylamino-n-propylamine, de 174 g (1,0 mole) de succinate de diéthyle et de 5 g d'acide p-toluène-sulfonique pendant 2 heures entre 180 et 1900C, ce qui procoque l'élimination par distillation de l'éthanol formé. Après refroidissement, on reprend le mélange réactionnel dans 300 ml d'éther, lave avec 100 ml d'une solution à 10 % de NaOH, puis extrait à deux reprises avec 100 ml d'acide chlorhydrique à 50 %. Les extraits chlorhydriques réunis sont rendus fortement basiques à l'aide de soude caustique, puis extraits à trois reprises avec 100 mi d'éther.Le résidu huileux, obtenu par distilla- tion de 11 éther (29 g de monoamide du 3-n-octylamino-n-propyl-succi- nate d'éthyle brut) est chauffé, en agitant, avec 21,4 g (0,1 mole) de 3-n-décylaminc-n-propylamine et 2,5 g d'acide p-toluène-sulfonique entre 200 et 210 C, l'éthanol formé étant éliminé par distillation. Après un chauffage de 3 heures, on refroidit et recristallise dans 200 ml d'éther de pétrole (gamme d'ébullition de 50 à 70 C). On obtient 10,6 g (11,0 % du rendement thé@rique) de N-(3-ndécylamino-n-propyl)-N'-(3-n-octylamino-n-propyl)-diamide succinique (composé T), d'un point de fusion de 109-112oC. En effectuant la réduction de 9,6 g (20 millimoles) du composé T, préparé à l'exemple 3, à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium, de la manière décrite à l'exemple 2, on obtient 1,85 g (16 % du rendement thécrique) d'un mélange formé de trichlorhydrate de n-décyla- mide 4-N-(3-n-octylamino-n-propyl)-amino-butyrique et de trichlorhydrate de n-octylamide 4-N-(3-n-décylamino-n-propyl)-amino-butyrique, d'un point de fusion de 211 à 220 C, et 4,8 g (42 % du rendement théorique) de tétrachlorhydrate de N1-n-décyl-N4-n-octyl-spermine, d'un point de fusion supérieur à 310 C. Les nouvelles substances suivant l'invention possèdent une activité antimicrobienne excellente à bonne. Le tableau II résume les résultats observés dans des essais in vitro (dilutions successives sur milieu à la caséine, à la farine de so ja, à la peptine et au bouillon) sur trois souches de microorganismes pathogènes, les concentrations minimales d'inhibition (en g/ml) étant comparées à celles de divers antibiotiques connus. TABLEAU II Substances suivant Staph. aur. E. coli Pseudomonas l'invention : ATCC 6538p : 9637 : aeruginosa C 10 125 375 D 3 33 53 s o 2 : : 10 : 15 G 5 531 500 I 12,5 100 100 J : 2,5 : 31,2 : 31,2 x 0,3 : 6,2 : 6,2 L 1,2 50 3,1 M 1,2 5,0 1,2 N : 6,25 62,5 : 10 O : 1,2 : 15,6 : 125 Substances suivant :Staph. aur. : E. coli : Pseudomonas l'invention : ATCC 6538p : 9637 :aeruginosa P 1,2 5,0 5,0 Q 0,6 5,0 : 2,5 R : 0,6 : 100 : 3,1 S : 0,6 : 100 : 6,2 Substances de Staph. aur. E. coli Pseudomonas comparaison : AIGC 6538 p : 9637 : aeruginosa chloramphénicol 5,0 1,2 50 gentamycine : 2,5 : 10 : 10 néomycine : 5,0 : 100 : 100 pénicilline : 0,03 : 10 : 100 Les dérivés de la spermine suivant l'invention, administrés par voie buccale ou rectale, ne sont pas résorbés dans le tractus gastro-intestinal; ils conviennent par conséquent très bien pour le traitement d1infections des voies intestinales, ainsi que comme désinfectants, dont l'action peut même être localisée. Les substances particulièrement avantageuses de la formule I sont celles pour lesquelles R1 et R6 représentent des radicaux al- coyle en C8 à c10, R2 à R5 étant des atomes dthydrogène, Les nouvelles substances suivant l'invention peuvent entre administrées, entre autres, sous forme de comprimés, de dragées, en capsules, comme Jus et sirops ou en suppositoires. Pour l'administra- tion par voie buccale, l'utilisation de gélules en gélatine, conte nant une dose unitaire de 20 mg de principe actif, est particulière- ment avantageuse. La posologie Journalière des composés suivant l'- invention sera de 0,05 à 5 mg par kg de poids. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Dérivés de la spermine, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des produits répondant à la formule générale dans laquelle les substituants R1 et R6 peuvent Qtre choisis parmi les radicaux alcoyle en C6 à C15, tandis que les symboles R2 à R5 désignent des atomes d'hydrogène, ou les symboles R2 et R3 et (ou) R4 et R5 groupés désignent des atomes d'oxygène, ainsi que par les sels d'acides physiologiquement acceptables de ces dérivés. 2.- Dérivé de la spermine caractérisé en ce qu'il est consti- tué par le bis-N,N'-3-n-hexylamino-n-propylamide succinique, le bis-N,N'-3-n-heptylamino-n-propylamide succinique, le bis-N,N'-3-n-octylamino-n-propylamide succinique, le bis-N,N'-3-n-nonylamino-n-propylamide succinique, le bis-N,N'-3-n-décylamino-n-propylamide succinique, le bis-N,N'-3-n-undécylamino-n-propylamide succinique, le bis-N,N'-3-n-dodécylamino-n-propylamide succinique, le N-(3-n-décylamino-n-prcpyl)-N'-(3-n-octyl-amino-n-propyl)diamide succinique, le bis-N,N'-(3-n-hexylamino-n-propyl)-4-aminobutyramide, le bis-N,N' -( 3-n-heptylamino-n-propyl) -4-aminobutyramide, le bis-N,N'-(3-n-octylamino-n-propyl)-4-aminobutyramide, le bis-N,N'-(3-n-nonylamino-n-propyl)-4-aminobutyramide, le bis-N,N'-(3-n-décylamino-n-propyl)-4-aminobutyramide, le bis-N,N'-(3-n-undécylamino-n-propyl)-4-aminobutyramide, le n-décyl-amide 4-N-(3-n-octylamino-n-propyl)-amino-butyrique le n-octyl-amide 4-N-(3-n-décylamino-n-propyl)-aminobutyrique, la N1,N4-di-n-hexyl-spermine, la N1,N4-di-n-heptyl-spermine, la Ni ,N4-di-n-octyl-spermine, la N1 ,N4-di-n-nonyl-spermine, la N1 ,N4-di-n-décyl-spermine, la N1,N4-di-n-undécyl-spermine, la N1-n-décyl-N4-n-octyl-spermine 3.- Procédé de préparation de dérivés de la spermine de la formule générale dans laquelle les symboles R1 a R0 possèdent les significations dé- finies dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir à température accrue et en présence d'un acide, en un ou deux stades, un diester de l'acide succinique de la formule RO-CO-CH2-CH2-CO-OR, dans laquelle les R représentent des radicaux alcoyle inférieurs, avec une diamine de l'une des formules R1-NH-(CH2)3-NH2 ou R6-NH-(CH2)3-NH2 dans lesquelles R1 et R6 possèdent la signification déjè définle, on réduit ensuite, le cas échéant le diamide succinique orme en dérivé de spermine correspondant9 et on transforme éventuellement le produit réactionnel obtenu en sel d1un ode physiologiquement acceptable. 4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir dans un premier stade un diester succinique avec une diamine pour obtenir un monoamide d'ester succinique, dont la condensation avec une autre diamine, dans un second stade, conduit à un diamine succinique à substitution dissymétrique. 5.- Procédé suivant l'une des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que le diamide succinique obtenu est transformé par réduction partielle en 4-amino-butyramide substitué. 6.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif au moins un dérivé de la spermine de la formule générale dans laquelle R1 et R6 sont choisis parmi les radicaux alcoyle en C6 à C15, tandis que les symboles R2 à R5 désignent des atomes d'hydrogène, ou les symboles R2 et R3 et (ou) R4 et R5 groupés dési- gnent des atomes d'oxygène, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable d'un el dérivé.