Brevet FR2338259A1 — publié le 19770812

La présente invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de l'indole et plus particulièrement, la préparation de dérivés de. l'indole substitués en position 3. On sait que les dérivés de l'indole substitués en position 3, tels que la tryptamine et ses dérivés substitués, constituent des intermédiaires intéressants pour la synthèse de composés pharmaceutiques présentant une activité à ltégard du système nerveux central, ces composés comprenant notamment la sérotonine et la vincamine. On connatt plusieurs procédés de préparation de dérivés de l'indole substitués en 3. La plupart de ces procédés consistent à effectuer une synthèse de Pinscher sur des phénylhydraeines ou à utiliser comme produit de départ, un dérivé de l'indole. Selon un autre procédé décrit dans le brevet américain nO 3428649 on fait réagir l'isatine ou l'un de ses dérivés avec par exemple, un ester phosphonique suivant la réaction suivante : où St désigne le radical C2H Le composé obtenu est un dérivé d'indoxyle et sa réduction en tryptamine est délicate et peu efficace en raison de la présence du groupement amide Le but de la présente invention est de fournir un procédé de préparation de dérivés de l'indole substitués en position 5, facile à mettre en oeuvre et avec d'excellents rendements. Suivant 11 invention, ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir une indolinone-3 et un carbanion d'ester phosphonique selon la réaction suivante dans laquelle R est un atome d'halogène ou d'hydrogène ou un radical alkyle infé- rieur, alcoxy inférieur, benzyloxy, amino, amido, nitro, ou CF3, R' est un atome d 'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, phényle ou un radical phénylique substitué, R" est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical acyle dont le reste d'hydrocarbure est un alkyle, un phényle ou un phényl substitué, R1 est un radical alkyle inférieur ou phényle, R2 est un atome d'hydrogène, un radical aryle ou phényle, R3 est un groupement accepteur d'électrons choisi dans le groupe comprenant les nitriles et les cétones. Dans cette définition, l'expression "alkyle inférieur" désigne un radical alkyle comportant généralement moins de 5 atomes de carbone. L'indolinone-3 utilisée comme produit de départ peut etre obtenue selon une méthode connue décrite par exemple dans l'ouvrage "The Chemistry of Indols" Heterocyclic Compound, vol.3. Wiley and Sons. Les carbanions d'ester phosphonique utilisés dans le procédé conforme à l'invention sont préparés aisément par action d'une base, par exemple un hydrure alcalin, sur l'ester de l'acide phosphonique correspondant. Le radical R du carbanion de 1' ester phosphonique utilisé 3 dans le procédé conforme à l'invention est choisi en fonction des critères suivants : - obtention d'un carbanion stable - éviter l'énolisation de l'indolinone utilisée au départ , et - obtention d'un dérivé de l'indole transformable en produit pharmaceutique de la famille des vincamines et des sérotonines. L'expérience a montré que la conversion de l'indolinone-3 (I) en dérivé de l'indole substitué en 3 par te groupement provenant du carbanion d'ester phosphonique II, s'effectuait dans tous les cas, aisément et avec des rendements atteignant 80fui. Pour l'obtention des tryptamines, on fait réagir avec 1' in- dolinone-3 (I) un carbanion d'ester phosphonique (II) où b est un radical nitrile (phosphono acétonitrile) et on soumet le produit résultant à une hydrogénation catalytique pour transformer le radical nitrile en groupement - CH2 - NH2 La première étape de cette réaction conduit à l'obtention du 3 acétonitrile indole ci-arès Après hydrogénation catalytique, ce 3 acétonitrile indole est transformé en une tryptamine répondant à la formule De préférence, la réaction de l'indolinone-3 (I) avec le carbanion d'ester phosphonique (II) est réalisée dans une solution de t étrahydrofurane et dthexaméthyl-phosphotriamide. D'autre part, l'hydrogénation catalytique peut être effectuée avec du nickel de Raney, en présence de méthanol et à pression et températures ambiantes. On donne ci-après-quelques exemples, non limitatifs, illustrant la mise en oeuvre du procédé conforme à 1' invention. ExemPle 1 Préparation du 1-acétyl 7-acétonitrile indole. Dans un réacteur de 500ml à trois-cols muni d'un dispositif de barbotage d'azote, on introduit 50ml de tétrahydrofurane de 3g d'hydrure de sodium correspondant à un excès de 10%. On maintient la température au dessous de 50C et on verse dans le réacteur 12g de phosphono àcétonitrile dissous dans 50ml de tétrahydrofurane. Au bout de 10 minutes environ, la solution est limpide. On verse ensuite dans le réacteur une solution de îOg de l-acétyl indolinone-3 dans 50ml de tétrahydrofurane et 20ml d'hexaméthylphosphotriamide. On agite pendant 2 heures à température ambiante, puis on verse le contenu du réacteur dans un récipient contenant 500ml d'eau glacée. On essore le précipité' formé, on lepèse et on détermine son point de fusion. Point de fusion trouvé s 11000. Poids du précipité obtenu : 8g Rendement 75 Point de fusion théorique = 1100C (Selon Chem. Ber. 91,1141, 1958) Exemple 2 : PréParation du 3-acétonitrile indole. 8g de 1-acétyl.3-acétonitrile indole sont mis en suspension dans 3Oml d'éthanol. On ajoute à froid, une solution de soude à 10% dans l'éthanol. La coloration change et le précipité se dissout. On agite pendant 5 minutes et on chasse l'éthanol. On obtient une huile rouge qui est utilisée sans aucune purification, dans tape suivante décrite dans l'exemple ci-après Exemple 3 : Préparation du 3(2-amino éthyl) indole (tryptamine). L'huile précédente contenant 3,1g de 3-acétonitrile indole additionnée de 100ml de soude est hydrogénée en présence de 12g de nickel de Raney à température et pression ordinaires. Après 3 heures d'hydrogénation, on filtre, on acifidie le filtrat à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, puis on chasse le solvant. On recristallise le chlorhydrate dans l'éthanol. On obtient ainsi 2,5g de produit pur présentant un point de fusion égal à 24000. Le spectre infra-rouge effectué sur XBr du produit présente une bande caractéristique du groupe NH à 3280cm 1. Exemple 4 Préparation du 1-acétyl 5-chloro 3-acétonitrile indole. On procède de la même façon que dans l'exemple 1 en utilisant comme produit de départ la 1-acétyl 5-chloro indolinone-3. Rendement = 72% PF = 13500 IR(KBr): bandes à 2270cm- (CN),et à 1690cm-(CO). Exemple 5 Préparation du 5-chloro 3 (2- aminoétbyl) indole (5-chloro-tryptamine) On procède de la même façon que dans l'exemple 3, en utilisant comme produit de départ le 1 acétyl 5 chloro 3 acétonitrile indole. Rendement = 76 %. le point de fusion du chlorhydrate obtenu-est supérieur à 250 C. Exemple 6 : Préparation du 1-acét.Yl 5-méthyl 3-acétonitrile indole. On procède de la mdme façon que dans l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ la 1-acdtyl 5-méthyl indolinone 3. Point de fusion = 1500C Rendement = 77% 'R (KBr) bandes à 2270cm1 (ON) et 1680cm- (CO) Exemple 7 Préparation du 5-méthyl 3-acétonitrile indole. On procède de la même façon que dans l'exemple 2, en utilisant comme produit de départ le 1-acétyl 5-méthyl 3-acétonitrile' indole. Point de fusion = 880C Rendement = 92% Exemple 8 Préparation du 5-méthyl 3 (2 aminoéthyl) indole.(5-méthyl tryptamine) On procède de la même façon que dans l'exemple 3, en utilisant comme produit de départ le 5-méthyl 3-acétonitrile indole. Point de fusion supérieur à 2600C Rendement = 85% Exemple 9 : Préparation du 1-acetyl 5-benzYloxy 3-acétonitrile indole. On procède de la même façon que dans l'exemple 1 en utilisant la 1-acétyl 5-benzyloxy indolinone-3. Point de fusion trouvé = 13700 Rendement = 83%. Pr théorique = 13500 (Selon Ohem. Ber. 91, 1141, 1958) Exemple 10 Préparation du 5 benzyloxy 3 (2 amino éthvl) indole (5-benzyloxy tryptamine). On procède de la même façon que dans 1' exemple 3 en utilisant le produit de l'exemple 9, dans une solution de méthanol et de - soude et en présence du Nickel de Raney. Rendement' 81% Pr (HCl) = 260 . Exemple 11 s Préparation du 1-acéty1 2-méthyl 3-acétonitrile indole. On procède de la mme façon que dans l'exemple I en utilisant la 1 acétyl 2.méthyl indolinone 3. la double liaison reste partiellement en position exo. Rendement = 75% Pp = 200C, Exemple 12 Préparation du 2 méthyl 3 (2 amino éthyl) indole (2-méthYl tryptamine) On procède de la même façon que dans l'exemple 10 à partir du produit obtenu selon l'exemple 11. Rendement = 72% PF du chlorhydrte = 245 C De la description des exemples précités, il ressort par conséquent que le procédé conforme à l'invention permet de préparer aisément et avec d'excellents rendements une large gamme de dérivés de l'indole substitués en position 3 et notamment la tryptamine et ses dérivés. Tous ces dérivés de l'indole sont utilisables comme intermédiaires de synthèse pour l'obtention de produits pharmaceutiques de la famille des vincamines et des sérotonines qui présentent notamment une activité vasodilatatrice sur les vaisseaux du système nerveux central justiciable au traitement de nombreuses affections. REVENDICATIONS 1. Procédd pour la préparation de dérivés de l'indole substitués en position 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir une indolinone-3 et un carbanion d'ester phosphonique selon la réaction suivante dans laquelle : R est un atome d'halogène ou dthydrogène ou un radical alkyle inf4- rieur, alcoxy inférieur, benzyloxy, amino, amido, nitro, ou CF3, R' est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, phényle ou un radical phénylique substitué, R" est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical acyle dont le reste d'hydrocarbure est un alkyle, phényle ou un dérivé de phényle, R1 est un radical alkyle ou phényle, R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou phényle, R3 est un groupement accepteur d'électrons choisi dans le groupe comprenant les nitriles, et les cétones. 2. Procédé de préparation conforme à la revendication 1, appliqué à l'obtention des tryptamines, caractérisé en ce qu'on fait réagir avec l'indolinone-3 (I) un carbanion d'ester phosphonique (il) où R3 est un radical nitrile et en ce qu'on soumet le produit résultant à une hydrogénatiqn catalytique pour transformer le radical nitrile en groupement - CE2 3. Procédé de préparation conforme à la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction de l'indolinone-3 (I) avec le carbanion d'ester phosphonique (il) est réalisée dans une solution de tétrahydrofurane et d' hexaméthyl-phosphotriamide. 4. Procédé de préparation conforme à la revendication 2, caractérisé en ce que l'hydrogénation catalytique est effectuée avec du nickel de Raney, en présence de méthanol et à pression et température ambiantes.