Brevet FR2321496A1 — publié le 19770318

La présente invention concerne un procédé de préparation des sels de sodium et de potassium de 1'acide clavulanique. Le brevet belge nO 827 926 indique entre autres que l'acide clavulanique, qui répond à la formule (I) : et ses sels peuvent étre préparés avec de bons rendements à partir de son ester benzylique ou d'un ester analogue par hydrogénation catalytique. On a maintenant trouvé que les sels de sodium ou de potassium de l'acide clavulanique peuvent être préparés à partir de ses esters par hydrolyse. Ce procédé est fréquemment plus commode qu'une hydrogénation catalytique et permet d'éviter l'utilisation de catalyseurs coûteux. En conséquence, l'invention concerne un procédé de préparation d'un sel de sodium ou de potassium de l'acide clavulanique, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un ester de l'acide clavulanique dans un milieu aqueux contenant une base dérivée du sodium ou du potassium, et en ce qu'on isole ensuite le sel de sodium ou de potassium de l'acide clavulanique sous forme d'un solide sensiblement pur. L'expression nsensiblement pur" indique, dans la présente descriptionwune pureté d'au moins 60 %, et d'une manière plus appropriée d'au moins 80 % et de préférence d'au moins 90 %. Comme milieux aqueux appropriés, on peut mentionner l'eau et les mélanges d'eau avec un ou plusieurs solvants organiques inertes miscibles à l'eau, dans lesquels l'ester devant subir l'hydrolyse est soluble. Comme solvants organiques appropriés convenant à une utilisation dans de tels systèmes solvants mixtes, on peut mentionner le méthanol, ltéthanol, le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde et les solvants analogues. Ces solvants ne doivent pas, normalement, représenter plus de 50 % environ du volume total du système solvant, et habituellement ils ne doivent pas constituer plus de 20 % et de préférence pas plus de 10 % de ce volume. Normalement, une quantité de 0,8 à 1,2 équivalent de base, et plus fréquemment une quantité de 0,9 à 1,05 équivalent de base sera présente pour chaque équivalent d'ester hydrolysable présent. La base utilisée pour l'hydrolyse peut etre NaOH, KOH, NaHC03 Na2C03, KHCO3, K2C03 ou un agent chimique équivalent quelconque. La base utilisée pour l'hydrolyse est de préférence ajoutée graduellement par petites quantités, de telle sorte qu'aucun excès important de base ne soit présent à un moment quelconque. Très judicieusement, la base est ajoutée à une vitesse telle que le pH du milieu soit maintenu entre 7 et 11, et de préférence entre 8,5 et 9,5, par exemple à 9 environ. L'hydrolyse peut être effectuée à toute température non extrême, par exemple à une température inférieure à la température ambiante, à cette température ambiante ou à une température légèrement élevée, notamment comprise entre -5 et +300C, plus judicieusement entre environ OOC et environ 2SOC, par exemple entre environ 5"C et environ 20 C. On peut utiliser dans le présent procédé tout ester approprié décrit dans le brevet belge précité, mais le plus judicieusement, l'ester n'est pas dérivé d'un alcool fortement lipophile, étant donné qu'il est désirable que l'ester soit soluble dans les systèmes solvants aqueux décrits ci-dessus. Comme esters particulièrement appropriés à une utilisation suivant le procédé de l'invention, on peut mentionner les esters de formule (II) : où R est un groupe organique stable inerte ayant jusqu'à 16 atomes de carbone. Le composé de formule (II) est très judicieusement solide à la température ambiante. Comme groupes R appropriés, on peut mentionner les grou pes alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle et les groupes analogues, facultativement substitués par un ou plusieurs substituants inertes tels que des groupes alcoxy inférieurs ou des groupes analogues. Comme groupes R avantageux, on peut mentionner les groupes alcoyle et aralcoyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone, facultativement substitués par des groupes inertes tels que des groupes alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou des groupes analogues. Comme groupes particulièrement appropriés,~on peut mentionner les groupes éthyle, benzyle, méthoxybenzyle, bromobenzyle, pivaloyloxyméthyle, -z-pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, acétylméthyle, benzoylméthyle et les groupes analogues. Les réactions d'hydrolyse selon l'invention sont norma- lement sensiblement terminées en moins d'une heure si elles sont effectuées entre 12 et 20'C, Si le groupe R est particulièrement labile, comme c'est par exemple le cas des groupes acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle ou phtalidyle, la réaction peut entre sensiblement terminée en 10 minutes. L'hydrolyse de ces groupes fortement réactifs peut avoir lieu en un temps court acceptable si l'on maintient l'alcalinité à un niveau pouvant aller jusqu'à pH 7, mais en général d'autres groupes ester requièrent un pH supérieur pour que l'hydrolyse ait lieu en un temps acceptable. Le sel de sodium ou de potassium désiré peut être obtenu à partir de la solution, lorsqu'il est formé, par les procédés généraux décrits dans le brevet belge n0 827.926, par exemple par évaporation du solvant sous pression réduite et de préférence à une température réduite. Les exemples non limitatifs suivants décrivent l'invention plus en détail. EXEMPLE 1 On a ajouté goutte à goutte à l'ester éthylique de l'acide clavulanique (200 mg) dans de l'eau (100 ml) un équivalent d'une solution d'hydroxyde de sodium (0,1 N) dans de l'eau, à une vitesse telle que le pH du milieu soit maintenu à 9 + 0,2. On a maintenu les solutions à 25 + 2 C. L'addition de la solution alcaline a eu lieu en l'espace de 30 minutes. Lorsque l'additton a été terminée, on a évaporé la solution sous vide, avec obtention du sel de sodium de l'acide clavulanique. EXEMPLE 2 On a ajouté 1ester pivaloyloxyméthylique de l'acide clavulanique (250 mg) dans du tétrahydrofuranne (3 ml) à de l'eau (100 ml). On a ajouté goutte à goutte une solution d'hydroxyde de sodium (O,lN) en l'espace de 5 minutes, jusqu'à ce que le pH se soit stabilisé à environ 7. On a concentré la solution à 1/3 de son volume sous vide et on l'a lyophilisée avec obtention d'un mélange 1:1 des sels de sodium des acides clavulanique et pivaloVque. La séparation de ces sels par chromatographie a donné le clavulanate de sodium pur désiré, qu'on a obtenu sous forme de solide par lyophilisation. REVENDICATIONS i. Procédé de préparation d'un sel de sodium ou de potassium solide, sensiblement pur, de l'acide clavulanique, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un ester de l'acide clavulanique dans un milieu aqueux contenant une base dérivée du sodium ou du potassium, et en ce qu'on isole ensuite le sel de sodium ou de potassium sous forme d'un solide sensiblement pur. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise de 0,9 à 1,05 équivalent de base. 3.- Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la base est ajoutée à une vitesse qui maintient le pH du mélange entre 8,5 et 9,5. 4.- Procédé suivant lune quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que lester répond à la formule (II): où R est un groupe organique stable inerte ayant jusqu'à 16 atomes de carbone. 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R est un groupe alcoyle ou aralcoyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone. 6.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R est un groupe éthyle, benzyle, méthoxybenzyle, bromobenzyle, pivaloyloxyméthyle,C-pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, acétylméthyle ou benzoylméthyle.