Brevet FR2326192A1 — publié le 19770429

La présente invention est relative à des composés à activité pharmaceutique, à des procédés pour préparer ces composés, à des compositions pharmaceutiques les contenant et à des procédés pour bloquer les récepteurs d'histamine H2 par l'administration des composés en question. Les composés conformes à la présente invention peuvent exister sous la forme de sels d'addition d'acides mais, pour des raisons de commodité, on se référera dans le présent mémoire et les revendications qui le terminent, aux composés de base. Nombreuses sont les substances physiologiquement actives dont les actions biologiques s'effectuent par leur interaction sur des sites spécifiques connus sous le nom de récepteurs. L'histamine est une substance de ce genre et exerce plusieurs actions biologiques. Les actions biologiques de l'histamine qui sont inhibées par des substances médicamenteuses couramment appelées "antihistaminiques" dont a mépyramine, la diphénhydramine et la chlorphéniramine sont des exemples, s'effectuent par l'intermédiaire de récepteurs d'histamine H (Ash et Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 27 427 (2966)). Cependant, d'autres actions biologiques de l'histamine ne sont pas inhibées par des "antihistaminiques" et des actions de ce type qui sont inhibées par un composé décrit par Black et coll. (Nature, 236, 385 (1972)) et appelé burimamide, s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs que Black et colt. ont définis comme étant des récepteurs d'histamine 112. Par conséquent, les récepteurs d'histamine H2 peuvent se définir comme étant les récepteurs d'histamine qui ne sont pas bloqués par la mépyramine mais qui le sont par le burimamide. Les composés qui bloquent les récepteurs d'histamine H2 sont appelés: antagonistes des récepteurs d'histamine 112. Le blocage des récepteurs d'histamine H2 est d'un grand intérêt pour l'inhibition des actions biologiques de l'hista- mine qui ne sont pas inhibées par des antagonistes des récepteurs d'histamine Ht. Les antagonistes des récepteurs d'histamine H2 sont, par conséquent, intéressants, par exemple comme inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique, comme agents antiphlogistiques et comme substances qui agissent sur le système cardiovasculaire, par exemple, comme inhibiteurs des effets de l'histamine sur la pression sanguine.Une cor:';naison d'antagonistes des récepteurs d'histamine H1 et H2 est irSéressante pour le traitement de cer tains états, par exemple des inflammations et pour inhiber les actions de l'histamine sur la pression sanguine. Les composés conformes à l'invention ont à la fois une activité antagoniste des récepteurs d'histamine H1 et une activité antagonistes des récepteurs d'histamine H2 et conviennent pour le traitement d'états dans lesquels des antagonistes des récepteurs d'histamine H2 sont intéressants et d'états dans lesquels une combinaison d'antagonistes des récepteurs H1 et H2 sont utiles. Dans la totalité du présent mémoire ainsi que dans les revendications qui le terminent, l'expression '1alkyle inférieur se rapporte à des groupes alkyle contenant de t à 4 atomes de carbone. Dans le brevet britannique n 1.4i9.994 on a décrit et revendiqué, entre autres, des composés de formule I et des tautomères de ces derniers, comme antagonistes des récepteurs dthista- mine 112. Formule I Dans la formule I, R représente un groupe de la structure représentée par la formule II: Het-CH2Z(CH2)n Formule II dans laquelle Het représente un noyau hétérocyclique contenant de l'azote, comme un noyau imidazole, pyridine, thiazole, isothiazole ou thiadiazole, noyau qui est éventuellement substitué par des radicaux alkyle inférieurs, amino, hydroxy ou des halogènes; Z représente du soufre ou un groupe méthylène et n est égal à 2 ou à 3; X représente de l'oxygène ou du -soufre; Yt et Y2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, des radicaux alkyle inférieurs, aryle ou araikyle. La demanderesse a découvert à-présent que les composé d'un groupe particulier,dont certains entrent dans la définition précitée des composés de formule I, possédaient certains avantages par rapport au groupe génél de composés de formule I. Les composés de ce groupe particulier sont plus puissants comme antagonistes des récepteurs d'histamine H2 que les composés du groupe général de substances de formule I et les composés de ce groupe particulier ont une activité antagoniste des récepteurs d'histamine Hi tout aussi bien qu'une activité antagoniste des récepteurs d'histamine H2. Les composés du groupe particulier précité, choisis en raison des avantages précités,peuvent se représenter par la Formule III dans laquelle Het' représente un noyau 2- ou 4-imidazolyle éventuellement substitué par des radicaux alkyle inférieurs (de préférence méthyle), des halogènes ( de préférence du chlore ou du brome), des radicaux trifluorométhyle ou hydroxyméthyle, un noyau 2-pyridyle éventuellement substitué par des groupes alkyle inférieurs (de préférence méthyle), des radicaux alcoxy inférieurs (de préférence méthoxy), des halogènes (de préférence le chlore ou le brome), des groupes amino ou hydroxy, un noyau 2-thiazolyle, un noyau 3-isothiazolyle éventuellement substitué par du chlore ou du brome, un noyau 3-(1,2,5)thiadiazolyle éventuellement substi tué par du chlore ou du brome ou un noyau 2-(5-amino-i,3,4-thia- diazolyle); Z représente du soufre ou un groupe méthylène; X représente de ltoxygène ou du soufre; W représente un groupe méthylène, de l'oxygène ou du soufre; m et n sont tels que leur somme varie de t à 4 lorsque W représente de l'oxygène ou du soufre, ou de 0 à 4 lorsque W représente un radical méthylène; A représente un noyau i- ou 2-naphtyle, un noyau 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxi- nyle ou 1,3-benzodioxolyle, un noyau phényle substitué par un ou plusieurs halogènes ou par un ou plusieurs radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, arylalcoxy, hydroxy, alcoxyalcoxy, trifluorométhyle, di(alkyl inférieur)amino, phénoxy, halophénoxy, alcoxyphénoxy, phényle, halophényle ou alcoxyphényle et, lorsque (CH2)mW(C112)n ne représ-:ïte pas un groupe méthylène, A peut également représenter un ridical phényle; et Y3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. Het' représente de préférence un noyau 2-thiazolyle, 5-méthyl-4-imidazolyle, 5-bromo-4-imidazolyle, 3-bromo-2-pyridyle, 3-chloro-2-pyridyle, 3-méthoxy-2-pyridyle ou 3-hydroxy-2 pyridine. Z représente de préférence du soufre. X représente de préférence de l'oxygène. Y3 représente de préférence un atome d'hydrogène. De préférence A représente un groupe phényle substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy inférieurs ou représente un noyau 2,3-dihydro-2,4-benzodioxinyle ou 1,3-benzodioxolyle, étant donné que les composés de formule III dans lesquels A possède les significations précitées, sont dotés de propriétés de solubilité intéressantes par comparaison aux composés du groupe général de substances de formule III. Un groupe préféré de composés est celui formé par les substances dans lesquelles m et n sont égaux à 0 et W représente un groupe méthylène. Un autre groupe préféré de composés est celui formé par les substances dans lesquelles m est égal à 0, n est égal à t et W représente de l'oxygène. Certains composés préférés spécifiques qui font partie du groupe particulier des composés de formule III, sont les suivants: 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthioéthylaminoS-5-(4-chloro- benzyl ) -4-pyrimidone 2-[2-(2-thiazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-chlorobenzyl)-4pyrimidone 2-2-(3-bromo-2-pyridylméthylthio) éthylaminoj-5 (4-chlorobenzyl) 4-pyrimidon e 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolyméthylthio)éthylamino]-5-(4-chlorobenzyl)-6-méthyl-4-pyrimidone 2-Ê2- (5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthylaminoj-5- (3-chloro- benzyl ) -4-pyrimidone 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolyméthylthio)éthylamino]-5-(3,4-dichlorobenzyl)-4-pyrimidone 2-[2-(5-méthyl-4-imidaolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-méthoxybenzyl)-4-pyrimidone 2-Ê2- (5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthylaminoj-5 (4-méthyl- benzyl)-4-pyrimidone 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(2-phényl éthyl)-4-pyrimidone 2-2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthylamino7-5- (2-phényl- éthyl)-6-méthyl-4-pyrimidone 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-benzyloxy-4pyrimidone 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(3-méthoxybenzyl)-4-pyrimidone 2-F- (5-méthyl-4-imidazolylméthyithio) éthylamino7-5- (2-chloroben- zyl4 -pyrimidone 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-phénylbutyl)4-pyrimidone 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(5-(1,3-benzo dioxolyl )méthyl ) -4-pyrimidone 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(3-éthoxybenzyl)-4-pyrimidone 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(3-benzyloxy benzyl ) -4-pyrimidone 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(1-naphtylméthyl)-4-pyrimidone. Les composés de formule III sont montrés et décrits comme étant des dérivés du type 4-one et 4-thione et ces dérivés existent en équilibre avec les tautomères du type 6-one et 6-thione correspondants. Ces composés existent également dans une moindre mesure sous la forme des tautomères des types mercapto et hydroxy et le noyau pyrimidine des composés en question peut également exister sous les formes tautomères suivantes: Het' peut également exister sous diverses formes tautomères et il faut bien comprendre que la portée de la présente invention s'étend bien entendu à toutes ces formes tautomères. Les composés conformes à l'invention peuvent se préparer en traitant une amine de la formule IV: Het' -CH2ZCH Formule V dans laquelle X, Y3, m, W, n et A possèdent les significations indiquées à propos de la définition de la formule III et Q représente un groupe alkyle inférieur thio, benzylthio, un halogène ou tout autre substituant réactif qui est commodément déplacé par une amine. Cette réaction s'effectue2 de préférence, en l'absence d'un solvant, à environ 200C ou en présence d'un solvant, comme de la pyridine au reflux. Les intermédiaires de formule V dans laquelle W représente un groupe méthylène, Y3 représente de l'hydrogène et Q représente un groupe alkyle inférieur thio (représentés par la formule VIII), peuvent se préparer conformément au schéma 1: SCHIA 1 (où A est tel que défini à propos de la formule III et a a une valeur qui varie de 0 à 4 et Alk représente un groupe alkyle inférieur) A(CH2)aCH2CH2C 2Et Formule VI Formule VIII Les esters de la formule VI dans laquelle a est égal à 0 peuvent se préparer en condensant un benzaldéhyde substitué avec de l'acide malonique et en hydrogénant et estérifiant le produit résultant. Les compo s intermédiaires de formule V dans laquelle W représente un groupe méthylène, Y3 représente un groupe alkyle inférieur et Q représente un groupe alkyle inférieur thio (représentés par la formule IX), peuvent se préparer conformément au schéma 2. SCHWA 2 (où A est tel que défini à propos de la formule III, a a une valeur qui varie de 0 à 4, Hal représente du chlore ou du brome et Alk représente un groupe alkyle inférieur) Les intermédiaires de la formule V dàns laquelle Q représente un halogène (représenté sur la formule XI) peuvent se préparer selon le schéma 3: SCHEMA 3 (où A et Y3 possèdent les significations indiquées à propos de la définition de la formule III, a a une valeur qui varie de 0 à 4 et Hal représente du chlore ou du brome). Les composés de la formule X dans laquelle Y3 représente un atome d'hydrogène peuvent se préparer à partir d'un composé de formule VI, de sodium et de formiate d'éthyle, et les composés de formule X dans laquelle Y3 représente un groupe alkyle inférieur peuvent se préparer de la façon indiquée dans le schéma 2. Les composés intermédiaires de formule V dans laquelle W représente de l'oxygène ou du soufre peuvent se préparer selon les procédés suivants: (a) m est 0 (b) m est i Ces composés peuvent se préparer selon le procédé suivant: W est de l'oxygène ou du soufre ou encore, à partir de 4-benzyloxybutyrate d'éthyle, ou d'un dérivé de 4hydroxybutyrate d'éthyle protégé de manière similaire, selon un procédé analogue à celui esquissé dans le schéma 1, ce procédé étant suocessivement suivi d'une déprotection, d'un traitement par du chlorure de Ihionyle et d'un traitement par le dérivé de sodium de A(CM2)nOH ou de A(CH2)nSH. Les composés de la formule III dans laquelle X représente du soufre, peuvent se préparer en traitant les composés de la formule III dans laquelle X représente de l'oxygène, par du pentasulfure de phosphore, dans un solvant, tel que la pyridine. Les amines de formule IV peuvent se préparer selon les procédés décrits dans les brevets britanniques nO 1305547 et 1338169 et dans les demandes de-brevets belges n 0/168682 et 0/169228. Les composés de formule III bloquent les récepteurs d'histamine K2, c'est-à-dire qu'ils inhibent les actions de l'his- tamine qui ne sont pas bloquées par des antagonistes des récepteurs, comme la mépyramine mais qui sont bloquées par le burimamide. Par exemple, on a constaté que les composés conformes à la présente invention inhibaient la sécrétion d'acide gastrique stimulée par l'histamine dans les estomacs soumis à perfusion sous incision de rats anesthésiés à l'uréthanne, à des doses de 0,5 à 16 micromoles par kilogramme, par la voie intraveineuse. Nombreux sont les composés conformes à l'invention qui, au cours de cet essai, provoquent au moins 50% d'inhibition à une dose de i à 10 micromoles par kilogramme. Ce procédé est décrit dans l'article susmentionné de Ash et Schild.De même, l'activité de ces composés à titre d'antagonistes des récepteurs d'histamine H2 est démontrée par-leur aptitude à inhiber d'autres actions de l'histamine dans lesquelles, conformément à l'article susmentionné de Ash et Schild, les récepteurs d'histamine H1 n1 interviennent pas. Par exemple, ils inhibent les actions de l'histamine sur l'oreillette isolée du cobaye et sur l'utérus de rat isolé. Les composés conformes à l'invention inhibent la sécrétion d'acide gastrique de base et aussi celle stimulée par la pentagastrine ou par des aliments. Au surplus, les composés selon la présente invention font preuv-e d'une activité antiphlogistique. Au cours d'essais classiques, comme le test d'oedème de la patte du rat, où l'oedème est induit par un irritant, le volume de la patte du rat est réduit par injection sous-cutanée de doses d'environ 500 micromoles/kg d'un composé répondant à la formule III. Au cours d'un essai classique, comme la mesure de la pression sanguine du rat anesthésié, on peut également démontrer l'activité des composés conformes à la présente invention pour inhiber l'action vasodilatatrice de l'histamine .Le degré d'activité des composés conformes à l'invention est illustré par la dose efficace entraînant une inhibition de 50% de la sécrétion d'acide gastrique chez le rat anesthésié (qui pour de nombreux composés de formule III est de 1 à 10 micromoles par kilogramme) et par la dose provoquant une inhibition de 90% de la tachycardie induite à l'bistamine dans l'oreillette isolée du cobaye (qui pour de nombreux composés de formule III est inférieure à 10-5M). Les composés de la formule III bloquent également les récepteurs d'histamine Ht, c'est-à-dire qu'ils inhibent les actions biologiques de I'histamine qui sont bloquées par la mépyramine, la diphénhydramine et la chlorphéniramine. Par exemple, on a constaté que les composés conformes à l'invention inhibaient l'action de l'histamine dans l'iléon isolé de cobaye. Une dose 10 ~' molaire de nombre des composés de formule III inhibe les contractions de l'iléon d cobaye stimulées à l'histamine. Pour l'utilisation thérapeutique, on administre normalement les composés à activité pharmaceutique conformes à la présente invention, sous la forme de compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'un ou de l'ingrédient actif essentiel, au moins un des composés en q -tion, sous la forme basique ou sous la forme d'un sel d'addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable et en association avec un excipient pharmaceutique approprié. Des sels d'addition de ce genre englobent ceux obtenus avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique et maléique et peuvent commodément se préparer à partir des bases correspondantes de formule III selon des procédés classiques, par exemple, en traitant la base par un acide dans un alcanol inférieur ou en faisant appel à des résines échangeuses d'ions pour former le sel voulu soit directement à partir de la base, soit à partir d'un sel d'addition différent. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un excipient pharmaceutique et un composé de formule III ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce dernier ainsi que des procédés de blocage des récepteurs d'histamine 112 caractérisés en ce que lton administre un composé de formule III ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. L'excipient pharmaceutique utilisé peut être, par exemple, un solide ou un liquide. Comme exemples d'excipients solides, on peut citer le lactose, la terra Sba, la saccharose, le talc, la gélatine, la gélose, la pectine, la gomme d'acacia, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et analogues. Comme exemples d'excipients liquides, on peut citer le sirop, lthuile d'arachide, l'huile d'olive, liteau et analogues. On peut utiliser les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention sous diverses formes. Ainsi, si l'on fait appel à un excipient solide, la préparation peut ètre transformée en comprimés, introduite dans une capsule en gélatine dure, sous la forme d'une poudre ou de granules, ou sous la forme de comprimés à sucer ou de pastilles. La quantité d'excipient solide peut varier entre de larges limites mais de préférence entre environ 25 mg et environ 1 g. Si l'on fait appel à un véhicule liquide, la préparation peut se présenter sous la forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule en gélatine molle, d'un liquide stérile injectable que l'on peut introduire dans une ampoule, ou d'une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention se préparent selon des techniques classiques, impliquant des procédés comme le mélall ce, la granulation, la compression ou la dissolution des ingrédients selon les besoins appropriés à la préparation voulue. L'ingrédient actif est présent dans les compositions conformes à l'invention en une quantité efficace pour bloquer les récepteurs d'histamine H2. Le mode d'administration peut être buccal ou parentéral. De préférence, chaque dose unitaire contient l'ingrédient actif en une quantité d'environ 50 mg à environ 250 mg. L'ingrédient actif est de préférence administré de une à six fois par jour. La dose quotidienne varie, de préférence, d'environ 150 mg à environ 1500 mg. La composition peut avantageusement se présenter sous une forme convenant au mode d'administration souhaité, par exemple, la composition peut se présenter sous la forme d'un comprimé, d'une capsule, d'une solution inJectable ou sous la forme d'une crème ou d'un onguent destiné à l'application topique. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. Dans ces exemples, toutes les températures figurent en degrés Celsius. EXEMPLE 1 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-chloroben zyl )-4-pyrimidone (i) On a agité une solution de 5-(4-chlorobenzyl)-2thiouracile (50,5 g), d'iodure de méthyle (28,4 g) et d'hydroxyde de sodium (8,2 g) dans de l'eau (200 ml) et de l'éthanol (400 ml) à 600, pendant 30 minutes, puis on a laissé refroidir le tout. On a séparé le produit cristallin formé par filtration et on l'a lavé avec de liteau de façon à obtenir de la 5-(4-chlorobenzyl)-2méthylthio-4-pyrimidone (48,6 g); P.F. 193-194Q (méthanol/éthanol). (ii) On a chauffé un mélange intime de 5-(4-chlorobenzyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone (17,7 g) et de 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)-éthylamine (11,4 g) à 145-150 pendant 5h. Après refroidissement, on a trituré le mélange réactionnel avec de l'eau de façon à obtenir la base libre que l'on a séparée par décantation et recristallisée dans du méthanol de façon à obtenir de la 2-S2- (5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-chlorobenzyl)-4pyrimidone; P.F. 204,5-206 . (Trouvé: C, 55,45; H, 5,2; N, 18,0; S, 8,3; Cl, 8,9; C18H22ClN5OS exige: C, 55,45, H, 5,2; N, 18,0; S, 8,2; Cl, 9,1%). EXEMPLE 2 Dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylm6thylthio)éthyl aminq7-5 (2-phé néthyl- 4 -pyrimidone On a transformé du 5-(2-phényléthyl)-2-thiouracile (1,8 g) en 5-phényléthyl-2-méthylthio-4-pyrimidone (p.f.1601610 dans éthanol) selon le procédé décrit à l'exemple î (i)..La réaction de cette-pyrìmidone (1,55 g) sur de la 2-(5-méthyl-4imidazolylméthylthio)-éthylamine (1,1 g) selon le procédé décrit à l'exemple 1 (ii) a permis d'obtenir une huile que l'on a dissoute dans de l'acide chlorhydrique 2N, puis on a évaporé la solution jusqu'S siccité et on a recristallisé le résidu dans du méthanol de façon à obtenir du dichlorhydrate de 2-g2-(5-méthyl-4-imidazo- lylméthylthio)-éthylamino]-5-(2-phényléthyl)-4-pyrimidone; P.F. 214-218 . (Trouvé: C, 51,3; H, 5,6; N, 15,8; S, 7,1; Cl, 15,8; C19H23N5OS. 2 MCl exige: C, 51,6; H, 5,7; N, 15,8; S, 7,25; Cl, 16,0%). EXEMPLE 3 Dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylm6thylthio)éthylamino]5-(4-méthylbenzyl)-4-pyrimidone On a converti du 5-(4-méthylbenzyl)-2-thiouracile. (4,65 g) en 5-(4-méthylbenzyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone;(P.F. 208,5-211 dans méthanol/éthanol) selon le procédé décrit à l'exem- ple 1 (i). La réaction de cette pyrimidone (1,6 g) sur de la 2 (5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamine (t,2 g), selon le procédé décrit à exemple 1 (ii) et l'acidificationavecdel'acidechlor- nydrique éthanolique dilué, suivie de l'évaporation jusqu'à siccité et de la recristallisation dans de l'éthanol, ont permis d'obtenir du dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl- amino]-5-(4-méthylbenzyl)-4-pyrimidone; P.F. 197-198,5 . (Trouvé: C, 51,9; H, 5,7; N, 15,9; S, 7,3; Cl, 15,4; C19H23N5OS. 2HCl. exige: C, 51,6; , 5,7; N, 15,8; S, 7,25; Cl, 15,0S). EXEMPLE 4 Dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(3-chlorobenzyl)-4-pyrimidone (i) On a ajouté u 3-(3-chlorophényl)propionate d'éthyle (39,3 g) et du formiate d'méthyle (14,9 g) en l'espace de 6 heures à un mélange agité de fil de sodium (4,25 g) et d'éther sec (îio ml), refroidi dans un bain de glace et de sel. On a agité le mélange pendant 18 heures à la température ambiante et on l'a évaporé jusqu'à siccité. On a porté le résidu au reflux pendant 7 heures avec de la thiouréc (14,05 g) et de l'éthanol (100 ml). On a évaporé le mélange jusqu'à siccité et on a dissous le résidu dans de l'eau. On a ajouté de l'acide acétique jusqu'à ce que le mélange eut un pH, dc 4. On a séparé le précipité blanc par filtration et on l'a lavé de façon à obtenir du 5-(3-chlorobenzyl)-2thiouracile, P.F. 192-195 (éthanol). (ii) On a transformé du 5-(3-chlorobenzyl)-2-thiouracile (3,1 g) en 5-(3-chlorobenzyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone, P.F. 178,5-180,5 (éthanol) selon le procédé décrit à l'exemple i (i) et on a fait réagir ce dernier composé (1,8 g) sur de la 2-(5méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamine (1,14 g) de la façon décrite à l'exemple 1 (ii) de façon à obtenir un résidu que l'on a traité par de ;L'acide chlorhydrique éthanolique de façon à obtenir du dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl- amino]-5-(3-chlorobenzyl)-4-pyrimidone; P.F. 212,5-216 (eristallisé dans éthanol). Trouvé: C, 46,8; H, 4,7; N, 14,9; S, 6,9; Cl, 22,7. C18H20Cl N5OS. 2 HCl. exige: C, 46,7; H, 4,8; N, 15,1; S, 6,9; Cl, 23,0%). EXEMPLE 5 Dichlorhydrate de 2-(2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(3,4-dichlorobenzyl)-4-pyrimidone (i) On a converti du 3-(3,4-dichlorophényl)propionate d'éthyle (48,9 g) en 5-(3,4-dichlorobenzyl)-2-thiouracile; P.F. 232,5-233,5 (dans méthanol/éthanol) selon le procédé décrit à l'exemple 4 (i). (ii) On a converti du 5-(3,4-dichlorobenzyl)-2-thioura- cile (5,7 g) en 5-(3,4-dichlorobcnzyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone, P.F. 216-218 (acide acétique) selon le procédé décrit à l'exemple i (i). (iii) On a fait réagir du 5-(3,4-dichlorobenzyl)-2méthylthio-4-pyrimidone (2,1 g) sur de la 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)é-thylamine (1, g) selon le procédé décrit à l'exemple 3, de façon à obtenir du chlorhydrate 2-[2(5-méthyl-4-imidazo lylméthylthio)éthylamino-5-(3,4-dichlorobanzyl)-4-pyrirnidone; P.F. 235,5-238,5 (méthanol aqueux). (Trouvé: C, 43,3; H, 4,3; X, 13,8; S, 6,4; Cl, 27,8 C18H19Cl2N5OS.2HCl. exige : C, 43,5; H, 4,3; N, 14,1; S, 6,45; Cl, 28,5%). EXEMPLE6 Monochlorhydrate de 2-[2-(2-thiazolylméthylthio)éthylamino]-5 (4-chlorobenzyl ) -4-pyrimidone On a chauffé un mélange intime de 5-(4-chloro benzyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone (i (1,36 g) et de 2-(2-thiazolylméthylthio)éthylamine (0,9 g) à 130-1350, pendant 3 1/2 heures. Après refroidissement, on a traité le mélange rèactionnel par de l'acide chlorhydrique 2N. L'évaporation jusqu'à siccité, suivie d'une recristallisation dans un mélange d'isopropanol et dc méthanol a permis d'obtenir du monchlorhydrate de 2-[2-(thiazolylméthylthio)-éthylamino]-5-(4-chlorobenzyl)-4-pyrimidone; P.F. 172,5 174,5 . (Trouvé: C, 47,4; H, 4,3; N, 13,0; S, 14,7; Cl, 16,5; C16H18ClN4OS2.HCl. exige : C, 47,55; H, 4,2; N, 13,05; S, 14,9; Cl, 16,5%). EXEMPLE 7 Dichlorohydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthio)éthyl amino7-5-(4-néthoxybnzyl)-4-pyrimidone On a chauffé un mélange intime de 5-(4-méthoxybenzyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone (3,0 g) et de 2-(5-méthyl-4-imida- zolylméthylthio)-éthylamine (1,95 g), à 135-140 , sous agitation fréquente, pendant 6 heures. Après refroidissement, on a trituré le mélange réactionnel avec de liteau chaude, on l'a filtré, lavé avec de l'éther sec et dissous dans du propane-2-ol.On a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique éthanolique dilué, on l'a évaporée jusqu'à siccité et on a recristallisé le résidu dans de méthanol de façon à obtenir du dichlorhydrate de 2-F2-(5-mé- thyl-4-imidazolylméthylthio) éthylaminoj-5 (4-méthoxybenzyl ) -4- pyrimidone; P.F. 198-200 . (Trouvé: C, 49,0; H, 5,5; N, 15,0; S, 6,9; Cl, 14,7; C19H23N5O2S.2HCl exige : C, 49,8; H, 5,5; N, î5,3; S, 7,0; Cl, 15,5%). EXEMPLE 8 Dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-chlorobenzyl)-6-méthyl-4-pyrimidone (i) On a méthylé le 5-(4-chloroben-zyl)-6-méthyl-2- thiouracile avec de l'iodure de méthyle de la façon décrite à l'exemple î (i) de façon à obtenir de la 5-(4-chlorobenzyl)-6méthyl-2-méthylthio-4-pyrimidone; P.F. 248-251 . (Trouvé: C, 55,6; H, 4,7; N, 10,0; S > ii > 4; C13H13ClN2OS exige : C, 55,3; H > 4,6; N, 9,9; S, 11,4%). (ii) La réaction de la 5-(4-chlorobenzyl)-6-méthyl-2- méthylthio-4-pyrimidone (1,95 g) sur de la 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)-éthylamine (1,19 g), réalisée selon le procédé décrit à l'exemple 1 (ii) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre, P.F. 203-206,5 (cristallisé dans éthanol). (Trouvé: C, 47,7; H, 5,1; N, 14,4i S, 6,6; Cl, 21,3; C19H22ClN50S .2HCl exige: C, 47,9; H, 5,1; N, 14,7; S, 6,7; Cl, 22,3%). EXEKPLE 9 Monochlorhydrate de 2-[2-(3-bromo-2-pyridylméthylthio)éthylamino]5-(4-chlorobenzyl)-4-pyrimidone On a fait réagir de la 5-(4-chlorobenzyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone (1,2 g) sur de la 2-(3-bromo-2-pyridylméthylthio)éthylamine (î,i g) conformément au procédé décrit à l'exemple 2. On a acidifié le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique éthanolique dilué, on l'a évaporé Jusqu'à siccité et on a recristallisé le résidu dans un mélange d'éthanol et d'eau de façon à obtenir du monochlorhydrate de 2-[2-(3-bromo-2-pyridylméthylthio) éthylamino]-5-(4-chlorobenzyl)-4-pyridmidone, P.F. 215-218 (décomposition). (Trouvé: C, 45,4; H, 3,8; N, 11,1; S, 6,3; C12H18Br Cl N4OS.HO exige: C, 45,4; H, 3,8; N, 11,2; S, 6,4%). EXEMPLE 10 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(2-phényléthyl)-6-méthyl-4-pyrimidone (1) On a ajouté du a-(phényléthyl)acétoacétate d'éthyle (23,4 g) et de la thiourée (10,65 g) à une solution d'éthylate de sodium dans de méthanol (100 ml), préparée à partir de sodium (4,6 g). On a porté le mélange au reflux pendant 5 1/2 heures et on l'a évaporé jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans de l'eau et on a ajouté de l'acide acétique jusqu'à obtenir un pH de 4.On a séparé le précipité blanc par filtration et on l'a recris tallisé dans de l'éthanol de façon à obtenir du 5-(2-phényléthyl)6-méthyl-2-thiouracile; P.F. 2i0-2i40, (2) La substitution de 5-(2-phényléthyl)-6-méthyl-2- thiouracil au 5-(4-chlorobenzyl)-2-thiouracile dans le procédé général décrit à l'exemple 1 a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre; P F. 222,5-224,5 (méthanol). (Trouvé: C, 62,75; K, 6,5; N, 18,1; S, 8,3; C20H25N50S exige : C, 62,6; M, 6,6; N, 18,2; S, 8.4%). EXEMPLE 11 Dichlorhydrate da 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylami no-5-benzyloxy-4-pyrimidone (i) On a transformé du benzyloxyacétate d'éthyle (60,0 g) en 5-benzyloxy-2-thiouracile possédant un point de fusion de 240-241 (dans acétonitrile/acétate d'éthyle, 1:1) conformément au mode opératoire de l'exemple 4(i). (ii) On a converti du 5-benzyloxy-2-thiouracile (10,0 g) on 5-benzyloxy-2-méthylthio-4-pyrimidone possédant un point de fusion de 184-185 (dans méthanol) conformément au mode opératioure de l'exemple 1(i). (iii) On a fait réagir de la 5-benzyloxy-2-méthylthio-4- pyrimidone (4,10 g) sur de la 2-(5-méthyl-4-imidazolyl)éthylamine (2,83 g) conformément au mode opératoire de l'exemple 3, de façon à obtenir du dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthyl- thio)éthylamino]-5-benzyloxy-4-pyrimidone; P.F. 161-162 (éthanol). EXEMPLE 12 Dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]5-(3-méthoxybenzyl)-4-pyrimidone On a transformé du 5-(3-méthoxybenzyl)-2-thiouraci- le (16,1 g) en 5-(3-méthoxybenzyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone; P.F. i43-î440C (dans éthanol), selon le mode opératoire décrit à l'exemple i(i). On a fait réagir de la 5-(3-méthoxybenzyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone (3,0 g) sur de la 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamine (2,1 g) de la manière décrite à l'exemple 1(ii), de façon à obtenir un résidu qui, par traitement an del'acidecnlor hydrique éthanolique, a donn6 du di@@orhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolyl- méthylthio)éthylamino7-5-( > -éthoxybenzyl)-4-pyrimidone; P.F. 173- 175,5 (dans éthanol), (Trouvé: C, 49,6; H, 5,3; N, 15,1; S, 7,1; Cl, 15 > 8; C19H25Cl2N5O2S exige: C, 49,8; H, 5,5; N, 15,3; S, 7,0; Cl, 15,5%). EXEMPLE13 Dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(2-chlorobenzyl)-4-pyrimidone (i) On a transformé du 3-(2-chlorophényl)propionate d'éthyle (48,4 g) en 5-(2-chlorobenzyl)-2-thiouracile; P.P. 2232240 (dans méthanol) conformément au mode opératoire de l'exemple 4 (i). (ii) Cn a converti du 5-(2-chlorobenzyl)-2-thiouracile (5,05 g) en 5-(2-chlorobenzyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone; P.F. 171-1730C (dans éthanol) selon le mode opératoire de 11 exemple t(i). On a fait réagir de la 5-(2-chlorobenzyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone (1,6 g) sur de la 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamine (1,03 g) de la manière décrite à l'exemple i (ii), de façon à obtenir un résidu qui par traitement avec de l'acide chlorhydrique éthanolique dilué, a donné du dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4- imidazolylméthylthi)éthylamino-5-(2-chlorobenzyl)-4-pyrimidone; P.F. 215-219 (dans méthanol-éthanol). (Trouvé: C, 4G,7; H, 4,9; N, 14,9; S, 6,8; Cl, 22,4; CiS1122Cl3N5OS exige C, 46,7; H, 4,8; N, 15,1; S, 6,4; Cl, 23,0%). EXEMPLE 14 Dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino] 5-(4-phénylbutyl)-4-pyrimidone (i) On a transformé du 6-phénylhexanoate d'éthyle (43,5 g) en 5-(4-phénylbutyl)-2-thiouracile; P.F. 177,5-181 (dans éthanol-eau), de la manière décrite à l'exemple 4 (i). (ii) On a converti du 5-(4-phénylbutyl)-2-thiouracile (3, Os g) en 5-(4-phénylbutyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone; P.F. 1461490 (dans méthanol), selon le procédé décrit à l'exemple i (i). On a fait réagir la 5-(4-phénylbutyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone (1,89 g) sur de la 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthylamine (1,18 g), de la manière décrite à l'exemple i (ii) de façon à obtenir un résidu qui, par traitement avec de l'acide chlorhydrique é@@@@@@@que dilué, a donné@u dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4 imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-phénylbutyl)-4-pyrimidone; P.F. 207-209,5 (dans éthanol). (Trouvé: C, 53,3; H, 6,2; N, 14,8; S, 6,8; Cl, 14,8. C2iM29Cl2N5OS exige : C, 53,6; H, 6,2; N, 14,9; S, 6,8; Cl, 15,1%). EXEMPLE 15 Dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthylamino]-5-(5-(1,3-benzodioxolyl)méthyl)-4-pyrimidone (i) On a converti du 3-(5-(1,3-benzodioxolyl)propionate d'éthyle (17,5 g) en 5-(5-(1,3-benzodioxolyl)méthyl)-2-thiouracile; P.F. 158-159 (dans éthanol/méthanol, 1:1), selon le mode op@@@ to re décrit à l'exemple 4 (i). (ii) On a transformé du 5-(5-(1,3-benzodioxolyl)méthyl)- 2-thiouracile (2,9 g) en 5-(5-(1,3-benzodioxolyl)méthyl)-2-méthyl- thio-4-pyrimidone; P.F. 197-198 (dans acétonitrile), selon le mode opératoire décrit à l'exemple î (i). On a fait réagir la 5-(5(1,3-benzodioxolyl)méthyl)- 2-méthylthio-4-pyrimidone (1,2 g) sur de la 2-(5-méthyl-4-imidazo- lylméthylthio)éthylamine (0,77 g), de la manière décrite à l'exem- ple 1 (ii), de façon à obtenir un résidu qui, par traitement avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre, P.F. 230-232 (dans éthanol). (Trouvé: C, 48,5; H, 5,1; N, 14,5; S, 6,7; Cl, 14,7; C19H23Cl2N50 ;S exige : C, 48,3; H, 4,9; N, 14,8; S, 6,8; Cl, 15,0%) EXEMPLE 16 Dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino] 5-(3-éthoxybenzyl)-4-pyrimidone On a converti du 5-(3-éthoxybenzyl)-2-thiouracile (5,0 ,-) en 5-(3-6thoxybenzyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone; P.F. i36- 138 (dans acétonitrile) selon le procédé décrit à l'exemple 1 (i). On a fait réagir la 5-(3-éthoxybenzyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone (2,0 g) sur de la 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamine (1,25 g) de la manière décrite à l'exemple i (ii), de façon à obtenir un résidu qui, par traitement avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, a donné du dichlorhydrate de 2-g2-(5-méthyl-4-imidazo- lylméthylthio)éthylamino-5-(3-éthoxybenzyl)-4-pyrimidone; P.F. 176-178 (dans éthanol). (Trouvé: C, 50,6; M, 5,7; N, t4,7; S, 7,1; Cl, 14,7; C20H27 Cl2N502S exige: C, 50,9 @, 5,8; N, 14,8; S, 6,8; Cl, 15,0%). EXEMPLE 17 Dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(3-benzyloxybenzyl)-4-pyrimidone On a converti du 5-(3-benzyloxybenzyl)-2-thioura- cile (4,6 g) en 5-(3-bezyloxybenzyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone, P.F. 176-178 (dans acétate d'éthyle), selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (i). On a fait réagir la 5-(3-benzyloxybenzyl)2-méthylthio-4-pyrimidone (2,0 g) sur de la 2-(5-méthyl-4-imidazo- lylméthylthio)éthylamine (1,0 g) de la façon décrite à l'exemple 1 (ii), de façon à obtenir un résidu qui, par traitement avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, a donné du dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(3-benzyloxybenzyl)-4-pyrimidone; P.F. 193-194 (dans éthanol/méthaol, 1:1). (Trouvé: C, 55,7; H, 5,4; N, 12 > 9; S, 6 > 0; Cl, 13,0; C25H29Cl2N5O2S exige: C, 56,2; H, 5,5; N > 13,1; S, 6,0; Cl, 13,3%). EXEMPLE 18 Dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(1-naphtylméthyl)-4-pyrimidone On a converti du 5-(1-naphtylméthyl)-2-thiouracile (6,7 g) en 5-(1-naphtylméthyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone, P.F. 178-180 (dans méthanol), selon le procédé décrit à l'exemple i (i). On a fait réagir la 5-(1-naphtylméthyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone (o,4 g) sur dr la 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)6thylamine (0,2) g) > de la façon décrite à l'exemple 1 (ii), de façon à obtenir un résidu qui, par traitement avec de l'acide chlorhydrique éthanolique a donné du 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl- amino]-5-(1-naphtylméthyl)-4-pyrimidone; P.F. 228-230 (dans éthanol). (Trouvé: C, 55,0; H, 5,3; N, 14,4; S, 6,6; Cl, 14,5; C22H25ClN5OS exige: C, 55,2; H, 5,3; N, 14,6; S, 6,7; Cl, 14,8%). EXEMPLE 19 La substitution du 3-(3,4,5-triméthoxyphényl)propionate d'éthyle au 3-(3-chlorophényl)propionate d'éthyle dans le mode opératoir général décrit à l'exemple 4 a permis la production de 2-S2-(5-méthyl-4-imidazç'ylméthylthio)éthylamino7-5-(3,4,5- triméthoxybenzyl)-4-pyrimidone. ZX MPLE 20 Le traitement d 2- 9-(5-méthyl-4-imidazolylmé- thylthio) éthylaminoJ-5- (4-méthoxybenzyl)-4-pyrimidone par du pentasulfure de phosphore dans de la pyridine chaude, a permis d'obtenir de la 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]- 5-(4-méthoxybenzyl)pyrimid-4-thione. EXENPLE 21 La substitution de: (a) 2-(2-imidazolylméthylthio)éthylamine (b) 2- (4-imidazolylméthylthio) éthylamine (c) 2-(5-bromo-4-imidazolylméthylthio)éthylamine (d) 2-(5-trifluorométhyl-4-imidazolylméthylthio) éthylamine (e) 2-(5-hydroxyméthyl-4-imidazolylméthylthio) éthylamine (f) 2-(2-pyridylméthylthio)éthylamine (g) 2-(3-méthyl-2-pyridylméthylthio)éthylamine (h) 2-(3-méthoxy-2-pyridylméthylthio)éthylamine (i) 2-(3-chloro-2-pyridylméthylthio)éthylamine (J) 2- (3-amino-2-pyridylméthylthio) éthylamine (k) 2-(3-hydroxy-2-pyridylméthylthio)éthylamine (l) 2-(3-isothiazolylméthylthio)éthylamine (m) 2-(4-bromo-3-isothiazolylméthylthio)éthylamine (n) 2-(3-(1,2,5)-thiadiazolylméthylthio)éthylamine (o) 2-(4-chloro-3-(1,2,5)-thiadiazolylméthylthio) éthylamine (p) 2-(5-amino-2-(1,3,4)-thiadiazolylméthylthio) éthylamine. à la 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamine dans le procédé de exemple 7 a permis la production de: (a) 2-[2-(2-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-méthoxybenzyl) 4-pyrimidone (b) 2-2- (4-imidazolylméthylthio) étylamino7-S- (4-méthoxybenzyl)- 4-pyrimidone (c) 2-[2-(5-bromo-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-métho xybenzyl)-4-pyrimidone (d) 2-[2-(5-trifluorométhyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino] 5-(4-méthoxybenzyl)-4-pyrimidone (e) 2-t2- (5-hydroxyméthy4 -imidazolylméthylthio ) éthylamin7- 5-(4-méthoxybenzyl)-4-pyrimidone (f) - S-(2-pyridylméthylthioéthylamino7-5-(4-méthoxybenzyl)- 4-pyrimi-done (g) 2-[2-(3-méthyl-2-pyridylméthylthio)éthylamino]-5-(4-méthoxy benzyl)-4-pyrimidone (h) 2-[2-(3-méthoxy-2-pyridylméthylthio)éthylamino]-5-(4-méthoxy bcnzyl ) -4-pyrimidone (i) 2-[2-(3-chloro-2-pyridylméthylthio)éthylamino]-5-(4-méthoxy benzyl)-4-pyrimidone (j) 2-[2-(3-emino-2-pyridylméthylthio)éthylamino]-5-(4-méthoxy benzyl)-4-pyrimidone (k) 2-12- (3-hydroxy-2-pyridylméthylthio) éthylaminoi-5- (4-méthoxy- benzyl ) -4-pyrimidone (l) 2-[2-(3-isothiazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-méthoxybenzyl) 4-pyrimidone (m) 2-[2-(4-bromo-3-isothiazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-mé thoxybenzyl)-4-pyrimidone (n) 2-[2-(3-(1,2,5)-thiadiazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-mé thoxybenzyl)-4-pyrimidone (o) 2-S2-(4-chloro-3-(1,2,5)-thiadiazolylméthylthio)éthylaminoS- 5-(4-méthoxybenzyl)-4-pyrimidone (p) 2-S2-(5-amino-2-(t,3,4)-thiadiazolylméthylthio)éthylaminov-5- (4-méthjoxybenzyl)-4-pyridmidone. EXEMPLE 22 La substitution de 4-(4-imidazolyl)butylamine à la 2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamine dans le mode opératoire décrit à l'exemple t2, a permis d'obtenir de la 2-[4-(4-imi- dazolyl)butylamino]-5-(3-méthoxybenzyl)-4-pyrimidone; P.F. 193-194 . EXEMPLE 23 Le traitement du butyroacétate d'éthyle par de l'éthylate de sodium et du chlorure de 4-méthoxybenzyle a donné de l'&alpha;-(4-méthoxybenzyl)-butyroacétate d'éthyle que l'on a chauffé au reflux avec de la thiourée et de l'éthylate de sodium de façon à obtenir du 5-(4-méthoxybenzyl)-6-propyl-2-thiouracile. La substitution du 5-(4-méthoxybenzyl)-6-propyl-2-thiouracile au 5-(4-chlorobenzyl)-2-thiouracile dans le mode opératoire général décrit à l'exemple 1, a permis d'obit pir de la 2-ss2-(5-méthyl-4-imidazolyl- méthylthio)éthylamino]-5-(4-méthoxybenzyl)-6-propyl-4-pyrimidone. EXEMPLE24 La substitution de (a) 3-(2-naphtyl)propionate d'6thyle (b) 3-(4-trifluorom6thylphényl)propionate (c) 3-(4-diméthylaminophényl)propionate d'éthyle (d) 3-(4-phénoxyphényl)propionate d'éthyle (e) 3-(4- (4-chlorophénoxy)phényl)propionate d'éthyle (f) 3-(4-(4-méthoxyphénoxy)phénylpropionate d'éthy'e (g) 3-(4-biphénylyl)propionate d' éthyle (h) 3-(4'-chloro-4-biphénylyl)propionate d'éthyle (i) 3-(4'-méthoxy-4-biphénylyl)propionate d'éthyle au 3-(3-chlorophényl)propionate d'éthyle dans le mode opératoire décrit à exemple 4, a permis d'obtenir les composés suivants:: (a) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(2-naphtyl méthyl ) -4-pyrimidone (b) 2-Ê2- (5-mét1lyl-4-imidazolylméthylthio) éthylamînq7-5 (4-trifluo- rométhylbenzyl)-4-pyrimidone (c) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-dimé thylaminobenzyl)-4-pyrimidone (d) 2-È2- (5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) èthylaminoJ-5 (4-phénoxy- benzyl)-4-pyrimidone (e) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-(4-chlo rophénoxy)benzyl)-4-pyrimidone (f) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-(4-métho xyphénoxy)benzyl)-4-pyrimidone (g) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-phényl benzyl)-4-pyrimidone (h) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-4-(4-chlo rophényl)benzyl)-4-pyrimidone (i) 2-E- (5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthylaninoJ-5-4- (4-métho- xyphényl) benzyl) ) -4-pyrimidone EXEMPLE 25 Le traitement de 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthyl- thio)ethylamino-5-(3-benzyloxy-benzyl)-4-pyrimidone par de l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique a permis d'obtenir de la 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(3-hydroxybenzyl)-4-pyrimidone. EXEMPLE26 (a) On a traitéde la butyrolactone par du sodium et du formiate d'éthyle, puis on a traité le produit successivement par de la thiourée et de l'iodure d méthyle de façon à obtenir de la 5-(2-hydroxyéthyl)-2-méthylthio-4-pyrimidine. (b) On a trait la 5-(2-hydroxyéthyl)-2-méthylthio-4 pyrimidone par du chlorure de thionyle et on a fait réagir le produit sur le dérivé de sodium ()d l'alcool 4-méthoxybenzylicue et (2) du 4-méthoxybenzyl rf!ercaptan,de de manière à obtenir les composés anvants 1. S- (2- (4-méthoxybenzyloxy) éthyl )-2-méthylthio-4-pyrimidone 2. 5-(2-(4-méthoxybenzylthio)éthyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone. (c) la substitution de: 1. 5-(2-(4-méthoxybenzyloxy)éthyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone 2. 5-(2-(4-méthOxybenzylthio)éthyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone à la 5-(4-chlorobenzyl)-2-méthylthio-4-pyrimidone dans le mode opétoire général décrit à exemple 1 (ii), a permis d'obtenir les produits suivants: î. 2-r2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylaminov-5-(2-(4- méthoxybenzyloxy)éthyl)-4-pyrimidone 2. 2-g2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamin -5-(2-(4- méthoxybenzylthio)éthyl)-4-pyrimidone. (d) La substitution (i) de phénol et (2) de thiophénol à l'alcool p-méthoxybenzylique dans le procédé (bii) et (c) susmentionné a permis d'obtenir les produits suivants: 1. 2-S2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylaminov-5-(2-phé noxyéthyl)-4-pyrimidone 2. 2-r2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthioéthylaminov-5-(2-phé- nylthioéthyl)-4-pyrimidone. (e) La substitution (1) de 2-phényléthanol t (2) de 2-phényl-éthyl mercaptan à l'alcool p-méthoxybenzylique dans le procédé (bii) et (c) susmentionné a permis d'obtenir les substances suivantes: . 2-S2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylaminov-5-(2-(2- phényléthoxy)éthyl)-4-pyrimidone 2. 2-E- (S-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthylamino7-5- (2(2- phényléthylthio)éthyl-4-pyrimidone. (f) La substitution de caprolactone à la butyrolactone dans 1 procédé (a) (bii) - (c) susmentionné a permis d'obtenir les composés suivants: t. 2-S2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylaminov-5-(3-(4- méthoxybenzyloxy)propyl)-4-pyrimidone 2. 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(3-(4 méthoxybenzylthio)pyropyl)-4-pyrimidone. EXEMPLE 27 La substitution (a) du 3-phénylpropoxyacétate d'éthyle (b) du 3-phénylpropylthioglycolate d'éthyle au brnzyloxyacétate d'éthyle dans le procédé de l'exemple li a permis de préparer les substances suivantes: (a) 2-E- (5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthylaminoj-5- (3-phényl propoxy ) -4-pyrimidone (b) 2-E- (5-me-thyl-4-imidazolylméthylthio) éthylaminq7-5-(3-phényl propylthio)-4-pyrimidone. EXEMPLE 28 La substitution (a) du 5-g3-(2-(4-méthoxyphényl)éthoxy)benzyll-Z-thiouracile (b) du 5-[3-(3-chlorobenzyloxy)benzyl]-2-thiouracile au 5-(3-benzyloxybenzyl)-2-thiouracile dans le mode opératoire général décrit à l'exemple 17, a permis d'obtenir les substances suivantes: (a) 2-[2-(5-méthyl-4-imidaozlylméthylthio)éthylamino]-5-[3-(2-(4 méthoxyphényl)éthoxy)benzyl]-4-pyrimidone (b) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-[3-(3-chlo robenzyloxy)benzyl]-4-pyrimidone. EXEMPLE 29 La substitution (a) du 3-(5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl))-propionate d'éthyle (b) d+ 3-(3-bromophényl)propionate d'éthyle au 3-(3-chlorophényl)propionate d'éthyle dans le procédé décrit à 11 exemple 4 a permis d'obtenir les composés suivants: (a) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-[6-(2,3 dihydro-1,4-benzodioxinyl)méthyl]-4-pyrimidone (b) 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(3-bromo benzyl)-4-pyrimidone. EXEMPLE 30 Le traitement du 3-(3-hydroxyphényl)propionate d'éthyle par du diméthoxyméthane et la substitution du produit ainsi obtenu au 3-(3-chlorophényl)propionate d'éthyle dans le procédé de l'exemple 4, a permis d'obtenir de la 2-t2-(5-méthyl 4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-[3-(méthoxyméthoxy)-benzyl] 4-pyrimidone. Le traitement de ce produit par de l'acide chlorhydrique a permis d'obtenir de la 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylmé- thylthio)éthylamino]-5-(3-hydroxybenzyl)-4-pyrimidone. EXEMPLE31 Composition pharmaceutique Ingrédients Quantités Dichlorhydrate de 2-[2-(5-méthyl-4imidazolylméthylthio)éthylamino]-5 (3-méthoxybenzyl)-4-pyrimidone 75 mg Saccharose 75 mg Amidon 25 mg Talc 5 mg Acide stéarique 2 mg On tamise les ingrédients, on les mélange et on les introduit dans une capsule en gélatine dure. EXEMPLE 32 Composition pharmaceutique: Ingrédients Quantités Dichlorhydrate de 2-E- (S-méthyl-4- imidazolylméthylthio)éthylamino]-5 (3-méthoxybenzyl)-4-pyrimidone 100 mg Lactose 100 mg On tamise les ingrédients, on les mélange et on les introduit dans une capsule en gélatine dure. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule suivante: dans laquelle èt' représente un noyau 2- ou 4-imidazolyle éven tullmnt substitué par des radicaux alkyle inférieurs (d préférence méthylène), des halogènes (de préférence du chlore ou du bro me), des radicaux trifluorométhyle ou hydroxyméthyle, un noyau 2-pyridyle éventuellement substitué par des groupes alkyle inférieurs (de préférence méthyle), des radicaux alcoxy inférieurs (de préférence méthoxy), des halogènes ( de préférence le chlore ou le brome), des groupes amino ou hydronr, un noyau 2-thiazolyle, un noyau 5-isothiazolyle éventuellement substitué par du chlore ou du brome, un noyau 3-(1,2,5)thiadiazolyle éventuellement substitué par du chlore ou du brome ou un noyau 2-(5-amino-t,3,4-thia- diazolyle); Z représente du soufre ou un groupe méthylène; X re présente de l'oxygène ou du soufre; W représente un groupe méthy lène, de l'oxygène ou du soufre; m e t n sont tels que leur somme varice de i à 4 lorsque W représente de l'oxygène ou du soufre, ou de O à 4 lorsque X représente un radical méthylène;A représente un noyau 1- ou 2-naphtyle, un noyau 2,3-dihydro-i,4-benzo- dioxinyle ou 1,3-benzodioxolyle, un noyau phényle substitué par un ou plusieurs halogènes ou par un ou plusieurs radicaux alkyle in férieurs, alcoxy inférieurs, arylalcoxy, hydroxy, alcoxyalcoxy, trifluorométhyle, di(alkyl inférieur)amino, phénoxy, halophénoxy, alcoxyphénoxy, phényle, halophényle ou alcoxyphényle et, lorsque (CH2)mW(CH2)n- ne représente pas un groupe méthylène, A peut également représenter un radical phényle; et Y3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ainsi que les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés en question. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que A-représente un noyau phényle substitué par un ou plusieurs halogènes ou pa; on ou plusieurs radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, tydroxy, trifluorométhyle, di(alkyl inférieur)amino, phénoxy, halophénoxy, phényle, halophényle ou bien, lorsque -(CH2)mW(CH2)n- ne représente pas un groupe méthy lène, A peut représenter un radical phényle. 3. Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que Het' représente un noyau 2-thiazolyle, 5-méthyl-4-imidazolyle, 5-bromo-4-imidazolyle, 3-bromo-2-pyridylc, 3-chloro-2-pyridyle, 3-méthoxy-2-pyridyle ou 3-hydroxy-2 -pyridyle. 4. Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que Z est du soufre. 5. Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que X est de l'oxygène. 6. Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qué Y3 est de lthydrogène. 7. Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que A est un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy inférieurs. 8.-Composés suivant l'une quelconque des revendications i à 6, caractérisés en ce que A représente un noyau 2,3 dihydro-i,4-benzodioxinyle ou 1,3-benzodioxolyle. 9. Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que m et n sont égaux à O et W est un groupe méthylène. 10. Composés suivant l'une quelconque dos revendications t à 8, caractérisés en ce que Z est égal à Q n est égal à 1 et W est de ltoxygène. 11. Compose sulvant la revendication 1 qui est la 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio-éthylamino]-5-(4-chlorobenzyl)4-pyrimdione, la 2-[2-thiazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-chlorobenzyl)4-pyrimidone, la 2-[2-(3-bromo-2-pyridylméthylthio)éthylamino]5-(4-chlorobenzyl)-4-pyrimidone, la 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-chlorobenzyl)-6-méthyl-4-pyridmidone, la 2-[2 (5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(3-chlorobenzyl)-4pyrimidone, la 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolméthylthio)éthylamino]-5 (3,4-dichlorobenzyl)-4-pyrimidone, la 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-méthoxybenzyl)-4-pyrimidone, la 2-[2-(5-méthyl4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(4-méthylbenzyl)-4-pyrimidone, la 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(2-phényléthyl) -4-pyrimidone, la 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio-éthylamino] -5-(2-phényléthyl)-6-méthyl-4-pyrimidone, la 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino7-5-benzyloxy-4-pyrimidone, la 2-z2-(5-mé- thyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(3-méthoxybenzyl)-4-pyrimidone, la 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(2chlorobenzyl)-4-pyrimidone, la 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthylamino]-5-(4-phénylbutyl)-4-pyrimidone, la 2-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(5-(1,3-benzodioxolyl)méthyl)-4pyrimidone, la 2-[5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(3éthoxybenzyl-4-pyrimidone, la 2-[5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthylamino]-5-(3-benzyloxybenzyl)-4-pyrimidone ou la 2-[2-(5-méthyl4-imidazolylméthylthio)éthylamino]-5-(1-naphtylméthyl)-4-pyrimidone, 12.Composition pharmaceutique caractérisée encre qu'elle comprend comme ingrédient actif ou comme ingrédient actif essentiel, un composé suivant la revendication 1 ou 2, en cobinaison avec un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 13. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite une amine de formule Het' - CH2ZCH2CH2NH2 dans laquelle Het' et Z possèdent les significations données à la revendication 1, par un composé de formule dans laquelle X, Y , 12 n et A sont tels que définis dans la revendication 1 et Q représente un groupe alkyle inférieur thio, benzylthio, un halogène, ou un autre substituant réactif qui est commodément déplacé par une amine. 14. Procédé de préparation d'un composé suivant la rvendication 2, caractérisé n ce que l'on traite une amine de la formule: Het' - CH2ZCH2CH2NH2 dans laquelle Het' et Z possèdent les significatiolls qui leur sont attribuées selon la revendication 1, par un composé dc la formule suivante. dans laquelle X, Yv, m et n sont tels que définis dans la revendication 1, A est tel que défini dans la revendication 2 et Q représente un groupe alkyle inférieur thio, un halogène ou un autre substituant réactif qui est commodément déplacé par une amine. 15. Procédé suivant la revendication 13 ou 14, caractE- risé en ce que Q représente un groupe alkyle inférieur thio ou un halogène. 16. Procédé suivant la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que Q représente un groupe méthylthio.