Brevet FR2351654A1 — publié le 19771216

La présente invention concerne un nouveau dérivé soufré utile en thérapeutique humaine et vétérinaire. Elle a pour objet plus particulièrement, un nouveau dérivé de formule I caractérisé par une structure contenant a la fois le radical dérivé de la pyridoxine, ainsi qu'un radical soufré, ce qui lui confère des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes dans plusieurs domaines. Ce nouveau dérivé selon l'invention présente une activité hépatoprotectrice qui a été mise en évidence dans des tests d'intoxication par le tétrachlorure de carbone, ce qui le rend utile dans le traitement d'hépatites d'origines diverses. La dose quotidienne a administrer peut varier de 50 a 500 mg par voie orale chez l'homme selon l'affection traitée et la sensi bilité du malade. De plus ce nouveau composé stest révélé actif comme antifongique avec un spectre d'activité suffisamment large pour le rendre utile dans le traitement préventif et curatif de nombreuses mycoses, que ce soit chez l'homme ou l'animal. La voie orale utilisée avec des doses du même ordre que ci-dessus peut être avantageusement complétée par un traitement local. Ce nouveau dérivé peut être préparé de façon classique à partir de l'acide dithiocarboxylique de la pyridoxamine, (produit déjà décrit par la Demanderesse dans sa demande de brevet français 73 21 185), soit sous forme de son sel d'alcalin ou de son sel d'amine tertiaire, par traitement avec le persulfate d'ammonium. La préparation détaillée du nouveau composé est donnée à titre d'exemple Disulfure de bis-Nj(methyl-2 hydroxy-3 hydroxyméthyl-5 pyridyl-4) méthyl thiocarbamoyle. On dissout 4,32 g du sel de sodium de l'acide méthyl-2 hydroxy-3 hydroxyméthyl-5 pyridyl- (4) méthyl dithiocarbamique dans environ 6 ml d'eau. En refroidissant sur bain de glace on fait couler goutte à goutte 2,28 g de persulfate d'ammonium dissous dans 6 ml d'eau. On laisse 30 tous agitation, puis on filtre, lave à l'eau et fait sécher au dessiccateur sur potasse et P205. On obtient 4,72 g de produit qui fond vers 2000C avec décomposition. Les propriétés pharmacologiques du nouveau composé selon llinven- tion ont été démontrées par les tests ci-dessous 1 ) Toxicité ~ ~~ ~ ~ ~~ ~ ~ ~~ ~ ~ La DL50 calculée chez la souris par voie orale s'est montrée supérieure à 4 g/Kg 20) Activité hépatoprotectrice vis à vis du tétrachlorure de carbone par le test de l'hypnose chez la souris. On utilise un barbiturique, le Pentobarbital que l'on injecte par voie IP à la dose de 25 mg/kg apres avoir intoxiqué la souris par injection IP de 0,2 mg CC14 en solution dans l'huile d'olive par 20 g de poids d'animal. Le produit à tester est donné par voie orale 1/2 h. avant intoxication.Les temps de durée de sommeil sont notés par rapport aux témoins absolus et témoins intoxiqués par CCl4. Les résultats indiqués sont exprimés en pourcentage de protection sur la durée de sommeil. Produit selon Dose mgjxg % protection l'invention invention 7 50 15 65 30) Le spectre d'activité antifongique est déterminé sur milieu de Sabouraud liquide et en calculant les CMI en vg/ml pour une large variété de microrganismes. Microrganismes utilisés CMI ug/ml Cryptococcus neoformans 0,20 Epidermophyton floccosum 0,30 Microsporum audouini 0,70 Trichophyton mentagrophytes 1,5 Trichophyton rubrum 0,75 Microsporum felineum 6 REVENDICATIONS 1 - - Le disulfure de bis-N [(méthyl-2 hydroxy-3 hydroxymethyl-5 pyridyl-4 > méthyllthiocarbamoyle, 2 - - Procédé de préparation du composé revendiqué en 1) caracté risé par ce qu'on fait réagir sur l'acide dithiocarboxylique de la pyridoxamine, sous forme de sel, le persulfate d'am monium. 30 - Nouveau médicament utile en thérapeutique humaine et vétéri naire et contenant comme principe actif le composé revendiqué en 1).