Brevet FR2354997A1 — publié le 19780113

La présente invention concerne en tant que produitsindustriels nouveaux des dérives l-substitués de l'aminométhyl-l diphényl-2,2 cyclopropane ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne également leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon ltinvention répondent å la formule (I) dans laquelle n est égal a 1, 2 ou 3, R1 et R2, pris séparément, sont des radicaux alkyle inférieurs ou hydroxyalkyle Inférieurs ou, pris ensemble, R1, R2 peuvent former avec ltatome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle à 5 ou 6 chainons pouvant éventuellement contenir un second hétéroatome. Le terme "alkyle inférieur" désigne un reliquat de l.a 4 atomes de carbone, a chaine droite ou ramifiée. Le radical hydroxyalkyle est avantageusement le radical P-hydroxyéthyle. - L'hétérocycle forme par R1 et R2 avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés est de préférence un hétérocycle å 6 chainons choisis parmi les suivants : pipéridino, morpholino, pipérazino ou N-alkyl inférieur-pipérazino. - Les composés I peuvent former des sels d'addition avec les acides Ces sels sont également visés par l'invention. - L'invention a en outre pour objet un procédé de préparation des composés précités, selon lequel on fait réagir dans un premier stade un composé de formule X-CO-(CH2)n-X dans laquelle n = 1, 2 ou 3, X désigne le brome ou le chlore, sur l'aminométhyl-l diphényl-2}2 cyclopropane, dans un solvant organique tel. que le benzène, le toluène ou le tétrahydrofuranne, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction notamment la triéthylamine, pour obtenir un composé de formule (li) dans laquelle X et n ont les significations données ci-dessus. Dans un deuxibme stade, on fait réagir un composé (II) avec une amine où R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus, pour obtenir le composé correspondant de formule (I). La réaction est conduite en présence d'un accepteur de l'hydracide forme au cours de la réaction qui peut être avantageusement un excès d'amine ou la triéthylamine. Les composés (I) jouissent de propriétés pharmacologiques qui les rendent précieux en thérapeutique Ils sont notamment actifs sur le systeme cardiovasculaire. L'invention vise également l'application des composés (I) de leurs sels d'addition d'acides non toxiques en thérapeutique. Les exemples suivants, non limitatifs, sont donnés pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 Chloracétamide de 1 'aminométhyl-l diphényl-2,2 cyclopropane. (Formule (II), n = 1, X = C1) On mélange sous agitation 0,1 mole d'aminométhyl-l 3 diphényl-2,2 cyclopropane, 0,11 mole de triéthylamine et 150 cm de benzène anhydre. A la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte, en 1 h environ, une solution de 0,1 mole de chlorure d'acide chloracétique 3 dans 50 cm de benzène anhydre. L'effet thermique passé, on laisse sous agitation pendant 2 h à la température ambiante. On reprend par 300 cm3 d'eau, décante, 3 lave la phase organique par 100 cm d'eau, décante, sèche sur du sulfate de magnésium, et chasse le benzène sous vide, pour obtenir 28 g de chloracéta- mide de l'aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane, sous forme d'une huile épaisse que l'on utilise telle quelle pour la suite des opérations. EXEMPLE 2 ss-Chloro-propionamide de l'aminométhyl-l diphényl-2,2 cyclopropane. (Formule (II), n = 2, X = Cl) On répète le même mode opératoire de l'exemple 1, mais en partant de 0,1 mole de chlorure d'acide B-chloro-propionique, pour obtenir 29 g de p-chloro-propionamide de l'aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane sous forme d'une huile épaisse que l'on utilise telle quelle pour la suite des opérations. EXEMPLE 3 Diéthylaminoacétamide de l'aminométhyl-l diphényl-2 2 cyclopropane, sous forme d'oxalate. (Formule (I), A 0,05 mole de chloracétamide préparé à l'exemple 1, 3 dans 30 cm de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 3 0,05 mole de diéthylamine dans 10 cm de triéthylamine. L'effet thermique passé, on porte au reflux durant 1 h, distille l'excès de triéthylamine, reprend par 150 cm3 d'eau, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium et évapore l'éther sous vide. @ PREPARATION DE L'OXALATE. On dissout le résidu d'évaporation dans 80 cm3 d'acétone et ajoute, sous agitation, une solution de 0,05 mole d'acide oxalique dans 3 80 cm d'acétone. On laisse au repos pendant 3 h, on filtre, lave à l'acétone et sèche pour obtenir 15 g d'oxalate du diéthylaminoacétamide de l'amine méthyl-l diphényl-2,2 cyclopropane, fondant à 147 C. EXEMPLE 4 Morpholinoacétamide de l'aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane. (Formule (I), Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 3, sauf que l'on remplace 0,05 mole de diéthylamine par 0,05 mole de morpholine. Le résidu d'évaporation est recristallisé dans le mélange éther/pentane 30/70 pour donner 9 g de morpholinoacétamide de l'aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane, fondant à 98 C. EXEMPLE 5 Pipéridino-acétamide de l'aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane, sous forme d'oxalate. (Formule (I), Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 3, sauf que l'on remplace 0,05 mole de diéthylamine par 0,05 mole de pipéridine. PREPARATION DE L'OXALATE. Le résidu d'évaporation est repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. A la solution ainsi obtenue, on ajoute, sous agitation, une solution de 0,05 mole d'acide oxalique dans 80 cm d'acétate d'éthyle, On laisse au repos pendant 3 h, filtre, lave à l'acétate d'éthyle et sèche pour obtenir 13 g d'oxalate de pipéridinoacétamide de l'aminométhyl-l diphényl-2,2 cyclopropane, fondant à 1440C. EXEMPLE 6 N-Méthylpipérazinoacétamide de l'aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane, sous forme de di-maléate. (Formule (I), Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 3, sauf que l'on remplace 0,05 mole de diéthylamine par 0,05 mole de N-méthylpipérazine. PREPARATION DU DI-MALEATE. Le résidu d'évaporation est repris par 80 cm3 dtiso- propanol; à la solution ainsi obtenue, on ajoute, sous agitation, une solution de 0,1 mole d'acide maléique dans 100 cm d'isopropanol; on laisse au repos pendant 3 h, filtre, lave à l'acétate d'éthyle et sèche pour obtenir 15 g de di-maléate de N-méthylpipérazinoacétamide d'aminométhyl-l diphényl-2,2 cyclopropane, fondant à 160 C. EXEMPLE 7 N-Méthyl-N-hydroxyéthylaminoacétamide de l'aminométhyl-1 diphéméthyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane sous forme d'oxalate. (Formule (I), Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 3, sauf que l'on remplace 0,05 mole de diéthylamine par 0,05 mole de N-méthyl éthanolamine. PREPARATION DE L'OXAIATE. On dissout le résidu d'évaporation dans 80 cm d'acétone, on ajoute, sous agitation, à la solution ainsi obtenue, une 3 solution de 0,05 mole d'acide oxalique dans 60 cm d'acétone, on laisse au repos pendant 3 h, filtre, lave à l'acétone et sèche pour obtenir 14,3 g d'oxalate de N-méthyl-N-hydroxyéthylaminoacétamide de l'aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane, fondant à 112 C. EXEMPLE 8 Bis-hydroxyéthylaminoacétamide de l'aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane, sous forme d'oxalate. (Formule (I), Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 3, sauf que l'on remplace 0,05 mole de diéthylamine par 0,05 mole de diéthanolamine. PREPARATION DE L'OXALATE. Le résidu d'évaporation est repris par 80 cm d'acétone; à la solution ainsi obtenue, on ajoute, sous agitation, 0,05 mole d'acide oxalique dans 60 cm3 d'acétone; on laisse au repos pendant 3 h, filtre, lave à l'acétone,sèche pour obtenir 6 g d'oxalate de bis-hydroxyéthylamino acétamide de l'aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane, fondant à 120 C (fusion pateuse). EXEMPLE 9 -Diméthylaminopropionamide de l'aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane, sous forme d'oxalate (Formule (I), Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 3, sauf que l'on remplace 0,05 mole de chloracétamide par 0,05 mole de p-chloropropionamide préparé à l'exemple 2 et que l'on remplace 0,05 mole de diéthylamine par 0,05 mole de diméthylamine. PREPARATION DE L'OXALATE. Le résidu d'évaporation est repris par 80 cm3 d'iso- propanol; à la solution ainsi obtenue, on ajoute, sous agitation, une solution de 0,05 mole d'acide oxalique dans 60 cm d'isopropanol; on laisse sous agitation pendant 3 h, filtre, lave à l'isopropanol et sèche pour obtenir 12 g d'oxalate de 8-diméthylaminopropionamide de l'aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane, fondant à 1720C. EXEMPLE 10 ss-Pipéridinopropionamide de l'aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane, sous forme de chlorhydrate. (Formule (I), Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 3, sauf que l'on remplace 0,05 mole de chloracetamide par 0,05 mole de ss-chloropropionamide prépare à l'exemple 2 et que l'on remplace 0,05 mole de diéthylamine par 0,05 mole de pipéridine. PREPARATION DU CHLORHYDRATE. On dissout le résidu d'évaporation dans 150 cm d'isopropanol; à la solution ainsi obtenue, on ajoute, sous'agitation, de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH = 1. On laisse au repos pendant 3 h, filtre, lave à l'isopropanol et sèche pour obtenir 14 g de chlorhydrate de ss-pipéridino- propionamide de l'aminométhyl-l diphényl-2,2 cyclopropane, fondant à 195 C. L'activité pharmacologique des nouveaux dérivés l-substitues du diphényl-2,2 cyclopropane est illustrée ci-après. HEMODYNAMIQUE CARDIAQUE CHEZ LE CHIEN. I - Protocole d'essai. Des chiens tout-venants,de de l'un ou l'autre sexe, anesthésiés au mébubarbital sodique, sont ventiles artificiellement à l'aide d'une pompe Pesty type RPP. On mesure - la pression carotidienne à l'aide d'une jauge Statham P 23 Db, - la fréquence cardiaque à partir du signal de pression systolique, - le débit aortique ascendant et le débit coronaire circumfîexe par capteur électromagnétique et-ampli- ficateur Statham SP 2200. Tous les paramètres sont enregistrés sur -Dynograph Beckman. On calcule - la pression artérielle moyenne (PA m en mm de Hg) pression diastolique + 0,43 (pression systolique pression diastolique), - le travail ventriculaire gauche (WVG en kgm/mn) @@@@@@@@@@@@@ 1,055 000 - la résistance vasculaire coronaire (mm Hg/ml/mn) = PA m (mmHg)/débit coronaire (ml), - le débit coronaire par battement (ml) : débit coronaire/rythte cardiaque, - le débit coronaire par unité de travail (ml/kg) débit coronaireltravail ventriculaire gauche. Les injections sont faites par voie intraveineuse dans la veine saphène. Les doses sont exprimées en base. II - Résultats Le tableau suivant montre, pour chaque chien, les résultats obtenus en pourcentage de variation par rapport å la valeur avant l'injection, pour les produits des différents exemples. Pour les différentsparamètres cardiovasculaires, les variations sont exprimées à l'acmé de la vasodilatation coronarienne et à l'acmé de l'hypotension. TABLEAU Doses Résistance vasculaire Débit coronaire Débit coronaire Exemple mg/kg Pression moyenne Débit coronaire coronaire par battement par unité de I.V. # % # % # % # % travail ventri culaire gauche # % 1 - 10 + 65 - 44 + 69 + 69 3 - 13 + 47 - 41 + 49 + 46 4 - 21 + 97 - 58 + 118 + 168 - 39 + 38 - 56 + 53 + 115 1 - 8 + 60 - 41 + 63 + 67 - 4 + 20 - 20 + 22 + 28 4 4 - 20 + 200 - 76 + 211 + 330 - 22 + 77 - 56 + 94 + 146 1 + 5 + 122 - 55 + 133 + 143 - 5 + 57 - 4 + 75 + 76 5 4 - 32 + 191 - 73 + 212 + 348 - 35 + 87 - 50 + 100 + 116 0,5 - 9 + 14 - 16 + 17 + 19 - 2 + 29 - 23 + 29 + 38 6 2 - 32 + 64 - 46 + 75 + 98 - 16 + 120 - 59 + 124 + 167 TABLEAU (suite) Doses Résistance vasculaire Débit coronaire Débit coronaire Exemple mg/kg Pression moyenne Débit coronaire coronaire par battement par unité de I.V. # % # % # % # % travail ventri culaire gauche # % 0,5 0 + 56 - 36 + 56 + 78 7 0 + 16 - 13 + 17 + 15 2 - 22 + 133 - 65 + 133 + 155 - 24 + 110 - 61 + 120 + 129 1 - 6 + 11 - 7 + 12 + 17 8 0 0 0 0 0 4 - 28 + 69 - 47 + 77 + 111 - 5 + 50 - 43 + 64 + 217 1 - 5 + 75 - 41 + 75 + 63 9 - 13 + 45 - 55 + 36 + 17 4 - 35 + 236 - 75 + 229 + 336 - 29 + 78 - 52 + 85 + 44 1 - 13 + 75 + 75 + 63 10 - 22 + 45 + 36 + 17 4 - 39 + 236 - 75 + 229 + 336 - 46 + 78 - 52 + 85 + 44 En conclusion, les produits décrits possèdent des propriétés vasodilatatrices des artères coronaires. Ils diminuent en outre les résistances vasculaires et la post-charge du coeur. Ils peuvent donc etre utilisés en thérapeutique dans le traitement de l'angine de poitrine et des troubles vasculaires, sous forme de gélules dosées de 50 à 200 mg, de gouttes à la concentration de 10 mg par ml et d'ampoules dosées A 100 mg par ampoule, pour injection intraveineuse et intramusculaire. R E V E N D I C A T I O N S 1. Dérivés l-substitués de l'aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane de formule dans laquelle n est égal å 1, 2 ou 3 R1, R2 pris séparément désignent chacun un radical alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, ou R1, R2 pris ensemble peuvent former avec 1'Brome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle choisi parmi les suivants pipéridino, morpholino, pipérazino ou N-alkyl inférieur-pipérazino, le terme "aIkyle inférieur" désignant un radical de 1 à 4 atomes de carbone, a chaîne droite ou ramifiez, ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables,desdits dérivés. 2. Diéthylaminoacétamide de l'aminomethyl-l diphényl-2,2 cyclopropane et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 3. Morpholinoacétamide de l'aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 4. Pipéridinoacétamide de l'aminométbyl-l diphényl-2,2 cyclopropane et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables 5. N-méthypipérazinoacétamide de l'aminom8thyl-1 diph8nyl-2,2 cyclopropane et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 6. N-méthyl N-hydroxy8thylaminoacétamide de 1'aminométhyl-l diphényl-2,2 cyclopropane et ses sels d'addition d'acide non toxiques. pharmaceutiquement acceptables. 7. Bis-hydroxyéthylaminoacétamide de l'aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 8. ss-diméthylaminopropionamide de l'aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 9. ss-pipéridinorpopionamide de l'aminométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 10. Médicament utile notamment comme agent vasodilatateur coronarien constitué par un dérivé l-substitué de la'minométhyl-1 diphényl-2,2 cyclopropane ou un sel d'addition d'acide non toxique dudit dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 a 9. 11. Composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif un dérivé l-substitué de l'aminométhyl-l diphényl-2,2 cyclopropane, ou un sel d'addition d'acide non toxique dudit dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, associé a la dose médicinale a un support pharmaceutiquement acceptable. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, présentée sous forme de gélules dosées a 50-200 mg, de gouttes a la concentration de 10 mg/ml, ou d'ampoules dosées a 100 mg/ampoule pour l'injection intraveineuse ou intramusculaire. 13. Procedé de préparation des dérivés l-substitués de l'aminométhyl-l diphényl-2,2 cyclopropane de formule dans laquelle n est egal à 1, 2 ou 3 R1, R2 pris séparément désignent chacun un radical alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, ou R1, R2 pris ensemble peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle choisi parmi les suivants :: pipéridino7 morpholino, pipérazino ou N-alkyl inférieur-pipérazino, le terme "alkyle inférieur" désignant un radical de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés, caractérisé en ce que - dans une première étape, on fait réagir un composé de formule X-CO-(CH2)n-X dans laquelle n est égal 1, 2 ou 3, X désigne un atome de chlore ou de brome, sur l'aminométhyl-l diphényl-2,2 cyclopropane, en quantités sensiblement équimoléculaires, dans un solvant organique inerte, an présence dtun accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction, pour obtenir un composé de formule et, dans une seconde étape, on fait réagir le composé II avec une amine en quantités sensiblement moléculaires, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction, pour obtenir le composé de formule I que l'on sépare, et, éventuellement, on transforme le composé de formule I de manière connue en soi en un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable.