Brevet FR2322196A1 — publié le 19770325

La presente invention est relative à un procédé de stabilisation contre la destruction par oxydation des huiles végétales, des graisses animales et des préparations médicinales à base de vitanines liposolubles. Les préparations médicinales soumises à la stabilisation, peuvent se trouver sous forme de solutions des vitamines indiquées dans des huiles végétales ou sous une forme solide constituée des vitamines précites en association avec des supports vehicules ou charges secs. La nécessité d'élaborer des procédés de stabilisation est déterminée par le fait que les huiles végétales, les graisses animales et les vitamines liposolubles, ayant généralement une structure polyénique complexe, subissent pendant leur conservation a' l'état pur ou sous des formes médicinales prêtes à l'utilisation, une destruction par oxydation et perdent, alors, leur valeur alimentaire ou leur activité biologique en devenant inutilisables. On connaît des procédés de stabilisation des produits préci- tés consistant à introduire dans ceux-ci de faibles quantités de substances nommées antioxydants. Durant les 20 dernières années un grand nombre de composés, aussi bien naturels que synthétiques, ont été essayés à titre d'anti-oxydant à destination alimentaire. Mais, parmi ceux-ci, quelques uns seulement ont trouvé une application pratique. La difficulté consiste en ce que l'efficacité de l'antioxydant dépend fortement de la nature du produit à stabiliser. Ainsi, on connaît des cas où ut meme composé peut etre un anti-oxydant efficace dans un système mais peut être peu efficace ou meme favoriser l'oxydation dans un autre. Actuellement, les besoins de industrie alimentaire et pharmaceutique, ainsi que de l'agriculture, en anti-oxydants sont satisfaits par quelques composés efficaces tels que le 3,5-di-tert. butyl4-hydroxy-toluène (BHT), le 2(3)-tert-butyl-4-hydroxyanisol (BHA), la 2,2,4-triméthyl-6-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine (éthoxyquine),les esters de l'acide gallique, les tocophérols utilisés individuellement ou en combinaisons mutuelles ou avec d'autres anti-oxydants. Ainsi, on sait qu'une addition de 0,02 % en poids de BHA à de la graisse d'os accroît sa conservation de 1,7 à 1,9 fois, tandis que la vitesse d'oxydation de la graisse de porc diminue de plusieurs fois en présence de 0,01 % en poids de BKA, Le BKA stabilise bien diverses huiles végétales, mais il est pratiquement inefficace pour l'huile de tournesol. Dans certains systèmes stabilisés, les anti-oxydants développent l'effet maximal de protection à des concentrations déterminées (optimales). Ainsi, lors de la stabilisation de la graisse de porc, l'efficacité du BHA atteint son maximum quand sa concentration est d'environ 0,01 % en poids; l'activité du BKT augmente presque proportionnellement à sa concentration, tandis que le gallate de propyle atteint son efficacité maximale à une concentration d'environ 0,02 % en poids, ensuite son activité antioxydante diminue. Le gal- late de propyle est plus efficace que le BNT et le BHA à de faibles concentrations. L'efficacité élevée du BHT et du gallate de propyle a été constatée lors de la stabilisation de l'huile de coton. Le gallate de propyle en quantité de 0,05 % en poids augmente de presque 2 fois la durée de conservation de la vitamine A dans de l'huile d'arachide, tandis que l'augmentation de la concentration du gallate de propyle jusqu'8 0,1 % en poids ne provoque pas d'effet supplémentaire. Les anti-oxydants d'origine naturelle, comme les tocophérols, sont contenus dans les huiles végétales et, dans plusieurs de celles-ci, en concentrations presque optimales. Ces anti-oxydants sont utilisés avec succès pour la stabilisation des graisses animales, mais ils ne donnent pas de résultats notables avec les huiles végétales. En concentration de 0,1 % en poids l'i -tocophérole ne stabilise pratiquement pas la vitamine A dans les huiles d'olive et d'arachide. L'éthoxyquine est connue comme anti-oxydant de fourrage pour la protection des vitamines liposolubles dans la pâture des animaux. L'inconvénient des procédés connus de stabilisation utilisant les anti-oxydants précités est, premièrement, une certaine toxicité. Ainsi, par exemple, la D L50, en mg/kg du poids d'un rat, est égal à 2900 pour le- BHA, à 2450 pour le BHT, à 2600 pour le gallate- de -propyle. Par conséquent, 11 utilisation de ces substances en qualité d'anti-oxydant dans les produits alimentaires et les préparations médicinales est strictement règlenentée; dans certains pays, l'utilisation des anti-oxydants précités est autorisée en quantité ne dépassant pas 0,02 à 0,5 ffi en poids. Cependant, des additions d'anti-oxydants en ces quantités sont souvent peu efficaces. Une largc utilisation des anti-oxydants naturcls non toxiques, comme les tocophérols, est réduite à cause de leur faible efficacité et de leur prix élevé. L'inconvénient de l'éthoxyquine réside en son instabilité au cours de la conservation, son état (huile) incommode pour l'utilisation et sa forte toxicité ne permettant pas de l'utiliser en qualité d' anti-oxydant alimentaire. Le but de la présente invention est de remédier aux inconvénients précités. L'invention a pour but, dans un procédéde stabilisation contre la destruction par oxydation des huiles végétales, des graisses animales et des préparations médicinales à base de vitamines liposolubles, utilisant des anti-oxydants en quantité pondérale non inférieure a' 0,02 % du poids du produit à stabiliser, de choisir des anti-oxydants qui possèdent une haute efficacité, une faible toxici- té et qui soient accessibles pour une utilisation à grande échelle. Suivant l'invention on utilise, en qualité d'anti-oxydants, des dérivés de la 1,4-dihydropyridine de formule dans laquelle R1 est un groupe méthyle, phényle, alcoyloxy en C1 a' C12, phénoxy, benzyloxy,3-phényl-2-propenyloxy ou cyclohexyloxy; R2 est un groupe méthyle, R1+R2 pouvant être un groupe 2,2-diméthyl- triméthylène; et R3 est l'hydrogène ou un groupe carbôxypropyle. Les anti-oxydants de la série de la dihydropyridine ont une haute efficacité anti-oxydante comparable à celle des anti-oxydants connus (BHt, éthoxyquine) et la surpasse sensiblement dans certains -cas. Par exemple, l'addition de l'anti-oxydant 2,6 -diméthyl-3,5- diéthyloxycarbonyl-1,4-dihydropyridine augmente la stabilité de l'huile de mais de presque 3 fois, et de 1,5 à 2,5 fois celle de l'acétate de vitamine A dans l'huile de soja, ce qui dépasse de presque deux fois l'efficacité du BHT. Un autre avantage important des anti-oxydants précités est leur toxicité très faible. Par exemple, l'anti-oxydant de formule II n'est pas toxique lors de l'administration & des souris blanches en quantité de 32000 mg/kg de poids (administration unique par voie orale). Lors des essais chroniques sur des rats blancs en utilisant la même substance durant 6 mois (doses quotidiennes : 2 et 20 mg par kg de poids), on n'a pas observé de modifications sensibles de l'état normal des rats. Les anti-oxydants utilisés dans le procédé de l'invention sont des substances cristallines. Ils peuvent être conservés longtemps sans changement et sans perdre leurs propriétés anti-oxydantes. Un procédé technologique et simple de préparation a été élaboré (certificat d'Auteur de 1'URSS nO 300465, Bulletin des inventions et Découvertes de 1'URUS, nO 13, 7.IV.71). Il est recommandé d'utiliser les anti-oxydants en quantité pondérale de 0,02 à 1 % du poids du produit à stabiliser. Les anti-oxydants précités peuvent être utilisés aussi bien sous forme cristalline que sous forme de solution dans l'éthanol-, l'alcool isopropylique ou 11 huile végétale. Les dérivés de la 1,4-dihydropyridine de formule I peuvent être utilisés avec succès pour stabiliser diverses huiles végétales (par exemple, l'huile de soja, de mais, de moutarde), des graisses animales (par exemple de-porc, de boeuf) et des préparations médicinales A base de vitamines liposolubles (par exemple, les vitamines A et D). Les préparations médicinales à stabiliser peuvent être utilisées sous forme de solution des vitamines indiquées dans des hui les végétales ou sous forme solide, constituée par les dites vitamines en association avec diverses charges, tels que la caséine, le gel de silice, la fécule ou le phosphate acide de calcium. L'efficacité de l'action stabilisante des anti-oxydants de formule I, en règle générale, augmente proportionnellement à leur concentration dans le produit stabilité. Les anti-oxydants de l'invention peuvent être introduits, comme les anti-oxydants déj & connus, dans le produit à stabiliser lors de sa fabrication et, ou être ajoutés au produit fini à stabiliser. L'anti-oxydant peut, alors, être ajouté sous forme de solution ou sous forme solide.La préparation de solutions alcooliques (dans l'éthanol ou l'alcool isopropylique) des anti-oxydants est de préférence réalisée en dissolvant ceux-ci dans l'alcool à une tempé- rature de 40 à 78 OC, et la préparation de leurs solutions dans des huiles végétales se fait à une température de 60 à 110 OC, L'introduction dans des huiles végétales ou dans des préparations médicinales de dérivés solides peu solubles de la 1,4-dihydropyridine sous forme de solutions huileuses des vitamines liposolubles, assure une concentration minimale constante et efficace de 1'anti-oxydant dans le produit å stabiliser durant une longue période de sa conservation.Avant le conditionnement des huiles végétales et des préparations médicinales sous forme de solutions huileuses de vitamines, on sépare le résidu d' anti-oxydant. Il faut noter que pour les préparations médicinales à base de vitamines liposolubles, en combinaison avec des charges ou supports secs, on effectue la stabilisation de préférence en ajoutant l'antioxydant lors de la fabrication de la forme finie, par exemple, en co-précipitant 1' anti-oxydant et la vitamine sur le support. Ce mode de réalisation de la stabilisation est utilisé, par exemple,lors de la fabrication d'une forme solide de préparation médicinale & BR D'autres caractéristiques et avantages de l'invention appa raieront à la lecture de la description qui va suivre des exemples de réalisation de la stabilisation d'huiles végétales, de graisses animales et de préparations médicinales à base des vitamines liposolubles. Dans les exemples ci-dessous, l'efficacité de l'action stabilisante des anti-oxydants a été déterminée par des méthodes accélérées (en utilisant des températures élevées et une oxydation en couche fine) et dans des conditions ordinaires de conservation. Exemple 1. On ajoute à des échantillons dthuile de mais, de graisse de porc et de boeuf, l'anti-oxydant solide de formule II en la quantité indiquée dans les tableaux 1 et 2 avec chauffage, subséquent à une température de 100 C et brassage jusqu'à dissolution complète de l'anti-oxydant. Simultanément, on prepare des échantillons analogues stabilisés au BHT. Pour déterminer l'efficacité des anti-oxydants, on place les échantillons stabilisés, en meme temps que des échantillons témoins correspondants (non stabilisés) dans une chambre thermostatée dans laquelle ils subissent une auto-oxydation thermique à une température de 100 OC. A des intervalles déterminés, on détermine par iodométrie la quantité d'impuretés caractérisant le degré de destruction par oxydation de l'huile ou de la graisse. Comme mesure de la conservation de l'huile ou de la graisse, on prend le temps ( T 0,1) pendant lequel l'indice de péroxyde de l'huile ou de la graisse atteint la valeur de 0,1 en % d'iode (Manuel des méthodes de recherche, de contrôle technique et d'enregistrement de la production de l'industrie de l'huile et des matières grasses - Léningrad, 1967, tome 1, livre 2, p.993).Comme mesure de l'efficacité relative de l'anti-oxydant, on prend la valeur du rapport où # 0,1 est le temps nécessaire pour atteinre 1vinice de peroxyde de u,l en % d'iode pour l'échantillon stabilisé; v 0,1 est le temps nécessaire pour atteindre l'indice de péroxyde de 0,1 en % d'iode pour l'échantillon non stabilisé. Les résultats des essais sont résumés dans les tableaux 1 et 2 ci-après TABLEAU I Produit à Quantité Antioxydants d'antioxy- #0,1 #0,1 #1=#0,1 stabiliser 0 dant, % en heu- heu- # poids du res res G 0,1 produit à stabiliser huile de maîs échantillon témoin - 5,7 - Ides BHT 0,03 7,4 - 1,3 Ides antioxydant de formule II 0,03 16,5 - 2,9 Graisse de porc échantillon témoin - 8,0 - Iden antioxydant de formule II 0,03 17,0 - 2,1 Graisse de boeuf échantillon témoin - 25,0 - Idem antioxydant de formule II 0,03 31,5 - 1,3 TABLEAU II Duree de Echantillon Antioxydant de formule II | BHT l'auto- témoin Quantité d'antioxydant, % du oxydation (non poids de l'huile de maîs thermique stabilisé) h 100 OC de l'huile 0,01 0,03 0,09 0,15 0,02 de mais, heures Valeur de l'indice de peroxyde en % d'iode 2 0,03 0,04 0,04 0,03 0,04 0,03 4 0,06 0,05 0,04 0,03 0,03 0,04 8 0,19 0,07 0,06 0,04 0,04 0,12 12 0,51 0,15 0,07 0,06 0,05 0,30 16 0,81 0,17 0,08 0,06 0,05 0,50 20 1,30 0,62 0,16 0,09 0,07 0,91 24 1,48 0,69 0,21 0,12 0,08 0,96 28 1,51 0,85 0,24 0,12 0,08 1,09 36 2,01 1,20 0,70 0,12 0,10 1,23 48 2,20 1,72 1,11 0,21 0,13 1,90 68 5,52 @ 5,12 2,72 1,32 0,26 6,15 D'après les données des tableaux, il résulte que l'anti-oxydant de formule II stabilise bien l'huile de mais en manifestant, dans les conditions de l'essai, un effet anti-oxydant (stabilisant) un peu plus. fort que celui du BHT.-L'effet stabilisant de l'antioxydant de formule Il se manifeste aussi dans le cas de l'auto-oxydation thermique de la graisse de porc et de boeuf. Exemple 2. A des échantillons d'huile de soja (indice d'acide : 0,49 mg de KOH/g; indice de peroxyde : 0,01 en % d'iode), on ajoute l'antioxydant solide de formule II en les quantités indiquées dans le tableau 3. L'anti-oxydant introduit se trouve sous forme d'un dépôt qui se dissout à mesure de sa conasommation. Les échantillons stabilisés sont conservés dans des fioles de verre sombre à une température de 10 à 15 OC. Les données des variations des indices de l'huile après 1 et 2,5 ans sont représentées sur le tableau 3. TABLEAU III Quantité Après 1 an Après 2,5 ans d'antioxydant, en % indice de peroxyde, indice peroxyde @ac@@e, @@ pe@@xy@@, @@@@@, p@@@xy@@ du poids de mg de en % d'iode mg de en % d'iode l'huile de KOH/g KOH/g soja - 0,75 0,04 0,7 0,16 0,05 0,70 0,02 0,6 0,08 0,5 0,70 0,02 0,6 0,06 1,0 0,70 0,02 0,7 0,06 Il découle du tableau que 1'anti-oxydant meme pris en quantité de 0,05 % est susceptible d'inhiber efficacement le développement de la destruction par oxydation de l'huile de soja. Exemple 3. Les échantillons d'une préparation médicinale, consistant en une solution d'acétate de vitamine A (activité de 100000 UI/g) dans de l'huile de soja (indice d'acide : 1,1 mg de KOH/g; indice de peroxyde : 0,05 en % d'iode), sont stabilisés par divers anti-oxydants de formule I sous forme de solution dans l'éthanol ou dans l'alcool isopropylique (à raison de 0,02 % en poids d'anti-oxydant par rapport au poids de la préparation médicinale). Après mélange minutieux, l'alcool est distillé sous vide.On prépare, parallèlement, un échantillon analogue de la préparation médicinale stabilisée au BHT. Pour déterminer l'efficacité des anti-oxydants, les échantillons de la préparation médicinale, y compris un échantillon non stabilisé, sont placés dans des boites de Pétri de manière que l'épais- seur de la couche de la préparation soit comprise entre 2,4 et 2,5 mm et ils sont soumis à une auto-oxydation thermique en maintenant les échantillons dans l'obscurité à une température de 37 C (Revue chimico-pharmaceutique, n 10, 24, 1971). La vitesse d'autooxydation est déterminée par la chute de la concentration d'acétate de vitamine A. Comme mesure de la stabilité de la préparation médicinale, on prend la période de demi-vie (# 50) de l'acétate de vitamine A.Comme mesure de l'efficacité relative de l'anti-oxvdant. on prend la valeur du rapport étant la période de 50 demi-vie de l'acétate stabilisé de vitamine A et # 50 la période de demi-vie de l'acétate non stabilisé de vitamine A. Dans les échantillons mis à l'épreuve de la préparation médicinale, on contrôle périodiquement la teneur en substance active et on détermine T 50 et T 50 et ensuite on calcule la valeur #2. 50 50 Les résultats des essais sont présentés au tableau 4. TABLEAU 4 Anti-oxydant (0,02 % en poids de la préparation médicinale) 50 jours Sans antioxydant BHT 12,2 1,22 Ri = R2 = CH3; R3 = H 20,7 2,07 R1 = OCH3i R2=CH3; R3=H 17,5 1,75 R1 = OC2Hg; R2 = CH3; R3=H 24,3 2,43 R1=OC12H25; R2=CH3; R3=H 17,2 1,73 R1 = O-iso-C5H11; R2=CH3; R3=H 23,7 2,37 R1=0-cyclo-C6H11; R2=CH3; R3=H 18,3 1,83 R1=0CH2C6H5; R2=CH3; R3=H 18,6 1,86 R1=OC6H5; R2=CH3; R3=H 19,1 1,91 R1=C6H5; R2=CH3; R3 H 22,2 2,22 R1=OCH2CH=CHC6H5; R2=CH3; R3=H 21,6 2,16 R1+R2=CH2C (CH3)2CH2;R3=(CH2)3COOH 16,2 1,62 Comme le montrent les données les anti-oxydants de formule I augmentent de 1,5 à 2,5 fois la stabilité des échantillons de préparation médicinale. Exemple 4. D'une manière analogue à l'exemple 3, on prépare des échantillons stabilisés de préparations médicinales consistant en des solutions d'acétate de vitamine A (activité : 100 000 UI/g, 200000 UI/g et 300000 UI/g) dans de l'huile de soja (indice d'acide : 0,62 mg de KOH/g; indice de peroxyde : 0,01 % d'iode). En qualité d'anti-oxydant, on a utilisé l'anti-oxydant de formule II et le BHT dont les quantités sont indiquées sur le tableau 5. Les échantillons préparés ont été essayés par la méthode accélérée décrite dans l'exemple 3. Sur le tableau 5 sont résumées les données de l'efficacité relative de l'anti-oxydant de formule II et du BHT, exprimée par la valeur du rapport lors de la stabilisation des différentes solutions suivant leur activité, d'acétate de vitamine A dans l'huile de soja. TABLEAU V Activité Quantité d'anti- BHT II de la so- oxydant, % en poids #50 #50 lution UI/g de la préparation jours jours médicinale 100000 0,02 15,5 28,0 1,80 0,05 19,0 41,5 2,18 0,10 25,8 61,2 2,18 200000 0,02 7,2 14,5 2,01 0,05 9,0 21,5 2,38 0,10 12,4 29,0 2,25 300000 0,02 5,5 10,4 1,89 0,05 6,4 15,5 2,42 0,10 8,7 20,4 2,34 D'après les données du tableau 5, l'anti-oxydant de la formule II est environ 2 fois plus efficace que le BHT. Sur le tableau 6 sont données les quantités du BHT et de l'anti-oxydant de formule II assurant la même stabilité (#50 = 15 jours) de solutions, différentes quant à leur activité, d'acétate de vitamine A dans de l'huile de soja. Comme le montre le tableau, la stabilité identique des solutions, à une activité de 100000, 200000 et 300000 UI/g, est atteinte par addition de quantités beaucoup plus faibles d'anti-oxydant de formule II que de BHT. TABLEAU VI Activité Quantit d'antioxydant Rapport de la quande la solution, % en poids de la prépa- tité de BHT à celle UI/g ration médicinale de 1' anti-oxydant anti-oxydant de de formule II formule II 100000 0,002 0,02 10 200000 0,023 0,14 6,0 300000 0,047 0,24 5,1 Exemple 5. On prépare des échantillons stabilisés d'une préparation me- dicinale consistant en une solution d'acétate de vitamine A (active vité : 100 000 UI/g) dans de l'huile de soja. En qualité d1anti- oxydant sont utilisés le BKT et le 2,6-diméthyl-3,5-diisoamyloxy- carbonyl-1,4-dihydropyridine de formule en quantité de 0,02; 0,05; 0,1; 0,3; 0,5; 0,7 et 1,0 % du poids de la préparation médicinale. La préparation des échantillons, du produit médicinal stabilisés à l'aide de l'anti-oxydant de formule III, est réalisée de manière suivante. La quantité correspondante d'anti-oxydant est dissoute dans l'huile de soja à une température de 60 & 65 OC tout en mélangeant, la solution est ensuite refroidie jusqu'à 40 ou 45 OC et on y dissout la quantité nécessaire d'acétate de vitamine A. Parallèlement, on prépare des échantillons identiques stabilisés au BHT en dissolvant simultanément une quantité correspondante de BHT et d'acétate de vitamine A dans 11 huile de soja à une tem pérature de 40 à 45 OC. Pour déterminer l'efficacité des anti-oxydants, les échantillons préparés sont soumis à une auto-oxydation thermique dans les conditions de la méthode accélérée décrite dans l'exemple 3. La mesure de la stabilité admise de la préparation médicinale est la durée de conservation d'une concentration de l'acétate de vitamine A à 90 % de la concentration initiale ( t9O). Pour chaque échantillon, on détermine #90 (en jours) et on dresse la courbe, représentée à la Fig.unique du dessin annexé, de la valeur tao en fonction de la concentration C de l'anti-oxydant ajouté exprimée en % du poids de la préparation médicinale. Comme le montre la courbe, 1'anti-oxydant de formule III est 2 fois plus efficace que le BHT. Exemple 6. D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, on prépare des échantillons stabilisés de préparations médicinales sous forme de solutions d'acétate de vitamine A (activité : 100000 UI/g) dans des huiles de soja, de mais, de moutarde et de tournesol. A titre d'anti-oxydants, on utilise le BHT et l'anti-oxydant de formule II en prenant chaque anti-oxydant en quantité de 0,02 % du poids de l'échantillon à stabiliser. Les échantillons préparés, y compris des échantillons non stabilisés, sont soumis à une auto-oxydation thermique dans les conditions décrites dans l'exemple 3. Les résultats des essais sont résumés dans le tableau 7. TABLEAU VII Huile o Anti-oxydant de végétale @ 50 formule II BHT (sans antiw oxydant) 50 2 50 2 de soja 12,5 28,0 2,2 15,5 1,2 de mais 19,2 21,4 1,1 21,6 1,1 de moutarde 7,6 20,6 2,7 13,2 1,7 de tournesol 3,7 5,1 1,3 6,9 1,8 Comme le montre le tableau ci-dessus, l'anti-oxydant de formule Il est plus efficace que le BHT vis- & vis des préparations médicinales sous forme de solutions dans les huiles de soja et de moutarde; il possède une activité égale à celle du BHT pour les préparations médicinales sous forme de solution dans l'huile de mais et il est un peu moins efficace que le BHT dans le cas de la stabilisation de préparations médicinales sous forme de solution dans l'huile de tournesol. Exemple 7. On prépare des échantillons stabilisés de préparations médicinales consistant en solutions d'acétate de vitamine A (activité 100000 UI/g, 200000 UI/g et 300000 UI/g) dans de l'huile de soja. Comme anti-oxydants, on utilise les composés de formule I et le BHT en les quantités indiquées dans le tableau 8. La préparation des échantillons de produits médicinaux, stabilisés & à l'aide des anti-oxydants de formule I, est réalisé de la manière suivante. La quantité correspondante de 1' anti-oxydant est dissoute dans l'huile de soja à une température de 100 & 110 OC en mélangeant. On refroidit ensuite la solution jusqu'à 40 ou 45 OC et on y dissout la quantité nécessaire d'acétate de vitamine A On prépare parallèlement des échantillons analogues, stabilisés à l'aide de BHT, par dissolution simultanée de la quantité correspondante de BHT et d'acétate de vitamine A dans l'huile de soja à une température de 40 à 45 OC. Pour déterminer l'efficacité des anti-oxydants, les échantillons préparés, y compris les échantillons non stabilisés, sont enfermés dans des fioles de verre sombre et sont maintenus à une tem pérature de 8 & 10 C en vérifiant chaque mois la teneur en substance active. Les résultats des essais sont présentés dans le tableau 8. TABLEAU VIII Activité de la Quantité d'antisolution,UI/g Anti-oxydants oxydant, % en poids de la pré- 90t paration médici- mois nale 300 000 sans antioxydant - 12 BHT 0,02 14 0,02 20 R1=R2=CH3; R3=H 0,05 27 0,02 21 R1=OC2H5; R2=CH3; R3=H 0,05 29 0,08 36 R1=OC12H25; R2=CH3; R3=H 0,02 28 200 000 sans antioxydant - 11 BHT 0,02 12 0,02 17 R1=OC2H5; R2=CH3; R3=H 0,05 26 0,08 38 R1= R2;CH3; R3=H 0,05 27 100 000 sans antioxydant - 9 BHT 0,02 12 0,02 22 R1=OC2H5; R2=CH3; R3=H 0,05 36 0,08 42 Cone le montre le tableau 8, les anti-oxydants de formule I assurent une stabilité élevée des préparations médicinales pendant leur conservation prolongée. Exemple 8. De manière analogue à l'exemple 7, on prépare un échantillon stabilisé d'une préparation médicinale consistant en une solution d'acétate de vitamine A (activité : 100 000 UI/g) dans de l'huile de soja. La stabilisation est réalisée à l'aide de I'anti-oxydant de formule II en une quantité de 0,1 % du poids de la préparation médicinale. Pour déterminer l'efficacité de l'anti-oxydant, l1 échantillon préparé est maintenu dans une fiole de verre sombre à la température- anbiante pendant 2 mois et ensuite le dépôt précipité d'anti-oxydant est séparé par filtration. Lors de la détermination de # 50 de l'acétate de vitamine A, on a constaté que la solution a une teneur de 0,07 % en anti-oxydant. Le filtrat est versé dans des fioles de verre sombre et est conservé à une température de 15 à 20 C pendant 2 ans. Durant cette période, on nota pas observé de baisse de 1' acti- vité de l'acétate de vitamine A dans la solution. Exemple 9. Dans cet exemple, on prépare, à l'aide de l'anti-oxydant de formule III, une préparation médicinale à base de vitamine D2 en association avec un support sec, notamment de la caséine. Dans ce but; 11,0 g de caséine sont dissous dans 170 ml d'une solution aqueuse titrée à 0,2 % de soude caustique et, & la solution obtenue, on ajoute, en mélangeant énergiquement, une solution de 0,05 g de vitamine D2 et 0,02 g d'anti-oxydant de formule II dans 5 ml d'éthanol. Dans le mélange, on verse de l'acide acétique jusqu'à pH 4,3. Le dépôt de caséine avec la vitamine D2 adsorbée et d'anti-oxydant est filtré, lavé à l'eau distillée et séché sous vide (20 n de Hg) à une température non supérieure à 40 C jusqu'à poids constant. La préparation est broyée et séparée à l'aide d'un tamis ayant un diamètre d'orifices de 300 microns. Le rendement en préparation est de 10,4 g, la teneur en vitamine D, dans 1 g de préparation est de 0,0490 g. Après une conservation pendant 14 jours dans l'obscurité & 37 C sous aé- ration, la teneur en vitamine D2 par gramme de préparation est égale à 0,0412 g, soit 84,0 % de la quantité initiale. De manière analogue, & partir de 11,0 g de caséine, de 0,05 g de vitamine D2 et de 0,02 g d'éthoxyquine à titre d'anti-oxydant, on obtient 9,9 g de préparation médicinale ayant une teneur de 0,0501 g en vitamine D2 par gramme de préparation. Après 14 jours de conservation à l'air dans l'obscurité à 37 OC, la teneur en vitamine D2 dans 1 g de préparation est égale à 0,0417 g, soit 83, 2 % de la quantité initiale. De manière analogue, à partir de 11,0 g de caséine et de 0,05 g de vitamine D2, on obtient 9,8 g de préparation médicinale non stabilisée ayant une teneur de 0,0433 g en vitamine D2 dans 1 g de préparation. Après 14 jours de conservation dans les mêmes conditions, la teneur en vitamine DV par gramme de préparation est de 0,0149 g, soit 34,6 % de la quantité initiale. Ainsi, lors de la stabilisation d'une préparation médicinale à base de vitamine D2, 1'anti-oxydant de formule III manifeste à peu près la même activité que l'éthoxyquine. Exemple 10. Suivant la méthode décrite à l'exemple 9, à partir de 0,05g de vitamine D3, de 11 g de caséine et de-0,02 g d'anti-oxydant de formule III, on obtient une préparation médicinale stabilisée qui est broyée et séparée à l'aide d'un tamis ayant un diamètre d'orifices de 150 microns. Le rendement en préparation est de 10,1 g, la teneur en vitamine D3 dans 1 g de préparation est de 0,0484 g.Après 14 jours de conservation à l'air dans l'obscurité à 37 OC, la teneur en vitamine D3 par gramme de préparation est de 0,0388 g, soit 82,-2 % de la quantité initiale D'une manière analogue, à partir de 11,0 g de caséine et de 0,05 g de vitamine D3, on obtient 9,9 g de préparation médicinale non stabilisée ayant une teneur de 0,0424 g en vitamine D3 par gramme de-préparation. Après 14 jours de conservation dans les mêmes conditions, la teneur en vitamine D3 dans 1 g de préparation est de 0,0120 g, soit 28,3 % de la quantité initiale. Ainsi, l'addition de 11 anti-oxydant de formule III réduit presque de 4 fois les pertes en vitamine D3 dans les conditions de l'expérience. Exemple 11. Dans cet exemple, on'prépare, à l'aide de l'anti-oxydant de formule III, une préparation médicinale à base de vitamine D2 en association avec un support sec, à savoir du gel de silice. Dans ce but, 80 mg de vitamine D2 et 80 mg d'anti-oxydant de formule III sont dissous dans 40 ml d'alcool éthylique contenant 0,4 ml de polyéthylène-glycol (poids moléculaire : 300). La solution obtenue est mélangée avec 20 g de gel de silice broyé, grossièrement poreux et la suspension formée est séchée sous vide à une température de 40 OC, La poudre sèche contient 151000 UI/g de vitamine D2. D'une manière analogue, on prépare un échantillon témoin ne contenant pas d'anti-oxydant. Les deux échantillons préparés sont conservés à l'air dans l'obscurité à une température de 37 C pendant un mois. La teneur en vitamine D2 de 1' échantillon stabilisé a diminué jusqu'a 108000 UI/g et celle de l'échantillon témoin jusqu'à 77000 UI/g ce qui correspond respectivement à 72 % et 51 % de la teneur initiale. REVLNDICATiONS 1. Procédé de stabilisation contre la destruction par oxyda- tion huiles végétales, de graisses animales et de préparations m- dicinales à base de vitamines liposolubles, prépares sous forme de solutions des dites vitamines dans des huiles végétales ou sous formes solides composées des vitamines précitées en association avec des charges ou supports en utilisant des anti-oxydants en quantité non inférieure à 0,02 % du poids du produit à stabiliser, caractérisé en ce qu'en qualité d'anti-oxydant on utilise des dérivés de la 1,4-dihydropyridine de formule dans laquelle R1 est un groupe méthyle, phényle, alcoyloxy en C1 à C12, phénoxy, benzyloxy, 3-phényl-2-propényloxy ou cyclohexyloxy; R2 est un groupe méthyle, R1+R2 pouvant représenter un groupe 2,2diméthyltriméthylène ; et R3 est l'hydrogène ou un groupe carboxypropyle. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise les anti-oxydants à raison de 0,02 à 1 % du poids du produit à stabiliser. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que les anti-oxydants sont utilisés sous forme de solutions dans l'éthanol, l'alcool isopropylique ou une huile végétale.