Brevet FR2339606A1 — publié le 19770826

La présente invention concerne de nouveaux chromanes, un procédé permettant leur préparation et les compositions les contenant. Le brevet Belge n0 829611 décrit, entre autres, les composés actifs contre l'hypertension de formule (I) : et leurs sels d'addition avec les acides1 où R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné en C1 9, facultativement substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy en C6 ; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-6, ou NR1R2 est un groupe hétérocyclique ayant de 3 à 8 charnons, facultativement substitué par un ou deux groupes méthyle ;R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle en C1-6 alcényle en C2-6, alcoxy en-Cl 6 alcénoxy en C2-6 alcoylthio en C1-6, hydroxy, amino, alcoylamino en C1,6' dialcoylamino en C1-6, nitro, trifluorométhyle, acylamino en C2 7, alcoxysulfonylamino en C1-6, carboxy, nitrile, ou bien AOR7, ASR7, ASO2R7, ANHR7, ANR7COR8, ANR7SO2R8 ou ANR7CO2R8, où A est un groupe alcoylène ayant de I à 4 atomes de carbone, R7 est un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R8 est un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; et R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou bien R3 forme avec R4 un système -CH=CH-CH=CH-, -NH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH- ou -CH2-CH2-CH2-CO- ;R5 est un atome d'hydrogè- ne ou un groupe alcoyle en C16 ou phényle ; et R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C16 ou phényle. On a maintenant découvert un groupe distinct de nouveaux composés, qui présentent à un degré élevé une activité contre l'hypertension. En conséquence, la présente invention a pour objet des composés de formule (II) :- et leurs sels, où Rg est un groupe méthyle ou éthyle ; R10 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; Rll est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;R12 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle en C16, alcényle en C2-6, alcoxy en C1-6, alcénoxy en C26, alcoylthio en C1-6, nitro,trifluorométhyle, acylamino en C27 ou nitrile ; R13 est un groupe R14 ou OR14, où R14 est un groupe hydrocarboné ayant jusqu'à 18 atomes de carbone, facultativement substitué par un halogène et X est une liaison reliant les deux atomes de carbone ou est un groupe -CH2-, -CH2CH2-, -CH2.CH2.CH2- ou -CH=CH-, ou un oxygène. Judicieusement, R13 est un groupe hydrocarboné en Cl 18 facultativement substitué par un halogène. Le plus judicieusement, Rg est un groupe méthyle, Le plus judicieusement, R10 est un atome d'hydrogène. Le plus judicieusement, R11 est un atome d'hydrogène. Le plus judicieusement X est une liaison ou un groupe CH2. Le plus judicieusement, Rt4 est un groupe hydrocarboné contenant jusqu'à 12 atomes de carbone et est de préférence un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, facultativement substitué par un groupe phényle. Le plus judicieusement, R12 est un groupe nitro. Comme composés particulièrement appropriés selon l'invention, on peut mentionner les composés des formules (III) et et leurs sels, où R12 et R13 ont la signification indiquée en ce qui concerne la formule (Il). Comme groupes R13 appropriés en vue d'une utilisation dans les composés de formules (II), (III) et (IV), on peut citer les groupes alcoyle en C110, alcoxy en C110, phényle, benzyle, phénoxy, benzyloxy et les groupes analogues. Comme groupes R13 particulièrement appropriés, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle tertiaire, phényle, méthoxy et éthoxy. Un groupe R13 préféré est le groupe méthyle. Un autre groupe R13 préféré est le groupe phényle. Un groupe R12 préféré pour l'incorporation aux composés des formules (II), (III) et (IV) est le groupe 6-nitro. On peut préparer de manière classique des sels d'addition des composés amino des formules (II) i (IV) avec des acides. Comme acides appropriés à la formation de sels, ont peut mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique, acétique, propionique, succinique, citrique, tartrique, mandélique, lactique, gluconique ou d'autres acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. Les composés selon l'invention existent sous des formes optiquement actives. Les chimistes réaliseront que les mélanges racémiques des composés amino peuvent souvent être séparés en des isomères optiques purs en utilisant des techniques telles que la cristallisation fractionnée, en employant des acides optiquement actifs et par des moyens analogues. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques qui comprennent un cpmposé selon l'invention et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent être adaptées en vue d'une administration parentérale ou orale, mais en général, on préfère les compositions orales en raison de la commodité d'administration. Fréquemment, il est avantageux d'administrer les composés selon l'invention avec un agent de blocage du facteurp adrénergique et (ou) un agent diurétique. Les compositions selon- l'invention sont de préférence sous forme de doses unitaires telles que des comprimés ou des capsules. Ces doses unitaires contiendront habituellement de 0,5 à 250 mg, par exemple de 1 à 100 mg de substance active, et seront habituellement administrées de 1 à 6 fois par jour, de telle sorte que la dose quotidienne pour une personne de 70 kg soit comprise entre 1 et 250 mg, par exemple entre 2 et 100 mg. Les compositions selon l'invention peuvent être préparées de manière classique, par exemple d'une manière similaire à elle utilisée pour les agents contre l'hypertension connus, tels que la réserpine, méthyldopa, le propanolol, la guanéthidine et les agents analogues. D'une manière classique, les compositions selon l'invention peuvent en outre contenir des agents actifs tels que des agents supplémentaires contre l'hypertension, des diuré-tiques et des agents analogues. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (II), caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (V) : ou un sel de ce composé, où Rg, Rlo, Roll, R12 et X ont la signification indiquée en ce qui concerne la formule (Il), avec un acide R13C02H ou un dérivé d'acylation réactif de cet acide. Comme dérivés d'acylation réactifs appropriés, on peut citer les halogénures d'acides (tels qu'un chlorure d'acide), les anhydrides d'acides et les dérivés formés par réaction d'acides carboxyliques avec des agents de déshydratation, tels que des carbodiimides comme le dicyclohexylcarbodiimide ou ses équivalents chimiques. La réaction d'acylation selon l'invention peut être produite dans des conditions classiques, par exemple en solution dans un solvant inerte, ou dans un excès de l'agent d'acylation s'il est liquide. Comme solvants appropriés, on peut citer le tétr'hyorofuranne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le chloroforme, la pyridine ou bs solvants analogues. L'acylation peut avoir lieu à une température commode quelconque, telle qu'une température comprise entre 10 et 2500C, par exemple entre 15 et 1500C. Le trans-4-pipéridino-3,4-dihydro-2f2-diméthyl-7-nitro- 2H-benzo / b7 pyrann-3-ol et ses sels d'addition avec des acides (en particulier ceux qui sont pharmaceutiquement acceptables) constituent des intermédiaires utiles qui font partie de l'invention. En outre, ces composés ont une activité particulièrement avantageuse contre l'hypertension (par exemple une bonne efficacité combinée à peu d'effets secondaires sur le coeur) et ainsi ils peuvent être utilisés dans des compositions pharmaceutiques du type décrit ci-dessus et employés pour le traitement de l'hypertension comme décrit ci-avant pour les composés acylés selon l'invention. Les exemples non limitatifs suivants décrivent I'invention plus en détail. EXEMPLE 1 Acétate de trans-4-ipéridino-3 q 4-dihydro-2, 2-diméthyl-6-nitro- 2H-benzo/ b7pyrann-3-yle. On a chauffé du trans-4-pipéridino-3,4-dihydro-2,2 diméthyl-6-nitro-2H-benzo/ b7pyrann-3-ol (100 mg), de l'acétate de sodium anhydre (50 mg) et de l'anhydride acétique (1 ml) au reflux pendant 2 heures. On a alors versé le mélange dans de l'eau glacée (25 ml) et on a rendu la solution basique par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a filtré le solide jaune qui s'est séparé, on a lavé à l'eau et on a séché dans un exsiccateur sous vide. On a fait recristalliser l'ester brut (100 mg) dans de l'éther de pétrole (Eb. 6O-800C), avec obtention du composé indiqué dans le titre sous forme de plaquettes jaune pale, Fp. 124-125 C (après ramollissement à 1170C). On a expérimenté cette substance par administration orale à des groupes de six rats à hypertension produite par un sel d'ADOC et on a obtenu les résultats suivants : DOSE CHUTE EN % DE LA PRESSION SANGUINE SYSTOLIQUE 1 h 2 h 4 h 6 h après l'ad mini stration 3 mg/kg du poids du corps Il 21 12 7 DOSE CHUTE EN % DE LA PRESSION SANGUINE SYSTOLIQUE 1 h 2 h 4 h 6 h après l'ad ministration 10 mg/kg du poids du corps 27 40 32 22 EXEMPLE 2 Benzoate de trans-4-pipéridino-3 ,4-dihydro-2 2-diméthyl-6-nitro- 2H-benzo / b7 pyrann-3-yle. On a agité dans du dichlorométhane (20 ml), pendant 6,5 j ours, du trans-4-pipéridino-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-ni- tro-2H-benzo / b7 pyrann-3-ol (1,14 g), de l'acide benzoSque (0,45 g) et du dicyclohexylcarbodiiwiide (0,76 g). Après filtration et élimination du solvant, on a trituré l'huile brune restante avec de l'éther et on a éliminé le résidu par filtration. Par évaporation du solvant après lavage avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau et par séchage, on a obtenu un solide brun (1,08 g). On a chromatographié les solides combinés ainsi obtenus lors de deux opérations (1,60 g) sur un gel de silice (80 g), en utilisant des mélanges d'éther/éther de pétrole comme système solvant. Par élution avec de l'éther de pétroleéther (13 : 7), on a obtenu le benzoate (0,66 g) sous forme d'un solide jaune de Fp. 162-1650C, par recristallisation dans l'éther de pétrole bouillant entre 60 et 80 C. On a examiné cette substance par administration orale à des groupes de rats à hypertension spontanée : DOSE CHUTE EN X DE LA PRESSION SANGUINE SYSTOLIQUE 1 h 2 h 4 h 6 h après l'ad ministration 1 mg/kg de poids du corps 26 21 Il 10 3 mg/kg de poids du corps 42 44 26 14 EXEMPLE 3 Trans~4-pipéridino-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-7-nitro-2H-benzo / b7pyrann-3-ol. On a traité du 2s2-d}méthyl-6-nitro-2H-benzoS b7pyran- ne (42 g, préparé par cyclisation de 3-(p-nitrophénoxy)-3-méthyl- butyne) en solution dans de l'méthanol (40 ml) avec de l'acide chlorhydrique concentré (10,5 ml) et de la poudre de fer électrolytique (114 g), par portions et en agitant. On a observé une réaction exothermique. Après 1 heure d'agitation, on a distillé le mélange par entrainement à la vapeur d'eau et on a extrait les distillats combinés avec de l'éther.On a ajouté de l'anhydride acétique en excès à l'éther et on a évaporé les solvants, en obtenant des gommes brunes qu'on a fait recristalliser dans l'éthanol aqueux avec obtention de 6-acétamdo-2,2-diméthyl-2H-benzo / b7pyranne sous forme de plaquettes blanchâtres, Fp. 118-1250C (19,2 g). A cet acétamidobenzo/ b7pyranne (8,48 g) dans de l'acide acétique glacial (40 ml), agité entre 0 et iOOC dans un bain de glace et de sel, on a ajouté goutte à goutte une solution d'acide nitrique fumant (d = 1,5, 4,8 ml) dans l'acide acétique glacial (16 ml). Après l'addition, on a poursuivi l'agitation pendant 45 minutes, tandis qu'on permettait à la température de s'élever jusqu'à la température ambiante. On a versé la solution sur de la glace broyée, on a filtré le précipité et on a lavé à l'eau avec obtention de 6-acétamido-2.2-diméthyl-7-nitro-2H-benzo / b7pyranne sous forme d'un solide jaune-orangé (8,40 g).On a fait recristalliser une petite portion dans ltéthanol sous forme d'aiguilles jaunes ayant un point de fusion de 127-1280C. On a mis en suspension ce nitro-acétamidobenzo/ b7py- ranne (8,10 g) dans HC1 5N (90 ml) et on a chauffé au reflux pendant 2,5 heures. La dissolution a eu lieu après environ 30 minutes, bien qu'un peu de résidu noir ait subsisté sur les parois du récipient de reflux. Après refroidissement, on a versé la solution rouge dans de l'eau et il s'est formé un mélange de gomme et de cristaux. Comme la gomme collait aux parois du récipient une séparation de la matière cristalline (3,68 g), Fp. 134-13a*C et de la gomme (2,93 g) a été possible. Un examen par RMN a montre qu'ils étaient essentiellement identiques. On a fait recristalliser une petite portion de la matière cristalline dans ltéthanol avec obtention de 6-amino-2 q 2-diméthyl-7-nitro-2H-benzo/b7pyran ne sous forme d'aiguilles rouges d'un Fp. de 137-136'C. On a dissous 1' aminonitrobenzo/b7pyranne cristallisé (3,68 g) dans un mélange d'eau (75 ml) et d'acide sulfurique concentré (30 ml), en chauffant, on a refroidi à 00C dans un bain de glace et on a traité goutte à goutte en agitant avec une solution de nitrite de sodium (1,27 g) dans de l'eau (5 ml). On a poursuivi l'agitation pendant 1 heure après l'addition. On a conservé la solution froide à 00C pendant une nuit, après traitement avec de l'acide hypophosphoreux aqueux à 50 % (75 ml). On a laissé la solution atteindre la température ambiante et on a noté le dégagement de gaz et la formation d'un solide jaune. Par extraction du solide à l'éther après deux jours, on a obtenu une gomme brune (1,30 g). On a traité de manière similaire l'aminonitrobenzo/b7 pyranne sous forme de gomme, obtenu dans l'expérience précédente (bien qu'on ait effectué une filtration à chaud pour éliminer la matière polymère noire après dissolution dans l'acide sulfurique), avec obtention d'une gomme brune (0,93 g). Ces gommes, présentant des spectres RMN et des chromatographies sur couche mince similaires, ont été combinées et on les a fait recristalliser dans l'éther de pétrole bouillant à 60-80"C, avec obtention de 2,2-diméthyl-7-nltro-2H-benzolb7py- ranne sous forme d'une matière cristallisée jaune (1,63 g). Comme la décomposition du diazonium ne semblait pas avoir cessé, on a combiné les portions aqueuses de ces réactions et on a extrait de manière continue à l'acétate d'éthyle pendant 3 jours lorsque le dégagement de gaz a cessé, avec obtention d'une gomme (2,96 g) qui, par recristallisation, a donné un solide cristallin (2,47 g) qu'on a combiné avec celui obtenu précédemment. Cette matière avait un comportement de ccm et des spectres de RMN identiques à ceux d'un échantillon authentique préparé comme produit mineur par cyclisation thermique de l'éther mnitropropargylique approprié. Un échantillon plus pur de 2,2-diméthyl-7-nitro-2H- bcnzo/-b7 pyranne, préparé par sublimation, avait un Fp. de 83 85 C. A ce 7-nitrobenzo/ b7 pyranne (4,10 g) dans du diméthylsulfoxyde (40 ml), on a ajouté de l'eau (0,7 ml), puis du N-bromosuccinimide (7,12 g) fraichement recristallisé en une fois, en agitant énergiquement. La température réactionnelle s'est éle vée à environ 50 C, et on a refroidi le mélange réactionnel dans un mélange de glace et d'eau. Après agitation pendant encore 25 minutes à la température ambiante, on a versé le mélange dans de 11 eau (environ 200 ml) et on a extrait à l'acétate d'éthyle (3 x environ 100 ml). On a lavé les extraits combinés à l'eau et à la saumure et, après séchage sur-du Na2SO4 anhydre, on a évaporé avec obtention de trans-3-bromo-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-7- nitro-2H-benzob7pvrann-4-ol sous forme d'une gomme brune (5,93 g). Un petit échantillon, qu'on a fait cristalliser dans de l'éther de pétrole bouillant à 60-800C, a donné des cristaux d'un point de fusion de 105-106 C. On a agité la bromhydrine brute (5,93 g) avec des pastilles d'hydroxyde de sodium (1,5 g) dans de l'eau (10 ml) et du dioxanne (100 ml) pendant 3 heures à la température ambiante. On a versé le mélange réactionnel dans de l'eau (400 ml) et on a extrait à l'acétate d'éthyle (4 x 100 ml). On a lavé les extraits organiques à l'eau (3 x 100- ml) et à la saumure (200 ml) avant séchage sur Na2S04 anhydre. Par élimination de l'agent de séchage et du solvant, on a obtenu le 3,4-époxy-3,4-dihydro-2,2-diméthyl- 7-nitro-2H-benzo/ b7pyranne sous forme d'une gomme brun pâle (4,10 g), qui est solidifiée lors de son repos. Une petite portion, qu'on a fait cristalliser dans de l'éther de pétrole bouillant à 60-800C, a donné des aiguilles jaune pale d'un point de fusion de 85-860C. On a traité l'époxyde brut (3,10 g) avec de la pipéridine (1,40 ml) dans de l'éthanol (120 ml) au reflux pendant 5 heures. Par élimination du solvant, on a obtenu une gomme (4,27g) qu'on a dissous dans de l'acétate d'éthyle. On a lavé cette solution à fond avec de l'eau, de manière à éliminer la pipéridine, et on l'a alors extraite complètement avec HC1 5N. On a rendu basiques les extraits acides et on a extrait à l'acétate d'éthyle. On a séché ces extraits sur Na2S04 et on a évaporé, avec obtention d'une gomme (2,96 g).On a dissous cette base libre (2g) dans un mélange d'éthanol et d'éther et on a traité avec de l'acide méthanesulfonique (0,43 ml), avec obtention d'un précipité jaune cristallin de méthanesulfonate de trans-4-piPéridino-3,4- dihydro-2,2-diméthyl-7-nitro-2H-benzo[p]pyrann-3-ol, Fp. 234- 237 C. EXEMPLE 4 Acétate de trans-4-pipéridino-3 4-dihedro-2,2-diméthyl-7-nitro- 2H-benzo/-b7pyrann-3-yle, D'une manière similaire à l'exemple 1, on a préparé l'acétate de trans-4-Pipéridino-3,4-dShydro-2,2-diméthyl-7-nitro -2H-benzo/-b7pyrann-3-yle en utilisant de la pyridine comme catalyseur. au lieu d'acétate de sodium, et en l'obtenant sous forme de cristaux jaune-orangé d'un point de fusion de 139-1400C par recristallisation dans l'éther de pétrole (Eb. 60-80 C). On a examiné cette substance par administration orale à un groupe de six rats à hypertension spontanée. DOSE CHUTE EN % DE LA PRESSION SANGUINE SYSTOLIQUE 1 h 2 h 4 h 6 h après l'ad ministration 30 mg/kg de poids du corps -41 -34 -22 -21 Une toxicité n'a pas été constatée pour les composés aux doses indiquées. REVENDICATIONS 1.- Composés de formule (II) : et sels de ces composés, où Rg est un groupe méthyle ou éthyle; R10 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; R11 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; R12 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle en C1-6, alcényle en C2-6, alcoxy en C1-6, alcénoxy en C2-6, alcoylthio en C1-6, nitro, trifluorométhyle, acylamino en C27 ou nitrile ; R13 est un groupe R14 ou OR14, où R14 est un groupe hydrocarboné ayant jusqu'à 18 atomes de carbone, facultativement substitué par un halogène ; et X est une liaison reliant les deux atomes de car bonze ou est un groupe -CH2-, -CH2CH2-, -CH2.CH2.CH2- ou -CH=CH-, ou un oxygène. 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Rg est un groupe méthyle, R10 est un atome d'hydrogène et R11 est un atome d'hydrogène. 3.- Composés de formule (III) et (IV) : et sels de ces composés, où R12 et R13 ont la signification indiquée dans la revendication 1. 4.- Composés suivant l'une quelconque des revendications i à 3, caractérisés en ce que R12 est un groupe nitro. 5. Composés suivant l'une quelconque des revendications i à 3, caractérisés en ce que Ri2 est un groupe 6-nitro. 6.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R14 est un groupe ayant jusqu'à 18 atomes de carbone, facultativement substitué par un atome d'halogène. 7.- Composés suivant la revendication 6, caractérisés en ce que R14 est un groupe hydrocarboné ayant jusqu'à 12 atomes de carbone. 8.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que R13 est un groupe alcoyle en C1 10 alcoxy en Cl 10 phényle, benzyle, phénoxy ou benzyloxy. 9.- Composés suivant la revendication 8, caractérisés en ce que R13 est un groupe méthyle ou phényle. 10.- A titre de médicament, composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8. 11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9 et un excipient pharmaceutiquement acceptable. 12.- Composition sous forme de dose unitaire suivant la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle contient de 1 à 100 mg d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9. 13.- Procédé de préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (V) : ou un sel de ce composé, où Rg, Rlo, Roll, R12 et X ont la signification indiquée en ce qui concerne la formule (II), avec un acide R13C02H ou un dérivé d'acylation réactif de cet acide. 14.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que le dérivé d'acylation réactif est un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un dérivé formé par réaction de l'acide carboxylique avec un carbodiimide. 15.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, préparé par le procédé suivant la revendication 13. 16.- Composé suivant la revendication 1, choisi dans le groupe ci-après : - Acétate de trans-4-pipéridino-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-nitro- 2H-benzo/ b7-pyrann-3-yle. - Benzoate de trans-4-pipéridino-3 ,4-dihydro-2 , 2-diméthyl-6-nitro 2H~benzo/ b7-pyrann-3-yle. - Acétate de trans-4-pipéridino-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-7-nitro- 2H-benzo/ b7pyrann-3-yle. - Trans-4-pipéridino-3,4-dlhydro-2s2-diméthyl-7-nitro-2H-benso [b]-pyrann-3-ol et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 17. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé suivant la revendication 16 et un excipient pharmaceutiquement acceptable.