Brevet FR2322602A1 — publié le 19770401

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participe Messieurs Claude COTREL, Cornel CRISAN, Claude JEANMART et Mayer Naoum MESSER, concerne de nouveaux dérivés de 1 toxathiinno et du dithiinnopyrrole de formule générale : leur preparation et les compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (I), les symboles A et A1 représentent ltun un atome de soufre, l'autre un atome d'oxygène QU de soufre, Het représente un radical pyridyl-2, quinolyl-2 ou naphtyridine-1,8 yI-2 eventuallement substitué par 1 à 3 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes dthalogène et les radicaux alcoyles contenant I a' 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée ou cyano, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chatne droite ou ramifiée (éventuellement substitué par i à 3 atomes dthalogène), alcényle contenant 2 a' 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbonate, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 a' 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, phényle (éventuellement substitue par 1 à 3 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halo gène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, nitro ou trifluoromethyle), phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée et dont le noyau phényle est éventuellement substitué comne indiqué précédemment, phénylalcényle dont la partie alcényle contient 2 à 4 atomes de carbone et le noyau phényle est éventuellement substitué comme indiqué précédemment ou hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent dtre préparés selon l'une des méthodes suivantes i) lorsque le symbole Z représente un atome d'oxygène, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d1un acide de formule générale R - COOH (il) dans laquelle R est défini comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure, de préférence le chlorure, l'anhydride, un anhydride mixte ou l'azide, sur un produit de formule générale dans laquelle les symboles A, A1 et Het sont définis comme précédemment. Lorsque l'on utilise un acide de formule générale (II), R ne pouvant toutefois représenter un radical alcoyloxyle, la réaction s'effectue généralement dans un solvant organique inerte tel que 11acétonitrile, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou l'acétate d'éthyle en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou le N,N-carbonyldiimidazole à une température comprise entre 20 et 60oc. Lorsque l'on utilise un halogénure de l'acide de formule générale (II), de préférence le chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'un accepteur d'acide, tel que la pyridine ou la triethylamine à une température comprise entre 0 et 40 C. Lorsque l'on utilise l'anhydride de l'acide de formule générale (il) ou un anhydride mixte, la réaction s'effectue généralement par chauffage à une température comprise entre 30 et 1000C. Lorsque l'on utilise ltazide la réaction s'effectue géneralement dans un solvant organique tel que le dioxanne en présence dioxyde de magnésium et à une température comprise entre 25 et 60 C. Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus par action de la pipérazine sur un carbonate mixte de formule générale dans laquelle l.s symboles As A1 et Het sont définis comme précédemment et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que l'acétonitriîe ou le diméthylformamide à une température comprise entre 20 et 800C. Le carbonate -mixte de formule générale (IV) peut Qtre obtenu par action d'un chloroformiate de formule générale : Cl - CO - 0 - Ar (v) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, sur un dérivé de formule générale dans laquelle les symboles A, A1 et Het sont définis comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine et à une température comprise de préférence entre 5 et 600C. q Le produit de formule générale (VI) peut être obtenu par réduction partielle dtune imide de formule générale : dans laquelle les symboles A, A1 et Het sont définis comme précédemment. Généralement la réaction s'cffeetue au moyen d'un borohydrure alcalin en opérant en solution organique, par exemple dans le mélange dioxanne- eau, dioxanne-méthanoI, méthanol-eau , éthanol-eau ou tétrahydrofuranne méthanol L'imide de formule générale (VIT) peut être obtenue par action d'une amine de formule générale H2N - Het (VlII) dans laquelle Het est défini comme précédemment,sur un anhydride de formule générale : dans laquelle les symboles A et A1 sont définis comme précédemment. Généralement la réaction de l'amine de formule générale (VIII) sur l'anhydride de formule générale (IX) s'effectue par chauffage dans un solvant organique tel que méthanol, l'oxyde de phényle, l'acide acétique, le diméthylformamide ou l'acétonitriîe et éventuellement en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide, ou dans un solvant organique tel que le diméthylformamide en présence d'hydroxysuccinimide et de dicyclohexylcarbodiimide. L'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1, 4 dicarboxylique-2,3 peut entre préparé selon la méthode décrite par P. ten HAKEN, J. Het Chem., 7, 1211 (1970) et celui de l'acide dihydro-5,6 dithiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 selon la méthode décrite par H.R. SWEIZER, Helv Chim. Acta, 52, 2229 (1969). Les produits de formule générale (III) peuvent aussi etre obtenus à partir d'un produit de formule générale dans laquelle A, A1 et Het sont définis comme précédemment, par traitement au moyen d'acide trifluoracétique a' une température comprise entre 0 et -10 C. Les produits de formule générale (X) peuvent & re obtenus par action de la chlorocarbonyl-4 tertiobutyloxycarbonyl-l pipérazine sur un produit de formule générale (VI). La réaction s'effectue généralement sur le dérivé alcalin du produit de formule générale (vi) éventuellement préparé in situ, en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température inférieure à 200C et généralement comprise entre 0 et 10 C. La chlorocarbonyl-4 tertiobutyloxyearbonyl-l pipérazine peut être obtenue par action du phosgène en solution toluénique, à une température voisine de -5oC,sur la tertiobutyloxycarbonyl-1 pipérazine. La tertiobutyloxycarbonyl-1 pipérazine peut être obtenue par action du chlorhydrate de pipérazine sur I'azidoformiate de tertiobutyle. 2) lorsque Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'une pipérazine de formule générale : dans laquelle R et Z sont définis comme précédemment, sur un carbonate mixte de formule générale (IV). Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que l'acétonitrile ou le diméthylformamide à une température comprise entre 20 et 1000C. Les produits de formule générale (XI) pour lesquels Z représente un atome d'oxygène peuvent être préparés à partir de la pipérazine par application des méthodes habituelles de préparation des amides telles que l'action d'un acide de formule générale (II) ou d'un dérivé de cet acide tel qutun halogénure, un ester, l'anhydride, un anhydride mixte ou Itazide sur la pipérazine. Le produit de formule générale (Xl) peut être séparé de la pipérazine disubstituée qui se forme simultanément par application des méthodes physiques ou chimiques. Les produits de formule générale (XI) pour lesquels Z représente un atome de soufre peuvent Qtre préparés par action du pentasulfure de phosphore sur le produit de formule générale (Xl) correspondant pour lequel Z représente un atome d'oxygène. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent entre éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. -Les nouveaux produits selon ltinvention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils se sont montrés particulièrement actifs comme tranquillisants , anticonvulsivants, décontracturants et hypnogènes. Chez l'animal (souris), ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 0,1 et 100 mg/kg p.o. en particulier dans les tests suivants - bataille électrique selon une technique voisine de celle de Tedeschi et colt. (J. Pharmacol., 125, 28 (1959)3 - convulsions au pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards (Jn Pharmacol., 81, 402 (1944)) - électrochoc supramaximal selon la technique de Swinyard et coin. (J. Pharmacol. 106, 319 (1932)) et - activité locomotrice selon la technique de Courvoisier (Congrès des Médecins Aliénistes et Neurologistes - Tours - (8/13 juin 1959)) et Julou (Bulletin de la Société de Pharmacie de tille, n0 2, janvier 1967, page 7). Par ailleurs, ils ne présentent qu'une faible toxicité : leur dose létale 50 % (DL50) est généralement supérieure a' 300 mglkg p.o. chez la souris. les exemples suivants, donnés a titre non limitatif, montrent comment l'invention peut entre mise en pratique. Exemple 1 A une suspension de 3,8-g de (clloro-7 naphtyridine-1,8 yI-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] (2,3-c) pyrrole dans 85 cm3 de chlorure de méthylène et 8,5 cm3 de pyridine on ajoute 2,35 g de chlorure de propionyle. Le mélange réactionnel s'échauffe jusqutà une température d'environ 400C. Après 20 minutes on ajoute à la solution obtenue 50 cm3 d'eau. Après 30 minutes on décante la phase organique et lave la phase aqueuse par 25 cm3 de chlorure de méthylène. Les fractions organiques sont réunies, lavées par 2 fois 50 cm3 d'eau et sériées sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant le résidu solide est recristallisé dans un mélange de 50 cm3 de dichloréthane et de îoe cm3 d'éthanol. Après séchage on obtient 1,9 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (propionyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c) pyrrole fondant à 2400C. Le- (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5ll-oxathiinno[1,4) [2,3-c) pyrrole peut être obtenu à partir de 16,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyl oxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiin;.o [1,41 [2 > 3-c) pyrrole et de 15,3 g de pipérazine anhydre dans 90 cm3 d'acétonitrile à une température voisine de 250C pendant 8 heures.Après purification par chromatographie on obtient 14 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H oxathiinno [1,4] [2,3-c) pyrrole fondant - 2850C avec décomposition. Exemple 2 A une suspension de 3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo -7 (pipérazinyl-i) carbonyloxy-5 tétrahydro -2,3,6 > 7 5H-oxathiinno [1,4) [2 > 3-c) pyrrole et de 1,32 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 70 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute une solution de 0 > 52 g diacide propiolique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène anhydride. Le mélange est agité pendant 1 heure et demie à une température voisine de 25eC puis le produit insoluble (dicyclohexylurée) est séparé par filtration et lave 3 fois avec 5 cm3 de chlorure de méthylène. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est traité avec 100 cm3 d'éthanol à ébullition.Après refroidissement le produit insoluble est séparé par filtration et lavé avec 20 cm3 d'éthanol. Ce produit est ensuite dissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est lavée par décantation successivement avec 30 cm3 d'acide méthanesulfonique 0,1 N et 2-fois avec 50 cm3 d'eau. Après séchage la solution organique est filtrée sur 45 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2,2 cm de diamètre. On élue alors avec 1000 cm3 de chlorure -de méthylène pur. Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 350 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99 > 5-0,5 en volumes) et l'éluat correspondant est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu obtenu est dissous dans 300 cm3 d'un mélange chlorure de méthylèneméthanol (90-10 en volumes) puis la solution obtenue est filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (propioloyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4)[2,3-c] pyrrole fondant à 3020C avec décomposition. Exemple 3 En opérant comme à Exemple 2 mais à partir de 3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 tetrahydro-2,3,6,7 5H~oxathiinno [1,4][2,3-c] pyrrole, de 0,53 g d'acide acrylique et de 1,52 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 80 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on obtient 1,1 g d*(acryloyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphty ridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,43 [2,3-c] pyrrole fondant à 2870C avec décomposition. Exemple 4 En opérant comme à ltexemple 2 mais à partir de 3 g de (chloro-7 naphtyridine-118 yl-2)-6 oxo-7 Cpip érazinyl - 1) carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno(1 > 4][2,3-c']pyrrole, de 0,34 g d'acide formique et de 1,52 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 80 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on obtient 2,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (formyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c) pyrrole fondant à 3050C. Exemple 5 A une suspension de 3,5 g de (chloro-7 nàphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy -5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathtinno [1,4] [2,3-c] pyrrole et de 7,47 g de chlorhydrate d'éthoxycarbonyl-1 pipérazine dans 20 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 4,27 g de triéthylamine et on agite le mélange pendant 24 heures à une température voisine de 250C.Le mélange réactionnel est versé ensuite dans 100 cm3 d'eau et le produit insoluble est séparé par filtration, lavé 2 fois avec 25 cm3 d'eau puis 3 fois avec 25 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Apres séchage on obtient 3,6 g d'un produit que l'on dissout dans 125 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est filtrée sur 75 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2,7 cm de diamètre. On élue ensuite avec 1500 cm3 de chlorure de méthylène pur puis avec 1000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99,5-0,5 en volumes). Ces eluats sont rejetés. On élue alors avec 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylèneméthanol (99,5-0,5 en volumes) puis avec 1000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes).Ces éluats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (20 um de mercure). On obtient ainsi 1,7 g de Cchloro-7 naphtyridine-1,8 yl -2) -6 (éthoxycarbonyl -4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole fondant à 275 C. Exemple 6 A une suspension de 2,50 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl -1) carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 6,7 5H-dithiinno [l, 4] [2,3-c] pyrrole et 1,67 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 50 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 0,71 g d'acide butyrique puis agite le mélange pendant 1 heure à 20 C, Après filtration de la dicyclohexylurée formée, lavage par 15 cm3 de chlorure de méthylène et évaporation du solvant, le résidu obtenu (3,8 g) est lavé par 35 cm3 d'éthanol bouillant puis recristallisé dans un mélange de 110 cm3 d'acétonitrile et il cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 1,95 g de (butyryl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,43 [2,3-c] pyrrole fondant à 248 C. le (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-l) carbonyl- oxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole de départ peut être préparé de la manière suivante On ajoute, en 20 minutes, 3 > 40 g de Ct.butyloxycarbonyl-4 pipé razinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] [2,3-c]pyrrole à 14 cm3 d'acide trifluoroacétique refroidi entre -5 et -10 C. La solution obtenue à la fin de l'addition est maintenue pendant une demi-heure supplémentaire à la mème température, puis diluée dans.140 cm3 d'eau glacée. le précipité obtenu est isolé par filtration, lavé 2 fois par 50 cm3 au total d'eau distillée et traité, jusqu'à dissolution complète, par 100 cm3 de soude 2 N et 150 cm3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée 3 fois par 150 cm3 au total dteau distillée, séchée sur du sulfate de sodium anhydride, traitée par 0,2 g de noir décolorant et évaporée. les cristaux obtenus sont lavés par 40 cm3 d'acétonitrile bouillant. On obtient 2,20 g de (chloro-7 naphtyridine-1, 8 yl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-i) carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] ,3-c3 pyrrole fondant à 300 C avec décomposition. le (t butyloxycarbonyl -4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 y1-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [t,43 [2,3-c3 pyrrole peut être préparé en traitant 40,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole par 3,15 g d'hydrure de sodium dans 400 cm3 de diméthylformamide anhydre, à 2 C, et en ajoutant une solution de 45,0 g de chloroformyl-4 t.butyloxy carbonyi-1 pipérazine dans 200 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est maintenu pendant 2 heures à 2C, puis dilué dans 3000 cm3 d'eau glacée. Le précipité obtenu est isolé par filtration, lavé 3 fois par 600 cm3 au total d'eau distillée et séché à l'air chaud (environ 600G). Le produit obtenu (71,0 g),fondant à 200 C, est dissous dans 1500 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est filtrée sur 71,0 g de gel de silice contenus dans une colonne de 5,8 cm de diamètre. On élue avec 4000 cm3 de chlorure de méthylène. Cet eluat est éliminé. On élue ensuite avec 2000 cm3 dc chlorure de méthylène, puis avec 2000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99,5-0,5 en volumes) puis avec 6000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène méthanol (99-1 en volumes). Ces éluats sont réunis et évaporés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu (51,0 g)est purifié par recristallisation dans 850 cm3 d'acétonitrile. On obtient 38,0 g de (t.butyloxycarbonyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole fondant à 2420C. Le (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-ó hydroxy-5 oxo-7 tétra hydro-2,3,5,7 5H-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole peut & re préparé de la façon suivante - Préparation de l'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 (P.F. supérieur à 360 C) selon S. Carboni et coll., Ann. di. Chim. (Roma), 51, 883 (1964 > . - Préparation de 13,0 g de dioxo-5,? (hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole (P.F. = 342 C) par action de 8,0 g d'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 sur 18,8 g d'anhy dride de l'acide dihydro-5,6 dithiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 dans 150 cm3 d'un mélange de diphényle et d'oxyde de phényle (26,5-73,5 en poids) à 2300C pendant 2 heures, en présence de 0,4 cm3 d'acide acétique anhydre. - Préparation de 9,7 g de (chloro-? naphtyridine-1 > 8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6 > 7 5H-dithiinno [1,4] [2,3-c} pyrrole (P.F. = 2500C) par action de 45 cm3 d'oxychlorure de phosphore sur 10,6 g de dioxo-5, 7 (hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 5H-dithiinno [í,4} [2,3-c] pyrrole, vers 100C pendant 1 heure 45 minutes, en présence de 1,9 cm3 de diméthylformamide anhydre. - Préparation de 1,4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole (P.F. = 1350C) par action de 0,4 g de borohydrure de potassium sur 1,7 g de (chloro-7 naphty ridine-1,8 yl-2)-6dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] [2,3-c} pyrrole dans 16 cm3 de méthanol anhydre à une température voisine de 25-30 C. La chloroformyl-4 t.butyloxycarbonyl-1 pipérazine peut être préparée par additions simultanées, à 100 cm3 de toluène anhydre, de solutions de 40,8 g de t.butyloxyearbonyl-l pipérazine dans 200 cm3 de toluène anhydre et de 11,2 g de phosgène dans 150 cm3 de toluène anhydre, la température étant maintenue vers -5 C au cours de cette opération. Après t heure d'agitation à 20C, le chlorhydrate de t.butyloxycarbonyl-1 pipérazine formé au cours de la réaction est; séparé par filtration et lavé 2 fois par 200 cm3 au total de toluène anhydre. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 ma de mercure).On obtient 24,8 g de chloroformyl-4 t.butyloxy- carbonyl-l- pipérazine fondant à 980G, Le produit purifié par recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle fond à 99 C. La t.butyloxycarbonyl-1 pipérazine peut être préparée en chauffant pendant 8 heures à 450C le. mélange d'une solution de 310,0 g de pipérazine anhydre dans 306 cm3 d'acide chlorhydrique Cd = 1,19) 19) et 1000 cm3 d'eau distillée et d'une solution de 259,0 g d'azidoformiate de t.butyle dans 2000 cm3 de dioxanne. On sépare, par filtration du mélange réactionnel, puis nouvelle filtration après avoir réduit le filtrat initial au quart de son voîtina par concentration sous pression réduite (20 mm de mercure), 173,0 g de bis-t.butyloxycarbonyl-1,4 pipérazine fondant à 166 C. Le filtrat est lavé par 120 cm3 de chloroforme, puis alcalinisé par de la soude 10 N.L'huile qui relargue est extraite par 500 cm3 de chlorure de méthylène, la phase aqueuse est saturée en chlorure de sodium et extraite à nouveau deux fois par 600 cm3 au total d'éther. Les extraits organiques réunis sont séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés sous pression réduite (50 mm de mercure). On obtient 46,2 g de t.bùtyloxycarbonyl-1 pipérazine fondant à 41 C. Exemple 7 En opérant comme à l'exemple 6, mais à partir de 2,50 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,43 [2,3-c] pyrrole, 1,67 g de dicyclohexylcarbodiimide, et 0,70 g d'acide méthacrylique dans 50 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on obtient 1,87 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthacryloyl-4 pipé razinyl-l) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 3 > 6 > 7 5E-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole fondant à 2409C. exemple 8 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 6,0 g de (chloro-7 naphtyridine -1 > 8 yl -2) -6 oxo-7 (pipérazinyl-1) carbonyloxy -5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] [2,3-cJ pyrrole, 4,0 g de dicyclohexylcarbodiimide et 1,4 g d'acide acrylique dans 120 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on obtient 1,52 g d'(acryloyl-4 pipêrazinyl -1) carbonyloxy-5 (chloro-7 - naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tecrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4} [2,3-c] pyrrole fondant à 250 C. Les compositions pharmaceutiques contenant des dérivés de formule générale (I) et/ou un de leurs sels à l'état pur ou en présence d'un diluant ou dtun enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou percut:anée. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on petit utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylène- glycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, einulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous fonde de compositions solides stériles qui peuvent etre dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout nutre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoire qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont générnlement comprises entre 10 tel 500 mg par jour par voie orale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'li estime la plus appropriée en fonction dc l'age, du poids et dc tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention. Exemple A - On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante - (acryloyl-4 piperazinyl -i) carbonyloxy-5 (chloro-7 napiltyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4][2,3-c]pyrrole ... 25 mg - amidon ... 90 mg - silice précipitée ... 30 mg - stéarate de magnésium ... 5 mg Exemple B On prépare selon la technique habituelle des comprimas dosés à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante : : -C acryloyl -4 pipérazinyl -i) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole ... 25 mg - amidon ... 90 mg - silice précipitée ... 30 mg - stéarate de magnésium ... 5 mg R E V E N D I C A T T 0 N S 1. Un nouveau dérivé de lToxathiinno.et du dithiinnopyrrole caractérisé en ce qu'il répond a' la formule générale dans laquelle les symboles A et A1 représentent llun un atome de soufre, l'autre un atome d'oxygène ou de soufre, Het représente un radical pyridyl-2, quinolyl-2 ou naphtyridine-1,8 yl-2 éventuellement substitué par 1 à 3 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaste droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée ou cyano, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, R représente un atome dthydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée (éventuellement substitué par 1 à 3 atomes d'halogène), alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbonate, cycloalcoyIe contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, phényle (éventuellement substitué par 1 à 3 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, nitro ou trifluorométhyle), phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et dont le noyau phényle est éventuellement substitué comme indiqué précédemment, phénylalcényle dont la partie alcényle contient 2 à 4 atomes de carbone et le noyau phényle est éventuellement substitué comme indiqué précédemment ou bétérocyclyle à 5 ou 6 charnons contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. 2. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que, lorsque Z représente un atome d'oxygène, on fait réagir un acide de formule générale R - COOH dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 ou un dérivé de cet acide tel qutun halogénure, l'anhydride, un anhydride mixte ou l'azide sur un produit de formule générale dans laquelle A, A1 et Het sont définis comme dans la revendication 1. 3. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une pipérazine de formule générale : dans laquelle Z et R sont définis comme dans la revendication 1 avec un carbonate mixte de formule générale: dans laquelle A, A1 et Het sont définis comme dans la revendication 1 et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1à 4 atomes de carbone ou nitro. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.