Brevet FR2335227A1 — publié le 19770715

La présente invention est relative à des composés possédant une activité pharmaceutique et, plus particulièrement, à certaines phénylhydrazinopyridazines substitués qui ont une activité vasodilatatrice et de blocage des nerfs B-adrénergiques. La présente invention concerne également des procédés pour la production des composés en question, des compositions pharmaceutiques en contenant ainsi que des procédés de traitement qui les utilisent. Les composés conformes à la présente invention peuvent se représenter par la formule de structure suivante: FORMULE I dans laquelle l'un des symboles R1 et R2 représente de lthydrogène, cependant que l'autre représente de l'hydrogène, du fluor, du chlore, du brome, un groupe méthyle, hydroxy, méthoxy, hydroxyméthyle, cyano, nitro ou amino; représente de l'hydrogène ou le groupe méthyle; et R4 représente un groupe isopropyle, butyle tertiaire ou phényléthyle. L'invention concerne également les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés en question. De préférence, l'un des symboles R1 et R2 représente de l'hydrogène, cependant que l'autre représente de l'hydrogène, du fluor, du chlore, un groupe méthyle, hydroxy, méthoxy ou cyano. Forment un groupe préféré de composés selon l'invention, ceux dans lesquels R2 représente de l'hydrogène et R1 représente du fluor, un groupe méthyle, méthoxy ou cyano. Constituent également un groupe préféré de composés selon l'invention, ceux dans lesquels R1 représente de l'hydrogène et R2 représente du fluor, du chlore ou le radical cyano. De préférence, R4 représente un groupe isopropyle ou butyle tertiaire. Comme exemples de composés préférés conformes à la présente invention, on peut citer les substances suivantes: -r t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phényl 7-6-hydrazino- pyridazine 3-[3-(3-t-tubylemino-2-hydroxypropoxy)-4-méthylphényl]-6 hydrazinopyridazine 3-[3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-cyanophéyl]-6hydrazinopyridazine -r- ( 3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-fluorophényl 7-6- hydrazinopyridazine Les composés selon l'invention existent sous la forme d'isomères optiques et l'on préfère ceux a configuration S absolue.Des mélanges racémiques des composés de formule I peuvent être résous selon des procédés classiques, comme par recristallisation de sels engendrés avec des acides optiquement actifs, mais, de préférence, on résout les composés intermédiaires de formule 5 avant de procéder à leur transformation en leur hydrazinopyridazines. Les composés de formule I peuvent se préparer selon les procédés esquissés dans le schéma I. Dans les schémas, R, R, R et R4 possèdent les significations leur attribuées à propos de la définition de la formule I ou bien ils peuvent également en être les dérivés protégés ou les précurseurs. L'acylation d'une phényl dihydropyridazinone de formule 2 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations leur attribuées à propos de la définition de la formule 1, engendre un composé de formule 3 dans laquelle les groupes hydroxy et amino de la chaine latérale sont protégés. Un groupe acyle convenable est le groupe acétyle qui peut être introduit par réaction d'un composé de formule 2 sur un anhydride acétique en présence d'une base convenable, par exemple de la pyridine ou ie l'acétate de potassium. L'acétylation du noyau dihydropyridazinone s'opère alors et ce groupe acétyle est enlevé au cours de la bromation subséquente. Un autre groupe acyle convenable est le radical benzyloxycarbonyle qui peut être introduit par traitement d'un composé de formule 2 par du chloroformiate de benzyle dans des conditions alcalines. Le composé triacylé de formule 3 est déshydrogéné de façon à engendrer une phénylpyridazinone de formule 4. Dans de nombreux cas, du brome dans de l'acide acétique constitue un réactif approprié pour opérer cette déshydrogénation et, lorsque le groupe acyle est un radical acétyle, il est préférable de ne pas isoler le composé de formule 3 avant de procéder au traitement par du brome. La déshydrogénation d'un composé de formule 2 peut également s'effectuer directement par l'utilisation de 3-nitrobenzènesulfonate de sodium, de chloranil ou d'autres agents déshydrogénants similaires et est suivie d'une acylation pour engendrer un composé de formule 4.Le traitement de la phénylpyridazinone de formule 4 par du pentasulfure de phosphore dans de la pyridine engendre la thione correspondante (qui peut être obtenue en mélange au dérivé N-thioacylaminopropylique correspondant) que lton désacyle ensuite dans des conditions appropriées de façon à recueillir la thione de formule 5. Le groupe acétyle peut être commodément enlevé en se servant d'hydroxyde de sodium dans du méthanol. Le traitement de la thione de formule 5 par de l'hydrazine engendre le composé voulu de formule I. Les composés de formule 5 sont appelés des thiones et sont représentés comme tels, mais ces composés peuvent également exister sous une forme mercaptopyridazine tautomère. De manière similaire, les dihydropyridazinones de formule 2 peuvent exister sous la forme d'un mélange tautomère avec les hydroxypyridazines correspondantes. Les phényl dihydropyridazinones intermédiaires de formule 2 peuvent se préparer selon la suite de réactions représentée sur le schéma 2 où R1, R2, R3 et R4 ont les significations leur attribuées à propos de la signification de la formule I et l'un des symboles R5 et R6 peut être le groupe méthyle et R7 est un groupe hydroxy, amino ou tout autre radical approprié, comme un groupe alcoxy inférieur ou alkyl inférieur amino, qui peut être déplacé par de l'hy- drazine. Nombre des phényldihydropyridazinones de formule 2 sont décrites et revendiquées, entre autres, dans le brevet belge nO 823 703. Des composés de formule 6 dans laquelle R2 représente de l'hydrogène et R1 représente de l'hydrogène, du fluor, du chlore, du brome, un groupe méthyle ou méthoxy, peuvent se préparer en traitant un composé correspondant de formule 8 par de l'anhydride succinique et un acide de Lewis, comme du trichlorure d'aluminium et en nitrant, réduisant et diazotant successivement le composé intermédiaire principal substitué en position para et en décomposant finalement le dérivé de diazonium. Les composés de formule 6 dans laquelle R2 représente un groupe méthyle ou méthoxy, peuvent se préparer à partir des composés correspondants de formule 9 dans laquelle R8 représente du brome ou le groupe -COCH2R3. Lorsque R8 représente du brome, on peut transformer le composé de formule 9 en un réactif de Grignard, à savoir le dérivé d'aryllithium ou un dérivé organométallique similaire, que l'on traite ensuite par du N-méthylsuccinimide ou un composé analogue. Le groupe hydroxyle est protégé au cours de cette suite de réactions, par exemple, par benzylation. Dans chacun des cas précités, l'anhydride succinique ou le méthylsuccinimide peut être substitué par un groupe méthyle, de façon à engendrer les composés appropriés de formule 6 dans laquelle l'un des substituants R5 et R6 représente un groupe méthyle. Les composés de formule 6 dans laquelle R1 représente de l'hydrogène et R2 représente un groupe hydroxy peuvent se préparer selon le 'schéma réactionnel suivant: Les composés de formule 6 dans laquelle R1 représente de l'hydrogène et R2 représente du fluor, du chlore, du brome ou le radical méthyle, peuvent se préparer selon le schéma réactionnel suivant: Un autre procédé de production de composés de formule 6 est celui conformément auquel on traite un aldéhyde aromatique de formule 10 dans laquelle R2 représente, par exemple, du chlore, par du cyanure de sodium et de l'acrylonitrile et on hydrolyse le produit obtenu dans des conditions acides:: FORMULE 10 Lorsque R8 représente un groupement -COCH2R3, le phénol de formule 9 peut être traité par du formaldéhyde et une di-(alkyl inférieur)amine de façon à obtenir un composé de formule 11 dans laquelle R9 représente un groupe alkyle inférieur ou (R9)2 représente une chaine polyméthylénique qui forme un noyau hétérocyclique avec l'atome d'azote représenté. Les composés de formule 11 peuvent être alkylés de façon à obtenir les dérivés quaternaires correspondants. Les composés de formule 11 et les dérivés quaternaires corres pondants de peuvent être traités par un cyanure inorganique de façon a engendrer un nitrile de formule 12. Au cours de la mise en oeuvre de cesprocédéS on peut protéger le groupe phénol, par exemple, sous la forme d'acétate. FORMULE 11 FORMULE 12 Les composés de formule 6 peuvent aisément s'obte nir à partir de nitriles de formule 12, par exemple, par hydrolyse de ces derniers en amides ou acides carboxyliques correspondants. Les composés de formule 6 sont successivement trai tés par de l'épichlorhydrine ou de l'épibromhydrine, une amine de formule R4tTH2 et de l'hydrazine, de façon à obtenir 1 es phényldihydropyridazinones de formule 2. On peut aussi préparer les phényldihydropyridazinones de formule 2 en trai tant d'abord les composés de formule 6 de façon à obtenir les dihydropyridazinones de formule 13 et en traitant ensuite ces composés par de l'épichlorhydrine ou de l'épibromhydrine et ensuite par une amine de formule R4 NH2 comme représenté dans le schéma 3. Lors de la mise en oeuvre de ce dernier procédé, une alkylation du noyau dihydropyridazinone peut se produire. Il est également possible de réaliser une autre série de réactions, conformément à laquelle les divers grou pements réactifs présents dans les composés conformes à l'in- vention peuvent être introduits à des étapes différentes de celles illustrées dans le schéma 1. Cette autre série de réactions, illustrée par le schéma 4, paftdu composé de formule 13 où la double liaison supplémentaire est d'abord introduite en positions 4, 5 du noyau pyridazinone par déshydrogénation dans les conditions mentions plus haut comme convenant à la déshydrogénation des composés de formule 3. Le groupe phéno lique est ensuite protégé par un groupe protecteur convenable, comme un radical éthoxycarbonyle que l'on peut introduire en se servant de chloroformiate d'éthyle.Le substituant du type 3-oxo du noyau pyridazine est transformé en un groupe 3-hydrazino par traitement avec du chlorure de phosphoryle ou du pentasulfure de phosphore, élimination du groupe protégeant la fonction phénol et traitement du produit par de l'hydrazine ou un alcoolate ou phénate, puis par de l'hydrazine. Par exemple, le groupe éthoxycarbonyle protecteur peut être éliminé dans des conditions modérément alcalines. Le groupe hydrazinone est ensuite protégé en le faisant réagir sur un halogénure d'alcoxycarbonyle, une cétone ou un aldéhyde et la channe latérale du type b-alkylamino-2-hydroxy-1-propoxy est introduite par réactions successives sur de l'épichlorhydrine ou de l'épibromhydrine et une amine de formule R4NH2.L'élimination du groupe protecteur sur le groupe hydrazino (par exemple à l'aide d'un acide) engendre finalement les composés voulus de formule I. Dans toute la série de réactions décrites ci-dessus, le groupe hydrazino peut être introduit par réaction sur de l'hydrazine ou un dérivé convenablement protégé de cette dernière, comme du carbazatz de t-butyle ou une hydrazone. Comme on l'a mentionné plus haut, les composés de formule I sont des agents bloquant les nerfs ss-adrénergiques ainsi que des vasodilatateurs. Les agents bloquant les nerfs 3-adrénergiques conviennent pour le traitement de l'angine de poitrine, des arythmies cardiaques et de l'hypertension et des vasodilatateurs sont fréquemment utilisés pour le traitement de l'hypertension. il faut comprendre que les composés conformes à la présente invention qui présentent a la fois une activité vasodilatatrice et une activité de blocage des nerfs e-adrénergiques, telles qu'elles entrainent une chute de la pression sanguine sans provoquer de tachycardie chez l'homme, sont tout particulièrement intéressants.L'activité de blocage des nerfs P-adrénergiques des composés conformes à l'invention peut être démontrée par la réalisation d'un essai approprié sur des chats anesthésiés à l'aide de pentabarbitone sodique (Nembutal), à raison de 60 mg/kg par la voie intrapéritonéale. Chez des chats ainsi anesthésiés, des injections intraveineuses dtisoprénaline provoquent une tachycardie et une vasodilatation du membre postérieur. Ces effets de l'isoprénaline, qui dépendent de la dose et qui sont dus à une stimulation des nerfs ss-adréno- récepteurs, peuvent être réduits ou abolis par l'administration intraveineuse d'un agent de blocage des nerfs R-adrénergiques de formule I, à raison de 0,01 à 100 micromoles/kg. On peut réaliser deux tests pour l'évaluation de la vasodilatation. Selon le premier de ces tests, on mesure la chute de pression sanguine chez des rats d'une souche spontanément hypertendue, auxquels on a administré des composés conformes à l'invention par la voie souscutanée ou orale, en une concentration variant de 0,1 à 1000 micromoles/kg Pendant une période de 6 heures débutant 1 heure après l'administration du composé, on suit directement la pression sanguine et la fréquence cardiaque à l'aide d'un cathéter en polythène placé à demeure dans la carotide.Conformément au second test, on mesure directement la vasodilatation sous la forme d'une diminution de la résistance vasculaire des arrière-trains de rats anesthésiés ayant reçu une injection intra-artérielle ou intraveineuse d'un composé de formule I, à raison de 0,1 à 100 micromoles/kg. Pour l'utilisation thérapeutique, on administre normalement les composés pharmaceutiquement actifs conformes à l'invention sous la forme d'une composition pharmaceutique comprenant, à titre d'ingrédient actif ou à titre d'ingrédient actif essentiel, au moins un composé conforme à l'invention, sous la forme basique ou sous la forme d'un sel d'addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable et en association avec un excipient pharmaceutique approprié. Des sels d'addition de ce genre englobent ceux obtenus avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, acétique, citrique et maléique. L'excipient pharmaceutique utilisé peut être, par exemple, un solide ou un liquide. Comme exemples d'excipients solides, on peut citer le lactose71a la terra alba, le saccharose, le talc, la gélatine, la gélose, la pectine, la gomme d'acacia, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et analogues. Comme exemples de véhicules liquide, on peut citer le sirop, l'huile d'arachide , l'huile d'olive, l'eau et analogues. On peut utiliser de très diverses formes pharmaceutiques des composés selon l'invention. Ainsi, si l'on fait appel à un excipient solide, on peut présenter la préparation sous la forme de comprimés, l'introduire dans des capsules en gélatine dure sous la forme d'une poudre ou sous la forme de granu- les, ou bien encore, on peut la présenter sous la forme de pastilles ou de comprimés à sucer. La quantité d'excipient solide peut varier entre de larges limites mais fluctue, de préférence, d'environ 25 mg à environ 500 mg Si l'on utilise un véhicule liquide, la préparation peut se présenter sous la forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule en gélatine molle, d'un liquide injectable stérile, tel qu'introduit dans une ampoule, ou d'une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention se préparent selon des techniques classiques comprenant des procédés comme le mélange, la granulation, la compression et la dissolution des ingrédients, selon qu'il convient à la préparation voulue. L'ingrédient actif sera présent dans la composition en une quantité convenant pour engendrer une vasodilatation et un blocage des nerfs 8-adrénergiques. L'administration peut s'effectuer par la voie orale ou parentérale. De préférence, chaque dose unitaire contient ltin- grédient actif en une quantité variant d'environ 25 mg à environ 500 mg, plus avantageusement d'environ 50 mg à environ 250 mg. L'ingrédient actif est, de préférence, administré en doses égales de 1 à 3 fois par jour. La dose quotidienne varie de préférence d'environ 100 mg à environ 2 g. D'autres composés pharmaceutiquement actifs peuvent, dans certains cas, être incorporés aux compositions conformes à l'invention. On présentera avantageusement la composition sous la forme d'une dose unitaire convenant au mode d'administration souhaité, par exemple sous la forme d'un comprimé, d'une capsule ou d'une solution injectable. L'invention sera à présent illustrée à l'aide des exemples suivants qui ne là limitent cependant en aucune manière et dans lesquels toutes les températures sont indiquées en OC. EXEMPLE 1 Préparation de 3- 3-(2-hYdroxy-3-isoPropylaminopropoxy)phényl 7- 6-hydrazinopyridazine (i) On a chauffé un mélange de 6(3-hydroxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone finement pulvérisée (21,6 g, 0,11 mole), d'épichlorhydrine (90 ml, 1,1 mole) et de pipéridine (i ml) au bain de vapeur pendant 90 minutes.L'évaporation de la solution sous pression réduite a permis d'obtenir une huile que l'on a dissoute dans du dichlorométhane et agitée avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium (60 ml). On a lavé la phase organique avec de l'eau, on l'a séchée et évaporée sous pression réduite de façon à obtenir une huile visqueuse (27 g, 96 ,0). La purification sur une colonne de silice en procédant à l'élution avec du chloroforme, a permis d'obtenir de la 6-[3-(2,3-époxypropoxy)phényl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinone (16,5 g, 59 0) sous la forme d'une huile qui, par traitement avec de l'éther, a donné un solide blanc (13,7 g, 49 , P.F. 108-112 C). L'époxyde pur, recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther de pétrole (P.E. 60-800C) possédait un P.F. de 110-1120C. (trouvé: C, 63,96; H, 5,70; N, 11,43; M+, 246. C13H14N203 exige : C, 63,39; H, 5,73; N, 11,38 ; M, 246). (ii) On a chauffé un mélange agité de 6-[3-(2,3-époxypropoxy)- phényl]-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinone (10 g, 0,04 mole), de méthanol (100 ml), et d'isopropylamine (20,8 ml, 0,24 mole) au reflux pendant 90 minutes. L'évaporation de la solution sous blanc pression réduite a permis d'obtenir un solide/qui, par traite- ment avec de l'éther, a donné de la 6-g3-(2-hydroxy-3-isopro- pylaminopropoxy)phényl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone brute (11,7 g, 94 9', P.F. 137-1410C). L'hémisulfate, recristallisé dans un mélange d'éther et de méthanol aqueux, possédait un P.F. de 256-2580C. (trouvé: C, 53,88; H, 6,67; N, 11,63; S04 , 13,49; M+, 305. C16H23N3O3. 1/2 H2SO4 exige : C, 54,22; H, 6,83; N, 11,86; SO4, 13,55 ; M (base) 305). (iii) (a) On a chauffé un mélange agité de 6-[3-(2-hydroxy- 3-isopropylaminopropoxy)phényl]-4,5-dihydro-3(2H) pyridazinone (14,3 g, 0,047 mole) d'anhydride acéti que (75 ml) et de pyridine (15 gouttes), au bain marie, à 750C, pendant 1 heure, puis on l'a dilué a l'aide d'acide acétique glacial (75 ml). On a ensui te ajouté, goutte à goutte, du brome (8,24 g, 0,052 mo le) dans de l'acide acétique (30 ml), en l'espace d'1 heure et on e agité le mélange pendant 20 minutes supplémentaires à 750C.On a évaporé le mélange sous pression réduite et on a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle pour le laver ensuite avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau. L'évaporation de la solution séchée a permis d'obtenir une huile que l'on a purifiée sur une colonne de silice en pro cédant à l'élution avec des mélanges de chloroforme et de méthanol, de façon à obtenir de la 6-[3-(2- acétoxy-3-N-acétylisopropylaminopropoxy)phényl] 3(2H)-pyridazinone sous forme d'un verre (12,7 g, 70 %) (trouvé: 14+, 387; C20H25N305 exige : M, 387). (b) On a ajouté de la 6-[3-(2-hydroxy-3-isopropylamino- propoxy)phényl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone (2 g, 0,0065 mole) et du 3-nitrobenzènesulfonate de sodium (1,48 g, Q,0065 mole) à une solution d'hydroxy de de sodium (0,52 g, 0,013 mole) dans de l'eau (20 ml) et on a chauffé le mélange agité au reflux pendant 3 heures On a neutralisé la solution froide par de l'acide chlorhydrique et on y a ajouté un excès de carbonate de potassium. On a recueilli la 6-([3-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényl] 3(2H)-pyridazinone (1,7 g, 90 ,A, P.v. 1470C), on l'a lavée à l'eau et on l'a recristallisée dans de l'acétate d'éthyle.On a chauffé un mélange de 6-g5- hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényl]-3(2H)-pyri dazinone (1,0 g, 0,0033 mole) d'anhydride acétique (5 ml) et de pyridine (1 goutte), au bain de vapeur, pendant 1 heure. On a évaporé le mélange, on y a ajouté de méthanol aqueux et on a évaporé le mélange. On a lavé le résidu dans du dichlorométhane par de l'acide chlorhydrique dilué et' par de l'eau. L'évapo ration de la solution séchée a permis d'obtenir de la 6-[3-(2-acétoxy-3-N-acétylisopropylaminopropoxy) phényl]-3(2H)-pyridazinone sous la forme d'un verre. (iv) On a ajouté du pentasulfure de phosphore (15,5 g, 0,07 mole) à une solution agitée de 6- g5-acétoxy-3-N- acétylisopropylaminopropoxy)phényl]-3(2H)-pyridazi none (9 g, 0,023 mole) dans de la pyridine sèche (175 ml) et on a chauffé le mélange agité au reflux pendant 1 heure. On a dilué la solution avec un vo lume égal d'eau et on a provoqué la digestion du résidu obtenu après évaporation sous pression réduite, dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. On a lavé la solution organique avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'eau.L'évaporation de la solution séchée sous pression réduite a permis d'obtenir un produit brut (7,17 g, 74 %) que l'on a purifié sur une colonne de silice par élution avec des mélanges de chloroforme et de méthanol, de façon à obtenir de la 6-[3-(2-acétoxy- 3-N-thioacétylisopropylaminopropoxy)phényl]-3(2H)-pyri dazinethione (5,01 g, 51 *), sous la forme d'un verre jaune. (trouvé: M+, 419. C20H25N303S2 exige : M, 419). (v) On a ajouté de la 6-[3-(2-acétoxy-3-N-thioacéthyliso propylaminopropoxy)phényl]-3(2H)-pyridazinethione (5,01 g, 0,012 mole) à une solution agitée d'hydroxyde de sodium (2,88 g, 0,072 mole) dans un mélange de mé thanol (120 ml) et d'eau (60 ml) et on a chauffé le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 1,5 heure. On a dissous le résidu obtenu après évaporation sous pres sion réduite dans de l'eau et on a réglé le pH du mélan ge à 9 avec du carbonate de potassium de façon à obtenir une gomme qui cristallisa lentement. On a recueilli la 6-[3-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényl]-3-(2H) pyridazinethione (2,98 g, 118-1220C) et on l'a lavée avec de 11 eau. La recristallisation dans de 11 eau a permis d'obtenir la thione pure possédant un P.F. de 125-1270C. (trouvé: C, 60,10; H, 6,43; N, 13,13; , 319) C16H21N302S exige: C, 60,20; H, 6,63; N, 13,15 %, M, -319). (vi) On a chauffé un mélange agité de 6-[3-(2-hydroxy-3- isopropylaminopropoxy)-phényl~7-3- (2H)-pyridazinethione (1,27 g, 0,004 mole) et d'hydrazine hydratée (20 ml) au reflux, sous atmosphère d'azote, pendant 90 minutes. On a chassé l'excès d'hydrazine hydratée par évapora tion sous pression réduite de façon à obtenir de la 3-[3-(2-hydroxy-3-isopropylamino)phényl]-6-hydra zinopyridazine que l'on a isolée à partir d'un mélan ge d'éthanol et de méthanol aqueux, sous la forme du sulfate sel (1,57 g, 87 çi0, P.F. 202,5-204,50C) (trouvé: C, 45,81; H, 6,03; N, 16,56; S, 7,45 C16H23N5O2.H2SO4.1/4H2O exige:C, 45,76; H, 6,12; N, 16,68; S, 7,63 %) EXEMPLE 2 3-[3-(2-hydroxy-3-phényléthylaminopropoxy)phényl]-6-hydrazinopyridazine (i) On a ait réagir de la 6-f-3-(2,7-époxy)phényl 7-4,5- dihydro-3(2H)-pyridazinone sur de la phényléthyiamine, d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1(ii), de façon à obtenir de la 6-[3-(2-hydroxy-3-phénéthylamino- propoxy)phényl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone. (ii) On a soumis de la 6-[3-(2-hydroxy-3-phénéthylaminopro- poxy)phényl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone à une série de réactions analogues à celles décrites à l'exemple 1(iii(b) -vi) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 3 3-[3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-méthylphényl]-6-hydrazinopyridazine (i) On a traité une suspension agitée d'acide 3-(3-hydroxy-4 méthylbenzoyl)propionique (6,75 g, 0,032 mole) dans de l'eau (40 nl) par de l'hydrazine hydratée (2,4 ml, 0,048 mo le ) et on l'a chauffée au reflux pendant 1 heure. On a dilué le mélange par de l'eau (50 ml) et on l'a refroidi. On a recueilli le produit (6,56 g, 96 %, P.F. 215-2180C), on l'a lavé par de l'eau et on l'a cristallisé dans de l'éthanol de façon à obtenir de la 6-(3-hydroxy-4-méthyl phényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone pure, P.F. 216-2180C. (trouvé: C, 64,80; 11, 5,94; N, 15,52; M+, 204. C1nH12N202 exige : C, 64,69; H, 5,92; N, 13,72 %; M, 204). (ii) On a chauffé un mélange de 6-(3-hydroxy-4-méthylphényl) 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone pulvérulente (5,0 g, 0,024 mo le), d'épichlorhydrine (19,3 ml, 0,24 mole) et de pipéri dine (0,2 ml), au bain de vapeur, pendant 1 heure. L'éva poration de la solution sous pression réduite a permis d'ob tenir une huile que l'on a dissoute dans un petit volume de dichlorométhane et on a ensuite agité la solution ainsi obtenue avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium (15 ml). On a lavé la phase organique avec de l'eau, on l'a séchée et évaporée de façon à recueillir une huile dont la concentration sous pression réduite a donné un solide (6,2 g, 98 %).La trituration avec un mélange d'éthanol et d'éther a permis d'obtenir la 6-[3-(2,3- époxypropoxy) -4-méthylphényl 5-dihydro-3 (2H) -pyrida- zinone brute (4,81 g, 76 % P.F. 128-1320C). La purifica tion, soit par recristallisation dans de l'éthanol, soit dans du chloroforme sur de la silice, a permis d'ob tenir l'époxyde pur, P.F. 140-142,50C. (trouvé: C, 64,69; H, 6,26; N, 10,70; It, 260. C14H15N2O3 exige : C, 64,60; H, 6,20; N, 10,76 p; N, 260). (iii) On a chauffé un mélange agité de 6-[3-(2,3-époxypropoxy)- 4-méthylphényl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinone (3,3 g, 0,013 mole), de méthanol (33 ml) et de t-butylamine (8 ml, 0,076 mole), au reflux, pendant 75 minutes. L'évaporation de la solution sous pression réduite a engendré une gom me qui se solidifia lorsqu'elle fut traitée par de l'éther. On a purifié la 6-[3-(3-t-butylamino-2-hydroxy propoxy)-4-méthylphényl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone (4,27 g, 100 9, P.F. 153-158 C) sous la forme de son hémisulfate possédant un P,F. de 275-2770C (décomposition), après recristallisation dans de l'éthanol aqueux. (trouvé: C, 56,51; Ii, 7,35; N, 10,83; S04 , 12,84; N+, 333. C18H27N303.1/2 H2S04 exige: C, 56,55; H, 7,38; X, 10,98; S04 , 12,55 %; M (base), 333). (iv) On a chauffé un mélange agité de 6-[3-(3-t-butylamino- 2-hydroxypropoxy)-4-méthylphényl]-4,5-dihydro-3(2H) pyridazinone (15,05 g, 0,048 mole), d'anhydride acétique (160 ml) et de carbonate de potassium (17,91 g, 0,13 mole) dans un bain-marie à 750. On a poursuivi le chauffage pen dant 120 minutes, on a ajouté de l'acide acétique (160 ml) puis on a ajouté, goutte à goutte et en l'espace de 90 mi nutes, du brome (7,8 ,, 0,048 mole) dans de l'acide acé tique (160 ml) et on a chauffé le mélange pendant 20 minu tes supplémentaires.On a dissous le résidu obtenu après évaporation dans du dichlorométhane et on a lavé la so lution ainsi obtenue avec de l'eau. L'évaporation de la solution organique séchée a permis d'obtenir un verre que l'on a purifié sur une colonne de silice en procédant à l'élution avec des mélanges de chloroforme et de méthanol, de façon a' recueillir de la 6-L 3- ( 2-acétoxy-3-N-ac étyl- t-butylaminopropoxy)-4-méthylphényl~7-3 (2H)-pyridazinone (15,0 g, 75 ,, point de ramollissement: 157-160 ), obtenue sous la forme d'une mousse vitreuse par évaporation sous pression réduite. (v) On a traité de la 6-[3-(2-acétoxy-3-N-acétyl-t-butylamino- propoxy)-4-méthylphényl]-3(2H)-pyridazinone (14,6 g, 0,035 mole dans de la pyridine sèche (280 ml) par du pentasul fure de phosphore (20,8 g, 0,094 mole), d'une manière ana logue à celle décrite à l'exemple i (iv) de façon à obte nir de la 6-[3-(2-acétoxy-3-N-acéthyl-t-butylaminopropo- xy)-4-méthylphényl]-3(2H)-pyridazinethione que l'on a cristallisée dans du méthanol (10,5 g, 69 %; P.F. 1600). (vi) On a hydrolysé de la 6-[3-(2-acétoxy-3-N-acétyl-t-butylami- nopropoxy)-4-méthylphényl]-3(2H)-pyridazinethione (10,6 g, 0,024 mole) dans une solution dthydroxyde de sodium (1N, 94,7 ml) dans du méthanol (142 ml) d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 (iv), de façon à obtenir de la 6-[3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4- méthylphényl]-3(2H)-pyridazincthione que l'on a cristalli sée dans du 2-méthoxyéthanol (4,5 g, 52 %, P.F. 2180) (trouvé: C, 61,43; H, 7,21; N, 11,83; C18H25N3O2S.1/4H2O exige: C, 61,42; H, 7,30; X, 11,94 ;5). (vii) On a chauffé un mélange agité de 6-[3-(3-t-butylamino-2- hydroxypropoxy)-4-méthylphényl]-3(2H)-pyridazinethione (1,9 g, 0,00547 mole) et d'hydrazine hydratée (40 ml) au reflux, sous atmosphère d'azote, pendant 180 minutes. On a dilué le mélange refroidi par de l'eau (40 ml) et on l'a extrait par du dichlorométhane. On a lavé deux fois la couche organique avec de 11 eau (5 ml), puis on l'a traitée par de l'acide sulfurique (1N, 5,2 ml). Le traitement du résidu obtenu après évaporation de dichlo rométhane, par du méthanol, a donné de la 3-([3-(3-t- butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-méthylphényl]-6-hydrazino pyridazine (1,5 g, 79 %, P.F. 145-155 (d)). EXEMPLE 4 3-[3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-fluorophényl]-6hydrazinopyridazine (i) On a ajouté de l'acide 3-(4-fluorobenzoyl)propionique (250 g, 1,28 mole), par fractions, à de l'acide nitrique fumant agité (1000 ml), maintenu à -150C, puis on a agité le mélange pendant 30 minutes supplémentaires et on l'a finalement versé dans un mélange de glace et d'eau (3000 ml). On a recueilli le produit, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a recristallisé dans du propanol de façon à obtenir de l'acide 3-(4-fluoro-3-nitrobenzoyl)propionique (175 g, 56 %, P.F. 1360C). (trouvé: C, 49,98; H, 3,34; N, 5,69 C10H8FN05 exige: C, 49,80; H, 3,34; N, 5,81 %). (ii) On a chauffé un mélange agité d'acide 3-(4-fluoro-3-nitro- benzoyl)propionique, de cyclohexène, de palladium sur charbon de bois et d'éthanol, au reflux, pendant 18 heures. L'évaporation de la solution filtrée a permis d'obtenir de l'acide 3-(3-amino-4-fluorobenzoyl)propionique. (iii)On a soumis de l'acide 3-(3-amino-4-fluorobenzoyl)propioni que à une diazotation, en solution dans de l'acide sulfu rique, avec du nitrite de sodium et on a ajouté la solution de sel de diazonium, goutte à goutte, à de l'acide sulfuri que aqueux bouillant, de façon à obtenir de l'acide 3-(4-fluoro-3-hydroxybenzoyl)propionique. (iv) On a soumis de l'acide 3-(4-fluoro-3-hydroxybenzoyl)pro- pionique a une cyclisation avec de l'hydrazine hydratée, d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3(i) de façon à obtenir de la 6(4-fluoro-3-hydroxyphényl)-4,5 dihydro-3 (2H)-pyridazinone. (v) On a soumis de la 6-(4-fluoro-3-hydroxyphényl)-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinone a une série de réactions analogues à celle décrite dans les exemples 1 et 3 de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 5 3 - F3 - (3 -t-butylamino-2-hydroxvprooxy) -4-chlorophénvl 7-6hydrazinopyridazine (i) On a soumis de l'acide 3-(3-amino-4-chlorobenzoyl)propioni que a une diazotation en solution dans de l'acide sulfuri que, avec du nitrite de sodium et on a ajouté la solution de sel de diazonium, goutte à goutte, 9 de l'acide sulfu rique aqueux bouillant de façon à obtenir de l'acide 3-(4-chloro-3-hydroxybenzoyl)propionique. (ii) On a soumis de l'acide 3-(4-chloro-3-hydroxybenzoyl)-pro- pionique à une cyclisation avec de l'hydrate d'hydrazine, d'une manière analogue a celle décrite à exemple 3(i), de façon à obtenir de la 6-(4-chloro-3-hydroxyphényl)-4,5- dihydro-3(2H)-pyridazinone. (iii) On a soumis de la 6-(4-chloro-3-hydroxyphényl)-4,5-di- hydro-3(2H)-pyridazinone à une série de réactions similai res à celles décrites dans les exemples 1 et 3; de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 6 3-[4-bromo-3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phényl]-6hydrazinopyridazine (i) On a ajouté de l'acide 3-(4-bromobenzoyl)propionique, par fractions, à de l'acide nitrique fumant convenablement agité, à une température de -1 50C et on a agité le mélan ge ainsi obtenu pendant 30 minutes supplémentaires, puis on l'a versé dans un mélange de glace et d'eau, de façon à obtenir de l'acide 3-(4-bromo-3-nitrobenzoyl)propioni que. (ii) On a traité une solution dtacide 3-(4-bromo-3-nitrobenzoyl)- propionique dans de l'éthane par de la limaille de fer et de l'acide bromhydrique aqueux. Le résidu obtenu après évaporation sous pression réduite a été traité par de l'eau de façon à recueillir de l'acide 3-(-amino-4 bromobenzoyl)propionique. (iii) En soumettant de l'acide 3-(3-amino-4-bromobenzoyl)- propionique à une série de réactions analogues à celles décrites à l'exemple 5, on a pu préparer le composé indi qué dans le titre. EXEMPLE 7 3-[3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-nitrophényl]-6hydrazinopyridazine (i) On a ajouté de l'acide 3-(3-hydroxybenzoyl)propionique, par fractions, à de l'acide nitrique fumant convenable ment agité, à une température de -150C. On a agité le mélange ainsi obtenu pendant 10 minutes supplémentaires à froid, puis on l'a versé dans un mélange de glace et d'eau. On a trituré le produit brut par du méthanol de façon à obtenir de l'acide 3-(3-hydroxy-4-nitrobenzoyl) propionique qui, après recristallisation dans de l'eau, possédait un P.F. de 158-160,5 C (trouvé: C, 50,25; H, 3,75; N, 5,88; M+, 239 C10H9N06 exige : C, 50,21; H, 3,79; N, 5,86 %; M, 239). (ii) On a soumis de l'acide 3-(3-hydroxy-4-nitrobenzoyl)propio- nique à une cyclisation avec ure quantité équimolaire d'hydrazine hydratée, d'une manière analogue à celle dé crite à l'exemple 3(i), de façon à obtenir de la 6-(3 hydroxy-4-nitrophényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone. (iii) On a soumis de la 6-(3-hydroxy-4-nitrophényl)-4,5-dihydro 3(2H)-pyridazinone à une série de réactions similaires à celles décrites dans les exemples 1 et 3 de façon à obte nir le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 8 3-/4-amino-3- (3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phényl 7-6- hydrazinopyridazine (i) On a chauffé une solution de 6-[3-(3-t-butylamino-2- hydroxypropoxy)-4-nitrophényl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyri dazinone dans de l'éthanol, au reflux, avec du palladium sur charbon de bois et un excès de cyclohexène, pendant 18 heures. L'évaporation de la solution filtrée, sous pression réduite, a permis d'obtenir de la 6-L 4-amino- 3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phényl~7-4,5-dihyaro- 3 (2H)-pyridazinone. (ii) En soumettant de la 6-[4-amino-3-(3-t-butylamino-2-hydroxy- propoxy)phényl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyradazinone à une série de réactions semblables à celles décrites dans les exemples 1 et 3, on a pu préparer le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 9 3-/ 3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-cyanophényl 7-6 hydrazinopyridazine (i) On a réduit de l'acide 3-(3-hydroxy-4-nitrobenzoyl)pro- pionique dans une solution d'hydroxyde d'ammonium par du sulfate ferreux, de façon à obtenir de l'acide 3-(4-amino 3-hydroxybenzoyl)prorionique. (ii) On a soumis de l'acide 3-(4-amino-3-hydroxybenzoyl)propio- nique a une diazotation dans de l'avide chlorhydrique dilué avec du nitrite de sodium et on a traité la solu tion neutralisée par du cyanure cuivreux de façon à obte nir de l'acide 3-(4-cyano-3-hydroxybenzoyl)propionique. (iii) On a soumis de l'acide 3-(4-cyano-3-hydroxybenzoyl)-pro- pionique à une cyclisation avec de l'hydrazine hydratée, d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3(i), de façon à obtenir de la 6-(4-cyano-3-hydroxyphényl)-4,5- dihydro-3(2H)-pyridazinone. (iv) On a soumis de la 6-(4-cyano-3-hydroxyphényl)-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridainone à une série de réactions similaires a celles décrites dans les exemples 1 et 3, de façon à obte nir le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 10 3-[3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-hydroxyméthylphényl]6-hydrazinopyridazine (i) On a ajouté du paraformaldéhyde et du chlorure de zinc à une solution de 3-(3-hydroxybenzoyl)propionate de méthyle dans du chloroforme, à une température variant de -5 à 00. see On a fait passer de l'acide chlorhydrique/à travers la solution convenablement agitée jusqu'à ce que le point de saturation fût atteint et on a poursuivi l'agitation pen dant 1 heure supplémentaire à la température ambiante. On a ensuite versé le mélange réactionnel dans un mélange de glace et d'eau, on a extrait le produit à l'aide de di chlorométhane et on a lavé la couche organique avec de l'eau pour la sécher ensuite sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du dichlorométhane a donné un résidu hui leux dont on a obtenu le 3-(4-chlorométh.yl-5-hydroxy- benzoyl)propionate de méthyle par cristallisation dans de méthanol. (ii) On a chauffé un mélange de 3-(4-chlorométhyl-3-hydroxyben zoyl)-propionate de méthyle et une solution d'hydroxyde de potassium 3N, au reflux, pendant 4 heures, de façon à obtenir de l'acide 3-(3-hydroxy-4-hydroxyméthylbenzoyl) propionique. (iii) On a soumis de l'acide 3-(-hydroxy-4-hyaroxymthylbenzoyl)- propionique à une cyclisation avec de l'hydrazine hydra tée, d'une façon similaire à celle décrite à l'exemple 3(i) de façon à obtenir de la 6(3-hydroxy-4-hydroxyméthyl phényl ) -4, 5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone. (iv) On a soumis de la 6-(3-hydroxy-4-hydroxyméthylphényl) 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone à une suite de réactions analogues à celles décrites dans les exemples 1(iiib) et 3(ii, iii et v), de façon à obtenir de la 6-[3-(2- acétoxy-3-N-acétyl-t-butylamino ) -4-acétoxyméthylphényl~7- 3 (2H)-pyridazinethione (v) On a soumis de la 6-[3-(2-acétoxy-3-N-acétyl-t-butylamino)- 4-acétoxyméthylphényl]-3(2H0-pyridazinethione à une suite de réactions similaires à celles décrites dans l'exemple i(v et vi), de façon à obtenir de la 3-[3-(3-t-butylamino- 20hydroxypropoxy)-4-hydroxyméthylphényl]-6-hydrazino pyridazine que l'on a transformée en son sulfate. EXEMPLE 11 3-[2-hydroxy-3-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényl]-6hydrazinopyridazine (i) On a soumis de l'acide 3-(2,3-dihydroxybenzoyl)propioni que à une cyclisation avec de l'hydrazine hydratée, d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 3(i), de façon à obtenir de la 6-(2,3-dihydroxyphényl)-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinone. (ii) On a fait réagir de la 6-(2,3-dihydroxyphényl)-4,5 dihydro-3(2H)-pyridazinone sur de la 5-chlorométhyl-3 isopropyl-2-phényloxazolidine, en présence de méthylate de sodium, de façon à obtenir de la 6-[2-hydroxy-3-(3- isopropyl-2-phényl-5-oxazolidinylméthoxy)phényl]-4,5 dihydro-3 (2H)-pyridazinone. (iii) On a déshydrogéné de la 6-[2-hydroxy-3-(3-isopropyl-2- phényl-5-oxazolidinylméthoxy)phényl~7-4, 5-dihydro-3 (211) - pyridazinone par un procédé similaire à celui décrit à exemple 1(iiib) de façon à obtenir de la 6-g 2-hydro- xy-3-(3-isopropyl-2-phényl-5-oxazolidinylméthoxy)-phényl] 3(2H)-pyridazinone. (iv) On a chauffé le produit obtenu en (iii) ci-dessus au bain de vapeur, pendant 1 heure, avec une solution aqueuse à 10 % d'acide chlorhydrique, de façon à obtenir de la 6-/ 2-hydroxy-3-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- phényl~7-3(2H)-pyridazinone que l'on a acétylée avec de l'anhydride acétique contenant une trace de pyridine de façon à obtenir de la 6-[2-acétoxy-3-(2-acétoxy-3-N- acétylisopropylaminopropoxy)phényl]-3(2H)-pyridazinone. (v) On a soumis de la 6[2-acétoxy-3-(2-acétoxy-3-N-acétyliso- propylaminopropoxy)phényl]-3-(2H)-pyridazinone à une sé rie de réactions similaires à celles décrites à l'exemple 1(iv-vi) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 12 3-[3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-méthoxyphényl]-6hydrazinopyridazine. (i) On a ajouté, goutte E goutte, une solution de 2,3-diméthoxy- lithiobenzène dans du tétrahydrofuranne à une solution froide agitée de H-méthylsuccinimide dans du benzène. On a agité le mélange jusqu'au lendemain à la température ambian te, puis on l'a traité par une solution de chlorure d'am- monium, puis on a procédé à une extraction à l'aide de chloroforme. On a évaporé l'extrait lavé et séché jusqu'à un petit volume, de façon à obtenir un mélange des compo sés tautomères suivants: N-méthyl-3-(2,3-diméthoxybenzoyl)- propionamide et N-méthyl-2-(2,3-diméthoxyphényl)-2 hydroxy-5-pyrrolidinone. (ii) Gn a porté ce produit à l'ébullition avec de l'acide iodhydrique à 55 % et on a versé le mélange dans de l'eau de façon à obtenir de l'acide 3-(2,3-dihydroxybenzoyl)- propionique que l'on a estérifié avec de l'acide sulfuri que dans du méthanol de façon à obtenir du 3-(2,3 diméthoxybenzoylOpropionate de méthyle. (iii) On a traité du 3-(2,3-dihydroxybenzoyl)propionate de méthyle par de l'anhydride boroacétique dans de l'anhydri- de acétique, au bain de vapeur, pendant 20 minutes et on a ensuite versé le mélange dans de l'eau, puis on lla agité pendant 2 heures, de façon à obtenir du 3-(5-acétoxy- 2-hydroxybenzoyl)propionate de méthyle. (iv) On a porté un mélange agité de 3-(3-acétoxy-2-hydroxy- benzoyl)propionate de méthyle, de carbonate de potassium, d'iodure de méthyle et d'acétone sèche au reflux pendant 24 heures. L'évaporation de la solution filtrée a permis d'obtenir du 3-(3-acétoxy-2-méthoxybenzoyl)propionate de méthyle. (v) On a chauffé du 3-(3-acétoxy-2-méthoxybenzoyl)propionate de méthyle au bain de vapeur avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on a acidifié la solution ainsi obtenue avec de l'acide chlorhydrique, de façon à recueil lir de l'acide 3-(3-hydroxy-2-méthoxybenzoyl)propionique. (vi) On a soumis de l'acide 3-(3-hydroxy-2-méthoxybenzoyl)pro pionique à une cyclisation avec de l'hydrazine hydratée, d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 3(i), de façon à obtenir de la 6-(3-hydroxy-2-méthoxyphényl)- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone. (vii) On a soumis de la 6-(3-hydroxy-2-méthoxyphényl)-4,5-dihy- dro-3(2H)-pyridazinone à une série de réactions similai res à celles décrites dans les exemples 1 et 3, de façon obtenir le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 13 3-/ 3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-méthylphényl 7-6hydrazinopyridazine (i) On a ajouté de l'acide 3-(5-t-butyl-2-méthylbenzoyl)pro- pionique, par fractions, a un mélange convenablement agité d'acide nitrique fumant et d'acide sulfurique à une température de -150C. Après l'addition, on a agité le mélange pendant 10 minutes supplémentaires, puis on l'a versé dans un mélange de glace etd'eau. On a recueilli l'acide 3-(5-t-butyl-2-méthyl-3-nitrobenzoyl)propionique brut et on l'a lavé avec de l'eau. (ii) On a agité le produit obtenu en (i) ci-dessus avec du chlorure d'aluminium, dans un excès de benzène, jusqu'à ce que la transaîkylation fût achevée. On a hydrolysé le produit avec un mélange de glace et d'acide chlorhydrique et on a purifié le produit acide de façon à obtenir de l'acide 3-(2-méthyl-3-nitrobenzoyl)propionique. (iii) On a réduit de l'acide 3-(2-méthyl-3-nitrobenzoyl)propio- nique dans une solution d'hydroxyde d'ammonium avec du sulfate ferreux, de façon à obtenir de l'acide 3-(3-amino 2-méthylbenzoyl)propionique. (iv) On a soumis de l'acide 3-(3-amino-2-méthylbenzoyl)propio- nique à une diazotation dans une solution d'acide sulfu rique, avec du nitrite de sodium et on a ajouté la solu tion de sel de diazonium, goutte à goutte, à une solution aqueuse d'acide sulfurique bouillante, de façon à obtenir de l'acide 3-(3-hydroxy-2-méthylbenzoyl)propionique. (v) On a soumis de l'acide 3-(3-hydroxy-2-méthylbenzoyl)- propionique a une cyclisation avec de l'hydrazine hydra tée, d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3(i), de façon à obtenir de la 6(3-hydroxy-2-méthyl- phényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone. (vi) En soumettant de la 6-(3-hydroxy-2-méthylphényl)-4,5- dihydro-3(2H)-pyridazinone à une série de réactions simi laircs à celles décrites dans les exemples 1 et 3, on a pu préparer le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 14 3- rd-(3-t-butYlamino-2-hydroxypropoxy)-2-chlorophényl 7-6hydrazinopyridazine (i) On a ajouté, goutte à goutte, une solution d'acrylonitrile redistillé (20 g, 0,375 mole) dans du diméthylformamide (100 ml), à une solution agitée de 3-acétoxy-2-chloro benzaldéhyde (99,2 g, 0,5 mole) et de cyanure de sodium (12,25 g, 0,25 mole) dans du diméthylformamide (250 ml) à 35 C, pendant 30 minutes. On a agité le mélange à 350C pendant 4 heures, puis on l'a versé dans deux fois son propre volume d'eau et on a extrait le mélange à l'aide de chloroforme. On a évaporé l'extrait lavé et séché de façon à recueillir du 3-(3-acétoxy-2-chlorobenzoyl)- propionitrile. (ii) On a soumis du 3-(3-acétoxy-2-chlorobenzoyl)propionitrile a une hydrolyse acide de façon à obtenir de acide 3-(2-chloro-3-hydroxybenzoyl)propionique. (iii) On a soumis de l'acide 3-(2-chloro-3-hydroxybenzoyl)-pro pionique à une cyclisation avec de l'hydrazine hydratée, d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 5(i), de façon à obtenir de la 6-(2-chloro-3-hydroxyphényl) 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone. (iv) En soumettant de la 6-(2-chloro-3-hydroxyphényl)-4,5- dihydro-3(2H)-pyridazinone a une série de réactions simi laires à celles décrites dans les exemples 1 et 3, on a pu préparer le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 15 3-r3- (2-hydroxy-3-isopronylamino )phényl 7-4-méthyl-6-hydrazino- pyridazine (i) On a traité du 3-acétoxybenzaldéhyde par du cyanure de sodium et du crotononitrile dans du diméthylformamide, d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 14(i), de façon à obtenir du 3-(3-acétoxybenzoyl)butyronitrile. (ii) On a soumis du 3-(3-acétoxybenzoyl)butyronitrile a une série de réactions similaires à celles décrites à l'exem ple 14(ii et iii) de façon à obtenir de la 6-(3-hydroxy- phényl)-4,5-dihydro-5-méthyl-3(2H)pyridazinone. (iii) On a soumis de la 6-(3-hydroxyphényl)-4,5-dihydro-5 méthyl-3(2H)pyridazinone à une série de réactions simi laires à celles décrites à l'exemple 1, de façon à obtenir de la 3-[3-(2-hydroxy-3-isopropylamino)-phényl]-4 méthyl-6-hydrazinopyridazine. EXEMPLE 16 ingrédients Quantités 3-/-3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)- 4-méthylphényl]-6-hydrazinopyridazine, hémisulfate 75 mg saccharose 40 mg amidon 15 mg talc 3 mg acide stéarique 1 mg Les ingrédients sont tamisés, mélangés et introduits dans une capsule en gélatine dure. EXEMPLE 17 Ingrédients Quantités 3-[3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)4-méthylphényl]-6-hydrazino-pyridazine, hémisulfate 100 mg lactose 50 m Les ingrédients sont tamisés,-mélangés et introduits dans une capsule en gélatine dure. SCHEMA 1 SCHEMA 2 (X représente du chlore ou du brome) SCHEMA 3 (X représente du chlore ou du brome) SCHEMA 4 (X représente Cl du Br) REVENDICATIONS 1.- Composés répondant à la formule de structure générale suivante: dans laquelle l'un des symboles R1 et R2 représente de l'hydrogène, cependant que l'autre représente de l'hydrogène, du fluor, du chlore, du brome, un groupe méthyle, hydroxy, méthoxy, hydroxyméthyle, cyano, nitro ou amino; R représente de l'hydrogène ou le groupe méthyle; et R4 représente un groupe isopropyle, butyle tertiaire ou phényléthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2.- Composes suivant la revendication 1, caractérisés en ce que l'un des symboles R1 et R2 représente de l'hydrogène, cependant que l'autre représente de l'hydrogène, du fluor, du chlore, un groupe méthyle, hydroxy, méthoxy ou cyano. 7.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que R2 représente de l'hydrogène et R1 représente du fluor, un groupe méthyle, méthoxy ou cyano. 4.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que R représente de l'hydrogène et R2 représente du fluor, du chlore ou le groupe cyano. 5.- Composés suivant l'une quelconque des reven dications 1 à 4, caractérisés en ce que R4 représente un groupe isopropyle ou butyle tertiaire. 6.- 3-[3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phéyl]6-hydrazinopyridazine. 7.- 3-[3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-méthyl phényl 7-6-hydrazinopyridazine. 8.- 3-[3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-cyano phényl 7-6-hydrazinopyridazine. 9.- 3-[3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-fluorophényl]-6-hydrazinopyridazine. 10.- Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisés en ce qu'ils se présentent en configuration S absolue. 11.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce quelles contiennent au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, en combinaison avec un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 12.- Procédé de production d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule: dans laquelle R1, R2, R3 possèdent les significations indiquées dans la revendication 1, R10 représente un groupement OH -CH26HCH2NHR4 (R4étant tel que défini dans la revendication 1), de l'hydrogène ou un groupe protégeant la fonction phénolique, tel qu'un groupe éthoxycarbonyle, et Z représente du chlore, un groupe mercapto, alcoxy ou phénoxy; par de l'hydrazine ou un de ses dérivés protégés, comme le carbazate de t-butyle ou une hydrazone. 13.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que R10 représente le groupement 14.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce due Z représente un radical mercapto. 15.- Composés suivant la revendication 1, obtenus par mise en oeuvre du procédé suivant l'une quelconque des revendications 11 à 14.