Brevet FR2338268A1 — publié le 19770812

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'oxazolidinone, un procédé pour leur préparation, et leur application à la synthèse de composés connus du type aryloxypropanolamine. Les dérivés dwoxazolidinone suivant l'invention peuvent être représentés par la formule générale (I) suivante: dans laquelle Ar représente un groupe aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitués, et R r e p r é s e n t e un groupe alkyle linéaire ou ramifié tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, t-butyle, n-butyle, néo-pentyle, etc.., ou un groupe cycloalkyle, notamment cyclopentyle ou cyclohexyle. Comme groupe aryle, Ar peut être notamment un groupe phényle, 1- ou 2-naphtyle, tétrahydronaphtyle, ou tolyle, éventuellement substitué par un groupealkyle, hydroxy, alcoxy, nitro, amino, trifluorométhyle, ou un atome d'halogene. Ar peut également représenter un groupehétérocyclique, dérivé par exemple de 1' indane, du benzodioxanne, du benzofuranne, du xanthène, du pyrazole, de la pyridine, etc.. L'invention concerne plus -particulièrement les composés de formule (I) où Ar représente un groupe t-naphtyle, et R un groupe alkyle inférieur tel que éthyle, n-propyle, isopropyle, ou n-butyle. Les composés de formule générale (I) peuvent entre préparés en une seule étape par réaction d'un carbamate sur un aryloxy-3 époxy-1, 2 propane, en présence d'un hydrure de métal alcalin dans un solvant organique approprié, selon le schéma réactionnel suivant: Dans ces formules, Ar et R gardent les significations indiquées précédemment dans la formule (I), R1 est un groupe alkyle, tel que éthyle, propyle, t-butyle, un groupe aryle tel que phényle ou tolyle, ou un groupe aralkyle tel que benzyle, et M représente un métal alcalin. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique approprié tel que diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, tétrahydrofuranne, dioxanne, etc.. La réaction effectue avec un bon rendement, à température ambiante, sans qu'il soit nécessaire de chauffer le mélange réactionnel, de préférence en atmosphère inerte, par exemple en opérant sous azote. Il convient d'observer que divers travaux ont été effectués en vue de former des dérivés d'oxazolidinone par réaction de cyclisation. Iwakura et al. (J.Org.Chem.vol 29 p.379 (1964)) ont montré qu'on pouvait obtenir une oxazolidinone par réaction d'un éther de phényle et de glycidyle avec un uréthane dont l'atome d'azote porte comme substituant un groupe phényle ou p-nitro-phényle. Par contre, selon ces auteurs, lorsque le substituant sur l'atome d'azote de l'uréthanne est un groupe alkyle aucune réaction n'apparaît et il est par conséquent impossible d'obtenir par un tel procédé une oxazolidinone N-alkyl-substituée. Le procédé suivant l'invention résout donc ce problème de façon simple et inattendue en permettant d'obtenir directement en une seule étape une oxazolidinone dont l'azote porte comme substituant un groupe alkyle. I1 devient alors possible, conformément à l'invention, d'utiliser cette oxazolidinone pour former directement une aryloxypropanolamine N-substituée comme indiqué ci-après. Le composé de départ, de formule générale Il, c'est-à-dire 1 ' aryloxy-3 époxy-1,2 propane, est un composé connu décrit notamment dans Fourneau et al B.Soc.Chim.43 p.457 Il peut être obtenu par exemple à partir d'un hydrocarbure hydroxyle tel que le phénol, le 1- ou le 2-naphtol, par réaction avec le chloro-3 époxy-1,2 propane, en présence d'un alcoolate alcalin dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, suivant le schéma réactionnel ci-dessous:: Les composés de formule générale (I) suivant l'invention s'appliquent plus particulièrement à la synthèse de composés connus de la série des aryloxypropanolamines de formule générale (VI)t dans laquelle Ar et R conservent les définitions indiquées pour la formule générale (I), et R et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, ou un groupe acyle, notamment un groupe acétyle. Les composés de formule (VI) sont connus pour leurs propriétés thérapeutiques, en particulier leur activité de blocage des récepteurs P-adrénergiques. Un procédé de préparation des composés de formule(VI) dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène, est décrit notamment dans le brevet britannique ne994.918, ainsi que dans Ing et Ormerod, J.Pharmacy and Pharmacology, vol .4, p.21 (1952), par réaction de leépoxy-1,2 aryloxy-3 propane avec l'amine appropriée. Ce procédé présente l'inconvénient de requérir un excès d'amine dont la récupération est difficile, ou la réaction s'accompagne de formation de sousproduits, qui réduisent le rendement et gênent l'application industrielle du procédé. Conformément à la présente invention il est possible de préparer les aryloxypropanolamines de formule (VI) de façon simple, en une seule étape et avec un bon rendement, à partir des dérivés d'oxazolidinone de formule générale (I), par réaction d'ouverture du cycle oxazolidinone en milieu alcalin. La réaction s'effectue avantageusement en dissolvant le composé de formule (I) dans un alcool tel que l'éthanol ou le propanol en présence d'un alcali, par exemple la potasse, la soude ou l'ammoniaque, et en portant cette solution à reflux sous atmosphère d'azote. Le composé de formule (VI) est extrait du mélange réactionnel par les techniques usuelles. La réaction est pratiquement totale et permet de procurer les aryloxypropanolamines de formule (VI) à partir des dérivés d'oxazolidinone de formule (I) avec un rendement de l'ordre de 90%. Les composés de formule (VI) dans laquelle R' et R" représentent un groupe acyle peuvent être obtenus simplement à partir des composés de formule (VI) dans laquelle R' et R" sont un atome d'hydrogène, par réaction avec un anhydride d'acide, tel que l'anhydride acétique, dans un solvant organique approprié, à température ambiante. Les exemples suivants illustrent l'inventions sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 (1-npahtyloxvméthyl ) -5 isopropyl-3 oxazolidinone-2 On met en solution 1,93g de N-isopropyl O-benzyl carbamate dans 10ml de diméthylformamide. On laisse sous agitation et sous atmosphère d'azote pendant 15 minutes. On ajoute ensuite, par petites fractions, 480mg d'hydrure de sodium à 55%, en suspension dans l'huile et lavé deux fois par de l'hexane. On laisse réagir à température ambiante jusqu'à la fin du dégagement d'hydrogène. On ajoute en 30 minutes 2g de 1-naphtyloxy-3 époxy-1, 2 propane en solution dans lOml de diméthylformamide. On agite sous atmosphère d'azote et à température ambiante pendant 24 heures, puis on hydrolyse par quelques ml de solution saturée de chlorure de sodium, avant de noyer par de l'eau. On extrait quatre fois par 50ml de mélange benzène/éther et on lave par une solution saturée de carbonate de sodium, puis par de l'eau; on sèche et on distille à sec. La cristallisation du résidu huileux brun (3,49g) dans de l'éther permet d'obtenir 1,4g de cristaux purs de (1-naphtyl- oxyméthyl)-5 isopropyl-3 oxazolidinone-2. Point de fusion FO(Kofler) = 127-1280C Spectre IR (nujol) = 1730, 1593 et 1578 cm-l Spectre de RMN (CDCD13) = 15 (6 H.,d,J=7)3,54(2 H,2d, Jlw15 J2=3) 3,8 à 4,5(1 H) 4,17(2H, d,J=4),4,80(1H), 6,6 à 8,3 (7H)ppm CCM: Silice MERCK G, CH2Cl2/ MeOH (99/1),Rf = 0,42 EXEMPLE 2 (l-napheyloxyméthyl)-5 isopropyl-3 oxazolidinone-2 On opère comme dans l'exemple 1 en mettant en solution 1,6g de N-isopropyl O-t-butyl carbamate dans lOml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 15 minutes sous atmosphère d'azote on ajoute progressivement 800mg d'hydrure de potassium, en suspension dans l'huile, préalablement lavé à 1' hexane. Quand le dégagement d'hydrogène est terminé, on ajoute progressivement 2g de 1-naphtyloxy-3 époxy-1,2-propane, en solution dans lOml de tétrahydrofuranne. On maintient sous agitation à température ambiante, sous atmosphère d'azote, pendant 24 heures, puis on-hydrolyse par quelques ml de solution saturée de chlorure de sodium avant de noyer par de l'eau. On extrait, on lave et on distille à sec selon le procédé décrit dans l'exemple 1, et après cristallisation du résidu huileux dans l'éther, on obtient 1,7g de cristaux de (1-naphtyloxyméthyl ) -5 isopropyl-3 oxazolidinone-2 (Rendt: 60%) présentant les mêmes caractéristiques que celles indiquées dans l'exemple 1. EXEMPLE 3 Isopropyl amino-1 (1-naphtvloxv) -3 propanol-2 On porte à reflux, sous atmosphère d'azote, une solution de 570mg dwoxazolidinone obtenue comme indiqué dans l'exemple 1 et de 25 ml de potasse N dans du n-propanol à 80% pendant 20 heures. On distille le milieu à sec et on reprend le résidu par 50 ml d'acide chlorhydrique N. On extrait deux fois par de l'éther. On lave les phases éthéréés par 25 ml d'acide chlorhydrique N, et on ré-extrait les phases acides par le mélange chloroforme-méthanol (9-1) jusqu'à épuisement. On lave les phases chloroformiques par une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche et on les distille à sec. Le résidu cristallin (56Omg) est constitué de chlorhydrate d' isopropylamino-1 (1-naphtyloxy)-3 propanol-2 (Rendtbrut@92,5%). La cristallisation dans le n-propanol permet dtobtenir 400mg de cristaux purs identiques au chlorhydrate d'isopropyl atmino-1 (1-naphtyloxy)-3 propanol-2 décrit dans la littérature, (Rendt = 68%). Point de fusion F" (Kofler) = 1630C La libération de la base par extraction par l'éther en milieu alcalin suivie de cristallisation dans le cyclohexane permet d'obtenir des cristaux de caractéristiques physiques identiques à ceux de l'isopropylamino-1 (1-naphtyloxy)-3 propanol-2 décrit dans la littérature. Point de fusion F (Kofler) = 93-940C Spectre IR(Nujol= = 3250,3040,1625,1590,1578,781 et 760 cm-l Spectre de RMN(CDCl3) =5= 1,06(6H,d,J=6) 2,94(3H) 4,07(OH+NH) 4,13(2H) 4,22(1H) 6,6 à 8,3(7H3 ppm CCM: CHOC13 - NHEt2 , 90 - 10 , Rf = 0,44 EXEMPLE 4 n-butylamino-I (1-naphtvloxy)-3 propanol-2 On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant une solution de 10 ml de diméthylsulfoxyde contenant 1,7g de N-n-butyl O-t-butyl carbamate, à laquelle on ajoute progressivement 490 mg d'hydrure de sodium en suspension dans l'huile.On ajoute ensuite progressivement 2g de 1-naphtyloxy-3 époxy-1,2 propane en solution dans lOml de diméthylsulfoxyde. Lorsque la réaction est terminée on hydrolyse et on extrait la (1-naphtyloxyméthyl)-S n-butyl-3 oxazolidinone-2 que l'on dissout ensuite dans une solution de 25ml de potasse N dans du n-propanol à 80%. On porte à reflux sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. On extrait à l'éther, on lave à l'acide chlorhydrique et on ré-extrait comme indiqué à l'exemple 3 pour obtenir 1,7g de chlorhydrate de n-butylamino-1 (1-naphtyloxy)-3 propanol-2 (Rendement global de la réaction: 58%). Point de fusion F (Kofler) = 1610C Par extraction à l'éther en milieu alcalin, puis cristallisation dans le cyclohexane, on libère la base sous forme de cristaux de point de fusion F (Kofler) = 81"C EXEMPLE 5 N-isopropyl N'-acétylamino-1 acétoxv-2 (1-nahtyloxy)-3 propane On laisse 47mg dwisopropylamino-1 (1-naphtyloxy)-3 propanol-2, obtenu comme indiqué dans l'exemple 3, en solution dans îOml de pyridine et 0,5 ml d'anhydride acétique pendant 1 heure à température ordinaire. Le milieu est noyé dans liteau glacée puis acidifié par de l'acide chlorhydrique. On extrait trois fois par de l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques par de l'acide chlorhydrique N, par de l'eau, par une solution de carbonate de sodium et enfin par de l'eau. On sèche et distille à sec, puis on cristallise le résidu (62mg) dans l'éther di-isopropylique; 44mg de cristaux sont obtenus dont les caractéristiques physiques sont indiquées ci-dessous. Point de fusion Fe(Kofler) = 1050C Spectre IR (Nujol) = 3060, 1735, 1628, 1594, 1579, 1509 697 et 678 cm-1 Spectre de RMN (CDCl3) = ci = 1,20 (6H) 2,1O(6H) 3,2 à 4,3(3H) 4,27 (2H) 5,53(IH) 6,6à 8,3 (7H) CCM: CH2Cl2 - MeOH, 96 - 4, Rf = 0,73 REVENDICATIONS 1. Dérivés d'oxazolidinone de formule générale: dans laquelle Ar représente un groupe aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué, et R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ou un groupe cycloalkyle. 2. Dérivés d'oxazolidinone selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ar représente un groupe naphtyle. 3. Dérivés d'oxazolidinone selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que R représente un groupe éthyle, n-propyle, isopropyle, ou n-butyle. 4. La (1-naphtyloxyméthyl)-5 isopropyl-3 oxazolidinone-2 5. La .(1-naphtyloxyméthyl)-5 n-butyl-3 oxazolidinone-2. 6. Procédé de préparation des dérivés d'oxazolidinone selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'on fait réagir un aryloxy-3 époxy-1,2 propane de formule (II): dans laquelle Ar représente un groupe aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué, avec un carbamate de formule III: R1O - CO - NHR (III) dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ou un groupe cycloalkyle, et R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, en présence d'un hydrure de métal alcalin. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la réaction s'effectue dans un solvant choisi parmi: le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'hydrure de métal alcalin est l'hydrure de sodium ou l'hydrure de potassium. 9. Dérivés d'oxazolidinone selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce qu'ils sont appliqués à la synthèse d'aryloxypropanolamines de formule VIt dans laquelle Ar et R ont la même signification que dans la formule (I), R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogènes un groupe alkyle ou un groupe acyle, par traitement en milieu alcalin. 10. Dérivés selon la revendication 9, caractérisés en ce qu'ils sont traités à reflux en présence d'un alcali en solution alcoolique.