Brevet FR2350101A1 — publié le 19771202

La présente invention a pour objet de nouvelles guanidines cyclisées ré pondant . la formule générale (I) et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, ainsi que le procédé de préparation de ces composés et les medicaments qui en renferment. Dans cette formule X représente un chainon choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle, phényl-méthylène, p-fluorophényl-méthylène et isopropyl-cyano -méthylène, et R représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, deux radicaux méthoxy, trois radicaux méthoxy ou un radical méthylene-dioxy, R étant différent de H lorsque X représente un charnon méthylénique, Les composés de l'invention sont des médicaments utilisables, notamment dans le domaine cardiovasculaire. On peut les préparer par application de méthodes connues et, en particulier, selon le schéma réactionnel suivant Dans les formules ci-dessus, Y représente un atome d'halogène, par exemple le chlore, et X et R possèdent les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction est avantageusement effectuée par.chauffage à la température du reflux d'un solvant polaire, tel un alcool, par exemple l'alcool isoamylique, d'un mélange de quantités approximativement stoechiométriques des deux réactifs. On peut utiliser cependant un léger excès (jusqu'è 15 %) de lthalogéno-2 quinazoline substituée et, dans certains cas, on peut ajouter une trace d'iodure de sodium comme catalyseur. Le temps de chauffage dure de 2 10 heures, en général de 2 h 1/2 à 7 h, selon les composés en présence. Les exemples non limitatifs ci-après feront comprendre le mode de réalisation de l'invention. Exemple I Amino-4 diméthoxy-6, 7knéthylènedioxy-3, 4 benzoyl)-4 pipériding -2 quinazoline et son chlorhydrate. [(L) X CO ; R = méthylènedioxy-3, 4 ; numéro de code SLD 2583 On porte au reflux pendant 5 heures un mélange de 0,950 g (0,004 mole) de méthylènedioxy-3, 4 phényl pipéridyl-(4) cétone, de 0,950 g (0,004 mole) d'amino-4 chloro-2 diméthoxy-6, 7 quinazoline et de 50 ml d'alcool isoamylique. I1 se forme un précipité que l'on essore a 300. Ce précipité est recristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène, de méthanol et d'isopropanol. On le lave ensuite avec de l'éther et on le sèche a 80 sous pression réduite. Si nécessaire, on recristallise une seconde fois de la même manière. On recueille ainsi 1,1 g (rendement 58 %) du chlorhydrate d'amino-4 diméthoxy-6, 7 [(méthylène-dioxy-3, 4 benzoyl)-4 pipéridinoj -2 quinazoline qui fond a plus de 2700 C. -Les spectres infra-rouge et de R M N ont confirmé la structure de ce composé. Analyse Calculé % C = 57,66 H 5 5,39 N = 11,69 Cl = 7,39 (avec 1,28 7 d'eau) Trouvé % 57,56 5,38 11,55 7,24 57,70 5,28 11,47 7,20 Exemple 2 Amino-4 diméthoxy-6, 7 [ (&alpha;-hydroxy-benzyl)-4 plpéridino]-2 quinazo- line et son chlorhydrate L(I) ; X e CH OH ; R = H ; numéro de code SLD 269] On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 4,8 g (0,02 mole) d'amino-4 chloro-2 diméthoxy-6, 7 quinazoline, de 4,4 g (0,022 mole) de phényl pipéridyl-(4) carbinol et de 70 ml d'alcool isoamylique.On essore à 300 le précipité qui s'est formé; on le lave avec de l'isopropanol et on le sèche å 1100. On recueille ainsi 8,1 g (rendement 94 :) du chlorhydrate d'amino-4 diméthoxy-6, 7 [(&alpha;-hydroxybenzyl)-4 pipéridinol -2 quinazoline qui, après recristallisation dans ltéthanol, fond a 2300 C. Les spectres infra-rouge et de R M N ont confirmé la structure de ce composé. Analyse Calculé % C = 61,00 H = 6,32 N = 12,93 C1 - 8,18 (avec 0,5 % d'eau) Trouvé % 60,63 6,34 12,90 8,02 60,63 6,28 13,00 7,94 Exemple 3 Amno-4 diméthoxy-6, 7 [diphénylméthyl-4 pipéridinoj -2 quinazoline et son chlorhydrate [(I) ; R = H ; numéro de code SLD 3067 On chauffe à reflux, pendant 2 h 30, un mélange de 6,0 g (0,025 mole) de chloro-2 amino-4 diméthoxy-6, 7 quinazoline, de 7,0 g (0,028 mole) de diphénylméthyl-4 pipéridine et de 80 ml d'alcool isoamylique. On filtre à 300 le précipité cristallin qui s'est formé; on le lave avec de l'isopropanol, puis avec de l'éther et on le sèche à 1000 sous pression réduite. On recueille ainsi 10,2 g (rdt 83,1 %) du chlorhydrate d'amino-4 dimétho- xy-6, 7 (diphénylméthyl-4 pipéridino) -2 quinazoline qui fond à plus de 270 C. Analyse Calculé % C = 68,49 H = 6,36 N = 11,40 Cl = 7,22 Trouvé % 68,30 6,40 11,30 7,02 68,35 6,43 11,44 7,09 La base est préparée en traitant le chlorhydrate ci-dessus par le carbonate acide de sodium en milieu chîcroformique. Cette base, recristallisée dans un mélange de chloroforme et d'éther diisopropylique, fond à 2380 C. Les spectres infra-rouge et de R M N ont confirmé la structure du composé. Exemples 4 à 11 Par des méthodes très voisines de celles décrites dans les exemples 1 à 3, on a obtenu une série de composés répondant à la formule générale (I). Dans tous les cas, les analyses, les spectres IR et de R N N ont confirmé les structures. Le tableau I rassemble les principaux composés préparés et donne leurs caractéristiques. Tableau I Exemple Numéro X R Points de fusion n0 de code ( C) 4 SLD-200 -CH OH- - méthylènedioxy- Chlorhydrate 232 3, 4 Base 158 ,oe(CH3)2 5 SLD-232 -C - tri-OCH -2,3,4 Chlorhydrate 5 250 3 C-N Exemple Numéro X R Points de fusion nO de code ( C) ,CH (CH ) 6 SLD-237 -C di-OCHg C = N C=N 7 SLD-257 -CH2- méthylanedioxy- Chlorhydrate 262 3,4 8 SLD-259 F 4 -CH- F-4 Chlorhydrate = > 270 9 SLD-260 -CH OH- F-4 Chlorhydrate 244 10 SLD-261 -CH OH- di-OCH3 -3,4 Chlorhydrate 270 11 SLD-305 -CO- H Chlorhydrate :, 270 Base 182 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont révélé leurs intéressantes propriétés antihypertensives. Toxicité aigus Les essais ont porté sur des souris CD 1 pesant en moyenne 20 g. Les composés ont été administrés par voie orale et la dose létale 50 Z (DL 50) a été calculée graphiquement. Les composés de l'invention se sont révélés peu toxiques. Les DL 50 sont supérieures à 500 mg/kg pour la majorité des produits. Action antihypertensive On a réalisé les expériences sur des rats mâles spontanément hypertendus (souche Okamoto), âgés d'au moins 14 semaines. ta pression systolique a été mesurée selon la technique décrite par Gérold et Tschirky (Arzneim .- Forsch, 1968, 18, 1285). Les composés ont été administrés par voie orale à la dose de 1 ou de 10 mg/kg. Le tableau II rassemble les résultats obtenus qui sont exprimés en variation pour cent de la pression initiale (formule A) , 2 heures, 4 heures, 24 heures 30heures8 heures et 72 heures après l'administration du composé (I). Un astérisque indique que la réponse est significative (PL0,05) dans le t-test des séries apariées ou non. Pression sanguine au temps 0 - Pression sanguine au temps 2, 4, 24, 30, 48 ou 72 h) (A) Varistion % = (----------------------------------------------------- X 100 Pression sanguine au temps 0 Tableau Il Varistion % de la pression sanguine au Temps Composé Dose Nombre après administration mg/k d'ani 2 h 4 h 24 h 30 h 48 h 72 h maux SLD-232 10 5 -20 * -21 x SLD-257 10 5 -22* -23* -25* -26* -18* 0 SLD-258 10 5 -30* -32* -37* -32* -27* -22 SLD-259 1 5 -23* -17* 0 10 9 -32 * -28 & -29 F -24 * SLD-260 1 5 -18 * O 0 10 9 -44 * -36 * -16 SLD-261 10 10 -44* -43* -20* SLD-269 1 5 -24 * -12 * -12 10 10 -42 * -36 & -24 SLD-305 1 5 -42* -36* -43* -38* 0 10 5 -43 * -32 X -40 x - -11 SLD-306 1 5 -40* -37* -31* -21* 0 10 5 -53 5 -40 -51 * - -24 9C Les composés de l'invention présentent donc une activité antihypertensive marquée et en général très prolongée. Ils ont de plus l'avantage de ne pas modifier de façon notable le rythme cardiaque aux doses actives sur lthyper tension. Leur marge thérapeutique est enfin importante, étant donné leur faible toxicité. Les résultats décrits montrent que les composés de l'invention sont des médicaments utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment dans le traitement de toutes les formes d'hypertension essentielle ou secon daire. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale, endorectale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmacologiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes usuelles appropriées à cette voie, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables, le poids unitaire de principe actif pouvant -varier entre 2,5 et 50 mg et la posologie quotidienne entre 5 et 400 mg. Pour l'administration par voie endorectale, on utilise des suppositoires constitués par une suspension de principe actif dans une base usuelle pour suppositoires, le poids unitaire de principe actif pouvant varier entre 5 et 100 mg et la posologie quotidienne entre 5 et 400 mg. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés préparés à l'avance ou extemporanément, tamponnés à pH physiologique. Ces solutés renferment, sous un volume de 1 à 5 ml, 0,5 à 20 mg de principe actif. En pratique, on les répartit en ampoules d'une contenance de 1 à 5 ml, pour administration par injection IM ou IV ou pour administration par infusion intraveineuse lente. La dose quotidienne par voie parentérale peut varier entre 1 et 100 mg. REVENDICATIONS 1) Guanidines cyclisées répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un charnon choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthy lente, hydroxyméthylène, carbonyle, phényl-methylène, p-f luorophényl-méthylène et isopropyl-cyano-méthylène, et R représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, deux radicaux méthoxy, trois radicaux méthoxy ou un radical methylène-dioxy, R étant différent de H lorsque X représente un charnon méthylénique, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiqueient acceptables. 2) L'amino-4 diméthoxy-6, 7[(méthylènedioxy-3, 4 bensyl -4 pipéridino]-2 quinazoline et ses sels, notamment le chlorhydrate. 3) Composés selon la revendication 1 pour lesquels X représente un chainon hydroxyméthylénique et R représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome de fluor en position 4, soit un radical méthylène-dioxy en -position 3, 4, soit deux radicaux méthoxy en position 3 et 4, et leurs sels, notamment les chlo hydrates 4) Composés selon la revendication 1 pour lesquels X représente un groupe carbonyle, et R représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical méthylène- dioxy en position 3, 4 et leurs sels, notamment les chlorhydrates. 5) L'amino-4 diméthoxy-6, 7 (diphenyl méthyl-4 pipéridino)-2 quinazoline et ses sels, notamment le chlorhydrate. 6) L'amino-4 diméthoxy-6, 7 [bis(fluoro-4 phényl)-méthyl-4 pipéridino] -2 quinazoline et ses sels, notamment le chlorhydrate. 7) Composés selon la revendication 1 pour lesquels X représente un chainon iso propyl-cyano-méthylénique et R représente soit deux groupes méthoxy en positions 3 et 4, soit trois groupes methoxy en positions 2, 3 et 4 et leurs sels, notamment les chlorhydrates. 8) Médicament destine à l'administration humaine ou vétérinaire renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9) Médicament destine à l'administration humaine ou vétérinaire renfermant parmi ses principes actifs l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 10) Préparation des composés selon la revendication 1, qui consiste à condenser une amino-4 diméthoxy-6, 7 halogéno-2 quinazoline avec une pipéridine substituée de formule , X et R possédant les mêmes significations que dans la revendication 1.