Brevet FR2345147A1 — publié le 19771021

La présente invention concerne une nouvelle application de l'acide 3,3' méthylènedithio-bis (2-aminopropanolque); elle concerne plus particulièrement l'application de l'acide 3,3'-méthylènetithio-bis (2-aminopropanolque) et de ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables à titre de médicament, en particulier à activité mucolytique; elle a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant, en qualité d'ingrédient actif, de l'acide 3,3'-méthylènedithio-bis (2-aminopropanoïque) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. L'acide 3, 3' -méthylènedithio-bis (2-aminopropanolque) répond à la formule générale L'acide 3,3'-méthylènedithio-bis (2-aminopropanolque) peut être extrait à partir de la fève indienne Pithecolobium lobatum (voir à eet effet l'article de A.G. VAN VEEN et A.J. HAZAN dans Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 1935; Tome 54; p. 493501.) L'acide 3,3' -méthylèneditio-bis (2-aminopropanoïque) peut également être obtenu par synthèse, par exemple selon le procédé décrit par du VIGNEAUD et WILBUR I. PATTERSON dans JOURNAL OF BIOLOGY and CHEMISTRY 1936, tome 114, p. 533-538. Il est connu que l'ingestion de la fève Pithocolobium lobatum peut provoquer des intoxications et des troubles urinaires dûs à la précipitation de cristaux d'acide 3,3'-méthylènedithio-bis (2-aminopropanoSque) dans le rein. Par ailleurs, on sait que l'acide 3,3'-méthylènedithio-bis (2-amìnopropanolque) extrait des graines de cette fève est soluble dans le sang à pH 7 et qu'il peut cristalliser après élimination du rein par suite d'une réaction acide de l'urine et affecter ainsi les voies urinaires (voir article de A.G.VAN VEEN et al. cité précédemment) On a maintenant trouvé que l'acide 3,3'-méthylènedithio- bis (2-aminopropanolque) obtenu par synthèse peut être utilisé à titre de médicament et qu'il possède notamment une activité mucolytique remarquable tout en étant dépourvu de toxicité. L'invention a donc pour objet l'application pharmacologique de l'acide 3,3'-méthylènedithio-bis (2-aminopropanolque) de synthèse et de l'un quelconque de ses sels et esters pharmaceuti quement acceptables, à titre de médicament, notamment à titre d'a gent mucolytique. Elle concerne également les compositions pharma ceutiques contenant, en qualité d'ingrédient actif,une quantité ef ficace d'acide 3,3'-méthylènedithio-bis (2-aminopropanoIque) ou de l'un quelconque de ses sels ou esters pharmaceutiquement accepta bles. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous des formes variées adaptées aux modes d'admi nistrations par voie orale, parentérale, locale, rectale, habituel lement utilisées en otorhinolaryngologie et ophtalmologie. On a également constaté que l'acide 3,3'-méthylènedithio Es (2-aminopropanoique) est un agent trophique de la peau et des cheveux et il peut alors être utilisé dans les compositions cosmé tologiques comme agent adoucissant de la peau ou comme agent antipelliculaire. Dans les compositions pharmaceutiques ou cosmétologiques selon l'invention, l'acide 3,3'-méthylènedithio-bis (2-aminopropa nique) est mélangé avec un véhicule quelconque pharmaceutique ac ceptable et qui est inerte vis-à-vis de l'acide 3,3'-méthylènedi- thio-bis (2-aminopropanolque) A titre d'exemples de véhicules convenables,on peut citer la vaseline, la lanoline, le propylène-glycol, la glycérine, l'é- thylène-glycol, le polyéthylène- glycol. Comme exemples non limitatifs de compositions pharmaceu tiques de l'invention, on peut citer les gélules titrant 150 mg, qui peuvent être administrées à l'homme adulte à raison de 3 à 6 gélu les par jour, et les sirops parfumés et sucrés titrant 1 à 5 g pour 100 ml en acide 3,3' -méthylenedithio-bis (2-aminopropanolque). Comme on l'a indiqué précédemment, l'acide 3,3'-méthylè nedithio-bis (2-aminopropanoique) mis en oeuvre selon l'invention est l'acide 3,3'-méthylènedithio-bis (2-aminopropanoique) de synthé se,qni peut être obtenu par le procédé selon du VIGNEAUD et WILBUR I. PATTERSON (voir supra); ce procédé consiste à faire réagir de la cystéine et du sodium en présence d'ammoniaque, à faire réagir ensuite le mélange réactionnel ainsi obtenu avec du chlorure de méthylène après évaporation de l'ammoniaaue et à faire précipiter 2-amlnopropanoIque) l'acide 3,3'-méthylènedithio-bis/par neutralisation du milieu réac tionnel avec de l'acide chlorhydrique; le précipité ainsi obtenu est ensuite purifié selon les procédés classiques jusqu'à ce qu'il soit exempt du disulfures et de composés sulhydryliques.Pour plus de détails sur le procédé d'obtention et le mode de purification de l'acide 3,3'-méthylènedithio-bis (2-aminopropanoSque) on se reportera à l'article de du VIGNEAUD et al. cité précédemment. Les propriétés pharmacologiques de l'acide 3,3'-méthylène dìthio-bis (2-aminopropanolque) vont entre décrites maintenant dans les exemples non-limitatifs ci-après. Dans les tableaux, l'acide 3,3'-méthylènedithio-bis (2-aminopropanoique) sera représenté par la lettre "A". Activité mucolytique de l'acide 3,3'-méthylènedithio-bis 2-aminopropanolque) a) Protocole d'essais L'activité mucolytique de l'acide 3,3'-méthylènedithio- bis (2-aminopropanolque) a été étudiée selon l'une des méthodes proposées par QUEVAUVILLER et al. (Produits et problèmes pharmaceutiqus, 27, 267-280, 1972 celle-ci consiste en un examen macroscopique à la loupe binoculaire de la coupe frontale d'un poumon passant par la bronche principale et en une cotation des lésions des bronches primaires, ledit poumon provenant d'un rat soumis à l'inhalation d'anhydride sulfureux.9 sait en effet que l'inhalation d'anhydride sulfureux provoque chez le rat une hypersécrétion du mucus intra Création des lésions bronchiques bronchique. Ainsi, 40 rats-femelles Wistar ont été exposés de 2 à 4 heures par jour pendant un total de 110 heures dans une atmosphère titrant 400 ppm de S02. Les 4 premières semaines (65 heures d'exposition), les animaux n'ont pas reçu de traitement complémentaire. Traitement mucolytique Les 4 semaines suivantes (45 heures d'exposition) les animaux ont reçu une dose quotidienne per os de 500 mg/kg d'acide 3,3'-méthylènedithio-bis (2-aminopropanolque). Un lot d'animaux n'ayant reçu aucun traitement constitue le lot témoin. 24 heures après l'arrêt du traitement, on a effectué le prélèvement de tous les organes thoraciques-coeur et poumons-en un seul bloc. Pour ce faire, les animaux ont été anesthésiés au pentobarbital sodique ("Nembutal") à raison de 50 mg/kg par voie intrapéritonéale. L'animal a été alors placé en décubitus dorsal, le plan cutané a été incisé longitudinalement à partir de l'appendice xyphode jusqu'à l'extrémité du maxillaire inférieur. On a dégagé les glandes salivaires, puis, sans isoler la trachée,qui reste protégée par un plan musculaire, on a sectionné la ceinture scapulaire en son milieu. On a sectionné ensuite l'aorte puis on a laissé l'animal se vider de son sang afin de protéger la sphère respiratoire qui ne doit pas être envahie par le sang. L'animal mort, on a dégagé la trachée artère puis on a ouvert la cage thoracique entièrement par section du sternum. On a ligaturé la trachée artère assez haut, puis on a sectionné la partie céphalique. En's'aidant de la ligature, on a soulevé la trachée puis l'ensemble coeur/poumon que l'on a disséqué des tissus sousjacents. On a sectionné enfin l'aorte abdominale et l'oesophage au niveau du diaphragmme pour isoler le prélèvement. Aussitôt prélevé, on a réalisé la fixation du mucus intrabronchique, On a pratiqué sous la ligature une ouverture permettant d'infiltrer une sonde nO 5 montée sur une seringue de 2 ml. On a injecté dans les poumons 1 à 2 ml de formol à 10 p. 100 selon la résistance de l'organe. L'injection a été effectuée très lentement afin de ne pas décoller les éventuels amas muqueux (60 à 120 secondes). On a plongé ensuite l'ensemble coeur/poumon dans une même solution de formol afin de fixer les organes. Le poumon étant de faible densité, on l'a lesté à l'aide d'un tampon de coton hydrophile pour qu'il baigne en entier dans le fixateur. La fixation a demandé un délai de 24 heures au minimum, elle a ensuite été parfaite dans un bain d'alcool absolu pendant 1 à 2 heures. La coloration s'est effectuée par injection de bleu Alcian à 1 p. 100, dans chacune des bronches principales à raison de 0,05 ml par poumon. On a ensuite réalisé la coupe médiane de la bronche principale suivant un plan frontal. Cette coupe frontale permet de comparer la structure de tous les poumons dans les mêmes conditions. On a pratiqué alors l'examen à la loupe binoculaire gros sassant 10 fois. Cet examen macroscopique permet d'individualiser dans les bronches primaires et secondaires 3 formes de rétention muqueuse voile muqueux, amas nodulaires, bouchons compacts, par ordre de gravité croissante. Ces différentes formes de rétention muqueuse (essentiellement les deux dernières) peuvent entraîner une obstruction bronchique partielle ou totale des bronches primaires ou secondaires. On a déterminé ainsi les paramètres des lésions bronchiales et pulmonaires énumérées ci-après - Volume du poumon - Diamètre bronchique - Hypertrophie péri-bronchique - Présence ou absence d'un voile muqueux - Présence ou absence d'amas nodulaires - Présence ou absence de bouchon compact - Consistance du mucus - Obstruction ou non, partielle ou totale, des bronches primaires ou secondaires. b) résultats Les résultats de l'examen des poumons et des bronches ainsi réalisé sont résumés dans le Tableau I. A des fins de comparaison, on a réalisé le même test avec la S-carboxyméthyl-cystéine (SCMC) dont l'activité mucolytique est connue. "Actiyité des múcolytiques sur-la rétention expérimentale du mucus intra-bronchique chez le rat" André QUEVAUVILLER et al. - Thérapie 1967, Tome 22, p. 485-493. "Les modificateurs des sécrétions bronchiques" dans Produits et Problèmes pharmaceutiques par QUEVAUVILLER et al. 27, 267 280, 1972. Dans le Tableau I, on a désigné par "Témoins sains" le lot de rats n'ayant pas subi l'inhalation d'anhydride sulfureux, par "Témoins bronchitiques" les rats ayant subi uniquement l'inhalation d'anhydride sulfureux et par "Bronchitiques + SCHC" ou "Bronchitiques + A" les rats traités selon l'invention ou avec SCMC dans ce test. Les résultats consignés dans le Tableau I montrent que l'acide 3,3'-méthylènedithio-bis (2-amino propanolque) possède une activité mucolytique. Cette activité se traduit par une réduction du pourcentage des différentes formes de rétention muqueuse et d'obstructions bronchiques par rapport aux animaux témoins bronchitiques. L'activité mucolytique est également appréciée par ltexa- men clinique des animaux Xtarissement des sécrétions nasales muqueuses, reprise de poids, disparition de la dyspnée et de la respiratti stertoreuse). De plus, ltétude de la mortalité permet également d1affir- mer l'effet bénéfique du traitement O % pour le lot traité à l'aide d'acide 3,3'-méthylènedihio-bis (2-amino propanolque) 13 % pour le lot traité à l'aide de S-carboxyméthyl-cystéine 27 % pour le lot de témoins bronchitiques Ces résultats sont confirmés par le fait qu'il n'a pas été possible de provoquer de mort par administration unique per os jus qutà 5 g/kg d'acide 3,3'-méthylènedithio-bis (2-amino propanolque) chez la souris alors que la S-carboxyméthyl-cystéine a une DL 50 de l'ordre de 3, 5 g/kg. L'activité mucolytique de l'acide 3,3'- méthylènedithio-bis (2-amino propanolque) est voisine, voire même supé rieure, de celle de SCMC. Ces expérimentations très sévères démontrent l'activité mucolytique et régénératrice des tissus pulmonaires et bronchiques lésés par l'exposition au S02 et l'innocuité de l'acide 3,3'-mythélènedithio-bis (2-amino propanoique) qui est en conséquence un médicament de choix pour le traitement de la bronchite, de la toux et des affections pulmonaires en général et tout spécialement celles qui soit provoquées par des agressions dues à la pollution, au climat,ou des infections microbiennes ou virales. I1 peut être prescrit à l'enfant b des doses journalières allant de 50 à 1500 mg, et chez l'adulte de 50 à 3000 mg. EXEMPLE II Toxicité aigus chez la souris L'administration d'acide 3,3' -méthylènedithio-bis (2-amino propanoique) par voie digestive à des souris SWISS NMRI mâles et fenelles n'a entraîné aucune létalité ni symptomatologie toxique pour des doses uniques de 1 à 10 grammes / kg. Tout au plus, peut-on noter pour la dose la plus élevée (10 g/kg) une légère bradypnée et une sédation peu nette. La dose létale DL50 per os est donc supérieure à lOg/kg pour la souris SWISS. EXEMPLE III Toxicité sub-chronique chez le rat; Protocole d'essais On a administré per os à des rats mâles "WISTAR AF" d'un poids moyen de 175 g de l'acide 3,3'-méthylènedithio-bis (2-aminopropanoïque) pendant 1 mois à des doses respectives de 500 mg/kg / jour et de 100 mg/kg/ jour; chaque dose a été testée sur un lot de 10 rats, et à des fins de comparaison, on a fait également les ob servations indiquées ci-après sur un lot témoin de 10 rats. On a observé que l'évolution pondérale des rats était pratiquement la même dans les trois lots ainsi que cela ressort clairement du Tableau II; il en était de même pour la létalité et le comportement. Après le 32 jour de traitement, on a sacrifié les rats après 24 heures de jeûne et on procédé aux prélèvements des organes principaux et du sang. L'analyse du sang, dont les résultats sont présentés dans le Tableau III, montre que l'acide 3,3'-méthylèneaithio-bis (2-aminopropanolque) n'est pas toxique. EXEMPLE IV - Recherche des effets collatéraux Tous les essais ont été réalisés par voie buccale. A la dose mucolytique chez le rat (soit 500 ig/kg per os) 1' acide 3,3'-méthylènedithio-bis (2-aminopropanoique) - ne modifie pas le comportement de la souris (méthode d'Irwin); - n'interfère pas avec divers réactifs du système nerveux central chez la souris (hypnotiques-convulsivants) - ne modifie pas les paramètres cardiuvasculaires du chat anesthésié au chloralose. TABLEAU I Action mucolytique EXAMEN DU PGUMON EXAMEN ERONCHIQUE PRIMAIRE RATS POIDS HYPERTROPHIE DIAMETRE HYPERPIASTE VOILE AMAS BOUCHON N MOYEN PULMONAIRE BRONCHIQUE PERIBRONCH. MUQUEUX NODULAIRES COMPACT TEMOINS SAINS 1 à 10 263,5 0 145 1,15 0% 0% 0% TEMOINS BRONCHITIQUES 11 à 198,5 0,97 200 1,60 90% 67% 30% 25 BRONCHITIQUES + SCMC 26 à 238,5 0,67 186 1,90 53% 27% 7% 40 BRONCHITIQUES + A 41 à 235,5 0,25 177,5 1,75 65% 10% 0% 50 TABLEAU I - Action mucolytique (suite) EXAMEN EXAMEN DES BRONCHES SECONDAIRES BRONCRES 1ère OBSTRUCTION OBSTRUCTION VOILE AMAS BOUCHON OESTRUCTION OBSTRUCTION PARTIELLE TOTAIS MUQUEUX NODULA IRES COMPAOT PARTIELLE TOTALE 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 73% 37% 100% 83% 17% 100% 83% 37% 7% 63% 27% 0% 50% 20% 30% 5% 95% 20% 5% 60% 15% TABLEAU II EVOLUTION PONDERALE Nos AVANT 1er jour 6 jour 10 jour 13 jour 17 jour 20 jour 24 jour 27 jour 31 jour 32 jour TEMOINS # 1 160 185 205 210 215 215 220 225 230 240 225 2 180 210 240 250 260 270 280 290 300 310 300 3 180 210 235 240 260 255 260 270 275 280 260 6 175 210 230 250 270 280 295 305 310 320 310 5 180 210 230 235 240 245 250 260 270 280 265 6 170 200 225 235 250 260 270 280 290 295 280 7 175 200 220 230 240 250 260 270 285 295 280 8 185 215 245 250 255 265 270 280 290 305 295 9 180 210 240 245 255 270 280 290 295 305 300 10 160 175 195 210 230 240 245 250 260 265 245 ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ @@@ 174,5 202,5 226,5 235,5 246,5 255 263 272 280,5 289,5 275 A 500 mg/kg/g 11 180 225 250 260 270 280 285 295 300 310 295 12 175 195 205 210 215 220 340 249 245 260 245 13 175 200 235 240 245 250 255 265 275 290 280 14 170 185 195 200 205 210 210 215 220 235 225 15 180 195 215 220 225 230 240 245 255 270 250 16 185 205 225 230 230 235 245 245 255 265 250 17 170 195 215 220 230 235 240 245 250 260 240 18 170 200 215 215 215 215 215 225 230 245 230 29 165 205 235 240 245 250 260 270 275 200 270 20 180 210 235 240 245 260 265 270 200 265 270 ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ 175 201,5 222,5 227,5 232,5 238,5 243,5 251,5 258,5 271 255,5 TABLEAU II - suite EVOLUTION PONDERALE Nos AVANT 1er jour 6 jour 10 jour 13 jour 17 jour 20 jour 24 jour 31 jour 32 jour "A." 100 mg/kg/j. 21 160 175 205 215 220 225 230 235 250 235 22 190 2@5 240 250 265 270 285 300 330 320 23 170 200 225 230 240 245 250 255 265 250 24 175 200 235 240 245 250 250 255 270 255 25 170 195 215 220 220 225 230 235 245 230 26 190 220 245 260 270 280 285 300 330 320 27 180 205 225 235 245 255 265 270 290 275 28 180 205 225 230 230 235 240 245 265 250 29 170 200 230 23@ 240 245 250 255 270 255 30 170 210 240 255 270 275 285 300 320 310 ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ 175,5 203 228,5 237 244,5 250,5 257 265 283,5 270 TABLEAU III Nos Hématies Leucocytès Formule mm poly % :Mono % 1 8.520.000 11.120 23 77 2 8.180.000 9.040 24 76 Témoins 3 9.540.000 9.@@@ 26 74 4 8.660.000 8.080 23 77 5 8.240.000 8.720 25 75 6 8.460.000 9.520 24 76 7 9.080.000 9.760 26 74 8 9.140.000 9.120 25 75 9 8.780.000 8.880 23 77 10 9.240.000 9.040 26 74 8.784.000 9.320 24,5 75,5 11 8.560.000 8.720 25 75 tAt 12 9.760.ooo 9.680 26 74 13 8.000.000 8.800 24 76 5OOmg/kg/jour 14 9.o60.000 8.480 25 75 15 9.780.000 9.840 24 76 16 8.280.000 9.120 23 77 17 8.120.000 8.960 26 74 18 8.660.000 9.760 25 75 19 9.o80.000 9.280 24 76 20 9.140;;.000 8.560 25 75 8.864.000 9.120 24,7 75,3 21 8.460.000 9.120 25 75 'A" 22 9.020.000 8.960 25 75 100 mg/kg/jour 23 8.840.000 9.840 26 74 24 8.260.000 9.360 25 75 25 9.120.000 8.320 24 76 26 8.540.000 8.560 25 75 27 8.780.000 9.040 25 75 28 8.920.000 8.880 23 77 29 9.140.000 9.120 25 75 30 8.980.000 8.320 26 74 8.952 24,9 75,1 TABLEAU IV Nos poids Foie Foie Reins Reins Rate Rate Surr. Surr. à jeun g g p.100 g g.p.100 g g. p.100 g g p.100 TEMOINS 1 225 5,899 2,622 1,696 0,754 0,459 0,204 0,034 0,015 2 300 8,248 2,749 2,130 8,710 0,634 0,211 0,044 0,015 3 260 7,027 2,703 1,909 0,734 0,576 0,222 0,046 0,018 4 310 7,707 2,486 2,117 0,683 0,572 0,185 0,046 0,015 5 265 7,553 2,850 1,871 0,706 0,545 0,206 0,040 0,015 6 280 6,664 2,380 1,780 0,636 0,532 0,190 0,048 0,017 7 280 7,467 2,667 2,095 0,748 0,566 0,202 0,045 0,016 8 295 7,347 2,491 1,935 0,656 0,548 0,186 0,043 0,015 9 300 7,342 2,447 2,096 0,699 0,527 0,176 0,040 0,013 10 245 6,225 2,541 1,613 0,658 0,531 0,217 0,043 0,018 ~~~~ ~~~~~ ~~~~~ ~~~~~ ~~~~~~ 276 2,594 0,698 0,200 0,016 "A" 500 mg/kg/jour 11 295 8,445 2,863 2,153 0,730 0,722 0,245 0,045 0,015 12 245 6,212 2,536 1,744 0,712 0,471 0,192 0,039 0,016 13 280 7,856 2,806 1,919 0,685 0,533 0,198 0,032 0,011 14 225 5,632 2,503 1,561 0,694 0,442 0,196 0,031 0,014 15 250 7,126 2,850 1,652 0,661 0,504 0,202 0,045 0,018 16 250 6,481 2,592 1,666 0,666 0,498 0,199 0,040 0,016 17 240 6.126 2,553 1,775 0,740 0,519 0,216 0,040 0,017 18 230 7,279 3,165 1,676 0,729 0,498 0,217 0,042 0,018 19 270 8,000 2,963 1,964 0,727 0,505 0,187 0,040 0,015 20 270 6,900 2,556 1,694 0,627 0,443 0,164 0,041 0,015 ~~~~ ~~~~~ ~~~~~ ~~~~~ ~~~~~ 255,5 2,739 0,697 0,201 0,015 TABLEAU IV Nos poids Foie Foie Reins Reins Rate Rate Surr. Surr. à jeun g g p.100 g g.p.100 g g. p.100 g g p.100 "A" 100 mg/kg/jour 21 235 6,241 2,656 1,932 0,822 0,519 0,221 0,035 0,015 22 320 8,106 2,533 2,135 0,667 0,635 0,198 0,042 0,013 23 250 7,090 2,836 1,695 0,678 0,561 0,224 0,051 0,020 24 255 7,123 2,793 1,755 0,688 0,515 0,202 0,040 0,016 25 230 6,214 2,702 1,801 0,783 0,568 0,247 0,034 0,015 26 320 8,115 2,536 1,902 0,694 0,755 0,236 0,039 0,012 27 275 7,197 2,617 1,903 0,692 0,573 0,208 0,042 0,015 28 250 6,960 2,784 2,009 0,804 0,455 0,182 0,034 0,014 29 255 7,151 2,804 1,895 0,743 0,583 0,029 0,042 0,016 30 310 8,651 2,791 2,348 0,757 0,637 0,205 0,047 0,015 ~~~~ ~~~~~ ~~~~~ ~~~~~ ~~~~~ 270 2,705 0,723 0,215 0,015 -REVENDICATIONS 1. Application de l'acide 3,3'-méthylène-dithio-bis(2aminopropanoïque) de ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables à titre de médicament. 2. Applicationplarmaceutique de l'acice 3,3t-méthylène- dithio-bis (2-aminopropanoïque) de ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1 à titre d'agent mucolytique. 3. Application pharmaceutique de acide 3,3'-méthylène dithio-bis(2-aminopropanorque) de ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1 à titre d'agent trophique de la peau et du cheveu. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingrédien actir,une quantité efficace d'acide 3,3'-méthylène-dithio-bis(2-aminopropanoïque) ou de l'un quelconque de ses sels ou esters pharmaceutiquementacceptables en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une gélule titrant 150 mg d'acide 3,3'-méthylène-dithiobis(2-aminopropanoïque) ou de l'un quelconque de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est un sirop sucré et aromatisé contenant 1 à 5 g pour 100 ml d'acide 3,3'-méthylène-dithiobis (2-aminopropanoïque) ou de l'un quelconque de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables.