Brevet FR2351652A1 — publié le 19771216

La présente invention concerne un nouveau composé chimique utilisable comme métabolisant des lipides, à savoir un dérivé de l'amide de glycine, ainsi qu'un procédé pour sa préparation. L'ester éthylique d'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique était utilisé jusqu'ici comme métabolisant des lipides, mais seulement sous la forme de capsules molles qu'il était assez difficile de préparer en raison de l'odeur et de l'état liquide du produit, par opposition aux comprimés et aux capsules dures. En vue d'assurer sa fabrication pharmaceutique de manière plus simple qu'auparavant, on utilise actuellement dans la pratique un sel aluminique de l'acide p-chlorophénoxy- isobutyrique. kiwis dans ce cas, l'absorption d'aluminium par 11 organisme est susceptible de se produire en raison de l'action de l'acidité gastrique et plusieurs rapports ont signalé des effets secondaires dus à l'aluminium. l'auteur de la présente invention. sait bien que la glycine, sorte d'aminoacide, est une substance qui peut être métabolisée sans s'accumuler dans l'organisme Jiîunain et qe d'une pa--t un precursel:r de constituants de divers organismes animaux et, d'autre part, des hormones peptidiques, par exemple l'ocytocine, et diverses hormones de l'hypothalamus comportent un amide d'acide à 11 extrémité de la channe carbonée, cet amide d'acide jouant un rôle important en rapport-avec le développement d'activités physiques. Eu égard à ce fait patent, l'auteur de l'invention a mené de multiples essais et il a réussi à exploiter un nouveau composé chimique utile, sous la forme d'un dérivé du glycinamide, comme métabolisant des lipides, par combinaison du glycinamide et de l'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique. Le but de la. présente invention est de fournir un dérivé p-chlorophénoxy-isobutyrique du glycira-ide. répondant à la formule en faisant réagir : (1) un acide p-chlorophénoxy-isobutyrique ou un composé comportant un groupe résiduel réactif en tant que substituant d'un groupe -OH de cet acide; et (2) un glycinamide, un ester alcoylique de glycine ou un composé comportant un groupe résiduel réactif en tant que substituant d'un hydrogène du groupe amino d'un ester alcoylique de glycine. A titre de composés chimiques entrant dans la catégorie (1), on citera l'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique, l'anhydride d'acide en mélange avec cet acide et un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide sulfurique (par exemple l'anhydride de p-toluène-sulfonate). En tant que composés chimiques appartenant à la catégorie (2), on peut citer le glycinamide, des esters alcoyliques inférieurs de glycine, la N-carboxylglycine, ses esters alcoyliques inférieurs et des composés azo-phosphorés (RNHP=NR)2 Dans les cas où aucun groupe résiduel réactif n'est présent et dans la réaction du glycinamide ou d'un ester alcoylique de glycine avec l'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique, il existe des procédés.tels que l'emploi de cyclohexyl carbodiimide, de cyanure de diéthylphosphoryle ou de diméthylformamide, ou l'emploi du réactif de Vilsmeier obtenu à partir du diméthylformamide et de I'oxychlosure de phosphore. Lorsqu'on utilise, en tant que composé chimique appartenant à la catégorie (2), un ester d'alcoyle inférieur, le mieux est de transformer le composé de la réaction en un amide par l'ammonium, ce qui permet d'obtenir comme composé résultant le produit visé d'après la présente invention. Ainsi, lorsqu'on utilise un ester alcoolique inférieur de glycine, il apparat que l'ester méthylique de glycine ou l'ester éthylique de glycine convient particulièrement bien. En général, à la suite de la réaction d'un ester d'alcoyle inférieur, le mieux est de transformer le produit de la réaction en un amide par l'ammonium et le composé résultant ainsi obtenu se révèle meilleur que quand on utilise le glycinamide. Le dérivé du glycinamide obtenu par le procédé de la présente invention se présente sous la forme d'une poudre sans saveur, inodore et cristalline : il s'agit d'un nouveau composé chimique qui peut être représenté par la formule et qui a un point de fusion aux alentours de 16800. Ouest comme métabolisant des lipides que le nouveau composé chimique est utilisé actuellement le plus largement. Alors que l'ester éthylique d'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique se présente sous la forme d'un liquide et est odoriférant, de sorte que les formes pharmaceutiques autres que des capsules molles sont inaccessibles et qu'en conséquence, des techniques et des équipement spéciaux sont nécessaires au niveau de la fabrication pharmaceutique, le nouveau composé chimique de la présente- invention est une poudre sans saveur et sans odeur. Par conséquent, en ce qui concerne ce nouveau produit, toutes les formes pharmaceutiques sont accessibles, telles que poudres, granules, comprimés et capsules dures. De plus, il n'est pas nécessaire de prévoir une pellicule de revetement ou un enrobage édulcorant, si bien que son application pharmaceutique est renarquablement simple et que ses frais de fabrication sont très économiques et, en conséquence, sa manipulation pharmaceutique et son administration sont excellentes. De plus, comme on l'a déjà expliqué précédemment, le glycinamide ne s'accumule pas dans l'organisme humain. En ce qui concerne le comportement anticholestérolémique de ce composé chimique, quelques résultats obtenus par un procédé d'Akira Tensho et al., publié dans le Japanese pharma ceutical Journal (pp. 879-885, vol. 92, 1972), sont présentés dans le tableau 1. Plus précisément, 10 rats Wistar mâles par groupe, pesant chacun 100 g, ont été soumis à l'administration de ce nouveau composé. Dass ces conditions, les animaux étaient répartis entre un groupe auquel était administré un produit pharmaceutique de référence, un autre groupe de témoins et un troisième groupe aux- quels étaient administré le nouveau composé de la présente inven tion.En tant que produit pharmaceutique de référence, on a utilisé 1' ester éthylique d'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique (ciaprès désigné par l'abréviation CPiE). le nouveau composé et le CPIB étaient mis en suspension dans la carboxyméthyl cellulose à 1 % et chaque solution résultante était administrée par voie orale, à raison de 25 mg/kg de poids corporel des rats. - Tableau 1 n Dose Poids corporel Cholestérol I Abaissement (mg/kg) (g) + ES sérique (%) (mg/dl)#ES Grouse témoin 10 97,7 # 1,28 286,5t44,3 Groupe a lu 10 25 117,1 # 2,17 155,2 # 18,7 Groupe à nouveau composé 10 25 105,6 -2,56 141,8 # 13,8 61,1 D'après ce tableau, l'action d'abaissement du cholestérol que présente le nouveau composé est équivalente ou un peu plus forte que celle du CRIB. Des essais de toxicité du nouveau composé de l'invention ont été menés à l'aide de souris et les résultats relatifs à sa toxicité aigüe, par le procédé de Litchfield et Wilcoxon, sont présentés dans le tableau 2. - Tableau 2 Toxicité aigüe (administration orale à des souris). CPIB 1585 mg/kg Nouveau composé de l'invention 1640 mg/kg Il apparat donc maniestement cue la toxicité du nouveau composé selon l'invention est inférieure à celle du produit pharmaceutique de référence, le COPTE. En outre, afin de vérifier les taux sanguins des deux produits pharmaceutiques par administration orale, des expériences ont été menées sur des lapins mâles. Dans ce cas, le CPIB, servant de produit pharmaceutique de référence, et le nouveau composé selon l'invention ont été mis en suspension dans la carboxyméthyl-cellulose à 1 %. Chaque solution résultante a été administrée par sonde gastrique à raison de 300 mg/kg (point corporel). Au bout d'une période de temps prédéterminée, du sang a été recueilli dans la veine auriculaire. Dans le cas de la substance de référence, le taux sanguin maximal a été atteint au bout de 3 h environ, alors que le taux sanguin maximal du nouveau composé selon l'invention a été atteint au bout de 2 h environ. De ces résultats, il ressort que le taux - d'absorption du nouveau composé selon l'invention est nettement meilleur que celui d'autres produits pharmaceutiques classiques. Comme on l'a exposé ci-dessus, il apparaît que le dérivé du glycinamide, composé nouvellement synthétisé d'après la présente invention, possède plusieurs propriétés supérieures à celles d'autres métabolisants des lipides qui existent actuellement sur le marché, sans aucun doute sur tous les plans de la forme pharmaceutique d'application, des effets secondaires, de l'efficacité, de l'absorption et de la toxicité. Par conséquent, on peut le qualifier d'extrêmement excellent dans le domaine de la thérapeutique concernée. Certains modes de réalisation préférés de la présente invention sont présentés ci-après sous forme d'exemples, mais l'invention ne s'y limite en aucune manière. Mode de réalisation 1 1,07 g (0,005 mole) d'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique ont été dissous dans 4 ml de tétrahydrofuranne, 0,505 g de triéthylamine y ont été ajoutés et le mélange a été refroidi dans l'eau glacée. Une solution composée de 0,54 g (0,005 mole) de chioroformate d r éthyle dissous dans 2 ml de tétrahydrofuranne a été ajoutée au mélange précité et, après agitation du mélange résultant dans l'eau glacée pendant 30 mn, puis agitation à la température ambiante pendant 1 h encore, le solvant a été éliminé par distillation et le distillat ainsi obtenu a été dissous dans 25 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau ont été ajoutés à la solution mixte, après quoi la couche d'acétate d'éthyle a été extraite et lavée à l'eau saturée de sel; après déshydratation au- sulfate de magnésium, le solvant a été éliminé par distillation, une solution concentrée d'ammoniaque a été ajoutée au distillat et la solution résultante a été agitée et concentrée à la tem pérature ambiante pendant quelques heures. Le précipité ainsi obtenu a été extrait par filtration, ce qui a permis d'obtenir 0,81 g de glycinamide p-chlorophénoxy-isobutyrique. A la recristallisation à partir de méthanol, on a observé que ce composé présentait un point de fusion à 167-1680C. les Tableaux 3, 4, 5 et 6 présentent respectivement les valeurs analytiques des éléments de C12H1503Cl N2, la valeur analytique de son spectre de rayons ultra-violets, la valeur analytique de son spectre de rayons ultra-violets et la valeur analytique de son spectre R.N.N. - Tableau 3 C H N Valeur calculée 56,14 5,84 10,91 Valeur mesurée effectivement 55,03 5 > 68 10,76 - Tableau 4 #max (m ) "min (m ) Spectre de rayons UV. (méthanol) 225, 272, 278 248 - Tableau 5 Valeur mesurée Structure (cm-i) o Spectre de I 1690, 1650 -C-Nil (mti'iode au K 1155 Er) - Tableau 6 Valeur mesurée Structure Structure chimique (pin) du signal 1,46 s b, 2C ) Spectre R M N 3,80 d 2H, J= 6,5 -CH2 (DMS - d) 7,23 m 4H, phényle 8,14 t 1H, -OuNli Mode de réalisation 2 1,07 g d'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique ont été dissous dans 4 ml de tétrahydrofuranne. 0,54 g (0,005 mole) de chloroformate d'éthyle ont été dissous dans 2 ml de tétrahydrofuranne et la solution ainsi obtenue a été ajoutée au mélange précité, de la même manière que dans le mode de réalisation 1. Puis une solution composée de 0,3 g (0,005 mole) de glycinamide, en suspension dans 2 ml de tétrahydrofuranne, a été ajoutée au mélange résultant mentionné cidessus et, à la suite de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation et on a ajouté 10 mi d'eau au distillat. Le précipité a été recueilli par filtration, ce qui a permis d'obtenir 0,75 g environ d'un produit.Ce produit a été recristallisé à partir de méthanol et on a pu obtenir 0,53 g de cristaux présentant un point de fusion à 168-1700C Mode de réalisation 3 A 4,3 g d'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique, on a ajouté 48 ml de chlorure de thionyle et 40 ml de benzène; le mélange résultant a été chauffé et maintenu au reflux pendant 1,5 h, puis 1C mi de benzène ont été éliminés par distillation; on a alors rajouté 10 ml de benzène au distillat et on les a extraits par distillation sous pression réduite pour éliminer l'excédent de chlorure de thionyle. le produit de réaction a été dissous dans 6 mi de tétrahydrofuranne. 2,51 g d'un sel d'ester méthylique ont été ajoutés à 30 ml de tétrahydrofuranne et la solution résultante a été refroidie dans l'eau glacée. Puis on a ajouté de nouveau 4,04 g de triéthylamide à la solution mentionnée ci-dessus et la solution résultante a été agitée pendant 30 mn, après quoi elle a été agitée de nouveau pendant 2 h à la température ambiante. Le précipité ainsi obtenu a été recueilli par filtration et lavé avec une petite quantité de tétrahydrofuranne. le filtrat et la solution de lavage ont été distillés sous pression réduite. Après avoir dissous le précipité dans l'acétate d'éthyle, on l'a lavé à l'eau, puis déshydraté au sulfate de sodium anhydre. Après avoir éliminé le solvant par filtration, on ajouté de l'ammoniaque concentrée au précipité. Après agitation du mélange pendant quelques heures à la température ambiante, il a été concentré et on a pu obtenir par filtration une quantité de cristaux de l'ordre de 2,96 g. Le produit recristallisé à partir de méthanol présentait un point de fusion à 168-169 C. Mode de réalisation 4 1,07 g (0,005 mole) d'acide p-phénoxy-isobutyrique ont été dissous dans 8 ml de diméthylformamide. A ce mélange, on a ajouté 1,01 g de triéthylamine tout en le refroidissant à l'eau glacée, puis 1,53 g d'oxychlorure de phosphore ont été ajoutés goutte à goutte à ce mélange résultant. Après agitation pendant 1 h, on l'a agité pendant 1 h à 500C environ, puis versé dans 100 mi d'eau. Cette solution a été extraite à l'acétate d'éthyle à deux reprises avec 50 ml et 25 mi respectivement, puis la substance extraite a été lavée à l'eau saturée de sel de cuisine et déshydratée au sulfate de magnésium, après quoi la fraction d'acétate d'éthyle a été extraite par distillation pour donner des cristaux.De l'ammoniaque concentrée a été ajoutée aux cristaux ainsi obtenus pour donner un précipité qui a été recueilli par filtration. Sa quantité était de 0,52 g et son point de fusion était à 167-169 C. Mode de réalisation 5 1,07 g (0,005 mole) d'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique et 0,76 g d'un sel chlorhydrique d'ester méthylique de glycine ont été ajoutés à 6 ml de chloroforme. Puis on y a ajouté 1,22 g de triéthylamine sous agitation, tout en refroidissant à l'eau glacée. Une solution composée de 1,14 g de chlorure de p-toluène sulfonyle en solution dans 4 mi de chloroforme a été ajoutée au mélange mentionné ci-dessus. Après avoir agité le mélange résultant pendant 30 mn, on l'a chauffé et maintenu au reflux pendant 30 mn encore. Après refroidissement, le mélange a été lavé à l'eau, déshydraté au sulfate de magnésium et, après élimination du solvant par filtration, le mélange a été transformé en un amide par de l'ammoniaque concentrée, pour donner environ 0,80 g d'un produit.Ce produit a été recristallisé à partir de méthanol et les cristaux ainsi obtenus présentaient un point de fusion à 16817000. Mode de réalisation 6 1,36 g d'un sel chlorhydrique d'ester méthylique de glycine ont été dissous dans 20 ml de pyridine et le mélange a été refroidi à 0-5 C. Une solution, composée de 1,53 g d'oxychlorure de phosphore dissous dans 8 ml de pyridine, a été ajoutée goutte à goutte au mélange mentionné ci-dessus en l'espace de 30 mn et le mélange résultant a été soumis à une agitation constante pendant 30 mn; après l'avoir agité encore pendant 1 h à la température ambiante, on y a ajouté 2,14 g d'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique. Après avoir laissé réagir le mélange résultant pendant 3 h à la température ambiante, on l'a versé dans une quantité d'eau glacée environ dix fois plus grande que celle du mélange résultant.La solution ainsi obtenue a été extraite avec de l'acétate d'éthyle et le produit extrait a été lavé à l'eau, déshydraté et concentré, puis transformé en amide avec de l'ammoniaque concentrée. On a obtenu 1,02 g et le produit recristallisé à partir de méthanol présentait un point de fusion à 167-169 C. Mode de réalisatlon 7 1,15 g d'ester méthylique de N-carbonyl-glycine, obtenus à partir d'ester méthylique de glycine et de phosgène, ont été ajoutés à une solution composée de 2,14 g d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique en solution dans 10 ml de pyridine, sous agitation. Après l'achèvement de la formation de C02 gazeux, le mélange mentionné ci-dessus a été chauffé à 600C pendant 1 h, puis-la pyridine a été acheminée par distillation sous pression réduite et le distillat a été dissous dans l'acétate d'éthyle. On a ainsi obtenu environ 1,32 g d'un produit, de la même manière que dans le mbde de réalisation 1. le produit, recristallisé à partir de méthanol, présentait un point de fusion à 168-170 C. Mode de réalisation 8 3,53 g d'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique ont été dissous dans 15 ml de diméthylformamide, puis on a ajouté à mélange 1,47 g de sel chlorhydrique d'ester méthylique de glycine. Après avoir encore ajouté 5 ml de diméthylformamide à ce mélange, on a dissous 3,70 g de dicyclohexyl-carbodiimide dans 3 ml de diméthylformamide et le mélange résultant a été ajouté sous refroidissement à l'eau.Au bout de 20 mn, le mélange résultant a été filtré et le filtrat a été versé dans liteau. la solution résultante a été extraite à l'acétate d'éthyle, ce qui a permis d'obtenir environ 2,3 g d'un produit de la neume manière que dans le mode de réalisation 1. le produit, recristallisé à partir de méthanol, présentait un point de fusion à 168-17O0C. Mode de réalisation 9 2,14 g d'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique et 1,12 g de sel chlorhydrique d'ester méthylique de glycine ont été dissous dans 15 ml de diméthylformamide. A la solution résultante, on a ajouté une solution composée de 1,71 g de diéthylphosphorylcyanamide en solution dans 5 ml de diméthylformamide, puis on y a ajouté 2,07 g de triéthylamine. Après avoir agité la solution résultante pendant 3 h à OOC, on l'a agitée pendant 4 h à la température ambiante, puis elle a été versée dans une quantité d'eau environ dix fois plus grande que celle de la solution résultante. Après extraction à l'acétate d'éthyle, on a pu obtenir un produit dans une quantité de l'ordre de 1,35 g, de la même manière que dans le mode de réalisation 1. le produit, recristallisé à partir de méthanol, présentait un point de fusion à 168-170 C. -REVENDICATIONS 1. Dérivé du glycinamide répondant à la formule 2. Métabolisant des lipides, caractérisé en ce qu'il contient un dérivé du glycinamide répondant à la formule 3. Métabolisant des lipides selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de capsules dures. 4. Métabolisant des lipides selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de comprimés. 5. Métabolisant des lipides selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de granules ou de poudre. 6. Procédé de préparation d'un dérivé du glycinamide répondant à la formule caractérisé en ce qutil consiste à faire réagir un composé répondant à la formule R1NH2CH2C0R2 (où R1 représente H ou un groupe résiduel réactif et R2 représente NH2 ou un groupe alcoyle inférieur) et un composé répondant à la formule (où R3 représente -OH ou un groupe résiduel réactif) et, dans le cas où R2 est un groupe alcoyle inférieur, à déclencher la formation de l'amide avec de l'ammonium.