Brevet FR2356423A1 — publié le 19780127

La présente invention a pour objet des dérivés de l'acide thiazolidinecarboxylique, leur préparation ainsi que leur application comme médicaments. L'invention a plus particulièrement pour but de fournir de nouvelles substances utiles pour le traitement des calculs du rein, du foie et de la vésicule biliaire. Au cours des dix dernières années, le traitement pour dissoudre et éliminer les calculs du rein, du foie et de la vésicule biliaire, a fait l'objet d'études expérimentales et cliniques. Ces études ont conduit à la mise au point de plusieurs méthodes de traitement, notamment l'administration d'extraits de plantes et de substances synthétiques, et des méthodes chirurgicales qui se sont avérées insuffisantes. Or, le Demandeur a réussi à obtenir des substances actives permettant de dissoudre environ 80 % des calculs, ce qui représente un grand progrès face aux méthodes existant jusqu'à maintenant. Un rôle important, dans ce traitement, revient aux groupes SH. Ces groupes peuvent être introduits à l'aide de substances ayant le pouvoir de mettre en liberté desxgroupes SH actifs. Les groupes SH libérés dans l'organisme par voie enzymatique sont importants dans la synthèse des acides nucléique et des protéines, des vitamines coenzymes et dans l'activité enzymatique et des hormones. La stabilité des substances qui font l'objet de la présente invention, est due au fait qu'elles ont, dans leur structure, le groupe SH bloqué. Dans l'organisme, par voie enzymatique, elles mettent progressivement en liberté des groupes très actifs stimulés, à leur tour, par la structure et les fonctions chimiques de leurs molécules. Ces groupes jouent un grand rôle dans le processus d'oxydoréduction de l'organisme. La présente invention concerne donc des dérives de I1 acide thiazolidinecarboxylique répondant à la formule dans laquelle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle de 2 à 17 atomes de carbone, et R2 représente un groupe carboxy ou bien un de ses dérivés fonctionnels, à savoir ses esters, amides, le groupe CN, ses sels minéraux, no tamment alcalins et alcalinoterreux, et orga niques notamment ses sels obtenus avec des amine ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables et leurs isomères optiques. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle et R2 est un groupe carboxy ainsi que leurs sels. Les sels organiques peuvent être par exemple les sels obtenus avec l'amino-3 butanol-l ou l'amino-2 méthyl-2 buta nol-l. Les sels d'addition ds composés (I) considérés comme bases, peuvent etre en particulier les chlorhydrates. Les composés faisant l'objet de l'invention peuvent être préparés par condensation du nicotinaldéhyde (pyridyle carbaldEhyde-3) avec la cystéine pour obtenir l'acide (pyri@ dyl-3)-2 thiazolidinecarboxylique-4 (I : R1=H, R2=CQOH), puis ce composé peut être acyle sur l'azote se trouvant en position 3 du cycle thiazolidine de manière à introduire le substituant R1 = alcanoyle; le cas échéant, l'acide ainsi obtenu peut être transformé en ses dérivés (sels, esters et amides) de manière connue. -Les réactions sont avantageusement effectués dans la pyridine éventuellement en milieu alcoolique. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de l'invention. EXEMPLE 1 Acide L-(pyridyl-3)-2 thiazolidinecarboxylique-4. Dans un récipient Berzélius d'une capacité de 4 litres, on introduit 873 g de chlorhydrate de cystéine (Lcystéine HC1-H20) et 1360 ml d'éthanol;une dissolution partielle, endothermique a lieu.On ajoute sous agitation 400 ml de pyridine puis 500 ml de pyridylcarbaldéhyde-3.Lorsqu'on ajoute la pyridyne une précipitation se produit suivie, lorsqu'on ajoute la pyridylcarbaldéhyde, d'une réaction exothermique accompagnée d'une dissolution presque totale de la cystéine. On chauffe la masse réactionnelle sur un bain marie, sous agitation, à une température de 45-500C, pendant 35-40 minutes, jusqu'à la dissolution totale de cystéine ; la solution obtenue est opalescente. On ajoute 5 g de charbon animal actif, on agite pendant 5 minutes et on filtre sous vide, à l'aide d'un filtre entonnoir d'un diamètre d'environ 25 mm ; la filtration dure pendant 60-75 minutes. Les vases utilisés sont lavés avec 150 ml d'éthanol, en vue de la récupération de la masse réactionnelle (très dense); cette solution est filtrée avec la masse de réaction. La solution limpide est agitée de temps en temps ; la cristallisation commence au bout de quelques heures. On laisse la solution filtrée dans le réfrigérateur (environ 40C) pendant 2 jours -en agitant de temps en temps. Le précipité est filtré lavé avec environ 1,7 litre d'éthanol à 70 % et séché a l'air. On obtient 700-725 g de produit. Rendement 65-68 % ; P.F. 136-1400C (décomposition). EXEMPLE 2 Acide L-N-acétyl (pyridyl-3) -2-thiazo- lidinecarboxyligne-4. Dans un verre de Berzélius d'une capacité de 800 à 1000 ml, on introduit 210 g du composé préparé dans l'exemple 1, on ajoute de l'anhydride acétique (300 ml) sous agitation. A la pâte homogénéisée,. on ajoute, sous agitation, 95 g de pyridine. La température augmente en presque 15 secondes et atteint 650C. On refroidit la masse de réaction en plongeant le récipient dans de l'eau froide (environ 150C) en continuant l'agitation ; la température de la masse de réaction augmente à 70-750C en presque 15 secondes ; quand la température commence a baisser on fait sortir le récipient du bain d'eau froide. Entretemps le composé de départ se dissout presque totalement et la solution devient opalescente. Lorsque la température de la masse réactionnelle atteint 70au, on ajoute 5 g de charbon animal actif ; on agite pendant quelques minutes et on filtre sous vide. On laisse le filtrat pendant 2 jours au réfrigérateur, en agitant de temps en temps. Le précipité formé est filtré sous vide, très bien essoré, lavé avec de l'éthanol froid (environ 700 ml) et, ensuite séché a l'air. On obtient 131 a 163 g de produit brut. (Rendement 52-65 %) P.F. 188-191 C (décomposition). Purification de la substance On purifie la substance par recristallisation dans de l'éthanol, en utilisant pour 1 g de substance 12 ml d'éthanol au reflux et 3 g de charbon animal actif pour 1 litre de solution. La solution obtenue après reflux est filtrée et laissée pendant 1 jour au réfrigérateur en agitant de temps en temps. Le produit recristallisé est séparé par filtration sous vide et lavé avec de l'alcool froid. On peut récupérer par distillation environ 60 % de I'éthanol utilisé pour la recristallisation. Rendement de la recristallisation 85-90 %, y compris la récupération par concentration de la solution mère éthanolique. P.F. 191-1940C (décomposition). Les composés de l'invention ont été soumis à des tests pharmacologiques. Le composé de l'exemple 2, a savoir l'acide L acétyl (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarboxylique-4 a été choisi pour les tests présentés ci-dessous compte tenu de ses pro priétés particulièrement intéressantes. I1 est désigné ciaprès par "V1,,. La toxicité aigüe a été déterminée chez le rat DL50 i.p. = 5,5 g/kg. L'effet du composé V1 sur l'élimination des calculs a été déterminé chez le rat d'après la méthode de WROCINSKI (New method of Urolythiasis induction. Herba Polonica 1969, 3-360). Le tableau 1 donne les résultats obtenus avec un lot servant de témoin, le tableau 2 contient les résultats obtenus avec le composé V1 et enfin le tableau 3 donne les résultats obtenus avec le produit "Rowatinex" utilisé comme médicament notamment en R.F.A. et contenant de l'a et ss-pinène, du camphène, bo@éol, anéthol, fenchone et cinéol. TABLEAU 1 Les animaux témoins reçoivent par voie intramusculaire de l'eau a raison de 20 mg/kg chaque jour, pendant 21 jours. animaux poids des animaux poids des cal- accroissement 10 avant après 21 jours culs introduits du poids des avant après 21 Jours avant apres 21 jours calculs après (g) (g) (mg) (mg) 21 jours, (comparé avec le poids ini tial) (mg) 1 180 170 10,6 334,2 +323,6 2 2 195 165 11,3 # 133,9 +122,6 3 190 175 11,1 114,8 +103,7 4 185 185 10,5 # 206,4 +195,8 5 190 170 15,2 365,2 +350,0 6 180 160 14,8 214,2 +199,4 7 190 180 10,3 185,2 +174,9 8 195 175 9,7 14,0 + 4,3 9 200 180 16,2 85,6 + 69,4 10 190 160 11,4 388,4 +377,0 Valeurs moyennes 12,11 204,19 Pour préparer une solution injectable, on peut procéder comme suit. (données pour 10 litres) Dans un récipient ouvert, d'une capacité de 2 à 2,5 litres, on dissout 100 g de Xylocaïne base dans environ 1,5 litre d'eau distillée, en ajoutant 42 g de HCl concentré à une température de 600C, sous agitation. Dans un vase émaillé d'une capacité de 12 à 15 litres on dissout 720 g de V1 dans environ 6 litres d'eau distillée, chauffée à 70 C, en ajoutant 30 g de Nali CO3 jusqu'à pH 6,5. On ajoute la solution de Xylocaïne et le stabilisateur (1 %). La solution obtenue est chaufrée avec du charbon animal actif (10 g) sous agitation, pendant 10 minutes à 700C ; on r tre à vide. Après infiolage, on stérilise par tyndallisation (voir tableau 2 page suivante) TABLEAU 2 Les animaux reçoivent par voie intramusculaire 20 mg/kg de composé V1 chaque jour, durant 21 jours. Animaux Poids des animaux poids des calculs Accroissement du N avant après 31 jours introduits poids des calculs après 21 jours, (g) (g) avant après 21 jours (comparé avec le (mg) (mg) poids initial) (mg) 11 170 170 9,3 calcul éliminé 12 195 190 9,4 calcul éliminé 13 200 185 13,2 calcul éliminé 14 185 180 8,6 8,2 - 0,4 15 195 200 8,3 calcul éliminé 16 200 195 15,4 calcul éliminé 17 180 180 12,3 59,1 + 46,8 18 185 185 10,2 2,4 + 11,2 19 185 190 13,4 calcul éliminé 20 200 185 11,3 8,4 - 2,9 Valeurs moyennes 11,4 TABLEAU 3 Les animaux reçoivent le produit "Rowatinex" par voie intramusculaire à raison de 200 mg/kg chaque jour, pendant 21 jours. Animaux Poids des animaux poids des calculs Accroissement du poids des N avant après 31 jours introduits calculs après 21 jours, (g) (g) avant après 21 jours (comparé avec le poids ini (mg) (mg) ial) (mg) 21 200 190 28,3 28,4 + 0,01 22 170 170 8,1 18,2 + 10,1 23 165 160 6,7 41,6 + 34,9 24 160 165 18,2 52,4 + 34,2 25 180 175 19,5 50,2 + 30,7 26 210 210 10,2 13,4 + 3,2 27 200 210 13,3 14,7 + 2,4 28 180 170 18,2 30,4 + 12,2 29 200 180 12,1 14,5 + 3,4 30 155 150 11,0 25,8 + 14,8 Valeurs moyennes 14,46 29,06 Le composé V1 a aussi été testé en vue de son utilisation vétérinaire. Lorsqu'il a été administre à des truies inséminées artificiellement, on a pu constater qu'il a la propriété d'augmenter le poids des porcelets nouveau-nés (+14,7 %) et de diminuer d'une manière significative leur mortalité (avec 12,5 %). L'acide L-N-acétyl-tiazolidine - carboxylique-4 dénommé ci-dessous FOA 11, a été utilisé à titre de comparaison. Les résultats sont rassemblés dans le tableau IV T A B L E A U IV Nombre Nombre de Nombre de Poids moyen d'ani- porcelets porcelets des porcelets maux vivants (g > (truies) total vivants par truie Groupe I 18 149 144 8,00 976,6 témoin Groupe II traité 24 244 232 9,66 * 940,6 avec FOA 11 Groupe III traité 18 196 189 10,5 987,4 avec V1 + accroissement + 12 % (P = 0,05) + + accroissement + 14,7 % (P Les composés de l'invention, et en particulier le composé V1 peuvent être utilisés dans le traitement des calculs du rein, du foie et de la vésicule biliaire (dissolution et élimination des calculs d'oxalate, phosphate, uréate, cystine, etc...) et des troubles du métabolisme. Par administration de ces médicaments, on introduit dans l'organisme du soufre biologique qui a un important rôle plastique, énergétique et protecteur. Au cours des processus biochimiques et physiologiques ont lieu des modifications dans le mécanisme d'auto-régulation de l'homéostasie biochimique et physiologique, au niveau du processus d'oxydo-réduction. Les recherches ont démontré que les médicaments utilisés ne sont pas toxiques, nlont pas d'-effet secondaire et leur tolérance est excellente. Les composés peuvent être administrés par voie orale ou par injection. Le composé V1 peut être administré par voie intramusculaire, tous les jours,par exemple, 1 ou 2 fois dans des ampoules de 10 ml a 5 %. Si le traitement demande une durée plus prolongée, on peut faire une pause de 10 jours après administration d'une série de 20 injections. Le composé V1 peut aussi être incorporé dans des comprimés ou dragées, en vue de son administration par voie orale. Pour cela le principe actif peut être homogénéisé avec des substances stimulantes ou auxiliaires ; la masse ainsi obtenue peut être granulée, séchée et puis moulée en comprimés ou dragéifiée.Le produit ainsi obtenu est administré par voiecrale à la dose de 2 à 4 dragées contenant chacune de 0,4 à 0,5 g par jour, jusqu'à l'amélioration biochimique et physiologique. Dans des conditions de traitement prolongé, on peut prescrire un repos de 10 jours après l'administration dune série de 20-30 jours. Les composés de l'invention peuvent aussi être utilisés dans l'art vétérinaire et dans l'levage par exemple pour augmenter le poids des porcelets et des poulains, etc.... et pour combattre leur mortalité dans la première période de leur vie, d'environ 56 jours. REVENDICATIONS 1.- Dérivés de l'acide thiazolidinecarboxylique répondant à la formule dans laquelle R1 représente un groupe alcanoyle de 2 à 17 atomes de carbone, et R2 représente un groupe carboxy ou bien un de ses dérivés fonctionnels, à savoir ses esters, amides, le groupe CN, ses sels minéraux, notamment alcalins et alcalino-terreux, et organiques notamment ses sels obtenus avec des amines,. ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables et leurs isomères optiques. 2.- Composés selon la revendication 1, répondant à la formule I dans laquelle R1 est un groupe alcanoyle ayant de 2 6 atomes de-carbone et R2 est un groupe carboxy, ainsi que leurs sels pharmaceutiqument acceptables. 3.- L'acide N-acétyl (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarboxylique-4 sous forme racémique ou d'isomère optique ainsi que ses selspharmaceutiquement acceptables. 4.- Procédé de préparation des composés définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on condense le nicotinaldéhyde avec la cystéine pour obtenir l'acide (pyridyl3)-2 thiazolidinecarboxylique-4 puis on acyle ce composé sur l'azote en position 3 du cycle thiazolidine de manière à introduire le substituant R1 = alcanoyle. 5.- Médicament contenant, comme principe actif, un des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6.- Médicament contenant, comme principe actif, l'acide L-N-acétyl (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarboxylique-4 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 7.- Utilisation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 a 3 dans l'art vétérinaire. 8.- Médicament notamment pour dissoudre les calculs des reins, du foie, de la vésicule biliaire, contenant, comme principe actif, un des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 9.- Médicament notamment pour dissoudre les calculs des reins, du foie, de la vésicule biliaire, contenant, comme principe actif, l'acide L-N-acétyl (pyridyl-3)-2 thiazolidine carboxylique-4 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.