Brevet FR2339398A1 — publié le 19770826

La presente invention, à la réalisation de laquelle ont participe Messieurs Jean-Louis FABRE, Daniel FARTE et Claude JAMES, concerne de nouveaux acides thiéno [2,3-b] thiénylcarbonylphénylalcanoRques de formule leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (I), le symbole R représente un atome dthydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, et le radical (thiéno [2,3-b3 thiényl-2) carbonyle est situé en position -3 ou -4. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent eAtre obtenus par hydrolyse d'un nitrile de formule générale : dans laquelle R est défini comme précédemment et le radical (thiéno [2,3-b] thiényl-2) carbonyle est situé en position -3 ou -4, par application des méthodes habituelles de passage dtun nitrile a l1acide correspondant sans toucher au reste de la molécule. Il est particulierement avantageux de chauffer au reflux les produits de formule générale (II) dans l'eau ou dans un solvant organique tel que le méthanol, L'méthanol ou l'éthylèneglycol, en présence d'une base telle que la soude ou la potasse ou d'un acide tel que l'acide sulfurique. Les produits de formule générale (II) peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale : dans laquelle R est defini comme précédemment et le radical chioroformyle est situé en position -3 ou -4, sur le thiéno [2,3-b] thiophène, selon une réaction de Friedel et Crafts. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, en présence dun catalyseur tel que le chlorure d'aluminium,à une température comprise entre Oea et la température de reflux du me lange réactionnel. Les produits de formule générale (III) peuvent etre préparés selon les méthodes habituelles de préparation des halogénures d'acides à partir des acides correspondants, c'est-à-dire à partir des acides de formule générale : dans laquelle R est défini comme précédemment et le radical carboxy est situé en position -3 ou -4, selon le brevet belge 792 218. De préférence, on utilise le chlorure de thionyle dans un solvant organique tel que le tétrachlorure de carbone, à la température de reflux du mélange réactionnel. Les acides de formule générale (IV) dans laquelle R est défini comme précédemment et le radical carboxy est situé en position -3 peuvent Btre obtenus par action dtun nitrile de formule générale : R - CH2- CN (V) sur l'acide chloro-2 benzoRque, selon la méthode décrite par E.R. BIEHL, J. Org. Chem., 31, 602 (1966). L'acide de formule générale (IV) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et le radical carboxy est situé en position -4 peut être prépare par application du procéde décrit par W. MELLINGHOFF, Ghem. Ber., 22 , 3213 (1889). Les acides de formule générale (IV) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et le radical carboxy est situé en position -4 peuvent être obtenus selon la méthode décrite par RE. BIEHL et coll., J. Org. Chem., 34 500 (1969). Selon lwinvention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle peuvent être obtenus par alcoylation,en présence dsun agent alcalin, d'un produit de formule géne- rale (I) dans laquelle R represente un atome d'hydrogène, suivie dune saponification.La réaction s'effectue généralement par action d'un halogénure ou d'un sulfate alcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde, un hydrure ou un amidure alcalin, dans un solvant-basique, aprotique, polaire, suivie d'une saponification et de la libération de l'acide par acidification, On opère généralement par action d'un iodure ou d'un sulfate alcoyle, en présence de potasse dans un solvant tel que la N-méthylpyrrolidone-2 ou l'hexaméthyl- phosphotriamide, à une température comprise entre 10 et 50 C. La saponification steffectue généralement par la potasse, à une température voisine de 250G, Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent autre transformés en sels metalliques ou en sels d'addition avec une base azotée par application des méthodes connues en soi. Ainsi ces sels peuvent Qtre préparés par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse, de ltammoniaque ou d'une amine sur les produits de formule générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther, une cétone, l1eau ; le sel forme précipite, éventuellement apres concentration de sa solution, et il est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits de formule generale (i) et leurs sels présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont parti culièremant actifs comme anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. L'activité anti-inflar & atoire se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 10 et 80 mg/kg par voie orale selon la technique de K.F. BENITZ et L.M. HALL [Arch. Int. Pharmacodyn., 144,- 185 (1963)] et selon la technique de MENER et coll. [P. Experientia, 6, 469 (1950)). Les activités analgésique et antithermique se manifestent chez le rat à des doses comprises entre 40 et 100 mg/kg par voie orale selon la technique de L.O. RANDALL et J.J. SELITTO [Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957)] modifiée par K.F. SWINGLE et coll. [Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971)] et selon la technique de J.J. LOUX et coll. [Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972)]. Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des nouveaux produits de formule générale (I) soit à l'état d'acide, soit à ltétat de sel pharmaceutiquement acceptable, ctest-à-dire non toxique aux doses d'utili- sation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins Ctels que le sel de potassium, de sodium ou de lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux ou le sel dtammonium. L'exemple suivant donné à titre non limitatif montre comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 34,7 g de t(thiéno [2,3-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl)-2 propionitrile sont mis en suspension dans 122 cm3 d'un mélange en parties égales d'éthylèneglycol et de soude 6 N. La suspension obtenue est ensuite chauffée pendant 21 heures au reflux. Après refroidissement à 250C, le mélange réactionnel est dilué avec 610 cm3 d'eau, additionné de 0,2 g de noir décolorant et filtré. Le filtrat est versé goutte à goutte sous agitation dans 2 cm3 d1acide chlorhydrique 2 N en maintenant la tempErature à 24-25 C. On continue encore l'agitation pendant 1 heure. La Précipité apparu est séparé par filtration, lavé en trois fois par 750 cm3 au total dteau distillée et séché sous pression réduite (20 mm de mercure) à 25 C.Après broyage, on termine le séchage sous pression réduite (1 mm de mercure) à 25 C pendant 24 heures. On obtient 27,5 g de produit brut fondant à 90 C, qui sont mis en solution dans 107 cm3 de méthanol, additionnés de 0,2 g de noir décolorant, et filtres. Le résidu de filtration est lavé en trois fois avec 32 cm3 au total de méthanol. Les solutions organiques réunies sont neutralisées avec 53,5 cm3 d'une solution methanolique de methylate de sodium 3,42 N, additionnées de 0,5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu, additionné de 2,2 g de produit préparé de la même manière, est recristallise dans 321 cm3 de méthyl éthylcétone. Après 16 heures à 50C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés une fois par 50 cm3 de méthyléthylcétone puis en trois fois par 150 cm3 au total d'éther éthylique, et séchés sous pression réduite Cl mm de mercure) a 600C pendant 24 heures puis maintenus en atmosphère controlée à 58 Z d'humidité jusqu'à poids constant.On obtient ainsi 8,5 g du sel de sodium de l'acide ((thiéno [2,3-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl3-2 propionique, fondant à 2850C. Le ((thiéno [2,3-b) thiényl-2) carbonyl-3 phényl3-2 propionitrile peut être préparé de la manière suivante A une suspension de 50 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 425 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute goutte à goutte un mélange de 23,8 g de thiéno [2,3-b) thiophène et de 29,6 g de (chloroformyl-3 phényl)-2 propionitrile. Après 16 heures à 250C, le mélange réactionnel est chauffé 40 minutes au reflux puis, après refroidissement, additionné-de 600 cm3 d'eau distillée et de 50 cm3 d'acide chlorhydrique (d = 1,18). La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite en deux fois par 200 cm3 au total de chlorure de méthylène.Les solutions chlorométhyléniques réunies sont lavées en trois fois par 1500 cm3 au total d'eau distillés, puis agitées avec 50 cm3 de soude 5 N pendant 2 heures à 250C. La phase organique est décantee, lavée en quatre fois par 2000 cm3 au total d'veau distillée, séchée sur sulfate de sodium anhydre, additionnée de 5 g de noir décolorant, filtrée et évaporée Le résidu obtenu (43,6 g) est chromatographie sur une colonne contenant 410 g de gel de silice (diamètre 4,8 cm, hauteur 47 cm). On elue par 1500 cm3 au total de chlorure de méthylène. La première fraction de 500 cm3 est éliminée, tandis que les deux suivantes sont réunies et concentrees à sec. On obtient 16,9 g de ((thiéno [2,3-b] thiényl-2)carbonyl-3 phyl3 -2 propionitrile sous forme d'une huile. Rf = 0,60 (Chromatoplaque de silicagel ; solvant : chlorure de méthylène).. Le thiéno [2,3-b] thiophène peut être préparé selon A. BUGGE, Acta Chers Scand., 22, 63 (1968). Le Cchloroformyl-3 phényl)-2 propionitrile peut titre préparé selon la méthode décrite dans le brevet belge 792.218 Les compositions pharmaceutiques contenant les derivés de formule générale (I) etlou leurs sels à lssétat pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage; constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou en pommade. Comme compositions solides pour administration orale peuvent astre utilisés des comprimes, des pilules, des poudres ou des granulés Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélange à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent egalement.comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stearate de magnésium. Comme compositions liquides pour admi:nistration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des elixtrs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, étulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent astre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylène- glycol, le polyéthylèneglycols, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate dtéthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, daulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons. par exemple à l'aide dtun filtre bactériologique, en Incorporant a la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par -Shauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de remploi dans de l'eau stri-le ou tout autre milieu stérile injectable. les. compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacas ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention sont particulièrement interessants dans le traitement des maladies inflammatoires (spondylarthrite ankylosante, rhumatisme articulaire aigu, arthrose), des algies rhumatismales ou traumatiques, des douleurs dentaires ou viscérales, des algies diverses (douleurs des cancéreux) et des états fébriles. Les doses à utiliser dépendent de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'administration et de la durée du traitement. Elles sont généralement comprises entre 150 et 2000 mg par jour pour un adulte. Dans tous les cas c'est le médecin qui déterminera la posologie la plus appropriée, en fonction de luge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. Exemple On prepare selon la technique habituelle des comprimés pesant 500 mg et ayant la composition suivante - acide t(thiéno t2,3-bl thiényl-2) carbonyl-3 phéfyl)-2 propionique ... 250 mg - amidon ... 190 mg - sillice colloïdale ... 50 mg - stéarate de magnésium ... 10 mg BEVENDICATIONS I - Acides thiéno [2,3-b] thiénylcarbonylphénylalcanoRques de formule générale dans laquelle R représente un atome dshydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, et le radical (thiéno [2,3-b] thiényl-2) carbonyle est situé en position -3 ou -4, ainsi que leurs sels métalliques et leurs sels dsaddition avec les bases azotées. 2 - Un procedé de préparation des acides selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un nitrile de formule générale dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 et le radical (thiéno [2,3-b] thiényl-2) carbonyle est situé en position -3 ou -4, par application des méthodes qui permettent de transformer un radical cyano en un radical carboxy sans toucher au reste de la molécule, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel dtaddition avec une base azote ou en sel métallique. 3 - Un procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que lthydrolyse s'effectue dans l'éthylèneglycol, le méthanol ou ltéthanol, en présence de soude ou de potasse. 4 - Un procédé de préparation des acides selon la revendication 1 dans la formule desquels R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, caracterisé en ce que l'on alcoyle, en presence d'un agent alcalin, un acide selon la revendication 1 dans la formule duquel R représente un atome d'hydrogène, puis saponifie et libère l'acide recherché par acidification, et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec une base azotée ou en sel métallique. 5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce quton utilise un agent d'alcoylation choisi parmi les iodure et sulfate d'alcoyle 6 - Composition pharmaceutique utilisable en thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme produit actif au moins un composé selon la revendication.