Brevet FR2345151A1 — publié le 19771021

La présente invention a essentiellement pour objet une nouvelle série de composés chimiques, des compositions pharmaceutiques contenant lesdits composés, ainsi que des procédés permettant de préparer lesdits composés au cours desquels des produits nouveaux sont utilisés comme produits intermédiaires. De façon plus spécifique, l'invention se rapporte essentiel le- ment à des composés de pipérezine di-substituée en 1,4 de formule générale suivante: dans laquelle au moins l'un de X et Y représente un atome d'halogène et l'autre représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R1' R2 et R3 qui peuvent entre semblables entre eux ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy,W est un groupe carbonyle ou alcoylène Inférieur et m est égal à 1, 2 ou 3. L1inention inclut aussi les. sels d'addition acide est les sels quaternaires d'ammonium de ces composés. On a découvert. que les composés typiques de pipérazine correspondant à ladite formule générale l sont biologiquement. actifs et présentent des propriétés significatives quant à la capacité d'induire une vasodilatation coronarienne, une broncho-di latation, ou une hypotçnsion; ils se comportent également comme agents anti-arythmie et comme myo-résolutifs utérins, aussi bien que comme agents anti-infectieux. Des composés de pipérazine disubstituée en 1,4 ana logues à ceux correspondant à la formule générale I sont connus de l'art antérieur et ont déjà fait l'objet d'une description, dans le Brevet U.SO N 3.267.104 par exemple Cependant, dans les composés de l'art antérieur, l'atome de carbone assymétrique porte toujours un atome d'hydrogène et aucune description. existant à ce jour ne mentionne ou ne suggère que l'atome de carbone peut être porteur du groupe hydroxyle tertiaire de substitution qui est caractéristique des composés actifs de la présente invention. Le groupe hydroxyle tertiaire confère aux composés de l'invention des propriétés avantageuses par rapport aux composés connus à ce jour (a) Composés de Pipérazine disubstitués en 1 4 Conformément à la présente invention, sont prévus des composés nouveaux de pipérazine disubstituée en 1,4 et de formule générale dans laquelle l'un au moins de X et Y représente un atome dika- logène et l'autre représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R1, R2 et R3, qui peuvent être semblables entre eux ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur, W représente un groupe carbonyle ou alcoylène inférieur, et m est égal à 1, 2 ou 3. Sont également inclus dans le cadre de la présente invention les sels quaternaires d'ammonium et les sels d'addition acide desdits composés. Le terme "inférieur" tel qu'il est utilisé ici à propos des groupes alcoyle, alcoxy et alcoylène désigne un groupe alcoyle, alcoxy ou alcoylène ne contenant pas plus de six atomes de carbone, et de préférence pas plus de trois atomes de carbone, y compris des channes aliphatiques simples ou ramifiées, comme, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, méfhoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentoxy, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, butylène, isobutylène, tert-butylène, pentylène et analogues. Une catégorie restreinte ou particulière des composés de la présente invention est constituée par ceux présentant la formule générale: dans laquelle au moins un de X' et Y' représente un atome de fluor et l'autre représente un atome dthydrogène ou mieux un atome de fluor, et R1,R2 et R3 sont tels que définis dans la formule 1 précitée. A l'intérieur de cette catégorie, sont particulièrement dignes autre notés les composés dans lesquels X' et Y' sont touts deux un fluor et particulièrement lorsqutils se trouvent en position para, tels que, par exemple, une 1-4T-hy- droxy-4',4'-bis-(4"-fluorophényl)]-butyl-4-pipérazinoacétyl-2,6 diméthylanilide qui s'est avérée présenter des propriétés significatives concernant l'induction de la vaso-dilatation coronarienne ainsi que des propriétés broncho-dilatatrices du type anti-histaminique, lorsque l'on procède à son évaluation pharmacologique selon les techniques classiques et scientifiquement acceptables, sur des animaux soumis à des expériences tels que des chats, des lapins et des cobayes, ce qui démontre l'utilité potentiel le dudit composé dans le traitement des atteintes vas culaires coronariennes notamment-. Une autre catégorie restreinte de composés conformes à la présente invention est constituée par ceux ayant pour formule générale 1": dans laquelle I l'un au moins de X' et Y' représente un atome de fluor et I tautre représente un hydrogène ou un fluor, et R1, R2 et R3 ont la même signification que dans la Formule I précitée.A l'intérieur de cette catégorie, on trouve également des composés dignes dune mention spéciale et qui sont ceux dans lesquels Xl et Y' sont l'un et l'autre un fluor, en particulier lorsqu'ils se trouvent en position para, comme c'est le cas, par exemple, pour la 1-[4'-hydroxy-4',4'-bis-(4'-fluoro phényl)]-butyl-4-[2-(2,6-diméthylanilino)]-éthyl-pipérazine qui s'est révélée, à l'examen, présenter une efficacité notable en ce qui concerne la résolution ou la palliation de l'ac- tion hypertensive de liangiotensine chez les rats-. Les bases libres de la présente invention sont habituellement constituées de solides cristallins à température ambiante. Lesdits solides cristallins sont généralement insolubles dans l'eau et dans la plupart des solvants organiques tels que les alcools et esters d'alcoyles inférieurs, I 'acé- tone et analogues. ils sont néanmoins solubles dans le chloroforme Lesdits composés forment des sels d'addition acide avec des acides forts tels que, par exemple, l'acide chlorhydrique, I 'acide sulfurique, I 'acide perchlorique et analogue. Lesdits composés forment également des sels avec des acides organiques tels que, par exemple, les acides fumarique, maléique et tar trique. Ces sels sont généralement solubles dans l'eau, le méthanol et Itéthanol, mais sont relativement insolubles dans le benzène, l'éther, l'éther de pétrole et analogues. (b) Procédés Originaux de Fabrication des Composés de Formule I Les composés de pipérazine substituée de formule I peuvent être obtenus par toute une gamme de procédés différents dont les plus importants font l'objet d'une description rapide dans les schémas de réaction qui suivent. PROCEDE I Ce procédé comprend la condensation de l'alcool tertiaire diphénylique substitué de façon appropriée sous la forme d'un dérivé réactif, avec le dérivé de pipérazino-anilide ayant subi une substitution appropriée, comme illustré ci-dessous: formules dans lesquelles X, Y, R1, R2, R3, W et m ont la même signification que celle qui leur a été précédemment assignée et A est un réactif, un atome ou un groupe remplaçable, capable, éventuellement en présence dùun catalyseur ou drun initiateur pour la réaction et dars des conditions approprie'es quant à la température, de réagir avec l'atome d'hydrcgène porté par l'atome d'azote du noyau secondaire, de façon è entraîner la formation directe d'une liaison C-N. De façon avantageuse, le groupe réactif A est l'ester réactif de l'alcool correspondant avec un acide fort, minéral ou organique, tel que, par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, méthane-sulfonique et toluène-sulfonique. PROCEDE 11 Dans ce procédé, le composé de pipérazino diphényle convenablement substitué de formule générale: est mis à réagir avec un composé de formule générale: dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, W, A et m ont la même signification que celle qui leur a été attribuée précédemment. PROCEDE 111 Dans ce procédé, qui est avantageux pour la fabrication des composés de formule I dans lesquels W est un groupe alcoylène inférieur, le composé pipérazino diphényle convenable ment substitué de formule générale: est mis à réagir avec un composé de formule générale A - CH2 - Alc - Z (vil) pour donner un composé de formule générale dans laquelle X, Y, A et m sont tels que définis précédemment, Alc désigne un groupe alcoylène inférieur et Z représente un hydroxy ou A. Au cas où Z représente un groupe hydroxy, l'alcool est transformé en- un réactif dérivé, disons un ester réactif par traitement avec un acide fort, minéral ou organique, en procédant selon les techniques conventionnelles;.Lorsque Z se trouve sous la forme d'un groupe remplaçable et réactif, le composé de formule VIl est mis à réagir avec un composé anilino -de formule générale dans laquelle R1' R2 et R3 sont tels que définis précédemment, afin de donner naissance au produit désiré correspondant à la for mule générale 1. Les réactions dont il a brièvement été fait mention dans les Procédés 1 à 111 ci-dessus s'effectueront dans des conditions plus avantageuses si l'on chauffe les corps entrant en réaction en présence d'un solvant organique inerte apapproprié. Lesdites réactions seront de préférence conduites à des températures élevées, qui peuvent, de façon appropriée, entre la température de reflux du solvant particulier qui se trouve mis en oeuvre.Parmi les solvants appropriés, on peut mentionner des cétones tel les que Itacétone ou la 4-méthyl-2-pentanone; des hydrocarbures aromatiques et aliphatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène ou l'heptane; des éthers tels que le tétrahydrofuranne, la dioxane ou l'éther diéthylique et des esters tels que l'acétate de butyle ou d'éthyle. Les composés de la formule générale I dans lesquels W représente un groupe carbonyle peuvent être transformés en leurs correspondants réduits, ctest-à-dire ceux dans lesquels W représente un méthylène inférieur, par n'importe quelle technique de réduction classique et connue de l'homme de l'art, telle que, par exemple, en faisant réagir avec un excès d'hydrure de métal mixte, disons un excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par exemple, dans un solvant organique inerte approprié tel que, par exemple, le tétrahydrofuranne, la dioxane ou lié ther diéthylique-. Selon les corps qui entrent en réaction et les conditions qui président au déroulement-de la réaction, les composés de pipérazine disubstituée en 1,4 de formule I sont obtenus soit sous la forme de la base libre soit sous la forme d'un de ses sels. On peut transformer les sels en bases libres en recourant aux techniques conventionnelles, par exemple en faisant réagir avec un alcali tel qu'un hydroxyde de sodium ou de po tassium-. Les bases libres peuvent entre transformées en sels quaternaires d'ammonium et en sels d'addition acide par réaction de la base libre avec I'ester acide ou alcoyle, alcényle, cycloalcoyle ou aralcoyle choisi.Lorsque les composés doivent être utilisés pour une mise en application quelconque qui n'est pas de type pharmaceutique, le fait que ledit sel soit ou non toxique n'a aucune importance. Lorsque l'on veut mettre lesdits sels en oeuvre dans une application pharmaceutique, il sera plus ap proprié de recourir aux sels quaternaires d'ammonium ou ou aux sels d'addition acide non toxiques et solubles dans l'eau. Les acides que l'on peut mettre en oeuvre dans la préparation des sels d'addition acide non toxiques préférés de l'invention sont ceux qui donnent, lorsqu'ils sont combinés avec les bases libres, des sels dont les anions sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal aux doses thérapeutiques utilisées pour les sels, de manière que les propriétés physiologiques bénéfiques inhérentes aux bases libres ne soient pas compromises par des effets secondaires imputables aux anions. Les sels d'addition acide appropriés sont ceux qui sont dérivés d'acides minéraux tels que I'acide chlorhydrique, I'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique, I'acide sulfurique et I'acide phosphorique; et d'acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide citrique, I'acide lactique, I'acide tartrique et I'a- cide maléique. Les sels quaternaires d'ammonium sont obtenus par addition d'esters alcoyles, alcényles, cycloalcoyles, ou aralcoyles d'acides minéraux ou d'acides organiques sulfoniques à la base libre. Les esters d'alcoyle, cycloalcoyîe, alcényle ou aralcoyle ainsi mis en oeuvre comprennent des composés tels que les chlorure de méthyle, bromure de méthyle, iodure de méthyle, bromure dté thyle, chlorure de propyle, chlorure d'allyle, bromure d'allyle sulfate de diméthyle, benzène-sulfonate de méthyle, p-toluène sulfonate de méthyle, chlorure de benzyle, bromure de cyclopentyle, bromure de benzyle, et des halogénures de benzyle substitués tels que le chlorure de p-chlorobenzyl, le chlorure de p-nitrobenzyle, le chlorure de-o-chlorobenzyle, le chlorure de p-méthoxybenzyle, et analogues. Les sels d'addition acide sont préparés, par exemple, en faisant dissoudre la base libre dans une solution aqueuse contenant l'acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution, ou en faisant réagir la base libre et I'a- cide choisi dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution. Les sels quaternaires d'ammonium sont préparés, par exemple, en mélangeant la base libre et I'ester alcoyle, alcényle, cycloalcoyle ou aralcoyle dans un solvant organique On peut appliquer un chauffage pour faciliter la réaction. Le sel quaternaire d'ammonium se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution. (c) Corps Réaissants et leurs Procédés de Fabrication Les composés d'alcool tertiaires diphényle de la formule générale il précitée peuvent être obtenus selon un procédé qui comprend les étapes ou phases suivantes: Dans les formules qui précèdent, X, Y, m et A sont tels que définis précédemment et Hal représente un atome d'halo- gène. Lesdits composés d'alcool tertiaire diphényle constituent en eux-mêmes une nouveauté et font partie intégrante de la pré sente invention.Les alcools tertiaires diphényle ou alcools tertiaires diphényliques peuvent être transformés en composés de formule générale IV, par réaction avec un composé de pipérazine tel qu'illustrée ci-dessous: En variante, on peut obtenir lesdits composés de formule IV en faisant réagir un composé de formule Xill, dans lequel l'un des atomes d'azote présents sur le noyau est bloqué par un groupe de blocage approprié tel que, par exemple, un groupe benzyle avec un composé de formule Il, puis en éliminant ensuite ledit groupe de blocage.Lorsque le groupe de blocage est un groupe benzyle, celui-ci peut être éliminé par n'importe quel mode de débenzylation approprié tel que, par exemple, en faisant intervenir de l'hydrogène activé par un catalyseur approprié, par exemple le palladium-sur-charbon, dans un solvant alcoolique tel que le méthanol ou Méthanol. Le composé de pipérazine de la formule générale lii peut être obtenu selon un procédé comprenant les phases ou étapes suivantes: En variante, on peut obtenir le composé de pipérazine selon un procédé comprenant les étapes ou phases suivantes: Le group benzyle formant groupe bloquant dans le --,--- composé de formule (XVIII) est éliminé dans ia phase 3 en recourant à n'importe quelle technique conventionel le de débenzylation tel le que celle mentionnée ci-dessus, par exemple, 'a savoir par réaction avec de l'hydrogène activé par un catalyseur convenable, par exemple du palladium-sur-charbon, dans un solvant alcoolique tel que le méthanol ou méthanol. A la place du groupe de blocage à base de benzyle, on peut recourir à d'au- tres groupes de blocage connus de l'homme de l'art. Dans toutes les formules précédentes figurant sous la rubrique "Mode A" et "Mode B" R1, R2, R3, W, m et Kal sont tels que définis précédemment. L'invention apparaîtra plus clairement à l'aide des exemples qui vont suivre, donnant uniquement à titre d'illustration certains modes de mise en oeuvre de la présente invention Dans ces exemples, la détermination du point de fusion a été faite selon la technique du tube capillaire. Exemple 1 1-[4'-Hydroxy-4'-bis-(4"-fluorophényl)]-butyl-4-pipérazinoacétyl-2,6-diméthylanilide On a fait chauffer au reflux pendant 18 heures un mélange de 9,42 g (0,38 mole) de N-pipérazinoacétyl-2,6-dimé- thylanilide, 11,3 g (0,038 mole) de 1,1-bis-(4'-fluorophényl) 4-chlorobutan-1-ol, 12,11 g (0,114 mole) de carbonate de sodium et quelques cristaux d'iode dans 250 ml d'acétate de butyle. Le mélange a été refroidi jusqu'à une température interne de 60 C, et on a separé par filtration les solides inorganiques. On aajouté au filtrat de l'acide chlorhydrique 10% jusqu'à obtention d'un pH acide. Le précipité, d'un blanc légèrement sale, a été filtré, on l'a fait dissoudre dans du méthanol, on a rendu la solution basique avec une solution d'hydroxyde de sodium et on a extrait la suspension avec du chloroforme. On a lavé à leeau et séché les extraits au chloroforme éliminé ce dernier par distillation. On ajouté de l'éther au résidu et filtré la suspension résultante pour avoir le produit désiré sous forme d'un solide blanc sale, point de fusion: 173-177 C. Un échantillon d'analyse a été obtenu par cristallisation à partir d'éthanol. Point de Fusion: 177 à 180 C. Analyse Elémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé 70,98 6,95 8,28 C30H35F2N3O2 Trouvé 70,84 7, 20 8, 20 La N-pipérazinoacéthyl-2,6-diméthyl-anilide formant matériau de départ a été préparée comme suit: Partie A N-(2-chloracéthyl)-2,6-diméthylanilide On a ajouté lentement 22,58 g (0,2 mole) de chlorure de chloracétyle à une solution de 24,24: g (0,2 mole) de 2,6-diméthylaniline et 20,23 g (0t2 mole) de triéthylamine dans 600 ml de dichlorure d'éthylène, la température étant maintenue à 0 C durant l'addition. On a agité le mélange pendant encore une heure à température ambiante.On a ajouté 500 ml d'eau, on a eu séparation de la phase organique, puis on a lavé à nouveau avec de l'eau, séché, et fait distiller le chlorure d'éthylène. Le résidu a été mis en suspension dans 150 ml d'éther et le solide a été filtré, pour donner 32,6 g du produit désiré sous la forme d'un solide blanc sale. (point de fusion: 144-147 C) Partie B 1-Benzyl-4-piperazinoacéthyl-2,6-diméthylanilide On a fait chauffer au reflux pendant 18 heures un mélange de 29,5 g (0,167 mole) de 1-benzylpipérazine, 33,09 g (0,167 mole) de N-(2-chloroacéthyl)-2,6-diméthylanilide, 53, 22 g (0,5 mole) de carbonate de sodium et 0,1 g d'iode dans 580 ml d'acétate d'éthyle, puis on a fait refroidir jusqu'à obtenir une température interne de 600C. On a filtré les solides inorganiques, le filtrat d'acétate d'éthyle a été refroidi à une température comprise entre O et 50C et on a agité à cette température pendant une heure. Le solide a été filtré et séché pour donner 44,7 g du produit désiré sous la forme d'un solide blanc sale (point de fusion: 146-148 C). Les liqueurs-mères ont été lavées à l'eau, séchées, et on a introduit de l'acide chlorhydrique gazeux tout en refroidissant jusqu'à ce que l'on obtienne un pH acide Le solide résultant a été filtré, dissout dans de l'eau, et la solution a été rendue basique avec une solution dthydroxyde de sodium. La filtration a donné 6,8 g supplémentaires du produit désiré (point de fusion: 145-147 C). Partie C N-piperazinoacéthyl-2,6-diméthylanilide On a hydrogéné une solution de 13 g de t-benzyl-4- pipérazinoacéthyl-2,6-diméthylanilide dans 175 ml de méthanol sur 1,3 g de palladium-sur-charbon à 5%, à 3,16 kg/cm2 (45 psi) à 5O0C. jusqu'à ce qu'il n'y ait plus absorption d'hydrogène. On a éliminé le catalyseur par filtration et le méthanol a été chassé par distillation. Le résidu a été mis en suspension dans 50 mi d'hexane et le solide a été éliminé par filtration et sé- ché pour donner 9,25 g du produit désiré sous la forme d'un solide blanc (point de fusion: 116-119 C). Un échantillon d'analyse a été obtenu par cristallisation à partir de benzène: Point de fusion: de 117 à 119 C. Analyse Elémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé 67,98 8,56 1 6,99 C14H21N3O Trouvé 68,08 8,49 t6,73 Dans une variante de ce procédé, on a préparé la N-pipérazinoacétyl-2,6-diméthyianiiide comme suit: On a fait chauffer au reflux pendant 18 heures une solution de 15,5 g (0,18 mole) de pipérazine et 5,93 g (0,03 mole) de N-(2-chloroacéthyl)-2,6-diméthylanilide dans 40 ml d'isopropanol. L'isopropanol a été éliminé par distillation et on a partagé le résidu entre du chloroforme et de l'eau. La phase en chloroforme a été lavée plusieurs fois avec de l'eau, séchée, et le chloroforme a été éliminé par distillation. Le résidu a été cristallisé à partir de benzène de façon à donner 4,9 g du produit désiré sous la forme d'un solide blanc (point de fusion: 112-1160C)'. Le 1,1-bis-(4'-fluorophényl)-4-chlorobutan-1-ol formant matériau de départ a été préparé comme suit; Partie A &gamma;-chloro-4-fluorobutyrophénone On a ajouté pendant 30 minutes une solution de 7,05 g (0,05 mole) de chlorure dé 4-chlorobutyryle dans 7,69 g (0,08 mole) de fluorobenzène à une suspension de 7,06 g (0,053 mole) de chlorure dtaluminium anhydre dans 38,4 g (0,4 mole) de fluorobenzène maintenue à une température comprise/entre 15 et 200C. La solution résultante a été soumise à agitation à température ambiante pendant 30 minutes et versée lentement dans de l'eau glacée II y a eu séparation de la phase organique, on a fait sécher et éliminé par distillation le fluorobenzène en excès,à la pression atmosphérique.Le résidu a été soumis à distillation sous pression réduite pour donner 8,4 g d'une huile mobile de couleur jaune pSle > . point d'ébullition: 97-1020C / 1mm de Hg. Partie B 1,1-bis-(4'-fluorophényl)-4-chlorobutan-1-ol On a préparé un réactif de Grignard à partir de 7,7 g (0,044 mole) de 4-bromofluorobenzène, 1,07 g de tournure ou copeaux de magnésium et 80 ml d'éther anhydre. La suspension a été chauffée au reflux pendant 3 heures et on lui a ajouté ientement, en maintenant un léger chauffage au reflux, une solution de 8,02 g (0,04 mole) be &gamma;-chloro-4-fluorobutyrophénone dans 20 ml d'éther anhydre. La suspension résultante a été chauffée au reflux pendnat 2h à 2h1/2, refroidie à température ambiante et décomposée par 200 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium 10%. On a procédé à la séparation de la phase organique, au lavage à l'eau, au séchage et à l'élimination par distillation de l'éther, pour donner 11,3 g d'une huile jaune pâle qui a été mise en oeuvre tel le quelle pour la condensation finale. Exemple 2 Dihydrochlorure de 1-[4'-mydroxy-2',2'-bis-(4"-fluorophényl) butyl-4-pipérazinoacétyl-2,6-diméthylanilide On a fait dissoudre dans du méthanol chaud la base libre purifiée obtenue en suivant le mode opératoire de ltexem- ple 1, et la solution obtenue a été acidifiée avec de ITacide chlorhydrique gazeux (pH 2-3). Lors du refroidissement, on a eu cristallisation du sel de dihydrochlorure. Ledit sel a été récupéré par filtration et séché à 600C. (point de fusion: entre 254 et 2570C). Exemple 3 1-[4'-Hydroxy-4'-(4"-fluorophényl)-4'-phényl]-butyl-4-pipérazino acétyl-2,6-diméthylanilide Ce composé a été préparé en suivant un mode opératoire analogue à celui de I'exemple 1, en faisant réagir ensemble du 1-phényl-1-(4'-fluorophényl)-4-chlorobutan-1-ol, lui-mê- me préparé d'une manière analogue à celle utilisée pour le composé correspondant difluoré, et de la N-pipérazinoacétyl-2,6- diméthylanilide. Un échantillon d'analyse a été obtenu par cristallisation à partir méthanol. Point de fusion: 174-1770C. Analyse Elementaire: H(%) N(%) Calculé 73,59 7,41 8,59 C30H36FN3O2 Trouvé 73,54 7, 27 8,71 Exemple 4 Dihydrochlorure de 1-[4'-Hydroxy-4'-[4"-fluorophényl]butyl-4-pipérazinoacéthyl-2,6-diméthylanilide La base libre purifiée obtenue selon le mode opératoire de l'exemple 3 a été transformée en dihydrochlorure ou dichiorhydrate en suivant le mode opératoire de l'exemple 2 (point de fusion: 260 à 2630C). Exemple 5 1-[4'-Hydroxy-4',4'-bis(4"-fluorophényl)]-butyl-4-[2-(2,6-diméthylanilino)]-éthyl-pipérazine On a fait chauffer au reflux pendant 40 heures un mélange de 2,2 g (0,0095 mole) de N-pipérazinoéthyl-2,6-diméthyl- aniline, 2,8 g (0,0095 mole) de 1,1-bis-(4'-fluorophényl)-4-chlo robutan-1-olt 3,0 g (0,0283 mole) de carbonate de sodium anhydre et quelques cristaux d'iode dans 65 ml d'acétate de butylei. Le mélange a été refroidi jusqu'à obtenir une température interne de 600C, et les solides inorganiques ont été éliminés par filtration. On a fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans le filtrat refroidi jusqu'à obtention d'un pH acide et on a fait décanter l'acétate de butyie à partir de l'huile lourde qui a ainsi été obtenue. L'huile a été partagée entre une solution d'hydroxyde de sodium à 10% et du chloroforme, et les extraits au chloroforme ont été lavés à l'eau et séchés. On a éliminé le chloroforme par distillation pour laisser une huile visqueuse, convertie directement en chiorhydrate avec du gaz chlorhydrique dans de l'isopropanol. On a eu4,2 g du trichlorhydrate, ce qui représente un rendement de 74%. Le point de fusion était compris entre 200 et 210 C. Un échantillon d'analyse a été obtenu par recristallisation à partir drisopropanol et présentait un point de fusion de 210-2200C. Analyse Elémentaire: C(%) H(%) Cl(%) N(%) Calculé 59,75 6,69 17,64 6,97 C30H40C13F2N30 Trouvé 59,63 6,97 17,53 7,10 Les matériaux de départ, à savoir la N-(2-bromo éthyl)-2',6-diméthylaniline, point de fusion 238-2430C (sel HBr) et la N-(pipérazinoéthyl)-2,6-diméthylaniline, point de fusion 224-2290C (3 HCl) ont été préparées selon les procédés mis en oeuvre dans les exemples précédents, en faisant intervenir, bien entendu, des choix appropriés de corps réagissants. Le tableau 4 ci-dessous comporte des détails concernant d'autres composés de formule I préparés selon le mode opératoire général désigné ci-dessus par "Procédé 1". On trouvera dans les tableaux 1 à 3 des détails sur les produits intermédiaires correspondants mis en oeuvre dans la préparation des composés du Tableau 4. La méthode spécifique utilisée est décrite en détail dans les exemples 1 à 5 qui précèdent, I'exemple 2 décrivant la transformation générale de la base en un sel d-'addition acide". TABLEAU point R1 R2 R3 W X de fusion C H 4-OCH3 H CO Cl 120-122 H 3-Cl 4-Cl CO Cl 102-104 H H H CO Cl 133-137 H 4-CH3 H CO Cl 164-168 2-CI H 6-CH3 CO Cl 133-135 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 CO Cl 110-114 TABLEAU 2 R1 R2 R3 Point de Fusion C (base) H 4-OCH3 H 89-91 H 3-Cl 4-Cl 115-117 -H H H 107-109 H 4-CH3 H 91-93 2-Cl H 6-CH3 112-114 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 102-105 TABLEAU 3 R1 R2 R3 W Point de Fusion C H 4-OCH3 H CO 259-2620 (2HCI) H 3-Cl 4-Cl CO 269-276 (2HCl) H H H CO 245-248 (2HCl) 2-Cl H 6-CH3 CO 169-174 (2HCl) 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 CO 258-262 (2HCI) TABLEAU 4 Bien que les exemples et tableaux qui précèdent ne se soient attachés à la préparation que de quelques composés spécifiques choisis, il est bien entendu que l'on peut obtenir, en suivant des modes opératoires analogues, d'autres composés de formule I qui entrent ainsi dans le cadre de l'invention. Parmi ces composés, on peut mentionner les suivants: 1-[4'-hydroxy-4'-fluorophényl)-4'-phényl]-butyl-4-pipérazinoacétanilide, et ses sels d'addition acide; 1-[4'-hydroxy-4'-fluorophényl)-4'-phényl]-butyl-4-pipérazinoacétyl-4-méthylanilide, et ses sels d'addition acide; 1-[4'-hydroxy-4'-fluorophényl)-4'-phényl]-butyl-4-pipérazinoacétyl-2-chloro-6-méthylanilide, et ses sels d'addition acide; 1- 4'-hydroxy-4'-(4"-f luorophényl )-4'-phénylJ -butyl -4-p ipérazi- noacétyl-4-méthoxyanilide, et ses sels d'addition acide; 1-[4'-hydroxy-4'-fluorophényl)-4'-phényl]-butyl-4-pipérazi noacétyl-3,4,5-triméthoxyanilide, et ses sels d'addition acide; 1-[4'-hydroxy-4'-fluorophényl)-4'-phényl]-butyl-4-pipérazino acétyl-3,4-dichloroanilide, et ses sels d'addition acide; et 1-[4'-hydroxy-4'-fluorophényl)-4'-phényl]-butyl-4-pipérazinoéthyl-ss-2,6-diméthylaniline et ses sels d'addition acide. Exemple 12 II s'agit ici de la préparation de 1-[4'-hydroxy-4', 4'-bis-(4"-fluorophényl)]-butyl-4-pipérazinoacéthyl-2,6-diméthylanilide selon le mode opératoire général désigné ci-dessus sous les termes de "Procédé ll'8. La réaction s'effectue conformément à l'enchaînement suivant : Méthode On a fait chauffer au reflux pendant 42 heures un mé lange de 3,1 g (0,00895 mole) de 1- C4'-hydroxy-4',4'-bis-(4- fluorophényl)]-butylpopérazine, 1,8 g (0,00895 mole) de N-(2-chloroscétyl)-2,6-diméthylanilide, 2,84 9 (0,0268 mole) de carbonate de sodium et quelques cristaux d'iode dans 72 ml d'acétate de butyle.On a fait refroidir le mélange jusqu'à obtenir une tempéra- ture interne de 600C, et on a éliminé les solides inorganiques par filtration. On a ajouté au filtrat de I'acide chlorhydrique 10% jusqu'à obtention d'un pH acide, et, après agitation du mélange à une température comprise entre O et 50C pendant 30 minu tes, on a séparé par filtration le solide d'un blanc sale et on Ita séché à 600C pour obtenir le produit sous la forme d'un sel dichlorhydrate (3,39; 72,5%), point de fusion 256-2580C. On a effectué la transformation d'un échantillon en la base, et celle-ci s'est révélée identique en tous points à l'échantillon authentique. Point de fusion 174-1770C. Le matériau de départ,bonstitué de 1-[4'-hydroxy-4', 4'-bis-(4"-fluorophényl)]-butylpipérazine a été préparé comme suit: Phase A 1-[4'-hydroxy-4'-fluorophényl)-4'-phényl]-butyl-4-benzsylpipérazine On a fait chauffer au reflux pendant 16 heures un mélange de 9,8 g (0,033 mole) de 1,1-bis-(4'-fluorophényl)-4- chlorobutan-1-ol, 5,82 g (0,033 mole) de 1-benzylpipérazine, -10,5 g (0,099 mole) de carbonate de sodium et quelques cristaux diode dans 116 ml d'acétate de butyle. On a fait refroidir le mélange jusqu'à une température interne de 600C, et on a éliminé les solides inorganiques par filtration.On a fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux ou chlorure d'hydrogène dans le filtrat refroidi jusqu'a obtention d'un pH de 3, et on a éliminé par filtration le précipité obtenu. Ce solide a été dissout dans de l'eau, on a rendu la solution basique avec de l'hydroxyde d'ammonium jusqu'à obtenir un pH de 10, et on a extrait plusieurs fois le mélange avec du chloroforme. Les extraits au chloroforme ont alors été lavés avec de l'eau, séchés, le solvant a été éliminé par distillation, puis on a ajouté de l'éther à l'huile visqueuse formant résidu.La suspension résultante a été soumise à une agitation à température ambiante pendant 30 minutes et le solide blanc sale a été isolé par filtration et séché à 400C. On a ainsi obtenu 6,9 g du produit, ce qui représente un rendement de 48%, et son point de fusion était compris entre 97 et 1010C. On a préparé un échantillon d'analyse à partir d'isopropanol, et il présentait un point de fusion de 110-1130C. Analyse Elementaire: C(%) H(%) F(%) N(%) Calculé 74,28 6,93 8,71 6,42 C27H30F2N20 Trouvé 74,11 7,00 8,81 6,61 Phase B 1-[4'-hydroxy-4'-fluorophényl)-4'-phényl]-butylpipérazine On a hydrogéné une solution de 6,8 g de 1-[4'-hydroxy-4', 4'-bis-[4"-fluorophényl)]-butyl-4-benzylpipérazine dans 110 ml de méthanol sur 0,68 9 de palladium-sur-charbon 5%, à 3,16 kg/cm2 (45 psi) et à une température de 500C. jusqu'à ce qu'il ne se produise plus aucune absorption d'hydrogène. On a alors éliminé le catalyseur par filtration, et on a éliminé le méthanol par distillation, pour obtenir 5,3 g du produit, ce qui correspond à un rendement de 98%, ledit produit se présentant sous la forme d'une huile visqueuse d'un jaune pâle. Ladite huile a été mise en oeuvre tel le quelle dans les expériences conduites cidessous. On a transformé un échantillon en sel dichlorhydrate par traitement avec de l'acide chlorhydrique gazeux ou chlorure d'hydrogène dans de l'isopropanol, et on a procédé à sa cristallisation, à fins d'analyse, à partir d'isopropanol/méthanol Le sel recristallisé avait un point de fusion de 200-203 C. Analyse élémentaire C(%) H(%) Cl(%) N(%) Calculé 57, 28 6,25 16,91 6, 68 C20H26Cl2F2N2O Trouvé 57,34 6,20 16,69 6,83 Exemple 13 On a effectué, selon ie mode opératoire figurant sous la rubrique "Procédé Il" , la préparation de 1-[4'-hydroxy-4',4'- bis-(4"-fluorophényl)]-butyl-4-[2-(2,6-diméthylanilino)]-éthyl pipérazine-. La réaction se déroule conformément a' à l'enchaînement suivant: On a fait chauffer au reflux pendant 44 heures un mélange de 3,0 g (0,00865 mole) de 1 -14'-hydroxy-41,41-bis-(4"-fluoro- phényl)]-butyl pipérazine, 2,7 g (0,00865 mole) de N-(2-bromo éthyl)-2,6-diméthyîaniline sous sa forme bromhydrure, 2,8 g (0,026 mole) de carbonate de sodium et quelques cristaux d'iode. Le mélange de réaction a alors été refroidi jusqutà 600C et les solides inorganiques présents ont été éliminés par filtration-. On a alors ajouté de I'acide chlorhydrique (10%) aux liqueurs-mères jusqu'à ce que le pH en soit acide, et on a agité le mélange à une température comprise entre 0 et 50C pendant 30 minutes. On a ainsi obtenu le produit désiré sous la forme d'un précipité sol i- de de couleur blanche pesant 39, ce qui correspond à un rendement équivalent à 64% du rendement théorique. Le point de fusion du produit est de 220-2300C et reste inchangé après recristallisation à partir dtisopropanol. Analyse Elémentaire C(%) H(%) Cl(%) N(%) Calculé 59,75 6,69 17, 64 6,97 C30H40C I 3F2N30 Trouvé 59,63 6,97 17,53 7,10 Exemple 14 On a préparé de la 1-[4'-hydroxy-4',4'-bis-(4"-fluorophé- nyl)]-butyl-4-[2-(2,6-diméthylanilino)]-éthyl-pipérazine par ré duction du composé correspondant dans lequel N- CO (préparé comme dans l'exmple 13 par exemple)". On a ajouté lentement une solution de 1,3 9 (0,0026 mole) de 1-[4'-hydroxy-4'-,4'-bis-(4"-fluorophényl)]-butyl-4-pipérazino acétyl-2,6-diméthylanilide dans 10 mi de tétrahydrofuranne à une suspension de 0,19 g (0,0051 mole) d'hydrure de lithium et d'alu- minium dans 10 ml de tétrahydrofuranne maintenu à une température de 350C. On a alors fait chauffer le mélange au reflux pendant 6 heures. On a ajouté à la suspension refroidie 1 ml d'eau, 2 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20% et encore 1 ml d'eau. II en est résulté un précipité qui a été séparé par filtration et on a fait évaporer les liqueurs-mères pour laisser place à une huile visqueuse. Le produit d'huile brut a été transformé en son tri-chlorhydrate par traitement avec une solution de gaz chlorhydrique ou acide chlorhydrique gazeux dans de l'isopropanol pour donner 0,85 9 d'un solide blanc sale, Par recristallisation à partir d'isopropanol, on a obtenu un produit qui s'est avéré, lorsqu'il a été procédé à l'évaluation de son point de fusion, de son IR et de son t.l.c. , identique à celui de l'Exemple 5. Ainsi qu'il a déjà été indiqué précédemment, iI a été découvert dans le cadre de la présente invention que les composés nouveaux de la formule générale I et leurs sels présentent des propriétés biologiques dignes d'intérêt en ce que lesdits composés, lorsqu'on les soumet à une évaluation pharmacologique de type classique sur cobayes, présentent, entre autres, des propriétés dénotant une activité notable de vaso-dilatation coronarenne. On peut s'attendre à ce que des composés présentant ce type d'activité soient utiles dans le traitement des affections vasculaires coronariennes.En outre, il s'est avéré lors d'essais conduits sur des rats, que quelques-un des composés de formule I, en particulier ceux dans lesquels W est un méthylène, annulent totalement Traction hypertensive de l1angiotensine, ce qui rend son utilisation indiquée en tant qu'agent hypotensif. En conséquence, un autre aspect de la présente invention consiste à prévoir une composition pharmaceutique comprenant comme ingrédient essentiel ou ingrédient actif principal au moins un composé actif correspondant è la formule générale I ou bien un de ses ou leurs sel(s) acceptable(s) sur le plan pharmaceutique, en association avec un support acceptable du point de vue pharmaceutique7. Les compositions de la présente invention sont de préférence administrées par voie soit orale, soit parentérale, soit rectale. Ladite composition se présente avantageusement sous forme d'une unité de dosage appropriée au mode d'administratton désiré. Cette unité de dosage peut, par exemple, être un comprimé, une capsule, une pilule, une poudre, un sachet, un granulé, un cachet, un élixir, un suppositoire, ou une quantité mesurée d'une suspension, d'une solution,d'un sirop ou bien des multiples choisis des unités de dosage précitées.L'expression "unité de dosage" telle qulelle figure dans la description et dans les revendications se rapporte à des unités physiquement discrètes convenant comme dosages unitaires pour des suiets humains et des animaux, chacune desdites unités contenant une quantité prédéterminée de matériau actif calculée de façon à produire l'effet thérapeutique désiré lorsque ledit matériau actif se trouve en mélange, ou toute autre forme d'association, avec un support pharmaceutique, ladite quantité d'ingrédient actif étant tel le qu'habituellement une ou plusieurs unités sera ou seront requise(s) pour une administration, ou bien tel le que, dans le cas d'unités divisibles comme des comprimés encochés, une fraction au moins, une moitié ou un quart par exemple, d'une unité divisible est requise pour une seule administration thérapeutique. Le pourcentage effectif du composant actif présent dans la cemposition peut varier mais se situera avantageusement entre 2% et 60% ou plus, par rapport au poids total de la composition. De façon appropriée, la composition de l'invention lorsqu'elle se présente sous la forme d'unités de dosage contint entre 0,5 mg et 1000 mg, et de préférence en unités de 5 mg a' 250 mg de l'ingrédient actif de la formule Les compositions de la présente invention comprenoront normalement au moins un composé de formule I, typiquement sous la forme d'un sel d'addition acide, par exemple un sel chtorhy- drate ou maléate, dudit composé en mélange avec un support, ou dilué dans un support, ou encore renfermé ou encapsulé par un support en forme de capsule, sachet, cachet, papier ou tout autre moyen formant enveloppe.Un support faisant office de véhicule, excipient ou milieu de dilution pour l'ingrédient actif sur le plan thérapeutique peut entre un solide, un semi-solide ou un li- quide stérile. Citons, a' titre d'exemples de supports pouvant etre mis en oeuvre dans les compositions pharmaceutiques de L'invention: le lactose, le dextrose, le sorbitol, le mannitol, les fécules ou amidons comme la fécule de blé, de mars ou de pompe de terre, ta gomme d'acacia, le phosphate de calcium, la paraffine liquide, le beurre de cacao, l'huile de théobroma, les alginates, la tra- gecanthe, la gélatine, le sirop B.P., la méthyl cellutose, le monolaurate de sorbitan polyoxyéthylénique, les hydroxybenzoates de méthyle et de propyle, I'eau non pyrogénée et une solution sa line sensiblement isotonique.Le choix du support est déterminé par la forme préférée d'administration, la solubilité du composé et la pratique pharmaceutique usuelle, tout ceci figurant de ma- nière plus détaillée dans l'ouvrage "Remington's Practice of Pharmacy",de E.W. Martin et E.F. Cook,qui constitue un ouvrage de référence bien connu dans ce domaine. Losqu'il s'agit de comprimés, on peut incorporer un lubrifiant afin d'éviter une agglutination et une adhérence des ingrédients pulvérulents à l'intérieur des cuves et au niveau des perforations de l'appareil formant les comprimés. Dans ce but on peut employer, par exemple, du talc, des stéarates d'aluminium, de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène glycols (Carbowaxes) de poids moléculaire approprié. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent contenir, en plus de l'ingrédient actif de formule généra le I (ou un de ses sels), unou plusieurs autre(s) ingrédient(s) actif(s) sur le plan pharmaceutique susceptible d'apporter des effets complémentaires bénéfiques. On trouvera ci-dessous trois exemples de compositions pharmaceutiques appropriées et réalisées conformément à l'in- vention, ceux-ci étant donnés uniquement à titre d'illustration destinée à faire mieux comprendre I rinvention. Exemple A On a préparé, en recourant à la pratique pharmaceutique classique, des comprimés à revêtement de sucre de la composition suivante, destinée à être administrée oralement: Formulation: Ingrédient Contenu (mg) 1-[4-Hydroxy-4',4'-bis-(4"-fluorophényl)]butyl-4-pipérazinoacétyl-2, 6-diméthylanilide ................................... 25 Lactose 60 Fécule 50 Sucre 75 Talc 5 Gomme arabique ............................ 5 Exemple B On a fabriqué des capsules en suivant le mode opératoire décrit ci-dessous à partir d'un mélange des ingrédients suivantes: Formulation:: ingrédient Contenu (. 9) 1-[4'-hydroxy-4',4'-bis-(4"-fluorophényl)]butyl-4-pipérazinoacétyl-2,6-diméthylanilide 100 Phosphate de calcium ........................ 20 Exemple C On a fabriqué des capsules selon le mode opératoire décrit ci-dessous à partir d'un mélange des ingrédients suivants: Formulation: Ingrédient: Contenu ( g) 1-[4'-hydroxy-4',4'-bis-(4"-fluorophényl)]butyl-4-[2-(2,6-diméthylanilino)]-éthylpipérazine 0 100 Phosphate de calcium 20 Mode Opératoire On a procédé à un melangeage ou malaxage rigoureux des deux ingrédients dont on a rempli des capsules de gélatine dure de façon que chacune des capsules se trouve contenir 50 mg de l'ingrédient actif. Dans les exemples A, B et C ci-dessus, I1 ingrédient actif spécifié peut être remplacé, soit partiellement soit en totalité, par un autre composé de la présente invention actif sur le plan pharmacologique. Bien entendu, Il invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et illustrés qui n'ont été donnés qulà titre d'exemple, l'invention comprenant tous les équivalents fechniques des moyens décrits ainsi quilleurs combinaisons si celles-ci sont réalisées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Composés de pipérazine disubstituée en 1,4, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale suivante: dans laquelle l'un au moins de X et Y représente un atome d'halo- gène et autre représente un atome d'hydrogène ou d'hologène, R1, R2 et R3, qui peuvent entre semblables entre eux ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, W représente un groupe carbonyle ou un groupe ------------- alcoylène inférieur, et rn est égal à 1,2 ou 3; ainsi que les sels d'addition acide et les sels quaternaires d'ammonium desdits composés. ?. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale suivante: dans laquelle l'un au moins de X' et Y' représente un atome de fluor et I'autre représente un atome d'hydrogène ou de fluor, R1,R2 et R3, qui peuvent entre semblables entre eux ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; ainsi que leurs sels d'addition acide et leurs sels quaternaires d'ammonium. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale suivante: où llun au moins de X' et Y' représente un atome de fluor et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, R1, R2 et R3, qui peuvent être semblables ou différetits, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; ainsi que leurs sels d'addition acide et leurs sels quaternaires d'ammonium. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que X, X', Y et Y' occupent la position para dans leurs noyaux phényles associés. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications qui précèdent, caractérisés en ce que l'un de R11 R2 et R3 est un hydrogène et l'autre est un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur. 6. Composés selon l'une quelconque des revendiwcations précédentes, caractérisé en ce que tout groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur présente trois atomes de carbone au plus. 7. Composé caractérisé en ce que c'est le l-P4'-hydro- xy-4',4'-bis-(4"-fluorophényl)]-butyl-4-pipérazinoacétyl-2,6 diméthylanilide,et ses sels d'addition acide. 8. Composé caractérisé en ce que c'est le 1-[4'-hy- droxy-4'-(4"-fluorophényl)-4'-phényl]-butyl-4-pipérazinoacétyl 2,6-diméthylanilîde, et ses sels d'addition acide. 9. Composé caractérisé en ce que c'est le 1-[4'-hy- droxy-4',4'-bis-(4"-fluorophényl)]-butyl-4-pipérazinoacétanlide et ses sels addition acide-. 10. Composé caractérisé en ce que c'est le 1-[4t-hy droxy-4',4'-bis-(4"-fluorophényl)]-butyl-4-pipérazinoacétyl-4méthylanilide, et ses sels d'addition acide. 11 Composé caractérisé en ce que c'est le 1-[4'-hy droxy-4',4'-bis-(4"-fluorophényl)]-butyl-4-pipérazinoacétyl-2 0hloro6méthylanilide, et ses sels dtaddition acide. 12. Composé caractérisé en ce que crest le 1-[41-hy- droxy-4',4'-bis-(4"-fluorophényl)]-butyl-4-pipérazinoacétyl-4 méthoxyanilide, et ses sels d'addition acide. 13. Composé caractérisé en ce que c'est le 1'[4'-hy- droxy-4',4'-bis-(4"-fluorophényl)]-butyl-4-pipérazinoacétyl-3, 4-dichloroanilide, et ses sels d'addition acide. 14. Composé caractérisé en ce que c'est le 1-[4'-hy- droxy-4',4'-bis-(4"-fluorophényl)]-butyl-4-pipérazinoacétyl-ss 2,6-diméthylaniline et ses sels d'addition acide. 15. Composé caractérisé en ce que c'est le 1-[4'-hydroxy-4',4'-bis-(4"-fluorophényl)]-butyl-4-pipérazinoacétyl-3,4, 5-triméthoxyanilide, et ses sels d'addition acide. 16. Procédé de préparation de composés de pipérazine substituée en 1,4 présentant la formule générale suivante: dans laquelle l'un au moins de X et Y représente un atome d'halogène et l'autre représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R1, R2 et R3 qui peuvent être semblables entre eux ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe al- coyle inférieur ou alcoxy inférieur, W représente un groupe carbonyle ou un groupe alcoylène intérieur, et m est égal à 1, 2 ou 3, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on met à réagir un dérivé d'un alcool tertiaire diphényle subs-titué de formule générale: avec un dérivé de pipérazine substituée de formule générale:: où X, Y, R1, R2, R3, W et m sont tels que définis précédemment, et A représente un atome réactif remplaçable ou un groupe ca pable, éventuellement en présence d'un catalyseur ou d'un initiateur de réaction et dans des conditions appropriées quant à la température, de réagir avec l'atome d'hydrogène présent sur l'atome d'azote du noyau secondaire, entraînant ainsi la formation directe d'une liaison C-N. 17. Procédé de préparation de composés de pipérazine disubstituée en 1,4 ayant pour formule générale dans laquelle I'un au moins de X et Y représente un atome d'halogène et l'autre représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R1, R2 et Ry, qui peuvent entre semblables ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, W représente un groupe carbonyle ou un groupe alcoylène inférieur, et m est égal à 1, 2 ou 3, ledit procédé étant caractérisé en ce que I'on met à réagir un composé depipérazine substituée ayant pour formule générale avec un composé ayant pour formule générale où X, Y, R1, R2, R3, W et m sont tels que définis précédemment, et A est un groupe ou un atome réactif remplaçable, éventuellement en présence d'un catalyseur ou d'un initiateur de réaction et dans des conditions appropriées de température et de pression, de réagir avec l'atome d'hydrogène présent sur l'atome d'azote du noyau, entratnant ainsi la formation directe d'une liaison C-N. 1 8".Procédé selon I 'une quelconque des revendications 16 ou 17, caractérisé en ce qu'au cours dudit procédé les composés de formule générale I, dans laquelle W représente un carbonyle, sont transformés en leur correspondants réduits. 19. Procédé de préparation de composés de pipérazine disubstituée en 1,4, ayant pour formule générale: dans laquelle l'un au moins de X et Y représente un atome d'halogène et l'autre représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R1, R2 et R3, qui peuvent autre semblables ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou dXhalogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, Alc représente un groupe alcoylène inférieur et m est égal à 1, 2 ou 3, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on met à réagir un composé de pipérazine substituée ayant pour formule avec un composé ayant pour formule générale A - CH2-Alc-Z (VI) pour obtenir un composé ayant pour formule générale dans laquelle, ainsi que dans les formules (IV) et (VI), X, Y, Alc, A et m sont tels que définis pour la formule I déjà mentionnée, et Z représente un groupe hydroxyle ou A, dans le cas où Z représente un groupe hydroxyle le transformant en un groupe remplaçable et, par conséquent, faisant réagir le composé de formule (VII) avec un composé anilino ou aniliné ayant pour fois mule générale: dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis pour la formule 1. 20". Procédé selon Itune quelconque des revendications 15 à 17, caractérisé en ce que le composé désiré de formule I est obtenu sous la forme d'une base libre et est ensuite converti en un sel addition acide ou un sel quaternaire d'ammonium. 21. Composition pharmaceutique comprenant comme ingrédient principal au moins un composé actif ayant pour formule générale : dans laquelle l'un au moins de X et Y représente un atome d' halogène et l'autre représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R1, R2 et R3, qui peuvent être semblables ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, W représente un groupe carbonyle ou un groupe alcoylène inférieur, et m est égal à 1, 2 ou 3, ou bien un sel acceptable sur le plan pharmaceutique dudit composé, en association avec un support pharmaceutique approprié. 22. Compositions selon la revendication 21, caractérisées en ce que le composé actif de formule 1 est la 1- c41 -hydroxy-4', 4'-bis-(4"-fluorophényl)| -butyl-4-pipérazinoacétyl-2, 6-diméthylanilide, ou un de ses sels d'addition acide. e 23. Compositions selon la revendication 21, caractérisées en ce que le composé actif de formule 1 est la 1- [4'-hydroxy-4',4'-bis-(4"-fluorophényl)] -butyl-4- È2-(2, 6-diméthyl-anilino)] -éthylpipérazine ou un de ses sels d'addition acide. 24. Compositions selon l'une quelconque des revendications 22 ou 23, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosages. 25. Alcools tertiaires diphényliques, nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 16, caractérisés en ce qu'ils ont pour formule générale dans laquelle l'un au moins de X et Y représente un atome d'halogène et autre représente un atome d'halogène ou d'hydrogène, A représente un groupe réactif remplaçable tel qu'un ester ou un chlorure, et m est égal à 1, 2 ou 3. 26. Composition selon la revendication 24, caractéri- sée en ce qu'est mis en oeuvre ----- le 1,1-bis-(41-fluorophé nyl )-4-chlorobutan-1-ol. 27. Composition selon la revendication 24, caractérisée en ce quton met en oeuvre le 1-Phényl-1-(4'-fluorophényl)-4-chlo- robutan-1-ol.