Brevet FR2330662A1 — publié le 19770603

La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation des formes d et des formes 1, optiquement actives, d amines tertiaires aryl-(2-pyridyl)-alkyl-substituées. Les composés qui répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle R1 représente un groupe alkyle, aryle, araikyle, cycloalkyle substitués ou non, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle ou forment con jointement un noyau de pipéridine, de morpholine, de pyrolydine,d' imidazole, et n est un nombre entier compris entre t et 5, sont connus depuis longtemps (cf. en particulier le Brevet Français nO 973 812) en tant que substances possédant des propriétés physiologiques très intéressantes.Il s'agit, toutefois, de racémates connus pour leur activité antihista mimique. Or les travaux effectués par la SCHERING CORPORATION (cf. le Brevet Français nO 1 258 226) ont montré que si la forme dextrogyre d'amines tertiaires aryl-(2-pyridyl)-alkyl substituées telles que la d-3-12-pyridyl)-3-p-chlorophényl- N,-diméthylpropylamine possède bien une activité antihistaminique, la forme lévogyre de ces composés possède des propriétés anesthésiques locales susceptibles d'applications psychothérapeutiques, qui sont masquées, dans les racémates, par l'activité antihistaminique de la forme dextrogyre, alors que la forme lévogyre ne présente pas d'activité antihistaminique.Il s'est, par suite, avéré indispensable de séparer les deux antipodes optiques, pour obtenir deux séries de substances possédant des propriétés thérapeutiques- distinctes. Le procédé proposé dans le Brevet Français nO 1 258 226 précité vise à séparer les deux antipodes optiques d' amines tertiaires aryl-(2-pyridyl)-alkyl substituées en utilisant le principe du dédoublement par combinaison avec une substance optiquement active, et consiste essentiellement à préparer les isomères d et 1 d'amines tertiaires aryl-(2-pyridyl)-alkyl substituées par traitement des racémates de ces derniers composés par un isomère optiquement actif d'un acide succinique substitué pris dans le groupe qui comprend les acides o-chlorophényl-succinique, p-nitrophénylsuccinique, p-méthoxyphényl-succinique, -2-thiényl-succinique, monobenzyl-succinique, phénylsuccinique, méthyl, éthyl-, butyl, propyl- et cyclopentyl-succinique.S'il est vrai que le procédé proposé dans le Brevet Français 1 258 226 permet la séparation des formes d et 1 des amines précitées,il est néanmoins peu praticable : en effet, son prix de revient est extrêmement élevé, en raison du fait que les acides succiniques substitués optiquement actifs qui sont utilisés en tant que réactifs dans ce procédé sont des produits très coûteux, et, de plus, ces substances sont difficiles à trouver dans le commerce, en sorte que la mise en oeuvre du procédé proposé dans le Brevet Français 1 258 226 requiert généralement la préparation préalable des acides succiniques substitués utilisés comme réactifs, qui constitue un problème en elle-meme et qui, de plus, prend beaucoup de temps. La présente invention a en conséquence pour but de pourvoir à un nouveau procédé de préparation d'antipodes optiques d'amines tertiaires aryl-(2-pyridyl)-alkyl substituées, qui répond mieux aux nécessités de la pratique que les procédés précédemment connus, notamment en raison de l'excellent rendement de la préparation et, surtout, en raison de la diminution notable du cott de l'opération due à l'utilisation de matières premières beaucoup moins onéreuses. La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation des antipodes optiques d'amines tertiaires aryl-(2-pyridyl)-alkyl substituées qui répondent à la formule générale II ci-après dans laquelle : R représente un radical dialkylamino, morpholino;; pipéridino, pyrrolidino-ou imidazolino X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, et n est un nombre entier compris entre 1 et 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide L ou D malique sur une amine tertiaire aryl- (2-pyridyl) -alkyl substituée, racémique, en ce que l'on purifie le L ou le D malate correspondant formé, par recristallisations répétées dans divers solvants et en ce que l'on transforme le malate d'amine cristallisé obtenu en la L ou D aryl-(2-pyridyl)-alkyl amine correspondante, par action d'un hydroxyde alcalin dans udrmilieu constitué par un mélange doleau et d'un solvant organique non miscible å l'eau, tandis que l'antipode optique D ou L, selon le cas, est présent dans les eaux-mères de cristallisation à partir desquelles il est éventuellement récupéré. Suivant un mode de réalisation avantageux du procédé qui fait ltobjet de la présente invention, la purification du D ou du L malate formé s'opère par recristallisations successives dans un alcool aliphatique à sa température d'ébullition, puis à plusieurs reprises dans un mélange cétone-alcool aliphatique Suivant un autre mode de réalisation avantageux du procédé qui fait l'objet de la présente invention, la transformation du D ou L malate en D ou en L aryl-(2-pyridyl)-alkylamine par un hydroxyde alcalin s'opère en phase hétérogène eau-chlorure de méthylène 2:1 vol/vol. Suivant encore un autre mode de réalisation du procédé qui fait l'objet de la présente invention, le processus de séparation de la forme racémique en ses isomères optiques est interrompu avant que la séparation ne soit totale, à un stade déterminé à l'avance, selon l'activité thérapeutique que l'on désire conférer au produit final, pour obtenir un milieu enrichi én l'un ou l'autre des deux antipodes optiques. Suivant un mode de réalisation avantageux du procédé qui fait l'objet de la présente invention, les amines obtenues sous leurs formes optiquement actives respectives, sont transformées en les sels correspondants non-toxiques, pharmaceutiquement compatibles, par action d'un acide approprié, sur l'amine L et/ou D obtenue. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre. La présente invention vise plus particulièrement le procédé de séparation des antipodes optiques d'amines arylpyridyl-alkyl-substituées conforme aux dispositions qui précèdent, ainsi que les moyens propres à la mise en oeuvre de ce procédé, et que les procédés d'ensemble, ainsi que les chaines de fabrication dans lesquelles est inclus le procédé conforme à la présente invention. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre et qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention. il doit être bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLES 1.- Préparation du d-malate de bromophénvl- (2-pvridvl)- N, N-diméthylpropvlamine Dans un réacteur contenant 100 ml d'éthanol on dissout 34 g d'acide d- malique. On ajoute ensuite, tout en agitant, 80 g de bromophényl- (2-pyridyl) -N,N-diméthylpropylamine racémique. il se produit un échauffement, puis, après refroidissement, une prise en masse. On lave par réempatage avec de l'éthanol, puis on dissout le produit dans l'éthanol à l'ébullition. On laisse cristalliser par un lent refroidissement jusqu'à la température ambiante. Les cristaux obtenus sont essorés, puis on les lave une première fois avec de l'éthanol froid puis avec de l'acétone. Le produit est ensuite recristallisé 3 fois dans un mélange acétone-méthanol 9:1 (v/v) (toutes les eaux-mères sont conservées, en vue de la récupération de l'isomère lévogyre). Après séchage on obtient 36 g de d-malate de bromophényl-(2-pyridyl)-N,N-diméthylpropylamine ' D = + 210 (0,1 % dans l'eau) Point de fusion : 126-128 2.- Préparation de la bromophényl (2-pyridvl)-N,Nrdiméthvl- DroPylamine dextrogyre On dissout 9 g de d-malate (obtenu comme décrit à l'Exemple 1) dans 18 ml d'eau, puis on ajoute 9 ml de chlorure de méthylène. On refroidit ensuite le milieu réactionnel puis on introduit, en maintenant une bonne agitation, de la lessive de soude jusqu'à obtention d'un pH compris entre 10,0 et 12,0. On sépare la phase aqueuse de la phase organique et on la lave avec 3 fois 1 ml de chlorure de méthylène. Les solutions organiques sont réunies et séchées sur du sulfate de calcium. On filtre et chasse le solvant sous vide : on obtient comme résidu une huile fluide dont le pouvoir rotatoire (en solution à 1 % dans le diméthyl-formamide) est + 44 . 3.- Récupération du produit riche en forme levoqvre dans les eaux-mères du d-malate La totalité des eaux-mères obtenues dans l'Exemple 1 est concentrée sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans l'isopropanol à l'ébullition. On refroidit lentement et on laisse cristalliser. Les cristaux obtenus sont essorés et lavés avec un peu d'isopropanol froid. Après séchage on-obtient 70 g de produit dont les constantes sont les suivantes [it] 2D5 = - 70 à - 10 (0,1 % dans l'eau) Point de fusion : 99-102 C. Le produit est ensuite dissous dans un mélange eauchlorure de méthylène 2:1, puis on ajoute en refroidissant et sous agitation de la soude jusqu'à pH 11,0 + 1,o. Ce pH atteint, on décante et recueille la phase organique. La phase aqueuse est extraite par du chlorure de méthylène que l'on joint à la phase organique.On sèche sur du sulfate de magnésium, puis on élimine le solvant sous vide. On obtient 45 g d'une huile dont le pouvoir rotatoire = -190 (1 % dans le diméthylformamide). L'on obtient donc de l'amine enrichie en isomère lévogyre. On peut ou bien s'arrenter là, ou bien obtenir l'isomère lévogyre pur par action de l'acide l-malique. 40- Préparation du l-malate de bromophényl (2-pyridyl) N, Ndiméthvlpro pvlamine On fait réagir 16 g de bromophényl-(2-pyridyl)-N,N diméthylpropylamine racémique avec une solution de 6,8 g d'acide l-malique dans 20 ml d'éthanol.On refroidit et après cristallisation on lave avec un peu d'éthanol froid. On redissout dans l'éthanol bouillant, puis on laisse recristal liser. On essore les cristaux et on les lave avec de l'éthanol froid, puis avec de l'acétone froide. On procède ensuite à 3 recristallisations successives dans un mélange acétoneméthanol 9:1 (v/v). On obtient 7,2 g de 1- malate. 25 [&alpha;]D = - 220 (0.1 % dans l'eau) D Point de fusion : 1270C. 5.- Préparation de la bromophényl (2-pvridvl)-N,N-diméthvl- propylamine lévogyre On procède-comme décrit à l'Exemple 2 pour la forme dextrogyre. En mettant en oeuvre 36 g du 1- malate obtenu selon l'exemple 4, l'on obtient 24 g de la 1- bromophényl (2-pyri dyl) -N,N-diméthylpropylamine dont 25 [vt] = - 43,70 (1 % dans le diméthyl-formamide) D 6.- Récupération du produit riche en forme dextrogyre dans les eaux-mères du 1- malate On procède de manière analogue à celle décrite à l'Exemple 3 pour les composés lévogyres. On peut ou bien s'arrenter à des produits plus ou moins enrichis, en forme dextrogyre, ou bien obtenir l'isomère dextrogyre pur par recristallisations successives. 7.- Préparation de sels des amines dextrosvres ou lévoqvres obtenus Les différentes aryl (2-pyridyl) amines obtenues peuvent etreensuite transformées en sels d'acides pharmaceutiquement compatibles, en mettant en oeuvre des procédés connus en eux-m8mes. C'est ainsi que pour préparer le maléate de l'un des antipodes optiques de la bromophényl-(2-pyridyl)-N,N-diméthylpropylamine, on fait réagir cette dernière avec une solution d'acide maléique dans de l'isopropanol. Après refroidissement et essorage, le produit humide est recristallisé à plusieurs reprises dans l'eau, pour obtenir un produit pur. Le sel obtenu a un point de fusion égal à 130-1350C et un pouvoir rotatoire qui varie selon la forme optique de la base mise en oeuvre. il résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application adoptés, l'on obtient des procédés de séparation d'antipodes optiques d'amines tertiaires aryl (2-pyridyl)-alkyl-substituées, faciles à mettre en oeuvre et très rentables économiquement. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre qui viennent d'entre décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 10. Procédé de préparation des antipodes optiques d'amines tertiaires aryl-(2-pyridyl)-alkyl-substituées qui répondent à la formule générale II ci-après dans laquelle R représente un radical dialkylamino-, morpholino-, pipéridino-, pyrrolidino-, ou imidazolino-, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, et n est un nombre entier compris entre l et 4, en mettant en oeuvre l'acide L ou D malique que l'on fait réagir sur une amine tertiaire aryl-(2-pyridyl)-alkyl-substituée, racémique, lequel procédé est caractérisé en ce que l'on purifie le L ou le D malate obtenu par réaction de l'acide L ou D malique sur l'amine tertiaire de formule II ci-dessus, par recristallisations répétées dans divers solvants et en ce que l'on transforme le malate d'amine cristallisé obtenu en la L ou D aryl-(2-pyridyl)-alkyl-amine correspondante, par action d'un hydroxyde alcalin dans un milieu constitué par un mélange d'eau et d'un solvant organique non-miscible à l'eau, tandis que l'antipode optique D ou L, selon le cas, est présent dans les eaux-mères de cristallisation, à partir desquelles il est éventuellement récupéré. 20. Procédé selon la Revendication l, caractérisé en ce que la purification du D ou du L malate formé s'opère par recristallisations successives dans un alcool aliphatique à sa température d'ébullition, puis à plusieurs reprises dans un mélange cétone-alcool aliphatique. 30. Procédé selon la Revendication l, caractérisé en ce que la transformation du D ou L malate en D ou en L aryl (2-pyridyl)-alkyl-amine par un hydroxyde alcalin s'opère en phase hétérogène eau-chlorure de méthylène 2:1 vol./vol. 40. Procédé selon l'une quelconque des Revendications l a 3, caractérisé en ce que le processus de séparation de la forme racémique en ses isomères optiques est interrompu avant que la séparation ne soit totale, à un stade déterminé l'avance, selon l'activité thérapeutique que l'on désire conférer au produit final, pour obtenir un milieu enrichi en l'un ou l'autre des deux antipodes optiques. 5 . Procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les amines obtenues sous leurs formes optiquement actives respectives, sont transformées en les sels correspondants non-toxiques, pharmaceutiquement compatibles, par action d'un acide approprié, sur l'amine L et/ou D obtenue.