Brevet FR2341308A1 — publié le 19770916

La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des triméthoxyphénacyl-amines et leurs sels d'addition d'acides. Elle concerne également l'application thérapeutique de ces nouveaux produits. On sait que lton a déjà décrit des dihydroxybenzoyldialkoxybenzoyl-, trihydroxybenzoyl- et trialkoxybenzoylalkyl-amines N-substituées dans les brevets français nO 1.492.256 et 5636 M de la Société S.O.R.I. dans l'article de Boucherle et coll., Chimie Therapeutique (1968), 3 (4), 256-259, dans le brevet britannique nO 1.115.992 de la Société LABORATOIRES L.LAFON, dans les brevets britanniques nO 1.078.975 et nO 1.325.192 de la Société ORSYMONDE, dans le brevet français nO 4476 M de la Société LABORATOIRE CORBIERE, dans la DOS nO 1.802.942 de la Société LENTIA et dans les demandes de brevets français publiées nO 2.051.486, nO 2.101.045 et nO 2.134.218 de la Société ORSYMONDE. On sait également que le produit le plus intéressant de l'art antérieur est la (2,4,6 triméthoxyphenyl)-(3-pyrrolidino-propyl)-cétone qui est un agent vasodilatateur périphérique dont les propriétés pharmacologiques ont été décrites par DEBRAY er Coll., Therapie (1975), 30, 259-266. On propose à présent des composés nouveaux répondant d la formule générale dans laquelle A représente un groupe choisi parmi l'ensemble constitué par les groupes et leurs sels d'addition d'acides. Selon l'invention, on préconise une composition thérapeutique renfermant en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques. Les composés de formule I peuvent etre préparés selon une méthode connue en soi, par application de principes réactionnels classiques. On peut par exemple mettre en oeuvre les méthodes décrites dans les publications rappelées ci-dessus. Selon l'invention, on préconise les méthodes suivantes. Méthode A On fait réagir le chlorure de 2,4,6-triitéthoxyphénacyle avec une amine H-A III où A est défini comme ci-dessus. Cette réaction est effectuée au sein d'un solvant constitué par l'acétone, un mélange eau-acétone ou l'amine H-A,a une température inférieure ou égale à 1000C pendant 30 à 120 mn ou plus et de préférence pendant 45 à 60 mn. Méthode B On fait réagir le 1,3,5-triméthoxybenzene avec un aminoacétonitrile de formule NC - CH2 - A où A est défini comme ci-dessus, selon.la réaction de Moesch. Remarques. 1. Pour synthétiser les composés de formule I où A est un groupe pipérazino substitué en position 4, on peut soit mettre en oeuvre directement la méthode A ou la méthode B, soit préparer la (2,4,6triméthoxyphényl)-(pipérazinométhyl)-cétone selon la méthode A ou B (par exemple selon le protocole décrit à l'exemple 6 de la demande de brevet français n0 2.134.218), puis faire réagir ce produit avec un composé halogéné 2. Le composé de formule I où A est peut egalement etre préparé à partir d'un composé époxyde de formule I où A Les sels d'addition d'acides sont obtenus par réaction de la base libre avec un acide minéral ou organique. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de N- (2 4 6-Triméthoxyphénacyl)-méthylamine. Dans un ballon de 500 ml à trois cols avec réfrigérant, muni d'une agitation, d'une ampoule de coulée et d'une arrivée d'azote, on place 25 ml de méthylamine en solution aqueuse à 33% et 150 ml d'acétone; la température de la solution ainsi obtenue étant maintenue entre O et 5 C, on verse sous atmosphère d'azote, en 3 h, une solution de 12 g de chloro acétophénone dans 150 ml d'acétone. On chauffe ensuite le mélange 1 h à 450C et 1 h à 550C. On évapore l'acétone. L'eau résiduelle du milieu réactionnel laisse décanter une huile que l'on extrait par 125 ml d'éther. On sèche la solution éthérée une nuit sur Na2SO4. On précipite le chlorhydrate par de l'éther chlorhydrique (HCl 5N). Par recristallisation dans l'acétate d'ethyle, on obtient 5 g de chlorhydrate de N-(2,4,6-triméthoxyphénacyl)-méthylamine. Rendement : 50%, F. :158 C. EXEMPLE 2 1-(2,4, 6-Triméthoxyphénacyl)-pyrrole. a) Pyrrolate de potassium On chauffe à 1000C dans un ballon de 100 ml å trois cols et muni d'un réfrigérant à air 20 g de pyrrole. On ajoute des morceaux de potassium (10 g = 0,25 mole). Après introduction du tiers de la quantité de potassium, on note un précipité de cristaux. Le potassium se colore en bleu lorsqu'il réagit. La solution devient pateuse. On ajoute de nouveau 10 g de pyrrole et le potassium restant, puis encore 9 g de pyrrole. On obtient finalement une pate qui durcit en refroidissant. On reprend à l'éther en écrasant. On filtre, on lave à l'éther, on obtient 26,25 g de pyrrolate de potassium. b) 1-(2,4,6-Triméthoxyphénacyl)-pyrrole. Dans un erlenmeyer de 250 ml muni d'un réfrigérant et d'une garde à CaC12, on introduit 80 ml de DMF (diméthylformamide), 34,9 g de chlorure de 2,4,6-triméthoxyphénacyle et 12,7 g de pyrrolate de potassium. On agite et chauffe le milieu réactionnel à 700C pendant 1 h 40 mn, puis on agite le milieu réactionnel à la température ambiante (15-250C) pendant 16-17 h. On filtre le précipité de KCl qui a été formé et on le lave avec 2 x 15 ml de DMF. On évapore le DMF du filtrat et obtient une huile noire qui, agitée avec 100 ml d'éther, donne des cristaux jaunes. Après filtration et séchage, on recueille 22,4 g de 1-(2,4,6-triméthoxyphénacyl)-pyrrole. Rendement : 42,7Z, F. : 2200C. EXEMPLE 3 Chiorbydrate de 1-(2 4.6-trimethoxyphenacyl)-pyrrolidine. Dans un ballon à trois cols de 500 ml muni d'un réfrigérant, d'une agitation, d'un thermomètre, on charge 100 ml de chlorobenzène et distille 20 ml pour chasser liteau. On charge ensuite 16,8 g de triméthoxybenzène (0,1 mole) et 11 g de 2-pyrrolidino-acAtonitrile (0,1 mole). En refroidissant le mélange dans un bain de glace, on fait passer un courant d'HCl gazeux jusqu'à saturation de la solution. La solution devient successivement jaune, puis rouge et un précipite rose abondant apparait. On le filtre et on le lave a l'aide de chlorobenzène et d'éther. On dissout le précipité sec dans 100 ml d'HCi 1N, on distille 30 ml d'eau pour chasser le chlorobenzène et on porte à reflux 1 h. Après hydrolyse, on neutralise la solution refroidie jusqu'à pH 11.On extrait au chlorure de méthylène et on sbche cette solution sur Na2S04. On evapore le chlorure de méthylène et reprend le résidu par de l'éther anhydre. On verse dans la solution éthérée 25 ml d'éther chlorhydrique 4N. On obtient une huile epaisse. On décante l'éther, agite le résidu huileux dans 80 ml d'isopropanol. On obtient des cristaux jaunes que l'on filtre et que l'on recristallise dans 100 ml d'isopropanol. On obtient 11,7 g de chlorhydrate de l-(2,4,6-trimé- thoxyphénacyl)-pyrrolidine. Rendement : 37%, F. : 210-212 C (instantané). EXEMPLE 4 Dichlorhydrate de 1-(2,4,6-triméthoxyphénacyl)-4-acétanilido-pipérazine. Dans un erlenmeyer de 250 ml à col rodé, muni d'une agitation magnétique et d'une garde à CaC12, on charge 20,6 g de 1-(2,4,6- triméthoxyphénacyl)-pipérazine, 50 ml de DMF (seche sur MgSO4 et distillé sur CaC12), 13,8 g de K2C03 anhydre et 16,95 g de chloroacétanilide. On agite 24 h à la température ambiante (15-25 C) puis chauffe à 1000C sous agitation pendant 1 h. On laisse refroidir; on filtre, lave le précipité avec du DMF. On précipite le dichlorhydrate avec de l'éther chlorhydrique (HC1 4N). Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 20,7 g de dichlorhydrate de 1-(2,4, o-triméthoxyphénacyl )-4-e cé tanirido-piperazine . Rendement : 59%, F. : 1370C. EXEMPLE 5 Dichlorhydrate de 1-(2.4 6-triméthoxyphénacyî)-4-(3 5-diméthoxy-acétanilido). pipérazine. Dans un erlenmeyer à col rodé et muni d'une agitation mécanique et d'une garde à CaCl2, on charge 22,1 g de 1-(2,4,6-triméthoxy phénacyl)-pipérazine, 22,95 g de w -chloro3, 5-diméthoxy-a c8tanilide, 13,8 g de K2C03 anhydre et 50 ml de DMF (séché sur HgS04 et distillé sur CaC12). On agite a la température ambiante (15-250C) pendant 24 h puis à 800C pendant I h. On filtre le précipité formé et lave le précipite de KC1 avec du DMF. On precipite le dichlorhydrate attendu qui est contenu dans le filtrat avec de l'éther chlorhydrique (HCl 4N). On obtient 16,5 g de dichlorhydrate de 1-(2,4,6-triméthoxyphénacyl)-4-(3,5-diméthoxy-acétanilido)-pipérazine. Rendement : 39,2%, F. : 1340C. EXEMPLE 6 Dichlorhydrate de 1-(2,4,6-triméthoxyphénacyl)-4-(diphénylméthyl)-pipérazine. On agite à 800C pendant 1 h un mélange constitué de 0,05 mole (12,22 g) de chlorure de 2,4,6-trimethoxyphénacyle, de 0,045 mole (11,34 g) de l-(diphénylméthyl) -pipéra zine, de 0,05 mole (6,9 g) de K2C03 anhydre et de 35 ml de DMF séché sur MgS04. On filtre le précipité formé CK2CO3 et KCl) et on le lave avec du DMF. On forme le dichlorhydrate en introduisant dans le filtrat 30 mI d'éther chlorhydrique (HCl 5N). On évapore le DMF et reprend le résidu par 100 il d'acide HCl IN L'insoluble (le dichlorhydrate) est filtré et recristallise dans 250 ml d'eau bouillante en utilisant comme agent de décoloration le noir de carbone (noir 3SA). On obtient 8 g de dichlorhydrate de 1-(2,4,6-triméthoxyphénacyl)-4-(diphényl- méthyl)-pipérazine.Rendement : 33%, F. : 1340C. EXEMPLE 7 Dichlorhydrate de l-(2,4 6-triméthoxyphénacyl)-4-(2,3-dihydroxy-propyl)- pipérazine. On chauffe à 100 C pendant 1 h un mélange constitué de 15 (0,061 mole) de W-chlorure de 2,4,6-triméthoxyphénacyle, de 8,8 g (0,055 mole) de l-(2,3-dihydroxy-propyl)-pipérazine, de 6,5 g (0,061 mole) de carbonate de sodium anhydre et de 50 ml de DMF anhydre. On constate alors a partir d'un échantillon, par chromatographie sur couche mince [éluant CH30H-CH2C12-NH40H (60:20:20) v/v; plaque de gel de silice (plaque "Merck F 254"); révélation : Draggendorf], que la réaction est terminée. On refroidit le mélange réactionnel, filtre l'insoluble (Na2C03 et NaCl). On précipite dans le DMF le dichlorhydrate attendu au moyen de 30 ml d'éther chlorhydrique (HC1 5N). On filtre et recristallise dans le méthanol. On obtient 17 g de dichlorhydrate de l-(2,4,6-triméthoxy- phénacyl)-4-(2,3-dihydroxy-propyl)-pipérazine. Rendement : 707., F. : 1680 C. % C1 mesure : 16,227. Analyse % C1 theorique : 16,09% La pureté de ce produit est contrôlée par CCM selon les modalités opératoires données plus haut. EXEMPLE 8 Dichlorhydrate de 1-(2 4 6-triméthoxyphénacyl )-4-[(2-hydroxy-2-phényl)- é thyl] -pipéra zine. a) On chauffe à reflux pendant 6 h un mélange de 24 g (0,0817 mole) de 1-(2,4, 6-triméthoxyphenacyl) -pip8ra zine, de 10,8 g (0,090 mole) d'oxyde de styrene et 215 ml d'éthanol à 95 GL, et on suit la progression de la réaction par CCM [éluant : CH3OH-CH2Cl2NH4OH(60:20:20) v/v; plaque de gel de silice (plaque "Merck F 254"); révélation : Draggendorf). On refroidit et evapore le méthanol. b) On reprend le résidu ainsi obtenu par 50 ml de NaOH 1N. On extrait la base libre du produit attendu par 3 x 100 ml de chloroforme, on seche la solution chloroformique sur MgS04, filtre MgSO4 et évapore le chloroforme. On reprend le résidu par 150 ml de méthanol et on précipite le dichlorhydrate attendu au moyen d'éther chlorhydrique (HCl 5N). On filtre et, par recristallisation dans le melange C6116-CH3CR2OH (50:50) v/v, on obtient 20 g de dichlorhydrate de 1-(2, 4, 6-triméthoxyphéna cyl) -4-I:(2-hydroxy- 2-phényl)-éthyl]-pipérazine. Rendement : 50%, E. : 148 C. % Cl mesuré : 14,40Z Analyse Z Cl théorique : 14,582 La pureté du produit est contrôlée par CCM selon les conditions opératoires mentionnées plus haut. EXEMPLE 9 La 1-(2, 4,6-triméthoxyphénacyl)-4-[1-(2-phénylépoxy)]- pipérazine de formul est préparée conne indiqué à exemple 8a et est isolée sous forme de base libre ou de dichlorhydrate. On a résumé ci-aprEs les résultats des essais pharmacologiques qui ont été entrepris avec les composés de formule I. On a observé que a) le produit de l'exemple 1 a une DL-50 de 71 mg/kg chez la souris par voie intraveineuse et une DL-O de 60 mg/kg chez la souris par voie intraveineuse; il provoque à la dose de 8 mg/kg chez le chien par voie intraveineuse une hypotension et présente un effet vasodilatateur chez le chien anesthésié; b) le produit de l'exemple 2 a une DL-O supérieure a 2 g/kg par voie buccale; il présente une action hypotensive chez le chien à la dose de 200 mg/kg par voie buccale; c) le produit de l'exemple 3 a une DL-50 chez la souris par voie intraveineuse de 72,5 mg/kg, il présente une action hypotensive et bradycardisante chez le chien par voie intraveineuse aux doses de 2 mg/kg, 4 mg/kg et 8 mg/kg; d) le produit de l'exemple 4 a une DL-50 chez la souris par voie intraveineuse de 205 mg/kg, il diminue la pression artérielle moyenne, avec effet chronotrope négatif aux doses de 10 mg/kg et 20 mg/kg par voie intraveineuse chez le chien anesthésié; e) le produit de l'exemple 5 a'une DL-50 de 245 mg/kg chez la souris par voie intraveineuse, il présente chez le chien anesthésié aux doses de 5 mg/kg, 10 mg/kg et 20 mg/kg par voie intraveineuse un effet chronotrope négatif et une augmentation du débit de l'artère vertébrale. f) le produit de l'exemple 6 n'est pas mortel chez la souris jusqu' la dose par voie buccale de 4/kg, qui est convulslvante ; la Du^50 par voie intrapéritoneale chez le rat est de 1550. mgtkg 3 on observe que ce produit diminue la tension artérielle du chien de ]OX à la dose de 100 mgtkg par voie intraduodenale ; g) le produit de l'exemple 7 présente une DL-50 de 225 mglkg par voie intraveineuse chez la souris; à la dose de 22 -mg/kg par vote Intran veineuse chez le chien, il diminue la pression artérielle de 17 X ; il présente également une action chronotrope positive on observe que ce produit augmente le débit fémoral à la dose de 22 mg/kg par voie intraveineuse et qu'il diminue la fréquence respiratoire ; h) le produit de l'exemple 8 présente une DL-50 chez la souris par voie intraveineuse de 55 mg/kg ; on observe que la pression artérielle du chien est diminuée dès la dose de 1,5 mg/kg et que le débit fémoral est augmentée à la dose de 1 mg/kg. Il résulte de ces essais que les produits de formule I sont utiles en thérapeutique dans le traitement des maladies cardiovasculaires. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés appartenant à la famille des trimethoxyphénacyl-amines, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les 2,4,6-triméthoxyph8nacyï-amines substituées de formule dans laquelle A représente un groupe choisi parmi l'ensemble constitué par les groupes et -b) leurs sels d'addition d'acides. 2. N-(2,4,6-Triméthoxyphénacyl)-méthylamine et ses sels d'addition d'acides. 3. 1-(2,4,6-Triméthoxyphénacyl)-pyrrole. 4. 1-(2,4,6-Triméthoxyphénacyl)-pyrrolidine et ses sels d'sddition d'acides. 5. 1-(2,4,6-Triméthoxyphénacyl)-4-acétanilido-pipérazine et sels d'addition d'acides. 6. 1-(2,4,6-Trimathoxyphinacyl)-5-(3,5-dimAthoxy-acEtanilido)- pipérazine et ses sels d'addition d'acides. 7. 1-(2,4,6-Triméthoxyphénacyl)-4-(diphénylméthyl)-pipérazine et ses sels d'addition d'acides. 8. 1-(2,4,6-Triméthoxyphenacyl)-4-(2,3-dihydroxy-propyl)- pipérazine et ses sels d'addition d'acides. 9. . 1-(2,4,6-Trimethoxyphenacyl)-4-[(2-hydroxy-2-phenyl)-ethyla- pipérazine et ses sels d'addition d'acides. 10. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques.