Brevet FR2332984A1 — publié le 19770624

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de composés de formule générale Rl R2 R3 et R4, indépendamment l'un de l'autre, représentent de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R5 est un groupe alcoyle inférieur, les composés pouvant se trouver sous forme de racémates ou d'antipodes optiques, dans le cas où-R4 et R5 sontdifférents l'un de l'autre et/ou R2 et R3 sont des groupes alcoyle différents l'un de l'autre, et des sels d'addition d'acides de ces composés. Ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir un compo sé de formul dans laquelle.: X et Y sont un groupe cyano ou aminométhyle R6 est un groupe alcoyle inférieur ; et R4 et R5 Ont la signification ci-dessus, à une température entre environ 100 et 250 C, sous une pression d'hydrogène comprise entre environ 10 et 100 bars, en présence d'un catalyseur au nickel et/ou au cobalt, avec un alcool de formule dans laquelle R2 et R3 ont la signification ci-dessus, et que, pour le cas où on doit obtenir un composé de formule I dans laquelle R1 représente de l'hydrogène, on désalcoyle à l'oxy- gène le composé obtenu ou un de ses sels d'addition et, dans un ordre quelconque, si on le désire, on. résout un racémate obtenu en les antipodes optiques et, si on le désire, on transforme une base obtenue en un sel d'addition d'acide. L'expression "alcoyle inférieur, seule ou en combinaison, se rapporte à des groupes hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 6, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, hexyle ou analogues. Les composés de formule I forment des sels d'addition avec les acides organiques ou inorganiques, comme par exemple les acides chlor- ou bromhydrique, phosphorique, citrique, sulfurique, succinique, maléfique, p-toluènesulfonique, tartrique, perchlorique et analogues. Comme types représentatifs des composés qu'on peut obtenir selon l'invention on peut citer les suivants la 6-éthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-3,6-diméthyl-3- benzazocine racémique la 3,6-diéthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-6-méthyl-3- benzazocine racémique la 6-éthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-6-méthyl-3-pro- pyl-3-benzazocine racémique la 6-éthyl-1,2, 3,4 ,5,6-hexahydro-3-isopropyl-8-méthoxy-6- méthyl-3-benzazocine racémique la 6-éthyl-1, 2,3,4,5, 6-hexahydro-3-butyl-8-méthoxy-6-méthyl- 3-benzazocine racémique la 6-éthyl-1,2 ,3,4,5,6-hexahydro-3-isobutyl-8-méthoxy-6-- méthyl-3-benzazocine racémique la 6-éthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-6-mOthyl-3- (l-méthylpropyl)-3-benzazocine racémique Ia 6-éthyl- 1,2,3,4,5, 6-hexahydrô-8-méthoxy-6-méthyî-3-pentyî- 3-benzazocine racémique la 6-éthyl-1,2,3 r 4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-diméthyl-3- benzazocine racémique ; la (+) -6-éthyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-diméthyl- 3-benzazocine la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6,6-trimEthyl-3-benza- zocine et analogues. Jusqu'à ce jour on ne pouvait préparer des benzazocines substituées à l'azote que de façon compliquée et avec de mauvais rendements. Par exemple on connaît déjà par le brevet belge 806.387 un procédé pour préparer les composés de formule I. Dans ce procédé connu, on cyclise d'abord un amino-acide, à savoir un dérivé de la 1- (2-carboxyméthyl-5-alcoxy (inférieur) phényl) -1, 1-dialcoyl (inférieur)-3-propylamine en un lactame, à savoir un dérivé de la 6,6-dialcoyl(inferieur)-8-alcoxy(inférieur)-1,4,5,6-tétrahydro-3- benzazocin-2(3H)-one et on réduit alors cette dernière en la 1,2, 3,4,5,6-hexahydro-8-alcoxy(inférieur)-6,6-di-alcoyl(inferieur)-3- benzazocine nonsubstituée à l'azote, qui est alors alcoylée en la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-alcoxy (inférieur) -3,6,6-trialcoyl (infé- -tieur)-3-benzazocine correspondante. Dans ce procédé connu, le rendement total en le dernier produit est très faible. Contraire ment à ce procédé connu, avec le procédé selon l'invention on transforme un dinitrile, une diamine ou un aminonitrile de formule II de façon très simple et avec un bon rendement en une seule opération en la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-alcoxy(inferieur)-3,6,6-tri- alcoyl (inférieur)-3-benzazocine de formule I désirée. Les composés de départ de formule II sont connus ou peuvent être préparés de façon en soi connue à partir de composés connus. C'est ainsi par exemple qu'on peut faire réagir un halogénure d'acide. par exemple ie chlorure acide. d'un acide de formule dans laquelle R4, R5 et R6 ont la signification ci-dessus, avec un agent réducteur, par exemple avec le borohydrure de sodium, dans un solvant, par exemple l'éther diéthylèneglycol diméthylique, pour donner un alcool de formule remplacer le groupe hydroxyméthyle obtenu dans ce dernier, au moyen d'un acide halohydrique dans un solvant, par exemple l'acide chlorhydrique dans le benzène, par un groupe halométhyle et transformer l'halogénure obtenu,avec un cyanure de métal alcalin dans un solvant, par exemple le cyanure de sodium dans le diméthylsulfoxyde, en le dinitrile correspondant de formule II, dans lequelle X et Y sont un groupe cyano. On peut hydrogéner le dinitrile avec un catalyseur, par exemple le nickel Raney, en milieu ammoniacal, par exemple dans le méthanol ammoniacal, en le composé correspondant de formule Il, dans laquelle X est un groupe cyano et Y le groupe aminométhyle, ou en la diamine correspondante de formule I;, dans laquelle X et Y représentent le groupe aminométhyle. Comme exemples de composés de départ de formule II on peut citer le 3- (2-cyanométhyl-5-méthoxyphényl) -3-méthyl-pentanonitrile et le 2- (2-cyanométhyl-5-méthoxyphényl) -2-méthyl-butanonitrile. Comme exemples d'alcools de formule III on peut citer le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le n-butanol, le 1- ou 3-méthylpropanol. Comme exemples de catalyseurs-au nickel et/ou au cobalt utilisables dans le procédé selon l'invention on peut citer le nickel Raney, le cobalt Raney et les catalyseurs de précipitation au nickel. Les meilleurs rendements sont obtenus avec le nickel Raney. Les rapports des quantités de produit de départ de formule II, de l'alcanol de formule III et du catalyseur. ne sont pas critiques. I1 convient cependant d'utiliser d'environ 1 à 50, de préférence d'environ 5 à 20, parties en poids du composé de formule II pour 100 parties en poids du mélange réactionnel et d'environ 1 à 10, de préférence environ 5, parties en poids de catalyseur pour 100 parties en poids du composé de formule II. La réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III peut être effectuée en continu ou en discontinu, de préférence en continu. Dans un mode de réalisation préférentiel du procédé selon l'invention, on traite un composé de formule II avec le nickel Raney à une température comprise entre environ 140 et 2350C, de préférence à une température comprise entre environ 180 et 2200CI sous une pression d'hydrogène comprise entre environ 15 et 50 bars, de préférence sous une pression d'environ 30 bars. Afin d'obtenir des rendements optima, il faut que l'autoclave utilisé soit porté à la température de réaction désirée dans l'espace de 15 minutes, avantageusement en 4-8 minutes. Comme produit de départ de formule II on emploie de préférence un composé dans lequel X et Y représentent le groupe cyano, en particulier le 3- (2-cyanométhyl-5-méthoxyphényl) -3-méthyl-penta- nonitrile. Dans un mode de réalisation particulièrement préféren- tiel du procédé selon l'invention, on fait réagir ce dernier dinitrile avec le méthanol à 2200C environ, sous une pression d'hydrogène d'environ 30 bars en présence de nickel Raney. La désalcoylation à l'oxygène d'un composé de formule I dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur, ou d'un de ses sels; d'addition d'acide peut être réalisée avec un agent de scission d t ether, comme par exemple un acide aqueux, par exemple l'acide bromhydrique, un acide de Lewis, par exemple le tribromure de bore, ou le chlorhydrate de pyridine. La réaction est conduite convenablement à température élevée jusqu'à la température de reflux du mélange réactionnel, sauf lorsqu'on emploie le tri-bromure de bore où on emploie de plus basses températures, par exemple -20 C. Un composé de formule I obtenu par le procédé selon l'invention peut être purifié par exemple par filtration sur l'oxyde íd'aluminium neutre en employant du toluène ou du benzène comme sol vant. Les composés de formule I, dans laquelle R4 et R5 sont différents l'un de l'autre et/ou R2 et R3 sont des groupes alcoyle différents I'un de l'autre, peuvent se trouver sous forme de racémates ou d'antipodes optiques. Si on désire un antipode optique au lieu d'un racémate, certains des produits intermédiaires, par exemple les composés de formule Il ou IV, ou les produits de formule I peuvent être résolus de façon en soi connue, par exemple par formation de sels diastéréomères. C'est ainsi par exemple que la résolution peut être réalisée par traitement du mélange racémi- que d'un composé de formule I ou II avec un acide optiquement actif.Des acides convenant à la résolution des isomères optiques sont par exemple les acides tartrique, camphrosulfonique, di (p-tolyl) -tartrique, (- > -di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonique ((-)-DAG) et analogues. La réaction entre le mélange racémique et l'acide optiquement actif est conduite de préférence en présence d'un solvant, comme par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'acétone, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle et analogues. Les sels diastéréomères ainsi obtenus peuvent être séparés les uns des autres par suite de solubilité, cristallisation, etc. différentes. La séparation est effectuée en employant des méthodes usuelles, par exemple cristallisation fractionnée et analogues. Après séparation, les sels diastéréomères obtenus peuvent être transformés, par traitement avec des bases, en les bases optiquement actives correspondantes. Des bases qui conviennent sont par exemple des hydroxydes de métaux alcalins, comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de calcium et l'hydroxyde d'ammonium. Les composés de formule I qu'on peut obtenir selon l'invention et leurs sels d'addition d'acides ont une activité pharmacologique,' Des composés particulièrement précieux en raison de leur action analgésique élevée sont les composés de formule I dans laquelle R1 est de l'hydrogène, par exemple la 6-éthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8- hydroxy-3,6-di-méthyl-3-benzazocine racémique et son antipode (+). EXEMPLE 1 Préparation de la 6-ethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-3,6- diméthyl-3-benzazocine racémique. 242 g de 3-(2-cyanomethyl-5-methoxyphenyl)-3-methyl-pentano- nitrile sont dissous dans 3500 ml de méthanol, additionnés de 25 g de nickel Raney imprégné de méthanol et chauffés pendant environ 8 minutes à 220 Oc en autoclave agité rapidement chauffable (voir par exemple Chemie-Ing. Techn. vol. 22, 1974, p.963), sous une pression de 30 bars d'hydrogène puis maintenus à cette température. Après 2 1/2 heures, la solution réactionnelle est refroidie à la température ambiante et séparée du catalyseur et le filtrat limpide incolore est évaporé à sec, la benzazocine désire étant obtenue sous forme d'une huile avec un rendement de 928. Pour la purifier on reprend l'huile obtenue dans le toluène et on filtre Ia solution sur de I'axydw dlalumfninm, On obtient 213,5 g de Ia benzazocine ci-dessus d'une pureté de 98%, ce qui correspond à un rendement global de 84,68. On additionne 2,5 g de cette benzazocine (dissoute à la température ambiante dans 25 ml d'éthanol absolu) à 3 ml d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. La solution obtenue est évaporée à sec, le résidu est dissous dans 5 ml d'acétone et la solution est mise à cristalliser dans un réfrigérateur. Les cristaux sont filtrés, lavés avec 2 ml d'acétone et 4 ml de n-hexane et séchée sous pression réduite à 600C. Le chlorhydrate de benzazocine obtenu fond à 194-1950C. Le 3- (2-cyanométhyl-5-méthoxyphényl) -3-méthyl-pentanonitrile employé dans le procédé ci-dessus peut etre préparé comme suit Une solution de 100 g d'hydroxyde de sodium dans 900 ml d'eau est ajoutée sous agitation en une heure à un mélange de 1361 g de p-anisaldéhyde, 1000 g de 3-méthyl-2-pentanone, 3000 ml d'éthanol et 1300 ml d'eau et on agite le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante. Le mélange est versé sur 7 litres d'eau glacée et traité trois fois avec chaque fois 3 litres de toluène. Les phases organiques sont lavées successivement avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité et séchées sur sulfate de magnésium.Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite. L'huile obtenue est distillée sous vide élevé et on obtient 1484 g de 1-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl- 1-hexèn-3-one sous forme d'une huile jaunatre. Un mélange de cette huile et 8 litres d'éthanol est hydrogéné sous agitation en présence de 150 g de nickel Raney. En 2 heures on a absorbé 175 litres d'hydrogène. Le mélange est séparé du catalyseur par filtration et de nouveau additionné de 150 g de nickel Raney humide et de 125 g de bicarbonate de sodium anhydre et hydrogéné. En 24 heures on a absorbé 175 litres d'hydrogène. Après séparation du catalyseur le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et l'huile obtenue est ensuite distil idée, ce qui donne 1434 g de 1-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-3-hexanol. Cette substance est additionnée de 2870 ml d'acide phosphorique à 85 % et le tout est maintenu pendant 8 heures à la température du reflux. Après refroidissement le mélange réactionnel est versé sur 10 litres d'eau glacée et traité trois fois avec chaque fois 4 litres d'acétate d'ethyle. La phase organique est lavée à neutralité avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. Après distillation du solvant le résidu huileux obtenu est distillé, ce qui donne le i-éthyl-7-méthoxy-1-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro- naphtalène. Un mélange de 600 g de cette substance et 3,8 litres d'avec tate d'éthyle est amené sous agitation à OOC. On ajoute ensuite un mélange de 906 g d'anhydride chromique, 495 ml d'eau et 1330 ml d'acétate d'éthyle en deux heures, à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 250C. Quand l'addition est terminée on continue à agiter à la température ambiante pendant encore 2 heures et on verse le mélange réactionnel sur 5 litres d'eau glacée. Le mélange est repris trois fois avec chaque fois 5 litres de chlorure de méthylène, la phase organique est lavée successivement avec 7 litres d'une solution-d'hydroxyde de sodium 3N, 5 litres d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est chassé par distillation à 400C sous pression réduite. Le résidu huileux est distillé sous vide élevé, ce qui donne la 4-éthyl-6-méthoxy-4-méthyl-3,4-dihydro1(2H)-naphtalinone. Dans 2,5 litres d'éthanol absolu on fait passer 14,0 g d'acide chlorhydrique. En agitant on ajoute 531 g de 4-éthyl-6-méthoxy4-méthyl-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalinone. En refroidissant à l'eau glacée on ajoute goutte à goutte, en 2.heures environ, une solution de 342 g de nitrite d'amyle dans 530 ml d'éthanol absolu, de façon que la température soit de 2 à 50C. On continue ensuite à agiter pendant encore 2 heures. Le précipité formé estséparé au vide et lavé successivement avec une petite quantité de diéthyl éther froid et du n-hexane et séché à la température ambiante sous pression réduite. On obtient la 4-éthyl-6-méthoxy-4-méthyl-3,4 dihydro-1,2-naphtoquinone-2-oxime. P.F. 1620C. 500 g de cette substance sont dissous dans une solution de 280 g d'hydroxyde de sodium dans 2,5 litres d'eau. A la solution obtenue on ajoute goutte à goutte en 50 à 60 minutes une solution de 587 g de p-toluènesulfochlorure dans 2 litres de toluène de fa çon que la température ne dépasse pas 150C. On continue ensuite à agiter pendant encore 4 heures à la température ambiante. La phase organique est séparée, la phase aqueuse est encore agitée avec 500 ml de toluène, les phases organiques sont réunies et agitées avec 300 ml d'eau. Les phases aqueuses réunies sont ajustées lentement sous agitation à une valeur de pH de 3,0 avec 1,2 litre d'acide chlorhydrique 6N. Le précipité cristallin qui-s'est formé est filtré au vide après une heure et lavé à l'eau jusqu'à réaction neutre.Le produit obtenu est séché, ce qui donne l'acide 2-((2-cyano-1-éthyl-1-méthyl)-éthyl)-4-méthoxy-benzoSque sous forme de cristaux blancs. P.F. 105-1060C. A un mélange de 500 g de cette substance dans 1,5 litre de benzène absolu, on ajoute goutte à goutte 360 g de chlorure de thionyle. Le mélange est maintenu pendant une heure à la température du reflux. Le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sont chassés par distillation sous pression réduite, le résidu huileux est additionné encore deux fois de 200 ml de benzène absolu chaque fois et le solvant est chassé par distillation sous pression réduite, ce qui donne 575 g de chlorure d'acide huileux.A un mélange de cette substance dans 2 litres d'éther diméthylique du diéthy lène glycol on ajoute goutte à goutte en une heure environ, sous agitation, une suspension de 190 g de borohydrure de sodium dans 2500 ml d'éther diméthylique du diéthylèneglycol en refroidissant au bain de glace, de façon que la température soit de 30 à 350C. On agite ensuite à la température ambiante pendant encore 2 heures. Après addition de 70 ml d'acétone et agitation pendant 15 minutes, le mélange est versé sur 7 litres d'eau glacée et additionnée lentement d'une solution de 300 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 300 ml d'eau, de façon que la valeur de pH soit entre 4 et 5. La phase aqueuse est traitée deux fois avec chaque fois 4 litres d'acétate d'éthyle. Les deux phases de solution dans l'acétate d'éthyle sont lavées avec un litre d'eau, 500 ml de solution d'hydroxyde de sodium N, puis plusieurs fois avec chaque fois un litre d'eau jusqu'S neutralité, le solvant est séché sur sulfate de magnésium et chassé par distillation d'abord sous pression réduite puis sous vide élevé, ce qui donne 402 g de 3-(2-hydroxyméthyl-5- méthoxyphényl)-3-méthylpentanonitrile sous forme d'une huile jaune. Une solution de cette substance dans 1,8 litre de benzène est ajoutez goutte à goutte en 15 minutes & 7,35 litres diacide chlorhydrique concentré. On agite pendant encore 15 minutes. Le mélange est traité avec 2,5 litres de benzène, la phase organique est séparée et lavée à l'eau à neutralité. Le mélange est séché sur sulfate de magnésium et le solvant est chassé par distillation sous pression réduite à 400C. On obtient 366 g de 3-(2-chlorométhyl-5 méthoxyphényl)-3-méthylpentanonitrile sous forme d'une huile jaune. En trente minutes une solution de cette substance dans 1000 ml de diméthylsulfoxyde est ajoutée goutte à goutte à un mélange de 102,3 g de cyanure de sodium et 1800 ml de diméthylsulfoxyde, de façon que la température ne dépasse pas 350C. Le mélange est alors encore agité à la température ambiante, versé sur 5 litres d'eau glacée et traité trois fois avec chaque fois 3 litres de to luène. Chacune des trois phases toluéniques est lavée avec un litre d'eau, elles sont toutes réunies et séchées sur 100 g de sulfate de magnésium et filtrées et le solvant est chassé par distillation d'abord sous pression réduite, puis sous vide élevé. On obtient 92 g d'une huile légèrement orange.Pour la purifier cette huile est purifiée au moyen de 3000 g dioxyde d'aluminium et 20 litres de toluène, ce qui donne 235 g d'une huile jaune clair. L'huile obtenue est additionnée de 250 ml d'éther isopropylique et agitée pendant une nuit à la température ambiante. Le précipité cristallin obtenu est séparé par filtration au vide, lavé avec 50 ml de n-hexane et séché, ce qui donne 230 g de 3-(2-cyanométhyl-5méthoxyphényl)-3-méthylpentanonitrile sous forme de cristaux incolores. P.F. 47-480C. EXEMPLE 2 Variante pour la préparation de la 6-éthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- 8-méthoxy-3 , 6-diméthyl-3-benzazocine racémique. 2,5 g de 3-- L'amine de départ utilisée ci-dessus peut être obtenue comme suit 24 g de 3 (2-cyanométhyl-5-méthoxyphényl)-3-méthyl-pentanonitrile sont placés dans un autoclave agité avec 5 g de nickel Raney et au mélange obtenu on ajoute 2 litres d'ammoniac liquide. On laisse réagir pendant 15 heures à 500C sous une pression de 20 bars d'hydrogène. Quand la réaction est terminée on évapore l'ammoniac, reprend le résidu dans 500 ml de dioxanne et sépare le catalyseur par filtration. Le résidu évaporé à sec (22,8 g d'une huile visqueuse jaune foncé) est distillé pour le purifier. On obtient 19,2 g de diamine. EXEMPLE 3 En opérant comme dans l'exemple 1 on effectue les réactions suivantes a) On fait réagir 7,26 g de 3-(2-cyanométhyl-5-méthoxyphényl)-3 méthyl-pentanonitrile (appelé dans ce qui suit "dinitrile") avec 800 ml d'éthanol, en présence de 5 g de nickel Raney imbi bé d'éthanol, sous 30 bars d'hydrogène, à 1800C. Après 2 1/2 heures on obtient 6,4 g de 3,6-diéthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8- methoxy-6-méthyl-3-benzazocine racémique pure dont le chlorhy drate fond à 174-1760C. b) On fait réagir 7,26 g de dinitrile avec 800 ml de n-propanol, en présence de 5 g de nickel--Raney imbibé de propanol, sous 30 bars d'hydrogène, à 1500C. Après 4 1/2 heures on obtient 6,6 g de 6-éthyl-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-8-méthoxy-6-méthyl-3-propyi- benzazocine racémique pure, dont le chlorhydrate fond à 183 1850C. c) On fait réagir 7,26 g de dinitrile avec 800 ml d'isopropanol, en présence de 5 g de nickel Raney imbibé d'isopropanol, sous 30 bars d'hydrogène, à 1900C. Après 6 heures on obtient 3,7 g de 6-éthyl-1, 2,3,4,5, 6-hexahydro-3-isopropyl-8-méthoy-6-méthyl- 3-benzazocine racémique pure, dont le chlorhydrate fond à 145 1460C. d) On fait réagir 7,26 g de dinitrile avec 800 ml de n-butanol, en présence de 5 g de nickel Raney imbibé de n-butanol, sous 30 bars d'hydrogène, à 14O0C. Après 3 1/3 heures on obtient 7,8 g de 6-éthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-butyl-8-méthoxy-6-méthyl-3- benzazocine racémique pure, dont le chlorhydrate fond à 184 1850C. e) On fait réagir 7,26 g de dinitrile avec 800 ml d'isobutanol, en présence de 5 g de nickel Raney imbibé d'isobutanol, sous 30 bars d'hydrogène, à 180oC. Après 10 heures on obtient 5,5 g de 6-éthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-isobutyl-8-méthoxy-6-méthyl-3- benzazocine racémique pure, dont le chlorhydrate fond à 156 1570C. f) On fait réagir 7,26 g de dinitrile avec 800 ml de 2-butanol, en présence de 5 g de nickel Raney imbibé de 2-butanol, sous 30 bars d'hydrogène, à 1800C. Après 6 1/2 heures on obtient 2,6 g de 6-éthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-6-méthyl-3-(1-méthyl- propyl)-3-benzazocine racémique pure, dont le chlorhydrate fond à 163-1640C. g) On fait réagir 7,26 g de dinitrile avec 800 ml de n-pentanol, en présence de 5 g de nickel Raney imbibé de n-pentanol, sous 50 bars d'hydrogène, à 1800C. Après 14 heures on obtient 8,3 g de 6-éthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-6-méthyl-3-pentyl-3- benzazocine racémique pure, dont le chlorhydrate fond à 174 1750CI EXEMPLE 4 De façon analogue à l'exemple 2 on fait réagir 2,5 g de 3 (2-(2-éthylamino)-5-méthoxyphényl)-3-méthyl-pentylamine racémique avec 250 ml d'éthanol, en présence de 5 g de nickel Raney imbibé d'éthanol sous 50 bars d'hydrogène, à 2000C. Après 1 1/2 heure on obtient 2,1 g de produit pur, qui est identique à la benzazocine préparée dans l'exemple 3a). EXEMPLE 5 De façon analogue à l'exemple 1 on fait réagir 5 g de 3-(2cyanométhyl-5-méthoxyméthyl)-3-méthyl-pentanonitrile en présence de 5 g de nickel Raney imbibé de méthanol, sous 30 bars d'hydrogène, à 2200C, avec 800 ml de méthanol. Après 30 minutes le rendement en 6-éthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-3,6-diméthyl-3-benzazo- cine racémique pure est de 92 %. Si au lieu de nickel Raney on emploie le cobalt Raney comme catalyseur, le rendement en benzazocine brute est de 50 * après 3 heures de réaction. Si on emploie un catalyseur de précipitation au nickel, on atteint un rendement de 80 % après une heure de réaction. EXEMPLE 6 Le chlorhydrate de 6-éthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy- 3,6-diméthyl-3-benzazocine racémique obtenu selon l'exemple 1 est déméthylé à l'oxygène en employant l'acide bromhydrique aqueux, en le chlorhydrate de 6-éthyl-1, 2, 3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3, 6- diméthyl-3-benzazocine racémique non cristallisable ; P.F. du perchlorate 174-1750C. EXEMPLE 7 La 6-éthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-3,6-diméthyl-3- benzazocine racémique obtenue selon l'exemple 1 est scindée en employant comme agent de séparation l'acide (+)-di-(p-tolyl)-tartri que en ses antipodes optiques qui sont alors isolés sous forme de leurs di-(p-tolyl)-tartrates, à savoir le (+)-di-(p-tolyl)-tartrate de 6-éthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-3,6-diméthyl-3-benza- zocine (point de fusion 144-146 (déc.) ; (&alpha;)D23 de la base libre + 23,i0 (c = 4,02 %) et le (-)-di-(p-tolyl)-tartrate de (-)-6-éthyl 1,2,3,4,5, 6-hexahydro-8-méthoxy-3, 6-diméthyl-3-benzazocine, (a)23 D de la base libre -23,20 (c = 3,86 %). Par déméthylation des bases correspondant à ces di-(p-tolyl)tartrates au moyen d'acide bromhydrique aqueux, on obtient la (+)6-éthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-diméthyl-3-benzazocine, dont le chlorhydrate fond à 171-1720C et a une rotation optique (&alpha;)D20 de +26,0 (c = 1 dans le méthanol). EXEMPLE 8 De façon analogue à l'exemple 1, on prépare la 1,2,3,4,5,6 hexahydro-8-méthoxy-3,6,6-triméthyl-3-benzazocine dont le chlorhydrate fond à 185-186,50C, par réaction du 2-(2-cyanométhyl-5-mé thoxyphényl)-2-méthyl-butanonitrile avec le méthanol. La benzazocine obtenue est alors déméthylée à l'oxygène de façon analogue à celle qui est décrite dans l'exemple 6 pour donner le perchlorate de 1,2,3,4,5, 6-hexahydro-8-hydroxy-3 , 6, 6-triméthyl-3-benzazocine fondant à 238-2400C. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de formule générale I R1, R2, R3 et R4, indépendamment l'un de l'autre, représentent de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R5 est un groupe alcoyle inférieur, les composés pouvant se trouver sous forme de racémates ou d'antipodes optiques, dans le cas où R4 et~R5 4 5 sont différents l'un de l'autre et/ou R2 et R3 sont des groupes alcoyle différents l'un de l'autre et des sels d'addition d'acides de ces composés, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle X et Y sont un groupe cyano ou aminométhyle R6 est un groupe alcoyle inférieur ; et R4 et R5 ont la signification ci-dessus, à une température entre environ 100 et 2500CI sous une pression dlhydrogène comprise entre environ 10 et 100 bars, en présence d'un catalyseur au nickel etZou au cobalt, avec un alcool de formule dans laquelle R2 et R3 ont la signification ci-dessus, et que, pour le cas où on doit obtenir un composé de formule I dans laquelle R1 représente de l'hydrogène, on alcoyle à l'oxygène le composé obtenu ou un de ses sels d'addition et, dans un ordre quelconque, si on le désire, on sépare un racémate obtenu en les antipodes optiques et, si on lé désire, on transforme une base obtenue en un sel d'addition d'acide. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la température requise est atteinte en 15 minutes. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, Ca- ractérisé en-ce que la température requise est atteinte en 4-8 minutes. 4 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce-qu'on effectue la réaction à une température entre environ 140 et 2350C, de préférence à une température entre environ 180 et 2200C. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 a 4,r caractérisé en ce qu'on effectue la réaction sous une pression entre en -viron 15 et 50 bars d'hydrogène, de préférence sous-une pression d'environ 30 bars d'hydrogène. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on emploie le nickel Raney comme catalyseur. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce goton emploie comme composé de départ un composé de formule II, dans laquelle X et Y représentent un groupe cyano. 8 Procédé selon l'une des revendications 1 a 7, caractérisé en ce qu'on emploie comme composé de départ de formule II le 3 (2-cyanométhyl-5-méthoxyphényl) -3-méthyl-pentanonitrile, et le méthanol comme composé de départ de formule III, et qu'on effectue la réaction de ces composés à 2200C environ, sous une pression de 30 bars d'hydrogene environ, en présence de nickel Raney. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 et 8, caractérisé en ce qu'on démethyle à l'oxygène le composé obtenu. o. Procédé selon la revendication9 , caractérisé en ce que la déméthylation à l'oxygène est réalisée avec l'acide bromhydrique aqueux.