Brevet FR2322601A1 — publié le 19770401

La presente invention, à la réalisation de laquelle ont participe Messieurs Claude COTREL, Cornel CRISAN, Claude JEANMART et Mayer Naoum MESSER, concerne de nouveaux dérivés de ltisoindoline de formule générale leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (I), les symboles =A-, qui sont identiques, représentent chacun un groupement =cH- ou =%T Het represente un radical pyridyl-2 ou quinolyl-2 éventuellement substitué par 1 à 3 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant i à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramLfiée,alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient I à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou cyano, Z represente un atome d'oxygène ou de soufre, R représente un atome dthydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, éventuellement substitue par I à 3 atomes dthalogène, alcényle contenant 2 a 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 a' 4 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramìée, phényle (éventuellement substitué par 1 à 3 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes dthaîogene et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en chalne droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaste droite ou ramifiée, nitro ou trifluoromethyle), phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée et dont le noyau phenyle est éventuellement substitué comme indiqué précédemment, phenylalcényle dont la partie alcényle contient 2 a' 4 atomes de carbone et dont le noyau phényle est éventuellement substitué comme indiqué précédem- ment ou heterocyclyle à 5 ou 6 charnons contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre et, lorsque les symboles A représentent chacun un groupement =CH-, le noyau isoindoline est eventuellement substitué par 1 à 4 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en.chaSne droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, nitro et trifluoromethyle. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent dtre préparés selon ltune des méthodes suivantes 1) lorsque le symbole Z représente un atome d'oxygène, les dérivés de l'iso- indoline de formule générale (i) peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale : R - COOH (II) dans laquelle R est défini comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure, de préférence le chlorure, l'anhydride , un anhydride mixte, ou lazjde,sur un dérivé de ltisoindoline de formule générale dans laquelle les symboles A et Het sont définis comme précédemment. Lorsque l'on utilise un acide de formule générale (il), R ne pouvant toutefois représenter un radical alcoyloxyle, la réaction s'effectue généralement dans un solvant organique inerte, tel que l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou l'acétate d'éthyle en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou le N,N-carbonyldiimida- zole à une température comprise entre 20 et 60 C. Lorsque l'on utilise un halogénure de l'acide de formule générale (il), de préférence le chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'un accepteur d'acide tel que la pyridine à une température comprise entre 0 et 300C. Lorsque l'on utilise l'anhydride de l'acide de formule générale (il) ou un anhydride mixte, la réaction s'effectue généralement par chauffage à une température comprise entre 30 et 100 C. Les produits de formule générale (III) peuvent Btre obtenus par action de la pipérazine sur un carbonate mixte de formule générale dans laquelle les symboles A et Het sont définis comme précédemment et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical nitro. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que l'acétonitrile ou le diméthylformamide à une température comprise entre 20 et 80 C. Le carbonate mixte de formule générale (IV) peut entre obtenu par action d'un chloroformiate de formule générale : Cl - CO - O - Ar (V) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, sur un dérivé de l'isoindoline de formule générale dans laquelle les symboles A et Het sont définis comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine et à une température comprise de préférence entre 5 et 60 C. Le produit de formule générale (Vl) peut être obtenu par réduction partielle d'une imide de formule générale dans laquelle les symboles A et Het sont définis comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue au moyen d'un borohydrure alcalin en opérant en solution organique ou hydroorganique par exemple dans un mélange dioxanne-eau, dioxanne-méthanol, méthanol-eau ou éthanol-eau. La réduction partielle d'un produit de formule générale (VII) dans laquelle les symboles A représentent chacun un groupement =CH- et le noyau isoindoline est substitué comme indiqué précédemment peut conduire à des produits isomères qui peuvent être séparés par des méthodes physico-chimiques telles que la cristallisation fractionnée ou la chromatographie. L'imide de formule générale (VII) peut tre obtenue par action d'une amine de formule générale H2N - Het (VIII) dans laquelle Het est défini comme précédemment, sur un anhydride de formule générale dans laquelle les symboles A sont définis comme précédemment en passant intermédiairement par un produit de formule générale dans laquelle les symboles A et Het sont définis comme précédemment. Généralement, la réaction de l'amine de formule générale (VIII) sur l'anhydride de formule générale (IX) s'effectue par chauffage dans un solvant organique tel que l'acide acétique, le diméthylformamide, l'acétonitrile ou l'oxyde de phényle. Généralement la cyclisation du produit de formule générale (X) en produit de formule générale (VII) peut être effectuée soit par chauffage avec du chlorure d'acétyle dans l'acide acétique ou l'anhydride acétique, soit par action d'un agent de condensation tcl~que le dicyclollexylcarbodiimide dans le dimétliylformamide à une température voisine de 200C, soit par action du chlorure de thionyle. les produits de formule générale (VI) dans laquelle les symboles A représentent chacun un groupement =CH- et le noyau isoindoline est substitué comme indiqué preDcédemment peuvent aussl être prépares selon l'une des méthodes suivantes a > lorsque le substituant représente un atome d'halogène ou un radical alcoyl oxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro, par action d'une amine de formule générale (VIII) sur un halogénure de l'acide o.toluique substitué par un atome d'halogène ou un radical aIcoyloxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro pour obtenir un produit de formule générale dans laquelle Het est défini comme précédemment et le noyau phényle est substitué comme ci-dessus, qui est cyclisé soit au moyen de N-bromosuccinimide en présence dgazodiisobutyronitrile, soit par l'intermédiaire d'un diester dlacétaI en milieu hydroorganique, b) lorsque le substituant représente un radical nitro > par nitration d'un produit de formule générale (VI) dans laquelle le noyau phényle ntest pas substitué, c > lorsque le substituant représente un atome d'halogène, par substitution du radical nitro d'un produit de formule générale (Yl) par un atome d'halogène par l'intermédiaire d'un sel de diazonium. 2) lorsque Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'une pipérazine de formule générale : dans laquelle Z et R sont définis comme précédemment, sur un carbonate mixte de formule générale (IV). Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que l'acétonitrile ou le diméthylformamide à une température comprise entre 20 et 1000C. Les produits de formule générale(XII)pour lesquels Z représente atome d'oxygène peuvent autre préparés à partir de la pipérazine par application des méthodes habituelles de préparation des amides telles que l'action d'un acide de formule générale (II) ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure, un ester, ltanhydride , un anhydride mixte ou Itazide. Le produit de formule générale (XII) peut être séparé de la pipérazine disubstituée qui se forme simultanément par application des méthodes chimiques ou physiques. Les produits de formule générale (xii) pour lesquels Z représente atome de soufre peuvent être préparés par action du pentasulfure de phosphore sur le produit de formule générale(XII) correspondant: pour lequel Z représente un atome d'oxygène. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent dtre éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les nouveaux produits selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils se sont montrés particulièrement actifs comme tranquillisants, anticonvulsivants, décontracturants et hypnogènes. Chez l'animal (souri5) ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 0w1 et 100 mg/kg-p.o. en particulier dans les tests suivants - bataille électrique selon une technique voisine de celle de Tedeschi et colt. . PharmacoI., 125, 28 (l959) - convulsion au pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards [J. Pharmacol., 81, 402 (194473 - électrochoc supramaximal selon la technique de Swinyard et coll. [J. Pharmacol. 106 > 319 (1952)) et - activité locomotrice selon la technique de Courvoisier congrès des Médecins Aliénistes et Neurologistes - Tours - (8/13 juin 1959)) et Julou (Bulletin de la Société de Pharmacie de Villes n 2, janvier 1967, page 7). Par ailleurs, ils ne présentent qu'unie faible toxicité : leur dose létale 50 % (DL50) est généralement supérieure à 300 mg/kg p.o. chez la souris. Les. exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut entre mise en pratique. Exemple 1 A une~suspension de 5,6 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-t) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b) pyrazine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute successivement, a' une température voisine de 200C, une solution de 1,19 g d'acide acrylique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène anhydre puis une solution de 3,4 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 30 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. Le mélange est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20 C Le produit insoluble (dicyclohexylurée) est séparé par filtration et lavé 2 fois avec 10 cm3 de chlorure de méthylène.Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite puis le résidu obtenu est repris par 25 cm3 d'acétate dtéthyle et un léger insoluble est séparé par filtration. On laisse ensuite le filtrat reposer pendant 18 heures à une température voisine de 200C puis le produit qui a cristallisé est séparé par filtration et lavé 3 fois avec 2 cm3 d'acétate d'éthyle. Après séchage on obtient 4,9 g d'un produit qui sont dissous dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. La solution obtenue est filtrée sur 100 g de gel de silice contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre. On élue ensuite avec 400 cm3 de chlorure de méthylène pur, 300 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99-t en volumes) et 300 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (98-2 en volumes). Ces éluats sont rejetés. On élue ensuite avec 200 cm3 d-un mélange chlorure de méthylène-méthanol (98-2 en volumes) et les éluats correspondants sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Après recristallisation dans ltacéto- nitrile et séchage, on obtient 2,3 g d'un produit solvaté par de l'acétonitrile. Ce produit est dissous dans 37 cm3 de diméthylformamide à une tempé- rature voisine de 500G puis la solution obtenue est coulée dans 370 cm3 d'eau glacée. Le produit insoluble est séparé par filtration et lavé avec 3 fois 10 cm3 d'eau. Après séchage on obtient 2,08 g dt(acryloyl-4 pipéra- zinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine hydratée, fondant vers 202-204 C. La (chloro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 Sil-pyrrolo [3,4-b3 pyrazine peut autre préparée de la fanon suivante A une suspension de 76,4 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 Sfi-pyrrolo [3,4-b) pyrazine dans 760 cm3 d'acéto- nitrile, on ajoute 86 g de pipérazine anhydre.Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 5 heures à une température voisine de 200G puis le produit insoluble est séparé par filtration, lavé avec 3 fois 25 cm3 d'acétonitrile et avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient après séchage 30,8 g d'un produit qui sont dissous dans 750 cm3 de chlorure de méthylène. Un léger insoluble est éliminé en traitant la solution avec 2 g de noir décolorant. Après filtration la solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite. On ot)tient ainsi 28,3 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 2050C. La (chloro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine peut être préparée de la manière suivante On ajoute sous agitation et en mai-ntenant la température au voisinage de 50C, 141 g de chloroformiate de phényle dans une suspension de 158 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans 1580 cm3 de pyridine anhydre. L'addition terminée, le mélange réactionnel est chauffé à une température voisine de 600C. Le chauffage est poursuivi pendant une heure. Au mélange réactionnel refroidi à une température voisine de 200C, on ajoute 4750 cm3 d'eau. Le produit qui cristallise est séparé par filtration, lavé 2 fois avec 250 cm3 d'eau puis avec 150 cm3 d'acétonitrile et avec 250 cm3 d'oxyde d'isopropyle.Après séchage on obtient 169 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 193oC. La Cchloro-5 pyridyl-2).6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine peut autre préparée en ajoutant, sous vive agitation et en maintenant la température au voisinage de 130C, 1,85 g de borohydrure de potassium à une suspension de 12 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans 120 cm3 d'un mélange dioxanneeau (19-1 en volumes). Après 6 minutes d'agitation, le mélange réactionnel est versé dans 600 cm3 d'eau puis neutralisé avec 6 cm3 d'acide acétique. Le produit qui cristallise est séparé par filtration puis lavé avec 30 cm3 d'eau. Après séchage, on obtient 8,5 g d'un produit fondant à 2450C que l'on met en suspension dans 80 cm3 de chloroforme. Après 1/2 heure d'agitation à une température voisine de 200C, le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 30 cm3 de chloroforme. Après séchage, on obtient 7,7 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 2420C. La Cchloro-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine peut etre préparée en chauffant progressivement jusqu'au reflux une suspension de 100 g d'acide (chloro-5 pyridyl-2) carbamoyl-3 pyrazine carboxylique-2 dans 500 cm3 de chlorure de thionyle. Lorsque le dégagement gazeux est terminé, la solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est traité avec;250 cm3 d'éther et le produit insoluble est separé par filtration. après séchage, on obtient 91 g dtun produit fondant à 236 C qui est mis en suspension dans 910 cm3 d'eau et 3800 cm3 de chloroforme. Après une heure d'agitation à une température voisine de 200C, on sépare un faible insoluble par filtration. La couche organique est décantée, séchée sur Sulfate de sodium puis concentre à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 72 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 dioxo-517 dihydro-6,7 5R-pyrrolo F3,4-b3 pyrazine fondant à 237 OC. L'acide (chloro-5 pyridyl-2) carbamoyl-3 pyrazinecarboxylique-2 peut autre préparé en chauffant à reflux pendant une heure et demie une suspension de 100 g d'amino-2 chloro-5 pyridine et de 58,5 g d'anhydride de l'acide pyrazinedicarboxylique-2,3 dans 1170 cm3 d'acétonitrile. Après refroidissement, le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 350 cm3 d'acétonitrile. Après séchage, on obtient 164 g d'un produit fondant à 165 OC qui est mis en suspension dans 350 cm3 d'eau. Gette suspension est acidifiée à pH 1 par addition de 330 cm3 d'acide chlorhydrique normal et le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 75 cm3 d'eau.Après séchage, on obtient 100,9 g dtacide (chloro-5 pyridyl-2) carbamoyl -3 pyrazinecarboxyli que -2 fondant à 222 OC. L'anhydride de l'acide pyrazinedicarboxylique-2,3 peut être préparé selon la méthode décrite par S. GABRIEL et A. SONN, Chem. Ber., 40, 4850 (1907). Ltamino-2 chloro-5 pyridine peut être préparée selon la méthode décrite par F. FRIEDRICH et coll., Pharmazie, 19 (10), 677 (1964). Exenple 2 En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 6,37 g de (chloro-7 quinoîyî-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b ] pyrazine > de 1,19 g d'acide acrylique et de 3,4g de dicyclohexylcarbodiimide dans 17Q cm3 de chlorure de méthylène, on obtient 0 > 87 g d'(acryloyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 quinolyl-2)-6 dihydro-ó,7 5H-pyrrolo [3,4-bj pyrazine fondant à 226 OC, après transformation vers 1500C. La (chloro-7 quinolyl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 MI-pyrrolo [3,4-b j pyrazine peut être prépareecomme à l'exemple f mais à partir de 27 g de (chloro-7 quinolyl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine et de 26,6 g de pipérazine anhydre dans 370 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 20,2 g de Cchloro-7 quinolyl-2 > -6 oxo-7 (piperazinyl-l) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b) pyrazine fondant à: 248 C. La (chloro-7 quinolyl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-bj pyrazine fondant à 242 C peut être préparée par action du chioroformiate de phényle sur la Cchloro-7 quinolyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b) pyrazine dans la pyridine anhydre à une température voisine de 600C. La Cchloro-7 quinolyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 256-257OC peut être préparée par action du borohydrure de potassium sur la (chloro-7 quinolyl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 511-pyrrolo [3,4-b) pyridine en milieu dioxanne-eau (95-5 en volumes) à une température voisine de 200C. La (chloro-7 quinolyl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b) pyrazine fondant à 2530C peut entre préparée par action de l'anhydride de acide pyrazinedicarboxyîique-2,3 sur llamino-2 chloro-7 quinoléine dans l'anhydride acétique a' une température voisine de 130 C. L'amino-2 chloro-7 quinoléine peut autre préparée en chauffant dans un autoclave, à 1250C pendant 25 heures, un mélange de 36,7 g de dichloro-2,7 quinoléine et de 700 cm3 d'ammoniaque 16 N. Après refroidissement, un produitinsoluble est séparé par filtration puis lavé avec 120 cm3 dteau. Après séchage on obtient 34 g d'un produit-fondant vers 115-1200C. Par recristallisation dans 150 cm3 de benzène, on obtient 10 g d'amino-2 chloro-? quinoléine fondant à 175 OC. La dichloro-2,7 quinoléine peut ttre préparée selon la méthode décrite par R.E. Lutz et coll., J. Amer. Chem. Soc., 68, 1322 (1946). Exemple 3 A une suspension de 2,6 g de (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 (pipé razinyl-l) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 5fl-pyrrolo [3,4-bl pyrazine dans 80 cm3 de chlorure de méthylène anhydre et de 7 cm3 de pyridine anhydre, on ajoute 1,71 g de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à une température voisine de 250C puis on y ajoute 90 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite à nouveau 3 fois par 30 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, lavées par décantation 3 fois avec 50 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées a' sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu obtenu est repris avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé 3 fois avec 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 2,6 g d'un produit qui sont dissous dans 45 cm3 de chlorure de méthylène La solution obtenue est filtrée sur S1 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2,4 cm de diamètre. On élue ensuite avec 300 cm3 de chlorure de méthylène pur, 400 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99,5-0,5 en volumes) et 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes). Ces éluats sont rejetés. On élue ensuite avec 600 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (98-2 en volumes) et les éluats correspondants sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Par recristallisation du résidu ainsi obtenu dans 18 cm3 d'acétonitrile, on obtient 1,3 g d'(acétyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5Hpyrrolo [3,4-b j pyrazine fondant à 2000C. La (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 Cpipérazinyl-i) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 SHpyrrolo [3,4-b] pyrazine peut votre préparée à partir de 15 g de (méthyl-5 pyridyl-2) -6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6, 7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine et de 17,8 g de pipérazine anhydre dans 150 cm3 dtacéto- nitrile. On obtient ainsi 9,85 g de (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 (pipéra zinyl-l) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo -[3,4-b] pyrazine fondant à 1820C. La (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,443 pyrazine peut être préparée de la façon suivante A une suspension de 8,47 g dthydroxy-5 methyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans 110 cm3 de pyridine anhydre, on coule en 10 minutes, à une température voisine de 200C, 16,4 g de chloroformiate de phényle. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 3 heures à une température voisine de 200C puis il est refroidi à une température voisine de SOC. On y ajoute alors en 15 minutes 350 cm3 d'eau. Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé avec 4 fois 50 cm3 d'eau, 2 fois 25 cm3 d'acétonitrile et 2 fois 30 cm3 d'oxyde dtisopropyle. Après séchage on obtient 11,8 g de (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 SHpyrrolo [3, 4-b 3 pyrazine fondant à 176OC. L'hydroxy-5 (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine peut Autre préparée de la façon suivante A une suspension de 32 g de (méthyl-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans 320 cm3 d'un mélange dioxanne-eau (95-5 en volumes) on ajoute 5,4 g de borohydrure de potassium en maintenant la température au voisinage de 50C. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 30 minutes à une température voisine de 150C puis il est versé dans 3000 cm3 d'une solution aqueuse à 4 % de phosphate disodique glacée.Après une heure de repos à une température voisine de 200C, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé avec 3 fois 150 cm3 d'eau puis avec 50 cm3 d'acétonitrile. Par recristallisation du produit obtenu dans 1000 cm3 dtun mélange acétonitrile-chloroforme C85-15 en volumes) on obtient 17,6 g d'hydroxy-5 (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 240oC. La (méthyl-5 pyridyl -2) -6 dioxo -5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3, 4-b] pyrazine peut autre préparée de la fanon suivante A une suspension de 30 g d'anhydride pyrazinedicarboxylique-2,3 dans 300 cm3 d'anhydride acétique on ajoute 21,6 g d'amino-2 méthyl-5 pyridine à une température voisine de 25oC. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 10 minutes à cette température puis chauffé à une température voisine de 1000C pendant 15 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 500C on y ajoute 600 cm3 d'oxyde d'isopropyle et on poursuit le refroidissement jusqu'à 5 C.Après une heure d'agitation à cette température, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé avec 3 fois 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 32 g de (méthyl-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 240 C. Exemple 4 En opérant comme à l'exemple 3 mais à partir de 2,2 g de (méthyl-5 pyridyl -2) -6 oxo-7 (pip érazinyl-l) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3, 4-b] pyrazine et de 2,62 g de chlorure de benzoyle dans 60 cm3 de chlorure de méthylène anhydre et en présence de 6 cm3 de pyridine anhydre, on obtient 2,07 g de (benzoyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3, 4-b 3 pyrazine fondant à 194 C. Exemple 5 En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 14,35 g de (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine, de 3,2 g d'acide acrylique et de 9,25 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 350 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on obtient 2,45 g d'(acryloyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 511-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 22POC. Exemple 6 En opérant comme à exemple 3 mais à: partir de 6 g de (chîoro-7 quinolyl-2) -6 oxo-7 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3, 4-hi pyrazine et de 3,3 g de chlorure d'acétyle dans 160 cm3 de chlorure de méthylente anhydre et en présence de 16 cm3 de pyridine anhydre, on obtient 4,5 g d(acétyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 quinolyl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3,4-b3 pyrazine fondant à: 270OC. Exemple 7 A une suspension de 3,8 g de (chloro-5 pyridyl -2)2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-l et de 4,86 g de chlorhydrate d'éthoxycarbonyl-1 pipérazine dans 50 cm3 dtacrtonitrile on ajoute 3,03 g de triéthylamine et on agite le mélange pendant 18 heures à: une température voisine de 200C. On ajoute alors 100 cm3 d'eau et le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 10 cm3 d'eau.Après séchage on obtient 4 g d'un produit qui, après recristallisation dans 30 cm3 d'acétonitrile, donnent 2,8 g de (chloro-5 pyridyl-2)-2 (éthoxycarbonyl-4 pipérazinyî-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 1600C, les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale CII à: l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent Étre employées par voie orale, rectale, parentérale ou percutanée. Comne compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé a un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que L'eau ou L'huile de paraffine; Ces compositions peuvent également comprendra des substances autres que les diluants, par exemple des produits llwouillant-s, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent titre. des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou vésicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple ltoldate déthyIe. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, cn incorporant a la composition des agents stdrilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également castre préparées sous forme de compo bittions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans do l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurrc de cacao ou la suppo-cirev En thérapeutique humaine, les doses dépondont do l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprine entre îOet 500 mg par Jour par voie orale pour un adulte. Dune façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de lugez du poids et do tous les autrcs facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatifs illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante -(acryloyl-4 pipérazinyl-i) carbonyloxy-5 (chloro-5 pyridyl-2t-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H pyrrolo [3,4-b] pyrazine ... 0,025 g - amidon ... 0,090 g - silice précipitée ... 0,030 g - stéarate de magnésium ... 0,005 g REVENDICATIONS 1. Un nouveau dérivé de llisoindoline caractérisé en ce qui répond à la formule générale dans laquelle : les symboles =A-, qui sont identiques, représentent chacun un groupement =CH- ou =N-, Het représente un radical pyridyl-2 ou quinolyl-2 éventuellement substitué par 1 à 3 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en channe droite qu ramifiée, alcoyloxylesdont la partie alcoyle contient t à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée ou cyano, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant t à 4 atomes dé carbone en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, phényle (éventuellement substitué par 1 à 3 atomes ou radicaux identiques ou différents, choisis parmi les atomes dthalogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, nitro ou trifluorométhyle), phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chatne droite ou ramifiée et dont le noyau phényle est éventuellement substitué comme indiqué précédez ment, phénylalcényle dont la partie alcényle contient 2 à 4 atomes de carbone et dont le noyau phényle est éventuellement substitué comme indiqué précédem- ment ou hêtérocyclyle à 5 ou 6 charnons contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre et, lorsque les symboles A rep.résentent chacun un groupement =CH-, le noyau isoindoline est éventuellement substitué par 1 à 4 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en chane-droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, nitro et trifluorométhyle. 2. Un procédé de préparation dlun produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que, lorsque Z représente un atome d'oxygène, on fait réagir un acide de formule générale : R - COOH dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, ou un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure, ltanhydride, un anhydride mixte cu llazide sur un dérivé de l'isoindoline de formule générale : dans laquelle A et Het sont définis comme dans la revendication 1. 3. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que, lorsque Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, on fait réagir une pipérazine de formule générale dans laquelle Z et R sont définis comme dans la revendication 1 sur un carbonate mixte de formule générale dans laquelle A et Het sont définis comme dans la revendication 1 et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical nitro. 4- - Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.