Brevet FR2322853A1 — publié le 19770401

L'invention a pour objet un procédé de préparation dthydroxy- méthylgramicidine qui est un produit connu présentant une activité antibiotique. On a déJi décrit dans le brevet des E.U.A. 2 438 209 un procédé de préparation d'un produit de réaction de gramicidine et de formaldéhyde obtenu en faisant réagir de la gramicidine et du formaldéhyde en présence d'méthanol comme solvant et en précipitant ensuite le produit de réaction obtenu par addition au milieu réactionnel d'une solution de chlorure de sodium. La réaction de la gramicidine sur le formaldéhyde est effectuée en milieu alcalin, l'alcalinité étant apportéeau moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Ce procédé ne permet pas d'obtenir au stade industriel un produit suffisamment pur avec un rendement convenable. La présente invention a pour but de remédier aux inconvénients précités et de fournir un procédé industriel de préparation d'hydroxyméthylgramicidine de haute pureté avec un excellent rendement. Elle a pour objet un procédé de préparation d'hydroxyméthylgramicidine caractérisé en ce qu'on fait réagir du diméthylacétal du formaldéhyde sur la gramicidine en milieu alcoolique acide et on précipite l'hydroxyméthylgramicidine formée par addition d'un sel minéral ou d'ammonium. L'invention consiste essentiellement à utiliser comme réactif du diméthylacétal du formaldéhyde au lieu de formaldéhyde, comme dans le procédé antérieur, et d'effectuer la réaction en milieu acide et non pas en milieu alcalin. On effectue Ia réaction à température ambiante, alors que dans le procédé antérieur la température du milieu réactionnel était maintenue aux environs de 50 C. On maintient le pH du milieu réactionnel à une valeur inférieure à 5 par addition d'un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique. Lorsque la réaction est terminée, on précipite lthydroxyméthyl- gramicidine par addition de chlorure d'ammonium ou de chlorure de sodium. I1 est avantageux d'utiliser le diméthylacétal du formaldéhyde en excès par rapport à la stoechiométrie. L'exemple non limitatif suivant est donné à titre d'illustra- tion de l'invention. Exemple On dissout 6.000 g de gramicidine dans 120 litres d'éthanol à 95 , et on introduit ensuite 5 litres de diméthylacétal du for maldéhyde. On ajoute ensuite une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique jusqu'à ce que le pH de la solution se situe entre 4 et 5. La solution est agitée et maintenue à ce pH pendant 18 heures. Par introduction de 5 litres de solution saturée de chlorure d'ammonium, on obtient une précipitation totale de l'hy- droxyméthyl gramicidine formée. Le précipité est redissous dans l'eau et reprécipité avec une solution à 5 ffi de chlorure d'ammonium. On obtient ainsi 5.950 g d'hydroxyméthylgramicidine très pure. REVENDICkTIONS 1 - Procédé de préparation d'hydroxyméthylgramicidine, caractérisé en ce qu'on fait réagir du diméthylacétal du formaldéhyde sur la gramicidine en milieu alcoolique acide et on précipite l'hydroxyméthylgramicidine formée par addition d'un sel minéral ou d'ammonium. 2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise le diméthylacétal de formaldéhyde en excès par rapport à la stoechiométrie. 3 - Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à température ambiante. 4 - Procédé suivant Itune quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on maintient le pH du milieu réactionnel à une valeur inférieure à 5 par addition d'un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique. 5 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on précipite l'hydroxyméthylgramicidine du milieu réactionnel par addition d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium