Brevet FR2353542A1 — publié le 19771230

La présente invention concerne des composés d'acides alcane-carboxyliques à substitution hétérocyclique, en particulier des composés d'acides phénoqy- et phénylmercapto-alcanecarboxyliques de formule générale I dans laquelle Âr représente un radical 1,2-phénylêne éventuellement substitué, xl représente un atome d'oxygène ou de soufre, R1 représente le radical de formule Ia où pH représente un radical phénylène éventuellement substitué, x2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, R3 et R4 indépendamment l'un de I1 autre représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R5 représente un radical hydroxyle éventuellement éthérifié ou amino éventuellement substitué et où h représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou le radical de formule Ia, où l'un des groupes R1 et R2 occupe la position 2 et l'autre la position 3, ainsi que des sels de ces composés avec des groupes formateurs de sel, de meme oue des procédés pour leur préparation, ainsi que des préparations pharmaceutiques qui contiennent ces produits nouveaux et leur application. le radical 1,2-phénylène Âr peut être substitué et de préférence en position 4 et/ou 5, par exemple contenir un radical alcoyle inférieur, un radical hydroxyle éventuellement éthérifié ou estérifié, tel que alcoxy inférieur, ou un atome d'halogène, et/ou un radical trifluorométhyle. F aussi bien que b également représentent de préférence un atome d'oxygène, mais ils peuvent représenter aussi un atome de soufre, en particulier X1. le radical phénylène Ph est en particulier un radical 1,4-phénylène, mais il peut aussi être fixé en positions 1,3 ou 1,2. Des substituants éventuellement présents sont par exemple un radical alcoyle inférieur, hydroxyle éventuellement éthérifié ou estérifié tel que alcoxy inférieur, ou un atome d'halogène et/ou un radical trifluorométhyle. Un groupe alcoyle R3 ou R4 est surtout un groupe alcoyle à chaîne droite, mais il peut aussi être ramifié. Il contient en particulier jusqu'à 12 atomes de carbone, ce en quoi de préférence un seulement des radicaux alcoyle R3 et R4 représente un radical alcoyle supérieur ayant jusqu'à 12 atomes de carbone et dans ce cas, l'autre radical représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 7 atomes de carbone. De préférence, l'un des radicaux R3 et R4 représente un radical alcoyle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence un radical alcoyle inférieur ayant jusqu 7 atomes de carbone, et l'autre représente un atome d'hydrogène, ou bien les deux radicaux représentent un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle. le groupe R5 représente en premier lieu un radical hydroxyle, mais ce peut aussi être un radical hydroxyle éthérifié tel pa exemple qu'un radical alcoxy inférieur éventuellement substitué, cycloalcoxy, cycloalcoyl-alcoxy inférieur, phényl-alcoxy inférieur ou pyridyl-alcoxy inférieur.Des substituants de ces groupes, entre autres du groupe alcoxy inférieur, sont par exemple un radical hydroxyle éventuellement éthérifié, tel que alcoxy inférieur, ainsi que alcoylidène-dioxy inférieur ou amino éventuellement substitué, tel que dialcoyl(inférieur)- amino ou alcoylèneinférieur)-amino et de phényl-alcoxy inférieur, et en particulier pour la portion phényle, un radical alcoyle inférieur, un radical hydroxyle éventuellement éthérifié ou estérifié, tel que alcoxy inférieur ou un atome d'halogène et/ou un groupe trifluorométhyle. le radical R5 en tant que radical amino éventuellement substitué est par exemple un radical amino, alcoyl(inférieur)amino, dialcoyl (inférieur)-amino, alcoylène(inférieur)-amino ou hydroxyamino. le groupe R2 est de préférence un atome d'hydronène, en particulier lorsqu'il occupe la position 3, ou un radical alcoyle inférieur, en particulier lorsqu'il occupe la position 2 Dans le cas où un groupe R2 a la formule Ia, il est de préférence identique au groupe R1, mais tous deux peuvent aussi être différents. On entend par ttinférieurn dans ce qui précède comme dans ce qui va suivre, des groupes ou des composés qui contiennent jusqu 7, en particulier jusqu'à 4 atomes carbone. Les groupes indiqués dans ce qui précède comme dans ce qui va suivre ont les autres significations suivantes Un radical alcoyle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone est par exemple un radical n-octyle, n-nonyle, n-décyle, n-undécyle ou n-dodécyle, mais il représente en premier lieu toutefois un radical alcoyle ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle, n-pentyle, isopentyle, néopentyle, n-hexyle ou n-heptyle. Un radical alcoxy inférieur est par exemple un radical méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy ou iso butylos. Un atome d'halogène est en premier un halogène de numéro atomique allant jusqu'à 36, c'est-à-dire le fluor, le chlore ou le brome. Un radical cycloalcoxy contient de préférence de 3 à 8, en particulier 5 ou 6 atomes de carbone, et c'est par exemple un radical cyclopentyloxy ou cyclohexyloxy, un radical cycloalcoylalcoxy inférieur est en conséquence, par exemple, un radical cyclopropylméthoxy ou cyclohexylméthoxy. Un radical phényl-alcoxy inférieur est par exemple un radical benzyloxy ainsi que 1- ou 2-phényl-éthoxy. Un radical pyridyl-alcoxy inférieur est en particulier un radical pyridylméthoxy, par exemple 2-, 3- ou 4-pyridyl méthoxy ou de façon correspondante, pyridyl-éthoxy. Dans un radical alcoxy inférieur substitué, le substituant est séparé de préférence de l'atome d'oxygène du groupe alcoxy par deux atomes de carbone au moins. Des groupes correspondants sont en particulier les groupes hydroxy-alcoxy inférieur, par exemple 2-hydroxyéthoxy ou 2,3-dihydroxy-propyloxy, des groupes alcoxy(inférieur)-alcoxy(inférieur), par exemple 2 méthoxy-éthoxy, des groupes alcoylidène(inférieur)-dioxy-alcoxy inférieur, par exemple 2,3-méthylène-dioxy-propyloxy ou 2,3isopropylidène-dioxy-propyloxy, des groupes dialcoyl(inférieur)amino-alcoxy inférieur, par exemple 2-diméthylamino-éthoxy, > -diéthylamino-éthoxy ou 3-diméthylamino-propyloxy, ou des groupes alcoylène(inférieur)-amino-alcoxy inférieur par exemple 2-pipéridino-éthoxy. Un radical alcoyl(inférieur)-amino est par exemple un groupe méthylamino ou éthylamino, tandis qu'un radical dialcoyl (inférieur)-amino est par exemple un groupe diméthylamino ou diéthylamino. Un radical alcoylène(infrrieur)-amino est par exemple un radical pyrrolidino ou pipéridino. Des sels, en particulier des sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I avec des groupes formateurs de sels, sont en premier lieu ceux des composés de ce genre dans lesquels R5 représente un radical hydroxyle, avec des bases telles que des sels talliques, en particulier des sels de métaux alcalins et alcalirso-terreux par exemple des sels de so- dium, de potassiun ou de calcium, ou des sels d'ammonium, par exemple avec l'ammoniac, avec des alcoylamines infrieures, éventuellement substituées telles que celles contenant un radical hydroxyle, telles que I'éthanolamine, la di-2-hydroxy-éthylamine, la triméthylamine ou la triéthylamine ou des alcoylèneamines inférieures, par exemple la pipéridine. Des sels de composés de formule I avec des groupes basiques sont des sels d'addition avec des acides inorganiques ou organiques, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide maléique ou l'acide méthane-sulfonique. Les composés selon la présente invention peuvent, dans le cas ou ils contiennent des groupements ou des atomes de carbone asymétriques, se présenter sous forme de mélanges d'isomères, en particulier de racémates ou d'isomères purs, par exemple les antipodes. Les composés selon la présente invention possèdent de précieuses propriétés pharmacologi ues. Ils entraînent en particulier par exemple une activation ou une normalisation de la fibrinolyse, telle qu'en abrégeant le délai de lyse du flux d'euglobuline chez le Rat normal d'après les procédés décrits par Rüegg et ses collaborateurs dans t'Pharmacology't, Vol. 4, page 242 (1970) ou normalisation du délai de la lyse du flux d'euglobuline prolongé pathologiquement chez le Rat dans l'expérience d'oedème de la patte provoqué par le kaolin, analogue au procédé décrit par Rüegg et Jaques dans "Proc. Synthetic Fibrinolytic and Thrombolytic Agents", page 410 (Ed. de Kaulla et Davidson; Chas.Thomas, Publ., Springfield, Full, 1975), par application orale en doses d'environ 3 à environ 30 mgXkg. De plus, ils entrassent un abaissement de la concentration en cholestérol et en triglycérides dans le sérum, lorsqu'on les administre par exemple par voie perorale en doses d'environ 10 à environ 100 mg/kg chez des Rats miles durant 4 jours. Dans cette expérience on extrait les lipides du sérum selon les procédés de Folch et ses collaborateurs", J. Biol.Chem.", Vol. 226, page 497 (1957); on détermine la teneur en cholestérol selon le pro cdé de Block et ses collaborateurs, automation in des analytischen Chemie", page 970 (Technikon, FrancfortA(ain, 1965) et la teneur en triglycérides selon le procédé de Kessler et lederer-, 'tAutomation in der analytischen Chemie" page 863 (Technikon, FranefortJkain, 1965).Ils exercent de plus une protection contre l'embolie pulmonaire, qui peut se démontrer par un procédé d'expérience analogue à celui de Silver et ses collaborateurs, "Science", Vol. 183, page 1085 (1974) et conduit sur des Lapins auxquels on administre les composés nouveaux par voie orale à raison d'environ 10 à environ 300 mg/kg et qu'on traite ensuite par voie intraveineuse avec l'acide arachidique, qui, administré seul, est mortel en quelques minutes. Il s'est en outre avéré que les composés nouveaux présentent un faible taux d'effets secondaires; c'est ainsi par exemple qu'ils ne présentent qu'un plus faible grossissement du foie qu'avec des préparations comparables. les composés nouveaux selon la présente invention peuvent donc litre administrables en tant qu'agents fibrinolytiques et thrombolytiques, par exemple à la place d'anticoagulants, pour la normalisation du système fibrinolytique et lors de complications thrombo-embolioues ainsi que comme agents hypolipidémiques pour abaisser la teneur en cholestérol et en triglycérides dans le sang. La présente invention concerne en particulier des composés de formule I dans laquelle Âr représente un radical 1 ,2-phénylène éventuellement substitué par exemple par un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène et/ou un groupe trifluorométhyle, X1 représente un atome d'oxygène ne ou de soufre et R1 représente le groupe de formule Ia, dans laquelle Ph représente un radical phénylène éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur, ou un atome d'halogène, en particulier le 1,4- ou le 1,3-phénylène correspondant, X2 représente en premier lieu un atome d'oxygène ainsi que le soufre, R3 et R4 indépendamment représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, et R5 représente un radical hydroxyle ou alcoxy inférieur éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, phényl-alcoxy inférieur ou pyridyl-alcoxy inférieur, ainsi qu'un radical amino ou hydroxy-amino, et R2 représente en premier lieu un atome d'ky- drogène ou un radical alcoyle inférieur, ce dernier de préféronce on yssitlca 2, OU aussi le radical de formule la, où Ph, X2, R3, R4 et R5 ont les significations données précédemment, ou des sels, en particulier les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, où R5 représente un radical hydroxyle ou pyridyl-alcoxy inférieur. La présente invention concerne en premier lieu des composés de formule I dans laquelle Àr représente un radical 1,2-phénylène, éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur et/ou un atome d'halogène, où, le cas échéant, peuvent eAtre présents un ou plusieurs, par exemple deux substituants identiques ou différents, xl représente un atome d'oxygène ainsi que de soufre et R1 représente le groupe de formule Ia, où Ph représente un radical 1,4- ou 1,3-phénylène, X2 représente en premier lieu un atome d'oxygène ainsi que de soufre, R3 représente un radical alcoyle ayant jusqu 12 atomes de carbone, de préférence alcoyle ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, ainsi qu'un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 7 atomes de carbone et R5 représente en particulier un radical hydroxyle ainsi qu'alcoxy(inférieur) substitué éventuellement par un groupe hydroxyle, de même que pyridyl-alcoxy inférieur, et R2 représente en particulier un atome d'hydrogène de même qu'un radical alcoyle inférieur, ce dernier en particulier en position 2, de même aussi qu'un groupe de formule Ia, où Ph, X2, R3, R4 et R5 ont les significations données précédemment, ou des sels, en particulier les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés où R5 représente un radical hydroxyle. La présente invention concerne en premier lieu des composés de formule I dans laquelle Ar représente un radical 1,2-phénylène, éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur, par exemple méthyle, et/ou un atome d'halogène de numéro atomique allant jusqu'à 36, par exemple le fluor, le chlore ou le brome, où peuvent 8trie présents un ou deux substituants identiques ou différents, qui occupent de préférence les positions 4 et/ou 5 du radical 172-phénylène, X1 représente un atome d'oxygène ainsi que de soufre et R1 représente le groupe de formule la, où Ph représente un radical 1,4- ou 1,3phénylène, Xo représente un atome d'oxygène, R3 représente un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, de préférence à chaîne droite, par exemple un radical méthyle, n-butyle, n-pentyle, n-hexyle ou n-heptyle ainsi qu'un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, par exemple méthyle, et R5 représente un radical hydroxyle ainsi que alcoxy inférieur, par exemple méthoxy ou éthoxy, de mebme que pyridyl-alcoxy inférieur, tel que pyridylméthoxy, par exemple 3-pyridyl-méthoxy, et R2 représente un atome d'hydrogène ainsi qu'un radical alcoxy inférieur en position 2, de même qu'un groupe de formule Ia où Ph, X2, R3, P.4 et R5 ont les significations données précédemment, ou des sels en particulier des sels pharmacologiquement acceptables de ces composés où R5 représente un radical hydroxyle. présente invention concerne en premier lieu des composés de formule I dans laquelle Ar représente un radical 1,2-phénylène éventuellement substitué par un radical alcoyle, par exemple méthyle, et/ou un atome d'halogène de numéro atomique allant jusqu'à 36, par exemple le fluor ou le chlore, où peuvent être présents un ou deux substituants identiques ou différents, par exemple en positions 4- et/ou 5 du radical 1,2-phénylène, et X1 représente un atome d'oxygène ainsi que de soufre, R1 représente le radical de formule Ia, où Ph représente un radical 1,4- ou 1,3-phénylène, X2 représente un atome d'oxygène, R3 représente un radical alcoyle inférieur à chaine droite ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple méthyle ou n-pentyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant jusqu 'à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, et R5 représente un radical hydroxyle, ainsi qu'alcoxy inférieur, par exemple méthoxy ou éthoxy, ainsi que pyridylméthoxy, par exemple 3-pyridylméthoxy, où le groupe R1 se trouve de préférence en position 2, mais peut aussi se trouver en position 3, et R2 représente de préférence un atome d'hydrogène et en position 3, ou un radical alcoyle inférieur, par exemple méthyle, et se trouve en position 2, ainsi que des sels en particulier des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, où R5 représente un radical hydroxyle. La présente invention concerne surtout des composés de formule I dans laquelle Ar représente un radical 1,2-phénylène éventuellement substitué par un radical alccyle inférieur, par exemple méthyle et/ou un atome d'halogène de numéro atomique allant jusqu'à 36, par exemple le fluor ou le chlore, où peuvent se trouver un ou deux substituants identiques ou différents qui occupent les positions 4 et/ou 5 du radical 1,2-phénylène, X1 représente un atome d'oxygène, et R1 représente le radical de formule Ia et se trouve en position a, où pH représente un radical 1,4-phénylène, R3 représente un radical alcoyle inférieur à channe droite, ayantiusqutà 7 atomes de carbone par exemple méthyle ou-n-pentyle, R4 représente un atome d'-zydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, et R5 représente en particulier un groupe hydroxyle, ainsi que alcoxy inférieur, par exemple méthoxy ou éthoxy et R2 représente un atome d'hydrogène en position 3, ainsi que des sels, en particulier des sels pharmaceutiquement acceptables, surtout des sels de métaux alcalins de ces composés où R5 représente un radical hydroxyle. La présente invention concerne surtout des composés de formule I dans laquelle Ar représente un radical 1,2-phénylène, eventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur, par exemple méthyle et/ou un atome d'halogène avec un numéro atomique allant jusqu'à 36 par exemple le fluor ou le chlore, où peuvent se trouver un ou deux substituants identiques ou différents, qui occupent les positions 4 et/ou 5 du radical 1,2phénylène, xl représente un atome d'oxygène et RI représente le groupe de formule Ia et situé en position 2, où Ph représente un radical 1,3-phénylène, R3 représente un radical alcoyle à chaîne droite ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple méthyle ou n-pentyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle et R5 représente en particulier un radical hydroxyle, ainsi qu'alcoxy inférieur, par exemple méthoxy ou éthoxy, et R2 représente un atome d'hydrogène en position 3, ainsi que des sels, en particulier des sels pharmaceutiquement acceptables, surtout des sels de métaux alcalins de ces composés où R5 représente un radical hydroxyle. La présente invention concerne en particulier les composés qui sont décrits dans les exemples. On peut préparer les nouveaux composés de formule I selon des procédés en eux-mêmes connus. Ainsi, on peut par exemple les obtenir lorsqu'on fait réagir un composé de formule II dans laquelle R1a représente le groupe de formule (IIa) -Ph-X2-E et R2a représente R2 ou le radical de formule IIa, où l'un des radicaux Ra et Ra se trouve en position 2 et l'autre en position 1 2 3, ou l'un de ses sels, avec un composé de formule III où X représente un radical hydroxyle estCrifi réactif, et si on le désire, on transforme un compos" de formule I en un autre composé de formule I, et/ou on transforme un sel obtenu en composé libre ou bien en un autre sel, ou on transforme un composé obtenu avec un groupe formateur de sel en un sel et/ou on sépare un mélange d'isomères en ses isomères. Des sels des composés de formule II sont en particulier des sels métalliques, en particulier de métaux alcalins tels que le sodium et le potassium. Un groupe hydroxyle estérifié réactif X est en particulier celui obtenu avec un acide fort, tel qu'un acide minéral fort, en particulier un acide halogéno-hydrique, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, ou l'acide sulfurique ou bien avec un acide fort sulfurique organique, tel qu'un acide alcane(inférieur)- ou benzène-sulfonique, par exemple les acides éthane-, méthane- ou p-toluène-sulfoniques. De ce fait, le groupe ; est en premier lieu un atome d'halogène par exemple le chlore ou le brome, ou un groupe organique sulfonyloxy, par exemple méthylsulfonyloxy ou 4-méthylphényl-sulfonyloxy. La réaction s'effectue de préférence en présence d'un agent basique éventuellement formateur de sel, tel qu'un carbonate, un hydroxyde, un amide ou un hydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple le carbonate de potassium, l'hydro- xyde de sodium, l'amide sodique ou l'hydrure de sodium, et d'un agent solvant ou diluant approprié, tel qu'une alcanone inférieure, de préférence en milieu anhydre et en cas de nécessité, à température élevée, par exemple à température d'environ 40 à environ 1200C, en récipient clos et/ou en atmosphère de gaz inerte. Dans une matière première de formule II où R2 représente le radical de formule IIa, celui-ci est simultanément transformé en groupe de formule Ia. Les matières premières des formules II et III sont connues ou bien on peut les préparer selon des procédés en euxmêmes connus. C'est ainsi qu'on peut obtenir par exemple des composés de formule II où R2a représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur (ce dernier en position 2 du cycle benzofuranne ou benzotbgthiophène) ou représente aussi le groupe de formule IIa, par réaction d'un composé de formule (IV) R-Ar-x1-H ou l'un de ses sels par exemple un sel de métal alcalin, avec un composé de formule (V) Xo-CH(R2a)-C(=O)-PH-X2-R , où X0 représente un atome d'halogène en particulier le brome, ou bien dans le cas où R2a représente le groupe de formule IIa, il représente aussi le groupe hydroxyle, et R0 représente un radical éthérifiant un groupe hydroxyle ou mercapto,par exemple alcoyle inférieur en particulier méthyle, de préférence en presence d'un agent de condensation acide tel que l'acide polyphosphorique ou par exemple l'acide sulfurique à 70 % et à température élevée. Dans les conditions réactionnelles, dans le cas où R2a représente un atome d'hydrogène, le radical de formule -Ph-X2-Ro peut migrer dans un produit intermédiaire obtenu, de la position 3 à la position 2 du cycle benzofuranne ou benzoEb3- thiophène.Dans le produit obtenu, on peut transformer le groupe hydroxyle ou mercapto éthérifié de formule -X2-Ro (IVa) de la façon habituelle, par exemple en conditions acides, tel que par traitement avec du chlorhydrate de pyridine, en groupe hydroxyle cu mercapto libre. On peut de même obtenir les composés nouveaux selon la présente invention, si, dans un composé de formule VI où R1c représente le groupe de formule VIa où Ro représente un radical transformable en un groupe carboxyle de formule -G(=O)-R5 (Ib) éventuellement fonctionnellement modifié, et RC représente R2 ou le groupe de formule VIa, où l'un des radicaux R1C et RC2 occupe la position 2 et l'autre la position 3, on transforme le groupe Ro en groupe de formule -C(=O)-R5 (Ib), et si on le désire, on effectue les étapes complémentaires du procédé. Un groupe Ro est en particulier celui d'un radical carboxyle fonctionnellement modifié, différent du radical de formule -C(=O)-R5 (Ib), tel qu'un groupe carboxyle fonctionnellement modifié présentant le groupement carbonyle, tel qu'un groupe carboxyle présent sous la forme anhydride, y compris la forme halogénure d'acide par exemple du chlorure d'acide, un groupe carboxyle fonctionnellement modifié présent sous la forme dite ortho, tel qu'un groupe carboxyle estérifié ou anhydridisé présent sous la forme ortho par exemple le groupe carboxyle fonctionnellement modifié, présentant le groupement par exemple trialcoxyméthyle, tel que triméthoxy- ou triéthoxyméthyle, ou trihalogénométhyle par exemple trichlorométhyle, le groupe cyano ou un groupe carboxyle fonctionnellement modifié présentant un groupement imino, tel qu'un groupe carboxyle présent sous la forme imino-éther, par exemple éther d'iminoalcoyle inférieur, d'imino-ester ou amidine. Un groupe Ro de ce genre est transformé selon des procédés en euxmeAmes connus, habituellement par solvolyse, en particulier par hydrolyse, ainsi aussi que par alcoolyse ou aminolyse, en groupe désiré de formule -C(=O)-R5 (lob). L'hydrolyse en groupe carboxyle libre, ou dans le cas où l'on part d'un composé cyano, également en groupe carbamoyle, peut s'effectuer par exemple en présence d'une base forte telle qu'un hydroxyde alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, ou en présence d'un acide fort tel qu'un acide minéral par exemple I1 acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. L'alcoolyse avec formation dun groupe carboxyle estérifié, en partant surtout d'anhydrides d'acides tels que les halogénures d'acides ainsi que des nitriles, s'effectue de la façon habituelle par exemple par réaction avec un alcool correspondant, en cas de nécessité, en présence d'agents acides ou basiques. Lorsque l'on part d'un composé cyano, on procède par exemple en présence d'un acide minéral, tel que l'acide sulfurique et avantageusement en présence de chlorure d'ammonium. Si l'on part d'un halogénure d'acide, on utilise alors surtout un agent basique, tel que les carbonates de métaux alcalins, par exemple le carbonate de sodium ou de potassium.On transforme d'autres anhydrides d'acide par exemple en présence de catalyseurs acides, tels que l'acide sulfurique. Lors de l'aminolyse, on part, par exemple des anhydrides, surtout des halogénures d'acide et on les fait réagir avec l'ammoniac ou des amines présentant sur l'atome d'azote au moins un atome d'hydrogène. La réaction s'effectue de la façon habituel e, si on le désire, en présence d'agents de fixation des acides, tels que des bases organique s ou inorganiques. c Dans une matière première de formule VI où R2 repré- sente le radical de formule VIa, celui-ci est simultanément transformé en groupe de formule Ia. On peut préparer les matières premières de formule VI, de façon en elle-même-connue, par exemple par réaction d'un composé de formule II ou l'un de ses sels, avec un composé de formule (VII) I-C(R3)(R4)-Ro, où Ro représente un groupe hydroxyle estérifié réactif, par exemple un atome d'halogèneel que le brome, éventuellement en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbonate de métal alcalin, et si on le'désire, ou s'il est nécessaire, on transforme un groupe Ro et un autre groupe Ro, On peut aussi préparer in situ certaines des matières premières de formule VI, ainsi en particulier, celles de formule Vi dans laquelle R3 et R4 représentent un radical alcoyle inférieur, en particulier méthyle et Ro représente un radical trihalogénométhyle, en particulier trichlorométhyle, et l'on fait réagir un composé de formule Il ou l'un de ses sels avec une cétone de formule (VIII) R3-G(=0)-R4, où R3 et R4 représentent un radical alcoyle inférieur en particulier méthyle, et un trihalogéno-méthane, en particulier le chloroforne, en présence d'une base forte, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium. Il se forme ainsi habituellement à titre de produit intermédiaire non isolé, la matière première de formule VI où R3 et R4 représentent un radical alcoyle inférieur, par exemple méthyle, Ro représente un radical trihalogénométhyle, par exemple trichlorométhyle qui, dans les conditions réactionnelles est directement transformé en un composé de for mule I, où R5 représente un groupe hydroxyle. Pour ce faire, on peut utiliser en tant qu'agent de dilution, une cétone appropriée par exemple l'acétone, et on conduit la réaction de préférence à température élevée, par exemple d'environ 60 à environ 1200C, s'il est nécessaire en récipient clos et/ou en atmosphère de gaz inerte. On peut de meme préparer les composés nouveaux de formule I, dans laquelle RI et éventuellement aussi R2 représentent un groupe de formule Ia, où l'un au moins des radicaux R et R4 représente un atome dthydrogène, si dans un composé de formule IX dans laquelle R1 représente le radical de formule IXa et R représente un radical séparable, et où l'un des radicaux Rd et R2 se trouve en position 2 et l'autre en position 3, on sépare le radical Rx et, Si on le désire, on effectue les étapes complémentaires du procédé. te groupe Rx représente en premier lieu un radical acyle, tel que le radical acyle d'un acide carboxylique, organique, en particulier d'un acide carboxylique aliphatique tel qu'un acide alcane-carboxylique inférieur, par exemple le radical acétyle, mais surtout le radical acyle d'acide carbonique ou l'un de ses dérivés, en particulier le groupe carboxyle. La séparation de Rx peut s1 effectuer de la façon habituelle, dans le cas du radical carboxyle par exemple par chauffage, par exemple à température d'environ 60 à environ 2OOC, habituellement en présence d'un solvant inerte approprié, par exemple l'éther diphénylique et, stil est nécessaire, en atmosphère de gaz inerte. La séparation du radical acyle d'un acide carboxylique, par exemple du radical acétyle Rx s'effectue en particulier par traitement avec une base forte, telle ou'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, habituellement à température élevée et en présence d'un solvant ou d'un diluant. De la sorte, dans une matière première de formule IX, dans laquelle R2 représente un radical de formule IZa, celui-ci 2 est simultanément transformé également en groupe désiré de formule la. Cn peut préparer les matières premières de formule IX, par exemple par traitement d'un composé de formule Il ou l'un de ses sels avec un composé de formule I dans laquelle X représente un groupe hydroxyle estérifié réactif, par exemple un atome d'halogène, et Rx représente le radical Rx ou bien un radical transformable en ce groupe Rx 7 par exemple un groupe carboxyle estérifié, tel qu'un radical alcoxy(inférieur)-carbonyle, et éventuellement transformation d'un groupe Ra en radical R , par exemple par hydrolyse. x x On peut obtenir également les composés nouveaux, lorsque l'on effectue la fermeture du cycle d'un composé de formule XI dans laquelle l'un des radicaux R1 et R2, de préférence R1 représente un substituant du groupe carbonyle et l'autre un substituant du groupe méthyle, et si on le désire, on effectue les étapes complémentaires du procédé. Dans la matière première de formule XI, le groupe R1 substitue de préférence le groupe carbonyle et R2 représente en premier lieu un atome d'hydrogène, mais aussi un radical alcoyle inférieur ou le groupe de formule Ia. La fermeture du cycle s'effectue habituellement en présence d'un agent de condensation acide, tel qutun acide inorganique approprié, par exemple l'acide polyphosphorique ou l'acide sulfurique et à température élevée, par exemple d'environ 50 a environ 1200C, et en présence d'un solvant ou d'un diluant approprié, tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène ou le toluène, et si on le désire ou stil est nécessaire en système clos et/ou en atmosphère de gaz inerte. Dans les conditions de la réaction, en particulier dans le cas où l'on utilise la matière première de formule XI, dans laquelle Xi représente un atome d'oxygène et R un atome ("hydrogène, le groupe de formule Ia peut migrer en position 2. On obtient de ce fait > titre de produits du procédé, par exemple des composés de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et occupe la position 2 mais de préférence la position 3, GU bien dans laquelle R2 représente un groupe alcoyle inférieur et qui substitue en position 2. On peut obtenir la matière première de formule AI, qui se forme habituellement in situ, par exemple par réaction d'un composé de formule R2-CH2-C(=O)-Ph-X2-H (XII), dans laquelle R2 représente un atome dthydrogène ou un radical alcoyle inférieur, mais aussi un groupe de formule lia, ou l'un de ses sels, avec un composé de formule III, où X représente en particulier un atome d'halogène, par exemple de brome, on effectue une halogénation, par exemple une bromation du groupe méthylène dans le composé intermédiaire ainsi obtenu de formule par exemple par traitement avec un halogène, par exemple le brome ou avec un N-halogéno-amide ou -imide, par exemple le N-bromo-succinimide, et l'on fait réagir le composé halogéné ainsi obtenu de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, en particulier de brome, avec un composé de formule IV ou l'un de ses sels. On peut de même préparer les composés nouveaux de formule I dans laquelle xl représente un atome d'oxygène, et R2 représente un atome d'hydrogène et occupe la position 3, par fermeture du cycle d'un composé de formule XV dans laquelle xl représente un atome d'oxygène, et si on le désire on effectue les étapes complémentaires du procédé. La fermeture du cycle s'effectue par traitement avec un réactif acide, par exemple avec un acide inorganique ou de préférence organique, tel que l'acide acétique (habituellement sous forme d'acide acétique cristallisable) ainsi qu'à température élevée, par exemple d'environ 50 à environ 1500C et, s'il est nécessaire, en présence d'un solvant ou d'un diluant, en récipient clos et/ou en atmosphère de gaz inerte. On peut préparer les matières premières de formule XV par exemple lorsque l'on fait réagir, en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, un composé de formule H-X1-Ar-CHO (XXI) dans laquelle xl représente un atome d'oxygène, avec un composé de formule alcoyl-CH2-C(=O)- (XVII), dans laquelle "alcoyl" représente par exemple un radical méthyle ou éthyle; on obtient un composé de formule XIX par exemple par traitement d'un composé de formule alcoyl-GH,-C(=O)-Ph-X2-R ( XVIII), dans laquelle X2 a la signification précédemment donnée et représente en particulier un atome d'oxygène, avec un composé de formule III, de préférence en présence d'un agent basique, par exemple du carbonate de potassium. Le produit intermédiaire ainsi obtenu de formule XIX dans laquelle Y 8 représente l'anion d'un acide tel que l'anion chlorure, peut être transformé en un composé de formule XX par traitement avec un agent oxydant, tel que le peroxyde d'hydrogène, ce qui fournit ensuite par traitement avec une base telle que l'hydroxyde de sodium, la matière première de formule XV. On peut aussi préparer les composés de formule I selon la présente invention, dans laquelle Xi représente un atome d'oxygène et R2 a la signification donnée précédemment, mais de préférence représente Ros autre d'hydrogène et occupe la position 3 du noyau benzofuranne, lorsque dans un composé de formule XXI dans laquelle Aro représente un radical 3,4,5,6-tétrahydro-l,2- phénylène éventuellement substitué, xl représente un atome d'oxygène et l'un des radicaux Rn et R2 occupe la position 2 et l'autre la position 3, on effectue la deshydrogénation de ArO en un radical 1,2-phénylène éventuellement substitué et, si on le désire, on effectue des étapes complémentaires du procédé. Dans la matière première de formule XXI, R2 représente de préférence un atome d'hydrogène et R1 prend par exemple la position 2. On peut effectuer de la façon habituelle la deshydrogénation du groupe ArO par exemple par traitement avec un agent de deshydrogénation tel qu'un agent de deshydrogénation approprié par exemple le soufre ou le sélénium, ou bien le palladium en présence de composés organiques non saturés, tels que le cymène ou bien un agent oxydant inorganique ou organique, par exemple le dioxyde de manganèse ou une quinone le cas échéant substituée de façon appropriée, telle que la tétrachloro-benzoquinone ou le dichloro-dicyano-benzoquinone.Ces agents s'utilisent habituellement en présence de diluants ou de solvants et l'on procède si on le désire ou s'il est nécessaire en refroidissant ou en réchauffant, par exemple dans une gamme de température d'environ O à environ 1500C, en récipient clos et/ou en atmosphère de gaz inerte. On peut préparer les matières premières de formule EXI de façon en elle-même connue, par exemple par réaction d'une énamine de formule H-ArO-Am (XXII), dans laquelle Am représente un groupe amino tertiaire, tel que alcoylène-amino, en particulier pyrrolidino, avec un composé de formule XVI, et on effectue la fermeture du cycle du composé intermédiaire obtenu, par traitement avec un acide, par exemple l'acide chlorhydrique. On peut transformer des composés obtenus de formule I en d'autres composés selon la présente invention, pardes procédas en eux-mêmes connus. On peut ainsi par exemple, dans les composés obtenus de formule I, transformer entre eux des groupes carboxyle libres, estérifiés et amidés de formule 10. On peut transformer des esters et amides de formule I de la façon habituelle, par exemple par hydrolyse, de préférence en présence de bases fortes, telLes que les hydroxydes de métaux alcalins, par exemple l'hydroxyde de sodium, ou d'acides forts, par exemple des acides minéraux, en acides libres de formule I. oi on le désire lors de l'hydrolyse de groupes carbamyle, on peut ajouter un agent oxydant tel que l'acide nitreux. On peut transformer des acides ou des esters de formule I en amides de formule I, de la façon habituelle, par exemple par réaction avec l'ammoniac ou avec des amines qui présentent sur l'atome d'azote au moins un atome d'hydrogène et, le cas échéant, deshydratation d'un sel d'ammonium intermédiaire formé. On peut estérifier des acides de formule I, par exemple par réaction avec un alcool correspondant, habituellement en présence d'un acide tel qu'un acide minéral par exemple l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique ou en présence d'un agent fixant l'eau, tel que le dicyclohexyl-carbodi-imide ou par réaction avec un composé diazoïque correspondant, par exemple un diazo-alcane. Cn peut aussi effectuer l'estérification par réaction d'un sel, de préférence le sel d'un métal alcalin et d'un acide de formule I avec un alcool estérifié réactif, par exemple un halogénure correspondant tel que le chlorure. On peut transformer des acides libres de formule I, par exemple en anhydrides d'acide, en particulier en halogénures d'acide par exemple par réaction avec des halogénures de phosphore ou de soufre, tels que le chlorure de thionyle ou le tribromure de phosphore, ou bien avec des halogénures d'acides appropriés, tels que le chlorure d'oxalyle. On peut transformer des anhydrides d'acide, en particulier des halogénures en esters ou en amides par exemple par réaction avec les alcools correspondant, si on le désire er. présence d'agents de fixation des acides tels que des bases organiques ou inorganiques, ainsi que des composés de type alcoolates par exemple des alcoolates de métaux alcalins ou bien par traitement avec l'ammoniac ou des amines approprines. D'une façon analogue, on peut effectuer une trans-estérification d'un ester obtenu en d'autres esters, par exemple par réaction avec un alcool, si on le désire en présence d'agent basique ou acide, par exemple un alcoolate correspondant ou un acide minéral approprié. Dans les esters obtenus, pour lesquels les composants alcooliques contiennent des groupes hydroxyles voisins, on peut acètaliser ou coaliser ces groupes, par exemple par traitement avec un aldéhyde ou une cétone, tel qu'un alcanaldéhyde inférieur ou une cétone inférieure, le cas échéant en présence d'un réactif acide tel qu'un acide sulfoniClue minerai ou organique. Inversement dansun es-ter obtenu dans lesquels des groupes hydroxyles voisins sont fixés par une cétone ou un aldéhyde en groupements cétal ou acétal, par exemple en groupe alcoylidène (inférieur)-dioxy, on peut hydrolyser ceux-ci de préférence en présence d'acides, par exemple d'acides minéraux, ainsi aussi qu'avec l'acide acétique. Dans les composés obtenus de formule I dans lesquels l'un au moins des groupes R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, on peut remplacer l'atome ("hydrogène par un groupe alcoyle. L'alcoylation s'effectue de la façon habituelle, par exemple par formation d'un sel métallique alpha et ensuite réaction avec un ester réactif d'un alcanol. On peut former le sel métallique alpha d'un composé de formule I, dans laquelle R5 représente de préférence un groupe hydroxyle éventuellement éthérifié, de la façon habituelle, par exemple par réaction avec une base forte, tel qu'un amide de métal alcalin ou un hydrure de métal alcalin, de même qu'avec un composé hydrocarboné ou aminé de métal alcalin, tel qu'un amide ou un hydrure de sodium ou de lithium, ou bien de diisopropylamine-, de phényl- ou de butyllithium, et on l'amène à réagir, de préférence sans l'isoler, avec l'ester réactif de l'aîcanol. Des esters réactifs sont en particulier ceux d'acides forts inorganiques ou organiques, de préférence des halogénures d'alcoyle tels que les > ordures, les bromures ou les iodures, des sulfates de dialcoyle ou des esters d'alcoyle et d'acides alcane(inférieur) ou -aryl-sulfonique, tels que les esters alcoyliques d'acides méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, benzène-sulfonique, 4-bromo-benzène-sulfonique ou 4-toluène-sulfonique. En fonction de la matière première et/ou des conditions réactionnelles, on peut aussi introduire un, deux ou aussi plusieurs groupes alcoyle, dans le cas d'un composé de formule I, où R2 représente un groupe de formule Ia, dans laquelle l'un au moins des radicaux R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène. Les réactions précédentes s'effectuent de la façon habituelle en présence ou en l'absence de diluants, d'agents de condensation et/ou d'agents catalytiques, dans le cas où cela est nécessaire à température basse ou élevée, en récipient clos et/ou en atmosphère de gaz inerte. Selon les conditions du procédé et les matières premières on obtient une substance finale éventuellement formatrice de sel, sous la forme libre ou sous la forme de son sel, qu'on peut transformer mutuellement entre eux ou en d'autres sels de la façon habituelle. C'est ainsi que l'on peut obtenir une matière finale acide avec un groupe carboxyle libre sous la forme libre ou sous la forme de son sel avec des bases. On peut transformer des acides libres obtenus de la façon habituelle par exemple par réaction avec des agents basiques correspondants, tels que des hydroxydes, des carbonates, des bicarbonates, des amides ou des hydrures de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou des alcanoates inférieurs appropriés de métaux alcalins, ou avec l'ammoniac ou des amines, en sels, surtout en sels pharmaceutiquement acceptables.A partir des sels, on peut libérerles acides libres de la façon habituelle par exemple par réaction avec des avents acides. Une substance finale de caractère basique peut de même s'obtenir le cas échéant sous la forme de sel d'addition avec un acide. Les sels obtenus avec une substance finale ba situe peuvent être transformés en base libre de façon en ellemême connue, par exemple par traitement avec des alcalis, par exemple des hydroxydes de métaux alcalins ou des échangeurs d'ions basiques. Par réaction avec les acides organiques ou inorganiques, en particulier ceux qui sont appropriés à la formation de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut transformer les bases libres en sels. Ces sels et d'autres peuvent aussi etre utilisés à la purification des composés nouveaux, par exemple par transformation des composés libres en leurs sels, que l'on isole et on les transforme à nouveau en composés libres. En raison des relations étroites entre les composés nouveaux sous la forme libre et sous la forme de leurs sels, on entend dans ce qui précède et dans ce qui va suivre par composés libres les sels correspondants également dans l'esprit et conformément au but. En fonction du choix des matières premières et de la façon de procéder et selon le nombre des atomes de carbone asymétriques, les composés nouveaux peuvent se présenter en tant qu'antipodes optiques, de racémates ou mélanges d'isomères (par exemple mélanges racémiques). Sur la base des différences de propriétés physicochimiques des constituants, on peut séparer des mélanges d'iso- mères obtenus (mélanges racémiques) de façon connue en leurs deux stéréo-isomères (diastéréo-isomères), en isomères purs (par exemple racémates), par exemple par chromatographie et/ou par cristallisation fractionnée. On isole avantageusement le plus actif des isomères. On peut séparer des racémates obtenus en antipodes optiques selon des procédés.connus,par exemple par recristallisa- Cn peut séparer des racémates de composés basiques obtenus de formule I de façon correspondante en antipodes optiques, en utilisant à titre d'acide formateur de sel optiquement actif, par exemple laforme D ou L des acides tartrique, malique, mandélique, campho-sulfonique ou quinique. On isole de préférence le plus actif des deux antipodes. La présente invention concerne aussi celles des formes de mise en oeuvre du procédé selon lesquelles on part d'un composé obtenu à titre de composé intermédiaire lors d'une étape quelconque du procédé et on effectue les étapes manquantes du procédé, ou bien on forme une matière première dans les conditions réactionnelles ou bien on introduit un composant réactionnel le cas échéant sous la forme de ses dérivés, tels que ses sels et/ou sous la forme de mélanges d'isomères ou des isomères purs tels que des racémates ou des antipodes optiques. On utilise de façon appropriée pour la mise en oeuvre des réactions selon l'invention, celles des matières premières qui conduisent à la matière finale présentant les groupes parti culièrement signalés et surtout aux matières finales spciale- ment décrites et soulignées. De même la présente invention concerne des préparations pharmaceutiques, qui contiennent des composés de formule I ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés avec des groupes formateurs de sels. On entend par préparations pharmaceutiques selon l'invention celles qui contiennent la substance pharmacologiquement active seule ou en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour l'administration par voie entérale, orale ou rectale ainsi que parentérale aux êtres à sang chaud. La dose de substance active dépend de l'es- pèce de l'être à sang chaud,du poids corporel et de l'age et de l'état individuel, ainsi que du mode d'application.Eh moyenne pour un être à sang chaud, on administre pour un poids corporel de 70 kg environ, une dose quotidienne d'environ 150 à environ 750 mg de substance active. Les préparations pharmaceutiques nouvelles contiennent d'environ 10 % à environ 95 %, de préférence d'environ 20 à environ 90 % de substance active. Des préparations pharmaceutiques selon l'invention sont sous forme de dose unitaire telle cue dragées, comprimés, capsules, suppositoires ou ampoules. On peut fabriquer les préparations pharinaceutiques selon la présente invention, d'une façon en elle-même connue, par exemple par les procédés classiques de mélange, de granulation, de dragéification, de solution ou de lyophilisation. On peut ainsi obtenir des préparations pharmaceutiques pour l'administration orale, en combinant la substance active avec des véhicules, la granulation éventuellement d'un mélange obtenu, et on prépare le mélange ou si on le désire ou s'il est nécessaire, après addition de substances auxiliaires appropriées, en comprimés ou noyaux de dragées. Des véhicules appropries sont en particulier des charges telles que le sucre, par exemple du lactose, du saccharose, la mannite ou la sorbite, des préparations do cellulose et/ou des phosphates de calcium, par exemple le phosphate tricalcique ou le phosphate acide de calcium, ainsi que des liants tels que des pâtes d'amidon en utilisant par exemple les amidons de maïs, de froment, de riz ou de pomme de terre, la gélatine, la gomme tragacanthe, la méthylcellulose, 1 'hydroxypropyl-méthyl cellulose, le sel de sodium de carboxyméthylcellulose et/ou la polyvinyl-pyrrolidone et/ou si on le désire des agents de désaggrégation tels que les amidons précédemment indiqués, ainsi que les carboxyméthyl-amidons, la polyvinylpyrrolidono réticulée, la gélose, l'acide alginique ou l'un ce ses sels tel que l'alginate de sodium. Des substances auxiliaires sont en premier lieu des agents lubrifiants et facilitant l'écoulement par exemple l'acide silicique, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, tels que le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou le polyéthylèneglycol.On peut recouvrir les noyaux de dragées avec des revêtements résistant éventuellement aux sucs gastriques ce en quoi on utilise entre autres des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir éventuellement de la gomme arabique, du talc, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylène-glycol et/ou du dioxyde de titane, de solutions de laques dans des solvants ou mélanges de solvants appropriés ou, pour préparer des revetemonts résistant aux sucs gastriques, des solutions de préparations de cellulose appropriées telles que l'acéto-phtalate de cellulose ou le phtalate d'hydroxypropyl-méthyl-cellulose. On peut ajouter aux comprimés ou aux revêtements de dragées, des colorants ou des pigments par exemple pour l'identification ou la caractérisation des différentes doses de substance active. D'autres préparations pharmaceutiques utilisables par voie orale sont des capsules en gélatine, ainsi que des capsules fermées en gélatine tendre et un émollient tel que la glycérine ou la sorbite. Les capsules à bouchon peuvent contenir la substance active sous la forme d'un granulé, par exemple on mélange avec des charges telles que le lactose, des liants, tels que l'amidon et/ou des lubrifiants tels que le talc ou le stéarate de magnésium et éventuellement des agents stabilisants. Dans les capsules tendres, la substance active est de préférence dissoute ou en suspension dans des liquides appropriés, tels que des huiles grasses, l'huile de paraffine ou des polyéthyline-glycols liquides, où l'on peut y adjoindre de même des stabilisants. On envisage en tant que préparations pharmaceutiques administrables par voie rectale, par exemple des suppositoires qui sont constitués par une combinaison de substance active et d'une masse de base pour suppositoires. En tant que masse de base pour suppositoires conviennent en particulier par exemple des triglycérides naturels ou synthétiques, des hydrocarbures paraffiniques, des polyéthylène-glycols ou des alcanols supérieurs. On peut en outre utiliser aussi ae- capsules rectales en gélatine cul sont constitues par une combinaison de substance active et d'une masse de base; onenvisage en tant que masse de base par exemple des triglycérides, des polyéthylène-glycols ou des hydrocarbures paraffiniques liquides. Pour l'administration parentérale conviennent en premier lieu des solutions aqueuses d'une substance active sous la forme hydrosoluble, par exemple un sel hydrosoluble, ainsi que des suspensions de substance active tels que des suspensions huileuses correspondantes pour injections, en utilisant des solvants ou des véhicules lipophiles appropriés tels que des huiles grasses, par exemple l'huile de sésame, ou des esters synthétiques d'acides gras, par exemple l'oléate d'éthyle ou des triglycérides, ou bien des suspensions aqueuses pour injections qui contiennent des substances augmentant la viscosité, par exemple le sel de sodium de carboxyméthyl-cellulose, la sorbite et/ou le dextrane et éventuellement aussi des stabilisants. La présente invention englobe de même l'application des composés de formule I ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés avec des groupes formateurs de sels, en tant que substances pharmacologiquement actives, en particulier en tant qu'agents thrombolytiques, ainsi qu'en tant qutagents hypocholestérolémiques, de préférence sous la forme de prépara- tions pharmaceutiques. La présente invention sera illustrée à l'aide des exemples suivants; toutefois ceux-ci ne doivent en aucune façon la limiter. Les températures sont indiquées en degrés Celsius. EXPLE 1 On chauffe à 350C sous azoten 44,5 g de 2-(4-hydroxyphényl)benzofuranne et 38,2 g de carbonate de potassium dans 850 ml d'éthyl-méthyl-cétone. On y ajoute en agitant, goutte à goutte 60,2 g d'ester éthylique d'acide a-bromo-heptanoïque et on chauffe ensuite pendant 20 heures au reflux, avec une agitation intense. Ensuite, on refroidit le mélange réactionnel à 6GOC et on le filtre par aspiration à cette température. On lave en retour le résidu par portions avec un litre d'acétate d'é thyle. On lave trois fois à l'eau les filtrats réunis, à chaque fois avec 1 litre d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide.Ensuite, on libère le résidu des constituants volatils, par chauffage pendant 2 heures à 1000C sous vide poussé, on le dissout dans un peu de chlorure de méthylène et on le chromatographie sur 50 g d'oxyde d'aluminium (activité II, neutre). ta première fractIon éluée avec 2 litres de chlorure de méthylène est l'ester éthylique de l'acide 2-[4 (2-benzofuranyl)-phénoxy]-heptanoïque, qui fond après recristallisation dans l'hexane de 66,5 à 67,50C. EXEMPLE 2 On dissout dans 650 ml d'alcool éthylique, 19,0 g d'ester éthylique d'acide 2-[4-(2-benzofuranyl)-phénoxy]-hepta- nique et on rend la solution alcaline avec 190 ml de lessive de soude 2N. On agite la solution réactionnelle pendant 20 heures sous azote à température de 40 C. Ensuite, on chasse l'alcool éthylique par évaporation sous vide, on règle la solution aqueuse subsistante par addition d'acide chlorhydrique 2N à pH de O à 1 et on extrait deux fois avec à chaque fois 350 ml d'acétate d 'é- éthyle. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de sodium, on filtre par aspiration et on évapore sous vide.L'acide pur 2-C4-(2-benzofuranyl)-phenoxYl-heptanoï fond après recristallisation dans le cyclohexane de 140 à 1410C. AMPLE 3 On chauffe 17,3 g de 2-[4-hydroxyphényl-benzofuranne et 15,2 g de carbonate de potassium anhydre dans 350 ml de méthyl-éthyl-cétone sous azote, à 350C. Ensuite, on ajoute goutte à goutte en agitant 18,1 g d'ester éthylique d'acide 2-bromo-propionique et ensuite on chauffe au reflux pendant 20 heures avec une agitation intense. On refroidit alors le mélange réactionnel à 500C et on le filtre par aspiration à cette température. On lave et retour le résidu avec 1 litre d'acétate d'éthyle. On lave les filtrats combinés trois fois avec à chaque fois 1 litre d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous vide.L'ester éthylique d'acide 2-L4-(2-benzo- furanyl)-phénoxyj-propionique fond après recristallisation dans l'hexane de 60,5 C à 62,00C. EXEPLE; 4 On dissout 12,0 g d'ester éthylique d'acide 2-L4-(2 benzofuranyl)-phénoxy]-propionique dans 400 ml d'alcool éthylique et l'on rend la solution alcaline par addition de 120 ml d'hydroxyde de sodium 2 N. On agite la solution pendant 20 heures sous azote et à température de 400C. On évapore ensuite l'alcool éthylique sous vide, on règle la phase aqueuse subsistante par addition d'acide chlorhydrique à une valeur de pH de O à 1 et on extrait deux fois avec à chaque fois 300 ml d'acétate d'éthyle, les phases organiques combinées sont ensuite lavées encore une fois avec 500 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre par aspiration et on évapore sous vide.On recristallise l'acide 2-L4-(2-benzofuranyl)-phénoxy]-propionique dans le toluène et il fond alors de 188 à 1900C. EXENDPLE 5 On chauffe 25,4 g de 2,3-di-(4-hydroxyphényl)-5,6- diméthyl-benzofuranne et 40,4 g de carbonate de potassium anhydre dans 350 ml de mthyl-éthyl-cétone, sous azote à 350C. On ajoute ensuite goutte à goutte en agitant 54,0 g d'ester éthylique d'acide 2-bromopropionique et on chauffe ensuite au reflux pendant 66 heures. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 50 C et on filtre par aspiration à cette température. On lave le résidu sur filtre on retour avec 1 litre d'acétate d'éthyle et on lave cinq fois à l'eau les filtrats réunis, à chaque fois avec 500 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide.On libère ensuite le résidu des constituants volatils par chauffage à 1200C pendant 3 heures sous vide poussé. On dissout le résidu dans un peu de chlorure de méthylène et on chromatographie sur 500 g d'oxyde d'aluminium (activité II, neutre). La première fraction éluée avec 1,5 litre de chlorure de méthylène est le 2,3-di-C4-(l-éthoxycarbonyl-éthoxy)-phén 5,6-diméthyl-benzofuranne, de point d'ébullition (0,3 mm Hg) est de 120 C. On peut préparer la matière première comme suit On mélange 54,5 g de 1,2-di-(4-méthoxy-phényl)-2-oxo- méthanol (p-anisoïne) et 73 g de 3,4-diméthyl-phénol, goutte à goutte avec 160 g d'une solution aqueuse à 73 % d'acide sulfurique, on chauffe pendant 20 minutes de 130 à 1350C et on re froidit ensuite à 20 C. On rend basique le mélange réactionnel par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium et on chauffe au reflux, puis on refroidit. On extrait deux fois avec de ltes- ter éthylique d'acide acétique, on lave les extraits inorganiques réunis avec une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre, on concentre à la moitié du volume et on refroidit.On sépare le résidu cristallin par filtration et on recristallise dans l'ester éthylique d'acide acétique et ceci fournit le 2,3-di-(4-méthoxy-phényl)5,6-diméthyl-benzofuranne, point de fusion 15300. On chauffe un mélange de 10 g de 2,3-di-(4-méthoxy phényl)-5,6-diméthyl-benzofuranne et 50 g de chlorhydrate de pyridine à 21000 pendant 2 heures 1/2, en agitant et sous atmosphère d'azote. On refroidit le mélange réactionnel à 100 C et on le verse à cette température en agitant sur 250 ml d'acide chlorhydrique 6N. On sépare le précipité cristallin par filtration et on recristallise dans le chloroforme, on obtient ainsi le 2,3 di-(4-hydroxyphény1)-5,6-diméthyl-benzofuranne, point de fusion 195 à 19600. EXEMPLE 6 On dissout 24,0 g de 2,3-di-L4-(1-éthoxyearbonyl- éthoxy)-phenyl]-5,6-diméthyl-benzofuranne dans 1,5 litre d'alcool éthylique et on rend alcalin par addition de 480 ml de lessive de soude 2N. On agite la solution pendant 20 heures à température de 4000. Ensuite on évapore l'alcool éthylique sous vide, on règle la solution aqueuse subsistante par addition d'acide chlorhydrique 2N à une valeur de O à 1 et on extrait deux fois avec à chaque fois 500 ml d'acétate d'éthyle. On lave encore trois fois les phases organiques réunies avec à chaque fois 500 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre par aspiration et on évapore. te 2,3-di-[4-(1-carboxy-éthoxy)-phényl] 5,6-diméthyi-benzofuranne fond, après recristallisation dans le mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, de 183 à 18500. E)UoetE 7 On chauffe à 350C 8,3 g de 2-méthyl-3-[4-hydroxy- phényij-benzofuranne et 6,5 g de carbonate de potassium anhydre dans 200 ml d'éthyl-méthyl-cétone sous azote. On y ajoute lentement, goutte à goutte 10,7 g d'ester éthylique d'acide 2-bromo heptanoïque et on chauffe ensuite pendant 20 heures au reflux avec agitation intense. On refroidit le mélange réactionnel à 500C, et on filtre par aspiration à cette température.On lave en retour le résidu sur filtre avec 80C ml d'acétate d'éthyle. On lave trois fois les phases organiques réunies avec à chaque fois 1 litre d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre par aspiration et on évapore sous vide. On effectue la distillation fractionnée du résidu sous vide poussé. La fraction qui passe à 1800C et sous 0,2 mm Hg est l'ester éthylique d'acide 2-L4-(2-méthyl-3-benzofuranyl)-phénoxy]heptanoSque. EXEMPLE 8 On dissout 10,0 g d'ester éthylique d'acide 2-t4-(2- méthyl-3-bonzofuranyi)-phénoxy3 -heptanoique dans 200 ml d'alcool éthylique et on règle à une valeur fortement alcaline par addition de 80 ml de lessive de soude 2N. On agite la solution pendant 20 heures sous azote à température de 400 C. Ensuite on évapore l'alcool éthylique sous vide, on règle la phase aqueuse subsistante par addition d'acide chlorhydrique 2N à une valeur de pH de O à I et on extrait 3 fois avec à chaqu ç is 300 ml d'éther diéthylique. On lave encore deux fois les phases organiques combinées, à chaque fois avec 500 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore sous vide.On dissout l'huile résiduelle dans 30 ml d'alcool méthylique, on agite pendant 5 minutes avec 1 g de charbon activé et on filtre à l'aide d'une préparation de poudre de cellulose (Hyflo). On dilue le filtrat limpide et incolore avec de l'eau jusqu'à ce qu'un léger trouble se produise. L'acide 2-14-(2-méthyl-3-benzofuranyl) phénoxy]-heptanoique fond de 121,5 à 1230C. EXEMPLE 9 On dissout 4 g de 2-méthyl-3-[4-hydroxyphényl]-benzo furanne dans 50 ml d'acétone et on mélange avec 3,5 g d'hydroxyde de sodium. On y ajoute lentement, goutte à goutte 2,25 g de chloroforme et on chauffe la solution pendant 5 heures sous azote et en agitant, au reflux. On refroidit ensuite de 10 à 150C et on sépare les cristaux par filtration.On dissout dans 500 ml d'eau le sel de sodium de l'acide 2-méthyl-2-p-(a-méthyl-3- benzofuranyl)-phénoxyj-propionique, on filtre la solution et on règle le filtrat par addition d'acide chlorhydrique 2N à pH de O à 1, on extrait deux fois avec à chaque fois 350 mi d'éther diéthylique, on réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. I'acide r-méthyl- 2-4-(2-méthyl-3-benzofuranyl) -phénoxyj -propionique fond après cristallisation dans l'hexane de 143 à 1440C. EXEMPLE 10 On dissout 2,5 g de 2-t4-hydroxyphényl]-benzofuranne dans 37 mi d'acétone et sous azote, on mélange avec 2,6 g d'hydroxyde de sodium pur pour analyses. Ensuite on ajoute lentement goutte à goutte 1,67 g de chloroforme et on chauffe la solution pendant 3 heures au reflux. Cn refroidit ensuite la solution de 10 à 150C, on la filtre et on lave les cristaux en retour avec 10 ml d'acétone. On dissout le sel de sodium d'acide 2méthyl-2-[p-(2-benzofuranyl)phénoxy]-propionique dans 500 ml d'eau, on acidifie la solution par addition d'acide chlorhydrique 2N et on extrait deux fois avec à chaque fois 350 ml d'éther diéthylique. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore.L'acide 2-méthyl-2- [4-(2-benzofuranyl)-phénoxy]-propionique fond après recristallisation dans le mélange d'éther, de benzène et d'hexane de 179 à 1810C. EXEMPLE ,1 On chauffe 15,0 g de 2-[4-hydroxyphényl]-5-fluoro- benzcfuranrle et 11,8 g de carbonate de potassium anhydre dans 260 ml de méthyl-éthyl-cétone à 350C sous azote et ensuite on ajoute goutte à goutte en agitant 18,6 g d'ester éthylique d'acide -bromo-heptanolque et on chauffe ensuite la solution au reflux pendant 20 heures. On refroidit ensuite la suspension réactionnelle à 5O0C, on la filtre par aspiration et on la lave en retour deux fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave alors le filtrat trois fois avec 20C ml d'eau.On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, on sépare par filtration et on concentre sous vide. Gn libère ensuite le résidu des constituants volatils par chauffage pendant 2 heures à 1000C sous vide poussé. Les cristaux subsistants sont recristallisés dans l'hexane. Lres- ter éthylique diacide 2-[4-(5-fluoro-2-benzofuranyl)-phénoxy]- heptanoScue fond à 670C. On peut préparer la matière première comme suit On chauffe au reflux pendant 5 heures sous atmosphère d'azote un mélange de 202 g de bromure de 4-méthoxy-phénacyle, 100 g de 4-fluoro-phénol et 124,6 g de carbonate de potassium dans 1500 ml d'éthyl-méthyl-cétone anhydre et ensuite on le verse en agitant sur 2500 ml d'un mélange d'eau et de glace. Gn extrait 4 fois la phase aqueuse avec à chaque fois 250 mi d'ester éthylique d'acide acétique et on lave les phases organique s ru- nies avec 2000 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore sous pression réduite.On recristallise le résidu dans l'méthanol et on obtient l'éther de 4-méthoxyphénacyl-4'-fluorophényle, point de fusion 92 à 94 C. On chauffe un mélange de 197 g d'éther de 4-méthoxyphénacyl-4'-fluorophényle et 551 g d'acide polyphosphorique dans 3650 ml de xylène pendant 8 heures au reflux en agitant puis on refroidit à 800 C. On sépare à cette température la phase de xylène, on extrait encore deux fois la phase d'acide polyphosphorique avec à chaque fois 200 ml de xylène, à 80 C. On lave les solutions organiques réunies deux fois, avec à chaque fois 1000 ml d'eau, on seche sur sulfates de sodium et on évapore sous pression réduite. Après recristallisation dans le méthanol, le 2-(4-méthoxyphényl)-5-fluoro-benzofuranne f ond à 5 C. On chauffe un mélange de 120 g de 2-(4-méthoxyphényl)- 5-fluorobenzofuranne et 426 g de chlorhydrate de pyridine pendant 1 heure 1/2 à 21000 sous atmosphère d'azote et en agitant. Gn refroidit le mélange à 1000C et on y ajoute à cette température goutte à goutte 500 ml d'acide chlorhydrique 6N. Le 2-(4-hydroxyphényl)-5-fluorobenzofuranne précipite sous forte d'un dépôt cristallin, on le sépare par filtration et on le lave avec 500 ml d'eau. Après recristallisation dans un mélange 9:1 d'he- xane et d'isopropanol, le produit fond de 2C4 c' C5CC. EXEMPLE 12 On dissout 10,0 g d'ester éthylique d'acide -, -(5- fluoro-2-benzofuranyl)-phénoxy]-heptanoïque dans 350 ml d'alcool éthylique et on rend la solution alcaline par addition de 105 mi de lessive de soude N. On agite cette solution pendant 20 heures sous azote, à température de 40 C. Ensuite, on évapore l'alcool éthylique sous vide, on règle la solution aqueuse subsis tante à une valeur de pH de O à 1 par addition d'acide chlorhydrique 2N et on extrait trois fois avec 250 mi d'acétate d'éthyle.On lave deux fois les phases organiques avec 200 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore sous vide. Cn recristallise l'acide 2-l4-(5-fluoro-2-benzofura- nyl)-phénoxy]-heptanoïque et il fond à 15800. EXEMPLE 13 On chauffe à 350C sous azote, 22 g de 2-L4-hydroxyphényl]-5-fluoro-benzofuranne et 17,8 g de carbonate de potassium anhydre dans 410 mi d'éthyl-méthyl-cétone. On y ajoute lentement goutte à goutte 21,2 g d'ester éthylique d'acide 2-bromopropionique et on chauffe ensuite au reflux pendant 20 heures avec agitation intense. On refroidit ensuite le mélange réac tionnol à 500C et on le filtre par aspiration à cette température. On lave le résidu en retour avec 1 litre d'acétate d'éthyle. On lave trois fois les phases organiques réunies avec 500 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre par aspiration et on chasse le solvant sous vide. On recristallise le résidu dans l'hexane. L'ester éthylique d'acide 2-L4-(5fluoro-2-benzofuranyl)-phénoxy]-propionique fond de 95 à 96 C. EXEMPLE 14 On dissout 8,7 g d'ester éthylique d'acide 2-[4-(5- fluoro-2-benzofuranyl)-phénoxy]-propionique dans 367 ml d'alcool éthylique et on rend alcalin par addition de 107 ml de lessive de soude 2N. On agite la solution réactionnelle pendant 20 heures sous azote à température de 4000. On chasse ensuite l'alcool éthylique sous vide pour concentrer, on règle la solution aqueuse subsistante à une valeur de pli de O à 1 par addition d'acide chlorhydrique 2N et on l'extrait deux fois, avec à chaque fois 350 ml d'acétate d'éthyle.On lave deux fois les solutions organiques avec 400 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on sépare par filtration et on évapore sous vide. L'acide 2-[4-(5- fluoro-2-benzofuranyl)-phénoxy]-propionique fond après recris tallisation dans le toluène de 182 à 184 C. EXEMPLE 15 On chauffe à 350C soue azote, 25 g de 2-L4-hydroxy phényl]-5-fluoro-benzofuranne et 20,2 g de carbonate de potas- sium anhydre dans 465 ml de méthyl-éthyl-cétone. Ensuite, on ajoute lentement goutte à goutte 22,2 g d'ester éthylique d'acide bromo-acétique et on chauffe ensuite au reflux pendant 20 heures avec agitation intense. On refroidit alors la solution réactionnelle à 500C et on sépare par aspiration à cette température. On lave en retour le résidu sur filtre avec 1 litre acétate d'éthyle, on lave les phases organiques trois fois avec 600 ml d'eau, on les réunit, on les sèche sur sulfate de sodium, on sépare par aspiration et on chasse le solvant sous vide pour concentrer.On recristallise l'ester éthylique d'acide 2-[4-(5-fluoro-2-benzofuranyl)-phénoxy]-acétique dans le n-heptane et il fond de 123 à 124 C. EXEMPLE 16 On dissout 9,7 g d'ester éthylique d'acide a-L4-(5- fluoro-2-benzofuranyl)-phénoxy]-acétique dans 427 ml d'alcool éthylique et on rend alcalin par addition de 124 mi de lessive de soude 2 N. On agite la solution réactionnelle pendant O heures sous azote à température de 4500. On chasse ensuite l'alcool éthylique sous vide pour concentrer, on règle la solution aqueuse subsistante à pH = O par addition d'acide chlorhydrique 2 N, et on extrait deux fois avec à chaque fois 4GC ml d'acétate d'éthyle. On lave les solutions organiques deux fois avec 400 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodiun, filtre et on évapore sous vide.On recristallise l'acide 2-[4-(5-fluoro2-benzofuranyl)-phénoxy]-acétique dans 200 ml d'alcool isopropylique et il fond de 209 à 211 OC. nLIPI;s 17 On chauffe à 350C, 12,5 g de 2-L4-hydroxyphényl]- benzofuranne et 9,0 g de carbonate de potassium anhydre dans 250 ml de méthyl-éthyl-cétone, sous azote. On y ajoute lentement goutte à goutte en agitant 10 g d'ester éthylique d'acide bromoacétique et on chauffe ensuite pendant 27 heures au reflux avec agitation intense. On refroidit ensuite à 600C et on filtre par aspiration à cette température. On lave en retour le résidu sur filtre avec 850 ml d'acétate d'éthyle. On lave les filtrats réunis trois fois avec 800 ml d'eau, on sèche sur sulfate de so- dium et on évapore le solvant sous vide.On recristallise l'ester éthylique d'acide 2-:4-(2-benzofuranjl)-phénoxyl-acétiqu dans le cyclohexane et il fond de 123 à 12400. EXEMPLE 18 On dissout 6,4 g d'ester éthylique d'acide 2-i4" benzofuranyl)-phénoxyj-acétique dans 200 ml d'alcool éthylique et on rend alcalin par addition de 110 ml d'une lessive de soude 2N. On agite la solution réactionnelle pendant 20 heures sous azote à température de 450C. Ensuite on chasse l'alcool éthylique sous vide pour concentrer, on règle la suspension aqueuse subsistante à pH = O par addition d'acide chlorhydrique 2N et on extrait deux fois avec à chaque fois 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave encore: trois fois les solutions organiques avec 400 ml d'eau, on les réunit et on les sèche sur sulfate de sodium, on sépare par filtration et on évapore sous vide. On recristallise l'acide 2 -L4- (2-benzofuranyl)-phénoxy]-acétique dans l'alcool isopropylique et il fond de 207 à 2090C. EXEMPLE 19 On chauffe à 350C sous azote, 20,0 g de 2 (ou 3)-(4 hydroxyphényl)-benzo[bjthiophène et 16,3 g de carbonate de potassium anhydre dans 375 ml de méthyl-éthyl-cétone. Ensuite, on ajoute goutte à goutte en agitant, 19,4 g d'ester éthylique d'acide 2-bromo-propionique et ensuite on chauffe au reflux pendant 20 heures et en agitant On refroidit ensuite la suspension à 500 C, on sépare par aspiration à cette température et on lave le gâteau de filtre en retour avec 1 litre d'acétate d'éthyle. On lave en retour les filtrats réunis trois fois avec 500 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium, on sépare par filtration et on chasse le solvant sous vide. On recristallise l'ester éthylique d'acide 2 (ou 3)-4-(2-benzo[bjthiényl) phénoxy]-propionique dans l'hexane et il fond à 1100C. On peut préparer la matière première comme suit On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de 160 g de bromure de 4-mthoxy-phénacyle, 77 g de thiophénol et 96 g de carbonate de potassium dans 350 ml d'acétone anhydre et ensuite on le verse sur 2000 ml d'un mélange d'eau et de glace. On agite pendant 30 minutes à 200C, on filtre le précipité cristallin et on le lave avec 50CO ml d'eau. Après recristallisation dans l'étlaanol, le thio-éther de 4-méthoxyphénacyl- phényle fond à 870C. On chauffe pendant 15 heures au reflux un mélange de 155 g de thioéther de 4-méthoxyphénacyl-phényle et 465 g d'acide polyphosphorique dans 2800 ml de xylène, puis on refroidit à 1100C et on sépare par décantation la phase de xylène qui surnage; on extrait en retour la phase d'acide polyphosphorique deux fois à 1100C, avec à chaque fois 1000 mi de xylène. On concentre à la moitié de leur volume les solutions de xylène réunies, puis on refroidit à la température ambiante, on sépare par filtration le dépôt formé et on le recristallise par addition d'une préparation de charbon activé (Norit). te 2 (ou 3)-(4méthoxy-phényl)-benzo[b]thiophène ainsi obtenu fond à 19100. On chauffe sous atmosphère d'azote à 2100C un mélange de 43 g de 2 (ou 3)-(4méthoxy-phényl)-benzo[b]thiophène et 160 g de chlorhydrate de pyridine pendant 2 heures,puis en agitant, on verse dans 600 ml d'acide chlorhydrique 6N. On extrait la phase aqueuse trois fois avec à chaque fois 300 ml d'ester éthylique d'acide acétique. On lave successivement les solutions organiques réunies deux fois avec à chaque fois 500 ml d'acide chlorhydrique 2N, et deux fois avec à chaque fois 500 mld'eau, on les sucre sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite.On recristallise le résidu dans l'acéto- nitrile et ceci fournit la 2 (ou 3)-(4-hrdro-gy-phényl)-benzo[b]- thiophène, point de fusion 2280C. EXEMPLE 20 On dissout 5,3 g d'ester éthylique d'acide 2 (ou 3) [4-(2-benzo[b]thiényl)-phénoxy]-propionique dans 272,5 ml d'alcool vthyliquekt on rend alcalin avec 80 ml de lessive de soude EXEMPLE 21 De façon analogue on peut, par un choix approprié des matières premières, préparer les composés suivants L'ester éthylique d'acide 2-[4-(2-benzofuranyl)-phénoxy]-buty- rique, point de fusion 66 à 68 C, l'acide 2-[4-(2-benzofuranyl)-phénoxy]-butyrique, point de fusion 173 à 17500, l'ester éthylique d'acide 2-4-(L-benzofuranyl)-phénoxyl-dodéca- nique, point de fusion 53 à 54 C et l'acide 2-[4-(2-benzofuranyl)-phénoxy]-dodécanoïque, point de fusion 135 à 137 C, l'acide 2-[4-(2-benzofuranyl)-phénoxy]-nonanoïque, point de fusion 146 à 1480C et son ester éthylique, point de fusion 57 à 58,5 C. EXEMPLE 22 On peut obtenir l'ester (3-pyridylméthylique) d'acide 2-[4-(2-benzofuranyl)-phénoxy]-heptanoïque, point de fusion 91 à 920C par exemple par traitement du sel de sodium de l'acide 2-[4-(2-benzofuranyl)-phénoxy]-heptanoïque avec le chlorhydrate du bromure de 3-pyridyl-méthyle. EXEMPLE 23 De façon analogue on peut, par un choix approprié des matières premières, préparer les composés suivants l'ester éthylique d'acide 2-[3-(2-bonzofuranyl)-phénoxy3 heptanoique, point de fusion 37 à 38 C, l'ester éthylique d'acide 2-[3-(2-benzofuranyl)-phénoxy]-propio- nique, point d'ébullition 176 à 17700 (sous 0,12 mm Hg), l'acide 2-[3-(2-benzofuranyl)-phénoxy]-heptanoïque, sous forme hémi-hydratée, point de fusion 147 à 149 C, l'acide 2-[3-(2-benzofuranyl)-phénoxy]-propionique, point de fusion 144 à 146 C, l'acide 2-méthyl-2-m-(benzofuranyl)-phénoxy-propionique, point de fusion 129 à 130 C. EXEMPLE 24 On peut préparer comme suit des comprimés contenant 0,1 g d'acide 2-[4-(2-benzofuranyl)-phénoxy]-heptane-carboxy- lique. Composition (pour 10 000 comprimés) Acide 2-[4-(2-benzofuranyl)-phénoxy] - heptane-carboxylique 50,00 g Lactose 670,00 g Amidon de froment 205,00 g Acide silicique colloïdal 50,00 g Stéarate de magnésium 5,00 g Talc 20,00 g Eau q.s. On mélange l'acide 2-[4-(2-benzofuranyl) -phénoxy] - heptane-carboxylique avec une partie de l'amidon de froment, avec le lactose et l'acide silicique colloïdal, et on fait passer à travers un tamis. On fait une pâte avec une autre partie de l'amidon de froment et cinq fois la quantité d'eau, sur un bain d'eau et on pétrit le mélange pulvérulent précédent avec cette pâte, jusqu'à ce qu'une masse faiblenent plastique se soit formée. On fait passer la masse plastique à travers un tamis d'environ 3 mm d'ouvertures de mailles, on sèche et on tamise encore le granulé séché. On y mélange ensuite le reste de l'amidon de froment, le talc et le stéarate de magnésium et on presse le mélange obtenu en comprimés de 0,1 g (avec encoche de division). REVS2DICATIONS 1.- Procédé de préparation de composés d'acides alcanecarboxyliques à substitution hétérocyclique, de formule dans laquelle Ar représente un radical 1,2-phénylène éventuellement substitué, X1 représente un atome d'oxygène ou de soufre, R1 représente le radical de formule dans laquelle Ph représente un radical phénylène éventuel lement substitué, X2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, R3 et R4 indépendamment représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, et R5 représente un radical hydroxyle éventuellement éthérifié ou un groupe amino éventuellement substitué et où R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou le radical de formule Ia, l'un des groupes R1 et R2 occupant la position 2 et l'autre la position 3, et leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule dans laquelle R1a représente le groupe de formule -Ph-X2-H (IIa) et R2a représente R2 ou le radical de for mule IIa, l'un des radicaux Ra et R2a étant en position 2 et l'autre en position 5, ou un de ses sels, avec un composé de formule dans laquelle X représente un radical hydroxyle estérifié réactif. 2.- Procédé de préparation de composés d'acides alcanecarboxyliques à substitution hétérocyclique, de formule générale I teloque définie à la revendication 1, caractérisé en ce que dans un composé de formule dans laquelle R1C représente le groupe de formule dans laquelle Ro représente un radical transformable en un groupe carboxyle éventuellement fonctionnellement modifié de formule -C(=O)-R5 (lob), et R2 représente le radical R2 ou le groupe de formule VIa, l'fun des radicaux R1C et R2 occupant la position 2 et l'autre la position 3, on trans forme le groupe Ro en groupe de formule -C(=O)-R5 (Ib). 3.- Procédé de préparation de composés d'acides alcanecarboxyliques à substitution hétérocyclique, de formule générale I tolleque définie à la revendication 1, caractérisé en ce que dans un composé de formule dans laquelle Rd représente le radical de formule et X représente un radical séparable, et où l'un des d d radicaux R1d et 4 se trouve en position 2 et l'autre en position 3, on sépare le radical Rx. 4.- Procédé de préparation de composés d'acides alcane. carboxyliques à substitution hétérocyclique, de formule générale I telieque définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la fermeture de cycle d'un composé de formule dans laquelle l'un des radicaux R1 et R2 représente le groupe carbonyle et l'autre substitue le groupe méthylène. 5.- Procédé de préparation de composés diacides alcanecarboxyliques à substitution hétérocyclique, de formule générale I telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la fermeture du cycle d'un composé de formule dans laquelle X1 représente un atome d'oxygène. 6.- Procédé de préparation de composés d'acides alcanecarboxyliques à substitution hétérocyclique, de formule générale I telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que dans un composé de formule dans laquelle ArO représente un radical 3,4,5,6-tétrahydro 1,2-phénylène éventuellement substitué, X1 représente un atome d'oxygène et l'un des radicaux R1 et R2 occupe la position 2 et l'autre la position 3, on effectue la déshydrogénation de ArO en un radical 1,2-phénylène éven tuellement substitué et, si on le désire, on transforme un composé de formule I en un autre composé de formule I et/ou on transforme un sel obtenu en composé libre ou en un autre sel ou on transforme un composé obtenu avec un groupe formateur de sel en un sel et/ou on sépare un mélange d'isomères en ses isomères. 7.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II ou l'un de ses sels avec une cétone de formule R3-C(=O)-R4 (VIII) dans laquelle R3 et R4 représentent un radical alcoyle inférieur, et un trihalogéno-méthane en présence d'une base forte, de sorte qu'une m t Ere première de formule VI se forme in situ, où Ro représente un radical trihalogénométhyle. 8.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on introduit un composant réactionnel, éventuellement sous la forme d'un de ses dérivés, tels que des sels et/ou sous forme de mélanges d'isomères ou d'isomères purs. 9.- Composés obtenus conformément au procédé selon l'une des revendications 1 à 8. 10.- Composés d'acides alcane-carboxyliques à substitution hétérocyclique de formule dans laquelle Ar représente un radical 1,2-phénylène éventuellement substitué, X1 représente un atome d'oxygène ou de soufre, Rn représente le radical de formule dans laquelle Ph représente un radical phénylène éventuel lement substitué, X2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, R3 e-t R4 indépendamment représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R5 représente un radi- cal hydroxyle éventuellement éthérifié ou un groupe amino éventuellement substitué, et où R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou le radical de formule Ia, l'un des groupes R1 et R2 occupant la po sition 2 et l'autre la position 3. 11.- Composés de formule I selon la revendication 10, caractérisés en ce que Ar représente un radical 1,2-phénylène éventuellement substitué, X1 représente un atome d'oxygène ou de soufre et R1 représente le groupe de formule Ia, où Ph représente un radical phénylène éventuellement substitué, X2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, R3 et R4 indépendamment représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, et R5 représente un radical hydroxyle, ou un radical alcoxy inférieur éventuellement substitué par un radical hydroxyle, phénylalcoxy inférieur, pyridylalcoxy inférieur, amino ou hydroxyamino, et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou le radical de formule Ia, où Ph, X2, R3, R4 et R5 ont les significations précédentes. 12.- Composés de formule I selon la revendication 10, caractérisés en ce que Ar représente un radical 1,2-phénylène, éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur et/ou un atome d'halogène, où peuvent se trouver pré sent s éventuellement un ou plusieurs substituants identiques ou différents, X1 représente un atome d'oxygène ou de soufre et R1 représente le groupe de formule Ia, où Ph représente un radical 1,4-phénylène, X2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, R3 représente un radical alcoyle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 7 atomes de car bone, et R5 représente un radical hydroxyle, alcoxy inférieur ou pyridyl-alcoxy inférieur, et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un groupe de formole Ia, où Ph, X2, R3, R4 et R5 ont les significations précédentes. 13.- Composés de formule I selon la revendication 10, carac térisés en ce que Ar représente un radical 1,2-phénylène éven tuellement substitué par un radical alcoyle inférieur et/ou par un atome dthalogène de numéro atomique jusqu'à 36, où peuvent se trouver présents un ou deux substituants identiques ou diffé rents, X1 représente un atome d'oxygène ou de soufre et R1 re présente le groupe de formule Ia, où Ph représente un radical 1,4- ou 1,3-phénylène, X2 représente un atome d'oxygène, R3 représente un groupe alcoyle ayant jusqu'à 7 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, R4 représente un atome dthydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R5 représente un radical hydro xyle, alcoxy inférieur ou pyridyl-alcoxy inférieur et R2 repré sente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur en po sition 2 ou un groupe de formule Ia, où Ph, X2, R3, R4 et R5 ont les significations précédentes. 14.- Composés de formule I selon la revendication 10, carac térisés en ce que Ar représente un radical 1,2-phénylène éven tuellement substitué par un radical alcoyle inférieur et/ou un atome d'halogène de numéro atomique jusqu'à 36, les substituants pouvant être identiques ou différents, Z1 représente un atome d'oxygène ou de soufre, R1 représente le groupe de formule Ia, où Ph représente un radical 1,4- ou 1,3-phénylène, X2 représente un atome d'oxygène, R3 représente un groupe alcoyle inférieur à chaste droite ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone et R5 repré;;ente un radical hydroxyle, alcoxy inférieur ou pyridylméthoxy. 15.- Composés de formule I selon la revendication 10, carac térisés en ce que Ar représente un radical 1,2-phénylène éven tuellement substitué par un radical alcoyle inférieur et/ou un atome d'halogène de numéro atomique jusqu'à 36, où un ou deux substituants identiques ou différents peuvent occuper la position 4 et/ou 5 du radical 1,2-phénylène, X1 représente un atome d'oxygène, et R1 représente le groupe de formule Ia et se trouve en position 2, où Ph représente un radical 1,4-phénylène, R3 représente un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, et R5 représente un radical hydroxyle ou alcoxy inférieur, et R2 représente un atome d'hydrogène en position 3. 16.- Composés de formule I selon la revendication 10, caractérisés en ce que Ar représente un radical 1,2-phénylène éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur et/ou un atome d'halogène de numéro atomique jusqu'à 36, un ou deux substituants identiques ou différents occupant la position 4 et/ou 5 du radical 1,2-phénylène, X1 représente un atome d'oxygène, et R1 représente le groupe de formule Ia et se trouve en position 2, où Ph représente un radical 13-phénylène, R3 représente un radical alcoyle inférieur à channe droite ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone et R5 représente un radical hydroxyle ou alcoxy inférieur, et R2 représente un atome d'hydrogène en position 3. 17.- Un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 6, choisi parmi : a) Ester éthylique d'acide 2-/4-(2-benzofuranyl)-phénoxyjT- heptanoSque, b) Acide 2-74 C 2-benzofuranyl) phénoxL7-heptanorque, c) Ester éthylique d'acide 2-4-(2-benzofuranyl)-phénox?L7- propionique, d) Acide 2-[4-(2-benzofuranyl)-phénoxy]-propionique, e) 2,3-bis-[4-(1-éthoxycarbonyl-éthoxy-phényl]-5,6-diméthyl benzofuranne, f) 2,3-bis-[4-(1-carboxy-éthoxy)-phényl]-5,6-diméthyl-benzo- furanne, g) Ester éthylique d'acide 2-C4-(2-méthyl-3-benzofuranyl phénoxy-heptanoSque, - h) Acide 2- S-(2-méthyl-3-benzofuranyl)-phénoxy-heptanoSque, i) Acide 2-méthyl-2-[4-(2-méthyl-3-benzofuranyl)-phénoxy]- propionique, j) Acide 2-méthyl-2-[4-(2-benzofuranyl)-phénoxy]-propionique, k) Ester éthylique d'acide 2-14-(5-fluoro-2-benzofuranyl) phénoxy]-heptanoïque, 1) Acide 2- S-(5-fluoro-2-benzofuranyl)-phénoxy-heptanoSque, m) Ester éthylique d'acide 2-C4-(5-fluoro-2-benzofuranyl)- phénoxy-propionique, n) Acide 2- 3-(5-fluoro-2-benzofuranyl)-phénoxf -propionique, o) Ester éthylique d'acide 2-4-(5-fluoro-2-benzofuranyl) phénoxyJ-acétîque, p) Acide 2-[4-(5-fluoro-2-benzofuranyl)-phénoxy]-acétique, q) Ester éthylique d'acide 2-C4-(2-benzofuranyl)-phénoxy7- acétique, r) Acide 2- [4-(2-benzofuranyl)-phénoxy]-acétique, s) Ester éthylique d'acide 2 (ou 3)-14-(2-benzoLbJthiényl)- phénoxy-propionique, t) Acide 2 (ou 3)-[4-(2-benzo[b]thiényl)-phénoxy]-propionique, u) Ester éthylique d'acide 2-g3-(2-benzofuranyl)-phénoxy heptanolque, v) Ester éthylique d'acide 2-g3-(2-benzofuranyl)-phénoxf - propionique, w) Acide 2-[3-(2-benzofuranyl)-phénoxy]-heptanoïque, sous forme hémi-hydratée, x) Acide 2-[3-(2-benzofuranyl)-phénoxy]-propionique, y) Acide 2-méthyl-2-m-(benzofuranyl)-phénoxy-propionique. 18,- Sels des composés avec groupes formateurs de sels selon les revendications 10 à 16 et 17 a), d), f), h), à j), 1), n), p), r), t) et w) à y). 19.- Sels pharmaceutiquement acceptables des composés avec groupes formateurs de sels selon la revendication 18. 20.- Préparations pharmaceutiques contenant l'un des composés décrits dans l'une des revendications 10 à 19. 21.- Application des composés décrits dans l'une des revendications 10 à 19 à titre de substances pharmacologiquement actives.