Brevet FR2326179A1 — publié le 19770429

La présente invention concerne de nouveaux éthers de propanolamines possèdant dlinteressantes propriétés cardiovasculaires et et leur application en thérapeutique humaine dans le traitement de 1' angine de poitrine ; elle concerne également un procédé pour l'obtention desdits composés. On connaît dé7a un certain nombre de dérivés de propanolamines utiles pour leurs propriétés cardiovasculaires. On trouve en particulier décrit dans l'ouvrage d'Ehrhart Ruschig (Arzneimittel II p. 179) des médicaments ss -bloquants de structure générale dans laquelle R désigne un reste aromatique et X un reste aliphati- que. Cette structure générale a donné lieu un certain nombre de développements par remplacement de la fonction hydroxyle par différents groupements tels que Brevet U.S. N 3 790 569 Brevet français n069 24 645 Brevet britannique n 1 377 327 Tous ces composés dans lesquels bien entendu le symbole Ar désigne un reste aryle, sont utiles comme agents thérapeutiques, mais ils ne présentent plus d'activité -bloquante significative, et leur intéret réside essentiellement dansleurs effets coronarodilatateurX bradycardisants, et dans leur aptitude à induire une augmentation de la pression arterielle de l'oxygene dans le sinus coronaire. On a maintenant trouvé que les composés dans lesquels on remplace le radical hydroxyle par un groupement du type: dans lequel les substituants R' et Ar ont les significations données ci-après, possèdent d'intéressantes propriétés cardiovasculaires dont les particularités ressortiront du rapport pharmacodynamique. La présente invention a donc pour obet les composés répondant la formule générale suivante et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans cette formule, les substituants Ar, R', R et A ont les significations indiquées ci-après Ar représente un reste aryle pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, le radical trifluoromethyle, les radicaux alkyle ou alkoxy ; Ar peut egale- ment représenter un autre groupement aromatique tel que le radical pyridyle. R' représente un reste alkyle ou cycloalkyle, ou un reste aryle pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical trifluorométhyle, les radicaux alkyle ou alcoxy. R représente une chaste alkyle linéaire ou ramifie, un reste aryle-alkyle, ou un reste aryle. A représente un groupement amine tertiaire tel que pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou dialkylamino. L'invention concerne également un procédé pour l'obtention de ces nouveaux éthers de propanolamines : il consiste a faire réagir par chauffage a reflux au sin d'un solvant aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène, une 3-alcoxy 2-chloro propylamine avec une anilide de type Ar - NH préalablement sodée par un agent approprié tel que Na Les 3-alcoxy 2-chloro propylamines mises en oeuvre dans ce procédé peuvent etre préparées par un procédé connu en soi, tel que par exemple celui décrit dans le brevet anglais n 1 377 327 consistant à traiter un amino-alcool de formule R - O - CH2 - CH2 -A, les substituants Ret A ayant les significations données pour la formule I, par le chlorure de thionyl en milieu chloroforme. Les anilides utilisées dans ceprocédé peuvent être préparées par les méthodes habituelles d'amidation consistant à faire agir un chlorure d'acide de formule R'COC1 sur une amine ArNH2 en présence de triéthylamine dans un solvant tel que le benzène; les substituants Ar et R' ayant les significations mentionnées pour la formule I. L'invention est illustrée plus en détail en référence à la synthèse de la 1 - 6-isobutoxy 2-(4-chlorphényl, benzoyl) amino] propyl pyrrolidine. Préparation de la 1 - [3-isobutoxy 2-chloro] propyl pyrrolidine A 275g de I - [3-isobutoxy 2-hydroxy] propyl pyrrolidine dans 300 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte, 345 ml de chlorure de thionyl dans 345 ml de chloroforme en maintenant la température à environ 45 C. Après arrêt du dégagementgazeux, le chloroforme et le chlorure de thionyl en excès sont chasés sous vide et le résidu est versé sur de la glace pilée, extrait à l'éther/sur Na2SO4 anhydre; après évaporation du solvant, on obtient 220g du produit E@ = 96 n# = 1,4575 3 Prparation du parachlorobenzanilide A une solution de 0,5 mole de para-chloraniline dans 200 ml de benzène, on ajoute 10 ml de triéthylamine. Le mélange est refoidi à 7-80C et on ajoute alors goutte à goutte 0,6 mole de chlorure de benzoyle, en maintenant la température au-dessous de IOOC. Après deux heures d'agitation à température ambiante, on filtre lechlorhydrate de triéthylamine et la solution benzènique est alors lavée à la soude diluée, puis à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée. L'anilide est alors cristallisé de l'éthanol et on obtient 68gd'un produit cristallisé avant un point de fusion de 192 C (Mettlar). Préparation du compose du titre A 23g du produit précédent dans 200 ml de xylène, on ajoute 4,5g d'amidure de sodium. Le mélange est porté 8 heures à reflux jusqu'à cessation du dégagement d'ammoniac. On ajoute alors à 700, goutte à goutte, 24g de l'amino-éther chloré et on reflue alors huit à edix heures. Après refroidissement à 200C, on hydrolyse par 50 ml d'eau glacée. La solution est décantée et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, et concentrée sous vide. L'extrait sec est alors rectifié sous vide de 0,1 mm Hg pour donner 24g de produit E0,1 = 198-2000C Le composé est alors traité dans l'éthanol par une solution d'éthanol saturée en acide chlorhydrique et on obtient 19g de chlorhydrate. Les caractéristiques physicochimiques de ce composé sont reportées dans le tableau I ci-apres, en même temps que celles de certains autres composés illustrant l'invention de façon non limitative et pour lesquels A représente le radical pyrrolidinyle et R le radical isobutyl. T A B L E A U I COMPOSE Ar R SEL F C MASSE C % H % N % N Théorie Trouvé Théorie Trouvé Théorie Trouvé 1 # # HCl 137 451,45 63,85 63,05 7,10 7,11 6,20 6,23 2 # # HCl 158 434,99 66,27 65,44 7,42 7,29 6,44 6,45 3 # # Base 84 470,62 68,91 70,38 8,14 8,19 5,95 5,93 4 # # HCl 133 447,03 67,11 67,20 7,82 7,78 6,26 6,18 5 # # Base 45 344,50 73,22 74,17 9,36 9,63 8,13 8,42 6 # # HCl 141 451,45 63,85 64,02 7,10 7,08 6,20 6,15 7 # # 2 HCl 141 544,54 57,34 55,48 7,21 7,35 7,71 7,78 8 # # HCl 110 485,00 61,91 61,93 6,65 6,46 5,78 5,83 9 # # HCl 115 481,45 63,85 65,85 7,10 7,14 6,20 5,98 10 # # HCl 135 469,44 61,41 60,04 6,66 6,64 5,97 6,13 11 # # HCl 125 417,00 69,13 68,22 7,98 7,80 6,72 6,74 Les composés de l'invention, dont la toxicité appréciée P.O.chez la souris est de l'ordre de 500 mg/kg , ont été soumis à différents tests pharmacologiques et on retiendra plus particulièrement comme étant significativede l'activité découverte, les deux études ci-après Actions cardiaques et hémodynamiques chez le chien anesthésié Chez l'animal anesthésié au chloralose et mis sous respiration artificielle, on pratique une toracotomie à droite pour permettre une dérivation du sang veineux sinusal et la mise en place d'appareillages nécessaires à l'enregistrement des paramètres suivants - Débit sanguin coronaire sinusal (D.C.S.) - Pression arterielle d'oxygène du sang veineux coronaire sinusal (PvO2) - Fréquence cardiaque (F.C.) - Amplitude des contractions ventriculaires droites (A.C.V.D.) - Vitesse maximale des contractions ventriculaires gauches (dP/dt Max) - Pression artérielle systémique moyenne (P.A.) Les produits dé l'invention nnt été administrés par voie veineuse à la dose de 2,5 mg/kg pour les composés n02 et 6, et à la dose de 5 mg/kg pour les autres composés; les véhicules pour l'ibjection ont été 10 ml de soluté de NaCl à 9%. pour les compos6e n 2,4,6, et 8,1ml de diméthylformamide pour la composé n 5 et 10 ml d'un mélange à neuf parties du premier solvant et une partie du second pour le composé n"7; toutes les injections ont été faites en îmn à l'exception du composé n05 od l'injection a été faite en 30 secondes. La vAleur de chaque paramètre a été relevée avant administration des produits, puis au moment de l'effet maximum indépendamment du temps écoulé après l'injection. Chaque produit a été testé dans les conditions précitées sur des lots de 3 à 5 animaux; les valeurs reportées dans le tableau II réprésentent les pourcentages moyens de variation précisés par l'écart type. Pour chaque paramètre, le tableau indique également la durée de la réponse en minute. Etude de l'action antitachycardisante Des chiens de race commune d'un poids voisin de 15kg ont été anesthésiés au chioralose La fréquence cardiaque a été enregistrée en continu à l'aide d'un cardiotachymètre. Les effets tachycardisants de l'isoprénaline (administrée à raison de 0,5 g/kg I.V.) ont été appréciés avant et après l'injection intraveineuse de 5 mg/kg de produit de l'invention. Les valeurs reportées dans le tableau II sont les pourcentages moyens d'inhibition précisés par l'écart type. COMPOSE ACTIONS CARDIAQUES ET HEMODYNAMIQUE ACTION N D.C.S. PvO2 F.C. P.A. dp/dt max. A.C.V.D. ANTITACHYCARDISANTE % DA % DA % DA % DA % DA % DA 2 + 61 # 8 3 + 132 # 25 10 - 12 # 4 > 30 - 5 # 7 2 - 23 # 6 10 - 20 # 5 10 - 21 # 9 + 171 # 62 5 (1) - 30 # 5 1,50 4 + 83 # 31 5 - 18 # 4 > 30 - 46 # 13 > 30 - 37 # 12 > 30 - 35 # 13 - 26 # 10 > 15(2) + 14 # 4 > 30 5 + 92,5 # 27 > 30 + 137 # 18 15 - 33 # 7 > 30 - 33 # 6 2 - 41 # 3 3 - 27 # 2 2 - 18 # 20 + 78 # 32 3 (1) 6 + 51 # 17 2 - 17 # 4 > 30 - 19 # 2 2 - 41 # 4 > 30 - 27,5 # 4 > 30 - 55 # 3 - 25 # 7 > 30 (2) - 32 # 7 2(1) 7 # 121 # 9 3 + 155 # 30 10 - 10 # 11 - 36 # 12 > 30 - 24 # 11 15 - 38 # 6 + 11 # 4 25(2) - 34 # 7 3(1) 8 + 159 # 30 17 + 119 # 36 20 - 18 # 3 > 30 - 44 # 11 > 30 - 18,5 # 3 20 - 51,5 # 5,5 - 20 # 3 > 27(2) (1) 1ère phase (2) 2ème phase d'un effet byphasique TABLEAU II Les résultats rassemblés dans ce tableau montrent que les produits de l'invention possèdent en commun la propriété d'exercer les effets suivants .Augmentation brève mais importante du débit sanguin coronaire Forte augmentation de la PV02 sinusale Bradycardie nette et prolongée .Diminution de la pression artérielle nette mas de courte durée .Réduction de la contractibilité ventriculaire se traduisant par labaisse des paramètres A.C.D.V. et dP/dt Max. Inhibition partielle de la tachycardie engendrée par l'isopréna line, substance adrénergique mimétique. Ces composés sont donc capables draméliorer l'irrigation myocardique et de réduire la dépense énérgétique cardiaque par la bradycardie, l'hypotension et l'effet inotrope négatif qu'ils entraînent. D'autre part, ils semblent pouvoir s'opposer à la tachycardie liée à la stimulation adiénergique , tachycardie comparable à celle qui apparaît chez l'homme lors d'un effort ou d'un choc émotionnel et qui constitue un des efforts initiateurs de la crise angineuse chez le coronarien. C'est pourquoi l'invention vise également l'application des composés définis précédemment en thérapeutique humaine pou te traitement au long cours des angines de poitrine, les composés étant administrés sous les formes pharmaceutiques habituelles à des doses comprises entre 100 et 800 mg par jour. REVENDICATIONS 1. Composés chimiques utiles notamment dans le traitement prolongé des angines de poitrine, caractérisés en ce qu'ils répon- dent à la formule générale dans laquelle Ar représente soit un reste aryle pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical trifluorométhyle et les radicaux alkyle ou alcoxy, soit un autre grou pement aromatique tel que le radical pyridyle ; R' représente un reste alkyle ou cycloalkyle, ou un reste aryle pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical trifluorométhyle et les radicaux alkyle ou alcoxy ; R représente une chaste alkyle linéaire ou ramifiée, un reste aryle-alkyle, ou un reste aryle ; et A représente un groupement amine tertiaire, tel que pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou dlalkylamino. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un reste isobu-tyle. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente un groupement pyrroliainyle. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 1-[3-isobutoxy 2-(4-chlorophénylbenzoyl)ami no] propyl pyrrolidine, 5. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir par chauffage à reflux au sein d'un solvant aromatique, une 3-alcoxy 2-chioro propylamine avec un anilide du type Ar - NH R' préalablement sodé par un agent approprié. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre un solvant aromatique choisi parmi le benzène, le toluène et le xylène. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre un anilide préalablement sodé au moyen de Na NH2. 8 Application des composés selon le @@endication 1 en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement de l'angine de poitrine par administration à raison de îoo à 800 mg/jour.