Brevet FR2326923A1 — publié le 19770506

DERIVES DU BIS (PIPERAZINYL-1)-1,2 ETHANE La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du bis(pipérazinyl- 1)-1,2 éthane répondant à la formule générale (I) t - dans laquelle 1, substituant en diverses positions, représente un halogène, spécialement le chlore et le fluor, ou un radical trifluorométhyl et 2 - dans laquelle, quand A est une chaîne hydrocarbonée -droite ou ramifiée- de un à quatre atomes de carbone, Z représente un groupement -CH2OH ou -CR1, RI désignant un radical alkyl, alcényl, alcynyl, aralkyl ou bensydryl. Les esters éthyliques (I,Z = COOEt) sont obtenus en chauffant au reflux dans un solvant acceptable (isopropanol par exemple) en présence drune base (carbonate de potassium) des esters éthyliques bromés avec lTamine de formule générale (II) Les autres esters (I,Z = COOR1) s'obtiennent à partir des esters éthyliques (I,Z = COOEt) que l'on saponifie en acides intermédiaires qui sont ensuite estérifiés par o-alkylation au moyen dthalogénures d'alkyle R1X dans le DMF.Par réduction à lthydrure double de lithium et d'aluminium dans l'éther anhydre, les esters éthyliques (I,Z = COOEt) fournissent les dérivés alcooliques correspondants $I,Z = CH2OH). Certains alcools (I,Z = CH2OH) sont obtenus en faisant réagir directement dans le n-butanol en présence de carbonate de potassium, l'amine de formule générale (II) avec des halohydrines convenablement choisies. L'amine de formule générale (il) peut autre obtenue en faisant réagir dans le xylène à reflux deux équivalents de pipérazine anhydre avec la (chloro-2 éthyl) 1 (X-phényl)-1 pipérazine, elle-même obtenue par chloration au chlorure de thionyle dans le chlorure de méthylène comme solvant de l'(hydroxy-2 éthyl)-4 (x-phényl)-1 pipérazine. On prépare ce dernier composé en faisant réagir la N(X-phényl) pipérazine choisie avec le chloro-2 éthanol dans l'isopropanol à reflux en présence de carbonate de potassium. 3 - dans laquelle, quand A est un groupe -CO 3a) Z représente un radical aIkyl, cycloalkyl, phényl diversement substitue (en particulier, par des méthoxy et des halogènes). On obtient ces composés en opposant à l'amine de formule générale (II) en solution dans le chloroforme, des chlorures d'acide convenablement choisis. 3b) Z représente un radical alkoxy, aryloxy, araîkyloxy. Ces dérivés obtenus en faisant réagir des chloroformiates adéquates avec l'amine de formule générale (II) dans un solvant tel que ltisopropanol en présence de carbonate de potassium. 3c) Z représente un radical alkylamino, analino, cycloalkylamino. On obtient ces derniers composés en faisant réagir toujours l'amine de formule pénérale (II) avec des isocyanates convenables dans le benzène à reflex en présence de triéthylamine. Tous les corps décrits dans la présente demande de brevet sont préparés à partir d'amines de formule générale (II) dont nous donnons ci-dessous trois modes dfobtention à titre exemple 1 ) [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 (pipérazinyl-1)-2 éthane On porte au reflux pendant 16 heures, sous agitation mécanique, le mélange de 172,7 g (2 M) de pipérazine anhydre, de 292,7 (1 M) de (m-trifluorométhyl phényl)-4 (chloro-2 éthyl)-l pipérazine dans 800 ml de xylène. La réaction terminée, on ajoute 10 g de noir animal, filtre à chaud, sur célite, et concentre à sec le filtrat. Le résidu est soumis à la distillation sous bon vide pour donner : 171 g (50 %) dthuile légèrement brune Eb0.2 = 160 C.Cette huile est utilisée telle quelle sans autre purification dans les synthèses suivantes. 2 ) [(p-fluorophényl)-4 pipérazinyl-1]-1 (pipérazinyl-1)-2 éthane On opère comme à l'exemple I. On obtient une huile Eb0.2 1700C qui sera utilisée telle quelle sans autre purification. 3 ) E(m-chlorophényl)-4 pipérazinyî-î3 -1 (pipérazinyl-1 )-2 éthane On opère comme à l'exemple 1. On obtient une huile brune Eb0.1 @= 200-210'C. Lthuile est utilisée telle quelle sans autre purification. A partir des amines de formule générale (II) décrites ci-dessus à titre d'exemple on peut obtenir les composés suivants qui font ltobjet de la présente invention. EXEMPLE 1 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(éthoxycarbonyl-1 éthyl)-4 pipé razinyî-îJ-2 éthane t difumarate On additionne goutte à goutte, sous agitation magnétique, une solution de 2,35 g (0.013 M) de bromo-2 propionate dtéthyle dans 10 ml dtisopropanol au mélange hétérogène de 3,42 g (0.01 M) de(pipérazinyl-1)-1 (m-trifluorométhylphényl)~4 pipérazinyl-1]-2 éthane, de 1,38 g (0.01 M) de carbonate de potassium dans 10 ml dtisopropanol. L'addition terminée, on chauffe au reflux 16 heures, concentre à sec, refroidit, reprend au chlorure de méthylène, filtre les minéraux et concentre de nouveau à sec pour obtenir une huile, à partir de laquelle on isole le difumarate par réaction avec l'acide fumarique dans le n-butanol bouillant. 4,1 g (61 %) de cristaux blancs F =211 C (n-butanol) Analyse : C30 H41 F3 N4 O10 = 674,66 C % H % F % N % Calculé 53,40 6,13 8,44 8,31 Trouvé 53,14 6,13 8,29 8,t3 EXEEIPLE 2 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(éthoxycarbonyl-2 propyl-2)-4 pipérazinyl-1] -2 éthane ; difumarate On opère comme à l'exemple I Cristaux beiges F = 218 C (butoxy-2 éthanol) Analyse :C31 H43 F3 N4 010 = 688,68 H % F % N % Calculé 54,06 6,29 8,28 8,14 Trouvé 54,10 6,40 8,57 7,95 EXEMPLE 3 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(benzyryloxy carbonyl-1 éthyl)-4 pipérazinyl-li -2 éthane ; difumarate On dissout 4 g (0.1 M) de soude en pastilles dans un minimum d'eau et on ajoute20 ml d'éthanol et 8,84 g (0.02 M) de E(m-trifluorométhyl phényl)-4 pipérazinyl1]-1 [(éthoxycarbonyl-1 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthane (ester éthylique). On chauffe à reflux pendant 16 heures, refroidit, neutralise par la quantité équi valente d'acide chlorhydrique N et concentre à sec. Le résidu est repris par un mélange bouillant de chloroforme et d'acétone (2/3 - 1/3) et la mixture obtenue est filtrée sur célite pour enlever les produits minéraux insolubles.Le filtrat laisse déposer après refroidissement des cristaux que l'on recristallise dans l'éthanol. On obtient 5,37 g (65 %) d'acide intermédiaire que l'on estérifie de la manière suivante : on fait le sel sodique sec à partir de 5,37 g (0.013 M) de l'acide intermédiaire précédemment obtenu et de 0,52 g (0.013 M) de soude en pastilles par évaporations successives d'éthanoî et le met en suspension dans 15 ml de DMF. On additionne alors goutte à goutte 3,23 g (0.016 M) de chlorure de diphénylméthane en solution dans 10 ml de DMF. On chauffe à 80'C pendant 16 heures, concentre à sec, jette à l'eau, basifie au bicarbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique lavée, séchée et concentrée livre une huile que l'on purifie sur colonne de silice en éluant avec le système benzène 95 isopropylaaine 05. On prépare ensuite le difumarate par réaction avec l'acide fumarique dans le n-butanol bouillant. On obtient 4,22 g (45 %) de cristaux blancs F = 220 C (n-butanol) Analyse : C41 H47 F3 N4 010 812,82 C % H % F % Calculé 60,58 5,83 7,01 6,89 Trouvé 60,32 5,71 7,20 6,60 EXEMPLE 4 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(nonoxycarbonyl-1 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthane, monohydrate; difumarate. On opère comme à exemple 3. Cristaux beiges F 2 203'C (n-butanol) Analyse t C37 H57 F3 N4 011 = 790,86 C% H % F % N % Calculé : 56,19 7,27 7,21 7,08 Trouvé : 56,58 7,10 7,55 6,81 EXEMPLE 5 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(hydroxyméthyl-1 éthyl)-4 pipérazsinyl-1]-2 éthane. A une suspension de 0a51 g (0.013 M) dthydrure double de lithium et d'aluminium dans 20 mi d'éther anhydre, on additionne goutte à goutte, sous bonne agitation, 5 g (0.011 M) de [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(éthoxycarbonyl 1 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthane en solution dans 30 mi d'éther anhydre. Ltad- dition terminée, on chauffe au reflux pendant 16 heures, refroidit et hydrolyse par collage avec précaution. La phase organique obtenue est séchée et concentrée pour livrer des cristaux que l'on recristallise dans le cyclohexane. 2,64 g (60 %) de cristaux légèrement jaunes - F = 96 C (cyclohexane). Analyse : C20 H31 F3 N4 O = 400,48 C % H % F % Calculé: 59,98 7,80 14,23 13,99 Trouvé : 60,09 7,84 14,12 13,75 EXEMPLE 6 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(hydroxyméthyl-2 propyl-2)-4 pipérazinyl-1]-2 éthane. On opère comme à exemple S Cris taux blancs - F = 136'C (éthanol) Analyse : C21 H33 F3 N4 O = 414,50 C % H % F % N % Calculé : 60,85 8,02 13,75 13,52 Trouvé : 60,97 8,00 13,69 13,61 EXEMPLE 7 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl -1]-2 éthane Pendant 36 heures, on chauffe au reflux du butanol (50 ml) le mélange hétérogène de 10,26 g (0.03 M) de [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipéazinyl-1]-1 (piporazi- nyl-I)-2 éthane, de 4 g (0.05 M) de chloro-2 éthanol et de 4,2 g (0.03 M) de carbonate de potassium. On concentre à sec, ajoute du chlorure de méthylène et filtre les minéraux. Le filtrat est de nouveau concentré à sec pour livrer une huile que l'on purifie sur colonne de silice (benzène 9 isopropylamine 1). On obtient, après recristallisation dans le mélange éther isopropylique-benzène ( 7 : 3). 8 g (69 %) de cristaux blancs - F = 99-C Analyse : C19 H29 F3 N4 O = 386,45 C % H % F % Calculé 59,05 7,56 14,50 Trouvé 59,22 7,41 14,91 14,30 EXEMPLE 8 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(hydroxy-3 propyl)-4 pipérazinyl -13 4 éthane On opère comme à exemple 7 Cristaux blancs - F = 100'C (isopropanpl) Analyse :C20 H31 F3 N4 O = 400,48 C % H % F % N % Calculé 59,98 7,80 14,23 13,99 Trouvé 60,00 7,71 14,51 14,09 EXEMPLE 9 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(p[ropanoyl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthane t difumarate A 5,1 g (0.015 M) de [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 (pipérazinyl1)-2 éthane en solution dans 20 ml de chloroforme, on additionne goutte à goutte sous agitation, 1,53 g (0.0165 M) de chlorure de propanoyle dans 30 ml de chloroforme. L'addition terminée, on chauffe à reflux 16 heures, refroidit, jette dans une solution bicarbonate de sodium à 10 % et décante la phase chloroformique. La phase aqueuse est extraite deux fois au chloroforme.On réunit les différents extraits, lave la phase organique obtenue à l'eau jusqu'à neutralité, sèche et concentre à sec. L'huile obtenue est mise à réagir avec l'acide fumarique dans le butanol à reflux pour livrer 6,7 g (71 %) de cristaux blancs - F = 226'C (n-butanol) Analyse : C28 H37 F3 N4 O9 = 630,61 C % H % F % N % Calculé : 53,33 5,91 9,04 8,88 53,34 5,97 8,79 8,93 EXEMPLE 10 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(cyclopropylcarbonyl)-4 pipérazinyl-1] -2 éthane : difumarate On opère comme à l'exemple 9. Cristaux blancs - F = 233-C (n-butanol) Analyse : C29 H37 F3 N4 09 64 642,62 C % H ss F % N % Calculé : 54,20 5,80 8,87 8,72 Trouvé : 54,26 5,80 8,79 8,71 , EXEMPLE 11 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(o-chlorobenzoyl)-4 pipérazinyl1]-2 éthane ; difumarate On opère comme à Itexemple 9. Cristaux blancs - F - 234'C (n-butanol) Analyse : C32 H36 Cl F3 N4 09 = 713,10 C % H % Cl % F % N g Calculé : 53,89 5,10 4,97 7,99 7,86 Trouvé : 53,85 5,18 4,97 7,80 7,96 EXEMPLE 12 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(p-chlorobenzoyl)-4 pipérazinyl1]-2 éthane ; difumarate On opère comme à exemple 9, Cristaux blancs - F = 250+C (n-butanol) Analyse :C32 H Cl F3 N4 09 = 713,10 C % H % Cl % F % N % Calculé : 53,89 5,10 4,97 7,99 7,86 Trouvé : 54,19 5,29 5,06 8,36 7,84 EXEMPLE 13 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [9p-nitrobenzoyl)-4 pipérazinyl-1] -2 éthane ; difumarate On opère comme à exemple 9. Cristaux jaunes - F = 258'C (butoxy-2 éthanol) Analyse : C32 H36 F3 N5 O11 = 723,65 C % H % F % N % Calculé : 53,11 5,01 7,88 9,68 Trouvé : 53,17 5,14 7,84 9,83 EXEMPLE 14 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(triméthoxy-3,4,5 benzoyl)-4 pipé razinyl- -2 éthane t difumarate On opère comme à exemple 9. Cristaux blancs - F = 212'C (n-butanol) Analyse : C35 H43 F3 N4 O12 = 768,72 C % H % F % N % Calulé : 54,68 5,64 7,41 7,29 Trouvé : 54,68 5,68 7,59 7,56 EXEMPLE 15 [(p-fluorophényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(phénoxycaronyl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthane On chauffe à reflux pendant 18 heures le mélange hétérogène de 11,6 g (0.04 M) de t(p-fluorophényl)-4 pipérazinyl-1]-1 (pipérazinyl-1)-2 éthane, 7,82 g (0,05M) de chloroformiate de phényle, de 6,9 g (0.05 M) de carbonate de potassium et de 50 ml d'isopropanol. La réaction terminée, on concentre à sec, jette à l'eau et extrait au chlorure de méthylène.La phase organique obtenue est lavée, séchée et concentrée pour livrer des cristaux que l'on recristallise dans l'éthanol 8,3 g (50 %) de cristaux beiges - F = 145'C Analyse : C23 H29 F N4 O2 = 412,49 C % H % F % N % Calculé : 66,97 7,09 4,61 13,58 Trouvé : 67,06 7,04 4,79 13,35 EXEMPLE 16 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(phénoxycarbonyl)-4 pipérazinyl -1]-2 éthane On opère comme à l'exemple 15. Cristaux blancs - F = 790C (éther isopropylique) Analyse : C24 H29 F3 N4 O2 = 462,50 C % H % F % N % Calculé : 62,33 6,32 12,32 12,11 Trouvé : 62,37 6,43 12,46 12,17 EXEMPLE 17 [(p-fluorophényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(éthoxycarbonyl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthane ; difumarate On chauffe à reflux pendant 16 heures, le mélange hétérogène de 11,69 g (0.04 M) de [(p-fluorophényl)-4 pipérazinyl-1]-1 (pipérazinyl-1)-2 éthane 5,42 g (0.05 M) de chloroformiate d'éthyle, 6,90 g (0.05 M) de carbonate de potassium dans 50 ml dtisopropanol. On concentre à sec, jette à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique obtenue est lavée, séchée et concentrée à sec pour livrer une huile qui est mise à réagir avec l'acide fumarique dans le nbutanol pour donner après recristallisation dans le même solvant 13,2 g (55 %) de cristaux blancs - F - 216'C Analyse : C27 H37 F N4 O10 596,60 H % F % Calculé : 54,35 6,25 3,18 9,39 Trouvé : 54,46 6,25 3,40 9,44 EXEMPLE 18 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(éthoxycarbonyl-4~ pipérazinyl-1] -2 éthane ; difumarate On opère comme à exemple 17. Cristaux blancs - F = 219 C (n-butanol) Analyse : C28 H37 F3N4O10 = 646,61 C % H % F % N % Calculé : 52,01 5,77 8,81 8,67 Trouvé : 52,24 5,93 8,64 8,69 EXEMPLE 19 [(m-chlorophényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(éthoxycarbonyl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthane difumarate On opère comme à l'exemple 17. Cristaux crèmes - F = 227 C (n-butanol) Analyse : C27 H37 Cl N 010 ' 613,06 C % H % Cl % N % Calculé : 52,89 6,08 5,78 9,14 Trouvé : 53,11 6,02 5,78 8,95 EXEMPLE 20 [(p-fluorophényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(benzyloxycarbonyl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthane ; difumarate On opère comme à l'exemple 17. Cristaux beiges - F = 210 -212 C (n-butanol) Analyse : C32 H39 F N4 010 658,66 H % F % Calculé : 58,35 5,97 2,88 8,51 Trouvé : 58,43 6,12 2,80 8,29 EXEMPLE 21 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(benzyloxycarbonyl)-4 pipérazinyl -1]-2 éthane ; difumarate On opère comme à ltexemple 17. Cristaux blancs - F = 221 C (n-butanol) Analyse : C33 H39 F3 N4 10 = 708,67 C % H % F % Calculé : 55,92 5,55 8,04 7,91 Trouvé 5i,87 5,65 7,97 7,78 EXEMPLE 22 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(phénylcarbamoyl)-4 pipérazinyl -1]-2 éthane A 3,57 g (0.03 M) d'isocyanate de phényle dans 40 ml de benzène anhydre, on additionne goutte à goutte à température ambiante, sous agitation magnétique, une solution de 10,27 g (0.03 M) de [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1] -1 (pipérazinyl-1)-2 éthane et de 3 g (0.03 M) de triéthylamine dans 40 ml de benzène. L'addition terminée, on porte le mélange à reflux pendant 16 heures et concentre à sec.On obtient des cristaux crèmes que l'on recristallise dans l'acétonitrile 8,35 g (60 %) de cristaux blancs - F = 137 C Analyse : C24 H30 F3 N5 O = 461,52 C % H % F % N % Calculé : 62,45 6,55 12,35 15,18 Trouvé : 62,66 6,49 12,44 15,16 EXEMPLE 23 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(cyclohexylcarbamoyl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthane On opère comme à l'exemple 22. Cristaux crèmes - F = 1480C (acétonitrile) Analyse : C24 1136 F3 N On 467,57 H % F % Calculé : 61,65 7,76 12,19 14,98 Trouvé : 69,94 7,77 11,55 14,94 EXEMPLE 24 [(p-fluorophényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(éthylcarbamoyl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthane On opère comme à l'exemple 22. Cristaux crèmes - F - 140 C (éther isopropylique-éthanol 8 : 2) Analyse : C19 H30 F N O = 363,47 C % H % F % N % Calculé : 62,78 8,32 5,23 19,27 Trouvé : 62,68 8,05 5,41 19,03 EXEMPLE 25 [(p-fluorophényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(phénylcarbamoyl)-4 pipérazinyl On opère comme à l'exemple 22.-1]-2 éthane Cristaux crèmes - F = 183 C (acétonitrile) Analyse : C23 H30 F N O = 411,51 H % F % Calculé : 67,13 7,35 4,61 17,02 Trouvé : 67,16 7,38 4,81 16,88 On donnera ci-dessous des résultats d'essais toxicologiques et pharmacologiques mettant en évidence les propriétés très intéressantes des composés selon l'invention. 1O- Détermihation de la toxicité aiguë Les essais de toxicité aigue ont été effectués sur des lots de dix souris femelles de souche nSwiss" pesant de 19 à 21 g. La DL50 par voie orale a été déterminée par la méthode de KARBER et BEHRss.NS après quarante-huit heures d'observation. La plupart des composés selon l'invention sont peu toxiques. Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-après. 2-- Etude de l'activité hypolipémiante Cette activité hypolipémiante a été mise en évidence chez le rat adulte et normal après ingestion de chacun des produits pendant quatre jours consécutifs. Les doses utilisées sont relativement faibles. Les taux de triglycérides et du cholestérol sériques ont été déterminés selon la technique semi-automatique de KESSLER et LEDERER (Automation in Analytical Chemistry, cd. L.T. SKEGGS, New York, 1965, 341) et de J. LEVINE et B. ZAK (Clin. Chim. Acta, 1964, 10, 381). Dans les mimes conditions, le clofibrate (DL50 = 1600 mg/kg par voie bucca le) à la dose de 100 mg/kg diminue les triglycérides de 33 g et le cholestérol de 10 . Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-après. 3'- Etude de activité analgésique L'activité analgésique a été déterminée par le test de l'inhibition de la douleur péritonéale provoquée par l'injection d'acide acétique chez la souris. Cette épreuve est fondée sur l'observation de KOSTER et Coll. (Fed. Proc. 1959, 18, 412) selon laquelle l'injection intra-péritonéale de 0,2 ml/20 g d'une solution d'acide acétique à 6 /e provoque chez la souris des contorsions et étirements. Les substances à action analgésique atténuent ou suppriment ce syndrome. Des lots de dix souris reçoivent par voie buccale les différents composés à tester trente minutes avant l'injection de l'agent irritant. Les étirements sont comptés pendant quinze minutes et l'effet analgésique est exprimé en pourcentage de diminution du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins. Dans les mêmes conditions, l'acide acétylsalicylique (DL50 = 1500 mg/kg environ, par voie buccale) à la dose de 100 mg/kg par voie buccale a donné un pourcentage de protection de 50 %. Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-après. DL50 ACTIVITE HYPOLIPEMIANTE ACTIVITE ANALGESIQUE Dose Dose Exemple mg/kg V.B. mg/kg V.B. Triglyc. Cholest. mg/kg V.B. Protection 1 364 20 - 12 % - 34 % 36 35 % 2 440 20 + 32 % - 15 % 44 35 % 3 2400 100 - 9 % - 60 % 20 57 % 4 3200 100 - 28 % - 53 % 100 64 % 5 220 0,5 - 21 % - 47 % 22 31 % 6 600 1 - 29 % - 50 % 60 61 % 7 880 10 - 24 % - 76 % 44 58 % 8 440 2 - 18 % - 52 % 44 58 % 9 1780 50 - 65 % - 72 % 45 33 % 10 728 20 - 37 % - 22 % 50 66 % 11 1200 50 - 42 % - 32 % 30 33 % 12 728 50 - 57 % - 54 % 36 93 % 13 728 20 - 61 % - 48 % 18 70 % 14 440 10 - 8 % - 20 % 22 52 % 15 300 10 - 2 % - 24 % 1 57 % 16 300 5 - 42 % - 27 % 2 41 % 17 880 20 - 24 % - 20 % 10 63 % 18 1780 20 - 57 % - 49 % 10 50 % 19 1460 50 - 28 % - 33 % 50 67 % 20 880 20 - 12 % - 57 % 50 29 % DL50 ACTIVITE HYPOLIPEMIANTE ACTIVITE ANALGESIQUE Dose Dose Exemple mg/kg V.B. mg/kg V.B. Triglyc. Cholest. mg/kg V.B. Protection 21 880 5 - 34 % - 30 % 20 71 % 22 3200 50 - 15 % - 18 % 10 65 % 100 - 87 % - 24 % 23 880 50 - 45 % - 44 % 11 46 % 24 600 20 - 34 % - 52 % 25 67 % 25 182 5 - 4 % - 18 % 1 52 % L'invention s'étend à l'application comme médicaments des composés tnérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale (I) et notamment les composés ci-dessus. Ces composés sont dotés d'activités pharmacologiques intéressantes. Leur toxicité est généralement faible. Ils possèdent notamment des propriétés antalgiques et hypolipémiantes qui les rendent aptes à entre utilisés pour le traitement des affections liées à un taux trop élevé de cholestérol ou de lipides. Ils sont utilisés essentiellement soit par voie buccale, transcutanée ou rectale. Ces produits peuvent autre présentés dans les différentes formes pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables conditionnées en ampoules, flacons à prises multiples, comprimés, comprimés enrobés, capsules, sirops, suppositoires. La posologie usuelle de ces composés s'échelonne entre 10 et 500 mg chez l'adulte, en fonction de l'activité recherchée et de la voie d'adinnistration. Leurs formes d'utilisations phannaceutiques telles que solutions injectables, comprimés, sirops, suppositoires sont préparées selon les procédés usuels. L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques comportant au moins un des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule gé générale (I), additionné éventuellement dtun ou plusieurs autres principes actifs. REVND ICATIONS 1@ Les nouveaux dérivés du bis (pipérazinyl-1)-1,2 éthane de formule générale (I) 1 - dans laquelle X, substituant en diverses positions, représente un halogène, spécialement le chlore et le fluor, ou un radical trifluorométhyl et 2 - dans laquelle, quand A est une channe hydrocarbonée -droite ou ramifiée- de un à quatre atomes de carbone, Z représente un groupement -CH20H ou -COOR1, R1 désignant un radical alkyl, alcényl, alcynyl, aralkyl ou benzydryl.Les esters éthyliques (I,Z = COOEt) sont obtenus en chauffant au reflux dans un solvant acceptable (isopropanol par exemple) en présence dtune base (carbonate de potassium) des esters éthyliques bromés avec lamine de formule générale (II) Les autres esters (I,Z = COOR1) s'obtiennent à partir des esters éthyliques (I,Z = COOEt) que l'on saponifie en acides intermédiaires qui sont ensuite estérifiés par O-alkylation au moyen d'halogénures d'alkyle R1X dans le DMF.Par réduction à lthydrure double de lithium et dtaluminium dans l'éther anhydre, les esters éthyliques (I,Z = COOet) fournissent les dérivés alcooliquescorrespondants (I,Z = CH20H). Certains alcools (I,Z = CH2OH) sont obtenus en faisant réagir directement dans le n-butanol en présence de carbonate de potassium, l'amine de formule générale (II) avec les halohydrines convenablement choisies. Ltamine de formule générale (il) peut être obtenue en faisant réagir dans le xylène à reflux deux équivalents de pipérazine anhydre avec la (chloro-2 éthyl) -4 (I-phényl)-1 pipérazine, elle-même obtenue par chloration au chlorure de thionyle dans le chlorure de méthylène coame solvant de l'(hydroxy-2 éthyl)-4 (X-phényl)-1 pipérazine. On prépare ce dernier composé en faisant réagir la N(X-phényl) pipérazine choisie avec le chloro-2 éthanol dans l'isopropanol à reflux en présence de carbonate de potassium. 3 - dans laquelle, quand A est un groupe -CO 3a) Z représente un radical alkyl, cycloalkyl, phényl diversement substitué (en particulier, par des méthoxy et des halogènes). On obtient ces composés en opposant à l'amine de formule générale (II) en solution dans le chloroforme, des chlorures d'acide convenablement choisis. 3b) Z représente un radical alkoxy, aryloxy, aralkyloxy. Ces dérivés sont obte nus en faisant réagir des chloroformiates adéquates avec l'amine de formule générale (II) dans un solvant tel que l'isopropanol en présence de carbonate de potassium. 3c) Z représente un radical alkylamino, analino, cycloalkylamino. On obtient ces derniers composés en faisant réagir toujours l'amine de formule générale (II) avec des isocyanates convenables dans le benzène à reflux en présence de triéthy lamine. 2 [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(éthoxycarbonyl-1 éthyl)-4 pipé razinyl-1]-2 éthane ; difumarate [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(éthoxycarbonyl-2 propyl-2)-4 pipérazinyl-1]-2 éthane ; difumarate p(m-trifluorométhylphényl))4 pipérazinyl-1]-1 L(benzydryloxy carbonyl-1 éthyl) 1 pipérazinyl-1]-2 éthane ; difumarate 0(m-trifluoroinéthylphényl) 1 pipérazinyl-1]-1 [(conoxycarbonyl-1 éthyl)-4 pipéra zinyl-1]-2 éthane, monohydrate ; difumarate [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(hydroxyméthyl-1 éthyl)-4 pipéra zinyl-1]-2 éthane [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(hydroxyméthyl-2 propyl-2)-4 pi pérazinyl-1]-2 éthane [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl -1]-2 éthane t(m-trifluorométhylphényl)-1 pipérazinyl-1]-1 [(hydroxy-3 propyl)-4 pipérazinyl -13-2 éthane [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(propanoyl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthane ; difumarate [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(cyclopropylcarbonyl)-4 pipérazi nyl-1]-2 éthane ; difumarate [(m-trifluorométhylphényl0-4 pipérazinyl-1]-1 [(o-chlorobenzoyl)-4 pipérazinyl -1]-2 éthane ; difumarate [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(p-chlorobenzoyl)-4 pipérazinyl 1]-2 éthane ; difumarate [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(p-nitrobenzoyl)-4 pipérazinyl-1] -2 éthane ; difumarate [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(triméthoxy-3,4,5 benzoyl)-4 pipé razinyl-1]-2 éthane ; difumarate [(p-fluorophényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(phénoxycarbonyl-4 pipérazinyl-1]-2 éthanne [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(phénoxycarbonyl)-4 pipérazinyl -1]-2 éthane [(p-fluorophényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(éthoxycarbonyl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthane ; difumarate [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(éthoxycarbonyl-4) pipérazinyl-1] -2 éthane ; difumarate [(m-chlorophényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(éthoxycarbonyl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthane; difumarate [(p-fluorophényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(benzyloxycarbonyl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthane ; difumarate (m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-Ij -1benzyloxycarbonyl)-4 pipérazinyl 2 -2 éthane t difumarate [(m-trofluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(phénylcarbamoyl)-4 pipérazinyl -1] -2 éthane [(m-trifluorométhylphényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(cyclohexylcarbamoyl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthane [(p-fluorophényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(éthylcarbamoyl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthant [(p-fluorophényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [(phénylcarbamoyl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthane 3' A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs de formule générale (I) et plus particulièrement les composés selon 2'. 4' Les compositions pharmaceutiques comportant un au moins des composés selon la revendication 3'. 5' Les compositions pharmaceutiques comportant au moins un des composés selon la revendication 3' et un ou plusieurs autres principes actifs activité similaire et/ou complémentaire.