Brevet FR2341310A1 — publié le 19770916

Le secteur technique de la présente invention est celui des produits chimiques utilisables en particulier comme médicaments. n est connu que l'acide nicotinique et ses dérivés d'une part, et que certains acides aryloxyacétiques et leurs dérivés d'autre part poseèdent d'intéressantes propriétés thérapeutiques, on particulier stimulantes et hypolipémiantes. Ainsi, on a décrit ces dernières années de nombreux dérivés de l'acide clofibrique p.Cl-C6H4-O-C(CH3)2-COOH, et en particulier le N,O-diclofibrylaminoéthanol obtenu par action du chlorure de chlofibryle sur l'amino-2-éthanol. Pour associer les propriétés de l'acide clofibrique à celles des dérivés nicotiniques, on a associé l'acide clofibrique au pyridyl-3-méthanol et une demande de brevet tout récemment publiée décrit des N-(phénoxyisobutyryloxyalcoyl)-nicotinamides. La présente invention est relative, à titre de produits industriels nouveaux, aux N-(pyridinecarbonyloxyalcoyl)-@ryloxyalcoyl- amides de formule générale Ar-O-CR1R2-CO-NR3-X-O-CO-P, dans laquelle Ar représente un noyau aromatique, R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles infdrleurs, X représente un pont alcoylène inférieur, P représente le noyau pyridin eou N-oxy-pyridine. Suivant un mode d'exécution de l'invention, Ar est un noyau phényle substitué ou non, et de préférence para-substitué par un atome de chlore ou d'iode. Suivant un autre mode d'exécution, R1, R2 et R3, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou le radical -CH3. Suivant un autre mode d'exécution, -X- représente -(CH2)3 ou -(CH2)3. Suivant un autre mode d'exécution, @ est le radical pyridyl-3. Suivant un mode d'exécution privilégié, Ar représente le noyau p.chloro ou p.iolophényle, R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent H ou CH3, X est l'un des ponts -(CH2)3 ou -(CH2)3 et P le noyau pyridyl-3 ou N-oxy-pyridyl-3. La présente invention est également relative aux procédés de préparation des produits de l'invention qui se synthétisent en deux ou trais étapes, avec ou sans isolation des produits intermédiaires.On commence par faire réagir un acide aryloxyalcanoïque Ar-O-CR1R2-COOH ou l'un de ses dérivés réactifs, de préférence son chlorure sur une alcanol-amine R3NH-X-CH de façon à former une N-(alcanol)-aryloxyalcoylamide Ar-O-CR1R2-CO-NR3-X-CH qui sont également de nouveaux produits faisant partie de la présent. inven- tion.. Suivant un mode de réalisation privilégié, on dissout 1' alcanolamine dans l'eau et ajoute l'halogénuse d'acide choisi en maintenant la température à l'ambiance ou légèrement on dessous. Puis on fait réagir un acide pyridine-carboxylique ou l'un de ses dérivés réactifs, de préférence son chlorhydrate de chlorure,sur la N-(alcalol)-aryloxyalcoylamide précédemment obtenue. Suivant un iode de réalisation privilégié, on fait réagir le chlorhydrate de chlorure choisi en milieu anhydro on présence d'un accepteur d' acide tel que la pyridine ou la triéthylamine. Pour accéder aux dérivés N-oxydés sur le noyau pyridino, on utilise les procédés connus, action de l'eau oxygénée 5k éventuellement un autre peroxyde en présence ou en solution dans l'acide formique ou l'acide acétique. La synthèse des produits de l'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples suivants donnés b titre non limitatif, de nombrauses variantes évidentes pour l'homme de l'art sont en effet possibles sans notifier l'esprit de l'invention. EXEMPLE 1 N-(micotinoyloxyéthyl)-p.chlorophénoxy-isobutyramide. On dissout 17,1 g d'éthanolamine dans 100 ml d'eau, refroidit la solution à environ 10 C et ajoute lentement 16,3 g de chlorure de clofibryle en maintenant la température entre 10 et 15 C. On abandonne une heure à cette température, et on extrait à l'éther l'huile qui s'est décantée. Après lavage et séchage, l'éther est évaporé sous vide et l'on utilise directement la N-(éthanol)-clefibramide ainsi obtenue pour l'étape ultérieure en l'additionnant à une solution de 12,5 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle dans 40 ml de pyridine anhydre, l'aide étant introduit on solution dans 20 il de pyridine. On porte b reflux pendant 90 minutes. Le mélange ayant fortement bruni est directement versé dans 400 ml d'eau. Le produit cherché préoipite sous forme d'une huile qui cristallise rapidement.Après essorage, lavage à l'eau et l'éther isopropylique, on reoristallise dans environ 40 ml de méthanol. On obtient le produit cherché sous forme de cristaux blancs F= 112 C sur le banc Kofler. Ce produit a pour code B-313. EXEMPLE 2 N-(N-oxy-nicotinoyloxyéthyl)-p.chlorophénoxy-isobutyramide Dans un récipient muni d'un chauffage et d'un reflux, on introduit 15 il d'acide acétique et ,62 g du produit précédent do code B-313. On porte la température à 80 C et ajoute 2 ml d'eau oxygénée à 130 volumes. La température est maintenue pendant 3 heures, puis, après avoir refroidi le mélange, on le verse dans 150 ml d'eau. L'huile qui précipite cristallise rapidement. Après essorage, lavage t recristallisation dans le mélange eau-isopropanol, on obtient le produit cherché, de code B-373, sous forme de cristaux blancs fondant à 182 C sur le banc Kofler. EXEMPLE 3 N(éthanol-2)-p.chlorophénoxyacétamide On dissout 9,8 g d'éthanolamine dans 60 ml d'eau, et, ayant refroidi le mélange b 10 C, on ajoute lentement 8,2 g de chlorure de p.chlorophénoxy-acétyle de façon à maintenir la température entre 10 et 15 C. L'amide précipe immédiatement et le mélange devenant très épais, on rajoute 60 ml d'eau. Après l'addition du chlorure d'acide, on laisse encore réagir 15 minutes, essore, lave au bicarbonate de sodium puis plusieurs fois avec de l'eau, et recristallise dans le mélange eau-éthanol (75-25). On obtient le produit cherché sous forme do cristaux blurob fondant b 97 C sur bano Kofler. EXEMPLE 4 N-(nicotinoyloxy-3propyl)-p.chlorophénoxy-isobutyramide. Suivant l'exemple 1, on obtient le produit indiqué de code B-303 que l'on recristallise dans le mélange cyclohexane-toluène ou le mélange eau-éthanol. Les oristaux blancs obtenus fondent à 86 C sur le banc Kofler. A titre d'exemples non limitatifs, on a synthyétisé les produits suivants de types (a) a@@a@-CR1R2-CO-N R3-X-OH ------------------------------------------------------------------------------------------- Type Ar R1 R2 R3 -X- Forme Solv. Recristal. -------------------------------------------------------------------------------------------b p.ClC6H4 CH3 CH3 H -(CH2)3 Crist. F= 86 Cyclo-Toluène a " " " " " Huile c " " " " " Crist. F=109 Eau-Isopropanol b " " " CH3 -(CH2)2- Crist. F=72 Eau-Ethanol a " " " " " Huile b " H H H " Crist. F=128 Ethanol a " " " " " Crist. F=97 Eau-Ethanol c " " " " " Crist. F=165 Ethanol a p.ClC6H4 CH3 H H -(CH2)3- Huile b " " " " " Crist. F= @8 Toluène a " H H CH3 -(CH2)2- Crist. F=106 Eau-Ethanol b " " " " " Crist. F= 66 Eau-Ethanol b p.I-C6H4 CH3 CH3 H " Crist. F=116 Ethanol a C6H5 H H H -(CH2)3- Crist. F= 41 Eau a " " " " -CH2- Crist. F=140 Eau a p.CH3C6H4 " " " -(CH2)2- Crist. F= 88 Eau-Ethanol b " " " " " Crist. F= 96 Eau-Ethanol a p.NO2C6H4 " " " " Crist. F=146 Isopropanol b " " " " " Crist. F=145 Ethanol-Eau c " " " " " Crist. F=190 Ethanol-Eau a " " " CH3 " Crist. F=138 Isopropanol b " " " " " Crist. F=120 Ethanol-Eau La présente invention a également pour objet l'utilisation dos produits de l'invention comme médicaments pour la thérapeutique humaine et vétérinaire. Les dérivés p.n@trophénoxy-acétiques etisopropylyques présentent des propriétés bactéricides notoires mises on évidence in vitro sur des cultures bactériennes Grai(+) et Gras (-) sur lesquelles on a déposé des disques de papier filtre imprégnés de la substance à étudier. Ils peuvent être utilisés comme désinfectants k usage local. Les dérivés de l'acide p.chlorophénoxyacétique, comparés au Méclofénoxate ches la Souris soumise à l'anoxie en caisson hypobare, présentent le plus souvent do meilleurs résultats que la substance de référence. En particulier, le N-(N-oxy-nicotinoyloxyéthyl)p.chlorophénoxy-acétamide, d'une DL 50 per os chez la Souris voisine de 2,5 g/kg peut être utilisé comme stimulant et facteur d'amélioration et d'oxygénation des fibres nerveuses et du cerveau, k des doses journalières variant de 100 k 2000 mg. Les dérivés de l'acide p.chlorophénoxy-isobutyrique, comparés au Clofibrate et k l'Acide Nicotinique, sont d'excellents hypocholestérilémiants et hypolipémiants. A titre d'exemple non limitatif, les résultats suivants ont été obtenue avec le composé de code B=303 [N=(nicotinoyloxy-3-propyl)-p.chlorophénoburyramide]. DL 50 per os chez la Souris : voisine de 2,5 g/kg, comparée k celle de l'acide clofibrique, environ 1,2 g/g et de l'acide nicotinique, environ 5g/kg. Activité hypolipémiante et hypocholestérolémiante: 4 lots de 10 rats de 250 g ont reçu tomme toute nourriture un régime spécial riche en beurre et en cholestérol, avec en plus des sels biliaires destinés à augmenter la résoption des matières grasses. 1 lot de rats a servi de témoin (1), 1 lot a reçu 92,34 mg/kg/jour d'acide nicotinique (2), 1 lot a reçu182,1 mg/kg/jour de clofibrate (3) et 1 lot a reçu du B-303 k la dose de 282 mg/kg/jour, soit l'équiva- lent de 150 mg/kg/jour d'acide clofibrique(4). Au bout de 15 jours de traitement, l'examen des animaux traités ont donnés les résultats résumés dans le tableau suivant: LOT TRIGLYCERIDES LIPIDES TOTAUX CMOLESTEROL ASPECT DU SERDM (1) 0,74# 0,18 22,5 # 4,73 9,15 # 1,83 Lactescent ++ (2) 1,11# 0,33 10,0 # 1,65 4,34 # 0,83 Opalescent (3) 0,89# 0,28 12,14# 3,12 5,86 # 1,52 lactescent + (4) 0,74# 0,26 5,01# 1,27 1,96 # 0,55 légère opalescence Agrégation placuettaire, étudiée in vitro avec du sérum humain à l'aide d'un agrégomètre à enregistreur, les réactions étant faites en mileu tampon de Michaelis. Avec l'A.D.P. à 5 gamma, 6,1 mg de B-303 pour 5 ml donnent une amplitude de 59% et une vélocité de 48%, chiffres correspondant b 30 mg d'acide acétyl-salicylique pour 5 ml. Avec le collagène, aucune agrégation à 6,1 mg/5ml de B-303. Avec 3 mg/5ml, agrégation à 15% d'amplitude et 8% de vélocité pour des témoins à 95%. En résumé, grâce à son innocuité relative et à ses propriétés hypolipémiantes, hypocholestérolémiantes et anti-agrégeantes,le B-303 peut être utilisé comme médicament de choix pour le traite ment des thromboses et de l'artérioslérose. Par voi. orale, il peut être prescrit à des doses comprises entre 0,25 et 3 g/jour. La présente invention concerne également les compositions et les formes pharmaceutiques pour l'administration par voies locale, orale, parentale, rectale telles que pommades, solutions, laits, aérosols, pilules, cachets, capsules, dragées, gélules, chronules, sirop, gouttes, solutés b boire ou k injecter, tous prêts ou k préparer à l'emploi, cônes, suppositoires, ect... qui renferment à l'état pur ou en mélange un ou plusieurs des composés de l'invention. RZENDICAmIONS 1). Les N-(pyridinecarbonyloxyalcoyl)-arylocyalcoylamides caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale Ar-O-CR1R2-CO-NR3-X-O-CO-P, dans laquelle Ar représente un noyau aromatique, R1, R2 et R3, identiques ou différents représentent das atomes d'hy gene ou des radicaux alcoyles inférieurs, X représente un pont alcoylène inférieur, P représente le noyau pyridine ou N-oxy-pyridine. 2). Les composés suivant la revendication 1 caractérisés n ce que Ar représente un radical para-halogéno-phényle. 3). Les composés suivant l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisés en ce que R1, R2, et R3, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyles. 4). Les composés suivant l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3 Ca- ractérisés en ce que X représente le pont éthylène-(CH2)2 ou le pont pro pyrène -(CH2)-3. 5). Les composés suivant la revendication 1 de la liste suivante - N-(nicotinoyloxyéthyl)-p.chlorophénoxy-2-méthyl-2-propionamide, - N-(N-oxy-nicotinoyloxyéthyl)-p.chlorophénoxy-2-méthyl-2-propionamide, - N-(nicotinoyloxypropyl)-p.chlorophénoxy-2-méthyl-2-propionamide, - N-(N-oxy-nicotincyloxypropyl)-p.chlorophénoxy-2-méthyl-2-propionamide, - N-(nicotinoyloxyéthyl)-p.iodophénoxy-2-méthyl-2-propionamide, - N-(nicotinoyloxypropyl)-p.chlorophénoxy-2-propionamide, - N-(méthyl, nicotinoyloxyéthyl) -p.chlorophénoxy-acétamide , - N-(nicotinoyloxyéthyl)-p.chlorophénoxy-propionamide, - N-(N-oxy-nicotinoyloxyéthyl) -p.chlorophénoxy-acétamide, - N-(méthyl, nicotinoyloxyéthyl)-p.chlorophénoxy-2-méthyl-2-propionamide, - N-(nicotinoyloxyéthyl)-p.tolyloxy-acétamide, - N-(nicotinoyloxyéthyl) -p.nitrophénoxy-acétamide, - N-(N-oxy-nicotinoyloxyéthyl)-p.nitrophénoxy-acétamide, - N-(méthyl, nicotinoyloxyéthyl)-p.nitrophénoxy-acétamide, 6). Procédés de préparation des composés suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4 ou 5 caractérisés en ce que l'on commence par faire réagir un acide aryloxyalcanoïque ou l'un de ses dérivés réactifs sur une alcanolamine de façon à former un N-(alcanol)-aryloxyalcoylamide sur - lequel on fait réagir un acide pyridine carboxylique ou l'un de ses dérivés réactifs, le produit ainsi obtenu étant éventuellement N-oxydé par action d'un peroxyde en présence d'acide acétique ou formique. 7). Procédés suivant la revendication 6 caractérises en ce que l'on fait réagir un halogénure d'acide phénoxyacétique substitué ou non sur une al canolamine en milieu aqueux et que l'on poursuit la synthèse comme indiqué dans la revendication 6. 8). tes médicaments pour la médecine humaine eu vétérinaire, les composi tions -t les formes pharmac@utiques caractérisés en ce qu'ils contiennent à l'état pur ou en mélange un ou plusieurs composés suivant l'une quelcon que des revandications 1, 2, 3, 4 ou 5. 9). tes médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire, les composi- tison et les formes pharmaceutiques caractérisés an ce qu'ils contiennent à l'état pur ou en mélange un ou plusieurs composés suivant la revendica tion 5. 10). Les médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire, les composi tions et les formes pharmaceutiques caractérisés en ce qu'ils contiennent à l'état pur ou en mélange le composé B-303 ou N-(nicotinoyloxypropyl) p.chlorophénoxy-2-méthyl-2-propionamide.