Brevet FR2349333A1 — publié le 19771125

La présente invention concerne des compositions thérapeutiques contenant des acides biliaires. La fréquence des calculs biliaires augmente avec l' ge. En Europe, environ 20 X de la population de plus de 50 ans souffrent de calculs biliaires. Ceux-ci consistent, dans environ 90 % des cas, en calculs de cholestérol. La cause de la formation de calculs de cholestérol réside dans le fait que la bile est sursaturée en cholestérol. Etant donné que le cholestérol est insoluble dans liteau, il doit entre maintenu en solution dans la bile, consistant en acides biliaires et phospholipides, par formation d'agrégats moléculaires. La quantité de cholestérol que l'on peut dissoudre dans la bile dépend de la concentration en acides biliaires et en phospholipides. Des essais ont été effectués pour élever la concentration en acides biliaires et phospholipides dans la bile, par administration per os d'acides biliaires, acide chénodésoxycholique, ou d'un épimère, acide ursodésoxycholique, ce qui crée les conditions de dissolution des calculs biliaires (Inn. SIed. 2, 13-18 (1975) ; The Naw England Journal of Medicine, 293 1255-1256 (1975) ; The Journal of Clinical Investigation, 53, 612-6Z1 (1974)). Ces essais n, ont cependant pas donné entière satisfaction. Lors d'une administration per os d'au moins environ 0,75 g/j (mais souvent 1,5 g) d'acide chénodésoxycholique ou d'acide ursodésoxycholique, la quantité exacte dépendant du poids corporel du patient, on a effectivement réussi à obtenir dans quelques cas une réduction et dans quelques cas une dissolution des calculs de cholestérol. La durée du traitement de solubilisation des calculs, lorsque cette solubilisation était obtenue, est relativement longue, et représente environ une année. La dose relativement importante d'acide chénodésoxycholique ou d'acide ursodésoxycholique provoquait souvent l'apparition d'effets secondaires comme la diarrhée, et une formation plus importante de l'acide lithocholique métabolique, qui présente un effet néfaste sur le foie. On a également observé une augmentation pathologique des taux d'enzymes hépatiques, par exemple transaminases. Pour ces raisons, dans le cas de calculs biliaires de cholestérol, on continue de choisir la cholecystectomie, qui est ainsi devenue la deuxième opération de l'abdomen. La demanderesse a maintenant découvert que l'on peut obtenir la dissolution de calculs biliaires de cholestérol par administration per os d'acides biliaires, en utilisant une dose très réduite d'acides biliaires, à condition d'administrer au patient les acides biliaires chénodésoxycholique et/ou ursodésoxycholique en association avec le p-sitostérol. Ceci est totalement surprenant, car le ss-sitostérol seul n'a aucune influence sur les calculs biliaires de cholestérol. En raison de la dose réduite, les effets secondaires sont ainsi bien moins marqués. L'invention concerne donc des préparations contenant des acides biliaires, pour la dissolution de calculs biliaires, caractérisées en ce qu'elles contiennent les acides biliaires chénodésoxycholique et/ou ursodésoxy- cholique, et du ss-sitostérol, dans le rapport d'environ 0,15 à environ 0,6 g d'acide chénodésoxycholique et/ou ursodésoxycholique pour environ 0,5 à environ 2,0 g de p-sitostérol, outre les supports et/ou adjuvants classiques. De préférence, les proportions des acides biliaires au Bsitosté- rol dans les préparations selon l'invention sont d'environ 0,15 à environ 0,5 g d'acide chénodésoxycholique et/ou ursodésoxycholique pour environ 0,5 à environ 1,0 g de B-sitostérol. On choisira an particulier un rapport de 0,25 g d'acide chénodésoxycholique et/ou ursodésoxycholique pour environ 1,0 g de sitostérol. Les acides biliaires chénodésoxycholique et ursodésoxycholique, ainsi que le B-sitostérol, sont commercialisés. On peut les mettre sous des formes pharmaceutiques habituelles, par exemple comprimés, dragées, poudres, ou dans des capsules de gélatine dures, granulés, etc., de la manière classique, en utilisant les supports et/ou adjuvants classiques également. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Un groupe de 20 patients souffrant de calculs biliaires contenant du cholestérol est traité durant une année per os par une préparation contenant l'acide chénodésoxycholique, la dose journalière de cet acide étant de 1 g. Au bout d'un an, 15 patients ont vu leurs calculs totalement dissous, ou notablement réduits. Un autre groupe de 20 patients souffrant de calculs biliaires contenant du cholestérol est traité durant une année per os par une préparation composite de p-sitostérol et d'acide chénodésoxycholique, la dose journalière étant de 1 g de -sitostérol et de 0,25 g d'acide chénodésoxycholique. Au bout d'une année, 17 patients ont vu leurs calculs biliaires totalement dissous ou notablement réduits. Un troisieme groupe de 20 patients souffrant de calculs biliaires contenant du cholestérol est traité durant une année per os, à raison de 0,25 g d'acide chénodésoxycholique par jour. Aucune dissolution ni réduction des calculs ne se produit chez les patients. EXEMPLE 2 Un groupe de 20 patients souffrant de calculs biliaires contenant du cholestérol est traité durant une année per os par une préparation contenant l'acide ursodésoxycholique, la dose journalière en cet acide étant de 1 g. Au bout d'une année, 15 patients voient leurs calculs totalement dissous ou notablement réduits. Un autre groupe de 20 patients souffrant de calculs biliaires contenant du cholestérol est traité durant une année per os par une préparation composite de B-sitostérol et d'acide ursodésoxycholique, la dose journalière étant de 1 g de B-sitostérol et de 0,25 g d'acide ursodésoxycholique. Au bout d'une année, 17 patients voient leurs calculs biliaires totalement dissous ou notablement réduits. Un troisième groupe de 20 patients souffrant de calculs biliaires contenant du cholestérol est traité durant une année per os, à la dose journalibre de 0,25 g d'acide ursodésoxycholique. On ne note aucune dissolution ni réduction des calculs biliaires chez ces patients. Les exemples ci-dessus montrent que l'association selon l'invention bénéficie d'une action synergique, en ce qui concerne la dissolution des calculs biliaires de cholestérol. REVENDICATIONS 1. Nouveau médicament utile pour dissoudre les calculs biliaires de cholestérol, caractérisé en ce qu'il consiste en l'association des acides biliaires chénodésoxycholique et/ou ursodésoxycholique avec le ss-sitostérol. 2. Compositions th8rapeutiques contenant des acides biliaires, destinées à dissoudre les calculs biliaires, caractérisées en ce qu'elles contiennent les acides biliaires chénodésoxycholique et/ou ursodésoxycholique, et du B-sitostérol, en proportions d'environ 0,15 environ 0,6 g d'acide chénodésoxycholique et/ou ursodésoxycholique pour environ 0,5 à environ 2,0 g de B-sitostérol, outre les supports et/ou adjuvants classiques. 3. Compositions thérapeutiques selon la revendication 2, caractérisées en ce qu'elles contiennent les acides biliaires chénodésoxycholique et/ou ursodésoxycholique, et le B-sitostérol, en proportions d'environ 0,15 à environ 0,5 g des premiers pour environ 0,5 à environ 1,0 g du second. 4. Compositions thérapeutiques selon la revendication 2 ou 3, caractérisées en ce qu'elles contiennent les acides biliaires chénodésoxycholique et/ou ursodésoxycholique, et le B-sitostérol, en proportions d'environ 0,25 g des premiers pour environ 1,0 g du second. 5. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, une dose journalière préférée étant de 1 g de B-sitostérol et 0,25 g des acides biliaires.