Brevet FR2338260A1 — publié le 19770812

La présente inventin se rapporte à de nouveaux composés de butyrophénone ayant une activité de dépression du système nerveux central, à une composition pharmaceutique les contenant et à un procédé pour leur production. Ces nouveaux composés de butyrophénone peuvent être repré- sentés par la formule où Z est un groupe ayant 11 une ou l'autre des formules Eoù R est un groupe benzyle, un groupe 2,4-dichlorobenzyle, un groupe 4-chlorobenzyle, un groupe 3,4-dichlorobenzyle, un groupe 3-trifluorométhylph6nule, un groupe 3-triflorométhyl-4-chlorophényle ou un groupe 3,4-dichlorophényle]; #où R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle inférieur, ou un groupe alcoxy inférieur];; [où la ligne en pointillé indique la présence facultative d'une liaison simple supplémentaire et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inf6rieur]; (où R5 est un atome dthydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R6 est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène]; roù R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur];; (où R8et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué par un substituant choisi dans le groupe se composant d'halogène, de groupe alkyle inférieur et de groupe alcoxy inférieur]; [où R10 est eu atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle et n est un nombre entier de l à 4];; [où R11 est un atome d'hydrogène, un groupe allyle inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis dans le groupe se composant d'halogène, de groupe alkyle in- férieur, de groupe alcoxy inférieur et de groupe trifluorométhy- le,Y est un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe carbc- nyle ou un groupe ayant l'une ou l'autre des formules (où R12 est un atome d'hydrogène, un groupe alky- le inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis dans le groupe se composant d'halogène, de- groupe alkyle- inférieur, alcoxy inférieur et trifluorométhyle) et m est un nombre entier de 1 à 4];; - Dans les définitions telles que mentionnées ci-dessus, les expressions nalkyle inférieur" et "alcoxy inférieur comprennent des groupes ayant 1 à 4 atomes de carbone et- peuvent être des groupes à channe droite ou ramifiée. Des exemples de ces groupes sont le groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle; isobutyle, t-butyle, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy et t-butoxy. Le terme "hlaogène" comprend le fluor, le chlore, le brome et l'iode. En conséquence, un ob3et de la présente invention est de prévoir de nouveaux composés de butyrophénone [I] ayant une acti- vité de dépression sur le système nerveux central. Un autre objet de la présente invention est de prévoir une composition pharmaceu- ttique contenant les composés de butyrophénone 1). Un autre objet; de la présente invention est de prévoir un procédé pour la produo- tion des composés de butyrophénone (I). Ces objets et d'autres encore apparaîtront aux personnes expérimentées dans la technique à laquelle la présente invention se rapporte, d'après la description précédente et la description suivante. Selon la présente invention, les composés de butyrophénc ne [I] peuvent eAtre préparée par réaction d'un composé de formule où A est un atome d'halogène (par exemple le chlore, le- brome, l'iode) et -6=W est un groupe e carbonyle ou un groupe carbonyle protégé (par exemple W est un atome d'oxygène, un groupe éthylème- dioxy ou un groupe éthylènedithio) avec un composé ayant la for mule H-Z [III] où Z est tel que défini l ci-dessus, pour donner un composé ayant la formule où Z et W sont chacun tel qae définis ci-dessas, éventuellement suivi de l'hydrolyse du dernier composé. Le composé [Il] eut être préparé par réaction de m-fluo- rophénol avec un composé de formule A-CH2CH2CH2-CO-B [V] où A est tel que défini ci-dessus et B est un atome d'halogème ou un groupe hydroxyle, éventuellement suivi de la protection du groupe carbonyle. La réaction de condensation du composé [II] avec le composé [III] sous 1a forme de sel ou de base libre est ordinairement réalisée dans un solvant inerte, tel qu'un hydrocarbure aromatique (par exemple le benzène, le toluène. le xylène), une amide (par exemple la diméthylformamide, la din-éthylacétamide), un éther (par exemple le dioxane, le tétrahydrofurane), un alcool (par exemple l'éthanol, le n-propanol, le butanol, l'alcool an:ylique), une alcanone (par exemple l'acétone, la butanone, la méthylisobu tylcétone) ou le diméthylsulfoxyde, à une température dans l'inter- valle allant de la température ambiante jusqu'qu point d'ébullition du solvant.De préférence, on peut utiliser une substance basique telle qu'un carbonate alcalin (par exemple le carbonate de sodium. le carbonate de potassium), un bicarbonate alcalin (par exomple Le bicarbonate de sodium,le bicarbonate de potassium), un hydroxyde alcalin (par exemple la soude,-la potasse) ou une amino organique (par exemple la pyridine, la triéthylamine), comme agent se liant aux acides. On peut également utiliser une petite quantité d'un agent accélérant la réaction, tel que l'iodure de potassium. L'hydrolyse peut être réalisée par un mdde opératoire classique d'hydrolyse par un acide. Par exemple, elle peut être réalisée en traitant le composé [IV] par une substance acide, te'- le qu'un acide minéral (nar exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique), un acide organique (par exemple l'acide oxalique, Itacide tartrique), ou une résine acide échangou- se dotions, dans l'eau ou dans un alcanol (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol), ordinairement dans des conditions modérées, par exemple à la température ambiante.En outre; l'hydrolyse peut être accélérée en augmentant ia température. La réaction du m-fluorophénol avec le compose [V] esiJ ordinairement réalisée en présence d'un acide de Lewis (par exemple le chlorure d'aluminium anhydre, le chlorure stannique, le trifluorure de bore) à une température dans l'intervalle de 50 à 2500C, sans solvant. En outre, il est possible de réaliser cette réaction dans un solvant inerte, tel que du sulfure de carbonyle, au dichlorométhane, du nitrométhane ou du nitrobenzène. Dans la plu- part des cas, la réaction peut eAtre accélérée aux températures élevées, de préférence de 100 à 2000C. - la protection dtun groupe carbonyle peut être réalisée par un mode opératoire classique. Des exemples spécifiques du composé de butyroph6none LI] sont les suivants : la #-(4-oxo-l-phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-8-yl) 2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la #-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)pipéridin-1-yl)-2- hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la #-[4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-1,2,3,6-tétrahydro- pyridin-1-yl]-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la #-(4-phénylpipérazino)-2-hydroxy-4-fluorobutyro- phénone; la # -[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]-2-hydroxy-4 fluorobutyrophénone; la # -[4-benzyl-4-hydroxypipéridino)-2-hydroxy-4 fluorobutyrophénone; la # -[4-(4-chlorobenzyl)-4-hydroxypipéridino]-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -morpholino-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -pyrrolidino-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -(4-benzoylpipéridino)-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]-2-hydroxy-4fluorobutyrophénone; la # -[4-(3-phénoxyéthyl)pipérazino]-2-hydroxy-4-fluoro- butyrophénone; la # -[4-(2-phénoxyéthyl)pipérazino]-2-hydroxy-4-fluoro butyrophénone; la # -[4-(2-diphénylaminoéthyl)pipérazino]-2-hydroxy-4- fluorobutyrophénone; la # -[4-(3-phénylthiopropyl)pipérazino]-2-hydroxy-4- fluorobutyrophénone; la # -[4-(3,3-diphényl-3-hydroxypropyl)pipérazino]-2- hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -[4-(4-phényl-4-hydroxybutyl)pipérazino]-2-hydroxy4-fluorobutyrophénone; la # -(2-phénoxypéthylamino)-2-hydroxy-4-fluorobutyrophé none; la #-[2-(2-méthoxyphénoxy)éthylamino]-2-hydroxy-4- fluorobutyrophénone; la # -[2-(2-éthoxyphénoxy)éthylamino]-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -cyclohexylamino-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -(4-phénylcyclohexylamino)-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -[4-(4-fluorophényl)cyclohexylamino]-2-hydroxy-4 fluorobutyrophénone; la # -[4-(3-trifluorométhylphényl)-4-hydroxypipéridino]2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -[4-(3-trifluorométhyl-4-chlorophényl)-4-hydroxy pipéridino]-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -[4-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxypipéridino]-2hydroxy-4-fluorobutyrophénone; la # -[4-(3,4-dichlorobenzyl)-4-hydroxypipéridino]-2hydroxy-4-fluorobutyrophénone, etc... - Ces composés de butvr'ophénone [I] sous la forme de base libre peuvent être transformés en sels pharmaceutiquement accebta- bleus, tels que des sels d'addition avec des acides ou des sels d'ammonium quaternaire, par traitement avec des acides minéraux (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique), des acides organiques (par exemple l!acide aréique, l'acide citrique, l'acide oxalique, ltaci- de lactique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide cinnami- que, l'acide ascorbique), des halogénures d'alkyle, des halogénures d'aralkyle, des sulfonates aromatiques ou analogues. Les composés de butyrophénone [I] > sous la forme de base libre ou sous la forme de sel, peuvent avoir un grand nombre de propriétés pharmacologiques utiles, par exemple une activité de dépression du système nerveux central et @ une activité antiadrénorgi- que. Ainsi, on les utilise comme produits pharmaceutiques ant.-psy- choses et anti-hypertensifs. Par exemple, ils présentent une activi- té anti-apomorphine chez les rats, supérieure à celle de la chlorpro- mazine et de la - [4-(4-chlorophényl)-4-hydroxypipéridino]-2-hydro- xy-4-fluorobutyrophénone indiquée dans le brevet balge n 753.472. Parmi les composés de butyrophénone [i], ceux où Z est un groupe ayant l'une ou l'autre des formules et OÙ R, R4 > et et sont chacun tels que définis ci-dessus, présente tent des propriétés anti-psychose particulièrement excellentes lorsqu'on les évalue par un test d'activité anti-apomorphine chez les rats. Les composés de butyrophénone [I], où Z est un groupe ayant la formule où R10 et n sont chacun tels que définis ci-dessus, présentent des propriétés de blocage &alpha;-adrénergique particulièrement soubaitables du point de vue thérapeutique, en tant qu'agent anti-hyperten- sifs. Chacun des composés de butyrophénone LI] peut être amené à une forme convenable à l'administration, selon un procédé connu en soi. Pour la préparation de compositions pharmaceutiques, ils peuvent être mélangés avec des supports ou des diluants tels que l'eau, l'huile de sésame; le phosphate de calcium, l'amidon, le talo, la caséine, le stéarate de magnésium, la méthylcellulose, les polyglycols, la gomme adragante et analogues, quelquefois avec des stabilisants etXou des agents émulsionnants. Le mélange résultant peut être traité de manière classique pour former des tablettes, des capsules, des pilules, des ampoules et analogues. Ia dose orale ordinaire est 1- 200 mg quotidiennement. Des exemples de réalisation pratiques et préférés de la présente invention sont illustrés par les exemples suivants qui ne sont donnés qu1à titre d'illustration et non p:-s de limita- tion. EXEMPLE 1 Un mélange de 53 g de m-fluoroph6nol, de 132 g de chlorüre de #-chlorobutyryle et de 270 g d'éthérate de trifluorure de bore a été chauffé au reflux pendant 5 heures et demie. te mélan- ge résultant a été déversé dans de l'eau et de la glace et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait aété lavé sucessivement avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse satvrée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous pression réduite. L'huile résiduelle a été distillée pour fournir de la #-chloro-2-hydroxy-4-fluoro- butyrophénone, p.e. 128-131 C/1,1 mm Hg. EXEMPLE 2 Un mélange de 10 g de t #-chloro-2-hydroxy-4-fluorobuty- roph6none, de 6,6 g de 4-(2-céto-1-benzimidazolinyl)pipérdine, de 2,6 g de bicarbonate de sodium, de 0,05 g d'iodure de potassium, et de 300 ml de toluène a été chauffé au reflux pendant 27 heures. le mélange résultant a été déversé dans de l'eau et de la glace et extrait au chloroforme. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium., séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous pression réduite. L'huile visqueuse ré- siduelle a été chromatographiée .sur du gel de silice (dimension passantàtravers un tamis dont l'ouverture de mailles est (le 0,149- 0,074 mm, soit 10O à 200 mesh) avec de l'acétate d'éthyle comme agent d'élution pour doner la #-[4-(2-céto-1-benzimidazolinyl)pipéri- din-1-yl]-&alpha;-hydroxy-4-fluorobutyrophénone, p.f. 175 - 181 C. EXEMPLE 3 Un mélange de 18,75 g de % -chloro-2-hydroxy-4-fluoro- butyrophénone, de 5,25 g de bicarbonate de sodium, de 15 g de 1-phé- nyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-4-one, de 0,02 g d'iodure de potassium et de 2 litres de toluène a été chauffé au reflux pendant 80 heures. le mélange résultant a été déversé dans de l'eau et de la glace et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous pression réduite. Le solide résiduel a été lavé à l'éther diéthylique pour donner la oxo-1-phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5]décan-8-yl)-2-hydroxy-4-fluoro butyrophénone, p.f. 215-2200C. EXEMPLE 4 De la même manière que dans les exemples 2 et 3, les com- posés suivants ont été obtenus le chlorhydrate de # -[4-(3-trifluorométhylphényl)-4-hy aroxypipéridino]-2-hydroxy-4-f luorobutyYrophénone, p.f. 218 - 221 C; le chlorhydrate de # -[4-(3-trifluorométhyl-4-chlorophényl)-4-hydroxypipéridino]-2-hydroxy-4-fluorobutyroph6none, p.f. 210 - 211 C; le chlorhydrate de # -[4-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxypi péridino]-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone, p.f. 202-210 C. la présente invention n' est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits,elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaitront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Composé, caractérisé en ce qu'il a la formule ou z est un groupe ayant l'une ou l'autre des formules : [où R1 est un groupe benzyle, un groupe 2,4-dichlorobenzyle, un groupe 4-chlorobenzyle, un groupe 3,4-dichlorobenzyle, un groupe 3-trifluorométhylphényle, un groupe 3-trifluorométhyl-4-chlorophé- nyle ou un groupe 3,4-dichlorophenylej; (ou R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluoromethyle, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur]; [où R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inf6rieur];; [où R11 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis dans le groupe se composant d'halogène, de groupe alkyle inférieur; de groupe alcoxy inférieur et de groupe trifluorométhyle, Y est un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe carbonyle ou un groupe ayant l'une ou l'autre des formules (ou R12 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis dans le groupe se composant d'halogène, de groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur et trifluorométhyle) et m est un nombre entier de 1 à ; et un sel d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptable. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est celui ayant la formule suivante ou R1 est tel que défini dans la revendication 1. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est le groupe ayant la formule suivante ou Ri et RX sont chacun tels que définis dans la revendication 1. 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est le groupe ayant la formule où Y, Rll et m sont chacun tels que définis dans la revendication 1. 5 - A titre de produits industriels nouveaux a. la &gamma;-[4-(3-trifluorométhylphényl]-4-hydroxypipéri- dinol-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone, et son sel d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptable b. la y--[4- (3-trifluorométhyl-4-chlorophényl) -4-hydro- xypipéridino 0-2-hydroxy-4-fluorobutyrophénone, et son sel d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptable. 6 - Procédé de production de composés de butyrophénone ayant la formule où Z est tel que défini dans la revendication 1, et de leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule où A est un atome d'halogène et -C=W est un groupe carbonyle ou un groupe carbonyle protégé, avec un composé ayant la formule H-Z où Z est tel que défini dans la revendication 1, pour donner un composé ayant la formule où W et Z sont chacun tels que définis ci-dessus, éventuellement suivi de l'hydrolyse du dernier composé. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que Z est le groupe ayant la formule où R1 est tel que défini selon la revendication 1. 8 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de départ est celui préparé par réaction de m-fluorophénone avec un composé ayant la formule A-CH2CH2CH2-CO-B où A est tel que défini dans la revendication 6 et B est un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle, pour donner un composé ayant la formule où A est tel que défini ci-dessus, éventuellement suivi de la protection du groupe carbonyle du dernier composé. 9 - Composition pharmaceutique, notamment à action d'activité de dépression du système nerveux central, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d1 au moins un des composés selon la revendication 1 et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 10 - Utilisation des composés selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'on les emploie comme agents psychotropes. 11 - Procédé de traitement d'un malade souffrant d'hypertension ou de maladie mentale, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer un composé selon la revendication 1.