Brevet FR2329286A1 — publié le 19770527

La présente invention concerne de nouvelles acyl-l (chloro-8 dihydro-10,11 Il dibenzo[b,f] f [oxazépine-1,4]carbonyl-10)-2 hydrazines correspondant à la formule générale suivante où R représente un radical alcényle comportant 2 a 6 atomes de carbonate, phénylalcényle dont la portion alcényle comporte 2 à 6 atomes de carbone ou (cycloalkyl)alkyle dont la portion cycloalkyle comporte 5 a 7 atomes de carbone et la portion alkyle comporte 1 a 6 atomes de carbone. on peut citer compte exemples de radicaux alcényles figurant dans la formule ci-dessus, les radicaux vinyle, propène-l yle, butêne-l yle, pentène-l yle, hexène-l yle et les isomères correspondants. On peut citer comme exemples de radicaux alkyles présents dans la formule ci-dessus, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle et les isomères ramifiés correspondants. On peut citer comme exemples de radicaux cycloalkyles présents dans la formule ci-dessus les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle. Le procédé préféré de préparation des composés de llin- vention consiste å acyler le chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo[b,f] Loxazé- pine-1,43 carbohydrazide-l0 avec l'agent d'acylation approprié (on préfère les chlorures et les anhydrides d'acides carboxyliques) en présence d'une base minérale telle que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine dans un solvant approprié tel qu'un mélange de benzène et de chlorure de méthylène, l'acétonitrile ou le benzène. De façon typique, on laisse réagir le chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo[b,f] oxezépine-1,4lcarbohydrazide-l0 avec le chlorure de cinnamoyle en présence de triéthylamine et de benzene en obtenant la cinnamoyl-l (chlo ro-8 dihydro-10,11 Il dibenzoLb > f] oxazépine-1,4]carbonyl-10)-2 hydrazine. Sinon, on peut préparer les composés de l'invention en traitant le chlorure de chloro-8 dihydro-l0,11 dibenzorb,fl [oxazé pine-1,4]carbonyle-10 dans un milieu basique avec l'acylhydrazide approprié. Ce procédé est particulièrement pratique lorsque les chlorures d'acides carboxyliques sont difficiles a préparer. Les composés de l'invention sont utiles en raison de leurs propriétés pharmacologiques. Ils possèdent une activité anti-inflammatoire locale et une activité d'antagonisme vis-b-vis des prostaglandines et de lthydroxy-5 tryptamine. Ils ont également des effets sur le système nerveux central et en particulier ils ont une activité anticonvulsivante. L'activité d'antagonisme vis-à-vis des prostaglandines et de l'hydroxy-5 tryptamine peut être mise en évidence par le mode opératoire suivant qui est pratiquement celui décrit par J.H. Sanner, Arch. int. Pharmacodyn., 180 tel), 46 (1969). On sacrifie des cobayes femelles albinos pesant 200 à 500 g par rupture des vertèbres cervicales et on prélève rapidement l'iléon qu'on place dans une solution de Tyrode modifiée renfermant la moitié de la quantité habituelle d'ions magnésium. On découpe des segments d'iléon longs d'environ 2 cm et on les monte dans une cuve de 2 ou 4 ml renfermant la solution de Tyrode modifiée. On maintient la solution 37"C et on fait barboter un mélange gazeux å 95 7. d'oxygène et 5 7. de dioxyde de carbone.On met en évidence les contractions avec un enregistreur isotonique. tors des essais préliminaires, on obtient des contractions sousmaximales pratiquement égales en ajustant les doses de prostaglandine E2 (PCE2) et d'hydroxy-5 tryptamine ajoutées au bain. On obtient deux contractions témoins a 3,5 mn d'intervalle. On remplace ensuite la solution de Tyrode modifiée d'origine par une solution ou suspension du compose étudié. On maintient la suspens ion étudiée en contact constant avec le tissu pendant le reste de I'expérlence, sauf pendant les brèves périodes où lton vide le bain pour rincer avec de la suspension étudiée fratche. On laisse se produire trois contractions supplémentaires pour chaque antagoniste en présence du composé étudié, sans interrompre la séquence. On compare les deux dernières réponses obtenues avec le produit étudié aux deux réponses témoins.On n'utilise pas les premières réponses obtenues avec le composé étudié qu'on provoque uniquement pour maintenir la séquence temporelle des injections pendant la période où on laisse le tissu s'équilibrer avec l'an- agoniste On considère qu'un composé est actif si la moyenne des con tractions produites par l'un quelconque des agents spasmogènes est réduite de 75 7. ou plus par le composé antoganiste étudié. On met en évidence les propriétés anti-inflammatoires des composés de l'invention par leur activité dans un test qui est une modification de celui décrit par Tonelli et coll, dans Endocrinology, 77. 625 (1965) et qui est le suivant On applique localement l'oreille droite de tous les 3 rats d'un groupe de 8 a 10, 0,1 cm d'un véhicule inflammatoire constitué de 4 parties de pyridine, 1 partie d'eau distillée, 5 parties d'éther éthylique et 10 parties d'huile de croton å 2 % en volume dans l'éther, en laissant l'oreille contralatérale non traitée comme témoin. Pour déterminer l'activité du composé étudié, on traite un groupe semblable d'animaux avec le même volume de véhicule inflammatoire renfermant 400 > ig du composé.De plus, on traite de façon semblable un troisième groupe d'animaux avec le moeme volume de véhicule inflammatoire renfermant 80 d'un agent anti-infiamtoire local standard (hydrocortisone). Six heures après le traitement, on anesthésie légèrement les animaux a l'éther et on préleve les deux oreilles en les découpant aux ciseaux, en suivant comme ligne de démarcation les structures anatomiques des oreilles. On pèse séparément les oreilles et on compare le pourcentage d'accroissement du poids de chaque oreille inflammée par rapport a l'oreille contralatérale non traitée. On compare statistiquement en utilisant l'analyse des sommes classées par rangées de Wilcoxon le pourcentage d'accroissement du poids des oreilles du groupe traité avec le composé étudié par rapport au pourcentage d'accroissement du poids des oreilles du groupe témoin ayant reçu le véhicule inflammatoire seul. L'activité anticonvulsivante des composés de l'-intention ressort des résultats obtenus selon une technique standard dérivant de celle décrite par E.A. Swinyard et coll, dans J. Pharmacol. and Exp. Therapeutics, 106, 319 (1952). Selon cette technique, on administre par voie intragastrique un composé a étudier a des souris miles HAM/ICR, pesant chacune 20 å 30 g. Une demi-heure après l'administration du composé étudié, on applique a chaque souris un courant de 50 milliampères par l'intermediaire d'électrodes cornéennes. Ce courant suffit a provoquer une crise tonique en extension de 100 7 des souris témoins. On considère qu'un composé est actif pour une dose donnée si 20 % ou plus des souris traitées ne présentent pas la composante d'extension tonique de la patte arrière de la crise. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris A la lecture de la description qui va suivre de quelques exemples non limitatifs dans lesquels les quantités sont exprimées en poids, sauf s'il est précisé qu'elles sont exprimées en volume, la relation entre les parties en poids et les parties en volume étant la mme que celle existant entre les grammes et les millilitres. Exemple 1 A une solution renfermant 1,45 partie de chloro-8 dihydro-l0,11 dibOnzObjf] [oxazepine-1,4]carbohydrazide-10 dissoute dans 50 parties en volume de benzène, on ajoute successivement 0,7 partie en volume de triéthylamine et 0,81 partie de chlorure de cinnamoyle. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant environ 48 heures, puis on le lave successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse diluée dlhydroxyde de sodium; de liteau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.On sèche sur sulfate de sodium anhydre puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite en obtenant un résidu qu'on purifie par adsorption sur une colonne chromatographique garnie d'acide silicique en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle et de benzène. L'éluat obtenu avec de l'acétate éthyle à 10 % dans le benzène fournit, après élimination des solvants, la cinnamoyl-l (chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo[b, fl Coxazep ine-1,43carbonyl-l0) -2 hydrazine fondant à environ 108-lll"C. Exemple 2 On reprend mode opératoire de l'exemple 1 ci-dessus en utilisant une quantité équivalente de chlorure de crotonoyle, en obtenant, après chromatographie sur une colonne d'acide silicique comme décrit, la crotonoyl-l (chloro-8 dihydro-10,11 ll dibenzo[b,f] f] Loxazépine-l,4]carbonyl-lO)-2 hydrazine fondant a environ 105-1100C. On sèche ce produit sous vide à environ 100-105 C en obtenant le produit pur fondant à environ 178-182 C. Exemple 3 A une solution renfermant 2,9 parties de chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo(b > f] Cmazépine-1,4lcarbohydrazide-l0, 50 parties en volume d'acétonitrile et un excès de carbonate de potassium aqueux, on ajoute 1,6 partie de chlorure de cyclopentyl-3 propionyle et on agite le mélange réactionnel obtenu au voisinage de la température ordinaire pendant environ 2 jours. On chasse le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluants des solutions d'acétate d'éthyle et de benzène.L'éluat obtenu avec l'acétate éthyle a 5 7. dans le benzène fournit, après élimination des solvants, la (cyclopentyl-3 propionyl)-l (chloro-8 dihydro-10,11 dibenzokb,fJ [oxazépine-1,4]carbonyl-10)-2 hydrazine fondant- environ 149-151 C. Exemple 4 A une solution renfermant 2,9 parties de chloro-8 dihy dro-10,11 dibenzoLb f] [oxazépine-1,4]carbohydrazide-10, 50 parties en volume d'acétonitrile et un excès de carbonate de potassium aqueux, on ajoute 1,6 partie de chlorure de cyclohexyl-3 propionyle et on agite le mélange réactionnel obtenu a la température ordinaire pendant environ 2 jours. On chasse le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluants des solutions d'acétate d'éthyle et de benzène.L'éluat dans I'acétate d'éthyle à 5 % dans le benzène fournit, après élimination du solvant, la (cyclohexyl-3 propionyl)-l (chloro-8 dihydro-lO,lI Il dibenzo[b,] [oxazé- pine-1,4lcarbonyl-l0)-2 hydrazine fondant S environ 156-1580C. Exemple 5 On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 en utilisant une quantité équivalente de chlorure de butène-3 oyle, en obtenant la (butène-3 oyl)-l (chloro-8 dihydro-10,11 dibenzotb,f] Loxazépine-l > 4]car- bonyl-10)-2 hydrazine. Exemple 6 On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 en utilisant une quantité équivalente de chlorure de méthyl-4 pentène-2 oyle en obtenant la (méthyl-4 pentène-2 oyl)-l (chloro-8 dihydro-10,11 dibenzoEb,f] [oxazé- pine-1,4]carbonyl-10)-2 hydrazine. Exemple 7 On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 en utilisant une quantité équivalente de chlorure de phenyl-5 pentène-2 oyle en obtenant la (phényl-5 pentène-2 oyl)-l (chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo[b,f] [oxazépine-1,4]carbonyl-10)-2 hydrazine. Exemple 8 On reprend le mode opératoire de l'exemple 4, en utilisant une quantité équivalente de chlorure de cyclohexylacétyle, en obtenant la (cyclohexylacétyl)-l (chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo[b,f] ép [oxazépine-1,4] carbonyl-lO) -2 hydrazine. Exemple 9 On reprend le mode opératoire de l'exemple 3, en utilisant une quantité équivalente de chlorure de cyclohexyl-4 butyryle en obtenant la (cyclohexyl-4 butyryl)-l (chloro-8 dihydro-10,11 dibenzoEb,i] [oxazépine-1,4]carbonyl-10)-2 hydrazine. mle 10 A une solution contenant 5 parties de chlorure de chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo[b,- [oxazépine-1,4]carbonyle-10 dans 60 parties en volume d'acétonitrile, on ajoute successivement 1,68 partie de cinnamoylhydrazide et un excès de bicarbonate de sodium. On agite le mélange réactionnel a la température ordinaire pendant environ 24 heures, puis on le dilue par le benzène et on l'agite encore pendant environ 30 mn.On chasse le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle à 5 % dans le benzène, en obenant la cinna moyl-l (chloro-8 dihydro-l0,11 dibenzo[b,f] [oxazépine-1,4]carbonyl-10)-2 hydrazine fondant å environ 108-111 C. Ce produit est identique a celui obtenu dans l'exemple 1. En reprenant le mode opératoire décrit ci-dessus et en utilisant l'acylhydrazide approprié, on obtient les composés suivants crotonoyl-l (chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo[b, f] [oxazépine-1,4]carbo- nyl-10)-2 hydrazine, qui est identique au produit obtenu dans ltexemple 2 cyclohexylacétyl-l (chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo[b, f] [oxazépine-1,4] carbonyl-10)-2 hydrazine ; et (cyclohexyl-3 propiony)-l (chloro-8 dihydro-10,11 dibenzoEb,f] [oxazepine-1,4]carbonyl-10)-2 hydrazine, qui est identique au produit obtenu dans l'exemple 4. Exemple 11: Cet exemple illustre des compositions pharmaceutiques renfermant les composés de l'invention et convenant & l'administration orale. DtautreA formes pharmaceutiques convenant a l'administration orale de ces composés sont des pastilles, dragées, pilules, poudres, solutions, suspensions, sirops et émulsions. Comprimés Ingrédients Quantité/comErimé Un composé de formule (I) 100 mg Lactose 310 mg Amidon de mats 110 mg Polyv inylpyrrolidone 17 mg Huile de ricin hydrogénée 6 mg. On dissout l'ingrédient actif dans un mélange de propanol-2 et d'eau et on l'ajoute au lactose. On sèche le mélange a l'air puis on le fait passer au tamis de 0,42 lia d'ouverture de maille. On ajoute l'amidon de mats et la polyvinylpyrrolidone, on mélange soigneusement les ingrédients et on fait passer le mélange au tamis de 0,42 mm d'ouverture de maille. On granule le mélange avec du propanol-2, on Létale sur des plateaux et on sèche å 490C pendant 16 heures. On tamise le produit granulé séché, on mélange soigneusement les granules avec l'huile de ricin hydrogénée et on façonne le mélange en comprimés. Capsules : Ingrédients Quantité/capsule ~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~ ~~~~ Un composé de formule (I) 100 mg Amidon de mats 160 mg Lactose 160 mg Talc 12 mg. On mélange soigneusement l'ingrédient actif à l'amidon de mats et au lactose, on fait passer au tamis-de 0,42 lia d'ouverture de maille et on mélange 9 nouveau. On ajoute du talc, on mélange soigneusement, puis on remplit des capsules de gélatine dure appropriées 9 la main ou a la machine avec une charge de 432 mg par capsule. D'autres supports convenant en pharmacie utiles pour réaliser des compositions du type précédemment décrit sont par exemple des sucres tels que le saccharose, le mannitol et le sorbitol ; des amidons tels que le tapioca et l'amidon de pomme de terre ; des dérivés de cellulose tels que la carboxyméthylcellulose sodique, l'éthylcellulose et la méthylcellulose ; la gélatine ; des phosphates de calcium tels que le phosphate dicalcique et le phosphate tricalcique ; le sulfate de sodium ; le sulfate de calcium ; l'alcool polyvinylique ; l'acide stéarique ; des stéarates de métaux alcalino-terreux tels que le stéarate de magnésium ; des huiles végétales d'acide stéarique telles que l'huile d'arachide, l'huile de coton, l'huile de sésame, l'huile d'olive et l'huile de mats ; des agents tensioactifs non ioniques, cationiques et anioniques ; des polymeres d'éthyle lèneglycol ; une ss-cyclodextrine ; des alcools gras ; et des constituants solides de céréales hydrolysées ; ainsi que d'autres charges, liants, dXsin- tégrants et lubrifiants non toxiques et compatibles couramment utilisés dans les compositions pharmaceutiques. Dans les compositions du type précédemment décrit les nouveaux composés de formule (I) sont présents en une quantité appropriée a l'obtention de l'effet désirE. Bien qu'une dose unitaire de 100 mg convienne souvent, on peut incorporer si on le désire a chaque forme d'administration unitaire, > des quantités considérablement plus importantes ou plus faibles d'ingrédients actifs. La posologie journalière de ces composés dépend de divers facteurs tels que le composé particulier utilisé, la raison de l'administration et la sensibilité individuelle du patient. Des doses typiques d'administration comme agent anticonvulsivant varient entre environ 100 et 600 mg par jour, par voie orale. Les composés de l'invention ont de nombreuses applications thérapeutiques. On peut les utiliser comme agents anticonvulsivants, en particulier pour le traitement de l'épilepsie essentielle (haut mal). Bien entendu, diverses modifications peuvent etre apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'etre décrits uniquement a titre d'exemples non limitatifs, sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il a pour formule générale où R représente un radical alcényle comportant 2 å 6 atomes de carbone, phénylalcényle dont la portion alcényle comporte 2 à 6 atomes de carbone, ou (cycloalkyl)alkyle dont la portion cycloalkyle comporte 5 a 7 atomes de carbone et la portion alkyle comporte 1 a 6 atomes de carbone. 2. Nouveau composé,caractérisé en ce qu'il consiste en la cinnamoyl-l (chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo[b,fl [oxazépine-1,4]carbonyl-10)-2 hydrazine. 3. Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il consiste en la crotonoyl-l (chloro-8 dihydro-lO,ll dibenzo[b, f3 Coxazépine-1,43carbonyl-10)-2 hydrazine. 4. Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il consiste en la (cyclopentyl-3 propionyl)-l (chloro-8 dihydro-lO,ll dibenzo[b,f] [oxazépine- 1, 4jcarbonyl-1O)-2 hydrazine. 5. Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il consiste en la (cyclokexyl-3 propionyl)-1 (chloro-8 dihydro-lO,l1 dibenzo[b,f] [oxazépine-I,43- carbonyl-lo) -2 hydrazine. 6. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste a faire réagir le chloro-8 dihydro-l0,11 dibenzo[b,f] [oxazépinel-1,4]carbohydrazide-10 avec l'agent d'acylation approprié dans un milieu basique. 7. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qutil consiste a faire réagir le chlorure de chloro-8 dihydro-10,11 dibenzoLb,f3 [oxazépine-l,43carbonyle-l0 avec l'acyl- hydrazide approprié dans un milieu basique. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on prépare la cinnamoyl-l (chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo[b,f3 [oxazépine- 1,4]carbonyl-10)-2 hydrazine en faisant réagir le chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo[b,f] [oxazépine-1,4]carbohydrazide-10 avec le chlorure de cínnamoyle; en présence de benzène et de triéthylamine. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on prépare la crotonoyl-l (chloro-8 dihydro-l0,11 dibenzoLb,fJ [oxazépine- 1,4carbony-10)-2 hydrazine en faisant réagir le chloro-8 dihydro-10,11 dibenzoLb,f J oxazépine-1,4lçarbohydrazide-l0 avec le chlorure de crotonoyle, en présence de benzène et de triéthylamine. 10. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'cn prépare la (cyclopentyl-3 propionyl)-l (chloro-8 dihydro-10,ll dibenzoLb,fl [oxazépine-1,4]carbonyl-10)-2 hydrazine en faisant réagir le chloro-8 dihydro-10, 1 dibenzo[b,f] [oxazépine-1,4]carbohydrazide-10 avec le chlorure de cyclopentyl-3 propionyle, en présence d'acétonitrile et de carbonate de potassium 11.Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu on prépare la (cyclohexyl-3 propionyl)-l (chloro-8 dihydro-l0,11 dibenzo[b,f] [oxazépine-l,4jcarbonyl-10)-2 hydrazine en faisant réagir le chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo[b,f] oxazépFne-1,4lcarbohydrazide-l0 avec le chlorure de cyclohexyl-3 propionyle, en présence d'acétonitrile et de carbonate de potassium. 12. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on prépare la cinnamoyl-l (chloro-8 dihydro-l0,11 dibenzolb,f3 [oxazépine l,43carbonyl-10)-2 hydrazine en faisant réagir le chlorure de chloro-8 dihydro-10,11 dibenzoLb,fJ [oxazépine-1,43carbonyle-lO avec le cinnamoylhydrazide, en présence d'acétonitrile et de bicarbonate de sodium. 13. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on prépare la erotonoyl-l (chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo[b,f] [oxazépine 1,4Jcarbonyl-10)-2 hydrazine en faisant réagir le chlorure de chloro-8 dihydro-lO,ll dibenzo[b,f] [oazépine-l,43carbonyle-l0 avec le crotonoylhydrazine, Cn présence d'acétonitrile et de bicarbonete de sodium. 14. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on prépare la tceclohexyl-3 propionyl)-l (chloro-8 dihydro-10,11 dibenzoLb,fi [oxazépine-I,43carbonyî-10)-2 hydrazine en faisant réagir le chlorure de chloro-8 dihydro-lO,ll dibenzo[b,f] Loxazépine-l,43carbonyle-10 avec le cyclohexyl-3 propionylhydrazide, en présence d'acétonitrile et de bicarbonate de sodium. 15. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antiinflammatoires locaux, antagonistes des prostaglandines et de l'hydroxy-5 triptamine et anticonvulsivants, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une quelconque des revendications l à 5. 16. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce quelles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 15. 17. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication lE, caractérisées en ce qu'elles conviennent a l'administration orale,