Brevet FR2349588A1 — publié le 19771125

La structure chimique commune à de nombreux produits psychopharmaceutiques est un système tricyclique de formule générale dans laquelle A et C désignent le plus souvent un phényle, B un cycle hétérocyclique à 7 maillons et R un atone d'hydrogène ou des substituants tels qu'un atone de chlore, un groupe nitro ou trifluo roiéthyle. Les préparations dans lesquelles le cycle C est également un hétérocycle, sont moins connues. L'invention concerne de nouvelles imidazo[5,1-C](1,4)-ben- zoxazépines répondant à la formule dans laquelle X désigne l'hydrogène, un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe nitro, un groupe alcoyle ou alcoxy en C1 à C4 ou un groupe trifluorométhyle, R1 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C4, R2 désigne un atome d'hydrogène, un groupe mercapto, un groupe alcoylthio, alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle en C1 à C6, un groupe hydroxy-alcoylthio, hydroxyalcoylsulfinyle ou hydroxy alcoylsulfonyle en C1 à C4, ou un groupe répondant à la formu- le générale dans laquelle m désigne les nombres 0,1 ou 2 et n les nombres 2 ou 3 et dans laquelle R4 et R5, qui peuvent etre identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C4, deux radicaux alcoyles pouvant aussi représenter avec l'atome d'azote un cycle saturé à 5 ou 6 maillons, qui peut le cas échéant contenir un autre atome d'azote ou un atome d'oxygène, et R désigne un atome d'hydrogène. un groupe alcovle en C à C ou un groupe répondant à la formule générale 1 4 dans laquelle n, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus. L'invention concerne en outre des sels physiologiquement acceptables de ces composés. Par ailleurs, l'invention vise un procédé de préparation des composés de formule I. Par exemple, les composés de l'invention peuvent être préparés. A) en oxydant un composé répondant Â la formule dans laquelle X, R1 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, par un oxydant approprié tel que l'acide nitrique contenant un peu d'un nitrite alcalin, le brome, le chlore, les N-chloro- ou N-bromo-succinimides ou l'ion permanganate, ce qui conduit à un composé de formule I dans lequel R2 désigne un atome d'hydrogène; B) en alcoylant un composé de formule II avec un réactif per mettant l'alcoylation sur l'atome de soufre, tel qu'un sulfate de dialcoyle ou un halogénure d'alcoyle, ce qui conduit à un com posé de formule I dans lequel R2 est un groupe alcoylthio en C1 & C6, hydroxyalcoylthio en C1 à C4, ou un groupe répondant à la formule dans laquelle n, R4 et R5 ont les significations indiquées ci dessus;; C) en nitrant un composé répondant à la formule I, dans la quelle X désigne un atome d'hydrogène et R2 a la signification ci-dessus, avec un réactif capable de nitrer des composés orga niques, tel que l'acide nitrique concentré ou des mélanges d'a cides sulfurique et nitrique concentrés, ou l'acide trifluoro méthanesulfonique, ce qui conduit à un composé de formule I, dans laquelle X désigne un groupe nitro, ou à un composé dans lequel R2 désigne un atome dthydrogène, si on nitre un composé dans lequel R2 désigne un groupe mercapto.Les isomères de po sition se formant éventuellement lors de la nitration peuvent par exemple être séparés par cristallisation fractionnés ou par des procédés chromatographiques, D) en réduisant un composé répondant & la formule dans laquelle X, R1, R3 et m ont les significations indiquées ci-dessus et Y désigne un groupe oxoalcoyle en C1 à C4, avec un réactif permettant la réduction d'un composé carbonylé, com- me de l'hydrogène activé catalytiquement ou un hydrure métal lique complexe, pour donner un composé de formule I dans laquelle h designe un groupe hydroxyalcoylthiorhydroxyalcoylsulfinyle ou hydroxy alcoylsulfonyle en C1 à C4, ce qui, si l'on conduit la réaction de façon appropriée, permet de réduire en même temps un sulfo xyde (formule III, m = 1), en un composé de formule I, dans la quelle R2 désigne un groupe hydroxyalcoylthio en C1 à C4; E) en oxydant un composé de formule I, dans laquelle R2 dési gne un groupe alcoylthio en C1 à C6, hydroxyalcoylthio en C1 à C4 ou un groupe répondant à la formule dans laquelle n, R4 et R ont les significations indiquées cidessus, avec un oxydant permettant la préparation d'un sulfoxyde, par exemple le peroxyde d'hydrogène ou un peracide comme l'acide m-chloroperbenzoque ou l'acide persulfurique ou leurs sels, pour donner un composé de formule I, dans laquelle R2 désigne un groupe alcoylsulfinyle en C1 à C6, hydroxyalcoylsulfinyle en C1 à C4 ou un groupe de formule dans laquelle n, R4 et R5 ont les significations indiquées ci dessus. La réaction doit être conduite, par un choix approprié de la température et des rapports stoechiométriques, de façon & BR éviter autant que possible la formation d'un sulfone. F) en oxydant un composé de formule I, dans laquelle R2 dési gne un groupe alcoylthio ou alcoylsulfinyle en C1 à C6, hydro xyalcoylthio ou hydroxyalcoylsulfinyle en C1 à C4 ou un groupe de formule dans laquelle n, R4 et R5 ont les significations indiquées cidessus, avec un oxydant permettant de former une sulfone, par exemple le peroxyde d'hydrogéne ou un peracide comme l'acide m-chloroperbenzorque ou l'acide persulfurique ou leurs sels, en un composé de formule I, dans laquelle R2 désigne un groupe alcoylsulfonyle en C1 à C6, un groupe hydroxyalcoylsulfonyle en C1 à C4 ou un groupe de formule dans laquelle n, R4 et R5 ont les significations indiquées ci dessus. La réaction doit le cas échéant être conduite, par un choix approprié de la température et des rapports stoechiolPétriqnes, de telle sorte que l'oxydation ne s'arrête pas au stade du sul foxyde; G) en réduisant un composé de formule I, dans laquelle R2 dé signe un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle en C1 à C6, un groupe hydroxyalcoylsulfinyle ou hydroxyalcoylsulfonyle en C1 à C4 ou un groupe de formule dans lesquelles n, R4 et R5 ont les significations indiquées cidessus, avec un réactif permettant la réduction d'un sulfoxyde ou d'une sulfone, tel qu'un hydrure métallique complexe, comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, des métaux non nobles comme le sodium ou le zinc, etc..., pour donner un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe thioalcoyle en C1 à C6, hydroxyalcoylthio en C1 à C4, ou un groupe de formule dans laquelle n, R4 et R5 ont les significations indiquée ci dessus; ou en H) éliminant le radical soufré R2 d'un composé de formule I, dans laquelle R2 désigne un groupe mercaptoalcoylthio, alcoyl sulfinyle, alcoylsulfonyle, arylthio, arylsulfinyle ou aryl sulfonyle, avec un élément ou un composé pouvant former un un sulfure peu soluble, comme le nickel, l'oxyde de plomb (II), l'oxyde de mercure (II), le chlorure mercure (I) ou (II), ou avec le système triphénylphosphine/tétrachlorométhane dans le chlorure de méthylène, de façon à former un composé de formule I dans lequel R2 désigne un atome d'hydrogene. Les produits de départ pour les réactions décrites dans les procédés a à h peuvent se préparer à partir d'esters o-fluorobenzylimidazole-5-carboxyliques de formule dans laquelle X et R1 ont les significations indiquées ci-dessus, R6 désigne un groupe alcoyle en C1 à C4, qui peuvent être obtenus de leur côté d'une manière comme suivant le schéma ciaprès (voir suites de réactions analogues entre autres dans R.G.Jones, J. Amer.Chem. Soc. 71, 644 (1949). J. Med. Chem. 8,. 220 (1965) et les brevets des E.U.A N s 2 541 924, 3 354 173 et 3 547 942) A partir des composés de formule IV, on peut préparer les imidazo,l-cJ(l,4)benzoxazépines de formule I, eg I) réduisant la fonction ester, de préférence avec un hydrure métallique complexe tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium d'une manière connue pour donner un alcool primaire de formule Va et en faisant réagir celui-ci dans un stade réactionnel ul térieur avec un hydrure alcalin ou alcalino-terreux, de préfé rence l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le diméthyl formamide, à des températures comprises entre -500 et le point d'ébullition du solvant, de préférence entre 0 et 500, ce qui conduit à un composé de formule Ia dans laquelle R2 désigne un groupe mercapto et R3 un atome d'hydrogène. Le cas échéant, on peut obtenir à partir de celui-ci d'autres composés de formule I, en effectuant ensuite des stades réactionnels suivant les procédés A, B ou C. K) en faisant réagir d'une manière connue avec un réactif or ganométallique, de préférence un réactif de Grignard de formule R3MgX, dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus, mais n'est cependant pas l'hydrogène, et X peut être le chlore ou le brome, pour donner un alcool tertiaire de formule Vb, et en cyclisant celui-ci dans un stade réactionnel ultérieur d'une manière analogue au procédé I, ce qui fournit un composé de for mule Ib dans laquelle R2 est un groupe mercapto et R3 présente la signification indiquée ci-dessus, mais n'est pas l'hydrogène. Le cas échéant, on peut obtenir à partir de celui-ci d'autres composés de formule I en effectuant ensuite des stades réac tionnels suivant les procédés~A, B ou C. L) en oxydant la fonction mercapto d'une manière analogue au procédé A, ce qui donne des esters de formule VI. Ceux-ci peu vent être mis à réagir d'une façon analogue aux procédés I ou K pour donner des alcools de formule Vc, puis être cyclisés en composés de formule Ic. Le cas échéant, on peut obtenir & BR partir de ceux-ci d'autres composés de formule I, en effectuant ensuite des stades réactionnels suivant le procédé C; ou M) en alcoylant la fonction mercapto d'une manière analogue au procédé B, ce qui conne des esters de formule VII dans la quelle R2 désigne un groupe alcoylthio en C1 à C6, un groupe hydroxyalcoylthio en C1 à C4 ou un groupe de formule générale où n, R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus.Le cas échéant, on peut préparer à partir de ces esters d'autres esters de formule VII en effectuant une oxydation en sulfoxydes ou sulfones, comme aux procédés E ou F R2 désigne dans ce cas un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle en C1 à C6, un groupe hydroxyalcoylsulfinyle ou hydroxyalcoylsulfonyle en C1 à C4 ou un groupe répondant aux formules dans lesquelles n, R4 et R ont les significations indiquées ci-dessus. Les esters de formule VII peuvent être transformés, d'une manière analogue aux procédés I ou K, en alcools de for mule Vd, puis être cyclisés en composés de formule Id. Le cas échéant, on peut préparer à partir de ceux-ci d'autres compo sés de formule I en effectuant ensuite des stades réactionnels suivant les procédés C, E et F. Les suites de réactions décrites par les procédés I à M sont représentées schématiquement ci-après On préfère des composés de formule I dans lesquels X désigne un atome d'hydrogène ou de chlore Rî un atome d'hydrogène R2 un atome d'hydrogène, un groupe mercapto, alcoylthio, alcoyle sulfinyle ou alcoylsulfonyle en C1 à C6, un groupehydroxyal- coylthio en C1 à C4 ou un groupe de formule générale .dans laquelle R4 et R5 désignent un groupe alcoyle en C1 à C4, deux radicaux alcoyles pouvant également représenter avec l'a tome d'azote un cycle pipéridine, pipérazine ou morpholine, et R3 un atome d'hydrogène. En dehors des composés indiqués dans les exemples, on peut obtenir par les procédés décrits ci-dessus les composés de l'invention suivante l-éthylsulfinyl-4H,lOH-imidazoeS,l-c2(1,4)-benzoxazépine l-(prop-l-yl)thio-4H,lOH-imidazofS,l-cg7(1,4)-benzoxazépine l-(prop-l-yl)sulfinyl-4H,lOH-imidazozS,l-c7tl,4)-benzoxazépine 1-(prop-1-yl)sulfonyl-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 1-(prop-2-yl)sulfinyl-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 1-(prop-2-yl)sulfonyl-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine l-(but-l-yl)thio-4H,lOH-imidazoss ,l-c(1,4)-benzoxazépine l-(but-l-yl)sulfinyl-4H,lOH-imidazoZ c(l,4)-benzoxazQpine l-(but-l-yl)sulfonyl-4H,lOH-imidazoC5,1-cJ(1,4)-benzoxazépine 1-(2-hydroxyméthyl)sulfonyl-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine l-mercapto-4H,lOH-imidazo5,l-c=7(1,4)-benzoxazépine 1-(2-morpholinoéthyl)thio-4H,10H-imidazo[5,1-c](1 8-chloro-4H,lOH-imidazo-ZZ5,1-c7(1,4)-benzoxazipine 8-chloro-1-mercapto-4H,lOH-imidazoS,l-c2(1,4)-benzoxazépine l-éthylthio-8-chloro-4H,lOH-imidazoe5,1-c7(1,4)-benzoxazépine 1-méthylsulfinyl-8-chloro-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 1-méthylsulfonyl-8-chloro-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 7-chloro-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4-benzoxazépine 7-chloro-1-mercapto-4H,lOH-imidazog5,1-c2(1,4)-benzoxazépine l-méthylthio-7-chloro-4H,lOH-imidazog5,1-c7(1,4)-benzoxazépine 1-méthylsulfinyl-7-chloro-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 1-méthylsulfonyl-7-chloro-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine l-éthylthio-7-chloro-4H,lOH-imidazo5,1-ç7(1,4)-benzoxazépine 8-nitro-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 1-méthylthio-8-nitro-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 1-méthylsulfinyl-8-nitro-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 1-méthylsulfonyl-8-nitro-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 1-éthylthio-8-nitro-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzosazépine 7-nitro-4H,lOH-imidazoz5,1-c2(1,4)-benzoxazépine l-méthylthio-7-nitro-4H,lOff-imidazo5,1-c7(1,4)-benzoxazépine 1-méthylsulfinyl-7-nitro-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 1-méthylsulfonyl-7-nitro-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 1-éthylthio-7-nitro-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 8-trifluorométhyl-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 1-méthylthio-8-trifluorométhyl-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxa zépine 7-trifluorométhyl-4H,lOH-imidazoZ5,1-c2(1,4)-benzoxazépine 1-méthylthio-7-trifluorométhyl-4H,10H-imidazo[5,1-c)(1,4)-benzoxa zeplne 10-méthyl-4H,lOH-imidazoS,l-cJ(l,4)-benzoxazépine 10-méthyl-1-méthylthio-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 4,4-diméthyl-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 4,4-diméthyl-1-méthylthio-4H,1Oh-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 4-(3-diméthylamino)propyl-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 4-(3-diméthylamino)propyl-1-méthylthio-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4) benzoxazépine 4-(3-diéthylamino)propyl-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 4-(3-diéthylamino)propyl-1-méthylthio-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4) -benzoxazépine 4-(3-pipéridino)propyl-4H,lCH-imidazoS,l-c2(1,4)-benzoxazépine 4-(3-pipéridino)propyl-1-méthylthio-4H,lCH-imidazot c7(1,4)- benzoxazépine 4-(3-morpholino)propyl-4H,lOH-imidazoz c7(1,4)-benzoxazépine 4-(3-morpholino)propyl-1-méthylthio-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4) benzoxazépine et leurs sels avec des acides physiologiquement acceptables. Les imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépines de 1'invention sont utilisées de préférence sous la forme de bases libres ou de leurs sels avec des acides physiologiquement acceptables. Comme acides qui conviennent pour la formation de sels, on citera par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, et iodhydrique, phosphorique, sulfurique, amidosulfonique, méthylsulfurique, nitrique, formique, acétique, propionique, succinique, tartrique, lactique, malonique, fumarique, citrique, maléique, malique, aurique, benzoSque, salicylique, acéturique, embonique, naphtalène-1,5-disulfonique, ascorbique, hydroxyéthanesulfonique, benzènesulfonique ou encore des polymères contenant des groupes acides. Les imidazo[5,1-c]( 4)-benzoxazépines de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. En particulier, ils provoquent chez diverses espèces animales des effets qui les ca ractérisent comme des produits psychopharmaceutiques ayant une action dépressive sur le système nerveux central et anticonvulsive, pour une toxicité relativement faible. C'est ainsi que la 4H,lOH-imidazoS5,1-c7(1,4)-benzoxazépine, à la dose de 2 mg/kg par voie intra-péritonéale, provoque chez la souris une potentialisation marquée de la narcose à l'hexobarbital, et à la dose de 5 mg/kg par voie intra-péritonéale, un antagonisme contre la contraction électrique pour une DL50 d'environ 500 mg/kg. A titre de comparaison, un anticonvulsivant connu, la diphénylhydantoine, présente une DL50 d'environ 200 mg/kg par voie intrapéritonéale. La l-méthylsulfinyl-4H,lOH-imidazo c7(1,4)-benzoxazé- pine provoque chez la souris à une dose de 3 mg/kg par voie intrapéritonéale un antagonisme contre la contraction électrique pour une DL50 de 400mg/kg. La 1-méthylthio-8-chloro-4H,10H-imidaoz[5,1-c](1,4)-benzoxazépine présente chez la souris, & une dose de 5 à 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, une potentialisation marquée de la narcose à 1'hexobarbital pour une DL50 de plus de 1 000 mg/kg. Les composés de l'invention inhibent l'activait motrice des animaux. Les imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépines de l'invention peuvent être administrées par voie orale ou parentérale pour le traitement de maladies psychiques. Pour l'administration orale, on peut envisager par exemple des comprimés, dragées ou capsules, qui se préparent en utilisant les adjuvants et supports habituels tels que lactose, amidon, gomme adragante, talc, stéarate de magnésium, etc... Comme les nouvelles imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazpéines sont particulierement stables à l'hydrolyse par comparaison avec des composés connus agissant dans un sens analogue, leurs sels hydroso lubles conviennent particulièrement bien pour l'utilisation dans des préparations aqueuses, par exemple dans des solutions injectables pour l'administration sous-cutanée ou intramusculaire. Les composés peuvent être utilisés seuls ou en mélange avec d'autres substances actives. Pour des associations de médicaments, on peut par exemple envisager des substances actives appartenant aux classes pharmacodynamiques suivantes (voir G. Ehrhardt et H.Ruschig: Arzneimittel, Verlag Chemie, Weinheim 2è Ed.1972] Analgésiques, hypnotiques, antiépileptiques, produits psychopharmaceutiques, analeptiques, agents ayant une action sur la circulation, agents spasmolytiques. Relaxants musculaires, médicaments agissant sur le tractus gastro-intestinal, médicaments agissant sur le système respiratoire, vitamines, antiarrhytmiques, hypolipémiants, antiparkinsoniens. Les exempes non limitatifs suivants sont donnés à titre dlillustration de l'invention. Exemple 1 4H,10H-imidaoz[5,1-c](1,4)-benzoxazépine a) On introduit par portions successives 13,3 g de l-(o-fluorobenzyl) -2-mercaptoimidazole-5-carboxylate de méthyle (Pf = 164 - 168 PC) en agitant à 35 C dans un mélange de 16 ml d'acide nitrique à 60 %, 40 ml dteau et 0,12 g de nitrite de sodium, on continue & BR agiter 1 h à 350 et 1 h à la température ambiante, on essore le précipité formé, on le lave & à eau et le fait recristalliser dans l'isopropanol. On obtient 9,7 g de nitrate de l-(o-fluoro benzyl)-imidazole-5-carboxylate de méthyle, Pf = 148 - 153 C. Base libre : Pf = 74 - 78 OC. b) On ajoute goutte à goutte, en agitant et en refroidissant, une solution de 7,0 g de 1-(o-fluorobenzyl)-imidazole-5-carboxylate de méthyle (base libre) dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu, à une suspension de 1,14 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans îoe nil de tétrahydrofuranne, et on continue å agiter 1,5 h b la température ambiante. On décompose le mélange avec 3 ml d'eau en refroidissant, on le dilue avec 20 ml d'éthanol et on essore l'hydroxyde d'aluminium qui précipite. On évapore le fil trat sous vide et on fait recristalliser le résidu dans l'éther de pétrole/isopropanol.On obtient 3,3 g de l-(o-fluorobenzyl) 5-hydroxyméthyl-imidazole sous forme de cristaux blancs, Pf = 133 - 136 OC. c) A une solution de 3,3 g de 1-(o-fluorobenzyl)-5-hydroxyméthyl- imidazole dans 60 ml de diméthylformamide, on ajoute en agitant et en refroidissant 1,2 g d'une dispersion à 55 % d'hydrure de sodium dans de l'huile blanche, on laisse reposer une nuit à la température ambiante, puis on agite encore 2 h à 50 OC. On élimi ne le solvant sous vide poussé à 500, on hydrolyse le résidu sous azote avec un peu d'eau et on extrait 2 fois avec à chaque fois 30 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium et on les fait évaporer. On fait recristalli ser le résidu dans l'éther de pétrole/isopropanol. On obtient 1,4 g de 4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine, Pf = 139 142 OC. Exemple 2 1-méthylthio-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine a) On dissous 80 g de 1-(o-fluorobenzyl)-2-mercapto-imidazole-5- carboxylate de méthyle (Pf = 164 T 168 C) dans 650 ml d'étha nol et on ajoute 85 g d'iodure de méthyle. On fait bouillir le mélange sous reflux pendant 3 heures, puis on l'évapore sous vide et on fait recristalliser le résidu dans de l'isopropanol. On obtient 47 g d'iodhydrate- de l-(o-fîuorobenzyl)-2-méthylthio- imidazole-5-carboxylate de méthyle, Pf = 120 - 125 OC. b) A une solution de l4,Og de l-(o-fluorobenzyl)-2-méthylthio-inii dazole-5-carboxylate de méthyle (base libre) dans 300 ml d'é ther absolu, on ajoute en agitant et en refroidissant, 1,9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et on f ait bouillir 6 heu res sous reflux. On decompose le mélange en refroidissant avec 5 ml d'eau, on essore l'hydroxyde d'aluminium qui précipite, on le lave à l'acétone et l'extrait avec 2 portions de méthanol de 200 ml chacune. On évapore sous vide les filtrats réunis et on fait recristalliser le résidu dans l'isopropanol. On obtient 10,5 g de 1-(o-fluorobenzyl)-2-méthylthio-5-hydroxyméthyl-imida zole, Pf = 127 - 131 OC. c) A une solution de 25,2 g de 1-(o-fluorobenzyl)-2-méthylthio-5- hydroxyméthylimidazole dans 500 ml de diméthylformamide, on a joute en agitant 7,4 g d'une dispersion à 55 % d'hydrure de so dium dans de l'huile blanche et on agite pendant 3 h à 70 . On élimine le solvant sous vide poussé à 500, on hydrolyse le rési du avec de l'eau sous atmosphère d'azote et on l'extrait plu sieurs fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium et on les évapore. On fait recris talliser le résidu dans l'éther de pétrole/isopropanol. On ob tient 18,0 g de 1-méthylthio-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxa- zépine, Pf = 104 - 105 C - Chlorhydrate : Pf = 190 - 192 OC. Exemple 3 l-méthylthio-8-chloro-4H,loH-imidazoS,l-c/(1,4)-benzoxazépine a) On dissout 91 g de 1-(2-fluoro-5-chlorobenzyl)-2-mercaptoimida zole-5-carboxylate de méthyle (Pf = 196 - 198 C) dans 1 000 nil d'éthanol et on ajoute 85 9 d'ioduré de méthyle. On fait bouil lir le mélange 4 h sous reflux, puis on l'évapore sous vide.On obtient 128,7 g d'iodhydrate de l-(2-fluoro-5-chlorobenzyî)-2- méthylthioimidazole-5-carboxylate de méthyle, Pf = 134 - 138 C (déc.) b) A une suspension de 11,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 400 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute goutte à gout te en agitant, en refroidissant et en atmosphère d'azote; une solution de 47 g de 1-(2-fluoro-5-chlorobenzyl)-2-méthylthio- imidazole-5-carboxylate de méthyle (base libre) dans 300 ml de tétrahydrofuranne et on continue à agiter 1 heure à 00. On hy drolyse le mélange en refroidissant à l'eau, on essore l'hydro xyde d'aluminium qui précipite et on le lave & à éther.On sèche sur sulfate de sodium les filtrats réunis, on les évapore sous vide et on fait recristalliser le résidu dans du toluène. On ob tient 25 g de 1-(2-fluoro-5-chlorobenzyl)-2-méthylthio-5-hydro- xyméthylimidazole, Pf = 110 - 115 OC, c) A une solution de 23 g de 1-(2-fluoro-5-chlorobenzyl)-2-méthyl- thio-5-hydroxyméthylimidazole dans 200 ml de diméthylformamide, on ajoute en agitant et en refroidissant, 7,0 g d'une disper sion à 55 % d'hydrure de sodium dans de l'huile blanche, on agi te 1 h à la température ambiante, puis on chauffe lentement à 70 . On élimine le solvant sous vide poussé à 500, on hydrolyse le résidu avec de l'eau en atmosphère d'azote et on l'extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les ex traits réunis sur sulfate de sodium et on les évapore.On fait recristalliser le résidu dans l'isopropanol. On obtient 15,7 g de l-méthylthio-8-chloro-4H, 1OH-imidazo(5,1-cj(1,4)-benzoxazé- pine, Pf = 115 - 118 OC. On obtient d'une manière analogue Exemple 4 l-éthylthio-4H,lOH-imidazoZ5,1-c(1,4)-benzoxazépine, Pf = 81 - 83 ; Exemple 5 1-(prop-2-yl)thio-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine, Pf = 115 - 116 ; Exemple 6 1-tert.butylthio-4H-10H-imidazole[5,1-c](1,4)-benzoxazépine, Pf = 168 - 169 ; Exemple 7 1-(2-hydroxyéthyl)thio-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine, = = 140 - 145 Chlorhydrate 2 Pf = 166 - 1690 Exemple 8 1-(2-diméthylaminoéthyl)thio-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine, huile; naphtalène-1,5-disulfonate : Pf = 242 - 2500 (déc) Exemple 9 : 1-(2-pipéridinoéthyl)thio-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine, produit semi-solide; naphthalène-1,5-disulfonate : Pf = 278 - 3000 (déc.). Exemple 10 1-méthylsulfinyl-4H-10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine. A une solution de 4,6 g de 1-méthylthio-4H,lOH-imidazo [5,1-c](1,4)-benzoxazépine dans 30 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte à 00, en agitant, une solution de 4,28 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 85 % dans 70 ml de chlorure de méthylène sur une durée de 15 minutes, on continue à agiter 15 minutes supplémentaires à 0-5 , et on laisse reposer une nuit à la température ambiante. On extrait 3 fois la phase organique avec à chaque fois 30ml d'une solution à 10% de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. Le résidu, une huile visqueuse jaune-clair, cristallise du cyclohexane. Par recristallisation dans l'éther de pétrole-isopropanol, on obtient 2,9g de l-méthylsulfinyl4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine, Pf = 105 - 107 OC. Exemple 11 1-méthylsulfonyl-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine A une solution de 5,75 g de l-méthylthio-4H, 1OH-imidazo [5,1-c](1,4)-benzoxazépine dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte à 00, en agitant, une solution de 6,2 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 85 % dans 150 ml de chlorure de méthylène sur une durée de 15 minutes et on fait bouillir le mélange pendant 3 heures sous reflux. Après refroidissement, on extrait 3 fois la phase organique avec à chaque fois 30 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 10 %, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On fait recristalliser le résidu deux fois dans l'éther de pétrole/toluène. On obtient 6,6g de 1-méthylsulfonyl-4H,10H-imi- dazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine, Pf = 150 - 153 OC. On obtient d'une manière analogue Exemple 12 1-éthylsulfonyl-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine. Pf = 90 - 91 C. REVENDICATIONS 1 - Imidazo/5,1-c/(1,4)-benzoxazépines répondant à la formule I dans laquelle X désigne l'hydrogène, un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe nitro, un groupe alcoyle ou alcoxy en C1 & C4 ou un groupe trifluorométhyle, R1 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C4, R2 désigne un atome d'hydrogène, un groupe mercapto, un groupe alcoylthio, alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle en C1 å C6, un groupe hydroxyalcoylthio, hydroxyalcoylsulfinyle ou hydroxyal coylsulfonyle en C1 à C4, ou un groupe répondant à la formule générale dans laquelle m désigne les nombres 0,1 ou 2 et n les nombres 2 ou 3 dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoy le en C1 à C4, deux radicaux alcoyles pouvant aussi représen ter avec l'atome d'azote un cycle saturé à 5 ou 6 maillons, qui peut le cas échéant contenir un autre atome d'azote ou un atome d'oxygène, et R désigne un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C@ à CA ou un groupe répondant à la formule générale dans laquelle n, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, et leurs sels avec des acides physiologiquement acceptables. 2 - Composés suivant la revendication I, constitués notamment par la 4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine, la 1-méthylthio-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine, la 1-méthylthio-8-chloro-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine, -la l-éthylthio-4H,lOH-imidazo/5,1-c7(1,4)-benzoxazépine, et -la 1-méthylsulfinyl-4H,10H-imidazo[5,1-c](1,4)-benzoxazépine 3 - Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on oxyde un composé de formule II dans laquelle X, R1 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus. 4 - Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on alcoyle un composé de formule II. 5 - Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on nitre un composé de formule I, dans laquelle X désigne l'hydrogène et R2 a la signification indiquée ci-dessus. 6 - Procédé de préparation de composés suivant la revendi- cation 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule III dansvlaquelle X, R1, R3 et m ont la signification indiquée ci-dessus et Y désigne un groupe oxoalcoyle en C1 à C4. 7 - Procédé de préparation de composés suivant la revendi cation 1, caractérisé en ce qu'on oxyde un composé de formule I,dans laquelle R2 désigne un groupe alcoylthio en C1 b C6, hydroxyalcoylthio en C1 & C4 ou un groupe de formule dans laquelle n, R4 et R5 ont la signification indiquée dans la revendication 1, pour donner un composé de formule I dans laquelle R2 désigne un groupe alcoylsulfinyle en C1 à C6, un groupe hydroxyalcoylsulfinyle en C1 à C4 ou un groupe de formule générale dans laquelle n, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus. 8 - Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on oxyde un composé de formule I, dans laquelle R2 désigne un groupe alcoylthio ou alcoylsulfinyle en C1 & C6, un groupe hydroxyalcoylthio ou hydroxyalcoylsulfinyle en C1 à C4 ou un groupe de formule dans lesquelles n, R4 et Rg ont les significations indiquées cidessus, ce qui conduit & un composé de formule I dans laquelle R2 désigne un groupe alcoylsulfonyle en C1 à C6, hydroxyalcoylsulfony le en C1 à C4 ou un groupe de formule dans laquelle n, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus. 9 - Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule 1, dans laquelle R2 désigne un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle en C1 à C6, un groupe hydroxyalcoylsulfinyle ou hydroxyalcoylsulfonyle en C1 à C4 ou un groupe dans lesquelles n, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour donner un composé de formule I, dans laquelle R2 désigne un groupe alcoylthio en C1 à C6, hydroxyalcoylthio en C1 à C4 ou un groupe de formule dans laquelle n, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus. 10 - Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on élimine le radical soufré R2 d'un composé de formule I, dans laquelle R2 désigne un groupe mercapto, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, arylthio, arylsulfinyle ou arylsulfonyle, ce qui conduit à un composé de formule I, dans laquelle R2 désigne un atome dthydrogène. 11 - Préparations pharmaceutiques présentant une action psychotrope, caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé suivant la revendication 1. 12 - Préparations pharmaceutiques selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles contiennent, outre le principe actif, des substances de support et/ou des stabilisants habituels appropriés aux formes d'utilisation convenant pour des buts thérapeutiques. 13 - Préparations pharmaceutiques selon la revendication 11, caractsrisées en ce qu'elles contiennent un composé suivant la revendication I associé à un ou plusieurs médicaments appartenant aux classes des agents analgésiques, hypnotiques, antiépileptiques, psychopharmaceutiques, analeptiques, des agents agissant sur le sys tème circulatoire, des agents spasmolytiques, des agents provoquant la relaxation des muscles, des médicaments agissant sur le système respiratoire, des vitamines, des antiarrythmiques, des hypolipéniants, des agents anti-parkinsoniens