Brevet FR2346001A1 — publié le 19771028

La présente invention concerne des compositions anthelminthiques contenant des biphénols de formule générale I dans laquelle X représente l'hydrogène et/ou un halogène tel que le chlore et/ ou le brome, et Y un halogène tel que défini précédemment. Les biphénols conformes a' la formule I sont en partie connus. Des composés dans lesquels X représente lthydrogène et Y du chlore et/ou du brome et des composés dans lesquels X et Y représentent tous les deux soit du chlore, soit du brome, ont été mentionnés dans le brevet E. A n0 2 487 799 et également dans un article de Paul B. LZarsh dans Ind. Eng. Chem. 38 701 (1946). Le composé dans lequel X et Y représentent du chlore a été décrit dans uns article de K. Okazaki et cool. dans J. Pharm. Soc. Japan 72 1 403 (1952). De tels composés de formule générale I et plus particulièrement le composé dans lequel X et Y représentent tous deux du brome, sont utilisés pour le traitement de la Fasciolose. La fasciolose, distomatose ou infestation par la douve du foie, est une maladie qui atteint surtout les moutons et le bétail, mais dont peuvent également etre atteints d'autres animaux à sang chaud. La maladie est provoquée par Fasciola hepatica chez les lapins et les ruminants, et par Fasciola gigantica chez les veaux. Ces parasites se développent dans le tissu hépatique, créent de fortes lésions qui peuvent entraîner la mort de l'animal par Fasciolose aiguë, ainsi que dans les canaux biliaires où les larves se développent en vers adultes. L'existence d'une infestation massive provoque le syndrome de fasciolose chronique, perturbant la fonction normale de ces organes. Les suites de cette maladie sont une baisse plus ou moins importante de l'état général des animaux infestés , elles peuvent, dans ns certains cas, entraîner la mort. Le pourcentage de mortalité des douves du foie sous l'action d'un composé I dépend naturellement de la posologie, et on a constaté ge plus les vers étaient jeunes, plus la dose nécessaire pour les tuer était faible. Ainsi, l'administration par voie orale à des moutons infestés par Fasciola hepatica du composé I dans lequel X et Y représentent tous deux du brome à la dose de 15 à 25 mg/kg de poids vif, assure la disparition de toutes les douves adultes. Dans la plupart des cas, une dose unique de 10 à 30 mg/kg de poids vif convient généralement pour produire une diminution très satisfaisante et de longue durée du nombre d'oeufs présents dans les excréments des animaux atteints. Cependant, les animaux dans ns les paturages étant continuellement sujets à une réin festation, il est spécialement avantageux, dans la pratique, d'administrer des doses plus faibles mais régulières, pendant toute la saison, à des intervalles variant de 4 à 8 semaines. On peut administrer le composé I pour le traitement des infestations par les douves du foie, sous la forme de produit chimique brut, mais on préfère l'administrer sous forme de compositions pharmaceutiques qui contiennent, en outre, un ou plusieurs excipients inertes du type utilisé couramment à ce titre dans les préparations pharmaceutiques. Les compositions préférées sont celles qui conviennent pour une administration orale, et qui contiennent de 0,5 à 95 % en poids du composé I. L'ingrédient actif (c'est-à-dire le composé indiqué) peut être présenté dans une composition pharmaceutique sous forme de doses unitaires, telles que des comprimés, des capsules, des cachets, sous la forme d'une poudre ou de granulés, sous la forme d'une solution ou d'une suspension, dans un liquide aqueux, un liquide non aqueux ou une émulsion. Le principe actif peut également être sous la forme d'une pâte comme aliment ou supplément d'aliment. Un mode préféré d'administration du principe actif consiste en la préparation de suspensions aqueuses. On utilise pour celà l'eau ou un diluant inerte comme véhicule liquide, en combinaison avec un agent de dispersion. ou un agent mouillant. On peut également incorporer d'autres ingrédients tels que des agents d'épaississement, de gélification, de suspension. Les compositions de ce type peuvent contenir des concentrations très variées du principe actif, mais il est évident que plus la concentration est élevée, plus la viscosité augmente. Compte-tenu de la concentration des autres ingrédients, les suspensions peuvent contenir environ de 0,5 à 50 % en poids du principe actif. Des préparations pharmaceutiques dans lesquelles l'ingrédient I est administré sous forme de poudre, de comprimés ou de cachets, sont commercialisées. Cependant elles nécessitent de la part de l'utilisateur des opérations de dilutions (poudre) , elles sont d'une administration difficile et leur dosage est imprécis. Par contre, l'utilisation du principe actif sous forme d'une suspension prête à l'emploi, telle que revendiquée dans cette invention, permet une administration plus pratique ainsi qu'un dosage plus précis, car étant spécialement conçue pour être utilisée avec un pistolet gradué. De plus, aux avantages pratiques, de telles compositions pharmaceutiques allient un intérêt thérapeutique.En effet, l'administration du principe actif sous la forme d'une poudre finement pulvérisée suspendue dans un excipient liquide, accroît l'activité du principe actif par une meilleure assimilation. Ce type de composition permet en outre d'associer plusieurs substances antiparasitaires en un seul médicament. L'activité de ces substances sur les parasites étant soit complémentaire, soit supplémentaire, ou bien les deux à la fois. Ces associations pharmaceutiques à large spectre d'activité permettent, lors du- traitement, de manipuler les animaux qu'un nombre limité de fois, de réduire les risques de stress et d'accidents, et d'améliorer le cout économique de l'opération. Il est rappelé ici les principaux parasites des ruminants des climats tempérés, à savoir les Strongles et les Cestodes infestant les voies intestinales, et les douves (Fasciola hepatica et Dicrocoelium dentritucum...), ainsi que quelques substances antiparasitaires des voies intestinales telles que la PHE NOTHIAZINE, la PIPERAZINE et ses dérivés comme les citrates, adipates ou phosphates, actives contre les Nématodes et les Strongles, le Diméthyl-1,2 nitro-5 imidazole ou "DINETRIDAZOLE" actif contre les protozoaires, le phosphate de 0.0. di(chloroéthyl-2) chloro-3 méthyl-4 coumarinyle-7 ou "HALOXON" (Strongles, Trichures, Ascaris), le trans (méthyl-1) [(méthyl-3 thiényl-2) 2 vinyle - 2 tétrahydro-1,4,5,6 pyrimidine ou "HORANTEL" (Strongles et Ascaris) le chloro5 N - (chloro-2 nitro-4 phényl) hydroxy-2 benzamide ou "NICLOSAMIDE" (Ténia), le n butyl-5 benzimidazole carbamate-2 de méthyle ou "PARBENDAZOLE" (Nématodes, Strongles, Trichures), le trans-1 méthyl-2 t2 (oçthionyl-vinyl) tétrahydro-1, 4,5,6 pyrimidine ou "PYRANTEL" (Trichures, Nématodes, Ascaris), le dl tétrahydro-2,3,5,6 phényl-6 imidazo [2,1-b] thiazole ou "TETRAMISOLE" (Nématodes, Ascaris), le 2-(4' thiazolyl) benzimidazole ou "THIABENDAZOLE" (Strongles). Des antiparasitaires des voies hépato-biliaires tels que : le bis (hydroxydichlorophényl) sulfoxyde ou "BITHIONOL SULFOXYDE" (Fasciola hepatica, Fasciola gigantica et Trématodes), le méthyl-1 t3,3,3 tris (p-chlorophényl) proprionvl -4 pipérazine ou "HETCLIN" (petite douve), le bis (nitro-3, chloro-5 hydroxy-2) salicylanilide ou "NENICLOPHOLAN" (F. hepatica), le iodo-3, hydroxy-4, nitro-5 benzonitrile ou "NITROXYNIL" (F. hepatica et F. gigantica), le pentachloro-3,3'5-5'-6 dihydroxy-2-2' salicylanilide ou "OXYCLOSAMIDE" (F. hepatica), le diiodo3,5, chloro-311 (p-chlorophényl) 4' salicylanilide ou "RAFOXANIDE" (F. hepatica) les/3A' bis (para aminophényloxy) alkyl éther, ou lesssss bis (para N-alkylaminophényloxy) alkyl éther, ou lesssss bis (para di N-alkylaminophényloxy) alkyl éther, ou lesssss bis (para alkylamidophényloxy) alkyl éther et plus particuliè- rement lessss bis (para acétamidophényloxy ) éthyl éther ou"DIAMPHENETIDE" (for- me larvaire de F. hepatica). L'invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des composés de formule I et en particulier un composé dans lequel X et Y sont le brome, (composé A) Composé A - des procédés de préparation de ces compositions pharmaceutiques, - un procédé de traitement des infections provoquées par les douves du foie chez les mammifères par l'administration d'un composé A en quantité efficace à un animal malade, - et un procédé d'établissement dans le corps d'un mammifère d'une concentration de composé A suffisante pour un effet anthelminthique systémique. Dans les exemples de 1 à 8, il est fait mention de compositions pharmaceutiques à base de tétrabromo-4,4',6,6' O-O'-biphénol. Les exemples 8 à 16 illustrent quelques types d'associations de composés anthelminthiques. Ces exemples numérotés précisent les procédés généraux-mis en oeuvre dans l'invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les proportions indiquées ci-après sont exprimées en poids, sauf stipulation contraire. EXEMPLE I - Composé A................... 3.4 % 6.0 % 10.0 % 20.0 % - Bentonite (agent de gélification) 2.5 % 2.2 % 2.0 % 1.2 % - "Belavoid dispersant" (agent de dispersion) 1.0 % 1.0 % 1.0 % 1.0 % - Benzoate de sodium (agent tampon) .. 1.0 % 1.0 % 1.0 % 1.0 % - Eau......................... 92,.1 % 89.8 % 86.0 % 76.8% 100.0 % 100.0 % 100.0 % 100.0.% On disperse la bentonite dans une partie de l'eau, on ajoute le "Belavoid" et le benzoate de sodium, puis le composé A micronisé et le reste de l'eau. On mélange jusqu'à homogénéité. Le "BelavoTd" est le sel disddique d'un produit de condensation de l'acide naphtalène sulfonique et de formal déhyde. EXEMPLE II - Composé A............................ 3.4 % 6.0 % - "Néosyle" (diluant).................. 3.4 % 5.0 % - 1,Carmoss" (agent de gélification) 1.5 % 1.5 % - "Bélavoid" (agent de dispersion) 1.0 % 1.0 % - Eau 90.7 % 86.5 % 100.0 % 100.0 % On mélange le "Carmoss", le "Belavold" avec de l'eau, on ajoute le composé A micronisé et le "Néosyle". On agite jusqu'à homogénéité. Le "Carmoss" est un carragahénate ou un ester sulfurique de polysaccharide. - Le "Néosyle" est un diluant de silice finement divisé qui joue le role d'agent de ridification. EXEMPLE III - Composé A........................... 3.4 % 6.0 % 20.0 % - "Ke~trol" agent de suspension) 0.4 % 0.3 % 0.1 % - "Belavold" (agent de dispersion) 1.0 % 1.0 % 1.0 % - Eau................................. 95.2 % 92.7 % 78.9 % 100.0 % 100.0 % 100.0 % On dissous le "Ketrol" dans l'eau, on ajoute le "Bélavoid" et le composé A micronisé. On agite jusqu'à obtention d'un mélange uniforme. Le "Ketrol" est une gomme de xanthane qui est un polysaccharide linéaire de poids moléculaire élevé. EXEMPLE IV - Composé A........................... 3.4 % 6.0 % 20.0 % - "Bélavoid" (agent de dispersion) 1.0 % 1.0 % 1.0 % - Benzoate de sodium (agent tampon) 1.0 % 1.0 % 1.0 % - Polyvinyle pyrrolidone (PVP 90) 15.0 % 16.0 % 8.0 % - Eau................................. 79.6 % 76.0 % 70.0 % 100.0 % 100.0 % 100.0 % On dissous le PVP dans l'eau, puis on ajoute successivement le "Bélavoïd", le benzoate- de sodium, puis le composé A micronisé. On agite jusqu'à obtention d'un mélange uniforme. EXEMPLE V - Composé A........................... 3.4 % 6.0 % 20.0 % - "Bélavoîd" (agent de dispersion) 1.0 % 1.0 % 1.0 % - Gomme arabique (agent de gélification) 2.0 % 2.5 % 0.5 % - Eau................................. 93.6 % 90.5 % 78.5 % 100.0 % 100.0 % 100.0 % On dissous la gomme arabique dans l'eau, on ajoute le "Bélavold" puis le composé A. On malaxe jusqu'à obtention d'un mélange uniforme. EXEMPLE VI - Composé A........................... 3.4 % 6.0 % 20.0 % - "Bélavoîd" (agent de dispersion) 1.0 % 1.0 % 1.0 % - "Natrosol 250" marque déposée (agent de suspension)................ 0.1 % 0.08 % 0.05 % - Eau.................................. 95.5 % 92.82 % 78.95 % 100.0 % 100.0 % 100.0 % On dissous le "Natrosol" dans l'eau, on ajoute le"Bélavoîd" puis le compo sé A micronisé, et on agite jusqu'à obtention d'un mélange uniforme. Le "Natrosol 250" est une hydroxy éthyl cellulose. EXEMPLE VII - Composé A........................... 3.4 % 6.0 % 20.0 % - "Cab-o-sil" marque déposée (agent de suspension) 1.0 % 1.0 % 1.0 % - "Tween 80" marque déposée (agent mouillant) 0.15 % 0.2 % 1.0 % - Eau................................. 95.45 % 92.8 % 78.0 % 100.0 % 100.0 % 100.0 % On mélange le composé A micronisé avec le "Cab-o-sil" dissous dans un peu d'eau, puis on ajoute le "Tween 80". On agite jusqu'à obtention d'un mélange uniforme. Le "Cab-o-sil" est un agent épaississant à base de silice pyrogénée finement divisée. Le "Tween 80" est un mélange d'éthers polyoxyéthyléniques, d'esters oléiques et d'anhydride sorbique. EXEMPLE VIII - Composé A............................ 3.4 % 6.0 % 20.0 % - Sorbitol............................. 20.0 % 20.0 % 20.0 % - "Tween 80" marque déposée 0.15 % 0.2 % 1.0 % (agent mouillant) - "Cab-o-sil" marque déposée 1.0 % 1.0 % 1.0 % (agent de suspension) - Eau e 75.45 % 72.8 % 58.0 % 100.0 % 100.0 % 100.0 % On mélange le sorbitol, le "Tween 80" et le "Cab-o-sil" dans l'eau, puis on ajoute le composé A micronisé. On agite jusqu'à obtention d'un mélange homogène. EXEMPLE IX - Composé A........................... 3.4 % 6.0 % 20.0 % - Tétramisole........................... 4.0 % 7.0 % 25.0 % - "Bélavoid" (agent de dispersion) 1.0 % 1.0 % 1.0 % - "Tween 80" marque déposée (agent mouillant) 0.15 % 0.2 % 1.0 % - Eau................................. 91.45 % 85.8 % 53.0 % 100.0 % 100.0 % 100.0 % On mélange le composé A micronisé, le Tétramisole, le "BélavoTd" dans un peu d'eau, puis le "Tween 80". On complète le volume final à 100 avec l'eau et on agite jusqu'à uniformité. EXEMPLE X - Composé A........................... 3.4 % 6.0 % 20.0 % - Bithionol Sulfoxyde .. 10.0 % 15.0 % 30.0 % - "Bélavoïd" (agent de dispersion) 1.0 % 1.0 % 1.0 % - "Tween 807 marque déposée (agent mouillant)................... 0,15 % 0.2 % 1.0 % - Eau................................. 85.45 % 77.8 % 48.0 % 100.0 % 100.0 % 100.0 % On procède de la meme façon que dans l'exemple IX. EXEMPLE XI - Composé A........................... 3.4 % 6.0 % 20.0 % - Niclosamide........................... 5.0 % 8.0 % 12.0 % - "Cab-o-sil" marque déposée (agent de suspension) 1.0 % 1.0 % 1.0 % - "Tween 80" marque déposée 0.1 % 0.15 % 0.5 % (agent mouillant) - Eau................................. 90.5 % 84.85 % 66.5 % 100.0 % 100.0 % 100.0 % On procède de la meme façon que dans l'exemple VII. EXEMPLE XII - Composé A........................... 3.4 % 6.0 % 20.0 % - Bithionol sulfoxyde .. 10.0 % 15.0 % 20.0 % - Tétramisole......................... 4.0 % 7.0 % 15.0 % - "Bélavold" (agent de dispersion) 1.0 % 1.0 % 1.0 % - "Natrosol250" marque déposée (agent de suspension)............. .. 0,1 % 0.08 % 0.05 % - Eau.................................. 81.5 % 70.92 % 43.95 % 100.0 % 100.0 % 100.0 % On procède de la même façon que dans l'exemple VI. EXEMPLE XIII - Composé A............................. 3.4 % 6.0 % 20.0 % - Thiabendazole......................... 5.0 % 8.0 % 13.0 % - "Bélavoîd" (agent de dispersion) 1.0 % 1.0 % 1.0 % - "Natrosol 250" marque déposée 0.1 % 0.08 % 0.05 % (agent de suspension) - Eau.................................. 90.5 % 84.92 % 65.95 % 100.0 % 100.0 % 100.0 % On procède de la même façon que dans l'exemple VI. EXEMPLE XIV - Composé A............................ 3.4 % 6.0 % 20.0 % - Hétolin.............................. 6.0 % 10.0 % 15.0 % - "Cab-o-si l" marque déposée (agent de suspension)................... 1.0 % 1.0 % - "Tween 80" marque déposée (agent mouillant)...................... 0.1 % 0.15 % 0.5 % - Ezu.................................... 89.5 % 82.85 % 63.5 % 100.0 % 100.0 % 100.0 % On procède de la meme façon que dans l'exemple XI. EXEMPLE XV - Composé A............................. 3.4 % 6.0 % 20.0 % - Morantel 2.0 % 4.0 % 10.0 % - "Bélavoid" (agent de dispersion) 1.0 % 1.0 % 1.0 % - sorhitol............................... 20.0 % 18.0 % 15.0 % - Eau.................................... 73.6 % 71.0 % 54.0 % 100.0 % 100.0 % 100.0 % On mélange le composé A et le Morantel dans le sorbitol. On ajoute le tBé- lavold". On complète à 100 avec de l'eau et on agite jusqu'à homogénéité. EXEMPLE XVI - Composé A............................. 3.4 % 6.0 % 20.0 % - Diamphéne'tide 10.0 % 15.0 % 19.0 % - "Cab-o-sil" marque déposée (agent de suspension) 1.0 % 1.0 % 1.0 % - "Tween 80" marque déposée (agent mouillant)..................... 0.1 % 0.2 % 0.5 % - Eau................................... 85.5 % 77.8 % 59.5 % 100.0 % 100.0 % 100.0 % On procède de la même façon que dans l'exemple XIV. HEENDICATI ONS 1 - Un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques qui convient pour les douves du foie chez les mammifères, à partir d'un composé répondant à la formule I dans laquelle X et Y peuvent etre identiques ou différents et représentent un halogène tel que le brome ou le chlore, caractérisé en ce qu'on mélange un composé I avec un véhicule inerte. 2 - Des compositions pharmaceutiques convenant pour le traitement des infections par les douves du foie chez les mammifères, en particulier le traitement par voie orale ; la composition étant caractérisée en ce qu'elle comprend un composé tel que défini dans la revendication 1 en mélange avec un véhicule inerte. 3 - Des compositions selon la revendication 2, caractérisées en ce que le véhicule inerte comprend un diluant solide, un diluant liquide, ou les deux. 4 - Des compositions suivant la revendication 3, caractérisées en ce qu'en outre du diluant liquide, le véhicule inerte comprend au moins une substance choisie parmi les dispersifs, les mouillants, les agents de suspension, les gélifiants et les épaississants. 5 - Des compositions selon la revendication 2, caractérisées en ce que le véhicule inerte comprend au moins un corps tensio-actif. 6 - Des compositions selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisées en ce que le composé I est le Tétrabromo-4,4',6,6' 0-0' biphénol. 7 - Des suspensions convenant pour le traitement par voie orale des infestations provoquées par les douves du foie chez les mammifères, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif le tétrabromo-4,4',S,6' 0,0' biphénol. 8 - Des suspensions selon la revendication 7, caractérisées en ce qu'elles contiennent de l'eau pour disperser ou mettre en suspension l'ingrédient actif. 9 - Des compositions selon les revendications 6 à 8 caractérisées en ce que la concentration de l'ingrédient actif est comprise entre 0,5 % et 50 % en poids. 10 - Des compositions pharmaceutiques selon les revendications 7 à 9 caractérisées en ce que l'ingrédient actif est associé avec un ou plusieurs composés ayant des propriétés anthelminthiques. 11 - Des suspensions caractérisées en ce que le composé anthelminthique associé à l'ingrédient actif est un antiparasitaire des voies hépato-biliaires. 13 - Des suspensions caractérisées en ce que l'ingrédient actif tel que défini dans la revendication 7 est associé à la fois avec un ou plusieurs antiparasitaires des voies gastro-intestinales et un ou plusieurs antiparasitaires des voies hépato-biliaires.