Brevet FR2351090A1 — publié le 19771209

La présente invention concerne la préparation de la (+) N,N' -bis E (hydroxyméthyl-l propyl) 3 éthylène diamine. L'obtention de diamines du type (II) par condensation du dichloro-i,2éthane avec l'amino-2 butanol-l (I) est connue en soi, selon le schéma réactionnel: C1- C1 2 (+) f-CH20H+Cl-CH2CH2Cl- > (+)C2Hs-CH-NH2-CH2CH2-NH2~?H-C2H5 NH2 CH2OH CH2OH (I) (II) Mais les rendements de cette réaction sont faibles, et la présence de produits de monocondensation et de sels de pipérazinium rend difficile l'isolement et la purification des produits obtenus sous forme de chlorhydrates. On a proposé différents procédés, notamment selon le brevet 72.04717, publié sous le numéro 2.143.635, on prépare le dichlorhydrate de (+)N,N'-bis [ (hydroxymethyl-l propyî > 3 éthylène diamine par réaction du dichloro-1,2 éthane avec un excès important de d amino -2 butanol. Ce mode d'obtention basé sur l'emploi en grand excès du réactif le plus coûteux conduit à un prix de revient élevé. On a trouvé un procédé qui permet une augmentation du taux de transformation de l'amino - 2 butanol-l, en utilisant un milieu réactionnel plus concentré mettant en oeuvre une quantité moindre du + amino-2 butanol-l en regard de la (+) X,N'-bis (hydroxy- méthyl-l propyl)7 éthylène diamine obtenue. Ce procédé permet également l'obtention d'un produit pur convenable pour l'utilisation sous forme de dichlorhydrate en thérapeutique humaine. La diamine purifiée par cristallisation est extraite sous forme de base libre. De plus,selon le procédé la récupération du + amino-2 butanol-l résiduel est aisée. Selon l'invention on met en réaction le (+) amino-2 butanol-l et le dichloro-1,2 éthane dans le rapport molaire 1/1 en milieu solvant hydroxylé dans lequel les chlorhydrates d'amines formés sont solubles, à température au plus égale a 800 C. Après réaction, l'action d'un hydroxyde alcalin conduit à l'extraction de la diamine sous forme de base libre. Les conditions réactionnelles décrites ci-dessus sont favorables à l'obtention de la (+)N,N'-bis r(hydroxyméthyl-l propyl) 1 éthylène diamine avec un rendement d'au moins 50 %, pour un taux de transformation du (+) amino-2 butanol-l de 75 à 85 %. Selon un mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention, on met en réaction le (+) amino-2 butanol-l et le dichloro-1,2 éthane dans le rapport molaire 1/1, en présence d'un volume égal de solvant hydroxylé, tel un alcanol inférieur, de préférence le pro panol-l ou le butanol-l. De préférence on maintient la température à 75-80 C pendant environ une vingtaine d'heures, sous agitation. Cette réaction conduit à une solution alcoolique d'amines: et selon un autre mode de mise en oeuvre du procédé on libère l'amine de ses chlorhydrates de préférence par addition de deux équivalents d'hydroxyde alcalin au milieu réactionnel, par exemple d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse. On procède ensuite à la séparation de la phase organique pour décantation, puis à sa concentration et à l'addition d'un ester d'alcoyle inférieur, tel un acétate en particulier, l'acétate d'éthyle, qui permet l'isolement par cristallisation de la (+)N,N'-bis E (hydroxyméthyl-l propyl)2 éthylène diamine pure, avec un point de fusion de 87-88 C. Cette diamine peut être transformée en dichlorhydrate de point de fusion 2000 C, et de pouvoir rotatoire spécifiqueoC20 6,0 (so D lution à 10 % dans l'eau) par action de l'acide chlorhydrique gaz, dans un mélange éthanol-acétone, avec un rendement quantitatif. Le dichlorhydrate est notamment le principe actif d'un antibiotique majeur utilisé en thérapeutique antituberculeuse. La distillation sous-vide du solvant de cristallisation résiduel, permet d'isoler le (+) amino-2 butanol-l non transformé, qui peut être recyclé et réutilisé dans une autre préparation. I1 est donné ci-après un exemple qui illustre l'invention à titre non limitatif. Exemple On porte à 80 C pendant 20 heures un mélange constitué de 89g de (+) amino-2 butanol-l et 100 g de dichloro-1,2 éthane avec 200 ml de butanol-l. Ensuite, on additionne en refroidissant et en agitant 200 ml de soude 10 N. Après séparation par décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml de butanol-l. On réunit les extraits organiques, et la phase organique est concentrée sous vide de 200 à 50 torrs, à température inférieure à 800 C. Le résidu (95 à 105g) est additionné de 100 ml-d'acétate d'éthyle. Après I h. à 50C, on filtre 40,6 g de (+)N,E'-bis C (hydroxyméthyL-l propyl) éthylène diamine cristalisea 87-88*a. Par distillation sous vide de l'acétate d'éthyle résiduel, on obtient, sous 10 torrs,20 g de (+) amino-2 butanol-l entre 77 et 800 C. -REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de la (+) N,N'-bis (hydroxymé- thyl-l propyl) éthylène diamine par condensation de l'amino-2 butanol-l avec le dichloro-1,2 éthane, caractérisé en ce que le (+) amino-2 butanol-l et le dichloro-l,2 éthane sont mis en réaction dans le rapport molaire 1/1, en milieu solvant hydroxylé dans lequel les chlorhydrates d'amines sont solubles, a température au plus égale a 80 C ; la (+) N,N'-bis (hydroxyméthyl-l propyl) éthylène diamine formée étant libérée de ses chlorhydra tes par action d'un hydroxyde alcalin et purifiée par cristallisation. 2. Procédé de préparation de la (+) N,N'-bis (hydroxyméthyl-l propyl) éthylène diamine selon la revendication:1, carac- déridé en ce que le solvant hydroxylé est un alcanol inférieur, tel le propanol-l ou le butanol-l 3. Procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la température de la réaction de condensation est maintenue à 75-80 C pendant environ une vingtaine d'heures. 4. Procédé de préparation selon une quelconque des revendications 1 b 3, caractérisé en ce que l'amine est libErede ses chlorhydrates par addition au milieu réactionnel de deux équiva- lents d'hydroxyde alcalin. 5. Procédé de préparation selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'hydroxyde alcalin est l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse. 6. Procédé de préparation selon une quelconque des revendications 1 & 5, caractérisé en ce qu'après addition de l'hydroxyde alcalin on sépare la phase organique par décantation, procé- de å sa concentration, puis a 1' isolement à l'aide d'un ester d'alcoyle inferieur de la diamine attendue pure par cristallisation. 7. Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'ester d'alcoyle inférieur est un acétate tel 1 'acétate d'éthyle. 8. Procédé de préparation selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que le (+) amino-2 butanol-l non transformé est récupéré par distillation sous vide du solvant de cristallisation de la diamine, puis recyclé dans une autre condensation.