Brevet FR2334364A1 — publié le 19770708

La présente invention concerne la lyophilisation de l'aci- de acétyl-salicylique en milieu non aqueux; elle concerne également le produit lyophilisé obtenu par ce procédé, ainsi que l'application de ce produit à titre de médicament administrable par voie parentérale, ctest-à-dire par une voie autre que la voie digestive. L'importance de l'acide acétyl-salicylique, plus communément- appelé "Aspirine", est connue depuis longtemps. On utilise ce composé pour lutter contre les états douloureux et les inflammations. L'acide acétyl-salicylique présente cependant de nombreux inconvénients, parmi lesquels notamment une très faible solubilité dans les solvants aqueux. Or il serait important de pouvoir dissoudre l'acide acétyl-salicylique dans des solvants aqueux pour pouvoir l'utiliser en thérapeutique par voie parentérale. Il faut en outre signaler que la solution aqueuse de l'a- cide acétyl-salicylique n'est pas stable et qu'elle donne lieu à une hydrolyse rapide en acide acétique et acide salicylique, ce qui réduit à néant l'utilité du produit en thérapeutique, et eela d'autant plus que les produits d'hydrolyse présentent une certaine toxicité. Jusqu'à présent, l'acide acétyl-salicylique était prescrit pour être administré soit par voie orale, sous forme de comprimés contenant comme substances active un des sels thérapeutiquement acceptables de cet acide, soit par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire. Mais il s'avérait utile de pouvoir disposer d'une forme pulvérulente d'acide acétyl-salicylique, à l'état stable, et facilement soluble dans un solvant aqueux, avec une rapidité de dissolution telle que l'utilisation de cette forme pulvérulente pour un traitement parentéral soit possible. Or on a maintenant trouvé que l'on pouvait obtenir de l'acide acétyl-salicylique sous une forme solide pulvérulente et présentant une texture telle que, malgré la lenteur de dissolution de cet acide dans son solvant, on puisse arriver à dissoudre ledit acide complètement et à obtenir ainsi une solution limpide, au moyen d'un procédé de lyophilisation mettant en oeuvre une sous tion de acide acétyl-salicylique dans le dioxane. L'invention a pour premier objet un procédé pour l'obtenu tion d'acide acétyl-salicylique pulvérulent aisément réhydratable, consistant à préparer une solution d'acide acétyl-salicylique dans le dioxane et à lyophiliser ladite solution, celle-ci ayant été éventuellement stérilisée au préalable. Dans l'étape de lyophilisation, la température de congélation est comprise entre - 10 et - 400C; la température de dessication quant à elle peut varier. On peut appliquer un vide d'envi ron 10 à 5 x î2 2 mm Hg, ourla sublimation, ce vide pouvant etre abaissé jusqu'à 1 x î2 2 mm Hg dans l'étape de dessication secon- daire,tandis que la durée totale de lyophilisation est par exemple de 8 à 15 heures, la congélation proprement dite pouvant par exemple durer de O heure 30 à 1 heure. Le dioxane se congèle à + lloC. L'eutectique que forme l'acide acétyl-salicylique dans le dioxane est d'environ + soc. On a donc la possibilité de stériliser par filtration une solution d'acide acétyl-salicylique dans le dioxane et de congeler ou avantageusement de lyophiliser celle-ci selon l'invention. Dans le cas présent, il est remarquable que la solution à lyophiliser est parfaitement stable et ne risque pas de s'hydro- lyser,ce qui permet de la conserver pratiquement aussi longtemps que l'on veut avant de la soumettre à l'étape de congélation, sans altération notable. Le produit obtenu après lyophilisation est une poudre blanche lyophilisée, sans odeur et très soluble dans liteau, la pénétration d'eau ou d'un solvant aqueux provoquant une dissolution parfaite-du-produit pulvérulent. L'invention a également pour objet un acide acétsalicy- lique lyophilisé, consistant en une poudre blanche parfaitement stable et dont la texture est telle que la pénétration d'eau ou un solvant aqueux provoque une dissolution parfaite du produit pulvérulent. Sous un autre aspect, l'invention a pour objet l'applica- tion de l'acide acétyl-salicylique lyophilisé ainsi obtenu à la réalisation d'une solution en milieu aqueux d'acide aoétyl-salicy- lique adaptée pour être utilisée en thérapeutique parentérale, application selon laquelle on redissout au moment de l'utiliser 1' acide acétyl-salicylique lyophilisé selon l'invention, éventuellement stérilisé, dans un solvant aqueux compatible avec la thérapeutique parentérale. La stabilité du produit obtenu selon l'invention est parfaite et la réhydratation de celui-ci au moment de son utilisation est très rapide, ce qui évite-toute hydrolyse. Parmi les nombreux avantages que présentent tant le procédé selon l'invention que le produit obtenu par ledit procédé, il faut tout particulièrement noter que ltobtention de la solution d'acide acétyl-salicylique dans le dioxane est, très rapide et que la solution d'acide acétyl-salicylique dans le dioxane obtenue est stable et ne peut s 'hydrolyser, ce qui permet de laisser ladite solution au repos, sans risque aucun, pendant un intervalle de temps quelconque entre la mise en solution et l'étape de congéla- tion. Comme on l'a déjà dit, cette solution peut être stérilisée, par exemple par filtration. La solution d'acide acétyl-salicylique dans le dioxane s'est aérée être très facilement congelable et lyophilisable.La dépense d'énergie nécessaire pour cette lyophilisation est en effet nettement inférieure à ce qu'elle devrait être s'il s'agissait d'eau au Lieu de doxane. Le produit obtenu après lyophilisation est stable et avantageusement stérilisé; il ne présente aucune trace d'hydrolyse et ne comprend aucune trace de solvant non aqueux. Ce produit présente toutes les propriétés pharmacologiques de l'Aspirine, en particulier il est utile comme agent antipyrétique, analgésique, antirhumatismal ou anticoagulant. Les Les conditions d'admlnistration,notamment par voie paren- térale, et et les doses toxiques à respecter sont celles connues de l'homme de l'art pour l'acide acétyl-salicylique pulvérulent classique. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples ci-après, qui ne la limitent aucunement. EXEMPLE 1 On a préparé 100 flacons d'une contenance de 10 ml pour préparations injectables, en opérant comme suit 1 - On a introduit sous agitation et à température ordinaire 0,5 g d'acide acétyl-salicylique dans 3 ml de dioxane pur et anhydre. 2 - On a maintenu l'agitation pendant 10 minutes jusqu'à dissolution complète. 3 - On a stérilisé cette solution par filtration sur membrane, la membrane utilisée étant du type Millipore 0,22 et on l'a répartie entre les divers flacons. 4 - On a lyophilisé, le cycle de lyophilisation étant le suivant - congélation, sur une durée de 0,30 heure, réalisée au moyen dtun fluide frigoporteur, - sublimation primaire pendant 5 heures, - dessication secondaire en 2 heures, la température du produit ne dépassant alors pas 3O0C sous un vide de 3 x lO mm de mercu- re, - cassage du vide à l'azote et bouchage des-lacons en atmosphère stérile. EXEMPLE 2 On a préparé 3 300 flacons d'une contenance de 20 ml pour soluté injectable en opérant comme suit On a introduit sous agitation, à une température de 200C,1650 g d'acide acétyl-salicylique de qualité injectable défini par la Pharmacopée, dans une quantité suffisante (qs) de dioxane pour obtenir 9 900 ml. Cedioxane avait les caractéristiques suivantes: . eau t O,l % . peroxyde . acide acétique ( 0,01 ffi pureté > 99,5 ffi On a maintenu l'agitation pendant 10 minutes Jusqu'd dissolution complète. On a filtré sur membrane stérilisante Millipore 0,22 ladite solution. Cette solution a ensuite été répartie en salle stérile à raison de 3 ml par flacon, représentant 0,5 g d'Aspirine. Ces flacons ont été placés sur les étagères d'un lyophiliseur. La congélation a duré 45 minutes, pour obtenir une température de - 300C du produit. On a alors fait le vide dans l'appareil pour obtenir 1 x î2 -2 mm de Hg. On a alors réchauffé les étagères à + 300C pour effectuer la sublimation du dioxane. Cette opération a duré 8 heures. La dessication secondaire a duré 3 heures à une température de + 300C. On a cassé le vide à l'azote stérile et on a bouché les flacons en atmosphère stérile déshydratée. Le produit obtenu avait les mêmes caractéristiques que celui de l'exemple 1. Les caractéristiques trouvées pour le produit tant de l'exemple 1 que de l'exemple 2 étaient les suivantes - Le produit se redissout dans le solvant aqueux en moins de 2 minutes, à raison de 5 ml de solvant pour r500 mg d'acide acétyl-salicylique. - On ne retrouve pas dans le flacon de traces de dioxane, ceci étant déterminé par mesure en chromatographie en phase gazeuse. - Le produit ne présente aucune trace d'altération ni d'hydrolyse. - La solution aqueuse du produit est parfaitement limpide et stérile. - L'acide acétyl-salinylique ainsi obtenu répond à tous les critères de pureté définis par la Pharmacopée. - Son taux d1humidité ne dépasse pas 0,5 %. REVENDICATIONS 1. Procédé pour l'obtention d'acide acétyl-salicylique pulvérulent aisément réhydratable , caractérisé en ce qu'il consiste à préparer une solution d'acide acétyl-salicylique dans le dioxane et à lyophiliser ladite solution. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on lyophilise ladite solution au moyen d'un cycle de lyophilisé sation comprenant : une congélation entre - 10 et - 40du, une sublimation primaire avec un vide pouvant atteindre 1 x lO 2 mm Hg, une dessication secondaire, de prérérence à environ + 300C sous un vide d'environ 1 à 5 x î2 2 mm Hg, et le cassage du vide. 3. Procédé selon l'une des revendications l ou 2, caractérisé en ce que la solution a été stérilisée, notamment par filtration sur membrane, avant lyophilisation. 4. Acide acétyl-salicylique lyophilisé obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5. Application de l'acide acétyl-salicylique lyophilisé selon la revendication 4 à la réalisation d'une solution en milieu aqueux - d'acide acétyl-salicylique, adaptée pour etre utilisée en thérapeutique parentérale. 6. Application selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'acide acétyl-salicylique lyophilisé est dissous, au moment d'être utilisé, dans un solvant aqueux compatible avec la thérapeutique parentérale. 7. Composition pharmaceutique notamment utile pour usage parentéral général ou loeal, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'acide acétyl-salicylique lyophilisé selon la revendication 4.