Brevet FR2324308A1 — publié le 19770415

L'invention concerne de nouvelles 7-mEthoxy-pyridyl- et phényl-uréidocéphalosporines répondant à la formule générale dans laquelle A est un groupement pyridyle, éventuellement substitué par un atome de chlore ou de brome, un groupement phényle ou phenylalkyle dans lequel le groupement phényle peut être substitué par un groupement alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène, CF3, un groupement nitro ou hydroxy et R est un hydrogène, un acétoxy, un carbamoyloxy, un groupement pyridinium ou hétérocyclylthio et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables. La formule générale ci-dessus couvre les 7-methoxy-pyridyluréidocéphalosporines répondant a la formule générale dans laquelle R est H, un groupement hétéroeyclylthio comme pyridyl-l-oxo-2-thio, 3-méthyl-l, 2, 4-thiadiazolylthio, l-méthyl tétrazolyl-5-thio, 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-thio; pyriainium, carbamoyloxy ou acétoxy ;Y est H, C1 ou Br ; et des 7-méthoxy phényluréidocépnalosporines répondant a la formule générale dans laquelle Y est l'hydrogène ou un groupement alkyle ou alcoxy, tous deux en C1 à C4, un halogène (F, C1, Br ou I), CF3, 2 3 un groupement nitro ou hydroxy, R et R sont tous deux H ou un alkyle en C1 à C4, n est égal à 0, 1, 2 ou 3, et R est H, un O groupement -OCH3, pyridinyl-1-oxo-2-thio ; 3-méthyl-1,2,4thiadiazolylthio ; l-méthyltétrazolyl-5-thio ; 2-méthyl-1,3,4 O thiadiazolyl-5-thio, OCNH2 ou pyridinium ; et leurs carboxylates, esters d'alkyle inférieur, esters d'halo(alkyle inférieur), ou esters d'acyloxyméthyle pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l'invention sont des agents antibactériens efficaces, et sont utiles pour le traitement de nombreuses infections gram-négativeset gram-positives. Ces composés sont utiles comme désinfectants et aussi comme suppléments alimentaires dans les aliments pour animaux. Le groupement 7-méthoxy est dans la configuration a. Lorsque A est un groupement pyridyle, les composés de l'invention peuvent se préparer à partir d'un aldéhyde hétéro- cyclique répondant à la formule On transforme d'abord l'aldéhyde hétérocyclique (I) en un amino-acide par des procédés connus, par exemple, par la synthèse bien connue des amino-acides de Strecker, Ann. 75, 27 (1850) ; 91, 349 (1854). Ce procédé met en jeu la synthèse d' a-amino acides par réaction simultanée d'aldéhydes avec l'ammoniac et l'acide cyanhydrique, puis hydrolyse des iRinG- nitriles obtenus. Appliquée à l'aldéhyde hétérocyclique I de l'invention, la réaction est la suivante De plus, on peut utiliser diverses variantes bien connues de la synthèse de Strecker.Par exemple, la variante d'Erlenmeyer la variante de Tiemann : la variante de Zélinsky-Stadnikoff ou la variante de Bucherer L'amino-acide répondant à la formule prépare par n'importe quel procédé approprié, par exemple ceux décrits ci-dessus, est ensuite mis à réagir avec un cyanate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux pour former un composé a-uréido répondant à la formule Cette réaction s'effectue en traitant une suspension aqueuse de l'a-amino-acide avec le cyanate de métal alcalin ou alcalinoterreux. Par acidification avec de l'acide chlorhydrique, on précipite 1' a-uréido-acide avec un bon rendement.On transforme une solution de lta-uréido-acide dans un solvant organique contenant une tri-(alkyl inférieur)amine en un anhydride mixte de l'acide carbonique et d'un autre acide (IV) en traitant par un réactif formant un anhydride, par exemple par un chloroformiate d'alkyle, un chloroformiate d'aryle ou un halogénure d'acyle, à basses températures, entre environ OOC et environ -200C.La réaction s'effectue dans un solvant tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dioxane, le diméthoxyéthane, le benzène, l'acétone aqueuse ou le diméthoxyéthane aqueux, l'acéto- nitrile ou le diméthylformamide En faisant réagir à basses températures I1anhydride mixte (IV) avec un ester protégé, par exemple un ester benzhydrylique, trichloréthylique ou tert-butylique d'un composé de formule dans laquelle R répond a la définition précédemment donnée, on obtient les composes de l'invention sous la forme de l'ester protégé correspondant. On peut ensuite éliminer le groupement protecteur par des procédés classiques. On peut également obtenir des composés de formule V dans laquelle R est un groupement hétérocyclylthio, à partir d'un 7-MsCA acylé, par des procédés connus dans la technique pour la préparation d'analogues de l'acide 7-aminocéphalosporanique, oir par exemple Abraham et Newton (1950), Ciba Foundation Symposium, Amico Acids, Peptides, Antimetabolic Activity, p. 205 ; brevet des E.Ú.A. NO 3.225.038 ; et brevets belges 641.338 et 652.148. On peut aussi obtenir un composé de formule V en transformant un composé de formule III en un ester activé, ou en faisant réagir un composé de formule III avec un agent d'activation du groupement carboxyle, comme le dicyclohexylcarbodiimide ou le bisimidazole carbonyle, puis en copulant la forme activée du composé de formule III avec un ester protégé de 7-AMCA ou un ester protégé de 7-AMDCA. Dans certains cas, comme s'en rendront compte les spécialistes, le groupement carboxyle peut être activé par transformation en un halogénure d'acide, tel que le chlorure, ou en un azide avant la copulation avec un ester protégé de 7-AMCA ou un ester protégé de 7-AMDCA. On trouvera une discussion plus détaillée des groupements activateur des carboxyles en se référant aux ouvrages courants sur la synthese des peptides, par exemple à "Peptide Synthesis" de Bodanszky et al., Interscience, 1966. On peut aussi utiliser l'a-amino-acide (II) préparé, par exemple, en soumettant l'aldéhyde hétérocyclique à une réaction de Strecker ou à une variante de celle-ci, pour acyler un ester protégé de 7-AMCA ou un ester protégé de 7-X4DCA. Le dérivé d'a-amino-acide de 7-AMCA ou 7-AMDCA obtenu est ensuite mis à réagir avec un cyanate de métal alcalin ou de métal alcalinoterreux en présence d'eau pour former les composés (V) de l'invention. Lorsque A est un groupement phényle ou phénylalkyle, les composés de l'invention peuvent se préparer par copulation d'une forme activée d'un acide phényl-a-aminoalcanoique répondant à la formule dans laquelle Y, n, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, avec un ester protégé de l'acide 7-amino-7-méthoxycéphalosporanique (7-AMCA) ou de l'acide 7-amino-7-méthoxy-3-désacétoxy- céphalosporanique (7-AMDCA). Aux fins de la présente invention, le composé 7-AMCA ou 7-AMDCA choisi est celui dans lequel le groupement 7-méthoxy est dans la configuration a. On fait ensuite réagir un composé de formule IIa produit par n'importe quel procédé approprié, par exemple, celui décrit ci-dessus, avec un cyanate de métal alcalin ou alcalino-terreux, pour former un composé a-uréido répondant à la formule Cette réaction s'effectue en traitant une suspension aqueuse de l'a-amino-acide par le cyanate de métal alcalin ou alcalinoterreux. Par acidification avec de l'acide chlorhydrique, on précipite l'a-ureido-acide avec un bon rendement.On transforme une solution de l'a-uréido-acide dans un solvant organique contenant une tri-(alkyl inférieur)amine en un anhydride mixte d'acide carbonique ou autre, par traitement avec un réactif formant un anhydride, par exemple, par un chloroformiate d'alkyle inférieur, un chloroformiate d'aryle ou un halogénure d'acyle, à basses températures, d'environ 00C à environ -200C. Les produits finals sont ensuite obtenus par les modes opératoires précédemment indiqués pour le cas où A est un groupement pyridyle. L w -amino-acide (11) ou l'a-uréido-acide (III) obtenu se présente sous forme d'un racémique des isomères optiques d et 1. I1 est généralement possible de dédoubler ces composés en utilisant des bases (ou des acides) optiquement pures par des procédés connus dans la technique, par exemple comme il est décrit dans l'ouvrage de L. Velluz, "Substances Naturelles de Synthèse", 9, pp. 119-174 (1954), ou dans l'ouvrage de E.L. Eliel, "Stereo Chemistry of Carbon Compounds", Chapitre 4, MacGraw-Hill Book Co., N.Y. (1962). On peut alors copuler l'acide d ou 1 pur obtenu avec la partie 7-AMCA cu 7-AMDCA. En. général, la copulation de la forme d conduit au produit le plus actif. Lorsqu'on prépare les composés de l'invention par la succession de réactions selon laquelle on acyle un a-amino-acide par un ester protégé de 7-AMCA ou un ester protégé de 7-AMDCA, il peut être souhaitable de protéger le groupement a-amino au cours de la réaction d'acylation par un groupement protecteur des groupements amino. De tels groupements protecteurs des groupements amino sont bien connus dans la technique et sont décrits, par exemple, dans l'ouvrage de Bodanszky et al., "Peptide Synthesis", indiqué ci-dessus. Les exemples particuliers de procédés d'acylation de l'ester protégé de 7-AMCA ou d'un ester protégé de 7-AMDCA sont semblables à ceux décrits pour l'acylation de 7-ACA ou de 7-ADCA, par exemple, dans le brevet Néerlandais NO 6.812.382, dans-le brevet Belge NO 675.298, ainsi que dans les articles suivants Spencer et al., J. Med. Chem., 9, 746 (1966) Ryan et al.,-ibid. 12, 310 (1969). Les carboxylates des produits de la présente invention se forment en faisant réagir le groupement carboxyle de la partie 7-AMCA ou 7-AMDCA avec un ion formant un sel, par exemple un métal alcalin comme le -sodium ou le potassium, ou un métal alcalino-terreux comme le magnésium ou le calcium, ou un métal du groupement IIIA tel que l'aluminium, ou le radical d'une base organique telle que la dibenzylamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine ou d'autres bases organiques connues pour former des sels avec les acides céphalosporaniques. Les esters alkyliques inférieurs peuvent etre obtenus en estérifiant le groupement carboxylede la partie 7-xMCA ou 7-AXDCA par un halogénure d'alkyle inférieur à chalne linéaire ou ramifiée, en C1 à C3, comme le chlorure de méthyle; le bromure d'éthyle, etc., ou par un diazoalcane en C1 à C3, par exemple le dizaométhane, le diazoéthane, etc. Le groupement ester obtenu est alors formé par un radical tel qu'un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle. Les esters acyloxyméthyliques peuvent être obtenus par des procédés connus, par exemple par un procédé adapté de celui de Daehne et al., J. Med. Chem., 13, 607 (1970), en faisant réagir le groupement carboxyle ou un sel métallique d'un composé de formule I avec un halogénure répondant à la formule dans laquelle R' peut être un alkyle inférieur ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un radical phényle, benzyle ou phénéthyle et X est le chlore ou le brome. Comme composés appropriés, on citera le chlorure d'acétoxyméthyle, le chlorure de propionyloxyméthyle, le chlorure de butyryloxyméthyle, le chlorure de pivaloyloxyméthyle, le chlorure de valéryloxyméthyle, le chlorure de benzoyloxyméthyle, ou le chlorure de phénacétoxyméthyle, etc. On notera que certains des composés de l'invention existent dans divers états de solvatation ainsi que sous diverses formes optiquement actives. Les diverses formes ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. Les composés de l'invention ont un large spectre d'activités antibactériennes à la fois contre les organismes gram-positifs et gram-negatifs, tels que Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Proteus vulgaris, Escherichia coli et Streptococcus pyogenes. Ils peuvent être utilisés comme agents antibactériens d'une façon prophylactique, par exemple dans des compositions de nettoyage ou de désinfection, ou autrement pour combattre les infections dues à des organismes tels que ceux cités ci-dessus, et ils peuvent être, d'une façon générale, utilisés d'une manière semblable à la céphalosporine C, à la céphalothine et à d'autres céphalosporines.Par exemple, on peut utiliser un composé de Formule I ou un de ses sels ou esters physiologiquement acceptable chez diverses espèces animales à la dose d'environ 1 à 200 mg/kg par jour, par voie orale ou parentérale, en une seule dose ou en deux à quatre doses séparées pour traiter des infections d'origine bactérienne. On peut incorporer jusqu'S environ 600 mg d'un composé de Formule I ou d'un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptable dans une forme de dosage orale telle que comprimés, pilules ou élixirs ou dans une forme injectable dans un véhicule aqueux stérile, préparée conformément à la pratique pharmaceutique courante. Dans les compositions de nettoyage ou de désinfection, par exemple pour les étables ou le matériel des laiteries, on peut utiliser une concentration d'environ 0,01 à 1 % en poids de ces composés en mélange, en suspension ou en solution dans des supports secs ou aqueux, inertes, classiques, en vue de l'application par lavage ou par pulvérisation. Ils peuvent également être utiles comme suppléments nutritionnels dans des aliments pour animaux. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale dans les dosages indiqués ; cependant, on peut utiliser d'autres voies telles que les voies intrapéritonéale, subcutanée, intramusculaire ou intraveineuse Les composés actifs de l'invention s'administrent oralement, par exemple, avec un diluant inerte ou avec un support comestible assimilable, ou peuvent être inclus dans des gélules de gélatine dure ou souple, ou peuvent être transformés en comprimés, ou incorporés directement à l'aliment du régime. Pour lladministra- tion thérapeutique orale, on peut incorporer des composés actifs de l'invention avec des excipients et les utiliser sous forme de comprimés, pastilles, gélules, élixirs, suspensions, sirops, cachets, gomme à mâcher, etc. La quantité de composé actif dans ces compositions ou préparations thérapeutiquement utiles est telle que l'on obtienne une dose appropriée. Les comprimés, pastilles, pilules, gélules, etc. peuvent aussi contenir les substances suivantes : un liant tel que la gomme adragante, la gomme arabique, l'amidon de mais ou la gélatine ; un excipient tel que le phosphate dicaicique ; un agent de désintégration tel que l'amidon de mais, l'amidon de pomme de terre, acide alginique, etç. ; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ; et un agent édulcorant tel que le saccharose, le lactose ou la saccharine ou un parfum tel que la menthe poivrée, l'essence de wintergreen, ou un parfum de cerise. Lorsque la dose unitaire est sous forme de gélul , elle peut contenir en plus des substances du type ci-dessus, un support liquide tel qu'une huile grasse. Diverses autres substances peuvent être présentes sous forme de revêtements ou pour modifier d'une autre façon la forme physique de la dose unitaire, par exemple les comprimés, pilules ou pilules peuvent être revêtus de gomme laque, de sucre ou des deux. Un sirop ou élixir peut contenir les composés actifs, du saccharose comme agent édulcorant, des mêthyl et propyl parabènes comme conservateurs, un colorant et un parfum tel qu'un parfum de cerise ou d'orange. Evidemment, toute substance utilisée pour la préparation des doses unitaires doit être pharmaceutiquement pure et essentiellement non toxique dans les quantités utilisées. Les composés 7-AMCA ou 7-AMDCA ou le composé de formule VII choisis pour les réactions de copulation dans les exemples ciaprès sont dans la configuration 7-a-méthoxy. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1 Acide 7-[2-uréido-2- (2-pyridyl) acétamido] -7-méthoxycéphalosporanique On fait réagir du 2-pyridylcarboxaldéhyde avec du cyanure d'ammonium préparé in situ à partir du chlorure d'ammonium et de cyanure de sodium. L'amino nitrile obtenu est hydrolysé pour donner l'acide pyridyl-2-(2-amino)acétique. On traite une suspension de ce dernier composé (0,10 mole) dans 150 cm d'eau par 8,1 g de cyanate de potassium. On chauffe le mélange obtenu à environ 800C, ce qui donne une solution limpide qu'on laisse ensuite reposer-à la température ambiante pendant environ 24 heures. Par acidification à pH 3,5 à 5 par de l'acide chlorhydrique, le composé a-uréido précipite.Une solution contenant 0,10 mole de l'a-uréido-acide dans 100 cm3 d'acétone contenant 10,1 g de triéthylamine à une température d'environ OOC à environ - 200C est transformé en un anhydride carboxylique mixte par traitement par 10,8 g de chloroformiate d'éthyle pendant environ 30 minutes. On ajoute une solution froide (à environ -100C) de 3 30,3 g d'acide 7-amino-7-méthoxy-céphalosporanique dans 400 cm d'acétone-eau 1:1 contenant 10,1 de triéthylamine à la solution d'anhydride mixte, et on agite énergiquement le mélange réaction nel à environ OOC pendant environ 30 à 45 minutes. On réduit le volume de la solution en évaporant la plus grande partie de l'acétone sous pression réduite à la température ordinaire ou à une température inférieure.On ajoute 1 litre d'acétate d'éthyle et on lave la solution par 2 x 20C cm3 d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium refroidie à la glace, 100 cm3 d'eau, 3' 2 x 200 cm d acide chlorhydrique 0,5 M et à nouveau 100 cm3 d'eau. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle (Na2504) et on L'évapore : l'ester benzhydrylique du composé en titre de cet exemple se dépose. L'acide libre est obtenu en dissolvant l'ester (1 g) et de l'anisole (500 mg) dans 20 cm3 d'acide trifluoracétique refroidi à la glace et en le maintenant à 0-50C pendant 30 minutes. Le solvant acide est évaporé sous pression réduite. On traite le résidu par 50 cm3 d'eau et on ajuste le pH à 7,5 pour dissoudre le produit. On lave la solution par de l'acétate d'éthyle (par lyophilisation de la solution aqueuse, il se dépose le sel de sodium du composé en titre de cet exemple). On acidifie la couche aqueuse pour précipiter le composé en titre de cet exemple. EXEMPLE 2 Acide 7-[7-uréido-2- (2-pyridyl) acétamido-7-méthoxy-3-désacétoxy céphalosporanique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en rempla çant l'acide 7-amino-7-méthoxycéphalosporanique par 24,5 g d'acide 7-amino-7-méthoxy-3-désacétoxycéphalosporanique, on obtient le composé en titre de cet Exemple. EXEMPLE 3 Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7-[2-ureido-2-(2-pyridyl}-- acétamidol-7-méthoxy-3-désacétoxy cephalosporanique On combine du pivalate de chlorométhyle (20 mmoles) avec 3 10 mmoles du produit de l'Exemple 2, 0,4 cm d'une solution aqueuse à 5 % d'iodure de sodium et 170 cm3 d'acétone. On ajoute de la triéthylamine, 2,0 g (20 mmoles) et on agite le mélange pendant 10 heures, puis on le chauffe sous reflux pendant 1 heure. On refroidit le mélange réactionnel et on le concentre sous vide. On partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et du bicarbonate de sodium aqueux à 5 %. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium et on la fait évaporer, ce qui donne le produit brut qui est obtenu sous forme de poudre par trituration avec de l'éther. EXEMPLE 4 Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7- 7-[2-uréido-2- (2-pyridyl)- acotamido-7-méthoxy céphalosporanique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le produit de l'Exemple 2 par 10 mmoles du produit de l'Exemple 1, on obtient le composé en titre de cet Exemple. EXEMPLE 5 7- L2-uréido-2- (2-pyridyl) acétamidoJ -7-méthoxy-3-désacétoxy céphalosporanate de methyle On traite une solution 0,1 molaire du produit de l'Exemple 2 dans du diméthoxyéthane par un excès de diazométhane dans l'éther. Par évaporation du solvant sous pression réduite, le composé en titre de cet exemple se dépose. EXEMPLE 6 7-r2-ureido-2-(2-pyridyl)acetamidol-7-methoxycephalosporanate d'acetoxymethyle En suivant le mode opératoire de l'Exemple 4, mais en remplaçant le pivalate de chlorométhyle par l'acétate de chlorométhyle, on obtient le composé en titre de cet exemple. EXEMPLE 7 7- (2-uréido-2- (2-pyridyl) acétamidoj -7-méthoxycéphalosporanate de potassium On dissout 1 mmole du produit de l'Exemple 1 dans 10 cm3 d'une solution aqueuse de KOH 0,01 N. Par lyophilisation de la solution, on obtient le composé en titre de cet exemple. EXEMPLE 8 7-L2-uréido-2- (2-pyridyl) acétamidoj-7-méthoxy-3-désacétoxv- céphalosporanate de calcium 3 On dissout 1 mmole du produit de l'Exemple 2 dans 10 cm d'une solution aqueuse de Ca(OH)2 0,05 N. Par lyophilisation de la solution, on obtient le composé en titre de cet exemple. EXEMPLES 9 à 14 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant le 2-pyridylcarboxaîdéhyde par une quantité équivalente de l'aldéhyde indiqué dans la colonne 1, on obtient l'acide 7méthoxy-céphalosporanique indiqué dans la colonne II. I II 9. 4-chloro-2-pyridyl- Acide 7-L2-uréido-2- (4-chloro-2- carboxaldéyde pyridyl)-acétamidol-7-méthoxycéphalo- sporaniqué- I II 10. 3-pyridyl carbox- Acide 7-[2-uréido-2-(3-pyridyl)- aldéhyde acetamidol-7-methoxy-cephalosporanique. 11. 4-chloro-3-pyridyl- Acide 7- [2-uréido-2- (4-chloro-3- carboxaldéhyde pyridyl)-acétamido]-7-méthoxyce-phalo- sporanique. 12. 5-chloro-3-pyridyl- Acide 7-[2-uréîdo-2- (5-chloro-3- carboxaldéhyde pyridyl)-acétamidof-7-méthoxy- céphalosporanique. 13. 5-bromo-3-pyridyl- Acide 7-[2-uréido-2-(5-bromo-3- carboxaldéhyde pyridyl) -acétamidoj-7-méthoxy- céphalosporanique. 14. 4-pyridylcarbox- Acide 7-[2-ureido-2-(4-pyridyl}- aldéhyde acétamidol-7-méthoxycéphalo- sporanique. EXEMPLES 15 à 20 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant le 2-pyridylcarboxaldéhyde par une quantité équivalen- te de l'aldéhyde indiqué dans la colonne I, on obtient l'acide 7-méthoxydésacétoxycéphalosporanique indiqué dans la colonne il. I II 15. 3-pyridylcarbox- Acide 7- L2-uréido-2- (3-pyridyl) - aldéhyde acétamidol-7-méthoxy-3-désacétoxy- céphalosporanique 16. 4-pyridylcarbox- Acide 7-[2-uréido-2- (4-pyridyl) - aldéhyde acétamidol-7-méthoxy-3-désacéto- céphalosporanique 17. 4-chloro-2-pyridyl- Acide 7-L 2-uréido-2- (4-chloro-2- carboxaldéhyde pyridyl) -acétamîdoJ-7-méthoxy-3- désacétoxycéphalosporanique 18. 4-chloro-3-pyridyl- Acide 7-L2-uréido-2- (4-chloro-3- carboxaldéhyde pyridyl)-acétamido]-7-méthoxy-3 désacétoxycéphalosporanique 19. 5-chloro-3-pyridyl Acide 7-[2-uréido-2- (5-chloro-3- carboxaldéhyde pyridyl)-acétclmidol-7-méthox-3- désacétoxycéphalosporanique 20. 5-bromo-3-pyridyl- Acide 7- [ 2-uréido-2- (5-bromo-3- carboxaldéhyde pyridyl) -acétamido]-7-méthoxy-3- désacétoxycéphalosporanique EXEMPLE 21 7- L2-uréido-2- (2-pyridyl) -acétamido] -7-méthoxycéphalosporanate de N,N'-dibenzyléthylènediamine On ajoute une solution de 0,010 mole du produit de 3 l'Exemple 1 dans 25 cm d'éthanol à une solution de 1,20 g de N,N'-dibenzyléthylènediamine dans 25 cm3 d'méthanol à la température ambiante. Au bout de 15 minutes d'agitation, on évapore le solvant et il se dépose le produit en titre de cet exemple. EXEMPLE 22 Acide 7-[2-ureido-2-(2-pyridyl)-acetamido]-7-methoxy-3-t2-(5- méthyl-1,3-4-thiadiazolyl-thiométhyll-h3-céphem-4-carSoxylique On agite pendant 5,5 heures à 600C une solution (0,026 mole) du produit de l'Exemple 1, du NaHCO3 (2,1 g) et 3,8 g de 2 3 mercapto-1,3,4-thiadiazole dans 200 cm de tampon phosphate à pH 6,4. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'acidifie à pH 3 et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On brasse la couche d'acétate d'éthyle avec une solution saturée de NaCl, on la sèche (Na2SO4), et on l'évapore sous pression réduite, ce qui provoque le dépôt du produit-en titre de cet exemple. EXEMPLE 23 Acide 7- [2-uréido-2-(2-pyridyl) -acétamido ]-7-méthoxy-3 carbamoyloxyméthyl-#3-céphem-4-carboxylique On fait réagir le 2-pyridylcarboxaldéhyde avec du cyanure d'ammonium préparé in situ à partir de chlorure d'ammonium et de cyanure de sodium. On hydrolyse 1' amino-nitrile obtenu, ce qui fournit l'acide thiényl-2-(2-amino)acétique. On traite une suspension de ce dernier composé (0,10 mole) dans 150 cm3 d'eau par 8,1 g de cyanate de potassium. On chauffe le mélange obtenu à-environ 800C, ce qui donne une solution limpide que l'on laisse ensuite reposer à la température ambiante pendant environ 24 heures. Par acidification à pH 3,5 avec de l'acide chlorhydrique, le composé a-uréido précipite.On transforme une solution 3 contenant 0,10 mole de l'a-uréido-acide dans 100 cm Q acétone contenant 10,1 g de triéthylamine, à une température d'environ 0 C à environ -200C en un anhydride carboxylique mixte par traitement avec 10,8 g de chloroformiate d'éthyle pendant environ 30 minutes. On ajoute à la solution d'anhydride mixte une solution froide (à environ -100C) de 0,10 mole d'acide 7-amino-7-méthoxy 3-carbamoyloxyméthyl-# -céphem-4-carboxylate de benzhydryle dans 400 cm3 d'acétone 1:1 contenant 10,1 g de triéthylamine et on agite énergiquement le mélange réactionnel à environ 0 C pendant environ 30 à 45 minutes. On réduit le volume de la solution en évaporant la masse de l'acétone sous pression réduite à la température ordinaire ou à une température inférieure. On ajoute un litre d'acétate d'éthyle et on lave la solution 3 avec 2 x 200 cm de bicarbonate de sodium aqueux à 5 % refroidi à la glace, 100 cm3 d'eau, 2 x 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 M, et à nouveau 100 cm3 d'eau. On sèche la solution dans 11 acétate d'éthyle (Na2SO4) et on la fait évaporer, ce qui provoque le dépôt de l'ester benzhydrylique du composé en titre de cet exemple. On obtient l'acide libre en dissolvant l'ester (1 g) et de l'anisole (500 mg) dans 20 cm3 d'acide trifluoracétique refroidi à la glace et en le maintenant à 0-50C pendant 30 minutes. On évapore le solvant acide sous pression réduite. On traite le 3 résidu par 50 cm d'eau et on ajuste le pH à 7,5 pour dissoudre le produit. OD lave la solution par de l'acétate d'éthyle. (Par lyophilisation de la solution aqueuse, il se dépose le sel de sodium du composé en titre de cet exemple). On acidifie la couche aqueuse pour faire précipiter le composé en titre de cet exemple. EXEMPLES 24 à 26 En suivant les modes opératoires de l'Exemple 9, mais en remplaçant le 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole par un des composés hétérocyclylthio énumérés ci-dessous dans la colonne I, on obtient respectivement le composé final de la colonne II. I II 24. Pyridinyl-l-oxo- Acide 7- 2-uréido-2- (2-pyridyl) - 2-thiol acétamido]-7-méthoxy-3-L2-(1-oxo- pyridinyl)-th.iométhylcépheril-4- carboxylique. 25. 3-méthyl-1,2,4- Acide 7- [2-uréido-2- (2-pyridyl) - thiadiazolyl-5-thiol acétamido]-7-méthoxy-3- [5-(3-méthyl- 1,2, 4-thiadiazolyl) -thiométhyl céphem-4-carboxylique. 26. l-méthyltétrazolyl- Acide 7- [2-uréido-2- (2-pyridyl) - 5-thiol acétamidol-7-métholry-3-C5-(l-néthyl- tétrazolyl)-thiométhyl]-# -céphem- 4-carboxylique. EXEMPLE 27 Acide 7- [2-uréido-2- (2-pyridyl) -acétamido J-7-méthoxy-3- [1- pyridînium-méthyl J-A3-céphem-4-carboxylique. On ajuste à pH 6,5 avec de l'acide phosphorique a 85 % une solution de 0,046 mole du sel de sodium du produit de l'exemple 1, 10 g de thiocyanate de potassium et 10 cm3 de pyridine dans 50 cm3 d'eau, et on la chauffe à 600 pendant 6 heures. On refroidit la solution à la température ambiante et on l'extrait par une solution à 25 % d'Amberlite LA-1 (forme acétate) dans la méthyl isobutylcétone (6 x 100 cm3). Après repos pendant une nuit à 0-5oC, il se sépare le composé en titre de cet exemple. EXEMPLE 28 Acide 7- [2-uréido-2- (phényl) acétamido ]-?-méthoxycéphalosporanique On traite une suspension d'acide D-2-amino-2-(phényl)acétique (0,10 mole) dans 150 cm3 d'eau par 8,1 g de cyanate de potassium. On chauffe le mélange obtenu à environ 800C, ce qui donne une solution limpide qu'on laisse reposer à la température ambiante pendant environ 24 heures. Par acidification à pH 3,55, par de l'acide chlorhydrique, le composé a-uréido précipite. On transforme en un anhydride carboxylique mixte une solution contenant 0,10 mole de l'a-ureido-acide dans 100 cm3 d'acétone contenant 10,1 g de triéthylamine à une température d'environ 0 à environ -200C en le traitant par 10,8 g de chloroformiate d'éthyle pendant environ 30 minutes. On ajoute à la solution d'anhydride mixte une solution froide (à environ -100C) de 0,1 mole de 7-amino-7-méthoxy-céphalosporanate de benzhydryle 3 dans 400 cm d'acétone contenant 10,1 g de triéthylamine, et on agite énergiquement la solution de l'anhydride mixte et le mélange réactionnel à environ OOC pendant environ 30 à 45 minutes. On réduit le volume de la solution en évporant la plus grande partie de l'acétone sous pression réduite à la température ambiante ou à une température inférieure. On ajoute 1 litre 3 d'acétate d'éthyle et on lave la solution par 2 x 200 cm du 3 bicarbonate de sodium aqueux à 5 % refroidi à la glace, 100 cm d'eau, 2 x 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 M, et à nouveau 3 100 cm d'eau. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle (Na2SO4) et on la fait évaporer, ce qui provoque le dépôt de l'ester benzhydrylique du composé en titre de cet exemple. On obtient l'acide libre en dissolvant l'ester (1 g) et de l'anisole (500 mg) dans 20 cm3 d'acide trifluoracétique refroidi à la glace, et en le maintenant à 0-50C pendant 30 minutes. On fait évaporer le solvant acide sous pression réduite. On traite le résidu par 50 cm3 d'eau et on ajuste le pH à 7,5 avec de l'hydroxyde de sodium pour dissoudre le produit. On lave la solution avec de l'acétate d'éthyle. (Par lyophilisation de la solution aqueuse, il se dépose le sel de sodium du composé en titre de cet exemple) On acidifie la couche aqueuse pour précipiter le composé en titre de cet exemple. EXEMPLE 29 Acide 7- [7-uréido-2- (phényl-acétamido J-7-méthoxv-3-désacétoxy- céphalosporanique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 28, mais en remplaçant l'ester de l'acide 7-amino-7-méthoxycéphaîosporanique par le 7-amino-7-méthoxy-3-désacétoxycéphalosporanate de benzhydryle, on obtient le composé en titre de cet exemple. EXEMPLE 30 7- (2-uréido- (phényl) -acétamido J-7-méthoxy-céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle On combine du pivalate de chlorométhyle (20 mmoles) avec 3 10 mmoîes du produit de l'Exemple 1, 0,4 cm d'une solution aqueuse d'ioduré de sodium à 5 % et 170 cm3 d'acétone. On ajoute de la triéthylamine, 2,0 g (20 mmoles), et on agite le mélange pendant 10 heures, puis on le chauffe sous reflux pendant une heure. On refroidit le mélange réactionnel et on le concentre sous vide. On partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et du bicarbonate de sodium aqueux à 5 %. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium et on la fait évaporer, ce qui fournit le produit brut qui est obtenu sous forme d'une poudre par trituration avec de 11 éther. EXEMPLE 31 7-[2-uréido-2-(phényl)-acétamido]-7-méthoxycéphalosporanate d'acetoxymethyle En suivant le mode opératoire de l'Exemple 30, mais en remplaçant le pivalate de chlorométhyle par 20 mmoles de l'acétate de chlorométhyle, on obtient le composé en titre de cet exemple. EXEMPLE 32 Acidet7- 2-uréido-2- (phényl) acétamido J-7-méthoxy-3-désacétoxy- céphalosporanique On traite une solution 0,1 molaire du produit de l'Exemple 29 dans du diméthoxyéthane par un excès d'une solution éthérée de diazométhane. Par évaporation du solvant sous pression réduite, il se dépose le composé en titre de cet exemple. EXEMPLE 33 7- L2-uréido-2- (phényl) acétamidol -7-méthoxycéphalosporanate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'Exemple 32, mais en remplaçant le produit de l'Exemple 29 par le produit de l'Exemple 28, et en remplaçant le diazométhane par du diazoéthane, on obtient le composé en titre de cet exemple. EXEMPLE 34 7- (2-uréido-2- (phényl) acétamido ]-7-méthoxycéphalosporanate de potassium On dissout 1 mmole du produit de l'exemple 28 dans 10 cm3 d'une solution aqueuse de KOH O,lN. Par lyophilisation de la solution, on obtient le composé en titre de cet exemple. EXEMPLE 35 7- (2-uréido-2- (phényl) acétamidoJ-7-méthoxy-3-désacétoxycéphalo- sporanate de calcium 3 On dissout 1 mmole du produit de l'exemple 29 dans 10 cm d'une solution aqueuse de Ca Ca(OH)2 0,05N. Par lyophilisation de la solution, on obtient le composé en titre de cet exemple. EXEMPLE 36 7-[2-uréido-2-(phényl)acétamido]-7-methoxycephalosporanate de N,N '-dibenzyléthylenediamine On ajoute une solution de 0,010 mole du produit de l'exemple 28 dans 25 cm3 d'méthanol à une solution de 1,20. de N,N'-di 3 benzyléthylènediamine dans 25 cm d'éthanol à la température ambiante. Au bout de 15 minutes d'agitation, on évapore le solvant et il se dépose le composé en titre de cet exemple. EXEMPLE 37 Acide 7- r 2-ureido-2-(phenyl)acétamido]-7-méthoxy-3-t2-[5-méthyl- 1,3 ,4-thiadiazolyle) -thiométhylJ-A3-céphem-4-carboxylique On agite pendant 5 heures et demie à 600C une solution (0,026 mole du produit de l'exemple 28, du NaHCO3 (2,1 g) et 3,8 g 3 de 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole dans 200 cm de tampon phosphate à pH 6,4. On refroidit le mélange à la température ambiante, on l'acidifie à pH 3 et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On brasse la couche d'acétate d'éthyle avec une solution saturée de NaCl, on la sèche (Na2SO4), et on l'évapore sous pression réduite, ce qui provoque le depôt du produit en titre de cet exemple. EXEMPLES 38 à 40 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37, mais en remplaçant le 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole par un des composés hétérocyclylthio énumérés ci-dessous à la colonne I, on obtient respectivement le composé final de la colonne II I II 38. Pyridinyl-l-oxo- Acide 7-[2-uréido-2-(phênyl)- 2-thiol acétamido I-7-méthoxy-3- 2- (1-oxo- 3 pyridinyl)thiomethyl-.h3-céphem- 4-carboxylique. 39. 3-méthyl-1,2,4-thia- Acide 7- [2-uréido-2- (phényl) - diazolyl-5-thiol acétamidol-7-méthoxy-3- 5-(3 méthyl-1,2, 4-thiadiazolyl) thio- méthyl-# -céphem-4-carboxylique. 40. l-méthyltétrazolyl- 7-[2-ureido-2-(phényl)-acétamido]- 5-thiol 7-méthoxy-3-[5- (1-méthyl-tétra- zolyl)thiométhyll-# -céphem-4- carboxylique. EXEMPLE 41 Acide 7- [2-uréido-2- (phényl) acêtamido J-7-méthoxy-3-carbamoyloxy- méthyl-# -cephem-4-carboxylique On transforme une solution contenant 0,10 mole d'acide D-2-uréido-2-(phényl)acétique dans 100 cm3 d'acétone contenant 10,1 g de triéthylamine à une température d'environ 0 C à environ -200C en un anhydride carboxylique mixte en le traitant par 10,8 g de chloroformiate d'éthyle pendant environ 30 minutes. On ajoute à la solution d'anhydride mixte une solution froide (d environ -100C) de 0,10 mole d'acide 7-amino-7-méthoxy-3 carbamoyloxy-méthyl-# -céphem carboxylique (préparé par le procédé indiqué dans le brevet des Pays-Bas N 72 04982) dans 400 cm3 d'acétone 1:1 contenant 10,1 g de triéthylamine et on agite énergiquement le mélange réactionnel à environ 0 C pendant environ 30 à 45 minutes. On réduit le volume de la solution en faisant évaporer la plus grande partie de l'acétone sous pression réduite à la température ambiante ou au-dessous. On ajoute un litre d'acétate d'éthyle et on lave la solution 3 avec 2 x 200 cm de bicarbonate de sodium aqueux à 5 % refroidi à la glace, 100 cm3 d'eau, 2 x 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 M et à nouveau 100 cm3 d'eau. On seche la solution dans acétate d'éthyle (Na2SO4) et on la fait évaporer, ce qui provoque le dépôt de l'ester benzhydrylique du composé en titre de cet exemple. L'acide libre est obtenu en dissolvant l'ester (1 g) et 3 de l'anisole (500 mg) dans 20 cm d'acide trifluoracétique refroidi à la glace et en le maintenant à 0-50C pendant 30 minutes. On évapore le solvant acide sous pression réduite. On traite le résidu par 50 cm3 d'eau et on ajuste le pH à 7,5 avec NaOH pour dissoudre le produit formé. On lave la solution à l'acétate d'éthyle. (Par lyophilisation de la solution aqueuse, il se dépose le sel de sodium du composé en titre de cet exemple). Par acidification de la solution aqueuse, le composé en titre de cet exemple précipite. EXEMPLE 42 Acide 7-[2-uréido-3- (phényl) propionamidol -7-méthoxycéphalo- sporanique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 28, mais en remplaçant l'acide D-2-amino-2-(phényl)-acétique par une quantité équivalente d'acide 3-(phenyl)propionique, on obtient le compose en titre de cet exemple. EXEMPLE 43 Acide 7-L 2-uréido-3- En suivant le mode opératoire-de l'Exemple 42, mais en remplaçant l'acide 3-(phényl)propionique par l'acide 3-(3 méth6xyphényl)propionique, on obtient le composé en titre de cet exemple. EXEMPLE 44 Acide 7- [ 2-uréido-2- (phényl) acétamidoJ -7-méthoxycéphalosporanique On transforme en un anhydride carboxylique mixte une solution contenant 0,10 mole de l'acide c-uréido-2-(phényl)acétique dans 100 cm3 d'acétone contenant 10,1 g de triéthylamine à une température d'environ OOC à environ -200C, par traitement avec 10,8 g de chloroformiate d'éthyle pendant environ 30 minutes. On ajoute à la solution d'anhydride mixte une solution froide (à environ -100C) de 0,10 mole d'acide 7-amino-7-méthoxy-3céphalosporanate de trichloroéthyle dans 400 cm3 d'acétone 1:1 contenant 10,1 g de triéthylamine et on agite énergiquement le mélange réactionnel à environ OOC pendant environ 30-45 minutes. On réduit le volume de la solution en évaporant la plus grande partie de l'acétone sous pression réduite à la température ambiante ou à une température inférieure. On ajoute I litre d'acétate d'éthyle et on lave la solution par 2 x 200 cm3 de bicarbonate de sodium aqueux à 5 % refroidi 3 à la glace, 100 cm3 d'eau, 2 x 200 cm d'acide chlorhydrique 0,5 M, et à nouveau 100 cm3 d'eau. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle (Na2SO4) et on la fait évaporer, ce qui provoque le dépôt de l'ester trichloréthylique du composé en titre de cet exemple. On obtient l'acide libre en dissolvant l'ester (1 g) dans 3 30 cm d'acide acétique à 90 % froid, à 0-50C pendant une heurte. On évapore le solvant acide sous pression réduite. On traite le résidu par 50 cm3 d'eau et on ajuste le pH à 7,5 par NaOH pour dissoudre le produit formé. On lave la solution par l'acétate d'éthyle. (Par lyophilisation de la solution aqueuse, il se dépose le sel de sodium du composé en titre de cet exemple). On acidifie la couche aqueuse, ce qui précipite le composé en titre de cet exemple. EXEMPLES 45 à 61 On transforme les benzaldéhydes substitués énumérés cidessous en les a-amino-acides correspondants par la synthèse des amino-acides de Strecker, Ann, 75, 27 (1850 ; 91, 349 (1854) dans lequel l'aldéhyde est mis à réagir simultanément avec de l'ammoniac et HCN, après quoi on hydrolyse l'vmino nitrile obtenu. L'amino-acide ainsi préparé est alors substitué à l'acide D-2-amino-2-(phényl)acétique dans le mode opératoire de l'Exemple 1. Le produit final est un acide 7-t2-ureido-2-(phenyle substitué) acétamido]-7-méthoxycéphalosporanique dans lequel le substituant du phényle correspond à celui du benzaldéhyde de départ. 45. o-chlorobenzaldéhyde 46. p-chlorobenzaldéhyde 47. p-fluorobenzaldéhyde p-fluorobenzaldehyde 48. 2-hydroxybenzaldéhyde (salicylaldéhyde) 49. 3-hydroxybenzaldéhyde ; 50. 4-hydroxybenzaldéhyde ; 51. 2-methylbenzaldehyde (o-toluylaldéhyde) ; 52. 3-méthylbenzaldéhyde (m-méthylbenzaldéhyde) 53. 4-méthylbenzaldéhyde (p-méthylbenzaldéhyde) 54. 2-méthoxybenzaldéhyde (o-anisaldehyde) ; 55. 3-méthoxybenzaldéhyde ; 56. 4-méthoxybenzaldéhyde (p-anisaldéhyde) ; 57. 4-butoxybenzaldéhyde ; 58. 3-trifluorométhylbenzaldéhyde ; 59. 3-iodobenzaldéhyde ; 60. 3-nitrobenzaldéhyde 61. 4-bromobenzaldéhyde. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule : dans laquelle A est un groupement pyridyle substitué, si on le désire, par un atome de chlore ou de brome, un groupement phényle ou phénylalkyle dans lequel le groupement phényle peut être substitué par un groupement aîkyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène, CF3, un groupement nitro ou hydroxy ; et R est 11 hydrogène, un groupement acétoxy, carbamoyloxy, pyridinium ou hétérocyclylthio, et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé suivant la revendication 1, répondant à la formule : dans laquelle Y est 11 hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C41 ou alcoxy en C1 à C4, un atome d'halogène, CF3, un groupement nitro ou hydroxy, R2 et R3 sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C4, n est égal à 0, 1, 2 ou 3, et R est H, et ses sels ou esters d'alkyle en C1 à C3 ou esters acyloxyméthyliques dans lequels le radical acyle est un radical alcanoyle en C1 à C5, un radical benzoyle ou phénacétyle, pharmaceutiquemen acceptables. 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que n est zéro et Y est H. 4. Composé suivant la revendication 1, répondant à la formule dans laquelle R est H, Y est H, C1 ou Br ; et ses sels, ses esters alkyliques en C1 à C3, ses esters haloalkyliques en C1 à C3, ou ses esters acyloxyméthyliques en C1 à C3, dans lesquels le radical acyle est un radical alcanoyle en C1 à C5, benzoyle ou phénacétyle pharmaceutiquement acceptables. 5. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que Y est H. 6. Composé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 4, caractérisé en ce que R est H. 7. Composé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 4, caractérisé en ce que R est 8. Composé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 4, caractérisé en ce que R est 9. Composé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 4, caractérisé en ce que R est 10. Composé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 4, caractérisé en ce que R est 11. Composé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 4, caractérisé en ce que R est 12. Composé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 4, caractérisé en ce que R est 13. Composé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 4, caractérisé en ce que R est 14.Procédé de préparation de composés répondant à la formule dans laquelle A est un radical pyridyle, éventuellement substitué par un atome de chlore ou de brome, un radical phényle ou phénylalkyle dans lequel le groupement phényle peut être substitué par un groupement alkyle inférieur, alcoxy inférieur, par un atome d'halogène, par CF3, par un groupement nitro ou hydroxy ; et R est l'hydrogène, un groupement acétoxy, carbamoyloxy, pyridinium ou hétérocyclylthio, et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables, caractérisé én ce qu'on acyle un composé répondant à la formule : avec un composé répondant à la formule O # dans laquelle Z est H ou C-NH2, et où Z est H, puis en faisant réagir le produit de cette réaction avec un cyanate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux. 15. Composition thérapeutiquement active, comprenant comme ingrédient actif un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13.