Brevet FR2356419A1 — publié le 19780127

La présente invention setrapporte au domaine de la médecine et a trait aux médicaments dont l'action est comparable à celle du curare, et plus précisément, aux myorelaxants sans effet dépolarisant. Les myorelaxants sans effet dépolarisant sont utilisés dans le but de bloquer la transmission neuromusculaire des muscles striés au cours des interventions chirurgicales, dans la thérapie du tétanos et pendant certains examens endoscopiques. Pour la première fois les myorelaxants ont été utilisés au cours des interventions chirurgicales en 1942, sur la proposition de Griffiths. Actuellement les myorelaxants sont utilisés dans toutes les interventions chirurgicales nécessitant une anesthésie générale. En fonction du mécanisme de blocage de la transmission neuro-musculaire, tous les myorelaxants se divisent en deux groupes : myorelaxants à effet dépolarisant et myorelaxants sans effet dépolarisant. Actuellement, parmi les myorelaxants à effet dépolarisant, on utilise dans la pratique clinique seulement l'éther dicholinique de l'acide succinique, qui est colmu sous différents noms : dithyline, myorelaxine, listénone, succinilcholine. L'application des autres médicaments de ce groupe, en particulier du décamethonium et de l'imbréthyle, a été cessée pour la principale raison qu'il n'existe pas moyens qui pourraient, le cas échéant, interrompre leur action. Une large application de l'éther dicholinique de l'acide succinique, à savoir la dithyline, est conditionnée par un développement rapide de l'effet de ce produit, et par son action relativement brève, ce qui est particulibrement important lorsque l'on réalise une myorelaxation de courte durée. Néanmoins, chez les malades présentant une insuffisance hépatique et un bas taux de cholinestérase sérique, l'action de la dose habituelle de ce médicament peut se prolonger plusieurs heures. Dans le cas où il s'avère nécessaire de réaliser une myorelaxation prolongée par la dithyline on effectue une administration complémentaire du produit en ayant recours à une infusion goutte-à-goutte permanente. zains cela peut provoquer une paralysie prolongée des muscles stirés et l'apnée (arrevt de la respiration, absence de respiration active), m8me chez les malades présentant un taux normal de cholinestérase. Compte tenu de ce que les myorelaxants a effet dépolarisant ne possèdent pas d'antagonistes suffisamment efficaces, la lutte contre cette complication peut présenter de sérieuses difficultés.En outre, 1' effet de la dithyline 8 accompagne de myalgie. le taux exagéré de potassémie, da aux myorelaxants à effet dépolarisant, et donc également à la dithyline, peut donner lieu à de sérieuses conséquences chez les malades souffrant de troubles cardiovasculaires. D'autre part, la dithyline provoque en général une certsinPhypertension qui s'associe d une tachycardie. Rarement, on observe au contraire une bradycardie avec hypotension, en particulier dans les cas où l'on associe le cyclopropane, le fluorotan et la digitale.L'administration réitérée de la dithyline est dangereux vu la perturbation éventuelle du rythme cardiaque, et peut même provoquer une syncope cardiaque, particulièrement chez les malades atteints de pathologie cardiaque et chez les personnes présentant des anomalies du métabolisme de potassium. Compte tenu de tous les inconvénients cités ci-dessus, qui concernent l'utilisation de la dithyline et des autres myorelaxants à effet dépolarisant, les anesthésistes sont venus à la conclusion qu'il est préférable d'utiliser dans la pratique clinique les myorelaxants sans effet dépolarisant. Les myorelaxants sans effet dépolarisant qui sont le plus largement utilisée au cours de nombreuses années dans la pratique chirurgicale sont la d-tubocurarine (Firme Burroughs Wellcome Co, Bondon) et le pyrolaxone (synonymes : gallamine, flaxedyle). Cependant, ces médicaments présentent également des inconvénients. la d-tubocurarine, utilisée à--des doses myoparalytiques dégage à partir des tissus 1' histamine et bloque les gnalgions sympathiques, produisant ainsi l'hypotension artérielle. le pyrolaxone bloque les ganglions parasympathiques et provoque la tachycardie. Ces dernières années on attache une importance de plus en plus grande à un myorelaxant sans effet dépolarisant, le pancuronium (pavulon, Firme Organon Inc, W. Orange, N.Y. 07052) qui représente un aminostéroide bis-quaternaire. le pancuronium est de 5 à 10 fois plus actif que la d-tubocurarine par son effet de blocage neuromusculaire, et de 2,5 fois moins actif par son pouvoir de bloquer la transmission dans les ganglions sympatiques. La durée de l'effet myoparalytique est la même que celle observée avec la d-tubocurarine. le pancuronium ne provoque pas l'excrétion d'histamine à partir des tissus et n'abaisse pas la tension artérielle. L'effet myoparalytique du pancuronium est bien éliminé par la prosérine et, pour cette raison, on rencontre moins de difficultés lors de la décurarisation dans la pratique clinique que lorsqu'on utilise la d-tubocurarine. Etant donné que ce médicament n'abaisse pas la tension artérielle, on peut l'employer à des doses plus élevées. Ainsi, l'administration de pancuronium à raison de 0,15 mg/kg crée des conditions optimales pour l'intubation de la trachée. Ainsi donc, le pancuronium est exempt des inconvénients propres à la d-tubocurarine et au pyrolaxone, et pour cette raison on estime que c'est le meilleur médicament parmi les myorelaxants sans effet dépolarisant. Cependant, le pancuronium possède également ses inconvénients. Utilisé à la dose myoparalysante, le pancuronium provoque assez souvent une accélération du pouls et une hausse de la tension artérielle. Cela explique l'augmentation de l'intensité de l'hémorragie au cours des interventions chirurgicales à la suite de-l'injection de pancuronium. le but de l'invention consiste à mettre au point un nouveau myoralaxant sans effet dépolarisant, exempt des inconvénients de la d-tubocurarine, du pyrolaxone, ainsi que du pancuronium, qui serait absolument inoffensif en pratique clinique et qui possèderait une sélectivité et une spécificité d'actiors élevées, sans influer sur les autres systèmes physiologiques de ltorganisme, permettant la réalisation d'une myorelaxation inoffensive et contr81able. La solution consiste en un nouveau myorelaxant sans effet dépolarisant qui, selon l'invention comprend à titre d'agent actif le dìbenzène-sulfonate de p,p"-bis-tri éthylammo- nio-p-terphényle, et un porteur (véhicule) pharmaceutique pour cet agent. le porteur pour l'agent actif précité est liteau. le myorelaxant, objet de l'invention, peut titre utilisé sous forme d'une solution aqueuse à 2,5. La quantité d'agent actif pour une injection intraveineuse est égale à 5 mg/ml. le médicament comprend un produit stabilisant qui est l'acide chlorhydrique. La teneur en acide chlorhydrique est de 0,01 mg/ml pour une injection intraveineuse. le produit faisant l'objet de l'invention est un myorelaxant sans effet dépolarisant, d'une haute activité et d'une grande sélectivité d'action, présentant plusieurs avantages importants par rapport aux autres myorelaxants sans effet dépolarisant connus, tels que la d-tubocurarine et le pancuronium. Ces avantages ressortiront de la description pliarmacologicue donnée ci-dessous du myorelaxant proposé. Action de blocage neuro-musculaire (curarisante) du myorelaxant proposé. Cette étude a été réalisée par des expériences aiguës portant sur des chats, lapins, souris et pigeons, par des expériences sur pièces phrénicodiaphragmatiques des rats et sur le grand muscle droit des grenouilles (rana temporaria ). les propriétés du myorelaxant proposé ont été comparées à celles de la d-tubocurarine et du pancuronium. Expériences sur chats. Chats sous anesthésie générale (chloralose - 50 mg/kg et uréthane 500 mg/kg en injection intrapéritonéale) ou décérébrés au niveau du quadrigéminé. En cas de nécessité, ventilation artificielle des poumons. On a enregistré les contractions du muscles tibial antérieur en régime isotonique à la suite de l'excitation électrique de l'extrémité périphérique du nérf péronier par impulsions supramaximales d'une durée de 0,1 msec avec une fréquence de 0,1 à 100 Hz. Dans le cas d'excitation indirecte du muscle avec une fréquence de 0,1 Hz, le blocage de la transmission neuromusculaire (bloc de 95 à îôo%) apparaissait 40 à 60 s après l'injection intraveineuse du myorelaxant de l'invention à raison de 0,08+ 0,002 micromole/kg, atteignait son maximum apres 2-2,5 min et durait en tout 2-4 min (10 expériences). La contraction musculaire se rétablissait complètement dans les 10 + 1,5 min qui suivaient l'injection du myorelaxant. Dans ces conditions la dose équipotente de d-tubocurarine était égale à 0,5 t 0,G3 micromole/kg (5 expériences), et celle du pancuronium, à 0,04 -+0,001 mieromole/kg. La durée moyenne de l'action du myorelaxant de l'invention était égale à 8 min, celle du pancuronium, à 9 min et celle de la d-tubocurarine, à 10 min. L'injection réitérée du myorelaxant de l'invention produisait une augmentation de l'activité de blocage de 60 à 80fui; ce fait étant galement observé avec la d-tubocurarine et le pancuronium. L'activité de blocage du myorelaxant proposé relève de son action sur la membrane post-synaptique du muscle strié. Ainsi, les contractions musculaires provoquées par l'injection d'acétylcholine, selon le procédé d' "d'injections intraartérielle rapprochée" (close intraarterial injection") étaient inhibées simultanément avec le bloc de la transmission neuromusculaire. Durant la période dtinhibitisn totale des contractions en réponse à une excitation indirecte du muscle, ltexcitation directe provoquait une concentration du muscle. L'action du myorelaxant proposé était affaiblie par la néostigmine, la succînylcholine, le décamétonium et l'acétylcholine, et cette action était renforcée par la d-tubocurarine. L'effet de blocage du myorelaxant proposé est d'autant plus accentué que la fréquence des impulsions est plus haute. Lorsque le bloc est incomplet à l'égard dela transmission des impulsions solitaires espacées (0,1 Hz), la tétanisation du nerf moteur avec une fréquence de 50-100 Hz provoque une réaction pessimale du muscle. Dans la période post-teténique on observe la restitution des contractions musculaires en réponse à une excitation par impulsions solitaires espacées. l'effet de blocage du myorelaxant proposé a été immédiatement et totalement éliminé par injection intraveineuse de néostigmine à raison de 0,05-0,1 mg/kg. L'antagonisme de la néostigmine par rapport à l'action du myorelaxant proposé est plus prononcé que cet antagonisme par rapport à l'action de la d-tubocurarine et du pancuronium. Ainsi, mQme dans le cas d'un accroissement quintuple de la dose de myorelaxant de l'invention, la contractibilité musculaire commençait à se rétablir au bout de 2 à 5 min, après injection unique d'une dose de 0,1 mg/kg de néostigmine, et au bout de 15 à 20 min on observait une restitution complète des contractions musculaires. Dans le cas où il s'agissait de l'action de la dtubocurarine et du pancuronium on n'observait une si rapide restitution des contractions du muscle après l'injection de néostigmine que lorsque la dose de ces myorelaxants était doublées ou triplée. Quand la dose de pancuronium était augmentée de 4 à 5 fois les premières faibles contractions du muscle apparaissaient au moins après 9-10 min après l'injection de néostigmine, et la restitution complète des contractions s'effectuait au bout de 30 min (6 expériences). Le retard de la restitution de la transmission est encore plus marqué quand il s'agit de la d-tubocurarine. Lorsque la dose de d-tubocurarine était augmentée de 4 fois les -premières faibles contractions du muscle apparaissaient seulement au bout de 20 à 25 min et ces contractions se rétablissaient totalement au bout de 40 à 70 min (3 expériences), tandis que lorsque la dose de myorelaxant était quintuplée, la néostigmine à la dose mentionnée s'avérait peu efficace (3 expériences). Expériences sur lapins, Dans les expériences portant sur des lapins non anesthésiés (20 expériences) la dose de myorelaxant proposé produisant le phénomène de penchement de la tête ("head drop dose" - 'EDD") était égale à 0,022 + 0,009 micromol/kg. L'effet de blocage total surve1,5-2 min après l'inåection de myorelaxant et durait de 3 à 5 min. Quelques minutes plus tard le comportement de l'animal devevait normal. La dose équipotente de d-tubocurarine était égale à 0,18 + 0,02 micromole/kg (6 expériences) et celle du pancuronium, à 0,018 + 0,001 micromole/kg (6 expériences). Le délai de développement et la durée de l'effet de blocage étaient identiques pour les 3 médicaments. De la sorte, l'activité de blocage du myorelaxant de l'invention est quelque peu inférieure à celle du pancuronium et de 8 fois supérieure à l'activité de la d-tubocurarine. Dans une seconde série d'expériences on a déterminé la dose des myorelaxants qui, en injection intraveineuse, provoquaient la mort de 50% des animaux par paralysie des muscles respiratoires (DL50). La DL50 du myorelaxant proposé était de 0,03 micromole/kg, celle de la d-tubocurarine, de 0,25 micromole/kg, et celle du pancuronium, de 0,026 micromole/kg. Il en ressort que l'éventail de l'action musculo-relaxative, exprimé par le rapport DL5 g"HDD" était égal à 1,4 pour les 3 médicaments en question. Dans les expériences portant sur des lapins anesthésiés (chloralose 50 mg/kg et uréthane 500 mg/kg en injection intraveineuse), la dose de myorelaxant proposé (en injection -intraveineuse) produisant un bloc total de la transmission ischiatico-jumelle était égale à 0,025+0,005 micromolefkg (5 expériences), L'injection intraveineuse de néostigmine à raison de 0,1 mg/kg pendant la période du bloc total aboutissait toujours à une restitution rapide et complète des contractions du muscle. Expériences sur souris. flans les expériences portant sur des souris blanches la dose de myorelaxant proposée injectée dans la veine caudale, entraînant chez 50 des animaux la perte du phénomène de redressement sur les pattes (DE50) était égale à 0,06 mieromole/kg (18 expériences), et la mort de 50* des animaux par paralysie des muscles respiratoires (du50) se produisait après introduction d'une dose de 0,09 micromole/kg de myorelaxant proposé. De la sorte, l'éventai de l'action musculo-relaxative du myorelaxant de l'invention (DL50/DE50) est égal à 1,5.La DE50 et la DL50 du pancuronium sont respectivement égales à 0,042 et 0,062 micromole/kg, et l'éventail de son action musculo-relaxative, à 1 , 5. Selon les données de la littérature, la DE50 et la DL50 de la d-tubocurarine sont respectivement de 0,17 et 0,24 micromole/kg, et donc DL50/DE50 = 1,4. Dans les expériences portant sur des souris, l'activité myoparalysante du myorelaxant proposé est donc légèrement inférieure à celle du pancuronium, et de plusieurs fois supérieure à l'activité de la d-tubocurarine. Expériences sur pigeons. Après injection intraveineuse à une dose de 0,2 micromole/kg de myorelaxant de l'invention aux pigeons (DE50) on a observé une paralysie flasque des muscles pendant 2,5 à 3 min. De la sorte, dans les expériences portant sur les pigeons, le myorelaxant proposé a exercé son action sans dépolarisation. Dans les expériences sur pièces phrénico-diaphragmatiques des rats, isolées selon la méthode de BUlbring, le bloc de la transmission neuromusculaire s'est développé à une concentration de myorelaxant proposé égale à 2 x 10 6 mole/l. Dans les expériences sur les grands muscles droits abdominaux isolés de la grenouille (rana temporaria) la concentration de myorelaxant proposé produisant une inhibition de l'effet de l'acétylcholine était égale à 2,0 + 0,04 x 10 mole/l. Le tercuronium ne provoque pas de contraction du muscle. Influence sur la respiration. Dans les expériences portant sur des chats anesthésiés et décérébrés, une inhibition et un arrêt de la respiration, conditionnés par une paralysie du diaphragme par un effet comparable à celui de la curarisation, et produits par le myorelaxant proposé, sont apparus en même temps que le bloc de la transmission neuromusculaire dans le muscle tibial antérieur. La respiration s'est rétablie simultanément avec la restitution de la contraction du muscle. On a observé un effet identique avec la d-tubocurarine et le pancuronium. Dans les conditions de ventilation artificielle des poumons, il n'y a pas eu de bronchospasme, même lorsque la dose de myorelaxant proposé a été augmentée de 200 à 1000 fois. Ce m8me résultat a été obtenu dans les expériences portant sur les lapins. Le rapport (DL50/DE50), mentionné plus haut dans les expériences sur lapins et souris, permet également de juger de l'action du myorelaxant de l'invention sur la respiration. Etant donné que l'on nta pas obtenu de différences notables entre les rapports D'l50/DE50 pour le myorelaxant de l'invention, la d-tubocurarine et le pancuronium, il en ressort que les doses de blocage de tous ces myorelaxants inhibant la respiration à un même degr-é. Influence du myorelaxant de l'invention sur la tension artérielle. les expériences ont porté sur des chats et des lapins anesthésiés (chloralose 50 mg/kg et uréthane 500 mg/kg par voie intrapéritondale), ainsi que sur des chats décérébrés au niveau du quadrigéminé. La tension artérielle a été enregistrée dans la carotide à l'aide d'un manomètre à mercure. les médicaments étaient administrés par voie intraveineuse. Dans les conditions de ventilation active des poumons, l'injection de myorelaxant proposé, de d-tubocurarine et de pancuronium à des doses inhibant la respiration ont produit une hausse asphyxique de la tension artérielle. Dans les conditions de ventilation artificielle des poumons après l'injection de myorelaxant proposé à une dose produisant un bloc complet de la transmission neuromusculaire, la tension artérielle restait sans changement. En élevant la dose myoparalysante dudit myorelaxant de 10 fois (0,8 micromole/kg), on a observé une brève et faible baisse de la tension artérielle de 10 à 20 mm de Hg. les animaux (7 chats et 5 lapins) toléraient l'injection de très grandes quantités de myorelaxant proposé, allant jusqu'à 10-20 micromoles/kg, ce qui dépasse la dose myoparalysante de 200 fois. Dans ces cas on notait une baisse rapide et très importante de la tension artérielle, puis son retour graduel vers la norme. Dans toutes ces expériences, la tension artérielle a atteint le niveau initial ou sten est rapprochée au bout de 1 ou 2 heures. On a pas non plus observé de baisse de la tension artérielle après l'injection du pancuronium à une dose myoparalysante. L'augmentation de cette dose de 3 à 5 fois a provoqué une hausse de la tension artérielle de 20 à 40 mm de Hg. On a pu noter un effet dépresseur modéré comme conséquence de l'augmentation de 20 fois de la dose de pancuronium. -L'injection d'une dose myoparalysante de d-tubocurarine produisait régulièrement une brève baisse de la tension artérielle; l'administration d'une dose quintuple de d-tubocurarine provoquait un effet dépresseur si important, qu'il en résultait la mort immédiate de l'animal, ou bien cet effet demeurait irréversible au cours de 2 à 3 heures d'observation. Ainsi donc, parmi les 3 myorelaxants mentionnés, le myorelaxant de l'invention est celui dont l'influence sur la tension artérielle est la plus Faible. Influence sur le système nerveux végétatif. Action sur les ganglions sympathiques. 'les expériences ont porté sur des chats anesthésiés. On a effectué une stimulation électrique de l'extrémité périphérisue du tronc sympathitue dans la région cervicale avec une fréquence de 5 Hz. Durée de la stimulation - 1 msec, amplitude - 5 V. On a enregistré les contractions de la troisième paupiere, ainsi que la tension artérielle dans la carotide à l'aide d'un manomètre à mercure. On a déterminé les doses de myorelaxant de l'invention, de d-tubocurarine et de pancuronium qui, en injection intraveineuse, produisaient une réduction des contractions de la troisième paupière de 50 à 60% dans les conditions d'excitation prolongée du tronc sympathique. Un effet de blocage ganglionnaire se produisait à la suite de l'injection de 0,8-1,0 micromole/kg de myorelaxant de l'invention, ce qui dépasse de 10 à 15 fois la dose myoparalysante du médicament. Sìmultandment à -la relaxation de la troisième paupière on a noté une baisse de tension artérielle. L'effet maximal durait 2-3 min, puis la contractibilité de la troisième paupière et la tension artérielle revenaient à la norme, en ltatteignant complètement 8-10 min après l'injection de myorelaxant. Une réduction équivalente des contractions de la troisième paupière se produisait à la suite de l'injection de 0,8-1,0 micromole/kg de d-tubocurarine, ce qui dépasse la dose myoparalysante de ce médicament seulement de 1,5 à 2 fois. Dans ce cas la baisse de la tension artérielle était plus manifeste que lorsque l'on utilisait des doses équipotentes de myorelaxant de l'invention. La dose de blocage ganglionnaire du pancuronium était égale à 1,2-1,6 micromole/kg, ce qui dépasse de 30 fois sa dose myoparalysante. Influence sur les récepteurs M-cholinoceptifs et sur la transmission dans les ganglions parasympathiques. 'les expériences ont porté sur des chats anesthésiés (chloralose et uréthanne en administration intrapéritonéale). Chez 5 animaux on a sectionné le nerf vague gauche dans la région cervicale, en implantant sur l'extrémité périphérique du nerf des électrodes en platine pour sa stimulation par des influx d'une durée de 0,1 msec et d'une amplitude de 5 V. L'excitation du nerf était produite avec des invervalles de 10 s et une frdquence de 30 Hz. On a enregistré la fréquence du pouls par électrocardiogramme et la tension artérielle dans l'artère fémorale à l'aide d'un manomètre à mercure. En dehors des conditions de stimulation du nerf vague, l'injection intraveineuse de myorelaxant proposé à raison de 0,1 à 1,0 micromole/kg n'a apporté aucun changement dans le rythme cardiaque. L'excitation du nerf vague a entrané une bradycardie (réduction de la fréquence des battements cardiaques) et une baisse de la tension artérielle. A la suite de l'injection de 0,1 et de 1,0 micromole/kg de myorelaxant de l'invention, la réaction à l'excitation du nerf vague est restée la même. Dans des expériences sur 3 chats anesthésiés, l'administration de myorelaxant de l'invention à raison de 0,1 à 1,0 micromole/kg n'a aucunement influencé l'effet dépresseur produit par l'injection d'acétylcholine à 3 mg/kg. Ainsi donc, à une dose qui dépasse 20 fois celle. myoparalysante, le myorelaxant de l'invention n'influe pas sur le système nerveux parasympathique. Ce résultat a été confirmé par d'autres expériences, au cours desquelles on n'a pas observé de bronchospasme et dthypersalivation à la suite de l'administration de très fortes doses de myorelaxant proposé. Influence des agents anesthésiques sur l'action du myorelaxant proposé. Sur des chats décérébrés on a entrepris l'étude de l'influence de l'éther, du fluorotan et du thiopental sodique à doses anesthétique (concentrations anesthétiques) sur l'activité de blocage neuro-musculaire et l'effet dépresseur (action sur la tension artérielle du myorelaxant de l'invention, ainsi que sur 1V effet antagoniste néostigmine myorelaxant de l'invention. A la suite de l'injection intraveineuse de thiopental sodique à raison de 10 mg/kg, l'activité curarisante et l'action sur la tension artérielle du myorelaxant proposé ne presentaient pas de changements. Dans les conditions d'anesthésie générale prof onde à I'éther, l'effet myoparalysant du tercuronium, ainsi que celui de la d-tubocurarine et du pancuronium, s'est accru de 20 à 30% en moyenne. L'action du myorelaxant de l'invention sur la tension artérielle, est restée dans ce cas aussi, sans changements perceptibles. Dans les conditions d'anesthésie proforde au fluorotan l'effet myoparalysant du myorelaxant de l'invention ne s'est que légèrement renforcé, et il nty a pas eu d'augmentation de l'effet dépresseur. L'effet antagoniste de la néostigmine à l'égard du myorelaxant de l'invention a persisté sous l'influence des produits anesthésiques. I1 en ressort que l'utilisation du myorelaxant de l'invention est parfaitement compatible avec l'application des agents anesthésiques, tels que l'éther, le fluorotan et le thiopental sodique, et dans ce cas 11 effet antagoniste de la néostigmine persiste intégralement. Etude de la toxicité "chroniquen du myorelaxant de l'inven tion. Au cours de 12 jours on a administré le myorelaxant de I invention par voie intraveineuse à 4 lapins à raison d'une injection par jour à une dose-produisant le penchement de la tette ("HDD"), ctest-à-dire 0,02-0,024 micromole/kg. Deux autres lapins servant deJémoins ont reçu au lieu du myorelaxant de l'invention un soluté physiologique. Chaque Jour on a enregistré le poids corporel des animaux, leur température rectale et les modifications de leur comportement. On effectué 3 fois une analyse clinique du sang périphérique et de l'urine au cours de cette période. Au terme de ce délai, les animaux ont été sacrifiés par exsanguination.On a réalisé 11 étude morphologique du foie, des reins, du coeur, des poumons, des surrénales, de la rate, ainsique de la veine marginale de l'oreille, dans laquelle étaient effectuées les injections. Au cours de l'expérience la sensibilité des animaux vis-àvis du myorelaxant de l'invention est restée sans changements. On n(a observé aucune modification dans le comportement des animaux et aucun changement plus ou moins significatif de leur température rectale. Les analyses du sang et de l'urine n'ont présenté aucune perturbation pathologique. L'examen histologique des organes précités n'a décelé, lui non plus, aucune pathologie. On nta pas retrouvé de signes manifestant une action irritative du myorelaxant de l'invention sur la veine auriculaire. De surcroît, dans des expériences aiguës portant sur deux lapins (sans anesthésie) et sur deux chats anesthésiés on n'a découvert aucune influence du myorelaxant de l'invention sur la vitesse de coagulation sanguine et sur la résistance des hématies. Dans le but d'étudier l'action allergissante du myorelaxant de l'invention on a utilisé le phénomène d' Artus Sakharov. Les expériences ont porté sur 3 lapins. On a inJecté à chaque lapin par voie sous-cutanée dans la région dorsale gauche 0,02 micromole/kg de myorelaxant de l'invention dans un volume de 0,20à 0,25 ml, et dans la région dorsale droite, 1 ml de sérum de cheval. On a effectué au total 7 séries d'injections, espacées l'une de l'autre de 5 jours. le 4-ème lapin (témoin) n'a reçu que du sérum de cheval. Après la 5-ème ou la 6-ème série d'injections on a observé chez tous les animaux, au site de l'injection de sérum de cheval, une réaction allergique manifeste : hyperémie, oedème, hémorragies ponctuelles. Au siège des injections de myorelaxant de l'invention on n'a observé aucune réaction. Les résultats de ltétude pharmacologique du myorelaxant, objet de la présente invention, par rapport aux autres médicaments connus, permettent d'en tirer les conclusions suivantes. 1. Dans les expériences sur animaux, l'activité de blocage de l'influx neurofmusculaire du myorelaxant de l'invention est de 6 à 8 fois supérieure à l'activité de la d-tubocurarine et quelque peu inférieure à celle du pancuronium. 2. Par rapport à la d-tubocurarine, le myorelaxant de l'invention utilisé à une dose myoparalysante ne produit pas dtexcrétion de l'histamine, de bloc des ganglions végétatifs, et, pour cette raison, n'influe pas sur la tension artérielle et la fréquence des battements cardiaques.Dans les experiences sur chats, il apparaît une brève et petite baisse de la tension artérielle dans les cas où l'on décuple cette dose de myorelaxant de 11invention ; on observe une telle baisse de la tension artérielle à la suite de l'injection de la dose myoparalysante de d-tubocurarine. le myorelaxant de l'invention administré mEme à une dose décuple n'influe pas sur la fréquence des battements cardiaques. Le pancuronium, de même que le myorelaxant, objet de la présente invention, ne dégage pas lui non plus l'histamine à partir des tissus et ne produit pas de blocage des ganglions végétatifs, mais, pour des raions restant pour le moment obscures, le pancuronium provoque une hausse stable de la tension artérielle, ce qui entrasse un accroissement de l'intensité de l'hémorragie au cours des interventions chirurgicales et une tachycardie. 3. Dans les conditions de ventilation artificielle des poumons, les chats et les lapins tolèrent l'injection en très grandes quantités de myorelaxant conforme à l'invention, atteignant 10-20 micromoles/kg, ce qui dépasse de 200 fois sa dose myoparalysante. Dans ces mêmes conditions un quintuplement ou un décuplement de la dose myoparalysante de la d-tubocurarine provoque une hypotension mortelle. 4. L'antagonisme (effet de déblocage) de la néostigmine, qui représente l'antagoniste principal des myorelaxants sans effet dépolarisant, est plus prononcé par rapport au myorelaxant de l'invention que par rapport à la d-tubocurarine et au pancuronium . Ainsi, dans les expériences portant sur des chats, la néostigmine à raison de 0,1 mg/kg en injection intraveineuse élimine complètement l'effet de blocage de 5 doses myoparalysantes de myorelaxant de l'invention dans l'espace de 5 minutes, n'éliminant l'effet Que de 3 doses myoparalysantes de d-tubocurarine et de pancuronium. Dans les expériences sur des chats décérébrés on n'observe pas d'accentuation réciproque de l'effet dépresseur du fluorotan et du myorelaxant de " invention, tandis que la d-tubocurarine accentue l'action négative du fluorotan et, pour cette raison, leur utilisation commune est jugée dangereuse, pouvant provoquer un collapsus cardiovasculaire. L'essai clinique du myorelaxant de l'invention a été réalisé sur 150 patients lors d'interventions chiruricales sur les viscères de la cavité abdominale et de la cavité thoracique. les interventions ont été réalisées dans les conditions d'anesthésie générale avec intubation trachéale et ventilation artificielle des poumons. les agents anesthésiants utilisés étaient l'éther, le fluoratan, le protoxyde d'azote et les dérivés de l'acide barbiturique. Dans une première série d'observations englobant 120 interventions, le myorelaxant de l'invention a été utilisé à titre de myorelaxant essentiel dans le but de maintenir la relaxation musculaire. L'intubation trachéale a été réalisée dans les conditions de myorelaxation produite par l'injection de produits appartenant au groupe de la dithyline. Après l'intubation on a injecté par voie intraveineuse le myorelaxant de l'invention à raison de 0,12 à 0,15 mg/kg (1-2 mi d'une solution à O,5c). On nVa observé aucune modification de la tension artérielle et de la fréquence du rythme cardiaque pouvant être attribuée à l'injection d'une telle dose de myorelaxant de l'invention. La relaxation musculaire complète avec arrdt de la respiration active a duré en moyenne 40 min. Quand on effectuait dès les premières manifestations d'apparition de tonus musculaire et de respiration active une seconde injection intraveineuse de myorelaxant de l'invention à à une dose représentant un tiers ou la moitié de la dose initiale, la relaxation musculaire complète se prolongeait de 1 à 1,5 heure.L'injection de prosérine à la-fin de l'intervention a une dose de 2,5 mg conduisait dans tous les cas, et au cours de quelques minutes, à la restitution totale de la respiration active. On n'a observé aucun cas dtinefficacité de la prosérine, de faiblesse musculaire et d'insuffisance de la respiration active dans la période post-opératoire, ainsi que de récurarisation. L'étude électromyographique du mode d'action sur l'influx neuromusculaire a montré que le myorelaxant de l'invention est réellement un myorelaxant sans effet dépolarisant. Dans une seconde série d'observations, comprenant 30 interventions chirurgicales, le myorelaxant de l'invention aété utilisé non seulement pour la relaxation musculaire, mais également pour l'intubation trachéales. Dans ce but on a effectué une injection intraveineuse de myorelaxant proposé, à raison de 0,25 - à 0,30 mg/kg. les muscles devenaient complètement flasques au bout de 80 à 90 s, permettant de réaliser facilement l'intubation. Cette dose de myorelaxant ne produisait aucune perturbation cardiovasculaire ou autre complication. La relaxation musculaire durait environ une heure. Pour obtenir une relaxation plus prolongée, il était nécessaire- d'effectuer une seconde injection du médicament à une dose de 0,05 à 0,08 mg/kg. Dans cette série également, la prosérine a fait preuved'une efficacité complète en tant qu'agent de déblocage, et il n'y a pas eu de cas de faiblesses musculaire, d'insuffisance respiratoire et de récurarisation dans la période postopératoire. les observations cliniques ont donc confirmé les données expérimentales et ont montré que le myorelaxant de l'invention n'a pas d'effet dépolarisant, et est exempt des inconvénients de la d-tubocurarine, du pyrolaxone et du pancuronium. L'application en pratique clinique du myorelaxant, objet de la présente invention, permet de réaliser une relaxation P sculaire qui est plus inoffensive et plus contrôlable que la relaxation obtenue à l'aide de la d-tubocurarine, du pyrolaxone, et même du pancuronium. En outre, l'utilisation du myorelaxant de l'invention pour l'intubation trachéale permet d'éviter l'emploi des médicaments du groupe de la dithyline, qui sont des myorelaxants à effet dépolarisant aVec tous les inconvénients qui leur sont inhérents. L'agent actif du myorelaxant de l'invention, le dibenzène-sulfonate de p,p"-bistriéthylammonio-p-terphényle répondant s la formule : est un nouveau composé chimique non décrit jusqu'à ce jour. I1 se présente sous forme d'une poudre cristalline blanche, virant légèrement au vert à l'air, et dont la température de fusion est comprise entre 228 et 229OC avec décomposition. Cette poudre est facilement soluble dans l'eau, la solution aqueuse est incolore, transparente et reste longtemps stable en présence d'un stabiliseur (3 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N par litre d'eau). Le soluté à 0,0012% du produit dans une solution 0,01 N d'acide chlorhydrique présente un spectre d'absorption caractéristique dans la zone UV, avec le maximum à 285+2 nm et le minimum à 237+1 nm. Ladite combinaison chimique est obtenue selon le schéma suivant : Be procédé de préparation du dibenzène-sulfonate de p,p"-bis-triéthylammonio-p-terphényle comprend la réduction du p,p" - dinitro-p-terphényl en p,p"-diamino-p-terphényle, l'alcoylation du p,p"-diamino-p-terphényle en p,p" (-bisdiéthylamino-p-terphényle par l'iodure d'éthyle, et la quaterni sation du p,p"-bis-diéthylamino-p-terphényle par l'éther éthylique de l'acide benzène-sulfonique jusqu'à obtention du dibenzène-sulfonate de p ,p"-bis-triéthylammonio p-terphdnyle. La matière première utilisée, le p,p"-dinitro-p- terphényle, est un produit bien connu que l'on obtient par nitration du p-terphényle au moyen d'acide azotique fumant. La réduction du p,p"-dinitro-p-terphényle peut être effectuée par divers procédés. On peut, par exemple, la réaliser par hydrogénation catalytique dans un autoclave durant 2-3 heures. On peut également effectuer la réduction du p,p"dinitro-p-terphényle par une solution de chlorure stanneux au sein d'acide chlorhydrique concentré pendant 3 heures. Cependant, on peut obtenir le p,p"-diamino-p- terphényle plus rapidement et avec un rendement quantitatif en réduisant le p,p"-dinitro-p-terphényle par l'hydrate d'hydrazine en présence de Ni de Raney dans un solvant organique inerte, tel que ltéthylène glycol sous chauffage. Cette réduction s'effectue en quelques minutes. L'alcoylation du p,p"-diamino-p-terphényle peut être réalisée au moyen de différents agents alcoylants. En particulier, l'alcoylation se déroule facilement avec l'iodure d'éthyle en présence d'un agent fixant l'iode, dans un solvant organique inerte, sous chauffage. On effectue la quaternisation du p,p"-bis-diéthylaminop-terphén-le sous chauffage dans une solution d'éther éthylique de l'acide benzo-sulfonique. le procédé proposo de préparation du dibenzènesulfonate de p,p"-bis-triéthylammonio-p-terphényle comprend 3 stades qui se réalisent rapidement et avec un haut rendement. Pour la synthèse on utilise ies réactifs et des solvants largement connus. L'épuration du produit fini ne présente aucune difficulté. Ledit procédé peut être facilement réalisé dans les conditions industrielles et présente un intérQt commercial. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de deux exemples de réalisation de la synthèse du di benzène -sulfona te de p ,p "-bi s-tri éthylammonio-p-terphényle et de préparation de sa forme médicamenteuse. EXEMPLE 1. Préparation du dibenzène-sulfonate de p,p"-bis triéthylammonio-p- > erphényle. a) Réduction du p,p"-dinitro-p-terphényle. Dans un ballon de 1 1 muni d'un réfrigérant à reflux, d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on additionne à une suspension de 10 g de p,p"-dinitro-p- terphényle dans 500 ml d'éthylène-glycol 5 ml de nickel de Raney, nouvellement préparé on ajoute avec précaution, goutteà-goutte, sous agitation et chauffage (la température à l'intérieur du ballon est de 165 à 1700C), 15 ml d'une solution å 99% d'hydrate d'hydrazine en évitant un moussage intense. En quelques minutes tout le mélange passe en solution, à laquelle on additionne du charbon activé. Au bout de 10-15 min on filtre la solution chaude et on refrodit le filtrat.On lave le dépôt sur le filtre avec de l'alcool et on le dessèche. Be p,"-diamino-p-terphényle obtenu en quantité de 8,1 g (rendement cuantitatif) est de couleur chair, ne nécessite pas d'épuration complémentaire. La température de fusion est égale à 2400C (d'après les données de la littérature 241-2420C). b) Alcoarlation du p,p"-diamino-p-terphényle. On introduit dans un ballon de 250 ml muni d'un réfrigérant à reflux et d'un agitateur, 8 g de p,p"-diamino --terphényle, 10 g de carbonate de calcium, 100 ml de diméthylformamide, 10 ml d'eau et 23 ml d'iodure d'éthyle, et on réchauffe au bain d'eau à 120-130 C. En quelques minutes tout ce mélange passe en solution et commence immédiatement à se déposer. On continue à chauffer durant 2 heures tout en agitant d'une façon intense, puis on refroidit la suspension. On cristallise le dépôt filtré et on obtient à partir de 100 ml de diméthyl-formamide 7,65 g (70%) de p,p"-bis dîéthylamino-p-terphényle, de couleur beige clair, à température de fusion de 1980C. Trouvé : ffi C 83,30 ; 83,42 ; H 8,68, 8,61 ; N 7,63 ; 7,61 C2 6H32N2 Calculé: % C 83,82 ; H 8,65 ; N 7,52. c) Quaternisation du p,p"-bis-diéthylamino-p- terphényl. Dans un ballon de 100 ml on chauffe 7,5 g de p,p"-bisdiéthyl-amino-p-terphényle avec 20 ml d'éther éthylique d'acide benzène-sulfonique au bain d'eau à 1400C durant une heure. Vers la fin de l'échauffement ia solution formée au cours des 30 premières minutes se cristallise complémentairement. Après refroidissement on traite la masse réactionnelle avec de l'éther absolu et on filtre. On cristallise le départ de couleur beige clair dans 100 ml d'un mélange d'acétone et d'eau (10/1) avec du charbon activé. On obtient 10 g (70% de la quantité théorique) de dibenzène-sulfonate de p,p "-bis-triéthylammonio-p- terphényle, de couleur blanche virant légèrement au vert à l'air, avec une température de fusion de 228 à 2290C avec décomposition. On sèche sous vide, on conserve à l'abri de la lumière. Trouvé, % : C 67,97 ; 68,22 ; H 7,76, 7,66;N3,80,3,90; S 8,75 ; 8,55 ; C42H52N2O6S2. Calculé %: C 67,72 ; H 7,04 ; N 3,76 ; S 8,59. EXEMP'lE 2. Préparation de la forme médicamenteuse du dibenzène sulfonate de p,p"-bis-triéthylammonio-p-terphényle Be dibenzène-sulfonate de p ,p'1-bis-triéthylammonio-p terphényle est utilisé sous forme d'une solution aqueuse à 0,5% à raison de 5 mg de produit par injection intraveineuse. La solution aqueuse contient un stabilisateur qui est l'acide chlorhydrique pris à raison de 0,01 mg par injection. Pour la préparation de 1 1 de solution à 0S570 on introduit 5 g de produit dans une fiole jaugée de 1 1, et à 200C on additionne jusqu'à la jauge de l'eau distillée contenant le stabilisateur à raison de 3 ml de HOl 0,1 N par litre d'eau. On agite la solution, on la filtre et on la verse dans des ampoules en verre neutre de 1 ml. On stérilise les ampoules avec la vapeur à 100 C durant 30 min. Be pH de la solution préparée est égal à 3,6, et le pH de la solution après sa stérilisation est de 3,7 (détermination potentiométrique). Pour identifier l'authenticité du médicament on peut utiliser la réaction avec l'iodure de potassium ezie rhodanate de potassium, au cours de laquelle il se forme un précipité qui se dissout par chauffage. On peut également identifier le médicament par son spectre ultraviolet caractéristique, avec un maximum de 285+2 nm et un minimum de 237+ 1 film. Ia détermination quantitative de la solution à 0,5qu peut être réalisée par la méthode spectrophotpmétrique fondée sur la détermination de la densité optique de la solution objet de l'essai. On conserve les ampoules à l'abri de la lumière. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dansBie cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Myorelaxant sans effet dépolarisant, caractérisé en ce qu'il comprend à titre d'agent actif le dibenzène- sulfonate de p,p"-bis-triéthylammonio-p-terphényle et un véhicule pharmaceutique 2. Myorelaxant sans effet dépolarisant selon la revendication 1, caractérisé en ce que le véhicule pharmaceutieue utilisé est l'eau. 3. Nbrorelaxant sans effet dépolarisant selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il contient ledit agent actif à raison de 5 mg/ml par injection intraveineuse. 4. Nyorelaxant sans effet dépolarisant selon 1' une des revendications 1 à 3, caractérisc en ce qu'il comprend un produit stabilisant. 5. Nyorelaxant sans effet dépolarisant selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit produit stabilisant est l'acide chlorhydrique. 6. Mgorelaxant sans effet dépolarisant selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la teneur en acide chlorhydrique est égale à 0,01 mg/ml par injection intraveineuse.