Brevet FR2339399A1 — publié le 19770826

La présente invention concerne la préparation de lester méthoxyméthylique de l'amoxicilline. Cet ester répond à la formule: et présente la configuration D au niveau de l'atome de carbone marqué d'un astérisque. Ce composé forme des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables faisant aussi l'objet de l'inven- tion,qui se répartissent en sels d'addition d'acides minéraux non toxiques, comme le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le sulfate, le sulfamate et le phosphate et en sels d'addition d'acides organiques, comme le maléate, l'acétates le citrate, l'oxalate, le succinate, le benzoate, le tartrate, le fumarate, le malate, le mandélate, l'ascorbate etc. Des esters de la benzylpénicilline sont décrits dans le brevet anglais n 1.003.479 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique n02.650.2l8 et des esters acyloxyméthyliques de l'ampicilline font l'objet d'une discussion par W.v. Daehne et al. dans J. Med. Chem., 13, (i;), pages 607-612 (1970). Ce mémoire renvoie aussi à des publications plus anciennes sur l'hydrolyse des esters. L'ester pivaloyloxyméthylique de l'ampicilline est décrit aussi dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n03.660.575 et 3.697.507. Divers esters de pénicilline sont mentionnés aussispar exemple,dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n03.528.965 et le brevet anglais n01.267.936. Différents esters de l'acide 6-aminopénicillanique ont été décrits, par exemple, dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3.652.546 et 3.399.207. Le p-toluène-sulfonate eristallin du 6-aminoipénicillanate de méthoxyméthyle a été décrit aussi par Jackson et al. dans Chemical Communications, 1970, pages 1+ et 15. Le benzylpéni- cillanate de méthoxyméthyle et certains autres esters de la péni cilline sont décrits par Jansen et al. dans J. Chem. Soc., pages 2127 à 2132 (1965) avec des références à des publications plus an- clennes comme Johnson, J. Amer. Chem. Soc., 75, page 3636 (1953) et Barnden et al., J.Chem. Soc., page 3733 (1953). L'artfole de Jansen et al. est citd en référence dans le brevet anglais n01.217.143 dans la description générale à la page 2 énumérant divers esters spécifiques des pénicillines, notamment les esters méthoxyméthyliques,et suggérant l'acylation de ces esters,parmi d'autres, de l'acide 6-aminopénicillanique au moyen de l'un quelconque des radicaux acyle des chaînes latérales des pénicillines antibactériennes connues et spécialement au moyen du radical de la D-(-)-2-phénylglycine existant dans l'ampicilline. L'amoxicilline rappelée aussi acide D-6-(p-hydroxy-a- aminophénylacétamido)pénicillanique7 est décrite dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n03.192.198 et 3.674.776, tandis que la p-hydroxyhêtacilline est décrite dans le brevet anglais n01.224.619. Des composés apparentés font l'objet de brevets dans différents pays. Le brevet belge n 784.800 a de manière générale pour objet, entre autres, des composés de formule: où Y représente notamment un radical alkyle inférieur et donne des exemples de composés dans la formule desquels Y représente un ra radical éthyle et divers radicaux homologues supérieurs, l'utilisa- tion de l'éther chlorométhyltnéthylique (Y représente un radical méthyle) étant mentionnéeà la page 4. La présente invention a pour objet un procédé pour préparer l'ester méthoxyméthylique de l'amoxicilline,suivant lequel, successivement, a) on forme un ester de pénicilline de formule: où R représente un radical organique, b) on désacyle l'ester de pénicilline pour obtenir le 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyles c) on acyle à nouveau le 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle au moyen du radical acyle de la D-(-)-2-p-hydroxy- phénylglycine pour obtenir l'ester méthoxyméthylique d'amoxicilline De manière générale, l'ester méthoxyméthylique de l'amoxicilline peut être obtenu par réaction d'un dérivé estérifiant convenable de l'éther diméthylique, comme un halogéno méthoxyméthane,avec une pénicilline produite par fermentation telle que la phénoxyméthylpénicilline, l'ester de phénoxyméthylpénicilline résultant étant ensuite désacylé de manière classi que en ester eéthoxyméthylique d'acide 6-aminopénicillanique. Cet ester d'acide 6-aminopénicillanique peut alors être mis à réagir avec un agent d'acylation convenable comme décrit ici. L'ester d'acide 6-aminopénicillanique peut etre acyle' de manière classique en différents esters de pénicilline suivant la nature de l'agent d'acylation. La nature de l'agent d'acyla tion et les conditions pour la conduite de l'acylation ne sont pas critiques. Le radical amino de l'ester d'acide 6-aminopénicillani que peut être acylé soit par l'acide libre, à savoir la D-(-)-2-p hydroxyphetnylglycineX soit par un dérivé équivalent.Des agents d'acylation convenables sont donc l'acide libre et les halogénures correspondants de la fonction acide carboxylique comme le chlorure ou le bromure, les anhydrides de l'acide, notamment les anhydrides mixtes et en particulier les anhydrides mixtes formés avec des acides tels que les monoesters aliphatiques inférieurs de l'acide carbonique, des acides alkylsulfoniques et arylsulfoniques et des acides à encombrement stérique plus accentué tels .que l'acide diphénylacétique. En outre, on peut prendre un azide d'acide ou un ester ou thioester réactif (par exemple un ester de p-nitrophé nol, de 2,4-dinitrophénol, de thiophénol ou d'acide thioacétique) ou bien on peut faire réagir l'acide libre lui-meme avec l'ester d'acide 6-aminopénicillanique après réaction préalable del'acide libre avec le chlorure de N,N'-diméthylchloroformiminium Zvoir le brevet anglais n 1.008.170 et l'article de Novak et Weichet, Experientia XXI/6, 360 (1965)] ou bien on peut recourir à des enzymes ou à un N,N'-carbonyldiimidazole ou N,N'-carbonylditriazole oir lé brevet Sud-Africain n 63/2684] ou bien à un carbodiimide et spécialement un N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N,N'-diisopropylcarbodiimide ou N-cyclohexyl-N'-(2-morpholinoéthyl)carbodiimide Lavoir Sheehan et Hess, J. Amer. Chem. Soc., 77, 1067 (1955)] ou encore à une alkynylamine Lvoir R. Buijle et H.G.Viehe, Angew. Chem International addition, 3, 582 (1964)] ou une cétèneimine Lvoir C.L. Stevens et M.E. Monk, J. Amer.Chem.Soc., 80 4065 (1958)7 ou un sel d'isoxazolium L voir R. B. Woodward, R.A. Olofson et H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc., 83, 1010 (1961)] ou une hexachlorocyclotriphosphatriazine ou hexabromocyclotriphosphatriazine (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n03.651.050)ou un diphénylphosphorylazide Lvoir J.Amer.Chem.Soc., 94, 6203-6205 (1972)] ou le cyanure de diéthylphosphoryle L voir Tetrahedron Letters n018, pages 1595 à 1598 (173)] ou le phosphite de diphényle [voir Tetrahedron Letters n049, pages 5047 à 5050 (1972)],mais il est -avantageux et efficace aussi d'utiliser comme agent de condensation le chlorure de phosphonitrile trimère QJ. Org. Chem., 33(7) 2979-2981, 1968) ou la N-éthoxy-l, 2-dihydroquinoléine L voir J.Arner. Chem. Soc., 90, pages 823-824 et 1652-1653 (1968)]. D'autres équivalents de l'acide sont les azolides correspondants, c'est-à-dire les amides de l'acide dont l'atome d'azote de la fonction amide fait partie d'un cycle quasi-aromatique pentagonal comprenant au moins deux atomes d'azote, comme il en est dans le cas de l'imidazole, du pyrazole, des triazoles, du benzimidazole, du benzotriazole et de leurs dérivés substitués.Par exemple, suivant un procédé général de préparation d'un azolide, on fait réagir le N,N'-carbonyldiimidazole avec un acide carboxylique en proportions équimolaires à la température ambiante dans du tétrahydrofuranne, du chloroforme, du diméthylformatnideou un autre solvant inerte semblable pour obtenir l'imidazolide d'acide carboxylique avec un rendement pratiquement quantitatif et dégagement de dioxyde de carbone et de 1 mole d'imidazole. Les acides dicarboxyliques donnent des dilmidazolides. Le sous-produit, à savoir l'imidazole,précipi te et peut être séparé et l'imidazolide peut etre isolés mais cette opération n'est pas essentielle.Les procédés pour l'exécution de ces réactions conduisant à une pénicilline et les procédés pour isoler cette pénicilline sont classiques (voir brevets des Etats Unis d'Amérique n 3.079.314, 3.117.126, 3.129.224 et brevets anglais n 932.644, 957.570 et 959.054). La condensation de l'acide libre avec le 6-aminopéni- cillanate de méthoxyméthyle au moyen d'enzymes a déjà été mentionnée ci-dessus. I1 entre dans le cadre de ces procédés d'utiliser un ester, par exemple l'ester méthylique de l'acide libre, avec des enzymes provenant de divers micro-organismes, par exemple ceux décrits par T. Takahashi et al., J. Amer. Çhem. Soc., ii (11) pages 4035-4037 (1972) et par T.Nara et al., J.Antibiotics (Japan), mli24, 321-323 (1971) de même que dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n03.682.777. Lorsque agent d'acylation contient un radical amino libre,ainsi qu'il en est ici, il peut être désirable de protéger ce radical à l'aide d'un agent de blocage. De tels radicaux protecteurs sont ceux de la formule générale ROCO- où R represente un radical allyle, benzyle, benzyle substitué, phényle, phényle substitué ou trityle. I1 est habituellement préférable toutefois de choisir comme agent d'acylation le chlorhydrate du chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycyle. Suivant un autre procédé préféré, a) on acyle le 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle au moyen d'un acide de configuration D répondant à la formule: où R1 représente un radical alkyle, aralkyle ou aryle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou aryle et R3 représente un radical alkyle, aralkyle, aryle, alkoxy, aralko- xy, aryloxy ou -NR 4R5 où R et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou aryle ou représentent des radicaux qui, avec l'atome d'azote,forment un radical pipér4di- no ou morpholino, ou au moyen d'un agent d'acylation qui en dérive, dans un solvant inerte à une température inférieure à OOC, et b) on élimine le radical protégeant la fonction a-amino. Pour la conduite de ce procédé, il est préférable que le stade (a) soit exécuté en présence d'un composé de formule: où X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou bien X et Y représentent ensemble un radical quelconque choisi parmi les radicaux éthylène, éthylène substitués,triméthylène, méthylèneoxyméthylène ou méthylaminodiméthylène. Des exemples de tels catalyseurs sont la N-méthylmorpholine et la N,N-diméthylbenzylamine. I1 est préférable que le solvant inerte soit l'acétone ou l'acétone aqueuse ou bien le tétrahydrofuranne et que le dérivé acylant soit un anhydride mixte formé avec un chlorocarbonate d'alkyle. I1 est préférable en outre que dans la formule du radical protégeant la fonction amino de l'énamine, R1 représente un radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical méthoxy, éthoxy ou méthyle, le réactif étant dès lors l'acétoacétate de méthyle, l'acétoacétate d'éthyle ou l'acétylacétone. Pour l'élimination du radical protégeant la fonction -amino, il est préférable de prendre un acide minéral fort, comme l'acide chlorhydrique, ou bien l'acide formique. De manière générale, le procédé comprend l'estérification d'une pénicilline naturelle de formule: où R représente un radical organique dont de nombreux sont connus en chimie des pénicillines. Le radical acyle de l'une quelconque des pénicillines naturelles connues convient. Une chaine latérale particulièrement appropriée consiste dans le radical phénoxyméthyle de formule: Des exemples de radicaux organiques utiles sont les radicaux benzyle, furylméthyle, thiénylméthyle etc. Ces divers radicaux organiques peuvent être substitués de la manière habituelle. Plus particulièrement, suivant le procédé de l'invention, un sel de phénoxyméthylpénicilline dans un milieu de réaction approprié est mis à réagir avec le chlorométhoxynéthane ou le bromométhoxyméthane à une température d'environ 0 à 5000 et de préférence d'environ 0 à 30 C. Un milieu de réaction préféré est le chlorure de méthylène, qui peut être additionné d'un peu de di méthylformamide, en général à raison d'environ 1 à 2 ml pour 150 ml de chlorure de méthylène. te diméthylformamide convient aussi comme milieu de réaction. Le produit de réaction peut etre isolé suivant les techniques habituelles. L'ester de phénoxyméthylpéniciîline recueilli est ensuite désacylé par voie enzymatique ou bien chimique. La production enzymatique de l'acide 6-aminopénicillanique par désacylation d'une pénicilline est décrite dans le brevet des Etats-Unts d'Amérioue n 3.014.846. Le procédé chimique préféré pour rompre la liaison comprend la formation d'un iminohalogdnure par réaction avec un agent d'halogénation, tel que le pentachlorure de phosphore.L'ester est dissous dans un solvant non aqueux, comme le chlorure de méthylène,le benzène ou le chloroforme,qui a été additionne' d'une quantité appropriée d'un agent accepteur d'acide, comme la diméthylaniline, la pyridine, la quinoléine ou lalutidine. La quantité d'agent accepteur d'acide doit etre suffisante pour consommer l'acide que dégage la réaction de rupture de liaison. La température pour la chloration doit etre maintenue entre environ -50 et OOC en vue d'une chloration complète de l'ester. L'iminochlorure est ensuite mis à réagir avec un alcooi en milieu acide pour la formation d'un imincéther en milieu anhydre. Le mélange de réaction est additionné d'eau pour l'hydrolyse de l'éther. L'iminoéther peut être formé avec avantage à des températures d'environ -70 à 3000. Le mode opératoire général pour cette série de réactions est decrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n03.99.9O9 qui indique également différents agents d'halogénation, agents accep- teurs d'acides, alcools et solvants qui, de manière générale, con- viennent pour les esters méthoxyméthyliques décrits dans le présent mémoire. Ainsi, l'ester d'acide 6-aminopénicillanique pent être isolé du milieu de réaction sous la forme de la base libre ou d'un sel d'addition d'acide, par exemple le p-toluènesulfonate. L'acylation de l'ester d'acide 6-aminonénicillanlque donnant l'ester méthoxyméthylique d'amoxicilline peut être exécutée suivant des techniques connues, par exemple celles décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 2.985.648 et 3.140.282. Le p-toluènesulfonate du 6-aminopénicillanate de métho méthyle précité est alors mis en contact avec un agent d'acylation,comme le chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycyle,dans le chlorure de méthylène anhydre ou dans un milieu aqueux acide a basse température. En règle générale, l'agent d'acylation est pris en quantité d'environ 1 à 3 moles par mole de 6-aminopénicillanate et la température doit être d'environ -10 à +20 C. Le pH du milieu de réaction doit etre de moins de 4 et de préférence d'environ 1,5 à 3,0 et d'habitude de 2,0 à 2,8. Le milieu de réaction est souvent un mélange d'eau et d'un solvant organique, comme l'acétone, le chlorure de méthylène ou le tétra hydrofuranne. Les soldes éventuels sont séparés par filtration de la solution de l'ester d'amoxicilline. L'ester acylé est ensuite recueils par élévation du pH du mélange de réaction jusqu'à environ 4 ou davantage, par exemple entre 4 et 7. Suivant un procédé préféré, l'ester est dissous dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à la température du bain de glace et généralement à une température de 0 à 50C. De l'eau est alors ajoutée en une faible quantité qui est d'environ 2,5,%' du volume du solvant organique et qui est de préférence à peu près stoechiométrique. Le mélange résultant est maintenu à environ 0 C jusqu'à dissolution du chlorure d'acide. Le produit de réaction peut titre alors isolé suivant les techniques habituelles. Cette réaction peut être exécutée en milieu anhydre. Suivant une forme de réalisation utile du procédé de l'invention, la série continue des réactions est exécutée sans isolement ni collecte des composés intermédiaires . Par exemple, le phénoxynéthylpénicillanate de potassium est estérifié par le bromométhoxyméthane ou le chlorométhoxyméthane dans le chlorure de méthylène à une température de 0à30cC. La solution de l'ester dans le chlorure de méthylène est alors additionnée successivement de pentachlorure de phosphore, de méthanol et d'eau pour l'élimina- tion complète de la chaîne phénoxyméthyle latérale et la formation d'une solution de 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle dans le chlorure de méthylène.Cette solution est alors utilisée pour l'acylation et est additionnée à cette fin de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycyle, conduisant ainsi à une solution de l'ester d'amoxicilline dans le chlorure de méthylène. L'invention est davantage illustrée sans être limitée par les éxemples suivants. Les températures sont toujours données en OC. La résine notée LA-1 est un mélange disponible dans le commerce d'amines sezondairesdont chacune répond à la formule: où R1 > R2 et R3 représentent des radicaux hydrocarbonésaliphatiques monovalents comptant en moyenne 11 à 14 atomes de carbone. Ce mélange particulier d'amines secondaires appclé parfois "mélange d'amines liquide n I" est un liquide ambré limpide d'un poids noléculaire de 351 à 393, d'un point de congélation inférieur à -80 C, d'un équivalent de neutralisation de 380 à 410, d'une capacité de combinaison des amies de 2,5 à 2,7 méq./g, d'une viscosité à 250C de 72 centipoises et d'une densité à 250C de 0,84, qui distille sous une pression de 10 de Hg pour 5% en volume au maximum audessous de 160 C et pour 50% en volume à 210 C. EXEMPLE 1 Ester méthoxyméthylique de la pénicilline V On met 38,8 g de phénoxyméthylpénicilline potassique en suspension dans 150 ml de chlorure de méthylène et on refroidit le mélange à environ 50 au moyen d'un bain réfrigérant, puis on ajoute au mélange 9,5 g, soit 0,118 mole, de chlorométhuxy- méthane et 0,5 ml de diméthylformamide. On retire le bain réfrigérant et on agite le mélange pendant environ 90 minutes tandis qu'on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On lave la solution dans le chlorure de méthylène 4 fois avec 200 ml d'eau à chaque reprise et on la sèche et on en évapore le solvant par distillation sous yide pour obtenir 33,5 g d'ester méthoxyméthylique de pénicilline V se présentant sous la forme d'une huile jaunatre. Le rendement est d'environ 84%. EXEMPLE 2 Préparation de l'ester méthoxyméthylique de la pénicilline V A 100 g, soit 0,257 mole,de phénoxyméthylpénicilline potassique en suspension dans 300 ml de dichlorométhane sec qu'on a refroidi à une température de O à 50, on ajoute en environ 10 minutes 32,12 g, soit 0,257 mole, de bromométhoxyméthane dans 60 ml de dichlorométhane. Au terme de l'addition, on ajoute 1 mî de diméthylformamide et on laisse la réaction progresser pendant 3 heures à une température de O à 50. La chromatographie en couche mince avec le système acétone/benzène 50/50 indique pour un Rf d'environ 0,7 une zone majeure pour le produit. On lave le mélange de réaction 3 fois avec 100 ml d'eau à chaque reprise, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite à environ 40 pour obtenir une huile. On reprend l'huile dans 30C ml de 2-propanol à environ 250 puis on ensemence la solution et on la fait cristalliser pendant 12 heures à une température de O à 50. On recueille par filtration les cristaux blancs qu'on lave avec du 2-propanol,puis avec de l'heptane pour obtenir après séchage à environ 250 à l'étuve à vide pendant environ 4 heures 68 g, soit environ 67,,d'ester méthoxyméthylique'de pénicilline V qui apparatt homogène à la chromatographie en couche mince et dont le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles et ne révèlent pas d'impureté. EXEMPLE 3 p-Toluènesulfonate du 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle On ajoute 37 ml de N,N-diméthylaniline,puis 33,1 g de pentachlorure de phosphore à 57 g, soit 0,145 mole, d'ester métho xyméthylique de pénicilline V en solution dans 500 ml de chlorure de méthylène qu'on a refroidi jusqu'à -300. On agite le mélange à -30 pendant 90 minutes. -La chromatographie en couche mince indique que le résidu d'ester méthoxyméthylique de pénicilline V est pratiquement nul.On refroidit le mélange jusqu'à environ -60 et on y ajoute en une fois 150 ml de méthanol préalablement refroidi à -50 . On maintient la température alors à environ -40 pendant 2 heuresi On ajoute la solution rapidement à 150 ml d'eau à une température de O à 50 et on maintient le mélange pendant 10 minutes à une température de O à 50. Le pH est d'environ 0,8. Tandis qu'on maintient-une température de cet intervalle, on ajuste le pH à 6,9 au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10%. On sépare les couches,puis on lave la solution dans le dichlorométhane 3 fois avec 100 ml d'eau froide à chaque reprise. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on concentre la couche dans le dichlorométhane sous vide à peu près jusqu'à demi-volume, puis on y ajoute une solution de 54 g, soit 0,284 mole, d'acide ptoluènesulfonique dans 120 ml d'acétone. On ajoute des cristaux d'ensemencement,puis on fait cristalliser le mélange pendant 2-heures à une température de O à 50. Après avoir recueilli les cristaux par filtration et les avoir lavés avec 100 ml d'un mélange 50/50 de dichlorométhane et d'heptane,puis les avoir séchés dans une étuve à circulation d'air à 300 pendant 4 à 6 heures, on obtient 23,7 g, soit 37,8%, de p-toluènesulfonate de 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle. EXEMPLE 4 6-Aminopénicillanate de méthoxyméthyle On ajoute 4,8 ml, soit 4,6 g ou 0,038 mole,de diméthylaniline,puis immédiatement 7,0 g, soit 0,0337 mole,de pentachlorure de phosphore en solution dans 100 mi de chlorure de méthylène à une solution de 12 g, soit 0,0304 mole,d'ester méthoxyméthylique de pénicilline V dans 100 ml de chlorure de méthylène qu'on a refroidi à -55 . , On maintient le mélange à une température de -40 à -50 pendant environ 2 heures. La chromatographie en couche mince indique que la chloration de l'ester de pénicilline V est totale.On re froidit le mélange alors à -700 et on y ajoute rapidement 47 ml de méthanol préalablement refroidi à -50 . On conserve le mélange 2 heures à une température de -50 à -40 . On ajoute sous vive agitation 100 ml d'eau à la solution jaune résultante. La température du mélange de réaction remonte jusqu'à environ 00, le pH du mélange étant d'environ 0,6 à 1,0. Après avoir maintenu le mélange pendant environ 10 à 15 minutes à cette température et à un pH de cet intervalle, on amène le pH à une valeur de 6,5 à 6,8 au moyen d'hydroxyde de sodium dilué.On sépare les.couches,puis on lave la couche de chloruredeméthylèneavec de l'eau, on-y ajoute du charbon et on la sèche afin d'isoler le 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle recherché. La chromatographie en couche mince indique que la solution contient de la diméthylaniline, du phénoxyacé tate de méthyle et du 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle. EX PLE s Ester méthoxyméthylique d'amoxicilline On ajoute 2,16 g, soit 0,005 mole,de p-toluènesulfona- te de 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle,puis 0,7 ml, soit 0,005 mole,de triéthylamine à 30 ml de chlorure de méthylène sec à une température de O à 50. A la solution limpide résultante, on ajoute 0,64 ml, soit 0,005 mole,de diméthylaniline,puis en environ 5 minutes 1,33 g, soit 0,005 mole,de l'hémisolvate formé par le dioxanne avec le chlorhydrate de chlorure de D-(-)-p-hydroxyphénylglycyle. Après environ 60 à 90 minutes, lors de la dissolution de pratiquement tout le chlorure d'acide, on verse le mélange de réaction dans 30 ml d'eau froide.On amène le pH à 3,0 au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium et on sépare les couches. En maintenant le pH à 3,0 et la température de O à 50, on poursuit le lavage de la couche aqueuse 4 fois avec 30 ml de chlorure de méthy -lène à chaque reprise. On élimine ainsi la majeure partie de la diméthylaniline de manière à laisser subsister le produit dans la couche aqueuse. Au moyen de bicarbonate de sodium, on ajuste à 7,5 le pH de la couche aqueuse et on extrait celle-ci 2 fois avec 30 ml de chlorure de méthylène à chaque reprise.On lave le mélange des extraits dans le chlorure de méthylène 2 fois avec 20 ml d'eau à chaque reprise,puis on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on'la concentre sous pression réduite au-dessous de 40 pour obtenir l'ester méthoxyméthylique d'amoxicilline en quantité de 1,82g, soit environ 88%, sous la forme d'un solide mousseux friable qui apparaît homogène à la chromatographie en cou che mince et dont le spectre infrarcuge et le spectre de résonance magnétique nucléaire à 100 Hz sont compatibles avec la formule du composé recherché. Spectre de résonance magnétique nucléaire dans un mélange de CD2Cl et de CD3OD # = 1,58 (6H,d, H aromatiques). Un échantillon de 20 mg de l'ester en solution dans 10 ml d'un mélange 50/50 d'acétone et d'un tampon à pH 7,0 accuse à l'essai biologique un titre de 1968 g d'amoxicilline par ml, soit à peu près 110% de la grandeur théorique. Le tableau I ci-après indique les concentrations inhibitrices minimales en /ug/ml à l'égard de divers organismes pour l'ampicilline (colonne A) et l'ester méthoxyméthylique d'amoxicilline (colonne B). TABLEAU I Organisme Composé A B D.pneumoniae + 5% sérum 0,004 0,004 Str. pyogenes + 5% sérum 0,004 0,004 S. aureus Smith 0,03 0,13 S. aureus Smith + 50% sérum 0,06 0,13 S. aureus BX1633 125 125 S. aureus BX1633 > 125 > 125 S. aureus 125 125 S. aureus 125 > 125 S. aureus > 125 > 125 Sal. enteritidis 0,13 0,25 E. coli Juhl i 2 E. coli 32 63 K. pneumoniae 0,3 0,3 K. pneumoniae 125 > 125 Pr. mirabilis 0,16 0,3 Pr. morganti > 125 32 Ps. aeruginosa > 125 > 125 Ber. marcescens 32 63 Le tableau II ci-après indique quelques taux sanguins représentatifs relevés pour l'ester methoxyméthylique d'amoxicilli- ne ou composé (1) et pour l'ampicilline ou composé (2). TABLEAU II Taux sanguin après administration par voie orale à la souris Taux sanguin g/ml Composé Dose Temps écoulé après l'ad ini stration,en heures (mg/kg) 0,5 1 2 3,5 1 20 1,0 0,9 0,3 0,3 2 20 1,1 0,7 0,3, 0,3 Pour le traitement des infections par les bactéries chez l'homme, le composé de l'invention est administré par voie orale ou parentérale suivant les techniques classiques d'administration des antibiotiques en une quantité d'environ 5 à 200 mg par kg et par jour et de préférence d'environ 5 à 20 mg par kg et par jour en plusieurs prises, par exemple trois ou quatre prises en 24 heures. Le composé est administré sous forme de doses untaires contenant,par exemple, 125, 250 ou 500 mg d'agent actif outre des excipients ou véhicules physiologiquement acceptables. Ces doses sont présentées sous forme liquide comme des solutions ou suspensions ou sous forme solide comme des comprimés ou capsules. REVENDICATIONS 1. Le composé de formule présentant la configuration D au niveau de l'atome de carbone marqué d'un astérisque. 2. Sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable du composé suivant la revendication 1. 3. Chlorhydrate du composé suivant la revendication 1.