Brevet FR2345162A1 — publié le 19771021

La présente invention concerne de nouveaux excipients dermatologiques. En dermatologie, l'importance de l'excipient servant de véhicule au principe actif est très grande tant en ce qui concerne la stabilité de la préparation qu'en ce qui concerne la libération du produit actif et par suite son efficacité. Parmi les nombreux excipients proposés, on a déjà signalé ceux constitués par addition de carboxy polyméthylène à des glycols et en particulier à des polyoxyéthylèneglycols (Journal of Pharmaceutical Sciences, 55, (11), 1221, (1966)). La présente invention concerne de nouveaux excipients dermatologiques, caractérisés en ce qu'ils comportent - 70 à 90% en poids de propylèneglycol - 10 à 307. en poids d'au moins un ester gras, à longue chaîne, d'un polyol ; et - 0,05 à 2% en poids de carboxypolyméthylène. Les esters gras à longue chaîne d'un polyol utilisables dans la présente invention sont les esters (ou les mélanges esters) obtenus à partir d'au moins un acide gras saturé ayant entre 12 et 20 atomes de carbone et d'un diol ou d'un triol tels que le propylèneglycol, le diéthylèneglycol et le glycérol. L'acide gras à longue chaîne utilisé de préférence est l'acide stéarique. Le carboxypolyméthylène utilisé dans les mélanges selon l'invention permet de préparer des excipients acides et améliore la stabilité de ces excipients et enfin il confère au mélange une plus grande plasticitéDe plus, on constate souvent que la pénétration cutanée du principal actif qui sera additionné à l'excipient est favorisée par ce pH acide. Les exemples non limitatifs ci-après décrivent la préparation de diverses pommades ayant comme excipientsdes produits selon l'invention. EXEMPLE 1 Pommade anti-inflammatoire au 17-butyrate 21-acétate de 6a, 9a difluoroprednisolone. (difluprednate) Difluprednate 0,050 g Carboxypolyméthylène 0,100 g (Carbopol 934, qualité pharmacie) Monodistéarate de glycérol 20 g Propylèneglycol q.s.p. 100 g Dans cette formule, on peut remplacer le monodistéarate de glycérol par du monostéarate de glycérol pur, ce qui confère à la préparation une ductilité plus grande. Mode opératoire On solubilise le difluprednate à froid dans la moitié du propylèneglycol. Par ailleurs, on disperse à froid le carboxypolyméthylène dans l'autre partie du propylèneglycol, puis on porte à 500C environ et ajoute sous agitation le monôdistéarate de glycérol fondu. On poursuit l'agitation et laisse refroidir à 40-45 C, puis on ajoute la solution de difluprednate dans le propylèneglycol. On maintient l'agitation pendant tout le refroidissement, puis laisse reposer 12 heures à température 'ambiante. On termine en passant la préparation à l'homogénéiseuse. EXEMPLE 2 Pommade anti-inflammatoire à l'acétate de dexaméthasone. Acétate de dexaméthasone 0,100 g Carboxy polyméthylène 1 g Monostéarate de propylèneglycol 25 g Propylèneglycol q.s.p. 100 g Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 1. EXEMPLE 3 Pommade anti-inflammatoire à l'acétate de dexaméthasone. On opère comme dans l'exemple 2, en remplaçant le monostéarate de propylèneglycol par la même quantité de monostéarate de diéthylèneglycol. EXEMPLE 4 Pommade anti-inflammatoire à l'acétate de dexaméthasone. On opère comme dans exemple 2, en remplaçant le monostéarate de propylèneglycol par du monodistéarate de glycérol en même quantité. Toutes ces préparations présentent des caractères organo leptiques favorables et se sont révélées stables après stockage prolongé. L'efficacité des préparations dermatologiques ainsi obtenues a été déterminée par l'étude de l'activité vasoconstrictrice. D'abord utilisée pour déterminer l'activité topique des corticostéroides, l'activité vasoconstrictrice peut également être utilisée pour étudier la qualité des excipients si l'on utilise un même stéroSde dans divers milieux. Dans ce qui suit on exposera tout d'abord le principe de la méthode et ensuite les résultats obtenus avec une pommade à 0,025 g pour cent de difluprednate dans l'excLpient de l'exemple 1, en comparaison avec une solution alcoolique à 0,025 g pour cent de difluprednate. -(La concentration de 0,025 g pour cent de difluprednate choisi pour le test de vasoconstriction a été déterminée par des essais préliminaires comme la concentration optimale pour ce test en ce qui concerne le corticostéroide considéré). Méthode La méthode de MacKENZIE et STOUGHTON R.B. [method for comparing percutaneous absorptionof steroids : Arch. Dermatol., (1962), 86, pages 608-103 décrite par PLACE V.A., VELAZQUEZ J.G. and BURDICK K. H. [precise evaluation of topically applied corticosteroid potency Arch. Dermatol. (1970), 101, pages 531-373 a été modifiée de façon à pouvoir suivre l'évolu- tion de la réaction en fonction du temps. Les essais sont pratiqués au niveau de la face interne de l'avant-bras dégraissé légèrement à l'éther. Juste après dégraissage, 3 bandes de 8 zones carrées de 7 mm de côté sont délimitées à l'aide d'un tampon en caoutchouc enduit de vaseline très légèrement colorée. Les préparations à étudier sont déposées à l'aide d'une seringue et d'un tube capillaire étalonné sous un volume correspondant à 2 mg. Chaque préparation est déposée sur une zone carrée de chacune des 3 bandes. La référence utilisée est le difluprednate dans l'alcool éthylique à 95 à la même concentration que dans les excipients (0,025 pour centj. Les préparations contenant le difluprednate sont ensuite étalées sur toute la surface de la zone carrée à l'aide d'un agitateur de verrez Chaque bande est recouverte individuellement d'une gaze (8 épaisseurs) doublée sur sa face interne d'une feuille de polyéthylène mince ('IOccluderm"). L'ensemble est maintenu à l'aide de l'blenderme" (3 M). L'occlusion ainsi obtenue est conservée - 1 heure pour la première bande - 3 heures pour la deuxième bande - 6 heures pour la troisième bande A chaque horaire, la bande correspondante est dégagée, lavée rapidement au savon, rincée et essuyée. La lecture des résultats est faite 1 heure après chaque lavage, par deux observateurs dans des conditions "aveugles". Les réactions sont valvées selon le barème suivant O = pas de réaction 0,5 = réaction douteuse 1 = réaction nette d'intensité modérée 1,5 = réaction nette bien délimitée 2 = réaction intense bien délimitée 2,5 = réaction intense diffusant autour de la zone d'application 3 = réaction très intense et diffusant très largement. Le relevé individuel est ensuite décodé. On a séparé les sujets en deux catégories d'après leur réaction au difluprednate dans l'alcool ( à 6 h). - Score de O à 1,5 inclus = sujets peu sensibles - Score de 2 à 3 inclus = sujets sensibles. Les résultats indiqués sont les moyennes des scores obtenus, soit sur l'ensemble des sujets, soit sur chaque catégorie ; ils sont rapportés dans le tableau ci-après. Tous sujets Sujets peu sensibles Heures Difluprednate à Nombre Difluprednate à Nombre Moyenne Nombre Moeynne 0,025 7. dans Nombre scores bruts Nombre scores bruts 1 alcool 95 14 0,1 9 0,1 excipient exemple 1 14 0,2 9 0,1 3 alcool 95 14 0,9 9 0,9 excipient exemple 1 14 0,9 9 0,9 alcool 95 14 1,35 9 0,9 6 excipient exemple 1 14 2,14 9 2 REVENDICATIONS 1. Excipients dermatologiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent de 70 à 90 % en poids de propylèneglycol, 10 à 30 % en poids d'au moins un ester gras, à longue chaîne, d'un polyol, et 0,05 à 2 7 en poids de carboxypolyméthylène. 2. Excipients selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'ester gras, à longue chaîne, de polyol est choisi parmi le monostéarate de propylèneglycol, le monostéarate de diéthylêneglycol, le monostéarate de glycérol et le distéarate de glycérol.