Brevet FR2320737A1 — publié le 19770311

La présente invention concerne un procédé de préparation de sels de magnésium d'acides aryloxyalcanorques ainsi que les sels obtenus par la mise en oeuvre de ce procédé. On sait que, sous forme dtacides libres, ae sels ou d'esters, des acides aliphatiques qui sont reliés par un pont éther à des restes phénoliques, c'est-à-dire des acides aryloxy alcanorques, sont doués de propriétés hypolipémiantes.Ils permettent en particulier d'obtenir une réduction des lipoprotéines de très faible densité, riches en triglycérides, et une réduction des lipides des tissus et des stérotdes. Etant donné que 1remploi des acides libres est défavorable et que, comme on sait, les esters d'acides aryloxyalcanorques sont, après résorption, décomposés par des estérases, on péut considérer que I'utilisation de sels de magnésium des acides aryloxyalcanorques constitue un progrès dans la thérapeutique. De plus, le magnésium participe, comme activateur enzymes, à la synthèse des acides gras et il est donc nécessaire au déroulement du métabolisme intermédiaire. En outre, le magnésium réduit l'excitabilité du myocarde et abaisse la toxicité de la digitale. I1 empêche lsinfarctus du myocarde provoqué expérimentalement et l'incrustation de cholestérol et de calcium dans la tunique des vaisseaux. L'invention a pour objet un procédé de préparation de composés de formule générale dans laquelle R1 représente un atome dthydrogène, de chlore, de brome ou de fluor, R2 représente un reste alkyle en C1-C3 et un reste alkyle en C1-C. Le procédé suivant l'invention permet notamment la préparation du p-chlorophénoxy-isobutyrate de magnésium. On sait qu'on peut obtenir les sels de magnésium d'acides aryloxyalcanoTques par réaction de sels dtammonium ou de métaux alcalins de ces acides, en milieu aqueux, avec des sels de magnésium ou de l'hydroxyde de magnésium. Habituellement, on forme d'abord une solution aqueuse des acides aryloxyalcanoSques par addition dtun hydroxyde de métal alcalin ou d'hydroxyde d'ammonium et I on ajoute ensuite les sels de magnésium appro priés : acétate, sulfate, chlorure ou carbonate basique. On effec tue ensuite la séparation de l'aryloxyalcanoate de magnésium dd- siré gracie à la plus faible solubilité de ce dernier par rapport aux autres sels, qui restent en solution.L'inconvénient des pro cédés précités est que les acides aryloxyalcanoSques doivent titre tout d'abord transformés en leurs sels de métaux alcalins ou d'ammonium, ce qu'on réalise par addition d'hydroxydes des cations précités. Or, en pratique, il est difficile d'obtenir le point d'équivalence exact de cette réaction de neutralisation. L'addi tion de sels de magnésium qui a lieu ensuite doit elle aussi titre effectuée en des quantités exactement équivalentes pour éviter un excès ou un défaut d'ions étrangers. La séparation précitée de l'aryloxyalcanoate de magnésium désiré des ions étrangers ntest pas exempte de complications et le produit obtenu doit être soigneusement lavé.En général, on récupère l'acide aryloxy alcanorque n'ayant pas réagi pour éviter des pertes. Dans le procédé suivant l'inventionv on évite complète ment ces difficultés en utilisant du magnésium métal au lieu de l'un de ses sels.En outre, les acides aryloxyalcanorques mis en oeuvre ne le sont pas sous forme de sels mais, au contraire, sous forme d'acides libres, ce qui exclut d'emblée la présence d'ions étrangers dans la solution de réaction. De plus, par le procédé suivant l'invention, on évite que, par exemple, un excès de magnésium ne soit présent dans la réaction étant donné que ne passe en solution que la quantité de magnésium métal correspondant à la quantité d'acide aryloxyalcanorque libre. On sépare simplement, par filtration, le magnésium restant.Etant donné que des ions étrangers ne sont pas présents dans la solution, le sel de magné- sium de l'acide aryloxyalcanoSque mis en oeuvre cristallise à l'état pur. En plus des avantages précités en ce qui concerne la pureté du produit obtenu, l'invention procure des avantages par ticuliers de technique opératoire car la préparation est extrtme- ment simple. Le procédé présente aussi des avantages économiques etant donné qu'il faut seulement du magnésium métal, ce qui re présente, par rapport à la plupart des sels de magnésium, un abaissement du prix de revient. Le procédé suivant l'invention pour la préparation des sels de magnésium d'acides aryloxyalcanolques est essentiellement caractérisé par le fait qu'on chauffe ces acides dans un mélange solvant approprié, d'alcools aliphatiques et d'eau, avec du magnésium métal. A la fin de la réaction, le magnésium est passé en solution et l'aryloxyalcanoate de magnésium cristallise à l'état pur. On obtient ainsi, par exemple, par séchage à température modérée (50 à 900C),le tétrahydrate du sel de magnésium de l'acide p-chlorophinoxy-isobutyrique. Le séchage à température plus élevée (90 à 1500C) conduit à la déshydratation du composé. Le rendement est au moins égal à 95% de la théorie. Comme alcools appropriés comme constituants du mélange solvant précité, on peut mentionner le méthanol, ltéthanol, lliso- propanol, le butanol, le glycol, les éthers de glycol et autres produits analogues. Le rapport eau : alcool qu'il convient d'obser- ver dépend de l'alcool utilisé et, dans le cas des alcools ali phàtiques inférieurs, il est compris entre 4:1 et 1:I. Le magnésium métal est employé sous forme de poudre de magnésium ou de copeaux de magnésium. On effectue normalement la réaction en chauffant avec le magnésium métal l'acide aryloxyalcanorque ou une solution d'un tel acide dans le mélange solvant précité, jusqu'à dissolution complète du magnésium, ce qui a lieu en 10 à 60 minutes, suivant l'importance de la charge.La température appliquée est normalement de 950C et peut varier entre 50 et 1000cl La description qui va suivre, en référence aux exemples indiqués à titre non limitatif, permettra de bien comprendre comment l'invention peut entre mise en pratique. Exemple 1 On chauffe à reflux, dans un mélange solvant constitué par 240 cp d'eau et 60 cm3 d'éthanol, 30 g d'acide p-chloro phénóxy-isobutyrique avec 1,7 g de copeaux de magnésium jusqu'à ce que la réaction ait lieu avec un vif dégagement d'hydrogène. Après dissolution complète du magnésium, ctest-à-dire au bout de 30 à 45 minutes, on filtre à chaud la solution. On abandonne le filtrat à la cristallisation et l'on sèche à 600C le sel de magnésium (tétrahydrate) de l'acide p-chlorophenoxy-isobutyrique ainsi séparé. On en recueille 35 g > c' est-à-dire 95% du rendement théorique. Le produit est une poudre cristalline incolore dont le point de fusion et le point de décomposition sont supérieurs à 3000C. Formule brute : Mg(C10H1003Cl)2, 4H20 Masse moléculaire : 523,6 Analyse élémentaire : calculé : Cl = 13,54%; Mg = 4,64 trouvé : C1 = 14,03%; Mg = 4,78 Formule développée Spectre infrarouge (KBr) : 3600 - 3300 cm-1 (H2O) 1585 cm-1 (CO du groupe carboxyle) 1230, 1215 et 1080 cm-1 (C--O--C) Spectre de résonance magnétique nucléaire 1H (diméthylsulfoxyde) 1,40 ppm 12 H 3 4 CH3 3,94 ppm 8 H = 4 H20 6,90 ppm 8 H = hydrocarbure aromatique Exemple 2 On chauffe, comme indiqué dans l'exemple 1, 30 g d'acide p-chlorophénoxy-isobutyrique avec 1,7 g de copeaux de magnésium dans 240 cm d'eau et 60 cm3 d'éthanol. On sèche à 1300C pendant 12 heures le tétrahydrate de p-chlorophénoxy-isobutyrate de magnésium ainsi obtenu. Pour vérifier si la déshydratation est complète, on établit un spectre de résonance magnétique nucléaire H. Le pic OH à 3,94 ppm doit faire complètement défaut. - REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'aryloxyalcanoates de magnésium de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore de brome ou de fluor, R2 représente un reste alkyle en C1-C3 et R3 représente un reste alkyle en C1-C3, caractérisé par le fait qu on fait réagir du magnésium métal avec l'acide organique correspondant dans un solvant approprié. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction à une température comprise entre 50 et 1000C. 3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise comme solvant un mélange d'eau et d'un alcool. 4.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 > caractérisé par le fait qu'on utilise comme alcool un alcool aliphatique choisi dans le groupe constitué par le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, le glycol et les éthers de glycol. 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que le mélange solvant d'eau et d'alcool contient 1 à 4 parties d'eau par partie d'alcool. 6.- Procédé suivant ltune quelconque des revendications 1 à 5 > caractérisé par le fait qu'on déshydrate, à une température comprise entre 90 et 150toc, l'hydrate d'aryloxyalcanoate de magnésium obtenu comme produit primaire. 7. - Aryloxyalcanoates de magnésium tels que préparés par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6.