Brevet FR2341302A1 — publié le 19770916

La présente invention réalisée au Centre de Recherches PIERRE FABRE concerne des compositions dentifrices contenant un principe actif antibactérien destiné à éliminer la plaque dentaire ou à en empêcher la formation et, par conséquent, à diminuer les risques de caries et de périodontites dentaires. I1 est connu que le 1,6-di-(p-chlorophényl-biguanido) hexane, à l'état de baselibre ou sous la forme de l'un de ses sels d'addition non toxiques, constitue un principe actif antibactérien doté d'une bonne efficacité pour éliminer la plaque dentaire et/ou pour en empêcher la formation. On a cependant constaté qu'un certain nombre de constptuants de l'excipient d'une composition dentifrice était de nature à diminuer fortement, voire à inhiber totalement, l'activité bactérienne du 1,6-di-(p-chlorophényl-biguanido)hexane et de ses dérivés. On a tout d'abord constaté que le 1,6-di-(p-chlorophénylbiguanido)hexane, qui se comporte comme un agent cationique, voyait son activité antibactérienne inhibée par tous les autres ingrédients anioniques de la composition dentifrice, alors qutil semblait compatible avec tous les ingrédients cationiques, nonioniques et amphotères. Cependant il slest avéré de plus que parmi les ingrédients cationiques, non-ioniques et amphotères, il en existait encore un certain nombre qui inhibait l'activité antibactérienne dudit principe actif. Sans pour autant vouloir être lié par cette interprétation, la demanderesse estime que ces inhibitions, constatées au sein de ces trois dernières catégories d'ingrédients, sont très vraisemblablement dues à la formation de complexes ou de micelles pouvant modifier l'activité dudit principe actif. La présente invention concerne donc une composition dentifrice du type contenant une quantité efficace d'un principe actif antibactérien, à savoir le l,6-di-(p-chlorophényl-biguanido) hexane ou chlorhexidine, à l'état de base libre ou sous la forme de l'un de ses sels d'addition non toxiques, destiné à éliminer la plaque dentaire ou à en empêcher la formation, ainsi qu'un excipient. Selon une caractéristique essentielle de la présente invention, ledit excipient contient au moins un agent moussant et/ou au moins un agent édulcorant qui est compatible avec ledit principe actif antibactérien, i.e. qui n'inhibe pas l'activité antibactérienne de ce dernier. Selon une autre caractéristique de la présente invention, ledit excipient contient en outre au moins un autre constituant choisi notamment parmi les agents nettoyants, les agents gélifiants, les agents humidifiants, les agents aromatisants, les agents colorants, les agents de blanchiment, les agents conservateurs, qui est compatible avec ledit principe actif antibactérien. La présente invention concerne également un procédé permettant de déterminer la compatibilité d'un constituant d'une composition dentifrice avec ledit principe actif antibactérien. Conformément à l'invention, ce procédé consiste à vérifier que la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'association du principe actif antibactérien et du constituant à tester est au moins sensiblement égale à la CMI dudit principe actif pris isolément. D'autres caractéristiques de la présente invention apparateront à la lecture de la description détaillée faite ciaprès. La composition dentifrice selon l'invention contient une quantité efficace d'un principe actif antibactérien destiné à éliminer la plaque dentaire ou à en empêcher la formation, ainsi qu'un excipient. Ce principe actif est donc destiné à empêcher la croissance d'un certain nombre de microorganismes, tels que Lactobacillus.Acidophillus Odontolyticus ; il est constitué par le 1 ,6-di-(p-chlorophényl-biguanido)hexane (ou chlorhexidine) se présentant à l'état de base libre ou sous la forme de l'un de ses sels d'addition non toxiques.A titre d'exemples de sels d'addition non toxiques susceptibles d'entrer dans la composition dentifrice selon l'invention on peut citer l'acétate, le fluorure, le sulfate, le carbonate, le gallate, le dichlorhydrate, le digluconate, le dihydrofluorure, le dicyannamate, le diisophtalate, le difluorophosphate, le disilicate, le dilaurate, le dipalmitate, le distéarate, le disalicylate, le gentisate, etc. De façon avantageuse, la chlorhexidine ou le dérivé de chlorhexidine est présent dans la composition dentifrice selon l'in vention à raison de 0,001 X à 5 % en poids. Conformément à la présente invention, l'excipient de la composition dentifrice contient au moins un agent moussant et/ ou au moins un agent édulcorant compatible avec ledit principe actif antibactérien De façon avantageuse, l'excipient contient en outre au moins un autre constituant choisi notamment parmi les agents nettoyants, les agents gélifiants, les agents humi difiants, les agents aromatisants, les agents colorants, les agents de blanchiment, les agents conservateurs, etc., qui est compatible avec ledit principe actif antibactérien. De façon générale, une composition de pâte dentifrice contient au moins un agent moussant qui est habituellement choisi parmi les composés suivants : leslauryZs sulfates par exemple les sels de sodium , l'huile de ricin éthoxylée (à 40 oxydes d'éthylène), le stéarate de sorbitane éthoxylé, les lauryl sarcosinates par exemple les sels de sodium, les myristyl sarcosinates par exemple les sels de sodium, les palmityl sarcosinates par exemple les sels de sodium ; les composés non-ioniques du type polyoxyéthylèneglycols, les condensats d'oxyde d'éthylène avec des condensats d'oxyde de propylène et de propylène-glycols commercialisés sous la marque "Pluronics" par exemple "Pluronic F 68t, les complexes de polyoxéthylène-glycols et de polyoxypropylèneglycols ; les composés amphotères du type imidazoline, les dérivés quaternisés de l'imidazole, par exemple ceux commercialisés sous la marque "Miranol" telle que le "Miranol C2M", les alcoyl méthylène-bétatnes, les alcoyl-amido-bétalnes, les alcoyl-amido diméthyl-bétaInes, etc. Parmi tous ces agents tensio-actifs habituellement utilisés en cosmétologie, seuls les dérivés amphotères et les dérivés non-ioniques énoncés précédemment ont été retenus par la demanderesse comme étant compatibles avec la chlorhexidine ou ses sels. De façon avantageuse, la composition dentifrice selon l'invention contient l'un de ces agents moussants énoncés précédemment ou un mélange de ceux-ci à raison d'environ 0,05 % à 5 % en poids. De façon générale les compositions dentifrices contiennent avantageusement un agent édulcorant destiné à corriger la saveur fade et farineuse de certains agents de nettoyage ainsi que la saveur généralement amère des agents moussants et des principes-actifs antibactériens. Parmi les agents édulcorants habituellement utilisés en cosmétologie on peut citer principalement le saccharinate de sodium, le cyclamate de sodium, le glycyrrhizinate d'ammonium, la saccharine pure, le xylitol, le sucrose, le lactose, le maltose, le sorbitol, la-périllartine, etc. Parmi tous ces agents édulcorants, la demanderesse a constaté que seul la saccharine pure et le xylitol ne présentaient aucune incompatibilité avec la chlorhexidine ou ses sels. De façon avantageuse les compositions de patte dentifrice selon l'invention contiennent un tel agent édulcorant à raison d'environ 0,01 % à 5 ffi en poids. Les compositions dentifrices contiennent habituellement au moins un agent nettoyant choisi parmi le carbonate de calcium, le phosphate dicalcique dihydraté, le phosphate dicalcique anhydre, l'orthophosphate bimagnésique, le phosphate tricalcique, le métaphosphate de sodium, le carbonate de magnésium, le pyrophosphate de calcium et de magnésium, la bentonite, l'alumine hydratée, des particules de polymères organiques, etc. La très grande majorité de ces produits, testés sous forme gélifiée par de la gomme adragante, présentent une bonne compatibilité avec la chlorhexidine et ses sels. Il convient cependant de remarquer que la bentonite s'est montrée incompatible avec le principe actif antibactérien et ne peut donc pas être retenue comme ingrédient de la composition dentifrice selon l'invention. Conformément à la présente invention,l'agent nettoyant est choisi parmi les agents retenus énoncés ci-dessus ou un mélange de ceux-ci, et se trouvent présents dans la composition dentifrice selon l'invention à raison d'environ 25 % à 75 % en poids. Les compositions de pâte dentifrice contiennent également de façon avantageuse au moins un agent gélifiant ayant pour but de donner au dentifrice cet aspect de pâte facilement extrudable à la sortie du tube. Parmi les agents gélifiants habituellement utilisés en cosmétologie on peut citer les alginates de sodium, les carraghénates de sodium, les gommes naturelles ou synthétiques telles que la gomme adragante, la gomme Karaya, et la gomme Sterculia, les dérivés de la cellulose du type méthylcellulose, éthylcellulose, méthyl-éthyl-cellulose, carboxyméthylcellulose sodi que, lthydroxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, les dérivés pyrogénés de la silice comme les aérosils, les Cab-osils ou syloids, les argiles fossiles telles que le Veegums, etc. Ces agents gélifiants, testés en présence de chlorhexidine ou de sds de chlorhexidine, ont permis de mettre en évidence une inhibition totale de ce principe actif antibactérien par les alginates et les carraghénates de sodium, alors que les gommes naturelles et synthétiques présentaient une bonne compatibilité. Il est à noter également que les dérivés de la cellulose et les dérivés pyrogénés de la silice peuvent également être retenus pour être associer à la chlorhexidine ou à l'un de ses sels. Conformément à l'invention, l'agent gélifiant est présent dans la composition dentifrice à un taux inférieur à environ 10 % en poids, et se trouve de préférence compris entre environ 0,2 96 et 5 96. De façon avantageuse une composition de pâte dentifrice peut également contenir un ou plusieurs agents humidifiants dont le rôle est d'empêcher le déssèchement de la pate au cours de sa conservation et de lui conférer un aspest brillant. Les agents humidifiants généralement utilisés en cosmétologie tels que la glycérine, le propylène-glycol, le sorbitol, les polyoxyéthylène-glycols, le polyéthylène glycol 400, etc., ont été testés et ont démontré une excellente compatibilité avec la chlorhexidine et avec ses sels. Conformément à l'invention, la composition dentifrice contiendra un ou plusieurs agents humidifiants présents à raison d'environ 2 % à 40 ,' en poids. On indiquera ci-après trois exemples non limitatifs de composition dentifrice selon l'invention qui se sont révélés particulièrement efficaces pour lutter contre la plaque dentaire. Exemple 1 Carboxyméthylcellulose 2 % Aérosil 2% Phosphate dicalcique 30 % Glycérine 20 % Pluronic F 68 4 % Digluconate de chlorhexidine 0,50 % Arôme 1,50 % Saccharine 0,10 % Eau distillée qsp 100 g Exemple 2 Gomme adragante 3% Aérosil 1% CO3Ca (carbonate de calcium) 25 % Glycérine 15 '6 Alcoyldiméthyl-bétaîne 4 % Digluconate de chlorhexidine 0,5 % Arôme 1,' Saccharine 0,10 % Eau distillée qsp 100 g Exemple 3 Méthyl cellulose 3 % Aérosil 2% Alumine hydratée 5 '6 Carbonate de calcium 20 % Glycérine 20 % Alcoyl-amido-diméthyl-bétaîne 4 % Digluconate de chlorhexidine 0,5 % Arôme 1% Saccharine 0,10 % Eau distillée qsp 100 g Laprésente invention concerne également un procédé permettant de déterminer la compatibilité d'un constituant d'une composition dentifrice avec la chlorhexidine ou avec l'un de ses sels. Ce procédé consiste essentiellement à vérifier que la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'association du principe actif antibactérien et du constituant à tester est au moins sensiblement égale à la CMI dudit principe actif pris isolément. Conformément à l'invention, le procédé est mis en oeuvre en effectuant les diverses opérations suivantes : * On commence par effectuer plusieurs dilutions successives du principe actif antibactérien d'une part, et de l'association de ce dernier avec le constituant à tester d'autre part, ce qui conduit à l'obtention d'un ensemble de deux séries d'échantillons. * On inocule ensuite à chaque échantillon des germes de souches microbiennes. Pour ce faire, on a choisi deux souches microbiennes : un cocci gram+ (Staphylococcus aureus ATCC 6538 P) particulièrement sensible à la chlorhexidine et à ses sels et un bacille gram- (Escherichia coli) plus résistant. Dans la pratique on inocule à chaque échantillon 106 germes de souches microbiennes par ml d'échantillons. * On laisse incuber lesdites souches microbiennes, de préférence pendant 48 heures à l'étuve à une températue de 370C, et * On considère que le constituant testé est compatible avec ledit principe actif si la CMI de ladite association est au moins environ égale à la CMI dudit principe actif pris isolément. Pour obtenir la CMI il suffit de déterminer quel est l'échantillon contenant le principe actif à la dilution la plus forte, qui n'entraîne aucune croissance microbienne de la souche. Une telle opération peut astre effectuée de façon classique à l'oeil nu ou au microscope, en utilisant ou non un indicateur destiné à signaler l'éventualité d'un développement bactérien. A titre d'exemples non limitatifs, quelques résultats de test de compatibilité ont été consignés dans le tableau figurant ci-dessous. Staphylo- Escherichia Produits coccus au- coli Conclusion reus ATCC 6538 P Digluconate de chlor hexidine 50 mg % 1 mcg 2 mcg Digluconate de chlor hexidine associé à Gomme adragante 2 g % 1 mcg 2 mcg compatible Carboxyméthyl cellulose 0,17 g % 1 mcg 2 mcg compatible Bentonite naturelle 2 g 46 > 250 mcg > 250 mcg incompatible Oxyde de titane 0,5 g 96 1 mcg 2 mcg compatible Silice colloïdale 2 g % 1 mcg 2 mcg compatibl Huile de ricin éthoxylée 1,75 g 96 > 250 mcg > 250 mcg incompatible Carbonate de calcium 20 g % 1 mcg 2 mcg compatible Complexe éthylène-propyl ène glycol 4 g % 1 mcg 2 mcg compatible Lauryl sulfate de sodium 1 ,76 g 46 > 250 mcg > 250 mcg incompatible Saccharine pure 0,2 g % 1 mcg 2 mcg compatible Glycyrrhizinate d'ammonium 0,10 g % > 250 mcg > 250 mcg incompatible Il est bien évident que si l'on désire obtenir une composition dentifrice colorée on fera appel à des colorants compatibles avec des substances cationiques et dont on aura également auparavant vérifié la compatibilité avec la chlorhexidine et ses sels. A titre d'exemples on peut citer la rhodamine B et le bioxyde de titane. Bien entendu, la présente invention ne se limite pas aux compositions expressément citées dans la description ci-dessus, mais il est parfaitement possible, en mettant en oeuvre le procédé de l'invention, d'associer à la chlorhexidine ou à ses sels un certain nombre d'autres ingrédients compatibles avec le principe actif. REVENDICATIONS 1. Composition dentifrice du type contenant une quantité efficace d'un principe actif antibactérien, à savoir le 1,6di-(p-chlorophényl-biguanido)hexane à l'état de base libre ou sous la forme de l'un de ses sels d'addition non toxiques, destiné à éliminer la plaque dentaire ou à en empêcher la formation, ainsi qu'un excipient, caractérisée par le fait que ledit excipient contient au moins un agent moussant et/ou au moins un agent édulcorant compatible avec ledit principe actif antibactérien. 2. Composition dentifrice selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le dit excipient contient en outre au moins un autre constituant choisi parmi les agents nettoyants, les agents gélifiants, les agents humidifiants, les agents aromatisants, les agents colorants, les agents de blanchiment, les agents conservateurs, qui est compatible avec ledit principe actif antibactérien. 3. Composition dentifrice selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée par le fait que l'agent moussant est choisi parmi les composés amphotères du type de l'imidazoline, l'alcoyl diméthyl-bétaine, l'alcoyl-amido-bétaIne, 1' alcoyl-amido-di- méthyl-bétaIne, et les composés non-ioniques du type des polyoxyéthylène glycols, des complexes éthylène-propylène glycol, des complexes de polyoxyéthylène glycols et de polyoxypropylène glycols, des condensats d'oxyde d'éthylène avec des condensats d'oxyde de propylène et de propylène glycol. 4. Composition dentifrice selon la revendication 3, caractérisée par le fait que l'agent moussant est présent à raison d'environ 0,05 46 à 5 46 en poids. 5. Composition dentifrice selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que l'agent édulcorant est choisi parmi la saccharine pure et le xylitol. 6. Composition dentifrice selon la revendication 5, caractérisée par le fait que l'agent édulcorant est présent à raison d'environ 0 % à 5 % en poids. 7. Composition dentifrice selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait que l'agent nettoyant est choisi parmi le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium, le phosphate dicalcique dihydraté, le phosphate dicalcique anhydre, l'orthophosphate bimagnésique, le phosphate tricalcique, le métaphosphate de sodium, le pyrophosphate de calcium, le pyrophosphate de magnésium, l'alumine hydratée, et des particules de polymères organiques. 8. Composition dentifrice selon la revendication 7, caractérisée par le fait que l'agent nettoyant est présent à raison d'environ 25 % à 75 % en poids. 9. Composition dentifrice selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait que l'agent gélifiant est choisi parmi les gommes naturelles ou synthétiques, telles que la gomme adragante, la gomme Karaya et la gomme Sterculia, les dérivés de la cellulose tels que la méthyl-cellulose, léthyl-cellulose, la carboxy-méthyl-cellulose, la méthyl-éthyl-cellulose et lthydroxyéthyl-cellulose, les dérivés pyrogénés de silice tels que les aérosils, les Cab-o-sils ou sylolds, et les argiles fossiles telles que les Veegums. 10. Composition dentifrice selon la revendication 9, caractérisée par le fait que la quantité d'agent gélifiant est inférieure à environ 10 96 en poids et de préférence comprise entre environ 0,2 96 et 5 '6. 11. Composition dentifrice selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée par le fait que l'agent humidifiant est choisi parmi la glycérine, le propylène glycol, le sorbitol, les polyoxyéthylène glycols, le polyéthylène glycol 400. 12. Composition dentifrice selon la revendication 11, caractérisée par le fait que l'agent humidifiant est présent à raison d'environ 2 46 à 40 % en poids. 13. Composition dentifrice selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée par le fait que le 1,6-di-(p-chlorophénylbiguanido)hexane est présent sous la forme de l'acétate, du fluorure, du sulfate, du carbonate, du gallate, du dichlorhydrate, du digluconate, du dihydrofluorure, du dicyannamate, du diisophtalate, du difluorophosphate, du disilicate, du dilaurate, du dipalmitate, du distéarate, du disalicylate, et du gentisate. 14. Composition dentifrice selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisée par le fait que le principe actif antibactérien est présent à raison d'environ 0,oO1'6 à 5 % en poids. 15. Procédé permettant de déterminer la compatibilité d'un constituant d'une composition dentifrice selon l'une des revendications 1 à 14 avec le principe actif antibactérien, caractérisé par le fait qu'il consiste à vérifier que la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'association du principe actif antibactérien et du constituant à tester est au moins sensiblement égale à la concentration minimale inhibitrice dudit principe actif pris isolément. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que l'on effectue les opérations suivantes * on effectue des dilutions successives du principe actif antibactérien et de 11 association de ce dernier avec le constituant à tester, ce qui conduit à un ensemble de deux séries d'échantillons * on inocule à chaque échantillon des germes de souches microbiennes * on laisse incuber lesdites souches microbiennes, et * on considère que le constituant testé est compatible avec ledit principe actif si la concentration minimale inhibitrice de ladite association est au moins environ égale à la concentration minimale inhibitrice dudit principe actif pris isolément, les concentrations minimales inhibitrices étant obtenues en déterminant l'échantillon contenant le principe actif à la dilution la plus forte, qui n'entratne aucune croissance de la souche microbienne. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que les souches microbiennes choisies sont, respectivement un cocci gram+, à savoir Staphylococcus aureus ATCC 6538 P,et un bacille gram-, à savoir Escherichia coli. 18. Procédé selon l'une des revendications 14 à 17, caractérisé par le fait que l'on inocule à chaque échantillon 106 germes de souches microbiennes par ml d'échantillon.