Brevet FR2354772A1 — publié le 19780113

L'invention a pour objet un composé chimique nouveau répondant à la formule développée suivante soit la l-/2-(3,4,5 triméthoxy) benzoyloxy 3-(l-éthynyl) cyclohexyloxy] propyl 4-/2-(3,4,5 triméthoxy) benzoyloxyléthyl pipérazine de formule brute C36H50N2011 et de masse moléculalre : M = 686,8j et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. t1 invention a également pour objet l'application de ces composés comme médicaments. Les composés selon l'invention sont utilisés en thérapeutique humaine dans le traitement des troubles ischémiques cérébraux ou cardiaques ainsi que dans les affections accompagnées d'hypoxie tissulaire. Les composés selon ltinvention sont préparés par un procédé comportant trois stades, conformémant au schéma réactionnel représenté en annexe. Dans un premier stade, on fait réagir l'éthynyl-cyclohexanol sur l'épichlorhydrine du glycérol en présence de trifluorure de bore. La chlorhydrine obtenue (de formule Il sur le schéma annexé) est ensuite condensée, dans un deuxieme stade, avec l'hydroxyéthylpipérazine, en présence de carbonate de potassium ; il se forme le dichlorhydrate du composé de formule III (représenté en annexe), que l'on transforme en la base libre en présence de soude diluée. Dans un troisième stade, on fait réagir cette base au reflux avec un dérivé de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoSque, tel que le chlorure, en présence d'une base organique telle que la triéthanolamine. On obtient le composé selon l'invention, qui, mis en solution alcoolique saturée en llcl, cristallise sous forme de son dichlorhydrate. On peut transformer le dichlorhydrate en la base libre de formule I ci-dessus, par l'action de la soude diluée, et obtenir ensuite, par action d'un acide sur la base, d'autres sels d'addition d'acides, selon l'invention. L'exemple ci-dessous illustre le procédé de préparation des composés selon l'invention. Exemple Premier stade A 186 g (1,5 M) d'éthynyl-cyclohexanol additionné de 1 ml d'une solution à 40 % de trifluorure de bore dans l'éther, on ajoute progressivement 92,5 g (1 M) d'épichlorhydrine, en maintenant la température à 50-550C, On poursuit ensuite le chauffage à 60 C pendant une heure, on laisse reposer pendant une nuit, on ajoute 10 ml d'eau et on distille sous pression réduite. On obtient 110 g de produit. P.E = 1070C nD = 1,4972 0,5 D Deuxième stade On porte au reflux, pendant environ 20 heures, 0,067 M (14,5 g) de chlorhydrine obtenue au premier stade avec 0,05 M (6,5 g) dthydroxy- éthylpipérazine dans 75 ml de n-butanol en présence de 11 g de carbonate de potassium. Après filtration du précipité formé, on évapore le butanol, reprend par l'éthanol absolu, et cristallise le dichlorhydrate dans de l'alcool additionné d'acide chlorhydrique. On obtient auprès recristallisation dans l'éthanol à 96 , 18 g du sel fondant à 2120C. Avant de passer au stade suivant, on transforme le dichlorhydrate en la base libre en présence de soude diluée; on extrait au chloroforme, sèche et évapore. Troisième stade Dans une solution de 0,03 M (9,3 g) de la base précédemment obtenue dans 150 ml de benzène et en présence de 10 mi de triéthylamine, on ajoute, par petites quantités, 0,06 N (14,5 g) de chlorure d'acide 3,4,5 triméthoxy-banzoîque finement broyé. On porte au reflux environ 2 heures. Après filtration, on évapore à sec, reprend par 200 ml de chloroforme et on lave la solution avec de petites portions de soude h 5 %, on rince à l'eau, sèche et évapore. Le dichlorhydrate est précipité dans l'alcool absolu par de l'alcool additionné d'acide chlorhydrique et recristallisé dans l'alcool absolu; il a pour point de fusion 1720C, et comme analyse élémentaire H % N % Théorique : 57,58- 6,79 3,63 Trouvé : 57,17 6,71 3,44 Parmi les tests pharmacologiques effectués lors du screening, on retiendra plus particulièrement les trois tests ci-après comme étant représentatifs de l'activité des composés de l'invention. Les essais ont été effectués avec le dichlorhydrate du composé de formule 1. Action sur le débit sauguin cérébral local chez le lapin non anesthésié Cette recherche a été réalisée chez le lapin préparé de façon chronique, d'une part dans les conditions physiologiques, d'autre. part en plaçant l'animal en acidose hypercapnique. L'expérience a été réalisée conformément au protocole décrit par D. COSNIER et Colt. J. Pharmacol. (Paris) 1973, 4 , 505 - 518.Les résultats exprimés dans le tableau ci-après sont exprimés en unité C02 1 unité CO2 = ########################## Délsi d'pparition Dose Variation maximale de la réponse Durée de la Produit intra- Modalité du débit cérébral maximale réponson veineuse local (minutes) (minutes) Normocapnie + 11,4 # 3,2 1 3 composé de 1,25 mg/kg l'invention Hypercapnie + 41,0 # 9,3 2 10 Normocapnie + 10,1 # 2,3 1 8 Chlorhydrate 2 mg/kg de papavérine Hypercspnie + 36,9 # 4,8 1,5 3 Normocapnie + 5,9 + 2,6 9 13 Hydergine # 50 g/mg Hypercapnie ~ 17,6 # 5,3 10 > 10 # Hydergine est le nom de marque d'un médicament qui est une association à parties égales des méthanesulfonates de dihydroergocornine, déhydroergocristine, et dihydroergokryptine. Ces réponses, en partIculier en hypercapnie, sont supérieures à celles obtenues avec l'HydergIne et la papavérine, les doses utilisées au cours des essais étant les doses pharmacologiques optimales pour ce type d'expérimentation Action sur la circulation coronaire et l'oxygénation myocardique chez le chien anesthésié La mesure des différents paramètres hemodynamiques effectuée chez le chien chloralosé et à thorax ouvert montre que l'administration du composé de l'invention (5 mg/kg, par voie intraveineuse) entraîne une augmentation du débit sanguin coronaire, une forte amelioration de l'oxygénation myocar dique, un ralentissement de la fréquence cardiaque, un abaissement de la pression artérielle et une légère réduction de la contractilité ventriculaire. Action antianoxique in vitro Des cobayes de 500 + 50 grammes ont reçu, pendant quatre jours, 100 mg/kg per os de composé selon l'invention ; ils ont ensuite été sacrifiés et les oreillettes ont été prelevées. Leur resistance à une hypoxie a été testée in vitro, par la mesure du temps nécessaire, après arret de l'orygé- nation du bain, pour voir diminuer d'un tiers l'amplitude des battements. Trois essais consécutifs ont été réalisés sur chaque oreillette. Les résu1- tats sont comparés à ceux obtenus avec des oreillettes prélevées sur des cobayes non traités. La même expérience a été réalisée avec la theophylline administrée aux animaux avant sacrifice dans les mêmes conditions que le compose de l'invention. AUGMENTATION DU TEMPS DE RESISTANCE A P R O D U I T L'ANOXIE PAR RAPPORT AUX TEMOINS 1er essai 2ème essai 3ème essai COMPOSE DE L'INVENTION + 30 % + 58 Z + 55 % 100 mg/kg/jour P.O. p p p 0,001 4 jours THEOPHYLLINE + 24 % + 40 % + 49 Z 100 mg/kg/jour P.O. N.S. # p 0,05 p 0,02 4 jours N.S. : Valeur non significative. Chez des cobayes, un traitement oral, pendant quatre jours par le composé de l'invention, entraîne une augmentation de la résistance des oreillettes à l'anoxie appréciée in vitro. L'effet est supérieur à celui obtenu avec la théophylline. En conclusion, le composé de l'invention apparaît conne un vasodilatateur particulièrement actif sur le débit sanguin cérébral mais aussi sur le débit myocardique. I1 entraîne une'augmentation de la disponibilité du coeur en oxygène et possède des propriétés antianoxiques. Il a en outre montré une faible toxicité aiguë chez la souris (aucun décès à 3.000 mg/kg per os). Ces propriétés justifient que les composés selon 1'invention soient utilisés dans le traitement des troubles ischémiques cérébraux ou cardiaques ainsi que dans les affections accompagnées d'hypoxie tissulaire. Les composés selon l'invention pourront être administrés sous les formes pharmaceutiques habituelles, par exemple des comprimés dosés à lOOmg,- avec une posologie journalière pouvant varier de 50 à 500 mg. ANNEXE ler stade 2ème stade 3ème stade R E V E N D I C A T I O N S 1. Composé de formule et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Compositions pharmaceutiques, utilisées notamment comme anti ischémiques cérébraux et cardiaques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, associé à un véhicule pharmaceutique acceptable, au moins l'un des composés selon la revendication 1 comme produit actif. 3. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 2, caractérisées en ce qu'elles sont sous une forme convenant à l'administration par voie orale, et contiennent le produit actif à la dose unitaire de 50 à 100 mg. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes a) on fait réagir l'éthynyl-cyclohexanol sur l'épichlorhydrine du glycérol en présence de trifluorure de bore; b) on condense la chlorhydrine obtenue dans l'étape précédente avec l'hydroxy- éthylpipérazino en présence de carbonate de potassium et on transforme le dichlorhydrate obtenu en la base libre correspondante par action de la soude diluée; c) on fait réagir la base obtenue dans l'étape b) au reflux avec le chlorure de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoique en présence d'une base organique et on obtient le composé de formule (I) selon la revendication 1 qui, en solution alcoolique saturée en HC1, cristallise sous forme de son dxchlorhydratb que l'on transforme en la base libre, puis éventuellement en un autre sel d'addition d'acide.