Brevet FR2325365A1 — publié le 19770422

La présente invention concerne des médicaments contenant -un dérivé de l'acide morcapto-acétique, en l'occurence l'acide (carboxyméthylthio)-acétique repondant à la formule HCOC-CH2-S-CH2-COOH Les recherches pharmacologiques, histologiques et bi- chimiques ont démontré l'intérêt de cet acide dans le traitement de certaines affections, notamment les affections broncho-pulmonaires . De plus, ce composé présente l'avantage de posséder une faible toxicité, ce qui a permis d'envisager son utilisation comme médicament chez l'homme. Sa préparation est décrite par les auteurs suivants N. HELLSTRÖM, Zeitschr. physik, chim. (A) 157, 249 (1931), 163, 37, (1933) ; IARSSON et JÖNSSON, Ber, 67, 759 (1934) ; E.A. FEHNEL, J. Am.Chem. Soc. 74, 1569-74(1952). Le principe des synthèses utilisées consiste à faire réagir l'acide mercapto-acétique avec un acide acétique halogéné de formule : X-cH2-COOH dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode. On utilise, dans la pratique, un dérivé de cet acide, tel que sel alcalin ou ester, en solution aqueuse alcaline, ou dans l'alcool absolu en présence d'éthanolate de sodium. La température adoptée est de l'ordre de 250C pendant 30 à 60 minutes, ensuite le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant une heure. Le produit de la réaction est obtenu sous forme d'acide libre à partir de ses sels ou de ses esters, suivant les méthodes classiques, en utilisant un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Les rendements sont de l'ordre de 70 à ao%. L'acide (carboxyméthylthio)-acétique ROOC-CH2-S-CH2-COOH, dénommé ci-après LJ 638, fond à 129-130 C. L'étde pharmacologique de l'acide (carboxy-méthylthio)- acétique a permis de mettre en évidence ses propriétés. I. TOXICOLOGIE Pour la souris Swiss EOPS NMRI Han de 25 g, les doses létales 0, 50 et 100, après administration orale, ont été déterminées par la méthode de Barber et Behrens (Arch. Exp. Pathol. Pharm. 177, 1935, page 379), et sont indiquées dans le tableau I ci-après . T A B L E A U I Dl O = dose létale O = dose maximale tolérée Dl 50 = dose létale 50 DL 100 = dose létale 100 = dose minimale toujours mortelle Dose en DL O DL 50 DL 100 2 2,9 4 II. ACTION SUR L'EPITHELIOM BRONCHIQUE ET SUR SA 2ECRETION Pour créer expérimentalement une hypersécrétion bronchique, on soumet des rats femelles de 200 g, dans une cage étanche, à une inhalation quotidienne de S 2 à la concentration de 300 ppm, 2 à 5 heures par jour et cela pendant 5 jours par semaine. Au bout de 110 heures environ d'inhalation, on observe une rétention endobronchique de mucus. Les animaux sont sacrifiés par section de l'aorte abdominale sous anesthésie au nembutal. Pour l'appréciation quantitative de la sécrétion de mucus dans les différents lots, le poumon gauche est fixé rapidement dans le formol et dans l'alcool puis découpé le long de la bronche principale après coloration endotrachéale par le bleu alcian. On examine la bronche à la loupe binoculaire en milieu aqueux et on note pour chaque poumon, la présence ou l'absence de rétention bronchique ainsi que son aspect (bouchon compact, amas nodulaire, grappes bulleuses, etc.). Pour l'appréciation qualitative, le même poumon est fixé de nouveau dans le liquide de Dubosq-Brasil, inclus dans de la paraffine et coupé de façon qu'on puisse étaler sur une lame histologique l'arbre bronchique en entier, bronche principale avec 4 ramifications. Deux méthodes de coloration ont été utilisées - Technique de Hotchkiss - Mac Manus par le PAS (periodic acid Schiff) pour la mise en évidence des mucines dans les cellules caliciformes. - Technique de Barrnett et Seligman par le DDD (disulfure de 2,2'-dihydroxy-6,6' dinaphtyle) pour la détection des groupements thiols dans la muqueuse bronchique. On a soumis 25 rats femelles de 200 g à des inhalations répétées de S02, suivant la technique décrite ci-dessus. Après 80 heures d'exposition au gaz irritant, on a sacrifié et autopsié 5 rats pour vérifier l'hypersécrétion bronchique. À partir de ce moment, les 20 animaux restants ont été répartis en 2 lots de 10 et tout en étant soumis aux séances d'inhalation, ils ont reçu respectivement tous les jours pendant 16 jours consécutifs : Lot 1 : eau distillée 1 ml lot 2 : LJ 638, 100 mg/kg p.o. dans un volume de 1 ml Â la fin du traitement, la durée totale de l'exposition au S02 est de 110 h. Le nombre d'animaux présentant une rétention endobronchique du mucus apparait dans le tableau suivant : Témoins SO2 seul : 8J10 M 638 : 1/10 On observe avec le dérivé étudié une diminution de l'hyperplasie caliciforme mise en évidence par la coloration au PIS. Au niveau de la muqueuse bronchique on observe une disparition des groupements SH dans le lot des témoins irrités par le S02,mais pas dans le lot traité par le produit de l'invention. I1 résulte de ce qui précède que l'acide (carboxyméthylthio)- acétique agit favorablement sur la sécrétion de 11 épithélium bronchique, en ramenant à la normale la quantité de mucus produit et en restituant l'équilibre biochimique de la paroi bronchique perturbée. Le composé de l'invention, en considération de ses propriétés mucolytiques et mucorégulatrices, peut être utilisé dans le traitement des affections de la muqueuse respiratoire et des troubles des sécrétions (hyperviscosité). Son emploi est indiqué en pneumologie et en O.R.L. dans des affections où.son action sur la cellule muqueuse respiratoire et sur les sécrétions de cette muqueuse (mucolyse - mucorégulation) constitue l'essentiel de l'action thérapeutique. Les indications principales sont : - en pneumologie : les bronchites aiguës et chroniques, les bronchopathies obstructives chroniques infectieuses, toxiques (inhalation d'atmosphère viciée) ou autres, les bronchorrhées, l'emphysème, la trachéo-bronchite, adjuvant aux traitements par respiration assistée (en réanimation respiratoire), - en 0.R : les otites chroniques, les sinusites chroniques, les pharyngites et rhino-pharyngites, les catarrhes tubaires, la préparation aux interventions O.R.X. Les voies a'administration sont les voies orales, rectales, nasales, parentérales. la dose thérapeutique moyenne journalière chez l'homme peut aller de 0,20 à 0,60 g, soit 3 à 10 mg par kg de poids. Chez l'enfant, la dose journalière est calculée en fonction du poids à partir de la dose de référence de 3 mg/kg. On peut utiliser le composé de 11 invention sous des formes pharmaceutiques variées : comprimé, gélule, sirop, suppositoires, gouttes nasales, aérosols, solutés injectables.. Un exemple de composition pharmaceutique est donné cidessous: - Comprimés : LJ 638 .................. 0,100 g Saccharose .............. 0,100 g Silice colloidale ....... 0,005 g Amidon .................. 0,040 g Stéarate de magnésium .......... 0,005 g pour un comprimé terminé à .... 0,250 g Le composé de l'invention peut naturellement Entre associé dans des compositions pharmaceutiques avec des composés susceptibles de renforcer, de modifier ou de compléter l'activité thérapeutique (associations avec des antibiotiques, des antihistaminiques, des antitussife, des antithermiques, des antiseptiques, etc.). REVENDICATIONS 1. Composition phaimaceutique mucolytique et muoorégulatrice, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif l'acide (carboxyméthylthio)-acétique de formule HOOC - CH2 - S - CH2 - COOH 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présents sous une forme telle que ia dose journalière administrable soit de 3 a 10 mg de principe actif par kg de poids du sujet traité. 3. Composition pharmacsutique, selqn l'une des revendications 1. et 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés contenant de l'ordre de 100 mg d'acide -(carboxy- méthylthio}-acEtique.