Brevet FR2323389A1 — publié le 19770408

La presente invention concerne des nouvelles 7-méthoxythiényl- et furyl-uréido-céphalosporines. Les composés de l'invention ont la formule générale suivante dans laquelle R est un atome dthydrogene ou un groupement hétérocyclylthio,par exemple, pyridyl-1-oxo-2-thio, 3-méthyl-1,2,4-thiadiazolylthio, 1-méthyltétrazolyl-5-thio, 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-thio, pyridinium, carbamoyloxy ou acetoxy; Y est un atome d'hydrogène, de C1, Br, I, nitro ou un groupement nitro ou méthylsulfonyle; Z est un atome de O ou S, ladite formule visant également les dérivés pharmaceutiquement acceptables tels que les carboxylates, les esters d'alkyle inférieur, les esters d'halogéno-alkyle inférieur ou les esters acyloxymethyliques desdits composes. Les composés de l'invention sont des agents antibacteriens efficaces et sont utiles dans le traitement de nombreuses infections à Gram-négatifs et à Gram-positifs. Lesdits composés sont utiles comme desinfectants et également comme suppléments nutritifs dans l'alimentation des animaux. Le groupe 7-methoxy occupe la configuration On peut préparer les composés de l'invention à partir d'un aldehyde hétérocyclique de formule dans laquelle Y et Z sont définis comme spécifie ci-dessus On transforme en premier lieu l'aldéhyde hétérocyclique (I) en un amico-acide par des methodes connues, par exemple, par la synthese bien connue des amino-acides selon Strecker, Ann. 75, 27 (1850); 91, 349 (1854).Cette méthode est fondée sur la synthèse des a-amino-acides par réaction simultanée des aldéhydes avec l'ammoniac et l'acide cyanhydrique, suivie de l'hydrolyse des amino-nitriles résultants. Appliquée à l'aldéhyde hétérocyclique (I) de l'invention5 la réaction se déroule comne suit En outre, il est possible de recourir aux diverses variantes bien connues de la synthèse de Strecker.Par exemple, la variante d'Erlenmeyer : la variante de Tiemann : OH Y vCHO + RCN > I + NH3 W1HC2N H20/H+ ou OH \i NHW Y cHcO2H, I i la variante de Zelinsky-Stadnikoff : la variante de Zelinsky-Stadnikoff : o tH2 YH7FcHO + NH4C1 + KCN > ycHCN + H2O/H NH2 Y I$2H, et la variante de Bücherer : On fait ensuite reagir l'amino-acide de formule produit par toute methode convenable, par exemple les méthodes précitées, avec un cyanate de métal alcalin ou un cyanate de métal alcalino-terreux, en obtenant un compose a-uréido de formule Cette reaction a lieu par traitement d'une suspension aqueuse de l'-amino-acide avec le cyanate alcalin ou alcalino-terreux. Par acidification a l'acide chlorhydrique, on précipite l'&alpha;-uréido-acide avec un bon rendement. On transforme une solution de l'a-uréido-acide, dans un solvant organique contenant une tri-(alkyl inferieur)amine, en un anhydride carbonique mixte ou en un autre anhydrique mixte en la traitant par un reactif formateur d'anhydride par exemple un chloroformiate d'alkyle inférieur, un chloroformiate d'aryle ou un halogenure d'acyle, à des temperatures d'environ 00C à environ -20 C. La reaction a lieu dans un solvant tel que le chlorure de methylene, le chloroforme, le dioxane, le diméthoxyéthane, le benzene, l'acétone ou le diméthoxyethane aqueux, l'acêtonitrile ou le diméthylformamide. En faisant reagir, à temperaturesabaissées,l'anhydride mixte précité avec un ester protégé, par exemple benzhydrylique, trichloroéthylique ou tertbutylique, d'un compose de formule dans laquelle R est défini comme specifie ci-dessus, on obtient les composés de l'invention, après l'élimination du groupe ester. En general, on peut obtenir un composé de formule (V) en transformant un composé de formule (III) en un ester activé ou en faisant réagir un composé de formule (III) avec un agent activateur du groupe carboxyle, tel que, par exemple, le dicyclohexylcarbodiimide ou le bis-imidazole-carbonyle, et en associant ensuite la formule activée du composé de formule (III) avec un ester protégé du composé de formule (VII).Dans certains cas, comme il est évident pour l'homme de l'art, on peut activer le groupe carboxyle par transformation en un halogénure d'acide, par exemple le chlorure ou en un azide avant l'association avec l'ester protégé du composé de formule (VII). On peut obtenir des informations plus détaillées sur les groupements activateurs du carboxyle en se reportant aux ouvrages de référence sur la synthèse peptidique, par exemple, Bodanszky et coll., "Peptide Synthesis". Interscience éditeur (1966). De maniere differente, on peut utiliser pour acyler un ester protégé du composé de formule (VII), amino-acide (II) produit, par exemple, en soumettant l'aldéhyde hétérocyclique à la réaction de Strecker ou à l'une de ses variantes. On fait ensuite reagir le dérivé a-amino-acide du composé de formule (VII), resultant, avec un cyanate de métal alcalin ou un cyanate de métal alcalino-terreux en présence d'eau pour former les composes (V) de l'invention. Dans le cas des produits de formule (V) dans laquelle R est un groupement heterocyclylthio, l'introduction du groupement hetérocyclylthio peut avoir lieu en tant que dernier stade par déplacement du groupement acetoxy du produit correspondant de formule (V) dans laquelle R est le groupement acetoxy, par le groupement hétérocyclylthio désiré, en faisant réagir le produit (V) à groupe acétoxy avec le mercaptohétérocycle désiré suivant des méthodes courantes. L'introduction peut également être effectuee à un stade anterieur en faisant réagir un composé de formule (VII) dans laquelle R est un groupement acétoxy avec le mercaptohétérocycle désiré, voir également Abraham et Newton (1950), C-iba Foundation Symposium, Amino Acids, Peptides, Antimetabolic Activity, p. 205; le brevet des Etats Unis d'Amerique n 3.225.038; et l-es brevets belges n0 s 641.338 et -652.148. L'a-amino-acide (II) ou l'&alpha;-uréido-acide (III) obtenu se présente sous forme d'un racémique des isomères optiques D et L. Il est généralement possible de dedoubler ces composés en utilisant les bases (ou les acides) optiquement pures, en recourant à des méthodes connues dans la technique, par exemple, telles que décrites par L. VELLUZ, "Substances Naturelles de Synthese", 9, pages 119-174 (1954), ou E.L. Eliel, "Stereochemistry of Carbon Compounds", Chapitre 4, McGraw Hill Book Co, N.Y. (1962). On peut ensuite coupler l'acide D ou L pur résultant, à un ester protégé de la partie representee par la formule (VII). Généralement le couplage de la formule D conduit au produit le plus actif. Lorsqu'on prépare les composes de l'invention selon la serie de reactions dans laquelle on acyle un ester protégé du composé de formule (VII) avec un a-amino-acide de formule (II), il peut.être souhaitable de protéger le groupement &alpha;-amino pendant la réaction d'acylation à l'aide d'un groupement amino-protecteur. Lesdits groupements amino-protecteurs sont bien connus dans la technique et sont décrits, par exemple, par Bodanszky et colt. "Peptide Synthesis", cité ci-dessus. Des exemples particuliers de méthodes d'acylation des céphalosporines de formule (VII) sont analogues à ceux décrits pour l'acylation du 7-ACA ou du 7-ADCA, par exemple, dans le brevet néerlandais n 68 12382, dans le brevet belge n 675.298, ainsi que dans les articles suivants Spencer et coll., J. Med. Chem., 9, 746 (1966); Ryan et coll., ibid. 12, 310 (1969). On représente ci-dessous un schéma réactionnel général pour la preparation des composés de l'invention. Pour la commodité de la représentation on a indiqué dans ce schéma par A le reste de la partie céphalosporine selon I) formulé (VII If HCN la formule (VII' 2) NK3 + H2 Y v Ho 3) H20/H y v CH-Co2H (I) (Il) cyanate alcalin ou / alcaXino-terreux/H20 o S C-WH2 (III) / Yv CHC02H NH 12 Y v CH-CI-A (VI) 1) tri-(alkyl inférieur) Il Z O amine 2) reactif formant un 0u anhydride \ / NH-CNH2 cyanate alcalin ou . CH-C-OCR ('v) alcalino-terreux/H2û YÂTH ottoil AH O 'I NH-C-NH2 (v) CH-C-A On forme les carboxylates des composés (V) de l'invention, en faisant réagir le groupement carboxyle de la partie acide cephalosporanique avec un ion formant sel, par exemple, un métal alcalin, tel que le sodium ou le potassium, ou un métal alcalino-terreux tel que le magnésium ou le calcium, ou un métal du groupe IIIA, tel que l'aluminium, ou le radical d'une base organique telle que la dibenzylamine, la N,N-'dibenzyléthyléne diamine ou d'autres bases organiques connues pour former des sels avec les acides céphalosporaniques. On peut obtenir les esters d'alkyle inférieur en estérifiant le groupement carboxyle de la partie acide céphalosporanique avec un halogénure d'alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 3 atomes de carbone, par exemple, le chlorure de méthyle, le bromure d'éthyle et analogues, ou avec un diazoalcane ayant de 1 à 3 atomes de carbone, par exemple, le diazométhane, le diazoéthane et analogues. Le groupement ester résultant est alors formé par un radical tel que méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle. On peut obtenir les ester acyloxymethyliques selon des methodes connues par exemple, une méthode adaptée de celle de Daehne et coll., J. Med. Chem. 13, 607 (1970), en faisant réagir le groupement carboxyle (ou l'un de ses dérivés salifiés) dE la partie acide céphalosporanique avec un halogénure de formule dans laquelle R' peut être un radical alkyle inferieur ayant au maximum 5 atomes de carbone, phényle, benzyle ou phénéthyle, et X est un atome de chlore ou de brome.Ainsi, les composés convenables comprennent le chlorure d'acetoxyméthyle, le chlorure de propionyloxyméthyle, le chlorure de butyryloxymèthyle, le chlorure de pivaloyloxymethyle, le chlorure de valéryloxyméthyle, le chlorure de benzyloxyméthyle, le chlorure de phénacétoxyméthyle et analogues. On notera que certains composes de l'invention existent en divers états de solvatation ainsi que sous différentes formes optiquement actives. Les diverses formes ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de l'invention. Les composés de l'invention ont un large spectre d'activité antibac térienne à la fois contre les organismes Gram-positifs et Gram-negatifs, tels que Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Proteus vulgaris, Escherichia coli et Streptococcus pyogenes. On peut les utiliser comme agents antibactériens de manière prophylactique, par exemple, dans des compositions de nettoyage ou de désinfection, ou par ailleurs pour combattre des infections dues à des organismes tels que ceux precités, et de façon générale, on peut les utiliser de maniere analogue à la céphalosporine C, à la céphalothine et aux autres céphalosporines.Par exemple, on peut utiliser un composé de formule V ou l'un de ses sels ou esters physiologiquement acceptables, chez diverses especes animales à la dose d'environ 1 a 200 mg/kg par jour, par voie orale ou parenterale, én une seule prise ou en deux à quatre prises sépares, pour traiter des infections d'origine bacterienne. On peut incorporer au maximum 600 mg d'un composé de formule -(V) ou l'un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables dans une forme d'administration orale, telle que des comprimés, capsules ou élixirs, ou dans une forme injectable dans un véhicule aqueux stérile prépare selon la pratique pharmaceutique courante. Dans les compositions de nettoyage ou de desinfection, par exemple5 pour les etables ou le materiel de laiterie, on peut utiliser une concentration d'environ 0,01 à 1% en poids desdits composés, en melange, en suspension ou en solution dans des vehicules secs ou aqueux inertes courants-destines à une application par lavage ou pulvérisation. Les composés de l'invention sont egalement utiles comme suppléments nutritifs dans les aliments pour animaux. Les composés de l'invention, aux doses indiquees ci-dessus, peuvent être administrés par voie orale. Toutefois, on peut utiliser d'autres voies, telles que les voies intraperitonéale, sous-cutanee, intramusculaire ou Intraveineuse. On administre les composes actifs de l'invention par voie orale, par exemple, avec un diluant inerte ou avec un véhicule comestible assimilable, ou ils peuvent être enfermés dans des capsules de gélatine dure ou molle, ou ils peuvent être mis sous forme de comprimés, ou encore ils peuvent être incorporés directement dans l'aliment de regime. En vue de l'administration thérapeutique par voie orale, les composés actifs de l'invention peuvent être incorporés à des excipients et utilises sous la forme de comprimés, de pastilles, decapsules, d'élixirs, de suspensions, de sirops, de cachets, de gommes à mâcher et analogues. La quantité de composé actif dans lesdites compositions ou preparations utiles en therapeutiques est telle qu'une dose convenable soit obtenue. Les comprimes, pastilles, pilules, capsules et analogues peuvent egalement contenir les ingrédients suivants : un liant tel que la gomme adragante, la gomme arabique, l'amidon de maTs ou la gélatine; un excipient, tel que le phosphate bicalcique; un agent de délitement, tel que l'amidon de malus, l'amidon de pomme de terre, l'acide alginique et analogues; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium; et on peut ajouter un agent édulcorant, tel que le saccharose, le lactose ou la saccharine, ou encore un agent aromatisant, tel que la menthe poivre, l'essence de wintergreen ou un arôme de cerise. Lorsque la dose unitaire est une capsule, elle peut contenir en dehors des substances du type précité, un véhicule liquide, tel qu'une huile grasse. Diverses autres substances peuvent être présentes comme revêtements ou agents destinés à modifier de manière diverse la forme physique de la dose unitaire; par exemple, les comprimés, pilules ou capsules peuvent être enduits de shellac, de sucre ou des deux. Un sirop ou un élixir peut contenir les composés actifs, du saccharose comme agent edulcorant, des methyl et propyl parabens couche agents de conservation, un colorant et un agent aromatisant, tel qu'un arôme de cerise ou d'orange. Bien entendu, toute substance utilisée dans la préparation de toute forme d'administration unitaire doit etre pharmaceutiquement pure et essentiellement non toxique aux quantités employées. Dans le composé de formule (VII), dans laquelle R est défini conne spécifié ci-dessus. le groupe 7-methoxy présente la configuration a. Les exemples suivants illustrent l'invention sans nullement la limiter dans son cadre et son esprit. Exemple 1 Acide 7-[2-uréido-2-(2-thiényl)acétamido]-7-méthoxycéphalosporanique. Methode A - On fait réagir le 2-thiopène-carboxaldéhyde avec du cyanure d'ammonium préparé in situ à partir de chlorure d'ammonium et de cyanure de sodium. On hydrolyse l'amino-nitrile resultant en obtenant l'acide thiényl-2 (2-amino)acétique. On traite une suspension dudit composé obtenu (0,10 mole) dans 150 ml d'eau, avec 8,19 de cyanate de potassium. On chauffe le mélange résultant à environ 80 C en obtenant une solution limpide qu'on laisse ensuite reposer à la température ambiante pendant environ 24 heures.Par acidification à pH 3,5 avec de@l'acide chlorhydrique, on precipite le composé &alpha;-uréido. Onsoumet une solution contenant 0,10 mole de l'&alpha;-uréido-acide dans 100 ml d'acétone contenant 10,19 de triéthylamine ,à une température d'environ O0C à environ 20 C,à une transformation en un anhydride carbonique mixte par traitement avec 10,8 g de chloroformiate d'ethyle pendantenviron 30 minutes.On ajoute à la solution d'anhydride mixte une solution froide (à environ-10 C) de 0,10 mole d'ester benzhydrylique d'acide 7-aminol-7-méthoxy-céphalosporanique [Cama etColl.,J.A.C.5.,94,'408 (1972) dans 400ml d'un mélange acetone-eau 1::1 contenant 10,1 g de triéthylamine,et on aoi- te vigoureusement le mélange réactionnel à environ 0 C pendant environ 30-45 minutes. On réduit le volume de la solution par évaporation -la majeure partie de l'acétone sous pression réduite a la temperature ambianteùu à une température inferieure. On ajoute 1 litre d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec deux fois 200 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 glacée, 100 d'eau, deux fois 200 ml d'acide chlorhydrique 0,5 Ms et de nouveau avec lOD mi d'eau. On seche la solution à base d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on l'évapore pour laisser déposer l'ester benzhydrylique du composé du titre. On obtient l'acide libre en dissolvant l'ester (1g) et de l'anisole (500 mg) dans 20 ml d'acide trifluoroacétique glacé et en maintenant la solution à 0-5 C pendant 30 minutes. On évapore le solvant acide sous pression reduite. On traite le résidu par 50 mi d'eau et on ajuste le pH à 7,5 pour dissoudre le produit. On lave la solution avec de l'acétate d'éthyle.(Par Iyophilisation de la solution aqueuse, on dépose le sel de sodium du composé du titre). On acidifie la couche aqueuse pour précipiter le composé du titre. Methode B - On soumet une solution contenant 0,1 mole d'acide 2-p- méthoxybenzyloxycarbonylamino)-2-thiophène-acétique dans 100 ml d'acétone contenant 10,1 g de triéthylamine, à une température de -105C, a une transformation en un anhydride carbonique mixte par traitement avec 10,8 g de chloroformiate d'éthyle pendant environ 30 minutes.On ajoute à la solution d'anhydride mixte une solution froide (environ -iO C) de 0,1 mole d'ester benzhydrylique d'acide 7-amino-7-méthoxy-céphalosporanique dans 400 ml d'un mélange d'acétone et d'eau 1:1 contenant 10,1 g de triethylamine, et cn agite vigoureusement le mélange réactionnel à environ 0 C pendant environ 30-45 minutes. On reduit le volume de la solution par evaporation de la majeure partie de l'acétone sous pression réduite à la température ambiante. On ajoute 1 litre d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec deux fois 200 mi d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium a 5P glacée, 100 ml d'eau, deux fois 200 ml d'acide chlorhydrique 0,5 M, et de nouveau 100 ml d'eau. On seche la solution à base d'acétate d'éthyle (Na2S04) et on l'évapore en obtenant l'ester benzhydrylique d'acide 7-[2(p-méthoxybenzyloxycarbonylamino)- 2-thiophène-acétamido]-7-méthoxy-céphalosporanique On obtient l'amino-acide libre par dissolution de l'ester (11g) et d'anisole (30 ml) dans 150 ml d'acide trifluoracétique glacé et par maintien de la solution à -50C pendant 20 minutes. On evapore le solvant acide sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'éther et on le sèche. On dissout l'acide 7-thiénylglycyl-7-méthoxy-céphalosporanique (5g) et du cyanate cte potassium (1,4 g) dans l'eau (35 ml). On agite le mélange pendant 3 heures, on le filtre et on amène le filtrat à pH 1,5 pour précipiter le compose du titre. Exemple 2 Acide 7-[7-uréido-2-(2-thiényl)acétamido]-7-méthoxy-3-désacétoxycéphalosporanique. En suivant le mode opératoire de Exemple 1, wais en remplaçant l'ester benzhydrylique d'acide 7-amino-7-méthoxycéphalosporanique par 0,1 mole d'ester benzhydrylique d'acide 7-amino-7-méthoxy-3-désacétoxycéphalosporanique, on obtient le composé du titre. Exemple 3 Ester pivaloyloxyméthylique d'acide 7-[2-uréido-2-(2-thiényl)-acétamido]-7méthoxy-3-désacétoxy-céphalosporanique. On ajoute du pivalate de chlorométhyle (20 millimoles) à 10 millimoles du produit de l'Exemple 2, 0,4 ml d'une solution aqueuse d'iodure de sodium à 5%, et 170 ml d'acétone. On ajoute de la triéthylamine, 2,0g (20 millimoles), et on agite le mélange pendant 10 heures, puis on le porte au reflux pendant 1 heure. On refroidit le mélange réactionnel et on le concentre sous vide. On partage le residu entre de l'acétate d'éthyle et du bicarbonate de sodium aqueux à 5%. On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium et on l'évapore en obtenant le produit brut que l'on isole sous forme de poudre par trituration avec de l'éther. Exemple 4 Ester pivaloyloxyméthylique d'acide 7-[2-uréido-2-(2-thiényl-acétamido]-7 méthoxy-céphal osporani que. En suivant le mode opératoire de l'xemple-3, mais en remplaçant le produit de l'exemple 3 par 10 millimoles du produit de l'Exemple 1, on obtient le compose du titre. Exemple 5 Ester méthylique d'acide 7-[2-uréido-2-(2-thiényl)acétamido]-7-méthoxy-3- désacétoxy-céphalosporanique. On traite une solution 0,1 M du produit de l'exemple 2 dans le dimethoxyethane par un excès de diazomethane éthéré. Par évaporation du solvant sous pression reduite, on obtient le dépôt du composé du titre. - Exemple 6 -- Ester acétoxyméthyl ique d'acide 7-[2-uréido-2-(2-thiényl)acétamido]-7- méthoxycephalosporanique. En suivant le mode opératoire de l'exemple 4, mais en remplaçant le pivalate de chlorométhyle par l'acétate de chlorométhyle, on obtient le composé du titre. Exemple 7 Sel de potassium d'acide 7-[2-uréido-2-(2-thiényl)acétamido]-7- méthoxycéphalosporanique. On dissout 1 millimole du produit de l'exemple 1 dans 10 ml d'une solution aqueuse ae KOH 0,01 N. Par lyophilisation de la solution on cbtient le composé du titre. Exemple 8 Sel de calcium d'acide 7-[2-uréido-2-(2-thiényl)acétamido]-7-méthoxy-3désacétoxycéphal osporanique. On dissout 1 millimole du produit de l'exemple 2 dans 10 ml d'une solution aqueuse de Ca(OH)2 0,05 N. Par lyophilisation, on obtient le composé du titre. Exemple 9 Acide 7-[2-uréido-2-(2-thiényl)acétamido]-7-méthoxy-3-[2-(5-méthyl-1,3,4 thiadiazolyl)-thiométhyl]-#3-céphem-4-carboxylique. On soumet une solution (0,026 mole) du produit de l'exemple 1, NaHC03 (2,1 g) et 3,8 g de 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole dans 200 ml d'un tampon au phosphate a pH 6,4, à une agitation pendant 5 heures et demie à 6Q C. On refroidit le melange réactionnel à la température ambiante, on l'acidifie à pH 3 et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On traite la couche à base d'acétate d'éthyle par une solution de NaCl saturée, on la sèche (Na2S04), et on l'évapore sous pression réduite en laissant déposer le produit. Exemple 10 Sel de N,N'-dibenzyléthylènediamine d'acide 7-[2-uréido-2-(2-thiényl)acétamido] -7-methoxycephalosporanique. On ajoute une solution de 0,010 mole du produit de l'exemple 1 dans 25 ml d'éthanol, à -une solution de 1,20 g de N,N'-dibenzylethylenediamine dans 25 ml d'éthanol à la température ambiante. Après avoir agité pendant 15 minutes, on evapore le solvant en laissant déposer le composé du titre. Exemple 11 Acide 7-[2-uréido-2-(2-thiényl)acétamido]-7-méthoxycéphalosporanique. On fait reagir le 2-thiophène-carboxaldéhyde avec le cyanure d'ammonium prépare in situ à partir de chlorure d'ammonium et de cyanure de sodium. On hydrolyse l'amino-nitrile résultant en obtenant l'acide thiényl-2-(2-amino) acétique. On traite une suspension dudit acide (0,10 mole) dans 150 ml d'eau par 8,1 g de cyanate de potassium. On chauffe le mélange resultant à environ 800C en obtenant une solution limpide qu'on laisse ensuite reposer à la temperature ambiante pendant 24 heures environ. Par acidification à pH 3,5 avec de l'acide chlorhydrique, on precipite le compose a-uréido.On soumet une solution contenant 0,10 mole de l'a-ureido-acide dans 100 mi d'acétone contenant 10,1 g de triéthylamine, à une température d'environ 0 C à environ -2O0C, à une transformation en un anhydride carbonique mixte par traitement avec 10,8 g de chloroformiate d'éthyle pendant environ 30 minutes. On ajoute à la solution d'anhydride mixte une solution froide (environ -100C) de 0,10 mole d'ester 7amino-7-méthoxy-trichloroéthylique (préparé comme décrit dans le brevet néerlandais n 72 04982) dans 400 ml d'un mélange d'acétone et d'eau 1:1 contenant 10,1 g de triethylamine, et on agite vigoureusement le mélange réactionnel à environ 0 C pendant environ 30-45 minutes.On réduit le volume de la solution par évaporation de la majeure partie de l'acétone sous pression réduite à la température ambiante ou à une température inférieure. On ajoute 1 litre d'acetate d'éthyle et on lave la solution avec deux fois 200 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% glacée, 100 ml d'eau, deux fois 200 mi d'acide chlorhydrique 5 M, et de nouveau 100 ml d'eau. On seche la solution à base d'acetate d'ethyle (Na2SO4) et on l'évapore en laissant déposer l'ester trichloroéthylique du composé du titre. On obtient l'acide libre par dissolution de l'ester (lg) dans 30 ml d'acide acétique à 90% froid et addition de 1 g de zinc à la solution vigoureusement agitée. Après une heure, on évapore le solvant acide sous pression réduite. On traite le résidu par 50 ml d'eau et on ajuste le pH à 7,5 pour dissoudre le produit. On lave la solution avec de l'acétate d'éthyle. (Par lyophilisation de la solution aqueuse, on obtient le dépôt du sel de sodium du composé du titre) On acidifie la couche aqueuse pour précipiter le compose du titre. Exemple 12 Acide 7-[2-uréido-2-(2-thiényl)acétamido]-7-méthoxy-3-carbamoyloxyméthyl-#3- céphem-4-carboxylique. On fait réagir le 2-thiophene-carboxaldehyde avec le cyanure d'ammonium prepare in situ à partir de chlorure d'ammonium et de cyanure de sodium. On hydrolyse l'amino-nitrile résultant en obtenant l'acide thienyl-2-(2-amino) acetique. On traite une suspension dudit compose obtenu (0;10 mole) dans 150 ml d'eau par 8,1 g de cyanate de potassium. On chauffe le melange résultant à 80 C en obtenant une solution limpide qu'on laisse ensuite reposer à température ambiante pendant environ 24 heures.Par acidification à pH 3,5 avec de l'acide chlorhydrique, on precipite le compose a-uréido. On soumet une solution contenant 0,10 mole de l'a-uréido-acîde dans 100 ml d'acétone contenant 10,1 g de triéthylamine, à une température d'environ 0 C à environ -20 C, à une transformation en un anhydride carbonique mixte par traitement avec 10,8 g de chloroformiate d'éthyle pendant environ 30 minutes.On ajoute à la solution d'anhydride mixte une solution froide (environ -100C) de 0,10 mole d'ester benzhydrylique d'acide 7-amino-7-méthoxy-3-carbamoyloxyméthyl-#3-céphem-4- carboxylique dans 400 ml d'un mélange d'acetone et d'eau 1:1 contenant 10,1 g de triéthylamine, et on agite vigoureusement le mélange réactionnel à environ 0 C pendant 30-45 minutes. On réduit le volume de la solution par évaporation de la majeure partie de l'acétone sous pression reduite à la température ambiante ou à une température inférieure. On ajoute 1 litre d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec deux fois 200 mi d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% glacée, 100 ml d'eau, deux fois 200 ml d'acide chlorhydrique 0,5 M, et de nouveau 100 ml d'eau. On sèche la solution A base d'acétate d'éthyle (Na2SO4) et on l'évapore en laissant déposer l'ester benzhydrylique du composé du titre. On obtient l'acide libre en dissolvant l'ester (1g) et de l'anisole (500 mg) dans 20 ml d'acide trifluoroacétique glacé et en maintenant a solution A 0-5 C pendant 30 minutes. On evapore le solvant acide sous pression réduite. On traite le résidu par 50 ml d'eau et on ajuste le pH a 7,; pour dissoudre le produit. On lave la solution A l'acétate d'éthyle. (Par lyophili- sation de la solution aqueuse, on obtient le dépôt du sel d sodium du composé du titre). On acidifie la couche aqueuse pour precipiter le composé du tire. Exemples 13 - 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 9, mais en remplaçant le 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole par le compose hétêrocyclylthio cite ci-dessous dans la colonne I, on obtient respectivement le composé final de la colonne II. I II 13. Pyridinyl-1-oxo-2-thiol Acide 7-[2-uréido-2-(2-thiényl)acétamido]-7-métho xy-3-[2-(1-oxopyridinyl)thiométhyl]-#3-céphem-4- carboxylique. 14. 3-Méthyl-1,2,4-thiadia- Acide 7-[2-uréido-2-(2-thiényl)acétamido]-7 zolyl-5-thiol. méthoxy-3-[5-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl) thiométhyl]-#3-céphem-4-carboxylique. 15. 1-Methyltetrazolyl-5- Acide 7-2-uréido-2-(2-thiényf)acétamidof-7- thiol0. méthoxy-3-[5-(1-méthyltétrazolyl)-thiométhyl] #3-céphem-carboxylique. Exemple 16 Acide 7-[2-uréido-2-(2-thiényl)acétamido-7-méthoxy-3-[1-pyridinium-méthyl]-#3- cèphem-carboxyl i que. On amene une solution de 0,046 mole du produit de l'exemple 1 sous forme du sel de sodium, 10 g de thiocyanate de potassium et 10 ml de pyridine dans 50 ml d'eau, à pH 6,5 avec de l'acide phosphorique à 85% et cn la chauffe à 60 C pendant 6 heures. On refroidit la solution à la température ambiante et on l'extrait avec une solution A 25% d'Amberlite LA-1 (forme acétate) dans la méthyl-isobutyl-cétone ( raison de 6 fois 100 ml). Après repos pendant une nuit à 0-50C, le composé du titre se sépare. Exemple 17 Acide 7-[2-uréido-2-(2-thiényl)acétamido-7-méthoxy-3-[5-(1-méthyltétrazolyl) thiométhyl]-#3-céphem-4-carboxylique. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant l'ester d'acide 7-amino-7-méthoxy-céphalosporanique par de 7-amino-7-méthoxy-3 [5(1-méthyltétrazolyl)-thiométhyl]-#3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (brevet belge n 817.836). on obtient le composé selon le titre (pt F. 170-175 ) Exemple 18 Acide 7-[2-uréido-2-(2-furyl)acétamido]-7-méthoxycéphalosporanique. On fait réagir du furfura avec du cyanure d'ammonium préparé in situ à partir de chlorure d'ammonium et de cyanure de sodium. On hydrolyse l'amino- nitrile résultant en obtenant l'acide furyl-2-(2-amino)acétique. On traite ure suspension dudit composé obtenu (0,10 mole) dans 150 ml d'eau par 8,1 g de cyanate de potassium. On chauffe le mélange résultant à environ 800C en obtenant une solution limpide qu'on abandonne ensuite a température ambiante pendant environ 24 heures.Par acidification pH 3,5 avec de l'acide chlorhydrique, on précipite le composé c'-uréido. On transforme une solution, contenant 0,10 mole de 1' &alpha;-uréido-acide dans 100 mi d'acétone contenant 10,1 g de triéthylamine A une température d'environ 0 C à environ -200C, en un anhydride carbonique mixte en la traitant par 10,8 g de chloroformiate d'éthyle pendant environ 30 minutes. On ajoute à la solution d'anhydride mixte une solution froide (environ -10 C) de 0,10 mole d'ester benzhydrylique d'acide 7-amino-7-méthoxy-céphalosporanique [Cama et coll., J.A.C.S., 94, 1408 (1972)]dans 400 mi d'un mélange acétone-eau 1:1 contenant 10,1 g de triéthylamine, et on agite vigoureusement le mélange reactionnel A environ 0 C pendant environ 30-45 minutes. On réduit le volume de la solution en evaporant la majeure partie de l'acétone sous pression réduite à la température ambiante ou A une température inférieure. On ajoute 1 litre d'acetate d'éthyle et on lave la solution avec deux fois 200 ml de solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% glacée, 100 mi d'eau, deux fois 200 ml d'acide chlorhydrique 0,5 M, et de nouveau 100 ml d'eau. On sèche la solution à base d'acétate d'éthyle (Na2S04) et on l'évapore en obtenant le depôt d'ester benzhydrylique du compose selon le titre. On obtent l'acide libre en dissolvant l'ester (1 g) et de l'anisoie (500 mg) dans 20 ml d'acide trifluoroacêtique glace et en le maintenant à 0- 5 C pendant 30 minutes. On évapore le solvant acide sous pression réduite.0n traite le résidu par 50 mi d'eau et on ajuste le pH à 7,5 pour dissoudre le produit. On lave la solution à l'acétate d'éthyle. (Par lyophilisation de la solution aqueuse, on obtient le dépôt du sel de sodium du composé selon le titre). On acidifie la couche aqueuse en précipitant le composé du titre. Exemple 19 Acide 7-[2-uréido-2-(2-furyl)acétamido]-7-méthoxy-3-désacétoxycéphalosporanique. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide 7-amino-7-méthoxycéphalosporanique par 0,1 mole d'acide 7-amino-7méthoxy-3-désacétoxycéphalosporanique, on obtient le composé selon le titre. Exemple 20 Ester pivaloyloxyméthylique d'acide 7-[2-uréido-2-(2-furyl)acétamido]-7-méthoxy 3-desacetoxycephalosporanique. On ajoute du pivalate de chloromêthyle (20 mmoles) à 10 mmoles du produit de l'exemple 19, 0,4 ml d'une solution aqueuse d'iodure de sodium à 5%, et 170 ml d'acetone. On ajoute 2,0 g (20 mmoles) de triethylamine, et on agite le mélange pendant 10 heures, puis on le porte au reflux pendant 1 heure. On refroidit le melange réactionnel et on le concentre sous vide. On partage le residu entre l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5X. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium et on 1 'évapore en obtenant le produit brut que l'on isole sous forme de poudre par trituration avec de l'éther. Exemple 21 Ester pivaloyloxyméthylique d'acide 7-[2-uréido-2-(2-furyl)acétamido]-7-méthoxy- céphal osporani que. En suivant le mode operatoire de l'exemple 20, mais en remplaçant le produit de l'exemple 19 par 10 mmoles du produit de l'exemple 18, on obtient le composé selon le titre. Exemple 22 Ester methylique d'acide 7-[2-uréido-2-(2-furyl)acétamido]-7-méthoxy-3- desacétoxycéphal osporani que. On traite une solution 0,1 M du produit de l'exemple 19 dans le dimethoxymethane par un excès de diazomethane éthéré. L'évaporation du solvant sous pression reduite laisse déposer le compose selon le titre. Exemple 23 Ester acétoxyméthylique d'acide 7-[2-uréido-2-(2-furyl)acétamido]-7-méthoxycéphalosporanique. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en remplaçant le pivalate de chloromêthyle par l'acétate de chlorométhyle, on obtient le composé du titre. Exemple 24 Sel de potassium d'acide 7-( 2-uréido-2-(2-furyl )acétamido 7-méthoxy- cephalosporanique. On dissout une millimole du produit de 1 'Exemple 18 dans 10 ml d'une solution aqueuse 0,01N de KOH. Par lyophilisation de la solution, on obtient le composé du titre. Exemple 25 Sel de calcium d'acide 7-[2-uréido-2-(2-furyl)acétamido]-7-méthoxy-3- desacetoxycéphal osporani que. On dissout une millimole du produit de l'Exemple 19 dans 10 ml d'une solution aqueuse 0,05 N de Ca(OH)2. Par lyophilisation de la solution, on obtient le compose du titre. Exemples 26-33 En suivant le mode opératoire des exemples 18 et 19, mals en remplaçant le furfural par une quantité équivalente de l'aldéhyde indique dans la colonne I ci-dessous, on obtient l'acide 7-méthoxy-céphaîosporanique indiqué dans la colonne II. 26. 5-Chl oro-2-fural déhyde Acide 7-[2-uréido-2-(5-chloro-2-furyl)acétamido] -7-méthoxy-céphalosporanique. 27. 5-iodo-2-furaldéhyde Acide 7-2-uréido-2-(5-iodo-2-furyl)acetamidof -7-méthoxy-céphalosporanique. 28. 5-nitro-2-furaldéhyde Acide 7-C2-ureido-2-(5-nitro-2-furyl)acetamidà -7-méthoxy-cephalosporanque. 29. 5-phényl-2-furaldéhyde Acide 7-[2-uréido-2-(5-phényl-2-furyl)acétamido] -7-méthoxy-céphalosporanique. 30. 3-furaldehyde Acide 7-[2-uréido-2-(3-furyl)acétamido]-7-méthoxy- céphalosporanique. 31. 5-bromo-2-furaldéhyde Acide 7-[2-uréido-2-(5-bromo-2-furyl)acétamido] -7-methoxy-cephalosporanique. 32. 5-methylsulfonyl-2- Acide 7-[2-uréido-2-(5-méthylsulfonyl-2-furyl) furaldéhyde acétamido]-7-méthoxy-céphalosporanique. 33. 4-Chloro-3-furaldehyde Acide 7-[2-uréido-2-(4-Chloro-3-furyl)acétamido] -7-methoxy-3-désacétoxycéphalosporanique Exemple 34 Sel de N,N'-dibenzyléthylènediamine d'acide 7-[2-uréido-2-(2-furyl)acétamido] -7-méthoxy-céphalosporanique. On ajoute une solution de 0,010 mole du produit de l'Exemple 18 dans 25 ml d'éthanol à une'solution de 1,20 g de N,N'-dibenzyléthylênediamine dans 25 ml d'éthanol à la température ambiante. Après une agitation pendant 15 minutes, on évapore le solvant en obtenant le dépôt du composé indiqué dans le titre. Exemple 35 Acide 7-[2-uréido-2-(2-furyl)acétamido]-7-méthoxy-3-[2-(5-méthyl-1,3,4 thiadiazolyl-thiomethyll-A3-cephem-4-carboxylique. On agite pendant 5 heures et demie à 60 C une solution (0,026 mole) du produit de l'Exemple 18, NaHCO3 (2,1 g) et 3,8 g de 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole dans 200 ml d'un tampon au phosphate à pH 6,4. On refroidit le mélange réactionnel A la température ambiante, on l'acidifie A pH 3 et on l'extrait A l'acétate d'éthyle. On traite la couche à base d'acétate d'méthyle par une solution de NaC1 saturée, on la sèche (Na2S04), et on l'évapore sous pression réduite en obtenant le dépôt du produit. Exemple 36 Acide 7-[2-uréido-2-(2-furyl)acétamido]-7-méthoxy-3-carbamoyloxyméthyl céphem-4-carboxyl ique. On fait réagir du furfural avec du cyanure d'ammonium préparé in situ à partir de chlorure d'ammonium et de cyanure de sodium. On hydrolyse l'amino- nitrile resultant en obtenant l'acide furyî-2-(2-amino)acétique. On traite une suspension dudit composé obtenu (0,10 mole) dans 150 ml d'eau par 8,1 g de cyanate de potassium. On chauffe le mélange résultant a environ 80 C Cri obtenant une solution limpide qu'on abandonne ensuite A la température ambiante pendant environ 24 heures.Par acidification A pH 3,5 avec de l'acide chlorhydrique, on precipite le compose a-uréido. On transforme une solution, contenant 0,10 mole de l'a-uréido-acide dans 100 ml d'acétone contenant 10,1 g de triéthylamine à une température d'environ 0 C à environ -20 C, en un anhydride carbonique mixte en la traitant par 10,8 g de chloroformiate d'éthyle pendant environ 30 minutes.On ajoute à la solution d'anhydride mixte une solution froide (environ - 10 C) de 0,10 mole d'ester benzhydrylique d'acide 7-ami no-7-méthoxy-3-carbamoyl oxy-3-céphem-4-carboxyl ique dans 400 ml d'un melange d'acétone et d'eau 1:1 contenant 10,1 g de triéthylamine, et on agite vigoureusement le mélange réactionnel à environ OOC pendant environ 30-45 minutes. On réduit le volume de la solution en évaporant la majeure partie de l1acétone sous pression réduite à la température ambiante ou à une température inférieure. On ajoute 1 litre d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec deux fois 200 ml de solution aqueuse de bicarbonate de sodium a 5% glacee, 100 ml d'eau, deux fois 200 ml d'acide chlorhydrique 0,5 M, et de nouveau 100 ml d'eau. On seche la solution à base d'acétate d'ethyle (Na2S04) et on l'évapore en obtenant le dépôt de l'ester benzhydrylique du composé du titre. On obtient l'acide libre en dissolvant l'ester (1 g) et de l'anisole (500 mg) dans 20 ml d'acide trifluoroacétique glacé et en le maintenant A 0-50C pendant 30 minutes. On évapore le solvant acide sous pression réduite. On traite le résidu par 50 ml d'eau et on ajuste le pH à 7,5 pour dissoudre le produit. On lave la solution à l'acétate d'éthyle. (Par lyophilisation de la solution aqueuse, on obtient le dépôt du sel de sodium du composé selon le titre). On acidifie la couche aqueuse en précipitant ainsi le composé du titre. Exemples 37-39 En suivant les modes opératoires de l'exemple 35, mais en remplaçant le 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole par les composés hétérocyclylthio cités cidessous dans la colonne I, on obtient respectivement les composés finals correspondants de la colonne II. I II 37. Pyridinyl-1-oxo-2-thiol Acide 7-[2-uréido-2-(2-furyl)acétamido]-7-méthoxy -3-[2-(1-oxopirydinyl)thiométhyl]-#3-céphem-4- carboxylique. 38. 3-Méthyl-1,2,4-thiadia- Acide 7-[2-uréido-2-(2-furyl)acétamido]-7 zolyl-5-thiol. méthoxy-3-[5-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl)thiomé thyl I-ls3-céphem-4-carboxylique. 39. 1-Méthyl tétrazolyl -5- Acide 7-[2-uréido-2-(2-furyl)acétamido]-7- thiol. méthoxy-3-[5-(1-Méthyltétrazolyl)thiométhyl]-#3- céphem-4-carboxyl i que. Exemple 40 Acide 7-[2-uréido-2-(2-furyl)acétamido]-7-méthoxy-3-[1-pyridinium-méthyl-# céphem-4-carboxylique. On amène une solution de 0,046 mole du produit de l'exemple 18, sous forme du sel de sodium, 10 g de thiocyanate de potassium et 10 ml de pyridine dans 50 1 d'eau, A pH 6,5, avec de l'acide phosphorique A 85% et on la chauffe à 60 C pendant 6 heures. On refroidit la solution A la tenperature ambiante et on l'extrait avec une solution A 25% d'Amberlite LA-1 (forme acétate) dans la niéthyl-isobutyl-cétone (6 fois 100 ml). Apres avoir laisse reposer pendant une nuit à 0-50C, le composé indiqué dans le titre se sépare. REVENDICATIONS 1. Composé de formule O 'I NHCNH2 I aS CH3 -Y CE-C-NH CH2R CO2H dans laquelle Z est un atome de O ou; R est un atome d'hydrogène ou un groupement Y est un atome de H, C1, Br, I, ou un groupe nitro ou méthylsulfonyle, et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, tels que ses sels, ses esters alkyliques ayant de -1 à 3 atomes de carbone, ses esters halogénoalkyliques ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou ses esters acyloxyméthyliques dans lesquels le radical acyle est un radical alcanoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, benzoyle ou phenacétyle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par sa formule amans laquelle L est un atome d'oxygene; R est un atome d'hydrogène ou un groupement Y est un atome de H, C1, Br, I ou un groupement nitro ou méthylsulfonyle, et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables tels que ses sels, ses esters alkyliques ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ses esters halogénoalkyliques ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou ses esters acyloxyméthyliques dans lesquels le radical acyle est un radical alcanoyle ayant de I à 5 atomes de carbone, benzoyle ou phénacétyle. 3. Compose selon la revendication 1, caractérise par sa formule dans laquelle Z est un atome de soufre; R est un atome d'hydrogène ou un groupement Y estun atome de H, C1, Br, I, ou un groupe nitro ou mêthylsulfonyle, et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, tels que ses sels, ses esters alkyliques ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ses esters halogénoalkyliques ayant de 1 A 3 atomes de carbone ou ses esters acyloxyméthyliques dans lesquels le radical acyle est un radical alcanoyle ayant de-1 à 5 atomes de carbone, benzoyle ou phénacétyle. 4. Composé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que Y est un atome d'hydrogène et R est le groupement acétoxy. 5. Compose selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que Y est un atome d'hydrogène et R est un atome de H. 6. Composé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que Y est un atome d'hydrogène et R est le groupement 7. Composé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que Y est un atome d'hydrogene et R est le groupement carbamoyloxy. 8. Composé selon la revendication 2 ou 3. caractérisé en ce nuit Y Pet un atome d'hydrogène et R est le groupement 9. Compose selon la revendication 2 ou J, caracterise en ce que Y est un atome d'hydrogene et R est le groupement iv. compose selon la revendication 2 ou J, caracterise en ce que Y est un atome d'hydrogène et R est le groupement 11. Compose selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que Y est un atome d'hydrogène et R est le groupement 12. Composition à activité thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 11, en association avec un véhicule pharmaceutue convenable.