Brevet FR2322596A1 — publié le 19770401

La présente invention a pour objet un nouveau métabolite, sa préparation et son applicaLion en thérapeutique, à titre de principe actir de medicament. L'invention concerne plus particulierement le métabolite S 11743/A répondant, a l'état d'acide libre, a la formule I Le sel de sodium de ce métabolite présente les caractéristiques suivantes: Analyse élémentaire du sel de-sodium amorphe de formule brute C41H69012Na: C% H% Na% 0% calculé: 63,4 9,0 2,9 24,7 trouvé : 63,5 9,1 3,2 24,1 Point de fusion: sel de sodium amorphe: 166-169 sel de sodium cristallisé dans l'acétone: 159-163 Pouvoir rotatoire spécifique (sel de sodium amorphe: dans le méthanol: 20 = +83t5 (c = 1,0) dans dans le chloroforme: [&alpha;]D20 = +106,20 (c = 1,0) D Spectre ultraviolet dans le méthanol (sel de sodium amorphe): fin d'absorption Spectre infrarouge dans le chlorure de méthylène (sel de sodium amorphe): voir figure 1 Spectre de RMN sur protons dans le deutérochloroforme; 90 MHz; substance de référence: tétraméthylsilane (sel de sodium amorphe): voir figure 2. Les sels de sodium du composé de formule I se dissolvent bien dans les solvants organiques tels que le toluene, le benzenet le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyle, Iracétate dsisopropyle, l'méthanol et le méthanol. Il ne sont que peu solubles dans Liteau. La chromatographie en couche mince du sel de sodium amorphe (plaques de gel de silice Merck; gel de silice 60, F 254; épaisseur de la couche: 0,25 mm) a fourni les résultats rassembles dans le tableau I suivant. A titre de comparaison, on a également indiqué dans ce tableau les valeurs Rf obtenues avec les sels de sodium de deux autres ionophores. TABLEAU I Valeur Rf Eluant 1 Eluant 2 Eluant 3 S 11743fA 0 0,57 0,80 0,65 Nigéricine 0,11 0,13 0,30 * X-206* 0,25 0,44 0,49 * Polyéther polycyclique connu Eluant 1:' mélange de toluène et d'acétone dans le rapport 4:1, contenant 1% de triéthylamine Eluant 2: mélange å parts égales de chloroforme et d'acétate d' éthyle Eluant 3: mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport 95:5 Pour révéler les taches, on utilise de l'iode ou une solution a 0,2% de Ce(SO4)2 dans de l'acide sulfurique a 50% et on chauffe ensuite a f20-1500, Le sel de potassium du métabolite de formule I présente les caractéristiques suivantes: Analyse élémentaire du sel de potassium cristallin de formule brute C41H69 012K: C%.H% K% 0% calculé: 62,1 8,8 4,9 24,2 trouvé: 61,9 8,9 4,8 (non déterminable) Point de fusion du sel de potassium cristallisé dans le méthanol: 158-160 Pouvoir rotatoire spécifique du sel de potassium cristallisé dans le méthanol: 20 dans le méthanol: LaID = + 89,10 (c = 0,98) dans le chloroforme: [al20 = +102,00 (c = 1,10 > Selon le procédé de l'invention, pour préparer le nouveau métabolite S 11743/A à l'état d'acide libre ou sous forme de ses sels, on cultive sur ou dans un milieu nutritif une souche d'actinomycétaîs de l'espèce Streptomyces mutabilis susceptible de produire le métabolite S 11743/A. On opère selon les méthodes connues pour la préparation de métabolitespar fermentation. Une culture d'une souche définie ci-dessus a été déposée sous le nO NRRL 8088 au "United States Department of Agriculture" (Northern Utilization Research and Development Division), Peoria, Illinois (USA). On peut utiliser une souche de base de Streptomyces mutabilis ou une souche obtenue à partir de cette souche de base, par exemple par sélection, traitement par des substances mutagènes ou irradiation. On utilise de préférence la souche NRRL 8088. Caractéristiquesde la souche NRRL 8088 La nouvelle souche NRRL 8088 a été isolée d'un prélèvement de terre effectué en 1965 en République Centrafricaine. La souche NRRL 8088 se developpe bien sur des milieux nutritifs complexes et synthétiques. Le mycélium aérien est d'un gris de plomb a gris argenté et les channes de spores sont généralement ramifiées monopodialement, parfois aussi sympodialement. Les chaînes de spores peuvent être constituées de spirales ouvertes et irrégulières formées parfois de 2 à 3 spires; cependant, elles concordent en général.avec la terminologie "Retinaculum-Apertum". On. observe aussi des chaînes de spores ondulées, en particulier sur les milieux synthétiques Examinées au microscope électronique, les spores sont ovales ou elliptiques a- cylindriques, et leur surface est lisse. Elles ont une largeur de 0,7 à 0,9 P et une longueur de 1,33 à 1,5 . La souche NRRL 8088 n'a pas pu être identifié comme appartenant aux "groupes gris" a conidiophores du"type Spira", surface des spores lisse et absence de formation de mélanine, selon la classification de H. Nonomura, J.Ferment.Technol. 52, 78-92 (1974); elle a été identifiée comme Streptomyces mutabilis dans les "groupes blanc-gris". Avec le système de référence des couleurs de Tresner-Backus (1963), la souche NRRL 8088 tombe sans équivoque dans les "groupes gris" et peut dès lors être identifiée comme Streptomyces mutabilis Pridham et al. 1958; Gauze et al. 1957, a l'aide du Bergey's manual, pages 749, 772 et 777 (8ème édition). Les tableaux II et III suivants indiquent les caractéristiques de croissance de la souche NRRL 8088 en milieux biologiques normaux ainsi que son assimilation carbonée. T A B L E A U II Caractéristiques de croissance Nilieu Caractéristiques de croissance Forme mycélienne ======================================================== extraits de C : excellente, brun doré. (spirales ouvertes et malt et de MA: gris de plomb (G 5 ih)* crochets) levure PS: inexistant RetinaculumrApertum gélose amidon C : tres bonne beige - Rectus flexibilis gélose MA: gris (G id)* (spirales ouvertes et PS: inexistant crochets) Retinaculum-Apertum farine C: tres bonne, brun-jaune à (spirales irregulie- d'avoine beige res et crochets) gélose NA: gris argenté (G 3 fe)* Retinaculum-Apertum PS: inexistant glycérine C : moyenne, brun doré Rectus flexibilis et asparagine N & gris clair (G 2 dc)* spirales ouvertes gélose PS: jaune isolées Czapek C moyenne, crème a brun Rectus flexibilis et glucose MA: blanc a gris ( G d)* i pas de spirales ou gélose PS: brun de crochets glucose C : bonne, crème a brun (spirales ouvertes a saccharose NA: gris argenté (G 3 fe)* 2 à 3 spires) gélose PS: brun Retinaculum-Apertum glucose C : bonne, brun dore (spirales ouvertes à glycerine Ha: gris CG d)* 2 à 3 spires) gélose PS: brun Retinaculum-Apertum Bennet C : faible, jaune Rectus flexibilis gélose k: blanc (peu nombreux) (pas de spirales ou PS: inexistant de crochets) C : croissance MA: mycélium aérien PS: pigments solubles * : référence au système de Tresner et Backus (1963) T h B L E k U III Assimilation carbonée Source de carbone Croissance et utilisation glucose, arabinose, xylose r mannitol, fructose, rhamnose, amidon, galactose, bonnes glycérine, cellobiose, dextrine, mannose inositol moyennes saccharose, sorbitol, acide malique douteuses raffinose, cellulose, salicine, nulles inuline, dulcitol La nouvelle souche NRRL 8088 possède les caractéris- tiques physiologiques indiquées dans le tableau IV suivant TABLEAU IV Caracteristiques physiologiques Caractéristiques physiologiques Réduction des nitrates positive Hydrolyse de Itamidon n Décomposition de la cellulose négative Réaction a la tyrosinase w Coagulation du lait Peptonisation du lait faiblement positive Liquéfaction de la gélatine n n Formation de mélanine négative La nouvelle souche NRRL 8088 peut être cultivée sur différents milieux nutritifs contenant les éléments nutritifs habituels, par exemple comme décrit a 11 exemple donné plus loin. On peut effectuer la culture sous des conditions d'aérobiose, en culture de surface ou immergée. Afin de gagner du temps au cours de la production du nouveau métabolite, on utilise de préférence la forme végétative du microorganisme à la place de la forme de reproduction asexuée pour inoculer le milieu de production. C'est ainsi qu'on prépare d'abord un inoculum végétatif du microorganisme en inoculant une petite quantité d'un milieu nutritif avec une suspension de spores de la souche NRRL 8088. On désagrège éventuellement le mycélium obtenu dans le bouillon de culture, puis on isole le métabolite selon les méthodes d'extraction et/ou d'adsorption connues. On peut également commencer par séparer le mycélium du bouillon de culture par centrifugation, puis extraire séparément le filtrat de culture et le mycélium après désagrégation et effectuer le traitement ultérieur avec chaque extrait séparément ou sur les extraits réunis. On isole le métabolite S 11743/A de préférence sous forme d'un de ses sels, en particulier diun sel de métal alcalin ou alcalino-terreux ou du sel d'ammonium. La présente invention comprend également les bouillons de culture obtenus par fermentation d'une souche d'actinomycetals de l'espèce Streptomyces mutabilis, susceptible de produire le métabolite S 11743/A. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 Culture du métabolite S 11743/A en milieu agité a) Culture Erimitive sur milieu gelose Pour préparer la culture primitive sur milieu gélosé de la souche NRRL 8088, on ensemence un milieu de culture contenant par litre 4,0 g de cérélose (glucose) 10,0 g d'extraits de malt 4,0 g d'extraits de levure 20,0 g d1agar-agar (Bacto) et-, pour le reste, de lteau distillée, Milieu III avec une suspension de spores de la souche NRRL 8088, obtenue selon les méthodes habituelles. On ajuste préalablement le pH du milieu III a 8,3-8,6 par addition d'hydroxyde de sodium et on stérilise pendant 20 minutes a 1200; le pH est alors compris entre 6,9 et 7,3. b) Prearation d'une susEension de spores enrichie A une culture conidiogénèse abondante de la souche NRRL 8088,obtenue sous a), on ajoute 5 ml d'une solution stérile de chlorure de sodium a 0,9%, ce qui donne une suspension de spores enrichie. c) Préculture On prépare un milieu de préculture contenant par litre 25,0 g de pharmamédia 25,0 g de cérélose (glucose) et, pour le reste, de l'eau distillée. Milieu I Le pH de ce milieu est compris entre 6,5 et 6,8. On introduit 100 ml du milieu de préculture dans un erlenmeyer de 500 ml et on stérilise pendant 20 minutes a 1200; le pH est alors compris entre 6,7 et 7,2. On ensemence ensuite avec 1 ml de la suspension de spores préparée sous-b) et on laisse incuber sous aérobiose pendant 3 jours à 270 sur un agitateur à mouvement rotatif (200 tours/minute). d) Culture Erìncipale On utilise directement 5 ml de la préculture obtenue sous c) pour ensemencer une culture principale dans un erlenmeyer de 500 ml contenant 100 ml d'un milieu dont la composition par litre est la suivante:- 20,0 g de saccharose 2,0 g de peptone 2,0 g d'extraits de malt Milieu II 2,0 g d'extraits de levure 2,0 g de KH2P04 2,0 g de MgSO4 7H20 et, pour le reste, de l'eau distillé. Milieu II Après stérilisation pendant 20 minutes å 1200, on ajuste le pH a 6,8-7,2 par addition d'hydroxyde de sodium. Après l'ensemencement, on laisse incuber cette culture principale. pendant 6 jours a 270 sur un agitateur a mouvement rotatif (200 tours/ minute). Exemple 2 Culture -fermentative du métabolite S 11743/A a) Préculture On prépare une culture primitive de la souche NRRL 8088 sur un milieu III en incubant pendant 10 jours à 270. Les spores et le mycélium de cette culture sont ensuite mis en suspension dans une solution physiologique de chlorure de sodium. Avec cette suspension, on ensemence un litre d'une solution nutritive contenant par litre 30,0 g d'amidon soluble 20,0 g de glucose 10,0 g de farine de soja 10,0 g de corn-steep 5,0 g de polypeptone 3,0 g de chlorure de sodium 5,0 g de carbonate de calcium et, pour le reste, de l'eau distillée Milieu IV et ajustée à pH 7,0 par addition d'hydroxyde de sodium. On laisse incuber cette préculture pendant 3 jours à 270 sur un agitateur à mouvement rotatif (180 tours/minute). b) Culture Erincipale On ensemence 10 litres de milieu Il avec la préculture obtenue sous a) et on laisse incuber dans un fermenteur en verre pendant 5 jours à 270, tout en agitant (200 tours/minute) et en aérant (1 litre d'air par minute par litre de milieu nutritif). Exemple 3 Préparation du sel de sodium du métabolite S 11743/A On centrifuge 100 litres du bouillon de culture obtenu l'exemple I ou 2, ce qui donne environ 90 litres de filtrat et environ 6 kg de mycélium. On aJuste le filtrat pH 9 au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium IN et on le clarifie par filtration sur Célite 545. On extrait ensuite le filtrat a 3 reprises1 a 20Q, avec a chaque fois 90 litres d'acétate d'éthyle et on lave les extraits avec 15 litres d'eau. On évapore la phase organique sous pression réduite a 20-400, ce qui donne environ 16 g d'extrait brut de mycélium. On extrait le mycélium pendant une heure 2Q-25 , d'abord avec 12 litres de méthanol, puis à 2 reprises avec chaque fois 12 litres d'un mélange de méthanol et d'eau dans le rapport 9:1, en homogénéisant simultanément a l'aide d'un appareil Ultra Turrax. On filtre ensuite les cellules sur Célite 545, on ajoute-S litres d'eau au filtrat et on concentre sous pression réduite a 20-40 jusqu'à un volume d'environ 3 litres. On alcalinise a pH 9 au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N et on extrait a trois reprises avec chaque fois 3 litres d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec 1,5 litre d'eau et on l'évapore sous pression réduite à 20-400, r ce qui donne 9,4 g d'extrait de mycélium. On réunit les deux extraits, on les reprend dans 500 ml d'eau et on les extrait a trois reprises avec chaque fois 250 ml de toluène. On lave la phase toluénique avec 100 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous pression réduite à 400, ce qui donne Il g d'un résidu jaune huileux. On chromatographie ce résidu sur 50 fois sa quantité de gel de silice 60 Merck (dimension des grains: 0,06-0,2 mm), après avoir préparé la colonne et traité la substance avec un mélange de toluène et d'acétone dans le rapport 98:2 contenant 1% de triéthylamine.L'élution avec un mélange de toluène et d'acétone dans le rapport 98:2 contenant 1% de triéthylamine et avec un mélange de toluène et d'acétone dans le rapport 9:1 contenant 1% de triéthylamine, donne en majeure partie des produits secondaires inactifs. En éluant avec des mélanges de toluène et d'acétone dans les rapports 4:1 et 1::1, contenant chacun 1t de triéthylamine, on obtient des fractions riches en métabolite S 11743/A. On évapore ces fractions a 20-400 sous pression réduite et on réunit les résidus où la chromatographie en couche mince et la détermination de l'activité contre Staphylococcus aureus (voir plus loin > ont mis en évidence la présence du métabolite S 11743/A. On chromatographie les résidus actifs sur 40 fois leur quantité de gel de silice en utilisant,comme éluant, du chloroforme avec des quantités croissantes de méthanol, L'élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport 98::2 fournit des fractions riches en métabolite S 11743va. On évapore les fractions actives a 20-400 sous pression réduite, on dissout le résidu d'évaporation jaune clair dans du chloroforme et on extrait avec une solution d'hydroxyde de sodium 1N. On lave la phase organique avec de I'eau, on l'évapore sous pression réduite et on recris taîlise le résidu d'évaporation dans une fois et demie sa quantité d'acétone.On obtient ainsi le sel de sodium du métabolite S 11743/A sous forme de cristaux incolores contenant de l'acétone de cristallisation et fondant à 159-163 . Pour éliminer l'acétone, on distille å plusieurs reprises sous pression réduite avec du benzène1 puis du méthanol. On sèche sous vide pousse à 70 le sel de sodium amorphe, pur, du métabolite S 11743/A; il fond à 166-169. Exemple 4 Sel des potassium du métabolite S 11743/A On dissout 280 mg du sel de sodium du métabolite 11743/A dans 40 ml de chloroforme, on extrait a deux reprises avec chaque fois 40 ml d'acide chlorhydrique 2N et on lave la phase organique avec 40 ml d'eau. On extrait immédiatement à deux reprises la phase organique contenant l'acide libre du métabolite S 11743/A avec chaque fois 40 ml d'hydroxyde de potassium 2N et on la lave avec 40 ml d'eau. On sèche la phase chloroformique avec du carbonate de potassium solide, on la filtre et on l'évapore sous pression réduite. On dissout le résidu d'évaporation dans 2 ml de méthanol et on le filtre sur du talc.Après 4 heures, on filtre le produit qui a cristallisé et on le recristallise dans 2 ml de méthanol bouillant. On laisse reposer pendant la nuit le produit ainsi obtenu, on le filtre et on sèche le résidu pendant une heure 400 sous vide poussé. On obtient ainsi le sel de potassium du métabolite S 11743/A sous forme de cristaux incolores fondant a 158-1600, Le nouveau métabolite de formule I et ses sels se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Le métabolite S 11743/A exerce notamment une action inhibitrice contre les microorganismes tels que les bactéries Gram positives et les champignons inférieurs. Le tableau V suivant indique les concentrations inhibitrices minimales contre différents microorganismes. Ces concentrations ont été déterminénées par des essais de dilution en série, selon les méthodes connues. Avec les bactéries, l'incubation est pratiquée a pH 7,4 et 370 dans un milieu "bran heart infusion broth"; avec les champignons, elle est effectuée à pH 5,2-5,4 et 270 dans un milieu a 2% d'extraits de malt. On laisse incuber pendant 48 à 72 heures. TABLEAU V Organisme Concentration inhibitrice minimale en pg/ml Staphylococcus aureus 0,3 Streptococcus faecalis 0,01 Sarcina lutea 0,3 Micrococcus lysodeiktikus 0,1 Clostridium pasteurianum 0,01 Neisseria pharyngis 0,3 Mycoplasma laidlawii B 0,01 Helminthosporium Sp. 100 Curvularia lunata 100 Par ailleurs, le composé de formule I augmente la force de contraction du myocarde et le débit coronarien, comme il ressort de l'essai effectué chez le chien.Les animaux sont anesthésiés au moyen d'un mélange uréthane/chloralose et maintenus sous respiration artificielle. On pratique une thoracotomie et on mesure au moyen des appareils appropriés la force de contraction du myocarde sur le ventricule droit et le débit coronarien au niveau d'une canule avec laquelle on a préalablement relié le sinus coronaire a la veine jugulaire droite. L'administration de la substance à essayer se fait a l'aide d'une canule dans la veine fémorale gauche. A des doses partant de 0,01 mg/kg, le composé de formule I exerce dans cet essai une nette augmentation de la force de contraction du myocarde et du débit coronarien. Grace a cette propriété,- le métabolite de formule I et ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés en thérapeutique notamment pour le traitement des insuffisances cardiaques congestives, des états de choc et des maladies coronariennes. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 0,5 et 30 mg de substance active. Le nouveau métabolite et ses sels peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, parentérale ou rectale, tels que des comprimes, des capsules, des solutions, des suppositoires ou des pommades. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.., pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc..; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses, etc.,. Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés Métabolite S 11743/A 0,0020 q Stéarate de magnésium 0,0010 g Po lyvinylpyrrolidone 0,0040 g Talc 0,0050 g Amidon de mais 0,0100 g Lactose 0,1760 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyêthylèneglycol 6000 0,0015 g Pour un comprimé pesant 0,200 g On mélange a sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthyleneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on seche et on comprime le granule broyé pour en faire des comprimés. REVENDICATIONS 1.- Le nouveau métabolite S 11743/A, caractérisé en ce qu'il répond a la formule I et les sels que forme ce composé. 2.- Les sels de métaux alcalins, de métaux alcalinoterreux et d'ammonium du métabolite S 11743/A spécifié à la revendication 1. 3.- Le sel de sodium amorphe du métabolite S 1174 3/A- spécifié à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente les propriétés suivantes: Analyse élémentaire: C% H% Na% 0% calculé: 63,4 9,0 2,9 24,7 trouvé : 63,5 9,1 3,2 24,1 Point de fusion: 166-169 Pouvoir rotatoire spécifique: dans le méthanol: [&alpha;]D20 = +83,5 (c = 1,0) dans le chloroforme: [&alpha;]D20 = +106,2 (c = 1,0) Spectre ultraviolet dans le méthanol: fin d'absorption Spectre infrarouge dans le chlorure de méthylène: voir figure 1 Spectre de RMN sur protons dans le deutérochloroforme (90 MHz; substance de référence; tétraméthylsilane): voir figure 2. 4.- Le sel de potassium cristallin du métabolite S 11743/A spécifié å la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente les propriétés suivantes: Analyse élémentaire: C HZ KZ 0% calculé: 62,1 8,8 4,9 24,2 trouvé : 61,9 8,9 4,8 (non déterminable) Point de fusion: 158-160 Pouvoir rotatoire spécifique: dans le méthanol: [alD = (c (c = +89,10 (c = 0,98) dans le chloroforme: [&alpha;]D20 = +102,00 (c = 1,10). 5.- Un procédé de préparation du nouveau métabolite S 11743/A et de ses sels, spécifiés a l'une quelconque des revendications 1 a 4, caractérisé en ce qu'on cultive sur ou dans un milieu nutritif une souche d'actinomycêtals de l'espèce Streptomyces mutabilis susceptible de produire le metabolite S 11743/A, et on isole l'état d'acide libre ou sous forme d'un sel le métabolite ainsi obtenu. 6.- Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise une souche de base de Streptomyces mutabilis, ou une souche obtenue par sélection, traitement par des substances mutagènes ou irradiation de cette souche de base. 7.- Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise, comme souche de Streptomyces mutabilis, la souche NRRL 8088. 8.- Les bouillons de culture obtenus par fermentation d'une souche d'actinomycétals de l1espèce Streptomyces mutabilis, susceptible de produire le métabolite-S 11743/A spécifié å la revendication 1. 9.- L'application en thérapeutique du nouveau métabolite S 11743/A et de ses sels, spécifiés a l'une- quelconque des revendications 1 a 4, a titre de principes actifs de médicaments. 10.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, a titre de principe actif, le métabolite S 11743/A répondant a la formule I B.l'état d'acide libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, titre de principe actif, un sel de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou d'ammonium, acceptable du point de vue pharmaceutique, du métabolite S 11743/A spécifié à la revendication 1. 12.- Un médicament caractérisé en ce qutil contient, a titre de principe aôtif, le sel de sodium amorphe du métabolite S 11743/A, spécifié à la revendication 3. 13.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le sel de potassium cristallin du métabolite S 11743/A, spécifié à la revendication 4. 14.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 10 à 13, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.