Brevet FR2347928A1 — publié le 19771110

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Michel BARREAU, Claude COTREL et Claude JEANMART, concerne de nouveaux dérivés du dithiole-1,2 de formule générale leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent. Dans la formule générale (I), deux des symboles Xt , X2 et X3 sont choisis parmi les atomes dthydrogène et les radicaux alcoyles contenant la 4 atomes de carbone ou alcoyloxylesdont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, le troisième représentant un atome d'hydrogène, et Y représente un atome d'oxygène ou le radical hydroxyimino. Selon la présente invention, les produits de formule générale (t) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène peuvent entre obtenus par action de l'acétate mercurique sur un dérivé du dithiole-1,2 de formule générale : dans laquelle X1 , h et X3 sont définis comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue à une température comprise entre 50 et 1000C en opérant dans un solvant organique tel qu'un acide, notamment l'acide acétique. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène peuvent aussi entre obtenus par action du soufre sur un dérivé de la pyrazine de formule. générale dans laquelle X1 , h et X3 sont définis comne précédemment et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle ou éthyle. Généralement la réaction steffectue å une température comprise entre 230 et 2600C en opérant dans un solvant organique tel que le diphényle. te dérivé de la pyrazine de formule générale (III) peut entre obtenu à partir d'un produit de formule générale dans laquelle X1 , X2 et X3 sont définis comme précédemment, par deshydratation suivie d'alcoolyse. Généralement, la deshydratation est effectuée par chauffage du produit de formule générale (IV) dans de l'acide sulfurique concentré à une température voisine de 1000G. L'alcoolyse est effectuée en traitant in situ le produit de deshydratation par un alcool à une température voisine de 200C. Le dérivé de la pyrazine de formule générale (1v) peut dtre obtenu selon la méthode décrite par R.G. Jones et coll., J. Amer. Chem. Soc., 72, 3539 (1950). Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical hydroxyimino peuvent entre obtenus par action du chlorhydrate d'hydroxylamine sur un dérivé du dithiole-1,2 de formule générale (II). Généralement la réaction s'effectue à une température comprise entre 50 et 1000C en opérant dans un solvant organique tel qutun alcool, notamment le méthanol. Les produits de formule générale (II) peuvent Entre obtenus selon l'une des méthodes suivantes 1) par action du pentasulfure de phosphore sur un dérivé de la pyrazine de formule générale : dans laquelle X1 , X2 et X3 sont définis comme précédemment et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que la pyridine, le benzène, le toluène ou le xylène à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Le dérivé de la pyrazine de formule générale (V) peut entre obtenu par application de la méthode décrite par T.I. Fond et P.E. Spoerri, J. Amer. Chem. Soc., 74, 853 (1952). 2) par action du pentasulfure de phosphore sur un dérivé de la pyrazine de formule générale : dans laquelle X1 , X2 et X3 sont définis comme précédemment et les symboles R', qui sont identiques, représentent chacun un atome dthydrogène ou un atome de métal alcalin ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant aromatique (benzène, toluène, xylène) à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Le-dérivé de la pyrazine de formule générale (VI) pour lequel les symboles Rt représentent chacun un atome de métal alcalin peut être obtenu par action du sulfure de carbone en présence d'un alcoolate alcalin sur une acétylpyrazine de formule générale dans laquelle X1 , X2 et X3 sont définis comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que le-benzène ou le toluène à une température voisine de 20du. Le dérivé de la pyrazine de formule générale (VI) pour lequel les symboles R' représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone peut être obtenu, lorsque les symboles R' représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, par action d'un ester réactif de formule générale R" - Z (MIT) dans laquelle R" représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et Z représente un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique ou bien, lorsque les symboles R' forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, par action d'un diester réactif de formule générale :: Z-A-Z (Ix) dans laquelle les symboles Z sont définis comme précédemment et A représente un radical altoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone),sur un dérivé de la pyrazine de formule générale (v') dans laquelle les symboles R' représentent chacun un atome de métal alcalin, éventuellement préparé in situ. la réaction est généralement effectuée au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool (méthanol) à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. L'acétylpyrazine de formule générale (VIII) peut entre préparée par application de la méthode décrite par S. Kushner et coll., J. Amer. Chem. Soc., 74, 3617 (1952). Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent etre éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés chimiothérapeutiques remarquables. Ils sont particulièrement intéressants comme antibilharziens. ils ont par ailleurs une très faible toxicité ; par voie orale chez la souris, ils sont atoxiques à des doses voisines ou supérieures à 1000 mg/kg. L'activité antibilharzienne se manifeste chez la souris infestée à Schistosoma mansoni à des doses comprises entre 500 et 1000 mg/kg par jour pendant 5 jours par voie orale. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut & re mise en pratique. Bxenoleî - Une suspension de 21,23 g de (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 dans 100 cm3 d'acide acétique est chauffée à une température voisine de 750G. On ajoute alors 47,71 g d'acétate mercurique et la suspension grise est chauffée pendant 1 heure à une température voisine de 950C. Après refroi dlssement a' une température voisine de 200C, l'insoluble est séparé par filtration et est lavé avec 3 fois 100 cm3 d'acide acétique. Le filtrat et les lavages sont réunis et sont concentrés à sec sous pression réduite.Le résidu solide obtenu est repris-par 400 cm3 d'eau. L'insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'éthanol et enfin avec 4 fois 250 cm3 de chlorure de méthylène. Les filtrats chlorométhyléniques sont évaporés à sec sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans 40 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on obtient 3,6 g de (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 1840Ç. La (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 utilisée comme produit de départ peut être préparée de la manière suivante A une solution bouillante de 122 g de pentasulfure de phosphore dans 1220 cm3 de pyridine anhydre, on ajoute en 5 minutes 97 g de (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle. Le chauffage à reflux est poursuivi pendant une heure après la fin de l'addition puis le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 60 C et versé dans 12 000 cm3 d'eau distillée. On obtient une suspension marron foncée qu'on laisse reposer pendant 18 heures à une température voisine de 20 C. Le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé 2 fois avec 200 cm3 d'eau distillée.Après séchage, on obtient 54,6 g d'un produit brun foncé que l'on agite pendant une heure dans 1300 cm3 de dichloro-i,2 éthane au reflux. La suspension bouillante est filtrée et un produit cristallise par refroidissement. Ce produit est séparé par filtration puis lavé 3 fois avec 30 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Après séchage on obtient 15,3 g de (pyrazinyl-2)-5 dithiole-t,2 thione-3 fondant à 1960G. Exemple 2 On chauffe sous agitation à 2300C une solution de 2 g de pyrazineacrylate de méthyle et de 1 g de soufre dans 10 g de biphényle. Après une heure on ajoute encore 1 g de soufre et poursuit le chauffage pendant 20 reprend minutes. La solution noire obtenue cristallise par refroidissement, on la/ par 80 cm3 de chloroforme et traite par 1 g de noir décolorant. Après filtration on évapore le solvant sous pression réduite (30 mm de mercure). Le résidu est repris par 80 cm3 d'oxyde d'isopropyle et la phase liquide est filtrée sur une colonne contenant 100 g d'alumine neutre.On élue avec 2000 cm3 dioxyde d'isopropyle puis 800 cm3 d'un mélange d'oxyde d'isopropyle-acétate d'éthyle (70-30 en volumes) ; après concentration sous pression réduite (30 mm de mercure) du dernier éluat on obtient 0,42 g de résidu partiellement cristallisé. On reprend ce résidu par 10 cm3 d'oxyde dtisopropyle, sépare le solide par filtration et le lave par 2 fois 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle On obtient ainsi 0,18 g de (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 1810G. Le pyrazineacrylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante on chauffe pendant 1 heure à 900C une solution de 10,7 g d'a-trichlorométhyl pyrazinéthanol dans 40 cm3 d'acide sulfurique (d = 1,83). Après la fin du dégagement gazeux et refroidissement on verse avec précaution la solution noire ainsi obtenue dans 50 cm3 de méthanol anhydre (la température monte à 600C en fin d'addition) puis abandonne à 200C pendant 16 heures. Le méthanol est évaporé sous pression réduite (30 mm de mercure) et on reprend le résidu par 100 g de glace et 100 cm3 d'eau distillée. La solution aqueuse est extraite avec 3 fois 150 cm3 de chlorure de méthylène ; on réunit les phases organiques, les sèche sur sulfate de magnésium et les concentre à sec sous pression réduite (30 flin de mercure). On obtient ainsi 5,7 g de pyrazineacrylate de méthyle fondant à 920C. Après recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle le produit fond à 960C. L'a-trichlorométhyl pyrazinethanol peut entre préparé selon R.G. Jones et coll., J. Amer. Chem. Soc., 72, 3539 (1950). Exemple 3 Une suspension de 31,85 g de (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 dans 1400 cm3 de méthanol est chauffée à une température p6fjine de 650C, On ajoute alors 24 g de chlorhydrate d'hydroxylamine puis 35 g d'acétate de sodium en solution dans 75 cm3 d'eau Le mélange réactionnel est ensuite chauffé pendant 3 heures à une température voisine de 65cl. Après refroidissement à une température voisine de 200C, ltinsoluble est séparé par filtration puis est lavé avec 4 fois 100 cm3 de méthanol et avec 4 fois 100 cm3 de sulfure de carbone. Le produit est dissous à 1000C dans 300 cm3 de diméthyl formamide puis il est reprécipité par addition de 600 cm3 d'eau.Après fil tration et séchage, on obtient 23 g d'hydroxyimino-3 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 fondant à 262oC. La présente invention concerne également les compositions médicinales utilisables en thérapeutique qui contiennent au moins un produit de formule générale (i) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compa tibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent ttre utili sées par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions pour administration orale, on peut utiliser des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également compo prendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésiwn. Comme compositions liquides pour administration orale, peuvent entre utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylène- glycol, les huiles végétales en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, ou par chauffage, Elles peuvent titre également préparées sous forme de compolitions stériles qui peuvent astre dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine dans le traitement de la bilharziose et de l'amibiase. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 25 et 100 mcdkg par jour pour un adulte par voie orale et entre 5 et 25 mg/kg par jour par voie parentérale. D'une façon générale, le médecin déternanera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'Age, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant1 donné à. titre non limitatif, illustre une composi- tion selon l'invention. EXEMPLE On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 500 mg de produit actif ayant la composition suivante - (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2ona-3...................... 500 mg - amidon de blé ......................................... 150 mg - silice précipitée ..................................... 40 mg - stéarate de magnésium ................................ 10 mg REVENDICATiONS 1 - Un nouveau dérivé du dithiole-1,2 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle deux des symboles X1 , X2 et X3 sont choisis parmi les atomes d'hydrogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxylesdont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, le troisième représentant un atome dthydrogène, et Y représente un atome d'oxygène ou le radical hydroxyimino. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente un atome d'oxygène, caractérisé en ce que lton fait réagir l'acétate mercurique dans l'acide acétique sur un dérivé du dithiole-1,2 de formule générale dans laquelle X1 , et X3 ont les définitions correspondantes, puis isole le produit obtenu. 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente un atome d'oxygène, caractérisé en ce que l'on fait réagir le soufre sur un dérivé de la pyrazine de formule générale : dans laquelle X1 , X2 et X3 ont les définitions correspondantes et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, puis isole le produit obtenu. 4 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente un radical hydroxyimino, caractérisé en ce que 1 10n fait réagir le chlorhydrate d'hydroxylamine sur un dérivé du dithiole-1,2 de formule générale dans laquelle X1 > X2 et X3 ont les définitions correspondantes, puis isole le produit obtenu. 5 - Une composition pharmaceutique utilisable en thérapeutique humaine caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.