Brevet FR2351948A1 — publié le 19771216

La présente invention se rapporte à certains dérivés de 2-nitroindanedione, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, ainsi qu'à des Procédés pour leur préparation I1 est bien connu que certains types de cellules sont activés par certaines combinaisons anticorps-antigène et libèrent des substances qui produisent la réponse allergique On a mentionné que la SRL-A (la substance à réaction lente de l'anaphylaxie) Joue un rôle important dans le développement du phénomène allergique et asthmatique. Les dérivés de 2-nitroindane-1,3-dione selon l'invention non seulement inhibent l'action de la SRL-A, mais empêchent aussi la libération des médiateurs par les cellules actives. Ils sont de ce fait utiles Dour la prophylaxie et le traitement des affections allergiques. Comme exemples de telles affectons, on peut citer l'asthme bronchique, la rhinite et l'eczéma allergi que En conséquence, la présente invention a pour objet un composé de formule (I) et les sels pharmaceutiquement acceptables ae ce composé :: où R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou alcoxy inférieur, ou R1 et R2 représentent, lorsqu'ils sont fixés sur des atomes de carbone adjacents, un groupe alcoylène contenant de 3 à 5 atomes de carbone inclusivement, ou un groupe 1,4-buta-1,3-diénylène, et A représente un groupe de formule (II) où X est une liaison ou un atome d'oxygène et Q représente un groupe alcoylène linéaire contenant de 1 à 9 atomes de carbone inclusivement, un groupe méthylène dans le groupe Q autre qu'un groupe méthylène lié par une liaison covalente à un oxygène de la fonction éther, étant facultativement substitué par un hydroxy, et R3, R4, R5, R6 et R7 représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, hydroxy, cyano, carboxy, amino, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, acyle inférieur, acyloxy inférieur, monoalcoylamino inférieur et dialcoylamino inférieur, monoacylamino et diacylamino inférieur, phényle, alcoylphényle inférieur, phénoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, ou deux radicaux quelconques parmi les radicaux R3 à R7 représentent ensemble, lorsqu'ils sont fixés sur des atomes de carbone adjacents, un groupe alcoylène contenant de 3 à 5 atomes de carbone inclusivement ou un groupe l,4-buta-l,3-diénylène. Lorsqu'on les utilise dans la présente description, les expressions alcoyle inférieur, alcnyle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur et acyle inférieur désignent des grou pes contenant jusqu'à 6 atomes de carbone inclusivement. Ltexpression "noyau de 2-nitroindane-l,3-dione" utilisée dans la présente description désigne un groupe de formule (III) et les positions auxquelles on se réfère par des nombres dans la 2-nitroindane-l,3-dione sont celles indiquées dans la formule. Lorsqu'on se réfère au "cvcle phényle du substituant A" dans la présente description, on entend le cycle phényle indiqué dans la formule (II), portant les substituants R3, R4, 5, R6 et R7, et les positions auxquelles on se réfère par des nombres dans le cycle phényle du substituant A sont celles indiquées ci-des- sous Judicieusement, l'un au moins des groupes R3 à R7, mais au plus quatre de ces groupes, représentent de l'hydrogène, et lorsque ces substituants sont autres que de l'hydrogène, on pré- fère qu'ils soient différents. Comme exemples de substituants alcoyle inférieur appro pris couverts par tes définitions de R1 à R7, on peut mentionner les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et iso-propyle, n-butyle, iso-butyle et t-butylc. nomme exemples de groupes alcényle inférieur appropriés représentés par les radicaux R1 à 7, on peut mentionner les groupes 2-propényle ; 2-butényle et 3-bu@ényle ; 2-pentényle, 3-pentényle et 4-pentényle ; 2-hexenyle, 3-hexényle, 4-hexényle et 5-hexényle ; 1-méthyl-2-propényle et 2-méthyl-2-propényle ; 1-méthyl-2-butényle, 2-méthyl-2-butényle et 3-néthyl-2-butényle et 1-méthyl-5-butényle, 2-méthyl-3-butényle et 3-méthyl-3-butényle ; 1-méthyl-2-pentényle, 2-méthyl-2-pentényle, 3-méthyl-2pentényle et 4-méthyl-2-pentényle, 1-méthyl-3-pentényle, 2-méthyl3-pentényle, 3-méthyl-3-pentényle et 4-méthyl-3-rentényle, et 1-méthyl-4-pentényle, 2-méthyl-4-pentényle, 3-méthyl-4-pentényle et 4-méthyl-4-pentényle ; 1-éthyl-2-propényle et 2-éthyl-2-propényle ; 1-éthyl-2-butényle, 2-éthyl-2-butényle et 3-éthyl-2-butényle, et 1-éthyl-3-butényle, 2-éthyl-3-butényle et 3-éthyl-3-butényle. Comme exerples Ce groupes alcynyle inférieur appropriés représentés par R1 à R7, on petit mentionner les groupes 2-propy- nyle ; 2-butynyle et 3-butynyle ; 2-pentynyle, J-pentynyle t 4-pentynyle ; 2-hexynyle, 3-hexynyle, 4-hexynyle et s-hexynyle 1-méthyl-2-propynyle et 2-méthyl-2-propynyle ; 1-méthyl-2-butynyle, 2-méthyl-2-butynyle, 3-méthyl-2-butynyle, 1-méthyl-3-butynyle, 2-méthyl-3-butynyle et 3-méthyl-3-butynyle ; 1-méthyl-2-pentynyle, 2-méthyl-2-pentynyle, 3-méthyl-2-pentynyle et 4-méthyl- 2-pentynyle, 1-méthyl-3-pentynyle, 2-méthyl-3-pentynyle, 3-méthyl3-pentynyle, et 4-méthyl-3-pentynyle, et 1-méthyl-4-pentynyle, 2-méthyl-4-pentyle, 3-méthyl-4-pentynyle et 4-méthyl-4-penty nyle ; 1-éthyl-2-propynyle et 2-éthyl-2-propynyle ; 1-éthyl-2- butynyle, 2-éthyl-2-butynyle et 3-éthyl-2-butynyle, et l-éthyl- 3-butynyle, 2-éthyl-3-butynyle et 3-éthyl-3-butynyle. Comme exemples de substituants alcoxy inférieur appropriés couverts par les définitions de R1 à R7, on peut mentionner les groupes méthoxy, éthoxy; n-propoxy et iso-prcpoxy, n-butoxy, iso-butoxy et t-butoxyO Comme exemples de groupes acyle inférieur appropries couverts par la définition de R3 à R7 on peut mentionner les groupes acétyle, propionyle, n-butyryle et iso-butyryle. Comme exemples de substituants alcoxycarbonye inférieur couverts par la définition de R3 à R7, on peut mentionner les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, n-propoxycarbony le, iso-propoxycarbonyle, n-butoxycarbonyle et iso-butoxycarbo nyle Comme exemples de groupes acyloxy inférieur couverts nar la définition de R3 à R7, on peut mentionner les groupes acétoxy, propionoxy, butyryloxy et pentanoyloxy.Ces exemples de groupes alcoyle inférieur et acyle inférieur mentionnés ci-dessus conviennent également comme exemples de groupes alcoyle inférieur et acyle inférieur contenus dans les substituants monoalcoylamino inférieur, dialcoylamino inférieur et mono- ou di-acylamino inférieur inclus dans la définition de R3 à R Les atomes d'halogène appropriés inclus dans la définition de R3 à R7 sont le fluor, le chlore et le brome. L'halogène le plus approprié est le fluor. Les groupes alcoyle, alcoxy, alcényle, alcynyle, acyle, acyloxy et alcoxycarhonyle représentés par R1 à R7 sont judicieusement non ramifiés. Lorsqu'un composé fortement substitué de formule (I) est requis, on comprendra que les substituants doivent être choisis de manière à obtenir la compatibilité stéarique. Lorsque par exemple deux ou trois des substituants sont des groupes de stéréochimie complexe, tels que des groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou des groupes similaires fortement ramifiés, ces groupes n'occuperont pas des positions adjacentes Comme exemples de groupes alcoylène linéaires représentés par Q, on peut mentionner les groupes méthylène, éthylène, oropylène, butylène, pentylène, hexylène ou heptylène. Le groupe hydroxy facultatif peut occuper une position quelconque sur l'un quelconque de ces groupes alcoyle autres que le méthylène nié à un oxygène de la fonction éther. Cn comprendra d cet égard que lorsqu'un méthylène du groupe Q est substitué par un hydroxy, le méthylène ainsi substitué est asymétrique. Il y d de ce fait lieu de comprendre que lorsqu'on se rétère aux composes selon l'invention dans la présente description, les mélanges d'énantiomorphes, de rrie que les énntiomorphes pur sont inclus De manière générale, parmi les composés selon l'inven- tion, il existe certains sous-groupes plus appropriés de composés, suivant la nature des substituants R1 à R7. Ainsi, un premier sous-groupe plus approprié consiste en composés de formule (I) où R3, R4, R, R6 et R7 ont la signification indiquée ci-dessus et Ri et R2 sont de l'hydrog-ne ou un groupe alcoyle inférieur.Plus judicieusement, un seul des radicaux R1 et R2 est de l'hydrogène, et l'autre est un groupe alcoyle inférieur qui occupe de préférence une position adjacente à la fois au substituant A et à la jonction du cycle. Un second groupe plus aspronrié de composés entrant dans le cadre général de l'invention est constitué par les composés dans lesquels le cycle phényle du substituant A ne porte pas plus de deux groupes polaires. Cette classe de composés répond à la formule (I) et R et R2 ont la signification indiquée ci-dessus, R3 est de lthydro- gène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, acyle inférieur, azyloxy inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, phényle, yano, carboxy, halogène, nitro, hydroxy, amino, monoalcoylamino et dialcoylamino inférieur, monoacylamino et diacylamino inférieur, R4 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, acyle inférieur, acyloxy inférieur ou alcoxycarbonyle inférieur, et R5 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, ou deux quelconques parmi les radicaux R3, R4 et R5 représentent, lorsqu'ils sont sur des atomes de carbone adjacents, un groupe alcoylène contenant de 3 à 5 atomes de carbone inclusivement ou un groupe 1,4-buta-1,3-diénylène, et R6 et R7 sont tous les deux de l'hydrogène. Un troisième groupe approprié de composés entrant dans le cadre de l'invention est constitué par les composés dans lesquels le cycle phényle du substituant A porte un seul substituant alcoyle inférieur, c'est-a-dire R est un groupe alcoyle inférieur et les radicaux R4 à R7 représentent de l'hydrogène. Comme groupes alcoyle inférieur particulièrement appropriés, on peut citer les groupes méthyle, éthyle et n-propyle. Le plus avantageusement, ce groupe alcoyle inférieur occupe la position 2' du cycle phényle. Un quatrième groupe approprié de composés entrant dans le cadre de l'-invention est constitué par les composés dans lesquels le cycle phényle du substituant A porte un seul atome de fluor, c'est-à-dire R3 est du fluor et les groupes R4 à R7 représentent tous de l'hydrogène. Le plus judicieusement, le substituant fluor occupe la position 4' du cycle phényle Un cinquième groupe de composés entrant dans le cadre de l'invention est constitué par les composés dans lesquels H3 est un atome de fluor en position 4' du cycle phényle du substituant A, R4 est un groupe alcoyle inférieur, le plus judicieusement un groupe propyle en position 2', et les groupes R5 à R7 sont des atomes d'hydrogène. Une combinaison particulièrement appropriée de groupes pouvant être comprise dans le cycle phényle du substituant A et qui confère un niveau favorable d'activité à l'indanedione consiste en un groupe polaire tel qu'un groupe acyle inférieur, un groupe hydrophile tel que le groupe hydroxy, et un groupe hydrophobe tel qu'un groupe alcoyle inférieur. I1 est particulièrement judicieux, dans une telle combinaison, que le groupe hydroxy R occupe la position 3', le groupe acyle inférieur R4 occupe la position 4', et le groupe alcoyle inférieur R5 occupe la position 2 du cycle phényle, et que R6 et R7 représentent tous les deux de l'hydrogène.Dans cette combinaison, R4 est le plus judicieusement un groupe acétyle et Rg est le plus judicieusement un groupe npropyle Dans les composés selon l'invention, il n'est pas nécessaire que R.1 et R2 ; et R3 à R7 soient autres que l'hydrogène. C'est-a-dire que ni le cycle phényle du substituant , ni le noyau indanedione ne sont nécessairement substitués. Un groupe de composés de ce type entrant dans le cadre de l'invention porte uniquement des substituants dans le noyau de l'indanedione et répond à la formule générale (I), où R; et R2 ont la signification indiquée ci-dessus en ce qui concerne la formule (I) et R3 à R7 sont tous de l'hydrogène. Un autre groupe de composés de ce type porte uniquement des substituants dans le cycle phényle du substituant .R et répond à la formule (I) où R1 et R2 sont tous les deux de l'hydrogène et R3 à R7 ont la signification indiquée ci-dessus Un autre groupe encore de composés entrant cyans le cadre de l'invention ne porte de substituants ni dans le noyau de l'indanedione, ni dans le cycle phényle du substituant A. Ces compo- sés répondent à la formule générale (I) où R1 à R7 re résmntent tous de l'hydrogène.Les composés de ce type portant peu de substituants sont préférés en raison de la facilité de leur synthèse Le substituant -A0 est représenté comme occupant la position 5 du noyau de la 2-nitro-indane-i,3-dione. Les substituants Ri et ??2 meuvent occuper l'une quelconque des positions restantes dans le noyau, mais le plus judicieusement l'un de ces substituants occupe la position 4 Dans les sadre général des composés selon l'invention, X représent- de l'oxygène ou une liaison covalence Parmi les composés de formule 'I) où x est une liaison ovalente, les composés dans lesquels @ est un groupe méthylène ou éthylène ont des propriétés utiles en ce qui concerne l'absorption orale. Lorsque X est de l'oxygène, @ est judicieusement un méthylène, mais il représente plus judicieusement encore un qroupe éthylène, propylène, butylène, pertylène ou hexylène fanultativement substitué par un hydroxy, un groupe particulièrement approprié étant le qroupe 2-hydroxypropylène. ome exemples de composés particuliers entrant Qans e cadre de l'invention, on peul c ter la 5-(2-[4-fluorophényl]éthoxy)-2-nitroindane-1,2-dione, la 5-(3-[4-acétylphényl] propoxy)-2-nitroindne-1,3-dione, la 2-nitro-5-(3-phénoxypropoxy)indane-1,3-dione, la 2-nitro-5-(2-phénoxyéthoxy)indane-1,3-dione, la 2-nitro-5-(5-phénoxypentoxy)indane-1,3-dione, la 5-(4-chlorophénylméthoxy)-2-nitroindane-1,3-dione, la 2-nitro-5-(3-[2-n-propylphénoxy]-propoxy-indane-1,3-dione, la 2-nitro-5-(2-hydroxy-3-[2-n-propylphénoxy]-propoxy)-indane-1, 3-dione, la 5-(3-[4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy]-2-hydroxypropoxy)-2-nitroindane-1,3-dione, la 5-(3-[4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy]-propoxy)-2-nitroindane-1,3-dione, la 5-(3-[4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy]-2-hydroxypropoxy)-2-nitro-4-n-propylindane-1,3-dione. Comme exemples de selr appropriés des composds de forule (I), on neut mentionner les sels de taux alcalis, en particulier les sels de sodium et de potassium ; les sels de mé- taux alcalino-terreux tels que le calcium et le magnésium, le sel d'aluminium et les sels formés avec des bases organiques telles que les amines ou les composés amino, par exemple la N-méthyl-D-glucamine. Lorsque le substituant de formule II contient des groupes amino, on peut mentionner comme exemples de sels d'addition avec des acides appropriés le tartrate, 1 chlorhydrate et le bromhydrate. Pour l'administration, les composés selon l'invention peuvent se présenter sous plusieurs formes posologiques. L'invention concerne en conséquence également une composition pharmaceutique ayant une activité d'inhibition de la SRL-A comprenant un composé de formule (I) telle que définie cidessus, ou un sel pùairaceutiquement accentable de celui-ci, ainsi qu'un excipent pharmaceutiquement acceptable. Les exemples et les significations préférées de K1, R2 et A sont ceux indiqués ci-dessus. Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous forte d'une poudre mcrofine nour l'insufflation (dans un tel cas les particules de composé actif ont judicieusement des diamètres inférieurs à 50 micrcns, de préf6rence inférieurs à 10 microns) ou sous forme d'un aérosol ou d'une solution pour vaporisateur. Les compositions peuvent aussi être présentées avec un excipient liquide stérile pour l'injection, ou dans une pommade, une crême, une lotion ou une solution pour application locale, ou sous forme de suppositoires. Les composés de formule (I) qui sont actifs lorsqu'ils sont administrés par voie orale peuvent entre utilisés dans des compositions sous forme de sirops, de comprimées, de capsules, d pilules et sous des formes analogues. De préférence, les composi tions sont sous forme de doses unitaires ou sous une forme permettant au malade de s'administrer à lui-même une seule dose. Lorsque la composition est par exemple sous forme d'un comprimé, d'une pilule, d'une poudre, d'une dragée ou d'une pastille, tout excipient pharmaceutique approprié peut être utilis pour la préparation des compositions solides, par exemple du stéarate de magnésium, de l'amidon, du lactose, du glucose, du riz, de la farine et de la craie. La composition peut aussi etre sous forme d'une capsule pour ingérable (par exemple en gélatine) pour contenir le composé, ou sous forme d'un sirop, d'une solution ou d'une suspension liquide.Comme excipients pharmaceutiques i- guides appropriés, on peut citer l'alcool éthylique, la glycérine, une solution saline et l'eau, avec des agents eromatisants ou colorants de manière d former des sirops. Une unité e posolo- gie appropriée peut contenir de 0,1 à 500 mg de substance active. La dose effective du composé (I) d6pend du composé utilisé, mais elle est en général comprise entre 0,01 mg/kg/jour et 400 mg/kg de poids du corps par jourO Lorsque cela est judicieux, on neut incorporer aux compositions de petites quantités d'agents anti-asthmatiques et de bronchodilatateurs, par exemple des amines sympathomimétiques telles gue l'isoprénaline, l'isoétharine, le salbutamol, la phé nyléphrine et l'éphédrine ; des dérivés de xanthine tels que la théophylline et l'amlnophylline ; des corticostéroides tels que la prednisolone et des simulants de la glande surrénale tels que l'hormone adrénocorticotrope. Comme cela est de pratique courant; les compositions sont habituellement accompagnées de modes d'emploi écrits ou imprimés pour l'utilisation en vue du traitement médical concerné, et dans ce cas comme agent anti-allergique pour le traitement, par exemple, de l'asthme, du rhume des foins ou de la rhinite. Les composés de formule (i) peuvent etre préparés par une transposition catalysée par une base du dérivé correspondant de nitrométhylène-phtalide. En conséquence, la présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (IV) ou (IVa) ou un mélange de ces composés : où R1, R2 et A ont la signification indiquée ci-dessus en ce qui concerne la formule (I), avec une base tertiaire, en présence d'un solvant aprotique ou neutre, et ensuite, si désiré, en ce qu'on transforme le produit ainsi formé en un sel pharmaceutiquement acceptable. Par base tertiaire, on entend une amine tertiaire ou une amine aromatique hétérocyclique. Comme bases tertiaires appropriées, on peut mentionner la pyridine, la picoline et les trialcoylamines inférieures tel les que la triéthylamine, qui est préférée. Comme solvants neutres appropriés, on peut mentionner les hydrocarhures halogénés tels que le chloroforme et le tétrachlorure de carbone, et d'autres solvants classiques inertes tels que les éthers alcoyliques inférieurs, le dioxane et le tétrahydrofuranne. Selon une variante, le solvant peut être la base elle-même. Le plus judicieusement, la réaction est effectuée à la température ambiante. Les composés de formule (I) peuvent aussi être préparés par nitration des dérivés d'indanedione correspondants. En conséquence, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (V) où R, R2 et A ont la signification indiquée ci-essus en ce qui concerne la formule (I) avec un agent de nitration. La nitration peut être effectuée au moyen d'un agent de nitration classique quelconque, par exemple (a) Placide acétique et l'acide nitrique zoncentré (b) l'acide nitrique fumant dans le chloroforme et (ou) l'éther. La température à laquelle la réaction est effectuée dépend du réactif de nitration utilisé. Afin d'éviter la nitration du cycle phényle de la chaîne latérale (II) : il est préférable d'utiliser une température inférieure à 25 et une durée réactionnelle allant jusqu' eC minutes. De préférence, l'agent de nitration est a l'acide ni trique fumant dans de l'éther et la réaction est effectuée à une température comprise entre -5 et +5 C, de préférence à 0 C, pendant une durée comprise entre 15 et 90 minutes. Les Intermédiaires de formule (IV) et (IVa) sont préparés en faisant réagir un halogénure açproprié de formule (VI) avec un hydroxypbtaiate de diméthyle (VII), en utilisant une base appropriée telle que du carbonate de potassium, et en transforant l'ester résultant (VIII) en anhydride (IX). Cet anhydride est alors transforme avec du nitrométhane et une base en dérivé d'acide 2-nitroacétylbenzoïque (A), qui est alors déshydraté. Ceci est teprésenté dans le schéma rdactionnel (I) ci dessous. Schéma Les composés des formules (X), (IV) et (IVa) préparés selon cette séquence sont sous forme d'un mélange isomère, tomme représenté. Ce mélange peut être utilisé sans séparation, étant donné que les deux isomères donnent la même 2-nitroindane-1,3- dione. Lorsque l'halogéneur AY contient des groupes actifs tels que les qroupes hydroxy ou acétyle, qui peuvent gêner la réaction de substitution, on les protège facultativement au moyen de groupes de protection classiques. Lorsque le substituant A contient des groupes qui sont sensibles à l'acylation, la réaction de déshydratation est effec- tuée avec un réactif de déshydratation doux tel que le N,N-di- cyclohexylcarbodiimide. Un autre procédd approprié pour la préparation des intermédiaires (IV) et (IVa) consiste à condenser l'halogenure d - ralcoyle AY sur un hydroxynitrométhylènephtalide : par un procédé analogue à celui décrit pour la préparation du diester (VIII). Ce procédé est également particulièrement approprié lorsque le substituant A contient des groupes sensibles l'acylation. L'intermédiaire (V) peut être préparé en condensant le diester (VIII) avec de l'acétate d'éthyle et une base forte. Lorsque le substituant A du diester (VIII) contient des groupes actifs tels que les groupes hydroxy et (ou) acétyle aul gêneraient la réaction de condensation, on les protèqe facultativement au moyen de groupes de protection classiques, qui sont élimines après formation du noyau de l'indane-1,3-dione. Le diester de formule (VII) et les intermédiaires de formules (IV) et (IVa) où la chaîne alcoylène Q du substituant A comprend un groupe hydroxy peuvent être préparés en faisant réa- sir l'hydroxyphtalate de diméthyle (V! ou les hydroxynitrométhy- lènephtalides (XI) avec un époxyde de formule où n est un nombre entier de 4 à 6. Cette réaction de couplage est effectuée dans un solvant neutre polaire tel que le diméthylformamide (DMF) en présence d'une base tort telle que l'hydrure de sodium. Lorsque l'époxyde contient des substituants activés quelconques tels que des groupes acétyle et (ou) hydroxy qui peuvent gêner la réaction de couplage, ceux-ci sont facultativement protégés au moyen de groupes de protection classiques. Les exemples non limitatifs suivants décrivent en détail la préparation et les propriétés des composés selon l'invention. EXEMPLE 1 4-(3-Phénoxypropoxy) phtalate de diméthyle. On agite au reflux pendant la nuit un mélange de 4-hydroxyphtalate de diméthyle (2,1 g ; 0,01 mole), de libromo-3-phé- noxypropane (2,15 a ; 0,01 mole) et de carbonate de potassium anhydre (1,52 g ; 0,015 mole) dans de la butanone sèche (30 ml) et on filtre le mélange refroidi. Par évaporation sous vide, on obtient le composé indiqué dans le titre avec un rendement quan titatif. # max (pellicule) 1730, 16G5 cm ; # (CDCl3) 7,77 (2H, quintet, J 6,5Hz) ; 6,16 (3H, s) ; 6,11 (3H, s) ; 5,86 (2H, t, J (6,5Hz); 5,78 (2H, t, J 6,7Hz) ; 3,20-2,55 (7H, m) ; 2,19 (1H, d, J 8,5Hz) (Trouvé : C, 65,98 ; H, 5,89 ; 019H2006, Calculé : C, 66,27 ; H, 5,85 %), On prépare de manière similaire les composés du Tableau I ci-aprèsO TABLEAU I EXEMPLE COMPOSE Eb. C RENDEMENT % ANALYSE 2 4-(3-phényl-propoxy)phta- 186-188 100 Trouvé : C, 69,33 ; late de diméthyle (0,3 mm) H, 6,04 ; C19H20O5 Calculé : C, 69,50 H, 6,14 3 4-[3-(2,35-triméthyl- 234 90 Trouvé : C, 68,73 ; phénoxy) propoxy]phtalate (0,4 mm) H, 7,02 ; de diméthyle C22H26O6 Calculé : C, 68,38 ; H, 6,78 % 4 4-méthyl-5-(3-phényl- 196 86 Trouvé : C, 67,27 ; propoxy)phtalate de di- (0,2 mm) H, 6,39 ; méthyle Fp. (MeOH) C20H22O6 50 Calculé : C, 67,02 ; H, 6,19 % EXEMPLE 5 Acide 4-(3-phénoxypropoxy)phtalique. On chauffe pendant la nuit à 80 C un mélange agité de 4-(3-phénoxypropoxy)phtalate de diméthyle (50 a ; 0,145 mole), d'hydroxyde de sodium 2,5N (570 ml) et de méthanol (130 ml). On dilue la solution limpide à l'eau et on acidifie avec obtention u diacidesous forme d'un solide cristallin blanc d'un Fp. de 155-159 C, avec un rendement de 90 *,. Par recristallisation dans un mélange d'eau-éthanol, on obtient une matière d'un point de fusion de 155-157 C (Trouvé ; C, 64,55 ; H, 5,36 ; C17H1606, Calculé . C C, 64,55 ; H, 5,iC %). es composés indiqués dans le tableau II sont prépares de manière similaire. TABLEAU II EXEMPLE COMPOSE Eb. C. RENDEMENT % ANALYSE 6 Acide 4-(3-phénylpropoxy) 158-162 100 Trouvé : C, 68,00 ; phtalique H, 5,52 ; C17H16O5 Calculé : C, 67,99 ; H, 5,37 % 7 Acide 4-[3-(2,3,5-trimé- 146-147 100 Trouvé ; C, 63,91 ; thylphénoxy)propoxy]phta- H, 6,53 lique C20H22O6H2O Calculé : C, 63,82 ; H, 6,43 % 8 Acide 4-méthyl-5-(3-phéno- 147-148 100 Trouvé : C, 65,52 ; xypropoxy)phtalique H, 5,52 ; C18H18O6 Calculé ; C, 65,45 ; H, 5,49 % EXEMPLE 9 Anhydride de 4-(3-phénoxypropoxy) phtalique. On chauffe au reflux pendant 30 minutes avec un excès d'anhydride acétique de l'acide 4-(3-phénoxypropoxy)phtalique (41 g ; 0,134 mole) et on évapore le produit obtenu à siccité sous vide. Par recristallisation du solide blanc résultant dans l'acétate d'éthyle, on obtient une matière d'un point de fusion de 96-98 C. (Trouvé : C, 68,48 ; H, 4,75 ; C17H1405. Calculé C, 68,45 ; H, 4,73 XOv On prépare de manière similaire les composés indiqués dans le tableau III. TABLEAU III EXEMPLE COMPOSE Eb. C. RENDEMENT % ANALYSE 10 Anhydride 4-(3-phényl- 78-80 100 Trouvé ; C, 77,98 ; propoxy)phtalique H, 4,91 ; C17H14O4 Calculé : C, 72,33 ; H, 5,00 % 11 Anhydride 4-[3-(2,3,5- 117-118 100 Trouvé : C, 70,41 ; triméthylphénoxy)propoxy] H, 6,01 ; phtalique C20H20O5 Calculé : C, 70,58 ; H, 5,92 % 12 Anhydride 4-méthyl-5-(3- 135-137 91 Trouvé : C, 69,36 ; phénoxypropoxy)phtalique H, 5,27 ; C18H16O5 Calculé : C, 69,22 ; H, 5,16 % EXEMPLE 13 3-Nitrométhylène-5-(3-phénoxypropoxy)phtalide et (ou) 3-nitrométhylène-6-(3-phénoxypropoxy)phtalide. une suspension agitée d'anhydride 4-(3-phénoxypropoxy) phtalique (13,6 g ; C, C472 mole) dans de l'éther sec (1 1) à 0 C, on ajoute du nitrométhane (6,16 q ; 0,102 mole) puis une solution éthanolique froide d'éthanolate de sodium (préparée à partir de Na [1,06 g ; 0,0472 mole] et d'éthanol [24 ml]. On agite la suspension rose résultante pendant 6 heures à 0 et on ajoute de l'eau (250 ml) On sépare la phase aqueuse, on acidi- fie et cn extrait à 1 éther.Par évaporation sous vide de l'ex- trait éthéré secte sur MgSO4, on obtient une huile jaune qu'on chauffe au reflux endant 2 heures avec un excès d'anhydride acétigue, de manière à effectuer la d6shydratation des acides nitroacétyl-benzoïques intermédiaires. par évaporation de l'excès d'anhydride, on obtient une huile qu'on chromatographie sur un gel de sllic en é duant avec du cnloroforme et on fait cristailiser la fraction jaune par trituration avec de l'éthanol. Par recristallisation ans de ltéthanol, on obtient 2,1 g (12 %) de htalides mixtes de Ep. 115-119 . max (pâte) 1800, 1655, 16CC cm . (Trouvé : C, 63,39 ; H, 4,71 N, 3,65 ; C18H15NO6; Calculé G, 53,34 ; H, 4,43 ; N, 4,10 %). On prépare de maniere similaire les composés 14 et 15 du tableau IV. Le rendement accru en composé 16 est obtenu par addition goutte N goutte de base en 2 heures à un mélange contenant 1/3 de la quantité de l'anhydride, ceci étant le mode opératoire préféré. TABLEAU IV EXEMPLE COMPOSE Fp. C. RENDEMENT % ANALYSE 14 3-Nitrométhylène-5 et (ou) 139-141 10 Trouvé : C, 66,44 ; 6-(3-phénylpropoxy)phtali- H, 4,70 ; de N, 4,24 ; C18H15NO5 Calculé : C, 66,46 ; H, 4,65 ; N, 4,31 % 15 3-Nitrométhylène-5-et (ou) 162-164 10 Trouvé : C, 75,75 ; 6-[3-(2,3,5-triméthyl- H ; 5,78 phénoxy)propoxy]phtalide N, 3,42 C21H21NO6 Calculé : C, 65,79 ; H, 5,52 ; N, 3,65 % 16 5 et (ou) 6-méthyl-3-ni- 152-154 37 Trouvé : C, 64,17 trométhylène-6 et (ou) H, 5,01 5-(3-phénoxypropoxy)phta- N, 3,83 ; Lide C19H12NO6 Calculé : C, 64,22 ; H, 4,82 ; N, 3,94 % EXEMPLE 17 2-Nitro-5-(3-phénoxypropoxy)indane-1,3-dione. On traite une solution de 3-nitrométhylène-5-(3-phénoxy propoxy)phtalide et (ou) de 3-nitrométhylène-a-(3-phénoxypropoxy) phtalide en mélange (1,026 g ; C,003 mole) dans du chloroforme ne comportant sas d'éthanol (30 ml) avec de la triéthylamine sèche (0,42 ml) et on agite la solution rouge pendant la nuit. On éli- mine le solvant sous vide et on partage le produit obtenu entre une pnase eau et une phase éther. Par évaporation de la Dhase aqueuse, on obtient 0,889 g de sel de triéthylamine du composé indiqué dans le titre sous forme d'une huile rouoe. # max (CHCl3) 2980, 1700, 1640, 1600 cm-1, # (CDCl3), 8,72 (9H, t, J 7,2Hz), 7,75 (2H, quintet, J 6Hz) ; 6,87 (6H, quartet, J 7,2Hz) ; 5,86 (2n, t, J 6Hz) ; 5,75 (2H, t, J 6Hz) ; 3,19-2,26 (8H, m) ; 1,92 (2H, large, échangcable). On transforme un échantillon en sel de sodium qui a un point de fusion de 218-220 C (décomposition). (Trouvé : C, 57, G6 ; H, 4,30 ; N, 3,76 C18H14NNaO6H2O. Calculé : C, 56,70 ; H, 4,23 ; N, 3,67 %) On prépare par le me mode opératoire les composés intiqués dans le tableau V. TABLEAU V EXEMPLE COMPOSE Fp. C. du RENDEMENT % ANALYSE sel de sodium 18 2-Nitro-5-(3-phénylpropo- 217 (déc) 30 Trouvé : C, 59,36 ; xy)indane-1,3-dione H, 4,41 ; N, 3,97 ; C18H14NNaO5. Calculé : C, 59,18 ; H, 4,41 ; N, 3,83 % 19 2-Nitro-5-[3-(2,3,5-tri- 263-266 78 Trouvé : C, 61,01 ; méthylphénoxy)propoxy] (déc.) H, 5,01 ; indane-1,3-dione N, 3,46 ; C21H20NNaO6. 0,5H2O Calculé : C, 60,87 ; H, 5,11 ; N, 3,38 % 20 5-Méthyl-2-nitro-6-(3-phé- indéfini 45 Trouvé : C, 59,16 ; noxypropoxy)indane-1,3- H, 4,91 ; dione N, 3,61 ; Na, 5,50 ; C19H16NNa06. 0,5H2O Calculé : C, 59,07 ; H, 4,44 ; N, 3,63 ; Na, 5,95 % EXEMPLE 21 5-(3-Phénoxypropoxy)indane-1,3-dione. On ajoute une solution de 4-(3-phénoxypropoxy)phtalate de diméthyle (13,6 g ; 0,0395 mole) dans de l'acétate d'éthyle (12 ml) à une dispersion à 50 d'hydrure de sodium dans de l'hui- le minérale (2,54 g) et on chauffe le mélange au reflux vendant 4 heures.Après refroidissement, on triture le mélange avec de l'êthanoi à 50 %, de l'éther et on filtre le solide jaune et on l'ajoute à une solution chaude (70 - 80 C) à 10 % d'acide chlorhydrique (15 mi). Après 2 minutes, il se sépare un solide jaune huileux qu'on isole par décantatlon et qu'on reprend dans de l'acétone dans laquelle il cristallise par concentration avec obtention de 2,533 o (22 %) d'une matière d'un point de fusion de 9194 C, #max (pâte) 1740, 1710, 1605 cm-1 ; # (DMSO) 7,78 (2H, guintet) ; J 6,4Hz) ; 5,68 (2H, s) ; 5,83 (2H, t, J 6,4Hz) ; 5,62 (2H, t, J 6,4Hz) ; 3,21-2,44 (7H, m) ; 2,12 (1H, m). (Trouvé C, 72,97 ; H, 5,6l ; C18H16O4.Calculé : C, 72,96 ; H, 5,44 %). EXEMPLE 22 2-Nitro-5-(3-phénoxypropoxy)-indane-1,3-dione. On met en suspension de la 5-(3-phénoxypropoxy)-indane1,3-dione (0,296 g, 0,00 mole) dans de l'éther sec (10 ml) et on refroidit à OOC. On traite le mélange agité avec de l'acide nitrique fumant (1 ml) ajouté goutte à goutte en l'espace de 15 minutes et on agite dans un bain de glace pendant 1 heure. Cn agite alors le mélange à la température ambiante pendant encore 1,5 heure. Pendant cette durée, tout le solide se dissout en laissant subsister une solution jaune intense. On ajoute de l'acide chlorhydrique dilué (20 ml) et on évapore l'éther sous vide. Il y a formation d'une gomme jaune qui se sclidifie par grattage avec obtention de 0,25 g d'un solide jaune ayant un point de fusion de 77-79tC (décomposition). (73 %). (Trouvé : C, 60,71 ; H, 4,58 ; N, 3,66 ; C18H15NO6.0,75H2O. Calculé : C, 60,92 ; H, 4,69 ; N, 3,95 %). DONNEES BIOLOCIQUES Activité s'opposant à celle de la SRL-A. Cn évalue directement les composés en tant qu'antagonis- tes directs de la substance à réaction lente de l'anaphylaxie (SRL-A) par un essai dans lequel on utilise l'iléon isolé d'un cobaye. On obtient de la SRL-S de rat à partir de la cavité pé ritonéale du rat après une anaphylaxie péritonéale passive par un procédé basé sur celui de R.P. Orange, D.J. Stechschulte et K.F. Austen, J. Immunology, 105 1087 (1970) comme décrit par B.A. Spicer, J.W. Ross et H. Smith, Clin. Expo Immunol. 1975, 21, 419. Le sérum de sensibilisation contenant de l'anticorps réaginique est produit chez les rats comme décrit par B.A. Spicer, et.al. ibido Gn injecte 2 ml du sérum de sensibilisation dilué dans une proportion de l à 5, par voie péritonéale, à des rats receveurs, et après 2 heures, 5 ml de solution de tyrode contenant 0,4 mg/ml d'ovalbumine (qualité sigma III) et on injecte 50 pg/ml) d'héparine par la même voie. 5 minutes après l'injection, les rats sont assommés et saignés et on recueille les fluides pé ritonéeux dans des tubes de polycarbonate dans de la glace. Après centrifugation à 150 g pendant 5 minutes, on combine les liquides surnageants, on chauffe sur un bain-marie bouillant pendant 5 minutes, on refroidit et on conserve à -20 C.Les fluides péritonéaux combinés contiennent de la SRL-A et on les utilise dans des études d'antagonisme. On effectue les essais sur la SRL-A sur des bandes iso- lées de l'iléon de cobaye dans une solution de tyrode contenant de l'atropine (5 x 10-7) et de la mépyramine (10-6M) comme décrit par W.E. Brocklehurst, J. Physiology, 151, 416 (1960). On détermine l'activité des antagonistes par leur apti- tude à réduire les réponses sous-maximales produites oar la SRL-A. On ajoute les antagonistes à un bain de 4 ml selon des volumes de 0,1 ml en solution aqueuse, une demi-minute avant l'addition de la SRL-A, et ils sont présents pendant la contraction provoquée. On utilise deux ou trois concentrations d'antaqonistes et on trace la courbe du pourcentage d'inhibition de la réponse de la SRL-A en fonction de la concentration du bain d'antagoniste. On trace la courbe la plus adaptée aux points obtenus et on lit la concentration pour obtenir une inhibition de 50 s (CI50) sur le graphique. Anaphylaxie cutanée passive. On produit cbez des rats du serum contenant de l'anticorps homocytotropique labile à chaud par dn l'ovalbumine cris- tallisée XOA, par le procédé de Mota (I.Mota, Immunology, 7, 681 (1964)), en utilisant le vaccin de la coqueluche comme asjuvant. On effectue une anaphylaxie cutanée passive (ACP) ar un procédé basé sur celui de Ovary et Bier (A.Ovary et O.G. Bier, Proc. Soc. Exp. Biol. Med 81, 584, (1952)), tel que modifié par Soose et Blair. On administre à des rats mâles Wistar de 250 à 300 g, 0,1 ml de chacun des six échantillons d'antisérum mélangé, dilué en série chaque fois au double-volume dans une solution de sérum physiologique à 0,9 injecté par voie intradermique en des emplacements séparés de leurs dos rasés. 72 heures plus tard, on soumet les animaux à une injection intraveineuse de 0,3 ml d'une solution à i ,0 d'ovalbumine dans une solution isotonique de sérum physiologique tamponnée avec 0,5M de tampon de Sorenson (PBS), à pH 7,2, mélangée avec 0,2 ml d'une solution à 5 de bleu ciel Contamine (6BX C.r. 24410, Raymond .1. Lamb, Londres) en solution de sérum physiologicue isotonique.On tue les rats après 20 minutes et on mesure le diamètre des papules bleues aux emplacements d'injection de l'anticorps sur la surface extérIeure de la peau. On règle la dilution de départ du sérum de telle manière qu'il n'y ait pas de réponse, irès injection, à l'emplacement d'injec- tion de la dilution la Dlus élevée, et une réponse maximale aux emplacements correspondant aux dilutions les plus faibles.On utilise de manière typique six dilutions en série au double volume du sérum, de manière à amener sa concentration de 1/4 à 1/128 On examine les composés en ce aui concerne leur aptitude à réduire le diamètre des papules aux emplacements intradermiques qui fournissent chez les animaux témoins une réponse inférieure à la réponse maximale. Cn administre chaque dose du composé par voie intraveineuse à six rats en solution de serum physiologique isotonique, réglée à pH 7 avec du bicarbonate de sodium si nécessaire (2 ml/kg de poids du corps) juste avant l'injection intraveineuse de l'ovalbumine. On administre à des groupes témoins de six animaux le même volume de fluide constitué d'excipient-au même moment. On calcule les résultats comme suit. % d'inhibition de ACP = 100 (1 - a/b), où a est la somme des diamètres des papules produites chez l'animal soumis à l'expérimentation aux emplacements des dilutions d'anticorps utilisées dans les grounes témoins, et b est la somme moyenne des diamètres des papules produites dans le groupe témoin des animaux aux emplacements d'anticorps où au moins cinq sur six des animaux ont donné une réponse inférieure La dose de composé requise pour inhiber la réponse d'anaphylaxie cutanée passive (ACP) de 50 ' est obtenue à partir de la courbe logarithmique de réponse aux doses. TABLEAU VI RESULTATS BIOLOGIQUES Exemple Antagonisme à la SRL-A sur ACP de rat. n . l'iléon de cobaye. Dose administrée par Concentration approximati- voie intraveineuse pour ve pour obtenir une inhibi- effectuer une inhibi tion de 50 % de la réponse tion de 50 % de la ré ( :inférieure à la réponse ma- :ponse de ACP.) ( ximale à la SRL-A. ) 17 10-7 sel de sodium 18 10-5 - 10-6 19 10-6 1mg/kg ( 20 10-6 . TOXICITE a) Générale : On n7 observe aucune mort d'animal à la suite de l'administration aux rats des composés indiqués dans le tableau VI pendant l'essai ACP. b) On administre une dose de 33 mg/kg du sel de sodium de 2-nitro 5-(3-phénoxypropoxy)indane-,3-dion à chacune des souris d'un groupe de dix souris. On n'observe aucun animal mort en l'es- pace de 5 jours. On conclut à Dartir de ces essais que les composés de l'invention présentent une faible toxicité aiguë. REVENDICATIONS 1.- Composé de formule (I) et sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé : où R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou alcoxy inférieur, où R1 et R2 représentent, lorsqu'ils sont sur des atomes de carbone adjacents, un groupe alcoylène contenant de 3 à 5 atomes de carbone inclusivement ou un groupe î,4-buta-l,3-diénylène, et A représente un groupe de formule (fui) :: où X est une liaison ou un atome d'oxygène et Q représente un groupe alcoylène linéaire contenant de 1 à 9 atomes de carbone inclusivement, un groupe méthylène dans le groupe X, autre qu'un groupe méthylène lié par une liaison covalente à un oxygène de la fonction éther, étant facultativement substitué par un hydroxy et R3, R4, R51 R6 et R7 représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, hydroxy, cyano, carboxy, arrino, alcoyle inférieur, alcényle;;inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, acyle inférieur, acyloxy inférieur, monoalcoylamino et dialcoylamino inférieur, monoacylamino et diacylamino inférieur, phényle, alcoylphényle inférieur, phénoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, ou deux quelconques des radicaux R3 à R7 représentent-ensemble, lorsqu'ils sont sur des atomas de carbone adjacents, un groupe alcoylène contenant de 3 à 5 atomes de carbone inclusivement ou un groupe l,4-buta-l,3-diény- lène. 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. 3.- Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'un des radicaux R1 et R2 est de l'hydrogène et l'autre est un alcoyle inférieur. 4.- Composé suivant la revendication 3, caractérisé n ce que le groupe alcoyle inférieur occupe une position acjacente à la fois au substituant A et à la jonction du cycle. 5.- Compose suivant l'une que'conque ces revendications précédentes, caractérise en ce que R3 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, acyle inférieur, acyloxy inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, phényle, cyano, carboxy, halono, nitro, hydroxy, amino, monoalcoylamlno et åial- coyiamino inférieur, monoacylamino et diacylamino inférieur, R4 est de l'hydrogène, un croupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, acyle inférieur, acloxy inférieur ou alcoxycarbonyle inférieur et R5 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, ou deux quelconoues parmi les radicaux R3, K et R5 représentent, lorsqu'ils sont sur des atomes de carbone adjacents, un groupe alcoylène contenant de 3 à 5 atomes de carbone inclusivement, ou un groupe 1,4-buta-1,3-diénylène, et R6et R7 sont tous les deux de l'hydrogène. 6.- Composé suivant l'une quelconque des revendications l à 4, caractérisé en ce que R3 est un alcoyle inférieur et R4 a R7 sont de l';1ydroqène. 7.- Composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que R3 est un grouse n-propyle en position 2' du cycle phényle du substituant A. 8.- Composé suivant l'une quelconque des revendications l à 4, caractérisé en ce que R3 est du fluor et R4 à R7 sont de l'hydrogène. 9. - Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que R3 est en position 4' du cycle phényle du substituant A. 10.- Composé suivant la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que R4 est un groupe alcoyle inférieur. 11.- Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que R4 est un grouse n-propyle en position 4' du cycle phényle du substituant A. 12.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R3 est un hydroxy, R4 est un groupe acyle inférieur, R5 est un groupe alcoyle inférieur et R6 et R7 sont tous les deux de l'hydrogène. 13.- Composé suivant la revendication 12, caractérisé en e que R3 est un groupe hydroxy en position 3', R4 est un groupe cotyle en position 4' et R5 est un groupe n-propyle en position 2' du cycle phényle du substituant A. 14. - Composé suivant la revendication 13, caractérisé en ce aue R1 est de l'hydrogène et R un groupe n-propyle. 15.- Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérise en ce que Ru et R sont de l'hydrogène. 16.- Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé n ce que R3 à R7 7 représentent tous de 1 hydrogène. 17.- Composé suivant: l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que X est une liaison covalente. 18.- Composé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que Q est un groupe méthylène ou éthylène. 19.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à å 16, caractérisé en ce que X est de l'oxygène. 20.- Composé suivant la revendication l9, caractérisé en ce que Q est du 2-hydroxypropylène. 2l.- Composé choisi parmi le groupe de composés ci-après 5-(2-[4-fluorophényl]éthoxy)-2-nitroindane-1,3-dione, 5-(3-[4-acétylphényl]propoxy)-2-nitroindane-1,-dione, 2-nitro-5-(3-phénoxypropoxy)indane-1,3-dione, 2-nitro-5-(2-phénoxyéthoxy)indane-1,3-dione, 2-nitro-5-(5-phénoxypentoxy)indane-1,3-dione, 5-(4-chlorophénylméthoxy)-2-nitroindane-1,3-dione, 2-nitro-5-(3-/ 2-n-propylphénoxy7-propoxy)-indane-1,3-dione, 2-nitro-5-(2-hydroxy-@-[2-n-propylphénoxy]-propoxy)-indane-1,3- dione, 5-(3-[4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy]-2-hydropropoxy)-2nitroindane-1,3-dione, 5-(3-[4-acétyl-3-hyddroxy-2-n-propylphénoxy]-propoxy)-2-nitroin dane-I, 3-dione, 5-(3-[4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy]-2-hydroxypropoxy-2nitro-4-n-propylindane-1,3-dione, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 22.- Sel de sodium, potassium ou de N-méthyl-D-glucamine d'un composé suivant la revendication 21. 23.- A titre de médicament, composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 22. 24.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 22, ainsi qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable. 25.- Composition suivant la revendication 24, adaptée a une administration par insufflation ou par voie orale. 26.- Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication l ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'on fait réagir un compc- sé de formule (IV) ou (lVa) ou un mélange de ces composés où R1, R2 et A ont la signification indiquée en ce qui concerne la formule (I) ; avec une base tertiaire, en présence d'un solvant neutre,et en ce qu'on transforme ensuite, si désiré, le produit ainsi formé en un sel pharmaceutiquement acceptable. 27.- Procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce que la base tertiaire est de la triéthylamine. 28.- Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication í, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé ie formule (V) où Ri, R2 et A ont la signification indiquée ci-dessus en c qui concerne la formule (I), avec un agent de nitration, et en ce qu'on transforme ensuite, si nécessaire, le composé de formule (I) ainsi obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable. 29.- Procédé suivant la revendication 28, caractérisé en ce que l'agent de nitration est de l'acide nitrique et de l'éther. 3C.- Composé suivant l'une quelconque des revendications i à 22, caractérisé en ce qu'il est préparé au moyen d'un procédé suivant l'une quelconque des revendications 26 à 29. 31.- Composé de formule (IV) destiné à être utilisé pour la préparation du composé suivant la revendication @ caractérisé en ce que R1, R2, et A ont la signification indiquée dans la revendication 1 en ce qui concerne la formule (I). 32.- Composé de formule destiné à être utilise pour la prénaration du composé suivant ia revendication 1, où R1, R2 et A ont la signification indiquée pour la formule (I), dans la revendication ;. 33.- Composé de formule destiné à être utilisé pour la préparation du composé suivant la revendication 1, où Rl, R2 et A ont la signification indiquée pour la formule (I) dans la revendication 1.