Brevet FR2332757A1 — publié le 19770624

La présente invention concerne des céphalosporines, un procédé permettant leur préparation, ainsi que des intermédiaires utiles pour cette préparation. L ' invention est matérialisée dans un composé de formule (I) ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celuici : où R représente un groupe acylamino organique, un groupe de formule : ou un groupe de formule : où R3 et R4 représentent chacun un groupe alcoyle en C13, ou bien R3 et R4 forment, avec l'atome azote auquel ils sont fixés, un groupe monocyclique ;Y représente un cycle azoté à 5 éléments ; n est egal à zéro ou 1 ; et R1 et R2 sont identiques ou différents et chacun représente de I'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1,6' Les composés selon l'invention comprennent les esters non toxiques pharmaceutiquement acceptables du composé (I).Comme esters appropriés, on peut citer les esters qui sont aisément hydrolysés dans le corps humain de manière à produire l'acide d'origine, par exemple les esters acyloxyalcoyliques tels que les esters acétoxyméthylique, pivaloyloxyméthylique ,ac -acétoxyéthyli que, i-acétoxybenzylique et i-pivaloyloxyéthylique; les esters alcoxycarbonyloxyalcoyliques tels que les esters éthoxycarbony loxyméthylique etoC-éthoxycarbonyloxye'thylique ; et les esters à groupe lactone, thiolactone et dithiolactone, c'est-à-dire les groupes ester de formule : où X' et Y' représentent de l'oxygène ou du soufre et Z' est un groupe éthylène ou 1,2-phénylène facultativement substitué par un groupe alcoxy inférieur, halogéno ou nitro. Comme groupes ester préférés, on peut mentionner les esters phtalidique et 5,6-diméthoxyphtalidique. Comme sels appropriés du composé de formule (I), on peut mentionner les sels métalliques, par exemple les sels d'aluminium, de métaux alcalins tels que le sodium ou le potassium, les sels de métaux alcalino-terreux tels que le calcium ou le magnésium, et les sels d'ammonium ou d'ammonium substitué, par exemple les sels formés avec une alcoylamine inférieure telle que la triéthylamine, des hydroxyalcoylamines inférieures telles que la 2-hydroxyéthylamine, la bis-(2-hydroxyéthyl)-amine ou la tri-(2hydroxyéthyl)-amine, les cycloalcoylamines telles que la bicy clohexylamine, ou les sels formés avec la procaïne, la dibenzylamine, la N,N-dibenzyléthylènediamine, la 1-éphénamine, la N-éthylpipéridine, la N-benzyl-oL-phénéthylamine, la déshydroabiéthylamine, la N,N'-bis-déshydroabiétyléthyle'nediamine, ou les bases du type de la pyridine telles que la pyridine, la collidine ou la quinoléine, ou d'autres amines qui ont été utilisées pour former des sels avec la benzylpénicilline. Lorsque le composé de formule (I) contient un groupe amino libre, les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ce composé entrent également dans le cadre de l'invention. Comme sels d'addition avec des acides appropriés des composés de formule (I), on peut mentionner par exemple les sels inorganiques tels que le sulfate, le nitrate, le phosphate et le borate ; les halogénohydrates, par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate et l'iodhydrate ; et les sels d'addition avec des acides organiques tels que l'acétate, l'oxalate, le tartrate, le maléate, le citrate, le succinate, le benzoate, l'ascorbate, le méthanesulfonate, le p-toluènesulfonate et le trifluoracétate. Lorsque R est un groupe acylamino organique, on peut mentionner comme exemples spécifiques l'une quelconque des chatnes latérales acylamino qu'on rencontre dans des pénicillines et des céphalosporines connues à activité antibactérienne. On a trouvé au cours des années qu'en faisant varier l'identité du groupe 7-acylamino de céph-3-èmes, on pouvait modifier le spectre et (ou) le degré d'activité antibactérienne d'un céph-3-ème donné. De manière similaire, dans le présent cas, pour une signification donnée quelconque du substituant en 3 dans la formule (I), un très grand nombre de groupes 7-acylamino peuvent être introduits, avec obtention d'une gamme de composés ayant des spectres et des degrés d'activité très différents.En général, cependant, quelle que soit l'identité du groupe acylamino R, les composés de formule (I) possèdent une certaine activité, et les spécialistes des céphalosporines comprendront la gamme de groupes acylamino R qui peuvent être introduits. De ce fait, en général, R peut être, dans la formule (I), l'un quelconque des groupes acylamino organiques qui sont présents dans les pénicillines et les céphalosporines naturelles et hémi-synthétiques mentionnées. Le groupe acyle peut être par exemple l'un des groupes suivants des formules Ci)- - (iv) : où Ru représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle, cycloalcoyle (en particulier cycloalcoyle en C3 à C6), alcényle, cycloalcényle aryle (en particulier phényle ou phényle substitué) ou hétérocyclique ;X représente de l'hydrogène, un halogène, un groupe carboxy, carboxy estérifié, azide, amino, amino substitué (y compris les groupes uréido, uréido substitué, par exemple acyluréido, guanidino et guanidino substitué), un groupe triazolyle, un groupe tétrazolyle, un groupe cyano, un groupe acyloxy (par exemple un groupe formyloxy ou alcanolyloxy inférieur) ou un groupe hydroxy estérifié ; et p et q représentent chacun séparément 0,1, 2 ou 3. où r est un nombre entier de 1 à 4 et X a la signification indi- quée pour (i) ci-dessus. où R5 est un groupe alcoyle, aralcoyle, aryle (en particulier un groupe phényle ou phényle substitué), cycloalcoyle (en particulier un groupe cycloalcoyle en C3 à C6 ou cycloalcoyle substitué), cycloalcényle (en particulier un groupe cyclohexényle ou cyclohexadiényle) ou un groupe hétérocyclique (en particulier un groupe thiényle ou pyridyle) ; R6 et R7 représentent chacun de l'hydrogène, des groupes alcoyle inférieur, phényle, benzyle ou phényléthyle ; et Z est de l'oxygène ou du soufre. où R est un groupe alcoyle inférieur et RU a la signification indiquée ci-dessus. Comme exemples spécifiques de groupes acylamino orga;t- ques R pouvant être présents dans les composés selon l'invention, on peut mentionner les groupes 2-thiénylacétamido, 3-thiénylacétamido, phénylacétamido, 2-hydroxyphénylacétamido, 2-aminophény- lacétamido, 4-pyridylacétamido, 2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétamido, 2-méthoxyimino-2-fur-2"-ylacétamido, 2-carboxy-2-thién~ 3-ylacétamido, 2-carboxy-2-phénylacétamido, 2-carboxy-2-(4-hy- droxyphényl)acétamido, et l-tétrazolylacétamido, mais d'autres groupes acyle sont indiqués spécifiquement dans les exemples cidessous. Une classe de composés de formule (I) est constituée par les composés dans lesquels la partie acyle du groupe R est de formule (i) où p et q sont égaux à zéro, Ru représente un groupe furyle, thiényle, cycloalcoyle, cycloalcényle ou phényle ou un groupe phényle substitué par des groupes hydroxy, halogéno, nitro, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, amino ou carboxy ; et X représente de l'hydrogène, des groupes hydroxy, amino, carboxy, carboxy salifié, carboxy estérifié, uréido ou acyluréido. Dans cette classe, on peut mentionner comme groupes Ru appropriés, les groupes 2-furyle et 3- furyle, 2-thiényle et 3-thiényle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclobutényle, cyclopentényle, cyclohexényle, cyclohexa-1,4-diényle, phényle, 4-hydroxyphényle, 3-chloro-4-hydroxyphényle, 3,4dihydroxyphényle et 4-méthoxyphényle. De préférence, Ru est un groupe 2-thiényle ou 3-thiényle, phényle ou 4-hydroxyphényle. Le groupe X peut, par exemple, être de l'hydrogène, ou un groupe carboxy estérifié, uréido ou acyluréido. De préférence, le groupe X est de l'hydrogène, ou un groupe amino, carboxy ou acyluréido. Lorsque X est un groupe acy luréido, il peut répondre à la formule où RY est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou benzyle et Z est un radical organique contenant jusqu'à 20 atomes de carbone, ou bien RY et Z forment avec les atomes de carbone et d'azote auxquels ils sont fixés un cycle à 5,6 ou 7 éléments.Z peut, par exemple, dtre un groupe alcoyle en C110 i alcényle en C1-10 ; aralcoyle ou aralcényle où les radicaux alcoyle et alcényle sont en C110 et les radicaux aryle sont des groupes phényle, thiényle, furyle, pyridyle ou phényle substitué, où les substituants sont choisis parmi les groupes alcoyle en C1-3, alcoxy en C1 3, halogéno, nitro et amino ; alcoxy en C110, cycloalcoxy en C57 ; alcoylamino en C1,10 ; alcoyle en C1 10 à substitution fonctionnelle où le substituant fonctionnel est par exemple un groupe alcoylthio en C1-3, alcoxy en C13 ou phénoxy. De préférence, Z est un groupe alcoyle en C1-6 ou un groupe alcényle en C1-6, dont chacun peut être substitué par un groupe phényle, halogénophényle ou nitrophényle, ou bien Z est un groupe furyle ou thiényle ou un groupe phényle facultativement substitué par des groupes halogéno, nitro, alcoyle en C1,3 3 ou alcoxy en C1-3 3 dont le nombre peut aller jusqu'à 3 ; ou Ry et Z forment avec les atomes de carbone et d'azote auxquels ils sont fixés un cycle à 5,6 ou 7 éléments. Judicieusement, RY est un groupe alcoyle en C1-3, de préférence un groupe méthyle. Le groupe Z peut etre, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou iso-propyle, n-butyle, butyle-sec. ou butyle-tert, prop-2-ényle, but-2-ényle, benzyle, 2-phényléthyle, 3-phénylpropyle, 2-chlorobenzyle, 2- 2-(p-chlorophényl)-éthyle, 2-phényléthényle, 2-(E-nitrophényl) éthényle, 2-(ç-chlorophényl) éthényle, phényle, 2-méthoxyphényle, 2-chlorophényleZ 2-méthoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 4-nitrophényle, 2-méthylphényle, 4-méthylphényle, furyle, thiényle. Lorsque Ry et Z sont pris avec les atomes de carbone et d'azote auxquels ils sont fixés, le cycle formé peut étre par exemple l'un des cycles suivants : où t est un nombre entier de 3 à 5, u est un nombre entier de 2 à 4 et Ra est de l'hydrogène, un groupe alcoyle en C1-C3, acyle en C-C3 ou alcoylsylfonyle en C-C3. De préférence, le cycle formé est un groupe imidazolidine-2-on--yle, 3-acétyl-imidazolidin-2-one-1-yle, 3-méthylsulfonyl-imidazolidine-2-one-1-yle, hexahydroazépin-2-on-1-yle ou 4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazino. Le groupe Z représente de préférence des groupes phé- nyle, isopropyle, et 2-phényléthyle. Comme groupes acyluréido spécifiques pour le groupe X, on peut mentionner les groupes : N-benzoyl-N-méthyluréido ; N- ( 2-chlorobenzoyl ) -N-méthyluréido ; N- ( ?-furoyl) N-méthyluréido N-isobutyryl-N-méthyluréido ; N-(3-thiénoyl)-N-méthyluréido ; N-(3-furoyl)-N-méthyluréido ; N-cinnamoyl-N-méthyluréido ; imidazolidine-2-on-1-ylcarbonylamino ; et 4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinocarbonylamino. Lorsque X est un dérivé d'acide carboxylique, il peut être un groupe de formule -CO2R9, où R9 est de l'hydrogène, un ion de salification pharmaceutiquement acceptable, un radical ester hydrolysable in-vivo ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle, alcynyle, aryle, aralcoyle ou hétérocyclique, tous ces groupes pouvant étre substitués. Des ions de salification appropriés et des radicaux ester hydrolysables in-vivo sont indiqués ci-dessus en ce qui concerne le groupe acide carboxylique en position 4 du céphème. En outre, le groupe R9 peut étire un groupe alcoyle, cycloalcoyle1 alcényle, alcynyle, aryles aralcoyle, ou hétérocycliquet chacun de ces groupes pouvant etre substitué.- Comme groupes appropriés de ce genre, on peut mentionner : (a) les groupes alcoyle, en particulier les groupes alcoyle inférieur tels que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et iso-propyle, n-butyle, butyle-secondaire, iso-butyle et butyletertiaire, pentyle ; (b) les groupes alcoyle inférieur substitués dans lesquels le substituant est au moins l'un des groupes suivants : :chloro, bromo, fluoro, nitro, carbo (alcoxy inférieur), alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano, alcoylmercapto inférieur, alcoylsulfinyle inférieur, alcoylsulfonyle inférieur, 1-indanyle, 2-indanyle, furyle, pyridyle, 4-imidazolyle, phtalimido, azétidi no, aziridino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, N-(alcoyl inférieur)-pipérazino, pyrrolo, imidazolo, 2-imidazolino, 2,5-diméthylpyrrolidino, 1,4,5,6-tétrahydropyrimidino, 4-méthyl-pipéridino, 2,6-diméthylpipéridino, alcoylamino, dialcoylamino, alcanoylamino, alcoylanilino, ou alcoylanilino substitué où le substituant est un groupe chloro, bromo, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur (c) les groupes cycloalcoyle et cycloalcoyle substitués par un alcoyle inférieur ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et les groupes [2,2-di(alcoyl inférieur)1,3-dioxolone-4-]méthyle ; (d) les groupes alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone - (e) les groupes alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone ; (f) les groupes aryle tels que les groupes phényle et phényle substitué où le substituant est au moins l'un des groupes suivants : chloro, bromo, fluoro, alcoyle inférieur, alcoxy in inférieur, alcanoyle inférieur, carbo-alcoxy inférieur, nitro ou di-alcoyl-amino inférieur ; et les groupes de formule : où y2 est - CH = CH - O - CH = CH - S - CH2 - CH2 - S - CH = N - CH = CH - CH = CH - CH = CH - CO - CH = CH - CO - ou - CO - CO - CH = CH ou où Z2 est un groupe alcoylène inférieur tel que (g) les groupes aralcoyle tels que benzyle ou benzyle substitué où le substituant est un groupe chloro, bromo, fluoro, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, carboalcoxy inférieur, nitro, ou di-alcoyl-amino inférieur (h) les groupes hétérocycliques tels que les groupes furyle, quinoléyle, méthyl-quinoléyle, phénazinyle, 1,3-benzo- dioxolyle, 3-(2-méthyl-4-pyronyle), 3-(4-pyronyle) ou N-(méthylpyridyle) ; (j) les autres groupes hydrocarbyle tels que : ac indanyle et leurs dérivés substitués où le substituant est un groupe méthyle, chloro ou bromo ; ac - tétrahydronaphtyle et leurs dérivés substitués où le substituant est un groupe méthyle, chloro ou bromo ; benzohydroyle, trityle, cholestéryle, bicy clof 4,4,07 décyle. Comme groupes préférés pour R , on peut mentionner les groupes alcoyle inférieur, benzyle, phtalidyle, indanyle, phényle, mono-alcoylphényle, di-alcoylphényle et tri-alcoylphényle inférieur tels que les groupes o-méthylphényle, m-méthylphényle, ou p-méthylphényle, éthylphényleX n-propylphényle ou iso-propylphényle, n-butylphényle, sec-butylphényle, iso-butylphényle ou tert-butylphényle. Comme exemples pour le groupe Y, on peut mentionner les groupes diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle et oxadiazolyle. Comme groupes Y appropriés, on peut mentionner les groupes oxadiazolyle, thiadiazolyle et triazolyle. Un groupe Y préféré est le groupe tétrazolyle. Le nombre entier n est de préférence égal à 1. Comme groupes R1 et R2 appropriés, on peut citer l'hydrogène, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, butyle secondaire et butyle tertiaire. De préférence, R et R2 sont tous les deux de l'hydrogène. Ainsi, comme exemples du groupe -Y-(CH2) -CONR1R2, on peut citer les groupes 2-carbamoylméthyl-1,3,4-oxadiazol-5-yle ; 2-carbamoyl-1,3,4-oxadiazol-5-yle ; 1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-yle ; 1-(N-méthylcarbamoylméthyl)-1H-tétrazol-5-yle ; 1-(N,N-diméthylcarbamoylméthyl)-1H-tétrazol-5-yle ; 2-carbamoylméthyl-1,3,4-triazol-5-yle ; 2-carbamoylméthyl-1,3,4-triadiazol-5-yle. Une sous-classe préférée de céphalosporines conformes à l'invention répond à la formule (IV) ou à un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de ces composés où x2 est un groupe amino ou acyluréido et Y2 est un groupe oxadiazole, thiadiazole ou tétrazole, et RZ est un groupe phényle ou 4-hydroxyphényle. Comme composés spécifiques couverts par la formule (IV), on peut citer : - l'acide 7-[D,&alpha;-(3-benzoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(2- carbamoylméthyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio) méthylcéph-3 ème-4-carboxylique ; l'acide 7-[D,&alpha;-(3-benzoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(2- carbamoyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4- carboxylique l'acide 7-[D,&alpha;-(3-benzoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(1- carbamoylméthyl-lH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4 carboxylique ; l'acide 7-(D,&alpha;-aminophénylacétamido)-3-(2-carbamoylméthyl-1,3,4- oxadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-c l'acide 7-(D,oC-aminophénylacétamido)-3-(2-carbamoyl-1,3,4-oxadia zol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique l'acide 7-(D,cc-aminophénylacétamido)-3-(l-carbamoylméthyl-lH-té- trazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique ; l'acide 7-[D,&alpha;-(3-benzoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(2- carbamoylméthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3- ème-4-carboxylique ; l'acide 7-[D,&alpha;-(3-2'-chlorobenzoyl-3-méthyluréido)phénylacétami- do7-3-(1-carbamoylméthyl-lH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph- 3-ème-4-carboxylique ; l'acide 7-/ D&num;y-(3-2'-furoyl-3-méthyluréidophénylacétamido7-3- (1-carbamoylméthyl-lH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème 4-carboxylique ; 1 'acide 7-/ Dsc-(3-isobutyryl-3-méthyluréido)phénylacétamido7-3- (1-carbamoylméthyl-iH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème- 4-carboxylique ; l'acide 7-[D,&alpha;-(3-méthyl-3,3'-thiénoyluréido)phénylacétamido]- 3-C 1-carbamoylméthyl-iH-tétrazol-5-ylthio) méthylcéph-3- ème-4carboxylique l'acide 7-[D,&alpha;-(3-3'-furoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3- (l-carbamoylméthyl-lH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème- 4-carboxylique l'acide 7-[D,&alpha;;-amino-4-hydroxyphénylacétamido)-3-(1-carbamoylmé thyl-lH-tétrazol-5-ylthio) méthylcéph-3-ème-4-carboxyli- que 1 'acide 7-(DfX,amino-4-hydroxyphénylacétamido)-3-(2-carbamoylmé- thyl-ts3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-eme-4-carbo- xylique l'acide 7-/ De2-(4-éthyl-2(3-dioxopipérazino-l-carbonylamino}-2 phénylacétamido7-3-(1-carbamoylmethyl-lH-tétrazol-5-yl- thio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. Une autre classe préférée est constituée par des compo sés de formule (V) ou par des sels ou esters pharmaceutiquement acceptables de ces composés : où Y3 est un groupe tétrazole, thiadiazole ou oxadiazole. Comme composés spécifiques couverts par la formule (V), on peut citer :l'acide 7-(thién-2-ylacétamido)-3-(2-carbamoyl-1,3,4-oxadiazol 5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique ; l'acide 7-(thién-2-ylacétamido)-3-(2-carbamoyl-1,3,4-oxadiazol 5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique ; l'acide 7-(thién-2-ylacétamido)-3- carbamoylméthyl-lH-tétrazolw 5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique ; l'acide 7-(thién-2-ylacétamido)-3-(carbamoylméthyl-1,3,4-thiadia~ zol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique l'acide 7-(thién-2-ylacétamido)-3-/ l-(N-méthylcarbamoylméthyl)~ 1H-tétrazol-5-ylthio]méthylcéph-3-ème-4-carboxylique ; l'acide 7-(thién-2-ylacétamido)-3-/ l~(N,N-diméthylcarbamoylmé- thyl)-1H-tétrazol-5-ylthio]méthylcéph-3-ème-4-carboxyli que l'acide 7-(thién-3-ylacétamido)-3-(1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol 5-ylthio)-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. Une sous-classe particulièrement avantageuse de composés conformes à l'invention est constituée par des composés de formule (VA) ou par leurs sels ou esters pharmaceutiquement acceptables : où Y4 est un groupe tétrazole, thiadiazole, oxadiazole ou triazole et RW est un groupe 2-thiényle ou 3-thiényle, phényle, 4-hydroxyphényle ou 4-méthoxyphényle. Dans ia formule (VA), le groupe RW est avantageusement un groupe 2-thiénylphényle ou 3-thiénylphényle ou 4-hydroxyphé- nyle, de préférence 3-thiényle, Judicieusement, U4 est un groupe tétrazole, thiadiazole ou oxadiazole. Un composé spécifique couvert par la formule (VA) est :l'acide 7-(2-carboxy-2-thién-3'-ylacétamido)-3-(1-carbamoylmé- thyl-lH-tétrazol-5-ylthio)méthyl-céph-3-ènte-4-carboxyli- que,flc'est-à-dire formule (VA), RW = 3-thiényle, Y4 = 1H-tétrazolyle, n = 1, R1 = R2 = H7. Comme autres composés particuliers de formule (VA), on peut citer : l'acide 7-(2-carboxy-2-thién-3'-ylacétamido)-3-(2-carbamoyS 3, 4-oxadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique ; l'acide 7-(2-carboxy-2-thién-3'-ylacétamido)-3-(1,-méthylcarba- moylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-car boxylique l'acide 7-(2-carboxy-2-thién-3'-ylacétamido)-3-(1,N,N-diméthyl carbamoylméthyl-lH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème- 4-carboxylique l'acide 7-(2-carboxy-2-thién-3'-ylacétamido)-3-(2-carbamoylmé- thyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carbo xylique ; l'acide 7- 2-carboxy-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-3-(1-carba- moylméthyl-tH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-car- boxylique ; l'acide 7-[2-carboxy-2-(4-méthoxyphényl)acétamido]-3-(1-carba moylméthyl-lH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-car- boxylique ; l'acide 7-[2-(4-méthylphénoxycarbonyl)-2-thién-3'-ylacétamido] 3-(l-carbamoylméthyl-lH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3 ème-4-carboxylique l'acide 7-(2-carboxy-2-thién-3'-ylacétamido)-3-(3-carbamoylmé- thyl-1,2,4-triazol-5-ylthlo)méthylcéph-3-ème-4-carboxy- lique. Comme autres composés particuliers selon l'invention, on peut mentionner l'acide 7-(Ds2-hydroxy-2-phénylacétamido)-3-(l-carbamoylméth 1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique ; l'acide 7-(2-méthoxyimino-2-fur-2'-ylacétamido)-3-(1-carbamoyl méthyl-lH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxy- lique. Les composés de formule (I), leurs sels et esters où R est un groupe acylamino peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (VI) ou un dérivé protégé a' l'azote de ce composé où RX est un hydrogène ou un groupe de blocage du carboxyle, m est égal à zéro ou 1, la ligne en pointillé représente une liaison en position 2 ou 3, et Y, n, R1 et R2 ont la signification indiquée dans la formule (I), avec un dérivé d'acylation à l'azote d'un acide de formule (VII) :: Rq.OH (VII) où R9 est un groupe acyle organique tel que R dans la formule (I) représente RqNH- et où tous les groupes réactifs (tels que les groupes amino, carboxy et hydroxy) peuvent être bloqués et ensuite, si nécessaire, on effectue un ou plusieurs des stades opératoires suivants (a) on transforme un isomère en isomère dési ré (b) on élimine les groupes de protection de l'azote (c) on réduit un composé à groupe sulfoxyde de manière à former le composé désiré à groupe sulfure (d) on élimine les groupes de blocage du groupe RX ou de la chaine latérale à groupe acyle (e) on transforme le produit obtenu en un sel ou ester de celui-ci. Comme exemples de "dérivés protégés à l'azote" du composé (VI), on peut mentionner les dérivés N-silyle et N-phosphorylés. Par l'expression dérivé N-silyle" du composé (VI), on entend le produit de la réaction du groupe amino-en position 7 du composé (VI) avec un agent de silylation tel qu'un halogéno- silane ou un silazane de formule : L3 Si U ; L2 Si U2 ; L3 Si NL2 L3 Si NH Si L3 ; L3 Si.NH.COL ; L3 Si.NH.CO.NH.Si L3 L NH.CO.NH.Si L3 où U est un halogène et les divers groupes L, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcoxy, aryle ou aralcoyle. Comme agents de silylation préférés, on peut mentionner les chlorures de silyle, en particulier le triméthylchlorosilane et le diméthyldichlorosilane. L'expression dérivé N-phosphorylé" du composé (VI) est destinée à couvrir les composés dans lesquels le groupe amino en position 7 de la formule (VI) est substitué par un groupe de formule : -P.RaRb où Ra est un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, aryle, aralcoyle, alcoxy, halogénoalcoxy, aryloxy, aralcoyloxy ou dialcoylamino, Rb est identique à Ra ou est un halogène, ou bien Ra et Rb for ment ensemble un cycle. Les dérivés appropriés de blocage du carboxyle pour le groupe -C02RX dans la formule (V) comprennent les sels, les esters et les anhydrides de l'acide carboxylique. Le dérivé est de préférence tel qu'il puisse être aisément scindé à un stade ultérieur de la réaction. Comme sels appropriés, on peut mentionner les sels d'amines tertiaires, tels que ceux formés avec les trialcoylamines inférieures, la N-éthylpipéridine, la 2,6-lutidine, la pyridine, la N-méthylpyrrolidine et la diméthylpipérazine. Un sel préféré est formé avec la triéthylamine. Comme groupes ester appropriés de formule -C02RX, on peut mentionner les groupes suivants : (i) -COOCR R R où l'un au moins des radicaux Rc, Rd et R e est un groupe donneur d'électrons, par exemple un groupe p-méthoxyphényle, 2,4,6-triméthylphényle, 9-anthryle, méthoxy, acétoxy, ou fur-2-yle. Les groupes Rc, Rd et R e restants peuvent être de l'hy drogène ou des groupes substituants organiques. Com me groupes ester appropriés de ce type, on peut mentionner les groupes p-méthoxybenzyloxycarbonyle, 2,4,6-triméthylbenzyloxycarbonyle, bis-(p-méthoxy phényl)méthoxycarbonyle, et 3,5-di-t-butyl-4-hydro xybenzyloxycarbonyle. (ii) -COOCR R R où l'un au moins des radicaux Rc, Rd et R e est un groupe électrophile ou fixateur d'élec trons, par exemple un groupe benzoyle, p-nitrophé- nyle, 4-pyridyle, trichlorométhyle, tribromométhyle, iodométhyle, cyanométhyle, éthoxycarbonylméthyle, arylsulfonylméthyle, 2-diméthylsulfoniuméthyle, o-ni trophényle ou cyano. Les groupes R s Rd et R res tants peuvent être de l'hydrogène ou des groupes substituants organiques. Comme esters appropriés de ce type, on peut citer les groupes benzoylméthoxy carbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-pyridylmé- thoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle et 2,2,2-tribromoéthoxycarbonyle. (iii) -COOCRcRdRe où au moins deux des radicaux Rc, Rd et R sont des groupes hydrocarbonés tels que les grou e pes alcoyle, par exemple méthyle ou éthyle, ou ary le, par exemple phényle, et le groupe R Rd et R c' e restant, s'il y en a un, est de l'hydrogène. Comme groupes ester appropriés-de ce type, on peut men tionner les groupes t-butyloxycarbonyle, t-amyloxy carbonyle, diphénylméthoxycarbonyle et triphényl méthoxycarbonyle. ~ (iv) -COORf où R f est un groupe adamantyle, 2-benzyloxy- phényle, 4-méthylthiophényle, tétrahydrofur-2-yle, tétrahydropyrann-2-yle, pentachlorophényle (v) les groupes silyloxycarbonyle obtenus par réaction d'un agent de silylation du type décrit ci-dessus avec le groupe acide carboxylique (vi) CO2P.RaRb, où Ra et R b ont la signification indiquée ci-dessus (vii) les esters de trialcoylétain (viii) les esters d'oximes de formule C02N=CH.Rg, où R g est un groupe aryle ou hétérocyclique. Le groupe carboxyle peut être régénéré à partir de l'un quelconque des esters ci-dessus par les procédés habituels qui conviennent pour le groupe Rx particulier, par exemple par une hydrolyse catalysée par un acide ou une base ou par une hydrolyse catalysée enzymatiquement.Comme autres procédés de scindement, on peut mentionner la réaction avec des acides de Lewis, tels que l'acide trifluoracétique, l'acide formique, l'acide chlorhydrique dans l'acide acétique ; le bromure de zinc dans le benzène et les solutions ou suspensions aqueuses de composés mercuriques. (La réaction avec l'acide de Lewis peut être facilitée par addition d'un agent nucléophile tel que l'anisole) la réduction par des agents tels que le zinc/acide acétique aqueux, le zinc/acide formique, le zinc/alcool inférieur, le zinc/pyridine ou I'hydrogène et le palladium sur charbon ou d'autres catalyseurs d'hydrogénation fixés sur un support ; l'at taque par des agents nucléophiles tels que ceux contenant un atome d'oxygène ou de soufre nucléophile, par exemple les alcools, les mercaptans et l'eau ; les procédés d'oxydation, par exemple ceux qui font intervenir l'utilisation d'eau oxygénée et d'acide acétique ; et l'irradiation par la lumière ou les rayons ultraviolets. Un dérivé réactif d'acylation à l'azote de l'acide (VII) est utilisé dans le procédé ci-dessus. Le choix du dérivé réactif est naturellement influencé par la nature chimique des substituants de l'acide. Comme dérivés d'acylation à l'azote appropriés, on peut mentionner les halogénures d'acides1 de préférence les chlorures ou bromures d'acides. L'acylation par un halogénure d'acide peut être effectuée en présence d'un agent fixateur d'acide, par exemple d'une amine tertiaire (telle que la triéthylamine ou la diméthylaniline > , d'une base inorganique (telle que le carbonate de calcium ou le bicarbonate de sodium) ou d'un oxiranne qui fixe l'hydracide libéré dans la réaction d'acylation. L'oxiranne est de préférence un oxyde de 1,2-alcoylène en C1-C6, tel que l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène.La réaction d'acylation dans laquelle on utilise un halogénure d'acide peut être effectuée à une température comprise entre -50 et +50ex, de préférence entre -20 et +300C, dans un milieu aqueux ou non aqueux tel que de l'acétone aqueuse, de l'acétate d'éthyle, du diméthylacétamide, du diméthylformamide, de l'acétonitrile, du dichlorométhane, du 1,2-dichloréthane ou leurs mélanges. Selon une variante, la réaction peut être effectuée dans une émulsion instable de solvant non miscible à l'eau, en particulier d'un ester aliphatique ou d'une cétone, tel que la méthylisobutylcétone ou l'acétate de butyle. L'halogénure d'acide peut être préparé en faisant réagir l'acide (VII) ou un sel de celui-ci avec un agent d'halogénation (par exemple de chloruration ou de bromuration) tel que le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle. Selon une variante, le dérivé d'acylation à l'azote de l'acide (VII) peut être un anhydride symétrique ou mixte. Des anhydrides mixtes appropriés sont constitués par les anhydrides alcoxyformiques ou les anhydrides par exemple avec les monoesters d'acide carbonique, l'acide triméthylacétique, l'acide thioacéti que, l'acide diphénylacétique, l'acide benzoïque, les acides du phosphore (tels que les acides phosphoriques ou phosphoreux), l'acide sulfurique ou les acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques (tel que l'acide E-toluènesulfonique). Les anhydrides mixtes ou symétriques peuvent être produits in situ.Un anhydride mixte, par exemple, peut être produit en utilisant la N-étho xycarbonyl-2-éthoxy-l2-dihydroquinoléine. Lorsqu' on utilise un anhydride symétrique, la réaction peut être effectuée en présence de 2,4-lutidine comme catalyseur. D'autres dérivés d'acylation à l'azote de l'acide (VII) sont constitués par les azides d'acides ou les esters activés tels que les esters formés avec la 2-mercaptopyridine, le cyanométhanol, le -nitrophénol, le 2,4-dinitrophénol, le thiophénol, un halogénophénol, y compris le pentachlorophénol, le monométhoxyphénol ou la 8-hydroxyquinoléine ; ou les amides tels que les N-acylsaccharines ou les N-acylphtalimides ; ou un iminoester d'alcoylidène préparé par réaction de l'acide (VII) avec un oxime. Certains esters activés, par exemple l'ester formé avec le l-hydroxybenzotriazole ou le N-hydroxysuccinimide, peuvent être préparés in situ par réaction de l'acide avec le composé hydroxylé approprié, en présence d'un carbodiimide, de préférence de dicyclohexylcarbodiimide. D'autres dérivés réactifs d'acylation à l'azote de l'acide (VII) comprennent les intermédiaires réactifs formés par réaction in situ avec un agent de condensation tel qu'un carbodiimide, par exemple le N,N-diéthylcarbodiimide, le N,N-dipropylcarbodiimide, ou le N,N-diisopropylcarbodiimide, le N,N'-di-cy- clohexylcarbodiimide ou le N-éthyl-N' - -diméthylaminopropylcarbo- diimide ; un composé carbonylé approprié,- par exemple le N, N'- carbonyldiimidazole ourle N,N'-carbonylditriazole ; un sel d'iso xazolinium, par exemple le 3-sulfonate de N-éthyl-5-phénylisoxa- zolinium ou le perchlorate de N-t-butyl-5-méthylisoxazolinium ; ou une N-alcoxycarbonyl-2-alcoxy-1C2-dihydroquinoléine, telle que la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1, 2-dihydroquinoléine. Comme autres agents de condensation, on peut mentionner les acides de Lewis (par exemple BBr3 - C6H6) ; ou un agent de condensation dérivé d'acide phosphorique tel que le cyanure de diéthylphosphoryle. La réaction de condensation est de préférence effectuée dans un milieu réactionnel organique, par exemple dans du chloru re de méthylène, du diméthylformamide, de l'acétonitrile, de l'alcool, du benzène, du dioxanne ou du tétrahydrofuranne. Pour la voie d'accès ci-dessus, il est préférable de protéger tous les groupes réactifs de la channe latérale à groupe acyle avant la réaction d'acylation. Lorsque le groupe à protéger est un groupe amino, tous les groupes de protection de l'amino connus par la littérature pour la synthèse de l'i-amino- benzyl-pénicilline conviennent. Comme exemples de groupes amino protégés, on peut mentionner le groupe amino (NH+3) ayant fixé un proton, qui après la réaction d'acylation peut être transformé en groupe amino libre par simple neutralisation ; le groupe benzyloxycarbonylamino ou les groupes benzyloxy-carbonyl-amino substitués qui sont ensuite transformés en NH2 par hydrogénation catalytique ; et les divers groupes qui, après la réaction d'acylation, permettent la régénération du groupe amino par hydrolyse acide douce, tels que le groupe t-butyloxycarbonyle, qui peut être éliminé par traitement avec l'acide trifluoracétique, l'acide chlorhydrique ou 1' acide -toluènesulfonique. Comme autre exemple de groupe amino protégé pouvant être ensuite transformé en NH2 par hydrolyse acide douce, on peut mentionner les groupes de formule (VIII) : où RA est un groupe alcoyle, aralcoyle ou aryle, RB est un groupe alcoyle, aralcoyle, aryle, alcoxy, aralcoxy ou aryloxy et RC est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aralcoyle ou aryle, ou bien RC forme avec l'un des groupes RA ou RB un cycle carbocyclique. Comme exemple d"'amino protégé" qui peut Autre transformé en NH2 après la réaction d'acylation à l'azote, on peut citer le groupe azido. Dans ce cas, la conversion finale en NH2 peut être produite par hydrogénation catalytique ou par réduction é- lectrolytique. Selon une variante, le groupe ar,1nc peut être bloqué sous forme de groupe nitro qui est ultérieurement transformé en groupe amino par réduction. Lorsque le composé obtenu après il acylation d' l'azote contient.un groupe sulfoxyde en position 1, celui-ci peut être réduit par des procédés classiques, par exemple au moyen de triphénylphosphine et de chlorure d'acétyle. Dans le procédé ci-dessus, la réaction d'acylation peut produire un déplacement de la double liaison en position 2 du noyau du céphème, en produisant ainsi un mélange d'isomères constituéswpar du 2-céphème et du 3-céphème. Si ceci a lieu, le mélange de 2-céphème/3-céphème peut être transformé en isomère constitué par le 3-céphème par oxydation du mélange en sulfoxyde, suivie d'une réduction. Ceci est naturellement un procédé standard pour la préparation de 3-céphèmes à partir de 2-céphèmes et est décrit par exemple dans le brevet britannique nO 1.280.693. Un procédé de ce genre est à nouveau constitué par le traitement avec la triphénylphosphine et le chlorure d'acétyle. Les composés de formule (I) peuvent aussi etre préparés par réaction d'un composé de formule (IX) : où RX est de l'hydrogène ou un groupe de blocage du carboxy, m est égal à zéro ou 1, la ligne en pointillé représente une liaison en position 2 ou 3 et R a la signification indiquée en ce qui concerne la formule (I), et où tous les groupes réactifs (tels que les groupes amino carboxy et hydroxy) peuvent etre bloqués ; avec un thiol de formule (IXA) : où Y, n, R1 et R2 ont la signification indiquée en ce qui concerne la formule (I), et ensuite on effectue un ou plusieurs des stades suivants : (i) on transforme un isomère en isomère dési ré (ii) on élimine les groupes de protection à l'azote (iii) on réduit un sulfoxyde de manière à former le sul fure désiré ; (iv) on élimine les groupes de blocage du groupe Rx ou de la chaine latérale à groupe acyle ; (v) on transforme le produit obtenu en un sel ou ester de celui-ci. Les procédés d'isomérisation de et de réduction du sulfoxyde sont tels que décrits antérieurement. Les remarques faites au sujet de la protection à l'azote et des groupes de protection de l'amine, et en ce qui concerne leur élimination, s'appliquent également dans ce cas. Un troisième procédé de préparation des composés de formule (I) où R représente un groupe acylamino comprend : (a) la réaction d'un céphème protégé de formule (X) : où Ro est un groupe acylamino et Rx, Y, n, R1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus de manière à former une liaison imino sur l'atome du groupe amino en position 7 (b) la réaction du composé résultant de manière à introduire un groupe QRf sur l'atome de carbone du groupe imino, où Q est de l'oxygène, du soufre ou de l'azote et Rf est un groupe alcoyle ayant de i à 12 atomes de carbone ou un groupe aralcoyle ayant de 5 à 14 atomes de carbone, de manière à former un iminoéther, un iminothioéther ou une amidine (lorsque Q est respectivement un oxygène, un soufre ou un azote) (c) la réaction avec un dérivé d'acylation d'un acide de formule (VII) ci-dessus (d) le traitement avec de l'eau ou un alcool (e) ensuite si nécessaire l'exécution d'un ou plusieurs des stades (i) à (v) indiqués ci-dessus immédiatement après la mention de la réaction d'un composé de formule (IX) avec un thiol de formule (IXA). Un quatrième procédé de préparation des composés de formule (I) où R est un groupe acylamino comprend : (a) la réaction d'un composé de formule (X) : où Rx est de l'hydrogène ou un groupe de blocage du carboxy, Ro est un radical acyle et Y, n, R1 et R2 ont la signification indiquée en ce qui concerne la formule (I), avec un agent d'acylation qui fournit un groupe acyle Rq, où les groupes réactifs peuvent être bloqués, en présence d'un dérivé de trihydrocarbylsilyle d'un sulfonamide ou de succinamide, de phtalimide, de cyanoacétamide, de trifluoracétamide, de benzamide, de E-nitro- benzamide ou de trichloracétamide, de manière à obtenir un composé de formule générale (XII) : : (b) le remplacement du groupe RO dans le produit par de l'hydrogène, de manière à obtenir-un composé de formule (I) dans lequel les groupes -C02H et R peuvent être protégés par des grou pes de blocage, suivi Si nécessaire par l'élimination de ces groupes de blocage. Les réactifs et les conditions pour la mise en oeuvre d'un tel procédé sont décrits dans le brevet britannique n" 1.348.986. Les composés de formule (I) où le groupe R répond à la formule (XIII) : où X est un groupe acyluréido, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (XIV) ou d'un dérivé protégé à l'azote de celui-ci où Ru a la signification indiquée en ce qui concerne la formule (i) ci-dessus, Rx est de l'hydrogène ou un groupe de blocage du carboxyle, m est égal à zéro ou 1, la ligne en pointillé représente une liaison en position 2 ou 3, et Y, n, R et R2 ont la signification indiquée en ce qui concerne la formule (I), avec un dérivé d'acylation à l'azote d'un acide de formule (XV) :: où RY et Z ont la signification indiquée ci-dessus et ensuite, si nécessaire, on effectue un ou plusieurs des stades (i) à (v) indiqués immédiatement après la mention de la réaction d'un composé de formule (IX) avec un thiol de formule CIXA). Les composés de formule (I) où le groupe R répond à la formule (XIII) dans laquelle X représente un groupe carboxy peuvent être préparés par hydrolyse alcaline d'un composé de formule (I) où R répond à la formule (XIII), dans laquelle X est un groupe carboxy estérifié. L'hydrolyse est de préférence effectuée en milieu aqueux en présence d'une base douce, telle que, par exemple, des bicar bonates, des carbonates ou un borate de métaux alcalins. Une base préférée est constituée par le borate de sodium. Si le composé dans lequel X est un groupe carboxy estérifié comporte en outre un groupe carboxy estérifié en position 4 du noyau du céphème, il est probable que cet ester n'est pas soluble dans l'eau, et on doit choisir un solvant approprié pour dissoudre l'ester. Dans un tel cas, le choix d'un réactif basique pour effectuer l'hydrolyse dépend du solvant utilisé. Les composés de formule (I) où le groupe R répond à la formule (XVI.) :- où Ru a la signification indiquée en ce qui concerne la formule (i) ci-dessus et R10 est un groupe ester, peuvent être préparés par estérification d'un composé de formule (XVII) ou d'un dérivé d'estérification réactif de celui-ci où RX est de l'hydrogène ou un groupe de blocage du carboxyle, m est égal à zéro ou 1, la ligne en pointillé représente une lia-ison en position 2 ou 3, et Y, n, R et R2 ont la signification indiquée en ce qui concerne la formule (I), avec un dérivé d'es 10 térification d'un acide de formule R OH, et ensuite, si nécessai- re, on effectue un ou plusieurs des stades (i) à (v) indiqués cidessus immédiatement après la mention de la réaction du compos de formule (IX) avec un thiol de formule (IXA). On connais par la littérature de nombreux procédés d'estérification utilisant plusieurs combinaisons différentes de dérivés réactifs pour l'estérification. La réaction d'estérification définie ci-dessus peut, par exemple, être effectuée en fai sant réagir le composé (XVII) ou un sel de celui-ci avec l'acide 10 R OH, ou un alcoylsulfonate ou un arylsulfonate de celui-ci, ou un halogénure R O-Hal (QÙ Hal représente un atome d'halogène). Selon une variante, on peut faire réagir un anhydride mixte du composé (XVII) avec l'acide R100H. L'anhydride mixte peut être formé avec un groupe acyle aliphatique ou aromatique quelconque, obtenu à partir d'un second acide carboxylique, mais en général les groupes alcoxycarbonyle (par exemple C2H50.CO) sont satisfaisants. Habituellement, on trouve satisfaisant de faire réagir le sel de sodium ou de potassium du composé (XVII) avec un halogénure R10-Hal, en particulier lorsque Hal représente du brome ou du chlore. Un autre agent d'estérification réactif dérivé du composé (XVII) ci-dessus est constitué-par l'halogénure d'acide, en particulier le chlorure d'acide. On peut faire réagir ce composé avec l'acide R1 OH en présence d'un agent de fixation de l'acide, de manière à préparer l'ester désiré selon l'invention. Les composés antibiotiques conformes à l'invention peuvent être mis sous forme d'une composition pour leur administration de toute manière appropriée en médecine humaine ou vétérinaire, par analogie avec d'autres antibiotiques, et l'invention concerne de ce fait une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) ci-dessus et un excipient pharmaceutique. Les compositions peuvent être présentées pour l'administration par une voie quelconque, telle que la voie orale, locale ou parentérale. Les compositions peuvent être sous forme de comprimés, de capsules ou gélules, de poudres, de granules, de pastilles, de crèmes ou de préparations liquides, telles que des solutions ou des suspensions orales ou parentérales stériles. Les comprimés et les capsules pour l'administration orale peuvent se présenter sous forme de doses unitaires et peuvent contenir des excipients classiques tels que des liants, par exemple du sirop, de l'acacia, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme adragante ou de la polyvinyl-pyrrolidone ; des charges, par exemple du lactose, du sucre, de l'amidon de mais, du phosphate de calcium, du sorbitol ou de la glycine ; des lubrifiants pour la formation de comprimés, par-exemple du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylèneglycol ou de la silice ; des agents de désintégration, par exemple de l'amidon de pomme de terre ; ou des agents mouillants acceptables tels que du laurylsulfate de sodium. Les comprimés peuvent être munis d'un revêtement ou enrobage conformément aux procédés bien connus dans la pratique pharmaceutique normale.Les préparations liquides orales peuvent être, par exemple, sous forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions, aqueuses ou huileuses, de sirops ou d'élixirs, ou peuvent se présenter sous forme d'un produit sec destiné à être reconstitué avec de 11 eau ou un autre véhicule approprié avant utilisation.Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques tels que des agents de mise en suspension, par exemple du sorbitol, de la méthylcellulose, du sirop de glucose, de la gélatine, de l'hydroxyéthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose, un gel de stéarate d'aluminium ou des matières grasses comestibles hydrogénées, des agents émulsionnants, par exemple de la lécithine, du monooléate de s9rbitan ou de l'acacia ; des véhicules ou des excipients non aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), par exemple de l'huile d'amandes, de l'huile de noix de coco fractionnée, des esters huileux tels que les esters de glycérine, de propylèneglycol ou d'alcool éthylique ; des agents de protection, par exemple du p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou de acide sorbique, et si désiré, des agents aromatisants ou colorants classiques. Les suppositoires contiendront les bases classiques pour suppositoires, par exemple dubee de cacao ou un autre glycéride. Pour l'administration parentérale, on prépare des formes posologiques unitaires fluides en utilisant le composé et un véhicule stérile, l'eau étant préférée. Le composé, suivant le véhicule et la concentration utilisés, peut être en suspension ou dissous dans le véhicule. Lors de la préparation de solutions, le composé peut être dissous dans l'eau pour l'injection et stérilisé par filtration avant d'en remplir une ampoule appropriée et de la sceller. Avantageusement, des agents tels que des anesthésiques locaux, des agents de protection et des agents tampons peuvent être dissous dans le véhicule ou l'excipient. Pour augmenter la stabilité, la composition peut être soumise à une congélation après en avoir rempli l'ampoule, et 11 eau peut être éliminée sous vide. L'ampoule contenant la poudre lyophilisée sèche est alors scellée et un flacon d'eau d'accompagnement pour l'in jection peut être fourni pour reconstituer le liquide avant l'u- tilisation. Les suspensions parentérales sont préparées sensiblement de la même manière, sauf que le composé est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'y être dissous et que la stérilisation ne peut pas être effectuée par filtration. Le composé peut être stérilisé par exposition à de l'oxyde dtéthylène avant de le mettre en suspension dans le véhicule stérile. Avantageusement, un agent tensio-actif ou mouillant est inclus dans la composition pour faciliter une distribution uniforme du composé. Les compositions peuvent contenir de 0,1 à 60 %, et de préférence de 10 à 60 X en poids de substance active, suivant le mode d'administration. Lorsque les compositions sont sous forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contiendra de préférence de 50 à 500 mg de l'ingrédient actif. La posologie qu'on utilise pour le traitement d'un adulte humain sera de préférence de 100 à 3000 mg par jour, par exemple de îsoe mg par jour, suivant la voie et la fréquence d'administration. La céphalosporine de formule (I) peut constituer l'agent thérapeutique unique dans les compositions selon l'invention, ou bien on peut utiliser une combinaison avec d'autres antibiotiques. Avantageusement, les compositions comprennent également un composé de formule (XVIII) ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci où A est un hydrogène ou un hydroxy. De préférence, le composé de formule (XVIII) est de l'acide clavulanique de formule (XIX) ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de cet acide La préparation de ces composés est décrite dans les brevets belges n 827.926 et 836.652 et dans la demande de brevet allemand n0 2.616.088. Il est clair que la chaîne latérale des céphalosporines de formule (I) contient un atome de carbone potentiellement asymétrique. L'invention vise tous les épimères possibles des composés (I) de même que leurs mélanges. Les exemples non limitatifs suivants décrivent la préparation de certains des composés de l'invention. EXEMPLE 1 (a) 5-Mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-ylacétamide. On a saturé d'ammoniac gazeux du 5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-5-ylacétate d'éthyle brut (25 g) dans de l'éthanol (150ml) et on-a agité à la température ambiante pendant 70 heures. On a éliminé le solvant sous vide, on a dissous le résidu dans de liteau on a acidifié et on a extrait à 11 acétate d'éthyle. On a lavé les extraits à l'eau et on a saturé avec de la saumure, on a séché et on a évaporé avec obtention d'une gomme brune.On a extrait celle-ci au moyen d'un mélange bouillant formé de 50 s d'acétate d'éthyle dans une fraction légère de pétrole, Eb. 60800C, de manière à laisser subsister un solide jaune qu'on a chauffé dans l'acétate d'éthyle ; on a laissé refroidir et on a recueilli le produit insoluble, 2,41 g (12,7 %) Eb. 160-163 C # max (nujol) 1675 cm-1 ; #[(CD3)2SO], 3,68 (2H, s, -CH2-), 7,52 (2H, d, J - 26Hz, -CONH2),14,40 (1H, large s, -SH). Trouvé: C, 30,66 ; H, 3,21 ; N, 25,50 ; S, 20,28. C4H5N302S, calculé C, 30,19. H, 3,14 1 N, 26,42 ; S, 20,13 X. (b) Acide 7-(thién-2-slacétamido)-3-(2-carbamoylméthel-1ç3.4- oxadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a chauffé à 600C pendant 6 heures et demie de la céphalothine de sodium (2,09 g, 5,0 mmoles), du 5 mercapto-1,3,4oxadiazol-2-ylacétamide (0,84 g, 5,5 mmoles) et du bicarbonate de sodium (0,42 g, 5,0 mmoles) dans un tampon au phosphate à pH 6,5 (25 ml), on a versé sur de la glace broyée ( 25 g), on a lavé avec de l'acétate d'éthyle (2 x 20 ml), on a acidifié à pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique N et on a extrait à l'acétate d'é thyle (3 x 50 ml). On a lavé les extraits à l'eau (2 x 20 ml) et avec de la saumure saturée (20 ml), et on a séché et évaporé à siccité sous vide avec obtention d'un solide caoutchouteux.On a extrait celui-ci à l'acétate d'éthyle chaud (10 ml) de manière à laisser subsister le produit recherché sous forme d'un solide blanchâtre (1,23 g, 49,8 % ; c.c.m. (SiO2 ; n-butanol, acide acétique, eau ; 12:3:5) Rf = 0,41 ; # max (éthanol à 95 %), 272 nm (# m = 9.650) ; #[(CD3)2SO], 3,5-4,0 (2H, m, méthylène du C2), 3,85 et 3,90 (4H, 2 x s, 2 x -CH2CO-), 4,33 et 4,49 (2H, quartet AB, J = 14 Hz, -CH2S-), 5,22 (1H, d, J=5Hz, proton du C6), 5,81 (1H, dd, J = 5,8 Hz, proton du C7), 7,0-7,6 (3H, m, protons du thiényle), 7,65 (2H, d, J = 26Hz, -CONH2), 9,33 (1H, d, J=8Hz, -CONH-). EXEMPLE 2 (a) 5-Mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-ylcarboxamide. On a saturé d'ammoniac gazeux du 5-mercapto-1,3,4-oxa- diazol-5-ylcarboxylate d'éthyle brut (45 g) dans de l'éthanol (200 ml) et on a alors agité à la température ambiante pendant 3 jours. On a recueilli le précipité, on l'a lavé à méthanol et on l'a séché à l'air de manière à obtenir un solide crémeux, 40,65 g. On a dissous le solide dans l'eau (150 ml), on a filtré la solution, on a alors acidifié et on a recueilli le produit précipité, on l'a lavé à l'eau et on a séché sous vide, 26,12 g, (69,4 %) Fp. 208-210 C ; # max (nujol) 1680 cm-1 ; #[(CD3)2SO], 8,47 (2H, d, J = 17Hz, -CONH2), 13,75 (1H, large s, -SH). Trouvé: C, 24,46 ; H, 2,12 ; N, 28,57 ; S, 21,51. C3H3N302S, calculé C, 24,83 ; H, 2,08 ; N, 28,95 ; S, 22,09 %. (b) Acide 7-(thién-2-ylacétamido)-3-(2-carbamoyl-1,3,4-oxadiazol 5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique On a fait réagir ensemble de la céphalotine de sodium et du 5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl-carboxamide comme décrit dans l'exemple lb. On a évaporé à siccité sous vide les extraits d'acétate d'éthyle séchés et on a trituré le résidu avec de l'é- ther anhydre de manière à obtenir l'acide libre de céphalosporine (1,85 g). On a dissous celui-ci dans de l'acétone (20 ml), on a traité avec du 2-éthylhexanoate de sodium 2N dans de la méthylisobutyl-cétone (1,85 ml) et on a recueilli le sel de sodium précipité, on l'a lavé à l'acétone et à l'éther et on a séché 1,48g (58,9 %) ; c.c.m. (SiO2 ; B.S. Eau ; 12:3:5) Rf = 0,45 # max (éthanol à 95 %) 272 nm (# m= 11.200) ; # [(CD3)2SO + D207, 3,3-3,9 (2H, m, méthylène du C2), 3,87 (2H, s, -CH2CO-), 4,3-4,7 (2H, m, -CH2S-), 5,07 (1H, d, J = 5Hz, proton du C6), 5,45,9 (1H, m, proton du C7), 6,9-7,7 (3H, m, protons du thiényle). EXEMPLE 3 (a) 5-Mercapto-1H-tétrazol-1-ylacétamide. On a dissous du 5-mercapto-lH-tétrazol-5-ylacétate d'éthyle (15,0 g) dans de l'éthanol (50 ml), on a saturé la solution d'ammoniac gazeux, et on a laissé reposer pendant 36 heures. On a recueilli la masse précipitée, on l'a lavée à l'étha- nol (20ml), on a séché et on a dissous dans de l'eau (100 ml). On a traité la solution avec du charbon décolorant, on a filtré, on a acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré et on a refroidi dans un bain de glace. Le produit recherché a cristallisé sous forme d'aiguilles et on l'a recueilli, on l'a lavé avec un peu d'eau et on a séché sous vide, 9,51 g (75,0 %) Fp. 214-2160C (d), # max (nujol) 1695 cm-1 ; #[(CD3)2SO], 7,72 (2H, d, J = 22Hz, -NH2), 5,02 (2H, s, -CH2-).Trouvé : C, 22,39 ; H, 2,18 N, 43,82 ; S, 20,16. C3H5N5OS, calculé : C, 22,64 ; H, 3,17 N, 44,00 s, 20,14 %. (b) Acide 7-(thién-2-ylacétamido)-3-(l-carbamoylméthyl-lH-tétra zol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a fait réagir ensemble de la céphalotine de sodium et du 5-mercapto-1H-tétrazol-l-ylacétamide comme décrit dans l'exemple lb. On a concentré à environ 15 ml les extraits séchés dans l'acétate d'éthyle, on a dilué avec de l'éther anhydre (15 ml) et on a recueilli l'acide libre précipité, on a lavé à l'éther et on a séché (1,26 g). On a dissous dans de l'acétone et on a traité avec du 2-éthyl-hexanoate de sodium 2N dans de la méthyl-isobutyl-cétone, de manière à obtenir le sel de sodium, 1,17 g, (45,3 %) ; c.c.m. (Si02 ; B.A.Eau, 12:3:5) Rf = 0,38 # max (éthanol à 95 %) 273 nm ( # m = 9.550) ; #[(CD3)2SO], 3,3-3,8 (2H, m, méthylène du C2), 3,83 (2H, s, -CH2CONH-), 4,14,7 (2H, m, -CH2S-) 5,04 (1H, d, J = 5Hz, proton du C6), 5,17 (2H, s, -CH2CONH2), 5,75 (1H, dd, J5 et 8H2, proton du C7) 6,97,6 (3H, ni, protons du thiényle), 7,92 (2H, d, J = 40Hz, -CONH2), 9,20 (1H, d, J = 9Hz, -CONH-). EXEMPLE 4 (a) 5-Mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-ylacétamide. On a saturé d'ammoniac gazeux du 5-mercapto-1,3,4-thia- diazol-2-ylacétate d'éthyle (8,20 g) dans de l'éthanol (25 mi) et on a laissé reposer pendant 3 jours. On a filtré le précipité noir formé et on l'a jeté. On a évaporé le filtrat à siccité, on l'a dissous dans une solution diluée de bicarbonate de sodium, on a traité avec du charbon actif, on a acidifié et on a extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml).On a concentré les extraits sous vide à environ 10 ml et le produit recherché a cristallisé (1,21 g, 17,2 %, Fp. 173-175 C. On a concentré la phase aqueuse à environ 20 ml et on a refroidi avec obtention d'un produit plus cristallin 0,72 g, 10,2 X, Fp. 174-176 C ; max (nujol) 1655cm-1; # [(CD3)2SO], 3,88 (2H, s, -CH2CO-) 7,60 (2H, d, J 27Hz, -CONH2), 14,52 (1H, large s, -SH).Trouvé : C, 27124 ; H, 3,00 ; NI 24,25 ; S, 36,28 ; C4H5N3OS2, calculé : c, 27,42 ; H, 2,88 ; N, 23,98 ; S, 36,60 %. (b) Acide 7-(thién-2-ylacétamido)-3-(carbamoylméthyl-1,3,4-thia diazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a fait réagir ensemble de la céphalothine de sodium (1,05 g, 2,5 mmoles) et du 5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl-acé- tamide (0,48 g, 2,75 mmoles) comme décrit dans l'exemple lb. On a versé le mélange réactionnel sur de la glace, on a lavé à l'acétate d'éthyle, on a recouvert d'acétate d'éthyle et on a acidifié. Le produit a précipité sous forme d'un solide jaune pâle qu'on a filtré, lavé à l'eau et à l'acétate d'éthyle et sé ché, 0,87 g, (68,1 %) ; c.c.m. (SiO2 ; B.A.Eau : 12:3:5) Rf = 0,41 ; # max méthanol à 95 %) 276 nm ( # = 12300) ; #[(CD3)2SO] 3,85 (2H, s, méthylène du C2), 3,95 (2H, s, -CH2CONH-) 4,19 (2H, s, -CH2CONH2), 4,41 et 4,67 (2H, quartet AB, J14 Hz, -CH2S-), 5,22 (1H, d, J 5Hz, proton du C6), 5,90 (1H, dd, J 5 et 8 Hz, proton du C7), 6,8-8,1 (6H, m, -C02H, -CONH2 et protons du thiényle), 8,85 (1H, d, J, 8Hz, -CONH-). EXEMPLE S Acide 7-[D-&alpha;(3-benzoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(2-car- bamoylméthyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carbo xylique. On a dissous de la D-&alpha;(benzoyl-3-méthyluréido)benzyl- céphalosporine (1,42 g, 2,5 mmoles) et du 5-mercapto-1,3,4-oxa diazol-2-ylacétamide (0,42 g, 2,75 mmoles) dans une solution de bicarbonate de sodium N (5 ml) et de l'eau (20 ml) et on a alors chauffé à 60-C pendant 6,5 heures. On a versé la solution sur de la glace (environ 20 g), on a lavé à l'acétate d'éthyle (2 x 20ml) et on a acidifié et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml).On a lavé les extraits combinés à l'eau (2 x 25 ml) et avec de la saumure saturée (20 ml), on a séché et concentré à environ 10 ml sous vide, on a dilué à l'éther anhydre (10 ml) et on a recueilli le précipité, on l'a lavé à l'acétate d'éthyle (environ 5 ml) et on a séché avec obtention d'un solide crémeux (0,88 g) ; c.c.m. (SiO2 ; B.A.Eau ; 12:3:5) Rf = 0,45 ; #[(CD3)2CO], 3,20 (3H, s, #N-CH3), 3,6-4,0 (2H, m, méthylène du C2), 4,03 (2H, s, -CH2CO-), 4,1-4,7 (2H, m, -CH2S-), 5,13 (1H, d, J = 5Hz, proton du C6)? 5,8-6,2 (2H, m, PhCH EXEMPLE 6 Acide 7-[D-&alpha;(3-benzoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(2- carbamoyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxyli que. On a traité de la D-sC(3-benzoyl-3-méthyluréido)benzyl- céphalosporine (1,42 g, 2,5 mmoles) avec du 5-mercapto-1,3,4- oxadiazol-2-ylcarboxamide (0,40 g, 2,75 mmoles) comme décrit dans l'exemple 5. On a évaporé à siccité les extraits séchés dans l'acétate d'éthyle et on a trituré le résidu à l'éther anhydre avec obtention d'un solide (1,15 g) ; c.c.m. (SiO2 ; B.A.Eau 12:3:5) Rf = 0,43 ; #[(CD3)2CO], 3,20 (3H, s, #NCH3), 3,77 (2H, large s, méthylène du C2), 4,47 (2H, large s, -CH2S-), 5,12 (1H, d, J = 5Hz, proton du C6), 5,7-6,2 (2H, m, PhCH# et proton du C7), 6,6-8,2 (13H, m, -CO2H, -CONH2 et protons aromatiques), 8,57 (1H, d, J = 9Hz, -CONH-), 10,27 (1H, d, J = 8Hz, -CHNHCO-). On a dissous cet acide libre dans de l'acétone et on l'a traité avec du 2-éthylhexanoate de sodium 2N dans de la méthylisobutyl- cétone (0,85 ml) de manière à précipiter le sel de sodium, 0,83g (49,4 %), # max (éthanol à 95 %) 267 nm (# m = 14220). EXEMPLE 7 Acide 7-[D-&alpha;-(3-benzoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(1- carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio) méthvlcéph-3-ème-4-carboxy- lique. Prépare à partir de D-&alpha;(3-benzoyl-3-méthyluréido)benzyl- céphalosporine (1,42 g ; 2,5 mmoles) et de 5-mercapto-1H-tétrazol- 1-ylacétamide (0,44 g, 2,75 mmoles) comme dans l'exemple 5, de manière à obtenir l'acide libre (0,95 g) ; c.c.m. (SiO2 ; B.A. Eau ; 12:3:5) Rf 0,37 ; #[(CD3)2CO] 3,21 (3H, s, #NCH3), 3,76 (2H, large s, méthylène du C2), 4,46 (2H, large s, -CH2S-), 5,10 (1H, d, J=5Hz, proton du C6), 5,28 (2H, s, -CH2CONH2), 5,7-6,2 (2H, m, PhCH# et proton du C7), 6,3-7,8 (13H, m, -C02H -CONH2 et protons aromatiques), 8,63 (1H, d, J = 8Hz, -C0NH-), 10,29 (1H, d, J = 7Hz, -CHNHCO-). On a traité l'acide libre dans de l'acétone avec du 2-éthylhexanoate de sodium 2N, de manière à obtenir le sel de sodium : 0,98 g (58,8 %) ;# max méthanol à 95 X) 264 nm ( e 10.820). EXEMPLE 8 (a) Acide 7-/ D-Z-(t-butoxvcarbonylamino)phénylacétamid-o7-3-(l- carbamoylméthyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4 carboxylique. On a chauffé à 700C pendant 3 heures et demie de la N-t-butoxycarbonyl-céphaloglycine (1,52 g, 3,0 mmoles), du 5mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-ylacétamide (0,48 g, 3,0 mmoles) et du bicarbonate de sodium (0,50 g, 6,0 mmoles) dans un tampon au phosphate à pH 6,5 (20 ml). On a versé la solution sur de la glace (20 g), on a lavé à l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml), on a acidifié et on a extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). On a lavé les extraits combinés à l'eau (2 x 25 ml) et avec de la saumure saturée (20 ml), on a séché, on a évaporé à siccité sous vide et on a trituré le résidu avec de l'éther anhydre de manière à obtenir le produit recherché (0,93 g, 51,4 %) sous forme d'un solide crémeux ; c.c.m. (SiO2 ; B.A.Eau ; 12:3:5) Rf = 0,36 #[(CD3)2CO + D207, 1,45 (9H, s, -C(CH3)3), 3,72 (2H, large s, méthylène du C2), 4,00 (2H, s, -CH2CONH2), 4,37 (2H, large s, -CH2S-), 5,10 (1H, d, J = 5Hz, proton du C6), 5,50 (1H, s, PhCHw ), 5,6-6,1 (1H, m, proton du C7), 7,2-7,8 (5H, m, Ph-). (b) Acide 7-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-(2-carbamoylméthyl-1,3, 4-oxadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a mis en suspension le composé protégé par un groupe t-butoxycarbonyle (0,93 g) dans de l'anisole (2 ml) et on a refroidi dans un bain de glace, tandis qu'on ajoutait de l'acide trifluoracétique refroidi (5 ml). On a alors agité la solution brun foncé à la température ambiante pendant 1,5 heure, puis on l'a ajoutée goutte à goutte à de l'éther anhydre agité énergiquement (400 ml). On a recueilli le sel précipité d'acide trifluoracétique, on a lavé à l'éther et on a séché sous vide : 0,81 g (85,0%) ; # max (éthanol à 95%) 266nm ( # =9540) ;#[(CD3)2SO + D2O] ; 3,62 (2H, large s, méthylène du C2), 3,89 (2H, s, -CH2CONH2), 4,32 (2H, large s, -CH2S-), 4,9-5,3 (2H, m, PhCH# et proton du C6), 5,7-6,0 (1H, m, proton du C7), 7Z57 (5H, s, Ph-). EXEMPLE 9 (a) Acide 7-[D-&alpha;-(t-butoxycarbonylamino)phénylacétamido]-3-(2- carbamoyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carbo xylique. On a traité de la N-t-butoxycarbonyl-céphaloglycine avec du 5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-ylcarboxamide comme décrit dans l'exemple 8, avec obtention du produit recherché avec un rendement de 33,8 % ; c.c.m Rf = 0,54 ; #[(CD3)2CO], 1,45 (9H, s, -C (CH3)3), 3,76 (2H, large s, méthylène du C2), 4,46 (2H, large s, -CH2S-), 5,12 (1H, d, J=5Hz, proton du C6), 5,45,6 (1H, m, PhCH#), 5,8-6,1 (1H, m, proton du C7), 6,4-8,1 (1OH, m, -CO2H, -CONH2, -CONH-, Ph-), 8,40 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-). (b) Acide 7-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-(2-carbamoyl-1,3,4-oxa- diazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a éliminé le groupe t-butoxycarbonyle de protection au moyen d'acide trifluoracétique en présence d'anisole de manière à obtenir, comme dans l'exemple 8 (b), le sel d'acide trifluoracétique du composé indiqué dans le titre, rendement 88,2% max (éthanol 95%) 270nm ( Em = 10500) ; #[(CD3)2SO + D2O)7, 3,4-3,8 (2H, m, méthylène du C2), 4,36 (2H, large s, -CH2S-), 4,9-5,3 (2H, m, PhCH# et proton du C6), 5,88 (1H, d, J = 5Hz, proton du C7), 7,60 (5H, s, Ph-). EXEMPLE 10 (a) Acide 7-[D-&alpha;-(t-butoxycarbonylamino)phénylacétamido]-3-(1- carbamoylméthyl-1H-tétrazol-S-ylthio) méthylcéph-3-ème-4- carboxylique. On a fait réagir ensemble du 5-mercapto-1H-tétrazol-1- ylacétamide et de la N-t-butoxycarbonyl-céphaloglycine comme décrit dans l'exemple 8(a), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre : 50,7 %; c.c.m. Rf = 0,48 ; #[(CD3)2CO], 1,44 (9H, s, -C(CH3)3), 3,75 (2H, large s, méthylène du C2), 4,3-4,6 (2H, m, -CH2S-), 5,08 (1H, d, J = 5Hz, proton du C6), 5,25 (2H, s, CH2CONH2), 5,4-5,7 (1H, m, PhCH#), 5,93 (1H, dd, J 5, 9Hz,proton du C7), 6,5-7,8 (9H, m, -CO2H, -CHNHCO-, -CONH2 et Ph-), 8,44 (1H, d, J=9Hz, -C0NH-). (b) Acide 7-(D- -aminophénylacétamido)-3-(1-carhamoylméthyl-iH- tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. Par traitement de la matière ci-dessus avec de l'acide trifluoracétique et de l'anisole, comme dans l'exemple 8(b), on a obtenu le sel du produit, Rendement : 94,7 % ; # max méthanol à 95%) 270nm (# 6090) ; #[(CD3)2SO + D227, 3,65 (2H, large s, méthylène du C2), 4,35 (2H, large s, -CH2S-), 5,0-5,3 (4H, m, -CH2CONH2, PhCH# et proton du C6), 5,87 (1H, d, J = 5Hz, proton du C7), 7,57 (5H s, Ph-). EXEMPLE li Acide 7-amino-3-(1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthyl céph-3-ème-4-carboxyl Ique. On a mis en suspension de l'acide 7-aminocéphalosporanique (5,44 g, 20 mmoles) et du 5-mercapto-1H-tétrazol-1-yl-acé- tamide (3,50 g, 2,2 mmoles) dans de l'acétone aqueuse à 50 % (200 ml) et du bicarbonate de sodium solide, jusqu'à obtention d'une solution limpide, pH voisin de 720. On a chauffé la solution à 600C pendant 6 heures, le chauffage étant effectué à découvert pendant la dernière heure, ce qui a permis l'évaporation de la plus grande partie de l'acétone, on a acidifié alors à pH 4,0 et on a agité dans un bain de glace pendant 1 heure.On a recueilli le produit solide, on l'a lavé avec un peu d'eau froide et on l'a séché sous vide, 3,33 g (43,4 %) ; # (CF3CO2H) 4,00 (2H, large s, méthylène du C2), 4,69 (2H, large s, -CH2S-), 5,56 (4H, s, -CH2CO2NH2 et protons du ss-lactame), 7,4-7,8 (2H, m, -CONH2). EXEMPLE 12 (a) N-Méthyl-5-mercapto-1H-tétrazol-1-ylacétamide. On a dissous du 5-mercapto-1H-tétrazol-1-ylacétate d-'é- thyle (2,0 g) dans une solution à 33 % de méthylamine dans de l'éthanol (20 ml) et on a laissé reposer pendant la nuit à la température ambiante. On a évaporé la solution à siccité sous vide, on a dissous le résidu dans de l'eau (20 ml), on a acidifié et on a extrait à l'éther (6 x 50 ml). On a séché les extraits et on a évaporé, avec obtention d'un solide cristallin qu'on a fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle, 0,59 g (32,0 %), Fp. 167 168 C ; # [(CD3)2CO] 2,88 (3H, d, J 5Hz, -NHCH3), 5,15 (2H, s, -CH2CO-), 6,70 (1H, ni, -NH-), 12,9 C, 27,53 ; H, 4,17 ; N, 40,07 ; S, 18,38.C4H7N50S, calculé C, 27,74 ; H, 4,07 ; N, 40,44 ; S, 18 ,SI %. (b) Acide 7-(thién-2-Ylacétamido)-3-/ l (N-méthylcarbamoylméthyl) 1H-tétrazol-5-ylthio]méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a chauffé de la céphalothine de sodium (1,05 g, 2,5 mmoles), du N-méthyl-5-mercapto-1H-tétrazl-1-ylacétamide (0,48 g, 2,75 mmoles) et du bicarbonate de sodium (0,21 g, 2,5 mmoles) dans un tampon au phosphate à pH 6,5 (15 ml) à 600C pendant 6,5 heures, on a versé sur de la glace, on a lavé à l'acétate d'éthyle (2 x 20 ml), on a acidifié et on a extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). On a lavé les extraits à l'eau (2 x 35 ml) et avec de la saumure saturée (20 ml), on a séché, on a évaporé à siccité sous vide et on a trituré le résidu à l'éther avec obtention d'un solide de couleur crème, 0,84 g.On a dissous celui-ci dans de l'acétone (50 ml), on a traité avec du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la 4-méthyl-pentan-2-one (0,83 ml), on a dilué à ltéther anhydre (200 ml) et on a recueilli le sel de sodium précipité, on l'a lavé à l'éther et on a séché sous vide, 0,76 g (57,3 X) ; c.c.m. (SiO2, n-butanol, acide acétique, eau ; 12:3:5) Rf = 0,43 ; # max (éthanol à 95X) 272nm (# 9,700) ; # (acide libre) [(CD3)2CO] 2,82 (3H, d.J 5Hz, -NHCH3), 3,83 (2H, s, méthylène du C2), 3,98 (2H, s, -CH2CO-), 4,40 et 4,53 (2H, quartet AB, J 15Hs, -CH2S-), 5,12 (1H, d, J 5Hz, proton du C6), 5,23 (2H, s, -CH2CONHCH3), 5,90 (1H, dd, J 5 et 8Hz, proton du C7), 7,0-7,6 (3H, m, protons du thiényle), 7,8 (1H, m, -CONH-), 8,52 (1H, d, J 8Hz, -CONH-). EXEMPLE 13 (a) N,N-Diméthyl-5-mercapto-1H-tétrazol-1-ylacétamide. On a mélangé du 5-mercapto-1H-tétrazol-1-ylacétate d'éthyle (1,5 g) dans de l'éthanol (10 mi) et une solution à 33 % de diméthylamine dans de méthanol (6 ml) et on a laissé reposer pendant 7 jours. On a en outre ajouté une solution à 33 % de di méthylamine dans de l'éthanol (6 ml) et on a évaporé la solution à siccité sous vide après l'avoir encore laissée reposer pendant 7 jours. On a dissous le résidu dans de liteau (50 ml), on a réglé à pH 1,8 et on a concentré à environ 20 ml sous vide.On a refroidi la solution dans de la glace et on a recueilli le pro duit cristallisé 0,94 g (63,0 %) Fp. 204-205 C ; #[(CD3)2CO] 3,02 et 3,28 (6H, 2 x s)-N(CH3)2), 5,35 (2H, s, -CH2CO-), 7,7 (1H, large s, -SH). Trouvé : C, 32,21 ; H, 5,01 ; N, 37,63 S, 16,99. C5HgN50S, calculé : C, 32,08 ; H, 4,85 ; N, 37,41 S, 17,13 %. (b) Acide 7-(thién-2-ylacétamido)-3-/ l-(N.N-dlméthylcarbamoyl- méthyl)-1H-tétrazol-5-ylthio]méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. Préparé à partir de céphalothine de sodium et de N, N- diméthyl-5-mercapto-1H-tétrazol-1-ylacétamide comme décrit dans l'exemple 12 (b), avec un rendement de 44,1 % ; c.c.m. (SiO2 Biacide acétique.Eau 12:3:5) Rf = 0,35 ; max méthanol à 95 %), 271nm (E 8.390) ; # (acide libre) [(CD3)2CO] 2,33 et 3,27 (6H, 2 x s, -N(CH3)2), 3,85 (2H, s, méthylène du C2), 4,00 (2H, s, -CH2CO-), 4,47 (2H, large s, -CH2S-), 5,20 (1H, D, J 5Hz, proton du C6), 5,55 (2H, s, -CH2CON(CH372), 5,97 (1H, dd, J 5 et 9 Hz, proton du C7), 6,9-8,0 (4H, m, protons du thiényle et -CO2H), 8s29 (1H, d, J 9Hz, -CONH-) EXEMPLE 14 Acide 7-[D-&alpha;-(3-benzoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(2- carbamoyl-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4carboxylique. On a chauffé de la D,&alpha;-(3-benzoyl-3-méthyluréido)benzyl- céphalosporine (1,42 g, 2,5 mmoles) et du 5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-ylacétamide (0,48 g, 2,75 mmoles) dans de l'eau (20 ml) et une solution de bicarbonate de sodium N (5 ml) à 600C pendant 6,5 heures, on a versé sur de la glace broyée, on a lavé à l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml), on a acidifié et on a extrait au n-butanol (3 x 20 ml). On a lavé les extraits à l'eau (2 x 20 ml) et avec de la saumure saturée (20 ml), on a séché, on a évaporé à siccité sous vide et on a trituré le résidu avec de l'éther anhydre, avec obtention de l'acide libre du produit recherché (1,31 g).On a dissous celui-ci dans du méthanol (40 ml), on a traité avec du 2-éthylhexoate de sodium dans de la 4-méthylpentan2-one (0,95 ml), on a ajouté à de l'éther anhydre(200 ml) et on a recueilli le sel de sodium précipité, on a lavé à l'éther et on a séché sous vide, 1,20 g (68,3 %) ; c.c.m. (SiO2 ; B.A.E ; 12:3:5) Rf = 0,46 ; # max méthanol à 95 %) 275nm (# 13.700) ; #[(CD3)2 SO] 3,22 (3H, s, #N-CH3), 3,5-4,0 (2H, m, méthylène du C2), 4,18 (2H, s, -CH2CONH2), 4,2-4,8 (2H, m, -CH2S-), 5,12 (1H, d, J 5Hz, proton du C6), 5,8-6,1 (2H, m, PhCH# et proton du C7), 7,0-8,0 (12H, m, -CONH2, 2 x Ph-), 9,38 (1H, d, J 9Hz, -NH-), 10,18 (1H, d, J 8Hz, -NH-). EXEMPLE 15 Acide 7-[D,&alpha;-(3,2'-chlorobenzoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]- 3-(1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-car boxylique. On a réglé une solution de D,&alpha;-(3,2'-chlorobenzoyl-3- méthyluréido)benzyl-céphalosporine (1,86 g, 3,0 mmoles) et de 5-mercapto-1H-tétrazol-1-ylacétamide (0,59 g, 3,7 mmoles) dans de l'eau (30 ml) à pH 5,4, au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium N, on a ensuite agité à 70 C pendant 3 heures, on a réglé à pH 7,0, on a versé sur de la glace broyée (environ 20 g), on a lavé à l'acétate d'éthyle (2 x 40 ml), on a acidifié et on a extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 40 ml). On a lavé les extraits à l'eau (3 x 40 ml), on a séché, on a évaporé à siccité sous vide et on a trituré le résidu à ltéther avec obtention de l'acide libre, 1,0 g, c.c.m. (SiO2 ; B.h.Eau ; 12:3:5) Rf = 0,35. On a dissous celui-ci dans de l'acétone (10 ml), on l'a traité avec du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la 4-méthylpentan-2 one (0,71 ml) et on a recueilli le sel de sodium précipité, on l'a lavé à l'acétone et à ltéther et on a séché, 0,90 g (41,6 %); # max (éthanol à 95%) 270nm (# 9.000), #[(CD3)2SO] 2,95 (3H, s, NCH3), 3,3 - 3,5 (2H, m, méthylène du C2), 4,2-4,4 (2H, m, -CH2S-), 4,92 (1H, d, J 5Hz, proton du C6); 5,07 (2H, s, -CH2 CONH2), 5,5-5,8 (2H, m, PhCH# et proton du C7); 7,2-8,1 (1H, m, -CONH2 et protons aromatiques), 9,3-9,5 (1H, m, -NH-), 9,8-10,0 (1H, m, -NH-). EXEMPLE 16 Acide 7-[D-&alpha;-(3,2'-furoyl-3-métyluréido)phénylacétamido]-3-(1- carbamoyl-méthyl-IH-tétrazoi-5-ylthio ) méthylcéph-3-ème-4-carbo- xylique. On a fait réagir ensemble de la D-C3,2'-furoyl-3-mé- thyluréido)benzyl-céphalosporine et du 5-mercapto-1H-tétrazol-1- ylacétamide comme décrit dans l'exemple 15, avec obtention du sel de sodium, 25,6 % ; # max méthanol à 95 %) 269nm (E 23.200) #[(CD3)2SO] 3,32 (3H, s,#N-CH3), 3,2-3,4 (2H, m, méthylène du C2), 4,2-4,4 (2H, m, -CH2S-), 4,89 (1H, d, J 5Hz, proton du C6), 5,06 (2H, s, -CH2CONH2), 5,5-5,8 (2H, m, PhCH# et proton du C7), 6,6-6,8 (1H, m, proton du furoyle), 7,3-7,6 (8H, m, -CONH2, protons du furoyle et aromatiques), 7,97 (1H, m, proton du furoyle), 9,2-9,5 (1H, m, -NH-), 9,6-9,8 (1H, m, -NH-). EXEMPLE 17 Acide 7-[D-&alpha;-(3-isobutyryl-3-métyluréido)phénylacétamido]-3- (1-carbamoyl-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-car boxylique. On a réglé une solution de sel trifluoracétique de l'a- cide 7-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-(1-carbamoylméthyl-1H-tétra- zol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique (3,09 g, 5,0 mmoles) dans de l'eau (25 ml) et du tétrahydrofuranne (10 ml) à pH 7,0 au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium 2,5 N, puis on a traité avec du N-chlorocarbonyl-N-méthylisobutyramide (prépare à partir de N-méthylisobutyramide, 10 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (10 ml), tandis qu'on a maintenu un pH de 6,5 par addition simultanée d'une solution d'hydroxyde de sodium 2,5 N. On a dilué le mélange à l'eau (100 ml), on a lavé à l'acétate d'éthyle (2 x 30 ml), on a acidifié et on a extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml).On a lavé les extraits à l'eau (3 x 25 ml), on a séché, on a traité avec du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la 4-méthylpentan-2-one, on a dilué à l'éther et on a recueilli le sel de sodium précipité, on a lavé à ltéther et on a séché sous vide, 0,80 g (27,0 %) ; c.c.m. (SiO2 ; n-butanol, éthanol, eau ; 2:2:1) Rf = 0,43 ; jimax (KBr) 1760 cm-1 ; max méthanol à 95 %) 270nm (# 7.900); # [(CD3)2SO] 1,06 (6H, d, J 7Hz, (CH3)2CH-), 3,05 (1H, m, (CH3)2CH-), 3,18 (3H, s, #NCH3), 3,45 (2H, ni, méthylène du C2), 4,24 (2H, m, -CH2S-), 4,90 (1H, d, J 5Hz, protons du C6), 5,01 (2H, s, -CH2CONH2) ; 5,4-5,7 (2H, m, PhCH# et proton du C7), 7,0-8,0 (7H, ni, -CONH2 et protons aromatiques), 9,33 et 10,05 (2H, 2xd, 2 x -NH-). EXEMPLE 18 Acide 7-[D-&alpha;-(3-méthyl-3,3'-thiénoyluréido)phénylacétamido]-3- (1-carbamoyl-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a acylé le sel trifluoracétique de l'acide 7-(D-&alpha;-a- minophénylacétamido)-3-(1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio) méthylcéph-3-ème-4-carboxylique avec du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-3-thénoamide comme décrit dans l'exemple 17, avec obtention du sel de sodium requis, rendement de 30,3 % ; # max méthanol à 95 %) 240nm (# 15.800), 270nm (# 10.400) ; ; #[(CD3)2SO] 3,17 (3H, s, #NCH3), 3,1-3,7 (2H, m, méthylène du C2), 4,2-4,4 (2H, m, -CH2S-), 4,87 (1H, d, J 5Hz, proton du C6), 5,06 (2H, s, -CH2CON H2) 5,5-5,7 (2H, m, PhCH EXEMPLE 19 Acide 7-[D-&alpha;-(3,3'-furoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(1- carbamoyl-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. Par acylation de l'acide 7-(D,&alpha;-aminophénylacétamido) -3-(1-carbamoyl-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4carboxylique avec dù N-chlorocarbonyl-N-méthyl-3-furaide comme décrit dans l'exemple 17, on a obtenu le sel de sodium, avec un rendement de 19,9 % ; # max méthanol à 95 X) 270 nm (9.500) #[(CD3)2SO] 3,32 (3H, s, #NCH3), 3,2-3,7 (2H, m, méthylène du C2), 4,2-4,4 (2H, s, -CH2S-), 4,92 (1H, d, J 5Hz, proton du C6), 5,09 (2H, s, -CH2CONH2), 5,4-5,8 (2H, m, PhCH et proton du C7), 6,88-8,4 (10H, m, Ph-, -CONH2 et protons du furyle), 9,3-9,5 (1H, m, -NH-), 9,9-10,1 (1H, m, -NH-). EXEMPLE 20 (a) Acide 7-(D,&alpha;-t-butoxycarbonylamino-4-hydroxyphénylacétamido)- 3-(1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)métylcéph-3-ème-4 carboxyligue. On a chauffé à 700C pendant 4 heures de la D,&alpha;-t-butoxy- carbonylamino-4-hydroxybenzyl-céphalosporine (2,61 g, 5 mmoles), du 5-mercapto-1H-tétrazol-1-ylacétamide (0,795 g, 5 mmoles) et du bicarbonate de sodium (0,84 g, 10 mmoles) dans un tampon au phosphate à pH 6,5 (25 ml), on a versé sur de la glace broye, on a lavé à l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml), on a acidifié et on a extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). On a lavé les extraits à l'eau (2 x 25 ml) et avec de la saumure saturée, on a séché et on a concentré à environ 10 ml sous vide.On a recueilli le solide précipité, on a lavé à l'acétate d'éthyle (environ 2 ml) et on a séché, 1,47 g (47,7 %) ; c.c.m. (SiO2; B.A.Eau 12:3:5) Rf = 0,45 ; # [(CD3)2CO] 1,51 (9H, s, -C(CH303), 3,78 (2H, large s, méthylène du C2), 4,45 (2H, large s, -CH2S-), 5,15 (1H, d, J 5Hz, proton du C6) 5,27 (2H, s, -CH2CONH2), 5,43 (1H1 d, J 9Hz, PhCH#), 5,92 (1H, dd, J 5 et 9Hz, proton du C7), 6,5-9,0 (10H, m, -OH, 2 x -NH-,-CO2H, -CONH2 et protons aromatiques). (b) Acide 7-(D,&alpha;-amino-4-hydroxyphénylacétamido)-3-(1-carbamoyl- méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a mis en suspension de l'acide 7-(D,&alpha;-t-butoxycarbo- nylamino-4-hydroxyphénylacétamido) -3-C 1-carbamoylméthyl-1H-té- trazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique (1,40 g) dans de l'anisole (2 ml), on a refroidi dans un bain de glace et on a traité avec de l'acide trifluoracétique refroidi (5 ml). On a agité la solution à la température ambiante pendant 1 heure, puis on a ajouté goutte à goutte à de l'éther anhydre agité (350 ml). On a recueilli le sel précipité de l'acide trifluoracétique, on a lavé à l'éther et on a séché sous vide, 1,20 g (83,8 %) #max (éthanol à 95 %) 275 nm (# 8.100 ) ; #[(CD3)2SO] 3,4-3,9 (2H, m, méthylène du C2), 4,1-4,7 (2H, m, -CH2S-), 4,90-5,4 (4H, m, -CH2CONH2, sCHCO - et proton du C6), 5,7-6,1 (1H, m, proton du C7), 6,5-9,0 (11H, m, -#H3, -CO2H, -CONH2, -OH et protons aro matiques), 9,5-9,8 (1H, m, -CONH-). EXEMPLE 21 (a) Acide 7-(DEf-t-butoxecarbonylamino-4-hydroxy-phénylacétamido) -3-(2-carbamoylméthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph- 3-ème-4-carboxylique. On a fait réagir ensemble de la D,&alpha;-t-butoxycarbonyl- amino-4-hydroxybenzyl-céphalosporine et du 5-mercapto-134-thia- diazol-2-ylacétamide comme décrit dans l'exemple 20 (a), avec ob tention du produit recherché avec un rendement de 40,2 % ; c.c.m. (SiO2 ; B.A. Eau ; 12:3:5) Rf = 0,43 ; #[(CD3)2CO] -1,42 (9H, s, -C(CH3)3), 3,75 (2H, m, méthylène du C2), 4,20 (2H, s, -CH2CONH2), 4,2-4,8 (2H, m, -CH2S-), 5,12 (1H, d, J 5Hz, proton du C6), 5,43 (1H, d, J 8Hz, #CHCO-), 5,92 (1H, dd, J 5 et 8Hz, proton du C7), 6,4-8,0 (9H, m, -OH, -C02H j -CONH2, -NH- et protons aromatiques), 8,57 (1H, d, J 8Hz, -NH-). (b) Acide 7-(D,&alpha;-amino-4-hydroxyphénylacétamido)-3-(2-carbamoyl- méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxy ligue. On a traité de l'acide 7-(D,a-t-butoxycarbonylamino-4- hydroxyphénylacétamido)-3-(2-carbamoylméthyl-1,3,4-thiadiazol-5 ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique avec de l'anisole et de l'acide trifluoracétique comme dans l'exemple 20 (b), avec obten tion du produit recherché avec un rendement de 88,5 % ; # max (éthanol à 95 %) 276 nm (# 12.740) ; #[(CD3)2SO] 3,5-3,9 (2H, m, méthylène du C2), 4,10 (2H, s, -CH2CONH2), 4,1-4,8 (2H, m, -CH2S-), 4,9-5,4 (2H, ni, #CHCO- et proton du C7), 5,6-6,1 (1H, m, proton du C7), 6,93 et 7,42 (4H, quartet AB, J 8Hz, protons aro matiques), 7,2-9,5 (7H, m, -CONH2, -#H3, -CO2H, -OH), 9,67 (1H, d, 8Hz, -NH-). EXEMPLE 22 Acide 7-(2-carboxy-2-thién-3'-ylacétamido)-3-(1-carbamoylméthyl 1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a réglé à pH 6,0 une solution d'acide thién-3-ylmalo nique (1,54 g, 8,31 mmoles) et d'acide 7-amino-3-(1-carbamoylmé- thyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique (3,24g, 8,72 mmoles) dans de l'eau (40 ml), au moyen d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on a refroidi dans un bain de glace et on a traité avec du chlorhydrate de 1-(3-diméthylamino- propyl)-3-éthyl-carbodiimide (1,68 g, 8,72 mmoles). On a agité la solution à la température ambiante, tandis qu'on a maintenu le pH à 6,0 + 0,1 par addition d'acide chlorhydrique 5N comme requis.Après 2 heures, on a ajouté du bicarbonate de sodium de manière à obtenir un pH de 7,4, on a lavé la solution à l'acétate d'éthyle (50 ml), on a acidifié à pH 4,0, on a lavé à l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml), on a acidifié à pH 1,8 et on a extrait au n-butanol (3 x 20 ml). On a lavé les extraits à l'eau (2 x 20 ml) et avec de la saumure saturée (20 ml), on a séché, on a évaporé à siccité et on a trituré le résidu à l'éther anhydride, avec obtention d'un solide de couleur chamois (1,72 g).On a dissous celui-ci dans du méthanol (25 ml), on a traité avec du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la 4-méthylpentan-2-one (3,2 ml), on a dilué à l'éther (50 ml) et on a recueilli le sel de sodium précipité, on l'a lavé à l'éther et on a séché sous vide, 1,62 g (33,4 %) ; c.c.m. (SiO2, B.A. Eau : 12:3:5) Rf = 0,24 ; # max (éthanol à 95 %) 272 nm (# 9.840), #(D2O) 3,3-4,0 (2H, m, méthylène du C2), 4,24 et 4,46 (2H, quartet AB, J 14,5Hz, -CH2S-), 5,25 (1H, 2 x d, J 5Hz, proton du C6), 5,50 (2H, s, -CH2CONH2), 5,87 (1H, d, J 5Hz, proton du C7), 7,2-7,7 (3H, m, protons du thiényle). EXEMPLE 23 (a) Acide 7-amino-3-(2-carbamoyl-1,3,4-oxadiazol-5-slthio)méthyl- céph-3-ème-4-carboxylique. On a traité une solution d'acide 7-aminocéphalosporanique (10,88 g, 40 mmoles) et de 5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl- carboxamide (6,40 g, 44 mmoles) dans de l'acétone aqueuse à 50 % (500 ml) avec du bicarbonate de sodium solide, de manière à régler à pH 7, et on a chauffé ensuite à 600C pendant 5 heures. On a acidifié la solution à pH 4,0 avec de l'acide chlorhydrique 5N, on a refroidi dans un bain de glace pendant 1 heure et on a recueilli le solide précipité, on a lavé à l'eau (100 ml), à l'éthanol (200 ml) et à l'éther (200 ml) et on a séché sous vide, 5,87 g (41,1 %) ; # (CF3C02H) 3,5-4,1 (2H, m, méthylène du C2), 4,4-4,9 (2H, m, -CH2S-), 5,42 (2H, s, protons du ss-lactame), 7,89 (2H, d, J 28Hz, -CONH2). (b) Acide 7-(2-carboxy-2-thién-3'-ylacétamido)-3-(2-carbamoyl- 1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a dissous de l'acide thién-3-ylmalonique (0,93 g, 5 mmoles) et ensuite de l'acide 7-amino-3-(2-carbamoyl-1,3,4-oxa diazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique (1,87 g ; 5 mmo- les) dans de l'eau (20 ml) par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a refroidi la solution dans un bain de glace, on a réglé à pH 6,0 avec de l-'acide chlorhydrique 5N, puis on a ajouté du chlorhydrate de 1-C3-diméthylaminopropyl)- 3-éthyl-carbodiimide (1,06 g, 5,25 mmoles) dans de l'eau (10 ml). On a agité la solution à la température ambiante tout en la maintenant à pH 6,0 + 0,1 par addition d'acide chlorhydrique 5N suivant les besoins. Après 2 heures, on a ajouté une solution de bicarbonate de sodium de manière à amener à pH 7,5, on a lavé la solution à l'acétate d'éthyle (50 ml), on a acidifié la couche aqueuse à pH 4,0, on l'a lavée à l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml), on a alors recouvert de n-butanol (25 ml), on a acidifié à pH 1,8 et on a filtré.On a recueilli la couche de n-butanol du filtrat et on a extrait la couche aqueuse avec du n-butanol supplémentaire (2 x 25 ml). On a lavé les extraits combinés à l'eau (25 ml) et avec de la saumure saturée (25 ml), on a séché, on a évaporé à siccité sous vide et on a trituré le résidu avec de l'éther anhydre, avec obtention d'un solide blanchâtre (1,02 g). On a dissous celui-ci dans du méthanol (20 ml), on a filtré, on a traité avec du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la 4-méthyl- pentan-2-one (1,95 ml), on a dilué à l'éther anhydre (100 ml) et on a recueilli le sel de sodium précipité, on l'a lavé à l'éther et on a séché sous vide, 0,90 g (32,2 %) ; c.c.m. (SiO2 ; B.A. Eau ; 12:3:5) Rf = 0,02 ; # max méthanol à 95 %) 269 nm ( n 10.200) ; 4 (D20) 3,2-3,9 (2H, m, méthylène du C2), 4,12 et 4,45 (2H, ABq, J 11Hz, -CH2S-), 5,0-5,3 (1H, m, proton du C6), 5,95 (1H, d, J 5Hz, proton du C7), 7,2-7,7 (3H, m, protons du thiényle). EXEMPLE 24 (a) Acide 7-amino-3-(1-N-méthylcarbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-yl thio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a fait réagir comme dans l'exemple 23 (a) du 7-ACA et du N-méthyl-5-mercapto-1H-tétrazol-1-ylacétamide, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre ; rendement 44,0 % #(CF3CO2H), 3,05 (3H, d, J 5Hz, -CONHCH3), 3,92 (2H, s, méthylène du C2), 4,63 (2H, large s, -CH2S-), 5,47 (4H, s, -CH2OÇ- et protons du p-lactame) 7,5-7,8 (1H, m, -CONH-). (b) Acide 7-(2-carboxy-2-thién-3'-ylacétamido)-3-(1,N-méthyl carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-car boxylique. On a condensé l'acide thién-3-ylmalonique avec l'acide 7-amino-3-(1,N-méthylcarbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 23 (b), de manière à obtenir le sel de sodium du composé indiqué dans le titre, rendement 35,8 S ; c.c.m. (Si02, B.A.Eau ; 12:3:5) Rf = 0,21 ; # max (éthanol à~95 X) 271 nm ( # = 8.760) ; # (D2O), 2,67 (3H, s, -NHCH3), 3,0-3,9 (2H, m, méthylène du C2), 4,01 et 4,25 (2H, ABq, J 14 Hz, -CH2S-), 4,9- 5,1 (1H, m, proton du C6), 5,13 (2H, s, -CH2CO-), 5,55 (1H, d, J 5Hz, proton du C7), 6,9-7,6 (3H, m, proton du thiényle). EXEMPLE 25 (a) Acide 7-amino-3-(1,N ,N-diméthylcarbamoylméthyl-1H-tétrazol- 5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a fait réagir du 7-ACA et du N,N-diméthyl-5-mercapto- lH-tétrazol-1-ylacétamide comme décrit dans l'exemple 23 (a), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre avec un rendement de 40,6 % (CF3C02H) 3,17 et 3,32 (6H, 2 x s, -CON(CH3), 3,90 (2H, large s, méthylène du C2), 4,63 (2H, large s, -CH2S-), 5,45 et 5,58 (2H, chacun, s, et large s, -CH2CO- et protons du ss-lactame). (b) Acide 7-(2-carboxy-2-thien-3(-slacétamido)-3-(l N N-diméthvl- carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-car boxyl ique. On a condensé l'acide thién-3-ylmalonique avec l'acide 7-amino-3-(1,N,N-diméthylcarbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio) méthylcéph-3-ème-4-carboxylique en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 23 (b), de manière à obtenir le sel de sodium du composé indiqué dans le titre, rendement 30,8 % ; c.c.m. (SiO2 B.A.Eau ; 12:3:5) Rf = 0,17 ; # max (éthanol à 95 %) 273 nm, C = 9.000) ; # (D2O) 2,81 et 2,97 (6H, 2 x s, -CON(CH3)2), 3,13,8 (2H, m, méthylène du C2), 3,9-4,4 (2H, m, -CH2S-), 4,9-5,1 (1H, m, proton du C6), 5,37 (2H, s, -CH2CO-), 5,54 (1H, d, J 5Hz, proton du C7), 6,9-7,5 (3H, m, protons du thiényle). EXEMPLE 26 (a) Acide 7-amino-3-(2-carbamoylméthyl-1 3 4-thiadiazol-5-slthio) méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a fait réagir le 7-ACA et le 5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-ylacétamide comme décrit dans l'exemple 23 (a), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre, avec un rendement de 69,8 % ;#(CF3CO2H) 3,93 (2H, s, méthylène du C2), 4,63 (2H, s, -CH2CO-), 4,82 (2H, large s, -CH2S-), 5,47 (2H, s, protons du ss-lactame), 7,2-7,8 (2H, m, -CONH2). (b) Acide 7-(2-carboxy-2-thién-3'-ylacétamido)-3-(2-carbamoylmé- thyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxYli- que. On a condensé l'acide thién-3-ylmalonique avec l'acide 7-amino-3-(2-carbamoylméthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthyl- céph-3-ème-4-carboxylique en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 23 (b), de manière à obtenir le sel de sodium du composé indiqué dans le titre, rendement 26,0 e0 ; c.c.m. (SiO2, B.A. Eau ; 12:3:5) Rf = 0,21 ;#max (éthanol à 95 %) 276 nm (# = 13.400) ; #(D2O) 3,7 (2H, m, méthylène du C2), 4,04 (2H, s, -CH2CO-), 4,1-4,6 (2H, m, -CH2S-), 4,8-5,0 (1H, m, proton du C6), 5,4-5,6 (1H, m, proton du C7), 6,9-7,5 (3H, m, protons du thiényle). EXEMPLE 27 Acide 7-/ 2-carboxy-2-(4-hydroxyphényl)acétamido7-3-(l-carbam méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a condensé l'acide 4-hydroxyphénylmalonique avec l'acide 7-amino-3-(1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph 3-ème-4-carboxylique, en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 23 (b), de manière à obtenir le sel de sodium du composé in diqué dans le titre, rendement 25,3 % ; c.c.m. (SiO2 ; B.A.Eau Eau 12:3:5) Rf = 0,12 ;max (éthanol à 95 %) 273 nm ( = 8.100) X (D20) 3,1-3,7 (2H, m, méthylène du C2), 3,96 et 4,24 (2H, ABq, J 13Hz, -CH2S-), 4,8-5,1 (1H, m, proton du C6), 5,13 (2H, s, -CH2CO-), 5,50 (1H, d, 5Hz, proton du C7), 6,78 et 7,17 (4H, ABq, J 8Hz, protons aromatiques). EXEMPLE 28 Acide 7-/ 2-carboxy-2-(4-méthoxyphénylaacétamido7-3-(1-carbam méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a condensé l'acide 4-méthoxyphénylmalonique avec l'acide 7-amino-3-(1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph3-ème-4-carboxylique en utilisant le procédé décrit dans l'exem- ple 23 (b), de manière à obtenir le sel de sodium du composé indiqué dans le titre, rendement 43,2 % ; # max (éthanol à 95 C) 274 nm ( = 6.630) ; g (D20) 3,2-3,8 (2H, m, méthylène du C2), 3,77 (3H, s, -OCH3), 4,0-4,6 (2H, m, -CH2S-), 4,9-5,2 (1H, ni, proton du C6), 5,28 (2H, s, -CH2CO-), 5,72 (1H, d, J 5Hz, proton du C7), 7,04 et 7,19 (4H, ABq, J 8Hz, protons aromatiques). EXEMPLE 29 Acide 7-(thién-3-ylacétamido)- carbamoylméthyl-lH-tétrazol5-ylthio)-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a chauffé à 600C pendant 6 heures du 7-(thién-3-ylacétamido)-3-acétoxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium (1,90 g, 4,6 mmoles), du 5-mercapto-1H-tétrazol-l-ylacétamide (0,81 g, 5,1 mmoles) et du bicarbonate de sodium (0,42 g, 5 mmo- les) dans un tampon au phosphate à pH 6,5 (25 ml), on a alors versé sur de la glace, on a lavé à l'acétate d'éthyle (25 ml), on a acidifié à pH 1,5 et on a extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). On a lavé les extraits à l'eau et avec de la saumure saturée, on a séché, on a évaporé à siccité et on a trituré le résidu avec de l'éther anhydre de manière à obtenir l'acide libre (1,59 g). On a dissous celui-ci dans de l'acétone (25 ml), on a traité avec du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la 4-méthylpentan-2-one (1,5 ml), on a dilué à l'éther anhydre (25 ml) et on a recueilli le sel de sodium précipité, on l'a lavé à l'éther et séché (1,00 g), rendement 42,1 % ; c.c.m. (SiO2 ; B.A.Eau ; 12:3:5) Rf = 0,40 ; # max (éthanol à 95 %) 273 nm ( # = 8.200) ; #[(CD3)2SO], 3,2-3,7 (2H, m, méthylène du C2), 3,38 (2H, s, -CH2CONH-), 4,044,25 (2H, ABq, J 13Hz, -CH2S-), 4,73 (1H, d, J 5Hz, proton du C6) 4,87 (2H, s, -CH2CONH2), 5,50 (1H, dd, J 5 et 8 Hz, proton du C7), 6,9-8,2 (5H, m, protons du thiényle et -CONH2), 8,88 (1H, d, J 8Hz, -CONH-). EXEMPLE 30 (a) Acide 7-(D,2-formyloxy-2-phénylacétamido)-3-(1-carbamoyl méthyl-IH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a ajouté du chlorure de D,2-formyloxy-2-phénylacétyle (1,07 g, 5,4 mmoles) dans de l'acétone (12,5 ml) à un mélange d'acide 7-amino-3-(1-carbamoylméthyl-lH-tétrazol-5-ylthio)méthyl- céph-3-ème-4-carboxylique (1,86 g, 5 mmoles), d'hydroxyde de sodium N (5 ml) et de bicarbonate de sodium N (7,5 ml) dans de l'acétone aqueuse à 50 % (25 ml). Après 2 heures, on a éliminé l'acétone sous vide, on a lavé le résidu aqueux à l'acétate d'é thyle (2 x 20 ml), on a recouvert de n-butanol (15 ml), on a acidifié à pH 1,5, on a filtré et on a recueilli la couche de n-butanol du filtrat.On a extrait la couche aqueuse avec du n-butanol supplémentaire (2 x 15 ml), ensuite on a lavé les extraits combinés à l'eau et avec de la saumure saturée, on a séché, on a évaporé à siccité et on a trituré le résidu à l'éther anhydre de manière à obtenir un solide brun pâle (1,53 g).On a dissous celui-ci dans du méthanol (20 ml), on a traité avec du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la 4-méthylpentan-2-one (1,4 ml) et on a dilué à l'éther de manière à obtenir le 7-(D,2formyloxy-2-phénylacétamido)-3-(1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5 ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium, 1,20 g, rendement 43,5 % ; #[(CD3)2SO)] 3,0 - 3,6 (2H, m, méthylène du C2), 3,9-4,6 (2H, m, -CH2S-), 4,73 (1H, d, J-5Hz, proton du C6), 5,02 (2H, s, -CH2CO-), 5,3-5,8 (1H, rn, proton du C7), 6,15 (1H, s, PhCH # ), 7,1-8,2 (7H, m, Ph- et -CONH2), 8,32 (1H, s, -OCHO), 9,30 (1H, d, J 8Hz, -CONH-). (b) Acide 7-(D,2-hydroxy-2-phénylacétamido)-3-(1-carbamoylméthyl lH-tétrazol-5-vlthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a ajouté le produit ci-dessus (1,20 g, 2 mmoles) à une solution aqueuse de tétraborate de sodium décahydraté (1,53 g, 4 mmoles) dans de l'eau- (25 ml), on a agité à la température ambiante pendant 3 heures, puis on a traité comme dans l'exemple 30 (a), de manière à obtenir le sel de sodium du composé indiqué dans le titre, 0,20 g, Rendement 17,6 % ; [ [(CD3)2SO] 3,4-3,7 (2H, m, méthylène du C2), 3,9-4,3 (2H, m, -CH2S-) 4,8-5,2 (4H, m, proton du C6, -CH2CONH2 et PhCH ), 5,5 et 5,8 (1H, m, proton du C7), 7,0-7,9 (8H, m, Ph-, -OH et -CONH2), 8,43 (1H, d, J 8Hz, -CONH-). EXEMPLE 31 Acide 7-(2-méthoxyimino-2-fur-2'-ylacétamido)-3-(1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a utilisé du chlorure de 2-syn-méthoxyimino-2-fur- 2'-ylacétyle (6 mmoles) pour acyler de l'acide 7-amino-3-(1-car- bamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique (1,86 g, 5 mmoles) en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 30 (a), avec obtention d'un rendement de 47,8 X en sel de sodium du composé indiqué dans le titre ; c.c.m. (SiO2 ; B.A.Eau ; 12:3:5) Rf = 0,34 ; # (éthanol à 55 %) 277 nm (# 18.900) ;#(D2O) 3,41 et 3,72 (2H, ABq, J 12Hz, méthylène du C2), 3,96 (3H, s, -OCH3), 4,09 et 4,33 (2H, ABq, J llHz, -CH2S-), 5,i6 (1H, d, J 5Hz, proton du C6), 5,27 (2H, s, -CH2CONH2), 5,73 (1H, d, J 5Hz, proton du C7), 6,5-6,9 et 7,6-7,8 (3H, m, protons du furyle). EXEMPLE 32 Acide 7-/-2-( C4-niéthylphénoxycarbonyl ) -2-thién-3' -ylacétamido7-3- (1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a utilisé du chlorure de 2-(4-méthylphénoxycarbonyl) -2-thién-3'-ylacétyle (6 mmoles) pour acyler l'acide 7-amino-3 (1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-car boxylique (5 mmoles) en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 30 (a), de manière à obtenir le sel de sodium du composé indiqué dans le titre, rendement 50,3 %; c.c.m. (SiO2 ; B.A.Eau 12:3:5) Rf = 0,40 ; # (D2O) ; 2,15 (3H, s, -CH3), 3,2-3,8 (2H, m, méthylène du C2), 3,9-4,4 (2H, m, -CH2S-), 5,03 (1H, d, J 5Hz, proton du C6), 5,20 (2H, s, -CH2CONH2), 5,5-5,7 (1H, m, proton du C7 > , 6,58 et 6,99 (4H, ABq, J 8Hz, protons aromatiques), 7,07,6 (3H, m, protons du thiényle). EXEMPLE 33 Acide 7-(2-carboxy-2-thién-3'-ylacétamido)-3-(1-carbamoylméthyl1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a ajouté du 7-[2-(4-méthylphénoxycarbonyl)-2-thién- 3'-ylacétamido]-3-(1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium (1,64 g) à du tétraborate de sodium décahydraté (1,92 g) dans de l'eau (100 ml), on a agité à la température ambiante pendant 3,5 heures, on a acidifié de manière à amener à pH 4,0, on a lavé à l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml), on a acidifié encore pour amener à pH 1,8 et on a extrait avec du n-butanol (3 x 20 ml). On a lavé les extraits dans le n-butanol à l'eau (50 ml) et avec de la saumure saturée (25 ml), on a séché, on a évaporé à siccité et on a trituré le résidu à l'éther anhydre, avec obtention de l'acide libre (0,50 g) qu'on a dissous dans du méthanol (20 ml), on a traité avec du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la 4-méthylpentan-2-one, et on a dilué à l'éther de manière à précipiter le sel de sodium du composé indiqué dans le titre. On a recueilli le solide, on l'a lavé à l'éther et on a séché (0,47 g), rendement de 32,0 % ; c.c.m. (SiO2; B.A.Eau ; 12:3:5) Rf = 0,25 # (D20) 3,1-3,8 (2H, m, mé- thylène du C2), 4,02 et 4,26 (2H, ABq, J 8Hz, -CH2S-), 4,9-5,1 (H, m, proton du C6), 5,22 (2H, s, -CH2CONH2), 5,5-5,7 (1H, m, proton du C7), 7,0-7,5 (3H, m, protons du thiényle). EXEMPLE 34 Acide 7-/ D,2-(4-éthyl-2 3-dioxopipérazino-1-carbonylamino)-2~ phénylacétamido]-3-(1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a réglé une solution de 7-[D,2-(4-éthyl-2,3-dioxo- pipérazino-1-carbonylamino)-2-phénylacétamido]-3-acétoxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium (1,15 g, 2 mmoles) et de 5mercapto-1H-tétrazol-5-ylacétamide (0,35 g ; 2,2 mmoles) dans de l'eau (15 ml) à pH 7,0 au moyen de bicarbonate de sodium, on a chauffé à 600C pendant 7 heures, on a versé sur de la glace, on a lavé à l'acétate d'éthyle (2 x 10 ml), on a acidifié à pH 2,0 et on a extrait avec du n-butanol (3 x 15 ml). On a lavé les extraits à l'eau (20 ml) et avec de la saumure saturée (20 ml), on a séché, on a évaporé sous vide et on a trituré le résidu avec de l'éther anhydre, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,73 g).On a traité celui-ci dans du méthanol (20 ml) avec du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la 4-méthylpentan-2one (0,55 ml), on a dilué avec de l'éther anhydre (50 ml) et on a recueilli le sel de sodium précipité, on l'a lavé à l'éther et on a séché (0,51 g), rendement 37,6 % ; c.c.m. (SiO2 ;B.A.Eau 12:3:5) Rf = 0,32 : # max (éthanol à 95 %) 268 nm ( # = 8.580) 4 [(CD3)2SO]: 1,10 (3H, t, J 7Hz, -CH2CH3), 2,9-3,8 (8H, m, pipérazino et méthylènes du C2, / NCH2CH3), 3,8-4,4 (2H, m, -CH2S-), 4,93 (1H, d, J 5Hz, proton du C6), 5,08 (2H, s, -CH2CON H2), 5,4-5,8 (2H, m, Ph CH#et proton du C7), 7,0-8,3 (7H, m, Phet -CONH2), 9,41 (1H, d, J 8Hz, -C0NH-), 9,87 (1H, d, J 7Hz, -CONH-). EXEMPLE 35 (a) Acide 7-amino-3-(3-carbamoylméthyl-1,2,4-triazol-5-ylthio) méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a fait réagir le 7-ACA et le 5-mercapto-1,2,4-triazol-3-ylacétamide comme dans l'exemple 23 (a), pour donner le composé indiqué dans le titre, rendement 58,4 % ; # (CF3C02H) 3,87 (2H, large s, méthylène du C2), 4,38 (2H, s, -CH2CONH2) 4,55 (2H, large s, -CH2S-), 5,40 (2H, s, protons du ss-lactame), 7,1-7,8 (2H, m, -CONH2). (b) Acide 7-(2-carboxy-2-thién-3'-ylacétamido)-3-(3-carbamoyl-mé- thyl-1,2,4-triazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a condensé l'acide thién-3-ylmalonique et l'acide 7-amino-3-(3-carbamoylméthyl-1,2,4-triazol-5-ylthio)méthylcéph 3-ème-4-carboxylique en utilisant le procédé décrit dans l'exem- ple 23 (b), de manière à obtenir le sel de sodium du composé in- diqué dans le titre, rendement 27,1 % ; c.c.m. (SiO2, B.A., Eau 12:3:5) Rf = 0,19 : #max (éthanol à 95 %) 271 nm (# = 8.270) # (D20) 3,55 (2H, large s, méthylène du C2), 3,80 (2H, s, -CH2 CONH2), 4,13 (2H, s, -CH2S-), 4,9-5,2 (1H, m, proton du C6), 5,5-5,8 (1H, m, proton du C7), 7,0-7,6 (3H, m, protons du thiényle). REVENDICATIONS 1.- Composé de formule (I) ou sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de ce compose formule dans laquelle R représente un groupe acylamino organique, un groupe de formule ou un groupe de formule dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupe alcoyle en C1-3, ou bien R3 et R4 forment avec l'atonie d'azote sur lequel ils sont fixés un noyau monocyclique Y représente un cycle contenant de l'azote à cinq éléments n est égal à O ou 1 ; et RI et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1,6' 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe R répond à la formule : dans laquelle RU représente un groupe furyle, thiényle, cycloal coyle, cycloalcényle, ou phényle, ou- bien un groupe phényle substitué par un groupe hydroxy, halogène, nitroi alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, amino ou carboxyle X représente de l'hydrogène, ou un groupe hydroxy, amino, carboxy, carboxy salifié, carboxy estérifié, uréidp ou acyluréido. 3.- Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que Ru est un groupe 2- thiényle ou 3- thiényle, phényle ou 4-hydroxyphényle. 4.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Y est un groupe oxadiazoyle, thiadiazolyle ou triazolyle. 5.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que Y est un groupe tétrazolyle. 6.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2 désignent tous deux de l'hydrogène. 7.- Composé suivant la revendication 1 correspondant à la formule (IV), ou sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de ce composé : formule dans laquelle X2 est un groupe amino ou acyluréido, Y2 est un groupe oxadiazole, thiadiazole ou tétrazole et Rz est un groupe phényle ou 4-hydroxyphényle. 8.- Composé suivant la revendication 7 choisi parmi le groupe de composés ci-après Acide 7-[D-&alpha;-(3-benzoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(2- carbamoylméthyl-1,3,4-oxadiazol5-ylthio)méthylcéph-3-ème- 4-carboxylique Acide 7-[D-&alpha;-(3-benzoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(2- carbamoyl-1,34-oxediazol-S-ylthio)méthylcéph-3-èmes carboxylique Acide 7-,( Du-(3-benzoyl-3-méthyluréido)phenylacétamido7-3-(1- carbamoylméthyl-lH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4- carboxylique ; Acide 7-(D4-aminophénylacétamido)-3(2-carbamoylméthyl-1,3z4- oxadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique ; Acide 7-(D-&alpha;;-aminophénylacétamido)-3-(2-carbamoyl-1,3,4-oxadia- zol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique ; Acide 7-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-(1-carbamoylméthyl-1H-té- trazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique Acide 7-[D,&alpha;-(3-benzoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(2- carbamoylméthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3 ème-4-carboxylique ; Acide 7-[D,&alpha;-(3-2'-chlorobenzoyl-3-méthyluréido)phénylacétami- do]-3-(1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph 3-ème-4-carboxylique ; Acide 7-[D-&alpha;-(3-2'-furoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3- (1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème 4-carboxylique Acide 7-[D-&alpha;;-(3-isobutyryl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3- (1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème 4-carboxylique Acide 7-[D-&alpha;-(3-méthyl-3-3'-thiénoyluréido)phénylacétamido]- 3-(l-carbamoylméthyl-lH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3 ème-4-carboxylique ; Acide 7-[D-&alpha;-(3-3'-furoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3- (1-carbamoylméthyl-IH-tétrazol-5-ylthio) méthylcéph-3-ènie- 4-carboxylique Acide 7-(Dsc(-amino-4-hydroxyphénylacétamido)-3-(l-carbamoylmé- thyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique;; Acide 7-(D,on-amino-4-hydroxyphénylacétamido)-3-(2cárbamoyl- méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4car- boxylique Acide 7-[D,2-(4-éthyl-2,3-dioxopipérazino-1-carbonylamino)-2 phénylacétamido]-3-(1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio) méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. 9. Composé suivant la revendication 1 répondant à la formule (V), ou sel ou-ester pharmaceutiquement acceptable de ce composé formule dans laquelle Y3 est un groupe tétrazole, thiadiazole ou oxadiazole, et n, R1 et R2 ont la même signification que dans la revendication 1. 10.- Composé suivant la revendication 9, choisi parmi le groupe de composés ci-après Acide 7-(thién-2-ylacétamido)-3-(2-carbamoylméthyl-l}3}4-oxa diazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique ; Acide 7-(thién-2-ylacétamido)-3-(2-carbamoyl-1,3,4-oxadiazol 5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique ; Acide 7-(thién-2-ylacétamido)-3-(l-carbamoylméthyl-lH-tétra 5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique Acide 7-(thién-2-ylacétamido)3-(carbamoylméthyl-1,3,4-thiadia- zol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique Acide 7-(thién-2-ylacétamido)-3/l-(N-méthylcarbamoylméthyl) 1H-tétrazol-5-ylthio]méthylcéph-3-ème-4-carboxylique ;; Acide 7-(thién-2-ylacétamido)-3-[1-(N,N-diméthylcarbamoylmé thyl ) -lH-tétrazol-5-ylthi27niéthylcéph-3-ènie-4-carboxyli- que Acide 7-(thién-3-ylacétamido)-3-(1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol 5-ylthio)-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. 11.- Composé suivant la revendication 1 répondant à la formule (VA), ou sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de ce composé : dans laquelle Y4 est un groupe tétrazole, thiadiazole, oxadiazole ou triazole, Rw est un groupe 2- thiényle ou 3- thiényle, phényle, 4-hydroxyphényle, ou 4-méthoxyphényle, et n, R1 et R2 ont la mime signification que dans la revendication 1. 12.- Acide 7-(2-carboxy-2-thién-3'-ylacétamido)-3-(1carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthyl-céph-3-ème-4-carboxylique. 13.- Composé suivant la revendication 11, choisi parmi le groupe de composés ci-après : Acide 7-(2-carboxy-2-thién-3'-ylacétamido)-3-(2-carbamoyl-1,3, 4-oxadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique ; Acide 7-(2-carboxy-2-thién-3'-ylacétamido)-3-(1,N-méthylcarba moylméthyl-lH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-car boxylique Acide 7(2-carboxy-2-thién-3'-ylacétamido)-3-(l,N,N-diméthylcar- bamoylméthyl-lH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-car- boxylique Acide 7-(2-carboxy-2-thién-3'-ylacétamido)-3-(2-carbamoylméthyl 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique;; Acide 7-[2-carboxy-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-(1-carba moylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-car boxylique Acide 7-/U-carboxy-2-(4-méthoxyphdnyl)acétamido7-3-(1-carbamo- ylméthyl-lH-tétrazol-5-ylthio) méthylcéph-3-ème-4-carboxy lique Acide 7-[2-(4-méthylphénoxycarbonyl)-2-thién-3'-ylacétamido] 3-C 1-carbamoylméthyl-îH-tétrazol-5-ylthio) méthylcéph-3- ème-4-carboxylique ; Acide 7-(2-carboxy-2-thién-3'-ylacétamido)-3-(3-carbamoylméthyl i,2,4-triazol-5-ylthlo)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. 14.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe R répond à la formule: dans laquelle R8 est un groupe alcoyle inférieur et Ru est un groupe 2-thiényle ou 3-thiényle, phényle ou 4-hydroxyphényle. 15.- Acide 7-(2-méthoxyimino-2-fur-2'-ylacétamido)-3 (1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-car boxylique. 16.- Acide 7-(D,2-hydroxy-2-phénylacétamido)-3-(1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. 17.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, dans lequel R est un groupe acylamino, caractérisé en ce que : (A) On fait réagir un composé de formule (VI) ou un dérivé pro tégé à l'azote de celui-ci dans laquelle Rx est de l'hydrogène ou un groupe de blocage du carboxyle, m est égal à zéro ou 1 la ligne en pointillé représente une liaison en position 2 ou 3, et Y, n, R1 et R2 ont la même signification que dans la revendication 1, avec un dérivé d'acylation à l'azote d'un acide de formule OH, dans laquelle est un groupe acyle organique et dans laquelle les groupes réactifs peuvent être bloqués ; ou (B) On fait réagir un composé de formule (X) dans laquelle Ro est un groupe acyle, pour former une liaison imino sur l'atome du groupe imino en position 7 ; on fait réagir le composé résultant pour introduire un groupe QRf sur l'atome de carbone du groupe imino, où Q est de l'oxygène, du soufre ou de l'azote, et Rf est un groupe alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe aralcoyle ayant de 5 à 14 atomes de carbone, pour former un iminoéther, un iminothioéther ou une amidine (lorsque Q désigne 0, S ou N respectivement) ; on fait réagir avec un dérivé d'acylation à l'azote d'un acide de formule R.0H; et on traite avec de l'eau ou un alcool ; ou (C) On fait réagir un composé de formule (X) ci-dessus avec un agent d'acylation qui fournit un groupe acyle R9 dans lequel les groupes réactifs peuvent être bloqués, en présence d'un dérivé trihydrocarbyl-silyle d'un sulfonamide ou de succina mide, de phtalimide, cyanoacétamide de trifluoracétamide, de benzamide, de p-nitrobenzamide ou de trichloracétamide, de façon à produire un composé de formule générale (XII) : puis on remplace le groupe Ro dans le produit obtenu par de l'hydrogène ; et (D) Après l'un quelconque des stades opératoires (A) - (C) ci dessus, on effectue si nécessaire une ou plusieurs des opérations suivantes : (i) on convertit un isomère en isomère dé siré (ii) on élimine les groupes de protection à azote (iii) on réduit un composé sulfoxyde pour former le com posé sulfure désiré: (iv) on élimine les groupes de blocage du groupe Rx ou de la chaîne latérale de l'acyle Cv > on convertit le produit en un sel ou ester de celui ci. 18.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (IX) : dans laquelle Rx est de l'hydrogène ou un groupe de blocage du carboxyle, m est égal à zéro ou 1, la ligne en pointillé représente une liaison en position 2 ou 3, et R a la même signification que dans la formule (I), et dans laquelle les groupes réactifs peuvent être bloqués, avec un thiol de formule (IXA) dans laquelle Y, n, R1 et R2 ont la même signification que dans la revendication 1, puis si nécessaire on effectue un ou plusieurs des stades opératoires ci-après (i) on convertit un isomère en isomère dési ré (ii) on élimine les groupes de protection à l'azote (iii) on réduit un composé sulfoxyde pour former un com posé sulfure désiré (iv) on élimine les groupes de blocage du groupe Rx ou de la chaine latérale de l'acyle (v) on convertit le produit en un sel ou ester de celui ci. 19.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, dans lequel le groupe R répond à la formule : dans laquelle RY est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou benzyle et Z est un radical organique contenant jusqu'à 20 atomes de carbone, ou bien RY et Z forment avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un cycle à 5, 6 ou 7 éléments, et Ru représente de l'hydrogène, ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle, aryle ou hétérocyclique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (XIV) ou un dérivé protégé à l'azote de celui-ci :: formule dans laquelle Rx est de l'hydrogène ou un groupe de blocage du carboxyle, m est égal à 0 ou 1, la ligne en pointillé représente une liaison en position 2 ou 3, et Y, n, R1 et R2 ont la mtme signification que dans la revendication 1, avec un dérivé dtacylation à l'azote d'un acide de formule (xV) puis, si nécessaire, on effectue un ou plusieurs des stades opératoires ci-après (i) on convertit un isomère en isomère désiré; Cii) on élimine les groupes de protection à l'azote ;; (iii) on réduit un composé sulfoxyde pour former le com posé sulfure désiré (iv) on élimine les groupes de blocage du groupe RX ou de la chaîne latérale de l'acyle (v) on convertit le produit en un sel ou ester. 20.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, dans lequel le groupe R répond à la formule CXIII) dans laquelle Ru est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, cyclo alcoyle, alcényle, cycloalcényle, aryle ou hétérocyclique, et X représente un carboxy, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse alcaline d'un composé de formule (I) dans laquelle le groupe R répond à la formule précitée, où X est un groupe carboxy estérifié. 21.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, dans lequel le groupe R, répond à la formu le (XVI) où Ru est de l'hydrogène, ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, 10 alcényle, cycloalcényle, aryle ou hétérocyclique, et R est un groupe ester, caractérisé en ce qu'on effectue l'estérification d'un composé de formule (XVII) ou d'un dérivé d'estérification réactif de celui-ci formule dans laquelle RX est de l'hydrogène ou un groupe de blo- cage du carboxyle, m est égal à O ou 1, la ligne en pointillé représente une liaison en position 2 ou 3, et Y, n, R1 et R2 ont la même signification que dans la revendication 1, avec un dérivé- d'estérification d'un acide de formule R10 OH, puis, si nécessaire, on effectue un ou plusieurs des stades opératoires ci après (i) on convertit un isomère en isomère désiré; (ii) on élimine les groupes de protection à l'azote (iii) on réduit un composé sulfoxyde pour former le com posé sulfure désiré (iv) on élimine les groupes de blocage à partir du grou pe Rx ou de la chaîne latérale de l'acyle (v) on convertit le produit en un sel ou ester corres pondant. 22.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est préparé par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 17 à 21. 23.- A titre d'intermédiaire, composé de formule (VI): dans laquelle Rx est de l'hydrogène ou un groupe de blocage du carboxyle, m représente 0 ou 1, la ligne en pointillé représente une liaison en position 2 ou 3, et Y, n, R1 et R2 ont la même signification que dans la revendication 1. 24.- Intermédiaire suivant la revendication 23, caractérisé en ce que R1 et R2 sont tous les deux de l'hydrogène. 25.- Intermédiaire suivant la revendication 23 ou 24, caractérisé en ce que Y est un groupe tétrazolyle. 26.- Composé choisi parmi le groupe de composés ci après :- Acide 7-amino-3-(1-carbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthyl céph-3-ème-4-carboxylique Acide 7-amino-3-(2-carbamoyl-i,3,4-oxadiazol-5-ylthio)méthylcéph- 3-ème-4-carboxylique ; Acide 7-amino-3-C 1-N-méthylcarbamoylméthyl-îH-tétrazoî-S-ylthio) méthylcéph-3-ème-4-carboxylique Acide 7-amino-3-(1N,N-diméthylcarbamoylméthyl-1H-tétrazol-5-yl thio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique ; Acide 7-amino-3-(2-carbamoylméthyl-lX3X4-thiadiazol-5-ylthio)mé thylcéph-3-ème-4-carboxyîique. 27.- Composé intermédiaire du type thiol de formule (IXA) : dans laquelle R1, R2, n et Y ont la même signification que dans la revendication 1. 28.- Composé intermédiaire choisi parmi le groupe de composés ci-après :5-Mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-ylacétamide. 5-Mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-ylcarboxamide. 5-Mercapto-1H-tétrazol-l-ylacétamide 5-Mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-ylacétamid N-Méthyl-5-mercapto-1H-tétrazol-1-ylacétamide. N,N,-Diméthyl-5-mercapto-1H-tétrazol-1-ylacétamide. 5-Mercapto-1,3,4-triazol-2-ylacétamide. 29.- A titre de médicament, composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 16. 30.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 16, conjointement à un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 31.- Composition suivant la revendication 30, caractérisée en ce quelle renferme en outre un composé de formule (XVIII) ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci : dans laquelle A est de l'hydrogène ou un hydroxyle. 32.- Composition suivant la revendication 31, caractérisée en ce que le composé de formule (XVIII) est de l'acide clavulanique de formule (XIX) ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci :