Brevet FR2343478A1 — publié le 19771007

La présente invention concerne des 5,6-diaryl-1,2,4- triazines qui sont des agents anti-inflammatoires locaux. L'inflammation est une réaction normale et essentiellement protectrice aux blessures, bien que l'étiologie et la pathogénèse de nombreux états inflammatoires restent obscures. En général, des agents anti-inflammatoires sont utilisés essentiellement pour soulager les symptômes de l'inflammation. Dans une telle thérapie symptomatique, les agents inflammatoires appliqués de manière locale présentent des problèmes particuliers. Les états inflammatoires nécessitant l'application locale d'un agent antiinflammatoire sont presqueexclusivement traités par des stéroïdes. Les stéroïdes appliqués de manière locale peuvent apporter cependant une toxicité générale importante. Ainsi, on co?lt-nue a avoir besoin d'agents anti-inflammatoires locaux mieux tolérés et comportant moins de risques. On connait des 3-Afcoxy -,3-alkyl- et 3-alkylthio-triazines comportant en positions 5 et 6 des groupements phényle non substitués. La 3-Méthylthio-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine a également été décrite précédemment. Cependant, la seule utilit indiquée pour ces composés de ia technique antérieure était leur activité d'agents anti-bactériens. La technique antérieure re décrit aucune utilité comme agents anti-inflammatoires. Le but de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivé de 5,6-diaryl-1,2,4-triazine qui sont des agents antiinflammatoires locaux. La présente invention fournit de nouvelles 5,6-diaryl-1,24- triazines de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement (X) Rlr où X est un atome O ou S, n est un entier qui est égal à O ou à 1, et R1 est un groupement alkyle en C -Cb, aralkyle en C7-C8, cycloalkyle en C3-C8, ou (cycloalkyt -alkyle en C4-C8 ; et R2 et R3 sont indéjpendemment des atomes d'halogène où des groupements alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3, ou di(alkyl en C1-C3) amine pourvu que quand R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthylthio, R2 et R3 ne peuvent tous deux être des groupements méthoxy ; et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés basiques correspondant à cette formule. La présente invention fournit également un procédé de préparation des nouvelles 5,6-diaryl-1,2,4-triazines de formule 1, où R, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, qui consiste à faire réagir un dérivé de triazine de formule dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus et X est un atome de chlore ou un groupement mercapto, avec un composé de formule R1 - Y III dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et Y est un atome d'halogène ou un groupement halogénure de triphényl-phosphonium ou un groupement O-métal alcalin; ou à hydrogéner catalytiquement un composé de formule 2 dans laquelle X est un atome de chlore. I1 est également fourni ici des compositions anti-inflammatoires qui comprennent un support inerte et, comme ingrédient actif, un composé de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement (X)nRl, où X est un atome O ou S, n est un entier qui est égal à O ou à 1, et R1 est un groupement alkyle en C1-C8, aralkyle en C7-C8, cycloalkyleen C3-C8 ou(cycloalkyl)alkyle en C4-Cs , et R et R3 sont. indépendamment des atomes d'halogène ou des groupements aikyle en C1-C3' alcoxy en C1-C3, et di(alkyl en C1-C3) amine et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés basiques de cette formule. Les composés de formule 1 sont utiles comme agents antiinflammatoires locaux chez les mammifères à sang chaud, comme les cobayes, les souris, les rats, les chiens, les singes ou l'homme. Utilisé précédemment, le terme "alkyle en C1 -C8" comprend les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyîe, pentyle, isopentyle, l-méthybutyle, l-éthylpropyle, néopentyle, t-pentyle, 1,2-diméthylpropyle, hexyle, isohexyle, 2-éthylbutyle, 1-éthyl -1-méthylpropyle, heptyle, 2-éthyl-1-méthylbutyle, 2,4-diméthylpentyle, octyle, 2-éthylhexyle ou 1,1-diéthylbutyle. Le terme "aralkyle en C-C8" comprend les groupements benzyle, 2-phénylEthyle, -methylbenzyle, m-méthylbenzyle, ou #-méthylbenzyle. Le terme "cycloalkyle en C3-C8 " comprend les groupements cyclopropyle, 2-butylcyclopropyle, cyclobutyle, 2-éthyl-3méthylcyclobutyle, cyclopentyle, 3 -isopropylcyclopentyle, cyclohexyle, 1-méthylcyclohexyle, 2, 5-diméthylcyclohexyle, cycloheptyle, 5-méthylcycloheptyle ou cyclooctyle. Le terme "(cycloalkyl)-alkyle en C4-C8" comprend les groupements cyclopropylméthyle, 3-cyclopropyl -2-méthylbutyle. 3-(2méthylcyclobutyl)propyle, 2-cyclopentyléthyle, 4-méthylcyclohexylméthyle ou cycloheptylméthyle. Le terme "alcoxy en Cl-C3" comprend les groupements méthoxy, éthoxy, propoxy, et isopropoxy. Le terme "alkyle en C1-C3" comprend les groupements méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. Le terme halogène comprend le fluor, le brome, le chlore et l'iode. Des exemples des dérivés des triazines de formule 1 sont les suivants 5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-diméthylaminophényl)-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-dipropylaminophényl)-1,2,4-triazine, 5-(4-diéthylaminophényl)-6-(4-méthoxyphényl)1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-1,2,4-triazine, 3-éthyl-5,6-bis(4-méthoxyphényl-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-méthoxyphényl)-3-propyl-1,2,4-triazine, 3-isopropyl-5,6-bis(4-méthoxyphenyl)1,2,4triazine, 3-tert-butyl-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4triazine, 3-(1,2-diméthylpropyl)-5,6-bis(4-méthoxyphényl)1,2,4-triazine, 3-heptyl-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazien, 5,6-bis(4-éthoxyphenyl)-3-méthyl-1,2,4-trizine, 5,6-bis(4-éthoxyphenyl)-3-éthyl-1,2,4-trizine, 5,6-bis(4-éthoxyphenyl)-3-propyl-1,2,4-trizine, 5,6-bis(4-éthoxyphényl)-3-isopropyl-1,2,4-tri- azine, 5,6-bis(4-éthoxyphényl)-3-hexyl-1,2,4-trizine, 3-éthyl-5,6-bis(4-propoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-(1-méthylbutyl)-5,6-bis(4-propoxyphényl)-1,2,4- triazine, 3-néoheptyl-5,6-bis(4-propoxyphényl)-1,2,4triazine, 5,6-bis(4-isopropoxyphényl)-3-méthyl-1,2,4-triazins, 3-sec-butyl-5,6-bis(4-isopropoxyphényl)-1,2,4triazine, 5,6-bis(4-isopropoxyphényl)-3-octyl-1,2,4-triazine, 5-(4-méthoxyphényl)3-méthyl-6-(4-propoxyphényl) 1,2,4-triazine, 6-(4-éthoxyphényl)-5-(4-isopropoxyphényl)-3 (2,3,4-triméthylpentyl)-1,2,4-trizine, 5,6-bisf4-diméthyl2minophényl)-3-metthyl-1,2,4- triazine, 5,6-bis(4-diméthylminophényl)-3-éthyl-1,2,4triazine, 5,6-bis(4-diméthylminophényl)-3-propyl-1,2,4triazine, 5,6-bis(4-diméthylminophényl)-3-isopropyl1,2,4-trizine, 5,6-bis(4-diméthylminophényl)-3-isopentyl1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-diméthylminophenyl)-3-(2-éthylhextyl)1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-dithylminophényl)-3-méthyl-1,2,4triazine, 5,6-bis(4-diéthylaminophényl)-3-éthyl-1,2,4-tri- azine, 5,6-bis(4-diéthylaminophényl)-3-propyl-1,2,4-tri- azine, 5,6-bis(4-diéthylminophényl)-3-isopropyl-1,2,4triazine, 5,6-bis(4-diéthylaminophenyl)-3-(2,2,3-triméthyl- butyl)-l,2,4-triazine, 5,6-bis(4-dipropylminophényl)-3-méthyl-1,2,4triazine, 3-sec-butyl-5,6-bis(4-dipropylminophényl)-1,2,4triazine, 5,6-bis(4-dipropylminophényl)-3-(2-éthylbutyl)1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-diisopropylminophényl)-3-éthyl-1,2,4triazine, 5,6-bis(4-diisopropylaminophényl)-3-tert-pentyl- 1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-díisopropylaminophényl)-3-(2,2,4 tri- méthylpentyl)-1,2,4-triazir.e, 6-(4-dii50propylaminophényl)-5-(4-diméthylamir.o- phényl)-3-néoheptyl-1,2,4-trizine, 5-(4-diisopropylminophényl)-6-(4-éthoxyphényl)3-méthyl-1,2,4-triazine, 3-benzyl-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-trizine, 5,6-bis(4-méthoxyphényl)-3-(m-méthylbenzyl)-1,2,4trizine, 5,6-bis(4-éthoxyphényl)-3-(2-phényléthyl)-1,2,4trizine, 3-(1-phényléthyl)-5,6-bis(4-propoxyphényl)-1,2,4trizien, 5,6-bis(4-isoproopoxyphényl)-3-(o-méthylbenzyl)1,2,4-trizine, 3-benzyl-5-(4-méthoxyphényl)-6-(4-propoxyphényl)1,2,4-trizine, 5,6-bis(4-diéthylminophényl)-3-(p-méthylbenzyl)1,2,4-trizein, 5-(4-diéthylminophényl)-6-(4-diisopropylminophényl)-3-(2-phényléthyl)-1,2,4-trizine, 3-benzyl-6-(4-diéthylminophényl)-5-(4-éthoxyphényl)-1,2,4-trizine, 3-cyclopropyl-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4trizein, 3-cyclopentyl-5,6-bis(4-propoxyphényl)-1,2,4trizine, 3-cyclobutyl-5-(4-éthoxyphényl)-6-(4-méthoxyphényl)-1,2,4-trizine, 3-cyclooctyl-5,6-bis(4-diméthylminophényl)-1,2,4trizine, 5,6-bis(4-dipropylminophényl)-3-(2-éthylcyclopropyl)-1,2,4-trizein, 5-(4-diéthylminophenyl)-6-(4-dipropylminophényl)3-(2-éthyl;cyclobutyl)-1,2,4-trizine, 3-cycloheptyl-6-(4-dipropylminophényl)-5-(4méthoxyphényl)-1,2,4-triazine. 3-(2-cyclohexyléthyl)-5,6-bis(4-éthoxyphényl)1,2,4-triazine, 3-cyclobutylméthyl-5,6-bis(4-isopropoxyhényl)1,2,4-triazine, 5-(4-éthoxyphényl)-6-(4-isopropoxyphényl)-3-(2méthylcyclohexylméthyl)-1,2,4-triazine, 3-cyclopropylméthyl-5,6-bis(4-diéthylaminophényl)1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-dipropylaminophényl)-3-[2-(2-méthylcyclobutyl)éthyl]-1,2,4-triazine, 3-cycloheptylméthyl-5,6-bis(4-diisopropylaminophényl)-1,2,4-triazine, 3-(1-cyclohexyléthyl)-5-(4-diéthylaminophényl)-6 (4-diméthylanophényl)-1,2,4-triazine, 3-cyclopentylméthyl-5-(4-diéthylaminophényl)-6 (4-éthoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-méthoxy-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-éthoxy-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-méthoxyphényl)-3-propoxy-1,2,4-triazine, 3-isopropoxyl-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-hexyloxy-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-(1,2-diéthylbutyoxy)-5,6-bis(4-méthoxyphényl)1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-éthoxyphényl)-3-méthoxy-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-éthoxyphényl)-3-éthoxy-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-éthoxyphényl)-3-propoxy-1,2,4,-triazine, 5,6-bis(4-éthoxyphenyl)-3-isopropoxy-l,X,4-triazine, 5,6-bis(4-éthoxyphényl)-3-néopentyloxy-1,2,4triazine, 5,6-bis(4-éthoxyphényl)-3-(1-éthyl-2-methylbutoxy}- 1,2,4-triazine, 3-méthoxy-5,6-bis(4-propoxyphonyl)-1,2,4-triazine, 3-éthoxy-5,6-bis(4-propoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-propoxy-5,6-bis(4-propoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-hexyloxy-5,6-bis(4-propoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-éthoxy-5,6-bis(4-isopropoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-(l-éthylbutoxyj-5,6-bis (4-jsopropo:::yphényl) - 1,2,4-triazine, 3-(2-éthylhexyloxy)-5,6-bis(4-isopropoxyphényl) 1,2 ,4-triazine, 6-(4-éthoxyphényl)-5-(4-isopropoxyphényl)-3 (2,2,3-trimetylbutoxy)-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-diméthylaminophényl)-3-méthoxy-1,2,4triazine, 5,6-bis(4-diméthylaminophényl)-3-éthoxy-1,2,4triazine, 5,6-bis(4-diméthylaminophényl)-3-propoxy-1,2,4triazine, 5,6-bis(4-diméthylaminophénvl)-3-isopropoxy-1,2,4- triazine, 3-butoxy-5,6-bis(4-diméthylaminopohényl)-1,2,4triazine, 5,6-bis(4-diméthylaminophényl)-3-isohetyloxy1,2,4-triazine, 5,6-kis(4-diéthylaminophényl)-3-methoxy-1,2,4- triazine1 5,6-bis(4-diethylaminophényl)-3-éthoxy-1,2,4- triazine, 5,6-bis(4-diéthylaminophényl)-3-propoxy-1,2,4triazine, 5,6-bis(4-disthylaninophényl)-3-isopropoxy-1,2,4- triazine, 5,6-bis(4-diéthylaminophényl)-3-pentyloxy-1,2,4triazine, 5,6-bis(4-dipropylaminophényl)-3-methoxy-1,2,4- triazine, 3-tert-butoxy-5,6-bis(4-dipropylaminophényl)1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-dipropylaminophényl)-3-néoheptyloxy 1,2, 4-triazine, 5,6-bis(4-diisopropylaminophényl)-3-méthoxy1,2,4-triazine, 3-butyl-5,6-bis(4-diisopropylaminophényl)-1,2,4triazine, 5,6-bis(4-diisopropylaminophényl)-3-(1-éthyl1-méthylpropoxy)-1,2,4-triazine, 5-(4-diisopropylaminophényl)-6-(4-diméthylaminophényl)-3-méthoxy-1,2,4-triazine, 6-(4-diéthylaminophényl)-3-éthoxy-5-(4-méthoxy phenyl)-1,2,4-triazine, 3-benzyloxy-5,6-bis(4-ethoxyphdnyl)-1,2,4 triazine, 5,6-bis(4-isopropoxyphényl)-3-(2-phényléthoxy) 1,2, 4-triazine, 5-(4-éthoxyphényl)-3-(o-métjhylbenzyloxy)-6-(4propoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-benzyloxy-5,6-bis(4-diméthylaminophenyl)-1,2,4- triazine, 5-(4-diéthylaminophényl)-6-(4-diisopropylaminophényl)-3-(1-phényléthoxy)-1,2,4-triazine, 5-(4-dipropylamnoaphényl)-5-(4-méthoxyphényl)-3 (m-méthylbenzyloxy)-1,2,4-triazine, 3-cycloheptyloxy-5,6-bisf4-ethoxyphenyl)-1,2,4- triazine, 3-cyclobutyloxy-5,6-bisf4-isop-opoxyphenyl)-1,2,4t triazine, 3-cyclohexyloxy-5-(4-éthoxyphényl)-6-(4-propoxy phényl) -1,2, 4-triazine, 5,5-bis(4-diéthylaminophe'nyl)-3-(2-méthylcyclo- pentyloxy)-1,2,4-triazine, 3-cyclobutyloxy-5t6-bis(4-diisopropylamir,ophényl)- 1,2,4-triazine, 3-cyclohexyloxy-6-(4-diéthylamainophenyl)-5-(4diméthylaminophényl)-1,2,4-triazine, 5-(4-dipropylaminophényl)-6-(4-éthoxyphényl)-3 (2-ethyl-3-mEthylcstciopentyloxy1-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-méthoxyphényl)-3-(2-méthylcyclobutylméthoxy)-1,2,4-triazine, 3-(3-methylcyclopentylmethoxy)-5,6-bis(4-propoxyphényl)1,2,4-triazine, 3-cyclohexylmethoxy-5,6-bis(4-dimethylaminophényll~ 1,2,4-triazine, 3-cyclopropylméthoxy-5,6-bis(4-dipropylamino phenyl) -1,2, 4-triazine, 5-(4-diéthylaminophényl)-6-(4-diméthylanionphényl)3-[2-(2-éthylcyclobutyl)éthoxyl-1,2,4-triazine, 3-(4-cyclopropylbutoxy)-6-(4-dipropylaminophenyl)- 5-(4-isopropoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-éthylthio-5,6-bis(4-méthoxyphdnyl)-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-méthoxyphényl)-3-propylthio-1,2,4triazine, 3-isopropylahio-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4triazine, 3-butylthio-5,6-bis(4-méthoxyphdnyl) ,4-tråazine, 5,6-bist4-méthoxyphényl)-3-né4heptylthio-1,2,4- triazine, 5,6-bisf4-ethoxyphenyl)-3-méthylthio-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-éthoxyphényl)-3-éthylthio-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-éthoxyphényl)-3-propylthio-12,4-triazine, 5,6-bis(4-éthoxyphényl)-3-isopropylthio-1,2,4triazine, bis(4-éthoxyphényl)-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-éthoxyphényl)-3-(3-méthylpentylthio)- 1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-éthoxyphényl)-3-octylthio-1,2,4-triazine, 3-méthylthio-5,6-bis(4-propoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-ethylthio-5,6-bis(4-propoxyphényl)-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-propoxyphényl)-3-propylthio-1,2,4triazine, 3-isopropylthio-5,6-bis(4-propoxyphényl)-1,2,4- triazine, 3-(1,2- iméthylpropylthio)-5,6-bis(4-propoxyphényly -1,2, 4-triazine, 3-heptyloxy-5,6-bis(4-propoxyphényl)-1,2,4-triazine, 5,6-bisv4-isopropoxyphényl)-3-msthylthio-1,2,4- triazine, 5,6-bis(4-isopropoxyphenyl)-3-pentylthio-1,2,4- triazine, 6-(4-isopropoxyphényl)-3-méthylthio-5-(4-propoxyphényl)-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-dimsthylaminophenyl)-3-méthylthio-1,2,4- triazine, 5,6-bis(4-dine~hylaminophényl}-3-sthylthio-1,2,4- triazine, 5,6-bis(4-diméthylaminophényl)-3-propylthio-1,2,4- triazine, 5,6-bis(4-diméthylaminophényl)-3-isopropylthio1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-diméthylaminophényl)-3-isohepthylthio1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-diéthylaminophényl)-3-méthylthio-1,2,4triaine, 5,6-bis(4-diéthylaminophényl)-3"éthylthio-1,2,4- triazine, 5ç6-bist4-diéthylaminophényl)-3-propylthio-1,2,4- triazine, 5,6-bis(4-diéthylaminophényl)-3-isopropylthio-1,2,4triazine, 5,6-bisf4- iethylaminophényl)-3-pentylthio-1,2,4- triazine, 5,6-bis(4-diéthylaminophényl)-3-(1,1-diméthylhexylthio-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-dipropylaminiphényl)-3-éthylthio-1,2,4triazine, 3-(1,2-dimthylpropylthio)-5,6-bis(4-dipropylaminophényl)-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-dipropylaminophényl)-3-(1-éthyl-2méthylbuthylthio)-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-diisopropylaminophényl)-3-éthylthio1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-diisopropylaminophényl)-3-isobutylthio1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-diisopropylaminophényl)-3-(2-méthylpentylthio)-1,2,4-triazine, 6-(4-diéthylaminophényl)-5-(4-diisopropylaminophényl)-3-isophexylthio-1,2,4-triazine, 5-(4-diméthylaminophényl)-6-(4-isopropoxyphényl)-3 (2-isopropyl-3-méthylbutylthio)-1,2,4-triazine, 3-benzylthio-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4triazine, 6-(4-isopropoxyphényl)-5-(4-méthoxyphényl)-3-(2phényléthylthio)-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-dipropylaminophényl)-3-(p-méthylbenzylthio)-1,2,4-triazine, 6-(4-diéthylaminophényl)-5-(4-dipropylaminophényl)-3-(o-méthylbenzylthio)-1,2,4-triazine, 3-benzylthio-5-(4-diméthylaminophényl)-6-(4méthoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-(2-isopropylcyclopentylthio)-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-(2-éthylcyclobutylthio)-5,6-bis(4-isopropoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-cyclobutylthio-6-(4-éthoxyphényl)-5-(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-cyclopropylthio-5,6-bis(4-diméthylaminophényl)1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-diéthylaminophényl)-3-(4-éthylcyclohexylthio)-1,2,4-triazine, 3-cyclopentylthio-5-(4-diméthylaminophényl)-6-(4dipropylaminophényl)-1,2,4-triazine, 6-(4-dipropylaminophényl)-5-(4-éthoxyphényl)-3 (2-métjhylcyclopropylthio)-1,2,4-triazine, 3-(3-méthylcyclohexylméthylthio)-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-(2-cyclobutyléthylthio)-5,6-bis(4-éthoxyphényl)1,2,4-triazine, 3-cyclooctylthio-6-(4-isopropoxyphényl)-5-(4propoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-cyclopropylméthylthio-5,6-bis(4-diméthylaminophényl)-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-dipropylaminophényl)-3-[2-(4-méthylcyclpentyl)éthylthio]-1,2,4-triazine, 5-(4-diéthylaminophényl)-6-(4-dipropylaminophényl)3-(2,3-diméthylcyclopentylméthylthio)-1,2,4-triazine, 3-(2-cyclobutylbutylthio)-6-(4-diméthylaminophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-fluorophényl)-3-méthyl-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-flouorphényl)-3-méthoyx-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-fluorophényl)-3-méthylthio-1,2,4triazine, 3-méthyl-5,6-bis(4-méthylphényl)-1,2,4-triazine, 3-méthoxy-5,6-bis(4-méthylphényl)-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-méthylphényl)-3-méthylthio-1,2,4triazine, 5-(40fluorophényl)-3-méthyl-6-(4-méthylphényl)1,2,4-triazine, 6-(4-fluorophényl)-3-méthoxy-5-(4-méthylphényl)1,2,4-triazine, 5-(4-méthoxyphényl)-6-(4-méthylphényl)-3-méthylthio-1,2,4-triazine, 6-(4-diméthylaminohényl)-3-méthyl-5-(4-méthylphényl)-1,2,4-triazine, 5-(4-diméthylaminophényl)-6-(4-fluorophényl)-3méthoxy-1,2,4-triazine, 5-(4-chlorophényl)-6-(4-fluorophényl)-3-méthyl1,2,4-triazine, 6-(4-chlorophényl)-3-néopentyloxy-5-(4-propylphényl)-1,2,4-triazine, 3-(2,3-diméthylpentylthio)-5-(4-éthylphényl)-6 (4-isopropoxyphényl)-1,2,4-triazine, 3-Bonzyl-5-(4-méthylphényl)-6-(4-propylphényl)1,2,4-triazine, 6-(4-diméthylaminophényl)-5-(4-isopropylphényl)3-p-méthylbenzyloxy-1,2,4-triazine, 3-cyclobutyl-5-(4-éthoxyphényl)-6-(4-éthylphényl)1,2,4-triazine, 3-cyclopropyloxy-6-(4-dipropylaminophényl)-5 (4-fluorophényl)-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-fluorophényl)-3-(3-méthylcyclohexylthio)-1,2,4-triazine, 5,6-bis(4-ethylphenyl)-3-12-(3-méthylcyelopentyl)- e-thylj-1, 2, 4-triazine, 3-cyclobutylméthoxy-5-(4-diéthylaminophényl)-6 (4-méthylphényl)-1,2,4-triazine, 3-cyclopropylme'thylthio-6-(4-fluorophényl)-5-(4- 1,2,4-triazine, et les sels d'addition d'acidepharmaceutiquement acceptables des triazines basiques. Les triazines préférées sont celles dans lesquelles R2 et R3 dans la formule donnée ci-dessus sont des groupements alcoxy en C1-C3. De préférence, R2 et R3 seront identiques, et mieux encore seront des groupements méthoxy. En c qui concerne le substituant en position 3, les groupements préférés sont les groupements alkyle en C1-C8' alcoxy en C1-C8' et alkylthio en C2-C8. De préférence encore, le substituant en position 3 est un groupement alkyle en C1-C8, ou alcoxy en C1-C8. Mieux encore, le substituant en positicn 3 est un groupement alkyle en C1-C3 ou alcoxyl e C1-C3' On prépare les composés de formule I par diverses méthodes connues de l'homme de l'art. Les substances de départ et les intermediaires sont également préparés par des procédés connus. La préparation des 5,6-diaryl-1,2,4-triazines est décrite de m-anìè- re générale par J,G.Erickson dans "The 1,2,3- and 1,2,4-Triazines, Tetrazines and Pentrazines, The Chemistry of Heterocyclic Compounds Vol.10, Inter-Science Publishers, Inc., New York, N-.Y., 1956, Chapter II, pp.44-84. Les 5,6-diaryl-1,2,4-triazies qui ne sont pas substituées en position 3 peuvent être préparées par réduction catalytique des 3-chlorotriazines correspondantes. Le mode opératoire particulier utilisé pour préparer une 5,6-diaryl-1,2,4-triazine 3-substituée donnée dépend en partie du substituant en position 3. Par exemple, on peut préparer les 3-alkyl-, 3-aralkyl-, 3-cycloalkyl et 3-(cycloalkyl)alkyl 5,6-diaryl-1,2,4-triazines à partir des 3-chloro-5,6-diaryl-1,2,4triazines par le mode opératoire de E.C.Taylor and S.F. Martin (J.Amer.Chem.Soc., 94, 2874 (1972) qui comprend le déplacement nucléophile du chlore par un réactif de Wittig qui peut être formé in situ à partir d'un halogénure d'alkyl-, aralkyl, cycloalkyi- ou (cycloalkyXalkyl- triarylphosphonium. On peut également utiliser les 3-chloro-5,6-diaryl-1,2,4triazines pour préparer les 3-alcoxy-, 3-aralcoxy-,3-cycloalcoxy, 3-(cycloalkyl)alocoxy-, 3-aralcoxy-, 3-cycloalcoxy-, 3-(cycloalkyl)- alcoxy-, 3-alkylthio-, 3-aralkylthio-, 3-cycloalkylthio et 3 (cycloalkyl)alkylthio-5,6-diaryl-1,2,4-triazines par déplacement nucléophile du chlore par le cation hydrocarbyloxy ou hydrocarbylthio approprié. On peut transformer les derivés 3-alkylthio, 3aralkylthio, 3-cycloalkylthio, et 3-(cycloalkyl)alkylthio en 3-alcoxy-, 3-aralcoxy-,3-cycloalcoxy-, et 3-(cycloalkyl)alcoxy5,6-diaryl-1,2,4-triazines, de nouveau par déplacement nucléophile par le cation hydrocarbyloxy appropré.Les 3-alkylthio-, 3-aralkyl- thio-, 3-cycloalkylthio- et 3- (cycloalkyl) alkylthio-triazines peuvent également être préparés en traitant une 3-mercapto-5,6 diaryl-1, 2, 4-triazines par 1 'halogénure d'hydrocarbyle approprié en présence d'une base. On obtient facilement les 3-Chloro-5,6-diaryl-1,2,4-triazines en traitant la 3-hydroxytriazine appropriée par 1' oxychlorure de phosphore. On peut à leur tour préparer les 3-Hydroxy- et 3mercapto-5,6-diaryl-1,2,4-triazines en condensant un benzile approprié avec le semicarbazide ou le thiosemicarbazide respectivement. On prépare les benziles nécessaires par oxydation des benzolnes correspondantes par le sulfate cie cuivre dans la pyridine Voir H.T. Clarke et E.D.Driger, Org.Synthesis, Coll.Vol.1,87 (1941). On prépare les benzolnes par condensation d'aldéhydes aromatiques avec l'ion cyanure ; voir W.S.Ide et J.S.Buck, Org. Reactions, 4, 269 (1948). Certaines des 5,6-diaryl-1,2,4-triazines decrites ici sont suffisamment basiques pour former des sels d'addition d'acide en particulier quand la triazine comporte sur les noyaux phényle un ou plusieurs groupements dialkyl-amine. Les sels d'addition d'acide " pharmaceutiquement acceptables" sont bien connus de l'homme de l'art et sont en général formés par réaction, dans un solvant mutuel, d'une quantité stoeschiométrique d'un acide approprié avec une triazine basique. Ces sels ne doivent pas être plus toxiques vis-à-vis des animaux à sang chaud que les triazines. Bien que le choix d'un acide formant un sel ne soit pas déterminant, dans certains cas un acide particulier peut donner un sel ayant des avantages spéciaux, comme une solubilité rapide ou une facilité de cristallisation. Des acides types et appropriés comprennent entre autres, les acides suivants : chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique , sulfurique, nitrique, phosphorique, méthanesulfonique, ou p-toluenesulfonique. Comme indiqué ci-avant, les composés de formule I sont utiles pour traiter l'inflammation chez un mammifère à sang chaud lorsqu'on l'administre par voie locale à cet animal. On utilise une modification de la méthode de Winder pour mesurer les activités anti-inflammatoires des composés de formule 1 ; voir C.V.Winder, et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 116, 261 (1958 > . On rase sur le dos et on épile chimiquement (Nair Lotion Hair Remover, Carter Products, N.Y., N.Y.) des cobayes albinos des deux sexes, pesant 225-300 grammes, 18 à 20 heures avant exposition à une lumière ultraviolette. On traite les animaux, qui sont par aroupes de quatre et portent aux oreilles des moyens d'identification, en appliquant à une surface de peau d'environ 12 cm2 une solution du composé d'essai dissous dans 0,1 ml d'éthanol. Le traitement témoin consiste à administrer seulement le véhicule du médicament, l'éthanol, à un groupe de 4 animaux. On donne à des groupes de quatre animaux chacun différents taux de traitement du composé d'essai pour obtenir la courbe doseréponses. On utilise l'administration en ordre aléatoire et l'administration aveugle des composés d'essai ; on identifie le composé quine fois que tous les animaux ont donné lieu à une lecture. immédiatement après l'application du médicament, on expose les animaux par groupes de 4 à une lumière ultraviolette d'intensité élevée pendant une période de temps mesurée, générale- ment 4 à 7 secondes. La source de lumiere ultraviolette, une lampe Hanovia (Rroymayer-Model 10), est placée en contact avec la peau du dos de l'animal.Un renforcement de papier du cahier gommé est fixé à la lentille de la lampe pour fournir une zone non exposée de contraste permettant d'évaluer l'érythème. En commençant une heure après l'exposition puis à des intervalles d'une demi-heure pendant une autre heure et demie , on évalue le degré de l'érytheme résultant par un système numérique arbitraire basé sur le degré de contraste et de roùgeur forme Les agents anti-inflammatoires retardent le développement de l'érythème et ont habituellement leur plus grand effet aux périodes d'évaluation initiales.Les résultats numériques sont donc pondérés par des facteurs de 4,3, 2 et 1 respectivement aux temps d'évaluation 1,0, 1,5, 2,0 et 2,5 heures.L'érythème est évalué comme suit Système d'evaluatio numérique de l'érythème Chiffre Aspect de la zone exposée 0 pas de rougeur et pas contraste 1 Légére rougeur avec une bordure faible du renforcement 2 Rougeur faible à modéré avec une bordure distincte 3 Rougeur nette avec une bordure circulaire distincte On compare au traitement témoin les chiffres totaux provenant de chaque groupe de traitement de 4 cobayes, et l'on calcule le pourcentage d'inhibition comme suit chiffre chiffre z d'inhibition = témoin traitement x 100 chiffre témoin On obtient un graphique dose-raponses en portant sur un graphique la dose en fonction du pourcentage d'inhibition, les points indiquant la moyenne de chaque groupe de traitement de quatre cobayes, La dose (DE50~ en microgrammes pour 12 cm ( g/12 cm qui produit une inhibition de 50% de la reponse érythèmique pour le composé particulier testé est obteune dans plusieurs cas par extrapolation. Le tableau I ci-dessous résume les résultats obtenus en testant des composés types de l'invention par le procédé précédent. La DE50 donnée par le graphique ou calculée pour le composé particulier d'essai, quand elle est connue, est donnée dans la dernière colonne du tableau 1. T A B L E A U I Inhibition de la réponse érythémique par les 5,6-diaryl-1,2,4-triazines Inhibgition R ou R1 X n R2 R3 Dosea %b DE50a Hc - - -OCH3 -OCH3 100 53 -CH3d - 0 -OCH3 -OCH3 - - 2,4 -C2H5d - 0 -OCH3 -OCH3 - - 4 -CH3d 0 1 -OCH3 -OCH3 - - 7 -C2H5d 0 1 -OCH3 -OCH3 - - 3,1 TABLEAU I (suite) Inhibition R ou R1 X n R2 R3 Diosea %b DE50a -CH3d S 1 -OCH3 -OCH3 - - 9 -C2H5d S 1 -OCH3 -OCH3 - - 21,3 -CH(CH3)2d S 1 -COH3 -OCH3 100 35 -C6H13d S 1 -OCH3 -OCH3 - - 37,4 -CH2C6H5d S 1 -OCH3 -OCH3 100 49 -CH3d S 1 -F -F - - 13 -CH3d O 1 -CH3 -CH3 - - 20,5 a en g/12 cm b % d'inhibition par rapport au témoin C R d R1 Les toxicités de composés représentatifs de formule I, déterminées comme la dose (DL 50) en milligrammes par kilogramme (mg/Kg) de poids corporel de l'animal qui est létale pour 50% des souris traitées par voie orale, sont typiquement supérieures à lGOO mg/Kg, et dans certains cas sont supérieures à 1500 mg/Kg. Dans l'utilisation des composés de formule I.comme agents anti-inflammatoires, on administre localement à un animal à sang chaud une (ou plusieurs) des triazines anti-inflammatoires en 2 quantité suffisante pour fournir au moins environ 1 Fg/12 cm cette administration peut être repétée périodiquement si nécessaire. En raison du degré de toxicité relativement faible de ces triazines, le taux maximum d'application est seulement limité par l'esthétique du mode d'administration. En pratique, cependant, il n'est pas nécessaire d'administrer ces triazines à un taux nettement supérieur à environ 103 g/12 cm2, bien que l'or. puisse utiliser si on le désire des taux d'environ 105 g/12 cm2 ou plus. L'administation locale des composés anti-inflammatoires peut être effectuée selon l'un quelconque des modes opératoires bien connus dans la technique antérieure. Ainsi, cette administration peut utiliser des aérosols, des crèmes, des émulsions, des lotions ou des onguents. Dans chaque cas, les composés sont utilisés on combinaison avec un ou plusieurs adjuvants appropries au mode particulier d'application.Par exemple, on peut préparer des onguents et des solutions pour administration locale avec l'un quelconque d'un certain nombre de supports pharmaceutiquement acceptables, comprenant 1'éthanol, les huiles animales et végétales, les mélanges de cires, les hydrocarbures solides et liquides ou les glycols. Ainsi, une composition type d'onguent comprend les ingrédinets suivants par gramme d'onquent : mg triazine 0,1-100 Polyéthyîèneglycol 300 450-700 (N.F.) Polyéthylèneglycol 4000 300-450 (U.S.P.) La concentration de la triazine anti-inflammatoire dans la préparation locale finale n'est pas déterminante. En général, cette concentration peut varier d'environ 0,001% à environ 50% (poids/poids ou poids/volume) ou plus. Les exemples suivants illustrent mieux la préparation des composés de formule 1. Exemple 1 Préparation de la 5,6-bis(4-méthoxy- phényl)-3-méthyl-1,2,4-triazine (A) 3-Hydroxy-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine, On chauffe à reflux pendant une nuit deux moles (540g) d'anisile (4,4-diméthoxybenzile), 222g (2 moles) de chlorydrate de semicarbazide, 180 g (2,2 moles) d'acétate de sodium et 2,5 litres d'acide acétique. On verse le mélange réactionnel refroidi dans 5 litres d'eau. On recueille par filtration le produit solide brut, on le lave à l'eau et on le recristallise dans l'acide acétique. On obtient 434 g de 3-hydroxy-5,6-bis(4-méthoyphényl)- 1,2,4-triazine, pf environ 272-2740C. Analyse : C17H15N303 Calculée C, 66,01 ; H, 4,89 ; N, 13,58 Trouvée C, 65,92 ; H, 5,04 ; N, 13,66 (B) 3-Chloro-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine. On chauffe à reflux pendant 1,5 heure 10 g de 3-hydroxy-5,6-bis (4-méthoyphényl)-1,2,4-(triazine et 50 ml d'oxychlorure de jphosphore. On verse le mélange refroidi sur de la glace pile et on extrait le mélange résultant avec de l'éther. On lave l'extrait successivement avec db l'hydroxyde de sodium à 2% et de l'eau jusqa'à ce que les produits de lavage soient neutres. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore. On reprend le résidu dans de l'éther, on le filtre et on Evapore le filtrat, ce qui donne 9,0 g de 3-chloro-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4- triazne, pf environ 130-132 C. Analyse : C17H 14ClN3O2 Calculée C, 62,30 ; H, 4,31 ; C1, 10,82 ; N, 12,82 Trouvée C, 62,50 ; 11, 4,48 ; Cl, 10,53 ; N, 12,99 (C) 5,6-bis(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-1,2,4-triazine On introduit dans un ballon de réaction de 1 litre , à trois tubulures, équipé a'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'une entrée d'azote et d'un réfrigérant, 150 ml de tétrahydrofuranne sec et 11,7 g (0,033 mole) de bromure de méthyltriphénylphosphonium. A la solution résultante à 35 OC, on ajoute en 15 minutes 20 ml (0,033 mole) de n-butyl-lithium. On agite le mélange réaction nel pendant une heure. Au mélange réactionnel à une température de - 35 à - 400C, on ajoute en 10 minutes une solution de 5,7 g (0,0165 mole) de 3-chloro-D,6-bis(4-methox-yphenyl)-1,2,4-triazine dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant une nuit. On ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel une solution de 1,05 g (0,0165 mole) de carbonate de sodium dans 50 ml d'eau, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse sur de la glace et on ltextrait avec de l'éther diéthylique.On lave à l'eau l'extrait d'éther diéthylique, an le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le concentre. On chromatographie le produit concentré sur gel de silice, en recueillant trois fractions. Après évaporation du solvant, la troisième fraction se solidifie, pf environ 109 1130C. On identifie le solide comme étant la 5,6-bis(4-méthoxyphényl)- 3-méthyl-1,2,4-triazine par analyse de résonance magnétique nucléaire, analyste spectographique de masse et microanalyse élémentaire. Analyse : ClsH17N3 2 Calculée C, 70,34 ; H, 5,58 ; N, 13,67 Trouvée C, 70,42 ; H, 5,66 ; N, 13,33 Exemple 2 On prépare le composé suivant par le procédé de l'exemple 3(C) en utilisant le bromure de phosphonium approprié, sauf que le concentré d'éther diéthylique se solidifie et qu'on le recristallise dans le mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle ; 3-éthyl-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine, pf environ 73-75,5 C. Analyse : C19H19N3O2 Calculée C, 71,01 ; H, 5,96 ; N, 13,08 Trouvée C, 71,30 ; H, 6,01 , N, 13,10 Exemple 3 Préparation de la 5,6-bis(4-méthoxy- phényl)-3-méthylthio-1,2,4-triazine (A) 3-mercaplo-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine, On ajoute 100 g d'anisile (4,4'-diméthoxybenzile) à 600 rai d'acide acétique et on chauffe le mélange à environ 1000C en agitant. On aboute 68,4 g de thiosemicarbazide et on chauffe le mélange à reflux pendant environ 1 heure. On refroidit le mélange et on recueille par filtration le produit solide. On lave le solide avec de l'acide acétique et de l'eau. On filtre le produit et on le sèche à l'air, ce qui donne 96,3 g de 3-mercapto-5,6-bis(4-métho xyphényl)-1,2,4-triazine, pf environ 233-2360C. Analyse : C17H15N3O2S Calculée C, 62,75 ; H, 4,65 ; N, 12,91 ; S, 9,85 Trouvée C, 62,61 ; H, 4,57 ; N, 12,66 ; S, 9,73 (B) 3-Méthylthio-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine On dissout 8 grammes (O,20 mole) d'hydroxyde de sodium dans 600 ml d'éthanol par chauffage. On refroidit la solution basique à la température ambiante et on ajoute 67,0 grammes (0,20 mole) de 3-mercapto-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine On ajoute 67 g (0,47 mole) d'iodure de méthyle au mélange réactionnel et le mélange devient immédiatement une suspension. On ajoute 300 ral d'éthanol à la suspension et on continue à agiter pendant environ 3 heures. On ajoute '00 ml d'eau au mélange réactionnel et l'on recueille par filtration le produit slide. On obtient 67,3 g de 3-méthylthio-5,6-bis(4-méthoxyphényl)1,2,4-triazine, pf environ 152-1550C. Analyse : C18H17N3O2S Calculée C, 63,70 ; H, 5,05 ; N, 12,38 Trouvée C, 63,82 ; H, 5,31 ; N, 12,10 Exemples 4-7 On prépare les composés suivants par le procéda de l'exemple 3(B), en utilisant l'halogenure d'alkyle approprié (donné entre parenthèses après le nom du composé) 3-éthylthio-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine (bromure d'éthyle), pf environ 118-120 C, 6,7 g Analyse : C19H19N3O2S Calculée C, 64,57 ; H, 5,42 ; S, 9,07 Trouvée C, 64,78 ; , 5,24 ; S, 9,00 3-isopropylthio-5,6-bis(4-methoxyphényll-1,2,4-triazine (iodure d'isoproplyle), pf environ 109-111 C. Analyse : C20H21N3O2S Calculée C, 65,37 ; H, 5,76 ; S, 8,73 Trouvée C, 65,65 ; H, 5,53 ; S, 8,63 3-hexylthio-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine (bromure dthexyle) pf environ 92-940C, 7 g Analyse : C23H27N3O2S Calculée C, 67,45 ; H, 6,65 ; S, 7,83 ; N, 10,26 Trouvée C, 67,66 ; H, 6,71 ; S, 8,00 ; N, 10,26 3-benzylthi-5,6-bis(4-méthoxuphényl)1,2,4-triazine (chlorure de benzyle),pf environ 128-1300C, 10,3 g Analyse : C24H21N3O2S Calculée C, 69,40 ; H, 5,09 ; -S, 7,71 Trouvée C, 69,37 ; H, 5,19 ;S, 7,37 Exemple 8 Préparation de la 3-méthoxy-5,6-bis(4 méthoxyphényl)-1,2,4-triaine (A) Mode opératoire A On introduit 100 ml de méthanol sec dans un ballon de réaction de 500 ml à trois tubulures, équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une entrée d'azote. Puis on ajoute par morceaux dans le ballon 3,0 g de sodium (0,13 mole) puis une suspension de 31,6 g (0,1 mole) de 5,6-bis(4-méthoxyphé- nyl)-3-méthylthio-1,2,4-triazine dans du méthanol. On chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant une nuit. On refroidit et on filtre le mélange réactionnel. On extrait avec de l'éther diéthylique le gâteau de filtration et le filtrat. On concentre l'éther diéthylique, ce qui donne un solide,pf supérieur à 2200C. On reprend le solide dans l'éther diéthylique et on enlève par filtration les matériaux insolubles. On sèche le filtrat sur sulfate de sodium anhydre et on le concentre, ce qui donne un résidu solide que l'on recristallise dans l'éther de pétrole pour obtenir la 3-méthoy-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triaine, pf environ 105-1080C. Analyse : C18H17N3 3 Calculée C, 66,86 ; H, 5,30 ; N, 13,00 Trouvée C, 67,26 ; H, 5,97 ; N, 11,69 (B) Mode opératoire B. On introduit 100 ml de méthanol sec dans un ballon de réaction de 1 litre à trois tubulures, équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une entrée d'azote. On ajoute par morceaux 0,91 g (0,04 mole) de sodium dans le ballon puis on ajoute par portions 11,6 g (0,036 mole) de 3-chloro-5,6bis(4-méthoxyphényl)1,2,4-triaine, On chauffe le mélange réaction nel à reflux pendant trots heures, on le refroidit et on l'agite pendant une nuit. On refroidit et on filtre le mélange réactionnel. On concentre le filtrat et on cristallise le résidu solide dans un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 8,5 g de 3-méthoxy-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine, pf environ 135-137 C. Analyse : C18H17N303 Calculée C, 66,86 ; H, 5,30 ; O, 14,86 ; N, 13,00 Trouvée C, 66,84 ; H, 5,52 ; O, 14,86 ; N, 12,79 Exemples 9-10 On prépare les composés suivants par le procédé de l'exemple 8(B), en utilisant les substances de départ appropriées 3-éthoxy-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine, pf environ 120-1220C, 7,1 g Analyse : C19H19N3O3 Calculée C, 67,64 ; H, 5,68 ; 0, 14,23 ; N, 12,46 Trouvée C, 67,92 ; H, 5,56 ; O, 14,43 ; N, 12,38 3-méthoxy-5,6-bis(4-méthylphényl)1,2,4-triazine, pf environ 125-1280C. Analyse : C18H17N3 Calculée C, 74,20 ; H, 5,88 ; N, 14,42 Trouvée C, 74,11 ; H, 5,83 ; N, 14,17 Exemple 11 Préparation de la 5,6-bis(4-méthoxyphényl) 1,2,4-triazine On introduit dans un appareil d'hydrogénation sous faible pression de Parr 1,5 g de palladium-sur-charbon a 5%, environ 200 ml d'acétate d'éthyle, 10 g de 3-chloro-5,6-bis(4-méthoxyphényi!1,2,4-triazine, et 6 ml de triéthylamine. On charge l'appareil à la température ambiante avec de l'hydrogène et on agite jusqu'à ce qu'on ait atteint la prise théorique d'hydrogène. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat. Le résidu se solidifie et on le recristallise dans l'éthanol, ce qui donne 6,3 g de 5,6-bisS4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine, pf environ 118-1200C Analyse : C17B15N3 2 Calculée C, 69,61 ; H, 5,15 ; N, 14,33 ; O, 10,91 Trouvée C, 69,37 ; H, 4,93 ; N, 14,07 ; O, 10,99 Exemple 12 Préparation de la 5,6-bis(4-fluorophényl) 3-méthylthio-1,2,4-triazine (A) 5,6-bis (4-f luorophényl) -3-mercapto-1 , 2 ,4-triazine. On chauffe à reflux une solution de 80 g de 4,4'-difluorobenzile dans 400 ml d'éthanol. Puis on ajoute de l'eau jusqu'au moment de l'apparition d'un trouble, et on ajoute ensuite 80 g de thiosemicarbazide et 96 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant une heure. On ajoute encore de l'eau au mélange réactionnel jusqu'au moment où apparaît le trouble. Puis on ajoute petit à petit 80 g d'hydroxyde de sodium au mélange réactionnel que l'on chauffe ensuite à reflux pendant une heure. On verse le mélange réactionnel dans 3 fois son volume d'eau glacée et on ajoute de l'acide chlorhydrique aqueux jusqu'à ce que le mélange soit fortement acide. On sépare par filtration le solide qui précipite et on le recristallise dans l'acide acétique, ce qui donne 57,5 g de 5,6-bis(4-fluorophényl)-3-mercapto-1,2,4- triazine, pf environ 180-1820C. Analyse : C15H9F2N3S Calculée C, 59,79 ; H, 3,01 ; N, 13,95 Trouvé C, 59,96 ; H, 3,12 ; N, 14,05 (B) 5,7-Bis(4-fluorophényl)-3-méthylthio-1,2,4-triazine, A une solution de 26,5 g de 5,6-bis(4-fluorophenyl)-3- mercapto-1,2,4-triazine et de 4 g d'hydroxyde de sodium dans 300 ml d'éthang, on ajoute 24,2 g d'iodure de méthyle. On agite le mélange à la température ambiante. On sépare par filtration le précipité qui se forme et on le recrstallise dans l'éthanol, ce qui donne 14 g de 5,6-bis(4-fluorophényl)-3-méthylthio-1,2,4- triazine, pf environ 134-1360C. Analyse : C16H11F2N3S Calculée C, 60,94 ; H, 3,52 ; F, 12,05 ; N, 13,33 Trouvée C, 60,72 ; H, 3,48 ; F, 11,92 ; N, 13,04 Exemple 13 Préparation de la 5-(4-diméthylaminophényl)-6- (4-fluorophényl)-3-méthylthio-1,2,4-triazine (A) 5-(4-Diméthylaminopohényl)-6-(4-fluorophényl)-3-mercapto 1,2,4-triazine. A une solution de 8,1 g de 4-diméthylamino-4'-fluorobenzile dans 65 ml d'acide acétique, on ajoute 3,3 g de thiosemicarbazide. Puis on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant trois heures. On sépare par filtration le solide qui précipite, on le lave successivement avec de l'éthanol et de l'eau et on le sèche, ce qui donne 4,3 g de 5-(4-diméthylaminophényl-6-(4-fluorophényl) 3-mercapto-1,2,4-triazine, pf environ 262-2640C. Analyse : C17'i15FN4 S Calculée C, 62,57 ; H, 4,63 ; F, 5,82-; N, 17,17 Trouvée C, 62,83 ; H, 4,73 ; F, 5,70 ; N, 17,29 (B) 5- (4-Diméthylaminophényl) -6- (4-f luorophényl) -3-me-thylthio- 1,2,4-triazine. A une solution de 0,48 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 4 g de 5-(4-diméthylaminophényl)-6-(4-fluorophényl)-3-mercapto-1,2,4-triazine. A la solution résultante, on ajoute en agitant 2,1 g d'iodure de méthyle. On sépare par filtration le précipité qui se forme et on le cristallise dans l'éthanol ce qui donne 2,9 g de 5-(4-diméthylaminophényl-6-(4-fluorohényl)- 3-méthylthio-1,2,4-triazine, pf environ 144-1460C. Analyse : C18H17FN4S Calculée C, 63,51 ; H, 5,03 ; N, 16,46 ; S, 9,42 Trouvée C, 63,22 ; H, 5,30 ; N, 16,24 ; S, 9,23 Exemple 14 Préparation de la 5,6-bis (4-méthylphényl) -3- méthylthio-1,2,4-triazine, (A) 3Mercapto-5,6-bis(3-méthylphényl)-1,2,4-triazine, A une solution de 5 g de 4,4'-diméthylbenzile dans 360 ml d'acide acétique chaufféeà environ 80-1000C, on ajoute par portions en dix minutes 35,5 g de thiosemicarbazide. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant deux heures. On refroidit le mélange réactionnel et on le dilue avec 500 ml d'eau.On sépare par filtrat tion le solide qui précipite, on le lave à l'eau et on le recristallise dans l'éthanol, ce qui donne 22 g de 3-mercapto-5,6-bJs(4- méthylphényl)-1,2,4-triazine, pf environ 220-2230C. Analyse : C17H15N3 Calculée C, 69,60 ; H, 5,15 ; N, 14,32 Trouvée C, 69,32 ; H, 5,36 ; N, 14,60 (B) 5,6-Bis(4méthylphényl)-3-méthylthio-1,2,4-triazine A une solution de 24 g d'hydroxyde de sodium dans environ un litre d'éthanol, on ajoute 146,5 g de 3-mercapto-5,6-bis (4-méthylphényl)-1,2,4-triazine, A la solution résultante, on ajoute 88,2 g a'iodure de méthyle. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante. On sépare par filtration le solide qui précipite et on le lave à l'éthanol ; on recristallise le solide dans l'éthanol, ce qui donne 101,1 g de 5,6-bis(4-méthyl phényl)-3-méthylthio-1,2,4-triazine, pf environ 170-1720C. Analyse : C18 H 17N3 S Calculée C, 70,33 ; H, 5,57 ; N, 13,67 Trouvée C, 70,25 ; H, 5,78 ; N, 13,72 REVENDICATIONS 1. Compositions anti-inflammatoires, qui comprennent un support inerte et, comme ingrédient actif, un dérivé de 5,6-diaryl1,2,4-triazine de formule, dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement (X) R , où X est ni un atome O ou S, n est un entier qui est égal a O ou à 1, et R1 est un groupement alkyle en Ci'C8, aralkyle en C7-C8, cycloalkyle en C3-C8, ou cycloalkyl)alkyle en C4-C8; et R2 et R3 sont indépendamment des atomes d'halogene ou des groupements alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3, et di(alkyl en C1-C3) amine; pourvu que, quand R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthylthio, R2 et R3 ne puissent tous deux être un groupement methoxy et que, quand R est H, R2 et R3 ne puissent tous deux être un groupement dimethylamino; ou les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés basiques ayant cette formule. 2; Compositions anti-inflamatoires selon la revendication I, où l'ingrédient actif est l'un quelconque des composés suivants de formule 1 3-méthyl-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine 3-éthyl-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine 3-méthylthio-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine 3-éthylthio-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazie 3-isopropylthio-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine 3-hexylthio-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine 3-benzylthio-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine 3-methoxy-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazine 3-éthoy-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazien 3-méthoxy-5,6-bis(4-méthylphényl)-1,2,4-triazine 5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine 3-méthylthio-5,6-bis(4-fluorophényl)-1,2,4-triazine 3-methylthio-5-(4-dimethylaminophenyl)-6-(4-fluorophenyl)- 1,2,4-triazine 3-methylthio-5,6-bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazine 3. Dérivés de 5,6-Diaryl-1,2,4-triazine de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement (X)nR1' où est un atome O ou S, n est un eatier qui est égal à O ou à l, et R1 est un groupement Alkyle en C1-C8, aralkyle en C7-C8, cycloalkyle en C3-C8, ou (cycloalkyl)alkyle en C4-C8; et R2 et R3 sont indépendamment des atomes d'halogène ou des groupements alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3, ou di (alkyl en C1-C3) amine; pourvu que, quand R est un atome dthydrogene ou un groupement méthylthio, R2 et R3 ne puissent tous deux être un groupement méthoxy et que, quand R est H, R2 et R ne puissent tous deux être un groupement diméthylamino; et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés basiques ayant cette formule. 4. Composé, selon la revendication 3, où R est un groupement -(X) R dans lequel R1 est un groupement alkyle en C1-C8. 5. Composé selon la revendication 3 ou 4, où n est égal à O. 6. Composé selon la revendication 3 ou 4, où X est un atome O et n est égal à 1. 7. Composé selon la revendication 3 ou 4, où X est un atome S et n est égal à 1. 8. Composéselon l'une quelconque des revendications 3 à 7, où R2 et R3 sont des groupements alcoxy en C1-C3 et sont identiques. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, où R2 et R3 sont tous deux des groupements méthoxy. 10. L'un quelconque des composés suivants selon la revendication 3 3-méthyl --5,6-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazine 3-éthyl-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine 3-ethylthio-5,6-bis(4-méthoxyphenyl)-1,2,4-triazine 3-isopropylthio-5,6-bis(4-méthoxyphenyl)-1,2,4-triazine 3-hexylthio-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine 3-benzylthio-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine 3-méthoxy-5, 6-bis (4-méthoxyphényl) -1,2, 4-triazine 3-éthoxy-5,6-bis(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazine 3-méthoxy-5,6-bis(4-méthyiy;;phényl)-1,2,4-triazine 3-méthylthio-5, 6-bis (4-fluorophényl) -1,2, 4-triazine 3-méthylthio-5-(4-diméthylaminophenyl)-6(4-fluorophenyl)- 1,2,4-triazine 3-methylthio-5,6-bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazine 11.Procédé de préparation des dérivés de 5,6-diaryl-1,2,4triazine de formule 1 dans laquelle R, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé de triazine de formule, dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment et X est un atome de chlore ou un groupement mercapto, avec un composé de formule R1-Y III dans laquelle R1 est tel que défini précédemment et Y est un atone d'halogène, ungroupement halogénure de triphénylphosphonium ou un groupement -O-metal alcalin ou à hydrogéner catalytiquement le composé de formule II dans laquelle X est un atome de chlore.