Brevet FR2326196A1 — publié le 19770429

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés d'acide 2-alkyl inférieur-7-substitué-2 ou 3-céphem-4-carboxylique et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Plus particulièrement, elle se rapporte à de nouveaux composés d'acide 2-alkyl inférieur-7substitué-2 ou 3-céphem-4-carboxylique et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui ont des activités antimicrobiennes et à un procédé pour leur préparation, à une composition pharmaceutique les comprenant et à un procédé d'utilisation de ces produits de manière thérapeutique dans le traitement de maladies infectieuses chez les etres humains et les animaux. En conséquence, c'est un objet de la présente invention de prévoir des composés d'acide 2-alkyl inférieur-7-substitué-2 ou 3-céphem-4-carboxylique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont actifs contre un grand nombre de microorganismes pathogènes. Un autre objet de la présente invention est de prévoir des procédés pour la préparation de composés d'acide 2-alkyl inférieur-7-substitué-2 ou 3-céphem-4-carboxylique et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Un autre objet de la présente invention est de prévoir une composition pharmaceutique comprenant, comme ingrédients actifs ces composés d'acide 2-alkyl inférieur-7-substitué-2 ou 3-céphem-4-carboxylique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Un autre objet de la présente invention est de prévoir un procédé pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux. Les composés d'acide 2-alkyl inférieur-7-substitué-2ou 3-céphem-4-carboxylique sont nouveaux et peuvent être représentés par la formule générale suivante (1) où R1 est un groupe alkyle inférieur, R2 est un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, R3 est un groupe amino ou un groupe amino protégé et A est un groupe alkylène inférieur. Selon la présente invention, les composés d'acide 2-alkyl inférieur-7-substitué-2 ou 3-cephem-4-carboxylique (I) peuvent être préparés par divers procédés classiques qui sont illustrés par les schémas suivants, où le procedé comprenant l'étape (II)-S(I) est un procédé fondamental et l'autre est un procédé à titre de variante. Procédé 1. H2N R1 R3A A- COOH (IIN) (III) 0N; R 59 A-CONH vJ R S 0/N. (II) (I) Qtason dérivé réactif sur ou son dérivé le groupe amino ou son sel réactif sur le ou son sel Procédé 2. groupe carboxy Estérification S A - C0NH R3 R1 R3 A-C0NH ;R1 tIb) COOH R3 9 Ia) N ou son sel ou son sel COOR où R, R, R et A sont chacun tels que définis ci-dessus et R4 est une partie ester d'un groupe carboxy estérifié, représenté par la formule : -COOR4. Le composé de départ (II) dans la présente invention peut être préparé selon les procédés décrits dans la demande de brevet allemand publiée nO 2.412.513. En ce qui concerne les composés recherchés (I) et (Ia)-(Ib) et le composé de départ (III), on doit comprendre qu'ils incluent des isomères tautomères. Ainsi, dans le cas où le groupe ayant la formule (R est tel que défini ci-dessus) est contenu dans la formule du composé de départ et du composé recherché, le groupe ayant cette formue peut aussi être représenté à titre de variante par sa formule tauto mère (R3 est le groupe imino ou un groupe imino protégé). Ainsi, ces deux groupes sont à l'état d'équilibre et cette tautomérie peut être représentée par 1' équilibre suivant où R3 et R3 sont chacun tels que définis ci-dessus. Ces types de tautomérie entre le composé amino et le composé imino correspondant comme indiqué ci-dessus sont bien connus dans la littérature, et il est évident aux personnes expérimentées dans la technique que les deux isomères tautomères peuvent être facilement transformés réciproquement et sont compris dans la même catégorie de composés en soi. En conséquence, les deux formes tautomères des composés recherchés (I) et (1a > - (Ib) et du composé de départ (III) sont clairement comprises dans le domaine de la présente invention. Dans la présente description et dans les revendications, les composés recherchés et le composé de départ comprenant le groupe de ces isomères tautomères sont représentés en utilisant une des expressions, c'est-à- dire la formule seulement pour plus de commodité. Des sels convenables pharmaceutiquement acceptables des composés recherchés (I) sont des sels classiques non toxiques et comprennent un sel métallique, tel qu'un sel de métal alcalin (par exemple le sel de sodium, le sel de potassium, etc...) et un sel de métal alcalino-terreux (par exemple le sel de calcium, le sel de magnésium, etc...), le sel d'ammonium, un sel de base organique (par exemple le sel de triméthylamine, le sel de triéthylamine, le sel de pyridine, le sel de picoline, le sel de dicyclohexylamine, le sel de N,N'-dibenzyléthylenediamine, etc...), un sel d'acide organique (par exemple l'acétate, le maléate, le tartrate, le méthanesulfonate, le benzênesulfonate, le toluènesulfonate, etc...), un sel d'acide minéral (par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, etc...), ou un sel avec un aminoacide (par exemple l'arginine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, etc...) et analogues. Dans la description ci-dessus et dans la description ultérieure de la présente demande, des exemples et des illustrations convenables des diverses définitions que la présente invention comprend dans son domaine de protection sont expliqués en détail comme suit. Le terme "inférieurfl est destiné à signifier 1 à 6 atomes de carbone. Des groupes alkyles inférieurs convenables peuvent comprendre les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, hexyle et analogues. Le groupe carboxy protégé convenable peut comprendre un ester et analogues. Des exemples convenables du groupe ester peuvent être tels qu'un esteralkylique inférieur (par exemple l'ester méthylique, l'ester éthylique, l'ester propylique, l'ester isopropylique, l'ester butylique, l'ester isobutylique, lester pentylique, l'ester hexylique, l'ester l-cyclopropyléthylique, etc...), qui peuvent avoir au moins un ou plusieurs substituants convenables, par exemple un ester alcanoyl(inférieur)oxyalkylique inférieur (par exemple un ester acétoxyméthylique, un ester propionyloxyméthylique, un ester butyrylo xyméthylique, un ester valéryloxyméthylique, un ester pivaloyloxyméthylique, un ester 2-acétoxyéthylique, un ester 2-propionyloxyéthylique, etc...); un ester alcane(inférieur)sulfonylalkylique inférieur (par exemple l'ester 2-méthyléthylique, etc...); un ester mono(ou di ou tri)-haloalkylique inférieur (par exemple un ester 2-iodoéthylique, un ester 2,2,2--trichloroéthylique, etc...); un ester alkénylique inférieur (par exemple l'ester vinylique, l'ester allylique, etc...); un ester alkynylique inférieur (par exemple l'ester éthynylique, l'ester propynylique, etc...); un-ester aralkylique inférieur qui peut avoir au moins un ou plusieurs substituants convenables (par exemple l'ester benzylique,un ester 4-méthoxybenzylique, un ester 4-nitrobenzylique, un ester phénéthylique, un ester tritylique, un ester diphénylméthylique, un ester bis(méthoxyphényl)méthylique, un ester 3,4-diméthoxybenzylique, un ester 4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylique, etc...); un ester arylique qui peut avoir au moins un ou plusieurs substituants convenables (par exemple un ester phénylique, un ester tolylique, un ester t-butylphénylique, un ester xylylique, un ester mésitylique, un ester cuménylique, etc...), et analogues. Un groupe amino protégé convenable peut comprendre un groupe amino substitué par un groupe de protection classique, tel qu'un groupe acyle tel que mentionné ci-dessus, un groupe aralkyle inférieur (par exemple benzyle, 4-méthoxybenzyle, phénéthyle, trityle, 3,4-diméthoxybenzyle, etc...) ou analogues. Un groupe acyle convenable peut comprendre un groupe carbamoyle, un groupe acyle aliphatique et un groupe acyle contenant un noyau aromatique ou hétérocyclique. Des exemples convenables du groupe acyle peuvent être un groupe alcanoyle inférieur (par exemple le groupe formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle, etc...); un groupe alcoxycarbonyle inférieur (par exemple un groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, etc...); un groupe alcanesulfonyle inférieur (par exemple le groupe mésyle, éthanesulfonyle, propanesulfonyle, isopropanesulfonyle, butanesulfonyle, etc...); un groupe arènesulfonyle (par exemple le groupe benzènesulfonyle, tosyle, etc...); un groupe aroyle (par exemple le groupe benzoyle, toluoyle, naphtoyle, phtaloyle, indanecarbonyle, etc...); un groupe aralcanoyle inférieur (par exemple le groupe phénylacétyle, phénylpropionyle, etc...); un groupe aralcoxycarbonyle inférieur (par exemple le groupe benzyloxycarbonyle, etc. .) et analogues.La partie acyle telle qu'indiquée cidessus peut avoir au moins un ou plusieurs substituants convenables tels qu'un halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode ou le fluor); le groupe cyano, un groupe alkyle inférieur (par exemple le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, etc...); un groupe alkényle inférieur (par exemple le groupe vinyle, allyle, etc...) ou analogues, dont des exemples convenables peuvent êtr un groupe mono (ou di ou tri)haloalcanoyle (inférieur) (par exemple le groupe trifluoro acyle, etc...). Un groupe alkylène inférieur convenable peut comprendre le groupe méthylène, éthylène, triméthylène, propylène, tétraméthylène, et analogues. Une partie ester convenable d'un groupe carboxy estérifié peut comprendre l'ester indiqué à titre d'exemple pour le groupe carboxy protégé. Les divers procédés pour préparer les composés recherchés de la présente invention sont expliqués en détail dans ce qui va suivre. Procédé 1 Le composé recherché (I) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (II) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel avec le composé (III) ou son dérivé réactif-sur le groupe carboxy. Le dérivé réactif convenable sur le groupe amino du composé (II) peut comprendre une base de Schiff de type imino ou son isomère tautomère de type énamine, formé par la réaction du composé (II) avec un composé carbonylé; un dérivé silylique formé par la réaction du composé (II) avec un composé silylique tel que la bis(triméthylsilyl)acétamide ou analogues; un dérivé formé par réaction du composé (II) avec le trichlorure de phosphore ou le phosgène, et analogues. Un sel convenable du composé (II) peut comprendre un sel d'addition avec les acides, tel qu'un sel d'acide organique (par exemple l'acétate, le maléate, le tartrate, le benzènesulfonate, le toluènesulfonate, etc...) ou un sel d'acide minéral (par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, etc...); un sel métallique (par exemple le sel de sodium, le sel de potassium, le sel de calcium, le sel de magnésium, etc...); un sel d'ammonium, un sel d'amine organique (par exemple le sel de triéthylamine, le sel de dicyclohexylamine, etc...) et analogues. Un dérivé réactif convenable sur le groupe carboxy du composé (III) peut comprendre un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, une amine activée, un ester activé et analogues. L'exemple convenable peut être un chlorure d'acide, un azothydrure d'acide, un anhydride d'acide mixte avec un acide tel que l'acide phosphorique substitué (par exemple un acide dialkylphosphorique, l'acide phénylphosphorique, l'acide diphénylphosphorique, l'acide dibenzylphosphorique, un acide phosphorique halogéné, etc...), un acide dialkylphosphoreux, l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfurique, un acide alkylcarbonique , un acide carboxylique aliphatique (par exemple l'acide pivalique, l'acide pentanorque, l'acide isopentanoique, l'acide 2-éthylbutyrique, ou l'acide trichloroacétique, etc...) ou un acide carboxylique aromatique (par exemple l'acide benzoïque, etc...), un anhydride d'acide symétrique; une amide activée avec l'imidazole, l'imidazole 4-substitué, le diméthylpyrazole, le triazole, ou le tétrazole; ou un ester activé (par exemple l'ester cyanométhylique, l'ester méthoxyméthylique, l'ester diméthyliminométhylique E(CH3)2 = C-3 l'ester vinylique, l'ester propargylique, l'ester p-nitrophényli Ces dérivés réactifs peuvent être de manière facultative, choisis parmi eux, selon le genre du composé (III) à utiliser. La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant classique tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, la N,N-dimethylformamide, la pyridine ou tout autre solvant organique qui n'influence pas défavorablement la réaction. Parmi ces solvants, des solvants hydrophiles peuvent être utilisés dans un mélange avec l'eau. Quand le composé (III) est employé sous forme diacide libre ou sous forme de sel dans la réaction, la réaction est de préférence réalisée en présence d'un agent de condensation classique, tel que la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, la N-cyclohexyl-N' -morpholino- éthylcarbodiimide, la N-cyclohexyl-N' - (4-diéthylaminocyclohexyl) carbo- diimide, la N,N' -diéthylcarbodiimide, la N,N'-diisopropylcarbodiimide, la N-éthyl-N' - (3-diméthylaminopropyl) carbodiimide, le N,N-carbonylbis (2-méthylimidazole),la pentaméthylènecétène-N-cyclohexylimine,l diphénylcétène-N-cyclohexylimine, un alcoxyacétylène, un alcoxy-l-chloroéthylène, un phosphite de trialkyle, du polyphosphate d'éthyle, du polyphosphate dtisopropyle, de l'oxychlorure de phosphore, du trichlorure de phosphore, du chlorure de thionyle, du chlorure d'oxalyle, la triphénylphosphine, le sel de 2-éthyl-7-hydroxybenzisoxazolium, le sel intramoléculaire d'hydroxyde de 2-éthyl-5- (m-sulfophényl) isoxazolium, le chlorure de (chlorométhylène)diméthylammonium, le 1-(p-chlorobenzè- nesulfonyloxy) -6-chloro-lH-benzotriazole, ou analogues. La réaction peut être également réalisée en présence d'une base organique ou minérale telle qu'un bicarbonate de métal alcalin, une trialkylamine, la pyridine, une N-(alkyl inférieur) morpholine,une N,N-dialkyl (inférieur)benzylamine ou analogues. La température de réfaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante. Procédé 2 Le composé recherché (Ia) ou son sel peut être préparé en soumettant le compose (Ib) ou son sel à une réaction d'estérification. Des sels convenables du composé (Ib) peuvent être également désignés comme étant ceux indiqués à titre d'exemple pour le composé (II). L'agent d'estérification à utiliser dans la présente réaction peut être un composé de formule 4 X - R (IV) où R4 est défini ci-dessus et X est un groupe hydroxy ou ses dérivés réactifs Un exemple convenable de dérivé réactif du groupe hydroxy peut comprendre l'halogène mentionné précédemment et analogues. La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que la diméthylformamide, la pyridine, la triamide hexaméthylphosphorique ou d'autres solvants qui n'affectent pas défavorablement la réaction. Dans le cas où le composé (lob) est utilisé sous une forme d'acide libre, la réaction est de préférence réalisée en présence d'une base, par exemple une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, ou un carbonate de métal alcalin,ou d'une base organique telle qu'une trialkylamine, une N,N-dialkylaniline, une N,N-dialkylbenzylamine ou la pyridine. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est de préférence réalisée en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant. Dans les réactions mentionnées ci-dessus et/ou dans les étapes de post-traitement des procédés de la présente invention, les isomères tautomères mentionnés précédemment peuvent à l'occasion se transformer en autres isomères tautomères, et ces cas sont également compris dans le domaine de protection de la présente invention. Dans le cas où le composé recherché (I) est obtenu sous la forme de l'acide libre en position 4 et/ou dans le cas où le composé recherché (I) a un groupe amino libre, il peut être transformé en sel pharmaceutiquement acceptable, comme mentionné précédemment, par un procédé classique. Le composé recherché (I) de la présente invention présente une forte activité antibactérienne et inhibe la croissance d'un certain nombre de microorganismes, comprenant des bactéries grampositives et gram-négatives. Dans des buts thérapeutiques, les composés de céphalosporine selon la présente invention peuvent être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques qui contiennent ces composés mélangés avec un support pharmaceutiquement acceptable, tel qu'un excipient liquide ou solide minéral ou organique convenable, pour l'administration orale, parentérale, ou externe. Les préparations pharmaceutiques peuvent être des capsules, des tablettes, des dragées, des onguents ou des suppositoires, des solutions, des suspensions,des émulsions et analogues.Si on le désire, on peut inclure dans des préparations indiquées ci-dessus des substances auxiliaires, des agents de stabilisation, des agents mouillants ou émulsionnants;des tampons, et d'autres additifs couramment utilisés. Alors que la dose des composés variera selon l'âge et l'état du patient, et dépendra également de ces facteurs, une dose individuelle moyenne d'environ 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg et 1.000 mg des composés selon la présente invention s'est révélée efficace pour traiter des maladies infectieuses provoquées par des bactéries pathogènes. Afin d'illustrer l'utilité des composés indiqués ci-dessus, les activités antimicrobiennes de certains composés à titre d'illustration de la présente invention contre certaines souches expérimentales de bactéries pathogènes sont présentées par leurs concentrations d'inhibition minima ci-dessous. Procédé expérimental L'activité antibactérienne in vitro a été déterminée par le procédé de dilution double de plaque d'agar-agar tel que décrit ci-dessous. Le contenu d'une boucle d'une culture (réalisée toute la nuit) de chaque souche expérimentale dans un bouillon de Trypticasesoja (108 cellules viables par ml) a été amené à se développer en bande sur de l'agar-agar d'infusion de coeur (agar-agar HI), contenant des concentrations graduelles d'antibiotique à titre d'illustration, et la concentratioidinhibition minima (CIM) a été exprimée en pg/ml après incubation à 370C pendant 20 heures. Composé expérimental (1) Acide 2-méthyl-7-[2- (2-aminothiazol-4-yl) acétamidol-3-céphem-4- carboxylique (composé expérimental (1)) Résultats expérimentaux Organisme Composé expé rimental (1) E. coli N 324 0,78 NO 341 0,39 Kl.aerogenes N 417 0,39 NO 418 0,78 NO 427 1,56 NO 428 0 78 Pr.mirabilis N 501 0,78 NO 520 0,78 NO 525 1,56 La présente invention est illustrée par les exemples suivants. EXEMPLE 1 A une suspension d'acide 2-(2)aminothiazol-4-yl)acétique, qui peut être représenté sous la forme de l'acide 2-(2-imino-2,3 dihydrdthiazol-4-yl)acétique, (1,64 g), dans du chlorure de méthylène sec (50 ml), on a introduit de l'acide chlorhydrique gazeux sec pendant 10 minutes en refroidissant par de la glace et en agitant et, dans le mélange, on a ajouté peu à peu du pentachlorure de phosphore (5,44 g), en refroidissant par de la glace et en agitant. Le mélange a été agité pendant 1 heure en refroidissant par de la glace, puis le mélange réactionnel a été concentré en-dessous de la température ambiante. Le résidu a été dissous dans de l'acétone séchée (12 ml), et la solution a été ajoutée goutte àgoutte à une solution d'acide 2-méthyl-7-amino-3-céphem-4-carboxylique (1,712 g) dans un mélange d'acétone (40 ml), d'eau (40 ml) et de bicarbonate de sodium (1,344 g) pendant environ 15 minutes en refroidissant par de la glace et en agitant, puis le mélange a été encore agité pendant 1 heure et demie en refroidissant par de la glace, alors que ce mélange a été maintenu à un pH de 6 à 7 avec une solution aqueuse à 20 % de carbonate de sodium. Après la réaction, l'acétone a été retirée par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel, la solution aqueuse résiduelle a été réglée à un pH de 2,8 avec de l'acide chlorhydrique concentré, et puis le mélange a été agité pendant 28 heures à la température ambiante.Les cristaux précipités ont été rassemblés par filtration, lavés à l'eau et séchés pour donner de l'acide 2-méthyl-7-L2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3- céphem-4-carboxylique, qu'on peut représenter sous la forme de l'acide 2-méthyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acétamido]-3-cé- phem-4-carboxylique, (1,456 g), p.f. 250 à 2550C (décomposition). Spectre I.R. (Nujol) 1760 cm 1 Spectre R.M.N. (D20 + NaHC03, 6) 1,44 (3H, d, J=7,5 Hz, 2-CH3) 3,57 (2H, s, CH2C0) 3,5-3,9 (1H, m, 2-H) 5,07 (1H, d, J=5Hz, 6-H) 5,75 (1H, d, J=5Hz, 7-H) 6,35 (1H, d, J=6Hz-, 3-H) 6,50 (1H, s, 5-H sur le noyau de thiazole) EXEMPLE 2 Dans une solution de 2-méthyl-7-L2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamidoj-3-céphem-4-carboxylate de sodium, qu'on peut représenter sous la forme de 2-méthyl-7-L2- (2-imino-2, 3-dihydrothiazol-4-yl) -acé- tamidoi-3-céphem-4-carboxylate de sodium (1 g) dans de la N,N-diméthylformamide (10 ml), on a ajouté du pivalate d'iodométhyle (0,76 g) en refroidissant par de la glace, et le mélange a été agité pendant 20 minutes à la meme température.Après la réaction, au mélange réactionnel on a ajouté de l'acétate d'éthyle (60 ml). Le mélange réactionnel a été lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, tour à tour, et puis concentré sous pression réduite. Dans la petite quantité concentrée de résidu, ona ajouté de l'acide chlorhydrique à 10 % (2,5 ml) et de l'éther (20 ml) en refroidissant par de la glace, puis le mélange a été agité pendant 5minutes à la même température.Les cristaux précipités ont été rassemblés par filtration, lavés à l'éther et puis séchés sous pression réduite pour donner du chlorhydrate de 2-méthyl-7-C2-(2-aminothiazol-4- yl)acétamidoj-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle, qui peut être représenté sous la forme de chlorhydrate de 2-méthyl-7-L2-(2-imi- no-2, 3-dihydrothiazol-4-yl) acétamidoj -3-céphem-4-carboxylate de piva loyloxyméthyle (0,873 g), p.f. 185 à 1900C (décomposition). Spectre I.R. (Nujol) -l 1757, 1740, 1698 cm Spectre R.M.N. ((CD3)2S0, 6) 1,16 (9H, s, (CH3)3C-) 1,43 (3H, d, J=7,5 Hz, 2-CH3) 3,64 (2H, s, CH2C0) 3,85-4,10 (1H, m, 2-H) 5,13 (1H, d, J=5 Hz, 6-H) 5,70-6,05 (3H, m, 7-H et COOCH200C) 6,67 (1H, s, 5-H sur le noyau-de thiazole) 6,72 (1H, d, J=6 Hz, 3-H) La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaltront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Composé, caractérisé en ce qu'il a la formule où R1 est un groupe alkyle inférieur, R2 est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, R3 est le groupe amino ou un groupe amino protégé et A est un groupe alkylène inférieur, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle inférieur, R est le groupe carboxy ou un groupe carboxy estérifié, R3 est le groupe amino et A est un groupe alkylène inférieur. 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle inférieur, R est le groupe carboxy ou un groupe alcanoyl (inférieur) oxyalcoxy (inférieur) carbonyle, R3 est le groupe amino et A est un groupe alkylène inférieur. 4 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 2-méthyl-7-L22-aminothiazol-4-y1)acéta- mido] -3-céphem-4-carboxylique. 5 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est formé par le chlorhydrate de 2-méthyl-7-[2-(2-aminothiazol4-yl)acétamidol-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. 6 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule où R est un groupe alkyle inférieur, R est un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, R3 est un groupe amino ou un groupe amino protégé et A est un groupe alkylène inférieur, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule où R1 et R2 sont chacun tels que définis ci-dessus, ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou un sel de ce produit, avec un composé ayant la formule où R3 et A sont chacun tels que définis ci-dessus, ou son dérivé réactif sur le groupe carboxy. 7 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule où R est un groupe alkyle inférieur, R est un groupe amino ou un groupe amino protégé, R4 est une partie ester d'un groupe carboxy estérifié représenté par la formule : -CQOR4 et A est un groupe alkylène inférieur, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule où R1, R3 et A sont chacun tels que définis ci-dessus ou un sel de ce produit, à une réaction d'estérification. 8 - Composition thérapeutique à activité antimicrobienne, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme ingrédient efficace, un ou plusieurs composés antimicrobiens ayant la formule où R1 est un groupe alkyle inférieur, R2 est un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, R3 est un groupe amino ou un groupe amino protégé et A est un groupe alkylène inférieur, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, avec un support ou un excipient pharmaceutique. 9 - Procédé de production d'un médicament à activité antimicrobienne, caractérisé en ce qu'un composé de formule où R1 est un groupe alkyle inférieur, RZ est un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, R3 est un groupe amino ou un groupe amino protégé et A est un groupe alkylène inférieur, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, est mis sous forme d'administration convenable dans des buts médicaux.