Brevet FR2342724A1 — publié le 19770930

La présente invention se rapporte à de nouveaux acides 15-hydroxy-16,16-spirocycloalkylprostanoïques, dérivés et homologues, à des produits intermédiaires de leur préparation, à des procédés pour leur préparation et à leurs utilisations thérapeutiques. On notera que les 5 composés selon l'invention étant définis par une formule générale ci-après, dont la forme absolue correspond à celle des prostaglatidines naturelles des mammifères, tous les antipodes optiques, mélanges racémiques et mélanges diastéréoisomères correspondants entrent dans le cadre de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la 10 formule générale ci-après. 0 Z-C-O-R, / . Y PI C13"C14^>s^3 15 d&2 CH2 1/ 2n dans laquelle R^ est choisi dans le groupe formé par les atomes d'hydrogène, les radicaux tétrahydropyrannyle, tri(alkyl inférieur en G^-C^)-silyle, alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^-C^j n est égal à 1 ou 2, est 20 choisi parmi les atomes d'hydrogène, les groupes hydroxy, les radicaux tétrahydropyranyloxy, tri(alkyl inférieur en C^-C^)-silyloxy et alcanoyloxy • en C2_C^, R^ est choisi parmi les radicaux alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^-Cy, les radicaux alcényle ou alcynyle droits ou ramifiés en C^-C^, benzyleou phénéthyle; représente un groupe éthylène ou trans- 25 vinylène, X est un radical divalent choisi parmi : \ / \ / C et C / \ / \ R.O H H OR., 4 4 R^ est un atome d'hydrogène, un groupe tri(alkyl inférieur)-silyle ou alcanoyle en C2-Cj, 30 Y est un radical divalent choisi parmi : 2 2342724 R, 1 ' »' ' vv/ ' \.A • /x A A /°\ 5 A- et / \ V\ dans lesquels R^ a la signification indiquée ci-dessus, R^ est choisi parmi les groupes hydroxy, alcoxy inférieur en C^-C^, uréido, 10 thiouréido et anilino portant éventuellement un ou deux substitants choisis parmi les groupes carboxy, carboxamido, les atomes d'halogène, les groupes alkyle inférieur en alcoxy inférieur en trifluoro- méthyle, mono- ou di-(alkyl inférieur en Cj-C^-amino, W représente un groupe éthylène ou 1,3-triméthylène éventuellement substitué par un ou 15 deux groupes alkyle inférieur en C^-C^, ou un groupe halogénométhyle; Z est un radical divalent choisi dans le groupe formé par : H H R, \cis J | -(CH0) -, -CH„ CH-(CH) , i m z z p 20 H R, | trans | -CH. C— C CH-(CH-) -, 2 , 2 p ' H , -(Œ^-S-Œ,- , 25 r, k. i i8 R^ H CH_ , s -««!>,—Ç-f — 30 H H 3 2342724 ^ m est un nombre de 4 à 8, p est un nombre de 1 à 4a q est un nombre de 2 à 6, s est un nombre de 3 à 7, R, est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C^-C^, R^ est un groupe alkyle inférieur en C^-C^; Rg est un groupe phényle ou alkyle inférieur en C^-C^ et le groupe divalent : peut représenter : C R„ 10 H C / H le radical 15 peut consister en un radical 20 / H 0 0 " „ Z-C-OR. C 1 H c13"c14" avec les conditions restrictives que:lorsque Z représente (CH„) ou 25 H H \ cis / 0 R 0 Ç CH^— C=-G—CKj-CCH^) 3 que Y représente /"\ , , P / \ H et que R^ représente une fonction oxygénée ou bien X 4 2342724 que le noyau cyclopentane contient une double liaison, est choisi parmi les groupes alcényle ou alcynyle droits ou ramifiés en C^-C^, benzyle ou phénéthyle ; et lorsque Z représente (CH^) -S-CHj, R^ doit représenter l'hydrogène. 5 L'invention comprend les composés répondant à la formule ci-dessus, les composés racémiques correspondants et les isomères optiques correspondants; en outre, lorsque représente un atome d'hydrogène, l'invention comprend également les sels des composés de formule ci-dessus acceptables pour l'usage pharmaceutique. 10 Parmi les sels des composés de formule ci-dessus, dans laquelle est un atome d'hydrogène qui conviennent pour l'usage pharmaceutique, on citera ceux de cations métalliques acceptables pour l'usage pharmaceutique, de cations ammonium, d'aminés ou d'ammonium quaternaire. 15 Parmi les cations métalliques les plus appréciés, on citera ceux de métaux alcalins, par exemple de lithium, de sodium et de potassium, et de métaux alcalino-terreux, par exemple de magnésium et de calcium; cependant, on peut fort bien utiliser des cations d'autres métaux, tels que l'aluminium, le zinc et le fer. 20 Les cations d'amines qui conviennent pour l'usage pharmaceutiques dérivent d'amines primaires, secondaires ou tertiaires. Parmi les aminés qui conviennent on citera la méthylamine, la diméthylamine,-la triméthylamine, l'éthylamine, la dibutylamine, la triisopropylamine, la N-méthylhexylamine, la décylamine, la dodécylamine, l'allylamine, 25 la crotylamine, xa cyclopentylamine, la dicyclohexylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, l'a-phényléthylamine, la P-phényléthylamine, l'éthylène-diamine, la diéthylènetriamine et les aminés aliphatiques, cycloaliphati-ques et araliphatiques contenant jusqu'à environ 18 atomes de carbone inclus, ou encore des aminés hétérocycliques comme la pipéridine, la 30 morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine et leurs dérivés substitués par des radicaux alkyle inférieur, entre autres la 1-méthylpipéridine, le 4-éthylmorpholine, la 1-isopropylpyrrolidine, la 2-méthylpyrrolidine, la 1,4-diméthylpipérazine, la 2-méthylpipéridine et les analogues; ou encore des aminés contenant des groupes hydrosolubilisants ou hydro-35 philes, par exemple de la mono-, la di- et la triéthanolamine, l'éthyl- diéthanolamine, la N-butyléthanolamine, le 2-amino-l-butanol, le 2-amino-« 2-éthyl-l,3-propanediol, le 2-amino-2-méthyl-l-propanol, le tris(hydroxy-méthyl)aminométhane, la N-phényléthanolamine, la N-(p-tert-amylphényl)- 5 2342724 diéthanolamine, la galactamine, la N-méthylglucamine, la N-méthylglucosamine, l'éphédrine, le phényléphrine, l'épinéphrine, la procaïne, et les aminés analogues. Parmi les cations d'ammonium quaternaire qui 5 conviennent pour l'usage pharmaceutique, on citera les cations tétraméthyl-ammonium, tétraéthylammonium, benzyltriméthylammonium/ phényltriéthyl-ammonium et les cations analogues. Les composés selon l'invention sont administrés par des voies diverses et pour des applications variées, par exemple par 10 voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutannée, orale, intravaginale, rectale, buccale, sublinguale, en application topique et sous forme d'implants stérils pour action prolongée. Poutf' les injections intraveineuses ou les perfusions, on préfère utiliser des solutions aqueuses isotoniques stériles. 15 Dans un tel cas, et pour des raisons de meilleure solubilité dans l'eau, on utilise de préférence un composé répondant à la formule ci-dessus, et dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un cation acceptable pour l'usage pharmaceutique. Pour les injections sous-cutanées ou intramusculaires, on utilise des solutions ou suspensions stériles de l'acide, d'un 20 sel ou d'un ester dans des milieux aqueux ou non aqueux. Pour l'administration orale ou sublinguale, on utilise des comprimés, des capsules et des préparations liquides telles que des sirops, des élixirs et des solutions simples, contenant les véhicules pharmaceutiques usuels. Pour l'administration rectale ou vaginale, on utilise des suppositoires préparés selon 25 des techniques connues. Pour les implants tissulaires, on utilise un comprimé ou une capsule de caoutchouc de silicone stérils ou un autre objet contenant la substance active ou imprégnée par la substance active. Dans certaines occasions, il peut être avantageux d'administrer les composés selon l'invention sous forme de clathrates avec des substances 30 telles que l'a-cyclodextrine. Les prostaglandines constituent une classe de composés étroitement apparentés qu'on a obtenusantérieurement à partir de divers tissus animaux et qui stimulent le muscle lisse abaissent la pression artérielle, ont un effet antagoniste sur la mobilisation, 35 induite à l'épinéphrine, des acides gras libres, et possèdent d'autres effets pharmacologiques et auto-pharmacologiques sur les mammifères « (cf. Bergstom et coll., J. Biol. Chem., 238, 3555 (1963), Horton, Exper'ientia, 21, 113 (1965) et les références citées dans ces publications). 6 2342724 Toutes les prostaglandines dites naturelles dérivent de l'acide pros-tanoïque : 10 Les atomes d'hydrogène sur le carbone 8 et le carbone 12 sont en configuration trans. Les prostaglandines naturelles ne représentent qu'un seul des isomères optiques possibles. Les composés selon l'invention comprennent tous les isomères optiques possibles. 15 Le carbone en position 15 est particulièrement important et, lorsqu'il porte un substituant hydroxy ou alcanoyloxy et un atome d'hydrogène, il est asymétrique, avec deux configurations possibles, qu'on appelle S et R. Dans la formule partielle (A) ci-après, on a représenté la configuration "naturelle" des carbones en positions 8, 12 et 15, 20 c'est-à-dire la configuration qu'on trouve dans toutes les prostaglandines connues de mammifères. La configuration des carbones en positions 8 et 12 est appelée configuration V, la configuration au carbone en position 15 est appelée S; ainsi donc, la formule (A) représente la forme 1 15(S) sous forme naturelle. L'énantiomorphe du composé de formule (A) est 25 représenté par la formule partielle (B) qui est la forme d 15(R) ou • forme, ent, et une substance considérée comme racémate-dl sans indication concernant la situation au carbone en position 15 consiste en les énan-tiomorphes (A) et (B). La formule partielle (C) représente une structure dans laquelle la configuration des carbones en positions 8 et 12 est 30 identique à celle de la formule (A), c'est-à-dire qu'il s'agit de la forme 1, mais la configuration du carbone en position 15 est inversée : il s'agit de la forme R. Une structure ayant les configurations des carbones dans les positions 8, 12 et 15 telles que représentées dans la formule (Ç) est appelée structure 1 15-épi; la structure énantiomorphe 35 est représentée par la formule partielle (D), la forme d 15-épi, et un mélange de (C) et (D) constitue le racémate dl-15-épi. H CH CH CH .coca ' 2sV»X 2n„/ 12 0*2 xQÎ2 . - CH./ CH„ CH,^ ^CH„ \ L 1 c Z L À I J 4 7 2342724 H I H CS^ 2NvC/15 2 HD" n ✓«2 \ /Œ2 HCaE (A) H CH, d» H 2\ CTL 2 hAB (c) (D) Les composés selon l'invention comprennent tous les antipodes possibles et en particulier les deux configurations possibles du carbone en position 15. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par les séquences de réaction représentées dans le schéma A ci-après, dans lequel n, et Z ont les significations indiquées ci-dessus R*^ peut représenter les mêmes atomes et/ou groupes que R^ à l'exception des atomes d'hydrogène; R'^ représente de préférence un groupe alkyle inférieur, tétrahydropyranyle ou tri(alkyle inférieur)silyle, R"^ peut représenter les mêmes atomes et/ou groupes que R^ sauf les groupes tétrahydropyranyle et tri(alkyl inférieur)silyle; R'^ représente un atome d'hydrogène, un groupe tétrahydropyranyloxy ou tri(alkyl inférieur)silyloxy et R"^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy; X est un atome d'iode, de brome, un groupe méthanesulfonyloxy, p-toluènesulfonyl-oxy ou un groupe analogue. L'invention comprend également un procédé de préparation des composés répondant à la formule générale : 8 2342724 o ti Z C 0 R. 1 ci3 c14—x-^c —R3 ✓ R, 2 des racétniques correspondants et des composés antipodes, dans laquelle n est égal à 1 ou 2, R^ est choisi parmi les atomes d'hydrogène, les groupes alkyle en C^-Ctétrahydropyranyle et tri(alkyl inférieur en C^-C^J-silyle, R2 est choisi parmi les atomes d'hydrogène, les groupes hydroxy, alcanoyloxy en C2-C,.3 tétrahydropyranyloxy et tri(alkyl inférieur en C^-C^)-silyloxy; R^ est choisi parmi les groupes alkyle en C^-C^, alcényle en C^-Cj, alcynyle en C3-C7, benzyle et phénéthyle; est un groupe trans-vinylène ou éthylène; X est un radical divalent choisi parmi ceux qui répondent aux formules : C C et H OR, u4 dans lesquelles R^ est choisi parmi les atomes d'hydrogène, les groupes alcanoyle en C^-C^ et tri(alkyl en G^-C^)-silyle; Y est un radical divalent choisi parmi ceux répondant àux formules : il 4 \ / C , G 0 R. 0 H N et 9 2342724 dans lesquelles tf représente un groupe éthylène ou 1,3-triméthylène qui peut être substitué par un groupe halogénométhyle ou par un ou deux groupes alkyle en C^-C^, a la signification indiquée ci-dessus et R,. est choisi parmi les groupes hydroxy, alcoxy en C^-C^, uréido, thiouréido et anilino portant éventuellement un ou deux substituants choisis parmi-les groupes carboxy, carboxamido, les atomes d'halogëile, les groupes alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, trifluorométhyle, monoCalkyl en C^-G^)-amino et di(alkyl en C^-C^)-amino; Z est un radical divalent choisi parmi ceux qui répondent aux formules : R6 -(CH)- , -CH -CH «il CH-CH-(CH„) -, z m z z p * -eH.-CH^^I CH-CH-(CH0) - , -(CH.) -O-CH -, z Z p z q z h -(CH2)q-S-CH2- , -(CH^-C-CH,,- , *7 CH_ R / \ ,) > 8 -(CH.) >C et -(CH.) -CH- 2 q | | 2 s H H dans lesquelles m est un nombre de 4 à 8, p est un nombre de 1 à 4, q est un nombre de 2 à 6, s est un nombre de 3 à 7; R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C^-C^, R^ est un radical alkyle en C^-C^ et Rg est un radical phényle ou alkyle en C^-C^; le groupe divalent de formule : peut être un groupe : 10 2342724 ou avec les conditions restrictives que:lorsque Z représente (CH.) ou 2 in H cis H 5 CH7-C=C—CH.-(CH_) , que Y représente IK *2 2 2 p H /\ Vx ' c' OU / /0R4 et que est une fonction oxygénée ou bien lorsque le noyau cyclopentane comprend une double liaison, est choisi parmi les 10 radicaux alcényle ou alcynyle droits ou ramifiés en C^-C^, benzyle ou phénéthyle ; et lorsque Z représente (CSLj) -S-CHj, le symbole doit représenter un atome d'hydrogène, et des sels acceptables pour l'usage pharmaceutique lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir une cyclopenténone répondant 15 à la formule : 0 dans laquelle R^ et Z ont les significations indiquées ci-dessus et R1^ 20 est un groupe tétrahydropyranyle, tri(alkyl inférieur en C^-C^)-silyle, alkyle droit ou ramifié en avec un lithio cuprate répondant à la formule : 25 OSi(CH3)3 H . CH >\ Cu H CH» \ c«c-o3h7 R-, CH. / 2'n CH.) o Li 11 2342724 dans laquelle n et ont les significations indiquées ci-dessus, ce qui donne un composé répondant à la formule : H /(CH2^\œ G=C. 2\c^ 2 1 GH^' OSi(CH3)3 dans laquelle Z, R' p R^, R^ et n ont les significations indiquées ci-dessus après quoi, on débloque les fonctions éther et ester à l'aide d'un acide faible, ce qui donne un composé répondant à la formule : dans laquelle R^, Z et n ont les significations indiquées ci-dessus, R"^ est un groupe hydroxy ou alcoxy en C^-C^ et est un groupe hydroxy ou un atome d'hydrogène, et, si on le désire, on hydrogène les doubles liaisons;après quoi, si on le désire, on traite le dérivé portant un groupe céto en position 9 par un agent réducteur consistant en un hydrure ce qui donne un dérivé correspondant portant un groupe hydroxy en position 9 si on le désire, et lorsque R'^ représente un groupe hydroxy, on traite le composé par vin acide minéral faible afin d'introduire le groupe 9-céto- A 10(11). sj_ on ie désire, on traite les dérivés portant un groupe céto en position 9 par un réactif répondant à la formule : R5NH2 dans laquelle R^ a la signification indiquée ci-dessus, ce qui donne le dériv# correspondant portant une fonction imine; on peut également traiter des dérivés portant un groupe céto en position 9 par un diol répondant â la formule : 12 2342724 HO-W-OH dans laquelle V a la signification indiquée plus haut ; on obtient des dérivés portant un groupe cétal en position 9; de même, lorsque R'2 est un groupe hydroxy, lorsqu'on traite un dérivé portant un groupe 5 céto en position 9 par une base faible, pour introduire ^e groupe 9-céto-on peut également estérifier les acides carboxyliques en les esters correspondants et convertir les dérivés de configuration 5,6-cis-ène en dérivés correspondants en configuration 5,6-trans-ène par irradiation. Conformément & la suite de réactions repré-10 sentée dans le schéma A ci-après, on convertit le carbéthoxycyclobutane ou le carbéthoxycycloperntane en carbanion (II) par traitement & l'aide d'une base forte telle que le cyclohexylisopropylamidure de lithium lui-même préparé à partir de 1'aminé correspondante et du n-butyl-lithium (solution dans l'hexane) dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne anhydre, à 15 température très basse, par exemple -78°C. Le carbanion (II) est ensuite alkylé par R^-X (III), ce qui donne le composé (IV) dont le groupe ester est réduit en l'alcool (V) par réaction avec 2 équivalents d'hydrure de diisobutylaluminium, d'hydrure de lithium et d'aluminium ou d'un réducteur analogue. L'oxydation de l'alcool (V) par le complexe de dipyridine de 20 l'oxyde de chrome (VI) ["Reagents for Organic Synthesis", L.F. Fieser et M. Fieser, John Wiley Sons, Inc., New York, Vol. 4, page 215 (1974)], préparé in situ, en solution dans le chlorure de méthylène, donne l'aldéhyde correspondant (VI) qu'on peut également obtenir directement à partir de l'ester (IV) par réduction partielle à l'aide d'un équivalent 25 d'hydrure de diisobutylaluminium à -78°C; cependant, le premier mode opératoire indiqué, comportant deux stades, est préférable. La réaction de l'aldéhyde (VI) avec le complexe acétylure de lithium-éthylènediamine donne le 3-hydroxy-l-alcyne (VII) qu'on convertit en son éther triméthyl-silylique de la manière habituelle. On traite le dérivé silylé par le 30 diisoamyl-borane (préparé in situ en solution dans le tétrahydrofuranne à la température du bain de glace à partir du 2-méthyl-2-butène, du borohydrure de sodium et de l'éthérate du trifluorure de bore) puis par l'oxyde de triméthylamine anhydre. On ajoute alors simultanément la solution obtenue et une solution d'iode dans le tétrahydrofuranne à une 35 solution aqueuse d'hydroxyde de sodium; on obtient l-iodo-3-triméthyl-« silyloxy-trans-l-alcène (VIII). 13 2342724 Cet iodure de vinyle (VIII) est converti en dérivé de trans-vinyl-lithium. (IX) avec une parfaite conservation de la configuration par traitement à -78°C environ en solution dans l'hexane (mélange des isomères) soit par un équivalent de n-butyl-lithium, 5 soit par deux équivalents de t-butyl-lithium. Il est recommandé d'effectuer ce traitement pendant 1 h environ à -78°C, puis pendant lh environ à -40°C et enfin pendant 1 h environ à 0°C. Pour la préparation subséquente des réactifs lithio-alanates (X), on utilise de préférence le n-butyl-lithium, et pour les réactifs lithio-cuprates (XI) ou (XII) 10 le t-butyl-lithium donne les meilleurs résultats. Pour préparer le réactif alanate (X) ou un réactif analogue, on ajoute au dérivé de vinyl-lithium (IX) à 0°C environ un équivalent d'un tri(alkyl inférieur en C^-C^)-aluminium comme le triméthyl-aluminium, en solution dans un solvant tel que l'hexane. Au bout d'environ 15 15 à 45 minutes à la température indiquée, on ajoute la cyclopenténone bloquée (XIII) et on agite le mélange de réaction pendant 18 heures environ à température ambiante. On coule la mélange dans de l'acide chlorhydrique aqueux froid et on sépare le produit par extraction. Dans la série des composés désoxygénés en position 11, le groupe bloquant trialkylsilyle 20 est éliminé par traitement d'environ 20 minutes à température ambiante avec un mélange acide acétique/tétrahydrofuranne/eau, 4:2:1. Le groupe ester peut alors être saponifié de la manière habituelle. Dans la série des composés oxygénés en position 11, les groupes silyle et/ou tétrahydro-pyranyle sont éliminés par traitement d'environ 4 heures à 40°C environ 25 à l'aide d'un mélange acide acétique/eau/tétrahydrofuranne, 20:10:3. Les esters alkyliques de la série des composés oxygénés en position 11 ne sont pas affectés par ce traitement et ne peuvent pas être saponifiés par des moyens chimiques en raison de l'instabilité de la ll-hydroxy-9-cétone au traitement alcalin. Mais on peut couper l'ester par traitement avec 30 de la levure de boulanger, selon une technique bien connue. Pour la préparation du lithio-cuprate asymétrique (XI) ou d'un composé analogue, on ajoute une solution d'un équivalent de l-alcyne-cuivre-(l), de préférence du l-pentyne-cuivre-(l) dans de l'hexaméthylphosphorotriamide anhydre en quantité de trois à cinq équi-35 valents, de préférence, et de l'éther anhydre, à un équivalent de la solution de vinyl-lithium (IX) refroidie à -78°C environ. Après une heure à cette température, on ajoute un équivalent molaire de la cyclopenténone nécessaire (XIII). Après plusieurs heures entre -15 et 0°C, on coule le 14 2342724 mélange de réaction dans une solution aqueuse froide de chlorure d'ammonium et on isole le produit bloqué (XIV) de la manière habituelle. On procède ensuite à l'élimination des groupes bloquants comme décrit ci-dessus. Finalement, les produits sont purifiés par des techniques chromatographiques usuelles. Les racémâtes ou diastéréoisomères normaux en position 15 (cf. XVI) et 15-épi (cf. XV) peuvent être séparés par chromatographie. Dans la série des composés désoxygénés en position 11, cette séparation peut être effectuée soit sur l'ester alky-lique soit au stade d'acide prosténoîque. Pour la préparation du lithio-cuprate symétrique (XII), on ajoute un équivalent du complexe iodure cuivreux-tributylphos-phine, en solution dans l'éther anhydre, à -78°C environ, à deux équivalents de la solution d'iodure de vinyle (IX) dans un mélange d'hexanes isomères, refroidie à -78°G. Après une heure environ à la même température, on traite le lithio-cuprate (XII) par la cyclopenténone (XIII) comme décrit ci-dessus pour l'addition conjuguée avec le 1-alcynyl-lithio-cuprate (XI). Pour assurer une configuration trans dans les composés (XIV), (XV) ou (XVI), on peut soumettre ces produits à un traitement décrit antérieurement dans la littérature technique pour sation de la cis 8-iso-PGE^ en un mélange contenant environ 90 ^ du produit trans (cf. E.G. Daniels et coll., Journ. Ame£. Chem. Soc.. 90, (1968)). Ce traitement est effectué à l'aide d'acétate de potassium dans le méthanol aqueux pendant 96 h environ à température ambiante. Les composés cis et trans peuvent être séparés par des techniques de chromatographie. La plupart des cyclopenténones nécessaires dans l'invention ont été décrites dans la littérature technique antérieure ou peuvent être préparées par des procédés identiques à ceux décrits antérieurement. On trouvera les références correspondantes dans les exemples figurant ci-après. Ainsi d'ailleurs que la synthèse de certaines cyclopenténones non décrites antérieurement. Le traitement des dérivés portant un groupe hydroxy en position 11 et répondant aux formules (XV) ou (XVI) dans lesquelles R"2 est un groupe hydroxy, par un acide dilué provoque la déshydratation du système P-cétol et la formation des dérivés correspondants à doujple liaison en (XVII) ou (XVIII), (prostaglandines du type A). 15 2342724 Un mode opératoire apprécié consiste à traiter pendant 20 heures environ à température ambiante par 1 ' acide chlorhydrique 0,5N en solution dans un mélange tétrahydrofuranne/eau, 2:1. Dans ces conditions, si ce traitement est appliqué au produit d'addition conjuguée initial (XIV), 5 les esters tétrahydropyranyliques ou trialkylsilyliques subissent une hydrolyse. Un traitement plus prolongé par l'acide ou,»de préférence, un traitement par une base diluée telle que le carbonate de sodium dans le méthanol aqueux ou une aminé conme la pipéridine, provoque la conversion des composés (XVII) ou (XVIII) en les dérivés A8(12) (XIX) ou (XX) (pros-10 taglandines du type B). Les dérivés (XV) ou (XVI) portant un groupe céto en position 9, composés selon l'invention, peuvent Être convertis en les dérivés correspondants portant un groupe hydroxy dans la même position. Si cette conversion est effectuée à l'aide de borohydrure de sodium, le i5 produit obtenu est un mélange des dérivés 9a- et 9 P-hydroxy (prostaglandines des séries Foc et FP respectivement) : on obtient les dérivés (XXI) et (XXIII) respectivement à partir du composé (XVI) et les composés (XXII) et (XXIV) à partir du composé (XV). Les dérivés 9 l'avant du plan de la figure. Pour la représentation graphique, on utilise habituellement une liaison pour un substituant a, une liaison pour un substituant p et une liaison./w*A, lorsqu'on veut indiquer les deux possibilités. 35 Les dérivés dihydrogénés en 13, 14 (le groupe Cj^-Cj^ est un groupe éthylène) selon l'invention peut être préparés par réduction de la double liaison 13-14, donnant les acides ou 9 16 2342724 esters 13-prosténo£ques correspondants. Cette réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique, de préférence à basse pression, sur un catalyseur consistant en un métal noble, dans un solvant inerte et à température ambiante. 5 Les dérivés dihydrogénés en 13, 14 peuvent également être préparés en traitant des cycloalcénones*répondant à la formule (XIII) par un réactif de Grignard (XXV) dans lequel B est un groupe bloquant approprié tel qu'un groupe triméthylsilyle ou t-butyle, de la manière habituelle en présence d'un catalyseur tel que le complexe iodure 10 cuivreux-tributylphosphine. Les groupes bloquants triméthylsilyle et éther sont ensuite éliminés de la manière habituelle, comme décrit ci-dessus. Le groupe bloquant 15-0-t-butyle dans le produit d'addition conjuguée peut être éliminé facilement par traitement avec de l'acide trifluoracétique pur à froid, en une durée de 20 minutes environ, et en faisant suivre un court 15 traitement par de l'ammoniaque en raison d'une éventuelle 15-0-trifluoracétyl-ation (cf. R.E. Schaub et M.J. Weiss, Tetrahedron Letters, 129 (1973). L'utilisation du réactif de Grignard (XXV) convient mieux que l'hydrogénation catalytique pour la préparation des dérivés dihydrogénés en 13, 14 qui contiennent une double liaison à un autre endroit de la molécule. 20 Br-Ms-CHj-fflj—CH *3 (XXV) -«v» Les nouveaux dérivés du type 5,6-trans-ène selon l'invention peuvent être préparés par les modes opératoires illustrés 25 dans le schéma A ci- après dans lequel Z représente H k R, , trans ,6 -CH„-C=C — CEI (CH„) - . 2 i 2 p H On peut également les obtenir à partir des 30 dérivés correspondants du type 5,6-cis-ène par irradiation de ces derniers à une température d'environ 25°C, en solution, débarrassés d'oxygène, dans un mélange benzène-méthanol, pendant 24 heures environ, en présence O de sulfure de diphényle, par de la lumière de longueur d'onde 350QA. On pourra consulter à cet égard G.L. Bundy, et coll., Journ. Amer. Chem. 35 Soc., 94, 2124 (1972) et le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.821.291 17 2342724 10 Pour la préparation des composés selon l'invention, dans lesquels le symbole Y de la formule générale ci-dessus représente r_ (cf. E et F ci-après), on traite les dérivés en 9-oxo i" N II C /\ (XV) ou (XVI) selon la technique bien connue par un réactif approprié répondant à la formule R^-N^, dans laquelle R^ a la signification indiquée plus haut. Dans les structures (E) et (F) ci-après, Rp R"2, R^, R,., R^, Z, n et C^-Cj^ ont les significations indiquées plus haut. 0 Z-C-O-R^ *3 C13'C14 ^(CH2)' 15 *2 H "NH Z n (E) (F) Pour la préparation des nouveaux composés 25 9,9-alkylène-dioxy (Y de la formule générale ci-dessus représente /W\ dans la série des composés désoxygénés en position 11, on opère de la 30 manière habituelle bien connue en traitant les dérivés correspondants en 9-ôxo par un glycol de formule W dans laquelle H a la signification HO 18 2342724 indiquée plus haut, en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide p-toluènesulfonique. On effectuera de préférence cette réaction dans un solvant tel que le benzène en éliminant l'eau formée en sous-produit au fur et à mesure de sa formation. 5 La préparation de certains dérivés en 9,9- alkylènedioxy dans la série des composés oxygénés en position 11 peut être réalisée à partir des composés (XXXIII) et (XXXIV). Pour la synthèse du composé (XXXIII) -on pourra consulter D. Taub et coll., Tetrahedron, 29, 1447 (1973) et pour la synthèse du composé (XXXIV) H.L. Slates et al., 10 J.C.S. Chem. Conmt., 304 (1972). On a également obtenu le composé intermédiaire (XXXIV) à l'état d'isomères optiques séparés et, en utilisant ces énantio-morphes, on obtient les composés en 9,9-alkylènedioxy selon l'invention sous une forme optiquement active. 0 15 0 ✓ " / CH3C0 CHO (CH2)6-C-OCH3 fl (XXXIII) 20 CHO (XXXIV) Le traitement du composé (XXXIII) ou (XXXIV) 25 à température ambiante pendant une durée de 3 à 6 heures en atmosphère 19 2342724 d'azote par le réactif du type ylide, lui-même obtenu par traitement du 2-oxoheptylphosphonate de diméthyle (XXXVI) (1 équivalent) par l'hydrure de sodium, de préférence dans un solvant tel que le. tétrahydrofuranne anhydre à une température d*environ 0°C, pendant une durée de 15 â 60 minutes en atmosphère d'azote, donne le 15-oxo-9-acétal (XXXVII) (à partir de XXXIII) (cf. Schéma B ci-après)La réduction du composé (XXXVII) par un excès de borohydrure de sodium dans le méthanol à une température d'environ -5° à 15°C en atfflpsphère d'azote, en une durée d'environ 30 minutes à deux heures, suivie par une saponification, donne les ll-hydroxy-9-acétal (XXXVIII) à l'état de mélange de 15-épimères, qu'on peut séparer par chromatographie. On pourra consulter au sujet de cette suite de réactions les références mentionnées ci-dessusj ainsi que le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.833.612. Le remplacement de l'éthylèneglycol par des glycols appropriés (sauf lorsque W porte un substituant halogénoalkyle) dans la synthèse décrite dans les références mentionnées ci-dessus pour la préparation du composé (XXXIII) ou (XXXIV) conduit aux 9-acétals selon l'invention. Le 2-oxoheptylphosphonate de diméthyle nécessaire (XXXVX) peut être préparé à partir de l'ester IV (voir Schéma A ci "après par réaction avec le sel de lithium du méthylphos-phonate de diméthyle (XXXV), selon le procédé décrit par E.J. Corey et G.T. Kwiatowski, Journ. Amer. Chem. Soc., 88, 5654 (1966). 20 2342724 Les acides prostanoîques et prosténoîques selon l'invention doivent Être transformés en esters d'alkyle correspondants de la manière habituelle par traitement avec le diazoalcane approprié. On peut préparer les diazoalcanes par divers procédés qui sont bien décrits dans la 5 littérature, voir par exemple C.D. Gutsche, Organic Reactions. VIII, page 389 (1954). Certains des esters selon l'invention peuvent également Être obtenus directement par utilisation du cyclopenténone-ester approprié (voir XIII). On peut également préparer les divers esters,par l'un quelconque des nombreux procédés bien connus dans la technique par l'intermédiaire d'un chlorure 10 d'acide (après blocage préalable des groupes alcooliques libres au moyen de groupements protecteurs appropriés,tels que trialkylsilyle, tétrahydro-pyrannyle, etc.) ou d'anhydrides mixtes et traitement de ces intermédiaires avec l'alcool approprié. On peut obtenir les anhydrides mixtes par traitement de l'acide de prostaglandine dans un solvant tel que le dioxanne à 15 une température de 0 à 15°C avec un équivalent molaire d'une trialkylamine, de préférence triéthylamine, tributylamine, etc., puis avec un équivalent molaire de chloroformiate d'isobutyle ou analogue. On traite ensuite l'anhydride mixte résultant avec l'alcool approprié pour obtenir l'ester dérivé (voir par analogie à ce sujet Prostaglandins, 4, page 738 (1973)). 20 On autre mode opératoire possible comprend le traitement de l'acide de prostaglandine avec un équivalent molaire de la trialkylamine et un excès de l'alcool approprié dans un solvant anhydre, tel que chlorure de méthylène; on ajoute ensuite un équivalent molaire de chlorure de p-toluènesulfonyle (si nécessaire, on peut ajouter un second 25 équivalent molaire) et, après addition à température ambiante pendant environ 15 on à 1 h, on traite le produit de la manière habituelle. (Littérature analogique : voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.821.279). Un troisième mode opératoire comprend l'utilisation de dicyclohexylcarbo-diimide de la manière habituelle; voir par analogie : demande 30 de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS n° 2.365.205; et Chem. Abst., 81, page 120098g (1974). Les dérivés alcooliques estérifiés (R2 = alcanoyloxy et/ou R^ = alcanoyle) sont également préparés de la manière habituelle par des procédés bien connus à partir des anhydrides ou chlorures d'acides 35 alcanoïques appropriés. , L'invention a également pour objet les divers inter médiaires dont l'utilisation est décrite ci-après. Ceux-ci sont représentés 21 2342724 par les formules générales : (G), (H), (K), (M) et (N) ci-après, dans lesquelles n et R^ sont tels que définis ci-dessus et R^ est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^-C^ inclus : R3. M (g) ch2 ch2 (ch„)' 2 n dans laquelle M est un radical choisi parmi / 10 -CH^OH -C 5 carbo-(alcoxy en C^-C^) et h «15 -CH-CH=C-H et ?R15 -CH C / H .H / C \ 15 dans lesqudles R^^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe tri-(alkyl en C^-Cg)-silyle3 tétrahydropyrannyle ou «-(alcoxy inférieur)-alkyle inférieur. ?"R16 20 (h) - dans laquelle R^ et n sont tels que définis ci-dessus et R^^ est un groupe tri-(alkyl inférieur)-silyle, tétrahydropyrannyle ou ot-(alcoxy inférieur)-alkyle inférieur 22 2342724 3 CH, ?R16 CH. CH„ (CVn CH. ■ CH. trans • CuLi (K) dans laquelle R^, R^ et n sont tels que définis ci-dessus, et ses complexes avec les tri-(alkyl en C^-C^-phosphines, et analogues. 10 trans CH ■■■. ■ CH Cu Li 14 (M) (CH2)n dans laquelle R^, ^4* et n s°nt tels que définis ci-dessus,et ses complexes avec les tri(alkyl en C^-C^-phosphines ou les hexa-(alkyl inférieur)-15 phosphonamides et analogues. 20 (CH„) 2 n dans laquelle R^, R^ et n sont tels que définis ci-dessus et les différents restes R^ ne sont pas nécessairement identiques. Lorsque l'on prépare les composés selon l'invention à partir de produits de départ racémiques, on obtient deux racémates. Dans des 25 cas appropriés, on peut séparer ces racémates l'un de l'autre en appliquant soigneusement les techniques chromatographiques habituelles. Dans les cas plus difficiles, il peut Être nécessaire d'utiliser la chromatographie en phase liquide sous haute pression comprenant des techniques de recyclage, (voir G. Fallick, American Laboratory, pages 19-27, août 1973, ainsi que 30 les références citées). On trouvera d'autres renseignements concernant la 23 2342724 chromatographie liquide à haute vitesse et les instruments nécessaires pour sa mise en oeuvre auprès de la Société Vaters Associate, Inc., Maple Street, Milford, Massachusetts. 5 individuels dans la série 11-oxy par 1'intermédiaire de la technique d'addition conjuguée discutée ci-dessus en partant d'une 4-oxy-cyclopenté-none résolue (voir XIII, = tétrahydropyrannyloxy ou tri-(alkyl inférieur)-siloxy) et d'un précurseur à chaîne P résolu (voir VII ou VIII). 10 nones en leurs énantiomères (LIV) et (LV) en préparant un dérivé de la fonction cétonique avec un réactif ayant un centre optiquement actif. On peut ensuite séparer le mélange diastéréoisomère résultant par cristallisation fractionnée , par chromatographie ou par chromatographie en phase liquide à vitesse élevée comprenant, si nécessaire^ des techniques de 15 recyclage. Parmi les réactifs optiquement actifs pour la préparation de dérivés de la fonction cétone, on peut citer le chlorhydrate d'acide l-a-aminoxy-y-méthylpentanoîque (pour donner le composé LVI), le chlorhydrate d'acide (R)-2-aminoxy-3,3-diméthylbutyrique et le 4-ct-méthylbenzylsemicarbazide. Après séparation des dérivés diastéréoisomères, la reconstitution de la 20 fonction cétonique donne les 4-hydroxycyclopenténones énantiomères (LIV) et (LV). Un mode opératoire intéressant pour la résolution d'un racémate de 4-hydroxycyclopenténone,par l'intermédiaire d'une oxime telle que (LVI), est décrit par exemple par R. Pappo, P. Collins et C. Jung, Tetrahedron Letters, page 943 (1973). Il est également possible de préparer les énantiomères On peut résoudre les racémates de 4-hydroxycyclopenté- 25 0 0 0 0 HO ' HO (LIV) (LV) 30 COOH CHg H—C —CH„CH-CH, 1 0 « HO ' (LVI) 24 2342724 Une autre technique pour la préparation des énantiomères de 4(R)-hydroxycyclopenténones telles que (LIV) comprend comme étape principale la réduction sélective microbiologique ou chimique de la trione (LVII) en 4(R)-hydroxycyclopentanedione (LVIII). Divers micro-organismes 5 sont capables d'effectuer la réduction asymétrique, l'un des plus intéressants étant Dipodascus uninucleatus. On peut également mettre en oeuvre cette étape par voie chimique, par hydrogénation catalytique de la manière habituelle (par exemple sous à peu près 1 kg/cm d'hydrogène dans le méthanol avec un catalyseur complexe soluble rhodium-phosphine, doué de pouvoir 10 rotatoire, tel que le tétrafluoborate de (l,5-cyçlooctadiène)-bis-(o-anisyl-cyclohexylméthylphosphine)-rhodium (i) en présence d'un équivalent d'une base organique, telle que la triéthylamine. La transformation de 1'hydroxycyclopentanedione (LVIII) en un éther ou ester énolique,(LIX, E = alkyle, de préférence isopropyle; 15 aroyle tel que benzoyle; ou arylsulfonyle tel que 2-mésitylènesulfonyle), s'effectue par traitement,par exemple,avec l'iodure d'isopropyle et une base, telle que le carbonate de potassium,dans l'acétone au reflux pendant 15 à 20 h ou avec une base, telle que la triéthylamine et 0,95 équivalent de chlorure de benzoyle ou un léger excès de chlorure de 2-mésitylènesulfo-20 nyle, dans un solvant non-prototrope à une température de -10 à -15°C, La réduction de (LIX) avec un excès d'hydrure de sodium bis-(2-méthoxyéthoxy)-aluminium dans un solvant tel que tétrahydrofuranne ou toluène à basse température, par exemple -60 à -78°C, suivie d'hydrolyse acide douce (par exemple acide chlorhydrique aqueux dilué pH 2,5; Ou acide oxalique, 25 oxalate de sodium dans le chloroforme) à température ambiante pendant 1 à 3 h, donne le 4(R)-hydroxycyclopenténone ester (LX). Après blocage de la fonction hydroxy, comme décrit ci-dessus, on peut soumettre l'ester (LX) à des réactions d'addition conjuguée, comme décrit également ci-dessus. Le produit d'addition conjuguée, après déblocage des groupes 11- et 30 15-hydroxy, est alors un ester méthylique que l'on peut hydrolyser en acide carboxylique correspondant par des techniques enzymatiques ou biologiques, par exemple avec la levure de boulanger ou sous l'action de Rhizopus oryzae. Pour une description de ces modes opératoires dans 35 la littérature, voir : C.J. Sih et coll., Journ. Amer. Chem. Soc.. 95. page JL676 (1973); J.B. Heater et coll..Tetrahedron Letters. page 2213 (1973); R. Pappo et P.W. Collins, Tetrahedron Letters. page 2627 (1972) et R. Pappo, 25 2342724 P. Collins, et C. Jung, Ann. N.Y. Acad. Sci., 180, page 64 (1971). Pour une description de la technique à la levure de boulanger, voir C.J. Sih et coll., Journ. Amer. Ghem. Soc., 94, page 3643 (1972). -co2ch3 z-co2ch3 10 ho (lix) z-co2ch3 ho z-co2gh3 (LX) Les modes opératoires pour la préparation des cyclopentanetriones (LVII) nécessaires sont bien au point dans la technique 15 et comprennent généralement le traitement d'un td-acétylester à longue chaîne (LXI) par l'oxalate de méthyle ou d'éthyle et une base, telle que le méthylate de sodium dans le méthanol, puis traitement avec l'acide chlorhydrique dilué dans le méthanol aqueux pour effectuer la désalcoxylation de l'intermédiaire (LXII), voir J. Kutsube et M. Matsui, Agr. Biol. Chem.. 20 33, page 1078 (1969); P. Collins, C. Jung et R. Pappo, Israël Journal of Chemistry, 6, page 839 (1968); r. Pappo, P. Collins et C. Jung, Ann. n.y. Acad. Sci. 180. page 64 (1971); C.J. Sih et coll., Journ. Amer. Chem. Soc., 95, page 1676 (1973) (voir référence 7); et J.B. Heater et coll., Tetrahedron Letters. page 2313 (1973). 26 2342724 o CH -C-CHo-Z-C0„CH» 3 2 2 3 CO.CH, (LXI) > NaOCHj On peut préparer les cétoesters intermédiaires (LXI) par divers procédés connus dans la technique. Un mode opératoire utile est décrit ci-dessous et comprend l'alkylation du sel de sodium d'acétylacétate d'éthyle (LXIII) de la manière habituelle avec le précurseur de chaîne 15 latérale approprié (LXIV3 X = Cl, Br ou I, de préférence Br ou I) puis décarbéthoxylation et réestérification, toujours de la manière habituelle. A© /°2Et CH3 CH X-Z-C°2C2H5 20 Na © 25 (LXIII). S /Z-C02H CH3 CH2 (LXV) i* (LXI) (LXIV) /°2Et CH3 CH Z-C02Et (LXVI) 27 2342724 Les précurseurs de chaîne latérale (LXIV) sont disponibles dans le commerce lorsque Z est un groupe -(CH.) - et on peut / Bt les préparer comme décrit dans le brevet belge n° 786.215 (accordé et mis à l'Inspection Publique le 15 janvier 1973), lorsque Z est un groupe : *7 "n Lorsque Z est un groupe -(CI^^-CH-, on peut préparer le précurseur (LXIV) 10 comme indiqué ci-après par mono-tétrahydropyrannylation du diol (LXVII) en (LXVIIX), puis mésylation, traitement du mésylate résultant (LXX) avec le sodiomalonate convenablement substitué pour donner le composé (LXIX), décarbéthoxylation et réestérificatlon en (LXXI), mésylation de la seconde fonction hydroxy en (LXXIII) et déplacement par le bromure (ou l'iodure) 15 de lithium en (LXXV). Selon une autre technique, 11^-bromoalcool (LXXIV), après blocage sous forme du dérivé tétrahydropyrannyle (LXXII), donne le composé (LXIX) par traitement avec le sodiomalonate substitué. 20 25 H0-(CH2)g-0H (LXVII) *8 THP0-(CH2)s-C(C02Et)2 (LXIX) HO-(CH-) -CH-CO.Et / S 2 _> THP-0-(CH„) -OH ' i s (LXVIII) Rs NaC(C02Et)2 THP-0-(CH„) -OMs à s (LXX) NaC(C02Et)2 THP-0-(CH.) -Br 2 s (LXXI) (LXXII) 28 2342724 *5 MsO-(CH-) -CH-CO.Et Z S z HO-(CH2)g-Br (LXXIII) (LXXIV) LiBr r5 Br-(CHg)g-CH-C02E t (LXXV) On peut préparer les précurseurs dans lesquels Z est un groupe -(CHg) -O-CH^- par la transformation représentée ci-dessous à 10 partir du dérivé monotétrahydropyrannylé (LXXVI). On transforme ainsi le composé (LXXVI) en alcoolate de lithium par traitement par le butyllithium, on soumet ensuite l'alcoolate à la O-alkylation avec le bromoacêtate d'éthyle pour donner le composé (LXXVII qui, par dé-O-tétrahydropyrannylation, mésylation et réaction avec le bromure de lithium, donne le compozé (LXXX) 15 recherché. Ces transformations et toutes celles décrites plus haut peuvent Être effectuées de la manière habituelle, bien au point dans la technique; on trouvera des exemples de la plupart des réactions dans le brevet belge n° 786.215 ci-dessus mentionné. 20 THP-0-(CHo) -OH 2 q (LXXVI) THP0-(CH„) -0-CH.-C0oEt z q z z (LXXVII) HO-(CH.) -0-CHoC0.Et z q z z (LXXVIII) 25 Ms0-(CHo) -0-CHoC0_Et z q z z (LXXIX) v Br-(CH2)q-0-CH2C02Et (LXXX) 29 2342724 Il est également possible de résoudre le racémate de 4-hydroxycyclopenténone (LXXXI) par voie microbiologique. Ainsi, le traitement des dérivés 4-0-alcanoylés ou- aroylés (LXXXII, R^g = alkyle ou aryle) du racémate (LXXXI), de préférence les dérivés 4-0-acétyl et 4-0-5 propionyl, avec un micro-organisme approprié, de préférence de l'espèce Saccharomyces, par exemple 1375-143, donne la dé-O-ac^lation préférentielle de 1'énantiomère 4(R)en composé (LXXXIII), que l'on sépare ensuite en énan-tiomère 4(S)-0-acylé (LXXXIV) non transformé par des techniques chromato-graphiques. Après séparation, l'hydrolyse douce du dérivé 4(S) (LXXXIV) donne la 4(S)-hydroxycyclopenténone (LXXXV). Voir des exemples voisins dans N.J. Marsheck et M. Miyano, Biochima et Biophysica Acta, 316, page 363 (1973) -c00h 15 (LXXXI) ho (Ri8c)2o (lxxxii) z-c00h z-c00h 20 (LXXXIII) (LXXXIV) z-c00h Il est également possible de préparer les 4-hydroxy-25 cyclopenténones individuelles (LXXXIII) et (LXXXV) directement par hydroxyla-tion microbienne sélective de la cyclopenténone 4-non substituée correspon- 30 2342724 dante (LXXXVI). Par exemple, avec Aspergillus niger ATCC 9142, on a décrit une 4(R)-hydrûxylation sélective du composé (LXXXVI), dans lequel Z = -(CH2)6-; voir S. Kurozumi, T. Tora et S. Ishimoto, Tetrahedron Letters. page 4959 (1973). D'autres micro-organismes peuvent également effectuer cette 5 hydroxylation. 1 0 ii Z-C-R3 (LXXXVI) 10 Un autre mode opératoire possible de résolution comprend la préparation d'un dérivé de la fonction alcoolique de 1'hydroxy-cyclopenténone racémique pour donner des dérivés ester-acides tels que (LXXXVII) : 15 (LXXXVII) lC-(CH«) '-C n 1 n \ 0 N0H dans laquelle R"^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy, n1 est égal 20 à 0 ou à 2 et Z est tel que défini ci-dessus. On peut obtenir ces dérivés à partir de l'hydroxy-cyclopenténone libre correspondante par traitement de la manière habituelle avec le chlorure d'oxalyle, le chlorure de succinyle, l'anhydride succinique, etc. Le traitement de l'acide ou diacide résultant (R"^ = hydrogène) avec 25 des aminés optiquement actives, par exemple l-(-)-a-méthylbenzylamine, d-(+)-a-méthylbenzylamine, brucine, déhydroabiétylamine, strychnine, quinine, cinchonine, quinidine, éphédrine, (+)-a-amino-l-butanol, etc., et recristallisation fractionnée des mélanges de diastéréosisomères résultants, puis coupure de la fonction 4-oxy ester dans chacun des diastéréoisomères 30 isolés individuellement donnent les 4(R)- et 4(S)-hydroxycyclopenténones énantiomères individuels (LIV) et (LV) ou leurs esters respectifs. La 31 2342724 coupure de l'ester oxalique acide (LXXXVII, n = O) peut s'effectuer par traitement avec le tétraacétate de plomb en solution dans la pyridine. Pour l'utilisation semblable des esters oxaliques acides, voir J.6. Molotkovsky et L.D. Bergelson, Tetrahedron Letters. page 4791 (n° 50, 1971); 5 pour"l'utilisation d'un ester succinique acide, voir B. Goffinet, Ger. Offen, 2.263.880; Chem. Abstracts. 79, page 7815 (1973). «««MM» ^ On peut résoudre les précurseurs racémiques de chaîne P, soit au stade de l'alcool acétylénique (VII, voir schéma A), soit à l'état d'iodure trans-vinylique (voir VIII, schéma A), par divers procédés bien 10 connus dans la technique. Ces procédés sont illustrés ci-dessous avec l'alcool acétylénique (LXXXVIII), mais ils s'appliquent également bien à l'iodure trans-vinylique (LXXXIX). En outre, les alcools acétyléniques résolus correspondant à (LXXXVIII) peuvent être transformés en iodures trans-vinyliques correspondant à (LXXXIX) ou ses dérivés, comme décrit 15 ci-dessus,sans racémisation, voir par exemple A.F. Kluge, K.G. Untch et J.H. Fried, Journ. Amer. Chem. Soc.. 94. page 7827 (1972). ?h r h F0 r i /3 S \ /3 HC=C-CH_ J C = C CH- 20 CH."" CH. I^ \ CH." CH0 Nr / z (CH») (CH„) 2 n 2 n (lxxxviii) (lxxxix) On peut résoudre les racémates (lxxxviii) ou (lxxxix) par chromatographie d'absorption et inversion de phase sur un système de 25 support optiquement actif,ou par transformation sélective d'un isomère par des techniques microbiologiques ou enzymatiques. Un mode opératoire plus généralement applicable comprend la transformation de l'alcool racémique en un mélange de diastéréoisomères par formation d'un dérivé de la fonction hydroxy avec un réactif 30 optiquement actif, puis séparation des diastéréoisomères par cristallisation fractionnée ou par des techniques chromatographiques, comme discuté précédemment. La régénération de la fonction alcoolique à partir du dîast€réoisomère individuel fournit alors les alcools énantiomères individuels (XL) et (XLI). 32 2342724 h Y hc = c-c Y y3 OH =*, CH2 V / (CH.,),, (CB2)» « 5 (XL) (XLI) Des dérivés intéressants pour la résolution comprennent les sels d'ester-acidesphtaliques (XLII) avec une aminé optiquement active, par exemple l-(-)-a-méthylbenzylamine, d-(+)-a-méthylbenzylamine, brucine, déhydroabiétylamine, strichnine, quinine, cinchonine, cinchonidine, quinidine, 10 éphédrine, désoxyéphédrine, amphétamine, (+)-a-amino-l-butanol, (-)-2-amino-1-butanol, etc. 15 c' (xlii) hc=c-ch2- /S 20 Pour la résolution selon la technique habituelle du 3-hydroxy-l-octyne analogue par ce mode opératoire,voir J. Frield et coll..Annals of the N.Y. Acad. of Sci.. 180, page 38 (1971) et pour la résolution du l-iodo-l-octène-3-ol, voir A.F. Kluge, K.G. Untch et J.H. Fried, Journ. Amer. Chem. Soc.. 94. page 7827 (1972) 25 D'autres dérivés intéressants sont les carbamates diastéréoisomères (xliii) obtenus par traitement du racémate (lxxxviii) avec un isocyanate optiquement actif, par exemple isocyanate de (+)-l-phényl-éthyleet isocyanate de (-)-l-phényléthyle. 33 2342724 */H3 0=C-NR-C . /\ 0 H C6H5 | R HC2FC-CH —3 (XLIII) CHÇ /H 2 ^ / Divers esters du racémate (LXXXVIII) avec des acides op-tiquement actifs sont également intéressants pour la résolution. Parmi 10 les acides optiquement actifs que l'on peut utiliser à cet effet, on peut citer l'acide UJ-camphorique, l'acide menthoxyacétique, l'acide 3a-acétoxy-^"'-étianique, l'acide 3«-acétoxy-5,16-étiadiénoïque5 l'acide (-)-a-méthoxy-a-trifluorométhylphénylacétique (voir (XLIV)), l'acide (+)-a-méthoxy- 15 C-H_ 4- ,6 5 0=C-C à. MH3 0 3 R3 HCSC-CH -J (XLIV) CH, CH0 X / 2 20- (CH-) 2 n La résolution du l-octyne-3-ol analogue avec l'acide 3P-acétoxy-^^-étianique et l'acide 3P-acétoxy~5,16-étiadénoîque a été décrite dans la technique, voir R. Pappo, P, Collins et C. Jung, Annals of the N.Y. Acad. of Sci.. 180, page 64 (1971). 25 La préparation des .alcools acétyléniques énantiomères ou des iodures 3-hydroxy-trans-vinyliques peut également être effectuée par des techniques microbiologiques, comprenant une désestérification sélective des dérivés 3-0-alcanoyl ou aroyl (LXVI) suivie de séparation chromato-graphique du dérivé hydroxy libre énantiomère à partir de 1'énantiomère 30 estérifié et hydrolyse de l'ester non désestérifié. Des micro-organismes utiles à cet effet sont Rhizopus arrhizus et Rhizopus nigricans ATCC 6227b 34 2342724 o II j)-C-A HC=C-CH 5 Il est également possible d'effectuer la réduction microbiologique sélective des dérivés 3-céto correspondants (XLVI) et (XLVII) en un seul énantiomère; des micro-organismes intéressants à cet effet sont 10 Pénicillium decumbens et Aspergillus ustus. On peut facilement obtenir les cétones (XLVI) et (XLVII) par oxydation en condition douce des alcools correspondants. Voir à ce sujet J.B. Heather et coll., Tetrahedron Letters. page 2313 (1973). Il est également possible d'effectuer la réduction optiquement sélective de cétones : ch. R3 CH0 \. / «V. (XLV, A « alkyle ou aryle) 15 0 n HC=C-C ^ R3 (XLVI) CH, / 2 ou (CH,) 2 n 20 H K. (XLVII) (CH2)n par l'utilisation d'un agent réducteur optiquement actif, tel 25 qu'éthérate de tri-(+S)-(2-méthylbutyl)-aluminium, complexe hydrure de 1i thium-alumin ium-3-0-ben zy1-1,2-0-cyclohexylidène-a-D-glucofuranose et hydrodipinane-3a-ylborate de lithium. Voir à ce sujet R.A. Kretchmer, Journ. Org. Chem. 37, page 801 (1972); S.A. Landor et coll., Journ. Chem. Soc. (C), pages 1822et 2280 (1966), ibid., page 197 (1967); M.F. Grundon et 30 coll.,' ibid., page 2557 (1971) et J.D. Morrison et H.S. Mosher, "Assymetric Organic Reactions", pages 160-218, Prentice-Hall, Englewood Cliffs, New Jersey (1971). 35 2342724 L'utilisation de seulement une chaîne P résolue ou seulement une hydroxycyclopenténone résolue donne un mélange de diastéréoisomères, que l'on peut ensuite séparer par les techniques habituelles de cristallisation et/ou chromatographie. Si nécessaire, on peut utiliser la 5 chromatographie en phase liquide à vitesse élevée, y compris les techniques de recyclage. ' Les produits d'addition conjuguée racémiques tels que (XV), (XVI), (XXI) et (XXII) peuvent également être résolus en leurs énantiomères respectifs par des techniques bien connues dont certaines 10 seront illustrées ci-après. La résolution du racémate 9a-hydroxy (les énantiomères qui le constituent sont illustrés par (XLVIII) et (IC) ci-après) peut être effectuée par transformation du racémate, dans lequel les fonctions hydroxy en Cj^ et ont été de préférence bloquées par des groupes tétrahydro-15 pyrannyle ou trialkylsilyle (par exemple, en formant d'abord le dérivé des deux fonctions hydroxy dans le dérivé 9-oxo correspondant et en réduisant ensuite le groupe 9-carbonyle comme décrit ci-dessus), en ester-acide phtalique correspondant, déblocage des fonctions hydroxy en et et transformation du diacide (par exemple C') en un mélange de bis-sels 20 diastéréoisomères (par exemple CI) avec une aminé optiquement active, par exemple l-(-)-cc-mé£hylbenzylamine, D-(+)-a-méthylbenzylamine, brucine, déhydroabiétylamine, strichnine, quinine, cinchonine, cinchonidine, quini-dine, éphédrine, désoxyéphédrine, amphétamine, (+)-2-amino-l-butanol, (-)-2-amino-l-butanol, etc. On sépare ensuite les diastéréoisomères résul-25 tants par cristallisation fractionnée et on transforme ensuite les constituants individuels par acidification et saponification des énantiomères 9a-hydroxy (XLVIII) et (IC) optiquement actifs individuels, dont l'oxydation après blocage préférentiel des fonctions hydroxy en et C^,. avec des groupes tétrahydropyrannyle ou trialkylsilyle, suivie de déblocage des 30 fonctions hydroxy, donne les énantiomères 9-oxo individuels correspondants (Cil) et (CIII). Si nécessaire, on peut transformer les groupes 11- et 15-hydroxy en groupes tétrahydropyrannyloxy avant la saponification de l'ester phtalique. Voir à ce sujet E.w. Yankee, C.H. Lin et J. Fried, Journ. Chem. Soc., 1972, page 1120. 2342724 36 OH O 7V"= I "CH, CH? »o v r (XLVIII) (CI) 37 2342724 10 A CH2 CH, \ / (CH2)n 7V" CH2 CH- \ /2 (CH2)n (Cil) (CIII) Un autre mode opératoire comprend la transformation du racémate 9-hydroxy (sous la forme de l'ester prosténoîque dont les fonctions alcool en et sont préférentiellement bloquées par des restes 15 éther de tétrahydropyrannyle ou de trialkylsilyle) en carbamates diastéréoisomères avec un isocyanate optiquement actif, par exemple isocyanate de (+)-l-phényléthyle ou isocyanate de (-)-l-phényléthyle, puis déblocage. La séparation des diastéréoisomères résultants, par exemple (CIV) et (CV), peut être effectuée par cristallisation fractionnée ou par les techniques 20 chromatographies habituelles ou, si nécessaire, par chromatographie en phase liquide à vitesse élevée comprenant, si besoin est, des techniques de recyclage. Le traitement par une base des carbamates diastéréoisomères individuels fournit les alcools diastéréoisomères individuels, par exemple (XLVIII) et (IC). 38 2342724 (CIV) S I V6"5 10 O-C-N-C' CH, 5-CO Z-CO2C2H5 15 CH2 CHo \ / n Il est également possible d'effectuer la résolution du racémate 9a-hydroxy, de préférence sous la forme d'ester prosténoîque, par estérification de la fonction 9a-hydroxy (avec blocage préférentiel comme décrit ci-dessus des fonctions C^ et C^-hydroxy en éthers de tétrahydro-20 pyrannyle ou de trialkylsilyle) avec un acide optiquement actif, par l'intermédiaire du chlorure d'acide, puis déblocage des fonctions alcool en et Les acides optiquement actifs comprennent l'acide W-camphorique, l'acide menttoxyacétique, l'acide 3a-acétoxy- ^-étianique, l'acide (-)-a-méthoxy-a-trifluororaéthylphénylacétique, 1'acide (+)-a-méthoxy-a-trifluorométhyl-25 phénylacétique, etc. On sépare ensuite les esters diastéréoisomères résultants, par exemple (CVI) et (CVII) par cristallisation fractionnée ou par des techniques chromatographiques comprenant, si nécessaire, l'utilisation de chromatographies en phase liquide à vitesse élevée. La saponification des diastéréoisomères individuels fournit ensuite les acides 9oc-hydroxyprosté-30 noîques énantiomères individuels (XLVTII) et (IC). 39 2342724 ch-ao o i*l „ c6h5-ç-c-o I • jl *Z-CQ2C2^5 HO 7V ch2 ch9 V ' \CH2)n R3 (CVI) 10 c6h5-c-c-o L JL ^ z-co2c2h5 /V ch2 ch2 R3 \ 1 15 (CV1Î) Bien que les modes opératoires décrits ci-dessus soient illustrés par des exemples de composés comportant un groupe lloc-hydroxy, ils s'appliquent également aux composés de la série 11-désoxy. Une autre technique de résolution, moins utile que 20 celles décrites ci-dessus qui sont basées sur le dérivé 9a-hydroxy, mais qui est applicable en particulier aux composés 11-désoxy selon l'invention, comprend la formation d'un dérivé de la fonction céto de l'acide ou ester 9-oxoprosténoîque racémique avec les réactifs habituels de la fonction cétone portant un carbone asymétrique. Le mélange de dérivés diastéréoisomères 25 résultant peut alors être séparé par cristallisation fractionnée ou par chromatographie ou, si nécessaire, par chromatographie en phase liquide à vitesse élevée. Les dérivés céto diastéréoisomères individuels, par exemple (CVIII) et (CIX) peuvent alors être transformés en 9-oxo énantiomères - « individuels, par exemple (CX) et (CXI) par l'une quelconque des techniques 30 classiques de scission, pourvu qu'elles soient suffisamment douces pour ne 40 2342724 pas modifier le système ll-hydroxy-9-céto sensible, s'il est présent. (Ce dernier point ne pose pas de problème avec les dérivés qui ne sont pas substitués en 11). La réduction de la fonction cétone de 1'énantiomère 9-oxo comme décrit précédemment fournit alors 1*énantiomère 9a-hydroxy ou 9p-5 hydroxy correspondant. Parmi les réactifs optiquement actifs utiles pour la formation du dérivé de la fonction cétonique, on peut citer le chlorhydrate d'acide 1-a-aminoxy-y-méthylpentanoîque, voir E. Testa et coll., Helv. Chimica Acta. 47. (3), page 766 (1973), mentylhydrazine et 4a-méthyl-benzylsemicarbazide. Une technique intéressante pour la coupure des oximes 10 telles que (CVIII) et (CIX) comprend le traitement de l'oxime à environ 60°C pendant environ 4 h dans un mélange eau-tétrahydrofuranne 1:2 tamponné par l'acétate d'ammonium et contenant du trichlorure de titane. 15 co2h çh3 H_* c—ch2-chch3 0 20 CH2 CH2 (CVIII) I I h-c*-ch2-ch-ch3 COOH Ch3 0 25 I N Z-COOH (cix) 30 41 2342724 Z-COOH (CK) 10 7\" CH, CH, \ / (CB2)n Z-COOH i 7v oh ch„ c (CXI) CH, CH, \2 / 2 «H2>n D'autres agents optiquement actifs intéressants pour la formation de dérivés de la fonction cétone sont les 1,2-glycols, par exemple D(-)-2a3-butanediol ou les 1,2-dithiols, par exemple L(+)-2,3-butanedithiol. On les utilise pour transformer le racémate 9-oxo en ^ diastéréoisomères 9,9-alkylènedioxy ou 9,9-alkylènedithio. La séparation des diastéréoisomères par des techniques chromatographiques, suivie de régénération de 1'énantiomère 9-oxo individuel par coupure du cétal, peut être effectuée par des techniques bien connues de l'homme de l'art. La cétalisation et la décêtalisation doivent être effectuées par des techniques 20 qui ne détruisent pas le système ll-oxo-9-céto, ce qui, bien entendu, ne pose pas de problème dans la série 11-non substituée. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. 42 2342724 EXEMPLE 1 Préparation du 2,2-triméthylènehexanoate d'éthyle A une solution agitée de 27,6 g de N-isopropylcyclohexyl-araine fraîchement distillée dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre refroidi 5 à -78°C, on ajoute rapidement 96 ml de n-butyllithium 2,04 M dans l'hexane. A la solution résultante, on ajoute goutte à goutte 25 g de cyclobutane-carboxylate d'éthyle. Après 30 mn, on laisse la solution résultante se réchauffer à la température ambiante et on transvase dans un entonnoir à décantation sous azote puis on ajoute goutte à goutte cette solution en un 10 temps de 1 h" 15 mn à une solution de 54 g d'iodure de n-butyle dans 100 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, en maintenant la température à 16-20°C. L'agitation est poursuivie pendant 30 mn supplémentaires. Les sels séparés sont éliminés par filtration et la liqueur mère est ramenée à petit volume, l'huile résultante étant diluée par de l'hexane. On lave cette solution avec une 15 solution à 2% d'acide chlorhydrique et une solutiôn saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant et on distille l'huile résiduelle pour obtenir 14,6 g de produit (41%); E. 84-87°C (sous 10 mm). EXEMPLE la 20 Préparation du 2.2-tétraméthylènehexanoate d'éthyle De la manière décrite dans l'exemple 1, le traitement du sel de lithium du cyclopentanecarboxylate d'éthyle avec l'iodure de n-butyle donne le produit du titre. EXEMPLE 2 25 Préparation du 2,2-triméthylènehexanol-l A une solution agitée de 20 g de 2,2-triméthylènehexanoate d'éthyle (exemple 1) dans 100 ml de toluène anhydre, en atmosphère d'argon, et refroidi au bain de glace, on ajoute goutte à goutte 250 ml (2 équivalents molaires) d'hydrure de diisobutylaluminium 0,80 m dans le 30 toluène. On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 2 h puis on la verse dans un excès d'acide chlorhydrique 5% glacé. On sépare la phase organique et lav£,avec de l'acide chlorhydrique 5%, une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et évapore à sec pour obtenir 14,8 g d'huile (96%); Et 92-93°C 35 (sous 10 mm). 43 2342724 EXEMPLE 2a Préparation du 2.2-tétraméthylènehexanol-l De la manière décrite dans l'exemple 2, le traitement de 2,2-tétraméthylènehexanoate d'éthyle (exemple la) par de l'hydrure de 5 diisobutylaluminium 0,89 M fournit le produit du titre. EXEMPLE 3 , Préparation du 2,2-triméthylènehexaldéhyde 61,5 g de trioxyde de chrome, séchésdans un dessiccateur sous vide sur pentoxyde de phosphore, sont ajoutés à une solution glacée de 10 97 g de pyridine anhydre dans 1 litre de chlorure de méthylène anhydre. La suspension rouge foncé est agitée pendant 15 mn à 0°C puis pendant 45 mn à la température ambiante. On ajoute une solution de 14,5 g de 2,2-triméthylène-hexanol-1 (exemple 2) dans 55 ml de chlorure de méthylène en une seule fois à la suspension. Un dépôt goudronneux noir se forme immédiatement. Après 15 agitation à la température ambiante pendant 15 mn, on décante la solution du dépôt goudronneux que l'on triture alors quatre fois avec de petites portions de chlorure de méthylène. Les extraits réunis sont lavés deux fois avec de la soude 5% glacée, de l'acide chlorhydrique 57. glacé et finalement avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de 20 magnésium et évapore à sec. La distillation donne 12,9 g de produit; E. 69°C (sous 11 mm). EXEMPLE 3a Préparation du 2,2-tétramëthylènehexaldéhyde L'oxydation du 2,2-tétraméthylènehexanol-1 (exemple 2a) 25 par un complexe trioxyde de chrome-pyridine de la manière décrite dans l'exemple 3 fournit le produit du titre. EXEMPLE 4 Préparation du 4.4-triméthylène-l-octynol-3 A une solution du complexe acétylure de lithium-30 éthylènediamine (9,4 g) dans 90 ml de diméthylsulfoxyde anhydre refroidi au bain de glace, on ajoute 12,94 g de 2,2-triméthylènehexaldéhyde (exemple 3) dans 10 ml de diméthylsulfoxyde goutte à goutte à une vitesse telle que la température soit maintenue à 20-25°C. La solution est agitée à la température 35 ambiante pendant 12 h puis versée dans un mélange d'acide chlorhydrique 2% glacé et d'éther. La couche éthérée est séparée et la phase aqueuse est extraite à l'éther. Les extraits éthérés combinés sont lavés avec une . « 44 2342724 solution de chlorure de sodium saturé, séchés par du sulfate de magnésium anhydre et repris à sec. La distillation fournit 13,53 g de produit; E. 108-109°C (sous 13 mm). EXEMPLE 4a 5 Préparation du 4.4-tétraméthylène-l-octynol-3 Le traitement du 2,2-tétraméthylènehexaldéhyde (exemple 3a) par le complexe acétylure de lithium-éthylènediamine dans le diméthylsulfoxyde de la manière décrite dans l'exemple 4 donne le produit du titre. 10 EXEMPLE 5 Préparation du 4.4-triméthylène-3-triméthyl8ilyloxy-l-octyne A une solution agitée de 5,3 g de 4,4-triméthylène-l-octynol-3 (exemple 4) et de 5,42 g d'imidazole dans 32 ml de diméthylfor-mamide anhydre, refroidieau bain de glace sous atmosphère d'argon, on ajoute 15 4,35 g de chlorotriméthylsilane. Après agitation à 0°C pendant 15 mn, on agite la solution à la température ambiante pendant 18 h puis on la verse dans 200 ml d'hexane. La solution est lavée deux fois avec de l'eau glacée, une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre et reprise à sec. La distillation fournit 6,02 g (80%) 20 d'huile incolore, E. 110-112°C (sous 14 mm). EXEMPLE 5a . Préparation du 4.4-tétraméthviène-3-triméthylènesilyloxy-l-octyne Le traitement du 4,4-tétraméthylène-l-octynol-3 (exemple 4a) par le chlorotriméthylsilane dans le diméthylformamide contenant 25 de l'imldazole comme décrit dans l'exemple 5 donne le composé du titre. EXEMPLE 5b Préparation du l-iodo-4.4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-l-octyne A une solution de 25 g de 4,4-triméthylène-3-triméthyl-silyloxy-l-octyne (exemple 5) agitée sous atmosphère d'argon à -78°C, on 30 ajoute goutte à goutte 93 ml de n-butyllithium 2,3 M dans l'hexane, à une vitesse telle qu'elle maintient la température au-dessous de -40°C. Après agitation pendant 40 mn, on ajoute une solution d'iode dans l'éther jusqu'à coloration pourpre persistante. La solution est laissée à réchauffer à la température ambiante et on ajoute du thioçulfate de sodium aqueux à 35 107. jusqu'à ce que la coloration pourpre disparaisse. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse diluée de thiosulfate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium anhydre et reprise à sec pour obtenir le produit du titre sous forme d'huile. 45 2342724 EXEMPLE 5c Préparation du l-iodo-4.4-triméthylène-3-triméthylsilvloxy-l-cls-octène A une solution de 30 g de l-iodo-4,4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-l-octyne (exemple 5a) dans 100 ml de méthanol sous 5 atmosphère d'argon, on ajoute 54 g d'azodicarboxylate de potassium [J. Thiele, Annalen der Chemie. 271, 127 (1892)]. A cette solution, on ajoute goutte à I goutte 45 ml d'acide acétique en un temps d'environ 2 h. On élimine les solides par filtration et on réduit la liqueur mère à petit volume, la dilue par de l'eau et l'extrait à l'éther. On évapore l'éther et l'huile 10 résiduelle est agitée avec 250 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 1 M. On extrait la solution plusieurs fois à l'éther et on réunit les extraits puis les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et reprend à sec pour obtenir le produit du titre sous forme d'une huile. 15 EXEMPLE 6 Préparation du l-iodo-4.4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-l-trans-octène A un mélange de 4,76 g de borohydrure de sodium et 23,6 g de 2-méthyl-2-butène dans 220 ml de tétrahydrofuranne anhydre à -5°C, on ajoute goutte à goutte 23,8 g d'éthérate de trifluorure de bore fraîche-20 ment distillé. On agite le mélange résultant entre -5°C et 0°G pendant 2 h et on lui ajoute goutte à goutte une solution de 20 g de 4,4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-l-octyne (exemple 5) dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 2 h 30 mn. On refroidit alors le mélange à -5°C et on lui ajoute 44 g 25 d'oxyde de triméthylène par portions pendant une période de 20 mn, en maintenant la température à 15-20°C. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h, puis on le verse simultanément avec une solution de 119 g d'iode dans 290 ml de tétrahydrofuranne, dans 1490 ml d'une solution de soude aqueuse à 15%. Après agitation pendant 30 mn, la phase organique 30 est séparée et la phase aqueuse est extraite à l'éther. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution aqueuse à 5% de thiosulfate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre et reprises à sec pour donner 27 g d'une substance huileuse. La chromatographie sur 135 g de florisil et l'élution avec 35 500 ml d'hexane fournit 24 g d'un produit huileux que l'on a montré être contaminé de matière première et d'iodoforme par spectroscopie infrarouge et chromatographie sur couche mince. On purifie le produit par élimination 46 2342724 du groupe triméthylsilyle de la manière suivante. Le produit brut est dissous dans 350 ml d'un mélange acide acétique-tétrahydrofuranne-eau (4:2:1) par agitation à la température ambiante pendant 5 mn. On élimine le solvant sous pression réduite et l'huile résiduelle contenant principalement 5 le l-iodo-3-hydroxy-4,4-triméthylène-l-trans-octène est versée sur une colonne sèche de 5 cm contenant 1200 g de gel de siliçe Woelm. La colonne est développée au benzène, coupée en segments de 2,5 cm et chaque segment est élué au chloroforme. La réunion des fractions appropriées donne 300 mg de iodométhane, 2,8 g de 4,4-triméthylène-l-octyne-3-ol et 11,6 g de 10 l-iodo-3-hydroxy-4,4-triméthylène-l-trans-octène. La silylation de ce produit de la manière décrite ci-dessus, suivie d'une distillation de l'huile résiduelle, fournit 13 g de produit pur, E. 83-84°C (sous 0,2 mm). EXEMPLE 6a Préparation du l-iodo-4.4-tétraméthylène-3-triméthylsilyloxy-l-trans-octène 15 Le traitement du 4,4-tétraméthylène-3-triméthyl- silyloxy-l-octyne (exemple 5a) de la manière décrite dans l'exemple 6 fournit le produit du titre. EXEMPLE 7 Préparation du 15-hydroxy-9-oxo-16.16-triméthylène-13-trans-prosténoate 20 d'éthyle et du 15-épi-hydroxy-9-oxo-16.16-triméthylêne-13-trans-prosténoate d'éthyle A une solution de 5 g de l-iodo-4,4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-l-trans-octène (exemple 6) dans 5 ml d'hexane refroidi à -78°C en atmosphère d'argon, on ajoute 40 ml de tert-butyllithium 0,75 M 25 dans le pentane. Après agitation pendant 35 mn, on laisse la solution se réchauffer à -5°C et on agite pendant 1 h supplémentaire. La solution contenant le 4,4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-l-trans-octényllithium est refroidie à -78°C, puis on lui ajoute une solution de 1,79 g de cuivre-pentyne dans 5,5 ml de triamide hexaméthylphosphoreux et 50 ml d'éther 30 anhydre,. La solution est agitée à -78QC pendant 1 h. A cette solution, contenant le lithio-pentynyi(4,4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-l-trans-octényl)cuprate, on ajoute 3,26 g de 2-(6-carbéthoxyhexyl)-cyclopentène-2-one-1 [Bernady, K.F., Poletto, J.P. and Weiss, M.J., United States Patent n° 3.836.581 (1974)] dans 30 ml d'éther. La solution est agitée à -15°C 35 pendant 1 h à 0°C, puis versée dans une 600 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium et 200 ml d'éther, puis agitée pendant 20 mn. La couche éthérée est séparée et la couche aqueuse est extraite deux fois à 47 2342724 i l'éther. Les extraits éthérés réunis sait lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium anhydre et repris à sec. L'huile résiduelle est dissoute dans une petite quantité d'hexane glacé, filtrée pour éliminer le solide et reprise à sec pour donner 8 g de 9-oxo-16,16-triméthylène-15-triméthyl-5 silyloxy-13-trans-prosténoate d'éthyle sous forme d'une huile. Le groupe triméthylsilyle est éliminé en traitant l'huile par 1^5 ml d'un mélange acide acétique-tétrahydrofuranne-eau (4:2:1) à la température ambiante, pendant 10 mn et en éliminant les solvants pour obtenir 5,63 g de 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-13-prosténoate d'éthyle. L'huile est versée sur 10 une colonne sèche de 5 cm contenant 950 g de gel de silice, laquelle est développée avec un mélange acétate d'éthyle-benzène (1:4) pour donner 2,16 g de 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-13-trans-prosténoate d'éthyle et 1,37 g de 15-épi-hydroxy-9~oxo-16,16-triméthylène~13-trans-prosténoate d'éthyle. 15 EXEMPLE 7a Préparation -du 15-hydroxy-9-oxo-16.16-triméthylène-13-trans-prosténoate d'éthyle et du 15-épi-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthyl-13-trans-prosténoate d'éthyle A une solution contenant du 4,4-triméthylène-3-20 triméthylsilyloxy-l-trans-octényllithium préparé à partir de 2,86 g de l-iodo-4,4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-l-trans-octène (exemple 6) de la manière décrite dans l'exemple 7 ci-dessus, on ajoute 4,07 ml de triméthylaluminium (1,92 M) dans l'hexane à -5°C, et la solution résultante est agitée pendant 15 mn. 25 A la solution ci-dessus contenant du lithiotriméthyl- (4,4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-l-trans-octényl)-alanate, on aj oute une solution de 1,86 g de 2-(6-carbéthoxyhexyl)-cyclopentène-2-one~l dans 7 ml d'éther à -5°G. On agite le mélange à 0°C pendant 1 h et à 25°C pendant 20 h, on le dilue à l'éther et le verse dans un mélange agité de 140 g de 30 glace et 5,2 ml d'acide chlorhydrique 37%. La phase aqueuse est séparée et extraite à l'éther. Les phases éthérées réunies sont lavées à l'eau, avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et reprises à sec pour donner du 9-oxo-16,16-triméthylène-15-trimëthylsilyloxy-13-trans-prosténoate d'éthyle sous forme d'une huile. 35 L'élimination par hydrolyse du groupe triméthylsilyle suivie par chromatographie sur une colonne sèche de la manière décrite dans l'exemple 7 fournit * les produits du titre. 48 2342724 EXEMPLE 7b Préparation du 15-hydroxy-9-oxo-16.16-triméthylène-13-trans-prosténoate d'éthyle et du 15-épi-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-13-trans~proaténoate d'éthyle 5 A une solution contenant du 4,4-triméthylène-3-tri- méthylsilyloxy-l-trans-octényUithium préparé à partiij de 413 mg de 1-iodo-4,4-triméthylène~3-triméthylsilyloxy-l-trans-octène (exemple 6) de la manière décrite dans l'exemple 7 ci-dessus, on ajoute une solution de 165 mg d'un complexe iodure cuivreux-tri-n-butylphosphine dans 1,3 ml 10 d'éther anhydre à -78°C et on agite la solution résultante à -78°C pendant 1 h. A la solution ci-dessus contenant du lithio-bis-£4,4-triméthylène-3-(triméthylsilyloxy)-l-trans-octényl]-cuprate, on ajoute une solution de 165 mg de 2-(6-carbéthoxyhexyl)-cyclopentène-2-one-l dans 2 ml 15 d'éther. On agite la solution résultante à -78°C pendant 30 mn et à -5°C pendant 1 h et on verse dans l'eau. On extrait la solution à l'éther et l'extrait est lavé avec une solution saturée de sulfate d'ammonium, une saumure, puis séché sur sulfate de magnésium et repris à sec pour donner une huile. L'élimination du groupe triméthylsilyle suivie d'une chromato-20 graphie sur colonne sèche de la manière décrite dans l'exemple 7 fournit les produits du titre. EXEMPLE 8 Préparation de l'acide 9-oxo-15-hydroxy-16 25 On agite une solution de 500 mg de d,l-9-oxo-15- hydroxy-16,16-triméthylène-13-trans-prosténoate d'éthyle (exemple 7) dans 20 ml de méthanol aqueux (1:1) contenant 336 mg de potasse, à la température de reflux sous atmosphère d'argon pendant 2 h. La solution refroidie est extraite à l'éther et la phase aqueuse est acidifiée à froid avec de 30 l'acide chlorhydrique dilué. On extrait la solution à l'éther et l'extrait est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium,séché sur sulfate de magnésium anhydre et repris à sec pour donner 421 mg de produit sous forme d'une huile. EXEMPLE 9 35 Préparation de l'acide 9-oxo-15-épi-hydroxv-16.16-triméthylène-13-trans-prosténotque Selon le procédé décrit dans l'exemple 8, le traitement de 500 mg de d,l-9-oxo-15-épi-hydroxy-16,16-triméthylène-13-trans- 49 2342724 prosténoate d'éthyle avec 20 ml d'un mélange méthanol-eau (1:1) contenant 336 mg de potasse donne 422 mg de produit sous forme d'une huile. EXEMPLES 10 à 15 L'alkylation du sel de lithium du cyclobutanecarboxy-5 late d'éthyle avec les halogénures d'alkyle énumérés dans le tableau I ci-après par le procédé décrit dans l'exemple 1 fournit les esters 2^2-triméthylène du tableau. EXEMPLES 16 à 21 La réduction des divers esters énumérés dans le 10 tableau II ci-après avec l'hydrure de diisobutylaluminium de la manière décrite dans l'exemple 2 ci-dessus donne les alcools énumérés dans le tableau. EXEMPLES 22 à 27 L'oxydation des alcools énumérés dans le tableau III 15 ci-après avec le complexe trioxyde de chrome-pyridine par le procédé décrit dans l'exemple 3 ci-dessus donne les aldéhydes correspondants du tableau. EXEMPLES 28 à 33 Le-traitement des divers aldéhydes énumérés dans le 20 tableau IV ci-après avec le complexe acétylure de lithium-éthylènediamine de la manière décrite dans l'exemple 4 ci-dessus fournit les hydroxy-acétylènes du tableau. EXEMPLES 34 à 39 Le traitement des divers alcools énumérés dans le 25 tableau V ci-après avec le chlorotriméthylsilane de la manière décrite dans l'exemple 5 ci-dessus fournit les triméthylsilyloxy-acétylènes correspondants du tableau. EXEMPLES 40 à 45 De la manière décrite dans l'exemple 6, le traitement 30 des divers acétylènes du tableau VI ci-après avec le bis-amylborane formé in situ à partir du borohydrure de sodium et du 2-méthyl-2-butène, suivi d'une oxydation de 1'organoborane ainsi formé par l'oxyde de triméthylamine, suivie par le traitement de ce produit avec l'iode et la soude, fournit les triméthylsilyliodovinylcarbinols du tableau. - 35 EXEMPLE 46 Préparation du 2,2-triméthylène-4-cis-hexénoate d'éthyle « Une solution de 5 g de 2,2-triméthylène-4-hexynoate d'éthyle (exemple 15) dans 40 ml de pyridine anhydre est hydrogénée dans 50 2342724 dans un appareil de Parr en utilisant 600 mg de palladium à 5% sur sulfate de baryum. Après 1 h, quand l'absorption d'hydrogène est complète, la solution est filtrée sur celite et la liqueur mère est reprise à sec pour fournir 4 g de produit sous forme d'une huile. 5 EXEMPLES 47 à 124 Les 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-13-trans- $ prosténoates d'éthyle du tableau VII ci-après sont obtenus par le procédé décrit dans l'exemple 7. Selon le procédé décrit dans cet exemple, les 1-iodo-l-trans-alcènes triméthylsilyloxy substitués énumérés dans le tableau 10 VII ci-après sont traités par le tert-butyllithium fournissant les dérivés trans-l-alcényllithium triméthylsilyle substitués correspondants qui, par traitement avec le pentyne cuivreux, fournissent les lithiopentynyl-(trimé-thylsilyle substitués trans-l-alcényl)~cuprates qui, à leur tour, sont traités par les cyclopentène-2-ones-l énumérées dans le tableau VII ci-après. 15 Les esters éthyliques de l'acide 9-oxo-13-trans-prosténoîque triméthylsilyle substitués sont hydrolysés par un mélange acide acétique-tétrahydrofuranne-eau et les mélanges épimères résultants sont séparés par. chromatographie sur une colonne sèche comme décrit dans l'exemple 7 ci-dessus, en leurs épimères C^,. respectifs énumérés dans le tableau VII ci-après. 20 EXEMPLES 125 à 200 De la manière décrite dans l'exemple 8, les acides carboxyliques du tableau VTII ci-après sont préparés par saponification des esters correspondants du tableau. EXEMPLE 201 25 Préparation de l'acide lla,15-dihydroxy-9-oxo-16.16-triméthylène-5-cis-13-trans-prostadiénotque et de l'acide llgjlS-épi-dihydroxy-g-oxo-lô^ô-triméthylène-5-cis-13-trans-prostadiénoîque A une solution de 12,9 g de l-iodo-4,4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-l-trans-octène (exemple 6) dans 16 ml d'hexane,refroidie 30 à -78°C dans une atmosphère d'argon, on ajoute 60 ml de tert-butyllithium 0,8 M dans le pentane. Après agitation pendant 45 mn, la solution est laissée à réchauffer à ~5°C et agitée pendant 1 h supplémentaire. La solution contenant le 4,4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-l-trans-octényl-lithium est refroidie à -78°C et on lui ajoute une solution de 2,83 g de 35 cuivre-pentyne dans 8,7 ml de triamide hexaméthylphosphoreux et 50 ml d'éther. La solution est agitée à -78°C pendant 1 h. A cette solution contenant le lithiopentynyl(4,4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-l-trans- 51 2342724 octényl)cuprate, on ajoute une solution de 8,45 g de 4-tétrahydropyrannyloxy-2-(6-carbotétrahydropyrannyloxy-2-cis-hexényl)cyclopentène-2-one-l dans 50 ml d'éther. La solution est agitée à -15°C pendant 1 h, puis à 0°G pendant 1 h, puis versée dans 1 litre d'une solution saturée de chlorure 5 d'ammonium et 300 ml d'éther et on agite pendant 20 mn. On sépare la phase éthérée et la phase aqueuse est extraite deux fois à ^'éther. Les extraits éthérés réunis sont traités avec une solution à 5% de thiosulfate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium anhydre et repris à sec pour fournir 16 g d'huile. .10 Le produit brut est dissous dans 400 ml d'un mélange acide acétique-tétrahydrofuranne-eau (20:10:3) et cm chauffe le mélange à 40°C pendant 4 h avec agitation. On élimine les solides par filtration et la liqueur mère est reprise à sec pour fournir une huile. Le produit brut est versé sur une colonne sèche de 5 cm contenant 1500 g de gel de silice 15 Woelm et développé avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-acide acétique (60:40:2) pour fournir 824 mg d'acide lla,15-dihydroxy-9-oxo-5-cis-13-trans-prostadiénoîque et 1,12 g d'acide lla,15-épi-dihydroxy-9-oxo-5-cis-13-trans-prostadiénoîque. EXEMPLES 202 à 265 20 Les acides 1la,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène- 13-trans-prosténoîques du tableau IX ci-après sont obtenus par le procédé décrit dans l'exemple 201. Selon ce procédé, la matière première, c'est-à-dire les 1-alcènes triméthylsilyloxy substitués énumérés dans le tableau IX ci-après, est traitée avec du tert-butyllithium fournissant les trans-1-25 alcényllithium triméthylsilyle substitués correspondants qui, par traitement avec le pentyne cuivreux, fournissent le lithiopentynyl(triméthylsilyle. substitué trans-l-alcényl)cuprate qui, à son tour, est traité par les 4-oxycyclopentène-2-ones-l énumérées dans le tableau. Les esters de tétrahydropyrannyle de l'acide triméthylsilyle substitué lla-tétrahydropyran-30 nyloxy-13-trans-prosténoîque résultants sont hydrolysés en les produits énumérés par traitement avec le mélange acide acétique-tétrahydrofuranne-eau. EXEMPLE 266 4(R)-Tétrahydropyrannyloxy-2-(6-carbométhoxyhexyl)-cyclopentène-2-one-l Une solution glacée agitée vigoureusement de 10 g de 35 2-(6-carbométhoxyhexyl)-4(R)-hydroxy-cyclopentène-2-one-l [R. Pappo et coll., Tetrahedron Letters, 943 (1973)] et 15 g de dihydropyranne dans Y > « 215 ml de chlorure de méthylène est traitée par 85 mg d'acide p-toluène- 52 2342724 sulfonique monohydraté. Après agitation pendant 5 mn à 0°C et 60 mn à 25°C, la solution est versée dans un mélange agité de 40 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, 40 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 80 ml d'eau. La phase organique est lavée avec une saumure, 5 séchée sur sulfate de magnésium et concentrée pour donner une huile, ^max 1730 (carbonyl d'ester), 1710 (carbonyl cétonique) et 1030 cm"* (groupe tétrahydropyrannyloxy). EXEMPLE 267 4(S)-Tétrahydropyrannyloxy-2-(6-carboxvhexyl)-cyclopentène-2-one-l 10 De la manière décrite dans l'exemple 266, le traitement de la 2-(6-carbométhoxyhexyl)-4(S)-hydroxycyclopentène-2-one-l [R. Pappo et coll., Tetrahedron Letters, 943 (1973)] par le tétrahydropyranne fournit le composé du titre. EXEMPLES 268 & 297 15 Les esters méthyliques de l'acide 1-9-oxo-lla,15- dihydroxy-16,16-triméthylène-13-trans-prosténoîque et les 15-énantiomères correspondants du tableau X ci-après sont obtenus par le procédé décrit dans l'exemple 201. Selon ce procédé, les 1-alcènes triméthylsilyloxy substitués de départ énumérés dans le tableau IX ci-après sont traités par le tert-butyl-20 lithium donnant les dérivés trans-l-alcényllithium triméthylsilyle substitués correspondants qui, par traitement avec le pentyne cuivreux, fournissent les lithiopentynyl(triméthylsilyle substitué trans-l-alcényl)cuprates correspondants qui, à leur tour, sont traités par les 4-oxycyclopentène-2-one-l énumérées dans le tableau. Les esters de tétrahydropyrannyle de 25 l'acide triméthylsilyle substitué-lla-tétrahydropyrannyloxy-13-trans- prosténoîque sont hydrolysés en les produits énumérés,par traitement avec un mélange acide acétique-tétrahydrofuranne-eau. EXEMPLE 298 Acide 9a.lia.15-trihydroxy-16.16-triméthvlène-5-cis,13-trans-prosténoîque 30 A une solution agitée de 1 g de lla,15-dihydroxy- 9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis,13-trans-prostadiénoîque (exemple 201) dans 8 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 10 ml d'une solution 0,65 M de perhydro-9b-boraphénalylhydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne à -78°C sous argon. On agite la solution à -78°C pendant 45 mn et à la 35 température ambiante pendant 15 mn. On dilue la solution avec 10 ml d'eau et l'extrait à l'éther. L'extrait est extrait en retour par une solution de « M bicarbonate de sodium ^r. Les extraits aqueux réunis sont acidifiés avec 53 2342724 de l'acide chlorhydrique 4 N, une solution saturée de chlorure de sodium et extraits à l'éther. L'extrait est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et repris à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne pour donner le produit 5 sous forme d'une huile incolore. EXEMPLES 299 à 476 , La réduction des dérivés 9-oxo énumérés dans le tableau XI ci-après avec le perhydro-9b-boraphénalylhydrure de lithium par la méthode décrite dans l'exemple 298 donne les dérivés 9a-hydroxy décrits 10 dans le tableau. EXEMPLE 477 Acide 9g,lla-15-trihydroxy-16,16-triméthylène-5-cis.13-trans-prostadiénoîque A une solution glacée agitée de 1,1 g d'acide lia, 15-dihydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis,13-trans-prostadiénoîque 15 (exemple 201) dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 1 g de borohydrure de sodium en petites portions pendant 1 mn. Le mélange est agité à 0°G pendant 5 mn et à température ambiante pendant 1 h 30 mn. La masse de l'éthanol est évaporée à température ambiante, le résidu est traité à l'éther puis par par l'acide chlorhydrique dilué en refroidissant au bain de glace. La phase 20 organique est séparée et lavée à l'eau puis à une solution saturée de chlorure de sodium. La solution est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et reprise à sec. Le produit est chromatographié sur gel de silice pour donner le produit du titre aussi bien que 11épimère a, EXEMPLES 478 à 566 25 Le traitement des dérivés 9-oxo énumérés dans le tableau XII ci-après avec le borohydrure de sodium selon le procédé décrit dans l'exemple 477 donne les dérivés 9p-hydroxy du tableau. On obtient également les 9a-êpimères correspondants. EXEMPLE 567 30 Acide 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis,10.13-trans-prostatriénoîque Une solution de 1,5 g de lla,15-dihydroxy-9-oxo-16, 16-triméthylène-5-cis,13-trans-prostadiénoîque (exemple 201) dans 80 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N dans un mélange 1:1 tétrahydrofuranne-eau est laissée à reposer à la température ambiante sous argon pendant 72 h. On 35 traite la solution à la saumure et l'extrait à l'éther. On lave l'extrait à la saumure et le sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le résidu restant « après évaporation du solvant est purifié par chromatographie de partage sur Célite pour donner le produit sous forme d'une huile. 54 2342724 EXEMPLES 568 à 610 Le traitement des acides lla,9-oxo-prosténoîques énumérés dans le tableau XIII ci-après avec de l'acide dilué selon la méthode décrite dans l'exemple 567 donne les produits du tableau. 5 EXEMPLE 611 Acide 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis.8(12),13-trans-prosta- I triénoîque On agite un mélange de 110 mg de lla,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis,13-trans-prostadiénoîque (exemple 201) dans 10 40 ml d'éthanol à 95% et 40 ml de soude IN sous argon à la température ambiante pendant 1 h. On concentre la solution pour éliminer l'éthanol, l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique IN et l'extrait à l'écétate d'éthyle. Les extraits sont lavés avec une solution saturée de chlorure de sodium^ séchés sur sulfate de magnésium anhydre et repris à sec. 15 L'huile résiduelle est chromatographiée sur gel de silice pour donner 100 mg de produit sous forme d'une huile. EXEMPLES 612 à 637 Le traitement des acides llor-9-oxo-prosténoîques énumérés dans le tableau XIV ci-après par de la soude IN éthanolique 20 selon la méthode décrite dans l'exemple 611 fournit les produits du tableau. EXEMPLE 638 Acide lia.15-dihydroxy-9-oxo-16.16-triméthylèneprostanoîque Une solution de 800 mg d'acide lla,15-dihydroxy-9-oxo-16316-triméthylène-5-cis,13-trans-prostadiénoîque (exemple 201) dans 25 50 ml d'acétate d'éthyle est hydrogénée dans un appareil de Parr en utilisant 500 mg de rhodium à 5% sur charbon. Le catalyseur est éliminé par filtration et la liqueur mère est reprise à sec pour donner 795 mg de produit. EXEMPLES 639 à 683 30 L'hydrogénation des acides prosténoîques énumérés dans le tableau XV ci-après dans l'acétate d'éthyle en utilisant du rhodium à 5% sur charbon comme catalyseur selon la méthode décrite dans l'exemple 638 fournit les acides prostanoîques du tableau. 55 2342724 EXEMPLE 684 9-Ethylènedioxy-15-hydroxy-16,16-triméthylène-13-trans-prosténoate d'éthyle Une solutioQ de 2 g de 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-13-trans-prosténoate d'éthyle (exemple 7) dans 80 ml de benzène 5 contenant 2 ml d'éthylèneglycol et 40 mg d'acide p-toluènesulfonique est agitée à la température de reflux sous séparateur à eaji de Dean-Stark pendant 18 h. La solution refroidie est lavée avec une solution à 5% de carbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre et reprise à sec pour fournir 2,3 g d'une 10 huile. La chromatographie sur florisil et l'élution par le benzène et 5% dans le benzène donne 1,93 g de produit pur sous forme d'une huile. EXEMPLE 685 Acide 9-éthylènedioxy-15-hydroxy-16,16-triméthylène-13-trans-prosténoîque Une suspension de 1,45 g de 9-éthylènedioxy-15-15 hydroxy-16,16-trfméthylène-13-trans-prosténoate d'éthyle (exemple 684) dans 30 ml de méthanol-eau (1:1) contenant 650 mg de potasse est agitée à 50°G pendant 2 h dans une atmosphère d'argon. La solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 18 h. Après refroidissement et filtration sur Celite, la solution est acidifiée par du phosphate 20 monosodique aqueux à 30% et extraite plusieurs fois à l'éther. Les extraits réunis sont lavés avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de sodium anhydre et repris à sec pour donner 1,15 g de produit sous forme d'une huile. EXEMPLE 686 25 9-Ethylènedioxy-15-hydroxy-3-thia-16.16-'triméthylène-13-trans-prosténoate d'éthyle De la manière décrite dans l'exemple 684, le traitement de 15-hydroxy-9-oxo-3-thia-16,16-triméthylène-13-trans-prosté-noate d'éthyle (exemple 55) avec de l'éthylèneglycol dans le benzène conte-30 nant de l'acide p-toluènesulfonique donne le produit du titre. EXEMPLE 687 Acide 9-éthylènedioxy-15-hydroxy-3-thia-16,16-triméthylène-13-trans-prosténoïque De la manière décrite dans l'exemple 685, le 35 traitement du 9-éthylènedioxy-15-hydroxy-3-thia-16,16-triméthylène-13-trans- prosténoate d'éthyle (exemple 686) avec de la potasse dans du méthanol-eau * donne le produit du titre. 56 2342724 EXEMPLES 688 a 710 L'hydrogénation des esters de 9-oxo-13-trans-prosté-noates énumérés dans le tableau XVI ci-après par la méthode décrite dans l'exemple 638 fournit les esters 9-oxo-prostanoates correspondants. Ceux-ci 5 à leur tour, quand ils sont traités par les diols appropriés, également énumérés dans le tableau XVI ci-après, de la manière décrite dans l'exemple 684, fournissent les cétals correspondants. Finalement, la saponification des prostanoates cétalesters correspondants de la manière décrite dans l'exemple 685 donne les cétals d'acide prostanoîque du tableau. 10 EXEMPLE 711 Acide 9-(p-carb oxyphénvlhvdraz an o)-1la.15-dihydroxy-16.16-triméthvlène-5-cis. 13-trans-prostadiénotque Un mélange de 250 mg d'acide lia,15-dihydroxy-16,16-triméthylène-5-cis,13-trans-prostadiénoïque (exemple 201) et 250 mg de 15 p-carboxyphénylhydrazine dans 15 ml d'éthanol absolu contenant 1 goutte d'acide acétique glacial est agité à 40°C sous atmosphère d'argon pendant 30 mn. La solution résultante est maintenue à température ambiante pendant 72 h, puis inondée d'eau et extraite plusieurs fois à l'éther. Les extraits réunis sont lavés avec de l'acide chlorhydrique dilué glacé, une solution 20 saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium anhydre et repris à sec pour donner le produit du titre. EXEMPLES 712 à 740 Le traitement des acides 9-oxo-prosténoîques énumérés dans le tableau XVII ci-après avec les phénylhydrazines également 25 énumérées dans le tableau, selon le procédé décrit dans l'exemple 711, donne les phénylhydrazones de l'acide prosténotque du tableau. EXEMPLE 741 2-(l-Butyl-4-carboxaldéhyde)-3-méthoximino-l-cyclopentène A une solution de 96 ml de pyridine anhydre dans 30 1800 ml de chlorure de méthylène anhydre, cm ajoute 60 g d'acide chromique et le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 1 h. Une solution de 19,7 g de 2-(5-hydroxy-l-pentyl)-3-méthoximino-l-cyclopentène (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.836.581) dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre est ensuite ajoutée à la solution précédente et le 35 mélange est agité pendant 1 h à la température ambiante. La solution est décantée pour éliminer le résidu goudronneux, qui est lavée avec 200 ml 57 2342724 de chlorure de méthylène. Les solutions organiques réunies sont lavées successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium dilué, et de la saumure saturée, elles sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous vide pour donner le 5 produit du titre sous forme d'une huile. EXEMPLE 742 2-(l-Butyl-4-carboxaldéhyde)-3-méthoximino-l-cyclopentène Un mélange de 3,6 g de dichromate de pyridine (W.M. Coates and J.R. Corrigan, Chem. and Industry, 1969, 1594) et 0,730 g 10 de 2-(5-hydroxy-l-pentyl)-3-néthoximino-l-cyclopentène (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.836.581) dans 125 ml de chlorure de méthylène anhydre est agité à la température ambiante pendant 20 h, filtré sur Celite, et évaporé pour donner une huile. Cette dernière est dissoute dans l'éther, filtrée, le filtrat est lavé avec une solution de soude à 5% froide, de 15 l'acide chlorhydrique à 5% froid, et de la saumure saturée, puis séché sur sulfate de magnésium et évaporé pour donner une huile. Cette dernière est dissoute dans le chlorure de méthylène, filtrée sur florisil et le filtrat est évaporé sous vide pour donner le produit du titre sous forme d'une huile. 20 EXEMPLE 743 2-(6-Carbéthoxy-6-E-hexényl)-3-méthoximino-l-cvclopentène et 2-(6-carbéthoxy-6-Z-hexényl)-3-méthoximino-l-cyclopentène Un mélange de 16,4 g de 2-(l-butyl-4-carboxaldéhyde)- 3-méthoximino-l-cyclopentène (exemple 741) et 47 g de carbéthoxyméthylène-25 triphénylphosphorane dans 150 ml de benzène est agité à la température ambiante pendant 2 h et évaporé sous vide. Le résidu est trituré avec de l'hexane, filtré et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est chromâtographié sur colonne sur 150 g de florisil dans l'hexane. La colonne est éluée d'abord à l'hexane puis avec des solutions d'hexane 30 contenant des quantités croissantes de chlorure de méthylène et finalement avec du chlorure de méthylène. Les premières fractions de la colonne contiennent de petites quantités (rendement inférieur à 10%) du 2-(6-carbé-thoxy-6-Z-hexényl)-3-méthoximino-l-cyclopentène moins polaire. Les dernières fractions de la colonne contiennent la masse du produit, c'est-à-dire le 35 2-(6-carbéthoxy-6-E-hexényl)-3-méthoximino-l-cyclopentène le plus polaire. 58 23 42724 EXEMPLE 744 2-(6-Carbéthoxy-5,6-mentanohexyl)-3-méthoximino-l-cyclopentène 1,68 g d'une dispersion à 57% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale sont lavés quatre fois à l'hexane et séchés sous vide. 5 A l'hydrure de sodium libre, on ajoute sous azote 8,8 g d'iodure de trimé-thylsulfonium finement pulvérisé et 100 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 45 mn. A l'ylide ainsi formé, on ajoute 10,0 g de 2-(6-carbéthoxy-6-Z-hexényl)-3-méthoximino-l-cyclopentène (exemple 3) et le mélange résu-ltant est agité 10 à la température ambiante pendant 2 h puis versé dans 750 ml d'eau. Le mélange est extrait cinq fois avec 200 ml d'hexane et les extraits réunis sont lavés à l'eau et à la saumure saturée, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés sous vide pour donner le composé du titre sous forme d'une huile. 15 EXEMPLE 745 2-(6-Carbéthoxy-5.6-méthanohexyl)-cyclopentène-2-one-l et 2-(6-carboxy-5,6-méthanohexyl)-cyclopentène-2-one-l Un mélange de 5,2 g de dl-2-(6-carbéthoxy-5,6-méthanohexyl)-3-méthoximino-l-cyclopentène (exemple 4) et 38 ml d'acide chlorhydrique 2N dans 95 ml d'acétone est porté au reflux pendant 2 h, refroidi et partiellement évaporé sous vide. Le résidu est réparti entre l'eau et l'hexane. La phase organique est lavée à l'eau, diluée avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau et une saumure, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous vide pour donner la 2-(6-carbéthoxy-5,6-méthanohexyl)-cyclopentène-2-one-l qui est purifiée par chromatographie sur colonne sur florisil et avec un gradient chlorure de méthylène-hexane comme solvant d'élution. Les lavages au bicarbonate de sodium sont acidifiés avec de l'acide chlorhydrique et extraits avec du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau et saturée de saumure, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner la 2-(6-carbéthoxy-5,6-méthanohexy1)-cyc1opentène-2-one-1. EXEMPLE 746 Préparation du 2-(7-carbéthoxy-6-thiaheptyl)-l-méthoximino-2-cyclopentène A un mélange agité de 24,2 g (0,577 mole) d'hydrure 35 de sodium (57,2% dans l'huile minérale) dans 350 ml de diméthoxyéthane, sous azote, on ajoute lentement 69 g (0,575 mole) de 2-mercaptoacétate « d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 20 25 30 59 2342724 1 h puis une solution de 100 g (0,363 mole) de 2-(5-méthanesulfoayloxy-penty1)-l-raéthoximino-2-cyclopentène (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.836.581) dans 300 al de diméthoxyéthane est ajoutée goutte à goutte et agitéeà la température ambiante pendant 18 h. 5 EXEMPLE 747 Préparation de la 2-(7-carboxy-6-thiaheptyl)-2-cyclopenténone $ Une solution de 100 g (0,333 mole) de 2-(7-carbé-thoxy-6-thiaheptyl)-l-méthoximino-2-cyclopentène dans 1800 ml d'acétone et 700 ml d'acide chlorhydrique 2N est portée au reflux pendant 5 h. On refroi-10 dit le mélange, on évapore le solvant et répartit le résidu entre l'eau et l'éther diéthylique. La phase organique est. lavée à l'eau et à une solution saline, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée pour donner 94 g du produit du titre sous forme d'une huiïe jaune. La solution est chauffée.à reflux pendant 1 h, refroidie et versée dans de l'acide chlorhydrique dilué 15 froid puis extraite à l'éther. Les extraits éthérés réunis sont lavés avec de l'eau saline, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés pour donner 105 g du produit du titre sous forme d'une huile jaune. EXEMPLE 748 Préparation du 2-(7-carbéthoxy-6-thiaheptyl)-2-cyclopenténone 20 Un mélange de 74 g (0,306 mole) de 2-(7-carboxy-6- thiaheptyl)-2-cyclopenténone, 1200 ml d'éthanol et 1 g d'acide p-toluène-sulfonique est agité et porté au reflux pendant 18 h. La solution résultante est concentrée et le résidu est dissous dans l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et une 25 solution saline, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est distillé pour donner une huile jaune clair, E. 147-150°C (sous 0,07 atmosphère). EXEMPLE 749 Préparation du 2,2-triméthylène-4-cis-hexénol-l 30 La réduction du 2,2-triméthylène-4-cis-hexénoate d'éthyle (exemple 46) par l'hydrure de diisobutylaluminium de la manière décrite dans l'exemple 2 ci-dessus donne le produit du titre. EXEMPLE 750 Préparation du 2.2-triméthylène-4-cis-hexénol-l 35 L'oxydation du 2,2-triméthylène-4-cis-hexénol-l (exemple 749) par le complexe trioxyde de chrome-pyridine par le procédé décrit dans l'exemple 3 donne le produit du titre. 60 2342724 EXEMPLE 751 Préparation du 4T4-triméthvlène-6-ci8-octénvn-l-ol-3 Le traitement du 2,2-triméthylène-4-cis-hexénol-l (exemple 750) avec le complexe acétylure de lithium-éthylènediamine de la 5 manière décrite dans l'exemple 4 fournit le produit du titre. EXEMPLE 752 Préparation du 4.4-triméthvlène-3-triméthvlsilvloxv-6-cls-octénvne-l Le traitement du 4,4-triméthylène-6-cis-octényne-l-ol-3 (exemple 751) avec du chlorotriméthylsilane de la manière décrite 10 dans l'exemple 5 fournit le produit du titre. EXEMPLE 753 Préparation du l-lodo-4.4-triméthylène-3-triméthvlsilvloxy-l-trans-6-cis-octadiène De la manière décrite dans l'exemple 6 ci-dessus, 15 le traitement de 4,4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-6-cis-octényne-l (exemple 752) avec le bis-amylborane, fabriqué in situ à partir du borohydrure de sodium et du 2-méthyl-2-butène, suivi d'une oxydation de 11organoborane ainsi formé par l'oxyde de triméthylamine, suivie du traitement de ce produit par l'iode et la soude, donne le produit du 20 titre. EXEMPLE 754 Préparation de l'oxime de l'acide 15-hvdroxv-9-oxo-16.16-triméthylène-13-trans-prosténoîque A une solution de 1 g de 9-oxo-15-hydroxy-16,16-25 triméthylënè-13-trans-prosténoîque (exemple 8) dans 200 ml de mélange méthanol-eau (1:1), on ajoute 1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 1,25 g d'acétate de sodium anhydre. On ajoute du méthanol supplémentaire et la solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 24 h. On concentre la solution et dilue le résidu par de l'eau, on 30 extrait le mélange plusieurs fois à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchés et repris à sec pour donner 972 mg du produit du titre. 61 2342724 EXEMPLE 755 Préparation de l'oxime de l'acide 11g.15-dihydroxy-9-oxo-16.16-tri-méthylène-5-cis.13-trans-prostadiénoîque Le traitement de 1 g d'acide lia,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-5 triméthylène-5-cis,13-trans-prostadiénoîque (exemple 201) dans 20 ml du mélange méthanol-eau (1:1) contenant 1,25 g d',acétate de sodium anhydre avec 1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, selon la méthode décrite à l'exemple 754, conduit au produit désiré. EXEMPLE 756 10 Préparation du méthoxime de l'acide 15-hydroxy-9-oxo-16.16-triméthylène-13-trans-pros ténoïque Le traitement de 1 g d'acide 9-oxo-15-hydroxy-16,16-triméthylène-13-trans-prosténoïque (exemple 8) dans 20 ml du mélange méthanol-eau (1:1) contenant 1,5 g d'acétate de sodium anhydre avec 15 1,5 g de chlorhydrate de méthoxyamine, selon la méthode décrite à l'exemple 754, conduit au produit désiré. EXEMPLE 757 Préparation du méthoxime de l'acide 11g.15-dihydroxy-9-oxo-16.16-triméthylène-5-cis.13-trans-prostadiénoîque 20 Le traitement de 500 mg d'acide lia,15-dihydroxy-9-oxo- 16,16-triméthylène-5-cis,13-trans-prostadiénoîque (exemple 201) dans 10 ml du mélange méthanol-eau (1:1) contenant 600 mg d'acétate de sodium anhydre avec 700 mg de chlorhydrate de méthoxyamine, selon la méthode décrite à l'exemple 754} conduit au produit désiré. 25 EXEMPLE 758 Prëparation de la semicarbazone de l'acide 15-hydroxy-9-oxo-16.16-triméthylène-13-trans-prosténoïque A une solution de 600 mg d'acide 9-oxo-15-hydroxy-16,16-triméthylène-13-trans-prosténoïque (exemple 8) dans 6 ral d'acool absolu 30 et 3 ml d'eau3 on ajoute 600 mg de chlorhydrate de semicarbazide et 1,2 g d'acétate de sodium anhydre. La solution est agitée à 40°C pendant 1 h, puis conservée à la température ambiante pendant plusieurs heures pendant que des cristaux se déposent. La filtration donne 480 mg du produit désiré. 35 EXEMPLE 759 Préparation de la semicarbazone de l'acide 11g.15-dihydroxy-9-oxo-16.16-« triméthylène-5-cis.13-trans-prostadjénoîque Le traitement de 1 g d'acide 11g, 15-dihydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis,13-trans-prostadiénoîque (exemple 201) dans le mélange 62 2342724 éthanol-eau (2:1) contenant 1,8 g d'acétate de sodium anhydre avec 1 g de chlorhydrate de semicarbazide, selon la méthode décrite à l'exemple 758, conduit au produit désiré. EXEMPLE 760 5 Préparation de la thiosemicarbazone de l'acide l5-hydroxy-9-oxo-16.16-triméthylfene-13-trans-prosténoïque , A une solution de 313 mg d'acide 9-oxo-15-hydroxy-16,16-triméthylène-13-trans-prosténoîque (exemple 8) dans 20 ml du mélange méthanol-eau (1:1), on ajoute 275 mg de thiosemicarbaaide, puis 1 goutte 10 d'acide acétique glacial. Le mélange est agité à 40°C pendant 1 h, puis clarifié par filtration. La solution résultante est conservée à la température ambiante pendant 24 h, puis à 0°C pendant 24 h. Le produit solide est recueilli par filtration pour donner le produit désiré. EXEMPLE 761 15 Préparation de la thiosemicarbazone de l'acide lia.15-dihydroxv-9-oxo-16.16-triméthylène-5-cis.13-trans-prostadiénoîque Le traitement de 500 mg d'acide lia,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis, 13-trans-prostadiénoîque (exemple 201) dans 30 ml du mélange méthanol-eau (1:1) avec 500 mg de thiosemicarbazide et 1 goutte 20 d'acide acétique glacial, selon la méthode décrite à l'exemple 760, conduit au produit désiré. EXEMPLE 762. Préparation du 5-chloro-2.3-méthano-pentanoate d'éthyle On purge avec de l'argon un mélange sous agitation de 25 10,0 g de 4-chloro-l-butène et de 1,0 g de poudre de cuivre (activé par lavage avec de l'acide acétique glacial et séchage sous pression réduite),, et on place ce mélange dans un bain chauffant à approximativement 100°C. On ajoute goutte à goutte du diazoacétate d'éthyle (12,45 g) au milieu réactionnel, de façon à maintenir un reflux léger et de façon à 30 ne pas avoir une libération trop importante d'azote. Lorsque l'addition est complète, on agite le milieu réactionnel pendant 15 à 30 mn. Après refroidissement à la température ambiante, la poudre de cuivre est éliminée par filtration sur Celite et on évapore le filtrat sous pression réduite. L'huile résiduelle (13,75 g) est distillée sous pression réduite pour donner 8,3 g 35 de produit (E. 42-43°C sous 0,14 mrnHg). 63 2342724 EXEMPLE 763 Préparation de l'acide 5-chloro-2.3-roéthano-pentanoïque On purge avec de l'argon un mélange de 1,42 g de 5-chloro-2,3-méthano-pentanoate d'éthyle (exemple 762) et de 1,59 g d'hydroxyde de 5 potassium dans 50 ml de méthanol et 5 ml d'eau, et on agite à la température ambiante pendant 18 h. Après évaporation du méthanoj. sous pression réduite, on dilue le résidu avec une petite quantité d'eau et on extrait avec de l'éther pour éliminer toute substance neutre. La phase basique aqueuse est acidifiée avec HC1 4N et extraite à l'éther. L'extrait est lavé avec 10 une solution saline saturée, séché sur' sulfate de magnésiun, filtré sur Celite et évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'hexane et filtré pour éliminer tout acide maléique et/ou fumarique (impuretés mineures de la substance de départ sous forme de leurs esters diéthyliques). Le filtrat est évaporé pour donner 0,68 g «te produit se 15 présentant sous la forme d'une huile incolore. EXEMPLE 764 Préparation de l'acide 5-iodo-2.3-méthano-pentanoîque On agite un mélange de 4,92 g d'acide 5-chloro-2,3~méthano-pentanoïque (exemple 763) et de 15 g d'iodure de sodium dans 65 ml d'acétone, 20 et on chauffe au reflux pendant 40 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante et le précipité de chlorure de sodium est filtré et lavé avec de l'acétone. Le filtrat est évaporé sous pression réduite et le résidu est partagé entre l'eau et l'éther. La phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'éther et les extraits rassemblés sont 25 lavés avec de l'eau et une solution saline saturée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés sur Celite et évaporés sous pression réduite, pour donner 7,48 g de produit. La BMM indique approximativement une pureté de 90 %. EXEMPLE 765 30 Préparation de l'iodure de 4-carboxy-3.4-méthanobutyltriphénylphosphonium Un mélange de 7,48 g d'acide 5-iodo-2,3-méthano-pentanoîque (exemple 764) et de 8,6 g de triphénylphosphine dans 30 ml d'acétonitrile est porté au reflux sous agitation sous argon pendant 3 jours. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante et dilué avec 35 approximativement 150 ml de benzène et une grande quantité d'éther. Après qu'un précipité gonaneux a été obtenu par grattage avec une tige de verre, « la liqueur mère est décantée et une nouvelle quantité d'éther est ajoutée 64 2342724 au produit solide gommeux. Le solide amorphe obtenu par vieillissement est filtré et lavé avec de l'éther pour donner 15,3 g de produit. EXEMPLE 766 Préparation du 2-(6'-carboxy-5'.6'-trans-méthano-2'-cl8-hexényl)-3.4-5 oxydocyclopentanol Une solution du sel de sodium du dijnéthylsulfoxyde est préparée à partir de 888 millimoles d'hydrure de sodium (lavé pour être exempt d'huile minérale) et de 440 ml de diméthylsulfoxyde. La solution est traitée pendant 15 mn avec une solution de 192 g (434 milli-10 moles) d'iodure de 4-carboxy-3,4-méthano-butyltriphénylphosphine (exemple 765) dans 710 ml de diméthylsulfoxyde en refroidissant à 20-25°C Après 15 mn, la solution rouge-noir est refroidie à 17°C et traitée avec une solution de 25 g d'hémiacétal de cis-2-hydroxy-4,5-époxy-cyclo-pent-l-acétylaldéhyde [Floyd, M.B., Synthetic Communications, 4(6), 317 15 (1974)] dans 100 ml de diméthylsulfoxyde pendant 2 mn. Après 2 h à la température ambiante, la solution est versée sur 2,5 kg de glace, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de la saumure, séché avec sulfate de magnésium puis amené à sec. L'huile résultante est reprise 20 avec 200 ml d'éther ; on filtre et on évapore l'éther pour obtenir 56 g du produit désiré. EXEMPLE 767 Préparation de la 2-(6'-carboxy-5'.6'-trans-méthano-2'-cis-hexényl)-3.4-oxyd ocyclopentanone 25 A une solution sous agitation de 50 g de 2-(6'-carboxy-5',6 trans-méthano-2'-cis-hexényl)-3,4-oxydocyclopentanol (exemple 766) dans 875 ml d'acétone, on ajoute 50 ml du réactif de Jones 8N pendant 25 mn à une température de -12 à -10°C. Après 15 mn à -12°C, la solution est traitée avec 10 ml d'isopropanol puis filtrée. Le filtrat est traité 30 avec 200 ml d'eau et concentré. La suspension résultante est saturée avec du sel et extraite avec de l'acétate d'.éthyle. L'extrait est lavé avec une solution saturée en chlorure de sodium, séché et évaporé à sec pour donner 38 g de produit. EXEMPLE 768 35 Préparation de la 2-(6'-carboxy-5'. 6'-trans-méthano-2'-cis-hexényl)-4-hydroxvcyclopenta-2-ène-l-one * On sature avec un courant d'azote une solution de 74 g de carbonate de sodium anhydre et de 300 mg d'hydroquinone dans 3000 ml 65 2342724 d'eau. On ajoute sous agitation sous azote 38 g de 2-(6'-carboxy-5',6 '-trans-méthano-2'-cis-hexényl)-3,4-oxydocyclopentanone pour donner une solution ambrée trouble. Après 24 h, la solution est refroidie au bain de glace, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué, saturée avec 5 du sel et extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de la saumure, séché et évaporé à sec pour donner 35 g d'huile. Cette huile est dissoute dans 200 ml du mélange éther-acétone (5:1) et chromatographiée sur 800 g de gel de silice (Davison 923} en utilisant de l'éther progressivement enrichi en acétone (0-20 %) comme solvant 10 d'élution. Les fractions qui contiennent essentiellement une tache en chromatographie sur couche mince [acétate d'éthyle-acide acétique (100:1)] sont rassemblées peur donner 13 g du produit désiré. EXEMPLE 769 Préparation de la 2-(6'-carbotétrahydropyranyloxy-5'. 6'-trans-méthano-2'-15 cis-hexényl)-4-tétrahydropyranyloxycyclopenta-2-ène-l-one A une solution de 24 g de 2-(6'-carboxy-5', 6-trans-méthano-2'-cis-hexényl)-4-hydroxycyclopenta-2-ène-l-one (exemple 768) et de 45 g de dihydropyrane fraîchement distillé dans 330 ml de chlorure de méthylène sec, sous agitation dans un bain d'eau froide, on ajoute goutte 20 à goutte une solution de 202 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 150 ml de chlorure de méthylène. 1 h 30 mn après, on ajoute 575 ml d'éther puis on verse la solution résultante dans 138 ml de saumure saturée, 138 ml de solution saturée en bicarbonate de sodium et 350 ml d'eau. La phase organique est séparée et lavée avec de la saumure, séchée avec un 25 mélange de sulfate de magnésium anhydre et de carbonate de potassium anhydre, puis évaporée à sec pour obtenir 35 g du produit désiré. EXEMPLE 770 Préparation de l'acide lloe.15-dihydroxy-2,3-trans-méthano-9-oxo-16.16-triméthylène-5-cis.13-trans-prostadiénoîque 30 Ce produit est obtenu selon la méthode décrite à l'exemple 201 ci-dessus. Selon cette méthode, on traite le l-iodo-4,4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-l-trans-octène (exemple 6) avec du t-butvllithium pour obtenir le dérivé correspondant trans-l-alcényllithium triméthylsilyle substitué, ce dernier, par traitement avec le pentyne cuivreux, donne 35 le (triméthyl-substituê trans-l-alcényl)cuprate de lithiopentynyle correspondant, lequel à son tour est traité avec la 2-(6'-carbotétrahydro-« pyranyloxy-51,6-trans-méthano-2'-cis-hexényl)-4-tétrahydropyranyloxycyclo-penta-2-ène-l-one (exemple 769). Le lla-tétrahydropyranyloxy-2,3-trans- 66 Z342724 méthano-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis,13-trans-prostadiénoate de tétrahydropyranyle tririîéthyl-substitué correspondant est hydrolysé par traitement avec le mélange acide acétique-tétrahydrofuranne-eau, pour donner le produit désiré. 5 EXEMPLE 771 Préparation de la 2-(5.6-méthano-6-carboxyhexyl)cyclopenta-2-ène-l-one Un mélange de 30 g de 2-(5,6-méthano-6-carbéthoxyhexyl)-cyclopenta-2-ène-l-one (exemple 745) dans 1250 ml du mélange méthanol-eau (1:1) contenant 25 g d'hydroxyde de potassium est agité à 50°C 10 pendant 1 h, puis à la température ambiante pendant 24 h. La solution résultante est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et extraite plusieurs fois avec de l'éther. Les extraits rassemblés sont lavés avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchés avec du sulfate de magnésium anhydre et évaporés à sec pour donner le produit désiré. 15 EXEMPLE 772 Préparation de la 4-bromo-2-(5.6-méthano-6-carboxyhexyl)-cyclopenta-2-fene-l-one On porte au reflux pendant 35 mn le mélange sous agitation de 35 g de 2-(5,6-méthano-6-carboxyhexyl)cyclopenta-2-ène-l-one 20 (exemple 771), de 35 g de N-bromosuccinamide et de 600 ml de tétrachlorure de carbone. Le mélange est refroidi à 5°C puis est filtré. Le filtrat est lavé avec de l'eau froide, séché avec du sulfate de magnésium anhydre et amené à sec pour donner une huile. EXEMPLE 773 25 Préparation de la 4-hydroxy-2-(5.6-méthano-6-carboxyhexyl)cyclopenta-2-* ène-l-one A une solution sous agitation de 57,2 g de 4-bromo-2-(5,6- méthano-6-carboxyhexyl)cyclopenta-2-ène-l-one (exemple 772) brute dans 500 ml d'acétone et 325 ml d'eau à 3°C, on ajoute 44,1 g (0,226 mole) 30 de fluoroborate d'argent pendant une durée de 15 mn. Le mélange est g agité à 0-3°C pendant 2 h, puis filtré. Le filtrat est dilué avec de l'eau, saturé avec du chlorure de sodium solide et extrait à l'éther. L'extrait est lavé avec une solution saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré. La partition chromatographique du MeOH 35 résidu sur Celite donne le produit désiré X = 223 mu (7800 ; max / ^ max. (KBr) = 3340 (groupes hydroxyle), 1705 (groupes carbonyle) et • _i 1625 cm (group e oléfine). 67 2342724 EXEMPLE 774 Préparation de la 4-tétra!ivdropvrapvlosv-2-(5.6-méthano-6-carbotétrahydro-pyranyloxy)cyclopenta-2-ène-1-one A une solution de 25 g de 4-hydroxy-2-(5J6-méthaiio-6-5 carboxyhexyl)cyclopenta-2-ène-1-one (exemple 773) et de 45 g de dihydropyrane dans 330 ml de chlorure de méthylèn^ sec, on ajoute, goutte à goutte une solution de 300 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 200 ml de chlorure de méthylène en maintenant la température à 20-25°C. Après agitation pendant 1 h, on ajoute 600 ml d'éther. La solution résultante 10 est versée dans un mélange de 200 ml de bicarbonate de sodium saturé, 200 ml de saumure et 400 ml d'eau. La phase organique est séparée, séchée avec du sulfate de magnésium anhydre et amenéeà sec pour donner 35 g du produit désiré. Le système cyclique de certains des nouveaux composés 15 selon l'invention leur permet d'être caractérisés comme étant des types suivants : Type PGE 20 12 OH i Type PGF a OH Type PGF P 25 Type PGA Type PGB 68 2342724 Les nouveaux composés selon l'invention possèdent les propriétés pharmacologiques décrites ci-après en fonction de chaque type approprié de prostaglandine décrit ci-dessus. Les composés connus PGE, PGF^, PGFp, PGA et PGB ont tous 5 le pouvoir d'induire de multiples réponses biologiques même à faibles doses. Par exemple, les PGE^ et PGE2 ont le pouvoir important d'induire une vasodépression et une stimulation du muscle lisse, et sont également actifs en tant qu'agents antilipolytiques. En outre, pour de nombreuses applications, ces prostaglandines connues ont l'inconvénient d'avoir 10 une faible durée d'activité biologique. De façon surprenante, en revanche, les nouveaux analogues des prostaglandines selon l'invention sont substantiellement plus spécifiques en ce qui concerne le pouvoir d'induire des réponses biologiques du type prostaglandine, et/ou d'avoir, notablement, une durée d'action ou une activité biologique plus longue.. 15 Par suite, chacun des nouveaux analogues de la prostaglandine selon l'invention est de façon surprenanteet inattendue beaucoup plus utile que chacune des prostaglandines connues correspondantes ci-dessus mentionnées, pour au moins un des buts pharmacologiques indiqués ci-après, soit parce que ledit analogue a un spectre différent et plus 20 fin d'activité biologique que les prostaglandines connues et, par suite, est plus spécifique dans ses activité et induit des effets secondaires moindres ou plus atténués que les prostaglandines connues, soit parce qu'il prolonge l'activité, des doses inférieures ou plus faibles du nouvel analogue de prostaglandine peuvent être fréquemment utilisées 25 pour obtenir le même résultat. Les dérivés 11-désoxy des PGE, PGF^ et PGF^ sont en outre sélectifs en ce sens qu'ils sont tout au plus des stimulants très faibles du muscle lisse. Les composés 11-désoxy-PGE offrent de plus l'avantage d'être beaucoup plus stables et d'être plus longtemps stockés que les 30 dérivés 11-hydroxy correspondants, comme cela est décrit en détail ci-après. Un autre avantage des nouveaux composés selon l'invention, par comparaison avec les prostaglandines connues, réside dans le fait que ces nouveaux composés sont administrés de façon efficace par voie 35 orale, sublinguale, intravaginale, buccale ou rectale, en plus des méthodes d'injection ou perfusion usuelles par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée déjà préconisées pour les prostaglandines connues. Ces qualités sont avantageuses parce qu'elles 69 2342724 facilitent le maintien de niveaux uniformes de ces nouveaux composés dans le corps avec des doses moindres, plus courtes, ou plus faibles, et parce qu'ils rendent possible l'administration par le patient lui-même. Les composés PGEp PGE^, PGE^, dihydro-PGE^ et les composés 5 correspondants PGF , PGFR, PGA et PGB, leurs esters et leurs sels oc p pharmaceutiquement acceptables ont le pouvoir intens^ d'induire des réponses biologiques nombreuses. Pour cette raison, ces composés sont utiles pour de nombreux buts pharmacologiques. Voir, par exemple, Bergstrom et col., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968), et les références citées dans cet article. 10 Un petit nombre de ces réponses biologiques concerne la diminution de la pression sanguine systémique artérielle dans le cas de composés PGE, PGF^ et PGA., mesurée, par exemple, chez le rat anesthésié (phénobarbital sodique) traité au pentolinium avec des canules à demeure dans l'aorte et la partie droite du coeur ; une activité précise, mesurée de façon 15 similaire, pour les composés PGF^ ; une stimulation du muscle lisse mise en évidence, par exemple, par des tests sur des bandes d'iléum de cochon d'Inde, de duodénum de lapin ou de colon de gerbille ; une potentialisation d'autres stimulants du muscle lisse ; une activité antilipolytique mise en évidence par l'antagonisme de la mobilisation des acides gras induite 20 par épinephrine ou l'inhibition de la libération spontanée du glycérol à partir de tampons Isolés de graisse de rat ; une inhibition de la sécrétion gastrique dans le cas de composés PGE et PGA. mise en évidence chez le chien avec une sécrétion stimulée par alimentation ou infusion d'histamine ; une activité sur le système nerveux central ; une diminution 25 de l'adhésion des plaquettes sanguines dans le cas des composés PGE mise en évidence par adhésion de plaquette-verre, et par inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines et de la formation de thrombus induites par divers stimulants physiques, j>ar exemple lésion artérielle, et divers stimulants biochimiques, par exemple ADP, ATP, sérotonine, thrombine,. et collagène ; 30 et, dans le cas des composés PGE et PGB, un^ stimulation de la prolifération épidermale et de la kératinisation mise en évidence quand appliquée en culture à des embryons de poulets et des segments de peau de rat. Compte tenu des réponses biologiques ci-dessus, les prostaglandines connues sont utiles pour étudier, prévenir, contrôler ou pallier 35 une large variété de maladies et d 'états physiologiques Indésirables chez les oiseaux et les mammifères, y compris les êtres humains, les animaux domestiques utiles, les animaux de compagnie, les spécimens zoologiques et les animaux de laboratoire, par exemple les souris, les rats, les lapins et les singes. 70 2342724 s Par exemple, ces composés, et plus particulièrement les composés PGE, sont utiles chez les mammifères, notamment chez l'homme, en tant qu'agents décongestionnants du nez. Dans ce but, les composés sont utilisés à une dose allant de 10 yug environ à 10 mg environ par ml 5 de support liquide pharmacologiquement acceptable, ou sous forme d'aérosol, pour application locale dans chaque cas. $ Les composé PGE et PGA sont utiles chez les mammifères, notamment chez l'homme et certains animaux utiles, en particulier les chiens et les porcs, pour réduire et contrôler une sécrétion gastrique 10 excessive, afin de réduire ou éviter l'érosion gastrique ou la formation d'un ulcère gastro-intestinal, et accélérer la cicatrisation de tels ulcères déjà présents dans le tractus gastro-intestinal. Dans ce but, les composés sont injectés ou perfusés par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire à une dose allant de 0,1 ji g environ à 500 jag environ/kg 15 de poids corporel et par minute, ou sous la forme d'une dose quotidienne totale par injection ou perfusion allant de 0,1 environ à 20 mg environ/kg de poids corporel et par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et du mode d'administration. Ces composés peuvent également Être 20 utiles en association avec de nombreux agents anti-inflammatoires n'appartenant pas au type des stéroïdes, tels que par exemple l'aspirine, la phénylbutazone, l'indométhacine et les analogues, pour diminuer .les effets ulcérogènes bien connus de ces derniers. Les composés PGE^ sont utiles, quand il est désiré d'inhiber 25 l'agrégation des plaquettes, pour réduire le caractère adhésif des plaquettes et pour éliminer ou prévenir la formation de thrombus chez les mammifères, notamment chez l'homme, le lapin et le rat. Par exemple, ces composés sont utiles dans le traitement et la prévention des infarctus du myocarde, pour traiter et prévenir les thromboses post-30 opératoires. A cet effet, ces composés sont administrés systématiquement, par exemple, par voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, sous la forme d'implants stériles pour prolonger la durée d'action. Pour une réponse rapide, notamment dans le cas de situations urgentes, le mode d'administration par voie intraveineuse est le mode préféré. Des doses 35 allant de 0,005 mg environ à 20 mg environ/kg de poids corporel et par jour sont utilisées, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de 1' é«t at du patient ou de l'animal, et également de la fréquence et du mode d'administration. 71 2342724 Les composés lla-hydroxy-PGE ont le pouvoir intense d'induire la stimulation du muscle lisse et sont hautement actifs pour potentialiser les autres stimulants connus du muscle lisse, par exemple les agents oxytociques, notamment l'oxytocine et les 5 nombreux alcaloïdes de l'ergot, y compris leurs dérivés et analogues. Ainsi, les composés FGE2 sont utiles, par exemple, en remplacement ou en association avec des quantités de stimulants connus du muscle lisse plus faibles que les quantités usuelles, notamment pour soulager les symptômes de l'iléon paralytique, ou pour contrôler ou prévenir 10 le saignement utérin après abortion ou délivrance,pour aider à l'expulsion du placenta, et pour aider au moment de l'accouchement. Dans ce dernier but, le composé PGE est administré par perfusion intraveineuse immédiatement après abortion ou délivrance à une dose allant de 0,01 yug environ à 50 ji g environ par kg de poids corporel et par 15 minute jusqu'à ce que l'effet désiré soit obtenu. Des doses subséquentes sont administrées par injection ou perfusion par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire durant l'accouchement de 0,01 à 2 mg par kg de poids corporel et par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état de la patiente ou de l'animal. 20 Les composés PGE, PGFp ^t PGA sont utiles en tant qu'agents hypotenseurs pour réduire la pression sanguine chez les mammifères, notamment chez l'homme. A cet effet, les composés sont administrés par perfusion intraveineuse au taux de 0,01 g environ à 50 g environ par kg de poids corporel et par minute, ou çous la forme d'une 25 dose simple ou de doses multiples de 25 à 2500 yUg par kg de poids corporel et par jour au total. Les composés PGE, PGF^ et PGF^ sont utiles en remplacement de l'oxytocine pour induire le travail chez les femelles enceintes, notamment chez la fenme, la vache, la brebis et la truie, à terme ou 30 avant terme, ou chez les femelles enceintes avec mort intra-utérine du foetus d'environ 20 semaines au terme. A cet effet, le composé est perfusé par voie intraveineuse à une dose de 0,01 à 50 yUg par kg de poids corporel et par minute jusqu'à la fin du second stade du travail (c'est-à-dire l'expulsion du foetus) ou au voisinage de ladite fin. 35 Ces composés sont notamment utiles quand la femelle se trouve une ou deux semaines après terme et que le travail naturel n'a pas encore débuté, ou, quand 12 à 60 h après que les membranes ont été rompues, •le travail naturel n'a pas encore débuté. 72 2342724 Les composés PGE, PGF et PGF_ sont utiles pour contrôler • a p le cycle des mammifères femelles qui ovulent, notamment la femme et les autres animaux femelles. A cet effet, le composé PGFj^ par exemple, est administré systématiquement à une dose allant de 0,01 mg environ 5 à 20 mg environ par kg de poids corporel, avantageusement durant la période de temps débutant approximativement au moment de l'ovulation t et se terminant approximativement au moment de la menstruation ou juste avant la menstruation. En outre, l'expulsion d'un embryon ou d'un foetus est effectuée par une administration similaire du composé durant 10 le premier tiers ou le second tiers de la période de gestation normale des mammifères. En conséquence, ils sont utiles en tant qu'agents abortifs. Ils sont aussi utiles pour induire la menstruation durant approximativement les deux premières semaines d'une période de retard menstruelle et, en conséquence, ils peuvent être utilisés en tant 15 qu'agents contraceptifs anti-fertilité. Les composés PGA et leurs dérivés et sels augmentent le flux du sang dans le rein chez le mammifère, augmentant ainsi le volume et la teneur en électrolyte de l'urine. Pour cette raison, les composés PGA sont utiles dans les cas de disfonction rénale, notamment 20 dans les cas de différents flux sanguins rénaux ■ altérés, par exemple le syndrome hépatorénal et le rejet d'une récente transplantation rénale. Dans le cas d'une sécrétion excessive ou inappropriée d'ADH (en anglais :"antidiuretic hormone vasopressin"), l'effet diurétique de ces composés est même plus important. Dans les états anéphrétiques, 25 l'action vasopressine de ces composés est notamment intéressante. Pour cette raison, ces composés sont utiles pour promouvoir et accélérer la cicatrisation de la peau qui a été endommagée, notamment par brûlure^ blessures et abrasions, et après chirurgie. Ces composés sont également utiles pour promouvoir et accélérer l'adhérence et la croissance 30 d'autogreffes de peau, notamment les greffes petites, profondes (Davis) qui sont prévues pour couvrir des zones sans peau par croissance externe subséquente plutôt qu'initiale, et pour retarder le rejet d'homogreffes. Dans ces buts, les composés sont de préférence administrés 35 par voie locale au niveau ou au voisinage du site où la croissance cellulaire et la formation de kératine sont désirées, avantageusement sàus la forme d'un aérosol liquide ou d'unnébulisat de poudre micronisée, sous la forme d'une solution aqueuse isotonique dans le cas de pansements 73 2342724 humides, ou sous la forme de solution, crème, ou onguent, en association avec les diluants usuels qui conviennent en pharmacie. Dans certaines circonstances, par exemple, quand il y a une perte importante de fluide comme cela est le cas dans les brûlures intenses ou les pertes de peau dues à d'autres origines, une administration systématique est avantageuse, en particulier, par injection ou perfusion intraveineuses en association ou non avec les perfusions usuelles de sang, plasma ou de leurs substituts. Les autres modes d'administration sont les voies subcutanée ou intramusculaire au voisinage du site, orale, sublinguale, bucalle, rectale ou vaginale. La dosé exacte dépend de facteurs tels que le mode d'administration, et l'âge, le poids et l'état du sujet. A titre d'illustration, un pansement humide pour application locale sur des brûlures des second et troisième degrés 2 de zones de peau de 5 à 25 cm demanderait l'utilisation d'une solution aqueuse isotonique contenant de 1 à 500 pg/ml du composé PGB ou plusieurs fois cette concentration pour le composé PGE. Plus particulièrement pour l'application locale ces prostaglandines sont utiles en association avec des antibiotiques, tels que néomycine, polymyxine B, bacitracine, strepto-iycine et oxytétracycline, avec d'autres antibactériens, par exemple chlorhydrate de mafénide, sulfadiazine, chlorure de furazolium et nitro-furazone, et avec stéroïdes corticoïdes par exemple, hydrocortisone, prednisolone, méthylprednisolone, et fluprednisolone, chacun de ces composés étant utilisé à la concentration usuelle qui convient pour son seul emploi. ses biologiques décrites ci-dessus et qui correspondent à chaque type particulier de prostaglandines. Les nouveaux composés sont en conséquence utiles de la mê e façon dans les applications et indications données ci-dessus. sont également utiles en tant qu'agents bronchodilatateurs pour le traitement de l'asthme et des bronchites chroniques ; à ce titre, ils peuvent être avantageusement administrés par inhalation d'aérosols préparés avec un dosage allant de 10 pg environ à 10 mg environ par ml de véhicule liquide pharmaceutiquement acceptable. Les nouveaux composés selon l'invention induisent les répon- Les nouveaux composés PGE, PGF{3 et PGA selon l'invention tj Les nouveaux composés selon l'invention où Y est it (avec les définitions données ci-dessus), présentent de 74 2342724 façon inattendue une activité du type prostaglandine liée à la structure PGE. Cette découverte nouvelle et totalement inattendue offre des avantages significatifs et importants pairies composés selon l'invention, par rapport aux dérivés cétones correspondants. Les prostaglandines des 5 séries E lla-hydroxy (9-cétones) sont instables à un degré significatif principalement parce qu'elles subissent une élimination facile du groupe 11-hydroxy. Par suite, les composés 11-hydroxy du type PGE ont une durée de conservation très limitée et certaines applications sont restreintes, en particulier quand il est nécessaire de garder les prostaglandines en 10 solution pendant de longues périodes, par exemple sous forme de préparations aérosols po.ur usage en tant que bronchodilatateurs. Aussi, il est préconisé que les prostaglandines E , préparées en solution dans l'éthanol absolu, soient stockées dans le réfrigérateur (4°C) ou de préférence dans le congélateur (-20°C). Les solutions salines stockées à 4°C devraient 15 être utilisées en une semaine èt de préférence en 2-3 jours. A la température ambiante, elles doivent être utilisées en 1 jour. Il a été mis en évidence "qu'une diminution importante dans l'activité biologique des prostaglandines E^ se manifeste après 10 jours de stockage à 4°C à une concentration de 100 mg/ml" (voir T.J. Rosiman, B. Jims et R.G. Shaub, Amer. 20 J. Hosp. Pharm., 30, 236 (1973). Puisque les cétals, hydrazones et les autres produits décrits ci-dessus, possèdent une activité biologique sans avoir les inconvénients inhérents des 11-hydroxy-9-cétones (instabilité), ils peuvent avantageusement remplacer ces dernières, en particulier dans les applications sous forme d'aérosols pour usage bronchodilatateur, de 25 solutions de perfusion, etc. Les dérivés décrits ci-dessus sont en outre plus sélectifs dans leur action biologique et induisent un effet de plus longue durée que les cétones correspondantes. Par ailleurs, certains composés selon l'invention sont 30 également intéressants comme intermédiaires de synthèses d'autres composés nouveaux selon l'invention. L'activité bronchodilatatrice des composés selon l'invention a été déterminée chez le cochon d'Inde vis-à-vis des bronchospasmes provoqués par injections intraveineuses de 5-hydroxytryptamine, histamine 35 ou acétylcholine selon la méthode de Konzett (cf. J. Lulling, P.Lievens, F. El^Sayed et J. Prignot, Arzneimittel-Forschung, 18, 955 (1968)). 75 2342724 Dans le tableau A ci-après, l'activité bronchodilatatrice de composés représentatifs selon l'invention vis-à-vis d'un ou plusieurs des 3 agents spasmogènes, a été exprimée en terme de DE-50 à partir des résultats obtenus avec trois doses intraveineuses cumulées 5 et échelle logarithmique. Ces composés offrent en outre l'avantage de produire une bronchodilatation soutenue par rapport à celle produite par les PGE^ ou PGE^ °u l'isoprotérénol standard. Les composés selon l'invention sont également utiles 10 en tant qu'agents inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique, et de la formation d'ulcère peptique et peuvent être utilisés dans le traitement de l'hyperacidité gastrique, de l'érosion gastrique et de l'ulcère peptique. L'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique de base peut, être déterminée par la technique suivante. 15 Des rats femelles Sprague-Dawley de 140-160 g sont mises à jeun dans des cages individuelles pendant 18-24 heures. Chaque animal est ensuite légèrement anesthésié à l'éther et on extrait ses incisives pour éviter toute destruction des canules en plastique. On fait une incision (en anglais : "midline incision") et on met à nu l'estomac et le 20 duodénum. Un tube en polyvinyle muni d'une collerette est inséré dans la portion fondale de l'estomac et fixé par une ligne de suture. On administre à l'animal par injection dans le duodénum une dose de produit (1 ml par 100 g de poids corporel). Après administration, la paroi abdominale et la peau sont refermées au moyen d'un dispositif métallique de contention 25 de blessure (clip). L'animal est replacé dans une cage contenant une ouverture longitudinale pour permettre de laisser pendre librement le tube en polyvinyle. Un tube collecteur en plastique de 8 ml est attaché à la canule à collerette et pend librement sous la cage. L'échantillon des 30 premières minutes est écarté et cet instant est désigné comme temps zéro. Le tube 30 collecteur est à nouveau attaché et les échantillons prélevés après 60 minutes et 120 minutes. Les échantillons horaires sont alors transférés dans une centrifugeuse de 15 ml et centrifugés pendant 5-10 minutes. On enregistre le volume total et le volume des sédiments, le volume du surnageant étant utilisé comme volume de sécrétion. Une quantité de 1 ml 35 ou moins est prélevée et placée dans une fiole de 50 ml contenant 10 ml d'eau distillée. Cet échantillon est alors titré au moyen de NaCfH 0,01 N à pH 7*0 au moyen d'un pH-mètre Beckman ("Beckman zeromatic pH meter"). 76 2342724 Le volume, l'acidité titrable (meq/1) et le débit total d'acide (ueg/h) sont enregistrés. Le pourcentage d'inhibition est déterminé par comparaison avec les témoins correspondants. Des groupes de trois animaux sont utilisés pour les essais préliminaires, et des groupes de six animaux sont utilisés pour les évaluations dose-réponse. Tous les composés ont été administrés dans un véhicule constitué par un mélange de 0,5 % de méthocel,de 0,4% de tween 80, et de solution saline à un volume constant de 1 ml/100 g d'animal. Les échantillons sont dispersés par ultrasons. Le pourcentage d'inhibition est calculé à partir des témoins ne recevant que le véhicule décrit ci-dessus. Dans le tableau B ci-après, on a donné l'effet sur le débit acide total après 60 minutes (réponse A) et 120 minutes (réponse B) pour diverses doses de composés représentatifs de la présente invention. Quand il est administré par voie orale chez le chien avec fistule gastrique, l'acide 9-oxo-lla,15-dihydroxy-16-spirocyclobutyl-5-cis,13-trans-prostadiénoîque inhibe la stimulation du débit d'acide gastrique induite par le gastrinetétrapeptide ou l'histamine. Avec le premier agent une dose de 0,16 mg/kg est suffisante pour inhiber de plus de 50% le débit des témoins. 77 2342724 schema a c2h5°2c^h CH, CH, \2 I 2 |CH2)n Li e co2c2h5 A ch2 ch2 \2 / (ch2>n (I) (ix) R3-X (III) ch2oh 'X CH, CH, s2 / (CH2>n (V) r, ^ cho ÎK chj JX2 (ch2)n (VI) r3>^ ^-g02C2H5 £ LiC=CH «3 /CH- X CH, CH; \ 7 'CB2>n osmc!^}^ h .CH C— C 4~ / \ ~ H Li >C ch, ch, \ / (IV) OH l CH-CECH X ch2^xch2 (ch2)n (VII) OSi(CH3)3 CH- _ R, CH— X CH, CH, \2 / (cb2)n trans /H T~c h (ix) (VIII) 2342724 SCHEMA A (suite 1) (IX) V OSi (CH-i) -i H i i r, ^ch c=c X ch, ch, (ch2)n (X) 2 \e m al(ch,), © J 3 li r, ch— X ch- xch, \2 / V osi(ch.), h i 33 i -c—c„ e l eu—c=c-c3h7 " © Li (XI) osi(ch3)3 j ch c=c > kCH- / 2 (ch2)„ (XII) R' o o ii z-c-o-r1 1 (X), (XI) ou (XII) (XIII) 79 2342724 SCHEMA A (suite 2) 80 2342724 SCHEMA A (suite 3) (xx) (XVI) HO' œïabh^ * + r" 81 2342724 SCHEMA A (suite 4) 82 2342724 SCHEMA B CH C°2C2h5 \ / (CH2)n (IV) ch2 © e o + Li CH^-P (XXXV) h ^och3 oçh3. R CH 0 0 il ii /och3 c-ch2-p; \ OCH- 2 ,CH2 \ / \ (CH2)n X (XXXVI) ho ch2 v-n.- ho" V'^V (XXXVIII) CH3CO (XXXVII) (ch2)n TABLEAU I Exemples Halogénure d*alkyle Esters de 2,2-triméthylèn.e 10 iodure de propyle 2,2-triméthylènepentanoate d'éthyle 11 iodure d'amyle 2,2-trimét-hylëneheptanoate d ' éthyle 12 lodure d'hexyle 2,2-triméthylèneoctanoate d'éthyle 13 Iodure de benzyle 2,2-trimëthylfene-3-phenylpropionate d'éthyle 14 bromure de 2-cyclopentyl-l éthyle 2,2-triroéthylène-4-cyclopentylbutyrate d'éthyle 15 l-chloro-2-butyrie 2,2-trim^thylène-4-hexynoate d'éthyle TABLEAU II Exemples Exemples des esters de départ Alcools 16 10 2,2-triméthylènepentan-l-ol 17 11 2,2-triméthylèneheptan-l-ol 18 12 2,2-triméthylèneoctan-l-ol 19 13 2,2-triraethylène-3-phenylpropan-l-ol 20 I4 2> 2*rtriméthylène-4-cyclopentylbutan-l-ol 21 15 2,2-triméthylène-4-hexyn-l-ol TABLEAU III Exemples Exemples des alcools de départ 2,2-triméthylènealdéhydes 22 16 2,2-trimethylènevaleraldéhyde 23 17 2,2-triméthylèneheptaldëhyde 24 18 2,2-triméthylèneoctaldéhyde 25 19 2,2-triméthylène-3-phênylpi:opionylaldéhyde 26 20 2,2-triméthylène-4-cyclopentylbutyraldéhyde 27 21 2,2-triméthylènehex-4-yn-l-al. TABLEAU IV Exemples Exemples des aldéhydes de départ Hydroxyacétylènes 28 22 4,4-triméthylène-l-heptyn-3-ol 29 / 23 4,4-triméthylène-l-nonyn-3-ol 30 24 4,4-triméthylène-l-décyn-3-ol 31 25 4,4-triniéthylène-5-phényl-l-pentyn-3-ol 32 26 4,4-triméthylèine-6-cyclopentyl-l-hexyn-3-ol 33 27 4,4-triraéthylène-l,6-octadiyn-3-ol TABLEAU V Exemples Exemples des alcools de déparc Trimé thy1s ily1oxyacétylènea 34 28 4,4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-l-heptyne 35 29 4, 4-triméthylène-3-trimé'thylsilyloxy-l-nonyne 36 30 4,4-trimêthylène-3-triméithylsilyloxy-l-décyne 37 31 4,4-triméthylène~3-triméthylsilyloxy-5-phényl-l--pentyne 38 32 4/4-trimèthylène-3-triméthylsilyloxy-6-cyclo-pentyl-l-hexyne 39 33 4,4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-l,6-octadiyne t * TABLEAU VI Exemples Exemples des acétylènes de départ Trimétliylsilylvinylcarbinols 40 34 l-iodo-4,4-triméthylène-3r-trimé thylsilyloxy-1--trans-heptène 41 35 l-iodo-4,4-triméthylène-3-trimêthylsilyloxy-l--trans-nonène 42 36 l-iodo-4 {>4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-l--trâns-décène 43 37 l-iodo-4,4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-5--phényl-1 - trans-^-pentène 44 38 l-iodo-4,4-triméthylène-3-triméthylsilyloxy-6--cyclopentyl-l-trans-hexène . 45 39 l-iodo-4,4-triméthylène-3-triméthy1silyloxy-1--trans- octén-6-yne ( TABLEAU VII Exemples Cyclopenténones de départ Exemples des 1-iodo-l-trans-alcènes de départ 9-oxo-13-trans-prosténoates d'alkyle et 15-épimères correspondants 47 2-(5-carbéthoxypentyl)-cyclopenta-2-ène-l-one a 6 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-7-nor-l3-trans--prostënoate d'éthyle 48 2-(7-carbéthoxyheptyl)-cyclopenta-2-ène-l-one a 6 15-hydroxy-9-oxo~16,16-triméthylène-7a-homo-13-trans--prosténoate d » éthyle 49 2-(8-carbéthoxyoctyl)-cyclopenta-2-ène-l-one 6 15-hydroxy-9'-oxo-16,16-triméthylène-7a,7b-bishomo-l3--trans-prosténoate d'éthyle 50 2-(6-carbethoxy-6-méthyl-hexyl)cyclopenta-2-ène~l--one a 6 15-hydroxy-2-méthyl-9-oxo-16,16-trlméthylène-13-trans--prosténoate d'éthyle 51 2-(6-carbéthoxy-6~éthyl-hexyl)cyclopenta-2-ène--1-one a 6 2-éthyl-15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-13-trans--prosténoate d'éthyle 52 2-(6-carbéthoxy-5,6--trans-méthanohexyl)-cyclopenfa-2-ène-l-one (exemple 745) 6 15-hydroxy-2,3-trans-méthano-9-oxo-16,16-triméthylène--13-trans-prosténoate d'éthyle 53 2-(6-carbéthoxy-5, 5--diméthylhexy1)cyclo-penta-2-ène-l-one a 6 15-hydroxy-3,3-diméthyl-9-oxo-16,.16-triméthylène-13--trans-prosténoate d'éthyle 00 vo l\> -p- ro ro 4». TABLEAU VII (suite 1) Exemples Cyclopenténones de départ Exemples des 1-iodo-l-trans-alcfenes dp. départ 9-oxo-13-trans-prosténoates d'alkyle et 15-épimères correspondant! 54 2-(6-carbéthoxy-5-oxa-hexyl)cyclopenta-2-ène-l-onea 55 2-(6-carbéthoxy-5-thia-hexyl)cyclopenta-2-ène-1-one a 56 2-(6-carbéthoxy-6-phényl-hexyl)cyclopenta-2-ène-1-one a 57 2~(7-carbethoxy-6-thia-heptyl)cyclopenta-2-ène-1-one (exemple 749) 58 2-(6-carbéthoxy-2-cis--hexenyl)cyclopent a-2~ -ène-l-one c 59 2-(5-carbethoxy-2-cis--pentényl)cyclopent a-2--ène-l-one b 60 2-(7-carbéthoxy-2-cis--heptényl)cyclopenta-2--èhe-l-one b 15-hydroxy-3-oxa-9-oxo-16,16-triméthylène-13-trans--prosté'noate d'éthyle 15-hydroxy-9-oxo-3-thia-16,16-triméthylène-13-trans- -prosténoate d1 éthyle 15-hydroxy-9-oxo-2-phényl-16,16-triméthylène-13-trans--prosténoate d'éthyle . 15-hydroxy-9-oxo-3-thia-16,16-triméthylène-7a-homo--13-trans-prosténoate d'éthyle 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis-13-trans--prostadiénoate d'éthyle 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-7-nor-5-cis-13--trans-prostadiénoate d'éthyle 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-7a-homo-5-cis-l3--trans-prostadiénoate d'éthyle TABLEAU VII (suite 2) Exemple i Cyclopehténones de départ,, Exemples des 1-iodo-l-trans-alcônes de -départ 9-oxo-13-trans-prosténoates d'alkyle et 15-épimères correspondants 61 2-(6-carbfethoxy-4-mëthyl--2-cis—hexényl)cyclopent a-2-ène-1-one ^ 6 15-hydroxy-4-methyl-9~oxo-16,16-trimethylène-5-cis--13-trans-prostadienoate d'éthyle 62 2-(6-carbé thoxy^-éthyl-^-cis-hexénylJcyclo-pent a-2-ène-l-one ^ ! 6 4-éthyl-15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis--13-trans-prostadiénoate d ' éthyle 63 2-(6-carbëthoxy-4-propyl--2-cis-hexényl) c.yclo-penta-2-ène-l-one b 6 15-hydroxy-9-oxo-4-propyl-16,16-triméthylène-5-cis--13-trans-prostadienoate d'éthyle 64 • 2~(6-carbethoxy-4(R)--mé thyl-2-cis-he xényl)-cyclopent a-2-ène-l-one b 6 15-hydroxy- 4(R)-méthyl-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis--13-trans-prostadiénoate d ' éthyle 64a 2-(6-carbé thoxyhexyl)-cyclopent a"-2-ène-l-one 40 J 15-hydroxy-9-oxo-l6,16-triméthylène-l9-nor-13--trans-prosténoate d'éthyle 65 2-(5-carbéthoxypentyl)-cyclopent a-2-ène-l-one 40 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène'7,19-dinor-13--trans-prostenoate d'éthyle 66 2-(6-carbéthoxy-6-méthyl- hexyl)cyclopent a-2-ène-l-one 40 15-hydroxy-9-oxo-2-méthyl-16,16-triméthylène-19-nor-13--trans-prostênoate d'éthyle 67 2-(6-carbéthoxy-5,6--trans-methanohexyl)cyclopent a-2-ène-l-one 41 15-hydroxy-2,3-trans-méthano-20-méthyl-9-oxo-16,16--triméthyïfene-13-trans-prosténoate d'éthyle TABLEAU VII (suite 3) Exemple; Cyclopenténones de départ Exemple des 1-iodo-l-trans-alcènes de départ 9-oxo-13-trans-prosténoates d'alkyle et 15-épimères correspondant! 67a 68 69 70 70a 71 72 2-(6-carbëthoxyhexyl)-cy dopent a-2-ène-l-one 2-(6-carbéthoxy-5,5-di-méthylhexyl)cyclopen ta-2-ène-l-one 2-(6-carbéthoxy-5-oxa-hexyl) cyclopent a-2-ène- 1-one 2-(ô-carbéthoxy-ô-phényl-hexyDcyclopenta^-ène- 1-one 2-(6-carbethoxyhexyl)-cyclopent a-2-ène-l-one 2-(6-carbéthoxy-2-cis--hexényl) cyclopent a-2-ène- 1-one 2-(6-carbéthoxy-4-méthyl--2-cis-hexenyl)cyclopent a-2-ène-l-one 41 41 41. 42 42 42 42 15-hydroxy-20-méthyl-9-oxo-16,16-triméthylène-13--trans-prostenoate d'éthyle ' 15-hydroxy-2,2,20-triméthyl-9-oxo-16,16-trimëthylène--13-trans-prostenoate d'éthyle 15-hydroxy-20-méthyl-3-oxa-9-oxo-16,16-triméthylène--13-trans-prosténoate d'éthyle 20-éthyl-15-hydroxy-9-oxo-2-phenyl-16,16-triméthylène--13-trans-prosténoate d'éthyle 20-éthyl-15-hydroxir-9-oxo-16,16-triméthylène-13-trans--prosténoate d'éthyle 20-éthyl-15-hydroxy-9-oxo-16,16-trimethylène-5-cis--13-trans-prostadiénoate d'éthyle 20-éthyl-15-hydroxy-4-méthyl-9-oxo-16,16-triméthylène--5-cis-l3-trans-prostadiénoate d'éthyle TABLEAU VII (suite 4) Exemples Cyclopenténones de départ Exemples des 1-iodo-l-trans- alr.pnfohp départ- 9-oxo-13-trans-prosténoates d'alkyle et 15-épimères correspondants 73 2-(6-carbë thoxyhexyl)-cyclopenta-2-ène-l-one 6a 15-hydroxy-9-oxo-16,16-tétraméthylène-13-trans--prosténoate d'éthyle 74 2-(8-carbéthoxyoctyl)-cyclopenta-2-ène-l-one 6a 15-hydroxy-9-OXO-16,16-té tramé thy1êne-7a,7b-bishomo--13-trans-prosténoa te d'éthyle 75 2-(6-carbéthoxy-6-méthyl- hexyl)cyclopenta-2-ène~l-one 6a 15-hydroxy-2-méthyl-9-oxo-16,16-tétraInéthylène-13--trans~prosténoate d'éthyle 76 2-(6-carbéthoxy-5,6--trans-méthanohexyl)-cyclopent a-2-ène-1-one 6a . 15-hydroxy-2,3-trans-méthano-9-oxo-l6,16-tétramethylène--13-trans-prosténoate d'éthyle 77 2-(6-carbé thoxy-5,5--dimé thylhexy1)cyclo-penta-2-ène-l-one 6a 15-hydroxy-3,3-diméthyl-9-oxo-16,16-tétraméthylène--13-trans-prosténoate d'éthyle ; 78 2-(6-carbéthoxy-6-phënyl- hexyl)cyclopenta-2-àne-1-one 6a 15-hydroxy-9-oxo-2-phényl-16,16-tétr^mëthylène-13--trans-prosténoate d'éthyle 79 2-(6-carbëthoxy-5-oxa- hëxyl)cyclopent a-2-ène-l-one 6a 15-hydroxy-3-oxa-9-oxo-16,16-tëtramethylène-13-trans--prosténoate d'éthyle 80 2- (6-carbéthoxy-5-thia-hexyl)cyclopenta-2-ène-l-one 6a 15-hydroxy-9-oxo-16,16-tëtraméthylène-3-?thia-13-trans--prosténoate d'éthyle TABLEAU VII (suite 5) Exemples Cyclopenténones de départ Exemples des 1-iodo-l-trans- alr&nef? rfo 9-oxo-13-trans-proténoates d'alkyle et 15-épimères correspondants 81 2-(6-carbéthoxy-2-cis- -hexényl) cyclopent£-2-ène-l-on"e 6a 15-hydroxy-9-oxo-l6,16-tétramëthylene-5-cia-l3--trans-prostadienoate d'éthyle 82 2-(6-carbé thoxy-4-é thyl--2-cis-hexenyl)cyclopent a-2-ène-l-one 6a 15-hydroxy-4-éthyl-9-oxo-l6,16-tetraméthylène-5-cis--13-trans-prostadienoate d1 éthyle 83 2-(6-carbé thoxyhexyl)-cyclopent- a-2-ène-l -one 45 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-13-trans--prostén-18-ynoate d'éthyle 84 2-(5-carbéthoxyhexyl)-cyclopent a-2-ène-l-one 45 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-7-nor-13-trans-prostén-18-ynoate d'éthyle 85 2-(6-carbethoxy-6-me thyl-hexyl ) cyclopenta-2-ène-1 - on« 45 15-hydroxy-2-methyl-9-oxo-16,16-triméthylène-13-trans--prosten-18-ynoate d'éthyle 86 2-(6-carbethoxy-5,5-di-méthylhexyl)cyclopentâ-2-ène-l-one 45 15-hydroxy-3,3-dimethyl-9-oxo-16,16-triméthyl^ne-13--trans-prostén-18-ynoate d'éthyle 87 2- (6-carbéthoxy-5-oxa-hexyl)cyclopenta-2-ène-l-on« 45 15-hydroxy-3-oxa-9-oxo-16,16-triméthylene-13-trans--pros ten-18-ynoate d'êthy1e 88 2-(6-carbethoxy-5-thia- hexyl) cyclopentà-2-ène-l-one 45 15-hydroxy-9-oxo-3-thia-16,16-triméthylène-13-trans--prosten-18-ynoate d1 éthyle TABLEAU VII (suite 6)' Exemples Cyclopenténones de départ Exemples des 1-lodo-l-trans-alcènes de départ 9-oxo-13-trans-proténoates d'alkyle et 15-épimères correspondants 89 2-(6-carbéthoxy-6-phenyl-hexyl) cyclopent a-2-ène-l-one 2-(6-carbéthoxy-2-cis-hex-ényl) cyclopent a-2-ène-l-one 45 15-hydroxy-9-oxo-2-phenyl-16,16-triméthylène-13-trans--prosten-18-ynoate d'éthyle 90 45 15-hydroxy-9-oxo-16,16-trimethylène-5-cis-13-trans--prostadién-18-ynoate d'éthyle 91 2-(6-carbethoxy-4-méthyl--2-ci«-hexenyl)cyclopenfe.- 2-ène-l-one 45 . 15-hydroxy-4-methyl-9-oxo-16,16-tr imethylfene-5-cis--13-trans-prostadién-18-ynoat« d'é thyle 92 2-(6-carbethoxyhe xyl)-cyclopent a-2-ène-l-one 46 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylfene-13-trans-18-cls--prostadiénoate d'éthyle 93 2-(7-carbe thoxyhe p tyl)-cyclopente-2-ène-l-one 46 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-7a-homo-l3-trans--18-cis-prostadiôioate d ' éthyle i 94 2-(6-carbethoxy-6-éthy1- hexyljcyclopenta- 2-ène-l-one 46 2-éthyl-15-hydroxy-9-oxo-16,l6-trimethylene-13-trans--18-cis-prostadienoate d'éthyle 95 2- (6-carbe'thoxy-5,6-trans--méthanohexyl ) cyclopente-2-ène-l-one 46 15-hydroxy-2,3-trans-méthano-9-oxo-16L, 16-trimethylène--13-trans-18-cis-prostadienoate d'6thyle 96 2-(6-carbéthoxy-5-oxa-hexyl)cyclopentj»-l-ène-l-on 46 k . 15-hydroxy-5-oxa-9-oxo-16,16-triméthylène-13-trans--18-cia-prostadiexioate d'éthyle TABLEAU VII (suite 7) Exemples Cyclopenténones de départ . Exemples des 1-iodo-l-trans-alcènes de départ 9-oxo-13-trans-proténoates d'alkyle et 15-épimères correspondants 97 2-(6-carbéthoxy-6- -phéuylbexyl)cyclopentà-2- ène-l-one 46 15-hydroxy-9-oxo-2-phényl-16,16-triméthylène-13--trans-18-cis-prostadienoate d'éthyle 98 2-(7-carbethoxy-6-thia-hep tyl ) cy clopenta -2-ène-1-one 46 15-hydroxy-9-oxo-3-thia-16,16-triméthylène-7a-homo-13--trans-18-cis-prostadienoate d1éthyle 99 2-(6-carbe thoxy-2-cis -hexenyl)cyclopenta-2-ène-1-one 46 15-hydroxy-9-oxo-16,l6-trimethylfene-5-cis-13-trans--18-cis-prostatriénoate d ' éthyle 100 2-(6-carbethoxy-4(R)- -tnethyl-2-cis-hexënyl)- cyclopenta-2-ène-l-one 46 15-hydroxy-4-méthyl-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis--l3-trans-18-cis-prostatrienoate d1 éthyle 101 2-(6-carbéthoxyhexyl)-cyclopenta-2-ène-l-one 43 15-hydroxy-9-oxo-17-phényl-16,16-triméthylène-18,19,20--trinor-13-trans-prosténoate d'éthyle 102 2-(6-carbethoxy-6-éthyl- heayl)cyclopenta-2-ène-l- one 43 2-éthylrl5-hydroxy-9-oxo-17-phényl-16jl6-trim£thylène--18,19,20-trinor-l3-trans-p rosténoate d'é thyle 103 2-(6-carbéthoxy-6-phenyl-hexyl)cyclopenta-2-ène-l- ■ one 43 15-bydroxy-9-oxo-2,17-diphenyl-16,16-trimethylène-18, 19,20-trinor-13-tran8-prost^noate d1éthyle 104 2-(6-carbéthoxy-2-cis- -hexényl)cyclopenta-2-ène- 1-one 43 15-hydroxy-9-oxo-17-phényl-16,16-triméthylène-18,19,20--trinor-5-cis-13-trans-prostadiénoate d'éthyle TABLEAU VII (suite 8) Exemples Cyclopenténones de départ Exemples des 1-iodo-l-trans-alcènes de départ 9-oxo-^13-trans-prosténoate d'alkyle et 15-épimères correspondants 105 2-(6-carbéthosy-4--méthyl-2-cis-hexenyl)-cyclopentà-2-ène-l-one 43 15-hydroxy-4-méthyl-9-oxo-17-phényl-l6,16-triméthylène--18,19,20-trinor-5-cis-13-trans-prostadienoate d'éthyle 106 2-(6-carbéthoxy-5-thia- hexyl) cyclopenta-2-ène-l-one 43 15-hydroxy-9-oxo-17-phényl-3-thia-16,16-triméthylène--I8,19,20-trinor-13-trans-prostéhoate d'éthyle 107 2-(6-carbéthoxy-5,6--trans-méthaxiohexyl) cy-clopenta-2-èné-l-one 43 . 15-hydroxy-2,3-trans-méthano-9-oxo-17-phenyl-16,16--trimethylène-18,19,20-trinor-13-trans-prosténoate d'éthyle 108 2-(6-carbethoxyhexyl)-cyclopenta-2-ène-l-one 44 18-cyclopentyl-15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène--19,20-dinor-13-trans-prostenoate d'éthyle 109 2-(6-carbethoxy-5,5--diméthylhexyl)cyclopenta-2-ène-l-one 44 18-cyclopentyl-15-hydroxy-3,3-diméthyl-9-oxo-16,16--triméthylène-19,20-dinor~13-trans-prosténoate d ' éthyle 110 2-(6-carbethoxy-6-phényl- hexyl)cyclopenta-2-ène-1-one 44 18-cyclopentyl-15-hydroxy-9-oxo-2-phanyl-16,16-tri-methylène-19,20-dinor-13-trans-prosténoate d'éthyle 111 2-(6-carbéthoxy-2-cis--hexényl)cyclopenta-2-ène-1-one 44 18-cyclopentyl-15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène--19,20-dinor-5-cis-13-trans-prostadienoate d'éthyle 112 2-(6-carbethoxy-4-propyl--2-cis-hexényl)cyclopen t a-2-ène-l-one 44 x 18-cyclopentyl-15-hydroxy-9—oxo-4-propyl-l6,16-tri-methylène-19,20-dinor-5-cls-13-trans-prostadienoate d'éthyle TABLEAU VII (suite 9) Exemples Cyclopenténones de départ Exemples des 1-iodo-l-trans-alcènes de départ 9-oxo-13-trans-prosténoates d'alkyle et 15-épimères correspondants 113 2-(6-carbethoxy-5-oxa- hexyl)cyclopenta-2-ène-l-one 44 18-cyclopentyl-15-hydroxy-3-oxa-9-oxo-16,16-trimethyl-ene-19,20-dinor-13-trans-prostenoate d'éthyle 114 2-(6-carbethoxy-5-thia-hexyl)cyclopent a-2-ène-l-one 2- (6-carbethoxy-5,6--1rans-me thanohe xy 1)-cyclopent a-2-ène-l-one 44 18-cyclopentyl-15-hydroxy-9-oxo-3-thia-16,16-trimé thy lène-19,20-dinor-13-trans-prostenoate d'éthyle 115 44 . 18-cyclopentyl-15-hydroxy-2,3-trans-méthano-9-oxo--16,16-triméthylène-19,20-dinor-13-trans-prosténoate d'éthyle 116 2-(6-carbethoxyhexyl)-cyclopenta-2-ène-l-one 5c 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-13-cis-prosténoate d'éthyle 117 2-(8-carbéthoxyoctyl)-cyclopent a-2-ène-l-one 5c 15-h^droxy-9-oxo-l6,16-triméthylène-7a,7b-bishomo-13--cis-prostenoate d'éthyle 118 2-(6-carbéthoxy-6-methyl-hexyl)cyclopent a-2-ène-l-one 2-(6-carbéthoxy-5,5-di-me thylhexyl)cyclopent a-2-ène-l-one 5c 1 15-hydroxy-2-méthyl-9-oxo-16,16-triméthylène-13-cis--prosténoated'éthyle 119 5c 15-hydroxy-3,3-diméthyl-9-oxo-16,16-triméthylène-13--cis-prosténoate d'éthyle 120 , * 2-(6-carbethoxy-6-phenyl-hexyl)cyclopent a-2-ène-l-one 5c 15-hydroxy-9-oxo-2-phény1-16,16-triméthylène-13-cis--prosténoate d'éthyle TABLEAU VII (suite 10) Exemples Cyclopenténones de départ Exemples des l-iodo-1-trans-alcènen d« rfiSpart- 9-oxo-13-trans-prosténoates d'alkyle et 15-épimères correspondants 121 2-(6-carbéthoxy-2-cis--hexényl)cyclopenta-2-ène-l-one 5c 15-lwdroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis-13-c.is--prostadiénoate d'éthyle 122 2-(6-carbéthoxy-4-méthy1--2-cis-hexenyl)cyclo-penta-2-ène-l-one 5c 15-hydroxy-4-methyl-9-oxo-16,16-trimethylène-5 -cis--13-cis-prostadienoate d'éthyle 123 2-(6-carbethoxy-5-oxa-hexyl)cyclopenta-2-ène- 1-one 2-(6-carbéthoxy-5,6- -tran s-methanohexy1)-cyclopent a-2-ène-1-one 5c 15-hydroxy-3-oxa-9-oxo-16,16-triméthylene-5-cis-l3-cis--prostadienoate d'éthyle 124 t 5c 15-hydroxy-2,3-trans-méthano-9-oxo-16,16-trim£thylène--5-cis-13-cis-prostadiénoate d'éthyle Références; a(i) Brevet belge n° 815 979 (6 décembre 1974); Derwent Central Patents Index, Farradoc B - 88668V/52; ^2) K-F* Bernady, J. F. Poletto et M.J. Weiss, brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 836 581 (17 septembre 1974). b Demande de brevet néerlandaise n° 7310 276, Derwent Central Patents Index Farmdoc B-10735V/06. c P.A. Grieco et J-J- Reap, J. Org. Chem., 19, 3413 (1973). » TABLEAU VIII Exemple Ester de départ de l'exemple 1 Produit 125 47 Acide 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthyl ène-7-nor-l 3-traas--prosténoi'que 125a 48 Acide 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-7a-homo-13-trans--prostêno ique 125b 49 Acide 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-7a,7b-bishomo-13--trans-pros téno i'que 126 50 Acide 15-hydroxy-2-méthyl-9-oxo-16,16-triméthylène-13-trans--pro s téno i'que 127 51 Acide 2-éthyl-15-hydroxy-9-oxo-16/16-triméthylène-13-trans--prosténo i'que 128 52 Acide 15-hydroxy-2,3-trans-méthano-9-oxo-16,16-triméthylène- J -•13-trans-prosténo. i'que 129 53 Acide 15 -hydroxy- 3, 3-diméthy 1- 9 -oxo-16,16 -triméthyl ène-1J--1 r an s-p ro s téno ique 130 54 Acide 15-hydroxy-3-oxa-9-oxo-16,16-triméthylène-13-trans--prosténo i'que 131 55 Acide 15-hydroxy-9-oxo-3-thia-16,16-triméthylène-13-trans--pro sténo i'que TABLEAU VIII (suite 1) Exemple Ester de départ de l'exemple Produit 132 56 Acide 15-hydroxy-9-oxo-2-phényl-16,16-triméthylène-13-trans--pro s ténoïque 133 57 Acide 15-hydroxy-9-oxo-3-thia-16,16-triméthylène-7a-homo-l3-- trans-pros téno i'que 134 58 Acide 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis,13-trans--pro s tadi eno i'que 135 59 Acide 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-7-nor-5-cis-13--trans-prostadiénotque 136 60 Acide 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-7a-homo-5-cis-13--trans-prostadiénoi'que 137 61 Acide 15-hydroxy-4-méthyl-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis-13--trans-prostadiénotque 138 62 Acide 4-éthyl-15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis-13--trans-prostadiénoique 139 63 Acide 15-hydroxy-9-oxo-4-propyl-16,16-triméthylène-5-cis-13--trans-prostadiénofque 140 64 Acide 15-hydroxy-4(R)-méthyl~9-oxo~16,16-triméthylène-5-cis--13-trans-prostadiéno i'que TABLEAU VIII (suite 2) Exemple Ester de départ de l'exemple Produit 140a 64a Acide 15-hydro xy-9-oxo-16,16-trimé thy.lène-19-nor-13-trans--prosténd'que 141 65 Acide15-hydroxy-9-oxo-16,16-tr iméthylfene-7,19-dinor-13-trans--pro s té nofque 142 66 Acide15-hydroxy-9-oxo-2-mêthyl-16,16-triméthylêne-19-nor--13-trans-prosténoi'que 143 67 Acide15-hydroxy-2,3-trans-méthano-20-méthyl-9-oxo-16,16-tri-mêthylène-13-trans-prosténo i'que 143a 67a Acide 15-hydroxy-20-méthyl-9-oxo-16,16-triméthylè.ne-13-trans--pros ténoïque 144 68 Acidel5-hydroxy-2,2,20-triméthyl-9-oxo-16,16-triméthylène- j -13 - tr an s -pro s téno i'que 145 69 Acide 15-hydroxy-20-méthyl-3-oxa-9-oxo-16,16-triméthylène-13--trans-prosténoi'que 146 70 Acide 20-éthyl-15-hydroxy-9-oxo-2-phényl-16,16-triméthylène--13-trans-prosténo i'que 146a 70a Acide 20-éthyl-15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-13-trans -prosténo Ique TABLEAU VIII (suite 3) 0 Exemple Ester de départ de l'exemple Produit 147 71 Acide20-éthyl-15~hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis-l3--trarv s-pros tadiéno i'que 148 72 Acide2Q-éthyl-15-hydroxy-4-méthyl-9-oxo-16,16-triméthylène--5-cis-l 3-trans-pros tadiéno i'que 149 73 Acidel5-hydroxy-9-oxo-16,16-tétraméthylène-13-trans--prûsténoi'que 150 74 Acidel5-hydroxy-9-oxo-16,16-tétraméthylène-7a,7b-bishomo-13-- trans-pro s téno i'que 151 75 Acide15-hydroxy-2-méthy1-9-oxo-16,16-tétramé thylène-13--trans-prosténoi'que 152 76 Acidel5-hydroxy-2,3-trans-méthano-9-oxo-16,16-tétraméthyl-ène-13-trans-prosténo i'que 153 77 Acidel5-hydroxy-3,3-diméthyl-9-oxo-16,16-tétraméthylène--13-trans-prosténotque 154 78 Acidel5-hydroxy-9-oxo-2-phényl-16,16-tétraméthylène-13-trans--prosténoique 155 79 Acidel5-hydroxy-3-oxa-9-oxo-16,16-tétraméthylène-13-trans--prosténoi'que TABLEAU VIII (suite 4) Exemple Ester de départ de l'exemple Produit 156 80 Acide 15-hydroxy-9-oxo-16,16-tétraméthylène-3-thia-13-trans- -pro s ténoi'que 157 81 Acide 15-hydrox£-9-oxo-16,16-tétraméthylène-5-cis-13-trans--prostadiénd'que 158 ■f 82 Acide 15-hydroxy-4-éthyl-9-oxo-16,16-t^tramethylène-5-cis--13-trans-pros tadiénctque 159 83 Acide 15-hydroxy-9-oxo-16/16-triméthylène-13-trans-prostén--18-ynotque o 160 84 Acide 15-hydroxy-9-oxo-16,16-trimé thylène-7-nor-13-trans--pro s tén-18-yno i'que 161 85 Acide 15-hydroxy-2-méthyl-9-oxo-16,16-triméthylène-13-trans--pr o s tén-18-yno i'que 162 86 Acide 15-hydroxy-3,3-diméthyl-9-oxo-l6,16-triméthylène-13--1r an s-pro stén-18-yno £que 163 87 Acide 15-hydroxy-3-oxa-9-oxo-16,16-triméthylène-13-trans--prostén-18-ynoique M W 164 88 Acide 15-hydroxy-9-oxo-3-thia-16,16-triméthylène-13-trans--pro stén-18-ynoique ro rv> 4» TABLEAU VIII ( suite 5) Exemple Ester de départ de l'exemple Produit 165 89 Acide 15-hydroxy-9-oxo-2-phényl-16,16-triméthylène-13-trans--prostén-18-ynoïque 166 90 Acide 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis-13-trans--prostadiénrl8-yno ique 167 91 Acide 15-hydroxy-4-méthyl-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis-13--trans-prostadién-18-yno i'que 168 92 Acide 15-hydroxy-9-oxo-16/16-triméthylène-13-trans-18-ci s--pro s tadiénol'que 169 * 93 Acide 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-7a-homo-13-trans--18-cis-prostadiéno i'que 170 94 Acide 2-éthyl-15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-l3-trans--18-cis-prostadiéno i'que 171 95 Acide 15-hydroxy-2,3-trans-méthano-9-oxo-16,16-triméthylène--13-trans-18-cis-prostadiéno ique 172 96 Acide 15-hydroxy-3-oxa-9-oxo-16,16-triméthylène-13-trans--18-cis-prostadiéno ïque 173 97 Acide 15-hydroxy-9~oxoj2~phényl-16,16-triméthylène-13-trans--18-cis-prostadiéno i'que TABLEAU VIII (suite 6) Exemple„ Ester de départ de l'exemple Produit 174 . 98 Acide 15-hydroxy-9-oxo-3-thia-16,16-triméthylène-7a-homo-13--trans-18-cis-prostadiéno i'que 175 99 Acide 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis-13-trans-18--cis-prostatriénotqué 176 100 Acide 15-hydroxy-4-méthyl-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis-13--trans-18-cis-prostatriénoi'que 177 101 Acide 15-hydroxy-9-oxo-17-phényl-16,16-triméthylène-18,19,20--trinor-13-trans-prosténo i'que 178 102 Acide 2-éthyl-15-hydroxy-9-oxo-17-phényl-16,16-triméthylène--18,19,20-trinor-13-trans-prosténo i'que 179 103 Acide 15-hydroxy-9-oxo-2,17-diphényl-16,16-triméthylène--18,19,20-trinor-l3-trans-prosténo i'que 180 104 Acide 15-hydroxy-9-oxo-17-phényl-16,16-triméthylène-18,19,20--trinor-5-cis-13-trans-prostadiéncfque * 181 105 Acide 15-hydroxy-4-méthyl-9-oxo-17-phényl-16,16-triméthylène--18,19,20-trinor-5-cis-13-trans-prostadiénofque 182 106 Acide 15-hydroxy-9-oxo-17-phényl-3-thia-16,16-triméthylène--18,19,20-trinor-13-trans-prosténoL'que TABLEAU VIII (suite 7) Exemple Ester de départ de l'exemple Produit 183 107 Acide 15-hydroxy-2,3-trans-méthano-9-oxo-17-phényl-16,16--triméthylène-18 /19,20-trinor-13-trans-prosténcL'que 184 108 Acide 18-cyclopentyl-15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène--19,20-dinor-13-traris-prosténo£que 185 109 Acide 18-cyçlopentyl-15-hydroxy-3,3-diméthyl-9~oxo-16,16--triméthylène-19,20-dinor-13-trans-prosténo tque 186 110 Acide 18-cyclopen tyl-15-hydroxy-9-oxo-2-r-phényl-16,16-tri-méthylène-19,20-dinor-13-trans-prosténo i'que 187 111 Acide 18-cyclopentyl-15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-19,20-dinor-5-cis-13-trans-prostadiéno i'que 188 112 Acide 18-cyclopentyl-15-hydroxy-9-oxo-4-propyl-16,16-tri-méthylène-19,20-dinor-5-cis-l3-trans-prostadiéno t-que 189 113 Acide 18-cyclopentyl-15-hydroxy-3-oxa-9-oxo-16,16-triméthyl-ène-19,20-dinor-l3-trans-prosténoïque 190 114 Acide 18-cyclopentyl-15-hydroxy-9-oxo-3-thia-16,16-triméthy1-ène-19,20-dinor-13-trans-prosténo i'que 191 115 Acide 18-cyclopentyl-l5-hydroxy-2,3-trans-méthano-9-oxo--16,16-triméthylène-19,20-dinor-13-trans-prosténo i'que TABLEAU VIII (suite 8) Exemple Ester de départ de l'exemple Produit 192 116 Acide 15-hydroxy-9-oxo-16,16-trimé thylène-13-cis-prosténol"que 193 Acide 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-7a,7b-bishomo-13--c i s-pro s ténoi-que 194 118 Acide 15-hydroxy-2-méthyl-9-oxo-16,16-triméthylène-13-cis--prosténai'que 195 119 Acide 15-hydroxy-3,3-diméthyl-9-oxo-16,16-triméthylène-13--ci s -pros ténoi-que 196 120 Acide 15-hydroxy-9-oxo-2-phény1-16,16-trimethylène-13-cis--prosténoi'que 197 121 Acide 15-hydroxy-9-oxo-16,16-tr iméthy1ène-5-ci s-13-cis--prostadiénotque 198 122 Acide 15-hydroxy-4-méthyl-9-ôxo-16,16-triméthylène-5-cis-13--cis-prostadiéno i'que 199 123 Acide 15-hydroxy-3-oxa-9-oxo-16,16-triméthy lène-5-cis-13--cis-prostadiénotque 200 124 Acide 15-hydroxy-2,3-trans-méthano-9-oxo-16,16-triméthylène--5-cis-13~cis-prostadiéno i'que TABLEAU IX Exemple 4-Oxy-cyclopenta-2-èue-l-one de départ 1-Iodo-l-trans-alcène de départ de l'exemple Acide 9-oxo-lla-hydroxy-13-trans-proténoîque et 15-épimère correspondant 202 4-tétrahydropyranyloxy-2~ -(6-carbotétrahydropyranyloxy~ hexyl)cyclopenta-2-ène-l-one» 6 Acîldâs * lla,15-d'ihydroxy-9-oxo~16,16-triméthylène-13-trans-prosténoîque 203 4-tétrahydropyranyloxy-2-(5--carbo tétrahydropyranyloxypenty1)-cyclopenta-2-ène-l-onea 6 lla,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-7-nor-13--trans-prosténoîque 204 4-tétrahydropyranyloxy-2-(7--carbo tétrahydropyranyloxyhep ty 1 ) --cyclopenta-2-ène-l~onea 6 11 a, 15-dihydroxy-9-oxo-l6,16-trimdthylène-7-homo--13-trans-prosténoîque 205 4-tétrahydropyranyloxy-2-(8--carbotétrahydropyranyloxyoctyl)-cyclopenta-2-ène-l-ondP 6 llot,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-triméthylene-7a, 7b--bishomo-13-trans-proténoîque 206 4-tétrahydropyranyloxy-2-(6- -carbotétrahydropyranyloxy-6- méthylhexyl)cyclopent a-2-ène-l-onea 6 ll6t,15-dihydroxy-2-méthyl-9-oxo-16,16-trimé thy lêne--13-trans-proténoîque 207 ,4-tétrahydropyranyloxy-2~(6--carbotétrahydropyranyloxy-6-éthylhexyl)cyclopenta-2-ène-l~ onea 6 2-éthyl-llOC ,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène--13-trans-prosténoîque 208 4-tétrahydropyranyloxy-2-(6--carbotétrahydropyranyloxy-5,5-diméthylhexyl)cyclopenta-2-ène-l-onea 6 lia, 15-dihydroxy-3,3-diméthyl-9-oxo-16,16-té tramé thylène-13-trans-prosténotque TABLEAU IX (suite 1) Exemple 4-0xy-cyclopenta-2-ène-l-one de départ 1-Iodo-l-trans-alcène de départ de l'exemple Acide 9-oxo-lia-hydroxy-13-trans-prosténoïque et 15-épimère correspondant 209 4~-tétraïiydropyranyloxy-2- -(5-carbotétrahydropyrany- loxy-2-cis-pentényl;cyclo-penta-2-ène-l-onea 6 Acides : lia,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-triméfchylène--7-nor-5-cis,13-trans-prostadiénotque 210 4—tétrahydropyraiiyloxy-2--(7-carbotétràhydropyrany-loxy-2-cis-heptényl)cyclo-penta-2-ène-l-onea 6 lia,15-dihyâroxy-16,16-triméthylène-9-oxo--7a-h0I110- 5- ci S , 13- trans-, pr os tad iénotqûe 211 4~tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxy-4-méthyl-2-cis-hex-ériyl)cyclopenta-2-ène-l-onea 6 lia,15-dihydroxy-4-méthyl-9-oxo-16,16-triméthyl ène-5-cis, l^-trans-prostadiénoîque 212 4-tétrahydropyrariyloxy-2--(ô-carbotétraJaydropyrsiriy-loxy-^(H)-méthyl-2-cis--hexényl)-cyclopenta-2-ène-l-onea 6 lia, 15-dihydroxy-4(R)-méthyl-16,16- triméthyl ène-9-oxo-3-cis,l3-trajris-prosta-diénotqûe 213 4—tétrahydropyrany1oxy-2--( 6-carbot étraiiydropyraziy-^ loxy-^-ethyl-2-cis-hexényl " Cyclopenta-2-ène-l-onea 6 4-éthyl-lla,15-dihydroxy-16,16-triméthy-1 ène-9-oxo- 5-ci s, 13- trans-pros t ad iénotqûe TABLEAU IX (suite 2) Exemple 4-0xy-cyclopenta-2-ène-l-one de départ 1-Iodo-l-trans-alcène de départ de l'exemple Acide 9-oxo-lla-hydroxy-13-trans-prosténoîque et 15-épimère correspondant 214 4-tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxy-4-propyl-2-cis-hexényl )cyclopenta-2~ène-l- 6 Acides : lia,15-dihydroxy-4—propyl-16,16-triméthy-lène-9-oxo-5-cis, 13-ttans- prbstadiénotque 215 4-tétrahydropyrariyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxy-hexyl ) cyclop ent a-2-ène-l-one 40 lia,! 5-dihydroxy-9-oxo-16,16-trimêthylène--19-nor-13-trans-prosténotque 216 4-tétrahydropyranyloxy-2--(8-carbotétrahydropyr any-loxyoctyl)-cyclopènta-2-ène-l-one 40 lla,15-dihycLroxy-9-oxo-16,16-trimêthyl ène--7a, 7b-bishomo-l9-nor-l 3-trans- prosténotque 216a 4-1 étr ahydropyr anylo xy-2--(5-carbotétrahydropyrany-loxy-2-cis-hexényl)cyclopent a-2-ène-l-one 40 lia,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-trimêthylêne--5-cis, 13-tr ans-19-nor-prostadiénotque 217 i i 4-tétrahydropyranyloxy-2--( 6-carbot étrahydropyrany-loxyhexyl ) cyclop ent a-2-ène-l-one 41 lia,15-dihydroxy-20-méthyl-9-oxo-l6,16--triméthylène-13-trans-prosténotque TABLEAU IX (suite 3) Exemple 4-0xy-cyclopenta-2-ène-l-one de départ 1-Iodo-l-trans-alcène de départ de l'exemple Âcide 9-oxo-lla-hydroxy-13-tar.ans-prosténotque et 15-épimère correspondant 218 4-tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxy-6~méthylhexyl)cyclo-p enta-2-ène-l-one 4-1 Acides : lia,15-dihydroxy-2,20-diméthyl-9-o xo--16} 16- trimêthyl ène-13-trans-prosténoîque 219 4-tétrahydropyrajnylo:xy-2--(6-car botétr ahydropyr any-loxy-2-cis-hexényl)cyclo-p enta-2-ène-1-one lia,15-dihydroxy-20-méthyl-9-oxo-16,16--trimêthylène-5-cis,13-trans- prosta-diénoîque 220 4-tétr ahydropyranyloxy-2--( 7-carbotétrahydropyran.y-loxy-2-cis-heptényl)cyclo-penta-2-ène-l-one 41 lia,15-dihydroxy-20-méthyl-9-oxo-16,16--trimêthylêne-7a-homo-5-cis,13-tranô-prostadiénoîque 221 4-tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxyhexyl)cyclopentaA2-ène-l-one 4-2 20-éthyl-lla,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-- trimêthyl ène-13-trans-prosténoîque 222 4-tétrahydropyranyloxy-2--(5-carbotétrahydropyranylo xy-2- ci s-hexényl ) cyclo-penta-2-ène-l-one 42 20-éthyl-lla,15-dihydroxy-9-oxo-16,16--triméthylène-5-cis ,13-trans- prosta-diénotque TABLEAU IX (suite 4) Exemple 4-0xy-cyclopenta-2-ène-l-one de départ 1-Iodo-l-trans-alcène de départ de l'exemple Acide 9-oxo-ll«-hydroxy-13-tran8-prosténoîque et 15-épimère correspondant 222a 4-tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany- loxy-4-méthy1-2-cis-hexényl )cyclopenta-2~ène-l-one 42 Acidss * 20-éthyl-lla,15-dihydroxy-4-méthyl-9-oxo-16,16-triméthylène-5-cis,13-trans-prosta-diénoïque 223 4~tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxyhexyl ) cyclop enta-2-ène-1-one 6a lia,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-1étramé thy-1 ène-15— tr ans-pr osténoîque 224 4— t étrahydropyranyl oxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxy-2-cis-hexényl)cyclo-p enta-2-ène-l-one 6a lia,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-tétraméthyl-ène-5-cis,15~'t:rans- prostadiénoîque 225 4-tétrahydropyranyloxy-2--(5-carbotétrahydropyrany-loxyp entyl) cyclop enta-2-ène-1-one 6a lia,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-tétraméthy-1 ène-7-nor-13-tr ans-pr o s ténoïque 226 4-tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxy-6-éthylhexyl)cyclo~ penta-2-ène-1-one 6a 2-éthyl-lla,15-dihydroxy-9-oxo-16,15--tétraméthylêne-13-trans-prosténotque TABLEAU IX (suite 5) Exemple 4-0xy-cyclopenta-2-ène-l-one de départ 1-Iodo-l-trans-alcène de départ de l'exemple Acide 9-oxo-lla-hydroxy-13-trans-prosténpîque et 15-épimère correspondant 227 4-tétrahydropyranyloxy-2-(6-carbotétrahydropyrany- loxy-5,5-*diméthylhexyl ) cy-clopenta-2-ène-l-one 6a Acides : lia,15-dihydroxy-3,3-diméthyl-9-oxo-16,16-tètraméthylène-13-trans-prosténoîque 228 4-tétrahydropyrariyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxy-4-(R)-méthyl-2-cis--hexényl ) cyclop enta-2-ène-1—one 6a lia, 15-dihydroxy-4-méthyl-9-oxo-16,16--1 étraméthyl ène- 5-ci s, 13- tr ans-pro s t adi é-noîque 229 4-tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétraiiydropyrany-loxy-5-oxahexyl ) cycl op enta-2-ène-l-one 6a 1la,15-dihydro xy-3-oxa-9-oxo-16,16-1étra-méthylène-13-trans-prosténotque 230 4-tétrahydropyranyloxy-2--( 6-carbotétrahydropyrany-loxy- 5» 6-'tr ans-méthano-hexyl) cyclopent a-2-ène-l-one 6a lia,15-dihydroxy-2,3-ferans-méthano-9-oxo--16,16-tétraméthylène-l3-trans-prosténoîque 231 4-tètrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxyhexyl)-cyclopenta-2-ène-l-otie 4-5 1 la, 15- dihy droxy-9-o xo-16,16-trimé thy 1 e ne-13-trans- prostén-18-ynotque TABLEAU IX (suite 6) Exemple i. ■ « . 4-0xy~cyclopenta-2-»ène-l-one de départ 1-Iodo-l-trans-alcène de départ de l'exemple Acide 9-oxo-llxx-hydroxy-13-trans-prc>8ténoïque et 15-épimère correspondant 232 4-tétrahydropyranyloxy-2--( 6-carbotétrahydropyrany-loxy-2-cis-hexênyl)cyclo-peilta-2-&ne-l-one 45 Acides • 1la,l5-dihydroxy-9-oxo-l6,16-trimêthylène-—5-cis-l5-trans-pro8tadién-18-ynotque 233 4-tétrahydropyraiiyloxy-2--(8-carbotétrahydropyrany-loxyoctyl )-cyclopent»-2-ène-l-one 4-5 lia,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-trimêthylène--7a, 7b-bi shomo-13-trans- pros tén-18-ynofque 234 4-1 é t r ahy drop yr anyl o xy-2--( 6-carbot étrahydropyrany-loxy-6-mëthylhexyl)cyclo-penta-2-ène-l-one 4-5 lia,15-dihydroxy-2-méthyl-9-oxo-16,16-trimêthyl ène-13-trahs- prostén-18-ynoïque 235 4-tétrahydropyranyloxy-2-- ( 7- c ar bo t ét r ahy dr o p yr any-loxy-2-cis-heptényl;cyclo-penta-2-ène-l-one 4-5 IXqc, 15-dihydroxy-9-oxo-16,16- trimêthyl ëne--7a-homo-5~cis-l3-trans- prostadién-18-ynoîque 236 4-tétrahydropyranyloxy-2--( 6-carbot étrahydropyrany-loxy-4—méthyl-2-ci s-hex- ényl )cyclopenta-2-èna-l-one 4-5 lia, 15-dihydroxy-4—méthyl-9-oxo-16,16- trimêthyl ène-5-cis-l 3- trans- prostadién-18-ynoique TABLEAU IX (suite 7) Exemple 4-0xy-cyclopenta-2-ène-l-one de départ 1-Iodo-l-trans-alcène de départ de l'exemple Acide 9-oxo-Ha-hydroxy-13-trans-prosténôîque et 15-épimère correspondant 237 4-tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxy-3-oxahexyl)cyclopenta-2-ène-l-one 4-5 \ Acides : 1la,15-dihydroxy-3-oxa-9-oxo-l6,16-tri-m éthyl ène-13-1 rans-pr 0 s tén-18 -y no tque 238 4— t ét r ahydropyr anyl o xy-2-- C 6- c arbo t étr ahydropyr any-loxy-5,6-trans-méthano-hexyl ) cyclop ent a-2-ène-l-one 4-5 lia,15-dihydroxy-2,3-trans-mêthano-9-oxo--16,16-trimêthyl ène-13-trans-pr ostén-18-ynotque 239 4-tétrahydropyr anyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxyhexyl ) cyclop enta-2-ène-1-one 46 lia,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-trimêthylène--I3-trans, 18-cis- prostadiénotque 240 4-tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxy-2-cis-hexényl)cyclo-penta-2-ène-l-one 46 1 la, 15-dihy droxy-9-oxo-16,16-trimé t hyl ène-} -5-cis, 13-trans, 18-cis-prostatr iénotqûe 241 4-tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxyhexyl )cyclopent a-2-ène-l-one 4-3 lia,15-dihydroxy-9-oxo-l7-phényl-l6,16-- trimêthyl ène-18,19,20- trino r-13-1 rans-prosténotque TABLEAU IX (suite 8) Exemple » 4-0xy-cyclopenta-2-ène-l-one de départ 1-Iodo-l-trans-alcène de départ de l'exemple Acide 9-oxo-lia-hydroxy-13-trans-prosténoïque et 15-épimère correspondant 242 4-tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxy-2-cis-hexenyl)cyclo-penta-2-ène-l-one 4-3 Acides : lia, 15-dihydroxy- 9-oxo-17-phényl-16,16--trimêthylène-18,19»20-trinor-5-cis,13--trans-prostad iénotqûe 243 t 4-tétrahydropyranyloxy-2~ -( 7-carbotêtr ahydropyr any-loxyheptyl) cyclop ent a-2-ène-l-one 4-3 lia, 15-dihydroxy-9-oxo-17-phényl-16,16--triméthylène-7a-homo-18, 19 » 20-trinor-13-—trans—- prosténotque 244 4— tétrahydropyr anyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-Xoxy-6-éthylhexyl)cyclo-p enta-2-ène-1-one 43 lia,15-dihydroxy-2-éthyl-9-oxo-l7-phényl--16,16-triméthylène-18 v19 » 20-trinor-l3-—trans-pros ténotque 245 4-tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxy-4-propyl-2-cis-hexényl ) cyclop enta-2-ène -1-one 43 lia, 15-dihydroxy-9-oxo-17-phényl-4-propyl-i -16,16-triméthylène-18,19»20-trinor-5-cis, 13-trans- prostadiénotque 246 4-tétrahydropyraxiyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxy-5-oxa-hexyl )cyc;lo-p enta-2-è ne-1-one 43 lia, 15-dihydroxy-3-°xa-9-oxo-17-phényl--16,16-triméthylène-18,19 » 20-trino r-13-—trans-pros ténotque TABLEAU IX (suite 9) Exemple 4-Qxy-cyclopenta-2-ène-l-one de départ 1-Iodo-l-trans-alcène de départ de l'exemple Acide 9-oxo-Ilot-hydr oxy-13-trans-pro ténotque et 15-épimère correspondant 247 4-fcétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxy-5»6-cis-méthanohexyl) cyclopenta-2-ètie — 1-one 4-3 Acides : ( lia, 15-dihydroxy-2,3-trans-mêthano-9-oxo-1 -17-phényl-16,16-trimétûyl ène-18,19» 20--trinor-13-trans-prosténotque 248 4-tétrahydropyranyloxy-2--C6-carbotétrahydropyrany-loxy-5 > 5-diméthylhexyl)cy-clopenta—2-ène-l-one 4-3 lia, 15-dihydroxy-3,3-dimé thyl-9-oxo-17--phényl-16,16-triméthylène-18,19 » 20--trinor-13-trans- prosténotque 249 4—tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany- loxyhexyl)cyclopenta-2-5ne-1-one 44 18-cyc1op entyl-1la,15-dihydroxy-9-o xo --16,16-triméthylêne-19 » 20-dinor-l3-trans-pros té no tque 1 250 4-tétrahyiiropyranyloxy-2--(6-carbotétrahy dr opyrany-loxy-2-cis-hexényl)cyclopent a-2-ène-1-one 44 18-cyclopentyl-lla,15-dihydroxy-9-oxo--16,16-trimêthylène-19»20-dinor-5-cis,l 3-—trans—prost ad iénotqûe 251 4-tétrahydropyranyloxy-2--(5-carbotétrahydropyrany-loxypentyl)cyclopenta-2~ ène-l-one 44 18- cy cl op en tyl -1 la, 15- dihydro xy- 9- 0 xo --16,16-trimêthylène-7» 19 « 20-trinor-l 3- — trans—prosténotque TABLEAU IX (suite 10) Exemple 4-0xy-cyclopenta-2-ène-l-one de départ 1-Iodo-l-trans-alcfene de départ de l'exemple Acide 9-oxo~lla-hydroxy-13-trans-proténaîque et 15-éplmère correspondant 252 4-tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyranyl-oxy-6~éthylhexyl)cyclopenta 2~ène-1-one 44 , Acides : 18-cyclop entyl-2-éthyl-1la,15-dihydro xy--9-0X0-16,16-trimêthylène-19»20-dinor-Iy~ - trans- prosténotque 253 4—tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxy-5 » 5-diméthylhexyl ) cyclop enta-2-ène-l-one 44 18-cyclop entyl-1la,15-dihydroxy-3,>-di-méthyl-9-oxo-lS,16-triméthylène-1?,20-—dinor-13- trans-pro s ténotque 254 4-tétrahydropyranyloxy-2--(7-carbotétrahydropyrany-loxy-2-cis-heptényl)cyclo-penta—2-ène-l-one 44 18-cyclop entyl-1la, 15-dihydroxy-9-oxo--16,16-trimêthylène-7a-homo-19,20-dinor--5-cis,13-trans- prostadlénotque 255 4-tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxy^CRVméthyl^-cis--hexênyl )cyolopenta-2-ène-1-one 44 18-cyclopentyl-lla, 15-dihydroxy-4-métliyl--9-oxo-16,16-triméthyl ène-19,20-di n.or-7-—cis , 13-trans-prostadlénotque 256 4-tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétr ahydropyrany-loxy-5-oxahexyl;cyclopenta-2-ène-1-one 44 18-cyclop entyl-lla, 15-dihy droxy-3-oxa-9--oxo-16,16-triméthylène-19,20-dinor-ly-—trans-prosténotque TABLEAU IX (suite II) Exemple 4-0xy-cyclopenta-2-ène-1-one de départ 1-ïodo-l-trans-alcène de départ de l'exençle Acide 9-oxo-llcc-hydroxy-13-trans-prosténotque et 15-épimère correspondant 257 4-tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxy-5 » 6-trans-méthano-hexyl ) cyclop enta-2-ène-l-one 44 Acides 18-cyclopentyl-lla,15-dihydroxy-2,3-trans--méthano-9-oxo-16,16-trimêthylène-19,20--dinor-13-tr ans-prosténotque 258 4-tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyranyl-oxyhexyl)cyclopent a-2-ène-l-one 5c lia,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-13-cis-prosténotque 259 4-t%trahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-lOxy-2-cis-hexényl ^yclp-penta^-ène-l-one 5c 1 la, 15- dihydroxy-9-oxo-16,16- trimé thyl ène-— 5—cis ,13—cis—prostadiénotque 260 4-tétrahydropyranyloxy-2--(8-carbotétrahy dropyrany-loxyoctyl )cyclopenta-2-ène-l-one 5c lia, 15-dihydroxy-9-oxo-16,16-triméthyl ène--7a, 7b-bishomo-13-cis-prostânotque 1 261 4-tétrahydropyranyloxy-2--(6-carbotétrahydropyr any-loxy-6-méth.vlhexyl )cyclo-p enta-2-ène- 1-one 5c lia, 15-dihydroxy-2-méthyl-9-oxo-16,16-triméthyl ône-13—cis—prosténotque TABLEAU IX (suite 12) Exemple 4-Oxy~cyclopenta-2-ène-1-one de départ 1-Iodo-l-trans-alcène de départ de l'exemple Acide 9-oxo-lla-hydroxy-13-trans-prosténoîque et 15-épimère correspondant 262 263 264 265 4-tétrahy dropyr anyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxy-5,5-diméthylhexyl)cyclop enta-2-ène-l-one 4— t é tr ahydropyr anyl oxy-2--( 6-carbotétrahydropyrany-loxy-4—méthyl-2-cis-hex-enyl)cyclopenta-2-ène-l-one 4- tétrahydropyr anyl oxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-1oxy-5-oxa-hexyl)cyclo-p enta-2-ène -1-one 4—tétrahydropyr anyloxy-2--(6-carbotétrahydropyrany-loxy-5,6-trans-méthano-hexyl; cyclop eilta-2-ène-l-one 5c 5c 5c 5c REFERENCES; a> Brevet belge n° 815 979 (6 décembre 1974) ; Derwent Central Patents Index, FARMDOC B - 88668V/52 Âcîd68 * lia,15-dihydroxy-3» 5-dimêthyl-9-oxo-16,lb-- trimêthyl fene-13-cis-prosténotque lia, 15-dihydroxy-4~methyl-9-oxo-16,16- trimêthyl ène-5-cis-13-cis- prostadiénoîque lia,15-dihydroxy-3-oxa-9-oxo-16,16-tri-mé thyl ène-13-c i s-p r o s t é notque lia,15-dihydroxy-2,3-trans-méthano-9-°xo--16,16-trimlthylène-l3-cis-pros ténotque TABLEAU X Exemple 4-oxy-cyclopent'a-2-ène-l-one de départ 1-iodq-l-trans-alcène de départ de 1'exemple ,9-oxo-llot-hydroxy-13-trans-prosténoa te de méthyle et le 15-énantiomère correspondant 268 4(R)-tétrahydropyranyloxy--2-(6-carbométhoxy-2-cis--hexényl ) - cyclop enta-2 -ène-1--one 6 1-lia,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-trimé thyl ène-5-ci s, 13-trans-pros tadi énoat e de méthyle 269 4(R)-tétrahydropyranyloxy--2-(6-carbométhoxy-2-ci s--hexényl )-cyclopenta-2-ène--1-one 40 1 -lia, 15-dihydroxy-9-oxo-16,16-trimêthyl ène-19- nor- 5- c i s, 13- tr ans-p r 0 s t ad i-énoate de méthyle 270 4(R)-tétrahydropyranyloxy--2-(6-carbométhoxy-2-cis--hexényl )-cyclopenta-2-ène--1-one 41 l-lia y15-dihydroxy-20-méthyl-9-oxo--16,16-trimêthylène-5-cis-l3-trans-prostadi-énoate de méthyle 271 4(R)-tétrahydropyranyloxy--2•=>( 6-carbométhoxy-2-ci s -hexényl )-cyclopenta-2-ène-l-one 42 1-20-éthyl-lla,15-dihydroxy-9-oxo--16,16-triméthylène-5-ci s,13-trans-pro st ad i-enoate de méthyle 272 4-(R)-tétrahydropyranyloxy--2-C6-carbométhoxy-2-cis-—hexéiiyl)-cyclopeiita-2-ène--1-one 6a 1-1 la, l'5-dihydroxy-9-0X0-16,16-te tra-mêthylène-5-cis,13-trans-prostadiénoate de méthyle TABLEAU X (suite 1) Exemple 4-oxy~cyclopenta-2-ène~l-one de départ 1-iodo-l-trana-alcène de départ de l'exemple 9-oxo-lla-hydroxy-13-trans-prosténoate de méthyle et le 15-énantiomère correspondant 273 4(R)-tétrahydropyr anyloxy--2-(6-carbomëthoxy-2-cis--hexényl )-cyclopent a-2-ène--1-one 4-5 l-lla,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-triméthyl ène- 5-cis, 13- trans-prostadién—18-ynoate de méthyle 274- 4(R)-tétrahydropyranyloxy--2-(6-carbométhoxy-2-cis--hexënyl )-cyclop ent a-2-ène--l-one 46 1-1 la,15-dihydroxy-9-oxo-l6,16-trimêthyl ène-5-cis, 13-trans,18-cis-prostatri-énoate de méthyle 275 4( R)-tétrahydropyr anyloxy--2-(6-carbométhoxy-2-ci s--hexé'nyl )-cyclopent a-2-ène-l-one 43 l-lla, 15-dihydroxy-9-oxo-17-pb.enyl--16,16-triméthylène-5-cis,13-trans-pro stadiéno ate de méthyle 276 4(R)-tétrahydropyranyloxy--2-(6-carbométhoxy-2~cis--hexënyl )-cyclop ent a-2-ène--1-one 44 1-18-cyclopentyl-lla, 15-dihydroxy-9--oxo-16,16-triméthylène-19,20-dinor-5-cis, 13-trans-pro s t adi éno ate de méthyle 277 4(R)-tétrahy dropyr anyloxy--2-(6-carbornéthoxy-2-cis--hexéhyl )-cyclop enta-2-ène--l-one 5c l-lla 115-dihydroxy-9-oxo-16 » 16- tri- methylène-5-cis»l3-cis-prostadiénoate de mé thyle TABLEAU X (suite 2) Exemple 4-oxy-cyclopenta-2-ène-l-one de départ 1-iodo-l-trans-alcène de départ de l'exemple 9-oxo-lla-hydroxy-13 trans-prosténoate de méthyle et le 15-énantiomère correspondant 278 4(R)-t étr ahydropyr anyloxy-2--( 6-carbométho:xyhexyl )-cyclop ent a-2-ène-l-one (exemple 266) 6 1 - lla,15-dihydrox^-9-oxo-16,16-tri-méthylène-13-trans-prosténoate de méthyle 279 4(R)-tétràhydropyranyloxy-2--(b-carbométhoxyhexyl)-cy-clopenta-2-ène-l-one (exemple 266) • 40 1 — lia,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-trimêthyl ène-19-nor-13-trans-prostéhoate de méthyle 280 4(R)-têtrahydropyranyloxy-2--(b-carbométhoxyhexyl)-cy-clopenta-2-ène-l-one (exemple 266) 4-1 l -lla,15-dihydroxy-20-méthyl-9-oxo--16,16-triméthylène-13-trans-prost éno at e de méthyle 281 4(R)-t étr ahydropyr anyloxy-2-- C 6- c arbometho xyhexy1 ) - cy-clopenta-2-ène-l-one (exemple 266) 42 1 - 20-éthyl-lla,15-dihydroxy-9-oxo--16,16-trimêthylène-13-trans-prosténoate de méthyle 282 4(R )-tétrahy dropyr anyloxy-2— - ( 6- carbométhoxyhexyl)-cy-clopenta-2-ène-l-one (exemple 266) 6a 1 - lla,15-dihydroxy-9-oxo-16,16--tétraméthylene-13-trans-prosténoate de méthyle TABLEAU X (suite 3) Exemple 4-oxy-cyclopenta-2-ène-l-one de départ- 1-iodo-l-trans-alcène de départ de l'exemple 9-oxo-1la-hydroxy-13-trans-prosténoate de méthyle et le 15-énantiomère correspondant. 283 4 ( R ) -1 ét r ahydropyr anyl o xy-2--(6-carbometho xyhexy1)-cy-clopenta-2-ène-l-one (exemple 266) 45 1 -lla,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-tri-mëthyl ène-13-trans-prostén -18-ynoate de méthyle 284 4(R)-t étrahy dropyr anyloxy-2-- ( 6- carbornéthoxyhexyl)-cy~ clopent a-2-ène-l-one (exemple 266) 46 1 - lia,15-dihydroxy-9-oxo-16>16-trimé thyl ène-13-trans,18-ci s-pro sténo at e de méthyle 285 4(R)-tétrah.y dropyr anyloxy--2-( 6- c ar borné thoxyhexyl )-cyclopent a-2-ène-l-one (exemple 266) 43 1lla,15-dihydroxy-9-oxo-177Phényl--16,16-trimêthylène-13-trans-pro sténo ate de méthyle 286 4(R)-tétrahydropyranyloxy--2-(6-c arbomethoxyhexyl)-cyclop enta-2-ène-l-one (exemple 266) 44 1 - 18-cyclopentyl-lla,15-dihydroxy--9-0X0-16,16-;trimêthyl ène-19 » 20-dinor-l 3--trans-prosténoate de méthyle 287 4(R)-tétrahydropyranyloxy--2-(6-carbométhoxyhexyl)~cy-clopetita-2-ène-l-one (exemple 266) 5e 1 - lla,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-tri-méthylène-13-cis-prosténoate de méthyle TABLEAU X (suite 4) Exemple 4-oxy-cyclopenta-2-ène-l-one de départ 1-iodo-l-trans-alcène de départ de 11exempl 9-oxo-lla-hydroxy-13-trans-prosténoate de méthyle et le 15-énantiomère correspondant 288 4(S)-tétrahydropyranyloxy-_2-(6-carbomëthoxyhexyl)-cy-clopenta-2-ène-l-one (exemple 267) 6 d - lia,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-tri-méthylène-13-trans-prostenoate de méthyle 289 4(S)-tétrahydropyranyloxy--2-( 6-carbométhoxyhexyl)-cycl op enta-2-ène-l-one (exemple 267) 40 d - lia,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-trimêthyl ène-19-nor-l 3-trans-pro sténoat e de méthyle 290 4(S)-tétrahydropyranyloxy--2-(6-carbomëthoxyhexyl)-cy-clopeilta-2-ène-l-otie (exemple 267) 4-1 d -lla,15-dihydroxy-20-méthyl-9-oxo--16,16-triméthylène-13-trans-prosténoate de méthyle 291 4-(S)-tétrahydropyranyloxy--2-( 6-carbomëthoxyhexyl)-cyclop ent a-2-è ne-1-one (exemple 267) 4-2 d - 20-éthyl-lla,15-dihydroxy-9-oxo--16,16-trimêthylène-13-trans-prosténoate de méthyle 292 4-(S)-tëtrahydropyranyloxy--2-(6-carbométhoxyhexyl)-cy-clopenta-2-ène-l-one (exemple 267) 6a d - lia,15-dihydroxy-9-oxo-l6,16-tétramé thyl ène-13~trans-prosténoate de méthyle TABLEAU X (suite 5) exemple 4-oxy~cyclopenta~2-ène-l~one de départ 1-iodo-l-trans-alcène de départ de l'exemple 9-oxo-lla-hydroxy-13-trans-pro8ténoate de méthyle et le 15-énantiomère correspondant 293 4(Stétrahydropyranyloxy--2- ( 6- c arbomètho xyhexyl ) - cy-clopenta-2-ène-l-one (exemple 267) 4-5 d -lla,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-tri-méthylène-13-trans-prosten-18-ynoate de méthyle 294- 4(S)-tétrahydropyranyloxy--2-(6-c arbom éthoxyhexyl)-cy-dopent a-2-ène-l-on.e (exemple 267) 46 ^ d-lia,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-trimêthyl ène-13-trans, 18-cis-prostadiénoa te de méthyle 295 4-( S )-tétrahydropyr anyloxy--2-C 6-car borné thoxyhexyl )-cy-clopent a-2-ène-X-one (exemple 267) 43 dlla,15-dihydroxy-9-oxo-17-phényl--16,16-trimêthylène-13-trans-prosténoate de méthyle 296 4(S)-tétrahydropyranyloxy--2-(6-carbornéthoxyhexyl)-cy-clopent a-2-ène-l-one (exemple 267) 44 d - 18-cyclopentyl-lla,15-dihydroxy--9-OXO-16,16-trimêthylène-19,20-dinor-l3--trans-prosténoate de méthyle 297 4(S)-tétrahy dropyr anyloxy--2-C 6-car bométhoxyhexyl )-cy-clopent a-2-ène-l-one (exemple 267) 5c ^ d-lla,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-tri-methylène-l3-cis-pr0stén0ate de méthyle TABLEAU XI Exemple Dérivé 9-oxo de départ de l'exemple • Dérivé 9a-hydroxy produit 299 125 Acides : 9a,15-dihydroxy-16,16-trimêthylène-7-nor-l3-trans-prosténoique 299a 8 9«,15-dihydroxy-16,16-triméthylène-13-trans-pro st éno i que 300 125a 9 301 125b 9a,13-dihydroxy-16,16-trimêthylène-7a,7b-bishomo-l3-trans-prosté- no'ique 302 126 9a, 15-dihydroxy-2-méthyl-16,16-triméthyl ene-13-trans-prosténo'ique 303 . 127 2-éthyl-9a, 15-dihydroxy-16,16-triméthyl ène-13-trans-pro s t eno'ique 304 128 9a, 15-dihydro xy-2,3-tr ans-méthano-16,16-trimêthyl ène-13-trans- -prosténo'ique ♦ TABLEAU XI (suite 1) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de l'exemple Dérivé 9ot-hydroxy produit 305 129 ACldtiS ! 9 -prosténdtque 306 130 9a, 15-dihydroxy*-3-oxa-16,16- trimêthyl ène-13- trans-pro s ténoïq"® 307 131 9cx, 15-dihydroxy-3-thia-16,16-triméthyl ène-13-trans-pro sténoique 308 132 9a,15-dihydroxy-2-phényl-l6,15-trimêthylene-13-trans-pro s t ênoïque 309 133 9a,15-dihydroxy-3-thi a-16,16-triméthylène-?a-homo-l3-trans-pro s-ténolque 310 134 9a, 15-dihydroxy-16,16-trimêthyïene-5-cis, 13-trans-pro st adiénoïque 311 135 9a,15-dihydroxy-16,16-trimêthylène-7-nor-5-cis-l3-trans-prostadi-enoîque 312 136 9a,15-dihydroxy-16,16-trimêthylène-7a-homo-5-cis,13-trans-prosta-diénoïque 313 137 9a,15-dihydroxy-4-méthyl-16,16-triméthylène-5-cis,13-trans--prostadiénoïque TABLEAU XI (suite 2) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de l'exemple Dérivé 9a-hydroxy produit Acides : 314 138 4-fethyl-9a, 15-dih.ydroxy-16,16-triméthyrfene- 5- ci s, 13-tr ans-p ro s t a-diénoïque 315 139 9a,15-dihydroxy-4-propyl-16,15-trimêthylène-5-cis,13-trans-prosta-diénoïque 316 140 9a,15-dihydroxy-4(R)-mêthyl-16,16-triméthylène-5-cis,l3-trans--pro st adi éhoïque 317 140a 9a,15-dihydroxy-16,16-triméthy lfene-19-nor-l3-trans-prostenoTque 318 141 9 319 142 9a, 15-dihydroxy-2-méthyl-16,16-triméthyl ene-19-no r-13-trans-prosténoîque 320 14-3 9a, 15-dihydro xy-2,3-trans-méthano-20-méthyl-16,15-trimêthyl ène-13-- tr ans-pro st énotque 321 143a 9a,15-dihydroxy-20-méthyl-16,16-triméthylfene-l3-trans-prostëno Tque 322 144 9a,15-dihydroxy-3,3,20-triméthyl-16,16-triméthylène-13-trans-pro sténo Tque TABLEAU XI (suite 3) Exem pie Dérivé 9-oxo de départ de l'exemple Dérivé 9a-hydroxy produit 323 145 .aciaes : 9a,15-dihydroxy-20-méthyl-3-oxa-16,16-triméthylène-13-trans- -prostênoïque ' 324 146 20- êthjrl-9a, 15-dihydroxy-2-phênyl-16,16- trimêthyl ène-13-trans--prosténoîque 325 146a 20- éthyl-9a, 15-dihydroxy-16,16-trimêthyl ène-13-trans-prosténoîque 326 147 20-éthyl-9ot, 15-dihydroxy-16,16-trimêthyl ène-5-cis, 13-trans--p r 0 s t adi énc^ 1ue 327 148 20-éthyl-9a, 15-dihydroxy-4-mêthyl-16,16- trimêthyl ène-5-cis, 13--transi-pro st adi énoîque 328 149 9a, 15-dihydroxy-16,16-tétraméthyl fene-13-trans-prosténoîque 329 150 9a,15-dihydroxy-16,16-tétraméthylene-7at 7h-bi shomo-13-trans--prosténotque 330 151 9a,15-dihydroxy-2-méthyl-16,16-têtraméthylène-13-trans-proste-noîque 331 152 9a, 15-dihydro xy-2,3-trans-méthano-16,16-têtraméthylene-l 3-trans--prosténcffque TABLEAU XI (suite 4) K J Exem pie Dérivé 9-oxo de départ de l'exemple Dérivé 9a-hydroxy produit 332 153 Acides : 9a, 15^dihydroxy-3,3-dimetb.yl-16,16-tétraméthylène-l3-trans- pro stéiiolque 333 3.54- 9a,15-dihydroxy-2-phényl-16,16-tetraméthylène-l3-trans-proste-noîque 334 3-55 9a, 15-dihydroxy-3-oxa-16,16-tét ramé thyl^ne-13-trans-pro s téno11!11® 335 156 9a, 15-dihydro xy-16,16-tétraméthylène-9-thia-l3-trans-pro ste'ncïgue 336 157 9a, 15-dihydroxy-16,16-tétraméthylène-5-cis,l3-trans-prostadienoTqu 337 158 9a, 15-dihydroxy-4-éthyl-16,16-tetraméthylène-5-cis-l 3-trans--pro st adi^noïque 338 159 9a, 15-dihydroxy-16,16-triméthyl ène-13- trans-pro s tén-18-ynoique 339 160 9a, 15-dihydroxy-16,16-triméthyl ene-7-Q.or-l 3-trans-prost én-18--ynotque 340 161 9a, 15-dihydroxy-2-méthyl-16,16-trim éthyl ène-13-trans-pro st en-18-— ynoîque TABLEAU XI (suite 5) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de 1'exemple Dérivé 9a-hydroxy produit 341 162 Acides : 9a,15-dihydroxy-3,3-dimethyl~16,16-triméthylène-13-trans-prostén--18-yncŒque 342 163 9a,15-dihydroxy-3-oxa-16,16-triméthylène-13-trans-prostén-18--ynoïque 343 164 9a, 15-dih.vdroxy-3-thia-16,16-triméthyl ène-13-trans-prost én-18--yncffque 344 165 9a,15-dihydro xy-2-phény1-16,16-trimé thylène-13-trans-p ro s t en-13-- ynoîque 345 166 9a,15-dihydroxy-16,16-trimêthylène-5-cis,13-trans-prostadién-13--ynoîque 346 167 9a,15-dihydroxy-4-méthyl-16,16-triméthylène-5-cis,13-trans--prostadién-18-ynoïque 347 168 9a,15-dihydroxy-16,16-triméthylene-13-trans.,18-cis-pro stadi enoïqu i 348 169 9a,15-dihydroxy-16,16-trimêthylène-7a-homo-l3-trans, 18-cis-pro s-tadiéno ïque TABLEAU XI (suite 6) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de 1'exemple Dérivé 9a-hydroxy produit 349 170 Acides : 2-éthyl-9a,15-dihydroxy-16,16-triméthylène-13-trans,18-ci s--p ro st adi éncïque 350 171 9a , 15-dihydroxy-2,3-trans-méthano-16,16-triméthylène-13-trans,- 18-c i s-pro s t adi enoïque 351 172 9a,15-dihydroxy-3-oxa~16,16-triméthylène-l3-trans,18-ci s-pro s t a-diénoEque- 352 173 9a,15-dih^droxy-2-phényl-16,16-trimêthylène-13~trans,18-ci s--prostadièhoïque 353 174 9a,15-dihydroxy-3-thia-16,16-trimêthylène-7a-homo-l3-transf18--ci s-pro st adiénoïque 354 175 9a, 15-dihydroxy-16,16-trimêthyl ène-5-cis,l3-trans » 18-cis-prostatr iénotqûe 355 176 9a, 15-âihydrox^;-4-methyl-16,16-trimêthyl ène-5-cis, 13-trans ,18--cis-prostatrienoîque 356 177 9a,15-dihydroxy-17-phényl-l6,16-trimêthylène-18,19,20-trinor--13-trans-pro sténoîque 357 178 2-ethyl-9a,15-dihydroxy-17-phényl-16,16-trimêthyl ène-18,19,20--trinor-13-trans-prostenoîque TABLEAU XI (suite 7) 4 Exemple Dérivé 9-oxo de départ de l'exemple Dérivé 9a-hydroxy produit 356 179 Acides * 9a,15-dihydroxy-2,17-diphényl-16,16-trimêthylène-18,19,20-trinor--13-trans-prosténoTque 359 180 9a, 15-dihydroxy-l 7-ph.ényl-16,16-tr iméthyl ène-18,19,20-trinor-5--cis,13-trans-prostadiénotque 360 181 9a, 15-dihydro xy-4—niéthyl-17-phényl-16,16-trimêthyl ène-18,19» 20--trinor-5-cis,13-trans-prostadiénoïque 361 182 9a,i5-dihydroxy-17-phényl-3-thia-16,16-trimêthylène-18,19,20--trinor-13-trans-prosténotque 362 183 9a, 15-dihydroxy-2,3-trans-méthano-17-Phényl-16,16- trimêthyl fene- -18,19,20-trinor-13-trans-prostéhoïque 363 184- 18-cyclopentyl-9a,15-dihydroxy-16,16-triméthylfenô-19,20-dinor--13-trans-prosténotque 364 185 18-cyclopentyl-9a,15-dihydroxy-3,3-diméthyl-16,16-trimêthylène- -19,20-dinor-13-trans-prosténcïque - . 365 186 18-cyclopentyl-15-iiydroxy-2-phényl-16,16-trimêthyl ène-19,20- -dinor-13-trans-prosténotque TABLEAU XI (suite 8) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de 1'exemple Dérivé 9c 366 187 Acides : 18-cyclopentyl-9a,15-dihydroxy-16,16-trimêthylene-19,20-dinor--5-cis,13-trans-prostadiénoîque 367 188 18-cyclopentyl~9a,15-dihydroxy-4-propyl-16,16-trimêthylène--19,20-dinor-5-cis,13-trans-prostadiénoîque 368 189 18-cyclopentyl-9a,15-dihydroxy-3-oxa-l6,16-triméthylkne-19»20--dinor-13-trans-prosténoîque 369 190 18-cyclop entyl-9a,15-dihydroxy-3-thia-16,16-trimêthylene-19,20--dinor-13-trans-prosténotque 370 191 18-cyclopentyl-9a,l5-dihydroxy-2,3-trans-méthano-16,16-triméthy-lène-18,20-dinor-l3-trans-prosténotque 371 192 9oc, 15- dihydrôxy-16,16-trimé thyl ène-13-ci s-pro st énotque 372 193 9a, 15-dihydroxy-16,16- trimêthyl ène-7a, 7b-bishomo-l 3-eis-pro st e'-noïque 373 194 9a,15-dihydroxy-2-méthyl-16,16-trimêthylène-13-cis-prosténdtque 374 195 9a,15-dihydroxy-3,3-diméthyl-16,16-triméthylène-13-cis-prost é-notque TABLEAU XI (suite*9) Exemple - Dérivé 9-oxo de départ de 1'exemple Dérivé 9a-hydroxy produit 375 196 Acides : 9a, 15-dihy dr oxy-2-phlnyl-16,16-tr imé ttiyl ène-13-c i s-pro s t én oîquè 376 197 9a, 15-dihydroxy-16,16-trimêthyl ène-5-cis, 13-cis-prostadiénolque 377 198 9a, 15-dihydr oxy-4~mëthyl-16,16-trimêthyl ène-5-ci s, 13-ci s-pro s t a^-dienoïque 378 199 9a,15-dihydroxy-3-oxa-16,16-triméthylfene-5-cis,13-cis-prostadi-éno Tque 379 200 9a, 15-dihydro xy-2,3-trans-méthano-16,16-triméthylène-5-cis, 13- -cis-prostadienoïque 380 201 9a,lia,15-trihydroxy-16,16-triméthylene-5-cis,13-trans-prostadiénoïque 381 202 9a,lia,15-trihydroxy-16,16-trimêthylène-13-trans-prosténoïque 382 203 9a,lia,15-trihydroxy-16,16-triméthylène-7-nor-l3-trans-prosté-noîque 383 204 9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-trimêthyl éne-7-homo-l3-trans-pros-tenoïque TABLEAU XI (suite 10) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de 1'exemple Dérivé 9a-hydroxy produit 384 205 Aciiiea : 9a, lia, 15- trihydroxy-16,16- trimêthyl ène-7a, 7b-t>ishomo-l 3- trans- -prostenoïque 385 206 9a,lia, 15-trihydroxy-2-méthyl-16,16-trimé thyl ène-13-trans--pro st enoïque 386 207 2-êthyl-9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-trimêthyl ène-13-tr ans-prosté-—noïque 387 208 9a, lia ,15-trihydroxy- 3,3-â.imé thyl-16,16-t etr améthyl ène-13- trans- -prosténdtque 388 209 9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-trimêthyl ène-7-nor-5-cis, 13-trans--prostadiénotque 389 210 9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-trimêthyl ène-7a-homo-5-cis ,13-trans--prost adiénoïque 390 211 9a, lia, 15-trihydroxy-4—méthyl-16,16-triméthyl ène-5-cis, 13-trans--prost adiénoïque 391 212 9a, lia, 15-trihydroxy-4(H)-méthyl-16,16-trimêthyl ène-5-cis, 15--trans-prostadiénoïque TABLEAU XI (suite 11) * Exemple Dérivé 9-oxo de départ de 1'exemple Dérivé 9a-hydroxy produit 392 213 Acides : 4-ethyl-9a »lia,15-trihydroxy-16,16-trimêthylène-5-cis,13-trans--prostadiénoïque 393 214 9a,lia,15-trihydroxy-4-propyl-16,16-trim^thylfene-5-cis,13-trans--prost adi énotque 394 215 S 9a,1la,15-trihydroxy-16,16-trimêthylène-19-nor-l3-trans-pro s--tenoique 395 216 9a, 1 la, 15-1 rihy dro xy-16,16-1 r im éthylène- 7 a, 7b-b i shomo-19-nor-l 5-- trans-pro st énoïque 396 216a 9a,lia,15-trihydroxy-16,16-triméthylène-5-cis,13-trans-l9-nor--prostadiého Tque 397 21? 9a,11a,15-trihydroxy-20-methyl-9-oxo-16,16-triméthy rene-13-trans- -prost énoïque 398 218 9a,lia,15-trihydroxy-2 » 20-diméthyl-16,16-trimêthylène-13-trans--prostenoïque 399 219 9a,lia,15-trihydroxy-20~méthyl-16,16-trimêthylène-5-cis,13-trans--prostadi enoîque 400 220 9a,lia,15-trihydroxy-20-méthyl-16,16-trimêthylène-?a-homo-5-cis,-13-trans-prostadiênoTque TABLEAU XI (suite 12) Exemple • Dérivé 9-oxo de départ de l'exemple Dérivé 9a-hydroxy produit 401 221 Acides : 20-eth;£L-9a,lia,15-trihydroxy-16,16-trimethylbne-l3-trans--prosténoîque 402 222 20- ethyl-9a, lia, 15- trihydroxy-16,16-triméthylfene- 5-cis, 13-trans- -p ro st adi énoïque 403 222a 20-éthyl-9a, lia, 15-trihydroxy-4-méthyl-16,16-trimêthyl ène-5-cis,- 13-tr^ns-prostadiénoïque 404 223 9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-tetraméthyl ène-13-trans-prostéibïque 405 224 9a,lia,15-trihydroxy-16,16-tétraméthylène-5-cis,13-trans--pro st adi énoïque 406 ' 225 9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-tétraméthyl ène-7-nor-l 3-tr ans-pro s-téncffque 407 226 2-éthyl-9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-tétraméthyl ène-13-trans--pro s ténoïque 408 227 9a, lia î15-trihydroxy-3,3-diméthyl-16,16-tétraméthyl ène-13-trans- -prosténcffque 40$ 228 9a,lia,15-trihydroxy-4-méthyl-16,16-tétraméthylène-5-cis,13--trans-pro st adiénoïque TABLEAU XI (suite 13) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de 1'exemple Dérivé 9a-hydroxy produit 410 229 9a, lia, 15- trihydro xy- 3-oxa-l 6,16-1 étraméthyl ène-13-trans--pro s ténoïque 411 230 9a, lia, 15-1 rihy dro xy-2,3-trans-méthano-16,16-tétraméthyl&ne-13-- trans-pro st énacque 412 231 9a,lia,15-trihydroxy-16,16-triméthylène-l3-trans-prostén-18--ynoïque 413 232 9a, 1 la, 15- tr ihy droxy-16,16-1 rira éthyl ène- 5-cis,13-tr an s-prosta- di en-18-ynoïque 414 233 9a,lia,15-trihydroxy-16,16-trimêthylene-7a,7b-hishomo-13-trans- prostén-18-ynoïque 415 234 9a, 1 la, 15- tr ihydroxy-2-methyl-16,16-trimé thylvene-l 3- trans--pr 0 st én-18-ynoïque 416 235 9a,lia,15-trihydroxy-16,16-trimêthylene-7a-homo-5-cis »13-trans--p r 0 s t adi en- 18-ynoïque 417 236 9a, 1 la, 15-j t rihy droxy-4—mé thyl -16,16-trimêthyl ène-5-ci s,13-tr ans--prostadién-18-yncffque TABLEAU XI (suite 14) Exemple Dérivé. 9-oxo de départ de 11exemple Dérivé 9«-hydroxy produit 418 237 9a,lia,15-trihydr0xy-3-0xa-16,16-triméthylène-l3-trans--pr 0 s t éh-18-ynoïque 419 238 9a,lla,15-trihydroxy-2,3-trans-méthano-16,16-triméthylène-13-- trans-pros tën-18-yncffque 420 239 9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-trimêthyl ène-13-trans, 18-cis-pro s ta-- dienoccque 421 240 9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-triméthyl ène-5-cis, 13-trans, 18-cis--prostatrieno ïque 422 241 9a,lia,15-trihydroxy-17-Phényl-16,16-triméthylfene-18 > 19,20--trinor-l3~trans-prostëhoTque 423 242 9a,lia,15-trihydroxy-17-phenyl-16,16-triméthylène-18,19,20--trinor-5-cis,13-trans-prostadiéncKque 424 243 9a,lla,15-trihydroxy-17-phényl-16,16-triméthylène-7o-homo-18,19,-20-trinor-13-trans-prostenoîque 425 244 9a,lia,15-trihydroxy-2-éthyl-17-phényl-16,16-trimêthylène-18,19,-20-trinor-13-trans-prosténoîque i ■p» N> ro ot 4>- ro *n! ro TABLEAU XI (suite 15) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de l'exemple Dérivé 9ot-hydroxy produit 426 245 Acides : 9a »lia, 15-trihydro xy-17-phényl-4-proi3yl-16,16-trimêthylène-18,-19 , 20-trinor-5-cis,13-trans-prostadiénoïque 427 246 9a, lia, 15-trihy dro xy-3-oxa-17-ph.ényl-16,16-trimêthyl ène-18,19,-20-trinor-13-trans-pro st énoKque 428 247 9a,lla,15-trihydroxy-2,3-trans-méthano-17-phényl-16,16-triméthy-lène-18,19,20-trinor-l 3-trans-pro sr, énoïque 429 248 9a, lia, 15-trihydroxy-3,3-dimêth^;l-17-phêny 1-16,16-triméthyl ène--18,19,20-trinor-l3-trans-prostenoîque 430 249 18-cyclopen tyl-9a, lia ,jL 5-trihydroxy-16,16-triméthylène-l?, 20- -dinor-13-trans-prostenoîque 431 250 18-cyclop entyl-9a,lia,15-trihydroxyr 9-oxo-l6,16-trimethy l^ne-19 29-dinor-5-cis,13-trans-pro st adiénotque 432 251 18-cyclopentyl-9a,lia,15-trihydroxy-16,16-trimêthylène-7,19,20- -trinor-13-trans-prosténotque 433 252 18-cyclop en tyl-2-éthyl-9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-trimêthyl ène--19,20-dinor-l3-trans-pro st enoîque 434 253 18-cyclopentyl-9a, lia, 15-trihydroxy-3,3-diméthyl-16,16- triméthy- 1ène-19,20-dinor-l3-trans-prosténoîque TABLEAU XI (suite 16) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de 1'exemple Dérivé 9a-hydroxy produit 435 254 Acides : 18- cyclop entyl-9» ,11a» 15-trihydroxy-16,16-trimêthyl ène-7a-homo--19 » 20-dinor-5-cis,15-trans-pro stadiénoïque 436 255 18-cyclop entyl-9a, lia, 15-trihydroxy-4-méthyl-l-6,16-trimêthyl kne--19 » 20-dinor- 5- cis, 13-trans-pro st adiénoïque 437 256 18-cyclop entyl-9a,11a,15-trihydroxy-3-oxa-16,16-trimêthylène--19 » 20-dinor-l 3-trans-pro st éncffque 438 257 18-cyclop entyl-9a, lia, 15- trihydroxy-2,3-trans-méthano-16,16--trimethyl'ène-19,20-dinor-l 3-trans-pro st êno Tque 439 258 7 9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-triméthyl ène-13-c i s-p ro s t énorque 440 259 9a,lia,15-trihydroxy-16,16-triméthylfene-5-cis,13-cis-prostadié-noïque 441 260 9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-trimêthyl ene-7a, 7b-bishomo-l 3-cis--prost enoîque 442 261 9a, lia, 15-trihydroxy-2-methy 1-16,16-trimêthyl ène-13-cis-prosté'-no Ique 443 262 9a, lia, 15-trihydroxy-3,3-diméthyl-16,16-trimêthyl ène-13-cis--pro s ténoïque TABLEAU XI (suite 17) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de l'exemple Dérivé 9a-hydroxy produit Acide : 444 263 9a, lia, 15- trihydroxy-4-methy 1-16,16-trimé thyl ène- 5- ci s13- c i s- -prostadiénoïque Acide : 445 264 V 9a, lia, 15- tr ihydroxy- 3-oxa-16,16- trimêthyl ène-13-ci s-prost enoîque Acide : 446 265 9» ,lia,15-trihydroxy-2,3-trans-methano-16,16-triméthylène-13--cis-prosténoïque 447 268 1 - , 1 la, 15- trihy droxy-16,16- trimêthyl ène-5-c i s,13-1r an s--prostadiénoate de méthyle 448 269 1~ 9a, 1 la, 1trihy dro xy-16,16- trimé thy 1 ène-19- no r- 5- c i s, -13-trans-prostadienoate de méthyle 449 270 1-9 -cis,13-trans-prostadienoate de méthyle 450 271 1-20-éthyl-9a,lia,15-trihydroxy-16,16-trimethylène- 5-ci s,-L3-trans-prostadie'noate de méthyle 451 272 1- 9a, lia ,15-trihydroxy-16,16-tétraméthyl ène- 5-cis, 13--trans-prostadienoate de méthyle 452 273 l- ^a, lia,15-trihydroxy-16,16-trimethylène-5-cis, 13-trans--prostadién-18-ynoate de méthyle TABLEAU XI (suite 18) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de 1'exemple Dérivé 9a-hydroxy produit 453 274 1- 9a,lla,15-trihydroxy-16,16-trimêthylène-5-cis,l3-trans,-18-cis-prostatriénoate de méthyle 454 275 l- 9», lia, l^trihydroxy-17-phenyl-16,16-triméthyl ène- 5-cis, -13-trans-prostadiénoate de méthyle 455 276 1-18-cyclopentyl-9a,lla,15~trihydroxy-16,16-triméthylfene--19,20-dinor-5-cis,13-trans-prostadiênoate de méthyle 456 2 77 1- 9®,lia,15-trihydroxy-16,16-triméthylène-5-cis,13-ci s--prostadiénoate de méthyle 457 278 1-9®,lia,15-trihydroxy-16,16-trimêthylene-13-trans-prcs- ténoate de méthyle 458 279 lr 9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-triméthyl ène-19-nor-13-trans--prostenoate de méthyle 459 280 1- 9a,lia,15-trihydroxy-20-mêthyl-16,16-trimêthylène-13-- trans-pro sténo ate de méthyle 460 281 1- 20-e'thyl-9a,lia,15-trihydroxy-16,16-triméthylène-l 5--trans-prostenoate de méthyle 461 282 1- 9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-te'traméthyl ène-13-trans--prostenoate de méthyle TABLEAU XI (suite 19) 0 Exemple Dérivé 9-oxo de départ de l'exemple Dérivé 9«-hydroxy produit 462 283 1- 9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-trime thyl ène-13-trans-prosten--18-ynoate de méthyle 463 284 1- 9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-trimêthyl ène-13-trans, 18-cis--prosteîioate de méthyle 464 285 l-9a, lia, 15-trihy droxy-17-ph enyl-16,16- trimêthyl ène-lj--trans-prostenoate de méthyle 465 286 l-18-cyclopentyl-9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-triméthylène--19»20-dinor-Ï3-trans-prostenoate de méthyle. 466 28 7 1- 9a,lia,15-trihydroxy-16,16-triméthylène-13-cis-prosténo-ate de méthyle 467 288 d - 9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-triméthylene-l 3-trans--prosténoate de méthyle 468 289 d- 9a,lia, 15-trihydroxy-16,16-trimêthylène-19-fior-l3-trans--prosténoate de méthyle 469 • 290 d- 9a,lia, 15-dihydroxy-20-mêthyl-16,16-trimêthylfene-13--trans-prostenoate de méthyle TABLEAU XI (suite 20) Exemple Dérivé -9-oxo de départ de 1'exemple Dérivé 9cc-hydroxy produit .470 291 d- 20-éthyl-9e* t lia, 15?-trihydroxy-16,16-triméthylène-l 3--trans-prosténoate de méthyle 471 292 d- 9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-tétraméthyl ène-13-tr ans--prosténoate de méthyle 472 293 d-9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-trimêthyl ehe-13-trans-prostén--18—yno ate de méthyle - 473 294- d- 9a,lia,15-trihydroxy-16,16-triméthylene-l 3-trans ,18-cis--prostadiénoate de méthyle 474 295 d-9a, lia, 15-trihydroxy-17-phényl-16,16-triméthylène-l 3~ -trans-prosténpate de méthyle 475 296 d-18-cyclopentyl-9a,lla,15-trihydroxy-16,16-triméthylène- -19,20-dinor-l3-trans-prostenoate de méthyle 476 297 d- 9a, lia, 15-trihydroxy-16,16- trimêthylene-13-ci s-pro sténo ate de méthyle TABLEAU XII Exemple Dérivé 9-oxo de départ de 1'exemple Dérivé 9(3-hydroxy produit 478 125 Acides : 9P,15-dihydroxy-16,16-trimêthylène-7-nor-l3-trans-prosténotque 479 8 9P,15-dihydroxy-16,16-triméthylène-13-trans-prosténo. tque 480 126 9P, 15-dihydroxy-2-méthyl-16,16-trimêthyl ène-13-trans-prosténQCque 481 127 2-éthyl-9P, 15-dihydroxy-16,16-triméthylène-l 3- trans-pro sténoïque 482 128 9p, 15-dihydroxy-2,3-trans-méthano-16,16-triméthyl ène-1 J-trans,--pro sténo i'que 483 129 9P, 15-dihy dro xy-3,3-diméthyl-16,16-triméthyl ène-13-trans-pro s t é-no i'que 484 . 130 9P, 15-dihydroxy-3«oxa-16,16-triméthylène-l 3-trans-prosténo tque 485 131 9P,15-dihydroxy-3-thia-16,16-triméthylène-l3-trans-prosténoi'que 486 132 9 p, 15- dihydro xy-2-phênyl-l 6,16-tr im éthyl ène-13- trans-pro s t énct'q ue 487 134 9p,15-dihydroxy-16,16-trimêthylène-5-cis,13-trans-pro st adéno rque TABLEAU XII (suite 1) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de l'exemple Dérivé 9p-hydroxy produit 488 137 Acides 9g, 15-dihydroxy-4-méthyl-16,16-triméthylène-5-cis, 13-trans-pro sta-diéno i'que 489 139 9P,15-dihydroxy-4-propyl-16t16-triméthylène-5-cis,l3-trans-prosta-diéno i'que 4-90 143 9(3,15- dihydro xy- 2,3-trans-méthano-20-mêthyl-16,16-triméthyl ène-13-- trans-pro s t énotque 491 143a 9 P, 15-dihydroxy-20-méthyl-16,16-triméthyl ène-13-trans-pro st éno rq ue 492 146a 20-éthyl-9P,15-dihydroxy-16,16-trimêthylène-13-trans-prosteno i-que 4-93 147 20-éthyl-9P, 15-dihydroxy-16,16-trimêthyl ène-5-cis, 13-trans-prosta-di enoîque 494- 149 9P,15-dihydroxy-16,16-tétraméthylène-13-trans-prosténo fqUe 495 151 9P,15-dihydroxy-2-mlthyl-16» 16-tétraméthyl ène-13-trans-pros téno ique 496 157 9P,15-dihydroxy-16,16-tétr8méthylène-5-cis,l3-trans-prostadiéno fque TABLEAU XZI (suite 2) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de 1'exemple Dérivé 9(3-hydroxy produit 497 159 Acides : 93 » 15- dihydroxy-16, 16- tr im éthyl ëne-13- trans-pro st én-18-yno i'que 498 168 93,15-dihydroxy-16,16-triméthylène-l3-trans, 18-cis-prostadiénci'que 499 175 93,15-dihydroxy-2-phényl-16,16-triméthylène-l 3-trans., 18-cis-prosta-di éno i'que 500 175 93,15- dihydroxy-16,16- trimêthyl ène- 5-cis, 13-trans, 18-cis-prosta-tr iénotqûe 501 181 93,15-dihydro xy-4-mêthyl-17-phényl-16,16-trimêthyl ène-18,19,20--1 rinor- 5- ci s., 13- trans-pro s t adi éno i'que 502 I83 93,15-dihydroxy-2,3-tr ans-méthano-17-Phényl-16,16-triméthyl ène--18,19»20-trinor-13-trana-prosténotque 505 192 93,15-dihydroxy-16,16-triméthylène-l3-cis-prosténotque , 504 194 93,15-dihydroxy-2-méthyl-16,16-trimêthylène-13-cis-prostého rque 505 196 93,15-dihydroxy-2-phényl-16,16-triméthylène-13-cis-pro st éno tq ue 506 197 93,15-dihydroxy-16,16-trimêthyl ène-5-cis, 13-cis-prostadiého fque , TABLEAU XII (suite 3) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de 1'exemple Dérivé 9P-hydroxy produit 50 7 199 Acides : . . . ^ 9rçJ7T5=.dihy droxy-3-oxa-16,16-trimêthyl ene-5-cis, 13-cis-prostadie- noîque 508 200 93,15-dihydroxy-2,3-trans-methano-16,16-trimêthyl ène-5-cis,l 3-cis--prostadieno i'que 509 201 93, lia, 15-trihydroxy-16,16-trimêthyl ène- 5- ci s, 13-trans-pro s t adi €-no i'que 510 202 9 3, lia, 15- trihydroxy-16,16-triméthyl ène-13-trans-pro s t éno tque 511 206 93, lia, 15-trihydroxy-2-méthyl-16,16-triméthyl^ène-l3-trans-prost é-no i'que 512 207 2-êthyl-93, lia, 15-trihydroxy-16,16-triméthylène-l 3- trans-pro sténo. i'que 515 208 93, lia, 15-tr ihydroxy-3,3-diméthyl-16,16-tétraméthyl ène-13-tr an s--pro sténo i'que ' * 514 211 9a, lia, 15-trihydroxy-4-méthyl-16,16-triméthyl ène-5-cis, 13-trans--pro st adi énccque 515 217 93,llail5-trihydroxy-20-méthyl-16,16-triméthylène-13-trans - -prosténo rque TABLEAU XII (suite 4) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de 11 exemple Dérivé 9f3-hydroxy produit 516 219 Àcidés : 93, lia i 15-trihydroxy-20^méthyl-16,16- trimêthyl ène-5-cis, 13-trans- -pro s t adi end-'que 517 222 20-éthyl-93,Ha,15-trihydroxy-16,16-trimêthylène-5-cis,13-trans--pr 0 st adi énoïque 518 223 93, lia, 15-trihydroxy-16,16-tétraméthyl ène-13-trans-prost éno ïque 519 226 » 2-©thyl-93,lia, 15-trihydroxy-16,16-tétraméthyl ène-13-trans--prosténccque 520 227 90, lia, 15-trihydroxy-3,3-diméthyl-16,16-tétraméthyl ène-13-trans-prost énoïque 521 228 93, lia, 15-trihydroxy-4-méthyl-16,16-tétraméthylbne-2-cis, 13- trans--prost adiénoïque 522 229 93,lia,15-trihydroxy-3-oxa-16,16-tétraméthylène-13-trans-pros ténoïque 52? 251 93, lia, 15- trihydroxy-16,16-triméthyl ène-13-trans-pro st én-18-yno ïque 524 232 93, lia, 15-trihydroxy-16,16-triméthylène-5-cis,l3-.trans-prostadiên- -18-ynOïque TABLEAU XII (suite 5) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de 1'exemple Dérivé 9(3-hydroxy produit 525 234 Acides : 9P,lia,15-trihydroxy-2-méthyl-16,16-triméthylène-l3-trans-pro stén--18-ynoïque 526 256 9P, lia, 15-trihyâroxy-4-méthyl-16,16-trimêthyl ène-5-cis, 15-tr ans--pro st adi én-18-ynci"que 527 237 9P, lia, 15-trihydroxy-3-oxa-16,16-triméthylène-l3-trans-prostén--18-ynoïque 528 238 9 P,lia,15- tr ihydroxy-2,5-mêthano-16,16-triméthyl ène-15-trans--prostén-18-yno ïque 529 239 9P, lia, 15-trihydroxy-16,16-trimêthyl ène-15-trans, 18-cis-prostadi-énoïque 550 240 9P,lia,15-trihydroxy-l6,16-trimêthylène-5-cis,15-trans,18-cis--prostatriénofque 531 245 9P, lia, 15- trihydroxy-17-phényl-4-çropyl-16,16-trimêthyl ène-18,19, -20-trinor-5-cis, 13-trans-prostadiénofque 552 249 18-cyclopentyl-9P,Ha» 15-trihydroxy-16,16-triméthylène-l9, 20-dinor--13-trans-pro sténo ïque 533 252 18-cyclop entyl-2-éthyl-9P, Ha, 15- trihydroxy-16,16- trimé thyl ène--19,20-dino r-13-trans-pro s t éno ïq ue TABLEAU XII (suite 6) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de; l'exemple Dérivé 9P-hydroxy produit 53* 535 255 258 Acide • 18-cycïop ent y 1-9 3, lia , 15-trihy droxy-4-mëthyl-16,16-trimêthyl ène--19,20-dinor-5-cis,13-trans-prostadi énotque ÀcjLdô * ✓ "9TÏ7Xlà, 15-trihydroxy-16,16-triméthyl ene-13-cis-pro s ténotque Acidd * 9 P » JLlà , 15-trihydroxy-16,16-trimêthyl ène-5-cis » 13-ci s-pro stadi é- notque Acidc * 93, Ilà ,15-trihydroxy-2-méthyl-16,16-trimêthyl ène-13-cis-pro sté - nol'que Acide : 9a,lia, 15-tr ihydroxy-3,3-diméthyl-16,16-triméthylène-l3-cis- -prostëhotque Àcidc * 9P, lia, 15-trihydroxy-4~méthyl-16,16-trimêthyl ene-5-cis, 13-cis--pro st adi énotque Acide : 93, lia, 15-trihydroxy-3-oxa-16,16-trimêthyl ène-13-cis-prostenotque 536 259 537 261 538 262 539 . 263 540 264 541 265 Acide : 93 , lia ^15-trihy dro xy-2,3-trans-méthano-16,16-triméthylène-13-cis--prosténo tque 5^2 268 1 - 9a, lia, 15-trihydroxy-16,16-triméthyl ène-5-cis, 13-trans--prostadienoate de méthyle TABLEAU XII (suite 7) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de 11 exemple Dérivé 9P-hydroxy produit 5^3 269 1 - 9a,lia,15-trihydroxy-16,16-trimêthylène-19-nor- 5-cis, 13--trans-prostadienoate de méthyle 544- 270 1 - 9a, lia, 15-trihydroxy-20-méthyl-16,16-trimé thylène-5-cis, -'l3-trahs-prostadiéhoate de méthyle 545 271 1 - 20-êthyl-9 5^6 272 1 - 9®,lia,15-trihydroxy-16,16-tétramethylène-5-cis,13-trans--pro s tadiéno ate de méthyle 547 273 l - ^ 548 274 1- 9P, lia, 15-trihydroxy-16,16-trimêthyl ène-5-cis, 13-trans,-18-cis-prostatriénoate de méthyle 549 275 1 - 9P» Ha, 15-trihydroxy-17-phényl-16,16-trimêthyl ène-5-cis,-13-trans-prostadiénoate de méthyle 550 277 1, lia, 15-trihydroxy-16,16-trimêthyl ène-5-cis, 13-cis--prostadiénoate de méthyle 551 278 1 - 9P, lia, 15-trihydroxy-16,16-trimêthyl ène-13-trans-pro s téno ate de méthyle TABLEAU XII (suite 8) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de l'exemple Dérivé 9P-hydroxy produit 552 280 1 - 93, lia,15-trihydroxy-20-méthy1-16,16-triméthyl ène-13--trans-prosténoate de méthyle 553 281 1 - 20-éthyl-93,lla,15-trihydroxy-16,16-triméthylène-l3-- trans-pro st^no ate de méthyle 554 282 I — 9P,lia,15-trihydroxy-16,16-tétraméthylène-13-trans-prosténoate de méthyle 555 283 . i -r 9P,11a, 15e-trihydroxy-16,16-triméthylène-l3-trans-prostén--18-ynoate de méthyle 556 284 1 - 93»Ha» 15-trihydroxy-16,16-triméthylène-l3-trans,18-cis-■-prostadiénoate de méthyle 557 285 1 - 9(3, lia, 15-trihydroxy-17-phényl-16,16-triméthyl ène-13-r -trans-prosténoate de méthyle 558 287 1 — 93»lla,15-trihydroxy-16,16-triméthylène-Ï3-cis-Prosté-noate de méthyle 559 288 d _ 93,lia,15-trihydroxy-16,16-triméthyl'fene-13-trans-prosténoate de méthyle 560 290 d - 93, Ha, 15~dihydroxy-20-méthyl-16,16-triméthyl ène-13--trans-prosténoate de méthyle TABLEAU XII(suite 9) Exemple Dérivé 9-oxo de départ de l'exemple Dérivé 9p-hydroxy produit 561 291 d- 20-éthyl-9P , 11 562 292 d - 9P,lia, 15-trihydroxy-16,16-tétraméthylène-13-trans-prosténoate de méthyle 563 293 d - 9 p, lia, 15-trihydroxy-16,16-trimé thyl ène-13-trans-pros t én-—18-ynoate de méthyle 564 294- d-9P,lla,15-t^ihydroxy-16,16-triméthylène-l3-t^anst18-cis--prostadiénoate de méthyle 565 295 .d - 9P» lia, 15-trihydroxy-17-phényl-16,16-triméthyl ène-13--trans-prosténoate de méthyle 566 297 d —9P, lia, 15-trihydroxy-16,16-trimêthyl ène-13-cis-prosténo-ate de méthyle Ln 00 ro 01 ro ~vl ro TABLEAU XIII Exemple Acide 9-oxo-lla-hydroxy-prosténoXque de départ de l'exemple Acides 9-oxo-l0, JJ-trans-prostadiénoIques produits 568 202 15-hydroxy-9-oxo-l 6,16-triméttoyl fene-10,15-trans-pros t adi énotque 569 206 15^-h.y dro xy-2-méthy l-9-oxo-16,16-triméthylene-10,13-trans-prostadi- énoïque 570 207 2-éthyl~15-kydroxy-9-oxo-16,16-trimêthylène-10,13-trans-prosta- diénoique 571 208 l$-bydroxy-3,3-diméthyl-9-oxo-16,16-tétraméthyl ene-10,13-tr ans- -prostadiénoîque 572 209 15-hydroxy-9-oxo-16,16-trimêthylène-7-nor-5-cis, 10,13-trans-prosta-triénoïque 573 211 15-hydroxy-4-méthyl-9-oxo-16,16-triméthylfene-5-cis, 10,13-trans--prostatrienoIque 574 212 15-hydroxy-4(R)-méthyl-16,16- trimêthylène-9-oxo- 5-cis, 10,13-trans- -prostatriénoïque 575 216a 15-hydroxy-9-oxo-l6116-triméthylène-5-cis,10,13-trans-19-nor--pro st atr i èino rque 576 217 15^1iydroxy-20-méthyl-9-oxo-16,16-trimêthyl ène-10,13-trans-pro s ta-di énoïque TABLEAU XIII (suite 1) Exemple Acide 9-oxo-lla-hydroxy-prosténoïque de départ de 1'exemple Acides 9-oxo-10,13-trans-prostadiénoïques produits 577 218 Aciaes : 15-by dro xÇ-2,20-diméthyl-9-oxo-16,16-triméthylène-10,13-trans--prostadiénoïque 578 219 15-hydroxy-20-méthyl-9-oxo-16,16-triméthyl ène- 5-cis, 10,13-trans--prostatriénoîque 579 222 20-éthyl-l5-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylene-5-cis,10,13-trans--prostatri énotque 580 222a 20-éthyl-l 5-hydroxy-4-méthyl-9-oxo-16,16-trimêthyl ène-5-cis, 10,13--trans-prostatriénoîque 581 223 15-hy dro xy-9-oxo-16,16-tétraméthyl fene-10,13-trans-prostadiénoïque 582 224- 15-hydroxy-9-oxo-16,16-tétraméthylène-5-cis,10,13-trans-prosta-t ri éno ïque 583 226 2-éthyl-l5-hydroxy-9-oxo-16,16-tétraméthylène-10,13-trans-prosta-ii éno Tque 584 227 L 5-hydroxy-3,3-diméthyl-9-oxo-16,16-tétraméthyl ène-10,13-trans--prostadiéno tque. 585 228 L5-hydrox3r-4-méthyl-9-oxo-16,16-tétraméthyl ène-5-cis, 13-trans--prostadi e'not que TABLEAU XIII (suite 2) Exem-ple Acide 9-oxo-lla-hydroxy-prosténoïque de départ de l'exemple Acides 9-oxo-10,13-trans-prostadiéntoTques produits 586 229 15-hydro xy-3-oxa-9-oxo-16,16-tétraméthyl ène-10,13-trans-prostadi-énoïque 587 230 15-hydroxy-2,3-trans-méthanô-9-oxo-16,16-tétraméthylène-10,15--trans-prostadiénoïque 588 231 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthylène-10,13-trans-prostadién-18-ynotque 589 232 15-hydroxy-9-oxo-16,16-trimêthyl ène-5-cis, 10,13-trans-prostatrién--18-ynoique 590 233 15-hydro xy-9-oxo-16,16-trimêthyl ène-7a, 7h-bishomo-10,13-trans--pro st adi én-18-ynoTque 591 234 15-^hydroxy-2-méthyl-9-oxo-16,16-trimêthyl ène-10,13-trans-pro sta-dién-18-ynoïque . 592 236 15-hydroxy-4—methyl-9-oxo-16,16-triméthyl ene-5-cis, 10,13- trans-pro statriéh-18-ynoïque 593 237 15-hydro xy-3-oxa-9-oxo-16,16- trimêthyl ène-10,13- trans-pro s tadi én--18-ynoîque 594 21B ; 15-hydroxy-2,3-méthano-9-oxo-16,16-trimethylène-10,13-trans--pro s t adi e'n-18-ynoîque TABLEAU XIII (suite 3) Exemple Acide 9-oxo-llct-hydroxy prosténoïque de départ de l'exemple Acides 9-oxo-10,13-trans-prostadiénoTquesproduits 595 239 acides : 15-hydroxy-9-oxo~16,16-trimêthylène-10,15-trans,18-cis-prosta-tri énoïque 596 240 15-hydroxy-9^oxo-16,16-trimêthyl ène-5-cis, 10,13-trans, 18-cis--pro st at étr aenoïque 597 245 15-hydroxy-9-oxo-l 7-phényl-4-propyl-16,16- trimêthyl ène-18,19»20--trinor-5-ci s,10,15-trans-pro statri énoïque 598 248 15-hydroxy-3,5-diméthyl-9-oxo-17-phényl-16,16-triméthylène-18,19,- 20-trinor-10,15-trans-prostadiéncCque 599 252 18-cyclopentyl-2-éthyl-15-h^droxy-9-oxo-16,16-trimêthylène-19,20- -dinor-10,15-trans-prostadie'noïque 600 253 18-cyclopentyl-15-hydro xy-3»3- -19,20-dinor-10,13-trans-prostadiénoïque 601 255 l8-cyclopentyl-15-hydroxy-4-méthyl-9-oxo-16,16-triméthylène-19,20--dinor-5-cis,10,13-trans-prostatriénoïque 602 256 18-cyclopentyl-l 5-hydroxy-5-^oxa-9-oxo-16,16-trimêthyl ène-19,20- -dinor-10,15-trans-prostadiéno ïque 603 257 18-cyclopen tyl-15-hydroxy-2,5-trans-methano-9-oxo-16,16-triméthy-1ène-19,20-dinor-10,15-trans-prostadiénoïque TABLEAU XIII (suite 4) Exemple Acide 9-oxo-lia-hydroxy prosténotque de départ de l'exemple Acides 9-oxo-10,13-trans-prostadiénotques produits 604 258 Acides : 15-hydroxy-9-oxo-l6,16- trimé'thyl ène-10,13-cis-prostadiénotque 605 259 15-hydroxy-9-oxo-l 6,16-trimêthyl ène- 5-cis, 10,13-cis-prostatriéncïqui 606 261 15-hydroxy-2-méthyl-9-oxo-16,16- trimêthyl ène-10,13-cis-prostadi 4-notque 607 262 15-;hydroxy- 3,3- dim éthyl-9-oxo-l 6,16- trimêthyl ène-10,13-cis-pro st a-di éno Tque 608 263 15-hydroxy-4-mêthyl~9-oxo-16,16-triméthyl ène- 5- cis, 10,13-ci s- -pro statri enoîque 609 264 15-hydroxy-3-oxa-9-oxo-16,16-trimé thyl ène-10,13-cis-prost adiénoïque 610 265 15-hydro xy-2,3-trans-mlthano-9-oxo-16,16-triméthylene-10,13-cis--pro stadi éno tque TABLEAU XIV Exemple * Acide 9-oxo-llcc-hydroxy-prosténoîque de départ de , l'exemple Acides 9-oxo-15-hydroxy-16,16-alkylène-8(12), 13-trans-prostadiériotques produits 612 202 Acides : 15-hydroxy-9-oxo-16,16-trimêthylène-8(12), 13-trans-prostadiénoîque 613 206 15-hydrox^r2-méthyl-9-oxo-16,16-trimêthyl ène-8( 12 ), 13-trans--pro s tadi énotque 614 208 15-hydroxy-3,3-dimêthyl-9-oxo-16,16- trimêthyl ène-8( 12 ),13-trans--prostadiénoïque 615 211 15-hydro xy-4-méthyl-9-oxo-16,16-trimêthyl ène-5-cis,8(12) ,13-trans- -prostatriênoïque 616 217 15, hydroxy-20-mêthyl-9-oxo-l 6,16-trimêthyl ène-8 ( 12 ), 13-tr ans- -prostadiénotque 617 219 15-hydroxy-20-mêthyl-9-oxo-16,16-trimêthylène-5-cis ,8(12 ), 13-- tr ans-p ro st atri éno tque 618 222 20- e'thyl-15^-hydro xy-9-oxo-l 6,16-triméthyl ène- 5- ci s-8 ( 12 ), 13-trans--p ro st atri eno ïque 619 222a 20-éthyl-15-hydrox3£-4-méthyl-9-oxo-16,16-trimé'thylène-5-cis-8(l2),- 13-trans-pro statri éncffque 620 223 15-hydroxy-9-oxo-16,16-tétraméthyl ène-8 ( 12 , 13-trans-pros tadiênoîïK TABLEAU XIV (suite 1) Exemple Acide 9-oxo-lla-hydroxy-prosténoïque de départ de 1'exemple Acides 9-oxo-15-hydroxy-16,16-alkylène-8(12), 13-trans-prostadiénoîquesproduits 621 224 Acides * 15-hydroxy-9-OXO-16,16-tétramethylene-5-cis,8(12),13-trans--pro st atri enoîque 622 226 2-éthyl-l^-hydroxy-9~oxo-16,16-"tétramethylene-8(12),13-trans--prostadienoïque 623 229 15-hydroxy- 3-oxa-9-oxo-16,16-1 etr amethyl ène-8(12 ), 13- trans--prostadiénoïque 624 230 15-hydro xy-2,3-trans-méthano-9-oxo-16 » 16-tétraméthyl ène-8( 12 ) » 13- - tr ans-pro st adi éhoîque 625 251 15-hydroxy-9-03ro-16,16-triméthylbne-8 ( 12 ), 13-trans-pro st adi én- -18-ynoîque 626 232 15-hydroxy-9-oxo-16,16-triméthyl ène-5-cis ,8 ( 12 ), 13-trans-prosta- trién-18-ynoïque 627 234 15-hydroxy-2-méthyl-9-oxo-16,16- trimêthyl ène-8(12 ), 13- trans-pro stadiên-18-ynoîque 628 237 15-hydro»3r-3~oxa-9-oxo-16,16-triméthyl ène-8( 12 ), 13-trans--prostadién-18-ynoîque 629 238 15—hydroxy—2,3-méth.ano—9—oxo—16,16—trimêthyl ene—8( 12 ) ,13—trans— -prostadién-18-ynoïque o> o» ro ol 4>- ro ~vl ro TABLEAU XIV (suite 2) Exemple Acide 9-oxo-Lla-hydroxy: prosténoïque de départ de 11exemple Acides 9-oxo-15-hydroxy-16,16-alkylène-8(12),13-trans prostadiénoTques produits 630 248 Acides : 15-hydroxy-3,3-diméthyl-9-oxo-17-i>hényl-16,16-trimêthyl ene-18, 19 »-20-trinor-8(12),13-trans-prostadi eno Tque 631 253 18-cyclop entyl-15-hydroxy-3,3-diméth^;l-9-oxo-16,16-trim éthyl ène--19,20-dinor-8( 12 ), 13-tr ans-pro st adiénoïque 632 256 18-cyclopentyl-l 5-hy droxy-3-oxa-9-oxo-16,16-trimêthyl ene-19 » 20--dinor-8( 12), 13-trans-prostadienoïque 633 258 15-hydroxy-9-oxo-16,16-trimêthylène-8(12),13-cis-prostadiénoïque 634 261 15-hydroxy-2-methyl-9-oxo-16,16-triméthylène-8(12),l3-cis-prosta-di enoîque 535 263 15-hydroxy-4-méthyl-9-oxo-16,16-trimethylène-5-cis, 8( 12 ), 13-cis--pr 0 s t adi eno ïque 636 264 15-hydroxy-3-oxa-9-oxo-16,16-triméthylène-8(12),13-cis-prostadiého ïque 637 265 15-hydro xy-2,37 trans-methano-9-oxo-16,16-trime thyl ène-8( 12) ,13--cis-pr0stadieno Tque TABLEAU XV Exemple Acide proaténoïque de l'exemple Acides prosténol'ques produits 639 8 AciLdfiS • 9=ôx5^15-hydréxy-16,16-trimethylène-prostanoî,que 640 126 15-hydroxy-2-méthyl-9-oxo-16,16-triméthyl ène-pro stano îrqUe 64-1 128 15-hydroxy-2,3~ trans-méthano-9-oxo-16,16- trimêthyl ène-pro stanqtque 5^2 129 15-hydroxy-3,3-diméthyl-9-oxo-16 » 16-triméthyl ène-pro s tanofqUe C'tJ 130 15-hydroxy-3-oxa-9-oxo-16,16-trimêthylène-prostano ïque 644 132 15-hydroxy-9-oxo-2-phényl-16,16-triméthylène-prostano rque 64-5 137 15-hydroxy-4-n.éthyl-9-oxo-16,16-triméthyl ène-pro stano îque 646 140 15_hydroxy-4C R )-méthyl-9-oxo-16,16-triméthyl êne-prô st anofque 647 1^3 , 15-hydroxy-2,3- trans-méthano-20-méthyl-9-oxo-16,16-trimêthylène--prostano i'que... 648 143a 15-hydroxy-20-méthyl-9-o xo-16,16- trimé thyl ène-pro stano ïque 649 144 15-hydroxy-3,3,20- triméthyl-9-oxo-16,16- trimêthyl ène-prostanotque 650 145 15-hydroxy-20-méthyl-3-oxa-9-oxo-16,16-trimêthyl ène pro st anofque TABLEAU XV (suite 1) Exemple Acide pros téaol'que de 1 ' exemple Acides prosténol'ques produits Acides : 651 146 20-éthyl-15-hy dro xy-9-oxo-2-phényl-16,16-trimêthyl ène-pro stano i'qUe 652 146a 20-éthyl-15~hydroxy-9-oxo-16,16-trimêthylene-prostanoique 655 149 15-hydroxy-9-0X0-16,16- tétraméthyl ène-prostano i'que 654 151 15-hydroxy-2-méthyl-9-oxo-16,16-tétraméthyl ène-prostancique 655 152 15-hydroxy-2,5-trans-méthano-9-oxo-l 6,16-tétraméthyl ène-pro s t anofque 656 153 15-hydro xy- 5,3-diméthyl-9-oxo-16,16-1 étraméthy1 ène-pro s t ancl'que 657 154 15-hydroxy-9-oxo-2-phényl-16,16-tétraméthyl ène-pro stano i'que 658 155 15-hydroxy-5-oxa-9-ôxo-16,16-tétraméthylène-prostanoique 659 184 18-cyclop entyl-15-hydroxy-9-oxo-16,16-trimêthylène-19,20-dinor--prost anofque 660 185 18-cyclopentyl-15-hydroxy-5,5-diméthyl-9-oxo-16,16-trimêthyl ène--19,20-dinor-prostano ique 661 186 L8-cyclopentyl-15-hydroxy-9-oxo-2-phényl-16,16- trimêthyl ène-19,20--dinor-prostano i'que o\ oo PO M PO ->l PO TABLEAU XV (suite 2) Exemple Acide prosténol'que de l'exemple Acides prosténol'ques produits Acides : 662 189 18-cyclopentyl-15-hydroxy-3-oxa-9-oxo-16,16-triméthylène-19j20--dinor-prostanoique 663 196 15-hydroxy-9-oxo-2-phényl-16,16- trimêthyl ène-pro stano i'que 664 202 1la,15- dihydroxy-9-0 xo-16,16- tr im éthyl ène-p r 0 s t ano i'que ' 665 206 lia, 15-dihydroxy-2-méthyl-9-oxo-16,16-trimêthyl ène-pro stanoique 000 208 lia,15-dihydroxy-3,3-diméthyl-9-oxo-16,16-trimêthylène-prostanoique 667 211 lia, 15-dihydroxy-4-méthy 1-9-oxo-l 6,16-triméthyl ène-pro stanolque 668 215 1la,15-dihydroxy-9-oxo-l6,16-triméthylène-19-nor-pr0stano i'que 669 217 1 la, 15-dihydroxy-20-mé thyl-9-oxo-l 6,16- trimêthyl ène-pro s t ano i'que 670 218 lla,15-dihydroxy-2,20-diméthyl-9-oxo-16,16-triméthylsene~prostanolqu€ 671 221 20-éthyl-lla,15-dihydroxy-9-OX0-16,16-trimêthylène-prostanoIque 672 223 lia,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-tétraméthylène-prostano ique 673 226 2-éthyl-lla,15-dihydroxy-9-oxo-16,16-tétraméthylène-prostanolque j TABLEAU XV (suite 3) Exemple Acide prosténoi'que de l'exemple Acides prosténol'ques produits Acides 674 227 lia, 15-dihydroxy-3,3-diméthyl-9-oxo-16,16-1 è tr améthyl èné-pro s t a-Xictque 675 229 lia, 15-dihydroxy- 3-0 xa-9-oxo-16,16-tétraméthyl ène-prostano rque 676 230 lia, 15-dihydroxy-2,3-trans-méthano-9-oxo-16,16-tétraméthyl ène--pro st anofque 6?V 241 lia,15-dihydroxy-9-oxo-17-phényl-16,16-triméthylène-18,19,20-- trino r-pro s t anoi'que 678 246 lia,15-dihydroxy-3-oxa-9-oxo-17-phényl-16,16-triméthylène-18,19,20-- trino r-p ro s t ano. i'que 679 247 lia, 15-dihydroxy-2,3-tï>ans-méthano-9-oxo-l 7-phényl-l 6,15- tri.ne thy-1 ène-18,19,20-trinor-prost anolque 680 249 18-cjrclopentyl-lla,15-dihydroxy-9-oxo-17-phênyl-16,16-trimêthylène--19,20-dinor-prostanoique 681 252 18-cyclopentyl-2-éthyl-lla,15-dihydroxy-9-oxo-l7-phenyl-l6,16--trimêthylène-19,20-dinor-prostanolque 682 256 18-cyclopentyl-lla, 15-dihydroxy-3-oxa-9-oxo-17-phényl-16,16-trimêthyl ène—19 » 20-dinor—pros t anolque ÏABLEAU XV (suite 4) Exemple Acide prosténol'que de l'exemple Acides prosténol'ques produits 683 ' 257 Acide. 18-cyclopentyl-lla,15-dihydroxy-2,3-trsns-méthano-9-oxo-17--phényl--16,16- trimêthyl fene-19,20- dino r-pro st anci" U4 ro s ro TABLEAU XVI Exemple Ester prosténotque de départ de 1'exemple Diols Cétals d'acides prostanotques produits 688 7 éthylèneglycol Acides : 9,9-éthylènedioxy-15-hydroxy-16,16-1 riméthy-1 ene-pro st anotque 689 7 2,3-butanediol 9,9- ( 1 » 2-diméthyl ethyl ènedioxy )-l 5-hydro xy--16,15-trimêthylene-prost anotque 690 ' 7 3-chloro-l,2-propane-diol 9,9- ( 1-chlorométhyl éthyl ènedioxy )-l 5-hydroxy--16,16-triméthyl ene-prostanotque 691 7 1,3-propanediol 9,9-propylenedioxy-l 5-hydro xy-16, 16-triméthy-lene-prost anolque 692 7 2,2-dimethyl-l,3--propanediol 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-l5-hydroxy--16,15-trimêthyl ène-pro st anotque 693 47 éthylèneglycol 9,9-éthyl ènedioxy-15-hydro xy-16,16- triméthy-lene-7-nor-prostanotque 694 5° 3-chloro-l,2-propane-diol 9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-l5-hy-droxy-2-mêthyl-16,16- trimêthyl ene-prostanotcj* 695 52 2,3-butanediol 9,9-(l, 2-diméthyl éthyl enedioxy )-15-hydroxy--2,3-trans-methano-16,16-trimêthyl ène-prosta-notque TABLEAU XVI (suite 1) Exemple Ester prosténoTque de départ de l'exemple Diols Cétals d'acides prostanoïques produits 696 53 2,2-dimethyl-l,3--propanediol Acides : 9 » 9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-l5-hydroxy--3»3-dimethyl-16,16-triméthyl,fene-prostano Tque 697 54 1 » 3-propanediol 9»9-propylVnedioxy-l5-hydroxy-3-oxa-16,16--trimêthylène-p rost ano Tque i , 56 éthylèneglycol 9 , 9-ethylènedioxy-15-hydroxy-2-phényl-16,16-triméthylène-prostano Tque 699 6Aa éthylèneglycol 9v, 9-'éthy 1 bne di oxy-15-hydro xy-16,16-1 rim £thy-lkene-19-nor-prostano Tque 700 66 éthylèneglycol 9,9-êthylknedioxy-l5-hydroxy-2-méthyl-16,16--triméthylene-19-nor-prostanoTque 701 67 2,2-dimethyl-l,3--propanediol 9,9-(2,2-dimethylpropylènedioxy)-l5-hydroxy--2,3-trana-méthano-20-méthyl-16,16-trimethy-1 ène-pros-cano ïque 702 70 2,2-dimethyl-l, 3--propanediol 9,9-(2,2-dime'thylpropylènedioxy)-20-ethyl-15--hydroxy-2-phényl-16,16-trim1thy1ène-prosta-rtcŒque 703 73 2,2-diméthyl-1,3--propanediol 9,9-(2,2-dimethyIpropylènedioxy)-l5-hydroxy- -16,16-tetraméthylène-prostanoTque TABLEAU XVI (suite 2) Exemple Ester prosténoTque de départ de l'exemple Diols Cétals d'acides prostanoTques produits Aciaes : 704 74 1,3-propanediol 9,9-propyrenedioxy-l5-hydroxy-16,16-tétr a- méthylène-7a,7h-hishomo-prostanoïque 705 76 1,3-propanediol 9,9-propylènedioxy-15^hydroxy-2,3-trans--mëthano-16,16-tétraméthylbne-pros tanoTque 9,9-Cl-chloromethyléthylènedioxy)-2-éthyl-15--hydroxy-17-phény1-16,16-trimêthylène-13, 19 »-20-trinor!-prostancffque 706 102 3-chloro-l,2-propane-diol 707 103 3-chloro-l,2-propane-diol 9,9-(l-chlorométhyléthylenedioxy)-15-hydroxy--2,17-diphenyl-16,16-triméthylène-18,19,20--trinor-prostanoïque 708 108 2,3-butanediol 9,9-(l»2-dimêthyléthylenedioxy-18-cycloper.tyl--15-hydroxy-16,16-trimêthylène-19,20-dinor- -prostandCque 709 113 2 , 3-butanediol 9,9-(l» 2-diméthyl éthyl ènedioxy )-18-c^'cIop entyl-1 5-hydroxy-3-oxa-16,16-triméthylene-13,20--dinor-pro st ano Tque 710 115 2,3-butanediol 9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy)-18-cyclop en-ty^-15-hydroxy-2,3-trans-méthano-16,16-tri-methyl^ne-19,20-dino r-pr'os tano Tque TABLEAU XVII Exemple Acide 9-oxo-proaténoïque de départ de 1'exemple Phénylhydrazines Acides phénylhydrazono-prosténoîques produits 712 8 p-c arboxy-phénylhy-drazine ACldô'S' ! 9- (p- c arbo xyph ény 1 hydr a zo.no ) -15-hy dro xy-16,-16-trimé thyl ène-13-tr ans-pro sténo ique 713 126 2,5-dichloro-phényl-hydrazine . 9-(2>5-dichlorophenylhydrazo.no)-15-hydroxy-^ -2-méthyl-16,16-triméthylène-l3-trans-proste-no Ique 714 128 p-tolylhydrazine 9-Cp-tolylhydraz cmo )-l 5-hydro xy-2 , 3-trans- ^ -methano-16,16-triméthylène-13-trans-pro s11-no i'que 715 . 130 p- chlorophénylhydra-zine 9-(p-0hlorophénylhy dr az ono )-l 5-hy droxy-9--oxo-16,16-triméthylène-l3-trans-prosténo tque 716 131 p-carbo xyphéilylhy-drazine 9-(p-carboxyphénylhydrazono)-l5-hydroxy- 3-- thx a-16,16-1 rimé thyl ène-13- tr ans-pro s t enqtque 717 132 p-chlorophénylhy-drazine 9-(p-chl 0 r 0 ph ény lhy dr a zo jio )-15-hy dro xy-2--ph ényl-16,16-trimêthylène-13-trans-prost e-nqtque 718 134 p-tolylhydrazine 9-Cp-tolyhydrazdno)-15-hydroxy-16V16-trimêthyl ène-5-cis,13-trans-pro stadiencfque TABLEAU XVII (suite 1) Exemple Acide 9-oxo-prosténotque de départ de l'exemple Phénylhydrazines Acides phénylhydrazono-prosténofques produits Acides : 719 138 2,5-dichlorophenyl-hydrazine 9-(2,5-dichlorophênylhydrazo.no )-4-êthyl-15--hydroxy-16,16-trimêthylène-5-cis,1 3-trans- -pr 0 s t a d i'éno i'que 720 143a p-carboxyphénylhy-drazine 9-(p-carboxyphénylhydrazoino )-l 5-hydroxy-20--méthyl-16 ,16-trimêthyl ène-13-trans-pro s té - notque 721 145 p-carboxyphénylhy-drazine ' 1 9-(p-carboxyphênylhydraz jno)-15-hydroxy-20--methyl-3-oxa-16,16-triméthylène-13-trans--prostencl'que 722 149 p-carboxyphénylhy-drazine 9-(p-carboxyphénylhydraz ono)-l^-hydroxy-16,-16-trimêthylène-13-trans-prost énotque 723 151 p-tôlylhydrazine 9- (p- toljrlhydraz ano )-l 5-hy dro xy-2-méthyl--16,±6-tétraméthylène-13-trans-prosténotque 724 177 p-tolylhydrazine 9-(p-tolylhydraz0no)-l5-hydroxy-17-phényl--16,16-triméthylène-l3-trans-prost énotque 725 186 2,5-dichlorophényl-hydrazine 9-(2,5-dichloroph ény 1 hydr a z ono )-l 5-hydro xy- -17-phenyl-3-thia-16,lô-triméthylbne-lS,19,- 20-trinor-13-. trans-pro sténo tque «si o> ro OJ ro ■>! ro ■»> TABLEAU XVII (suite 2) Exemple Acide 9-oxo-pros téaol'que de départ de l'exemple Phénylhydrazines Acides phénylhydrazono-prosténol'ques produits 726 . 192 2,5-dichloro-phénylhydrazine Acides : 9-(2,5-dichlorophénylhydraz ono)-l5-hydroxy--9-oxo-16,16-triméthyl ène-13 -cis-prosténot*que 727 202 p-carboxyphénylhy-drazine 9- (p-carboxyphén^lhydra z ono)-lla,15-dih^-droxy-16,16-trimêthylène-13-trans-prosténcfque n- ■ 1 ( C.U 206 p-c arboxyphénylhy-drazine 9_(p_carboxyphénylhydra2D no )-ll 729 208 p-c arbo xyphénylhy-drazine 9-(p-carboxyphênylhydrazono)-lla,15-dihy-droxy-3»3-dimethyl-16,16-tétraméthylène-13--trans-prosténoique 750 211 p-carboxyphénylhy-drazine 9-Cp-carboxyphénylhydraz ono)-lla,15-dihy-droxy-4—méthyl-16,16-trimethylène-5-cis,13--trans-prostadiêno ique 731 217 p-carboxyphênylhy-drazine 9-(p-carboxyphénylhydraz ano )-lla, 15-dihydroxy-20-méthyl-16,16-triméthyl ène-5-cis,13--trans-prostaxaienoi'qUe 732 219 p-chlorophénylhy-drazine 9-(p-chlorophénylhydrazono)-lla,15-dihy-droxy-20-méthyl-16,16-triméthylène-5-ci s,13--trans-prostadiênoiqUe TABLEAU XVII (suite 3) Exemple Acide 9-oxo-prosténolques de départ de 11 exemple PhényIhydrazines Acides phény lhydrazono-prosténol'ques produits 733 223 p-chlorophénylhy-arazine Acides : 9- ( P- ohl 0 r oph anyIhydra z ono)-1 la, 15-dihyiro:v--16,16-t étraméthylène-13-trans-p ro s ténoïque 734 227 p-chlorophénylhy-drazine 9-(p-chlorophénylhydrazono)-lla,15-dihydroxy--2,3-diméthyl-16,16-tetraméthy 1ène-13-1 r a n b--prost ênolque 735 229 p-chlorophénylhy-arazine 9_(p_chlorophênylhydrazDno)-1la,15-dihydr0xy--3-0xa-16,16-1 é traméthylène-13-1 r ans- p r 0 s t é-noftque 736 230 p-chlorophênylhy-drazine 9-(p-chlo r 0 ph ény 1 hydr a z ono )-lla, 15-dihydroxy--2,3-trans-méthano-16,16-tétraméthylène-13--trans-prosténoique 737 231 p-tolylhydra«ine 9-(p-t01yhydra zo.no ) -1 la, 15- dihydro xy-16,16--trimêthylène-13-trans-pro s t én-18-yncfque 738 241 p-tolylhydrazine 9-(d-tolylhydrazono)-1 la,15-dihydroxy-17--phényl-16,16-trimêthylfene-18,19,20-trinor--13-trans-prosténoIque 739 249 2,5-dichlorophényl-hydrazine 9-(2,5-dichlorophénylhydrazono)-lla,15-dihy-droxy-16,16-trimêthylène-19,20-dinor-5-cis,-13-1rans-pro st adi énotque TABLEAU XVII (suite 4) Exemple Acide 9-oxo-prosténol'ques de départ de l'exemple Phénylhydrazines Acides phénylhydrazono-prosténoiTques produits 740 258 2,5-àichlorophênyl- hydrazine « Acide : ■ 9-( 2,5-dichlorophényXhydrazoJio )-lla, 15-dihydroxy-16,16-trimêthyl ène-15-cis-prost énotque TABLEAU A Activité bronchodilatatrice (Essais de Konzett) Composé de50» «g/kg Agent spasmogène 5-hydroxytryptamine Histamine Acétylcholine Acide 9-oxo-15-hydroxy-16-spirocyclobutyl-13-trans -pros ténoî que 0,02 0,0024 0,048 Acide 9-oxo-15-épi-hydroxy-16-spirocyclobutyl-13-trans -pros ténotque 0,135 0,014 0,003 Acide 9-oxo-lla,15-dihydroxy-16-spirocyclobutyl-5-cis,13-trans-prostadiénoîque 0,0025 0,0015 0,0011 Acide 9-oxo-lla,15-épi-dihydroxy-16-spirocyclobutyl-5-c±sJ13-trans-prostadiénoîque 0,305 0,048 0,032 TABLEAP B Inhibition de la sécrétion d'acide chez le rat dans l'essai à la fistule gastrique aiguë Dose Inhibition, % du débit total d'acide mg/kg après 60 mn après 120 mn Acide 9-oxo-lla,15-dihydroxy-16-spirocyclobutyl-5-cis,13-trans-prostadiénoîque ioa 10b 2,5b 1,25° 0,63 100 100 87 40 30 100 100 74 36 35 Acide 9-oxo-lla,15-épi-dihydroxy-16-spirocyclobutyl-5-cis,13-trans-prostadiénoîque 10a 10b 98 32 86 39 ' Acide 9-oxo-15-hydroxy-16-spirocyclobutyl-13-trans-prosténoîque ioa 2,5b 98 86 75 83 Acide 9-oxo-15-épi~hydroxy~16-spirocyclobutyl-13-trans-prosténoïque 10a 10b 98 85 92 61 9-oxo-15-hydroxy-16-spirocyclobuty1-13-trans-pros ténoate d'éthyle 10a 10b 100 48 100 38 9-oxo-15-épi-hydroxy-16-spirocyclobuty1-13-trans-prosténoate d'éthyle I0a 10b 98 77 87 67 a administration par voie intraduodénale k administration par voie orale 23 4272A 182 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés optiquement actifs de prostaglandines, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : 10 0 tl Z C 0 R, y - cr \ C13 —Cu—X—O—S CH CH2 \2 / «"Va dans laquelle n est égal à 1 ou 2 ; est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C^-C^ 3 R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ; R^ est un groupe alkyle en Cj-Cy, alcényle en C^-C^, alcynyle en C^-C^, 15 benzyle ou phénéthyle ; la séquence c13-c14 représente un groupe éthylène ou trans-vinylène ; X est un radical divalent choisi parmi les groupes : \ / HO H H'' X0H 20 Y est un radical divalent choisi parmi les groupes : 0 H0s H OH C ' " N./ /\ / ' Z est un reste divalent choisi parmi les groupes 183 2342724 R« eift i ® •(CH2)o-, -CH2-CH -£^g- CH-CH-CC^) - , % -CH2-CH trans CH-CH-(CH2) - , -(CH2) -0-CH2- , •CCB^-S-C^- , -(CH2yç-CH2- , *7 CH. / \ ■(CH.) '■ C C fftflll et 2 q I H C fftflll I H * -(CH.) -CH-2 s dans lesquels m est on nombre entier compris entre 4 et 8 inclus, p est un entier compris entre 1 et 4 inclus, q est un entier compris entre 2 et 6 inclus, s est un entier compris entre 3 et 7 inclus, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^, R^ est un groupe alkyle en C^-C^ et R_ est un groupe phényle ou alkyle en C,-C0 ; et le reste : o i i R. peut représenter en outre un groupe divalent de formule ou avec la condition que lorsque simultanément Z est -(CH^)^- ou B"-* H \Cis/ 0 -CR„-CS»C — CH--(CH„) - , Y est un groupe " 2 P /\ HO. ,R V"' ou / \ 184 2342724 h oh C' et R, est OH ou, lorsqu'il existe une double liaison dans le 10 noyau cyclopentane, alors est un groupe alcényle ou alcynyle à chaîne droite ou ramifiée en C^-C^ inclus, benzyle ou phénéthyle, avec la condition supplémentaire que lorsque Z est un groupe -(CH^i^-S-CH^- , doit être un atome d'hydrogène ; les antipodes optiques, mélanges racémiques et mélanges diastéréoisomères correspondants ; et, lorsque R^ est un atome d'hydrogène, leurs sels de cations acceptables pour l'usage pharmaceutique. 2. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une cyclopenténone de formule générale : 15 0 If z-c-or', 20 25 dans laquelle R2 et Z sont tels que définis ci-dessus et R'^ est un groupe tétrahydropyranyle, tri(alkyl en Cj--C^)silyle, ou alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^~C12 inclusj avec un cuprate de formule générale : 0Si(CH3)3 H M ^C=C / \ Cu H Cl^ i r„ c5c-c3h7 \ /CH2 (CH.) 2 n © Li© 30 dans laquelle n et R3 sont tels que définis ci-dessus pour obtenir un composé de formule générale : *2 H OSi(CH3)3 185 2342724 dans laquelle Z, R' R2 et R3 et n sont tels que définis ci-dessus, puis on hydrolyse les fonctions ester et éther avec un acide faible pour obtenir un composé de formule générale : 10 dans laquelle R^, Z et n sont tels que définis ci-dessus et R"^ est un groupe hydroxy ou alcoxy en C^-C^ et R'^ est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ; et, si on le désire, on hydrogène les doubles liaisons et,si on le désire, on traite le dérivé 9-céto avec un agent réducteur de 15 type hydrure pour obtenir les dérivés 9-hydroxy correspondants ; et, si on le désire, lorsque R'^ est un groupe hydroxy, on traite le composé avec un acide inorganique faible pour introduire le reste 9-céto- , et, si on le désire, lorsque R' est un groupe hydroxy, on traite le dérivé /\8£12) 9-céto avec une base faible pour introduire le reste 9-céto ; et, 20 si on le désire, on estérifie les acides carboxyliques en esters carboxy- liques correspondants ; et, si on le désire, on irradie les dérivés 5,6-cis-ène pour obtenir le dérivé 5,6-trans-ène. 3. Nouveaux médicaments, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1. 25 4. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédients actifs au moins un médicament selon la revendication 3, en association avec un support ou excipient approprié. 5. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 4.