Brevet FR2346351A1 — publié le 19771028

La présente invention concerne des nouveaux composés utiles pour lutter contre le choléra et contre la dysenterie du porc, un procédé pour la préparation de ces composés et leur application dans des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires. Ze choléra est une maladie fortement infectieuse provoquée par un vibrion. Quoique l'infection puisse s'étendre par contact de personne personne, la source la plus courante consiste dans les eaux contaminées, la contaminatipn étant ordinairement due aux eaux d'égout contenant lror ganisme. En général, on lutte contre le choléra en administrant des médicaments appropries la personne atteinte. Cependant, il y a de nombreux avantages å traiter prophylactiquement les personnes exposées et a traiter l'eau con taminée pour éviter ou réduire fortement l'incidence de la maladie. La dysenterie porcine, également connue sous le nom de dysenterie vibrionique, diarrhée sanglante ou dysenterie hémorragique, est une maladie entérique, caractérisee principalement par une diarrhée mucohémorragique avec des lésions ordinairement limitées au gros intestin. La maladie est répandue dans le monde entier et devient rapidement leproblème pathologique principal pour les éleveurs de porcs On a d'abord pensé que le principal agent pathogène était Vibrio coli. Cependant, des observations récentes suggerent qu'un spirochete, Treponema hyodysenteriae entre en jeu dans la maladie et peut en fait autre l'agent pathologique primaire. Les mesures de bitte contre la dysenterie porcine sont habituellement basées sur une administration constante d'agents antibacté- riens avec une thérapie reposant sur llutilisation de doses élevées de ces médicaments. Ceux-ci comprennent la furozolidone, la néomycine, lloxy- tétracycline, la tylosine, le carbadox, la virginiamycine et l'acide arsanilique. Malheureusement, ces médicaments donnent des résultats irréguliers, m8me lorsqu'on les utilise des doses anormalement élevées. L'invention a donc pour objet de nouveaux médicaments de faible toxicité et d'activité élevée utiles pour combattre le choléra et la dysenterie porcine. L'invention concerne également des compositions pour la lutte contre le choléra et la dysenterie porcine par l'administration prophylactique ou thérapeutique de certaines quinoxalines substituées qui combattent sélectivement les organismes pathogènes du choléra et de la dysenterie porcine sans influence néfaste sur l'équilibre des micro-organismes souahites dans un milieu, par exemple le système biologique de l'homme ou du porc, par exempla la flore intestinale. La demanderesse a découvert selon l'invention que des quinoxalines substituées, ci-après dénommées C-composés, représentées par la formule générale dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5 par exemple méthyle, propyle, butyle, pentyle, etc., sont utiles pour combattre les microorganismes pathogènes du choléra et de la dysenterie porcine, par administration prophylactique dans l'un ou l'autre cas, ou également par administration thérapeutique pour les animaux atteints de dysenterie. Les composés sont particulièrement utiles pour l'administration prophylactique avant le développement des symptômes. Les C-composés selon l'invention comprennent, mais sans limitation, les composés suivants CO-1 : 2-[2-(2-amino-4-pyrimidinyl)vinylaquinoxaline-1,4-dioxyde CO-2 : 2-[2-(2-amino-6-méthyl-4-pyrimidinyl)vinyl]quinoxaline-1,4-dioxyde. On prépare ces composés par réaction, avantageusement dans un rapport molaire de 1;1, du 2-formyl-quinoxaline-1,4-dioxyde ou de son di(alkyl inférieur)acétal avec un composé représenté par la formule générale dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. On effectue avantageusement la réaction en présence d'un acide fort comme catalyseur et d'un solvant convenable, par exemple un acide alcanotque inférieur, tel que l'acide formique ou l'acide acétique. La réaction a lieu à des températures comprises entre la température ambiante, par exemple 0 C et des températures élevées, par exemple 800C, ou plus, de préférence par exemple d'environ 25 a 500C ou plus. Lorsque la réaction est terminée, par exemple après environ 10 a 24 heures, on recueille avantageusement le produit par cristallisation dans l'eau. Les catalyseurs appropriés pour la mise en oeuvre de l'invention sont généralement connus comme acides forts et l'on peut utiliser n'importe quel acide fort connu dans la technique. Les acides forts appropriés comprennent, mais sans limitation, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique,- arylsulfoniquds, par exemple l'acide tolubnesulfonique, l'acide trichloracétique, etc. On utilise généralement les acides en quantité d'environ 0,5-2 moles d'acide par mole de la quinoxaline de départ. Le 2-formyl-quinoxaline-1,4-dioxyde et ses acétals utilisés comme produit de départ pour préparer des composés selon l'invention sont bien connus dans la technique. L'aldéhyde est décrit dans lue brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.371.090. On peut préparer les acétals selon le mode opératoire de Haddadin et col., brevet britannique n" 1.305.138, exemple XIII, qui décrit la préparation du diméthylacétal. Les pyrimidines utilisées comme produits de départ sont de manière semblable connues dans la technique. On les trouve dans le commerce et la qualité commercial habituelle est appropriée. De préférence elles doivent autre de bonne qualité, exemptes de substances nuisibles. Les C-composés selon l'invention sont utiles pour combattre les micro-organismes provoquant le choléra ou la dysenterie du porc, par exemple Vibrio ou Treponema, ou les deux. Les composés ont une faible toxicité et sont appropriés pour l'administration orale pour la lutte prophylactique contre le choléra ou le traitement prophylactique ou thérapeutique de la dysenterie porcine. Ils ont l'avantage non seulement de combattre les organises provoquant le choléra et la dysenterie porcine, mais de pouvoir combattre sélectivement ces organismes sans influence nuisible sur l'équilibre des organismes désirés dans un milieu donné, par exemple le système biologique humain. Pour l'administration orale, on incorpore habituellement un C-composé dans une forme de dosage unitaire pharmaceutique, telle que pilules, pastilles,tablettes ou capsules ,avec un support acceptable pour l'usage pharmaceutique. Les formes de dosage unitaire, contenant par exemple environ 50 h 500 mg d'un C-composé, -sont tout à fait satisfaisantes et on les prépare selon des techniques connues de l'homme de l'art. Ainsi donc, ces formes de dosage unitaire contiennent les-diluants, excipients, lubrifiants normaux, régulièrement utilisés dans ces compositions.A titre d'exemples de supports, on peut citer les solides tels que le lactose et l'amidon et on peut les utiliser dans les capsules ou les tablettes, en quantité d'environ 100 à 300 mg par unité de dosage. en général, la dose journalière appropriée est d'environ 1 à 6 capsules ou tablettes. La dose journalière préférée est d'environ 0,5 s 3 g par jour pendant 3 à 5 jours. Les composés selon l'invention sont également appropriés pour l'utilisation dans la stérilisation des eaux contenant des vibrions. De manière caractéristique, on peut utiliser plus de 10 r, de préférence de 30 à 100 7 par millilitre d'eau. Pour la lutte contre la dysenterie, on administre un ou des C-composés aux porcs, en quantités efficaces, avantageusement par incorporation dans une ration pour porcs donnant une composition alimentaire pour porcs pour combattre la dysenterie ; sous Cet aspect, on peut incorporer les composés dans les rations, généralement à des teneurs d'environ 25 i 500 g/t. La teneur préférée, cependant, en particulier en l'absence de la maladie, est d'environ 100 à 200 g/t, à des fins prophylactiques, avantageusement pendant une durée de 3 à 21 jours, Cependant, à la première manifestation de maladie, ou bien si l'on a introduit dans le troupeau de nouveaux animaux dont l'histoire n'est pas connue, on préfère une teneur plus élevée de 200 à 500 g/t jusqu'à ce qu'on ait assuré la santé du troupeau.Généralement,cependant, on poursuit le traitement prophylactique jusqu'à ce que les animaux soient prêts à entre mis sur le marché. On peut également administrer les C-composés en les incorporant dans l'eau de boisson fournie aux porcs. On peut facilement préparer une ration alimentaire pour porcs pour l'administration orale des C-composés selon l'invention, en mélangeant intimement un C-composé, seul ou sous fonne d'un mélange préliminaire, avec une composition alimentaire pour porcs classique, de manière à donner un produit alimentaire homogène. L'expression "ration alimentaire" s'entend pour désigner la nourriture fournie aux porcs et l'invention n'est pas limitée à cette forme d'administration. De préférence, on mélange énergiquement un C-composé avec la ration alimentaire de manière qu'il soit uniformément dispersé dans celle-ci. Cependant, on peut également le répandre sur la charge journalière de nourriture sous forme de poudre ou de pellets, Ainsi donc l'invention test pas limitée par un mode d'administration particulier. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Dans un récipient réactionnel on ajoute 15 ml d'acide formique à 99h avec 1,15 g d'acide sulfurique 9 96%, 1,09 g (0,01 mole) de 2-amino-4-méthylpyrimidine et 2,36 g (0,01 mole) de diméthylacétal de quinoxaline-l,4-dioxyde-2-carboxaldéhyde. On chauffe le mélange à 45-500C, et on le maintient à cette température pendant 10 heures. Ensuite, on refroidit, on dilue avec 35 ml d'eau froide et on ajuste le pH à 5 par le dicarbonate de sodium. Il se forme un précipité cristallin jaune. On le filtre et on le lave à lteau. On obtient 1,8 g (rendement 64%) de 2-[2-(2-amino4-pyrimidinyl)vinyl]quinoxaline-1,4-dioxyde, F. = 237-239 C, décomposition. Le produit dénommé plus commodément CO-1 est soumis à des essais contre 5 souches de Vibrio cholerae, à des concentrations de 10, 30 et 100 y/ml. Les résultats obtenus sont indiqué dans le tableau I ci-apres. On effectue également des essais pour déterminer si le composé est efficace contre Vibrio cholerae E1 Tor Ogawa 6, en présence d'eauxd'égout. On prélève des échantillons d'eaux d'égout dans le système d'égout de la ville de Modene, Italie. On centrifuge pour séparer les solides et on utilise dans les essais le liquide surnageant. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau Il ci-après. A la concentration de 10 y/ml de CO-1, il n'y a pas de croissance de 3 des organismes après 48 heures et seulement une croissance marginale des 2 organismes restants à 100 y/ml. On soumet le CO-1 à des essais in vitro contre Treponema hyodysenteriae par technique connue. La concentration inhibitrice minimale (concentration la plus faible du composé dans une série de dilutions pour laquelle la croissance est in.ibée) est de 0,1 y/ml. La concentration bactéricide minimale (concentration la plus faible du composé pour laquelle on n'observe pas de tréponèmes viables après dilution et subculture à partir du bouillon sur plaques de gélose au sang) est supérieure a 0,1 y/ml, mais inférieure à 1 ylml. On détermine la toxicité aiguë du composé par divers modes d'administration chez quatre espèces, à savoir , souris, rats, cobayes et lapins. On trouve que le composé a une faible toxicité. Les résultats des essais sont indiqués dans les tableaux III, IV, V et VI ci-après. Compte tenu de la valeur favorable de toxicité aigus, on administre le composé par voie orale, à des doses sub-aiguBs,mais relativement élevées, à des souris et des rats, pendant 15 jours. On détermine les effets sur le taux de mortalité, le poids corporel et les rapports des poids du foie et des reins au poids corporel-. Les résultats obtenus sont indiquda dans les tableaux VII et VIIÍ ci-après. Compte tenu des résultats favorables de toxicité subaiguë, on étudie la toxicité chronique chez la souris femelle. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau IX ci-après. Compte tenu des résultats favorables de toxicité chronique, on effectue une étude tératogénétique avec des souris et des rats miles et femeles. Le nombre de petits vivants à la naissance est comparable avec les témoins. On n'observe pas de malformations dans l'un ou l'autre groupe. Les rdsultats obtenus sont indiqué sdans le tableau X ci-après. On administre le composé CO-1 à des humains exposés au choléra -dans des conditions épidémiques, à des doses de 0,3 à 5 g par personne et par jour pour 3 à 5 jours. Aucune des personnes traitées n'a été infectée mais de nombreuses personnes avec lesquelles elles sont quotidiennement en contact sont infectées. On détermine que le CO-1 est efficace pour l'administration orale comme agent prophylactique pour éviter le choléra. Le CO-l a également l'avantage qu'il combat sélectivement le choléra, c'est-à-dire qu'il inhibe la croissance des micro-organismes provoquant le choléra, sans effet nuisible sur les organismes du système biologique humain. EXEMPLE 2 On mélange le CO-1 à une concentration de 200 g/t dans des rations gour porcs avec lesquelles on nourrit les porcs élevés dans un local où il y a eu précédemment une épidémie de dysenterie porcine. Les animaux du troupeau ne présentent pas de symptEmes pendant la durée de leur séjour. On place dans le même local un autre troupeau que l'on nourrit avec les mimes rations que le premier,mais sans CO-1 ou autre médicament. De nombreux animaux présentent les symptômes de la dysenterie, On mélange alors le CO-1 avec les rations à une concentration de 400 g/t. L'extension de la maladie est arrêtée et les animaux atteints ne présentent plus de symptômes. EXEMPLE 3 On introduit dans un récipient réactionnel une solution de 1,15 g d'acide sulfurique à 96% dissous dans 25 ml d'acide acétique, 1,23 g (0,01 mole) de 2-amino-4,6-diméthylpyrimidine et 1,9 g (0,01 mole) de 2-formyl-quinoxaline-1,4-dioxyde. On chauffe le mélange à 400C pendant 16 heures, puis on le refroidit, on dilue par l'eau et on ajuste à pH 5 par une solution de bicarbonate de sodium. On filtre et on lave le précipité cristallin jaune résultant pour obtenir 2,1 g (rendement 71Z) de 2-(2- (2-amkno-ó-méthyl-4-pyrimidinyl)vinyl]quinoxaline-1,4-dioxyde, dénommé plus commodément CO-2. F. s 2400C, décomposition. On essaie le produit contre les 5 souches de Vibrio Cholerae décrite à l'exemple 1. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau I ci-après. I1 n'y a pas de croissance après 48 heures pour 3 des organismes à 10 y/ml de 00-2 et seulement une croissance marginale des deux souches restantes à 100 y/ml. On détermine la toxicité des CO-2 de la méme manière que pour le CO-1 à l'exemple 1. On obtient des résultats comparables indiquant que le composé convient pour la prophylaxie. On administre le composé CO-2 à des humains exposés au cholera dans des conditions épidémiques, à des doses de 0,3 à 5 g/jour pendant 3 à 5 jours. Aucune des personnes traitées n'est affectée, mais de nombreuses personnes avec lesquelles elles -sont quotidiennement en contact-sont infectées. On détermine que le CO-2 est efficace par administration orale comme agent prophylactique. On soumet le CO-2 aux essais contre Treponema hyodysenteriae comme décrit à l'exemple 1. La concentration inhibitrice minimale est environ 0,1 y/ml et la concentration bactericide minimale est inférieure à 1,0 y/ml. EXEMPLE 4 On mélange le composé CO-2 dans des rations pour porcs et à des concentrations de 200 g/t et on nourrit avec ces rations des porcs élevés dans un local où il y a eu précédemment une épidémie de dysenterie porcine, Les animaux du troupeau ne présentent pas de symptômes pendant la durée de leur séjour. On place un autre troupeau dans un local semblable où il y a eu précédemnent une épidémie de dysenterie. On nourrit les animaux avec les mêmes rations que le premier troupeau,mais sans CO-2 ou autre médicament. De nombreux animqux présentent les symptômes de la dysenterie. On mélange alors le CO-2 avec les rations à une concentration de 400 g/t. L'extension de la maladie est arretée et les animaux malades ne présentent plus de symptômes. EXEMPLE 5 Des rations pour porcs caractéristiques présentent une teneur en protéines d'environ 12 s 187. en poids. Le tableau XI ci-après indique des exemples de rations de démarrage, de croissance et de finition pour porcs. A une tonne de la ration de croissance, on ajoute 200 g te t0-2 par la technique suivante : on mélange 200 g de 00-2 avec une portion aliquote de 2,268 kg de la ration, que l'on mélange à son tour successivement dans ou avec des portions aliquotes plus grandes, jusqu'à ce que le CO-2 soit mélangé à tout prix uniformément dans la ration complète constituant une composition alimentaire. La composition ainsi préparée fournit 200 g de CO-2 par tonne de la ration finale. On suit sensiblement le même mode opératoire pour obtenir 1 es rations de démarrage et de finition contenant du C02. EXEMPLE 6 On administre avantageusement le CO-1 à des porcs en incorporant dans l'eau de boisson fournie auxporcs, à des concentrations inhibant la dysenterie, généralement compris entre environ 25 et 500 ppm dans l'eau, par exemple d'environ 25 à 200 ppm à des fins prophylactiques et 200 à 500 ppm à des fins thérapeutiques. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. TABLEAU I Effet sur diverses souches de Vibrio Cholerae Souche Concentration Composé &gamma;;/ml Classical Classical El Tor Ogawa 6 El Tor Ogawa 8 El Tor Inaba 4 Inaba 35 Ogawa 41 CO-1 100 - - # - # 30 - - - - ++ 10 - - ++ - ++ CO-2 100 - - # - # 30 - - - - ++ 10 - - ++ - ++ - : pas de croissance après 48 h à 37 C # : croissance juste décelable + : croissance nette, mais à un plus faible degré que chez les témoins non traités ++ : même degré de croissance que chez les témoins non traités TABLEAU II Effet Echantillon Concentration de CO-1 après 24 h après 48 h après 5 jours Témoin + Vibrion - +++ +++ +++ Eau d'égout - --- --- -- Eau d'égout + Vibrion - +++ +++ +++ Eau d'égout + Vibrion 5 &gamma;/ml --- --- -- Eau d'égout + Vibrion 10 &gamma;/ml --- --- -- Eau d'égout + Vibrion 20 &gamma;/ml --- --- -- Eau d'égout + Vibrion 30 &gamma;;/ml --- --- -- TABLEAU III Toxicité aiguë du CO-1 chez la souris femelle Animaux morts/animaux traités Dose Après 1 jour Après 2 jours Après 4 jours Après 7 jours mg/kg Administration endopéritonéale 2000 6/6 6/6 1000 6/6 6/6 500 6/12 250 0/18 Administration oesophagienne O(x) 0/6 4000 1/12 1/12 2000 0/12 1000 0/12 (x) Par gavage gastrique avec le véhicule seul. TABLEAU IV Toxicité aiguë du CO-1 chez le rat a. Première expérience Animaux morts/animaux Poids corporel (m+SEM) (g) Signifiance Sexe Voie d'administration mg/kg traités en 21 jours initial en fin d'expérience statistique ( ) M oesophagienne 4000 0/4 234,5 # 13,8 288,7 # 13,8 t > 0,05 M oesophagienne 0(x) 1/4 233,7 # 3,7 331,0 # 0,5 F oesophagienne 4000 0/4 201,2 # 4,2 238,2 # 12,1 t > 0,05 F oesophagienne 0(x) 1/4 189,2 # 3,9 230,0 # 10,5 M endopéritonéale 500 1/4 234,0 # 6,2 314,3 # 10,3 t > 0,05 M endopéritonéale 0(x) 0/4 230,0 # 5,7 324,0 # 8,7 F endopéritonéale 500 2/4 206,2 # 8,7 286,0 - 272,0 t > 0,05 F endopéritonéale 0(x) 0/4 207,5 # 4,3 253,5 # 7,7 (x) seul le véhicule est administré par la même voie ( ) essai t de Student b.Seconde expérience Sexe Voie d'administration mg/kg Animaux morts/animaux traités Poids corporel (+ SE) (g) en 7 jours initial en fin d'expérience M oesophagienne 4000 0/4 222,5 # 6,2 231,7 # 15,7 F oesophagienne 4000 0/4 252,0 # 16,6 253,5 # 12,1 M intrapéritonéale 500 2/4 226,2 # 6,8 225,0 # 212 F intrapéritonéale 500 0/4 232,5 # 5,9 218,2 # 7,0 c. Résultats cumulatifs pour les deux sexes Voie d'administration mg/kg Animaux morts/animaux traités en 7 jours oesophagienne 0(x) 0/8 oesophagienne 4000 0/16 intrapéritonéale 0 0/8 intrapéritonéale 500 4/16 (x) seul le véhicule est administré TABLEAU V Toxicité aigue du CO-1 chez le cobaye Par administration oesophagienne Does, mg/kg Animaux morts/animaux traités en 21 jours 500 0/4 1000 1/4 2000 5/6 4000 6/6 0(x) (x) seul le véhicule est administré TABLEAU VI Toxicité aiguë du CO-1 chez le lapin Par administration oesophagienne Dose Animaux morts/animaux Poids corporel (m # SE), g mg/kg traités en 7 jours Initial Fin d'expérience 2000 0/2 * 2250 - 2150 2180 - 2140 1000 0/4 2037 # 104,3 1922,5 # 71,5 0(x) 0/4 2135 # 75 2262 # 215 500 0/2 2000 - 2100 1650 - 1550 (x) seul le véhicule est administré * 2 morts sur les 7 animaux traités en 4 jours TABLEAU VII Toxicité subaiguë du CO-1 chez la souris Dose journalière : 500 mg de CO-1 par gavage gastrique pendant 15 jours Rapport pondéral Variation de poids corporel, % Traitement par voie orale Animaux morts/animaux traités organe frais/corps (m+SE) Foie Reins Véhicule 0/10 20,4 # 4,2 5,2 # 0,2 1,4 # 0,1 CO-1, 500 mg/kg/@ 0/10 -8,1 # 3,9 5,9 # 0,3 1,5 # 0,1 a.Mortalité et poids corporel Dose journalière : 1 g/kg/j pendant 15 jours Traitement par voie orale Animaux morts/animaux traités Varistion de poids corporel, % Véhicule (H2O) 0/12 24,54 # 0,64 CO-1 dans H2O, 1 g/kg/j 2/12 18,5 # 0,75 Véhicule (gomme adragante) (x) 0/12 25,04 # 1,18 CO-1 dans la gomme adragante 3/12 16,27 # 1,31 b.SGOT et SGPT (24 h après la dernière dose) Traitement par voie orale Unités/ml SGOT SGPT Véhicule : eau 116 4 gomme adragante 119 6 CO-1 dans l'eau 124 9 CO-1 dans la gomme adragante 132 10 (x) mort provoquée par une erreur dans la pose de la canule oesophagienne. Diagnostic confirmé par l'examen post-mortem. TABLEAU VIII Toxicité subaiguë du CO-1 chez la rate Dose journalière : 2 g/kg/j de CO-1 par gavage gastrique pendant 21 jours Poids corporel (m#SE), g Traitement par voie orale Animaux morts/animaux traités Début Fin Véhicule 2/6 (x) 200,0#4,1 233,2#5,1 CO-1, 2 g/kg/j 1/6 (x) 204,1#2,0 210,6#9,6 (x) mort provoquée par une erreur dans la pose de la canule @esophagienne. Diagnostic confirmé par l'examen post-mortem Dose journalière : 2 g/kg/j de CO-1 par gavage gastrique pendant 21 jours Poids moyen des organes frais (m#SE), % Traitement par voie orale Poumon Foie Reins Véhicule (3 animaux) 0,85#0,06 3,45#0,07 0,95#0,04 CO-1 (5 animaux ) 1,07#0,09 NS 4,54#0,10 HS (x) 1,04#0,3 NS (x) mort provoquée par une erreur dans la pose de la canule oesophagienne. Diagnostic confirmé par l'examen post-mortem. TABLEAU IX Toxicité chronique chez la souris femelle Traitement quotidien par gavage gastrique pendant 18 semaines (4,5 mois) a. Mottalité et poids corporel Traitement par voie orale Animaux morts/animaux traités Poids corporel (m#SE), g Début Fin Véhicule 3/10 28,2#1 33,0#1,1 CO-1, 500 mg/kg/j 2/10 30,4#0,9 30,0#0,7 CO-1, 250 mg/kg/j 0/10 27,3#0,5 26,7#0,7 b. Excrétion urinaire.Quantité d'urine éliminée par 6 animaux en 6 h Traitement par voie orale Quantité d'urine (ml) Témoins 6 CO-1, 500 mg/kg/j 7 CO-1, 250 mg/kg/j 6,5 c. Teneur sanguine en glucose. Moyennes pour 6 animaux. Echantillons de sang prélevés 24 h après la dernière dose Traitement par voie orale Glucose Témoins 1,14 CO-1, 500 mg/kg/j 1,06 CO-1, 250 mg/kg/j 1,10 d. SGPT et SGOT. Moyennes pour 6 animaux.Echantillons de sang prélevés 24 h après la dernière dose Unités/ml Traitement par voie orale SGOT SGPT Témoins 12.5 5 CO-1, 500 mg/kg/j 159 6 CO-1, 250 mg/kg/j 118 5 TABLEAU IX (suite) Toxicité chronique du CO-1 chez la souris femelle e.Poids des organes frais Traitement par voie orale Rapport poids de l'organe frais/poids corporel (m#SE, 4 animaux), % Reins Coeur Foie Poumons Témoins 0,938#0,044 0,481#0,055 4,57#0,15 0,674#0,044 CO-1, 500 mg/kg/j 1,07#0,04 0,47#0,02 4,66#0,91 1,011#0,110 CO-1, 250 mg/kg/j 0,87#0,08 0,60#0,08 4,57#0,25 0,731#0,035 TABELAU X Etude tératogénétique a. Espèce animale : souris.Males et femelles gardés ensemble pendant 10 jours Traitement par voie orale du 3e au 13e jour Foetus vivants Poids corporel Foetus atteints Traitement par voie orale Femelles pleines/animaux traités par portée des foetus de malformations (m#SE) (m#SE), g CO-1, 250 mg/kg/j 3/10 (x) 10,3#0,6 1,42#0,05 0 Témoins 9/10 9,0#0,9 1,46#0,07 0 (x) D'après la grande expérience de la demanderesse, ce résultat pourrait être accidentel. L'étude doit être répétée pour déterminer si le CO-1 empâche effectivement la gestation. b. Espèce animale : rat. Mêmes conditions expérimentales qu'avec les souris Foetus vivants Poids corporel Foetus atteints Traitement par voie orale Femelles pleines/animaux traités par portée des foetus de malformations (m#SE) (m#SE), g CO-1, 250 mg/kg/j 7/10 10,8#0,86 7,08#0,19 0 Témoins 6/10 11,3#1,12 6,82#0,40 0 TABLEAU XI Ration Démarrage Croissance Finition Poids du porc 13,6 - 33,9 kg 33,9 - 58,9 kg 58,9 - 99,66 kg Maîs broyé n 2 669,534 kg 815,40 kg 768,741 kg SBOM, à 44 % 205,662 kg 146,772 kg 116,421 kg Phosphate dicalcique 9,06 kg 8,154 kg 6,342 kg Calcaire broyé 10,419 kg 7,701 kg 6,795 kg Sel iodé 4,53 kg 3,624 kg 3,171 kg Mélange préliminaire vitaminé (1) 4,53 kg 3,624 kg 2,265 kg Mélange aux oligoéléments (2) 2,265 kg 2,265 kg 2,265 kg (1) Mélange préliminaire vitaminé Vitamine A (30 000 UI/g) 1000 g Vitamine D3 (200 000 UI/g) 20 g BY-24 (Riboflavine) 300 g Pantothénate de Ca, à 45 % 150 g Niacine, à 98 % 200 g Choline 25 4600 g Proferm 20 (vitamine B12) 3600 g Perma E (44 000 UI/kg - vitamine E) 2270 g Biotine 1 g Maîs broyé 33129 g TOTAL 45360 g (2) Mélange aux oligoéléments "CCC Trace Mineral (oligoéléments) 4536 g Oxyde de zinc 600 g 5136 g Maîs broyé 17544 g TOTAL 22680 g REVENDICATIONS 1. Nouveaux 2-[2-(2-amino-4-pyrimidinyl)vinyl]quinoxaline 1, 4 dioxydes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R est un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle en C1-C5. 2. Quinoxaline substituée selon la revendication 1, caractérisée en ce que R est l'atome d'hydrogène. 3. . Quinoxaline substituée selon la revendication 1, caractérisée en ce que R est un groupe méthyle, 4. Procédé de préparation des quinoxalines substituées selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir dans un rapport sensiblement équimoléculaire le 2-formyl-quinoxaline-l,4-dioxyde ou un de ses acétals d'alkyle inférieur avec un composé de formule générale dans laquelle Rest tel que défini ci-dessus on présence d'un acide fort comme catalyseur. 5. Procédé selon la revendication 4 pour la préparation du 2-[2-(2-amino-4-pyrimidinyl)vinyl]quinoxaline-1,4-dioxyde, caractérisé en ce que ladite pyrimidine est la 2-amino-4-méthylpyrimidine, 6. Procédé selon la revendication 4 pour la préparation du 2-[2 (2-amino-6-méthyl-4-pyrimidinyl)vinyl]quinoxaline-1,4-dioxyde, caractérisé en ce que ladite pyrimidine est la 2-amino-4,6-diméthylpyrimidine. 7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans un solvant. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit solvant est l'acide formique ou l'acide acétique. 9. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à 25-50 C. 10. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la proportion de l'acide fort est de 0,5 à 2 moles par mole de la quinoxaline de départ. 11. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'acide fort est l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique; l'acide nitrique,l'acide trichloracétique ou un acide arylsulfonique. 12. Nouveaux médicaments utiles notamment contre le choléra et contre la dysenterie porcine, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à @. 13. Compositions thérapeutiques ou prophylactiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 12. 14. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 13 pour la lutte contre le choléra, caractérisées en ce qu'elles se présentent notamment en pilules, pastilles, tablettes ou capsules contenant environ 50 à 500 mg d'ingrédient actif. 15. Formes pharmaceutiques selon la revendication 14, caractérisées en ce qu'elles se présentent en capsules ou tablettes contenant environ 100 à 300 mg d'un support solide, de préférence lactose ou amidon, pour une administration d'environ 0,5 à 3 g/jour, de préférence en environ 1 à 6 capsules ou tablettes, pendant 3 à 5 jours. 16. Compositions vétérinaires pour l'administration prophylactique ou thérapeutique des médicaments selon la revendication 12, caractérisées en ce qu'elles consistent en rations alimentaires contenant le médicament à des doses de 25 à 500 g/t. 17. Compositions selon la revendication 16, caractérisdes en ce que la concentratim de médicament est de 100 à 200 g/t. 18. Compositions selon la reveneication 16, caractérisées en ce qu'elles consistent en rations alimentaires contenant le médicament à des doses de 200 à 500 g/t. 19. Compositions selon la revendication 16, caractérisées en ce que lesdites rations alimentaires contiennent environ 12 à 18Z en @@@@@ de protéine. 20. Compositions utiles pour stériliser les eaux contenant des vibrions cholériques, caractérisées en ce qu'elles contiennent plus de 10 7, de préférence d'environ 30 à 100 &gamma;/ml, des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.