Brevet FR2331348A1 — publié le 19770610

La présente invention concerne en tant que composé diaza tétracyclique nouveau la 8-éthyl-2-méthyl-1 ,2,3,B-tétrahydro- dibenz-o [b,f] pyrrolo 3,4-di -azépine (I) et ses sels, un procédé de préparation de ces composés, ainsi que des préparations pharmaceutiques qui contiennent ces composés et leur application, de préférence sous la forme de préparations pharmaceutiques. Les 2,8-dialcoyl-1 ,2,3,8-tétrahydro-dibenzo Lb, f) pyrrolo t3,4-d] -azépines sont connues : voir par exemple la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne nt I 959 400.En raison des résultats d'étudies pharmacologiques standard, par exemple diminution de la mobilité, potentialisation de l'action des narcotiques, antagonisme de l'amphétamine, action dans le "test de la traction", anti-émétisme, antagonisme vis à vis de la sérotonine, analgésie dans le test de l'allongement, abaissement de la température corporelle et action antihistaminique, les composés décrits présentent des actions neuroleptiques caractéristiques prononcées avec un indice thérapeutique élevé et peuvent de ce fait être utilisés pour le traitement des états de tension et d'agitation. Or, la Demanderesse a découvert que le composé nouveau selon la présente invention et ses sels, présentent de même des propriétés neuroleptiques caractéristiques. C'est ainsi qu'ils présentent dans le test de surveillance chez la souris, le rat et le chat (en doses d'environ 1 à environ 30 mg/kg i.p.) et chez le singe (en doses d'environ 1 à environ 10 mg/kg p.o.) un affaiblissement général de l'activité spontanée et de l'ataxie spontanées, en sorte que chez le singe, la sédation précède une nette stimulation et l'aptitude à réaction subsiste pendant la phase d'affaiblissement. Chez la souris et le rat, au contraire des neuroleptiques classiques, on remarque un hérissement du pelage, ce qui est à rapprocher d'une stimulation du système sympathique.L'activité locomotrice des souris est diminuée, pour des doses d'environ 1 à environ 10 mg/kg i.p., dans le test de la traction l'aptitude de la souris à se soulever est diminuée pour des doses d'environ i à environ 10 mg/kg s.c., et l'action des anesthésiques chez la souris est prolongée par les composés nouveaux en dose d'environ 1 à environ 10 mg. s.c. L'hyperactivité manifestée chez la souris par traitement combiné avec la pargyline et la réserpine est diminuée aux doses d'environ 5 à environ 40 mg/kg. De plus les composés nouveaux antagonisent, à des doses d'environ 1 à environ 10 mg/kg i.p. ou d'environ 3 à environ 30 mg/kg p.o., les réactions stéréotypiques déclenchées chez le rat par la D,L-amphétamine, mais sont cependant, au contraire des neuroleptiques classiques tels que la clozapine et la Chlorpromazine, inactifs (en doses d'environ 2 à environ 10 mg/kg i.p.) vis à vis de l'effet de morsure provoqué chez la souris par la clonidine, et inactifs (en doses allant jusqu'à 50 mg/kg s.c.) vis à vis des mouvements de mastication et de lèchage typiques observés chez le Hamster avec l'Apomorphine.Les composés nouveaux sont efficaces contre le vomissement provoqué chez le chien par l'apomorphine, en doses depuis 0,5 mg/kg s.c. et amènent chez le rat en doses d'environ 1 à environ 30 mg/ kg i.p. un blocage de l'effet permettant d'esquiver ltélectrochoc par apprentissage en outre ils abaissent la température normale du corps des rats, en doses d'environ 10 à environ 40 mg/kg. Dans le test de catalepsie, selon le procédé de Wirth et ses collaborateurs, "Arch. int. Pharmacodyn"., Volume 115, page 1 (1958), les composés nouveaux présentent une action totalement différente vis à vis des neuroleptiques cités précédemment, de structure analogue, et vis à vis des neuroleptiques classiques tels que la Chlorpromazine et la Clozapine. C'est ainsi qu'avec eux, on ne peut parvenir à la catalepsie qui dépend de la dose et qui est provoquée par les composés connus ; mais avec des doses croissantes au delà d'une gamme d'environ 15 à environ 40 mg/kg i.p. l'action cataleptique augmente au début, atteint l'effet maximal pour une dose d'environ 20 à environ 30 mg/kg i.p. qui ne peut autre augmentée au delà de la valeur de DE50 et décrort ensuite pour une dose supérieure à environ 30 mg/kg i.p.Cette courbe de l'action en fonction de la dose, qui n' est pas d'une allure normale, signifie que les composés nouveaux ont une influence sur le système nerveux central par deux mécanismes qui sont antagonistes, à savoir par un effet apaisant et un effet stimulant. Cette composante stimulante et anti-dépressive peut de même être démontrée par des tests standard dans lesquels les composés nouveaux se distinguent des composés anti-dépressifs connus, du point de vue des propriétés neuroleptiques, dans quelques dispositions de test. Dans des essais concernant l'interaction avec des composés sédatifs du système nerveux central, les composés nouveaux administrés chez le rat en doses d'environ 5 à environ 25 mg/kg i.p. empêchent la ptose et la catalepsie provoquée par la réserpine.Au contraire des composés efficaces à titre d'agents anti-dépressifs connus, tels que par exemple l'imipramine, qui n'empêche que par prophylaxie la catalepsie induite par la réserpine, on peut agir de façon antagoniste avec les composés nouveaux, également par administration complémentaire, ce qui se manifeste par une action de stimulation directe, qui probablement, ne peut autre attribuée à la présence d'amines accumulées. Les composés nouveaux antagonisent également à des doses d'environ 5 à environ 40 mg/kg i.p. la catalepsie provoquée chez le rat par la tétrabenazine et la perphénazine, sans que toutefois dans le test à la Tétrabénazine, au contraite de l'imipramine, lthypo-activité des animaux sous expérience se transforme en hyper-activité.Dans le test à la perphénazine, l'action anticataleptique est moins sensible que pour les antagonistes habituellement utilisés dans ce test, à savoir la scopolamine et l'amphétamine ; ceci dépend cependant de la dose et laisse supposer un effet adrénergo-stimulant. Dans le test d'interaction avec l'amphétamine chez le rat, on peut trouver uniquement pour des doses d'environ 0,25 à environ 0,75 mg/kg i. p. une faible augmentation, indépendante de la dose, de Inactivité avec les composés nouveaux ; avec une dose supérieure à environ 0,5 mg/kg i.p. on ne parvient à aucun effet supplémentaire. Chez la souris, on ne peut obtenir aucune protection en doses d'environ 3 à environ 30 mg/kg i.p. contre la toxicité induite par la physiostigmine, avec les composés nouveaux, en revanche les tremblements déclenchés chez la souris par la Trémorine sont empêchés pour des doses d'environ 1 à environ 30 mg/kg i.p. et les effets hypothermiques provoqués par ces composés sont arrêtés. Le fait que les composés ne se comportent pas de façon parallèle dans les-tests avec la physiostigmine et la trémorine conduit à penser que dans ce dernier cas, un mécanisme est impliqué qui se différentie d'un effet anticholinergétique. Chez la souris à réactions de combat, les composés nouveaux empêchent ces réactions à des doses d'environ 1 à 20 mg/kg p.o., ainsi que le "Muricide Behaviour" chez le rat, à des doses d'environ 5 à environ 40 mg/kg i.p., et ceci en opposition avec l'Imipramine, uniquement dans une gamme de doses qui amène déJà un net effet d'apaisement. En se basant sur ltélectro-encéphalogramme du cortex du chat les composés nouveaux présentent un puissant effet sédatif du système nerveux central ; on a de même observé, que au cours de l'expérience et pour des doses croissantes, il se produit des contractions toniques de la paupière interne qui indiquent vraisemblablement une stimulation périphérique alpha-adrénergétique. Sur la base des résultats exposés précédemment, concernant les recherches neuro-pharmacologiques, les composés nouveaux présentent de puissantes propriétés sédatives du système nerveux central, c'est à dire neuroleptiques qui sont toutefois, de façon surprenante, couplées à une stimulation du système nerveux central, que l'on observe par exemple dans le hérissement du pelage, dans l'exophtalmie et dans la contraction de la paupière interne, ainsi que dans la prévention de la ptose et de la catalepsie provoquée par la réserpine, observées uniquement d'habitude avec des composés du type de l'imipramine. Un tel spectre d'activité n'avait pas encore été découvert dans des composés doués de propriétés neuroleptiques typiques. Dans des recherches biochimiques, les composés nouveaux selon la présente invention présentant une influence sur le métabolisme de la catécholamine, qui est identique à celle de composés efficaces à titre de neuroleptiques, en ce sens qu'ils provoquent, dans l'expérience décrite par Costa et Neff (Handbook of Neurochemistry, Volume 4, pages 45-90, 1970, Plenum Press, New York et Londres), une augmentation de l'échange de dopamine conditionné par le blocage des récepteurs de dopamine. Alors que les neuroleptiques de profil d'action classique ne l'augmentent que du même ordre dans le système nigrostriatal et dans le système mésolimbique, les composés nouveaux présentent pour une gamme de dose d'environ~10 à environ 30 mg/kg p.o. un effet nettement plus puissant sur l'échange de la dopamine dans le système mésolimbique.Cette circonstance se réfère à un rapport plus favorable entre l'action anti-psychotique et les actions secondaires indésirables extra-pyramidales. De plus, les composés nouveaux et ceci encore en opposition avec les neuroleptiques à spectre classique d'efficacité, en dilution molaires d'environ 10 7 à environ 10 5 augmentent la libération de nor-adrénaline des extrémités nerveuses dans le cortex du cerveau des rats, dans le système de test décrit par Farnebo, Acta Physiol. Scand. Suppl. Volume 371, pages 19-27 (1971), en ce sens qu'ils bloquent les récepteurs alpha pré-synaptiques. Cet effet indique, outre la composante à action neuroleptique, également une composante à action stimulante ou anti-dépressive. Les composés nouveaux et leurs sels sont donc utilisables à titre de neuroleptiques doués de composantes stimulantes ou anti-dépressives, c'est à dire à titre d'anti-psychotiques particuliers ayant de faibles effets secondaires tels que des phénomènes extra-pyramidaux, et ayant une toxicité relativement faible, par exemple pour le traitement de psychoses dépressives ou de dépressions phychogènes et endogènes, ainsi que de la schizophrénie. Les sels du composé nouveau sont des sels d'addition avec des acides, en particulier des sels d'addition avec des acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, tels qu'avec des acides inorganiques, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou bien avec des acides organiques tels que les acides sulfoniques et carboxyliques organiques, par exemple l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide 2-hydroxy-éthane-sulfonique, l'acide acétique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide phényl-acétique, l'acide mandélique ou l'acide pamoSque. On peut préparer les composés nouveaux de façon en elle-même connue. On peut ainsi les préparer par exemple par réaction de 5éthyl-10,11-bis-bromométhyl-5H-dibenz tb,fj azépine (II) avec la méthylamine (III) et, si on le désire, par transformation du composé libre obtenu en un sel ou bien un sel obtenu en composé libre ou en un autre sel. On conduit habituellement la réaction précédente en présence d'un composé basique pour fixer l'acide bromhydrique formé, en procédant avantageusement en présence d'un excès de méthylamine. Le cas échéant, on peut introduire dans ce cas un autre composé basique, tel qu'un composé basique inorganique ou organique, par exemple un carbonate, un bicarbonate ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux ou bien une base organique telle qu'une amine secondaire ou tertiaire, par exemple la pyridine. La réaction s'effectue avantageusement en présence d'un solvant tel qu'un solvant inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un hydrocarbure, tel que le benzène ou le toluène, un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, un alcool inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol, un liquide éthéré, tel que l'éther diéthylique ou le dioxanne, ou bien une alcanone inférieure, telle que l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone ou la diéthyl-cétone, si nécessaire à température faible ou élevée, en récipient clos et/ou en atmosphère de gaz inerte. On peut préparer la 5-éthyl-10,11-bis-bromométhyl-5H-dibenz [b,f] azépine utilisée à titre de matière première, par exemple comme suit On part de la 5-éthyl-5, 11-dihydro-10H-dibenz[b,f]azépin-10- one, que l'on transforme en dérivé 11-sodique avec l'amide sodique. On le méthyle avec de l'iodure de méthyle en 5-éthyl-5, 11-dihydro-11-méthyl-10H-dibenz t b,f] azépin-lO-one. Le produit de la méthylation fournit selon Grignard, par exemple avec l'iodure de méthyl-magnésium, le 5-éthyl-10,77-dihydro-l0,i1-diméthyl-5H- dibenz[b,f]azépin-10-01, que l'on peut déshydrater par exemple à l'aide d'un acide, par exemple l'acide polyphosphorique, en 5-éthyl-10,1 i-diméthyl-5H-dibenz [b, f3 -azépine. Finalement, on effectue la bromuration des deux groupes méthyle du produit de la réaction, par exemple par traitement avec le N-bromo-succinimide. On peut de même obtenir les composés nouveaux par réaction de 2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzo[ b,f] 9 pyrrolo C r 3,4-d azépine (IV) ou l'un de ses dérivés réactifs, avec un ester réactif d'éthanol (V) et, si on le désire, on effectue les étapes supplémentaires du procédé. Un dérivé réactif de la matière première IV est en premier lieu un de ses dérivés métalliques en particulier un dérivé de métal alcalin tel que le sodium ou le potassium. Un ester réactif d'éthanol (V) est par exemple un ester réactif avec un acide inorganique fort, tel qu'un halogènure d'éthyle, par exemple le chlorure, le bromure ou l'iodure, ainsi que le sulfate diéthylique correspondant, ou un ester correspondant avec un acide fort organique sulfonique ou carboxylique, tel qu'un ester éthylique d'acide alcane (inférieur)-sulfonique, par exemple l'ester éthylique d'acide méthane-sulfonique ou un ester éthylique d'acide aryl-sulfonique, par exemple l'ester éthylique de l'acide 4-méthylphényl-sulfonique.Dans le cas où l'on utilise à titre de matière première le composé IV, la réaction s'effectue le cas échéant en présence d'un agent de condensation basique, tel qu'un composé basique inorganique, par exemple un carbonate, un bicarbonate ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou bien un composé basique organique. Un dérivé métallique de la matière première IV peut également entre formé in situ, par exemple en présence d'un composé inorganique basique formant le dérivé, par exemple un hydrure ou amide de métal alcalin. De la façon habituelle la réaction précédente s'effectue en présence d'un solvant ou d'un diluant inerte approprié ou d'un mélange correspondant, si nécessaire, à température faible ou élevée, par exemple dans un intervalle d'environ -10 à environ + 100 C, dans un récipient clos et/ou en atmosphère de gaz inerte. On peut obtenir la matière première par exemple par acylation de 10,11-diméthyl-5H-dibenz [b,f] azépine (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3 130 191) avec un halogènure d'acyle, tel que le chlorure d'acétyle, en 5-acyl-10,11-diméthyl-5Hdibenz Lb, f] azépine par bromation du produit de la réaction avec le N-bromo-succinimide, par réaction du composé 5-acyl-l0, ll-bis-bromométhyl-5H-dibenz [b, fl -azépine obtenu avec la méthylamine et par séparation par hydrolyse du radical acyle dans le composé 8-acyle obtenu. Des radicaux acyle hydrolysables sont par exemple des radicaux alcanoyle inférieurs, tel qu'acétyle, aryl-carbonyle, tel que benzoyle ou acyle d'un acide carbonique mono estérifié, tel que alcoxy (inférieur)-carbonyle par exemple méthoxy carbonyle ou éthoxy-carbonyle, ainsi que phénoxy-carbonyle. L'hydrolyse peut s'effectuer à l'aide d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de potassium ou de sodium, de préférence à la température de l'ébullition, soit dans un solvant organique à point d'ébullition élevé, contenant des groupes hydroxyle, tel que par exemple l'éthylène-glycol, ou le diéthylène-glycol, soit dans un éther monoalcoylique inférieur d'un de ces glycols, ou en particulier dans un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol. De plus, l'hydrolyse peut se faire aussi en milieu acide, par exemple en présence d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique ou à l'aide d'acide bromhydrique en solution dans l'eau ou d'acide acétique glacial. On peut en outre obtenir les composés nouveaux en réduisant le groupe acétyle en groupe éthyle dans la 8-acétyl-2-méthyl-1, 2,3,8-tétrahydro-dibenzo tb,f pyrrolo r3,4-D] -azépine (VI) et, si on le désire, en effectuant les étapes supplémentaires du procédé. La-réduction s'effectue de préférence par traitement avec un agent de réduction hydrure approprié, en envisageant en premier lieu à ce titre, le diborane, ainsi qu'un tétrahydruro-aluminate de métal alcalin, tel que le tétrahydruro-aluminate de lithium. Pour ce faire, on peut former le diborane de préférence par exemple par réaction d'éthérate de trifluorure de bore avec le boro-hydrure de sodium dans un appareil séparé et l'introduire dans le mélange réactionnel ou le former in situ. Les agents de réduction cités s'utilisent de façon habituelle en présence d'un liquide éthéré, tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diméthylique d'éthylène-glycol ou l'éther diméthylique de diéthylène-glycol. La température réactionnelle est de préférence comprise entre la valeur ambiante et 1000C environ dans le cas où cela est nécessaire, on peut procéder en atmosphère de gaz inerte. On peut obtenir la matière première VI par exemple par acylation de 10,11-diméthyl-5H-dibenz Lb,fl azépine (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3 130 191 avec le chlorure d'acétyle en 5-acétyl-lO, 11-diméthyl-5H-dibenz tb,1 azépine, par bromation du produit de la réaction avec le N-bromo-succinimide et par réaction de la 5-acétyl-10,11-bis-bromométhyl-5H- -dibenz tb,f] azépine ainsi obtenue avec la méthylamine. On peut de meme obtenir les composés nouveaux par méthylation de la 8-éthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzo Lb,f) pyrrolo 3,4-d3 azépine (VII) ou de l'un de ses dérivés réactifs, en position 2, et, si on le désire, on effectue les étapes supplémentaires du procédé. La méthylation de l'atome d'azote présent en position 2 s'effectue de préférence par traitement de la matière première VII avec le formaldéhyde en présence d'un agent réducteur, par exemple l'acide formique. En outre, on peut faire réagir la matière première VII ou l'un de ses dérivés réactifs, avec un ester réactif du méthanol, en envisageant en premier lieu1 à titre de dérivé réactif du composé de formule VII, un dérivé métallique, en particulier dérivé de métal alcalin, tel que le sodium ou le potassium et à titre d'ester réactif de méthanol, un ester correspondant avec un acide inorganique fort tel qu'un halogènure de méthyle, par exemple le chlorure, le bromure ou l'iodure de méthyle, ainsi que le sulfate de diméthyle ou un ester correspondant avec un acide organique fort sulfonique ou carboxylique, tel qu'un ester méthylique d'acide alcane (inférieur) sulfonique, par exemple l'ester méthylique de l'acide méthane sulfonique ou un ester méthylique d'acide aryl-sulfonique, par exemple l'ester méthylique de l'acide 4-méthyl-phényl-sulfonique. La réaction s'effectue, dans le cas où l'on utilise la matière première VII libre, en présence d'un agent de condensation basique, tel qu'un composé basique inorganique, par exemple un carbonate, un bicarbonate, ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou bien un composé basique organique. Un dérivé métallique de la matière première VII peut aussi entre formé in situ, par exemple en présence d'un composé basique inorganique formant un dérivé, par exemple un hydrure ou un amide de métal alcalin. La réaction précédente s'effectue de façon habituelle en présence d'un solvant ou d'un diluant inerte approprié ou un mélange correspondant, si nécessaire à température faible ou élevée, par exemple dans un intervalle d'environ -10 à +1000C environ, en récipient clos et/ou en atmosphère de gaz inerte. La matière première VII peut par exemple être obtenue par traitement de 2-allyl-8-éthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzo Eb,f] pyrrolo [3,4-d azépine avec un ester alcoylique inférieur d'acide halogéno-formique par exemple l'ester éthylique de l'acide chloroformique, et élimination simultanée de l'halogénure d'allyle par distillation et séparation des groupes alcoxy (inférieur)-carbonyle de la 8-éthyl-2-alcoxy (inférieur)carbonyl-dibenzo [b,f] pyrrolo [5,4-D3 azépine ainsi obtenue, par exemple par traitement avec un hydroxyde de métal alcalin, ainsi que le traitement de 5-éthyl-10,11-bis-bromo-méthyl-5H-dibenz [b,f3azépine avec l'ammoniac ou de préférence avec un de ses dérivés appropriés par exemple lthexaméthylène-tétramine. On peut encore obtenir les composés nouveaux par réduction du groupe Ac en groupe méthyle dans une 8-éthyl-2-Ac-dibenzo b, f] pyrrolo r7,4-dl azépine (VIII) dans laquelle Ac.représente le radical d'un semi-ester d'acide carbonique ou d'acide formique, et si on le désire on effectue les étapes supplémentaires du procédé. Le radical acyle d'un semi-ester d'acide carbonique est en premier lieu un groupe alcoxy (inférieur)-carbonyle, par exemple méthoxy-carbonyle ou éthoxy-carbonyle, alors que le groupe formyle représente le radical acyle de l'acide formique. La réduction s'effectue de préférence par traitement avec un agent réducteur hydrure approprié, en envisagent en premier lieu à ce titre le diborane ainsi qu'un tétrahydruro-aluminate de métal alcalin, tel que le tétrahydruro-aluminate de lithium. On peut en celà former le diborane de préférence par réaction d'éthérate de trifluorure de bore et borohydrure de sodium par exemple dans un appareil séparé et l'introduire dans le mélange réactionnel ou le former in situ.Les agents réducteurs cités s'utilisent de la façon habituelle en présence d'un liquide éthéré, tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diméthylique d'éthylène-glycol ou l'éther diméthylique de diéthylène glycol. La température réactionnelle est comprise de préférence entre la valeur ambiante et environ 1000C ; si cela est nécessaire, on peut procéder en atmosphère de gaz inerte. On peut obtenir la matière première VIII par exemple par traitement de 2-allyl-8-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzot b, pyrrolo E3,4-d] azépine avec un radical alcoylique inférieur d'acide halogéno-formique, par exemple l'éther éthylique d'acide chloroformique, en éliminant simultanément l'halogènure d'allyle par distillation et introduction d'un groupe alcoxy (inférieur) -carbonyle, ou par traitement de 8-éthyl-1,2,3,8-tétrahydrodibenzo tb,f pyrrolo 13,4-d] azépine avec un mélange d'acide formique et d'anhydride acétique, avec introduction du groupe formyle. On peut transformer de façon en soi connue le composé libre obtenu en ses sels d'addition avec un acide, par exemple par réaction d'une solution de ce composé dans un solvant approprié ou un mélange de solvants, avec un acide, tel que l'un des acides cités précédemment ou avec l'une de ses solutions ou avec un échangeur d'anions approprié. On peut transformer de façon en soi connue les sels obtenus en composé libre, par exemple par traitement avec une base, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de calcium, un carbonate métallique, par exemple le carbonate ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, ou l'ammoniac, ainsi qu'avec un échangeur d'anion approprié. Les sels obtenus peuvent autre transformés de façon en soi connue, en d'autres sels, par exemple par traitement avec un échangeur d'anion ou par traitement d'un sel d'un acide inorganique avec un sel métallique approprié, tel qu'un sel de sodium, de baryum ou d'argentw un acide dans un solvant approprié dans lequel un sel inorganique formé est insoluble et le séparer du mélange réactionnel. En raison de la relation étroite entre le composé nouveau sous forme libre et sous forme de ses sels, on entend désigner, dans ce qui précède et dans ce qui va suivre, par composé libre ou ses sels, de façon appropriée aussi, les sels correspondants ou le composé libre. La présente invention concerne aussi les formes de mise en oeuvre du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu à titre de produit intermédiaire lors d'une étape quelconque du procédé et on effectue les étapes manquantes du procédé, ou bien on forme une matière première dans les conditions réactionnelles ou sous la forme d'un dérivé, par exemple d'un sel. La présente invention concerne de mdme des préparations pharmaceutiques qui contiennent des composés I ou leurs sels pharmaceutiquement utilisables. On entend par préparations pharmaceutiques selon la présente invention, celles qui sont appropriées à l'administration entérale, telle qu'ors ou rectale, ainsi que parentérale, qui contiennent la substance active pharmacologique seule ou avec un véhicule pharmaceutiquememt utilisable. La dose de substance active dépend de l'espèce, de l'âge et de l'état individuel, ainsi que du type d'application. Les nouvelles préparations pharmaceutiques contiennent encre environ 10 et environ 95% de préférence entre environ Lln et environ 90% de substance active. Conformément à la présente invention, les préparations pharmaceutiques en forme dé dose unitaire sont par exemple des dragées, des comprimés, des capsules, des-suppositoires ou des ampoules. Les préparations pharmaceutiques de la présente invention sont fabriquées de façon en soi connue, par exemple à l'aide des procédés classiques de mélange, de granulation, de dragéification, de solution ou de lyophilisation. On peut ainsi obtenir des préparations pharmaceutiques pour l'application orale, par combinaison de la substance active avec des véhicules solides, par granulation éventuelle du mélange obtenu et transformation du mélange ou du granulé, si on le désire ou s'il est nécessaire après addition de substances auxiliaires appropriées, en comprimés ou noyaux de dragées. Des véhicules appropriés sont en particulier des charges telles que des sucres, par exemple le lactose, le sacharose, la mannite ou la sorbite, des préparations de cellulose et/ou de phosphate de calcium, par exemple le phosphate tricalcique ou le phosphate acide de calcium, ainsi que des liants tels que les pâtes d'amidon, par exemple d'amidon de mals, de froment, de riz ou de pomme de terre, la gélatine, la gomme adraganthe, la méthyl-cellulose, l'hydroxy-méthyl cellulose, le sel de sodium de carboxyméthyl-cellulose et/ou la polyvinyl-pyrrolidone, et/ou si on le désire, un agent de désagrégation tel que les amidons cités précédemment, ainsi que les amidons carboxyméthylés, la polyvinyl-pyrrolidone réticulée, la gélose, l'acide alginique ou l'un de ses sels, tel que l'alginate de sodium.Des agents auxiliaires sont en premier lieu des agents favorisant le glissement et lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou le polyéthylène-glycol. Les noyaux de dragées sont pourvus de revêtement appropriés, résistant éventuellement aux sucs gastriques en utilisant entre autres des solutions concentrées de sucre, auxquelles on ajoute éventuellement de la gomme arabique, du talc, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylène-glycol et/ou du dioxyde de titane, des solutions de vernis dans des solvants ou mélanges de solvants organiques appropriés, ou bien pour préparer des revetements résistant aux sucs gastriques, des solutions de cellulose appropriées, telles que ltacétophtalate de cellulose ou le phtalate de hydroxypropylméthyl-cellulose.On peut ajouter aux comprimés ou aux revêtements de dragées des colorants ou des pigments, par exemple pour identifier ou caractériser des doses différentes de substance active. D'autres préparations pharmaceutiques utilisables oralement sont des gélules en gélatine ainsi que des capsules tendres, fermées, formées de gélatine et d'un plastifiant tel que la glycérine ou la sorbite. Les gélules peuvent contenir la substance active sous forme de granulé, par exemple en mélange avec des charges, telles que le lactose, des liants, tels que les amidons et/ou des agents lubrifiants tels que le talc ou le stéarate de magnésium et éventuellement des stabilisants. Dans les capsules tendres, la substance active est de préférence dissoute ou en suspension dans des liquides appropriés tels que des huiles grasses, lthuile de paraffine ou des polyéthylènsglycols liquides, auxquels on peut de méme le cas échéant ajouter des stabilisants. On envisage à titre de préparations pharmaceutiques administrables par voie rectale par exemple des suppositoires, qui consistent en une combinaison de substance active avec une masse de base pour suppositoires. Les triglycérides naturels ou synthétiques, les hydrocarbures paraffiniques, les polyéthylèneglycols ou des alcanols supérieurs conviennent par exemple à titre de masse de base pour suppositoires. En outre on peut aussi utiliser des capsules rectales en gélatine, qui sont constituées par une combinaison de substance active avec une masse de base on envisage à titre de masse de base par exemple des triglycérides, des polyéthylène glycols et des hydrocarbures paraffiniques liquides. Des solutions aqueuses de la substance active sous forme hydrosoluble conviennent en premier lieu à l'administration parentérale, par exemple un sel hydrosoluble, ainsi que des suspensions de substance active, telles que des suspensions huileuses correspondantes pour injection, en utilisant un solvant ou un véhicule lipophile approprié, tel que des huiles grasses, par exemple l'huile de sésame ou des esters synthétiques d'acides gras, par exemple l'oléate d'éthyle ou des triglycérides, ou bien des suspensions aqueuses pour inJections, qui contiennent des substances augmentant la viscosité, par exemple le sel de sodium de carboxyméthyl-cellulose, la sorbite et ou le dextrane, et éventuellement aussi des stabilisants. Les exemples suivants illustrent l'invention ci-dessus décrite sans pour autant en limiter la portée en aucune façon. Les températures sont données en degrés Celsius. Exemple 1 Une solution de 300 g de 2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzo [b,f] pyrrolo 3,4-d azépine dans 1250 ml de triamide d'acide hexaméthyl-phosphorique et 1250 ml de toluène absolu est ajoutée à 8-10 à une suspension environ 1:3 de 97 g d'amide sodique (100%) dans le toluène et agitée à cette température pendant une heure, avec introduction lors de l'addition et de la suite de la réaction, d'un courant d'azote pour déplacer l'ammoniac du mélange réactionnel. Ensuite, on ajoute goutte à goutte une solution de 196,5 g d'iodure d'éthyle dans 1200 ml de toluène absolu, en maintenant la température du mélange dans l'intervalle de 8 à 100C environ.On laisse la réaction se poursuivre pendant 15 minutes en refroidissant à la glace, on verse ensuite sur un mélange de 1000 g de glace et 1000 ml d'eau, on sépare les couches, on lave trois fois à l'eau la phase organique et on extrait les solutions aqueuses de lavage avec du toluène. On sèche les solutions organiques réunies sur carbonate de sodium et on filtre, et on dilue le filtrat qui contient la 8-éthyl-2 méthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzo- [ b,f] pyrrolo [3,4-d] azépine, avec 500 ml d'acétone et 250 ml d'éthanol absolu, et on mélange avec 76 ml d'acide méthane-sulfonique pur. On refroidit le mélange à 0-5 et on sépare par filtration le dépôt cristallin jaune citron, on le lave à l'acétone et on le sèche.Le sel de l'acide méthane-sulfonique de 8-éthyl-2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro- dibenzo [b, f] pyrrolo [3,4.d] azépine ainsi obtenu fond, après recristallisation dans l'éthanol absolu et lavage à l'éthanol absolu et à l'acétone, à 185 - 1870. Le filtrat obtenu après cristallisation et séparation du sel de l'acide méthane-sulfonique de 8-éthyl-2-méthyl-1,2,3,8- tétrahydro-dibenzo [b, f] pyrrolo 3,4d]azépine est extrait avec 500 ml d'une solution aqueuse à 29 d'acide méthane-sulfonique et avec 500 ml d'eau ; on rend basique les extraits aqueux avec une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque. On sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau et avec de l'acétone refroidie à la glace, et on sèche à 700 sous pression réduite. La 8-éthyl 2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzo [b, f3 pyrrolo [ 3, 4-d ] azépine ainsi obtenue fond à 145 - 147 . De façon analogue, on peut obtenir une autre quantité du composé libre à partir de la liqueur-mère de recristallisation du sel d'acide méthane-sulfonique. Exemple 2 On peut préparer des comprimés contenant 0,025 g de méthanesulfonate de 8-éthyl-2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzo [b, f ] pyrrolot 3,4-d jazépine comme suit, Composition (pour 20 000 comprimés) Méthaneesulfonate de 8-éthyl-2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzo [b,f3 pyrrolo [3,4dJ azépine 500,00 g Lactose 351,60 g Amidon de pomme de terre 659,40 g Acide stéarique 20,00 g Talc 400,00 g Stéarate de magnésium 5,00 g Dioxyde de silicium colloïdal 64,00 g Ethanol Q.S. On mouille un mélange de méthane-sulfonate de la 8-éthyl-2 méthyl-1,2,3, 8-tétrahydro-dibenzo t b,fpyrrolo t3,4-d ] azépine, du lactose et de 339,40 g d'amidon de pomme de terre avec une solution de l'acide stéarique dans l'éthanol, on le passe sous presse à travers un tamis et on le sèche. On mélange le reste d'amidon de pomme de terre, le talc, le stéarate de magnésium e+ la dioxyde de silicium colloïdal, et on presse en comprimés avec rainures de division, pesant 0,1 g. Exemple 3 On peut préparer comme suit des capsules contenant 0,025 g de méthane-sulfonate de 8-éthyl-2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro dibenzo b,f zpyrrolo 3,4-d alépine Composition (pour 5 000 capsules) Méthane-sulfonate de 8-éthyl-2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzo [b,f 3pyrrolo 3,4-d ] azépine 125,CO g Lactose 1240,00 g Gélatine 10,00 g Amidon de mais 50,00 g Talc 75,00 g Eau Q.S. On mouille uniformément un mélange du méthane-sulfonate de 8-éthyl-2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzo[b,f] pyrrolo [3,4-d] azépine et du lactose, avec une solution aqueuse de gélatine et on le passe sous pression à travers un tamis (par exemple tamis N III de la Pharmacopée helvétique) et on le sèche. On mélange le granulé avec l'amidon de maIs et le talc, et on remplit des capsules de gelatine dure N I avec 0,3 g de ce mélange. Exemple 4 On peut préparer comme suit des suppositoires contenant 0,025 g de méthane-sulfonate de 8-éthyl-2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzo Lb,f pyrrolo 3,4-d jazépine Composition (pour 10 000 suppositoires) Méthane-sulfonate de 8-éthyl-2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro- dibenzo [b,f] pyrrolo E3,4-d zazépine 250,00 g Mélange de mono-, di- et tri-glycérides d'acides gras saturés en C12H2402 à 018R2602 (paraffine) 16750,00 g On prépare la masse de base pour suppositoires à partir du méthane-sulfonate de 8-éthyl-2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzo [b,f]-pyrralo [3,4-d]azépine et du mélange des glycérides, et on coule le mélange en suppositoires pesant 1,7 g. Exemple 5 On peut préparer comme suit des ampoules contenant 0,025 g de méthane-sulfonate de 8-éthyl-2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro- dibenzo [b,f] 3 pyrrolo- 3,4-d 3azépine Composition (pour 1000 ampoules) Méthane-sulfonate de 8-éthyl-2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzo E [b,f]pyrrolo[ 3,4-d 1azépine 25,00 g Eau Q.S. On prépare une solution aqueuse de méthane sulfonate de 8 éthyl-2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzo [b,f] pyrrolo E3,4-d I azépine quton porte avec de l'eau à un volume de 1000 ml, on la stérilise et on remplit des ampoules avec à chaque fois 1 ml de solution. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de la 8-éthyl-2-méthyl-1,2,3,8 tétrahydro-dibenzoEb,fJpyrrolo,4-djazépine (I) ou de ses sels, caractérisé en ce que (a) on fait réagir la 5-éthyl-10,11-bis- bromométhyl-5H-dibenzb,fjazépine (II) avec la méthylamine (III), ou (b) on fait réagir la 2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzo- 9,fgpyrroloL5,4-dg-azépine (IV) ou l'un de ses dérivés réactifs, avec un ester réactif de l'éthanol (V), ou (c) on réduit le groupe acétyle en groupe éthyle dans la 8-acétyl-2-méthyl-1,2,3,8-té trahydro-dibenzo,fjpyrrolo-,4-djazépine (VI), ou (d) on méthyle en position 2 la 8-éthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzoCb,fj7 pyrroloF3,4-idazépine (VII), ou (e) dans une 8-éthyl-2-Ac-diben zoL , 7pyrrolo ,4- ç azépine (VIII), où Ac représente le radical acyle d'un semi-ester d'acide carbonique, ou d'acide formique, on transforme Ac par réduction en goupe méthyle et, si on lXdé- sire, on transforme le composé libre obtenu en un sel ou bien un sel obtenu en composé libre ou en un autre sel. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on conduit la variante (a) en présence d'un composé basique. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ester réactif d'éthanol introduit dans la variante (b) est un ester correspondant avec un acide inorganique fort, tel qu'un halogénure d'éthyle ou le sulfate de diéthyle, ou un ester correspondant avec un acide fort organique sulfonique ou carboxylique, tel qu'un ester éthylique d'acide alcane (inférieur)-sulfonique ou un ester éthylique d'acide aryl-sulfonique. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un agent réducteur hydrure approprié, par exemple le diborane à titre d'agent réducteur dans la variante (c). 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la méthylation de la variante (d) par traitement avec le formaldéhyde en présence d'un agent réducteur, par exemple l'acide formique, ou bien en ce qu'on utilise un ester correspondant avec un acide inorganique fort, tel qu'un halogénure de méthyle ou le sulfate de diméthyle, ou bien un ester correspandant avec un acide organique fort sulfonique ou carboxylique tel qu'un ester méthylique d'acide alcane (inférieur)-sulfonique ou un ester méthylique d'acide aryl-sulfonique. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la matière première VIII le groupe Ac représente un groupe alcoxy (inférieur)-carbonyle ou formyle, et qu'on reduit Ac par traitement. 7. La 8-éthyl-2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzo[b,f]pyr- rolo g 4- azépine. 8. - Les sels de la 8-éthyl-2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro-di- benzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azépine. 9. Les sels non toxiques, pharmaceutiquement utilisables de la 8-éthyl-2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4- djazépine. 10. Préparations pharmaceutiques contenant la 8-éthyl-2-méthyl-1,2,3,8-tétrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azépine ou l'un de ses sels non-toxiques,-pharmaceutiquement utilisables.