Brevet FR2321481A1 — publié le 19770318

L'invention concerne des acides S-alcoxy-2-acétamino- carboxyliques et des esters de ces acides, ainsi qu'un procédé pour la préparation de ces composés. Les acides et leurs esters sont des produits intermédiaires pour la fabrication des acides 2-oxocarboxyliques correspondants et de leurs esters. Ceux-ci sont intéressants comme substances actives en pharmacie, par exemple pour le traitement des urémies. On ne connaissait pas Jusquici dtacides carboxyliques dans lesquels l'atome de carbone voisin du groupe carboxyle porte un groupe alcoxy en plus dtun groupe acétamino, ni d'esters de ces acides carboxyliques. Or, il a été découvert des acides 2-alcoxy-2-acétaminocarboxyliques ou leurs esters répondant à la formule dans laquelle R1 représente un hydrogène ou un radical alcoyle ramifié ou non ramifié à 1-18 atomes de carbone, R2 représente un hydrogène, un radical alcoyle ramifié ou non ramifié à 1-18 atomes de carbone ou un radical aromatique, R3 représente un hydrogène ou un radical alcoyle ramifié ou non ramifié à 1.-3 atomes de carbone et Rb représente un radical alcoyle ramifié ou non ramifié à 1-3 atomes de carbone. En tant que radical alcoyle R1 ou R2 , on envisagera en particulier l'emploi dtun semblable radical à 1-8 atomes de carbone, de préférence un méthyle, un éthyle, un propyle ou un isopropyle et, en tant que radical aromatique, on choisira de préférence le phényle. R est de préférence un radical alcoyle. Les radicaux alcoyle R3 et R4 sont en particulier des radicaux à 1 ou 2 atomes de carbone, de préférence le méthyle. Les acides 2-alcoxy-2-acétamino-carboxyliques selon l'inven- tion ou leurs esters peuvent être transformés de manière simple en les acides 2-oxocarboxyliques correspondants. D'autre part, les acides 2-alc-oxy-2-acétamino-carboxyliques ou leurs esters sont préparables, par lintermédiaire des acides 2-acétamino-carboxy- liques ou de leurs esters, à partir des acides 2-aminocarboxylique correspondants ou de leurs esters. C'est ainsi qu'il s'offre, par le biais des acides 2-alcoxy-2-acétamino-carboxyliques selon ltinvention ou de leurs esters, une nouvelle voie pour la pro- duction d'acides 2-oxocarboxyliques à partir d'acides 2-aminocarboxyliques ou de leurs esters.Dans toutes ces phases successives, la transformation se déroule de manière remarquablement favorable : les acides 2-oxocarboxyliques peuvent être obtenus de cette manière avec des rendements de plus de 60 % à partir des acides 2-amino-carboxyliques ou de leurs esters. Par contre, on ne parvient qutà des rendements de 25 % au maximum avec le procédé connu d'après lequel les acides 2-aminocarboxyliques sont d'abord mis en réaction avec le chlorure de chloracétyle pour donner les acides chloracétamino-carboxyliques, ces composés sont cyclisés avec de l'anhydride d'acide acétique et transformés par oxydation en les acides acétamino-déhydrocar- boxyliques qui sont finalement hydrolysés pour donner les acides oxo-carboxyliques (Ann. 448 (1926) 20 à 31). Pour la préparation des acides 2-alcoxy-2-acétamino-carboxyliques selon l'invention ou de leurs esters, les acides 2-aminocarboxyliques ou leurs esters sont tout d'abord acétylés de façon connue en soi. Les acides 2-acétamino-carboxyliques ou leurs esters qui en résultent sont alors chlorés. Cette réaction s'érfec- tue en utilisant des agents de chloration usuels, de préférence l'hypochlorite de butyle tertiaire. La chloration est exécutée opportunément dans des solvants organiques inertes. Le choix du solvant dépend dans une certaine mesure du genre de l'acide 2-acétamino-carboxylique à transformer ou de son ester, ainsi que du type de l'agent de chloration, En tant que solvant, on utilise par exemple des hydrocarbures aromatiques comme le benzène et le toluène, des hydrocarbures chlorés comme le tétrachlorure de carbone et le chloroforme, ou des éthers comme l'éther diéthylique. En général, on procède à la chloration à la température ambiante. Toutefois, on peut aussi envisager des températures plus basses et plus élevées, surtout dans la gamme comprise entre -2O0C et +600C, en particulier dans la gamme de OOC à 400 C. Les températures sont subordonnées le cas échéant au genre des substances à faire réagir et au type du solvant. Les composés chlorés préparés de cette manière sont trans formés, au moyen d'alcools et de métaux alcalins, en les acides 2-aleoxy-2-aeétamino-carboxyliques selon l'invention ou en leurs esters. Cette réaction s'effectue en général dans les mémés conditions que la chloration qui la précède. Pour l'exécution de cette réaction, le mélange réactionnel qui résulte de la chloration est mélangé avec l'alcool et avec le métal alcalin, soit après élimination du solvant, soit de préférence directement. En tant que métal alcalin, on utilise opportunément le potassium ou, de préférence, le sodium. Selon le choix de l'alcool - méthanol, éthanol, propanol-l ou propanol-2 - on obtient les composés alcoxy correspondants.A la place d'un métal alcalin et d'un alcool, on peut aussi utiliser l'alcoolate de métal alcalin correspondant. Le mode opératoire que l'on appliquera pour l'obtention des acides 2-alcoxy-2-acétamino-carboxyliques ou de leurs esters à partir du mélange réactionnel dépend le cas échéant du genre des substances mises en réaction et du type du solvant. En général, on commence par séparer le chlorure alcalin qui précipite, puis on élimine le solvant par distillation, de préférence sous pression réduite, et on purifie l'acide qui reste en tant que résidu ou son ester par lavage avec de l'eau, avec un acide, en particulier avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique, et avec un alcali, en particulier avec une solution aqueuse de carbonate alcalin. La transformation des acides 2-alcoxy-2-acétamino-carboxyli- ques selon l'invention ou de leurs esters en les acides 2- oxocarboxyliques correspondants s'effectue par hydrolyse en milieu acide. A cet effet, les acides 2-alcoxy-2-acétamino-carboxyliques ou leurs esters sont introduits de préférence dans l'acide chlorhydrique, en particulier dans une solution contenant environ 10 à 15 % en poids d'acide chlorhydrique. I1 est judicieux d'effectuer l'hy- drolyse à une température comprise approximativement entre 60 et 1200C, et notamment sous reflux à la température d'ébullition en cas d'utilisation d'acide chlorhydrique. L'acide oxocarboxylique est obtenu par exemple, à partir du mélange réactionnel, en ré glant-celui-ci à un pH de 1 et en le soumettant à une extraction avec des solvants tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou l'acétate d'éthyle. Après élimination du solvant, l'acide oxo-carboxylique reste en tant que résidu. Exemple 1 Dans une solution de 34,6 g (0,2 mole) d'ester méthylique de N-acétyl-valine (ester méthylique d'acide 2-acétamino-isovalérianique) dans 300 ml d'éther diéthylique anhydre, on a introduit goutte à goutte sous agitation, à 20"C, 21,6 g (0,2 mole) d'hypochlorate de butyle tertiaire, puis une solution de 4,6 g (0,2 mole) de sodium dans 300 ml de méthanol. Puis le mélange a été agité encore pendant 15 autres minutes et le chlorure de sodium précipité a été extrait par filtration. Le mélange a été ensuite débarrassé du solvant sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans le chloroforme et la solution a été lavée successivement avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique et une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium.La solution chloroformique a été alors séchée et le chîorcforme a été évaporé. Le résidu se présentait sous forme d'une huile qui, malaxée avec de l'éther de pétrole, a donné par critallisation 11 ester méthylique d'acide 2-méthoxy-2-acétamino-isovalérique. Le rendement a été de 32,5 g, ce qui correspond à 80 % par rapport à l'ester méthylique de N-acétyl-valine introduit. Identification de l'ester méthylique d'acide 2-méthoxy-2-acétaminoisovalérique Point de fusion : 81 à 820C. Analyse élémentaire C H N valeur calculée ( CgH17N04) 53,19 8,43 6,89 valeur trouvée 53,20 8,31 7,17 Spectres de résonance nucléaire H-NMR : A2= 3,33 .(s, 1H) ; 6,22 (s, 3H) ; 6,68 (s, 3H) ; 7,59 (m, 1H) ; 7,91 (s, 3H) ; 8,98 (d, 3H) ; 9,07 (d, 3H). 20 g de l'ester méthylique d'acide 2-méthoxy-2-acétaminoisovalérique ainsi obtenu ont été chauffés au reflux pendant 3 h dans 200 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel a été ddbarrassé du solvant sous pression réduite. Enfin, on lta distillé sous 15 mbars. On a obtenu 10,2 g d'acide 2-oxo-isovalérique ayant un point d'ébullition à 62-630 C sous 15 mbars. Exemple 2 On a répété le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en introduisant 3714 g (0,2 mole) d'ester méthylique de N-acétylleucine (ester méthylique d'acide 2-acétamino-isocapronique). On a obtenu 33,4 g d'ester méthylique d'acide 2-méthoxy-2-acétaminoisocapronique, ce qui correspond à un rendement de 77 % par rapport à l'ester méthylique de N-acétyl-leucine mis en oeuvre. Identification de l'ester méthylique d'acide 2-méthoxy-2-acétamino isocapronique Point de fusion: 96 à 100 C Analyse élémentaire C H N valeur calculée (C10H19N04) 55,28 8,82 6,45 valeur trouvée 55,00 8,67 6,56 Spectres de résonance nucléaire 1H-NMR t # = 3,28 (s, 1H); 6,19 (s, 3H) ; 6,78 (s, 3H); 7,50 - 8,62 (m, 3H) ; 7,94 (s, 3H); 9,12 (d, 3H) ; 9,14 (d, 3H). 20 g de l'ester méthylique d'acide 2-méthoxy-2-acétaminoisocapronique ainsi obtenu ont été transformés selon le mode opératoire de l'exemple 1. On a obtenu 11,5 g d'acide 2-oxoisocapronique, ayant un point d'ébullition à 75-77 C sous 13 mbars. Exemple 3 On a répété le mode opératoire de l'exemple I, mais en introduisant 31,8 g (0,2- mole) d'ester méthylique dtacide 2acétamino-butyrique. On a obtenu 23,1 g d'ester méthylique d'acide 2-méthoxy-2-acétamino-butyrique, ce qui correspond à un rendement de 61 % par rapport à l'ester méthylique d'acide 2acétamino-butyrique mis en oeuvre. Identification de l'ester méthylique d'acide 2-méthoxy-2-acétami no-butyrique Point de fusion : 88 à 89 C Analyse élémentaire C H N valeur calculée (C8H15N04) 50,78 7,99 7,40 valeur trouvée 50,55 8,04 7,27 Spectres de résonance nucléaire 1H-N'ilR 'C. 2,94 (s; 1H) ; 6,16 (s, 3H) ; 6,70 (s, 3H) ; 7,46 8,38 (m, 2H) ; 7,91 (s, 3H) ; 9,15 (t, 3H). 19 g de l'ester méthylique d'acide 2-méthoxy-2-acétamino buiaiie obtenu ont été transformés selon le mode opératoire de l'exemple 1. On a obtenu 9 g d'acide 2-oxobutyrique ayant un point d'ébullition à 740C sous 20 mbars et un point de fusion à 31 C. Exemple 4 On a répété le mode opératoire de l'exemple 1, mais en introduisant 44,2 g (0,2 mole) d'ester méthylique de N-acétylphénylalanine (ester méthylique d'acide 2-acétamino-3-phénylpropionique). On a obtenu 43,0 g d'ester méthylique d'acide 2- méthoxy -2-acétamino-3-phénylpropionique, ce qui correspond à un rendement de 86 % par rapport à l'ester méthylique de N-acétylphénylalanine mis en oeuvre. Identification de l'ester méthylique d'acide 2-méthoxy-2-acétamino3-phénylpropionique Point de fusion : 107 à 108 C Analyse élémentaire C H N valeur calculée (C13H17N04) 62,14 6,82 5,57 valeur trouvée 1 62,35 6,85 5,45 Spectres de résonance nucléaire 1H-NMR (CDC1 ) :1; = 2,64-3,00 (m, 5H) ; 3,60 (largeur s, 1H) ; 6,08-6,84 (système AB, 2H) ; 6,18 (s, 3H) ; 6,80 (s, 3H) ; 7,94 (s, 3H). 25 g de l'ester méthylique d'acide 2-méthoxy-2-acétamino-3phénylpropionique ainsi obtenu ont été transformés selon le mode opératoire de l'exemple 1. On a obtenu 14 g placide phénylpyruvique ayant un point de fusion (point de décomposition) à 1550 c. Exemple 5 On a répété la procédure de l'exemple 1, mais en introduit sant 37,4 g (0,2 mole) d'un mélange en quantités égales d'ester méthylique de N-acétyl-isoleucine et d'ester méthylique de N-acétyl-alloisoleucine. On a obtenu 31,8 g d'ester méthylique d'acide 2-méthoxy-2-acétamino-3-méthylvalérique, ce qui correspond à un rendement de 73 % par rapport au mélange introduit d'esters méthyliques de N-acétyl-isoleucine et de N-acétyl-alloisoleucine. Identification de l'ester méthylique d'acide 2-méthoxy-2-acétamino3-méthylvalérique : Point d'ébullition : 140 C sous 1 mbar Analyse élémentaire C H N Valeur calculée (CloHlgNO4) 55,28 8,82 6,45 Valeur trouvée 55,07 8,76 6,56 Spectres de résonance nucléaire NMR (CDCl3) : t 5 3,32-3,35 (2 largeur s, 1H); 6,22 (s, 3H); 6,68 (s, 3H); 7,68-9,48 (m, 9H) ; 7,90 (s, 3H). REYEDICkTIONS 1. Acides 2-alcoxy-2-acétamino-carboxylLques ou leurs esters répondant à la formule où R1 représente un hydrogène ou un radical alcoyle ramifié ou non ramifié à 1-18 atomes de carbonate, R2 représente un hydrogène, un radical alcoyle ramifié ou non ramifié à 1-18 atomes de carbone ou un radical aromatique, R3 représente un hydrogène ou un radical alcoyle ramifié ou non ramifié à 1-3 atomes de carbone et R4 représente un radical alcoyle ramifié ou non ramifié à 1-3 atomes de carbone. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical alcoyle Ri ou R2 contient 1 à 8 atomes de carbone. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que le radical alcoyle R1 ou R2 est un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical aromatique R2 est un groupe phényle. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R3 est un groupe méthyle. 6. Composés selon 1 1une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que R4 est un groupe méthyle. 7. Procédé pour la préparation des composés selon une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'un acide 2-acétamino-carboxylique ou son ester est tout d'abord mis à réagir avec un agent de chloration, puis avec un métal alcalin et un alcool choisi dans le groupe constitué par le méthanol, l'éthanol, le propanol-l et le propanol-2 ou avec un alcoolate correspondant. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise l'hypochlorite de butyle tertiaire comme agent de chloration. 9. Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que l'alcool est le méthanol. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que le métal alcalin est le sodium. 11. Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé par l'utilisation de méthylate de sodium.