Brevet FR2323390A1 — publié le 19770408

ta presente invention concerne de nouveaux dérivés de @ C thiocarbonylthioacétylcéphalosporines de formule R représente l1hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényl-alkyle inférieur, tri(alkyl inférieur)silyie, un ion donnant un sel du groupe comprenant ltaluminium., les métaux alcalins, les métaux alcalino-terreux, ou un sel d'amine du groupe alkylamines inférieures, phényl-alkylamines inférieures et -alkylpipéridines inférieures, ou le groupement ;R1 re@ présente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, cyclo-alkényle inférieur, cyclo-alkadiényle inférieur, phényle, phényl-alkyle inférieur ou un des groupements hétérocycliques : thiényle, furyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle ou thiazolyle ; R2 represente un groupement allyle infé- rieur, cyclo-alkyle inférieur, phényle ou phe-nyl-alkyle inférieur; R3 représente un groupement alkyle inférieur, phényle ou phénylalkyle inférieur ; B est un groupement alkyle inférieur ou un des groupements hétérocycliques : thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, thiadiazole, thiatriazole, thiophène, tétrazole, pyridine comprenant le groupement pyridine N-oxyde, pyrimidine ou triazine et des membres substitués par un groupement alkyle inférieur ou hydroxyméthyle. Les membres préférés dans chaque groupe sont les suivants R est l'hydrogène, un métal alcalin, le groupement triméthylsilyle ou plus particulièrement l'hydrogène, le groupement pivaloyloxy, le sodium ou le potassium ; R1 est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényle, thiényle, furyle, oxazolyle, isoxazolyle ou thiazolyle, plusparticulièrement le groupement phényle ; R2 est un groupement alkyle inférieur, plus particulièrement le groupement méthyle ou éthyle ;R3 est un groupement alkyle inférieur, de préférence le groupement méthyle ou le groupement t-butyle et B est un groupement thiadiazole, plus particulièrement un groupement (alkyl inférieurf-1,3,4- thiadiazolyle, plus particulièrement le groupement 5-méthyl-1,3, 4-thiadiazol-2-yle et 3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yle. Dans le brevet des E.U.A. No 3.846.418, on décrit un nouveau groupe de céphalosporines présentant la structure de la formule I précédente, sauf qu'il y a une fraction différente dans la position 3 du noyau a 6 chaînons (ou maillons). On a maintenant trouvé que l'on obtient un spectre amélioré d'activité lorsque la position 3 porte un atome de soufre présentant un substituant ayant la configuration décrite ci-dessus, c'est-à-dire, lorsque le groupement -CH2-S-B occupe cette position. Les différents groupements représentés par les symboles presentent les significations définies ci-dessus et ces définitions sont retenues tout au long de la présente description. Les groupements alkyle inférieur sont des chaînes hydrocarbonées droites ou ramifiées, ayant jusqu'a 7 atomes de carbone, telles que les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, etc. On préfère les membres contenant de 1 a 4 atomes de carbone et plus particulièrement les groupements méthyle et éthyle. Les groupements cycloaliphatiques sont des groupements alicycliques contenant de 4 a 6 atomes de carbone tels que le groupement cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, de même que des noyaux monoinsaturés contenant de 4 a 6 atomes de carbone, tels que le groupement cyclobutényle, cyclopentényle et cyclohexényle et des noyaux di-insaturés a 5 ou 6 atomes de carbone comme les groupements cyclopentadiènyle et cyclohexadiènyle. On préfère les noyaux a 5 ou 6 atomes de carbone dans chaque série, le groupement 1,4-cyclohexadiènyle étant plus particulièrement pré féré. Les groupements hétérocycliques représentés par R1 sont des groupements hétérocycliques monocycliques à 5 ou 6 chaînons comprenant les groupements thiényle, furyle, oxazolyle, isoxazolyle et thiazolyle, de même que les groupements hétérocycliques avec des substituants halogénés, alkyle inférieur (plus particulièrement le groupement méthyle et éthyle), alcoxy inférieur (plus particulièrement le groupement méthoxy et éthoxy) ou phényle. Les ions formant le sel représenté par R sont des ions de métal, comme par exemple l'aluminium, des ions de métal alcalin, tels que le sodium ou le potassium, des ions de métal alcalinoterreux tels que le calcium ou le magnésium, ou un ion de sel d'amine, dont un certain nombre sont connus pour cet usage, par exemple, des phényl-alkylamines inférieures telles que la dibenzylamine, la N,N-dibenzyléthylnediamine, des alkylamines inférieures telles que la méthylamine, la triéthylamine et des alkylpipéridines inférieures telles que la N-éthyîpipéridine. Les noyaux hétérocycliques représentés par B sont des noyaux hétérocycliques a 5 ou 6 maillons contenant du soufre, de l'oxygbne et/ou du soufre ou de l'azote comme hétéro-atome ou hétéroatomes, clest- -dire les noyaux thiazole, isothiazole, thiadiazole comprenant les radicaux l,2,4-thiadiazol-5-yle, 1,2,4thiazol-3-yle et 1,3,4-thiazol-2-yle, oxazole, isoxazole, oxazole comprenant les noyaux 1,2,4-oxadiazol-3-yle et 1,3,4-oxadiazol-2yle, triazole comprenant les noyaux 1,2,4-triazol-3-yle et 1,2,3triazol-4-yle, thiatriazole comprenant les noyaux 1,2,3,4-thiatriazol-5-yle et 1,2,3,5-thiatriazol-4-yle, thiophène, tétrazole, pyridine comprenant le groupement pyridine-N-oxyde, pyrimidine, triazine comprenant les noyaux 1,2,4-triazin-3-yle et 1,3,5triazin-2-yle, de même que les noyaux hétérocycliques contenant un substituant alkyle inférieur ou hydroxy-méthyle (plus particulièrement les noyaux à six maillons). On prépare les nouveaux dérivés de dithiocarbonylthioacétyl- céphalosporines de la présente invention par réaction de l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA) ou un de ses dérivés, de formule dans laquelle X est l'hydrogène, le groupement hydroxyle, un groupement alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, aralcanoyloxy, le radical d'une base azotée ou un radical ammonium quaternaire et R est défini comme précédemment, avec un mercaptan HS-B a un pH d'environ 8 - 8,5 pour obtenir le dérivé de formule dans laquelle R et B sont définis comme précédemment. On soumet ensuite ce produit a l'acylation sur le groupement amino avec un acide dithiocarbonylthioacétique de formule dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, ou avec un dérivé activé du dernier produit (III). Les dérivés actives comprennent par exemple le produit de réaction avec un réactif donnant un anhydride tel que le chloroformiate d'éthyle, le chlorure de benzoyle, le chlorure de pivaloyle, etc. ou avec le bis-imidazolecarbonyle, le dicyclohexylcarbodiimide ou le p-nitrophénol, On peut effectuer, par exemple, la réaction entre le dérivé de l'acide 7-aminocéphalosporanique et l'acide dithiocarbonylthioacétique en dissolvant ou en mettant en suspension ce dernier dans-un solvant inerte tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le dioxane ou le benzène et en ajoutant, au voisinage de la température ambiante ou a une température inférieure, environ une quantité équimolaire d'un réactif donnant un anhydride, par exemple, le chloroformiate d'éthyle, le chlorure de benzoyle ou un autre composé d'activation tel que le dicyclohexylcarbodiimide, en même temps qu'une base organique formant un sel telle que la triéthylamine ou la pyridine puis, après un intervalle de temps, en ajoutant le dérive de l'acide 7-aminocéphalosporanique. On isole ensuite le produit de la réaction par des procédés conventionnels, comme par exemple, par concentration ou évaporation du solvant. Lorsque R est le groupement acyloxyméthyle on peut introduire ce groupement dans la fraction d'acide 7-amino céphalospor-ique avant la réaction avec I1 acide dithiocarbonyl thioacétique ou avec le dérivé activé par traitement avec une ou deux moles dlun ester d'halométhyle de formule (V) hal-CH2OCOR3 dans laquelle hal représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome, dans un solvant organique inerte tels que le dimethylformamide, 11 acétone, le dioxane, le benzène ou un produit semblable, au voisinage de la température ambiante ou a une température inférieure. Dans une autre variante, on peut préparer un produit de formule I en faisant réagir le composé de formule III avec un a-haloacide de formule dans laquelle R1 et hal sont définis comme ci-dessus pour obtenir l'intermédiaire que lton traite ensuite avec un sel tel que le sel du métal alcalin et de préférence le sel de potassium du composé trithio présentant la formule dans laquelle Me représente un-métal, hal est l'halogène, de préférence le chlore ou le brome et R, R1 et R2 ont la même signification que précédemment On prépare l'acide dithiocarbonylthioacétique de formule (1V) selon le brevet des E.U.A. N 3.846.418. On fournit d'autres détails du procédé dans les exemples illustratifs. Certains des composés de la présente invention peuvent exister sous différentes formes optiquement actives. Les diverses formes stéréoisomères de même que les mélanges racémiques sont compris dans le domaine de la presente invention. Les composés de la présente invention présentent un spectre large d'activité anti-bactérienne vis-a-vis des organismes gram-positifs et gram-négatifs tels que Staphvlccoccus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeroginosa, Proteus vulgaris, Escherichia colt, StreDtococcus ~ooenes et des organismes particulièrement résistants tels que Proteus rettgeri et E. hafniae. On peut les utiliser comme agents antibactériens d'une manière prophylactique, comme par exemple, dans des compositions de nettoyage ou des compositions de désinfection, ou par ailleurs, pour combattre des infections dues a des organismes tels que ceux nommés précédemment, et on peut en général les utiliser d'une manière semblable a la céphalothine ou à d'autres céphalosporines. Par exemple, on peut utiliser un composé de formule I ou un sel acceptable sur le plan physiologique pour diverses espèces animales en quantité d'environ 1 à 100 mg/kg, par jour, par voie orale ou parentérale, sous forme d'une dose unique ou de deux à quatre doses divisées pour traiter des infections d'origine bactérienne, comme par exemple, de 2,5 à 5,0 mg/kg pour les souris. Des formes orales donnent des taux rapides élevés dans le sang qui se maintiennent pendant des périodes relativement longues. On peut incorporer jusqu'à environ 600 mg d'un composé de formule I ou un de ses sels acceptables sur le plan physiologique dans une dose orale telle que des comprimés, des capsules ou des élixirs ou dans une forme injectable dans un véhicule aqueux stérile préparé selon la pratique pharmaceutique conventionnelle. On peut également les utiliser dans des compositions de nettoyage ou de désinfection, comme par exemple, pour le nettoyage des étables et de l'équipement des laiteries, a une concentration d'environ 0,01 a 0,5 % en poids de tels composés mélangés avec, mis en suspension ou dissous dans des supports conventionnels, inertes secs ou aqueux pour l'application par lavage ou pulvérisation. Ils sont également utilisables comme supplément nutritif dans des aliments pour animaux. Les exemples suivants sont illustratifs de la présente invention. Toutes les températures sont en degrés centigrades. EXEMPLE 1 On porte a pH 8 un mélange de 13,6 g (0,05 mole) d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 100 mî d'eau et 50 ml d'acétone avec de l'hydroxyde de sodium tout en agitant. On ajoute 9,8 g (0,57 mole) de 2-méthyl-1,3,4-thiadiazole-5-thiol et on chauffe le mélange a 80. pendant 4 heures. Après refroidissement a 5 , on acidifie le mélange à pH 3,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'agite pendant 15 minutes. On filtre le solide précipité par filtration-aspiration et on le lave a l'acétone. On purifie cet acide 3-[[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio] méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2carboxylique en le dissolvant dans une solution de bicarbonete de sodium et en le reprécipitant avec de l'acide chlorhydrique 2N ; rendement 12,7 g, p.f. 206 . EXEMPLE 2 On dissout 3,4 g (0,01 mole) d'acide 3-[[(5-méthyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl) -thio1méthylî -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicycîo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique dans 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium a 2 %. On ajoute 100 ml d'acétone puis on refroidit a 0 . On ajoute goutte a goutte 3,0 g (0,012 mole) de bromure d' a-bromo-phénacétyle dans 10 ml d'acétone et on agite le mélange pendant 4 heures. Après élimination de l'acétone sous vide a température ambiante, on agite le mélange a l'éther et on sépare la phase organique, on l'agite avec de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium.On obtient 2,7 g d'acide 7-(DL-2-bromo-2-phénylacétamido)-3-[[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol 2-yI)thio3methyl3-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0J-oct-2-ene-2- carboxylique blanc, p.f. 1050. EXEMPLE 3 On dissout 1,1 g (0,002 mole) du produit de l'Exemple 2 dans 15 ml de diméthylformamide et on ajoute 0,3 g (0,002 mole) de méthyl trithionate de potassium dans 5 ml de diméthylformamide. On agite le mélange a 5 C pendant 10 minutes, on le verse dans 200 ml d'eau et on l'extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique a l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on obtient 0,6 g d'acide 3-[[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]méthyl]-7-[DL-2 [[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8-oxo-5-thia1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique jaune clair et on le recristallise dans un mélange tétrachlorure de carbone chloroforme, p.f. 1100. EXEMPLE 4 En remplaçant le 2-méthyl-1,3,4-thiadiazole-5-thiol par le 3-méthyl-1,2,4-thiadiazole-5-thiol dans le procédé de l'Exemple 1, on obtient 11,6 g d'acide 3-[[ [ (3-méthyl-1,2, 4-thiadiazol-5-yl) thio]méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2carboxylique, p.f. 1860 (décomposition). EXEMPLE 5 0,03 mole de bromure d'a-bromo-phénacétyle et 0,03 mole d'acide 3-[[(3-méthyl-1,2,4-thiadiazol-5-thio]méthyl]-7-amino8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique donnent 6,8 g d'acide 7-(DL-2-bromo-2-phénylacétamido)-3-[[(3-méthyl- 1,2,4-thiadiazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, p.f. 830, par le procédé de l'Exemple 2 EXEMPLE 6 0,01 mole du produit de l'Exemple 5 et 0,01 mole de méthyltrithionate de potassium dans le procédé de l'Exemple 3 fournissent 0,3 g d'acide 3-[[(3-méthyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thio- méthyl]-7-(DL-2-[[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (recristallisé dans un mélange chlorure de méthylène- chloroforme), p.f. 138 .- On obtient les exemples supplémentaires suivants par le procédé des Exemples 1 à 3, en remplaçant le 2-méthyl-1,3,4thiadiazole-5-thiol, par le thiol indiqué par le substituant en position 3 Exemple 7 Acide 3-[[(1,3,4-thiazol-2-yl)thio méthylj-7-LDt-2- [[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8 oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 8 Acide 3-[t(1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio méthyl-7-[DL-2- [[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8 oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 9 Acide 3-[[(5-éthyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio]méthyl]-7 [DL-2-[[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétami do]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-car boxylique. 10 Acide 3-[[(1,2,4-triazol-3-yl)thio]méthyl]-7-[DL-2 [[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido] 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyli que. 11 Acide 3-[[(4-méthyl-1,2,4-triazol-3-yl)thio]méthyl]-7 [DL-2-[[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyli que. 12 Acide 3-[E(1,2,3-triazol-5-ylithiolméthyll-7-1DL-2- [[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido] 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyli que. 13 Acide 3-[[(1-méthyl-1,2,3-triazol-5-yl)thio]méthyl]-7 [DL-2-[[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacéta mido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique. 14 Acide 3-[[(1,2,3,4-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-7-[DL-2 [[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido] 8-oxo-5-thia-1-azabicycloL4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyli- que. 15 Acide 3-[[(1-éthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)thio]méthyl] 7-[DL-2-[[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacé tamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique. 16 Acide 3-[[(1,2,3,4-thiatriazol-5-yl)thio]méthyl]-7 [DL-2-[[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacéta mido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique. 17 Acide 3-[[(2-méthylthiazol-5-yl)thio]méthyl]-7-[DL-2 [[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8 oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 18 Acide 3-[[(3-isothiazolyl)thio]méthyl]-7-[DL-2-[[(méthyl thio) thiocarbonyl Jthio J -2-phénylacétamidoj -8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 19 Acide 3-[[(3-isoxazolyl)thio]méthyl]-7-[DL-2-[[(méthyl thio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8-oxo-5 thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 20 Acide 3-[[(5-méthyl-3-isoxazolyl)thio]méthyl]-7-[DL-2 [[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8 oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 21 Acide 3-[[(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thio]méthyl]-7-[DL-2 [[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8 oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 22 Acide 3-[[(1,2,4-thiadiazol-3-yl)thio]méthyl]-7-[DL-2 [[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8 oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 23 Acide 3-[[(5-butyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)thio]méthyl] 7-[DL-2-[[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacéta mido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique. 24 Acide 3-[[(2-thiényl)thio]méthyl]-7-[DL-2-[[(méthyl thio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8-oxo-5 thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 25 Acide 3-[[(4-méthyl-3-thiényl)thio]méthyl]-7-[DL-2 [[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido] 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyli que. 26 Acide 3-[[(2-oxazolyl)thio]méthyl]-7-[DL-2 [[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8 oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 27 Acide 3-[[(3-méthyl-2-oxazolyl)thio]méthyl]-7-[DL-2 [[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8 oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 28 Acide 3-[[(3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)thio]méthyl] 7-[DL-2-[[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacéta mido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique. 29 Acide 3-[[(2-pyridyl)thio]méthyl]-7-[DL-2-[[(méthylthio) thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8-oxo-5-thia-1 azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 30 Acide 3-[[(5-méthyl-2-pyridyl)thio]méthyl]-7-[DL-2 [[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8 oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 31 Acide 3-[[(2-éthyl-4-pyridyl)thio]méthyl]-7-[DL-2 [[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8 oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 32 Acide 3-[[(3-pyrazinyl)thio]méthyl]-7-[DL-2-[[(méthyl thio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8-oxo-5-thia 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 33 Acide 3-[[(5-pyrimidinyl)thio]méthyl]-7-[DL-2-[[(méthyl thio) thiocarbonylJ thioj -2-phénylacétamidoJ -8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 34 Acide 3-[[(1,2,4-triazin-3-yl)thio]méthyl]-7-[DL-2 [[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8 oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 35 Acide 3-[[(5-méthyl-1,2,4-triazin-3-yl)thio]méthyl]-7 [DL-2-[[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétami do]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique. 36 Acide 3-[[(1,3,5-triazin-2-yl)thio]méthyl]-7-[DL-2 [[(méthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8 oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. On obtient les produits supplémentaires suivants par le procédé de l'Exemple 3. EXEMPLE 37 Acide 3-[[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]méthyl] 7-[2-[[(éthylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido] 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique et son sel de potassium. 38 Acide 3-[[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio]méthyl]-7-[2 Il (cyclohexylthio) thiocarbonylJ thioJ -2-phénylacétamidol - 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyli que et son sel de sodium. 39 Acide 3-[[(5-éthyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio]méthyl]-7 [2-[[(éthylthio)thiocarbonyl]thioacétamido]-8-oxo-5 thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 40 Acide 3-[[(1,2,3-triazol-5-yl)thio]méthyl]-7-[2-[(n butylthio) thiocarbonylJ thioacétamidoj-8-oxo-5-thia-I- azabicyclo4.2.0loct-2-ène-2-carboxyliqu 41 Sel de triéthylamine de l'acide 3-[[(2-méthylthiazol- 5-yl)thio]méthyl]-7-[2-[(cyclohexylthio)thiocarbonyl] thioacétamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2 ène-2-carboxylique. 42 Ester de pivaloyloxyméthyle de acide 3-[((1,2,4- thiadiazol-3-yl)thio]méthyl]-7-[2-[(méthylthio)thio carbonyl]thioacétamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique. 43 Acide 3-[[(5-propyl-2-pyridyl)thio]méthyl]-7-[2 [(benzylthio)thiocarbonyl]thioacétamido]-8-oxo-5-thia-1 azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. 44 Acide 3-[[(1,3,5-triazin-2-yl)thio]méthyl]-7-[2 [[(benzylthio)thiocarbonyl]thio]-2-phénylacétamido]-8 oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. On obtient les produits supplémentaires suivants présentant la formule (c) dans le tableau par le procédé de l'Exemple 3 en remplaçant l'acide 7-(DL-2-bromo-2-phénylacétamido)-3-[[(5-méthyl1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique par le produit de départ (a), et le méthyl-trithionate de potassium par le produit de départ (b) avec les substituants indiqués dans le tableau TABLEAU rp 1 rrc I FI hl U I U U 0 Ú U --U X o U U U- U-U r s Il C í o = V1 X I o v, R Ri R2 B 45 UN X I U U en 46 C2H5 CH3 C2H5 N- NCH3 Il C-CH3 CH3 m q ua/A- U= O ttn r ;g o q g X b 8m X v v t 1 W 1H cr:: Exemple R R1 R2 B 48 -CH2oe-CH(CH3)2 C6H5CH2- C6H5CH2- N-N o 49 -CH2OC-C6H5 CH5 H N-N HNÙ CH3 Zes C0 s 50 C2H5 C6H5 tn u, vi u, tn - CH3 9 In rr, v, 1-\ IZ 0 Am x o u, ,Ç10/N O-oU O=OU E rC m Fn P: = Q U N N tD I I I U C) U 0 2 ao ' o o H N o q xr In In X Exemple R R1 R2 B -m x m l L,Z Z CH2OH t 55 H E ru N À)' 56 H . tA o 57. K CH3 I ev o=u m o Q CK X U U1 N C X X Q E v &commat; b al ut u) n sn X U? X Exemple R R1 R2 B 59 H C2H5 j:NJ1 m H m ff 61 H CH3 . X m 3 3: m t, U g CH3 CH 63 Na C2H5 C2H 64 H C2H5 CH )JJ o 65 m H m CH3 CH3 REVENDICATIONS 1. Composé de formule dans laquelle R est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényl-alkyle inférieur, tri(alkyle inférieur)silyle, ou un ion formant un sel du groupe constitué de l'aluminizm, d'un métal alcalin, d'un métal alcalino-terreux, d'une alkylamine inférieure, d'une phenylalkylamine inférieure ou d'une N-alkylpipéridine inférieure ; R1 est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, cyclo-alkyle inférieur, cyclo-alkényle inférieur, cyclo-alkadiényle inférieur, phényle, phényl-alkyle inférieur, pyridyle, thiényle, furyle, oxazolyle, isoxazolyle ou thiazolyle ; R2 est un groupement alkyle inférieur, cyclo-alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur ;R3 est un groupement alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur ; et B est un groupement alkyle inférieur, thiazole, isothiazole, thiadiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, triazole, thiatriazole, thiophène, tétrazole, pyridine, pyridine-N oxyde, pyrimidine ou triazine ou les membres substitués par un groupement alkyle inférieur ou hydroxyméthyle. 2. Composé selon la revendication 1 dans lequel R est l'hydrogène, un métal alcalin, le groupement triméthylsilyle ou R1 est l'hydrogene, un groupement alkyle inférieur, phényle, thiényle, furyle, oxazolyle, isoxazolyle ou thiazolyle R2 et R3 sont chacun un groupement alkyle inférieur et B est le groupement thiadiazole. 3. 3. Composé selon la revendication 1 dans lequel R1 est le groupement phényle. 4. Composé selon la revendication 3 dans lequel R2 est un groupement alkyle inférieur. 5. Composé selon la revendication 3 dans lequel R est un ion de métal alcalin et R2 est un groupement alkyle inférieur. 6. Composé selon la revendication 1 dans lequel B est un groupement 5-alkyl inférieur-1,3,4-thiadiazole-2-yle. 7. Composé selon la revendication 6 dans lequel le groupement alkyle inférieur est le groupement méthyle. 8. Composé selon la revendication 1 dans lequel R est l'hydrogène, R1 est le groupement phényle, R2 est le groupement méthyle et B est le groupement 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yle. 9. Composé selon la revendication 1 dans lequel R est l'hydrogène, R1 est le groupement phényle, R2 est le groupement méthyle et B est le groupement méthyle. 10. Composé selon la revendication 1 dans lequel B est un groupement 3-alkyl inférieur-1,2,4-thiadiazol-5-yle. 11. Composé selon la revendication 10 dans lequel le groupement alkyle inférieur est le groupement méthyle. 12. Composé selon la revendication 1 dans lequel R est l'hydrogène, R1 est le groupement phényle, R2 est le groupement méthyle et B est le groupement 3-méthyl-1,2,4-thiadiazol-5-yle. 13. Procédé de préparation d'un composé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule dans laquelle B et R sont définis comme dans la revendication 1, avec un acide dithiocarbonylthioacétique de formule dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1 ou avec un de ses dérivés activés ou par réaction d'un composé de Formule III avec un a-haloacide de formule dans laquelle hal est un halogène et R1 est défini comme dans la revendication 1 pour donner un composé de formule : dans laquelle R, R1; hal et B sont définis comme dans la revendication 1 et la réaction de ce composé avec un sel d'un compose trithio de formule dans laquelle Me représente un métal et R2 est défini comme dans la revendication 1. 14. Composé thérapeutiquement active comprenant comme composé actif un composé selon l'une des revendications 1 a 12.