Brevet FR2346014A1 — publié le 19771028

a présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs HEYMES René et LUTZ hndré concerne de nouvelles oximes dérivées de l'acide 7-amino thiazolyl acétamide céphalosporanique, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogênolyse, R' représente un atome dthydroOène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente soit un atome d'hydrogène soit un équivalent de métal alcalin, alcalino terreux de magnésium ou d'une base organique aminée, le trait ondulé signifie que le groupement OR' peut se trouver dans l'une ou l'autre des de positions possibles syn ou anti étant entendu que lorsque R' représente ur groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse, R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et lorsque R' représente un atome d'hy hydrogène, R représente également un atome d'hydrogène. Comme groupements facilement éliminablespar hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peuvent représenter R et R', on peut citer les groupements tert-butoxy carbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, trichloroéthyle, carbobenzyloxy, formyle ou nhtaloyle. panai les autres valeurs de R', on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tertbutyle, vinyle, propényle, butényle > éthynyle et propargyle. Parmi les valeurs de A, on peut citer notamment un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium, parmi les bases organiques qui peuvent être représentées par A, on peut citer la triméthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,'J-diméthyléthanolamine ou la tris (hydroxy méthyl) méthylamine. T'invention a notamment pour objet les produits de formule I dans laquelle le roulements facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse sont choisis dans le groupe consti- tué par les groupements tert-butoxycarbonyle, trityle, dibenzyle, trichloroéthyle et carbobenzyloxy. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement trityle, R' représente un atome d'hydrogène, un groupement trityle ou un radical =.éthyle et h représente un atome d'hydrogène. Parmi les produits de formule générale I, on peut citer notamment les produits décrites ci-après dans les exemples et particulièrement l'acide 3-acétoxy méthyl 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique. I1 est entendu que les produits de formule I précédemment cités peuvent exister. - soit sous la forme indiquée par ladite formule I, - soit sous la forme de produits de formule dans laquelle R, R' et A ont la signification précitée. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-amino céphalosporanique de formule avec un acide de formule II bu un dérivé fonctionnel de cet acide, formule II dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'1 représente un groupement facilement éliminable par.hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un-produit de formule Ia :: dans laquelle R1 et R'1 ont la signification indiquée ci-dessus et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, produit de formule la que l'on hydrolyse éventuellement en milieu acide ou hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule Ib dans laquelle R"1 représente un atome dthydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R et A représentent chacun un atome d'hydrogène et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, produits de formule Ia ou Ib que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite l'acide 7-amino céphalosporanique par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule II tel que l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant être formé in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou du dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide. On peut également utiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formés in situ par action d'autres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloalcoyle carbodiimide. On peut également utiliser d'autres dérivés d'acides tels que L'avide d'acide, l'amide d'acide ou un ester d'acide activé formé par exemple avec l'hydroxy succinimide, le paranitrophénol ou le 2-4 di-nitrophénol. Dans le cas où la réaction de l'acide 7-aminocéphalosporanique s'effectue avec un halogénure de l'acide de formule générale II ou avec un anhydride formé avec un chloroformiate d'isobutyle, on procède de préférence en présence d'un agent basique. Comme agent basique, on peut choisir par exemple un carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire telle que la N-méthyl morpholine, la pyridine ou une trialcoylamine telle que la triétflylamine. Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet éventuellement les produits de formule Ia, on peut citer l'acide formique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent titre employés anhydres ou en solution laqueuse. Comme agent d'hydrolyse, on peut citer notamment le système zinc-acide acétique. On utilise de préférence un agent d'hydrolyse acide tel que ltacide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueux pour éliminer les groupements tert-butoxycarbonyle ou trityle. On utilise de préférence le système zine-acide acétique pour éliminer le groupe trichloroéthyle et l'hydrogénation catalytique pour éliminer les groupe benzyles, dibenzyles et carbobenzyloxy. es produits de formule Ia ou Ib peuvent être salifiés selon les méthodes selles. La salification peut par exemple etre obtenue par action sur ces acides d'une base minérale telle que par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium ou d'une base organique conne la triéthylamine. Cette sallfication est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, l'éthanol ou l'acétone. L'invention a également pour objet un procédé caractérisé en ce que les produits de formule II sont préparés en faisant agir la thiourée sur un produit de formule III dans laquelle .' représente un atome d'hydrc ne, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogênolyse, ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir après traitement par une base, un produit de formule IV dans laquelle R' et alc ont la signification précitée, produit de formule IV que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule V dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et P'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyte , saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, produit de formule V que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule II Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, la base que on utilise pour obtenir le produit de formule IV est l'acétate de potassium, C'ri neUt cependant utiliser les carbonates et carbona tes acides de métaux alcalins, la soude ou la potasse diluées. Le dérivé fonctiolmel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse est de préférence le chlorure de trityle utilisé en présence de triéthylamine, ou d'autres bases aminées tertiaires telles que d'autres trialcoyl amines, la méthylmorpholine ou la pyridine. On eut également utiliser d'autres dérivés fonctionnels de groupements facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse. Parmi ces dérivés, on peut citer le chlorofor miate de tert-butyle préparé in situ ou l'azidoformiate de tert-butyle, le chloroformiate de trichloroéthyle ou de benzyle, l'anhydride mixte formyl-acêtique préparé in situ, le chlorure ou un autre halogénure de benzyle ou de dibenzvle, l'anhydride phtalique ou le N-carbéthoxy phtalimide. ta base que l'on utilise pour saponifier le produit de formule V est de préférence la soude mais on peut également utiliser d'autres bases telles que la potasse ou la baryte. L'acide que l'on utilise pour isoler l'acide de formule II est de préférence l'acide chlorhydrique dilué mais on peut également utiliser l'acide acétique ou l'acide formique. Les produits de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique d'une part sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants et d'autre part, sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les glebsiella, les Salmonella et les Proteus. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à Btre utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes,anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires. Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I tels que défirfts ci-dessus, thérapeutiquement actifs et notamment ceux décrits dans les exemples. L'invention s'étend aux compositIons pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent entre administrées par voie buccale, rectale, tarertérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Elles peuvent Btre solides ou liquides et se présenter sous os formes pharmaceutiques couramment utilisées en rédecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations in nectasies, les poeAiades, les crèmes, les gels ; elles sont pré parées selon Aes @ éthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent y titre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. ta dose administre est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être par exemple comprise entre 0,250 g et 4 g par jour par voie orale chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 3 ou 6 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour par voie intramusculaire. L'invention a également pour objet, O titre de produits industriels nouveaux et notant à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule I, les produits de formule générale dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'2 représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 ? 4 atomes de carbone, étant entendu que R'2 ne peut nas représenter un atone d'hydrogène, lorsque R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ainsi que les produits de formule générale dans laquelle R'1 représente un grouperent facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de t à 4 atomes de carbone et alc repré- sente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. es produits de formule III qui ne sont pas connus peuvent être préparés à partir du t-chloro Q-oximinoacétylacétate d'éthyle décrit dans J of ïedicinal Chemistry 1973, Vol. 16 n 9 comme indiqué ci-après. On obtient les produits dans lesquels R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse par les réactions classiques utilisant des dérivés fonctionnels de ces groupements. On obtient Tes produits dans lesquels R' représente un radical alkyle sature ou insaturé ayant de : E 4 atomes de carbone par action sur le &gamma;-chloro a-oximinoacétylacétate d'éthyle des halogénures ou des sulfates d'alcoyle correspondants. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter Exemple : acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityl hydroxymino acétique. Stade A : 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxymino acétate d'éthyle. On place 2 g de t-chloro &alpha;-oximinoacétylacétate d'éthyle dans 5 cm3 d'éthanol et 0,76 g de thiourée et on agite à température ambiante seize heures en tout, le chlorhydrate cristallise, on dilue par 5 cm3 d'éther, essore, rince à ltéthanol-éther (1-1) puis à l'éther et obtient 1,55 g de chlorhydrate. On dissout les 1,55 g de chlorhydrate obtenus à 40-500C dans 8 cm3 d'eau puis neutralise jusqu'à pH 5-6 par addition d'acétate de sodium. L'amine libre cristallise. On glace puis essore, lave à l'eau, sèche et obtient 1,22 g de l'isomère anti F = 154 C. On réunit les eaux mères et de lavage de plusieurs essais, concentre, reprend à l'eau, lave à l'éther, ajoute du carbonate acide de sodium, essore, lave à l'eau obtient 1,9 g de produit comportant deux taches en chromatographie sur couche mince, purifie par chromatographie sur silice par élution à l'éther. On réunit les fractions pures de 11 isomère syn concentre, empâte à l'éther, essore, sèche et obtient 50 mg de cet isomère. Stade B : 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityl hydroxymino acétate d'éthyle. A une solution de 5,4 g de produit préparé au Stade A dans 54 cm3 de chloroforme et 7,5 cm3 de triéthylamine, on joute à + 100C une solution de 15 g de chlorure de trityle dans 30 cm3 de chloroforme. Après une heure de repos, on lave avec C cm3 eau, 20 cm3 d'eau contenant 4 cr.= d'acide chlorhydrique normal, décante, sèche et concentre à sec. Le résidu est repris par 10 cm3 d'éther on ajoute 50 cm3 de méthanol agite, essore, lave au méthanol et obtient en deux jets 14,2 g de produit attendu. Stade C : acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tritylhydroxy- mino acétique. 10,5 g d'ester obtenu au Stade B sont mis en suspension au voisinage du reflux dans 55 cm3 de dioxane. On ajoute lentement 17 cm3 de soude 2N. On poursuit un léger reflux, refroidit et essore le sel. Le sel est repris par 60 cm3 de chlorure de méthylène, 20 cm3 d'eau et 2 cm3 d'acide acétique. On essore l'acide, lave à l'eau et obtient un premier jet de 7 g d'acide. On évapore le dioxane de la solution mère, on rajoute 20 cm3 de chlorure de méthylène, 10 cm3 d'eau et 1 cm3 d'acide acétique. On isole un deuxième jet de 1,5 g du même produit. Soit en tout 8,5g. Analyse : C43H33O3N3S 0,5 H20 Calculé : C 75,85 H 5,03 N 6,17 S 4,7 Trouvé : 75,8 4,9 5,9 4,6 Exemple 2 : acide 3-acétoxyméthyl 7/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tritylhydroxymino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylioue. On agite une suspension de 8,5 g d'acide préparé à l'exemple 1 dans 50 cm3 de méthanol et ajoute 5 cm3 de N-méthyl morpholine. On agite dix minutes à 30 C, ajoute 30 cm3 de chlorure de méthylène, concentre, ajoute 100 cm3 d'éther, délite, essore, lave à l'éther, sèche et obtient un remier jet de 7,2 g de sel. On concentre à sec, reprend à l'éther et obtient un deuxième jet du m8me produit. On pet en suspension sous agitation sous gaz inerte 4,2t g du sel de morpholine ci-dessus dans 60 cm3 de chlorure de méthylène. On agite cinq minutes, refroidit à -50C et ajoute 6 cm3 d'une solution molaire de chloroformlate d'isobutyle dans le chlorure de r-éthylène. Cn laisse quinze minutes sous agitation à -50C, refroidit à -2O0C et ajoute une solution de 1,36 g d'acide 7-amino céphalosporanique dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,4 cm3 de triéthylamine. On laisse une heure à température ambiante, lave avec 50 cm3 d'eau contenant 10 cm3 d'acide chlorhydrique X, essore, décante, lave à l'eau et concentre à sec. On triture dans l'éther, essore, lave à l'éther et obtient 4,5 g de produit brut. On agite le produit brut une heure à +10 C dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. L'insoluble est essoré et rincé au chlorure de méthylène. On ajoute 50 cm3 d'éther au filtrat, agite, essore le précipité, lave à 11 éther et obtient 2,29 g de produit attendu. On obtient encore un deuxième jet de 0,856 g soit 3,146 g de produit attendu. Exemple 3 : acide -acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxymino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxyligue. On met en suspension 2,29 g de produit obtenu à l'exemple 2 dans 18,4 cm3 d'acide formique aqueux à 50 %. On porte sous vive agitation quinze minutes à 550C. On refroidit, ajoute 10 cm3 d'eau, esscre, lave à l'eau, concentre sous vide, ajoute de l'acétone, essore, ajoute 70 cm3 d'éther, agite, essore, lave à l'éther et obtient C,665 g de produit. On obtient encore 0,123 g de produit qui cristallise soit 0,738 g. On dissout 0,735 g du produit dans 7,5 cm3 d'éthanol et 7,5 cm.3 d'acétone. On ajoute 70 mg de noir de carbone, essore, chasse les solvants, délite dans l'éthanol, lave à méthanol et obtient 0,450 g d'un premier jet puis 0,105 g dans un deuxième jet. Infra rouge C=O 1774cm-1 (ss-lactame) 1740 cm 1676 cm-1 C=C NH2 1630 cm-1 NH 1520 cm-1 Exemple 4 : acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxymino acétique. Stade A : 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxymino acétate d'éthyle. On place 1 g de #-chloro &alpha;-méthoxymino acétylacétate d'éthyle, 3 cm d'éthanol absolu et 0,42 g de thiourée broyée. On agite à température ambiante deux heures environ. On dilue avec 60 cmD d'éther le chlorhydrate obtenu cristallise, on agite, essore, lave, sèche et obtient 685 mg de chlorhydrate. On les dissout dans 4 cm d'eau à 500C, ajoute de l'acétate de potassium jusqu'à pH 6, l'amine libérée cristallise. On refroidit, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 270 mg de produit attendu. F = 1610C. Stade B : 2-(2-tritylamino 4-thiazoly) 2-méthoxymino acétate d'éthyle. 4,6 g de produit préparé selon le stade précédent sont dissous à 30 C dans 92 cm de chlorure de méthylène. On refroidit à -10 C, ajoute 2,9 cm3 de triéthylamine, refroidit encore jusqu'à -350C, ajoute en quinze minutes 6,1 g de chlorure de trityle, laisse revenir à températurè ambiante, soit en tout deux heures trente. On lave à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique 0,5N et à l'acétate de sodium dans l'eau. On sèche, concentre, reprend à l'éther, concentre de nouveau, dissout dans le méthanol, ajoute de l'eau et de l'éther, laisse cristalliser, essore, lave à l'éther et obtient 6,15 g de produit attendu. F = 120 C. Stade C : acide 2-t2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxymino acétique. 7,01 g d'ester obtenu au stade B sont dissous dans 35 cm3 de dioxane. On porte a 1100 au bain d'huile et aj ajoute en cinq minutes 9 cm3 de soude 2N, laisse trente minutes au reflux sous agitation. Te sel de sodium cristallise. On refroidit, essore, lave au dioxae puis à l'éther et obtient un premier jet de 5,7C7 g de se On concentre la solution ere et obtient un second jet de 1,017 g soit en tout 6,78, g de sel. On place ,06 b de sel dans 6, cm3 de chlorure de méthylène et 5,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2'T, lave l'eau, sèche et concen- tre sec pour obtenir quantitativement l'acide libre. Exemple 5 : acide 3-acétoxyméthyl 7/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxymino acétanido/ ceph-3-ème 4-carboxylique. L'acide sec obtenu à l'exemple 4 est dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène sec. En ajoute 0,78 g de dicyclohexylcarbodiimide et agite une heure à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée, refroidit à -1GOC, ajoute une solution de 1,01 g d'acide 7-amino céphalosporaninue dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et 0f9 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir à température ambiante, ajoute 1 cm3 d'acide acétique, essore, lave à lreau additionnée d'acide chlorhydrique à l'eau, sèche, concentre à sec, reprend avec 10 ml de dioxane, ajoute 1 cmD d'eau et 3 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium. On agite, essore, lave et concentre à sec.On reprend au chlorure de méthylène, lave avec 10 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acide chlorhydrique normal, décante, lave à l'eau, sèche, délite dans l'éther et obtient 1,747 g de produit brut que l'on purifie par dissolution dans l'acétate d'éthyle suivie de précipitation à l'éther. On obtient 1,255 g de produit pur. Exemple 6 : acide 3-acétoxyméthyl 7/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2méthoxymino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique. 0,975 g du produit obtenu à l'exemple 5 sont agités dix minutes à 550C dans cm3 d'acide formique aqueux à 50 fb. On ajoute 4 cm3 d'eau, essore, concentre à sec sous vide. On délite dans 2 cm3 d'éthanol, essore, lave à l'éthanol puis à l'éther et obtient 0,428 g de produit pur. Analyse : C16H17O7N5S2 Calculé : C ç 42,19 H % 3,76 N% 15,37 S % 14,08 Trouvé 42,3 4,1 15,2 13,8 Le &gamma; -chloro a-méthoxymino acétylacétate d'éthyle utilisé au départ de l'exemple 4 a été préparé comme suit : On place 22,5 g de &gamma;-chloro a-oximino acétylacétate d'éthyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. On place sur un bain de glace et ajoute lentement sous agitation une solution fratche de diazométhane (à 21,6 g/l) soit 275 cm3. On laisse cinq minutes en contact et détruit l'excès de diazométhane par un peu d'alumine. On concentre puis purifie par élution sur silice au chlorure de méthylène. On obtient 11,93 g de produit attendu. Exemple 7 On a réalisé une préparation pour injection de formule - acide 3-acétoxy méthyl 7/2-(2-amino 4-thiazolyl} 2-méthoxy mino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique 500 mg - Excipient aqueux stérile ..................... q.s.p. 5 cm3 Exemple 8 : On a réalisé une préparation pour injection de formule - acide 3-acétoxy méthyl 7/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy- mino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique 500 mg - Excipient aqueux stérile .................... q.s.p. 5 cm3 Exemple 9 On a réalisé des gélules répondant à la formule - acide 3-acétoxy méthyl 7/2-(2-amino 4-thlazolyl)2-méthoxy mino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique se - Excipient q.s. pour une gélule terminée à ................ 400 mg. Etude pharmacolopique des produits de l'invention. A) Activité in vitro Méthode des dilutions en milieu liquide, On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des auantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 370C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.H.I.) exprimées en g/cm3. 'tes résultats suivants ont été obtenus PRODUIT DE L'EXEMPLE 3 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24 H 48 H Staphylococcus sureus UC 1061 Pen-sensible 5 5 Staphylococcus aureus UC 1128 Pen-résistant 10 10 Staphylococcus sureus Exp. N 54146 5 10 Streptococcus progènes A 561 0,5 0,5 Beuillus subtilis ATOC 6633 2 5 Staphylococcus aureus ATCC 6538 5 5 Escherichia Coli ST UC 1020 3 3 Escherichia Coli RT UC 1261 1 1 Escherichis Coli Exp. T O26B6 2 2 Escherichia Coli RC R55 1237 5 10 Klebsiells pneumonise Exp. 52145 0,6 0,6 Klebsiella pneunomise 2536 R 20 20 Proteus mirabilis (indol-) A 235 2 2 Salmonella typhinurium 420 2 2 Enterobacter cloacae 681 40 40 PRODUIT DE L'EXEMPLE 6 (SOUCHES C.M.I. en g/ml 24 H : 48 H (Staphylococcus aureus UC 1061 Pen-Sensible 1 . Staphylococcus aureus UC 1128 Pen-Résistant : 2 2 (Staphylococcus aureus exp. n 54146 . 3 SStreptococcus pyogènes A 561 : 0,02 0,05 Straptococcus faecalis 5432 2 2 Streptococcus faecalis 99 F 74 2 2 Bacillus subtilis ATCC 0653 0,2 1 Escherichia Coli ST UC 1020 0,2 0,2 ) (Escherichia Coli RT UC 1261 : 0,02 . 0,02 Escherichia Coli Exp. TO26B6 0,1 0,1 ---------------------------------------------- Escherichia Coll RC R55 123D 0,6 0,6-1 ---------------------------------------------- Klebsiella uneumoniae Exp. 52145 0,02 0,02 ---------------------------------------------- Klebsiella pneumoniae 2536 R 0,6 0,6 ---------------------------------------------- Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,02 0,02 ---------------------------------------------- Prodeus Vulgaris (indoli) A 232 2 10 ---------------------------------------------- Salmonella typhinurium 420 0,2 0,2 ---------------------------------------------- Enterobseter cloacae 681 40 40 ---------------------------------------------- Providencia Du 48 5 5 ---------------------------------------------- @eudomonas 3935 Exp. SG 40 40 SOUCHES C.H.I. en g/ml -------------------- 24 H 48 H ---------------------------------------------------- Pseudomonas 8951 RGT 40 > ---------------------------------------------------- (Serratia R 2532 : 1 1 1 : 1 7 1 Staphylococcus Smith 1 1 ---------------------------------------------------- Escherichia Coli Galle 0,1 0,2 ---------------------------------------------------- Escherichia Coli E6 0,05 0,05 Recherichia Coli T 25575 0,05 0s05 (Escherichia Coli T 96875 : 0,05 : 0,C5 Infection expérimentale à Escherichia Coli (T) O26H6 A) On a étudié l'action du produit de l'exemple 6 sur une infec tion expérimentale d'Escherichia Coli de la souris.On a infesté des lots de dix souris mules d'un poids moyen de 21,5 g par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de vingt-quatre heures en bouillon nutritif de la souche Escherichia Coli (T) O26B6 de l'Institut Pasteur diluée au 1/6ème par de l'eau distillée. On a administré par injection sous cutanée ou per os une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection une quantité déterminée de produit. On a noté la mortalité pendant huit jours. 'tes résultats ont été les suivants : POSOLOGIE MORTALITE APRES Souris survi 21 H 30 28 H 30 32 H vantes au 8ème jour. TERIOINS 9 1 0/10 0,05 mg sous outanée 10/10 0,1 mg sous outanée 10/10 0,25 mg sous outanée 10/10 0,1 mg per os 1 9/10 0,25 mg per os 10/10 0,5 mg per os 10/10 B) En opérant dans des conditions similaires et en infestant des couris d'un poids moyen de 22,5 g par injection intrapéritonéale d'une culture de vingt-quatre heures de la souche Escherichia Coli (T) 025B5 diluée au 1/5,5ère. On obtient les résultats suivants avec le produit de l'exemple 6. Voie de M O R T A L I T E APRES Souris survivantes POSOLOGIE troitement 7H 9H 22H 23H 24H 25H 26H 31H 32H 46H 70H 4j au 8èe jour. 45 35 30 50 50 30 30 TEMOINS 3 x 0,5 cm3 d'eau S.C. 1 1 8 0/10 0,015 mg S.C. 2 2 2 4/10 0,025 mg S.C. 1 1 2 6/10 0,05 mg S.C. 10/10 0,05 mg OS 4 1 1 2 2/10 0,1 mg OS 1 1 2 1 5/10 0,25 g OS 10/10 R E V E N D I C A T I O N S 1. - tes produits de formule I : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atones de carbone, A représente soit un atome d'hydrogène soit un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d1une base organique aminée, le trait ondulé signifie cue le groupement OR' peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles syn ou anti, étant entendu que lorsque R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et lorsque R' représente un atome d'hydrogène, R représente également un atome dthydrogène. 2. - Les produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1 dans Laquelle R' représente un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et le groupement OR' est dans la position svn. 3. - Les produits de formule générale I telle que définie à ltune quelconque des revendications 1 ou 2 dans laquelle les groupemente facilement éliminaoles par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse sont choisis dans le groupe constitué par les groupements tert-butoxycarbonyle, triple, dibenzyle, trichloroéthyle et carbobenzyloxy. 4. - Les produits de formule I telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 ou2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement trityle, R' représente un ato me d'hydrogène, un groupement trityle ou un radical méthyle et s représente un atome d'hydrogène. 5. - Les produits de formule telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement trltyle, R' représente un radical méthyle, Â représente un atome d'hydrogène et le groupement OR' est dans la position syn. 6. - L'acide 5-acétoxy méthyl 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2méthoxyinino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique. 7. - L'acide 3-acétoxy néthyl 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2méthoxyimino aoétaido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère sgn. 8. - L'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2méthoxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique tel qu'obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 6. 9. - Procédé de préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-anino céphalosporanique de formule avec un acide de formule Il ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule II dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule Ia :: dans laquelle R1 et R'1 ont la signification indiquée ci-dessus et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, produit de formule Ia que lton hydrolyse éventuellement en milieu acide ou hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule Ib :: dans laquelle R"1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R et A représentent chacun un atome d'hydrogène et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, produit de formule Ia et Ib que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles. 10. - Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que les produits de formule II sont préparés en faisant agir la thiourée sur un produit de formule III : dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir après traitement par une base un produit de formule IV : dans laquelle R' et alc ont la-signification précitée, produit de formule IV que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule V :: dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, produit de formule V que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule II:: 11. - Procédé de préparation de l'acide 3-acétoxyméthyl 7/2-(2amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carbory- lique caractérisé en ce que l'on fait réagir dans méthanol à température ambiante pendent deux heures environ- du-chloro - méthoxyimino acétylacétate d'éthyle et une quantité pratiquement stoechiométrique de thiourée puis traite le produit obtenu par l'acétate de potassiun, traite le produit ainsi obtenu par le chlorure de trityle à basse température en présence de triéthylamine, puis traite le produit ainsi obtenu par la soude diluée au reflux dans le dioxanne puis par l'acide chlorhydrique dilué puis traite le produit ainsi obtenu par le dicyclohexylcarbodiimide puis par l'acide 7-amino céphalosporanique en présence de triéthylamine enfin traite le produit ainsi obtenu par l'acide formique aqueux à 50 %. 12. - Le produit tel qu'obtenu par le procédé décrit à la revendication 11. 13. - A titre de médicament, les produits répondant à la formule I telle que définie à la revendication 1, thérapeutiquement actifs. 14. - A titre de médicaments, les produits répondant à la formule I telle que définie à la revendication 2, thérapeutiquement actifs. 15. - A titre de médicaments, les produits répondant à la formule I telle que définie à la revendication 4, thérapeutiquement actifs. 16. - A titre de médicaments, les produits répondant à la formule I telle que définie à la revendication 5, thérapeutiquement actifs. 17. - A titre de médicament, le produit de la revendication 6. 18. - A titre de médicament, le produit de la revendication 7. 19. - A titre de médicament, le produit de la revendication 8. 20. - A titre de médicament, le produit de la revendication 12. 21. - Les compositions pharmaceutiques contenant, à ditre de principe actif, au moins un des médicaments selon l'une des reveridîcations 13 à 20. 22. - X titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule générale T, -els que définie à la revendication 1, les produits de formule : ne aie : dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et B'2 représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que R'2 ne peut pas représenter un atome d'hydro une, lorsque R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou p2r hydrogénolyse. 23. - ;i titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produi4s de formule générale I, tels que définis, à la revendication 1, les produits de formule générale dans laquelle R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.