Brevet FR2332278A1 — publié le 19770617

La présente invention, réalisée dans les laboratoires du CERES (Centre Européen de Recherche Scientifique), concerne un procédé perfectionné de transformation stérique d'alcaloides du quinquina, et plus particulièrement un procédé permettant d'obtenir de la quinidine à partir de quinine en une seule étape avec un bon rendement. On sait qu'il est possible de transformer les alcaloïdes du quinquina en leurs stéréoisomères par oxydation et réduction selon les méthodes d'Oppenauer et de Meerwein Pondorff, adaptées par Woodward et al (J.A.C.S. 67,1425(1945). Selon ce procédé on peut préparer la quinine à partir de quinine que l'on oxyde tout d'abord en quinidinone en faisant agir un accepteur hydrure, tel que la benzophénone ou la cyclohexanone, en présence dtun alcoolate alcalin, par exemple un t-butylate de métal alcalin. La quinidinone ainsi obtenue et isolée est ensuite réduite en quinidine par action d'un alcoolate alcalin tel que l'isopropylate de sodium. Toutefois la réduction de la quinidinone fournit un mélange de quinine et de quinine et le rendement global en quinidine est médiocre, rendant ce procédé peu utilisable sur le plan économique. Diverses modifications ont été apportées à ce procédé pour tenter d'améliorer son rendement économique. Ainsi, selon le brevet allemand 1.165.604, on peut transformer la quinine en quinidine en une seule étape par action d'une quantité réduite de benzophénone ou de fluorénone, en présence d'un alcoolate alcalin, sous courant d'oxygène, la réduction s'effectuant ensuite par addition dwisopropanol. Ce procédé est plus économique que le précédent, maisne permet pas d'obtenir la quinidine avec un rendement supérieur à 40%. Le procédé conforme à la présente invention permet la transformation des alcaloïdes du quinquina en leurs stéréoisomères, rapidement et avec un bon rendement, supérieur à 50%. Selon le procédé de l'invention on fait réagir un accepteur d'hydrure sur un alcaloide de quinquina, tel que la quinine ou la cinchonine, en présence d'un alcoolate alcalin dans un solvant organique, on effectue une distillation du solvant au cours de la phase d'oxydation, puis de la cétone formée au cours de la réduction. Comme accepteur d'hydrure utilisable dans le procédé de l'invention, on peut choisir une cétone telle que la benzophénone, la cyclohexanone ou la fluorénone. Contrairement au procédé décrit dans le brevet allemand 1.165.604, et conformément au procédé de la présente invention il est préférable d'utiliser l'accepteur d'hydrure en excès par rapport à l'alcaloïde utilisé comme matière première. Divers travaux réalisés par la demanderesse ont en effet démontré qu'un excès d'accepteur d'hydrure favorise le rendement de la réaction, tandis que le rendement économique ne se trouve pas amoindri, l'excès d'accepteur d'hydrure pouvant être récupéré le cas échéant sous forme de l'alcool correspondant, et réutilisé. Comme alcoolate alcalin, on peut utiliser plus particulièrement le méthylate ou ltéthylate de sodium, le t-butylate de potassium ou l'isopropylate de sodium, cette liste n'étant pas limitative. La réaction s'effectue de préférence dans un solvant organique tel que le benzène, le toluène, le cyclohexane, etc, en chauffant à reflux. Il est possible d'effectuer la première phase de la réaction, c'est-à-dire l'oxydation, en atmosphère oxydante, et par exemple en faisant passer dans le mélange réactionnel un courant d'air ou d'oxygène. Cependant, on a trouvé de façon inattendue qu'on peut obtenir un bon rendement en maintenant une atmosphère inerte, par exemple sous azote, tout au long de la réaction. Cette caractéristique conforme au procédé de l'invention favorise le rendement et la pureté du produit final. La deuxième phase de la réaction, c'est-à-dire la réduction du composé oxo, par exemple la quinidinone ou la cinchonidinone intermédiaire éventuellement isolée, s'effectue par addition d'un donneur d'hydrure, de préférence l'isopropanol; conformément à l'invention on distille simultanément l'acétone formée au cours de cette réduction. Le procédé suivant l'invention permet de traiter les alcaloides du quinquina d'une manière générale, notamment la quinine et la cinchonine. Il convient tout particulièrement à la préparation de la quinidine à partir de quinine. ta quinine est elle-même obtenue selon les procédés classiques par extraction des écorces naturelles du quinquina. La quinidine ainsi préparée peut être utilisée directement ou sous forme de sel comme principe actif de médicament, où ses propriétés pharmacologiques permettent son application au traitement de diverses affection telles que les troubles du rythme et les maladies cardiaques. La quinine base utilisée comme matière première est tout d'abord oxydée en quinidinone sous l'action de la benzophénone ou de la fluorénone en présence de l'alcoolate alcalin dans le benzène ou le toluène. La quinidinone peut ensuite être réduite en quinidine par addition d'isopropanol. La quinidine ainsi obtenue se trouve sous forme de mélange de quinine et de quinidine que l'on peut séparer par les procédés classiques de la technique, par exemple en les transformant en leurs tartrates respectifs. Au cours de la réaction de réduction, il se forme de l'acétone. Conformément à l'invention il est préférable d'éliminer progressivement l'acétone par une distillation continue, afin de rendre la réaction complète. Il est possible de préparer la quinidine selon le procédé de l'invention en deux étapes, en isolant la quinidinone formée au cours de la réaction d'oxydation et en la réduisant ensuite en quinidine. I1 est toutefois plus avantageux d'opérer en une seule étape, sans-isoler la quinidinone intermédiaire, et la réaction totale, selon le procédé de l'invention, peut alors être effectuée en sept heures environ, ou même moins selon le degré de pureté des réactif s, ce qui constitue un avantage considérable par rapport aux procédés décrits antérieurement. Selon une autre caractéristique du procédé de l'invention on choisit un solvant qui permette d'éliminer aisément l'isopropanol pendant l'oxydation et l'acétone pendant la réduction, par exemple en opérant par azéotropie, ou par rectification; on peut utiliser notamment le benzène, et on élimine totalement l'isopropanol au cours de la réaction par distillation de l'azéotrope isopropanol/benzène. En outre, l'acétone formée à partir de l'isopropanol au cours de la réduction se trouve entrainée par la distillation de l'azéotrope. A cet effet il est avantageux, conformément à l'invention, d'ajouter au mélange réactionnel un mélange dtisopropanol et de solvant en proportion voisine de la composition de l'azéotrope, simultanément à la distillation. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 Dans un tricol de 100ml muni d'un réfrigérant, d'un agitateur et d'un tube d'arrivée d'azote, on introduit, sous azote, 3,24g de quinine et 3,61g de fluorénone dans 13ml de benzène; puis on ajoute O,54g de méthylate de sodium. On chauffe à reflux sur bain-marie en agitant et on distille le solvant pendant 1 heure; on recueille ainsi 5ml de solvant. On ajoute alors îOml d'isopropanol et on poursuit la distillation pendant environ 3hh tout en ajoutant progressivement un mélange constitué de Sml d'isopropanol et Sml de benzène. Après hydrolyse du mélange résultant par de l'acide chlorhydrique dilué, alcalinisation et lavage selon les méthodes usuelles, on obtient un mélange contenant de la quinidine que l'on peut cristalliser dans l'étbanol. Après sèchage on obtient 1, 65g de cristaux de quinidine (Rendement: 51%) présentant un point de fusion F =170-1 C (sur banc Köfler). Chromatographie sur couche mince: (chloroforme/diéthylamine : 90/10) Rf = 0,5 Oc 25= +264 (éthanol, c=1) D EXEMPLE 2 On opère comme indiqué dans l'exemple I en utilisant 3,89g de quinine et 4,50g de benzophénone dans 18ml de benzène; on ajoute ensuite 1,6g d'isopropylate de sodium. La réaction s'effectue sous azote, par distillation pendant environ 1 heure, addition d'isopropanol, distillation et addition simultanée d'un mélange benzène-tsopropanol. La quinidine ainsi préparée est extraite et cristallisée comme dans l'exemple 1. On obtient 1494g de quinidine cristallisée (Rendement: 50%). REVENDICATIONS 1. Procédé de transformation stérique dtalcaloides du quinquina, par oxydation en présence d'un accepteur d'hydrure et d'un alcoolate alcalin puis réduction en présence dtun donneur d'hydrure, dans un solvant organique, caractérisé en ce qu'on distille le solvant au cours de l'oxydation, puis la cétone formée au cours de la réduction. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un accepteur d'hydrure en excès. 3. Procédé selon l'une quelconque des rev.1 et 2, caractérisé en ce que la réduction s'effectue par addition d'isopropanol et distillation simultanée de l'acétone formée. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'acétone est éliminée totalement en ajoutant un mélange d'isopropanol et de solvant en proportion voisine de la composition azéotropique, et entraSnant simultanément l'acétone dans la distillation de l'azéotrope. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'oxydation et la réduction sont effectuées en atmosphère inerte. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce'on effectue l'oxydation et la réduction en une seule étape, sans isoler l'intermédiaire. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le donneur d'hydrure est l'isopropanol, et l'accepteur d'hydrure est la benzophénone ou la fluorénone. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'alcoolate alcalin est choisi parmi le méthylate ou ltéthylate de sodium, le t-butylate de potassium ou l'isopropylate de sodium. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est appliqué à la préparation de quinidine à partir de quinine.