Brevet FR2346017A1 — publié le 19771028

La présente invention concerne des préparations à base d'une montmorillonite naturelle activée, smectite intergrade de nature beidellitique (phyllite à 1,4 nm). Ce minéral, que l'on trouve en particulier dans certains gisements existant dans le département du Vaucluse en France, est un silicate double d'aluminium et de magnésium dans lequel un certain nombre d'atomes d'aluminium de la couche octaédrique d'alumine sont remplacés par des atomes de fer, de magnésium ou de calcium. Sa structure est du type lamellaire constituée par des micro-cristaux formés par l'empilement de feuillets élémentaires aplatis. Chaque feuillet élémentaire est un édifice formé par la répétition dans le plan horizontal d'une maille cristalline comprenant une couche médiane octaédrique d'alumine (comportant comme indiqué plus haut quelques substitutions par des atomes de fer, magnésium ou calcium) entourée de deux couches de silice tétraédrique.Le remplacement de certains atomes d'aluminium de la couche octaédrique notamment par des atomes de magnésium ou de calcium entraine un déficit de charge qui est à l'origine de la plupart des propriétés de ce minéral. Sur la plan pratique il s'agit d'une espèce assez bien définie se caractérisant entre autres par son spectre de diffraction de rayons X, son pouvoir gonflant et son pouvoir adsorbant. Après extraction et purification cette smectite est traitée en vue de lui conférer une activité maximale et notamment un pouvoir adsorbant qui, caractérisé par le test au sulfate de strychnine, corresponde à des quantités au moins égales à 300 mg de sulfate de strychnine adsorbé par gramme de smectite; ces valeurs d'adsorption sont très élevées et ont pour conséquence une grande activité sur l'adsorption des toxines, en particulier des toxines bactériennes. Son pouvoir gonflant, qui est appréciable mais néanmoins pas trop élevé, favorise la dispersion de cette smectite lorsqu'elle est adminitrée par voie orale.Cette smectite activée possède de plus un pouvoir couvrant lui permettant, en administration orale, de s'étendre largement sur les muqueuses gastriques et intestinales et d'en assurer la protection tout en favorisant la cicatrisation des éventuelles lésions. Enfin, elle possède également un pouvoir apte à corriger un excès d ' acidité gastrique Cette smectite activée apparait donc spécialerient intéressante pour le traitement des différentes affections du tractus gastro-intestinal.En particulier on peut l'utiliser pour le traitement des oesophagites, des gastrites et des gastroduodénites d'étiologies diverses, des hernies hiatales, du pyrosis et du reflux gastro-oesophagien, des ulcères gastroduodénaux, des troubles dispeptiques d'origine gastrique ou colique, du météorisme, des entérocolites, colites et colopathies fonctionnelles et de leurs diverses manifestations telles que les troubles du transit et les douleurs gastro-intestinales. Pour l'obtention de la smectite activée selon l'invention, on s'assure au préalable que le minerai extrait est bien la smectite intergrade de type beidellitique désirée (spectre de diffraction des rayons X, pourvoir adsorbant sur matière brute). Le minéral est ensuite grossièrement broyé afin de séparer éventuellement les graviers et autres particules dures puis mis en suspension dans l'eau. Cette opération est réalisée dans un tube rotatif qui fournit donc une dispersion aqueuse de smectite. La dispersion est ensuite traitée par un acide minéral fort chimiquement pur, sous agitation, à température ordinaire, l'addition d'acide se poursuivant jusqu'à ce que le pH de la dispersion se stabilise entre 2 et 3. On laisse l'agitation se poursuivre pendant 1 heure environ puis la dispersion est diluée et envoyée dans une série d'hydrocyclones dans laquelle est effectuée la coupure granulométrique permettant de séparer la portion utile de la matière active : celle qui passe à travers un tamis d'ouverture de maille 0,100 mm. La fraction retenue est envoyée dans un épaississeur pour en augmenter la concentration puis l'argile est séchée par passage dans un four tunnel à température inférieure à 200oC. On obtient ainsi une poudre blanc grisâtre, onctueuse au toucher, insoluble dans l'eau et les bases diluées, partiellement soluble dans les acides minéraux concentrés. Ce produit est la forme purifiée et activée de la smectite brute de départ et possède des caractéristiques spécifiques en particulier en ce qui concerne le pouvoir adsorbant et le pouvoir gonflant. Le pouvoir adsorbant est mesuré par la quantité de sulfate de strychnine adsorbé par gramme de produit dans une solution tamponnée à pH 6,8. La smectite activée possède un pouvoir adsorbant supérieur à 300 mg de sulfate de strychnine par gramme de smectite (mesure effectuée indirectement au spectro photomètre). Le pouvoir gonflant est mesuré dans une éprouvette graduée de 100 ml dans laquelleon introduit 5 grammes de smectite activée plus 90 ml d'eau distillée. Après agitation énergique et dispersion complète on ajuste le volume à 100 ml avec l'eau distillée. On agite énergiquement à plusieurs reprises puis on laisse reposer la suspension pendant 24 heures. On effectue la lecture du volume occupé par la smectite dispersée et sédimentée dans le fond de l'éprouvette; il doit être compris entre 10 et 25 ml; enfin, le pH doit être supérieur à 4,5. Cette matière première activée peut etre conditionnée de différentes façons pour l'administration orale. On peut, à titre d'exemple, citer les préparations suivantes Sachet - Smectite intergrade de nature beidellitique (phyllite à 1,4 nm) .......................... 3,000 g Excipient Gel d'hydroxyde d'aluminium et de carbonate de magnésium codesséchés ...................... 0,125 g Extrait de réglisse environ 0,040 g Vanilline ............................ environ 0,004 -g Saccharinate de sodium .............. environ 0,007 g Pectine .............................. environ 0,200 g Glucose hydraté ...................... environ 0,749 g pour un sachet terminé à 4,125 g Suspension Smectite intergrade de nature beidellitique (phyllite à 1,4 nm) .................... 30,000 g Citrate trisodique 2H20 ................ 1,200 g Saccharinate de sodium ................. 0,120 g Extrait de réglisse ................... 0,390 g Paraoxybenzoate de propyle ............. 0,036 g Emulgum (mélange de gommes végétales du type acacias .......................... 0,360 g Eau distillée q.s.p. pour un flacon terminé à 125 ml pH = 7,6 Comprimés Smectite intergrade de nature beidellitique (phyllite à 1,4 nm) .................... 0,400 g Gel d'hydroxyde d'aluminium et de carbonate de magnésium codesséchés ................ 0,125 g Excipient ............................ 0,175 g pour un comprimé terminé à 0,700 g Bien entendu, d'autres variantes de cette formule pourraient être utilisées pour répondre à des besoins thérapeutiques particuliers. La smectite activée de l'invention a été soumise à différents essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniques qui sont résumés ci-après. I. ESSAIS TOXICOLOGIQUES La smectite activée selon l'invention a été soumise à une expérimentation toxicologique sur le rat et sur le chien. 1/ Chez le rat Sur le rat elle a porté sur 90 animaux traités quotidiennement, les uns à la dose de 200 mg/kg, les autres à la dose de 2 g/kg de smectite par voie orale, pendant une durée de 6 mois. La pesée de ces animaux a été effectuée 2 fois par semaine et à 3 mois et 6 mois ont été examinés : l'hématologie, le taux d'hématocrite, la formule sanguine, la biochimie sanguine, l'urée, la glycémie, le cholestérol, les protides, les transaminases, la phosphatase alcaline, les lipides totaux. En outre, en fin d'expérimentation il a été procédé à l'autopsie des animaux et ont été contrôlés : le coeur, la rate, l'e foie, les reins, les surrénales, les ovaires ou testicules, l'hypophyse, l'intestin grêle et le côlon, la trachée et l'oesophage, la glandethyroïde, les glandes parathyroldes et les poumons. Aucun décès n'a été noté durant cette expérimentation, ni aucune anomalie des organes examinés. En outre, l'évolution du poids, l'état général et le transit intestinal sont demeurés normaux; enfin, les examens systématiques n'ont rien révélé d'anormal. 2/ Chez le chien Sur le chien, l'expérimentation a été effectuée dans les mêmes conditions, aux mêmes doses, mais 6 jours sur 7 seulement, pendant 6 mois. Les mêmes examens ont été effectués et en outre ont été contrôlés les reins (volume, sucre, protéines, corps cétoniques, bilirubine, urobilinogène, sodium, potassium, ainsi que le pH). De plus ces animaux ont été autopsiés et les mêmes organes que chez le rat ont été examinés, avec en plus le myocarde, la rate, le pancréas, le foie et la vésicule biliaire. Dans cette expérimentation, également, aucune mortalité n'a été enregistrée, aucune anomalie ni dans les examens effectués ni des organes examinés, ni du transit intestinal. De plus, la croissance pondérale s'est effectuée normalement et le comportement des animaux est, lui aussi, resté normal. En conclusion, la smectite activée selon l'invention ne présente aucune toxicité décelable après 6 mois d'expérimentation chez le rat et chez le chien, aux doses de 200 mg/kg et de 2 g/kg. 11. ESSAIS PHARMACOLOGIQUES 1/ Pouvoir adsorbant Cette étude a été effectuée par comparaison avec le sousnitrate de bismuth vis-à-vis de la toxine d'Escherichia Coli et de la toxine staphylococcique. Ces deux toxines agissent en favorisant les hémolyses des hématies. I1 s'agissait donc d'examiner le degré d'hémolyse, d'une part sur un témoin non trait et un témoin traité par la toxine considérée et, d'autre part, sur des lots traités par la toxine plus soit de la smectite activée soit du sous-nitrate de bismuth. L'expérimentation a été effectuée sur les hématies de mouton et si l'on note une hémolyse nulle pour le témoin non traité, et une hémolyse totale pour les témoins traités par les toxines seules,on pouvait remarquer qu'aux doses de 5 mg/kg l'hémolyse restait totale pour le traitement avec le sous-nitrate de bismuth, tant sur la toxine d'Escherichia Coli que sur la toxine staphylococcique. Aux mêmes doses, la smectite activée selon l'invention divise par 4 l'hémolyse pour la toxine d'Escherichia Coli et par 666 pour la toxine staphylococcique. 2/ Pouvoirs cytostatique et cytotoxique Cette expérimentation a été effectuée sur des cellules d'embryon de poulet en présence de toxine staphylococcique comparativement avec la smectite activée selon l'invention et le sous-nitrate de bismuth. A la dose de 5 mg/ml le sous-nitrate de bismuth n'a pas d'action sur les plans cytostatique et cytotoxique tandis qu'à la même dose la smectite activée divise par 4 le pouvoir cytostatique et le pouvoir cytotoxique. 3/ Activité anti-peptique a) Cette activité est déterminée, en premier lieu, sur llhémo- globine en présence de la pepsine officinale. On relève un pouvoir anti-peptique très important de R 6 avec une dose de 60 rng de smectite activée, contre 37 avec la même dose d'un produit témoin concurrent. b) Elle est déterminée, en deuxième lieu, vis-à-vis du suc gastrique humain. Cette mesure est effectuée par comparaison avec la carragé nine et un produit concurrent. A doses égales, la smectite activée est toujours supérieure aux deux autres produits. De plus, cette activité s'exerce d'emblée et est maximale aux environs de 370 pour un contact de 30 minutes et augmente avec la concentration. III. ESSAIS CLINIQUES La smectite activée selon l'invention a été soumise à une expérimentation clinique comparée importante portant sur 395 observations se décomposant en 261 relatives à des traitements avec la formulation sachets, décrite plus haut, de smectite activée selon l'invention (poso logie de 3 à 4 sachets par jour selon les cas), 33 relatives à des traitements par le sous-nitrate de bismuth léger présenté en posologie comparative à celle de la smectite activée 101 relatives à des traitements par du placebo présenté également en sachets et administré aussi avec la même posologie. Ces 395 observations se répartissent en : 173 pour des cas de pathologie gastrique 222 pour des cas de pathologie colique. En ce qui concerne les patients classés dans la rubrique pathologie gastrique - 50 cas d'ulcères gastro-duodénaux ont été traités 17 avec la smectite activée selon l'invention 15 avec le placëbo 18 avec le sous-nitrate de bismuth Les résultats ont été favorables ou excellents dans 15 cas pour le produit selon l'invention 4 cas pour le placebo 9 cas pour le sous-nitrate de bismuth - 61 cas de gastrites ont été traités 23 avec la smectite activée selon l'invention 23 avec le placebo 15 avec le sous-nitrate de bismuth Les résultats ont été favorables ou excellents dans 21 cas avec la smectite activée selon l'invention 7 cas avec le placebo 7 cas avec le sous-nitrate de bismuth. - 43 cas d'hernies hiatales ont été traités : 22 avec la smectite activée selon l'invention 21 avec le placebo Les résultats ont été excellents dans 22 cas avec la smectite activée selon l'invention il cas avec le placébo - 19 cas d'affections gastriques diverses ont été traités 16 avec la smectite activée selon l'invention 3 avec le placebo Les résultats ont été satisfaisants ou excellents dans 15 cas pour la smectite activée selon l'invention 1 cas pour le placebo En ce qui concerne les patients classés dans la rubrique pathologie colique - 71 cas d'entérites et d'entéro-colites ont été traités 70 avec la smectite activée selon 1 t invention 1 avec le placébo Les résultats ont été satisfaisants ou excellents dans 62 cas pour la smectite activée de l'invention O cas pour le placebo - 83 cas de colites d'étiologie diverse et colopathies fonctionnelles ont été traités 45 avec la smectite activée selon l'invention 38 avec le placébo Les résultats ont été satisfaisants ou excellents dans 40 cas pour le produit selon l'invention 17 cas pour le placébo - 37 cas d'affections ano-recto-sigmoidiennes ont été traités par la smectite activée selon l'invention, avec 35 résultatssatisfaisants ou excellents - 32 cas de météorisme ont été traités par la smectite activée selon l'invention, avec 22 résultats satisfaisants ou excellents Au cours de cette longue expérimentation clinique, aucun cas d'into lérance n'a été noté et aucun des examens pratiqués sur les patients traités par la smectite activée selon l'invention n'a révélé quelque anomalie, de quelque nature que ce soit. REVEND ICAT ION Composition thérapeutique pour le traitement des affections du tractus gastro-intestinal se caractérisant en ce qu'elle contient à titre de principe actif une smectite intergrade de nature beidellitique (phyllite à 1,4 nm) associé avec un excipient approprié.