Brevet FR2355498A1 — publié le 19780120

La présente invention se rapporte à des composés 1,3diazacycliques substitués en position 2, a leur préparation et à leurs utilisatiDns thérapeutiques. On a déjà décrit antérieurement, dans Journal of Medical Chemistry, volume 16, pages 885-892 (1973), un composé possédant une activité antidiabétique et dont la structure est analogue àcelle des composes de l'invention, qui seront décrits ci-après. Ge composé est le benzyhydryl-lactamimide, répondant à la formule Ce composé, qu'on désignera ci-aprbs, pour des raisons de simplicitê,sous le nom de "composé Q", n'a pas donné satisfaction pour les applications cliniques car, comme on le verra ci-après, ou bien son activité est insuffisante, ou bien il a des effets secondaires indésirables. L'invention concerne des composés qui manifestent une excellente activité hypoglycémique et des propriétés remarquables d'inhibition de l'agglomération des plaquettes sanguines et qui peuvent être utilisés dans les applications cliniques en toute sécurité, car ils n'ont pas d'effets secondaires gênants. L'invention concerne également des procédés de préparation de ces composés et de leurs sels. Les composés selon l'invention sont des composés 1,3-diazacycliques substitués en position 2 et répondant à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe àlkyle inférieur ou alcoxy inférieur ;R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe acyle aliphatique ou aromatique, le noyau aromatique pouvant, dans ce dernier cas, porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur, acyle et acyloxy ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou aralkyle ; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryle ;R6 représente un groupe cyclohexyle, pyridyle ou phényle pouvant porter un substituant choisi parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle inférieur et alcoxy inférieur ; A représente -N=, un groupe -Ntalkyle inférieur)- ou un groupe méthylène ; n représente un nombre de 2 à 4, et les traits interrompus indiquent la présence éventuelle d'une double liaison. L'invention comprend également les sels de ces composés et des procédés de préparation de ces composés et de leurs sels. Les composés selon l'invention ont une activité antidiabétique manifeste chez les humains et chez les animaux. D'autres buts et avantages de l'invention apparattront à la lecture de la description ci-après. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par l'un quelconque des procédés illustrés par les schémas de réaction à t) ci-dessous Dans les schémas de réaction(A) à (D) ci-dessus, les symboles généraux utilisés ont les significations ci-après X représente un atome d'halogène Y représente un atome d'halogène, un groupe alkylthio ou nitroamino Z représente un atome d'halogène, un groupe alkylsulfate ou acyloxy T représente un groupe amidino, iminoéther ou nitrile R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; et R1, R2 > R4 > R4, Rw et n ont les significations indiquées plus haut. On décrira maintenant plus en détail chacun des procédés illustrés ci-dessus. Procédé (A) On prépare les composés recherchés selon l'invention en faisant réagir un produit de départ de formule (II) avec un produit de départ de formule (III) et/ou (IV). Dans cette méthode de synthèse, l'alkylation est de préférence effectuée avant l'acylation. L'alkylation est effectuée dans un solvant approprié à une température comprise entre la température ambiante (par exemple' 20 à 300C) et le point d'ébullition du solvant, de préférence en présence d'une base, telle qu'un nitrure ou un alcoolate alcalin. L'acylation est effectuée dans un solvant approprié è une température d'environ 0 à 100 C. Parmi les solvants utilisables qui sont des solvants inertes, on citera l'éther éthylique, le chloroforme, le benzène, la pyridine ou le diméthylformamide. En outre, si on le désire, on peut utiliser une base, telle qu'une amine (comme la triéthylamine), un hydrure alcalin (comme l'hydrure de sodium) ou un carbonate alcalin. Procédé (B) Les composés recherchés selon l'invention peuvent également entre préparés par réaction d'un composé dtisothiuronium de formule (V) avec une diamine de formule (VII) en l'absence de solvant, dans un solvant approprié, par exemple le méthanol, la tetramEehylènediaminel etc., a une température d'environ 0 a 200?C. On peut remplacer le composé d'isothiuronium de formule (V) par un dihalogénure-isocyanure de formule (VI) qu'on fait réagir avec une diamine de formule (VII) dans les mêmes conditions. Procédé (C) Certains des composés selon l'invention peuvent être préparés par réaction d'un composé de départ de formule (IX) avec une diamine de formule (VII) dans un solvant approprié, tel que le toluène ou le xylène, au point d'ébullition du mélange. De préférence, on chauffe les produits de départ sans solvant à une température d'environ 100 a 220 C. Procédé (D) Certains des composés selon l'invention peuvent également entre préparés par réaction d'un composé de départ de formule (Xl) avec un composé de formule départ de formule (XII) dans un solvant approprié à une température comprise entre La température ambiante et 50 C environ en une durée de plusieurs heures à plusieurs dizaines d'heures. Parmi les solvants appropriés, on citera des solvants inertes, tels que le chloroforme, l'éther éthylique, le dioxanne ou le benzène. Les composés selon l'invention obtenus par l'un des procédés décrits ci-dessus peuvent être convertis, si si on désire, en sels formés par addition avec des acides acceptables pour 11 usage pharmaceutique, par exemple en chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, nitrates, acétates, oxalates, malonatas, maléates, fumarates ou méthanesulfonates. Les explications données ci-dessus montrent que l'on dispose de plusieurs procédés de préparation appropries, en fonction de la nature du composé 1,3-diazacyclique substitué en position 2 qu'on recherche. Les composés selon I'invention ont une activité antidiabétique caractéristique, qu'on ne rencontre pas habituellement dans des produits connus antérieurement a cet effet, comme le tolubutamide. Pour mettre en évidence la supériorité des composés selon l'invention, on a comparé les propriétés pharmacologiques de plusieurs représentants de.ces composés. avec celles du tolubutamide, de la phénoformine ou du composé (Q) dont l'identité a été donnée ci-dessus. I. Activité hypoglycémique 1) Relation dose-effet sur des rats normaux On utilise pour chaque dose de produit 5 rats males.de la souche Wistar pesant environ 170 g. On leur administre par voie orale å l'aide d'une sonde stomacale) après un jeune de 24 h, une solution aqueuse ou une suspension aqueuse du composé étudié la dose-de 25 mg/kg de poids. 2, 3 et 5 h après administration, on prélève un échantillon de sang dans la veine de la queue et on fait un dosage de glucose par la méthode a la glucose-oxydase. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau I ci-après. 2) Test de tolérance pour le glucose sur des rats normaux On utilise pour chaque dose 5 rats mêles de la souche Wistar pesant environ 200 g. On leur administre par voie orale, à l'aide d'une sonde stomacale, après un jeûne de 24 h, une solution ou suspension aqueuse du composé étudié. Une heure après cette administration, on administre à chaque rat par injection intrapéritonéale une solution de glucose (1 g de glucose/kg de poids). On prélève des échantillons de sang dans la veine de la queue immédiatement avant l'administration du glucose et à des intervalles de 15,.30, 60 et 80 mn après cette administration et on dose le glucose.La tolérance des animaux à l'égard du glucose est exprimée par l'accroissement de la teneur en glucose du sang durant les 90 mn qui suivent l'administration du sucre [0-90ABG (mg/dl)3. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau II ci-après. Les composés A à F des tableaux II à Viii constituent certains représentants typiques de la classe des composés selon l'invention. Leur nature.chimique est la suivante Composé A = l-méthyl-2-benzhydryliminoimidazolidine, Composé B = 2-(2,2-diphényléthyl)-2-imidazoline. Composé - C = l-méthyl-2-(2,2-diphényl-éthyl)-2-i.midazoline. Composé D = l-méthy1-2-benzhydrylimino-3-benzoylimidazolidine. Composé E = l-méthyl-2-benzhydrylimino-3-thiénoylimidazolidine. Composé F = l-méthyl-2-benzhydrylimino-3-nicotinoylimidazolidine. 3) Test de tolérance pour le glucose sur des rats rendus modérément diabétiques par invention de streptozotocine On administre par voie orale une solution ou suspension aqueuse du composé étudié à des rats mêles de la souche Wistar qu'on a soumis au jeune pendant 24 h après l'administration et qui ont été rendus diabétiques pour une période d'environ 2 mois par une injection intraveineuse unique -de streptozotocine (20 mg/kg de poids). Aux rats diabétiques témoins, on administre de I'eau. Les teneurs en glucose sanguin des rats a jeun et des rats nourris sont respectivement de 89+ 1 a 103 + 4 mg/dl et de 123 + 2 a 189 + 11 mg/dl.Une heure apres l'administration du composé étudié, on injecte 9 chacun des rats, par voie intrapéritonéale, une solutionde glucose (I g/kg de poids). Juste avant l'administration de glucose et à des intervalles de 15, 30, 60 et 90 mn après l'administration, on prélève des échantillons de sang dans la veine de la queue et on dose le glucose. La tolérance des rats pour le glucose est exprimée par l'augmentation de la teneur en glucose du sang au cors des 90 minutes suivant l'injection de glucose, sous la forme D 0-90ABG (mg/dl). Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau III ci-après. II. Action de libération de L'insuline On injecte une solution du composé étudié dans du sérum physiologique dans la veine fémorale d'un rat maie de la souche Wistar pesant environ 200 g sous anesthésie par du pentobarbital (5 rats/groupe). Aux rats témoins, on administre uniquement du sérum physiologique. Avant l'injection du composé et a intervalles de 10, 20 30, 40 mn après cette injection > on prélève des échantillons de sang dans la veine de la queue et on pratique le dosage de l'insuline inimunoréactive (IRI) par la méthode de C.R. Morgan et col. (Diabetes, 12, 115, 1963). Les résultats sont rapportés dans le-tableau IV ci-apres. III. Effet d'inhibition sur l'agglomération des plaquettes On prépare du plasma riche en plaquettes par centrifugation (5 mn 1000 tr/mn) de sang de rat fratchement citraté. A 0,4 ml du plasma riche en plaquettes, on ajoute 50 rl d'une solution contenant le composé soumis aux essais à des concentrations variées et on agite le mélange pendant 1 mn a 1100 tr/mn et 300C.Pour déclencher l'agglomération des plaquettes, on ajoute 50 jil d'une suspension de collagène ; on mesure l'agglomération des plaquettes par néphélométrie selon la méthode de G,V.R. Born (Nature, 194, 927, 1962). Les valeurs de DI50 représentent la concentration en mM du composé provoquant une inhibition de 50 X de la vitesse de réfaction d'agglomération contrôlée des plaquettes. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau v ci-après. IV. Effet sur la teneur en lactate du sérum Onadministre par voie orale une solution ou suspension aqueuse du composé étudié à des rats males normaux de la souche Wistar pesant 200 % onviron à une dose quotidienne de 200 mg/kg de poids pendant 4 jours (5 rats par groupe). On prélève ensuite des échantillons de sang dans la veine de la queue et on dose le lactate du sérum par la méthode de Hans-Jurgens Hohorst (Methods of Enzymatic Analysais, Hans Ulrich Bergmayer ; Academic Press Inc., New York, 1965). Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau VI ci-après. V. Effet de l'administration à long terme du composé A sur des rats rendus diabétiques par la straptozocine On provoque le diabète chez des rats mâles de la souche Wistar pesant environ 170 g par une injection unique intrapéritonéale (60 mg/kg de poids) ou intraveineuse (35 mg/kg) de streptozotocine. Les rats manifestent des symptames typiques du diabète : polyphagie, polydipsie, polyurie et hyperglycémie, à plus de 400 mg de glucose/dl. Ces rats sont traités par le composé A, le tolubutamide ou la phénoformine, à une posologie quotidienne de 25, 50 et 10 mg/kg, respectivement, de poids. Les rats diabétiques témoins ne sont pas traités. Le traitement est commencé un mois après l'injection de streptozotocine et poursuivi pendant 4 mois pour le tolubutamide et la phenoformine ou 5 mois pour le composé A. Au début du traitement, les teneurs en glucose du sang pour les animaux nourris sont de 85 + 18 mg/dl ; à la fin de ltexpérience, elles sont de 415 + 27-mg/dl pour le groupe témoin, de 423 + 17 mg/dl pour le groupe traité par le composé A, de 447 + 15 mg/dl pour le groupe traité au tolubutamide et de 425 + 29 mg/dl pour le groupe traité à la phénoformine. A la fin de llexpérience, les animaux sont sacrifiés pour examen histologique des reins et du foie et pour analyse- des lipides du sérum. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau VII ci-après. Vi. Toxicité aigus On procède å des tests de toxicité aigus sur les rats par administration orale. Chacune des DL50 est calculée à partir du pourcentage de décès au 7e jour selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon. Pour chaque dose, on utilise 10 rats mâles de la souche Donryu. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau VIII ci-après. Les résultats rapportés dans le tableau VIII ci-après montrent que les composés 1,3-diazacycliques substitués en position 2 selon l'invention ont une activité antidiabétique puissante et un effet d'inhibition marqué sur l'agglomération des plaquettes sans effets secondaires indési- rables sur les humains ni sur les animaux. Plus en détail, et contrairement à la tendance a I'hyperlipémie qui se manifeste avec le tolubutamide et la phénoformine, les composés selon l'invention provoquent une diminution marquée de la formation des triglycérides du sérum. En outre, les composés selon l'invention n'ont pas d'action sur la teneur en lactate du sérum qui peut etre une cause d'aldose lactique. Une acidose sévère peut conduire a des désordres hémodynamiques) par exemple une coagulation intravasculaira disséminée, une bradycardia et une diminution de la pression sanguine, de la force de contraction des ventricules et du débit cardiaque. Par ailleurs, a l'examen histologique des reins, on ne constate pas avec les composés selon l'invention la glomérulosclérose et les altérations tubulaires des rats diabétiques, semblables a celles rencontrées chez des animaux diabEtiques. Dans une certaine mesure, cas lésions sont aggravées par le traitement au tolubutamide. Les doses d'administration qui conviennent, par exemple par voie orale, peuvent aller de 2 s 15 mg/kg environ pour un patient d'environ 60 kg? en une ou plusieurs doses, sous forme de comprimés, de capsules ou de poudre, si on le désire, avec un véhicule ou diluant approprié a I'usage pharmaceutique.Parmi les véhicules acceptables pour l'usage pharmaceutique et qui conviennent, on citera le lactose, le saccharose, le sorbitol, l'amidon, la gélatine, etc. ; parmi les diluants acceptables pour l'usage pharmaceutique et qui conviennent, on citera le stéarate de magnésium, le polyéthylènaglycol et d'autres encore. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée ; dans ces exemples, les indications de parties et: de pourcentages s'entendent en poids sauf Invention contraire. EXEMPLE 1 On porte au reflux pendant 3 h un mélange de 7,3 g de benzhydrylamina, 4,88 g d'iodhydrate de 2-mdthylthio-2-imidazoline et 10 ml de méthanol. Après refroidissement, on distille le méthanol et on ajoute au résidu de l'hydroxyde de sodium à 10 %. On extrait la solution par 200 ml de chloroforme. On lave la solution chloroformique et on la sèche. Après distillation du chloroforme et de la benzhydrylamine non convertie sous vide, on ajoute une petite quantité d'acétone ; on obtient 3,2 g de cristaux de 2-benzyhydrylimino-imidazolidine fondant à 189-191 C. Analyse élémentaire (C16R17N3) G H N Calculé : 76,46 6,82 16,72 % Trouvé ; 76,69 i 6,88 16X96 % EXEMPLE 2 On chauffe à 180-2000C pendant 30 mn un mélange de 22 g de benzhydrylamine et 5,2 g de 2-nitroamino-2-imidazoline. On traite ensuite comme dans l'exemple 1 ; on obtient 0,8 g de cristaux de 2-benzhydryliminoimidazolidine. EXEMPLE 3 On laisse reposer à température ambiante pendant 2 jours un mélange de 2,26 g de benzhydrylamine et 30 ml d'une solution dans l'éther de 2,5 g de 2-chloro-2-imidazoline. On traite ensuite comme dans l'exemple 1. On obtient des cristaux de 2-benzyhydryliminoimidazolidine. On redissout les cristaux dans le méthanol et on ajoute la quantité équivalente d'acide chlorhydrique concentré. On distille la solution sous vide ; on obtient 3,2 g de chlorhydrate de 2-benzhydryliminoimidazo lidine fondant 207-209 C. Analyse élémentaire (C16Hl8N3cl) C H N Calculé : 66,77 6,30 14X60 % Trouvé : 66,81 6,31 14,63 % EXEMPLE 4 On laisse reposer à température ambiante pendant 2 jours un mélange de 1,8 g de benzhydrylamine et 3,4 g d'iodhydrate de l-méthyl2-méthylthio-2-imidazoline. On traite ensuite comme dans l'exemple 1. La distillation du chloroforme donne 1,2 g d'iodhydrate de 1-méthyl-2benzhydryliminoimidazolidine fondant à 254-2560C. Analyse élémentaire (C17H20N3I) C H N Calculé : 67,65 6,68 13,92 X Trouvé : 67,91 6,84 13,94 % EXEMPLE 5 On chauffe à 150-1600C pendant 20 mn un mélange de 3,37 g d'a-(p-chlorophényl)benzylamine et 4,54 g d'iodhydrate de 2-méthylthio-2 imidazoline. Après refroidissement, on dissout le mélange de réaction dans le méthanol, on alcalinise par de l'hydroxyde de sodium ; on obtient la 2-[&alpha;-(p-chlorophényl)benzyl]iminoimidazolidine fondant à 187-1890C. EXEMPLES 6 à 9 Les composés identifiés dans le tableau IX ci-après par la nature de leurs substituants ont été obtenus par un mode opératoire identique à celui de l'exemple 5. EXEMPLE 10 On dissout 3,6-g d'hydrure de sodium dans 20 ml d'eau et on refroidit au bain de glace. On ajoute 6,0 g de sulfate de 2-chloroimidazolidine. On extrait par le chloroforme trois reprises ; on sèche la couche chloroformique. On ajoute a la solution chloroformique 3,0 g de méthylbenzhydrylamine et on laisse reposer la solution pendant deux jours. On évapore le solvant. On redissout le résidu dans 50 ml d'eau et on lave à l'éther éthylique. On alcalinise la solution aqueuse par l'hydroxyde de sodium. On filtre les cristaux et on les lave a l'eau et on les sèche ; on obtient 4,0 g de 2-(N-méthyl, N-benzhydryl)-amino-2- imidazoline fondant à 161-162 C. Analyse élémentaire (C17H19N3) C R N Calculé . 76,94 7,22 15,92 % Trouvé : 76,96 7,23 15,89 Z EXEMPLE 11 La 2-(N-éthyl, N-benzhydryl) amino-2-imidazoline fondant 141-1420C est préparée par le mode opératoire de l'exemple 10 à partir des composants de départ appropriés. EXEMPLE 12 On porte au reflux pendant 15 h un mélange de 5,46 g d'iodure de N-benzhydryl-S-méthylisothiuronium, 8,53 g d'éthylènediamine et 40 ml de méthanol. Après refroidissement, on distille sous vide le méthanol et l'éthylenediamine non convertie. On redissout le résidu dans 30 ml d'éthanol, on alcalinise par l'hydroxyde de sodium et on extrait au chloroforme. On lave l'extrait chloroformique à l'eau on le sèche et on évapore le chloroforme. On obtient un résidu cristallisé qu'on recristallise dans l'isopropanol ; rendement : 2,7 g de 2-benzhydryliminoimidazolidine pure fondant 189-190 C. EXEMPLE 13 On porte au reflux pendant 16 h un mélange de 3,84 g d'iodure de N-benzhydryl-S-méthylisothiuronium ejt 7,5 g de 1,3-propanediamine dans 25 ml de méthanol. On termine ensuite comme dans l'exemple 6 ; on obtient le 2-benzhydrylimino-1,3-diazacyclohexane brut. On introduit ce composé dans du méthanol chlorhydrique on obtient 3,3 g de 2-benzhydrylimino-1,3-diazacyclohexane fondant à 238-242 C. Analyse élémentaire (C17R20N3c1) C H N Calculé : 67,65 6,68 13,92 % Trouvé : 66,77 6,67 13,70 % EXEMPLES 14 à 25 On prépare les autres 1,3-diazacycloalcanes identifiés dans le tableau X ci-après par le mode opératoire de l'exemple 13 9 partir des composants de départ appropriés. EXEMPLE 26 On chauffe 9 2000C pendant 3 h un mélange de 2,07 g-de 2,2-diphénylpropionitrile et 2,78 g de toluèneaulfonate d'éthylènediamine. Après refroidissement, on alcalinise la solution par un hydroxyde alcalin et on extrait au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau et on la sèche. Après évaporation du chloroforme, on recristallise le résidu dans un mélange de benzène et d'hexane ; on obtient 1,4 g de 2-(2,2diphényléthyl)-2-imidazoline fondant 98-101 C. Le chlorhydrate fond 173-1750C. Analyse élémentaire (C17Hl8N2, HC1) C H N Calculé : 71,20 6,68 9,77 % Trouvé : 70,84 6,72 9,98 % EXEMPLES 27 29 Les composés de ces exemples ont été obtenus par le mode opératoire de l'exemple 26 à partir des composés de départ appropriés. EXEMPLE 27 Sulfate de 1-méthyl-2-(2,2-diphényléthyl)-2-imidazoline fondant à 108-110 C. Analyse élémentaire (C18H20N2,H2SO4) C H N Calculé : 59,65 6,12 7,73 % Trouvé : 59,58 6,08 7,64 X EXEMPLE 28 Chlorhydrate de 2-(2,2-diphényléthyl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine fondant à 173-175 C. EXEMPLE 29 Chlorhydrate de 2-(2, L-diphBnyléthyl)-l, 5, 6,7 -tétrahydro-1,3-diazépine fondant à 190-192 C. EXEMPLE 30 On chauffe a 200-2100C pendant 3 h un mélange de 6,9 g de 2-phényl-2-cyclohexylpropionitrile et 8,0 g de toluènesulfonate d'éthylènediamine. On traite ensuite comme dans l'exemple 26 ; on obtient 5,7 g de 2-(2-phényl-2-cyclohexyléthyl)-2-imidazolidine fondant à 75-77 C. EXEMPLE 31 On porte au reflux pendant 10 h un mélange-de 2,6 g de 2-phényl-2-(4-pyridyl)-propionate d'éthyle et 10 g d'éthylènediamine Après distillation de l'éthylènediamine non convertie, on chauffe le résidu d 210-230 C pendant 3 h. On traite ensuite comme dans l'exemple 26 ; on obtient la 2-[2-phényl-2-(4-pyridyl)éthyl]-2-imidazoline fondant à 105-107 C. EXEMPLE 32 On chauffe à 14Q-150 C pendant 1 h un mélange de 5,06 g de 2,2-diphénylpropioiminoéther éthylique et 1,8 g de 1,2-propanediamine. Apres refroidissement, on envoie le mélange de réaction sur une colonne chromatographique d'alumine et on élue par un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle. On distille le solvant de l'éluat ; on obtient 4,2 g de 2-(2, 2-diphényléthyl)-4-méthyl-2-imidazoline fondant à 55-57 C. EXEMPLE 33 On agite à température ambiante pendant 20 mn un mélange de 1,25 g de 2-benzhydryliminoimidazolidine, 0,16 g d'hydrure de sodium et 7 m1 de diméthylformamide sec. On ajoute à la solution 1 > 0 g d'iodure de méthyle et on agite pendant encore 2 h. On évapore le diméthylformamide sous vide et on ajoute une petite quantité d'eau puis on extrait au chloroforme. On lave la couche chloroformique è l'eau et on sèche. On évapore le chloroforme, on redissout le résidu dans une petite quantité de méthanol et on ajoute de l'acide chlorhydrique. L'évaporation du méthanol donne 0,95 g de chlorhydrate de 1-methyl-2-benzhydrylimino- imidazolidine fondant à 254-2560C. EXEMPLES 34 à 38 On prépare les autres 1 > 3-diazacycloalcanes identifiés dans le tableau XI ci-apres par le mode opératoire de l'exemple 33 a partir des composants de départ appropriés. EXEMPLE 39 A un mélange de 2,51 g de 2-benshydryliminoimidazolidine et 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,6 g d'hydrure de sodium. On agite pendant 10 mn et on ajoute 2,55 g d'anhydride acétique. On agite à température ambiante pendant 3 h et on évapore le solvant. On ajoute au résidu 100 ml d'eau et on extrait au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. L'évaporation du chloroforme donne un résidu qu'on redissout dans le méthanol. On ajoute de l'acide chlorhydrique ; on obtient le chlorhydrate de l-acétyl-2 benzhydryliminoimidazolidine fondant à 234-236 C. Analyse élémentaire (C17H19N3O.HCl) C H N Calculé : 65,55 6,11 12,74 % Trouvé : 65,55 6,31 12,64 % EXEMPLE 40 On fait-réagir comme décrit dans l'exemple 39 un mélange de 0,50 g de 2-benzhydrylimino-l,3-diazacycloheptane et 0,237 g d'anhydride acétique ; on obtient le 1-acétyl-2-benzhydrylimino-1,3-diazacycloheptane fondant à 250-2520C. Analyse élémentaire (C20H23N30) C N H Calculé : 74,73 7,21 13,07 % Trouvé : 74,59 7,02 13,25 % EXEMPLE 41 A un mélange de 1,0 g de [-méthyl-2-benzhydrylimino- imidazolidine, 10 ml de chloroforme et 0,42 g de triéthylamine, on ajoute un mélange de 0,33 g de chlorure d'acétyle et 5 ml de chloroforme en refroidissant. On fait réagir à température ambiante pendant encore 2 h, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. L'évaporation du chloroforme donne la 1-acéthyl-2-benzhydryl-3-méthylimidazolidine fondant à 164-1650C. Analyse élémentaire (C19H21N3O) C H N Calculé : 74,24 6,89 13,67 % Trouvé 74,54 6,93 13,58 % EXEMPLES 42 A 51 Les autres composés 1,3-diazacycliques identifiés dans le tableau XII ci-après ont été préparés par un mode opératoire identique à celui de l'exemple 41 a partir des composants de départ appropriés. EXEMPLE 52 On porte au reflux pendant 5 h un mélange de 2,5 g de 2-(2,2-diphényléthyl)-2-imidazoline et 50 ml de formiate d'éthyle. On distille ensuite le formiate d'éthyle non converti. On soumet le résidu å chromatographie sur une colonne de gel de silice et on élue par le chlorure de méthylène. La distillation du solvant de l'éluat donne 1,2 g de 1-formyl-2-(2,2-diphényléthyl)-2-imidazoline fondant à 105-107 C. EXEMPLE 53 A un mélange de 50 g de 2-(2,2-diphényléthyl)-2-imidazoline et 50 ml de pyridine, on ajoute goutte a goutte 1,1 g de chlorure d'acétyle et on agite température ambiante pendant 2 h. On élimine ensuite la pyridine par distillation. On ajoute au résidu 100 ml de benzène et 100 ml d'eau et on agite avec soin. On sépare la couche benzénique, on la lave l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. L'évaporation. du benzène donne un résidu qu'on recristallise dans l'éther ; on obtient la 1-acétyl-2-(2,2-diphényléthyl)-2-imidazoline fondant à 104-106 C. EXEMPLE 54 On suit le mode opératoire de l'exemple 53 mais .on remplace le chlorure d'acétyle par du chlorocarbonate d'éthyle ; on obtient la l-éthoxyearbonyl-2-(2,2-diphényléthyl)-2-imidazoline fondant a 78-80 C. EXEMPLE 55 On porte au reflux pendant 2 h un mélange de 0,75 g de 2-(2,2-diphényléthyl)-2-imidazoline, 0,3 g de paraformaldéhyde et 5 ml de benzène. On obtient la 1-hydroxyméthyl-2-(2,2-diphényléthyl)-2- imidazoline fondant a 161-1630C. EXEMPLE 56 A un mélange de 1,0 g de 2-(N-méthyl, N-benzhydryl)amino 2-imidazoline, 10 ml de chloroforme et 0,42 g de triéthylamine, on ajoute en refroidissant 0,33 g de chlorure d'acétyle et on agite à température ambiante pendant i h. On lave la solution à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium.La distillation du chloroforme- donne 0,8 g de l-acétyl 2-(N-méthyl, N-benzhydryl)amino-2 imidazoline fondant a 99-1010 C. TABLEAU I Diminution de la teneur en glucose du sang Composé administré (% par rapport au témoin) 1 R2 R3 2 h 3 h 5 h 2 -H -CH3 45 44 40 3 -H -CH2CH2CH 9 31 54 -COCH3 -CH3 37 39 39 4 # # -CH3 32 32 19 5 -CO-# -CH3 29 36 36 6 -CO-# -CH3 36 49 30 7 -CO-# -CH3 55 52 39 TABLEAU I (suite) Composé administré Diminution de la teneur en glucose du sang (% par rapport au témoin) R2 R3 2 h 3 h 5 h 8 # - - 34 42 42 9 # - -H 32 32 24 10 # - -CH3 49 47 41 11 toulbutamide 20 24 20 12 Phénoformine # 10 15 15 13 # 34 38 13 # Dose : 100 mg/kg TABLEAU II Dose 0-90# BG (mg/dl) Augmentation de la tolérance pour (mg/kg) Commosé étudié Témoin le glucose ** (%) Tolubutamide 20* 83 # 14 121 # 14 31,4 Composé A 10 58 # 4 121 # 14 52,1 Composé B 10 4 # 12 127 # 8 96,9 Composé C 10 94 # 8 127 # 8 26,0 * Administré 30 mn après le glucpse. ** [1 - ## BG (composé) ] x 100. ## BG (témoin) TABLEAU III # BG (mg/dl) Dose 0-90# Augmentation de la tolérance pour (mg/kg) Composé étudié Témoin le glucose ** (%) Tolubutamide (3) 20* 179 # 23 265 # 21 32,6 Composé A (3) 10 151 # 43 265 # 21 43,0 Composé B (7) 10 52 # 12 206 # 18 74,8 Composé C (7) 10 170 # 16 206 # 18 17,5 Les chiffres entre parenthèses indiquent le nombre d'animaux utilisés. * Administré 30 mn avant le glucose. ** [1 - ## BG (composé) ] x 100. ## BG (témoin) TABLEAU IV Dose Insuline libérée [##IRI (0-40)]* (mg/kg) mioro-unités/ml de sérum Témoin - 58 # 8 42 # 19 Tolubutamide 50 189 # 26 142 # 14 Composé A 25 - 208 # 21 Composé B 25 250 # 13 Composé C 25 214 # 17 Composé Q 25 198 # 16 *Augmentation de la teneur en insuline immunoréactive du sérum au cours des 40 mn suivant l'injection du composé étudié. TABLEAU V Composé étuidé Effat d'inhibition DI50 (mM) Composé A 0,32 Composé B 0,05 Composé C 0,12 Composé D 0,27 Composé E 0,13 Composé F 0,48 TABLEAU VI % de la teneur initiale en lactate du sérum Teneur initale en lactate du sérum 24 h * 76 h ** mole/ml Composé A 114,9 94,6 1,075 # 0,062 Composé B 139,6 113,3 0,993 # 0,051 Phénoformine 196,6 283,6 1,061 # 0,099 Composé Z *** 152,1 218,8 1,267 # 0,085 * immédiatement avant la deuxième administration ** 3 h après la dernière administration *** 3 des animaux ne survivent pas à cet6te expérience TABLEAU VII Tolubutamide Phénoformine Composé A Nombre de rats 8 7 7 Posologie quotidianne (mg/kg) 50 10 25 Nois de traitement 4 4 5 % par rapport au témoin Acides gras libres du sérum 133,0 157,0* 86,1 Triglycérides du sérum 186,8 225,7* 53,0* Cholestérol du sérum 150,0* 180,0* 78,7 * Significatif : p Composé DL50 (mg/kg) Composé A 660 Composé B 562 Composé D > 1000 Composé E > 1000 TABLEUA IX nmP R1 R6 R2 R3 /rv4 Point de fusion n ("c) 6 Cl30 sg r -H -H IH2 172-174 7 C}i30s -11 CHZ 195-197 8 t 9 - H -11 t 2 203-205 - H2 9 g -I-I g - 2 lg9~ CH2 TABLEAU X Exemple , - /K4 n R1 t R6 R2 n Y (0C) 2CH 238.242oC CH2/ 2 -H -CH / 2 Chlorhydrate 2 14 t " 1 rc CH CH2-CH2 227-229,5 C -CH2-CH2 Chlorhydrate 15 " " -CH3 CH2 254-2560C 1 " Chlorhydrate -CH2 16 " 'I 't H(CH3)2 " 200-2020C Chlorhydrate 17 " " " -n-C4Hg " 240-2420C Chlorhydrate TABLEAU X (suite) Exemple P4 Point de fusion n rît R6 R2 R3 / (CH2)n ( C) 237-239 18 g g --H -CH2-C1H2 237-239 -CH2 19 " ri " -CH3 -CH2 219-221 CH2 -CH2 Chlorhydrate 20 " " " -H -CH-CH3 225-227 I 3 Chlorhydrate -CH2 21 " " " " tr I' -CH &commat; 155-157 I Chlorhydrate --CH2 22 " " " -CH2CH2OH -C1H2 132-135 -CH2 Cl li fl t H 205-207 Chlorhydrate TABLEAU XI - R R1 bR- /4 CCH2) R6 3 Point de Exemple , R4 R KR4 fusion 3 R1 e R6 R2 R3 (CH2)n ( C) 34 g g H -C2H5 l 274-276 Chlorhydrate 35 g " " li -C2H5 CH22 CH2 2/CH2 247-249 . -CH2 Chlorhydrate C t( X " -CH3 -CH2 206-208 -I -CH2 Sulfate 37 10 g " -CH3 -CH2 127-129 -CH2 38 g g " -CH3 ÉH2 221-223 --CH2 Chlorhydrate TABLEAU XII R,2 Rl - R2 CHNt4N. (CH2)n Exemple R1 I R R3 ,R4 n0 Point de fu R6 R2 R3 i2)n sion u R, 'H. 42 8 'À --CH3 -C0C3H7 -C1H2 100-101 --CH2 43 .. It -COOC2H5 ,, 94-95 44 11 " " CO-/ 3 " 154-155 45 " li " -CO " 139-14Q 46 " " " COg) " 168-170 47 tt lt t -CO-0 " 157-158 48 " " 't -CO- 176-177 49 .t " -co- gcl t, 197-198 -CCHo3ÉcH3 50 (1 T' It tB 141-143 ÇOCH, 51 " " " -COH3 t 124-125 REVENDICATIONS 1. Composés 1,3-diazacycliques substitués en position 2 et caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe acyle aliphatique ou aromatique, le noyau aromatique pouvant, dans ce dernier cas, porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur, acyle et acyloxy R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxy alkyle inférieur;; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur R6 représente un groupe pyridyle ou phényle pouvant porter un substi tuant choisi parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle inférieur et alcoxy inférieur; A représente -N= , un groupe -NH- ou -N(alkyle inferieur)- ou un groupe méthylène; n est égal à 2 et les traits interrompus indiquent la présence éven tuelle d'une double liaison, à la condition que - quand R1, R2 , R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R6 représente le radical phényle, ou le groupe 2-pyridyle, A n'est pas le groupe méthylène -CH2-, ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques acceptables pour l'usage pharmaceutique desdits composés. 2. Composés de formule RI représente un atome d'hydrogene. ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R6 représente un groupe pyridine, ou un groupe phényle éventuelle ment substitué par un atome d'halogène ou par un radical alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, A représente un groupe -CH2-, ou -N- dans lequel R8 représente R8 un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, à la condition que, -quand RIs R3 et R4 représentent chacun un atome dthydrogene et R6 représente le radical phényle ou le groupe 2-pyridyle, A n'est pas le groupe -CH2-, ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceuti quemenf acceptables desdits composés. -3. Composé selon la revendication 1 ou 2 choisi dans le groupe formé par - la 1-méthyl-2-benzhydryliminoimidazolidine, - la 1-méthyl-2-(2,2-diphényléthyl)imidazoline, - la l-méthyl-2-benzhydrylimIno-3-benzoylimidazolidine, - la l-méthyl--2-benzhydrylimIno-3-thIenoylimidazolidine, la l-méthyl-2-benzhydrylimino-3-nicotinoylImidazolidIne 4.Procédé de préparation des composés selon la revendication lo 2 le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R1, R4, R6, A et les traits interrompus ont les significations indiquées dans la revendicationlOu2*vecun composé de formule générale R2-Z et/ou R3-Z R2 et R3 ayant les significations indiquées dans la revendication 1 ou 2 Z représentant un atome d'halogène, un groupe alkylsulfate ou acyloxy. 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 répondant à la formule particulière dans laquelle R1, R3, R4, R6 ont les significations indiquées dans la revendication 1 ou 2 le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R3 et R4 et n ont les significations indiquées dans la reven diction 1 ou 2 avec un composé répondant a l'une des formules générales dans lesquelles R1 et R6 ont les significations indiquées dans la revendica tion lou2, X représente un atome d'halogène et R7 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1ou2 répondant a la formule particulière dars laquelle R1,R3,R4, R6 et n ont les significations indiquées dans la reven dication l ou 2, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R3, R4 et n ont les significations indiquées dans la revendication 1 ou 2 avec un composé de formule générale dans laquelle R1 et R6 ont les significations indiques dans la revendication I et T représente un groupe amidino, iminoether ou nitrile. 7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 ou 2 répondant a la formule particulière dars laquelle R1 R3 R4 > k6 et n ont les significations indiquées dans la reven diction 1 ou 2, et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inferieur, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R3, R et n ont les significations indiquées dans la revendication 1 ou 2 et Y représente un atome d'halogène, un groupe alkylthio ou nitroamino, avec un composé de formule générale dans laquelle R1 et R6 ont les significations indiquées dans la revendica tion lou2.,et R8 la signification indiquée ci-dessus. 8. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents antidiabétiques, les composés selon l'une quelconque des revendi cations 1 à 3. 9. Composition thérapeutique contenant un médicament selon la revendication 8, comme ingrédient actif, associé à la dose médicinale à un vehicule ou diluant approprié à l'usage thérapeutique. 10. Composition thérapeutique selon la revendication 9 présentée sous une forme pour l'administration par voie orale, telle que comprimés, capsules, poudre,à administrer à raison de 2 à 15 mg/kg de poids corporel, en une ou plusieurs prises.