Brevet FR2350837A1 — publié le 19771209

La présente invention concerne les colles utilisées dans la médecine, notamment une colle pour coller les tissus mous de l'organisme. La colle proposée trouve une large application au cours des interventions chirurgicales pour coller les tissus mous au lieu d'appliquer des sutures. Â l'heure actuelle on contact des colles pour coller les tissus mous de l'organisme, préparées à base d'esters cyanoacryliques, par exemple de méthyl-, éthyl-, butyl-, isobutyl-, hexyl-2-cyano-acrylates. Ces colles sont commodes pour le travail des chirurgiens, elles se polynérisent rapidement, mais certains inconvénients ne permettent pas de les employer largement dans la pratique médicale.Ces inconvénients sont essentiellement les suivants : affaiblissenient des propriétés adhésives des colles en cas d'excédent d'humidité, élasticité insuffisante et rigidité de la pellicule de colle, action histotoxique locale (surtout s'il s'agit de colles à base des mdthyl- et éthyl-cyano-acrylates). Le but de l'invention est de créer une colle pour coller les tissus mous de l'organisme, qui permettrait de coller les tissus au sein des liquides tissulaires, aurait une élasticité élevée, permettrait aux tissus vivants de pousser rapidement, pourrait titre éliminée de l'organisme et aurait un temps réglable de durcisseient. Le but visé est atteint du fait que la colle pour coller les tissus mous de l'organisme est constituée, suivant l'invention, par les composants suivants (g en poids) : - diisocyanate aromatique 1 à 50 - macrodiisocyanate de formule générale où R est le reste du diisocyanate aromatique ; R' est le reste du polyéther ou du polyester 98,9 à 30 - 2,4,6-tris-dindthylaminométhyl)phenol o,1 à 20 Gce à l'utilisation, dans la colle proposée, des composés isocyanates, son durcissement se fait sous l'action de l'humidité Si est toujours présente sur les surfaces à coller. La variation de la quantité du 2,4,6-tris (dimethylamino- méthyl)phénol introduit dans la colle permet de régler la viteSse du durcissement de la colle. Comme les groupes isocyanates reagissent chimiquement avec le 2,4, 6-tris(diméthylaminométhyl)pbénol, la colle durci ne contient pas de bas po4tmères qui peuvent diffuser et exercer une action toxique sur les tissus à coller. Outre cela, les produits d d'interaction du 2,4, 6-tris (dimétbylaminométhyl)phénol avec le diisocyanate aromatique ou le macrodiisocyanate ont des propriétés diphylaires bien prononcées, c'est-à-dire que ce sont des substances tensio-actives qui aident à améliorer l'adhésion et le collage des tissus dans le milieu des liquides tissulaires. Lorsque la colle durcit, il se produit le dégagement du gaz carbonique qui forme de petits pores dans la masse de la colle, ce qui aide les tissus vivants de l'organisme à percer la pellicule de colle. Par suite de la faible stabilité hydrolytique des groupes éthérés et uréthaniques que la colle contient, cette dernière est facilement destructible et éliminée de l'organisme. Les propriétés de la colle, telles que Sa solidité, son élasticité, son hydrophilie, sa porosité, sa vitesse de résorption, sont réglées par le choix du diisocyanate aromatique, par la composition du macrodiisocyanate et par le rapport du diisocyanate aromatique et du macrodiisocyanate. Pour rendre la colle plus solide, on recommande d'utiliser en tant que diisoeyanate aromatique le 4,41-diphénylméthanedii- socyanate ou le naphtylènediisocyanate, tandis que 1 emploi du toluyîènediisocyanate rend la colle plus élastique. Pour accélérer la résorption de la colle dans l'organisme, il est recommandé d'utiliser le macrodiisocyanate de formule générale indiquée ci-dessus et contenant un reste de toluyléne- diisocyanate, de 4,41-diphénylméthanediisocyanate ou de naphtylènediisocyanate, et un reste de polyester tel que le polydiéthylène glycaladipate, le polyéthylène-glycoladipate ou le polydiéthylène glycolsébaçate. Pour améliorer l'hydrophilîe de la colle, il est avantageux-d'utiliser le macrodiisocyanate qui contient des restes de diisocyanate8 aromatiques mentionnés et un reste de polyéther, de polyoxyéthylbne-glycol ou de copolymère de propylène-glycol avec léthylène-glycol. Lorsque le marcodiisocyanate contient un reste de polytdtraméthylène-glycol ou de copolymère de propylèneglycol et de tétraméthylène-glycol, il est possible d'obtenir une "suture collée" d'une rigidité élevée, tandis que le reste de polyoxypropyline-glycol permet d'augmenter son élasticité. Pour colmater les fistules intestinales et bronchiques ou pour coller les muscles, le parenchyme rénal, le foie, les intestins, la peau, ainsi que pour renforcer les sutures, on recommande les compositions suivantes (% en poids) (1) - toluylènediisocyanate 10 - macrodiisocyanate de formule 70 - 2,4,6 - tri(diméthylaminométhyl)phénol 20 - toluylènedii socyanate 10 -macrodiisocyanate de formule 80 -2,4,6-tris(diméthylaminométhyl)phénol 10 'a solidité du collage des tissus des animaux à l'aide de la colle proposée a été étudiée dans la plastie de l'aponévrose de la paroi abdominale antérieure par la méthode Sapejko et dans le colmatage des fistules coliques. L'intervention chirurgicale de la plastie de l'apone'Vrose a été faite de la façon suivante : après anesthésie locale par une solution aqueuse à 0,25 de novocaïne, on a pratiqué sur les lapins une dermatotomie sur 5 à 6 cm avec dissection de la couche musoulo-aponévrotique de la paroi abdominale anterieure, ensuite on a réalisé une séparation obtuse de la péritoine et des muscles intimes sur 1,5 à 2 cm.Puis on a joint les muscles par la méthode Sape jko (par superposition) en appliquant au préalable la colle de cosposition suivante - toluylènediisocyanate 10 - macrodiisocyanate contenant des restes de toluylènediisocyanate et dé polyoxypropy lène-glycol 80 - 2,4,6-tris(diméthylaminonethyl)phénol 10 sur une des surfaces à coller. On n'a pas procédé à un séchage soigné des surfaces à coller. Les auteurs de l'invention ont réalisé 79 interventions de plastie de la paroi abdominal antérieure. Différents procédés de jonction des tissus ont été employés. Chez les animaux auxquels plastie a été faite par les méthodes de suture et de suture-collage, il ne est produit aucun écartemenies tissus. Tous les lapins ont été sacrifiés d3nslesbéaais indiqués dans le tableau, le collage a été sar. Parmi 19 animaux auxquels la plastie a été faite à l'aide de la colle de composition indiquée plus haut, on a observé une déficience le deuxième jour après l'encollage chez un seul animal. On n'a pas constaté sur la section de purulence ni d'inflammation prononcée, la pellicule polymérisée de la colle se trouvait essentiellement sur le feuillet inférieur des tissus joints. A l'utilisation de la colle a' éthyl-2-cyano-acrylate, on a observé une divergence de la suture collée au quatrième jour après l'opération chez un lapin sur 18. On a observé une purulence de la blessure. Les autres animaux sur lesquels on a essayé le procédé de collage des tissus de la paroi abdominale antérieure ont bien supporté l'intervention, la période post-opératoire a passé sans complications. Les animaux ont été sacrifiés dans les délais indiqués, la jonction des tissus a été sure. La solidité de la jonction des tissus a été vérifiée tout de suite après l'encollage, au bout de 2 h, au troisibme jour et au septième jour, au bout de 30 jours. Dans chaque série on a fait 4 à 6 expériences tant avec la colle proposée qu'avec la colle d'éthyl-2-cyano-acrylate. Les données font l'objet du tableau. Procédé de jonction Délais d; études après le collage des tissus tout de 2 heurs 3 j 7 j 30 ; suite après après après après Colle proposée 4 6 7 7 5 Colle d'éthyl-2- cyano-aerylate 4 6 7 6 5 Soie - - 3 - 5 Soie-colle proposée - - 2 - 5 Soie-colle d'éthyl- -2-cyano-acrylate - - 2 - 5 Dans les délais plus éloignés, on n'a pas fait d'essais de solidité, parce qu'au bout de ce temps les tissus sont maintenus en contact non seulement par la colle mais aussi par les éléments tissulaires ayant poussé à travers la pellicule de colle. On a utilisé une méthode d'essais largement pratiquée pour tester la limite de solidité des compositions de colle (résistance à la rupture). Pour déterminer cette dernière, les tissus collés ont été testés à la rupture à l'aide d'une machine automatique d'allongement à la rupture. La résistance des tissus collés à la rupture est, de lavis des inventeurs, presque la même pour les deux types de colles, malgré le fait que la colle d'éthyl-2-cyano-acrylate collait les tissus soigneusement séchés et la colle proposée a été utilisée dans le milieu des liquides tissulaires. Pour la colle d' éthyl-2-cgano-acrylate la résistance à la rupture est égale à 882/ g/cm2 et pour la colle proposée elle est de 796 g/cm2. Certains spécimens des tissus collés à l'aide de la colle proposée supportaient une charge allant jusqu'à 3220 g. L'étude macroscopique des spécimens a démonté la différence dans le déroulement des processus de régénération des tissus joints à l'aide de la colle proposée et de la colle d'éthyl-2-cyano-acrylate. Au troisième jour après l'encollage on a pu voir à l'oeil nu les traces de deux colles. Les tissus joints à l'aide de la colle proposée avaient une couleur presque normale, tandis que les tissus joints à l'aide dF la colle d'ethyl-2-cyano-acrylate avaient une nuance gris-bleue. L'élasticité des tissus joints à l'aide de la colle d'éthyl-2-cyano-acrylate est inférieurs. Le modèle des fistules du gros intestin a été fait de la façon suivante. Les lapins sous anesthésie locale ont subi une laparotomie médiane. On a pratiqué une perforation dans l'anse du gros intestin. On a introduit dans la lumière de l'intestin un tube en chlorure de polyvinyle fixé par sutures à la paroi du gros intestin, puis on a fait ressortir le tube à travers une contre-ouverture sur la paroi extérieure de la paroi abdominale antérieure. Au bout de deux semaines après la formation autour dudit tube d'une carcasse en tissu conjonctif qui n'était pas autre chose qu'une fistule, le tube a été enlevé. La fistule a été colmatée par introduction dans son orifice de la colle proposée en utilisant à cet effet une sonde, et la colle stest polymérisée directement dans la fistule.Ce procédé de traitement conservatif des fistules intestinales s'est avé très efficace, parce que dans ce cas la colle combine les propriétés d'une manière adhésive médicale et d'une masse de colmatage. Seulement une expérience sur 58 faites avec la colle proposée a donné lieu à une récidive. A partir du troisième jour de la période postopératoire, les essais de solidité du colmatage, faits par gonflement, ont démontré que cette zone est plus solide que les zones saines de l'intestin. L'action histotoxique locale de la colle proposée a été étudiée par application de cette colle sur la surface des organes. L'expérience a été effectuée sur des lapins chinchilla de 2 à 2,5 kg et des rats blancs de 100 à 150 g. Après anesthésie à l'éther, on a pratiqué dans des conditions stériles une laparotomie et on a appliqué sur la surface du foie, du rein, de l'intestin grêle et du gros intestin de 40 à 60 mg de colle proposée sur une partie de tissu de 30 mm2. On a appliqué la colle aussi (après l'ouverture du fascia) sur la surface du muscle fessier. Les muscles et la peau ont été suturés par couches à l'aide de soie. Les animaux ont été sacrifiés au bout de 1 et 6h, 1, 4, 7, 14, 30, 60 jours et 6 mois après l'opération. Les expériences de ce groupe ont été effectuées sur 54 lapins et 28 rats. Les animaux de contr8le ont subi une laparotomie sous anesthésie à l'éther sans application de la colle. Les parties des tissus des animaux soumises à l'application avec les restes de la pellicule de colle ont été étudiées par les méthodes histologique et histochimique. Les coupes ont été colores par hématoxyline-éosine, par le procédé vanGieson, par le procédé Brasche (détermination de l'acide ribonucléique contrôlée par la ribonucléase), par le procédé Pelgen (détermination de l'acide désoxyribonucléique), par le procédé Heidenhain, à l'aide des Soudans III-IV et du noir "B", Les études ont démontré que dans tous les organes, directement sous la pellicule de la colle, apparaiesent, 6 h après l'opération, des leucocytes isolés éosinopbiles et à noyaux segmentés.Au bout de 24 h leur quantité augmente quelque peu, surtout dans le muscle et l'intestin grue et le gros intestin. Au quatrième jour, sons la pellicule de colle de couleur JaunGtre à grande quantité de pores remplis de plasma et de fibrine, il se forme un infiltrat constitué de lymphocytes, d' éosinophiles et de macrophages, de plasmocytes et de fibroblastes de type jeune. On rencontre rarement des cellules géantes de corps étrangers en voie de formation. Il faut noter que, à ce moment déjà, l'infiltrat cellulaire est plus prononcé sur le muscle et l'intestin et comporte une plus grande quantité de leucocytes éosinophiles que sous l'application sur le rein et le foie. Le cytoplasme des fibroblastes jeunes sont intensivement pyroninophiles, les noyaux des cellules de l'infiltrat contiennent une grande quantité d'acide désoxyribonucléique. Au septième jour on observe sous la pellicule polymérisée, à la périphérie de l'infiltrat cellulaire, le tArissement de fibroblastes orientés le long de la pellicule polymérisée. Entre eux apparaissent des fibres collagéniques doucement colorés de fuchsine mais sans orientation déterminée. Dans la zone adjacente au polymère, l'infiltration des cellules persiste bien que le nombre de leucocytes diminue quelque peu sur le foie et le rein. Les jeunes fibrobll sts se disposent dans cette zone perpendiculairement à la pellicule polymérisée en s'introduisant dans ses pores. Les éléments cellulaires de cette zone ont une intense pyroninophilie du cytoplasme, en certains endroits on observe des cellules géantes de corps étrangers. A partir du 14ème jour, autour du polymère on observe l'apparition de deux zones : la première zone est directement adjacente au polymère et est représentée par un tissu de granulations qui comporte des fibroblastes du type jeune des macrophages et des lymphocytes. tes leucocytes éosinophiles sont presque totalement absents dans cette zone sur le foie et le rein, mais il y en a une quantité suffisante dans l'intestin et le muscle. Au voisinage immédiat des fragments de colle se disposent des cellules géantes de corps étrgers, dont le nombre croit par rapport au septième jour. I1 faut noter queue tissu de granulations jeune pousse dans les pores du polymère. La deuxième zone se présente sous forme d'une capsule de tissu conjonctif adulte. Les fibroblastes y sont orientés parallèlement à la pellicule polymérisée, la pyroninophilie de leur cytoplasme diminue, entre eux se disposent des faisceaux de fibres collagéniques fortement fuchsinophiles. Le tissu conjonctif est transpercé d'un réseau de vaisseaux sanguins nouvellement formés. Au bout d'une période de 2 à 6 mois après l'encollage, le polymère se fragmente encore et le tissu pousse à travers la pellicule. La composition cellulaire du tissu de granulations change quelque peu. Les leucocytes éosinophiles disparaissent totalement1 le nombre de lymphocytes diminue, les cellules géantes de corps étrangers se groupent près des fragments résiduels de colle, parmi lesquels on observe, durant ces délais, non seulement de grands fragments, mais aussi de petits fragments qui sont bien mis en évidence par coloration au Soudan "'-Iv. Parallèlement à l'apparition et la transformation du tissu de granulations sous l1appcalion, on a observé des changements au parenchyme et du stroma des organes étudiés. Ainsi, dans le tissu du foie observé dans la période entre la sixième heure et le septième jours dans les hépatocytes disposés près de la pellicule polymérisée en constate des changements dystrophiques (surtout du type de dystrophie granulaire). Dans les parties éloignées, de pareils changement sont observés dans les cellules isolées. Les veines centrales et les capillaires sont élargies et remplies de sang.Au quatorzième jour 1' état des cellules du foie devient normal et au bout de 1 à 2 mois on ne constate pas dtscarts par rapport à la norme dans le parenchyme du foie. Les modifications hystologiques du rein sont caractérisées, dans les premiers temps de la période post-opératoire, par un remplissage des glomérules par le sang, ainsi que par des modifications dystrophiques de 1' épithélium des canalicules de la couche corticale. Dans l'intestin grole et le gros intestin on n'observe pas de changements notables du stroma de l'intestin durant les premiers jours après l'application de la colle. Vers le septième a ours, l infíltrat polymorphocellllaire pénètre, dans certains cas, dans la couche musculaire. L'épithélium des villosités se rattache, à ce moment, aux phénomènes de dystrophie granulaire. Au bout de 1 à 2 mois, l'étant de l'épithélium devient normal, dans lez zones de l'infiltration cellulaire se forme un tissu fibreux. Le tissu musculaire subit de très faibles changements seulement dans les premiers quatre jours. Ces changements résident dans l'apparition de zones de dystrophie granulaire et la disparition partielle des striations transversales. Par la suite, de tels changements ne sont plus constatés. Comme indiqué dans la littérature, durant 1' implantation des matériaux poreux le tissu de granulations s'introduit dans les pores de l'implantat. Les implantats compacts se recouvrent de tissu conjonctif seulement à la périphérie. La pellicule de colle utilisée dans les recherches effectuées par les auteurs de l'invention peut titre considérée comme un implantat poreux. La réaction cellulaire prononcés et la grande teneur en acides ribonucléique et désoxyribonucléique dans les cellules de l'infiltrat témoignent de la conservation d'une propriété synthétique élevée des éléments cellulaires disposés au voisinage du polymère qui, à en juger d'après la réaction cellulaire considérée, nta pas d'action toxique prononcée. La dynamique de l'élimination des produits de destruction biologique de la colle proposée a été étudiée par introduction dans sa composition d'un isotope radioactif (C14). B7expsrience a été effectuée sur des rats blancs pesant de 100 à 120 g. Sous anesthésie à l'éther et dans des conditions stériles on a réalisé une dissection du muscle fessier et on y a introduit à l'aide dune pipette de la colle marquée de C14, à raison de 0,06 c pour 1 g du poids de l'animal. Puis on a suturé la plaie. Les animaux ont 6té sacrifids par décapitation au bout de 3h, 1, 5, 10, t5 jours, 1, 2, 3, 4 et 6 mois. On a testé le cerveau, le coeur, le foie, les reins,la rate, les poumons, le muscle du squelette (strié), le sérum du sang, l'urine ( de la vesse ) et les selles (du rectum).Le sérum du sang et l'urine ont été appliqués en quantités de 0,3 et 0,1 ml respectivement sur les cibles standards. Les autres tissus ont été fragmentés à l'aide de ciseaux, séchés dans une étuve à 1050C jusqu'd ltobtention d'un poids permanent, broyés dans des mortiers en porcelaine jusqu'à obtention d'une poudre fine, et appliqués sur les cibles à raison de 15 mg. La radioactivité a été mesurée à l'aide d'un dQBimètre. Les expériences de chaque série ont été effectuées sur 5 à 8 animaux. Comme l'ont montré les tests, il se produit, très rapidement après l'opération (3h, 1 jours), une radioactivité considérable dans le sérum du sang, ce qui indique que dans 1' organisme de l'animal apparaissent des particules de destruction biologique de la colle Au bout de 1 à 5 jours on observe une évacuation assez intense des produits radioactifs par les voies urétrale et intestinale. Dansles tissus testés un bruit radioactif est constaté et ee bruit est un peu plus élevé dans les organes qui peuvent participer directement à l'évacuation des particules de colle de l'organisme : dans les reins, les poumons. Au bout de 10 à 15 jours, le processus d'évacuation des particules de colle et, par conséquent, la résorption de la "suture collée" se ralentit notablement. Pourtant, une radioactivité des tissus et des excrétions testés est observée, bien qu'elle soit faible, durant un mois et demi après l1introduc- tion de la colle radioactive dans la plaie. Deux mois après, on observe une augmentation du bruit radioactif dans certains organes. Es même temps, la quantité de colle diminue, celle-ci se fragmente. Trois mois après, on ne constate plus visuellement la prdsence de colle à l'endroit d'application de celle-ci. La radioactivité des excréments et de tous les organes et tissus testés, sauf les muscles du squelette (striés) à l'endroit d'application de la colle, est nulle ou très faible. Au bout de 4 et 6 mois après l'opération, aucune radioactivité des specimens testes n'est détectée. Les donndes obtenues permettent de subdiviser la résoption de la colle proposée en trois étapes. azurant la première étape (une semaine environ après 1' opération), une hydrolyse assez rapide et l'évacuation de la colle de l'organisme ont lieu. Ceci, évidemment, contribue à un large contact de la colle avec les surfaces de la plaie. Ensuite la résorption et l'évacuation des produits de destruction biologique de la colle deviennent plus lentes (durant la période réparation-régénération de la plaie et de l'encapsulation partielle des particules de colle), La durée de cette période peut vraisemblablement être variée sensiblement en fonction de la quantité de colle et de l'endroit de son application. Lors des expériences sur les lapins on a observé une résorption histologique de la colle durant une période de 10 mois à 1 an. La troisième étape, caractérisée par une certains réaccélération de l'évacuation de la colle, peut titre différente en fonction de la quantité de colle appliquée, du degré de sa fragmentation et de son encapsulation. Au cours des expériences de cette série, cette étape a été observée entre les deuxième et troisième mois après l'opération. On n'a pas observé d'accumulation des produits de destruction biologique de la colle dans les organes et les tissus. Les études biochimiques du tissu musculaire (ce dernier a été choisi pour les études détaillées, parce qu'il est le tissu prépondérant de l'organisme et il est soumis le plus souvent aux traumas accidentels et chirurgicaux faits pour étudier les voies de resynthèse de l'acide adénosine triphosphorique, ont démontré que le processus de réparation - régénération lors de la jonction des muscles du squelette (striés) à l'aide de la colle proposée se déroule selon les lois générales.Dans 189 expériences, on a déterminé : 1) la quantité et la radioactivité spécifique de l'acide adénosine triphosphorique, de l'acide adénosine diphosphorique et de la créatinephosphate 2) la concentration de l'acide lactique et du glycogène 3) l'activité de la créatine-kinase 4) la consommation d'oxygène ; 5) l'intensité de la régénération des différentes fractions protéiques des muscles. Les études itrmunologiques (méthode de double diffusion dans le gel de gélose, réaction d'anaphylaxie avec désensibilisation sur les cobayes) ont démontré que la composition antigène des muscles du squelette joints à l'aide de la colle proposée ne diffère pas de sa composition en cas de jonction des plaies à l'aide de soie. Par conséquent, il n'y a pas de réactions immunologiques hapténiques dues à la destruction de la pellicule polymère de la colle. Pour l'usage clinique, on a utilisé la colle proposée de composition suivante (% en poids) : toluylènediisocyanate : 10 ; macrodiisocyanate contenant des restes de toluylènediisocyanate et de polyoxypropylène-glycol : 80 ; 2,4,6-tris(diméthylaminomé- thylzphinol : 10. La colle de cette composition a été utilisée dans 19 cas pour le traitement conservatif des fistules intestinales. A cet effet, après le traitement de la fistule, on y a introduit la colle par la sonde à l'aide d'une seringue. En se polymérisant dans la fistule et en augmAentant un peu son volume, la colle a rempli la fistule en la colmatant. L'utilisation de cette méthode a permis, dans 16 cas sur 19, de colmater d'une façon strie la fistule. Dans 3 cas, des récidives ont eu lieu, la réintroduction de la colle dans la fistule a permis de la colmater dans 2 cas. Pendant la période d'observation clinique de 6 mois à 2 ans, les-patients ne se sont pas plaints. La colle proposée ayant la composition indiquée plus haut a été utilisée pour renforcer les anévrismes des vaisseaux du cerveau à col large, ce qui ne permettait pas de les liquider. Après le dégagement du vaisseau, on a appliqué la colle à l'aide d'un tampon sur la zone de 1' élargissement anévrismatique. La pellicule polymère très élastique et poreuse formée au bout de 5 à 7 min. sur la surface du vaisseau a formé une sorte de l'carcasse polymère" autour du vaisseau, en maintenant la lumière normale de ce dernier. On a fait 5 opérations. Durant la période d'observation de 2 à 6 mois, l'état des patients a été satisfaisant. La colle proposée a été essayée en clinique pour le colmatage extra-thoracique des fistules bronchiques. La colle a été amende au moignon de la bronche atteinte de fistules a travers ame sonde à l'aide d'un bronchoscope. La colle, au moyen d'une seringue reliée à la sonde, a été introduite dans la bronche, la colle s'y est polymérisée en colmatant bien le défaut du tissu. Cette méthode permet d'éviter une intervention chirurgicale eompliquée nécessitant une thoracostomie. Le succès a été total dans 19 cas sur 22. Le procédé d'obtention de la colle proposée consiste en ce q suit. La colle est préparée par mélange des composants dans les proportions suivantes : ( en poids) : - diisocyanate aromatique 1 à TO - macrodiisocyanate de formule générale indiquée plus haut 98,9 à 30 - 2,4,6-tris(diméthylaminométhyl)phénol 0,1 à 20. La quantité du diisocyanate aromatique dans la composition de la colle doit titre entre 1 et 50 en poids. La diminution de la quantité de diisocyanate aromatique au-dessous de 1% en poids aboutit à un durcissement insuffisant de la colle, à la réduction de sa porosité et de sa solidité. Si la quantité de ce composant dépasse 50* en poids, la colle devient moins élastique et dégage beaucoup de gaz durant le durcissement. La quantité de macrodiisocyanate dans la composition de la colledoit Btre entre 30 et 98,9% en poids. La diminution de la quantité de macrodiisocyanate au-dessous de 300 aboutit à la réduction de la solidité et de 11 élasticité de la colle. Si la quantit de ce composant dépasse 98,9* en poids, la durée de durcissement de la colle augmente et le durcissement est incomplet. La diminution de la quantité de 2,4,6-tris(diméthyl aminométhyl)phénol au-dessous de o,i% en poids aboutit à l'augmentation du temps de durcissement de la colle, tandis que si la quantité dépasse 20% en poids la colle devient moins solide. Pour obtenir le macrodiisocyanate de formule générale indiquée plus haut, on mélange un polyéther ou un polyester avec le diisocyanate aromatique. Les quantités de ces substances sont telles que lerapport des groupes - OH et - NCO soit égal à 1/2. En tant que polyéther on peut employer le polyoxypropy lène-glycol, le polyoxyéthylène-glycol, le polytétraséthylène- glycol, le polypentaméthylène-glycol, le polyh8xaméthyl8ne-glycol, le copolymère d'étbylène-glycol, avec le propylène-glycol, le copolymère de propylène-glycol avec le tétramétnylène-glycol, le copolymère d'éthylène-glycol avec le tétraméthylène-glycol. En tant que polyester on peut utiliser par exemple le polydiéthylène-glycol-adipate, le polyéthylène-glyco-adipate; le polydiéthylène-glycol-sébaçate, le polypropylène-glycol- adipate, le polyéthylène-glycol-adipato-naphtalate Le ruile du diisocyanate aromatique peut entre joué par le toluylenediisocyanate, le 4,4' -diphénylméthanediisocianate, le naphtylènediisocyanate, le 1, 5-naphtylènediisocywte, le 3,3' - dimétoxy-4,4'-biphénylènediisocyanate, le 3,3'-diméthyl-4 ,4' - biphinylenediisocyanate, le phenylènediisocyanate, le 4,4' - biphénylènediisocyanate. La réaction complète permettant d'obtenir le macrodiisocyanate est contrtlde d'après la concentration des groupes isocyanates dans le mélange. La température de la synthèse du macrodiisocyanate ne doit pas être superieure à 80 C, Ensuite, le macrodiisocyanate obtenu est mélangé avec le diisocyanate aromatique, c'est-à-dire l'un des diisocyanates indiqués ci-dessus. Si l'on emploie le mEme diisocyanate aromatique que lors de la synthèse du macrodiisocyanate, on peut introduire au préalable, lors de cette dernière, l'excès nécessaire du diisocyanate indiqué. Le 2,4,6-tris(diméthylaminométhyl)phénol est introduit dans la composition immédiatement avant l'utilisation de la colle, puis la colle est appliquée sur les tissus à coller. La colle proposée non-durcie est un liquide transparent ressemblant à la glycérine. Lorsqu'on l'applique sur les tissus humides de l'organisme, elle se durcit. Ia. colle durcie est une matière élastique mousseuse de couleur blanche. Lorsque la colle se durcit, il sty forme des cellules de 0,1 à 0,5 mm de diamètre, qui permettent aux tissus de transpercer la colle et qui favorisent sa résorption rapide. La colle durcie a une résistance à la rupture de 0,1 à 50 kg/cm2 et un allongement de 50 à 500%. Pour mieux comprendre l'invention, on en donne ci-ap?es plusieurs exemples de réalisation concrets mais non limitatifs qui illustrent la préparation de différentes compositions de la colle proposée. EXEMPLE 1. La colle pour coller les tissus mous de l'organisme comprend les composants suivants (% en poids) : - toluylènediisocyanate 1 - macrodMisocyanate contenant des restes de toluylènediisoeyanate et de polyoxypropylène glycol 98,9 - 2,4,6-tris(diméthylaminométhyl)phénol 0,1 La colle de cette composition a été utilisée pour l'encollage des coupures droites des muscles du squelette (striés) des lapins et des rats blancs. Après l'introduction de la colle dans la plaie, les bouts de cette dernière ont été réunis à l'aide de brclcelles. Au bout de 3 à 5 mn, une jonction sûre des tissus a été obtenue. EXEMPLE 2. Composition de la colle (* en poids) : - toluylènediisocyanate 10 - macrodiisocyanate contenant des restes de toluylènediisocyanate et de polyoxyéthÏène- glycol 70 - 2,4,6-tris(diméthylaminométhyl)phénol 20 La colle de cette composition a été utilisée pour la plastie de l'aponévrose de la paroi abdominale antérieure. Coupés 3usau'au péritoine, les feuillets de la paroi abdominale antérieure ont été recouverts de colle et joints par superposition. les tests de la résistance au cisaillement ont démontré qu'au bout de 1 à 7 jours elle est dans les limites de 800 à 1200 g/cm. EXEMPLE 3. Composition de la colle (% en poids) : - 4,4'-diphénylméthanediisocyanate 5 - macrodiisocyanate contenant des restes de toluylènediisocyanate et de copolymère de propylène-glycol avec l'éthylène-glycol 85 - 2,4,6-tris(diméthylaminométhyl)phénol 10 La colle de cette composition a été utilisée pour la jonction des coupures droites des muscles du squelette et des reins (jusqu'au bassinet). Ia durée de maintien de la pince sur l'artère rénal a été de 2 i 3 min. la colle a assuré une jonction store l'inflammation étant modérée ; la colle a été évacuée de l'organisme durant la période de 6à8 mois. EXEMPLE 4. Composition de la colle (% en poids) : - naphtylènediisocyanate i - macrodiisocyanate contenant des restes de 4,4' -diphénylméthanediisocyanate et de copolymère de tétraméthylène-glycol avec le propylène-glycol 98 - 2,4,6-tris(diméthylaminométhyl)phénol 1 La colle de cette composition a été utilisée pour le colmatage expérimental des fistules du gros intestin par introduction de la colle dans la fistule au moyen d'une sonde. Le test de solidité par gonflement a démontré qu'au bout de 10 à 12 jours la solidité de la "suture collée" est supérieure à la solidité des zones saines de l'intestin. EXEMPtE 5. Composition de la colle (% en poids) : - toluylènediisocysnate 1 - macrodiisocyanate contenant des restes de toluylènediisocyanate et de polydiéthylène glycol-sébaçate 98,9 - 2,4,6-tris(dimétbylaminométhyl)phénol 0,1. La colle de cette composition a été utilisée en tant que revêtement de protection en polymère sur blessures par coupure de l'épiderme et des muscles afin de protéger efficacement ces derniers de l'infection et d'assurer leur guérison. EIELE 6. Composition de la colle (% en poids) : - toluylènediis ocyanate 30 - macrodiisocyanate contenant des restes de toluylènediisocyanate et de polydiethylbne- glycol-adipate 60 -2,4,6-tris(diméthylaminoéthyl)phénol 10 La colle a été utilisée en tant que substance hnmostatiaue à la résection d'une partie du foie et d'un pOle du rein des lapins, en formant sur la surface de la plaie une pellicule poreuse polymère qui a été transpercée avec le temps par les éléments du tissu conjonctif, La fonction des reins s'est rétablie au bout de 3 semaines à un mois. S SIE 7. Composition de la colle ( en poids) : - 4,4 t-diphénylméthanediisocyanate 20 - macrodiisocyanate contenant des restes de naphtylènediisocyanate et de polyoxypropy- Iène-glyc ol 65 - 2,4,6-tris(diméthylaminométhyl)phénol 15 La colle a été utilisée pour former autour des veines jugulaires des animaux un revêtement polymère imitant le traitement des anévrismes des vaisseaux. La colle a provoqué une réaction inflammatoire modérée des vaisseaux et, avec le temps, a été remplacée sur une étendue considérable, par une carcasse de tissu conjonctif. EXEMPLE 8. Composition de la colle (% en poids) : - 4,4'-diphénylméthanediisocyanate 50 - macrodiisocyanate contenant des restes de toluylènediisocyanate et de polyéthylène glycol-adipate 48 - 2,4,6-tris(diméthylaminométhyl)phénol 2 La colle a été utilisée pour colmater les fistules bronchiques après résection du poumon des chiens par introduction de la colle dans la bronche à l'aide d'un bronchoscope. Le "bouchon de colle" formé a colmaté efficacement la fistule bronchiqu e. EXEMPLE 9. Composition de la colle ( en poids) X - 4,4'-diphénylméthanediisocyanate 10 - macrodiisocyanate contenant des restes de 4,4'-diphénylméthanediisocyanate et de polytétraméthylène-glycol 89,5 - 2,4,6-tri(diméthylsminométhyl)phénol 0,5 La colle a été utilisée pour renforcer les sutures et colmater la gastro-entéro-anastamose chez les chiens. La colle s' est solidement fixée aux tissus en assurant un colmatage fiable. La réaction inflammatoire a été modérée. EXEMPtE 10. Composition de la colle ( en poids) : - phényldiisocyanate 5 - macrodiisocyanate contenant des restes de 4,4'-diphénylméthanediisocyanate et de copolymère de tétraméthylène-glycol avec 1' éthylène-glyc ol 80 - 2,4,6-tris(diméthylaminométhyl)phénol 15 La colle a été utilisée pour traiter les blessures par coupure du foie. La durée du durcissement de la colle constituait 5 min. les bords de la blessure ont été joints à l'aide d'une ligature en soie. La colle a été évacuée de l'organisme durant 1 an. EXEMPLE 11. Composition de la colle (9 en poids) - 4,4'-diphénylméthanediisocyanate 50 - maerodiisocyanate contenant des restes de toluylènediisocyanate et de polypropylène glycol-adipate 30 - 2,4,6-tris(diméthylaminomethyl)phénol 20 La colle de cette composition a été utilisée en tant que bandage protecteur sur les surfaces des blessures et des brasures en créant des conditions favorables pour le déroulement des processus de réparation - régénération. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n' ont été donnes qu'à titre dtetemplew En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyenna décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Colle pour coller les tissus mous de l'organisme, caractérisée en ce qu'elle est constituée des composants suivants en en poids) - diisocyanate aromatique 7 à 50 - macrodiisocyanate de formule générale où R est un reste de diisocyanate aromatique R' est un reste de polyéther ou de polyeater 98,9 à 30 - 2,4,6-tris(diméthylamlnométhyl)phénol 0,1 à 20. 2. Colle conforme à la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient, en tant que diisocyanate aromatique, le toluylènediisocyanate, le 4,4'-diphénylméthanediisocyanate ou le naphtylénediisocyanate. 3. Colle conforme à l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient le macrodiisocyanate de formule suivante : où R est un reste du toluylènediisocyanate, de 4,4'-diphénylméthanediisocyanate ou de naphtylènediisocyanate ; R' est un reste de polydiéthylène-glycol-adipate, de polyéthylène-glycol-adipates de polydiéthylène-glycol-sébaçate, de polyoxypropylè ne-glycol, de polyoxy-e' thylène-glycol, de polytétraméthylene-glycol, de copolymère de propylène-glyeol avec l'éthylène-glycol ou de copolymère de propylene-glycol avec le tétraméthylène-glycol. 4. Colle conforme à l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient les composants suivants en en poids) - toluylènediisocyanate 10 - macrodiisocyanate de formule -2,4, 6-tris(diméthylaminométhyl)phiol 20 5. Colle conforme à l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qutelle contient les composants suivants en en poids) - toluylènediisocyanate 10 - macrodiisocyanate de formule - 2,4,6-tris(diméthylaminméthyl)phénol 10