Brevet FR2346007A1 — publié le 19771028

La présente invention est relative à une nouvelle composition thérapeutique douée de propriétés anti-inflammatoires remarquables, administrable par voie orale ; elle est plus particulièrement relative à une nouvelle composition antlrinflamma- toire administrable par voie orale, agissant aussi bien sur la phase initiale de l'inflammation que sur les phases ultérieures de la phlogose. La mise au point et le développement de la phénylbutazone (Brevet Américain nO 2 562 830) et surtout de l'oxyphenbutazone (Brevet Américain nO 2 745 783) ont permis la mise sur le marché de moyens particulièrement efficaces de lutte contre les processus inflammatoires. De plus, l'oxyphenbutazone présente non seulement une activité antisnflammatoire remarquable, mais également une action antalgique et antipyrétique. Toutefois, l'agressivité gastrique de ces composés limite leur administration à de faibles doses, quand elle n'interdit pas purement et simplement leur emploi. Les enzymes protéolytiques du pancréas, et en particulier l'alpha-chymotrypsine, ont également été proposées avec succès en tant que médicaments antionflammatoires et antioedémateux. Une association entre l'enzyme protéolytique susdite et la phénylbutazone a été tentée (cf. le B.S.M. nO 6318 M). Toutefois, la fragilité de l'enzyme et son inactivation en milieu acide (et notamment au pH stomacal) ont interdit jusqu'à présent l'emploi d'une telle association sous des formes administratives par voie orale, et en ont limité l'emploi à des formes topiques, telles que pommades. La Demanderesse a trouvé de façon surprenante que, sous certaines conditions,les propriétés antiinflammatoires de l'oxyphinbutazone, qui est un dérivé de la phénylbutazone, sont considérablement potentialisées en présence d'enzymes protéolytiques du pancréas, tandis que l'agressivité gastrique de 1'oxyphènbutazone est très nettement atténuée en présence desdites enzymes. La présente invention s'est en conséquence donné pour but de pourvoir à des médicaments antiinflammatoires, analgésiques et antipyrétiques contenant de l'oxyphènbutazone, qui répondent mieux aux nécessités de la pratique que les médicaments à base d'oxyphènbutazone antérieurement connus, notamment en ce qu'ils permettent d'obtenir, avec des doses notablement réduites d'oxyphènbutazone, des effets anti-inflammatoires considérablement potentialisés, et une réduction importante de l'agressivité gastrique de 1 'oxyphènbutazone. La présente invention a pour objet un nouveau médicament anti-inflammatoire administrable par voie orale, caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement une association d'oxyphèn- butazone et d'enzymes protéolytiques du pancréas, avec des enrobages gastro-résistants. Suivant un mode de réalisation avantageux du médicament objet de la présente invention, les enzymes protéolytiques du pancréas sont enrobées avant mélange avec l'oxyphènbutazone, d'un revêtement gastro-résistant qui, selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, est un agent d'enrobage entérique pris dans le groupe qui comprend notamment l'acétophtalate de cellulose, les copolymères du styrène et de l'acide maléique, les copolymères de l'acide maléique avec l'éthylène ou avec l'éther méthylique de l'alcool vinylique, les copolymères de l'acide méthacrylique, les acétophtalates d'amidons, les phtalates d'éthyl-hydroxyéthylcellulose et de sorbitol. Selon un autre mode de réalisation avantageux du médicament objet de la présente invention, le mélange d'oxyphènbutazone et d'enzymes protéolytiques du pancréas enrobées d'un agent d'enrobage entérique, est contenu dans des gélules gastro-résistantes. Selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, chaque gélule gastro-résistante contient l'oxyphènbutazone associée à un noyau interne constitué par un comprimé d'enzymes protéolytiques du pancréas revêtu d'un agent d'enrobage gastrorésistant. Conformément à l'invention, chaque gélule contient 65-75 mg d'oxyphènbutazone et un noyau enrobé d'un poids unitaire de 90 à 105 mg correspondant à 45000-52500 Unités Armour d'enzymes protéolytiques du pancréas. Selon un mode de réalisation avantageux du médicament objet de la présente invention, les enzymes protéolytiques du pancréas sont préalablement associées, avant compression et enrobage d'un revêtement gastro-résistant, avec des excipients de compression usuels, connus en eux-mêmes. Selon un autre mode de réalisation avantageux du médicament objet de la présente invention, l'oxyphènbutazone est diluée, avant son introduction dans les gélules, par des excipients pharmaceutiquement compatibles. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. La présente invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, dans lequel on trouvera un exemple de préparation de l'association conforme à l'invention ainsi qu'un compte-rendu d'expérimentation pharmacologique mettant en évidence l'activité anti-inflammatoire et la bonne tolérance gastrique du nouveau médicament conforme à l'invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que cet exemple et le compte-rendu d'expérimentation pharmacologique sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils-ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE DE PREPARATION D'UN LOT DE 100 000 GELULES La quantité d'enzymes protéolytiquesdu pancréas correspondant à 50 000 Unités Armour par gélule, soit 5.109 Unités Armour, est soigneusement mélangée avec 3,2 kg de lactose et 550 g de gomme arabique. Le mélange obtenu est additionné de 160 g de talc et de M0 g de stéarate de magnésium. Le mélange est ensuite soumis à une pré-compression sur machine à comprimer alternative. Les comprimés obtenus sont cassés sur tamis et la poudre granuleuse est à nouveau comprimée de manière à obtenir des noyaux d'un poids unitaire de O,loo g. Les noyaux placés en turbine sont rendus gastro-résistants par application de couches d'acétophtalate de cellùlose à l'aide des méthodes usuelles1 en nombre suffisant pour obtenir une bonne résistance au suc gastrique. Par ailleurs, on procède à la dilution de 7,5 kg d'oxyphèr-' butazone par 7 kg d'amidon, 5 kg de lactose et 1 kg de cellulose microcristalline. Après mélange, on ajoute 350 g de talc et 350 g de stéarate de magnésium. A l'aide d'une machine à répartir en gélules, on introduit successivement dans chaque gélule, de taille nO 1, un comprimé gastro-résistant et 0,212 g de poudre contenant 75 mg d'oxyphènbutazone. ETUDE DES ACTIVITES PHARMACOLOGIQUES DU MEDICAMENT CONFORME A LA PRESENTE INVENTION L'influence des enzymes protéolytiques sur l'activité anti-inflammatoire et sur les propriétés antalgiques de l'oxyphenbutazone a été mise en évidence en étudiant comparativement les effets exercés par des doses croissantes d'oxyphenbutazone (50 à 200 mg/kg), par 50 000 Ux d'enzymes protéolytiques et par l'association d'oxyphenbutazone (75 mg/kg) et d'enzymes protéolytiques (50 000 w/kg) conforme à la présente invention. 1 0) ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE Il a été fait appel à deux types d'agents phlogogènes, kaolin et carragénine injectés dans le derme de la face plantaire de l'une des pattes postérieures du rat ou de la souris. L'inflammation en résultant a donné lieu à des mesures pondérales et pléthysmométriques. L'étude comparée de l'activité anti-inflammatoire de l'oxyphenbutazone seule et de son association avec les enzymes protéolytiques a été effectuée en plusieurs temps en faisant varier les modalités expérimentales. 1er essai - Chez la souris (groupes de 20 animaux) selon le protocole suivant - traitement : oxyphenbutazone 75 - 100 ou 200 mg/kg enzymes protéolytiques 50 000 UA/kg -(enzymes enrobées ou non) association d'oxyphenbutazone 75 mg/kg et d'enzymes enrobées ou non 50 000 UA/kg. par voie digestive sous forme de suspensions gom meuses. - oedème au kaolin O h. injection de kaolin 2 h. traitement 18 h. mesure pondérale de l'oedème - oedème à la carragénine O h. carragénine i h. traitement 6 h. mesure pondérale de l'oedème. Les résultats suivants ont été obtenus - les enzymes protéolytiques exercent une activité supérieurs lorsau'elles sont administrées sous la forme enrobée : 18,75 % au lieu de 11,83 % vis-à-vis du kaolin 23,74 % au lieu de 18,64 % vis-à-vis de la carragénine. - l'activité anti-inflammatoire de l'oxyphenbutazone administrée à la dose de 75 mg/kg est légèrement augmentée en présence d'enzymes non enrobées mais très nettement accrue en présence d'enzvmes enrobées, passant respectivement de 17,27 % à 20,11 et 25,55 % (kaolin) et de 22,77 % à 25,69 % et 31,86 % (carra génine) Il est donc démontré que les enzymes protéolytiques du pancréas, administrées par voie digestive, chez la souris, exercent des effets anti-inflammatoires en propre et exacerbent l'activité de l'oxyphenbutazone, la forme enrobée s'étant révélée plus active dans tous les cas. 2ème essai - Chez le rat (groupe de 10 animaux) - traitement - oxyphenbutazone (50 - 75 - 100 ou 200 mg/kg) enzymes protéolytiques enrobées (50 000 UA/kg) association d'oxyphenbutazone (75 mg/kg) et d'enzymes (50 000 UA/kg) par voie digestive. - oedème au kaolin après 6 heures de jeQne O h. kaolin 2 h. traitement 18 h. mesure pondérale de l'inflammation - oedème à la carrasénine, méthode préventive de Winter après 8 heures de jeune O h. traitement 1 h. carragénine 4 h. mesure pondérale de l'inflammation. Les résultats suivants ont été obtenus - vis-à-vis de l'oedème au kaolin 50 000 UA/kg d'enzymes exercent une activité comparable à celle résultant de l'administration de 13 mgXkg d'oxyphenbutazone l'association d'oxyphenbutazone (75 mg/kg) et d'enzymes agit comme 170 mg/kg d'oxyphenbutazone seule (au lieu de 75 + 13 soit 88 mg/kg). Il y a donc potentialisation, par les enzymes, des effets anti-inflammatoires à l'égard de l'oedème au kaolin. - vis-à-vis de l'oedème à la carragénine 50 000 UA/kg d'enzymes agissent comme 52 mg/kg d'oxyphenbutazone, l'association de cette dose d'enzymes avec 75 mgkg d'oxyphenbutazone exerce une activité correspondant à 130 mg/kg d'oxyphenbutazone. A l'égard de l'oedème à la carragénine et lorsqu'on l'administre avant l'agent phlogogène, l'association exerce une activité anti-inflammatoire résultant de l'addition des effets de chacun de ses constituants. 3ème essai - chez le rat (groupes de 10 animaux) - traitement Oxyphenbutazone (75 - 150 ou 200 mg/kg) Enzymes protéolytiques (50 000 UA/kg) Association d'oxyphenbutazone (75 mg/kg) et d'enzymes (50 000 U/kg) en suspensions gommeuses, par voie digestive, à raison de 1 ml/10O g de poids corporel. - Inflammation expérimentale au kaolin Après 24 heures de jeflne O h. injection de kaolin 1 h. mesures pléthysmométriques des pattes 2 h. traitement 3 h.) 6 h.) mesures pléthysmométriques 18 h.) 18 h. mesure pondérale de l'oedème Les résultats obtenus confirment la potentialisation exercée par les enzymes (mesure pondérale de la 16ème heure après le traitement) et permettent d'apprécier plus finement cette influence des enzymes au cours de l'évolution de l'inflammation expérimentale. - Les mesures pondérales pratiquées 16 heures après administration des anti-inflammatoires peuvent donner lieu à l'établissement d'une courbe d'activité des doses croissantes d'oxyphenbutazone d'où il ressort que 50 000 uA/kg d'enzymes agissent comme 48 mg/kg d'oxyphenbutazone l'association d'oxyphenbutazone et d'enzymes agit comme 200 mg/kg d'oxyphenbutazone (au lieu de 125) confirmant les résultats précédemment obtenus. - Les mesures plethsmométr confirment cette potentia igues lisation qui semble revêtir une importance du même ordre de grandeur quel que soit le moment de la mesure, 1 - 4 ou 16 heures après traitement, l'association agissant respectivement comme 200 - 185 ou 200 mg/kg de la seule oxyphenbutazone tandis que les enzymes agissent le plus souvent comme 60 à 70 mg/kg d'oxyphenbutazone. Si l'on trace l'évolution du volume des pattes en fonction du temps écoulé après injection de la suspens ion de kaolin (graphique) on constate que - l'inflammation continue de progresser jusqu'à la 6ème heure chez les témoins, chez les animaux n'ayant reçu que les seules enzymes ; - l'inflammation se stabilise entre la 3ème et la 6ème heure lorsque les animaux ont reçu 75 mg/kg d'oxyphenbutazone ; - l'inflammation croit jusqu'à 3 heures sous oxyphenbutazone (550) , - elle est moindre dès la troisième heure (1ère heure après traitement) si les animaux ont reçu 200 mg/kg d'oxyphenbutazone seule ou une association comportant 75 mgZkg d'oxyphenbutazone et 50 000 UA/kg d'enzymes protéolytiques du pancréas. Il est à noter que l'inflammation des animaux ayant reçu l'association est pratiquement identique à celle des animaux traités par 200 mg/kg de la seule oxyphenbutazone, alors que l'inflammation des animaux traités par les seules enzymes se rapprocherait du point de vue cinétique, avec une intensité un peu moindre, de la courbe d'inflammation des animaux témoins. Les essais dont il est rendu compte ci-dessus ont permis de mettre en évidence la potentialisatipn, par les enzymespro- téolytiques, des effets anti-inflammatoires de l'oxyphenbutazone, et ce, dès les premières heures qui suivent l'administration des médicaments par voie diqestive chez le Rat porteur d'un oedème expérimental au kaolin. 20) ACTIVITE ANTALGIQUE L'étude des effets antalgiques de l'oxyphenbutazone, des enzymes protéolytiques et de leur association a été effectuée selon deux méthodes permettant de mesurer : - l'élévation du seuil algogène à une pression mesurable appliquée sur un territoire enflammé (méthode de RANDALL-SELLITQ - la protection contre les crampes abdominales provoquées chez la souris par injection d'une dilution d'acide acétique dans le péritoine. Méthode de RANDALL-SELITTO appliquée au rat (groupe de lo animaux) Protocole A O h. injection intradermique d'une suspension de kaolin à 10 p. 100 dans l'une des pattes postérieures d'une série de rats. A t h. évaluation du seuil algogène à la pression au niveau de chacune des deux pattes. A 2 h. traitement par oxyphenbutazone (75 - 150 ou 200 mg/kg) enzymes protéolytiques (50 000 UZ/kg) association d'oxyphenbutazone (75 mg/kg) et d'enzymes protéolytiques (50 000 UA/kg) par voie digestive, en suspension gommeuse (3 p.100 de gomme arabique) sous le volume de i ml/100 g de poids corporel. Respectivement à 3 - 6 et 18 h (soit i - 4 et 16 heures après les traitements) évaluation du seuil algogène à la pression au niveau de chacune des deux pattes normale et enflammée. RESULTATS - Sur les pattes non enflammées,le seuil algique s'abaisse légèrement dans chaque groupe, du fait de la variation de sensibilité des tissus lors de la répétition des stimulations. Bien que ce seuil demeure toujours un peu plus bas dans le groupe témoin que dans les autres groupes, les différences ne sont pas assez nettes pour parler d'un effet analgésique. - Sur les pattes enflammées, le seuil algique qui était pratiquement le même dans tous les groupes avant tout traitement, subit, par la suite des modifications plus ou moins importantes : chez les témoins, on note un important abaissement du seuil algique pendant les 6 premières heures de l'évolution de l'inflammation, temps après lequel la sensibilité de la patte enflammée demeure pratiquement constante. Chez les animaux traités cet abaissement du seuil algique pendant les 6 premières heures est moins prononcé, traduisant une protection partielle à l'égard de la douleur. Seuls, les animaux ayant reçu l'oxyphenbutazone à la dose de 75 mg/kg voient leur seuil algique continuer de s'abaisser après la 6ème heure d'inflammation ; dans les autres groupes cet abaissement est modéré et parallèle à ce qui avait été observé chez les témoins. L'abaissement du seuil algique est d'autant moins accusé que les doses d'oxyphenbutazone mises en oeuvre sont plus élevées. Cette expérimentation permet d'établir une relation entre l'activité antalgique ainsi décelée et les doses d'oxyphenbutazone administrées et de chiffrer en oxyphenbutazone l'activité des enzymes protéolytiques : - les enzymes protéolytiques administrées seules présentent une activité antalgique vérifiée par la méthode de RANDALL- SELITTO ; suivant la période de l'inflammation où la mesure est pratiquée l'administration de 50 000 UA/kg exercerait une activité correspondant à 85 (3 h.), 95 (6 h.) ou 170 (18 h.) mg/kg d'oxyphenbutazone. - l'association d'oxyphenbutazone et d'enzymes protéolytiques exerce une activité bien plus marquée que l1oxyphen- butazone administrée seule à la dose de 75 mg/kg agissant respectivement comme 160 (3h.), ou 200 (6 et 18 h.) mg/kg d'oxyphenbutazone. Considérant les effets antalgiques de l'oxyphenbutazone d'une part, ceux des enzymes protéolytiques du pancréas, d'autre part, il apparait que l'association de ces deux produits donne lieu à une sonerqie de leurs propriétés antalgiques lorsque celles-ci sont mesurées par la méthode de RANDALGSELITTO faisant intervenir un processus inflammatoire. EPREUVE DE TORSION A L'ACIDE A ZUTIQUE La numération des torsions et reptations observées chez les souris ayant reçu une injection d-'acide acétique par voie intra-péritonéale a permis de constater que le traitement préalable par l'oxyphenbutazone (administrée-à la dose de 75 mg/kg par voie digestive) exerçait un effet analgésique qui était conservé lorsque les enzymes protéolytiques lui étaient associées. Les propriétés analgésiques de l'oxyphenbutazone, mises en évidence à l'égard des crampes abdominales provoquées par une injection intra-péritonéale d'acide acétique, sont conservées en présence des enzymes protéolytiques du pancréas. 172 crampes abdominales sous oxyphenbutazone 163 crampes abdominales sous oxyphenbutazone et enzymes tandis qu'on dénombre 284 crampes chez les témoins. 30) AGRESSIVITE GASTRIQUE L'objet de cetteétude est de rechercher Si l'agressivité bien connue de l'oxyphenbutazone pour la muqueuse gastrique est susceptible d'être modifiée en présence des enzymes protéolytiques du pancréas, anti-inflammatoires des réactions primaires ayant la réputation d'être bien tolérés par l'estomac. Le principe de cette recherche est basé sur l'apparition de signes d'atteinte gastrique (hyperhémie, ulcérations...) résultant de l'administration de doses croissantes d'oxyphenbutazone, d'enzymes protéolytiques ou de l'association d'oxyphenbutazone et d'enzymes protéolytiques à des groupes de 10 rats soumis à un jeane plus ou moins prolongé. 1er essai - Traitement après 8 heures de jeane, )24 heures de Examen gastrique 16 heures plus tard ) jeune. Le prélèvement des estomacs des animaux de chaque groupe a été suivi d'un examen approfondi de l'état de leur muqueuse. Une cotation établie en tenant compte du nombre d'estomacs plus ou moins attaqués, et de la gravité de l'atteinte (hyperhémie et ulcération) a donné les résultats suivants, dans lesquels on constate que l'indice global d'agressivité gastrique est respectivement égal à - 1 chez les témoins - 6 chez les animaux traités par les seules enzymes protéolytiques - 9 chez les animaux traités par l'oxyphenbutazone à 50 mg/kg - 52 chez les animaux traités par 75 mg/kg d'oxyphen butazone - 102 chez les animaux traités par 100 mg/kg d'oxyphen butazone - 180 chez les animaux traités par 200 mg/kg d'oxyphen butazone - 10 chez les animaux ayant reçu l'association d'oxyphen butazone (75 mg/kg) et d'enzymes protéolytiques. Ces résultats mettent en évidence - l'agressivité gastrique croissante de l'oxyphenbutazone en fonction de la dose administrée ; - la bonne tolérance gastrique des enzymes protéolytiques - la protection partielle, par les enzymes protéolytiques, contre les effets agressifs de l'oxyphenbutazone qui, à la dose de 75 mg/kg agit alors comme 50 mg/kg de l'anti-inflammatoire seul. 2ème essai - Traitement après 26 heures de jeflne ) 42 heures Examen gastrique 18 heures plus tard ) de jeune La comparaison des indices d'agressivité gastrique calculés dans les différents groupes de 10 rats confirme les résultats de la première expérimentation. Traitement Indice d'agressivité (H + 3U) placebo 31 Oxyphenbutazone 75 mgXkg 175 150 mg/kg 253,5 200 mg/kg 371 Enzymes protéolytiques 50 000 UA/kg 27 Association d'enzymes et d'oxyphenbutazone 55,5 On constate que - l'agressivité gastrique du jeane prolongé naest pas accrue par les enzymes protéolytiques, - l'agressivité de l'oxyphenbutazone est très nettement atténuée en présence des enzymes proteolytiques du pancréas. En conclusion, lorsque l'oxyphenbutazone est administrée par voie digestive à l'animal, à la dose de 75 mg/kg, en association avec 50 000 UA/kg d'enzymes protéolytiques du pancréas, on relève des activités anti-inflammatoire et antalgique identiques à celles qu'exerce ltoxyphenbutazone seule à la dose de 200 mg/kg cependant que l'agressivité gastrique correspond à celle de 50 mg/kg d'oxyphenbutazone. Les enzymes protéolytiques du pancréas, associées à l'oxyphenbutazone, additionnent leurs effets antalgiques à ceux de cette dernière ; l'association donne lieu à une potentialisation des effets anti-inflammatoires de chacun des constituants bien qu'elle soit beaucoup mieux tolérée par l'estomac que 1 'oxyphenbutazone seule. Il ressort des propriétés pharmacologiques dont il vient d'être rendu compte, que les nouveaux médicaments conformes à l'invention doivent être considérés comme des anti-inflammatoires remarquables, aussi bien pour leur action anti-inflammatoire que pour leur parfaite tolérance résultant de leur faible agressivité gastrique et constituent donc des médicaments de choix en rhuma tologie, en traumatologie et pour traiter les états inflammatoires des séreuses, des voies respiratoires, vasculaires, gynécologiques, oculaires, stomatologiques1 etc.. Les nouveaux médicaments conformes à l'invention peuvent être administrés seuls ou en association avec d'autres médicaments. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1 - Nouveau médicament anti-inflammatoire administrable par voie orale, caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement une association d'oxyphenbutazone et d'enzymes protéolytiques du pancréas, avec des enrobages gastro-résistants. 20-Nouveau médicament anti-inflammatoire adminis trable par voie orale, caractérisé en ce que les enzymes protéolytiques du pancréas sont enrobées avant mélange avec l'oxyphen- butazone, d'un revêtement gastro-résistant. 3 - Nouveau médicament selon la Revendication 2, caractérisé en ce que le revêtement gastro-résistant est un agent d'enrobage entérique pris dans le groupe qui comprend notamment l'acétophtalate de cellulose, les copolymères du styrène et de 1' acide maléique, les copolymères de l'acide maléique avec l'éthylène ou avec l'éther méthylique de l'alcool vinylique, les copolymères de l'acide méthacrylique, les acétophtalates d'amidons, les phtalates d'éthyl-hydroxyéthylcellulose et de sorbitol . 4 - Nouveau médicament selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le mélange d'oxyphenbutazone et d'enzymes protéolytiques du pancréas enrobées d'un agent d'enrobage entérique, est contenu dans des gélules gastrorésistantes. 5 - Nouveau médicament selon la Revendication 4, caractérisé en ce que chaque gélule gastro-résistante contient l'oxyphenbutazone associée à un noyau interne constitué par un comprimé d'enzymes protéolytiques du pancréas revêtu d'un agent d'enrobage gastro-rXsistant. 60- Nouveau médicament selon la Revendication 5, caractrissé en ce que chaque gélule contient 65-75 mg d'oxyphen- butazone et un noyau enrobé, d'un poids unitaire de 90 à 105 mg correspondant à 45 000-52 500 Unités Armour d'enzymes protéolytiques du pancréas. 70- Nouveau médicament selon ltune quelconque des Revendications 1 à 6, caractérisé en ce que les enzymes protéolytiques du pancréas sont préalablement associées, avant compression et enrobage d'un revêtement gastro-résistant, avec des excipients de compression usuels, connus en eux-mEmes. 80- Nouveau médicament selon lune quelconque des Revendications t à 6, caractérisé en ce que l'oxyphenbutazone est diluée avant son introduction dans les gélules, par des excipients pharmaceutiquement compatibles.