Brevet FR2336124A1 — publié le 19770722

On connaït les effets anti-inflammatoires et anti-ulcéreux de l'acide B glycirrhétinique (dénomination internationale enoxobone (C30 H46 O4 - acide bydroxy - 3B - oxo - 11 - 18 B oléanène - 12 oïque 30), nais l'acide seul présente l'inconvé- nient que les deses nécessaires aur traitements anti-inflana- toire et anti-ulcéreux prevoquent parfois des réactions secondaires fort nuisibles. De plus, on est très souvent amené A utiliser des doses dont la toxicité pourrait être dangereuse tout au soins chez un certain nombre de patients. La présente invention a pour objet un médicament antiulcéreux et anti-inflainatoire à base d'acide B glycirrhétinique mais, à la suite d'études récentes, on a constaté la potentialisation des effets prémentionnés de cet acide par la glutamine et la procaïne en permettant ainsi de réduire les taux d'acide, de disinuer, sinon de faire disparattre totalement les réactions secondaires et d'éviter d'approcher les doses toxiques. Conformément l'invention, la potentialisation de l'acide est obtenue par la présence de la glutanine et de la procaïne. Suivant une autre caractéristique de l'invention, le médi- cament contient 49 parties en poids d'acide B glycirrhétinique, 49 parties en poids de glutamine et 2 parties en poids de procaïne sons toute forme pharmaceutique acceptable. On donne ci-aprEs, à titre indicatif, d'une part une expérimentation animale et, d'autre part, une étude clinique humaine. 1) Expérimentation animale. Cinq types de lésions ulcéreuses ont été créés chez le rat blanc Vistar - A : ulcère de contrainte 12 R B : ulcère de contrainte 24 R ; C : ulcère à la réser pine ; D t ulcère à la phénylbutazone ; D : ulcère de Bha par ligature du pylore. les animaux qui ont subi cette étude ont été répartis en cinq groupes selon le type d'ulcère expérimental. Dans chacun de ces cinq groupes 7 traitements ont été proposés à une série de 20 animaux ; 35 séries de 20 animaux ont donc été étudiées. le Traitement témoin t administration de gomme arabique. 2e Traitement : administration de 200 mg/Kg d'acide B glycirrhétinique 3 fois par jouir, 3 j ours avant le début de l'expérimentation et pendant la création des ulcères expé rimentaux. 3e Traitement : administration de 200 mg/kg de glutamine 3 fois par jour, 3 j ours avant le début de 1' ex- périmentation et pendant la créa tion des ulcères expérimentaux. 4e Traitement : administration de 0,5 mg/Kg de procaine 3 fois par jour, 3 jours avant le début de l'ex- périmentation et pendant la création des ulcères expérimen taux. 5e Traitement : administration de 200 mg/Kg d'acide B glycirrhétinique et de 200 mg/Kg de glutamine 3 fois par jour, 3 jours avant le début de l'expérimentation et pendant la création aes ulcères expérimentaux. 6e Traitement t administration de 200 mg/Eg d'acide B glyeirrhétinique et de 0,5 xg/Kg de procaïne 3 fois par jour, 3 jours avant le dé but de l'expérimentation et pendant la création des ulcères expérimentaux. 7e Traitement : administration de 200 mg/Kg d'acide B glycirrhétinique, de 200 mg de glutamine et de 0,5 mg/Kg de procaïne 3 fois par jour 3 jours avant le dé but de l'expérimentation et pendant la création des ulcères expérimentaux. Les lésions macroscopiques ulcéreuses gastriques ont reçu un score en fonction de la surface ulcérée. L'estimation des surfaces ulcérées a été calculée par projection des photographies gastriques sur un papier millimétré. les résultats sont repris dans le tableau I, ils montrent me potentialisation des effets anti ulcéreux de l'acide B glycirrhétinique par la glutemine et par la procaïne seule. les meilleurs résultats sont Obtenas par l'association de l'acide B glycirrbétinique à la glutamine et la procaïne. 2) Etude clinique humeine. Â - Chez des patients atteints d'ulcère gastrique bénia. Protocole : 40 patieats atteints d'ulcère gastrique diagnostiqué radiologiquement et confirmé par gas troscopie ont été randomisés et traités dans la moitié des cas et au hasard. Série k t soit par 3 gélules par jour contenant 100 mg d'acide B glycirrhétinique absorbées après les repas. Série B : soit par 3 gélules par jour contenant 100 mg d'acide B glycirrhétinique 100 mg de glutamine et 2 mg de procaSne absorbées après les repas. Tous les patients ont été traités dans les 8 A 10 pre miers jours de leur poussée ulcéreuse. Un premier con trôlt radiographique gastroscopique a été effectué entre le 17e et le 21e jour da traitement Un second contrôle radiographique a été effectué entre le 30e et le 35e jour de traitement. Pendant toute la durée du traitement les patients ont pu dans le but de calmer leur douleur, croquer des ta blettes contenant du trisilicate de Mg. La consommation quotidienne des tablettes a été notée dans chaque cas. Un score (0-1-2-3) a été donné par le patient pour es timer l'intensité de sa douleur. les résultats sont repris dans le tableau II et dans le tableau III. le pourcentage de guérison dans la série B correspondent aux patients traités par l'association acide B glycirrhétinique - glutamine - procaïne est supérieur à celui observé chez les patients traités uniquement par l'acide B glycirrhétinique. Le score moyen de la douleur est également moindre dans la série B, de w8se que la consommation spontanée des comprimés neutralisants. Ces observations chez l'home atteint d'ulcère gastrique confiruent lapotentialisation des propriétés anti-ulcéreuse de l'acide 3 glycirrhétinique par la glutamine et par la procaine. B - Chez des patients atteints d'ulcère duodénal. Protocole : 60 patients atteints d'ulcère duodénal diagnostiqué radio logiquement et confirmé par duo dénoscopie ont été randomisés et traités dans la moitié des cas et au hasard. Série A : soit par 3 gélules par jour contenant 100 mg d'acide B glycirrhétinique absorbées après les repas. Série B : soit par 3 gélules par jour contenant 100 mg d'acide B glycirrhétinique, 100 mg de glu tamine et 2 mg de procaïne absorbées après les repas. Tous les patients ont été traités dans la première semaine de leur poussée ulcéreuse. Un premier contrôle radiographique et endoscopique a été effectué entre le 17e et le 21e jour du traitement. Un second contrôle radiographique a été effectué le 30e et le 35e jour de traitement. Pendant toute la durée du traitement les patients ont pu dans le but de calmer leur douleur croquer des tablettes contenant du tri silicate de ug. La consommation quotidienne des tablettes a été notée dans chaque cas. Un score (0-1-2-3) a été donné par le patient pour estimer l'intensité de sa douleur. les résultats sont repris dans les tableaux IV et V. Le pourcentage de guérison dans la série B est significativement supérieur au pourcentage de la série A. le score moyen de la douleur est également moindre dans la série B de même que la consommation spontanée des comprimés neutralisants. Les observations chez l1homme atteint d'ulcère duodénal confirmentla potentialisation des propriétés antiulcéreuse de 11 acide 3 glycirrhétinique par la glutamine et la procaïne. TOXICOLOGIE La dose d'acide B-glycirrhétinique (200 mg/Kg trois fois par jour) qui permet une protection dans les ulcères expéri- mentaux ne peut être administrée pendant une période prolongée. Son administration A vingt animaux (rat blanc Wistar pendant 21 jours) entraïne l'apparition d'oedèmes et de lésions rénales (syndrome rétentionnel de Conn) La potentiaiisation de l'acide B-glycirrhétinique par la glutamine et la prochaine permet de réduire en clinique humaine les doses thérapeutiques administrées en évitant les accidents secondaires du type rétentionnel. SCORES DES LESIONS ULCEREUBES (m # s) Rats 1 Rats 2 Rats 3 Rate 4 Rats 5 Rats 6 Rats 7 N @ 20 témoins traites traites traités traités par traités par traités par par séries (gomme par acide per par ACIDE B. G. ACIDE B.G. ACIDE B.G. arabique) B. G. GLUTAMINE PROCAINE + GLUTAMINE +PROCAINE + PROCAINE + GLUTAMINE A) - ULOERE de 195 120 A2 172 161 75 A5 92 A6 44 A7 contrainte 12 h. B) - ULCERE de 345 175 A2 291 305 98 B5 77 B6 36 B7 contrainte 24 h. C) - ULCERE 278 191 C2 241 264 101 C5 88 C6 42 C7 à la RESERPINE D) - ULCERE 256 181 D2 235 210 121 D5 127 D6 64 D7 à la PHENYLBUTAZONE C) - ULCERE 244 162 E2 197 201 78 E5 90 E6 62 E7 de SHAY (ligature du pylore) TABLEAU : I - "EXPERIMENTATION ANIMALE" les différences entre (2-5) - (2-6) - (5-7) - (6-7) - sont aignificatives pour les séries :A - B - C - D & E - p Résultats du contrôle Résultate du contôle radiologique et endos- radiologique et andos copique effectué entre copique effectué entre le 17e et la 21e jour le 30e et la 35e jour de traitement de raitement Série A Statu quo 4 2 (acide glycirrhéti- diminution de la niche + 9 5 nique seul) diminution de la niche ++ 6 8 n=20 guérison 1 5 (3femmes 17 hommes) 20 20 Série B Statu quo 1 1 (acide B glycirrhéti- diminution de la niche + 2 1 nique + glutamine + diminution de la niche ++ 12 4 procaqïne) guérison 5 15 n=20 (4 femmes 16 hommes) 20 20 Tableau II Traitement de patients atteints d'ulcère gastrique.Le nombre de guérison dans la série B est statistiquemet plus élevé dans la série A. (Test X Score moyen jour- Nombre de comprimés Moyenne nalier de la douleur neutralisants consem- d'âge jusqu'au 35e jour més par jour jusqu'au d'observation 35e jour d'observation Série A (acide glycirrhétinique seul) 2,4 (s = 0,4) 6,3 ( s = 0,9) 47 ans (s = 4,5) n = 20 Série B (acide glycirrhénitique + glu- 0,8 (s = 0,3) 3,5 ( s = 0,6) 49 ans (s = 4,7) tamine + procaïne) n = 20 Tableau III Le score moyen journalier de la douleur des patients de la série B est significativement inférieur par raport au score de la série A (p Il n'y a pas de différence d'âge entre les patients des deux séries. 1e contrôle 2e contrôle radiologique et radiologique et endoscopique en- andoscopique en tre le 17e et le tre le 30e et le 21e jour 35e jour Série A Statu quo 5 4 (acide glycirrhétinique seul) diminution de la niche + 17 3 n = 30 diminution de la niche ++ 4 9 (5 femmes - 25 hommes) guérisen 4 14 Série B Statu que 4 2 (acide glycirrhétinique + glu- diminution de la niche + 9 4 tamine + procaïne) diminution de la niche ++ 11 3 n = 30 guérison 6 21 (6 femmes-24 hommes) Tableau IV Traitement de patients atteints d'ulcère duodénal. Le nombre de guérison dans la série B est statisiquement plus élevé que dans la cérie A (test I Score moyen journalier Nombre de comprimés Moyenne Durée de de la douleur jusqu'an neutralisants con- d'âge l'affection 35e jour d'observation sommés par jour jus- en année qu'au 35e jour d'ob servation Série A (acide glycirrhétinique 3,4 (s = 0,6) 9,1 ( s = 1,1) 44 ans 2,8 seul) (s=2,7) (s=1,3) n = 30 Série B (acide glycirrhétinique + 1,2 ( s = 0,7) 4,2 (s = 1,4) 45 ans 2,6 glutamine + procaïne) (s=2,4) (s=1,1) n = 30 Tableau V Le score moyen journalier de la douleur des patients de la série B est significativement inférieur par rapport au score de la série A (p Le nombre de comprimés neutralisants consommés par jour par les patients de la série B est significativement inférieur à celui de la série A (p REVENDICATIONS 1 - Médicament anti-ulcéreux et anti-inflammatoire à base de l'acide B glycirrhétinique, caractérisé en co que la potentialisation de l'acide est obtenue par la présence de la glutamine et de la prochaine. 2 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient 49 parties en poids d'acide 3 glycirrhé- tinique, 49 parties en poids de glutamine et 2 parties en poids de procaïne sous toute forme pharmaceutique acceptable.