Brevet FR2339401A1 — publié le 19770826

La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des Ncphénacyl-pipérazines substituées de formule I ci-apres. Elle concerne également llapplication de ces produits en thérapeutique, notamment dans le traitement des troubles de la circulation et en particulier des troubles cardio-vasculaires. On sait que l'on a déja décrit des (phényl)-(aminoalkyl)cétones en particulier dans les brevets britanniques n" 1 078 975, 1 115 992 et 1 325 192 > dans llarticle de Boucherle et al. Chimie Thérapeutique (1968) 3 (4), 256-259 et les brevets français n" 1 492 256 et BSMnO 5636 M corresponants, et dans le brevet français BSh nO 4476 M. On propose à présent de nouveaux composés, utiles en thérapeutique notamment, et qui sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les N-phénacyl-pipérazines substituées de formule générale dans laquelle A est C6H5, CH2CH20H, CH2CHOHvH20H ; et b) leurs sels d'addition d'acides. Les composés de formule I peuvent entre préparés selon une méthode connue en soi, par application de mécanismes réactionnels classiques. On peut par exemple mettre en oeuvre l'une des méthodes de synthèse données dans le brevet britannique nO 1 325 192. La méthode qui est préconisée selon l'invention est schématisée par lléquation Cette méthode consiste à faire réagir la 3,4-dihydroxy- w-chloro acétophénone de formule II avec une pipérazine N-substituée de formule III où A est défini comme ci-dessus. Les sels d'addition d'acides sont obtenus par réaction de la base libre avec un acide minéral ou organique. Parmi les acides utilisables å cet effet, on peut notamment mentionner les acides chiorhydrique, bromhydrique, nitrique, phosphorique, oxalique, citrique, maléfique, fumarique, malique, aspartique, ascorbique. Enfin selon l'invention,on préconise des compositions thérapeutiques, renfermant en association avec un excipient physiologiquement acceptable,au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Dans ces exemples, les points de fusion qui ont été indiqués sont les points de fusion instantanés. Exemple 1: Dichlorhydrate de 1-(3,4-dihydroxyphénacyl)-4-phényl-pipé- razine (cf formule I, A = C H ) Dans un erlenmeyer de 250 ml on charge 20,5 g (0,11 mole) de 3,4-dihydroxy W-chloroacétophénone, 60 ml de diméthylformamide (DMF) et 16,2 g de N-phénylpipérazine. On agite,le le milieu réactionnel s'échauffe et il apparatt un précipité abondant. On ajoute de nouveau 50 ml de DNF puis agite le milieu réactionnel pendant 24 heures 3 la température ambiante (l5-250C) puis 1 heure à 70"C. Après refroidissement on filtre et recueille un précipité (P1). On concentre le filtrat que l'on place au réfrigérateur. Il apparatt un nouveau précipité (P2) que l'on recueille. On reprend P1 + P2 dans 250 ml d'acétone et précipite le dichlorhydrate attendu au moyen de 15 ml d'éther chlorhydrique 4N. Après recristallisation dans 250 ml de méthanol on obtient 17,3 g de produit (rendement : 44 %). F = 246 - 248"C. Exemple 2 Dichlorhydrate de 1-(3,4-dihydroxyphénocyl)-4-(2-hydroxy- éthyl)-pipérazine (cf formule I, A = CH2CH20H) Dans un erlenmeyerde 250 ml on charge 20,5 g(0,11 mole) de 3,4-dihydroxy- w -chloroacétophénone, 60 ml de DMF, 15,2 g (0,11 mole) de K2C03 anhydre et 13,1 g (0,10 10 mole de (2-hydroxyéthyl)-pipérazine. On agite le mélange 24 h à la température ambiante puis 1 heure å 850C. Après refroidissement, on filtre, lave le précipité avec DMF et recueille le filtrat qui est de couleur brun-rouge.On précipite avec 50 ml d'éther chlorhydrique 4N et obtient une huile qui cristallise dans l'éther. on décante l'éther, reprend les cristaux avec 50 ml d1isopropanol. On filtre et sèche puis recristallise dans 300 ml de méthanol. On obtient 24,3 g de dichlorhydrate (rendement 68 %). F : 189 - 1900C. Exemple 3 Dichlorhydrate de 1-(3,4-dihydroxy-phénacyi) 4-(2,3-dihydroxy- propyl)-pipérazine (cf formule I, A = CH2CHOHCH2OH) On agite 24 h à la température ambiante un mélange de 10 g (0,0620 mole) de (2,3-dihydroxypropyl)pipérazine, 12,72 g (0,0682 mole) de 3,4-dihydroxy-# -chloroacétophénone et 9,41 g de K2C03 anhydre dans 50 ml de DMF anhydre (DMF séché sur MgSO4 et distillé sur CaC12). On écarte par filtration et lavage (avec DMF), le précipité formé (K2C03 et KCl). On précipite le dichlorhydrate en traitant le filtrat résultant avec 30 ml d'éther chlorhydrique 5N. Le dichlorhydrate précipite sous forme huileuse. On ajoute 50 ml d'éther et triture l'huile. On décante le mélange des solvants (DMF et éther) et ajoute 100 ml d'éther. L'huile cristallise au réfrigérateur. On filtre, et triture les cristaux avec de l'isopropanol. On recristallise ensuite dans le méthanol et obtient 8 g de dichlorhydrate (rendement 33 %) F = 230 C. Analyse Cl mesuré = 18,27 % Çl théorique = 18,53 % On a résumé ci-après les résultats des essais pharmacologiques qui ont été entrepris. Le produit de l'exemple 1 est peu toxique, en effet sa Dl-20 (chez la souris par voie intraveineuse) est de 200 mg/kg. il présente par ailleurs un effet hypotenseur chez le chien anesthésié à la dose de 15 mglkg administrée par voie intraveineuse. Le produit de l'exemple 2 a une DL-50 (chez la souris par voie intraveineuse) de 27Q mg/kg. - Chez le chien anesthésié, on observe pour le produit de 1' exemple 2, aux doses de 5, 15 et 30 mg/kg par voie intraveineuse une augmentation de la pression différentielle sans forte modifi cation de la pression artérielle moyenne, une augmentation de la vitesse de contraction du myocarde, une diminution du temps d'éjection, on observe également que le débit vertébral augmente. Par voie buccale chez le chien anesthésié la dose de 75 mg/kg, on observe une augmentation du débit vertébral de 75 % pendant une heure. En clinique, le produit de l'exemple 2 a donné des résultats thérapeutiques favorables comme analeptique cardiaque et périphérique, sans provoquer d'arythmie, à la dose de 10 å 20 mg par gélule, deux fois par jour. REVENDICATIONS 1 Nouveaux composés appartenant à la famille des (phényl) (aminoalkyl)-cétones, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'en- semble constitué par a) la 1-(3,4-dihydroxy-phénacyl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)-pipérazine, et, b) ses sels d'addition d'acides 2 Dichlorhydrate de 1-(3,4-dihydroxy-phénacyî)-4-(2, 3dihydroxy- propyl)-pipérazine 3 Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par la 1-(3, Ci-dihydroxyphéMcyl) 4-(2,3-dihydroxypropyl)-pipérazine, 1-(3,4-dihydroxyphénacyl)-4-phényl- ptpérazine et leurs sels d'addition d'acides