Brevet FR2341312A1 — publié le 19770916

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé tiessieurs Claude JEANWURT et André LEGER, concerne de nouveaux dérivés du dithiepinno [1,4[2,3-c] pyrrole de formule générale leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent. Dans la formule générale (I), A représente un radical phényle, pyridyl-2, quinolyl-2 ou naphtyridine-1,8 yl-2 éventuellement substitué par un ou deux atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant i à 4 atomes de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano et nitro, et, i) n est égal à zéro et R représente un atome hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone ou phényle, ou 2) n est égal a' 1 et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone ou phényle. Selon ltinvention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle n est égal à zéro peuvent être préparés par action d'une chlorocarbonylpipérazine de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, hydroxyalcoyle ou phényle,sur un dérive du dithiepinno [1,4][2,3-c] pyrrole de formule générale dans laquelle A est défini comme précédemment. Généralement, on fait réagir un sel d'un produit de formule géné- rale (II), de préférence le chlorhydrate, sur un produit de formule générale (III) en opérant dans la pyridine et éventuellement en présence d'une amine tertiaire telle que la triethylamine qui libre le produit de formule générale (II) de son sel. La réaction peut aussi être effectuée en faisant réagir un produit de formule générale (il) sur un sel alcalin, eventuellement preparé in situ, d'un produit de formule générale (lII), en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne a' une température inférieure à 60oc. Le dérivé du dithiépinno [1,4][2,3c] pyrrole de formule générale (III) peut être obtenu par réduction partielle d'une imide de formule générale : dans laquelle A est défini comme précédemment. Généralement la réduction s'effectue au moyen d'un borohydrure alcalin en opérant en solution organique ou hydroorganique tel que le mélange dioxanne-tétrahydrofuranne ou dioxanne-méthanol ou dioxanneeau ou methanol-eau ou éthanol-eau. L'imide de formule générale (IV) peut etre obtenue par action d'une amine de formule générale : H2N - A (V) dans laquelle A est défini comme précédemment, sur l'anhydride de l'acide dihydro-6, 7 5H-dithiépinne-1,4 dicarboxylique-2,3. Généralement la réaction s'effectue par chauffage dans un solvant organique tel que l'acide acétique, le diméthylformamide, l'acétonitrile ou ltoxyde de phényle ou un mélange de ces selvants en présence ou non d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou le (diéthylamino-3 propyl)-3 isopropyl -i carbodiimide. L'anhydride de l'acide dihydro-6,7 5H-dithiépinne-1,4 dicarboxylique-2,3 peut être préparé par hydrolyse en milieu acide du dihydro-6,7 5H-dithiépinne-i, 4 dicarbonitrile-2, 3. Généralement la réaction steffectue, de préférence, dans l'acide sulfurique environ 20 N à une température comprise entre 100 et 12500. Le dihydro-6,7 5H-dithiépinne-i, 4 dicarbonitrile-2,3 peut être obtenu par action du dibromo-1,3 propane sur le sel disodique du dimercapto-2,3 maléonitrile. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte tel que le diméthoxy-i, 2 éthane ou le diméthylformamide à une température comprise entre 200G et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Le sel disodique du dimercapto-2,3 maléonitrile peut être préparé. selon le procédé décrit par H.R. SCHWEIZER, Helv. Chim. Acta., 52, 2228 (1969). Selon lfinvention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle n est égal à zéro ou i et R a les significations correspondantes données précédemment peuvent étire préparés par action dfune pipérazine de formule générale dans laquelle n est égal à zéro ou 1 et R est défini comme ci-dessus, sur un carbonate mixte de formule générale : dans laquelle A est défini comme précédemment et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical nitro. Genéralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que l'acétonitrile à une temperature comprise entre 0 et 500C. Le produit de formule générale (VI) dans laquelle n est égal à 1 et R représente un radical méthyle et son dichlorhydrate peuvent être obtenus par oxydation du (méthyl-4 pipérazinyl-l) carboxylate de tertiobutyle au moyen de l'acide nitro-4 perbenzoSque dans le chloroforme anhydre puis remplacement du groupement tertiobutyloxycarbonyle par un atome d'hydrogène par chauffage au reflux du chlorhydrate de la méthyl-i tertiobutyloxycarbonyl-4 pipérazineoxyde-i en milieu éthanolique en présence d'acide chlorhydrique anhydre. Les autres produits de formule générale (VI) peuvent entre obtenus de manière analogue. Le carbonate mixte de formule générale (VII) peut entre obtenu par action dlun chloroformiate de formule générale Cl - CO - O - Ar (VIII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, sur un produit de formule gén- rale (III). Généralement la réaction sreffectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine ou dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne en présence drun agent alcalin e condensation. les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin ; dans ces conditions, la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel obtenu soit bien défini et aisément cristallisable). Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent etre transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels addition peuvent & re obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés. Comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés. Le sel formé précipite, après concentration éventuelle de sa solution, et il est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils se sont montrés particulièrement actifs comme tranquillisants, anticonvulsivants, décontracturants et hypnogènes. Chez l'animal (souris), ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 5 et 100 mg/kg p.o. en particulier dans les tests suivants - bataille électrique selon une technique voisine de celle de Tedeshi et colt., J. Pharmacol., 125, 28 (1959) - convulsion au pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944) - électrochoc supramaximal selon la technique de Swinyard et coll., J. Pharmacol., 106, 319 (1952) - mortalité à la strychnine selon une technique voisine de celle de F.Barzaghi et colt., Arzneimittel Forschung, 23, 683 (1973) et - activité locomotrice selon la technique de Courvoisier, Congrès des Médecins Aliénistes et Neurologistes - Tours - 8-13 juin 1959 et Julou, Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, nO 2, janvier 196,, p. 7. Ils présentent par ailleurs une faible toxicité ; leur DL50 p.o. (souris) est généralement supérieure à 900 mg/kg. Pour l'emploi médicinal, il est fait usage des nouveaux composés, soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ctest-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, proplonates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, théophylline-acétates, salicylates, phénylphtalinates, méthylène-bis--oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de ces composés. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment lZinvention peut être mise en pratique. Exemple i A une suspension de 12,6 g de (chloro-5 pyridyl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H, 6H-dithiépinno [1,4] [2,3-c] pyrrole, 48,0 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-l méthyl-4 pipérazine dans 350 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute,à 10 C, 46 cm3 de triéthylamine puis, à 200C, 200 cm3 de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à 500C pendant 6 heures. Après refroidissement le mélange est dilué par addition de 500 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée six fois par 3 litres au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le résidu est dissous dans 200 cm3 d'éthanol bouillant. Après 15 heures de refroidissement à 20C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 75 cm3 au total dtéthanol glacé, trois fois par 75 cm3 au total d'éther et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). Le produit obtenu (12,5 g ; P.F. = 1540C) est dissous à l'ébullition dans un mélange de 140 cm3 d'éthanol et 40 cm3 d'acétonitrile. Après filtration de la solution bouiLlante, puis 4 heures de refroidissement à 20C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 20 cm3 au total d'éthanol glacé puis par 15 cm3 dtéther et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure).On obtient ainsi 8,6 g de (chloro-5 pyridyl-2)-7 (méthyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H, 6H-dithiépinno [1,43[2,3-c] pyrrole fondant à 156 C. Le (chloro-5 pyridyl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6Hdithiépinno [i, 4] [2,3-c] pyrrole de départ peut être préparé de la façon suivante - Préparation du sel disodique du dimercapto-2,3 mal-éonitrile selon H.R. SCHWEIZER, Helv. Chim. Acta 52, 2228 (1969). - Préparation de 48,8 g de dihydro-6,7 SH-dithiépinne [1,4]-dicarbonitrile-2,3 (P.F. = 1060C) par action de 121,2 g de dibromo-i,3 propane sur 112,0 g de sel disodique du dimercapto-2,3 maléonitrile dans le diméthoxy-i,2 éthane, à 55-600C, puis au reflux. - Préparation de 35,7 g dtanhydride dihydro-6,7 5H-dithiépinne [1,4] dicar boxylique-2,3 (P.F. = 1260C) par hydrolyse sulfurique à 120-125 C de 45,5 g de dihydro-6,7 5H-dithiépinne [1,4]-dicarbonitrile-2,3. - Préparation de 27,4 g de (chloro-5 pyridyl-2)-7 dioxo-6,8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno [1,4][2,3-c] pyrrole (P.F. = 2340C) par action de 12,8 g d'amino-2 chloro-5 pyridine sur 20,2 g d'anhydride dihydro-6,7 5H-dithiépinne E.1 4J-dicarboxylique-2,3 dans l'oxyde de phényle, à 1600C, en présence de 0,5 cm3 d'acide acétique anhydre. - Préparation de 10,5 g de (chloro-5 pyridyl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétra hydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno [1,4][2,3-c] pyrrole (P.F. = 1680C) par action de 2,1 g de borohydrure de sodium sur 17,2 g de (chloro-5 pyridyl-2)-7 dioxo -6,8 tétrahydro-3,4,7,8 2H, 6H - dithiépinno [i, 4] [2, 3-cj pyrrole, dans un mélange de méthanol-tétrahydrofuranne (1-5 en volumes) entre -20 et +20C. Exemple 2 A une suspension de 13,3 g de (chloro-7 quinolyl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno [1,4][2,3-c] pyrrole, 44,0 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-l méthyl-4 pipérazine dans 320 cm3 de chlorure de méthylène anhydre on ajoute, à 10 C, 43 cm3 de triéthylamine puis, à 200C, 185 cm3 de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à 500C pendant 6 heures. Après refroidissement, le mélange est dilué par addition de 500 cm3 de chlorure de r.éthylène. La phase organique est lavée sept fois par 3,5 litres au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le résidu est dissous dans 180 cm3 d'éthanol bouillant.Après une heure de refroidissement à 2C, les cristaux insolubles sont séparés par filtration, lavés deux fois par 20 cm3 au total d'éthanol, deux fois par 20 cm3 au total d'éther et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). Le produit obtenu (13,6 g ; P.F. = 2230C) est dissous dans 245 cm3 de diméthyl- formamide à 100 C. Après filtration de la solution chaude, addition de 100 cm3 dacétonitrile bouillant au filtrat, puis 18 heures de refroidissement à 2 C, les cristaux apparus sont séparés-par filtrations lavés deux fois par 100 cm3 au total d'acétonitrile et séchés sous pression réduite (0,2 nnn de mercure). On obtient ainsi 11,9 g de (chloro-7 quinolyl-2)-7 (méthyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno [1,4][2,3-c] pyrrole fondant à 223-224 C. le (chloro-7 quinolyl -2) -7 hydroxy-6 oxo -8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6Hdithiépinno [1,4][2,3-c]pyrrole de départ peut entre préparé de la façon suivante: - Préparation de 33,1 g de (chloro-7 quinolyl-2)-7 dioxo-6,8 tétrahydro 3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno [1,432,3-c] pyrrole (P.F. = 2500C) par action de 17,9 g dtamino-2 chloro-7 quinoléine sur 20,2 g d'anhydride dihydro-6,7 5H-dithiépinne [1,4)-dicarboxylique-2,3 dans l'oxyde de phényle, à 150-1704C, en présence de 0,5 cm3 d'acide acétique anhydre. - Préparation de 9,1 1 g de (chloro-7 quinolyl-2) -7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro- 3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno [1,4][2,3-c] pyrrole (P.F. = 192 C) par action de 1,9 g de borohydrure de sodium sur 18,2 g de (chloro-7 quinolyl-2)-7 dioxo-6,8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno [1,4][2,3-c] pyrrole dans un mélange méthanol-tétrahydrofuranne (i-5 en volumes) entre -20 et +20C. Exemple 3 A une suspension de 3,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno [1,4][2,3-c] pyrrole, 10,6 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-l méthyl-4 pipérazine dans 50 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute, à 100C, 10,1 cm3 de triéthylamine puis à 200C, 50 cm3 de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à 500C pendant 6 heures. Après refroidissement, le mélange est dilué par addition de 250 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée six fois par 1,5 litre au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée.Le solide obtenu est lavé par 100 cm3 d'éthanol et séché sous pression réduite (20 nin de mercure). Le produit obtenu (1,9 g ; P.F. = 2809C) est dissous dans 85 cm3 de diméthylformamide à 1000C. Après filtration de la solution chaude, addition de 140 cm3 d'acétonitrile bouillant au filtrat puis trois heures de refroidissement à 20C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 45 cm3 au total d'acétonitrile et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure). On obtient ainsi 1,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 (méthyl-4 pipérazinyl-i) carbonyloxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno [1,4][2,3-c] pyrrole fondant à 2830C. Le (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno [1,4]E2,3-c] pyrrole de départ peut entre préparé de la façon suivante : - Préparation de 11,2 g de (chloro-7 naphtyridine-i,8 yl-2)-7 dioxo-6,8 tétra hydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno El, 4] [2, 3-c] pyrrole (P.F. = 2880C) par action de 8,4 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-i,8 et 9,25 g de (diéthylamino-3 propyl)-3 isopropyl-i carbodiimide sur 9,45 g dtanhydride dihydro-6,7 5H-dithiépinne 11,41 -dicarboxylique-2, dans 1 'acétonitrile au reflux. - Préparation de 1,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno El, 4]E2,3-c] pyrrole (P.F. = 2420C) par action de 0,33 g de borohydrure de sodium sur 4,6 g de (chloro-7 naphty- ridine-1,8 yl-2)-7 dioxo -6,8 tétrahydro-3,4,7,8 2H 6H-dithiépinno [1,4][2,3-c] pyrrole dans un mélange méthanol-tétrahydrofuranne (1-5 en volumes) entre -20 et +2oC. Les compositions pharmaceutiques contenant des dérivés de formule générale (I) et/ou un de leurs sels, à ltétat pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent entre employées par voie orale, rectale, parentérale ou percutanée. Comme compositions solides pour administration orale peuvent entre utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions phazmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent égalenent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent etre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple ltoléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à laide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également votre préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent & re dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compoaitionspour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine par leurs actions tranquillisante , anticocvulsivante, décontracturante et hypnogène. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 10 et 500 mg par jour par voie orale pour un adulte. Dtune façon générale, le médecin déterminera la posologie qutil estime la plus appropriée en fonction de lttge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Ltexemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 trg de produit actif ayant la composition suivante ; - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 (méthyl-4 pipérazinyl - i) carbonyloxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,?,8 2H,6H-dithiépinno [1, 4] E2, 3-c] pyrrole ... 0,025 g - amidon ... 0,090 g - silice précipitée ... 0,030 g - stéarate de magnésium ... 0,005 g REVENDiCATiONS 1 - Un nouveau dérivé du dithépinno El, 4] [2, 3-c] pyrrole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle : A représente un radical phényle, pyridyl-2, quinolyl-2 ou naphtyridine-i,8 yl-2 éventuellement substitué par un ou deux atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes dshalogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano et nitro, 1) n est égal à zéro et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou phényle, 2) n est égal à 1 et R représente un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone ou phényle, ainsi que ses sels dtaddition avec les acides. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel n est égal à zéro caractérisé en ce que l'on fait réagir une chlorocarbonyl-l pipérazine de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone,alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou phényle, sur un dérivé du dithiépinno [1,4] [2,3-c] pyrrole de formule générale : dans laquelle A est défini comme dans la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3 - Un procedé selon la revendication 2 caractérisé en ce que lton fait réagir un sel dune chlorocarbonylpipérazine définie comme dans la revendication 2 sur un dérivé du dithiépinno [1,43[2,3-c] pyrrole défini comme dans la revendication 2 en opérant dans la pyridine et éventuellement en présence dtune base organique tertiaire puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 4 - Un procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir une chlorocarbonylpipérazine définie comme dans la revendication 2 sur un sel alcalin, éventuellement préparé in situ, d'un dérivé du dithiépinno El, 4) E2,3-c] pyrrole défini comme dans la revendication 2 en opérant dans un solvant organique, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel addition avec un acide. 5 - Un procédé de préparation dtun produit selon la revendication 1 pour lequel n est égal à zéro ou i et R a les significations correspondantes données dans la revendication 1, caractérisé en ce que lton fait réagir une pipérazine de formule générale : dans laquelle n et R sont définis comme ci-dessus, sur un carbonate mixte de formule générale dans laquelle A est défini comme dans la revendication i et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical nitro, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 6 - Compositions pharmaceutiques utilisables en thérapeutique caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins un produit selon la revendication 1.