Brevet FR2306682A1 — publié le 19761105

L'isoprène, universellement connu comme élément du caoutchouc naturel et synthétique,est, de par sa structure C5, l'élément de base de tous les produits naturels tombant sous le nom collectif d'isoprénoides. Bien que l'isoprène n'existe pas dans la nature, la biosynthèse des isoprènes comprend l'incorporation des mêmes unités C5, ce qui provoque la formation d'un crand nombre de composés cycliques à chaine ouverte et fermée. La molécule d'isoprène a par conséquent une importance considbrable dans la synthèse des produits naturels. La synthese de produits naturels partir de l'isoprène exige en général d'abord une fonctionnalisation de l'isoprène. Ceci peut par exemple se faire par fixation d'acide chlorhydrique anhydre l'isoprène sous formation d'un mélange chlorure de prényle/chlorure d'isoprényle, ou par halogénation directe de l'isoprène sous formation de mélanges de dihalogénobutènes, ou par réaction d'isoprène avec du chlorure de tosyle, pour donner des mélanges d'isomères de position et cis/trans et de chlorosulfones C5. L'utilisation des isoprènes.halogénés est toutefois très limitée,car le remplacement sélectif des halogenes dans la molécule par d'autres groupes fonctionnels pose de gros problèmes. Etant donné l'importance particulière de l'isoprène dans la synthèse des produits naturels et d'autres composés, il était souhaitable de trouver d'autres moyens de fonctionnaliser cette unité C5. En traitant ce problème, on a découvert que l'isoprène pouvait être défonctionnalisé régiospécifiquement selon l'invention. Les nouveaux nitroesters de l'isoprène formés par l'introduction d'un groupe nitro près d'un groupe hydroxy estérifié peuvent facilement être transformés en les dérivés amino, hydroxyimino, nitrilo et oxo correspondants. Le groupe alcoxycarbonyle représente le deuxième centre réactif. Un avantage du présent procédé est que les produits réactionnels ont surtout la configuration trans,en ce qui concerne la position des groupes nitro et ester, tandis que par bis-halogénation d'isoprène, il résulte normalement des mélanges cistrons. Un autre avantage est que1 loris de l'introduction du groupe nitro, celui-ci se fixe presque exclusivement au premier atome de carbone de la structure isoprène, ce qui rend superflue la résolution d'isomères éventuels. Un autre avantage inattendu est que la défonctionnalisation régiospécifique ne déclenche pratiquement pas de polymérisation des diènes de départ. Ceci est particulièrement surprenant car les diènes, en milieu aqueux et en présence de for mateurs de radicaux tels que les oxydes nitreux toujours présents dans l'acide nitrique, se polymérisent facilement. Les dérivés d'isoprène sont de formules générales dans lesquelles A représente un groupe nitrométhyle, aminométhyle, hydroxyimino méthyle, cyano ou formyle et B un groupe hydroxy ou alcanoyloxy. Les dérivés d'isoprène sont préparés selon l'invention par un procédé caractérisé en ce qu'on fait agir sur un isoprène de formule un mélange composé d'acide nitrique et d'un anhydride de formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes alcoyle inférieurs analogues ou différents, à une température comprise entre environ 15 et 300,provoauant ainsi la formation de composés nitrés de formule générale dans lesquelles Alk représente un groupe alcoyle, et saponifie le cas échéant les nitroesters obtenus des formules générales IIa et IIb en les nitro-alcools correspondants des formules générales puis convertit le cas échéant les composés des formules générale IIa, IIb, IIIa et IIIb obtenus en les dérivés amino, hydroxyimino et nitrilo; ou convertit le cas échéant un composé de formule générale IIa ou un mélange de composés des formules générales IIa et IIb en aldéhyde y-alcanoyloxy- tiglinique. Le terme alcoyle couvre des radicaux hydrocarbure ramifies ou non-ramifies contenant de 1 à 20 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle; butyle, octadécyle etc. Les groupes alcoyle inférieurs, notamment ceux contenant de 1 6 atomes de carbone, sont préférés. Le terme alcanol inférieur réprésente des alcools ramifiés ou non-ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone. La défonctionnalisation de l'isoprène mentionnée se déroule régiospécifiquement car le groupe nitro se forme toujours sur le premier atome de carbone d'isoprène. La défonctionnalisation régiospécifique de l'isoprène se fait par traitement de l'isoprène avec de l'acide nitrique en présence d'un anhydride d'acide,de préférence en présence d'anhydride acétique une température comprise entre environ 15 et 300. Pour éviter une décomposition spontanée du composé nitré se formant, la température réactionnele doit être maintenue a 300. On effectue avantageusement la réaction en mélangeant l'acide nitrique sous refroidissement avec l'anhydride d'acide,puis en versant l'isoprène dans ce mélange. Lors de l'addition de l'isoprène,on veillera à ce que la température réactionnele n'excède pas 300. La solution réactionnele jaunatre résultante est versée sous refroidissement dans l'eau froide, ce qui provoque la séparation du composé nitré, huile jaune plus lourde que l'eau.Les phases organique et aqueuse sont extraites de manière habituelle. Les extralts combinés sont lavés et séchés. L'anhydride d'acide en excès est éliminé par distillation sous vide. Le nitroesters des formules générales IIa et IIb obtenus peuvent, le cas échéant, être hydrolysés en les nitroalcools des formules générales IIIa et IIIb correspondantes par saponification au moyen d'acides minéraux. En général, en emploie un anhydride d'acide en exces, à savoir d'environ 5 a 35 moles d'anhydride d'acide par mole d'isoprène. Ce rapport de quantité peut cependant être supérieur ou inférieur à la quantité indiquée sans provoquer de conséquences. La quantité d'acide nitrique employée peut varier d'environ 1 à 5 moles par mole d'isoprène. Le rapport molaire entre les deux composants est avantageusement de 1:1 ou de 2:1. Le mélange des nitroesters des formules générales IIa et IIb obtenu peut être résolu selon des moyens conventionnels, par exemple par chromatographie gazeuse ou en colonne [adsorbant: gel de silice] ou par distillation. Apres la résolution, le rapport du nitroester lia sur le nitroester IIb est d'environ 7:3. Le nitroester de formuleçgénérale-IIb peut être transposé en nitroester de formule générale lia au moyen de quantites catalytiques d'acide sulfurique en présence d'un sel de métal tel que le sulfate de cuivre. Le cas échéant, le mélange brut de nitroesters IIa/IIb peut également être transposé dans les conditions citées ci-dessus, le nitroester de formule générale IIb obtenu se présentant sous forme de mélange cis/trans dans un rapport de 85:15. Le mélange cis/trans peut à son tour être facilement résolu en les formes cis et trans, comme decrit ci-dessus. Selon l'invention, les. nitroesters IIa et IIb obtenus peuvent être saponifiés en les nitroalcools correspondants. La présente invention inclue en outre la préparation des analogues amino , hydroxyimino et cyano des nitroesters IIa et Iib, ainsi que-des nitroalcools IIIa et IIIb correspondants. Ces analogues et leurs dérivées sont des produits intermédiaires utiles lors de la préparation des polyènes selon des procédés connus. Les analogues incluent aussi bien les isomères cis/trans des différents ésters que les isomères cis/trans des alcools correspondants. Les analogues hydroxy des composés IIa et IIb, â savoir les composés de formules peuvent être préparés de manière classique, par exemple par hydrolyse au moyen d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique,en présence d'un alcool tel que le méthanol. Les analogues amino des composés IIa et IIb, à savoir les composés des formules générales peuvent être obtenus à partir des composés lia et IIb par réduction avec du zinc. La réduction avec de la poudre de zinc est effectuée dans un solvant inerte par exemple l'eau, le méthanol, l'éthanol dans un mélange eau/alcanol ou dans d'autres solvants analogues en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique.Les aminoesters IVa peut être préparés directement à partir des nitroesters IIa, après scission du composant IIb, ou à partir d'un mélange brut contenant les nitroesters IIa et IIb. Les aminoesters IVa désirés peuvent, comme il est mentionné, être purifiés par chromatographie. Les analogues hydroxyamino [oximes,pouvant se présenter sous la forme syn ou anti] des composés IIa et IIb, à savoir les composés des formules générales peuvent être préparés par traitement d'un nitroester de formule générale IIa ou IIb avec environ 1 à 5 moles de fer ou de magnésium métalliques en présence d'un acide alcanecarboxyliaue inférieur,de préférence un acide acétique. La température réactionnelle peut être située entre environ la température ambiante et 1200, de préférence entre 80 -90 . On travaillera normalement à la pression atmosphérique. Les oximes de formule:-générale Va peuvent être préparés soit directement à partir des nitroesters IIa, après scission des composés IIb, ou à partir d'un mélange brut contenant les nitroesters IIa et IIb. On a découvert que les oximes des formules générales Va et Vb pouvaient aussi être accessible par réduction éléctro- lytique ou catalytique à partir des composés nitrés IIa et Iib. La réduction éléctrochimique est effectuée dans une cellule d'eléctrolyse au moyen d'une cathode de mercure et d'une anode de platine, en présence d'un éléctrolyte composé d'une solution 0,5 M de chlorure de lithium dans l'acide acétique, à environ 0,45 volt. Pour la réduction catalytique, on utilise de préférence un catalyseur de Lindlar, par exemple un catalyseur de palladium en partie empoisonné avec du plomb. Les analogues cyano [nitriles] des composés de formules générales IIa et iIb, à savoir les composés de formules générales peuvent être généralement obtenus par réaction d'un nitroester IIa ou IIb avec un trihalogénure de phosphore, notamment un trichlorure de phosphore,dans la pyridine. Le nitrile d'un nitroester primaire [formule générale VIa] peut être obtenu soit à partir d'un nitroester IIa, soit à partir d'une mélange brut contenant les nitroesters IIa et IIb. Si on utilise le mélange brut IIa et IIb mentionné , on obtient en majeure partie un nitrile de formule générale VIa. Si on désire un nitrile de formule générale Vib, il faut necéssairement isoler le nitroester IIb tertiaire avant le traitement avec du trichlorure de phosphore. La réaction conduisant au nitrile de formule générale VIa ou VIb est effectuée de préférence dans la pyridine, dans un domaine de température compris entre 200 et 950, de préférence à 200-250 et à la pression normale. La pyridine est le solvant préféré. On peut également employer d'autres bases azotées, par exemple, des alcoylamines inférieures telles que l'éthylamine, la triéthylamine ou des amines aromatiques telles que l'aniline, on outre la quinoléine, la lutidine, la picoline, le diméthylformamide, la tétraméthylurée et le triamide hexaméthylphosphorique. L'invention concerne on outre la préparation d'aldehyde r-acyloxytiglique, composé de formule générale à partir d'un nitroester de formule générale IIa ou d'un mélange brut contenant les nitroesters IIa et IIb. On notera ici que le composé de formule générale VII ne peut être préparé qu'a partir d'un nitroester IIa pur ou d'un mélange brut des nitroesters IIa/IIb. Si l'on part d'un nitroester IIb,celui-ci doit d'abord être transposé en nitroester IIa. Si l'on choisit le mélange brut IIa/IIb comme substance de départ, le nitroester IIb sera transposé en nitroester IIa dans les conditions mentionnées. Les meilleurs résultats sont toutefois obtenus avec le nitroester IIa comme composé de départ. La préparation d'aldéhyde r-acyloxytiglique, notamment d'aldéhyde r-acétoxytiglique, se fait, selon la invention, par voie réductive ou oxydative. Selon le procédé par réduction, le nitroester IIa ou un mélange brut IIa/IIb est traité avec 0,1 à 10 moles, de préférence 2 à 10 moles, d'un sel de métal du groupe IV du système périodique, de préférence le trichlorure de titane en présence de pyridine. La température et la pression ne sont pas critiques.On travaille normalement a la température ambiante et à la pression atmosphérique. L'aldéhyde tiglique de formule générale VII est alors obtenu à bon rendement et à un haut dégré de pureté. Un autre méthode de transformation réductive consiste à convertir le nitroester IIa ou un mélange brut IIa/IIb en aldéhyde tiglique correspondant, au moyen de fer métallique (métal du groupe VIII) ou de zinc métallique (métal du groupe II) en présence d'un acide alcanecarboxyliaue inférieur, de préférence l'acide acétique. La réduction effectuée avantageusement à reflux,produit l'aldéhyde tiglique à bon rendement. Celui-ci peut être purifié selon des méthodes connues. On notera que l'oxime de formule générale Va est un produit intermédiaire formé lors de la conversion du nitroester IIa en l'aldéhyde tiglique VII. Lors de cette réduction, on emploie normalement des solvants organiques. Sous certaines conditions, on peut toutefois employer des solvants aqueux. Le pH joue un rôle important. Si ce dernier est compris entre 2 et 4, la réduction du nitroester IIa ou des mélanges IIa/IIb avec des copeaux de fer ou de la poudre de zinc se déroule parfaitement sous formation de l'aldéhyde tiglique VII desiré. Si ce domaine de pH n'est pas respecté, la substance de départ IIa ou IIa/IIb peut être degradée. Pour régler le pH entre 2 et 4, on peut employer tous les acides conventionnels, les acides minéraux, notamment l'acide chlorhydrique étant préférés. L'aldéhyde tiglique obtenu peut être purifié de manière clasique. La présence d'une base, notamment de pyridine et de carbonate neutre de sodium, augmente le rendement en aldéhyde tiglique VII lors de la conversion d'un nitroester IIa mentionné ci-dessus ou du mélange composé des nitroesters IIa et IIb. La conversion par oxydation du nitroester IIa ou du mélange brut composé des nitroesters IIa et IIb en l'acide tiglique de formule générale VII correspondant se fait par traitement de la substance de départ avec un complexe di-pyridinium-trioxyde de chrome dans de la pyridine en excès. Cette réaction est aussi effectuée normalement à la température ambiante et à la pression atmosphérique, bien que la température de la pression ne soit pas critique On peut en outre préparer l'aldéhyde tiglique VII en traitant le nitroester IIa ou un mélange brut de nitroesters IIa/IIb en présence de 0;1 à 1,1 mole de carbonate neutre de sodium avec de l'ozone ou avec un mélange ozone/ oxygène d'environ 20:1. La présence de carbonate neutre de sodium favorise la conversion par oxydation du nitroester IIa ou du mélange IIa/IIb en nitroester VII. On peut en outre obtenir l'aldéhyde tiglique VII désiré en soumetant le nitroester IIa ou un mélange brut IIa/IIb à réduction catalytique, éléctrolytique ou avec du magnésium métallique en présence d'un acide alcoyl monocarboxylique inférieur, de préférence l-'acide acétique. La réduction catalytique est effectuée à l'aide d' un catalyseur de Lindlar et la réduction électrochimique dans un éléctrolyte composé d'une solution 0,5 Mde chlorure de lithium dans l'acide acétique. Comme électrode, on utilise normalement une anode de mercure et une cathode de platine. La tension entre les deux électrodes doit être d'environ 0,35 - 0,55 volt, de préférence 0,45 volt. On peut exécuter le procédé décrit précedemment pour la préparation des nitroesters IIa ou IIb, de leur dérives, ainsi que de l'aldéhyde tiglique VII, notamment de l'aldéhyde y-acetotiglioue dans un processus discontinu ou continu, selon que l'on souhaite de petites ou de grosses quantités. Les composés des formules générales IIa, IIb, ilia ou IIIb ont des propriétés antimicrobiennes, antibactériennes et fungicides et sont par conséquent utilisables, par exemple en cosmétique. Ce sont en outre des substances intermédiaires importantes lors de la synthèse organique, notamment la synthèse des composés polyéniques. Un produit du procédé, à savoir l'aldéhyde y-acétoxytiglique VII est, de par sa structure d'isoprène, un élément important lors de la synthèse de la vitamine A.De nombreux essais ont par conséquent été entrepris pour fabriquer cet élément important. A cet effet on consultera les brevets US-No. 3 347 930; 3 760 004; 3 661 980; 3 732 287 et 3 781 337. Exemple 1 A 2000 ml d'anhydride acétique, on ajoute sous agitation et refroidissement, 270 g d'acide nitrique à 70%. Le débit est reglé de manière à ce que la température ne dépasse pas 15-25 . L'addition d'acide nitrique dure ainsi environ 1 heure.Le mélange est agité pendant encore 1 à 2 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite goutte à goutte 100 g d'isoprène sous refroidissement avec de la glace. Le mélange réactionnel jaune clair obtenu est agité pendant encore 1 heure à la température ambiante, puis versé dans 4 litres d'eau glacée. Le composé nitré qui se sépare sous forme d'une huile jaune plus lourde que l'eau est séparé, la phase aqueuse est extraite au chlorure de méthylène toutes les phases organiques sont combinées, lavées à l'eau et séchées sur du sulfate de sodium. Après distillation du solvant et de l'anhydride acétique en excès sous vide (température maximale de distillation 600), on obtient un residu de 207,9 g. Les composés nitro isomeres, à savoir le -acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-2-ne et ie 3-acétoxy-4-nitro 3-méthyl-but-l-êne sont séparés par chromatographie en colonne. Exemple 2 Dans un tricol de 5 litres, on verse 3 litres d'anhydride acétique. Sous agitation et refroidissement avec de la glace, on ajoute en 1 heure,315 g d'acide nitrique à 90% à une température n' excédant pas 300. Après encore 2 heures d'agitation à la température ambiante on ajoute goutte à goutte 150 g d'isoprène sous refroidissement à environ 200 en espace d'une heure. Le mélange réactionnel et élaboré de la même maniere qu'à l'exemple 1. On obtient ainsi 326 g de composé nitré brut .Par chromatographie en phase vapeur, on constate que le rapport l-acétoxy-4 nitro-3-méthyl-but-2-ene :3-acetoxy-4-nitro-3-méthyl-but-l éne est d'environ 7:3. o Exemple 3 D'une manière analogue a celle de l'exemple 2, en fait d'abord réagir 2500 ml d'anhydride acétique avec 100 g d'acide nitrique à 90%, suivis de 68 g d'isoprène. Par élaboration comme à l'exemple 2, on obtient des composés nitrés bruts, à savoir du l-acétoxy-4-nitro-3-méthylbut-2-ène et du 3-acétoxy-4-nitro-3-methyl-but-l-ène dans un rapport isomérique d'environ 7:3. Exemple 4 D'une manière analogue à celle de l'exemple 2, en fait réagir 2500 ml d'anhydride acétique avec 68 g d'acide nitrique à 90%, suivis de 68 g d'isoprène. Par élaboration comme à l'exemple 2, on obtient un mélange réactionnel de l-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-2-ène et de 3-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-1-ène dans un rapport isomérique d'environ 7:3. Exemple 5 A 500 ml d'anhydride acétique, en ajoute en 1 heure, sous agitation et refroidissement, 100 g d'acide nitrique à 90% à une température de 18-250. Après encore 1 heure, on ajoute goutte à goutte 68 g d'isoprène sous agitation à 18-2 > . Le mélange est agité pendant encore 1 heure à la température ambiante avant d'être versé sur 1 1/2 litre de glace. On extrait à froid au chlorure de méthyle, lave avec de l'eau glacée et séche avec du sulfate de magnésium. Le solvant est éliminé sur évaporateur rotatif à une température maximum de 40 . Au résidu, on ajoute 54,3 ml d'eau et agite le mélange à la températurfl ambiante pendant 48 heures. Après dilution d'un échantillon de ce mélange avec de l'eau, extraction au chlorure de méthylene et rinçage rapide avec du bicarbonate froid, on constate un rapport d'isomères de 7:3, à savoir de 1-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-2-ène et de 3-acetoxy-4-nitro-3-methyl-but-1-ène. Exemple 6 On procède de maniere analogue à celle de l'exemple 1, sauf qu'après addition de l'isoprène, le mélange réactionnel est agité pendant la nuit à la température ambiante avant l'élaboration. Le rapport isomérique de l-acétoxy-4-nitro-3-méthylbut-2-ène et de 3-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-l-ène est d'environ 7:3 selon la chromatographie en phase vapeur. Exemple 7 Réarrangement du 3-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-l- ène [nitroacétate tertiaire] en l-acétoxy-4-nitro-3-méthylbut-2-ène [nitroacetate primaire]. 100 mg de 3-acétoxy-4 nitro-3-méthyl-but-l-ène pur sont chauffés à 75 pendant environ 16 heures dans 1 ml d'acide sulfurique à 0,63% dans l'acide acétique. L'analyse par chromatographie en phase vapeur montre que tout l'acétate nitré tertiaire a été transformé par réarrangement en le nitroacétate primaire. Par chromatographie en phase vapeur et analyse RMN, on constate qu'environ 1/3 du produit a la configuration cis. Exemple 8 200 ml d'un mélange brut 7:3 de l-acétoxy-4-nitro-3méthyl-but-2-ène (nitroacétate primaire] et de 3-acétoxy-4nitro-3-méthyl-but-1-ène [nitroacétate tertiaire] sont chauffés a 70-750 dans un mélange de 2 ml d'acide sulfurique à 0,63% dans l'acide acétique en présence de 2 cristaux de sulfate de cuivre. La chromatographie en phase vapeur des échantillons élaborés par neutralisation avec du bicarbonate de sodium et extraction avec de l'éther montre que le rapport de l'acétate primaire et de l'acétate tertiaire est de 90:10 après 3 heures, et de 95:5 après 6 heures. Exemple 9 200 mg du mélange brut utilisé a l'exemple 8 sont chauffés pendant 6 heures à 750 dans 2 ml d'acide sulfurique à 0,638 dans l'acide acétique. L'élaboration comme à l'exemple 7 d'un échantillon du produit résultant montre qu'environ 5% du nitroacétate tertiaire n'ont pas été transformés, comme l'indique la chromatographie en phase vapeur. Exemple 10 1000 ml d'anhydride acétique sont agités et 135 g d'acide nitrique à 70% sont ajoutés sous refroidissement de manière que la température n'excède pas 250. Après une heure d'agitation, 50 g d'isoprène sont ajoutés à une température de 15 à 200 pendant environ 30 minutes. Après élaboration, les nitroacétates bruts sont ajoutés à une solution de 150 g d'acide sulfurique concentré dans un litre de méthanol. On laisse reposer pendant la nuit à la température ambiante, puis verse le mélange dans 2 litres d'eau, ajoute du chlorure de sodium à saturation et extrait les produits au chlorure de méthylène.Les deux alcools nitrés sont purifiés, séparés par chromatographie en colonne au moyen de gel de silice comme adsorbant et du mélange benzène/acétate d'éthyle comme éluant. Les propriétés physiques et chimiques concordent avec la description de structure du 4-nitro-3-méthyl-but-2én-l-ol et du 4-nitro-3-méthyl-but-l-én-3-ol. Exemple 11 A 500 mg de l-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-2-ène, on ajoute 10 ml d'éthanol et 1 g de poudre de zinc, suivis de l'addition au moyen d'une pipette de 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, sous agitation au moyen d'un agitateur magnétique. Le mélange réactionnel,dont la température monte rapidement, est éteint dans de la glace et de l'ammoniaque après environ 2 minutes d'agitation. Le mélange réactionnel est ensuite extrait avec de l'éther et le solvant éliminé sous vide. On obtient une huile jaune qui est purifiée par distillation à un point d'ébullition de 640/0,1 Torr. La purification analy tique est effectuée par chromatographie sur du gel de silice au moyen d'acétate d'éthyle comme éluant. Exemple 12 Un mélange de 1040 mg de l-acétoxy-4-nitro-3-méthyl- but-2-ène, 10 ml d'acide acétique à 96% et 672 mg de tournure de fer est chauffé à 800 pendant 5 heures et laissé au repos pendant la nuit à la température ambiante. Le mélange est ensuite filtré et l'excès d'acide acétique est évaporé sous vide à une température maximum de 50 . Le résidu est ensuite élaboré par addition de glace et d'eau, neutralisé avec du bicarbonate de sodium et extrait avec de l'éther. Après évaporation du solvant organique, oxime est isolé par chromatographie en couche mince. On obtient des cristaux blancs fondant à 58-63 . Exemple 13 On électrolyse du l-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-2-ène dans du chlorure de lithium 0,5M dans de l'acide acétique, à 0,45 volt (électrodes: masse-Hg; Pt; AgCl). On constate la présence d'oxime d'aldéhyde u-acétoxytiglique [acétoxy-4- hydroxyimino-3-méthyl-but-2-ène] par chromatographie en couche mince au moyen de plaques de gel de silice et du mélange benzène/acétate d'éthyle 4:1. Méthode de visualisation au moyen de lumière UV courte. Exemple 14 On hydrogène 3,46 g de l-acétoxy-4-nitrc-3-méthyl-but- 2-ène dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml d'acide acétique à une pression de 50 psi, en présence d'un catalyseur de palladium partiellement empoisonné au plomb. Par chromatographie en couche mince, on identifie l'oxime d'aldéhyde y-acétoxy- tiglique ll-acétoxy-4-hydroxyimino-3-méthyl-but-2 Exemple 15 1,73 g de l-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-2-ène dans 20 ml d'acide acétique est agité pendant 1 heure dans un bain de glace en présence de 0,24 g de tournure de magnésium. La chromatographie en couche mince révèle après 1 heure la présence d'oxime d' aldéhyde u-acétoxytiglique [l-acétoxy-4-hydroxy imino-3-méthyi-but-2-ène]. Exemple 16 A 500 mg de l-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-2-ène dans 10 ml de pyridine, on ajoute, sous azote, 8 mg d'une solution de trichlorure de phosphore à 10% dans du chlorure de méthylène. Après 1 heure de repos à la température ambiante, le mélange réactionnel est versé sous refroidissement dans de l'acide chlorhydrique 3N. Le mélange réactionnel est ensuite extrait avec de l'éther, lavé avec une solution de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant est ensuite évaporé après filtration de l'agent desséchant. Le l-acétoxy4-cyano-but-2-ène obtenu sous forme de résidu huileux jaune est purifié par distillation sous vide ; point d'ébullition 63 /0,5 Torr. Exemple 17 Un mélange brut de l-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-2- ène et de 3-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-1-ene (rapport d'environ 7:1) (20 g) est dilué avec 400 ml de pyridine. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte en 5 minutes, 32 g de trichlorure de phosphore. La température monte alors à 950. On continue d'agiter pendant 1 heure et laisse la température du mélange tomber à 20 . Le mélange est dilué sous refroidissement avec 500 ml d'eau glacée, puis 500 ml d'acide chlorhydriaue concentré sont ajoutés. Le l-acétoxy-3-cyano-but-2-ène est isolé par extraction avec de l'éther, distillation,et purification par chromatographie sur du gel de silice. Exemple 18 30 g de 3-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-1-ène sont dilués avec 600 ml de pyridine. On ajoute goutte à goutte une solution de 50 g de PC13 dans 50 ml de chlorure de méthylène en l'espace d'une demie-heure. Le mélange est agité pendant la nuit à la température ambiante. On ajoute ensuite de la glace, puis 600 ml d'acide chlorhydrique concentré au mélange réactionnel. Après extraction avec de l'éther et séparation chromatographique du produit brut, on obtient du 3-acetoxy-3-cyano-but-1-ène sous forme d'huile incolore. Exemple 19 A une solution de 2 g de 1-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but2-ène dans 80 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 11,96 g de pyridine dans 80 ml d'eau. Le mélange est agité dans un tricol de 500 ml muni d'un laveur à argon et d'un entonnoir à robinet. 33,52 ml d'une solution diluée. de chlorure de titane dans 80 ml d'eau sont ajoutés goutte à goutte. Un précipité se forme et on continue d'agiter le mélange pendant la nuit à la température ambiante sous argon. Le produit réactionnel est ensuite élaboré par saturation avec du chlorure de sodium, puis par extraction répétée avec de l'éther. Après séchage des phases organiques sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporation du solvant, on obtient un résidu huileux brun. On distille pour purifier. On obtient ainsi l'aldéhyde y-acetoxytiglique sous forme analytiquement pure, après cristallisation dans l'éther diéthylique à environ -700. Exemple 20 258 mg d'un complexe de dipyridinium-trioxyde de chrome dans 5 ml de pyridine sont ajoutés à 346 mg de 1-acetoxy-4-nitro- 3-méthyl-but-2-ène et agités pendant la nuit. Par élaboration aqueuse, on obtient de l'aldéhyde v-acétoxytiglique brut, comme le révèle l'analyse par chromatographie en phase vapeur. Exemple 21 A 500 mg de tournure de fer dans 4 ml d'acide acétique, on ajoute 173 mg de l-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-2-ène dans I ml d'acide acétique. Après 30 minutes de chauffage à reflux, le mélange est éteint dans de la glace et le produit est isolé par extraction avec du chlorure de méthylène. On obtient un résidu brut de 93 mg d'aldéhyde u-acétoxytigliquei rendement: 71,5%. Exemple 22 34,6 g d'un mélange brut de l-acétoxy-4-nitro-3-méthylbut-2-ène et de 3-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-l-ène dans 60 g d'acide acétique sont ajoutés à 50 g de tournure de fer dans 300 ml d'acide acétique à 98%, à une température d'environ 100-120 (bain d'huile à 1200) en l'espace de 2-3 minutes. Le mélange se fonce et il se produit une fumée brune d'acide nitrique tandis qu'on observe une température proche du reflux. Après 15 minutes d'agitation à cette température, le mélange est refroidi, puis filtré et l'excès d'acide acétique élimine sous vide.On obtient de l'aldéhyde v-acétoxytiglique,après isolation par distillation du résidu obtenu,extraction hors de l'eau distillée avec du chlorure de méthylène, distillation à température basse (-700) et cristallisation avec de l'éther. Exemple 23 A un mélange de 10 g de limaille de fer (40 mesh) et 50 ml d'eau, on ajoute 10 g d'un mélange brut de 1-acétoxy-4-nitro-3- methyl-but-2-ène et 3-acetoxy-4-nitro-3-methyl-but-1-ène. Sous agitation et refroidissement au bain-marie, on ajoute goutte à goutte 35 ml d'acide chlorhydrique 4N à un pH compris entre 2 et 4. La couleur du mélange réactionnel vire au brun. Après élimination du fer en excès par filtration, le mélange est élaboré par extraction avec de l'éther pour donner l'aldéhyde y-acetoxytiglique. Exemple 24 11 g de 1-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-2-ène sont dissous dans 50 ml d'acide acétique et 5 g de poussière de zinc sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la température ambiante, puis distillé à la vapeur. On extrait un aldéhyde C5 brut présentant la même durée de rétention par chromatographie en phase vapeur que l'aldéhyde r-acetoxy- tiglique authentique. Exemple 25 On fait passer un flot lent d1un mélange ozone/oxygène à travers une solution de 173 mg de l-acétoxy-4-nitro-3-méthyl- but-l-ène dans 20 ml d'éthanol contenant 100 ml de bicarbonate de sodium. L'extinction avec une petite quantité de sulfite neutre de sodium suivie d'analyse par chromatographie en phase vapeur révèle la présence d'aldéhyde y-acétoxytiglique. Exemple 26 314 mg de l'oxime sont agités à 1150 dans un mélange de 10 ml d'acide acétique à 96% et de 1 g de limaille de fer. Après 30 minutes, le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et les solides lavés avec de l'acide acétique, puis avec de l'éther. Les solvants en excès sont évaporés sous vide à une température de bain-marie de 400, puis dissous dans l'éther et lavés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique et obtient un résidu de 253 mg d'aldéhyde trans r-acétoxytiglique. Exemple 27 314 mg de 1-acetoxy-4-hydroxyimino-3-methyl-but-2-ène sont agités à 115 dans un mélange de 10 ml d'acide acétique à 96% et 1 g de limaille de fer. Après 30 minutes, la mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, puis filtré, et les solides sont lavés avec de l'acide acétique, puis de l'éther. Les solvants en excès sont évaporés sous vide à une température de bain-marie de 40 , puis dissous dans de l'éther et lavés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage de la phase organique, on obtient un résidu de 253 mg d'aldéhyde trans u-acétoxytiglique. Exemple 28 A 90 ml d'anhydride acétique, on ajoute goutte à goutte sous agitation et refroidissement à 23-250, 15 g d'acide nitrique à 90% en 40 minutes. Après encore 5 minutes d'agitation, on ajoute goutte à goutte 8,98 g d'isoprène. I1 se forme une réaction fortement exothermique et pendant l'heure qui suit, la température est gardée sous contrôle au moyen d'un bain de glace, à 25 3 . On poursuit l'agitation pendant encore 1 heure à 250 lorsque l'addition d'isoprène est terminée. Le mélange réactionnel est alors éteint avec de l'eau glacée, puis extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits sont lavés avec de l'eau glacée, combinés et sechés sur du sulfate de magnésium. Par evaporation à 50 sur un évaporateur rotatif, d'abord avec une trompe à eau (solvant), puis sous vide poussé (excès d'anhydride acétique), on obtient 23,1 g de résidu huileux orange (produits de nitroacétylation bruts). Le résidu ci-dessus est dissous dans 71,5 ml d'acide acétique et 0,97 g d'acide sulfurique concentré est ajouté. Le mélange est gardé pendant la nuit à 750 dans un bain d'huile. A ce mélange réactionnel réarrangé, on ajoute 78,5 ml d'acide acétique,.l,03 g de carbonate de sodium anhydre , 9,2 g de pyridine, puis 22 g de limaille de fer (mesh 40). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation vigoureuse à une température comprise entre 85-880, ce qui nécessite des périodes alternées de chauffage et de refroidissement. Après une durée réactionnelle totale d'une heure, le mélange brun foncé est refroidi a la température ambiante dans un bain de glace, filtré sur une plaque de cellite et lavé avec du chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant et de l'acide acétique en excès sur un évaporateur rotatif, on obtient 115 g de résidu noir. Celui-ci est dissous dans 150 ml d'eau,puis additionné de 20 ml de formaldéhyde à 37% et de 150 ml d'acide sulfurique 1N pour ajuster le pH à 2,5. Par rapide distillation à la vapeur pendant 1 heure, on obtient presque 2 litres d'huile résiduelle jaunâtre (9,97 g). Celle-ci est distillée dans un tube à boules à environ 1450/20 Torr. On obtient ainsi 9,156 g de distillat jaunâtre d'une pureté de 83,60. Le rendement calculé sur l'isoprène est de 45,7% d'aldéhyde y-acetoxytiglique. Exemple 29 Dans un tricol de 2 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un entonnoir a robinet de 125 ml, on verse 680 ml d'anhydride acétique. On verse, en l'espace de 45 minutes, 113 g d'acide nitrique à 90% sous refroidissement à 23-25 (bain de glace). Après encore 5 minutes d'agitation, on ajoute goutte à goutte 68 g d'isoprène en l'espace d'une heure. La température est maintenue sous contrôle en permanence à 23-250 au moyen d'un bain de glace. Après encore 2 heures d'agitation à 250, le mélange réactionnel est éteint avec de l'eau glacée et extrait avec du chlorure de méthylène.Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées, d'abord à 400 au moyen d'un aspirateur d'eau, puis à 40-480 sous haute pression pour éliminer l'anhydride acétique en excès. 182,3 g d'huile jaune résiduelle sont dissous dans 540 ml d'acide acétique et 7,3 g d'acide sulfurique concentré sont ajoutés. Le mélange homogène est conservé pendant la nuit à 750 dans un bain d'huile sous légère agitation. Le lendemain, on ajoute 7,8 g de carbonate de sodium anhydre, 540 ml de toluène et 160 g de limaille de fer (40 mesh). La température de bain d'huile est portée à 980 et,lorsque la température interne atteint 830, 20 g de carbonate de sodium anhydre sont ajoutés.Après 80 minutes a 86-890 (refroidissement intermittent avec de la glace si nécessaire) et agitation vigoureuse, la réaction est terminée, comme on le constate par chromatographie en phase vapeur. Le mélange réactionnel foncé est refroidi à 200, filtré sur une plaque de céllite et la partie organique lavée avec du chlorure de méthylène. Les solvants, y compris l'acide acétique en excès, sont évaporés sur un évaporateur rotatif sur un bain-marie à 450. Aux 397 g de résidu noir, on ajoute 500 ml d'eau, 100 ml d'une solution de formaldéhyde à 37% et 215 ml d'une solution d'acide sulfurique provenant d'un mélange de 600 ml d'eau et de 125 g d'acide sulfurique concentré. Le pH du mélange réactionnel est ainsi porté à 2,5.Après 1 heure de distillation à la vapeur, on obtient environ 3 litres de distillat. On poursuit la distillation pendant encore 2 heures et recueille 2 fractions de condensation de 3 et 2 litres. Chaque condensé est extrait au chlorure de méthylène. Le premier condensé (3 litres) produit 47,6 g le deuxième (3 litres) 12,0 g et le troisième (2 litres) 1,8 g d'aldéhyde brut . Ces trois condensés bruts pesant 61,4 g sont distillés sur une colonne de Vigreux ; point d'ébullition 75-80 , 0,5-1 mm Hg (bain d'huile à 105-120 ). On obtient 56,5 g (40%) d'aldéhyde v-acétoxytiglique d'une pureté de 97% selon la chromatographie en phase vapeur. Exemple 30 Propriétés anti-bacteriennes de l-acétoxy-4-nitro-3-méthylbut-2-ène (IIa), 3-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-l-ène (IIb), 4-nitro-3-méthyl-but-2-én-1-ol (IIIaX 4-nitro- 3-méthyl-but- 1-én-3-ol (Il lb). Les composés cités précédemment ont été testés in vitro contre Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonac aeruginosa et Proteus vulgaris. Les composés sont mis sous forme de solutions à 6%, par exemple dans l'eau, l'éthanol ou le diméthylformamide, la solution mère à 6% étant mise en 5 dilutions différentes et versée dans des coupelles de Petri stériles avec un bouillon de culture d'Agar-agar.Le bouillon de culture est composé d'un mélange tryptone-glucose-agarcagar. On ensemence les plaques d'agar agar avec une goutte d'un bouillon de culture contenant des bactéries de 24 heures et fait incuber pendant 48 heures à 370. Le développement des bactéries sur la plaque est ensuite constaté visuellement. Le tableau suivant contient les différentes concentrations minimales en microgrammes/ml nécessaires aux substances testées pour inhiber le développement des bactéries. composé composé composé composé Ira IIb IIIa IIIb Organisme mcg/ml mcg/ml mcg/ml mcg/ml E-COLI 15,4 76,8 76,8 76,8 STAPH-AUREUS 76,8 76,8 76,8 76,8 PS-AERUGINOSA 76,8 76,8 84,0 76,8 P-VULGARIS 15,4 15,4 76,8 76,8 Exemple 31 Propriétés fongicides de l-acetoxy-4-nitro-3-méthyl- but-2-ène (IIa), 3-acétoxy-4-nitro-3-méthyî-but-1-ène (IIb), 4-nitro-3-méthyl-but-2-én-1-ol (IIIa), 4-nitro-3-méthyl-but1-én-3-ol (Il lb). Les composés cités ci-dessus ont été testés in vitro contre Aspergillus niger, Penicillium piscarium, Aspergillus oryzal et Aureobasidium pullulans. Les composés sont mis sous forme de solutions à 10%, par exemple dans de l'eau, de l'méthanol et du dimethylformamide, la solution mère à 6% étant mise sous forme de solution à 5 dilutions différentes avec le bouillon de culture,et versée dans des coupelles de Petri stériles. Le bouillon de culture est composé du mélange mildiou-glucose-agar-agar. On ensemence les plaques d'agar-agar avec une goutte d'une suspension de spores des champignons microscopiques cités précédemment et fait incuber pendant 7 jours à 280. Le développement des champignons sur la plaque est constaté visuellement. Le tableau suivant indique les concentrations minimum en microgrammes/litre nécessaires aux substances à tester pour l'inhibition de la croissance des champignons microscopiques composé composé composé compose IIa IIb IIIa IIIb Organisme mcg/ml mcg/ml mcg/ml mcg/ml A-NIGER 0,12 0,02 0,01 3,1 PEN-PISCARIUM 0,03 0,03 p,l2 3,1 ASP-ORYZAL 0,03 0,03 0,12 3,1 AUREO-PULLULANS 0,03 0,03 0,20 3,1 Les exemples suivants illustrent les formes d'application du l-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-2-ène. Exemple 32 Préparation cosmétique contenant 2% de l-acétoxy-3nitro-3-méthyl-but-2-ene et 98% de phtalate de diméthyle. Exemple 33 Préparation cosmétique contenant 2% de 1-acetoxy-4-nitro- 3-méthyl-but-2-ène et 98% de propylèneglycol. REVENDICATIONS 1. Dérivés d'isoprène de formules générales dans lesquelles A1 représente un groupe nitro méthyle, aminométhyle, hydroxyiminométhyle ou cyano, et B un groupe hydroxy ou alcanoyloxy. 2. l-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-2-ène, 3. 3-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-l-ène, 4. 4-nitro-3-méthyl-but-2-én-1-oî. 5. 4-nitro-3-méthyl-but-1-én-3-ol. 6. Procédé pour la préparation de dérivés d'isoprène de formules générales dans lesquelles A représente un groupe nitro méthyle, aminométhyle, hydroxyiminométhyle, cyano ou formyle,et B un groupe hydroxy ou alcanoyloxy, caractérisé en ce qu'on traite un isoprène, composé de formule avec un mélange d'acide nitrique et d'anhydride d'acide de formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent des radicaux alcoyle inférieurs pouvant être analogues ou différents, dans un domaine de températures compris entre environ 15 et 300, pour former des composés des formules générales dans lesquelles Alk représente un groupe alcoyle, et, le cas échéant, hydrolyse les nitroesters des formules générales IIa et IIb obtenus en les nitro-alcools respectifs des formules générales et, le cas échéant, convertit les composés des formules genérales IIa, IIb, IIIa et IIIb en les dérivés amino, hydroxyamino et cyano correspondants ; ou, le cas échéant, convertit un composé de formule générale IIa ou un mélange de composés des formules générales IIa et IIb en aldéhyde y-alcanoyloxytiglique. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température d'environ 250. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le rapport molaire de l'acide nitrique sur l'iso prène est d'environ 1:1 à 5:1. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'anhydride acide est l'anhydride acétique. 10. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de formule générale IIa ou IIb obtenu est hydrolysé avec un acide minéral en un alcool des formules générales 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'acide minéral est l'acide sulfurique. 12. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de formule générale IIa ou IIb obtenu est soumis à réduction avec de la poudre de zinc en présence d'un acide minéral pour donner une amine des formules générales 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'acide minéral est l'acide chlorhydrique. 14. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de formule générale IIa ou IIb est converti par réduction en un oxime des formules générales 15. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la reduction est effectuée avec du fer ou du magnésium en présence d'un acide carboxylique pour donner un oxime des formules générales 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'acide carboxylique est l'acide acétique. 17. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la réduction est effectuée par des moyens électrolytiques ou catalytiques. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la réduction est effectuée au moyen de palladium en partie désactivé par de l'acétate de plomb. 19. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de: formules générales IIa et IIb obtenu est mis en réaction avec du trihalogénure de phosphore en présence de pyridine pour donner un nitrile de formules générales 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le trihalogénure de phosphore est le trichlorure de phosphore. 21. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé des formule générale IIa ou un mélange de composés de formules générales IIa et IIb est converti par réduction ou oxydation en un aldéhyde de formule générale 22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que la réduction est effectuée au moyen de fer, de zinc ou de trichlorure de titane en présence d'un acide alcoyl monocarboxylique inférieur ou d'un acide minéral. 23. ProCédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que l'acide monocarboxylique est l'acide acétique. 24. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que l'acide minéral est un acide minéral aqueux d'un pH compris entre 2 et 4. 25. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée au moyen d'un complexe di-pyridiniumtrioxyde de chrome. 26. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée avec de l'ozone en présence de bicarbonate de sodium. 27. Les produits obtenus selon le procédé des revendications 6 9 26. 28. Compositions ayant des propriétés antibiotiques, contenant un ou plusieurs composés des formules générales IIa et IIb ou IIIa et IIIb et un véhicule solide ou liquide, non- toxique, inerte, thérapeutiquement compatible. 29. Composition selon la revendication 28, caractérisée en ce qu'elle contient du l-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-2-ène ou du 3-acétoxy- 4-nitro- 3-méthyl-but- l-ène. 30. Composition selon la revendication 28, caractérisée en ce qu'elle contient du 4-nitro-3-méthyl-but-2-én-1-ol ou du 4-nitro-3-méthyl-but-1-én-3-ol. 31. Procédé pour la préparation de compositions ayant des propriétés antibiotiques, caractérisé en ce qu'on mélange un ou plusieurs composés des formules générales IIa et IIb ou IIIa et IIIb en tant que substance active, avec des vehicules solides ou liquides, non-toxiques, inertes, thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations. 32. Procédé selon la revendication 31, caractérisé en ce qu'on utilise du l-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-2-ène ou du 3-acétoxy-4-nitro-3-méthyl-but-l-ène comme substance active. 33. Procédé selon la revendication 31, caractérisé en ce qu'on utilise du 4-nitro-3-méthyl-but-2-én-1-ol ou du 4-nitro-3-methyl-but-1-én-3-ol comme substance active. l'une 34. Utilisation de composés selon/des revendications 1 à 5 comme agents antibiotiques.