Brevet FR2309219A1 — publié le 19761126

La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, concerne de nouveaux composés chimiques, des amides acetyleniques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ils sont utiles notamment comme médicaments possédant une action sur le système nerveux central. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ces nouveaux composés. Parmi les médicaments actuellement commercialisés, peu nombreux sont ceux qui renferment une fonction acétylénique. Les alcools acétyléniques sont des hypnotiques tels Plus récemment ont été brevetés des antidépresseurs de formule Les nouveaux composés objet de l'invention sont des amides acétylénique répondant à la formule générale suivante R1 et R2 sont des alcoyles inférieurs ou un hydrogène R1-C-R2 peut aussi être un cycle, cyclohexyle par exemple R est un hydrogène, un alcoyle, un alcényle, un alcynyle, ou un acyle R' et R" sont successivement des hydrogènes, des alcoyles inférieurs, des halogènes. Les composés chimiques suivants et leur mode de préparation sont cités à titre d'exemples non limitatifs. Par commodité chaque composé sera désigné par un numéro de code. 1) N(diméthyl-1'-1' propyne-2') bromo-5 orthocrésotinamide - F 1323 a) Schéma de l'obtention b) Mode opératoire Une solution d'une mole de chlorure d'acétoxy-2 bromo-5 métatoluyle dans l'éther est traitée par 2 moles de méthyl-2 butyne-3 amine-2. Le mélange réactionnel est chauffé 6 heures à reflux, traiter par une solution glacée d'acide sulfurique 3 N. La phase organique est lavée puis évaporée jusqu'à siccité, le résidu est repris dans l'éthanol puis traité à la potasse 3 heures à température ambiante. Evaporer l'éthanol, traiter à l'acide sulfurique 6 N, extraire à l'éther. De la phase organique après traitement habituel, on recueille avec un rendement global de 60 à 70 % le F 1323. c) Caractéristiques Cristaux blancs Point de fusion : 1590C Analyse centisanale conforme Chromatographie sur plaque - support : silice - solvant : acétate d'éthyle/éther de pétrole 5/95 - révélation : lampe à W - Rf : 0,8 Caractères de solubilité Insoluble dans lteau, soluble à 2 % dans l'éthanol, à 40 % dans le diméthyl acétamide, à 10 % dans l'éther et le chlorure de méthylène. 2) N(éthynyl-l', cyclohexyl) bromo-5 orthocrésotinamide - F 1324 En opérant de façon similaire mais en utilisant l'éthynyl cyclohexyl amine de formule on obtient avec un rendement de 65 % le dérivé de formule Cristaux légèrement grisâtres Point de fusion : 138" C Chromatographie sur plaque - support : silice - solvant : AcOEt/Edp 5/95 - révélation : lampe à UV - Rf : 0,86 Caractères de solubilité : insoluble dans veau, le propylène glycol, soluble à 3 % dans l'éthanol, très soluble dans le diméthyl formamide et la N-méthyl pyrrolidine. 3) N(diéthyl-l'-l' propyne-2') bromo-5 orthocrésotinamide - F 1349 L'amidification de l'amine de formule conduit avec un rendement de 60 % au dérivé Cristaux blancs Point de fusion : 134"C Chromatographie sur plaque - support silice - solvant : AcOEt/Edp 5/95 - révélation : lampe à UV - Rf : 0,61 Caractères de solubilité : insoluble dans l'eau et l'éthylène glycol. Soluble à 4 % dans l'éthanol, à 10 % dans l'éther, très soluble dans le diméthyl formamide. 4) N(diméthyl-l'-l' propyne-2') chloro-5 orthocrésotinamide - F 1404 Par procédé similaire à celui utilisé pour le F 1323 mais avec le chlorure de l'acide acétoxy-2 chloro-5 métatoluyle, on obtient avec un rendement de 60 % Cristaux blancs Point de fusion : 161"C Chromatographie sur plaque - support : silice - solvant : AcOEt/edp 25/75 - révélation : lampe à W et vapeurs d'iode - Rf : 0,85 Caractères de solubilité : insoluble dans l'eau et le propylène glycol. Soluble dans l'éthanol et la N-méthyl pyrrolidone. 5) O-méthyl, N(diméthyl-l'-l' propyne-2') chloro-5 orthocrésotinamide F 1405 a) Schéma réactionnel b) Mode opératoire A une solution d'une mole de chlorure de méthoxy-2 méthyl-3 chloro-5 benzoyle en solution dans l'éther isopropylique, on ajoute environ 2 moles de triéthylamine qui serviront à capter l'acide chlorhydrique formé et une mole de méthyl-2 butyne-3 amine-2 en solution dans l'éther isopropylique. La réaction est exothermique après 3 heures à température ambiante ; le chlorhydrate de triéthylamine est éliminé par filtration. La phase organique est traitée de manière habituelle pour récupérer avec un rendement de 65 % le dérivé de formule Cristaux blancs Point de fusion : 78 C 78"'C Chromatographie sur plaque - support : silice - solvant : AcOEt/Edp 25/75 - révélation : lampe à UV - Rf : 0,76 Caractères de solubilité : insoluble dans l'eau Soluble à 15 % dans l'éthanol, à 1 X dans le propylène glycol, très soluble dans la N-méthyl pyrrolidone. 6)0-Allyl, N(diméthyl-l'-l' propyne-2') chloro-5 orthocrésotinamide F 1406 a) Schéma d'obtention b) Mode opératoire A 0,5 mole de F 1404 décrit précédemment en solution dans l'acétone, ajouter 0,5 mole de carbonate de potassium puis un large excès de bromure d'allyle. Chauffer 3 heures à 70"C, filtrer puis après avoir évaporé jusqu'à siccité le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle Le rendement est de 90 % de dérivé : Cristaux blancs Point de fusion : 97 C Spectrographie infra-rouge : # C=O à 1660 cm S VC=C à 2110 cm NH à 3380 et 3260 cm Chromatographie sur plaque - support : silice - solvant : acétate d'éthyle/éther de pétrole 25/75 - révélation : W UV et iode - Rf : 0,84 Caractères de solubilité : insdiible dans l'eau, soluble à 1 % dans le propylène glycol, à 10 X dans l'éthanol, très soluble dans la N-méthyl pyrrolidone. 7) O-propargyl, N(diméthyl-l'-l' propyne-2') chloro-5 orthocrésotina mide - F 1407 En traitant comme précédemment le dérivé F 1404 en présence de carbonate de potassium par le bromure de propargyle, on obtient quantitativement le dérivé Cristaux incolores Point de fusion : 108"'C Spectrographie fnfra-rouge : je O à 1650 cm-1, #NH à 3360 et 3260 cm-1 c C 2140 et 2120 Chromatographie sur plaque - support : silice - solvant : AcOEt/Edp 25/75 - révélation : UV et iode - Rf : 0,78 Caractères de solubilité : insoluble dans l'eau, soluble à 5 % dans l'éthanol, 1 X dans le propylène glycol, très soluble dans le DMF et la N-méthyl pyrrolidone. 8) O-acétyl, N(diméthyl-l'-l' propyne-2') salicylamide - F 1409 En traitant une molde de chlorure de salicyloyle dans l'éther en présence de triéthylamine par une mole de méthyl-2 butyne-3 amine-2, on obtient avec un rendement de 60 X le dérivé Cristaux blancs Point de fusion : 87 C Spectrographie infra-rouge : #C=O (ester) à 1760 cm # C=O (amide) à 1650 cm-1 Chromatographie sur plaque - support : silice - solvant : AcOEt/Edp 25/75 - révélation : W et iode - Rf : 0,36 Caractères de solubilité : insoluble dans l'eau, le propylène glycol. Soluble à 7 % dans l'éthanol, très soluble dans le diméthyl formamide. 9) N(diméthyl-1'-1' propyne-2') salicylamide - F 1408 En traitant le dérivé F 1409 par une solution alcoolique de soude on obtient quantitativement le dérivé Cristaux blancs Point de fusion : 102 C Spectrographie infra-rouge : #C=O (amide) à 1640 cm-1, #NH à 3260 et -1 3360 cm Chromatographie sur plaque - support : silice - solvant : AcOEt/Edp 25/75 - Révélation : UV et iode - Rf : 0,46 Caractères de solubilité : insoluble dans l'eau, soluble à 1 X dans le propylène glycol, à 30 X dans l'éthanol, très soluble dans le DMF. 10) N(diméthyl-l'-l' propargyl) anisamide - F 1476 En traitant dans le chloroforme en présente de triéthylamine une mole de chlorure de méthoxy-2 benzoyle par une mole de méthyl-2 butyne-3 amine-2, on obtient avec un rendement de 85 X : Cristaux blancs Point de fusion : 79"' C Spectrographie infra-rouge : #C=O (amide) à 1660 cm NH à 3300 et -1 3380 cm Chromatographie sur plaque - support : silice - solvant : Acétate d'éthyle/éther de pétrole 25/75 - Révélation : W et iode - Rf : 0,52 Caractères de solubilité Insoluble dans l'eau. Soluble à 5 X dans le propylène glycol, à 50 X dans l'éthanol, à 30 X dans l'éther et le chlorure de méthylène. EXPERIMENTATIONS : a) Toxicologie Les composés chimiques précédemment décrits ont été soumis à des contrôles de toxicité. La toxité aigüe, déterminée par la dose létale 50, est rapportée ci-dessous. DL 50 chez la souris après administration orale - Le N(diméthyl-l'-l' propyne-2') bromo-5 orthocrésotinamide (F 1323) > à 5000 mg/kg - Le N(éthynyl-l', cyclohexyl) bromo-5 ortho-créso tinamide (F 1324) > à 3000 mg/kg - Le N(diéthyl-l'-l' propyne-2') bromo-5 orthocrésotinamide (F 1349) > à 3000 mg/kg - Le O-méthyl, N(diméthyl-l'-l' propyne-2') chloro-5 orthocrésotinamide (F 1405) > à 1000 mg/kg - Le O-allyl, N(diméthyl-l'-l' propyne-2') chloro -5 orthocrésotinamide (F 1406) > à 1000. mg/kg - Le O-propargyl, N(diméthyl-l'-l' propyne-2') chloro-5 orthocrésotinamide (F 1407) > à 1000 mg/kg b) Pharmacologie Les expérimentations pharmacologiques auxquelles ont été soumis ces nouveaux composés ont permis de mettre en évidence une action sur le système nerveux central, en mettant en oeuvre les méthodes suivantes 1) Potentialisation de la narcose barbiturique (souris) a) Technique Evaluation de l'augmentation de la durée du sommeil induit par 60 mg/kg de mébubarbutal (I.P.) (N = 10 souris). b) Conduite de l'essai t administration orale du composé o t + 60' injection du mébubarbutal sodique et relevé des temps de o narcose. c) Résultats obtenus : pourcentage d'augmentation de la durée du sommeil. COMPOSES mg/kg % d'augmentatior - Le N(diméthyl-1'-1' propyne-2' bromo-S 10 + 57 orthocrésotinamide 100 - + 100 300 + 550 - Le N(éthynyl-l' cyclohexyl) bromo-5 100 + 72 orthocrésotinamide 300 + 165 - Le N(diéthyl-1'-1' propyne-2') bromo-5 100 + 178 orthocrésotinamide 300 + 175 2) Les nouveaux composés faisant l'objet de la présente invention potentialisent également le sommeil induit par l'hydrate de chloral. 3) Activité anti-convulsivante (crise convulsive induite par le penté trazol) Technique Le composé est injecté à la souris par voie IP 30 minutes avant l'injection IV de 75 mg/kg de pentétrazol. On fait le relevé du nombre de souris présentant des convulsions toniques et on établit le pourcentage de mortalité. Le véhicule est une solution huileuse : on administre un volume de 0,2 mg/20 g de poids corporel. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous Composés mg/kg X protection Témoins (20 souris) 0 0 Le N(diméthyl-lel' propyne-2') bromo-5 orthocrésotinamide 300 93 Le N(éthynyl-l' cyclohexyl bromo-5 orthocrésotinamide 300 80 Le N(diéthyl-l'-l' propyne-2') bromo-5 orthocrésotinamide 300 47 Le O-méthyl, N(diméthyl-l'-l' propyne-2') chloro-5 orthocrésotinamide 100 60 Le O-allyl, N(diméthyl-l'-l', propyne-2') chloro-5 orthocrésotinamide 100 100 c) Applications thérapeutiques Après s'être assuré de la tolérance compatible avec une application thérapeutique, il a été procédé à des essais cliniques, pour certains composés objet de l'invention. Ils ont été appliqués dans le domaine du traitement des troubles psychiques, du petit mal épileptique et de l'épilepsie, des troubles caractériels et neuro-végétatifs des épileptiques. Les principes actifs ont été présentés sous des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par voie orale, telles que des gélules, sirops, capsules et comprimés dosés de 100 à 500 mg, rectale et parentérale. Aux composés revendiqués, peuvent être associés d'autres principes actifs tels que des barbituriques. REVENDICATIONS 1) Nouveaux composés chimiques répondant à la formule générale suivante R pouvant être un hydrogène, un alcenyle, un alcynyle ou un acyle. R' pouvant être un hydrogène, un alcoyle R" pouvant être un hydrogène, un halogène. Dans le cas où R' est un H et R" est un halogène, R ne peut être égal à H. Dans le cas où R' et R" sont des hydrogènes, R ne peut être CH3 R1 et R2 pouvant être des hydrogènes ou des alcoyles inférieurs. R1-C-R2 pouvant aussi être un cyde par exemple cyclohexyle. 2) Plus particulièrement les dérivés selon la revendication 1), ainsi définis - le N(diméthyl-1'-1' propyne-2') bromo-5 orthocrésotinamide - le N(éthynyl-1' cyclohexyl) bromo-5 orthocrésotinamide - le N(diéthyl-1-1' propyne-2') bromo-5 orthocrésotinamide - le N(dimétnyl-1'-1' propyne-2') chloro-5 orthocrésotinamide - le 0-allyl, N(diméthyl-1'-1' propyne-2') chloro-5 orthocrésotinamide - le O-propargyl, N(diméthyl=l'-l' propyne-2') chloro-5 orthocrésotinamide. - le O-acétyl, N(diméthyl-1'-1' propyne-2') salicylamide - le N(diméthyl-1'-1' propyne-2') salicylamide 3) Procédé d'obtention des produits objets des revendications 1) et 2), caractérisé en ce que les amines acétyléniques méthyl-2 butyne-3 amine-2, éthyl-3 pentyne-4 amino-3 et l'éthynyl cyclohexyl amine sont traitées par les chlorures d'acides organiques adéquats dans un solvant et plus particulièrement l'éther, le toluène, le chlorure de méthylène, le benzène. 4) A titre de médicaments nouveaux, les produits objet des revendications 1) et 2) doués de propriétés anti-convulsivantes, utiles notamment dans le traitement de l'épilepsie et des troubles psychiques. 5) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs au moins un produit selon l'une ds revendications 1) et 2). 6) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 5) administrables par voie orale, rectale, parentérale. 7) Les compositions pharmaceutiques selon les revendications 5) et 6) pouvant être associées à d'autres principes actifs, tels que des barbituriques.