Brevet FR2313933A1 — publié le 19770107

La présente invention concerne un procédé d'obtention des N1-(21-furanidil)-5-uraciles substitués de la formule générale : dans laquelle R est 1 t hydrogène, un halogène ou un alcoyle. Les composés indiqués ont une activité pharmacologique, sont des antimétabolites du métabolisme nucléinique et trouvent des applications dans la médecine L'un des composés mentionnés, le N1-(21-furanidil)-5-fluoro-uracile, est le principe actif d'une préparation antitumorale. On connaît un procédé d'obtention des NI-(2I-furanidil)5-uraciles substitués qui consiste à condenser les 2,4-bis (triméthylsilyloxy)-5-pyrimidines substituées correspondantes avec la 2-chlorofuranidine à une température de -10 à -200C. On ajoute au mélange réactionnel de l'étbanol, on sépare le résidu formé et on le recristallise dans de liteau. Le rendement en produit visé N1-(21-furanidil)-5-fluoro-uracile est de 66clos en poids, par rapport au rendement théorique. Les inconvénients du procédé connu sont le bas rendement en produit visé et la complexité du matériel technique utilisé, qui sont dus à une polymérisation partielle, à la décomposition et l'instabilité des produits de départ. Le but de l'invention est d'éliminer les inconvénients indiqués. Conformément à cet objectif, on s'est proposé, en modifiant la technologie du procédé, d'élever le rendement en produit visé et de simplifier le matériel technique. La solution consiste en ce que dans le procédé d'obtention des NI-(2I-furanidil)-5-uraciles substitués de formule générale dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un halogène ou un alcoyle, selon l'invention on traite le 2,3-dihydrofurane par l'hydrogène chloré sec au sein d'un solvant organique, notamment un dérivé chloré d'un hydrocarbure aliphatique, on fait agir le produit formé sur des 2,4-bis(triméthylsîlyloxy)-5 pyrimidines substituées à une température non supérieure à 1000, et on isole ensuite le produit visé. Il est préférable d'utiliser en tant que dérivé chloré d'un hydrocarbure aliphatique le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane. Il est avantageux deffectuer la réaction à une température de -5 à +50C. Le procédé proposé est mis en oeuvre de la manière suivante. On fait passer l'hydrogène chloré sec à travers une solution de 2,3-dihydrofurane au sein d'un solvant organique, de préférence le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane, et on ajoute une 2,4-bis-(trim4thylsilyloxy) -5-pyrimidine substituée. L'admission de la 2,4-bis (triméthylsilyloxy)-5-pyrimidine substituée peut être effectuée tant au cours du traitement du 2,3-dihydrofurane par l'hydrogène chloré qu'après l'admission totale de l'hydrogène chloré dans la solution de 2,3-dihydrofurane. La température préférée se situe entre -5 et +50C. On ajoute ensuite l'éthanol pour dissoudre le groupement triméthylsilylique. le produit visé précipité est séparé par filtration. En réduisant le volume de filtrat par évaporation on obtient une quantité additionnelle de produit visé.Le rendement est de 70 à 80% du rendement théorique en calculant sur l'uracile substitué en 5 introduit dans la réaction. Le procédé proposé permet d'élever le rendement (jusqu'à 80% en poids par rapport au rendement théorique) en comparaison du procédé connu (66% en poids), de simplifier la technologie et l'équipement, étant donné que l'utilisation d'une matière première instable ainsi qu'un refroidissement poussé du mélange réactionnel sont exclus. En outre le procédé en question permet d'isoler un produit technique de haute qualité (teneur en produit principal 90 à 95% en poids), ce qui rend plus facile la purification du produit et contribue à l'augmentation du rendement en produit visé purifié. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description, qui va suivre, d'exemples de réalisation non limitatifs du procédé proposé d'obtention des NI-(2I-furanidil)-5-uraciles substitués. EXEMPLE 1. Dans une solution de 175 g de 2,3-dihydrofurane à 90% (2,25 moles) dans 400 mi de dichlorméthane dans l'intervalle de témperatures de -5 à 0 C on fait passer 60,0 l d'hydrogène -chlord-see à une- vitesse d- -15Î l/h, on ajoute ensuite la 2,4-bis-(triméthylsilyloxy)-5-fluoropyrimidine, et on maintient la solution on pendant 30 minutes. La 2,4-bis-(triméthylsilyloxy) -5-fluoropyrimidine s'obtient en portant à la température de 140 C un mélange de 217,5 g (1,67 mole) de 5-fluoro@uracile, de 322,0 g (2,0 moles) d'hexaméthyldisilasane et de 13,8 ml de triméthylchlorosilane jusqu'à disparition de la phase solide de 5-fluoro-uracile. On obtient 485,0 g de 2,4-bis-(triméthylsiloloxy)-5-fluoropyrimidine à 85%, ce qui est égal à 90%. du rendement théorique en poids, en calculant sur le. 5-fluoro uracile introduit dans la réaction. Après maintien du mélange réactionnel mentionné pendant 30 minutes, on y ajoute 710 ml d'éthanol. Le N-(2I furanidil)-5-fluoro-uracile formé est précipité sous forcie de cristaux blancs. On sépare le précipité par filtration, on obtient 270 g de produit indiqué. En réduisant le volume du filtrat par évaporation on obtient encore 36 g de produit visé. Par recristallisation dans le chloroforme on obtient 268 g de produit visé p-ar (80% en poids du rendement théorique en calculant sur le 5-fluoro-uracile) à point de fusion de 165 à 167OC. Analyse C8H903N2F. Trouvé, % en poids :O48,10 ; H 4,65 ; N 14,10 Calculé, % en poids : C 47,99 ; H 4,50 ; N 14,00. EXEMPLE 2. Selon le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient le NT-(2I-furanidil)-5-bromo-uracile ; on emploie comme solvant le dichloroéthane ; la recristallisation du produit s'effectue dans un mélange d'eau et d'éthanol. Le rendement en produit est de 75% du rendement théorique en poids, en calculant sur le 5-bromouracile. Point de fusion 204 à 2070C. Analyse C8H9O3N2Br. Trouvé, dp en poids : C 37,50 ; H 3,40 ; N 10,80 Calculé, % en poids : C 36,80 ; H 3,47 ; N 10,73 EXEMPLE 3. Selon le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient le NT-(2I-furanidil)-5--méthyluracile ; on emploie en tant que solvant le chloroforme, on conduit la réaction à une température de O à + 50C, la recristallisation du produit s'effectue dans liteau. Le rendement en produit est de 70 du rendement théorique en poids en calculant sur le 5-méthyluracile introduit dans la réaction. Point de fusion 183 à 1850C. Analyse. C9H12O3N2. Trouvé, % en poids : C 55,10 ; H 6,25 ; N 14,40 Calculé, % en poids : C 55,09 ; H 6,16 ; N 14,28 Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Procédé d'obtention de NI-(2I-furanidil)-5-uraciles substitués de formule générale dans laquelle R représente l'hydrogène, un halogène ou un alcoyle, comprenant le traitement du 2,3-dihydrofurane par l'hydrogène chloré sec au sein d'un solvant organique, notamment un dérivé chloré d'un hydrocarbure aliphatique, caractérisé en ce qu'on fait agir le produit formé lors du traitement précité sur des 2, 4-bis-(triméthylsilyloxy)-5-pyrimidines substituées à une température non supérieure à 10 C, et on isole ensuite le produit visé. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise, en tant que solvant organique constitué par un dérivé chloré d1 un hydrocarbure aliphatique, le dicEloroéthane, le chloroforme ou le dichlorométhane. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de -5 à + 5 C. 4. NI-(2I-furanidil)-5-uraciles substitués de formule générale utiles notamment en tant qu'antimétabolites du métabolisme nucléique, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par le procédé faisant I'objet de ltune des revendications 1 à 3.