Brevet FR2301240A1 — publié le 19760917

La présence invention concerne de nouveaux analogues d'acides prostanoiques n'existant pas dans la nature et un procédé pour leur préparation. Les prostaglandines constitnent un groupe de substances naturelies qui ont Qté isolées à partir de divers tissus animaux. Chez les mammifères, elles sont responsables de multiples effets physiologiques. Les prostaglandines naturelles possèdent nn squelette carbone de 20 atomes de carbone en général et se distinguent notamment par un nombre plus ou moins grand de groupes hydroxyles ou de doubles liaisons dans le cycle cyclopentane (pour de plus amples indications sur la structure et l'effet de prostaglandines, on consultera, entre autres, de M.F. Cuthbert, "The Prostaglandins, Pharmacological and Therapeutic Advances", Villiam Heinemann Medical Books, Lts., London, 1973). Les synthèses d'analogues d'acides prostanoiques n'existant > as dans la nature dans lesquels les multiples effets pharmacologiques des acides prostanoiques naturels sont différenciés, ont de plus en plus d'importance. Des dérivEs de prostaglandines d'une structure similaire, à savoir les acides 11-oxo-15-hydroxy-prostaoiques, ont déjà été préparés par G.Traverso et al., selon une autre méthode (Farmaco, Ed. Sci. 28, 1040 (1973). La présente invention concerne de nouveaux analogues d'acides prostanoiques n'existant pas dans la nature, de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble de l'oxygène ou chacun un atome d'hy- drogène ou un groupe hydroxyle, R1 et R2 étant différents, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, R3 et R4 étant différents, R5 représente un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou non, ramifié ou non ayant de 3 à 10 atomes de carbone ou un radical aralkyle ayant de 7 à 11 atomes de carbone ainsi que les sels physiologiquement acceptables de ces composés de formule I avec des bases organiques et minérales et leurs'esters avec des alcools aliphatiques, cycloaliphatiques et araliphatiques ayant de 1 à 8 atomes de carbone dans la partie ester. L'invention concerne un procédé de préparation de ces nouveaux analogues de formule I, de leurs sels physiologiquement acceptables avec des bases organiques ou minérales et de leurs esters ayant de 1 à 8 atomes de carbone dans la partie ester ; ainsi que des préparations pharmaceutiques qui contiennent ces composés comme substances actives. Le procédé est caractérisé par les étapes suivantes a) on fait réagir un aldéhyde de formule II dans laquelle X représente de ltoxygène ou du soufre et Y est une liaison simple, un groupe -CH2- ou avec un composé organo-métallique de formule III M - R5 III dans laquelle R5 a la signification donnée à la formule I et M représente un atome d'un métal alcalin ou un radical Hal-Mg-, Hal étant du chlore, du brome ou de l'iode, pour obtenir un alcool de formule IV dans laquelle R , R4 et R5 ont les significations données à la formule I et X et Y ont les significations données à la formule II, b) on convertit l'alceel de formule IV à l'aide d'éthers éncliques en présence de catalyseurs acides en un composé de la formule Y dans laquelle R5 a la signification donnée à la formule I, X et Y ont les significations données à la formule II et R6 et R7 sont différents et représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe de formule dans laquelle R8 et R9 représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R10 représente de l'hydrogène ou un groupe allyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R et R9 forment ansom- ble un hétérocycle à 5 ou 6 chaînous, c) on réduit les composés de la formule V pour obtenir un aldéhyde de formule VI dans laquelle R5 a la signification donnée à la formule I, X et Y ont les significations données à la formule II, R6 et R7 ont les significations données à la formule V, d) on fait réagir l'aldéhyde de formule VI avec un ylure dérivant d'un halogénure de carboxyalkyltriphénylphosphonium pour obtenir un acide carboxylique de formule VII dans laquelle R5 a la signification donnée à la formule I, R6 et R7 ont les significations données à la formule V et X et Y ont les significations données à la formule Il, e) on sépare le groupe protecteur de l'hydroxyle dans le composé de formule VII par hydrolyse acide pour obtenir un composé de la formule VIII dans laquelle R3, R4 et R5 ont les significations données à la formule I et X et Y ont les significations données à la formule II, f) on hydrolyse le composé de formule VIII pour obtenir un composé de formule I, dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble de l'oxo gène ; ou on sépare les deux groupes protecteurs dans un composé de formule VII dans laquelle X représente de l'oxygène, par hydrolyse acide en une seule opération et éventuellement g) on réduit un composé de formule I, dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble de l'oxygène en un composé de formule I, dans laquelle R et R sont différents et représentent chacun de l'hydro gène ou un groupe hydroxyle, et on convertit éventuellement les composés de formule I en leurs sels et esters physiologiquement acceptables. Parmi les radicaux mentionnés pour R5, on préfère les groupes alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de 4 à 7 atomes de carbone, en particulier les radicaux n-butyle, n-pentyle et n-hexyle qui peuvent être substitués par un ou plusieurs groupes alkyle inférieur, en particulier par un ou deux radicaux méthyle. On préfère en outre les radicaux phénylaikyle dans lesquels les radicaux alkyle sont linéaires et contiennent de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier les radicaux benzyle, phényléthyle, phényl-n-propyle et phényl-n-butyle ainsi que les radicaux ortho-, méta- ou para-xylyle. La préparation des aldéhydes de formule II dans laquelle X représente l'oxygène est décrite dans la Demande de Brevet Allemande nO P 24 30 700 - HOB 74/F 178). Les aldéhydes de formule II dans lesquels X représente le soufre peuvent étre préparés d'une manière analogue. Le procédé de l'invention commence par la réaction d'un aldéhyde de formule II avec un composé organo-métallique de formule III pour lequel on préfère des composés d'organo lithium et en particulier des composés de Grignard, pour obtenir des composés de formule IV. Comme solvants conviennent des solvants inertes, tels que le pentane, le benzène, l'éther ou le tétrahydrofuranne. On opère de Ro à +300C. Un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention consiste à ajouter, goutte à goutte, à une solution de l'aldé- hyde dans de l'éther diéthylique ou du tétrahydrofuranne sec de -20 à OOC, une quantité molaire ou un faible excès d'un composé de Grignard dans un tel solvant et à agiter la solution pendant une à trois heures à la température ambiante. Après traitement, on obtient le composé de formule I brut sous la forme d'une huile que lton peut directement soumettre à la réaction suivante ou purifier préalablement par chromatographie. Les alcools de formule IV conviennent particulièrement bien pour une séparation des épimères, de préférence par chromatographie sur colonne de gel de silice ou par chromatographie sur couche mince, mais on peut également continuer la réaction avec le mélange d'épimères et effectuer la séparation des épimères à l'étape du produit final. La fonction hydroxylique en position 15 du composé de formule IV est protégée par réaction on présence de catalyseurs acides avec un éther énolique. Des éthers énoliques particulièrement appropriés sont le 2,3-dihydro pyranne, l'éther éthylvinylique ou éther méthylisopropylique, des catalyseurs acides sont par exemple l'acide p-toluène-sulfonique ou l'acide sulfurique. On effectue la réaction avantageusement dans un solvant, par exemple l'éther ou le benzène, à des températures comprises entre -10 et +3O0C. Il convient en général de purifier les composés de formule V obtenus par chromatographie. Pour préparer les aldéhydes de formule VI à partir des composés de formule V conviennent tous les agents de réduction connus capables de réduire des nitriles en aldéhydes, de préférence des hydrures métalliques complexes, par exemple l'hydrure d'aluminium lithium l'hydrure de lithium ou de sodium et de triéthoxyaluminium, ainsi que des chlorures d'étain (II) et du nickel Raney NaH2P02. Conviennent en particulier les hydrures de dialkylaluminium, par exemple l'hydrure de diisobutylaluminium dans des solvants inertes tels que des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques ou des éthers anhydres par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le 1,2diméthoxyéthane.On opère avantageusement pendant la réduction de -20 à OOC. L'aldéhyde de formule VI ainsi préparé peut étre soumis après le traitement directement à la réaction suivante sous forme brute ou peut être purifié par chromatographie. On peut obtenir les acides carboxyliques de formule VII à partir des aldéhydes de formule VI en les faisant réagir, par une réaction de Wittig, avec l'ylure dérivant d'un halogénure de 4carboxy-alkyl (inférieur)-triphényl-phosphonium, en particulier le bromure de 4-carboxypentyl-triphényl-phosphonium dans du diméthylsulfoxyde. Le procédé préféré est celui décrit dans J. Org. Chem. 28, 1128, (1963). Le groupe éther protecteur des composés de formule VII est éliminé par hydrolyse acide ménagée à l'aide d'acides aqueux dilués pour obtenir les composés de formule VIII, de préférence dans de l'acide oxalique alcoolique aqueux dilué à 10-50 C par chauffage avec de l'acide acétique aqueux à 60-70% à 50-60 C. La dernière étape du procédé de l'invention consiste en une séparation ménagée du groupe cétal ou tiocétal des composés de formule VIII pour obtenir les composés de formule I de l'invention, dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble de l'oxygène. Lorsque X dans la formule VIII est du soufre, le groupe protec teur peut être éliminé d'une manière connue, par exemple avec des halogénures d'alkyle, tels que l'iodure de méthyle ou des sels de métaux lourds, tels que le chlorure de mercure en solution organique aqueuse, par exemple de diméthylformamide et d'eau, ou d'acétonitrile et d'eau. On chauffe avantageusement la solution à 30-600C en présence d'un accepteur de protons tel que le carbonate de calcium. Lorsque X dans la formule VIII désigne de 11 oxygène, le groupe protecteur peut étre éliminé par solvolyse acide. Conviennent surtout à cet effet des acides minéraux ou organiques faibles tels que l'acide oxalique, l'acide phosphorique ou l'acide p-toluène-sulfonique dans des solvants, tels que l'acétone, des mélanges d'acétone et d'eau ou des mélanges d'alcool et d'eau. On opère avantageusement de 10 à 700C, en particulier de 30 à 50 C. Dans ces conditionn reactionnelles, on peut obtenir, à partir des composés de formule VII, dans lesquels X représente de l'oxygène, directement par séparation des deux groupes protecteurs, les composés de formule I, dans lesquels R1 et R représentent ensemble de l'oxygène. Les composés II, IV, V, VI, VII, VIII et I sont en général sous la forme de mélanges d'épimères en ce qui concerne la position des deux chaines latérales en C8 et C12 (pour la nomenclature des prostaglandines voir M. Hamberg, Advances in the Biosciences 9, Perga mon-Press Vioveg, Braunschweig 1973, page 847 et suivantes). Par un traitement aveo des bases , on obtient cependant, la configuration trans des channes latérales qui est plus stable du point de vue thermodynamique. Lorsque les épimères ne sont pas séparée à l'étape d'obtention des alcools IV, on peut aussi procéder à une séparation des composés I, dans lesquels R1 et R2 représentent ensemble de ltoxygène par séparation des épimères des alcools en position 15 par chromatographie sur couche mince ou sur colonne d'une manière usuelle. La réduction des composés I, dans lesquels R1 et R2 représentent ensemble de l'oxygène, pour obtenir des composés I dans lesquels R1 et R représentent de l'hydrogène ou un hydroxyle, est réalisée avec un hydrure métallique complexe, par exemple un borohydrure de lithium ou de sodium, l'hydrure de triéthoxyaluminium et de sodium, l'hydrure de lithium et de triéthoxy ou tributoxyalumi nium, le borohydruro de triméthoxy sodium, l'hydrure de tri-isopropoxy aluminium, l'hydrure de tributyl étain, ainsi qu'avec des métaux alcalins, dans des alcools, par exemple le lithium/propanol ou le sodium/éthanol, ou des métaux alcalins en présence d'amines, par exemple le lithium, l'éthylène-diamine. On utilise de préférence un boranate métallique, par exemple le borohydrure de sodium dans un solvant convenable, tel qu'un alcool à bas poids moléculaire comme l'éthanol. On obtient un mélange des alcools épimères 11&alpha;, ss. On peut séparer les épimères d'une manière connue, par exemple par chromatographie sur couche mince ou sur colonne. La conversion de l'acide libre de formule I en ses sels ou esters physiologiquement acceptables s'effectue selon des méthodes connues. On peut préparer, conformément à l'invention, en plus des composés mentionnés dans les exemples les composés suivants 2 l'acide 15-hydroxy-11-oxo-cis-6,19-prostadiénoique l'acide 15-hydroxy-11-oxo-20-nor-cis-6-prosténoique l'acide 15-hydroxy-11-oxo-20-homo-cis-6-prosténoique l'acide 15-hydroxy-16-méthyl-11-oxo-cis-6-prosténoique l'acide 16,16-diéthyl-15-hydroxy-11-oxo-cis-6-prosténoique l'acide 17,17-diéthyl-15-hydroxy-11-oxo-cis-6-prosténoique l'acide 18,18-diéthyl-15-hydroxy-11-oxo-cis-6-prosténoique l'acide 7-[2-(4-phényl-3-hydroxybutyl)-3-oxocyclopentyl]~cis-6~ hepténoique l'acide 7-[2-(6-phényl-3-hydroxyhexyl)-3-oxocyclopentyl]-cis-6 hepténoique l'acide 11,15-dihydroxy-cis-6,19-psostadiBnoique l'acide 11,15-dihydroxy-20-nor-cis-6-prosténoiqu l'acide 11,15-dihydroxy-20-homo-cis-6-prosténoique l'acide 11,15-dihydroxy-16-méthyl-cis-6-prosténoique l'acide 11,15-dihydroxy-16,16-diméthyl-cis-6-prosténoique l'acide 11,15-dihydroxy-17,17-diméthyl-cis-6-prosténoique l'acide 11,15-dihydroxy-18,18-diméthyl-cis-6-prosténoique l'acide 7-[-2(4-phényl-3-hydroxybutyl)~3~hydroxycyclopentyl]~cis~6 hepténoique l'acide 7-[2-(6-phényl-3-hydroxyphényl)-3-hydroxycyclopentyl]~cis 26 ~ hepténoique Les composés de l'invention se distinguent par des propriétés spasmogènes, bronchodilatrices, hypotensives, inhibant la sécrétion du suc gastrique et abortives. Par comparaison avec les prostaglandines naturelles, les prostaglandines de l'invention sont plus stables. De ce fait, elles peuvent btre utilisées comme médicaments. On a trouvé les propriétés pharmacologiques mentionnées par des essais sur des cobbayes. Les composés de formule I selon l'invention peuvent être utilisés sous forme d'acides libres, sous la forme de leurs sels minéraux ou organiques physiologiquement acceptables ou de leurs esters avec des alcools aliphatiques, cycloaliphatiques ou araliphatiques ayant de 1 à 8 atomes de carbone dans la partie ester. Ces sels sont par exemple les sels de benzylammonium, de triéthanolammonium ou de morpholine et des sels de métal alcalin, les esters sont de préférence ceux obtenus avec des alcools aliphatiques inférieurs, tels que les esters méthylique, éthylique, propylique, butylique, pentylique ou benzylique. Les acides, les sels ou les esters peuvent Qtre utilisés sous la forme de leurs solutions aqueuses ou de leurs suspensions aqueuses ou de solutions dans des solvants organiques pharmaceutiquement acceptables, par exemple des mono- ou poly- alcools, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide ainsi qu'en présence de supports polymères pharmacologiquement acceptables, tels que la polyvinylpyrrolidone. Les préparations convenables sont des solutions pour perfusion ou injection galéniques usuelles et des comprimés, ainsi que des préparations pour administration locale, telles que des crèmes, des émulsions, des suppositoires ou en particulier des aérosols. Les composés peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres substances actives, par exemple des diurétiques ou des antidiabétiques. La dose unitaire est comprise entre 25 et 250 mg, de préférence 100 et 200 mg. La dose journalière est de 50 à 500 mg, de préférence de 200 à 400 mg. Les composés de formules IV, V, VI, VII et VIII sont des produits intermédiaires nouveaux de valeur pour les synthèses des composés de formule I conformes à l'invention. Les Exemples suivants illustrent la présente invention. Exemple 1 a Nitrile de l'acide 3.3-diméthyl-7-(3-hydroxy-1-octol)-1,5~diosaspiro r541-dec-8-slcarboxylisue. On refroidit à -200C sous l'argon 7,0 g (soit 28 mmoles) de nitrile de l'acide 3,3-diméthyl-7-(2-formyléthyl)-1,5-dioxaspiro [5,4]-déc-8-yl-carboxylique (comme décrit dans la Demande de brevet n HOE 74/F 178) dans 100 ml d'éther absolu. On ajoute, tout en agitant et à l'abri de l'humidité, à travers un septum en caoutchouc à l'aide d'une seringue d'injection 18 ml (soit environ 36 mmoles) d'une solution environ deux fois molaire de bromure de pentylmagnésium dans de l'éther. On agite pendant trente minutes à OOC, on ajoute goutte à goutte 7 ml d'une solution de chlorure d'ammonium aqueuse saturée et on essore-les sels précités. On les lave avec de l'éther, on sèche la phase d'éther sur du MgS04 et enfin, on évapore.On obtient ainsi 7,8 g d'une huile que l'an chromatographie sur 200 mg de gel de silice. Comme éluant, on utilise 250 ml de chloroforme/acide acétique dans le rapport 9:1 puis 250 ml de chloroforme/ acétate d'éthyle 8:2, puis du chloroforme/acétate d'éthyle 7:3. Après évaporation des fractions correspondantes, on obtient deux alcools isomères ayant un R F = 0,38 et 0,30 (plaques de gel de silice), chloroforme/acétate d'éthyle 7:3) avec un rendement de 3,22 et 1,49 g. Les spectres RhN des-deux isomères sont pratiquement identiques : 0,76 ppm (singulet, 3 H), 0,95 ppm (triplet avec résolution insuffisante, 3 H), 1,20 ppm (singulet, 3 H), 3,7 ppm (multiplet, 1 H), qui est superposé en partie à un singulet à 3,5 ppm (4 H). Exemple 1 b Nitrile de l'acide 3,3-diméthyl-7-(3-hydroxy-1-décyl)-1,5-diexaspi- ro[5,4]déc-8-ylcarboxylique On effectue la réaction d'une manière entièrement analogue à celle de l'exemple 1 a, à partir du nitrile de l'acide 3,3-diméthyl6-(2-formyléthyl)-1,5-dioxaspiro[5,4]-déc-8-ylcarboxylique et du bromure d 'heptyl-magnési. RF = 0,42 et 0,33 (dans du chloreforme/acétate d'éthyle 7:3) Les spectres RMN sont pratiquement identiques avec ceux des deux isomères de l'exemple t a. Exemple 1 c Nitrile de l'acide 3,3-diméthyl-7-(3-hydroxy-5-phényl-1-pentyl)1,5-dioxaspiro[5,4]-déc-8-yl-carboxylique La réaction est réalisée comme cela a été décrit à l'exemple 1 a, à partir du nitrile de l'acide 3,3-diméthyl-7-(2-formyléthyl)- 1,5-dioxaspiro[5,4]-déc-8-yl-carboxylique et du chlorure de 2phényléthylmagnésium. RF = 0,39 et 0,28 (chloroforme/acétate d'éthyle 7:3) Les spectres RMN sont pratiquement identiques pour les deux composés isomères. 0,77 ppm (singulet, 3 H), 1,2 ppm (singulet, 3 H), 3,45 ppm (singulet, 4 H), 3,65 ppm (muitipiet, 1 H), 7,2 ppm (5 H) Exemple 2 a Nitrile de l'acide 3,3-diméthyl-7-(3-tétrahydropyranyloxa-1-octyl)- 1,5-dioxaspiro[5,4]-déc-8-yl-carboxylique On ajoute à 4,7 g de nitrile de l'acide 3,3-diméthyl-7-(3-hy droxy-1-octyl)-1,5-dioxaspiro[5,4]-déc-8-yl-carboxylique (mélange d'isomères) et à 3 ml de 2,3-dihydropyranne dans 15 ml d'éther absolu, 100 mg d'acide p-toluène-sulfonique à OOC tout en agitant sous argon. On chauffe à température ambiante et on ajoute 0,5 mi de triéthylamine pendant trois heures. On évapore le solvant sous vide et on chromatographie le produit brut sur 100 g de SiO2 (éluant chloroforme/acétate d'éthyle : 8:2). On obtient deux éthers tétrahydropyranyliques isomères sous forme d'huiles incolores. RF = 0,52 et 0,45 (CHCl3/acétate d'éthyle 7s3) Leurs spectres RMN sont pratiquement identiques. 0,75 ppm (singnlet, 3 H) ; 0,9 ppm (3 H) t 1,17 ppm (singulet, 3 H); 3,2 - 4,2 ppm (multiplet, 3 H) , superposé à un singulet (4 H) à 3,5 ppm ; 4t7 ppm (singulet 1 H). Exemple 2 b Nitrile de l'acide 3,3-diméthyl-7-(3-tétrahydropyranyloxy-1-décyl)- 1,5-dioxaspiro[5,4]-déc-8-yl-carboxylique On effectue la réaction comme à l'exemple 2 a, à partir du nitrile de l'acide 3,3-diméthyl-7-(3-hydroxy-1-décyl)-1,5-dioxaspi ro[5,4]-déc-8-yl-carboxylique et du dihydropyranne. RF = 0,65 et 0,59 (chloroforme/acétate d'éthyle 9:1) Les spectres RMN du mélange des isomères est pratiquement identique avec celui de l'exemple 2 a. Exemple 2 o trile de l'acide 3,3-diméthyl-7-(3-tétrahydropyranyloxy-5-phényl pentyl)-1,5-dioxaspiro[5,4]-déc-8-yl-carboxylique La réaction est effectuée comme à l'exemple 2 a, à partir du nitrile de l'acide 3,3-dimtéhyl-7-(hydroxy-5-phényl-1-pentyl) 1,5-dioxaspiro[5,4]-déc-8-yl-carboxylique et du dihydropyranne. RF = 0,61 et 0,54 (chloroforme/acétate d'éthyle 9:1) Spectres RMN : 0,75 ppm (singulet, 3 H) ; 1,18 ppm (singulet, 3 H) 3,2 ppm - 4,2 ppm (multiplet, 3H), superposé à un singulet (4H) à 3,5 ppm 5 4,68 ppm (singulet, 1 H) ; 7,2 ppm (5 H aromatiques). Exemple 3a 3,3-diméthyl-7-(3-tétrahydropyranyloxy-1-cetyl)-1,5-dioxaspiro[5,4]déc-8-yl-aldéhyde On ajoute, goutte à goutte, dans 20 mi de toluène, à 2,9 g (soit 7 mmoles) de nitrile de l'acide 3,3-diméthyl-7-(3-tétrahydro- pyranyloxy-1-octyl)-1,5-dioxaspiro[5,4]-déc-8-yl-carboxylique dans 50 ml de toluène, tout en agitant et sous argon à- O - 5 C, 9 mmoles d'hydrure de diisobutylaluminium.Après addition, on continue à agiter pendant quatre vingt dix minutes à la meme température et on refroidit à -200C. On ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel successivement, 3 ml de méthanol et 1,5 ml d'acide acétique glacial et, sans continuer le refroidissement, 30 ml d'eau, Après agitation pendant une heure à la température ambiante, on dilue avec 100 mi éther et on essore les composés d'aluminium précipités. On lave la phase organique avec de l'eau et une solution d'hy drognoearbonate de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On purifie le résidu huileax sur 80 g de SiO2 par chromatographie, On obtient deux aldéhydes isomères ayant des RF = 0,48 et 0t40 (CHCl3/EtOAc 7:3) Les spectres RMN des deux isomères sont pratiquement identi ques. Les bandes sont caractéristiques à 9,65 ppm (doublet, 1 H) et 4,65 ppm (singulet, 7 H). Exemple 3 b 3,3-diméthyl-7-(3-tétrahydropyranyloxy-1-décyl)-1,5-dioxaspiro[5,4] déc-8-yl-aldéhyde On effectue la réaction comme à l'exemple 3 a, à partir du nitrile de l'acide 3,3-diméthyl-7-(3-tétrahydropyranyloxy-1-décyl) 1,5-dioxaspiro[5,4]-déc-8-yl-carboxylique RMN s 9,65 ppm (doublet, 1 H) t 4,6 ppm singulet, 7 H) Exemple 3 c 3,3-diméthyl-7-(3-tétrahydropyranyloxy-5-phényl-1-pentyl)-1,5dioxaspiro[5,4]-déc-8-yl-aldéhyde On effectue la réaction comme à l'exemple 3 a à partir du nitrile de l'acide 3,3-diméthyl-7-(3-tétrahydropyranyloxy-5-phényl- 1-pentyl)-1,5-dioxaspiro[5,4]-déc-8-yl-carboxylique RMN :: 0,8 ppm (singulet, 3 H) ; 1,15 ppm (singulet, 3 H) 3,46 ppm (singulet, 4 H) ; 4265 ppm (singulet, 7 H) ; 7,23 ppm (sin gulet, 5 H) ; 9,63 ppm (1 H). Exemple 4 a Acide 7-{3,3-diméthyl-7-(3-tétrahydropyranyloxy-1-octyl)-1,5 dioxaspiro[5,4]-déc-8-yl-}-cis-6-hepténoique On chauffe à 650C pendant une heure, 860 ml d'une suspension à 80% d'hydrure de sodium dans de huile minérale, tout en agitant et sous argon avec 8 mi de dimêthylsulfoxyde anhydre. Puis on ajoute, goutte à goutte en refroidissant avec de la glace, une solution de 6,35 g de bromure de 4-carboxypentpltriphényl-phosphonium dans 11 mi de diméthylsulfoxyde anhydre et on agite après l'addition pendant encore quinze minutes à température ambiante.On ajoute à la solution brun-rouge, goutte à goutte, une solution de 2,1 g de 3,3-diméthyl-7-(3-tétrahydropyranyloxy-1-octyl)-1,5-dioxaspiro[5,4]déc-8-yl-aldéhyde dans 6 mi de DMSO absolu et on continue à agiter pendant quatre vingt dix minutes. On refroidit le mélange réactionnel avec de l'eau glacée, on ajoute 30 ml d'une solution de NaCl saturée, on porte le pH de la solution à 3 à l'aide d'une solution à 5% d'hydrogénosulfate de sodium et on extrait tout de suite le produit avec de l'éther. On lave les extraits éthérés trois fois avec de l'eau, on sèche et on évapore sous vide.On purifie le résidu du huileux par chromatographie sur 80 g de SiO2 [tétrachlorure de carbone/acétone 9:1 (750 ml), suivi de tétraehlorure de carbone/ acétone 8:2] RF = 0,42 (tétrachlorure de carbone/acétone 7:3) RMN t 4,7 ppe (singulet, 1 H) t 5,1 - 5,5 ppm (multiplets 2 H); 9,75 ppm Exemple 4 b Acide 7-{3,3-diméthyl-7-(3-tétrahydropyranyloxy-1-décyl)-1,5 dioxaspiro[5,4]-déc-8-yl}-cis-6-hepténoique On effectue la réaction comme à l'exemple 4 a, -à partir de 3,3-diméthyl-7-(3-tétrahydropyranyloxy-1-décyl)-1,5-dioxaspiro[5,4]déc-8-yl-aldéhyde. RF = 0,46 (tétrachlorure de carbone/acétone 7s3) RMN 2 4,7 ppm (singulet 1 H) s 5,1 - 5,5 ppm (multiplet, 2 H); 10,2 ppm (large singulet, 1 H). Exemple 4 c Acide 7- 5 3 3-diméthyl-7-(3-tétrahydropyranyloxy-5-phényl-1-pentyl -1,5-dioxaspiro[5,4]-déc-8-yl}-cis-6-hepténoique On effectue la réaction comme à l'exemple 4 a, à partir de 3,3-diméthyl-7-(3-tétrahydro-pyranyloxy-5-phényl-1-pentyl)-1,5dioxaspiro[5,4]-déc-8-yl-aldéhyde. RF = 0,10 (tétrachlorure de carbone/acétone 911) RMN : 4,72 ppm (large singulet, 1 H) ; 5,1 - 5,5 ppm (multiplet, 2 H) ; 7,22 ppm (5 H) ; 9,6 ppm (large singulet, 1 H). Exemple 5 a Acide 15-hydroxy-11-oxo-cis-6-prosténoique On agite pendant quatre heures à température ambiante et pendant quatre heures à 40C, 1,88 g d'acide 7- t3,3-diméthyl-7-(3- tétrahydropyranyloxy-1-octyl)-1,5-dioxaspiro[5,4]-déc-8-yl}-cis-6hepténoique dans 100 ml d'éthanol et 50 ml d'acide oxalique aqueux à 6 p. On rend le mélange alcalin avec une solution de 4,5 g de NaOH dans 30 ml d'eau, on agite pendant une heure et on extrait l'méthanol sous vide. On ajoute au résidu 50 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée et on acidifie à 0 C avec de l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir un pH de 2 - 3.On extrait le produit avec de l'éther, on lave les phases éthérées réunies deux fois avec une solution d'acide chlorhydrique saturée, on sèche au sulfate de magnésium et on évapore. On purifie le résidu huileux par chromatographie sur 50 g de SiO2 avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle/acide acétique glacial 90 : 10 2 1 (2500 ml), 80 : 20 : 1 (250 ml) et 70 : 30 s 1 (500 ml). On obtient deux stéréoisomères. RF = 0,15 et 0,12 (cyclohexane/acétate d'éthyle/acide acétique glacial 70 : 30 : 1) Les spectres RMN de ces deux isomères sont pratiquement identiques : 0,99 ppm (3 H, groupe CH3 en position finale) ; 3,6 ppm (large multiplet, 1 H, proton en C15) ; 8,0 ppm (large singulet, 2 H, protons hydroxylique et carboxylique) ; 5,0 - 5,6 ppm (multiplet, 2 H, protons oléfiniques). Exemple 5 b Acide 15 -hydroxy-1 1 -oxe-20-dihomo-cis-6-prosténoique On effectue la réaction comme à exemple 5 a, à partir de l'acide-7-{3,3-diméthyl-7-(3-tétrahydropyranyloxy-1-décyl)-1,5 dioxaspiro[5,4]-déc-8-yl}-cis-6-hepténoique. RF = 0,18 et 0,14 (cylohexane/acétate d'éthyle/acide acétique glacial 70 : 30 : 1) RMX : 3,6 ppm (large multiplet, 1 H) ; 5,0 - 5,6 ppm (multiplet 2 H) : 6,4 ppm (large singulet, 2 H) Exemple 5 c Acide 7[2-(5-phényl-3-hydroxypentyl)-3-oxocyclopentyl]-cis-6-hepté noipu. On effectue la réaction comme à l'exemple 5 a, à partir de 1 acide 7- 3 3,3-diméthyl-7-(3-tétrahydropyranyloxy-5-phényl-1-pen- tyl)-1,5-dioxaspiro[5,4]-déc-8-yl}-cis-6-hepténoique. = = 0,16 et 0,12 (cyclohexane/acetate d'éthyle/acide acétique glacial 70 : 30 t 1) RMN t 3,55 ppm (large multiplet, 1 H) ; 5,0 - 5,6 ppm (multiplet, 2 H) t 6,4 ppm (large multiplet, 2 H) ; 7,2 ppm (5 H). exemple 6 a Acide 11,15-dihydroxy-cis-6-prosténoique On ajoute à une solution de 135 mg d'acide 15-hydroxy-11-oxo- cis-6-prosténoique (isomère migrant lentement) dans 2,5 mi d'isopro- panol et 0,25 ml de H20, 70 mg de NaBH4. Après trente minutes, on ajuste le pH à 2 - 3 avec de l'acide oxalique aqueux et on partage la solution réactionnelle entre de l'eau et de l'éther. On sèche la phase organique, on évapore et on chromatographie le résidu huileux sur du gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle/acide acétique glacial 70 : 30 : 1 et 60 : 40 : 1). RMN : 3,4 - 4,2 ppm (multiplet 2 H) ; 5,6 ppm (singulet, 3 R) partiellement superposé à un multiplet à 5,3 ppm (2 H). Exemple 6 b Acide 11,15-dihydroxy-20-dihomo-cis-6-prosténoique effectue la réaction comme à l'exemple 6 a, à partir de l'acide 3-hydroxy-11-oxo-20-dihomo-cis-6-prosténoique (isomère migrant lentement) RF = 0,29 (cyclohexane/acétate d'éthyle/acide acétique glacial 60 : 40 s 1) Le spectre RMN est pratiquement identique àvec celui décrit pour l'exemple 6 a. Exemple 6 c Acide 7-[2-(5-phényl-3-hydroxypentyl)-3-hydroxycyclopentyl]-cis-6hepténoique On effectue la réaction comme à 11 exemple 6a, à partir de l'acide 7~[2-(5-phényl-3-hydroxypentyl)-3-osocyclopentyl]-cis-6- hepténoique. RF = 0,18 (cyclohexane/acétate d'éthyle/acide acétique glacial 60 : 40 : 1) RMN : 3,4 - 4,3 ppm (large multiplet, 2 H) ; 5,1 - 5,5 ppm singulet, superpose à un multiplet, 5 H) ; 7,2 ppm (5 H) - REVENDICATIONS 1 - Composés de formule I dans laquelle R1 et R représentent ensemble de l'oxygène ou chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, R1 et R2 étant diffé rents, R et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hy droxyle, R et R4 étant différents. R5 représente un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou non ayant de 3 à 10 atomes de carbone ou un radical aralky le ayant de 7 à11 atomes de carbone ; ainsi que les sels physiologiquement acceptables de ces composés de formule I avec des bases organiques et minérales et leurs esters avec des alcools aliphatiques, cycloaliphatiques et arali phatiques ayant de 1 - 8 atomes de carbone dans la partie ester. 2 - Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on élimine par hydrolyse acide le groupe protecteur de l1hydroxyle dans un composé de formule VII dans laquelle R5 a la signification donnée pour la formule I à la revendication 1 R6 et R7 sont différents et représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe de formule dans laquelle R8 et R9 représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R10 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle à 1 à 4 atomes de carbone ou R8 et R9 forment ensemble un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons X représente de ltoxygène ou du soufre et Y représente une liaison simple, un groupe -CH2 ou pour obtenir un alcool de formule VIII dans laquelle R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule I de la revendication 1 et X et Y sont tels que définis à la formule VII, et on élimine ensuite le groupe cétal du composé de formule VIII ; ou bien on sépare, en une seule opération, les deux groupes protecteurs dans un composé de formule VII et on réduit éventuellement le composé de formule I ainsi obtenu dans lequel R1 et R2 représentent ensemble l'oxygène, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R1 et R2 sont différents et représentent de l'hydrogène ou un groupe hydroxylé et on convertit, si on le désire, les composés de formule I en leurs sels et esters physiologiquement acceptables. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule VII par les étapes suivantes a) on fait réagir un aldéhyde de la formule II dans laquelle X représente de 1'oxygène ou du soufre et Y est une liaison simple, un groupe -CH - ou avec un composé organo-métallique de formule III M - R5 III dans laquelle R5 a la signification donnée à la formule I et M représente un atome d'un métal alcalin ou un radical Hal-Mg-, Hal étant du chlore, du brome ou de l'iode, pour obtenir un alcool de formule IV dans laquelle R3, R4 et R5 ont les significations données à la formule I et X et Y ont les significations donnée à la formule II, on on convertit l'alcool de formule IV à l'aide d'éthers énoliques an présence de catalyseurs acides en un composé de formule V dans laquelle R5 a la signification donnée à la formule I, X et Y ont les significations données à la formule II et R6 et R7 sont différents et représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe de formule dans laquelle R8 et R9 représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R10 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R8 et R9 forment ensemble un hétérocycle à 5 ou 6 charnons c) on réduit les composés de formule V pour obtenir un aldéhyde de formule VI dans laquelle R5 a la signification donnée à la formule I, X et Y ont les significations données à la formule Il, R6 et R7 ont les significations données à la formule V, d) on fait réagir l'aldéhyde de formule VI avec un ylure dérivant d'un halogénure de carbexytriph8nylphosphonium , 4 - Composés de formule IV dans laquelle R5, R4 et R5 sont tels que définis à la revendication 1, X est de l'oxygène ou du soufre et Y est une liaison simple, un groupe -CH2- ou -C(CH3)2, destiné à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 2. 5 - Composés de formule V dans laquelle R5 est tel que défini à la revendication 1, X et Y sont tels que définis à la revendication 4 et R6 et R7 sont différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe de o formule R8- C -o R9, dans laquelle R et R9 représentent un groupe R10 alkyle à 1 à 4 atomes de carbone, R10 représente, un atome d'hydre gène ou un groupe alkyle à 1 à 4 atomes de carbone, ou R8 et R9 forment ensemble un hétérocycle à 5 ou 6 chainons, destinés à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 2. 6 - Composés de formule VI dans laquelle R5 est tel que défini à la revendication 1, R6 et R7 sont tels que définis à la revendication 5 et X et Y sont tels que définis à la revendication 4, destinés à la mise en oeuvre d'un procédé selon la revendication 2. 7 - Composés de formule VII dans laquelle R5 est tel que défini à la revendication 1, R6 et R7 sont tels que définis à la revendication 5 et X et Y sont tels que définis à la revendication 4, destinés à la mise en oeuvre d'un procédé selon la revendication 2. 8 - Composé de formule l7III dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis à la revendication 1 et X et Y sont tels que définis à la revendication 4, destinés à la mise en oeuvre d'un procédé selon la revendication 2. 9 - L'acide 15-hydroxy-11-oxo-cis-6-prosténoique. 10 - L'acide 11,15-dihydroxy-20-dihomo-cis-6-proténoique. 11 - L'acide 7-[2-(5-phényl-3-hydroxypentyl)-3-hydroxy-cyclopen tyl]-cis-6-hepténoique. 12 - Procédé de préparation d'un médicament, caractérisé en ce qu'on met un composé selon la revendication 1 , éventuellement avec des supports et/ou stabilisants pharmaceutiquement usuels, sous une forme d'administration thérapeutiquement acceptable. 13 - Médicament ayant notamment des activités spasmogène, bronchodilatatrice, hypotensive, inhibitrice de la sécrétion du suc gastrique et abortive, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif, un composé selon la revendication 1.