Brevet FR2302103A1 — publié le 19760924

L'invention a pour objet un médicament, notamment pour le traitement des maladies infectieuses. Elle vise également des applications de la substance ac- tive, caractéristique de l'invention, de ces médicaments. Le médicament conforme à l'invention est caractérise' par le fait que son principe actif est constitué au moins partiellement, par une quantit efficace d'au moins une souche d'un microbe du genre des microprédateurs, c'est-à-dire d'un microbe, capable de provoquer la destruction d'autres microbes par action directe sur ceux-ci. Plus particulièrement, le médicament conforme à ltinvention comprend, en tant que constituant au moins partiel de sa substance active, une quantité efficace d'au moins une souche du genre Bdellovibrio. Plus particulièrement encore, le médicament conforme à l'invention comprend, en tant que constituant au moins partiel de sa substance active, une quantité efficace soit d'au moins l'une des souches appartenant au genre Bdellovibrio bacteriovorus, e n r e g i s t r é e s a u Centraalbureau voor Schimmelcultures de BAARN, Pays-Bas, sous le n CBS 648,73 et sous le n CBS 649,73,et dont les caractères taxonomiques sercnt donnés plus loin, scit d'au moins un mutant naturel ou artificiel de ces souches. D'autres caractéristiques de l'invention -apparaitront dans la description qui suit. Se proposant d'établir un médicament pour le traitement des maladies infectieuses, on a recours en tant que constituant au molns partiel de la substance active de ce médicament à un microbe microprédateur. On rappelle qu'un microbe microprédater peut être, du point de vue de ses possibilités de développement, soit du type de ceux dont le développément dépend d'un microbe-hôte à l'encontre duquel s'exerce l'activité [11 s'agit alors d'un microbe microprédateur dépendant de l'hôte désigné en général par l'abréviation H.D. (hos dependant)], soit du type de ceux dont le dd- veloppement est indépendant du microbe à l'encontre duquel s'exerce l'activité [il s'agit alors du type H.I.D. (host independent)] et qui peut se developper sur un substrat nutritif solide; en dépit de cette dernière possibilité, il est préférable généralement de cultiver les microbes du type H.I.D. sur le microbe-hôte afin de leur conférer la meilleure activité possible. On rappelle également qu'un microbe microprédateur ne développe son activité antimicrobienne qu'à l'état vivant. Par conséquent, dans le médicament conforme d l'invention, prêt À 1 l'emploi, le microbe microprédateur entrant dans la constitution de la substance active, sera présent sous la forme d'une suspension de microbes vivants ou d'un lyophilisat. Dans la pratique, suivant la première possibilité, le mé- dicament conforme à l'invention se présente donc sous la forme d'une suspension de la suce active, ou des souches actives, dans un milieu du Qîpe de ceux qui sont N très faible pouvoir nutritif, sans peptones, par exemple celui constitué par une solution saline comprenant, dans un litre d'eau distillée1 200 mg de KC1, 200 mg de CaCl2, 200 mg de MgSO4, et 1 g de NaCl, de pH étant de 7,2, la concentration en microbes de la souche active étant d'au moins 102 cellules/millilitres, de préférence 102 à 108. La durée pendant laquelle il est possible de conserver le médicament ainsi défini, qui peut être conditionné en-doses-uni- taires, contenues dans des ampoules ou flacons stériles et apportant au moins 5X102 cellules de microprédateurs, est d-e 30 jours N la température ordinaire. Pour le cas où l'on désire stocker le médicament pendant plus de 30 jours, on le présente sous la forme lyophilisée. Dans ce cas, on peut prévoir une forme pharmaceutiqu constltutee par une première ampoule contenant une dose unitaire de microbe ses philisé et une seconde ampoule contenant un volume de liquide suffisant pour la mise en suspension du microbe lyophilise, le liquide en question étant constitué par exemple par celui dont la composition a été indiquée ci-dessus. - Une suspension fr -hement préparée à partir d'une tel-le forme pharmaceutique peut être administrée immédiatement au sujet à traiter. On peut également prévoir une forme pharmaceutique constituée par exemple par des gélules contenant le microprédateur lyophilisé, ces cellules étant destinées à 1 'administration par la voie orale. D'une façon onérale, on signale tue les voies d'administration sont imposées par le genre d'infection qu'il s'agit de traiter. Ainsi, - dans le cas des infections de l'appareil digestif, c'est la voie orale qui sera choisie, - dans le cas des infections de l'appareil urinaire, ctest 1 t application locale, notamment par injection ou, comme dans le premier cas, la voie orale, - dans le cas des infections cutanées ou des infections de muqueuses c'est l'application locale du médicament par toute forme pharmaceutique convenable, par exemple une suspension imbibant un tampon appliqué sur l'endroit de l'infection, ou p-ar badigeomage ou lavage ou irrigation et, - dans le cas des infections du type péritonite, c'est la voie parentérale qui sera choisie, le médicament spécifique administré se distinguant par la (ou les) souche (s) constituant le principe actif, une souche donnée n'étant efficace qu'à l'égard de certains microbes pathogènes spécifiques. Ceci étant, disposant d'une souche active, par exemple l'une de celles e n r e g'i s t r é e s à BAARN, on la cultive en ensemençant à l'aide de cette souche une suspension de microbe-hote en milieu salin stérile. Après une période de temps dépassantt en génezal, quaran- te-huit heures, la lyse de la suspension de microbe hote se tr- duit par un éclaircissement de la suspension, c'est-à-dire par une diminution de la densité optique due au nombre pIlus faible des microprédateurs qui se sont multipliés aux dépens des microbes hâte, à la différence de taille entre les cellules de micropréda- teurs et celles de microbe-hôte et à la sédimentation des cadavres de microbes-hâte. La multiplication des microbes microprédateurs se poursuit ssusqu'su moment où la concentration du milieu en facteurs nutritifs provenant des cellules de microbe-hte zestent insuffisante. Pour la constitution du milieu salin stérile, différentes formules sont utilisables. Il est possible, entre autres, d'utiliser la composition déjà indiquée plus haut à propos de la mise en suspension des microprédateurs. Le microbe-hate, après avoir été cultivé sur milieu solide et récolté, est mis en suspension dans ce milieu jusqu'à une concentration comprise entre 1o5 et 109, notamment 10B microbes par m\illilitre. Cette suspension microbienne, répartie en récipients stériles (par exemple tubes de 5 ml), en aérobiose, est ensemencée avec la souche de microprédateurset placée à une température convenable, de préférence à une température de 20"C à 30"C, à ltobscurité. La progression de la multiplication des microprédateurs aux dépens du microbe-hôte se traduit par un éclaircissement progressif de la suspension, comme expliqué plus haut. Lorsque la densité optique ne diminue plus, c'est-à-dire lorsque les cellules de microbes-hôte ont été lysées par les microprédateurs, on purifie le milieu, c'est-à-dire que .1 'on sépare les microprédateurs, par exemple les Bdellovibrio, des mi crobes-hotes. Pour ce faire, on peut avoir recours à plusieurs procédés. Ainsi on peut mettre à profit l'importante différence de taille, en procédant à une filtration à l'aide d'un filtre de porosité telle qu'il arrête les microbes-hôtes sans arrêter les microprédateurs. Dans le cas des Bdellovibrios appartenant aux deux susdites souches, on peut utiliser, par exemple, un filtre d'une porosité de 0,45 microns ; le cas échéant on peut avoir recours à une préfiltration sur filtre de porosité 1,2 microns dans le cas des susdites souches. Une deuxième possibilité consiste en une sédimentation soit dans l'eau, soit dans d'autres liquides, par exemple une solution de sucrose, soit en gradient de densité (sédimentation à l'aide d'une superposition de liquides non miscibles de densités différentes)* Une troisième possibilité consiste à mettre en oeuvre une adsorption suivie d'élution. Une quatrième voie est offerte par divers types de chromatographies, dont la chromatographie d'affinité. Une cinquième voie est offerte par un système de deux phases de deux solutions aqueuses de polymères différents (polyéthylène-glycol de poids moléculaire de 4000 à 10000 et dextrane ou sulfate de dextrane). La suspension purifiée de Bdellovibrios peut alors être mise sous l'une des formes pharmaceutiques décrites plus haut,c'est-à-dire soit mise en ampoules contenant la dose unitaire, soit lyophilisée. Ladite suspension présente en général une concentration en microprédateurs d'au moins 10 cellules par millilitre, que l'on peut retrouver dans la forme pharmaceutique finale prête à l'emploi, lorsqu'on passe par le stade de lyophilisation. Pour déterminer la concentration en micraprédateurs de la suspens ion purifiée, on peut utiliser la méthode des dilutions inoculées à des plaques de glose contenant le microbe-hôte. La concentration en microprédateur, nctamment en Bdellovibrio est exprimée en unités formant plages par ml (U.F.P./ml). Pour l'obtention des plages en boites de Pétri, on filtre la suspension éclaircie de Bdellovibrio à travers un filtre à membrane de 0,45 microns de porosité ; on obtient les plages par la technique de la double couche, le milieu de base étant le milieu YP de Stolp et Star (Difco Yeast - Extract : 3 g, Difco peptone : 0,6 g, eau distillée 1000 ml, stérilisation, pH = 7,2). Sur le plan pratique, on coule 15 ml dé milieu YP à 15g /... d'agar dans une boite de Petri-de 100 mm de diamètre. Dans un tube de gélose YP à 7,5 /... d'agar fondu et refroidi à 40 C, on ajoute 1 ml de Suspension de microbe-hôte à 108/ml et 1 millilitre de filtration sur membrane de 0,45 microns, puis on coule sur la couche inférieure. Après 48 heures à 25 C, on constate l'apparition des plages. Dans le cadre de l'étude des propriétés pharmacologiques des microbes microprédateurs, on a procédé à différents tests qui vont être décrits ci-après. Des essais toxicologiques ont été effectués sur l'animal. Pour ces essais, on a.utilisé en tant qu'animaux d'exp - rience des cobayes et des rats en nombre égal de mâles et de femelles de race Hartley pour les cobayes et de race instar pour les rats, provenant d'un même élevage. On désigne par tirage ausort 10 animaux témoins et iÇ animaux à traiter ; tous ces animaux reçoivent de la nourriture de provenance U.A.R. (cest-à-dire normalisée, équilibrée, par exemple celle commercialisé par la société PIETREMENT de Colombes sous la désignation "nourriture extra-labo pour rats ou codayes), et ils sont maintenus dans un environnemen à température ambiante (25 C). Les cobayes et les rats traités reçoivent, par voie orale au moyen 'une sonde gastrique, tous le jour, six jours par semaine pendant 4 rer-aines, z ml d'une suspension de Bdellovibrio de la souche No CBS 648,73, contentant 10 microprédateurs par ml der r'sultats ont: évalués -en analysant l'augmentation de poids des animaux traités par rapport aux témoins ; la signification statistique de cette augmentation est jugée par l'analysé de variance - en étudiant le comportement des animaux du poin de vue ce l'appétit, ces fèces, de l'aspect du poil - en procédant à l'autopsie et N l'examen des organes. Les résultats concernant les cobayes ont été les suivants 1 ) Augmentation de poids en grammes (les données sont simplifiées en divisant par 10) TABLEAU I Animaux-témoins Animaux traités 7 9 Il 8 6 9 9 - 9 8 7 11 6 9 10 6 6 8 8 8 7 L'analyse de variance a conduit aux résultats réunis dans le tableau II. TABLEAU II Sx2 D.L. Variance F 5 % Témoins contre animaux traites Erreur 45 18 2,50 Dans ce tableau, D.L. = degrés de liberté x2 a somme ces carres des écarts sur la moyenne. Il résulte des ausdits chiffres qu'il n'y a pas de difference significative entre les animaux témoins et les -animaux traités (pour tous renseignements sur la manière d'interpréter les résultats réunis dans le tableau II, on se reportera utilement à l'ouvrage "Statistique Appliquée à la Biologie Expérimentale, pages 63 à 70, par L. LISON, 1958, Gauthier Villard). 2') Le comportement, l'appétit, les fèces, le poil des animaux traités sontrestés comparables à ceux des témoins. 30) L'autopsie des animaux témoins et des animaux traités: n'a pas révélé de lésions macroscopiques. Dans le cas des rats, les résultats ont été les suivants 1) Augmentation de poids en grammes (divisé par 10) TABLEAU III Animaux témoins Animaux traités 4 18 12 16 3 6 2 12 9 15 6 2 9 9 15 3 6 6 14 8 Lianalyse de variance a conduit aux résultats réunis dans le tableau IV. TABLEAU IV sx2 D.L. Variance F 5% émoins contre animaux traités 11,25 1 11,25 2,29 2,4 animaux traités 1 1, 25 1 1- l, 25 2, 29 2 "47 Erreur 464,50 18 25,81 Il résulte des susdits chiffres qu'il n'y a pas de différence entre les animaux témoins et les animaux traités. 2) Le comportement, l'appétit, les fèces, et le poil des animaux traités sont restés comparables à ceux des témoins. 3) L'autopsie des témoins et des animaux traités n'a pas revolé de lésions macroscopiques. En conclusion, dans les conditions définies ci-dessus, l'administration per os, au rat et au cobaye, de la souche de Bdellovibrio n CBS 648,73 n'a pas provoqué de phénomène toxique. Toujours dans le cadre de l'étude des propriétés pharmacologiques, on a étudié l'activité in vitro des deux susdites souches n CBS 648,73 et n CBS 649,73 Selon la technique indiquée plus haut, on prépare, en milieu salin stérile, une suspension contenant environ 108/ml de microbes-hôtes pathogènes et on dispose 5 ml de cette suspension par tube. On ensemence ensuite chaque tube de suspension de microbes pathogènes avec 1 ml d'une suspension à 102/ml de microprédateurs. On maintient les tubes à température convenable (de l'ordre de 20 C) et on note l'apparition d'un éclaircissement traduisant la lyse du microbe pathogène.Pour l'appréciation qualitative de la lyse, on mesure la densité optique du tube contenant le microbe-hôte ensemencé avec le Bdellovibrio et on la compare à celle, mesurée au même moment, d'une suspension témoin de microbe-hôte préparée dans les mêmes conditions. A l'aide de la première des deux susdites souches on réalise la lyse de Protéus Mirabilis, Salmonella Typhi, Salmonella Typhimurium, Escherichia Coli 128 B12, Shigella Sonnéi, Serratia Marcescens, Hafnia, Klebsiella pneumoniae. En mettant en oeuvre la- susdite souche n CBS 649,73son réalise la lyse de Pseudomonas Aeruginosa. On a également étudié l'activité in vivo des médicaments conformes à l'invention. Pour ce faire, on a administré à des souris préalablement infectées par Salmonella Typhimurium une suspension de Bdellovibrio de souche N CBS 648,73.Les résultats sont jugés par rapport à des témoins infectés et non traités. Les animaux utilisés sont des souris "swiss" au nombre de 20, qu'on maintient à la température de 20 C, l'alimentation étant à base d'aliments de la susdite provenance U.A.R. Chaque animal est infecté, au moyen d'une sonde gastrique, par 0,50 mi d'une dilution au 1/lO d'une culture de 24 heures de Salmonella Typhimurium (105 microbes pathogènes/ml). Deux heures plus tard on administre à 10 animaux tirés au sort respectivement 1 ml d'une suspension à 10/ml de Bdellovi- brio de souche n CBS 648,73. Les animaux témoins ainsi que les animaux d'expérience sont observés pendant 15 jours. Les résultats de l'essai sont consignés dans le tableau suivant TABLEAU V Au bout de 15 ours Nb d'animaux vivants Nb d'animaux morts Témoins 2 8 Traités 7 3 L La protection assurée par le médicament conforme à l'invent ion apparaît clairement à la lecture des chiffres réunis dans le tableau V. L'analyse statistique des résultats réunis au tableau V par la technique dite du chi carré" (voir l'ouvrage Statistique Appliquée à la Biologie Expérimentale, page 258, par L. Lison 1958 - Gauthier Villard) conduit au résultat suivant chi carré @ 3,23. La différence entre témoins et animaux traités est significative à 94 %. De ce résultat on peut conclure que l'administration du médicament protège la souris contre une infection mortelle par Salmonella Typhimurium de façon significative par rapport aux témoins. Enfin, l'activité thérapeutique a été illustrée par des essais cliniques, effectués N laide Je la souche n CBS 648,73 Dans le cadre de ces essais, une suspension de la souche a été administrée à des volontaires dans 2 cas - 1er cas : M.P., 52 ans Souffre de diarrhée estivale ; administration par voie orale de 2 ml 3 fois par jour d'une suspension à 103 microbes/ mi ; le traitement est poursuivi pendant 6 jours. On constate une atténuation de la dianrhée dès le deuxième jour, la disparition N partir du troisième jour. - 2ème cas : G.S., 46 ans Souffre de diarrhée estivale ; administration, par voie orale e'2 ml 3 fois par jour d'une suspension à 103 microbes/ ml pendant 6 purs. La diarrhée s'atténue et disparaît dS le troisième jour. D'un point de vue général on notera que la dose posolcai- que unitaire en microbes microprédateurs comprendra une quantité d' au 102 cellules. est possible d'utiliser des suspensions de concentration plus forte ou plus faible. I1 convient alors de faire en sorte que l'on retrouve une quantité à- peu près correspondante de microbes microprédateurs par administration unitaire. Bien entendu les doses an question peuvent varier suivant la souche de microprédateurs retenue, les doses aus-indiquées étant celles qui s'appliquent aux souches dont les numeros d'en registrement ont éta donnés plus haut et à leurs mutants naturels et artificiels. Ceci tant, on indique ci-après les caractères taxonomiques des deux souches n CBS 648,73 et n CBS 649,73. A) Souche n CBS 648,73. Définition a) bâtonnets, certains incurvés, ciliés, b) courts et fins, passent à travers un filtre de porosité 0,45 microns, sont arrêtés par filtre de 0,22 microns, c) très mobile, a) gram négatif, e) aérobie strict, f) du type H.D. (hôte-dépendant), ne pousse pas sur les milieux solides complexes et enrichis, g) capable de détruire certains microbes en suspen sion ; destruction se caracftérlsant par un éclair cissement de la suspension après 48 heures ae con tact ; sur une suspension microbienne en milieu gélosé - méthode des doubles couches - il provoque l'apparition de plages claires, identification h) Action lytique apyre un délai de plus de 48 heures par la technique as plages en double couche sur les microbes suivants Deuteus mirabilis Calmonella typhi Salmonella typhimurium Enlgella sonnel Sacherichta cell 128 B 12 Serratia marcesconi Mainta Flebsiella pneumoniae. B) Souche nOCBS 649 73- Définition a) bâtonnets, certains incurvés, ciliés b) courts et fins, passent à travers un filtre de porosité 0,45 microns, arêtés par filtre de 0,22 microns, c) très mobile, d) gram négatif, e) aérobie strict, f) est du type H.D. (hôte dépendant) c'est-à-dire ne pousse pas sur les milieus solides complexes et enrichis g) capable de détruire certains microbes en suspen sion, destruction se caractérisant par un éclair cissement de la suspension ou après 48 heures de contact ; produit des plages claires dans une sus pension microbienne en milieu gélosé -- méthode des doubles couches. Identification h) Action lytique après un délai de plus de 48 heures par la technique des plages en double couche sur le microbe suivant Pseudomonas Aeruginosa Conformément à l'invention, les microbes microprédateurs entrant dans la cSmposition du principe actif du médicament conforme à l'invention,- peuvent être mis en oeuvre à titre d'adjuvant pour 11 alimentation du bétail. Par conséquent, l'invention a également pour objet un adjuvant pour aliments du bétail comprenant une quantité efficace d'au moins une souche de microprédateurs. Suivant une autre caractéristique de l'invention, les microbes microprédateurs entrant dans la composition du principe actif du médicament conforme à l'invention, sont mis en oeuvre dans le cadre de traitementsantibactériera \ L'invention a donc également pour objet un adjuvant pour les traitements antibactérienb notamment pour le traitement des effluents de stations d'épuration d'eaux de consommation, pour le traitement des sols, des murs, des linges souillés, des excrétats notamment dans les hôpitaux. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de- ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1 - Médicament caractérisé par le fait que son principe actif est constitué au moins partiallement, par une quantité efficace d'au moins une souche d'un microbe du genre des microprédateurs, c'est-à-dire d'un microbe capable de provoquer la destruction d'autres microbes par action directe sur ceux-ci. 2 - Médicament caractérisé par le fait qu'il comprend1 en tant que constituant au moins partiel de sa substance active, une quantité efficace d'au moins une souche du genre Bdellovibrio. 3 - Médicament caractérisé par le fait qu'il comprend, en tant que constituant au moins partiel de sa substance active, une quantité efficace d'au moins l'une des souches appartenant au genre Bdelovibrio Bacteriovorus, e n r e c i s t r é e s a u C e n t r a a lbureau voor Schimmelcultures de BAARN, Pays Bas, sous le n CBS 648,73 et sous le N CBS 649,73. 4 - Médicament caractérisé par le fait qu'il comprend en tant que constituant au moins partiel de sa substance active une quantité efficace d'au moins un mutant naturel ou articiciel des souches n CBS 648,73 et n CBS 649,73 e n r e g i s t r ées au Centraalbureau voor Schimmelcultures de BAARN, Pays-Bas. 5 - Médicament caractérisé par le fait qu'il comprend en tant que constituant au moins partiel de sa substance active, une quantité efficace de a souche Bdellovibrio Bacteriovorus -ou de l'un de ses mutants naturels cu artificiels -- présentant les caractéristiques taxonomiques suivantes a) bâtonnets, certains incurvés, ciliés, b) courts et fins, passent à travers un filtre de porosité 0,45 microns, sint arrêtés par filtre de 0,22 microns, c) très mobile, d) gram négatif, e) aérobie strict, f) du type H.D. (hôte-dépendant), ne pousse pas sur les milieux solides complexes et enrichis g) capable de détruire certains microbes en suspen sion ; destruction se caractérisant par un éclair cissement de la suspension après 48 heures de con tact ; sur une suspension microbienne en milieu gélosé -- méthode des doubles couchec -- il provoque l'apparition de lltgc claires. 5 - Médicament caractérisé par le fait qu'il comprend entant que constituant au moins partiel de Sa substance active, une quantité erficace de la souche Bdellovibrio Bacteriovorus -ou de l'un de ses mutants naturels ou artificiels -- présentant les caractéristiques taxonomiques suivantes a) bâtonnets, certains Incurves, ciliés, b) courts et fins, passent à travers un filtre de porosité 0,45 microns arretés par filtre de 0,22 microns, c) très mobile, d) gram négatif, e) aérobie strict, f) est du type H.D. (hôte-dépendant) c'est-à-dire ne pousse pas sur les milieux solides complexes et enrichis, g) capable de détruire certains microbes en suspen sion, destruction se caractérisant par un éclair cissement de la suspension après 48 heures de contact ; produit des plages claires dans une sus pension microbienne en milieu gélosé -- méthode des doubles couches, h) action lytique après un délai de plus de 48 heu res par la technique des plages end double couche sur le microbe suivant Pseudomonas Aeruginosa. 7 - médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé par le fait qu'il se présente sous la forme d'une suspension du microbe microprédateur vivant dans un milieu liquide à faible pouvoir nutritif sans peptones. 8 - Médicament -elon la revendication 7 caractérisé par le fait que le milieu liquide est constitué par une solution saline comprenant par litre d'eau distillée, 200 m de KCl, 200 mg de CaCl2, 200 mg le MgSO4, et 1 g de NaCl, le pH étant de 7,2, la concentration en microbes de la souche active étant en autre d'au moins 10 cellules/millilitre. 9 - Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'il se présente sous la forme d 'un lyophilitat du microbe microprédateur enfermé dans une géluse ingérable. lo - P mo- pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend d'une part, à l'état lyophilisé, le microbe microprédateur constituant au moins partiellement la substance active de l'un des médicaments suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6 et, d'autre part, un volume de milieu liquide selon la revendication 7, la quantité de cellules de microprédateur lyophilisé et la quantité de volume du milieu sus-indiqué étant suffisantes pour constituer une dose unitaire. 11 - Médicament pour le traitement des infections microbiennes caractérisé par le fait qu'il comprend en tant que substance active celle des médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 12 - Adjuvant pour les aliments du bétail caractérisé par le fait qu'il comprend une quantité efficace d'au moins une souche des microbes microprédateurs entrant dans la composition de.la substance active du médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 13 - Adjuvant pour traitements antibactériens, notamment des effluents de stations d'épuration, d'eaux de consommation, de linges souillés, de sols, de murs, d'excrétats hospitaliers et autres, caractérisé par le fait qu'il comprend une quantité efficace d'au moins une souche des microbesmicroprédateurs entrant dans la composition de la substance active du médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 6