Brevet FR2320104A1 — publié le 19770304

La présente invention a pour objet une nouvelle association médicamenteuse utilisable en thérapeutique pour empecher la prolifération des cellules tumorales. On sait que le thenylidEne-ss-D-glucoside de la 4'-démêthyl-épipodophyllotoxine exerce une forte action cytostatique, plus précisément antimitotique, par arrêt de la mitose au stade de la métaphase. Cependant, comme pour tous les cytostatiques connus, l'remploi de ce composé est limité par sa toxicité, son action s'exerçant non seulement sur les éléments en voie de prolifération maligne, mais aussi sur les cellules saines, en particulier sur les tissus doués normalement d'un pouvoir de régénération rapide tels que les tissus hématopoiétiques de la moelle osseuse et les cellules épithéliales du tube digestif.La toxicité médullaire du glucoside et son effet sur l'épithélium intestinal se traduisent notamment par des troubles hématologiques tels que neutropénie, thrombo citopénie et pancytopénie, et par des désordres digestifs tels que vomissements et diarrhées La demanderesse a maintenant trouvé que llassocia tion du glucoside podophyllique en question et du carbonate de lithium abaisse la toxicité du glucoside. Cette association permet de ce fait l'administration de quantitns p2us importantes du glucoside sans que les effets toxiques soient augmentés, et donc d'inhiber plus efficacement la croissance tumorale. L'invention concerne donc une nouvelle association médicamenteuse contenant, comme principes actifs, le thénylidène-p-D-glucoside de la 4'-déméthyl-êpipodo- phyllotoxine et le carbonate de lithium. Pour préparer l'association de l'invention, on mélange le glucoside podophyllique et le carbonate de lithium, éventuellement avec d'autres excipients ou véhicules appropriés, acceptables du point de vue pharmaceutique. La diminution de la toxicité de la nouvelle association par rapport au glucoside podophyllique pris isolément a été mise en évidence che2 la souris et le rat. On observe notamment une remarquable diminution de la toxicité aiguë chez la souris lolsqulon aiilinistre par voie intraveineuse 30 mg/kg de thnylidene--D-glucoside de la 4' déméthyl-épipodophylotoxine en association avec 100 mg/kg de carbonate de lithium. La nouvelle association peut être utilisée en thérapeutique pour le traitement des processus pathologiques dans lesquels il se produit une multiplication cellulaire, par exemple des neoplasmes malins et notamment de la leucémie. La dose quotidienne 2 par m de surface corporelle, entre environ lO--et 100 mg de thenylidène-ss-D-glucoside de la 4'-déméthyl-épipodophyllo- toxine en association avec environ 50 a 500 mg dè carbonate de lithium. Le rapport pondéral au glucoside podophyllique au carbonate de lithium est avantageusement compris entre 1:8 et 1:1; il est de préférence voisin de 1:5. On peut par exemple, dans un premier temps, administrer quotidiennement, en une fois et pendant 5 jours, 2 30 mg/m du glucoside podophyllique en association avec 150 mg/m2 de carbonate de lithium, puis, dans un deuxième temps, en une ou deux administrations quotidiennes ou hebdomadaires selon la tolérance hematoJogique, l'évolution clinique du syndrome malin et la lithémie, 50 mg/m du glucoside podophyll que en association avec 250 mg de carbonate de lithium, les deux principes actifs étant administrés simulta nément par perfusion rapide en solution isotonique de chlorure de sodium ou de glucose. En plus de l'association des principes actifs, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques qui renferment cette association et qui se prêtent à l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, telles que des comprimés, des dragées, des capsules, des sirops, des préparations injectables, des suppositoires etc.... Les principes actifs peuvent être administrés simultanément sous forme d'une composition pharmaceutique unique telle qu'une ampoule buvable, ou bien séparément, par exemple à l'aide d'une ampoule buvable contenant le glucoside et d'un comprimé contenant le carbonate de lithium. Pour préparer les compositions pharmaceutiques, on travaille les principes actifs avec des excipients minéraux ou organiques inertes du point de vue pharmacologique.Comme excipients, on pourra utiliser par er;emple pour des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..., pour des sirops : l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc...; pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..., pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, des agents de dissolution, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc..., appropriés. Les compositions pharmaceutiques préférées sont les solutés pour perfusions. Les exemples de compositions pharmaceutiques suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple 1 Soluté pour perfusion (solution isotonique de chlorure de sodium) ComEosition : Thénylidène-p-D-glucoside de la 4'-déméthyl- épipodophyllotoxine 50 mg Alcool benzylique i50 ng Diméthylacétamide 300 mg Huile de ricin polyoxyéthylénée 2500 mg Carbonate de lithium 250 mg Ethanol 5 ml Acide maléique q.s.p. pH6 Solution isotonique de chlorure de sodium q.s.p.2SO ml Exemple 2 Soluté pour perfu@@@ solution de glucose) Composition : : Thénylidène-ss-D-glucoside de la 4'-déméthyl-épipodophyllotoxine 50 mg Alcool benzylique 150 mg Diméthylacétamide 300 mg Huile de ricin polyoxyéthylenée 2500 mg Carbonate de lithium 250 mg Ethanol 5 ml Acide maléique q.s.p. pH6 Glucose à 5% q.s.p.250 ml REVENDICATIONS 1.- Nouvelle association médicamenteuse, caractérisée en ce qu'elle contient, comme principes actifs, le thénylidene- ss-D-glucoside de la 4'-déméthyl-épipodophyllotoxine et le carbonate de lithium. 2.- Une association médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport pondéral du glucoside podophyllique au carbonate de lithium est compris entre 1:8 et 1:1. 3.- Une association médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport pondéral du glucoside podophyllique au carbonate de lithium est sensiblement égal à 1:5. 4.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 3, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme d'une composition pharmaceutique contenant, outre les principes actifs, des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 5.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 3, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de soluté pour perfusions.