Brevet FR2290426A1 — publié le 19760604

La présente invention se rapporte à un procédé de réduction des oxo-15 prostaglandines en hydroxy-15 prostaglandines caractérisé en ce que l'agent de réduction est un dihydrure de bisalcoxy aluminium-sodium. On sait qu'on peut obtenir par synthèse diverses prostaglandines en faisant agir un composé phosphoré sur une formyl-3 cyclopentanone substituée selon la réaction de wittig. les composés obtenus dans cette réaction sont des oxo-15 prostaglandines. Or les prostaglandines intéressantes portent en position 15 un groupe hydroxy. Il est connu de réduire les fonctions cétone de ces composés en fonction hydroxy au moyen d'un borohydrure métallique (brevet français 2106463 de Upjohn C ) ou d'un hydrure de lithium ou d'aluminium (brevet franc,ais 2106464 de Upjohn C%) mais ces hydrures et borohydrures métalliques présentent l'inconvénient d'être insoluble dans les liquides organiques solvants des prostaglandines de sorte que leur contact avec le composé à réduire est nécessairement imparfait et donc leur réduction incomplète. On a tenté d'apporter une amélioration à cette situation, dans le brevet français 2140644 de G.D. SEARLE & C, en utilisant un cyanoborohydrure métallique mais ces agents réducteurs restent peu solubles et on est obligé d'en utiliser des quantités beaucoup plus grande que celles stoechiométriques d'où un prix de revient élevé. Lq Demanderesse a trouvé que tous ces inconvénients pouvalent être évités en utilisant corme agent réducteur un dihydrure de bis-alcoxyaluminium-sodium. Ces dihydrures sont connus et de préparation facile (brevet français 1515582 de la Ceskoslovenska Akademie Ved). Certains de ces composés sont commercialisés. L'invention vise donc un procédé de préparation de prostaglandines de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; Rl et R", semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste éthyle ou méthyle; Y représente un groupe - CH2 - CH2 ou - CH = CH -;X reprégsente un groupe - O - CH2 - ou - CH = CH -, le signe # représentant une liaison orientée de façon à donner une structure alpha ou bêta, ledit procédé consistant à faire agir un dihydrure de formule II (Il) (R - )2 Al Na H2 dans laquelle R est un reste alcoyle léger ou un reste tétrahydrofuryle ou un reste tétrahydro pyrannyle ou un reste alcoxy (léger) alcoyle (léger), sur une oxoprostaglandine de formule III dans laquelle R, R', R", X et Y sont comme il a été dit pour la formule I, l'opération étant achevée par une hydrolyse. On opère préférablement dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un alcool, un éther-oxyde ou un hétérocycle oxygéné. La température de la réaction n'est pas critique, celle de l'ambiante pouvant généralement convenir. I1 se forme, transitoirement, un produit d'addition entre les composés de formules II et III. Ce produit est composé de deux molécules de prostaglandine réunies en position 15 par un groupe - O - [(R - O)2 Al Na] - O Par un traitement à l'eau on libère le composé de formule I avec formation de soude, d'alumine et d'alcool R - OH. On a généralement intérêt à faire l'hydrolyse an milieu acide de façon à neutraliser la soude et l'alumine au fur Ut à mesure de leur formation. Comme acides convenables, il peut être cité par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, et acétique. le composé de formule I formé est ensuite isolé par neutralisation et eRbaction ou cristallisation. Quelques exemples sont donnés ci-après dans l'unique but d'illustrer l'invention sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 PGA2 ester méthylique Dans 100 millilitres d'éthanol anhydre, on introduit 0,93 grammes (0,005 mole) de dihyzrure de bis(éthoxy-2 éthoxy) alüminium-sodium puis ajoute 3,46 grammes (0,01 mole) de dioxo-9,15 prostatriène-5,10,13 oate de méthyle; on agite pendant une heure à l'abri de l'air puis ajoute 100 millilitres d'acide chlorhydrique normal; on agite pendant 30 minutes puis sature de chlorure de sodiums et extrait 4 fois avec 100 millilitres d'acétate d'anyle; on sèche sur sulfate de sodium et élimine le solvant sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Exemple 2 Hydroxy-15 méthyl-16 oxa-10 oxo-9 prostène-13 oats de méthyle Dans 200 millilitres de méthanol anhydre, on introduit 3,66 grammes (0,01 mole) de dioxo-9,15 méthyl-16 oxa-10 prostène13 oate de méthyle et 0,79 gramme (0,005 mole) de bis(méthoxy-2 éthoxy) aluminium-sodium; on agite pendant une heure à l'abri de l'air puis verse dans un mélange de 200 grammes de glace broyée et de 50 millilitres d'acide chlorhydrique 2 M; on sature de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther; la phase éthérée est lavée à l'eau glacée puis séchée sur sulfate de calcium anhydre. On élimine l'éther dans un évaporateur rotatif. Exemple 3 En opérant comme dans les exemples 1 et 2 à partir d'oxo-15 prostaglandines de formule III différentes, on peut, notamment, obtenir les hydroxyprostaglandines suivantes sous forme acide ou ester : PGA1 Méthyl-16 PGA1 Ethyl-16 PGA1 Diméthyl-16,16 PGA1 Diéthyl-16,16 PGA1 Méthyl-16 PGA2 Ethyl-16 PGA2 Diméthyl-16,16 PGA2 Diéthyl-16,16 PGA2 Diéthyl-13,14 PGA1 Dihydro-13,14 PGA2 Dihydro-13,14 méthyl-16 PGA2 Dihydro-13,14 éthyl-16 PGA2 Dihydro-13,14 diméthyl-16,16 PGA2 Dihydro-13,14 diéthyl-16,16 PGA2 Dihydro-13,14 éthyl-16 méthyl-16 PGÂ2 Acide hydroxy-15 oxa-10 oxo-9 prostène-13 01. que Acide hydroxy-15 éthyl-16 oxa-10 oxo-9 prostène-13 oique Acide hydroxy-15 diméthyl-16,16 oxa-10 oxo-9 prostène-19 oique Acide hydroxy-15 diéthyl-16,16 oxa-10 oxo-9 prostène-13 oique Acide hydroxy-15 éthyl-16 méthyl-16 oxa-10-ozo-9 prostène-13 oique Acide hydroxy-15 oxa-lO oxo-9 prostanoique Acide hydroxy-15 méthyl-16 oxa-10 oxo-9 prostanoique Acide hydroxy-15 éthyl-16 oxa-lO oxo-9 prostanoique Acide hydroxy-15 diméthyî-16,16 oxa-10 oxo-9 prostanoique Acide hydroxy-15 diéthyl-16,16 oxa-lO oxo-9 prostanoique Acide hydroxy-l5 éthyl-16 méthyl-16 oxa-10 oxo-9 prostanoique R E V E if D I C A 'D I O N s 1. Procédé de fabrication de prostaglandines de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; R' et R", semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste éthyle ou méthyle; Y représente un groupe - CH2 - CH2 - ou - CH = CH -;X représente un groupe - O - CH2 - ou - CH = CH -; le signe # représentant une liaison orientée de façon à donner une structure alpha ou bêta, ledit procédé consistant à faire agir un dihydrure de formule II (II) (R - O)2 Al Na H2 dans laquelle R est un reste alcoyle léger ou un reste tétrahydrofuryle ou un reste tétrahydropyrannyle ou un reste alcoxy (léger) alcoyle (léger), sur une oxoprostaglandine de formule III dans laquelle R, R', R", X et Y sont comme il a été dit pour la formule I, l'opération étant achevée par une hydrolyse. 2. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'opération est menée dans un liquide inerte envers les réactifs en présence. 3. Procédé conforme à la revendication 2 caractérisé en ce que le liquide inerte est choisi parmi les hydrocarbures, les alcools, les éthers-oxydes et les hétérocycles oxygénés. 4. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'hydrolyse est faite en milieu acide. 5. Procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce qu'on emploie une quantité stoechiométrique d'acide. 6. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 4 et 5 caractérisé en ce que l'acide est choisi parmi les acides chlo- rhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et acéticue. 7. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 6 utilisé pour la production de prostaglandines du groupe PGA.