Brevet FR2304347A1 — publié le 19761015

La présente invention concerne de nouveaux salicylanilides, des procédés pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces composés présentent d'utiles activités antibactériennes et anthelmintiques et, lorsqu'ils sont mis en formules de façon appropriée, on peut les appliquer en thérapie humaine, dans l'art vétérinaire et/ou à la protection des plantes, en particulier contre des bactéries, en cas de mycoses et contre des vers. Des salicylanilides présentant une activité biologique et de structure chimique similaire à celles des présents composés de formule I, sont connus par les publications suivantes Z. Naturforsch. 166, 95-108 (1961) ; J. Med. Chem. 7, 784 (1963) ; Med. Parazitol. Parazit. Bolez., 39, 532 ( 1970) Ber. 37, 3975 ; brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 3 091 633, 3 288 844, J. Med. Chemin. 6, 212 ( 1963), 11, 1038 (1968) brevet de la République Fédérale d'Allemagne NO 2 120 861 (Bayer), brevet hongrois NO 156 582 ; demandes de brevet de la République Fédérale d'Allemagne NO 2 126 149, 2 213 607 ; demande de brevet français NO 2 162 454 (ICI Aust Ltd.). Selon un aspect de la présente invention, on dispose de composés nouveaux de formule I et facultativement, de leurs sels, dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle en C1 à C3, à channe droite ou ramifiée, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CHO, -COCH3, -CONHCH3 ou -CONHC4Hg et T représente un atome d'halogène ou un groupe nitro. Selon un autre aspect de la présente invention, on dispose d'un procédé de préparation de composés de formule I, et facultativement de leurs sels, dans laquelle R1, R2 et T ont les mêmes significations que celles données précédemment, qui comporte a) la réaction d'un dérivé d'aniline de formule II (dans laquelle R1 et T ont les mêmes significations que cidessus), avec une quantité équimolaire de chlorure de thionyle, facultativement en présence d'une amine tertiaire, et la réaction ultérieure du composé ainsi obtenu avec un composé de 2 formule III, ou avec ses dérivés (dans laquelle R2 a la même signification que celle indiquée précédemment) après une séparation préalable ou sans séparation ; ou bien b) la réaction d'un composé présentant la formule IV (dans laquelle R3 représente un groupe -CHO, -COCHss, -CONHCH3 ou -CONHC4Hg et T a la même signification que celle donnée précédemment) avec un agent d'alcoylation, en présence d'une base ; ou bien c) la réaction d'un composé de formule V (dans laquelle R1 et T ont les mimes significations que celles données précédemment), avec un agent d'acylation, en présence d'un alcoolate de métal alcalin, ou bien d) la réaction d'un composé présentant la formule V avec un isocyanate d'alcoyle, en présence d'un catalyseur, et la transformation du composé obtenu, de formule I en l'un de ses sels, ou la libération de ce composé de l'un de ses sels. Conformément au paragraphe (a) du présent procédé, on conduit la réaction de préférence dans les conditions décrites par le brevet hongrois NO 156 582. Les dérivés préférés des composés présentant la formule III sont respectivement des chlorures d'acide et des esters. Conformément au paragraphe (b) du présent procédé, on peut effectuer la N-alcoylation des composés présentant la formule IV de préférence en milieu aqueux, avec un excès de l'agent d'alcoylation, entre 60 et 1000C. A titre d'agents d'alcoylation, on peut utiliser de préférence des halogénures d'alcoyle, avantageusement des iodures d'alcoyle ou des sulfates d'alcoyle. On peut reprendre le mélange réactionnel par des procédés en eux-memes connus. En général, le composé présentant la formule I précipite après refroidissement, et on peut le séparer par filtration ou par centrifugation. Conformément au mode préféré de mise en oeuvre de l'acylation des composés de formule V, on met en suspension un composé de formule V dans de l'éthanol absolu contenant un alcoolate alcalin, de préférence l'éthylate de sodium, et on ajoute une quantité équimolaire d'agent d'acylation goutte à goutte à la suspension. Les agents d'acylation utilisés sont des halogénures d'acide, de préférence les chlorures d'acide ou les anhydrides d'acide. On conduit la réaction de préférence au point d'ébulli tion du mélange réactionnel. Habituellement, le produit précipite lorsqu'on refroidit le mélange réactionnel. Conformément à la présente invention, des composés présentant la formule I dans laquelle R2 représente un groupe -CONHCH3 ou un groupe -CONHC4Hg peuvent se préparer aussi de telle sorte que l'on fait réagir les composés de formule V avec des isocyanates d'alcoyle en présence d'un catalyseur. On peut utiliser à titre de catalyseur des trialcoylamines, de préférence la triméthylamine ou la triéthylamine ou la pyridine. On utilise de préférence en excès l'isocyanate d'alcoyle. De préférence, on conduit la réaction entre 40 et 500C. Habituellement le produit précipite en refroidissant le mélange. On peut appliquer les composés présentant la formule I en thérapie humaine, dans l'art vétérinaire et/ou à la protection des plantes. Les présents composés qui ont une activité antibactérienne et insecticide peuvent être utilisés à titre d'agents antibactériens et/ou d'anthelmintiques, comportant des composés de formule I seuls, ou en mélange avec d'autres composants actifs et des adjuvants inertes solides ou liquides, c'est-àdire des supports ou des véhicules. On peut utiliser à titre de véhicule le talc, l'amidon, le stéarate de magnésium, l'eau, des polyalcoylène-glycols, etc. On peut mettre les compositions en formules sous forme solide (par exemple comprimés, capsules ou dragées) ou liquide (par exemple solutions, suspensions ou émulsions, de préférence des pommades), par des procédés en eux-mêmes connus de l'industrie pharmaceutique. Un autre domaine dans lequel on peut utiliser des composés présentant la formule I est la protection des plantes. En conséquence, la présente invention concerne également des agents de protection des plantes contenant à titre de composant actif un composé de formule I, seul ou combiné avec d'autres matières actives et en mélange avec des diluants ou des véhicules solides ou liquides. On peut mettre les compositions en formule sous forme de mélanges à épandre, pulvérisations de destruction des organismes nuisibles, bains de trempage, granulés, pâtes ou autres formes généralement appliquées. La quantité de composants actifs dans les compositions peut varier entre de larges limites en fonction du mode d'application et du type de parasite. En règle générale, la teneur en composant actif des compositions est de 1 à 80 %. On prépare les compositions par des procédés en euxmimes connus, par exemple par mélange des composants actifs avec des véhicules, c'est-à-dire avec des solvants liquides et/ou des véhicules et facultativement avec des agents émulsionnants et/ou dispersants. On peut utiliser à titre de solvants liquides, des solvants organiques non phytotoxiques qui se mélangent en toutes proportions avec l'eau, de préférence des alcools, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, à titre d'agents émulsionnants, des sulfates d'alcools gras. Lorsque la composition est mise en formule sous forme d'une poudre à épandre, le véhicule peut être la perlite, l'aérosil, la bentonite, le carbonate de calcium, etc., dans le cas de granulés, l'aérosil et ltamidon de mars. Lors de la préparation de pâtes, la glycérine est l'adjuvant préféré. D'autres détails de la présente invention sont illustrés par les exemples suivants, sans pour autant que le cadre de la présente invention soit limité aux exemples. EXEMPLE 1 On met en suspension 12,8 g (0,084 mole) de N-méthyl-4nitroaniline dans 60 ml de chlorobenzène, on ajoute 3,75 ml (0,0462 mole) de pyridine à la suspension, et on agite pendant i heure. On ajoute 6,5 ml (0,0925 mole) de chlorure de thionyle au mélange, qu'on agite ensuite entre 20 et 400C pendant i heure. On ajoute ensuite 11,6 g (0,084 mole) d'acide salicylique au mélange, qu'on chauffe lentement jusqu'à 110 à 1300C et on abandonne à cette température sous agitation jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé (2 à 3 heures). Le refroidissement du mélange précipite le N-méthyl-4-nitro-salicylanilide et on le sépare par filtration, on le lave et le recristallise dans 200 ml d'acétone. Rendement : 15,2 g (66,8 %). EXEMPLE 2 On dissout 5,4 g (0,02 mole) de N-méthyl-4-nitrosalicylanilide dans 70 ml d'éthanol contenant 0,02 mole d'éthylate de sodium. On ajoute goutte à goutte 1,6 ml (0,02 mole) de chlorure d'acétyle à la solution qu'on porte ensuite à ébullition pendant 2 heures. Le refroidissement du mélange précipite le N-méthyl-O-acétyl-4-nitro-salicylanilide qu'on sépare par filtration, on lave à l'eau et on le recristallise dans 80 ml d'une solution à 50 % de diméthylformamide. Rendement : 3,9 g (62 5'). EXEMPLE 3 On met en suspension 18 g (0,06 mole) d'0-acétyl-4- nitro-salicylanilide dans 150 ml d'eau contenant 2 g (0,06 mole) d'hydroxyde de sodium et on ajoute 8,9 ml (0,18 mole) de sulfate de diméthyle à la suspension. On porte le mélange réactionnel à ébullition pendant 2 heures en agitant. Par refroidissement du mélange, le N-méthyl-O-acétyl-4-nitrosalicylanilide et on le sépare par filtration, on le lave à l'eau et on recristallise dans 180 ml d'éthanol absolu. Rendement : 5,1 g (27 5'). EXEMPLE 4 On met en suspension 5,4 g (0,02 mole) de N-méthyl-4nitro-salicylanilide dans 50 ml de benzène et on ajoute 2 ml de triéthylamine et 2,5 ml d'isocyanate de méthyle à la suspension. On porte le mélange à ébullition pendant 2 heures, après quoi on le refroidit et on sépare par filtration le N-méthyl-O-méthylcarbamoyl-4-nitro-sal-icylanilide précipité et on recristallise dans 120 ml d'acétone. Rendement : 3,9 g (59,3 5'). EXEMPLE 5 Expérience (in vitro) à titre de bactéricide et de fongicide. On étudie les composés sur de la gélose contenant du glucose et de l'extrait de levure, et ayant une valeur de pH de 5,5 à 7,2. On ajoute au milieu la solution des composants actifs dans le diméthylsulfoxyde. La quantité de solvant n'est pas supérieure à 1 5'. On prépare une série de solutions par dilution de chaque solution pour moitié de son volume. La température d'incubation est de 300C et la durée de 48 à 72 heures. Les résultats sont décrits au Tableau I. Sur chaque ligne, le premier nombre est la dilution limite obtenue à pH 5,5, le second celle obtenue à pH 7,2 (en pg/ml). A titre de témoin, on utilise le sel de sodium de salicylanilide (A). On étudie les composés suivants B 5 N-méthyl-4-nitro-salicylanilide C = N-méthyl-O-acétyl-4-nitro-salicylanilide D = N-méthyl-O-méthylcarbamoyl-4-nitro-salicylanilide TABLEAU I ComPosants actifs A L C (témoin) Sel de sodium Espèces étudiées du salycilanilide Trichophyton 12 1,5 1,5 0,3 mentagrophites 12 3 6 6 Trichophyton 12 1,5 1,5 0,3 rubrum 12 3 6 6 Epidermophyton 6 0,7 1,5 0,3 floccosum 6 1,5 3 3 Corynebacterium - 0,7 1,5 0,7 diphtheriae - 0,7 1,5 0,7 Corynebacterium 50 3 3 1,5 michiganense 50 3 1,5 3 Sarcina - 1,5 3 1,5 lutea - 1,5 1,5 1,5 Micrococcus - 0,7 0,7 0,7 flavus - 3 0,7 1,5 Streptococcus - 6 3 1 > 5 faecalis - 6 3 1,5 Staphylococcus 12 0,7 1,5 0,7 aureus 25 0,7 1,5 1,5 Bacillus - 3 6 1,5 megaterium - 6 6 6 Bacillus - 3 3 0,15 subtilis - 6 6 6 Bacillus cereus 12 3 3 0,3 var. mycoides 50 3 3 6 Phytophtora 50 5 50 50 infestans 50 50 12 6 Ascochyta 25 1,5 6 3 pisi 50 6 12,5 t2,5 Cercospora 25 7,5 3 1,5 beticola 25 3 6 12,5 Colletrotrichum 25 1,5 3 0,3 lini 25 1,5 3 1,5 Altarnaria 25 50 5 0,5 tenuis 25 50 5 0,5 Stemphylium 50 5 5 5 radicinum 50 5 5 5 Fusarium 50 5 50 50 moniliforme 50 5 50 50 EXEMPLE 6 On prépare une poudre à épandre de la composition suivante par mélange des composants dans les proportions données % /poids/poids N-méthyl-4-nitro-salicylanilide 80 Perlite 14 Polyvinyl-picoline 2 Aérosil 2 Tensiofix 2 100 EXEMPLE 7 On prépare une poudre à épandre de la composition suivante par mélange des composants dans les proportions données % /poids/poids N-méthyl-O-acétyl-4-nitro-salicylanilide 80 Perlite 14 Polyvinyl-picoline 2 Tensio-actif 2 Aérosil 2 100 EXEMPLE 8 On prépare une poudre à épandre de la composition suivante par mélange des composants dans les proportions données % /poids/poids N-méthyl-O-méthylcarbamoyl-4-nitro- salicylanilide 80 Perlite 14 Polyvinyl-picoline 2 Tensio-actif 2 Aérosil 2 100 EXEMPLE 9 On prépare des granulés de la composition suivante % /poids/poids N-méthyl-4-nitro-salicylanilide 10 Gélatine 7 Amidon de maSs 72,5 Aérosil 10 Tensio-actif 0,5 100 EXEMPLE 10 On prépare des granulés de la composition suivante % /poids/poids N-méthyl-O-acétyl-4-nitro-salicylanilide 10 Gélatine 7 Amidon de maIs 72,5 Aérosil 10 Tensio-actif 0,5 100 EXEMPLE il On prépare des granulés de la composition suivante % /poids/poids N-méthyl-O-méthylcarbamoyl-4-nitrosalicylanilide 10 Gélatine 7 Amidon de mais 72,5 Aérosil 10 Tensio-actif 0,5 100 EXEMPLE 12 On prépare une pâte de la composition suivante % /poids/poids N-méthyl-4-nitro-salicylanilide 60 Glycérine 32 Tween 1,6 Eau distillée 6,4 100 EXEMPLE 13 On prépare une pâte de la composition suivante % /poids/poids N-méthyl-O-acétyl-4-nitro-salicylanilide 60 Glycérine 32 Tween 1,6 Eau distillée 6,4 100 EXEMPLE 14 On prépare une pâte de la composition suivante % /poids/poids N-méthyl-O-méthylcarbamoyl-4-nitro salicylanilide 60 Glycérine 32 Tween 1,6 Eau distillée 6,4 100 REVENDICATIONS 1. Composés nouveaux présentant la formule I dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle en C1 à C3 à chaîne droite ou ramifiée, R2 représen-te un atome d'hydrogène, un groupe -CHO, -COCH3, -CONHCH3 ou -CONHC4Hg et T représente un atome d'halogène ou un groupe nitro et facultativement leurs sels. 2. La N-méthyl-4-nitro-salicylanilide. 3. La N-méthyl-O-acétyl-4-nitro-salicylanilide. 4. La N-méthyl-O-méthylcarbamoyl-4-nitro-salicylanilide. 5. Procédé de préparation des composés de formule I et facultativement leurs sels, dans laquelle R1 R2 et T ont les significations données pour la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir un dérivé d'aniline présentant la formule Il (dans laquelle R' et T ont les mêmes significations que précédemment) avec une quantité équimolaire de chlorure de thionyle, facultativement en présence d'une amine tertiaire, et on fait réagir ensuite le composé ainsi obtenu avec un composé présentant la formule III (dans laquelle R2 a la même signification que celle donnée cidessus) ou avec un de ses dérivés, après séparation préalable ou sans séparation ; ou bien b) on fait réagir un composé présentant la formule IV (dans laquelle R3 représente un groupe -CHO, -COCH3, -CONHCH3 ou -CONHC4Hg et T a la même signification que celle donnée ci-dessus) avec un agent d'alcoylation en présence d'une base, et on transforme facultativement le groupe R3 en un atome d'hydrogène ; ou bien c) on fait réagir un composé présentant la formule V (dans laquelle R et T ont les mimes significations que celles données ci-dessus) avec un agent d'acylation, en présence d'un alcoolate alcalin ; ou bien d) on fait réagir un composé de formule V avec un isocyanate d'alcoyle, en présence d'un catalyseur et, s'il est nécessaire, on transforme le composé obtenu de formule I en son sel, ou on libère le composé précédent de son sel. 6. Procédé selon le paragraphe (a) de la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise à titre d'amine tertiaire la triméthylamine, la triéthylamine ou la pyridine. 7. Procédé selon le paragraphe (a) de la revendication 5 et selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction en présence d'un solvant inerte. bt Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise le benzène, le toluène, le xylène ou le chlorobenzène à titre de solvant. 9. Procédé selon le paragraphe (b) de la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise des halogénures d'alcoyle, de préférence des iodures d'alcoyle ou des sulfates d'alcoyle à titre d'agent d'alcoylation. 10. Procédé selon le paragraphe (b) de la revendication 5 et la revendication 9, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans un milieu aqueux ou alcoolique. 11. Procédé selon le paragraphe (c) de la revendication 5, caractérisé en ce mulon utilise des halogénures d'acide, de préférence des chlorures d'acide ou des anhydrides d'acide à titre d'agents d'acylation. 12. Procédé selon le paragraphe (c) de la revendication 5 et la revendication 11, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans l'éthanol absolu à titre de milieu. 13. Procédé selon le paragraphe (d) de la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise une trialcoylamine, de préférence la triméthylamine ou la triéthylamine ou la pyridine à titre de catalyseur. 14. Composition de protection des plantes, caractérisée en ce qu'elle comporte à titre de composant actif un composé présentant la formule I, ou l'un de ses sels, (dans laquelle R , R2 et T ont les mêmes significations que celles données pour la revendication 7) en quantité de 1 à 80 5', en mélange avec des diluants ou véhicules appropriés, inertes, solides ou liquides. 15. Composition de protection des plantes, caractérisée en ce qu'on utilise à titre de composants actifs le N-méthyl-4nitro-salicylanilide ou ses sels. 16. Composition de protection des plantes, caractérisée en ce qu'on utilise à titre de composant actif le N-méthyl-Oacétyl-4-nitro-salicylanilide. 17. Composition de protection des plantes, caractérisée en ce qu'on utilise à titre de composant actif le N-méthyl-Ométhylcarbamoyl-4-nitro-salicylanilide. 18. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comporte à titre de composant actif un composé présentant la formule I (dans laquelle R1, R2 et T ont la même signification que celle donnée pour la revendication 1), en mélange avec des diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables, non toxiques, inertes, solides ou liquides.