Brevet FR2295029A1 — publié le 19760716

L'invention se rapporte à un procédé, réalisable industriellement, de préparation de la bis-(8-éthyl-héxyl)-1,3 amino-5 méthyl-5 héxahydropyrimidine de grande pureté de formule : Ce produit est également connu sous le nom commercial d'Hexétidine et est utilisé compte tenu de son activité antimicrobienne comme antiseptique et comme insecticide. Il est connu d'après M. Senkus, Journal of American Chemical Society 68, 1611-1613 (1946), de préparer la nitro-5 héxahydropynmidine par réaction d'une amine aliphatique avec du formaldéhyde et par réaction ultérieure avec un composé nitro aliphatique.cette nitro-5 héxahydropyrimidine est alors hydrogénée en solution méthanolique en utilisant comme catalyseur du Nickel de Raney, ce qui conduit à l'amino-5 hExahydropyrimidine. D'une façon analogue au procédé décrit par M. Senkus, on peut obtenir la bis-(ss-ethyl-hXxyl}-1,3 nitro-5 méthyl-5 héxahydropyrimidine par réaction de 1 'éthyl-2 héxylamine avec du formaldéhyde et réaction ultérieure avec du nitro éthane. Le produit de réaction coloré en jaune et huileux contient de la bis (ss-éthyl-héxyl)-1,3 nitro-5 mEthyl-5 héxahydropyrimidine, que l'on obtient uniquement à l'état de produit brut à raison de 70-80% en mélange avec des impuretés qui sont présentes avec le produit principal à raison de 20 à 30 %.En tant que prodùits secondaires on a décelé avant tout de la bis-(éthyl-héxyl) N1, N3 nitro-2 methyl-2 propane diamine-1 , 3 de formule ainsi que de faibles quantités d'autres substances. Ce procédé pré- sente un inconvénient du fait que l'on ne peut séparer par distil- lation le mélange du produit principal et du produit secondaire, car ces composés ont des points d'ébullition élevés et sont proches les uns des autres. Le mélange fortement souillé, lequel contient le composé nitro intéressant à raison de seulement 70-80%, doit ensuite être hydrogéné dans un autoclave sous 100-120 Atm en solution méthanolique à l'aide de nickel de Raney en tant que catalyseur. Après avoir purgé I'hydrogène, le contenu de l'autoclave, libéré du catalyseur par filtration, est traité sous vide à un maximum de 500 C de façon à éliminer l'eau et les solvants organiques. Le produit obtenu de cette façon est une fléxétidine brute qui contient au maximum 70% le plus souvent seulement 60% d'Hèxétidine et de ce fait n'est pas approprié pour son emploi dans des compositions pharmaceutiques. I1 a de ce fait déjà été proposé un procédé de purification de façon à obtenir un produit brut synthetique de qualité pharmaceutiquement acceptable. I1 est également connu d'utiliser un autre procédé pour la préparation de l'Hexetidine par l'intermédiaire de la réaction de Schmitt (Kawahara, Chem. Abstr. 58, 1963, paragraphe 13968 g) mais qui n'a aucun intérêt industriel car il comprend des étapes dangereuses et conduit de toute façon à une Hexétidine très impure. Selon la DOS 2 011 078 il est décrit un procédé, qui repose sur le fait qu'à partir des solutions de composés bruts d'Hexétidine obtenues de manière connue, l'acide Naphtalène disulfonique-1,5 permet de séparer de façon sélective le naphta lène disulfonate-1,5 de l'Hexitidine difficilement soluble. Les produits secondaires obtenus comme impuretés forment dans les conditions de ce procédé des sels essentiellement beaucoup plus facilement solubles qui lors de la précipitation du disulfonate restent en solution. Comme solvant, on peut utiliser,des alcools aliphatiques inférieurs en mélange avec de l'eau, de préférence, on propose à cet effet des solutions d'alcool isopropylique à 60-70%. Par addition du sel dans une solution aqueuse alcaline, de préférence dans de la soude diluée, on libère l'Hexetidine-base; ce compose peut être extrait à l'aide d'un solvant organique non miscible à l'eau. Après distillation douce du solvant sous vide, on obtient alors 1'Hexétidine purifiée. Bien que ce procédé conduise à une Hexétidine qui est largement exempte de produits secondaires, il présente l'inconvénient que pour la préparation du composé amino-5, l'on doit hydrogéner la totalité du produit brut. De plus il subsiste le risque que sous l'action, comme proposé dans la DOS 2 011 078, d'un acide fort et d'une solution alcaline, sur le produit fragile déjà hydrogéné, de nouvelles impuretés jusqu'ici inexistantes se forment. La présente invention a pour objet d'éviter les inconvénients mentionnés ci-dessus. I1 a été trouvé de façon surprenante que l'on pouvait obtenir la bis-(-éthyl-héxyl)-1,3 amino-5 méthyl-5 héxahydropyrimidine de pureté pharmaceutiquement acceptable lorsque l'on ajoute de l'acide naphtalène disulfonique-1,5 à une solution hydroalcoolique du mélange obtenu selon la synthèse de M. Senkus contenant environ 60-80 % de bis- (-éthyl-héxyl) -1,3 nitro-5 méthyl-5 héxahydropyrimidine et environ 20-40% de produits secondaires, et que de plus l'on sépare de façon sélective le disulfonate de la bis- (-éthyl-héxyI) -1,3 nitro-5 mEthyl-5 héxahydropyrimidine ayant précipité. A partir de ce composé, jusqu'ici non encore décrit, de formule qui a également d'excellentes propriétés fongicides et bactéricides, on obtient sous forme de base libre de grande pureté, la bis-(B-éthyl-héxyl)-1,3 nitro-5 méthyl-5 héxahydro pyrimidine, qui par hydrogénation conduit à la bis-(8-éthyl-hexyl)-1,3 amino-5 méthyl-5 héxahydropyrimidine de pureté pharmaceutiquement acceptable. On obtient le nouveau composé à savoir le naphtalène disulfonate-1,5 de la bis-(éthyl-héxyl)-1,3 nitro-5 méthyl-5 hexahydropyrimidine par réaction dans un solvant de la bis-(ss-éthyl-hExyl)-1,3 nitro-5 méthyl-5 héxahydropyrimidine brute avec de l'acide naphtalène disulfonique-1,5. Comme solvant approprié on utilise en particulier un alcool aliphatique inférieur tel que le méthanol ou l'alcool éthylique, ou de préférence l'alcool isopropylique, en mélange aqueux. La proportion d'alcool par rapport à l'eau doit être de façon appropriée supérieure à 1 : 1, de préférence comprise entre 2 : 1 à 5 : 1. Comme impureté principale il se forme en solution du naphtalène disulfonate-1,5 de la bis-(éthyl-héxyl)-N1,N3 nitro-2méthyl-2 propane diamine-1,3. Les autres impuretés sont également solubles en milieu eau/alcool. Le précipité de naphtalène disulfonate-1,5 de la bis- (4éthyl-héxyl)-1,3 nitro-5 méthyl-5 héxahydropyrimidine est séparé sélectivement par centrifugation, puis lavé avec de l'alcool isopropylique aqueux, ayant de préférence une teneur en alcool isopropylique de 80%, et ensuite séché a 50-60 C. Les cristaux blancs qui sont obtenus avec un rendement très élevé, ont une pureté de plus de 99%. On sépare la base nitro du sel par addition à une solution aqueuse alcaline, de préférence à une solution diluée de soude ou de potasse. Pour extraire la base nitro libérée, un solvant non miscible à l'eau convient tel que l'alcool butylique, l'acétate d'éthyle, l'éther de pétrole et les hydrocarbures chlorés, de préférence le chlorure de méthylène. On a trouvé que le chlorure de méthylène pour extraire la base nitro convenait tout particu lièrement car de façon avantageuse on pouvait l'éliminer facilement de la base nitro, sans apport important de chaleur, contrairement à l'éther de pétrole. On obtient ainsi une bis-(B-éthyl- héxyl)-1,3 nitro-5 méthyl-5 héxahydropyrimidine particulièrement pure ayant une faible coloration. Un autre avantage de l'utilisation du chlorure de méthylène réside dans le fait que l'on n-'en utilise qu'une quantité correspondant à la moitié de celle nécessaire en éther de pétrole pour extraire 1'8exétidine. Le nouveau produit intermédiaire est ensuite,de façon connue, hydrogéné en Hexétidine ayant une pureté pharmaceutiquement acceptable. A l'aide de ce nouveau composé, l'étape suivante de la synthèse est poursuivie, c'est-a-dire l'hydrogénation, mais non comme dans les procédés connus à l'aide d'un mélange, car on opère sur une substance pure. Ainsi on diminue la quantité d'hydrogène et le temps de traitement. De plus on obtient d'un point de vue économique, une Hexétidine plus pure qu'avec les autres proche dés connus, car la séparation selon la méthode connue des produits secondaires co-hydrogénés est extrêmement couveuse. La bis-(ss-éthyl-héxyl)-1,3 nitro-5 méthyl-5 héxahydropyrimidine montre en comparaison avec 1'Hexétidine un comportement tout à fait différent. Ainsi par exemple, ce composé nitro ne forme pas de sel avec l'acide oxalique, mais seulement un liquide huileux. Pour une purification sélective, il est cependant nécessaire de former un sel à l'état solide afin de pouvoir le séparer des impuretés. Au contraire, l'oxalate de l'Hexétidine est cristallisé car dans ce cas là, il y a formation d'un sel par l'intermédiaire du groupe amine primaire.A la place du groupe amine primaire en position-5 de l'Hexétidine, qui seul se trouve salifié malgré l'utilisation d'un excès d'acide, selon la DOS 2 011 078, le composé nitro utilisé, selon la demande, pour la purification ne contient aucun groupe amine primaire. I1 est de ce fait surprenant qu'il forme cependant avec l'acide naphtalène disulfonique-1,5 un sel sous forme de précipité. Il est de théorie actuelle qu'une amine tertiaire est protégée dans son centre basique par la présence de channes longues et comme dans le cas en particulier du composé nitro du fait de restes à chaines ramifiées, de telle-manière que l'on a un empêchement stérique, ce qui ne permet pas la formation d'un sel. De plus le composé nitro du fait des restes aliphatiques à longues chaînes est fortement diminué dans sa basicité. Comme on peut le constater il a donc été nécessaire de surmonter toute une série de préjugés pour parvenir au procédé selon l'invention. On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de réalisation du procédé selon l'invention. EXEMPLE 1 18, 480 KG (50,0- Mol) de bis-(8-éthyl-héxyl) -1,3 nitro-5 méthyl-5 héxahydropyrimidine bruS ayant une teneur de 70% sont dissous dans 40 litres d'alcool isopropylique. On chauffe ensuite à 65-70 C. A cette solution on ajoute sous agitation une solution portée à 65-700C de 9,22 KG (25 Mol) d'acide naphtalène disulfonique-1,5 à 78% dans 50 litres, d'alcool isopropylique. On ajoute sous agi- tation 34 litres d'eau à 60-650C. On refroidit alors sous agitation lentement à 200C. La masse cristalline est centrifugée et après lavage avec 50 litres d'alcool isopropylique à 60% on sèche à 600C. On obtient ainsi des cristaux incolores fondants à 1490C. Le rendement s'élève à 17, 5 KG c'est-à-dire à 97 % de la théorie en prenant pour base la quantité de bis-(B-éthyl-héxyl)-1,3 nitro-5 méthyl-5 héxahydropyrimidine, contenue dans le mélange de départ. Formule brute : C52 H92 N6 010 S2 Poids moléculaire = 1.024,73 Analyse : Calculé : C : 60,95 Trouvé : C : 60,63 H : 8,98 H : 9,04 N : 8,20 N : 8,26 O : 15,61 O : 15,54 S : 6,26 S : 6,19 EXEMPLE 2 1.848 g (5 Mol) de bis- (B-éthyl-héxyl)-li3 nitro-5 méthyl-5 héxahydropyrimidine brute ayant une teneur de 70% sont dissous dans 3,6 litres d'alcool éthylique à 96%. La solution est chauffée à 700 C. A cette solution on ajoute sous agitation une solution portée à 650C de 922 g (2,5 Mol) d'acide naphtalène disulfonique-1,5 à 78 % dans 8,4 litres d'alcool éthylique à 60 8; on refroidit lentement sous agitation à 200C.La masse cristalline est centrifugée, lavée avec 5 litres d'alcool éthylique à 60 % et séchée à 609C. On obtient ainsi des cristaux incolores de point de fusion 1490C. Le rendement s'élève à 1.714 g c'est-à-dire 95% de la théorie en prenant pour base la quantité de bis- (f3-éthyl-héxyl) -1,3 nitro-5 méthyl-5 héxahydropyrimidine, contenue dans le mélange du départ. EXEMPLE 3 17,5 kg de naphtalène disulfonate-1,5 de la bis-(B-éthyl-héxyl-1,3 nitro-5 méthyl-5 héxahydropyrimidine obtenus selon l'exemple 1, sont ajoutés à une solution de 2,3 kg de soude dans 100 litres d'eau. Après l'addition de 30 litres de chlorure de méthylène on agite environ 10 minutes jusqu'à ce que le sel passe en solution. La phase organique est débarassée par filtration des résidus et est séchée sur sulfate de sodium. On distille ensuite la totalité du solvant sous vide, la température de la masse ne devant pas dépasser 600C. Rendement -: 12,1 kg de bis-(8-éthyl-héxyl) -1,3 nitro-5 méthyl-5 héxahydropyrimidine pure sous forme d'huile légèrement jaune soit 93,5 % de la théorie basée sur la bis-(f3-éthyl-héxyl nitro-5 méthyl-5 héxahydropyrimidine brute mise à réagir. Teneur en bis-(B-éthyl-héxyf)-1,3 nitro-5 méthyl-5 héxahydropyrimidine par chromatographie en phase gazeuse : 99,4%. Formule brute : C21 H43 N3 2 Poids moléculaire : 369,6 Analyse : Calculé : C : 68,31 Trouvé : C : 68,22 H : 11,6-5 H : 11,72 N : 11,37 N : 11,29 O : 8,6-7 O : 8,73 REVENDICATIONS 1. Naphtalène-disulfonate-1,5 de la bis-(B -éthylhexyl)-1,3 nitro-5 méthyl-5 hexahydropyrimidine de formule 2. Composé bactéricide et fongicide, caractérisé par le fait qu'il est le naphtalène-disulfonate-1,5 de la bis-(B- éthyl-hexyl)-1,3 nitro-5 méthyl-5 hèxahydropyrimidine. 3. Procédé de préparation du naphtalene-disulfonate- 1,5 de la bis ( ss -éthyl-hexyl)-1,3 nitro-5 méthyl-5 hexahydropyrimidine, caractérisé par le fait que l'on fait réagir dans un solvant approprié la bis-( 8 -éthyl-hexyl)-1,3 nitro-5 méthyl-5 hexahydropyrimidine inpure avec l'acide naphtaldne-disulfonique-1,5, et sépare le précipité de naphtaldne-disulfonate-1,5 de la bis ( -éthyl-hexyl)-1,3 nitro-5 méthyl-5 hexahydropyrimidine pur formé. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'on ajoute l'acide naphtalene-disulfonique-1,5 à une solution hydroalcoolique de la bis-( 8 -ethyl-hexyl)-1,3 nitro-5 méthyl-5 hexahydropyrimidine impure. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que le solvant approprié est un mélange d'alcool aliphatique inférieur et d'eau. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'alcool aliphatique est le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'alcool est l'isopropanol. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisé par le fait que le solvant est un mélange d'alcool aliphatique inférieur et d'eau dans un rapport alcool eau compris entre environ 2 : 1 à 5 : 1. 9. Procédé de préparation de la bis- (ss-éthyl-hexyl)1,3 amino-5 méthyl-5 hexahydropyrimidine, caractérisé par le fait que l'on soumet le naphtalène-disulfonate-1,5 de la bis- (ss -éthyl -hexyl)-1,3 nitro-5 méthyl-5 hexahydropyrimidine à l'action d'une solution aqueuse alcaline puis soumet la'bis-( -éthyl-hexy1)-1,3 nitro-5 méthyl-5 hexahydropyrimidine pure à une hydrogénation. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que la solution aqueuse alcaline est une solution aqueuse diluée de soude ou de potasse. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 et 1O, caractérisé par le fait qu'avant l'hydrogénation on isole la bis-( ss-éthyl-hexyl)-1,3 nitro-5 méthyl-5 hexahydropyrimidine par extraction avec un solvant non miscible à l'eau suivie de distillation du solvant. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que le solvant non miscible à l'eau est l'alcool butylique, l'acétate d'éthyle, l'éther de pétrole ou un hydrocarbure chloré 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que l'hydrocarbure chloré est le chlorure de méthylène.