Brevet FR2315918A1 — publié le 19770128

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de thiodécane, et leurs utilisations thérapeutiques. La découverte de substances qui sont même de faire baisser les concentrations lipidiques dans le sang (cholestérol et triglycérides) a constitué l'un des progres les plus notables qui eussent été réalisés dans le domaine du traitement de l'artériosclérose Elle a permis, en effet, de freiner de manière significative la progression de cette maladie et de réduire aussi la fréquence de la thrombose. I1 n'y a pas de doute que le clofibrate ((p-chlorophenoxy)- isobutyrate d'éthyle) est l'un des composés les plus remarquables dans ce domaine de la thérapeutique. En poursuivant ses recherches avec des dérivés de ce composé, la demanderesse a obtenu de nouvelles molécules. L'une de celles-ci a fortement retenu son attention, car elle a prouvé, d'une façon surprenante, qu'elle possédait des propriétés qui lui permettaient de lutter contre l'hypercholestérolémie et de normaliser les lipides avec une efficacité supérieure a celle du clofibrate lui-même ; elle presente, en outre, une toxicité beaucoup moins forte que celle de ce dernier, La présente invention porte donc sur un nouveau dérivé du décane, qui s'est substitué a celui-ci, et sur des applications thérapeutiques ainsi que sur les compositions et les formes pharmaceutiques qui contiennent cette substance, soit seule, soit associée a d'autres composés actifs du point de vue thérapeutique et/ou h des excipients physiologiquement acceptables. Le composé précité est donc un dérivé de dithiodécane de formule générale R - O - (CH ) - x - (CH ) - x - (CH ) - OR1 I 22 2m 22 dans laquelle X représente un atome de soufre, R et R' désignent l'un comme l'autre des radicaux p-Cl - C6H5 - O - C - (CH3)2 - CO - et m=10. On prépare ledit composé en faisant réagir le dialcool HO - (CH2)2 - X - (CH2)m - (CH2)20H, obtenu au moyen de procédés qui sont bien connus et qui ont été décrits antérieurement tels que la condensation d'un dérivé dihalogéné approprié avec un sel de métal alcalin (de sodium de préférence) dn mercaptoalcanol correspondant, avec le chlorure d'acide p C1 - C6H5 - O- C(CH3)2 - COC1 dans la proportion molaire voulue pour produire le diester, en employant un léger excédent de chlorure d'acide, de la manière détaillée ci-dessous. L'activité tendant à faire baisser le taux de lipides qui est exercée par le composé selon l'invention, est vérifiée grâce aux essais pharmacologiques dont les résultats se trouvent indiqués dans le tableau I ci-dessous. -Ce produit, qui y est désigné sous le nom de tiafibrate (appellation internationale que 1'I.N.N.* recommande d'employer pour ce produit), s'y trouve comparé avec le clofibrate, de la façon qui est relatée ci-apres. Pour faire ces expériences, on a utilisé des rats males qui pesaient de 200 à 300 g et se trouvaient groupés en lots de 10 animaux ; ces rats ont reçu pendant 15 jours les régimes suivants Lot T : un régime normal qui consistait en aliments granulés. Lot A : un régime hyperlipidique. Lot B : un régime hyperlipidique plus 125 mg/kg par jour de tiafibrate Lot C : un régime hyperlipidique plus 125 mglkg par jour de clofibrate. Au bout des 15 jours, on a sacrifié les animaux en question et on a déterminé dans leur sang les lipides totaux (suivant la méthode de N. Zollmer et autres : Z. Ges. Exp. Ned. 135, 545 (1962)) et le cholestérol (suivant la méthode de 1), Watson : Clin. Chim. Acta 5, 637 (1960). Les résultats qui ont été obtenus de la sorte se trouvent rassemblés dans le tableau I ci-dessous. TABLEAU I Dose Lipides totaux Cholestérol total Regime Produit mg/kg par mg/100 ml % d'inhi- mg/100 ml % d'inhi jour bition bition Normal - - 226,83 - 55,1 Témoin (A) - 246,52 - 60,3 Hyperlipi- Tiafibrate (E) 125 150,8 38,8 39,8 33,7 dique Clofibrate (c) 125 178,7 27,5 54,3@ 9,7 En vue de déterminer les toxicités, on a eu recours aux méthodes graphiques de Miller et Tainter : Proc. Soc. Exp. Biol.Med. 57, 261 (1944), ainsi que de Litchfield et Wilcoxon : J. Pharm. Exp. Therp. 96, 99 (1949). Les résultats obtenus de la sorte sont reportés dans le tableau II ci-après. i International Non propriety Names for Pharmaceutical Substances (Organisation mondiale de la santé). TABLEAU II DL50 (mg/kg) Tiafibrate 8.200 Clofibrate 1.540 Il est possible de résumer les avantages qu'offre le composé selon ltinvention, tels qu'ils se dégagent clairement de la lecture des tableaux ci-dessus,en inscrivant à l'actif de ce nouveau composé 1) une toxicité beaucoup moins forte que celle du clofibrate 2) une activité faisant baisser le taux de lipides qui est de loin supérieure à celle du clofibrate ;; 3) un rapport thérapeutique (dose) qui est de loin supérieur à celui du clofibrate, Conformément à l'invention, les composés qui font baisser le taux de lipides sont habituellement incorporés à des formes d'administration orale (capsules de gélatine, dures et molles),à des suppositoires, etc, Dans ce but, on mélange le principe actif avec un véhicule adéquat et l'on arrive à obtenir la forme voulue A titre d'exemples, on peut citer les supports solides suivants: lactose, dioxyde de silicium, glycérides semi-synthetiques, stéarate de magnésie, gélatine, etc. A titre indicatif, on donne ci-dessous des exemples acceptables de formes pharmaceutiques lais sans pour autant vouloir, de cette manière, limiter l'invention le moins du monde, I) Capsules en gélatine molle, qui contiennent de 0,200 8 0,500 g de principe actif et qui se fabriquent avec une machine à poinçon rotative, laquelle poursuit sans cesse son processus de remplissage, de soudage et de séchage, suivant la technique habituelle 2) Capsules en gélatine dure, qui sont prépares en faisant absorber le produit huileux par du dioxyde de silicium colloïdal et en amalgamant les deux produits jusqu'à ce qu'on obtienne une poudre sans consistance.On obtient un mélange qu'il est facile de travailler, avec 60% de principe actif et 40% de S102. On pétrit cette masse solide jusqu'à ce qu'on arrive à en faire une fine galette, qui peut se granuler par la suite Pour remplir les capsules, on y ajoute 4% de Primogel à titre d'agent de désagrégation. On peut remplir les capsules de la manière habituelle et en y introduisant la dose qui convient Formule par capsule Tiafibrate 500 mg Dioxyde de silicium colloïdal 330 mg Primogel 33 mg 3) On peut préparer une émulsion du produit pour doser le médicament sous forme liquide, de manière qu'il contienne 500 mg de thiafibrate pour 5 mi, d'après la formulation suivante Tia fibrate 10 g Huile d'arachide 40 g Nonostéarate de sorbitol polyoxyéthylène 3,6 ml- Monostéarate de sorbitol 8,4 ml Benzoate de sodium 0,2 g Agent édulcorant 0,3 g Eau en quantité suffisante pour la solution 100 ml 4) les suppositoires en glycérine peuvent correspondre à la formulation quantitative suivante Tiafibrate 0,600 - 0,800 g Glycérides semi-synthétiques en quan titis suffisante pour la solution 2,5 g Le procédé de préparation du composé selon l'invention est clairement expliqué ci-après, Préparation 1 Le mode d'obtention du bis(ss-hydroxyéthylthio)-1,10 décane est tres connu, On opère de la manière suivante : Dans un matras adéquat qui est muni d'un agitateur et d'un condensateur à reflux, on introduit 670 ml de méthanol et l'on y ajoute petit à petit 16 g de sodium coupé en petits morceaux, tout en continuant à agiter le matras. Une fois que tout le sodium a été dissous, on laisse refroidir la solution à l'extérieur jusqu' ce qu'elle atteigne la température de 150C, A cette température, on ajoute 54,7 g de mercapto-2 éthanol, ce qui fait quelque peu monter la température et l'on maintient 1' agitation du matras durant 30 mn. On ajoute ensuite avec précaution 100 g de dibromo-l,lO décane. Une fois qu'on a obtenu la dissolution de celui-ci, on abandonne le tout pendant une nuit à la température ambiante. De cette manière, le produit cristallise. Puis, on le fait refroidir durant 3 heures à la température de 5 C afin d'en recueillir une plus grande quantité. On sépare par filtration le solide qui apparatt, et le filtrat est concentré a la moitié de son volume et est versé dans de 11 eau distillée, de sorte qu'il précipite une plus grande quantité de solide qui est filtré et qu'on joint au précédent. On lave ce solide avec de l'eau distillée jusqu'à ce que le produit de filtration donne une réaction négative au Br, On fait sécher le solide à l'air et cristalliser avec du benzène. On obtient de la sorte 84 g de produit (86% de rendement), dont le point de fusion se situe entre 67 et 690C et dont les caractéristiques analytiques sont les suivantes: % C % H % S Calculé pour C14H30O2S2: 69,5 12,3 12,3 Trouvé : 69,3 12,2 12,2 Spectre I.R. 3.380 cm-1 tension O-H 2.980 et 2.850 cm-1 tension C-H 1.050 cm-1 flexion O-H 720 cm-1 squellete (CH2)10 Préparation 2 Dans un matras de 200 ml à 3 ouvertures muni d'un réfrigérant à reflux et raccordé à un train d'absorption, on place 100 g d'acide clofibri- que. On y ajoute à froid et d'un seul coup 75 ml de chlorure de thionyle (C12SO) à la suite de quoi on observera une réaction exothermique. Toute de suite après, on fait doucement chauffer le mélange dans un bain d'huile jusqu'à ce qu'il atteigne la température de 80 à 85 C et jusqu'à ce que l'acide soit tout à fait dissous. On le laisse encore chauffer pendant 30 mn. On le laisse refroidir jusqu'à ce qu'il parvienne à la température de 20 à 250C et l'on adapte un matras de Claisen qu'on branche sur une pompe à vide. Le produit coule goutte à goutte entre 95 et 100 C/l miRg. On obtient de la sorte de 98 à 102 g d'un liquide légèrement jaunêtre. Rendement : de 91 à 93%. EXEMPLE 1 Dans un réacteur d'un litre muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux, dont la sorte est protégée par un tube de CaCl2, on place 66,7 g de bis(ss-hydroxyéthylthio)-1,10 décane et l'on y ajoute 530 ml de benzène anhydre. On fait chauffer le mélange tout en l'agitant jusqu'S ce qu'il atteigne la température de 500C ce qui fait que le produit se dissout. On y ajoute alors 53 ml de pyridine et, tout de suite après, on y verse goutte à goutte le chlorure de p-chlorophénoxyisobutyryle, en veillant bien à ce que la température ne dépasse pas 700C. Une fois qu'on a ajouté ce chlorure, on agite le tout pendant encore 30 mn et on le laisse à la température ambiante pendant 20 heures afin que la réaction s'achève On filtre le précipité obtenu et on lave le solide blanc avec 50 ml de benzène. Le produit de filtration est lavé avec 250 ml d'eau et avec 100 ml de solution de HCl à 10%. Dn extrait ensuite 2 fois avec chaque fois 250 ml de solution saturée de NaHCO3 et 2 fois de plus avec chaque fois 300 ml d'eau distillée. On sépare la couche organique de couleur jaune clair, on la fait sécher sur du MgSO4 anhydre, on la filtre et on la laisse s'évaporer sous vide jusqu'à ce qu'il ne reste plus de traces de benzène. On obtient de cette maniere de 121 à 124 g d'une huile de couleur jaune clair, très visqueuse, dont le point d'ébullition se situe entre 224 et 2260C/O,5 mmHg (décomposition) et dont l'analyse élémentaire donne ce qui suit % C % H % Cl Z S Calculé pour C34R48C1206S2 : 59,38 6,98 10,36 9,31 Trouvé : 59,21 7,09 10,41 9,42 Rendement: 80%. Le produit donne une seule tache en chromatographie sur couche mince avec un R f = 0,79, en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle, du chloroforme, de l'acide formique (40:60:1). Son spectre IR présente des bandes à 1.740 cm-1 et à 1.240 et 1.140 cm-1 , qui sont caractéristiques d'un ester. REVENDICATION S I - Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : R - O - (CH2)2 - X - (CH2)m - X - (CH2)2 - OR dans laquelle K = p-Cl-C6H5-O-C(CH3)2-CO- X = S, et m = 10, et consiste en le bis(p-chlorophénoxy)-2 isobutyrate de bis(pentaméthylènethioéthyle). 2 - Nouveau medicament utile notamment pour son activité antihyperlipidémique et antihypercholesterolémique, caractérisé en ce qu'il consiste en le nouveau composé selon la revendication 1. 3 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent un médicament selon la revendication 2, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 4 - Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 3, par exemple capsules dures ou molles, supositoires et autres formes d'administration orale on parentérale