Brevet FR2306690A1 — publié le 19761105

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide (benzoyl3 indole-l)-2 acétique répondant à la formule générale (I) et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, ainsi que la méthode de préparation de ces composés et les médicaments qui en contiennent å titre de principes actifs. Dans cette formule R1 représente un radical trifluorométhylthio, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical Les composés de l'invention et leurs sels sont des médicaments utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment comme analgésiques. On peut les préparer par application de méthodes connues et, notamment, selon le schéma réactionnel suivant Dans les formules ci-dessus R1 et R2 possèdent la même signification que dans la formule (I), R3 représente un radical alkyle de faible poids moléculaire, en particulier un radical méthyle ou éthyle et X représente un halogène, en particulier le chlore ou le brome. Les halogénures des acides trifluorométhylthio benzotques isomères (I) sont préparés de façon habituelle. On synthétise notamment les chlorures par réaction sur l'acide du chlorure de thionyle. Les benzamides (III) sont également obtenues classiquement par traitement de l'halogénure d'acide avec une amine secondaire, à froid, au sein d'un solvant apolaire, par exemple un hydrocarbure aromatique.On condense ensuite cet amide avec le méthoxy-6 méthyl-2 indole en présence d'oxychlorure de phosphore en milieu hydro-alcoolique alcalin pour obtenir l'indole substitué (IV). L'ester (V) d'acide indole-acétique substitué est obtenu par réaction du dérivé (IV) avec un halogéno-acétate d'alkyle inférieur dans un solvant apolaire (tel qu'un hydrocarbure, le diméthylformamide ou un mélange de ces solvants) en présence d'un agent alcalinisant (par exemple l'hydrure de sodium). Finalement, lester (V) est soit saponifié par un hydroxyde métallique pour recueillir l'acide par acidification ultérieure, soit transformé en ester N-arylpipérazino éthylique par transestérification. Les exemples non limitatifs ci-après illustrent la réalisation de l'invention. Exemple 1 - Acide (méthoxy-6 méthyl-2 m-trifluorométhylthiobenzoyl-3 indole 1)-2 acétique Rl=m-SCF3,R2=H, numéro de code : SL-C.257 a) A une solution de 59,7 g (0,268 mole) d'acide m-trifluorométhylthiobenzotque dans 450 ml de toluène on ajoute 48 g (0,403 mole) de chlorure de thionyle fraîchement distillé et on chauffe ce mélange à la température du reflux jus qutà cessation du dégagement d'acide chlorhydrique gazeux. On évapore le solvant, on reprend le résidu par du toluène et on évapore à nouveau pour chasser les dernières traces de chlorure de thionyle, puis on distille le produit restant sous pression réduite. On recueille 63,8 g (Rendement=98,5%) de chlorure de mtrifluorométhylthiobenzoyle distillant de 95 å 980 sous une pression de 18mm de mercure. b) On ajoute goutte à goutte une solution de 16,55 g (0,069 mole) de chlorure de m-trifluorométhylthiobenzoyle dans 30 ml de toluène å une solution refroidie b 0 de 12,6 g (0,276 mole) de diméthylamine dans 150 ml de toluène. L'addition terminée on agite pendant 2 heures à 0 , puis on abandonne le mélange pendant 12 heures au repos. On chasse le solvant et on agite vigoureusement le résidu avec un mélange d'eau et d'éther. On sépare la phase organique, on la lave avec de liteau et on la sèche sur du sulfate de sodium. On évapore l'éther et on distille le produit restant sous pression réduite. On recueille 14 g(Ren dement=8270) de N,N-diméthyl m-trifluorométhylthiobenzamide passant à 1490 sous une pression de 15mm. Analyse : C1OH1OFîNOS (249,256) Calc. Z : C 48,18 H 4,04 N 5,61 Tr. Z : 48,50 4,02 5,80 48,62 4,19 5,79 c) On chauffe à 85" pendant 5 heures un mélange de 13,9 g (0,055 mole) de N,N-diméthyl m-trifluorométhylthiobenzamide 4,45 g(0,027 mole) de méthoxy-6 méthyl-2 indole et 5,35 g(0,035 mole) d'oxychlorure de phosphore. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse encore tiède dans de ltéthanol. On dilue la solution obtenue par de l'eau glacée et on l'alcalinise à pRl0 par une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. On extrait 3 fois successivement avec de l'éther, on réunit les solutions organiques, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur du sulfate de sodium.On chasse le solvant, on triture le résidu dans de l'éther isopropylique jusqu'à cristallisation, on essore et on sèche les cristaux. On recueille ainsi 5,9 g (Rendement=60,2 %) de méthoxy-6 méthyl-2 m-trifluorométhylthiobenzoyl-3 indole qui fond à 162" C. d) On mélange 0,832 g (0,0173 mole) d'une suspension d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et 32 ml de diméthylformamide, puis on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 5,9 g (0,016 mole) de méthoxy-6 méthyl-2 m-trifluorométhylthiobenzoyl-3 indole dans 20 ml de diméthylformamide. Quand on a recueilli la quantité théorique d'hydrogène dégagé dans la réaction on introduit peu à peu dans le mélange une solution de 2,92 g (0,0175 mole) de bromacétate d'éthyle dans 5 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante, on le verse dans de l'eau et on extrait à 3 reprises avec de l'éther. On réunit les solutions organiques, on les lave avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant.On obtient un produit huileux qu'on purifie en le chromatographiant sur une colonne de silice en utilisant le chloroforme comme éluant. Après évaporation du chloroforme, on recueille 3,95 g (Rendement=55 %) de (méthoxy-6 méthyl2 m-trifluorométhylthiobenzoyl-3 indole-l)-2 acétate d'éthyle cristallisé qui fond à 106 C. e) On chauffe pendant 4 heures à la température du reflux un mélange de 3,93 g (0,0087 mole) de (méthoxy-6 méthyl-2 m-trifluorométhylthiobenzoyl-3 in dole-l)-2 acétate d'éthyle, 1,66 g (0,029 mole) d'hydroxyde de potassium, 8,4 ml d'eau et 79 ml de méthanol. On évapore à siccité et on agite le résidu de l'évaporation dans un mélange d'eau et d'éther. On sépare la phase aqueuse et on l'acidifie par une solution concentrée d'acide chlorhydrique. On essore l'acide précipité, on le lave avec de l'eau, on le sèche et on le recristallise dans du toluène. On recueille 1,8 g (Rendement=50 %) d'acide (méthoxy-6 méthyl2 m-trifluorométhylthiobenzoyl-3 indole-l)-2 acétique qui fond à 162"C. Analyse : C20H16F3NO4S (423,415) Calc. Z : C 56,87 H 3,58 N 3,31 tr. Z : 56,60 3,67 3,60 56,60 3,72 3,60 Exemple 2 - Acide (méthoxy-6 méthyl-2 p-trifluorométhvlthiobenzovl-3 indole 1)-2 acétique R1 = p-SCF3, R2 = H ; numéro de code : SL-C.301 En opérant suivant les indications données dans l'exemple 1 mais en utilisant l'acide p-trifluorométhylthiobenzotque on obtient successivement a) le chlorure de p-trifluorométhylthiobenzoyle: ; E18mm= 960C, Rendement= 85 %. b) Le N,N-diméthyl p-trifluorométhylthiobenzamide: : PF=78 C, Rendement= 82 Z. c) Le méthoxy-6 méthyl-2 p-trifluorométhylthiobenzoyl-3 indole : PF=1620c, Rendement=41 Z. d) Le (méthoxy-6 méthyl-2 p-trifluorométhylthiobenzoyl-3 indole-l)-2 acé tate d'méthyle : PF=1100C; Rendement=62 X. e) L'acide (méthoxy-6 méthyl-2 p-trifluorométhylthiobenzoyl-3 indole-l)2 acétique : PF=212 C ; Rendement=70 %. Analyse : C20H16F3NO4S (423,415) Calc. % : C 56,87 H 3,58 N 3,31 Calc. % avec 0,52% H20 * : 56,43 3,82 3,29 Tr. % : 56,03 3,89 3,11 56,25 3,87 3,21 * dosée par la méthode de Karl Fischer. Exemple 3 - (Néthoxv-6 méthyl-2 m-trifluorometholthiobenzosl-3 indole-1)-2 acétate de (m-trifluorométholphénYl-4 Piperazino)-2 méthyle Dans un ballon à distiller muni d'une agitation magnétique on introduit 5 g (0,011 mole) de (méthoxy-6 méthyl-2 m-trifluorométhylthiobenzoyl-3 indole1)-2 acétate d'éthyle, 4,69 g (0,0171 mole) de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthanol et 75 ml de toluène sec. On chauffe ce mélange à la température du reflux et on ajoute, par petites fractions, 0,015 g de sodium. On poursuit le chauffage de façon à distiller lentement l'éthanol formé au cours de la réaction.Après 3 heures on filtre un léger insoluble, on lave le filtrat avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium, on chasse le solvant et on chromatographie l'huile résiduelle sur une colonne de silice en éluant avec du chloroforme. On évapore la solution chloroformique et on recueille 3,85 g (Rendement=51 %) de (méthoxy-6 méthyl-2 m-trifluorométhylthiobenzoyl3 indole-l)-2 acétate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle cristallisé ; PF : 920C. Analyse : C33H31F3N304s (679,687) Calc. % : C 58,31 H 4,60 N 6,18 tr. % : 58,07 4,64 6,17 58,27 4,67 6,07 Exemple - (Méthoxy-6 méthyl-2 P-trifluorométhylthiobenzoyl-3 indole-1)-2 acétate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 mais en employant le (méthoxy-6 méthyl-2 p-trifluorométhylthiobenzoyl-3 indole-l)-2 acétate d'éthyle on obtient, après évaporation du toluèneJun produit solide qu'on purifie par recristallisation dans un mélange d'hexane et de toluène.On recueille ainsi, avec un rendement de 65 %, le (méthoxy-6 méthyl-2 p-trifluorométhylthiobenzoyl-3 indole-l)-2 acétate de (m-trlfluorométhylphényl-4 piperazino)-2 éthyle PF = 115 C. Analyse : C33R31F3N3 4S (679,687) Calc. % : C 58,31 R 4,60 N 6,18 tr. % : 58,10 4,64 6,02 57,99 4,67 6,05 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en relief leurs intéressantes propriétés, tout particulièrement analgésiques. On a rassemblé dans le tableau I les résultats relatifs aux composés SL-C.257, SL-C.289 et SL-C. 293, représentatifs de la série, en comparaison des données fournies par l'amidopyrine et la clométacine Lacide (p-chlorobenzoyl-3 méthoxy-6 méthyl-2 fsldolyl-l)-2 acétique J, choisies comme substance de référence. Toxicité aigus Les essais ont porté sur des souris Swiss de souche C91 des deux sexes et les doses létales 50 % (DL 50) ont été déterminées graphiquement. Effet analgésique Cet effet a été étudié selon le protocole expérimental de Koster et coll. (Fed. Proc., 1959, 18, 42) dans la modification de Peterfalvi, Branceni et coll. (Med. Pharmacol. exp. 1966, 15, 254). On étudie l'activité analgésique contre la douleur provoquée, chez la souris CD1, par l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Dans ce test, qui met en évidence tout particulierement les actions de type périphérique, les composés de l'invention ont une activité du méme ordre de grandeur que celle de la clométacine et supérieure à celle de l'amidopyrine. Leur toxicité étant faible, leurs index thérapeutiques sont élevés ; en particulier celui du composé SL-C.289 et celui du SL-C.293 sont tres supérieurs à ceux des substances de référence. Effet antiinflammatoire On a utilisé l'épreuve de l'oedème provoqué par la carragénine, chez le Rat Sherman, selon la technique de Winter et troll. (Proc. Soc. exp. Biol. Pied. 1962, 111, 544). Les résultats obtenus avec ce test montrent que les composés de l'invention sont pratiquement dépourvus d'activité antiinflammatoire. Tableau I Toxicité aigus Action analgésique Action antlinflam- Composé DL 50 p.o. mg/kg DA 50(a) p.o. mg/ matoire DA 40 (b) kg p.o. mg/kg SL-C.257 > 1.000 35 > 150 SL-G.289 > 4.000 15 230 SL-C.293 > 2.000 20 220 Axydopirine 850 40 50 Clométacine 1.250 20 100 (a) DA 50 = dose active 50 Z (dose qui réduit de 50 Z le nombre des contor suions provoquées par l'acide acétique) (b) DA 40 = dose active 40 Z (dose qui réduit de 40 Z le volume de l'oedème provoqué par la carragénine chez les animaux témoins) Ces données expérimentales montrent que les composés de l'invention se caractérisent par une dissociation poussée entre les propriétés analgésiques et les propriétés antlinflammatoires, au profit des premières. Cette dissociation présente un grand intérêt pour le traitement spécifique des algies. Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent donc atre utilisés en médecine humaine et vétérinaire dans le traitement de divers syndromes douloureux. Ils constituent par conséquent les principes actifs de compositions pharmaceutiques où on les associe à tous excipients appropriés à leur administra tion par voie orale, endorectale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie, c'est-à-dire les comprimés, dragées, gélules, cachets, solutions ou suspensions buvables. La prise unitaire de composé (I) peut varier entre 20 et 750 mg et la dose quotidienne est comprise entre 100 et 3000mg/jour. Pour l'administration par voie rectale, on utilise des suppositoires dosés de 50 à 1.000 mg de composé (I) et administrés au patient a raison de 1 à 3 par 24 heures. Par voie parentérale, on utilise des solutés injectables tamponnés à pH physiologique et préparés à l'avance ou extemporanément. La prise unitaire est comprise entre 10 et 500 mg et la dose quotidienne maximale est de 1.500 mg. Revendications 1) Nouveaux dérivés de l'acide (benzoyl-3 indole-1)-2 acétique répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical trifluorométhylthio et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical 2) Composés selon la revendication 1) dans lesquels R1 se trouve en position méta ou para du radical phényle. 3) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) ou 2) dans lesquels 4) Le (méthoxy-6 méthyl-2 m-trifluorométhylthiobenzoyl-3 indole-l)-2 acétate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle. 5) Le (méthoxy-6 méthyl-2 p-trifluorométhylthiobenzoyl-3 indole-1 > 2 acétate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle. 6) Les acides (méthoxy-6 méthyl-2 (m)- ou (p)- trifluorométhylthiobenzoyl-3 indole-l)-2 acétiques. 7) Sels d'addition des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 6) aux acides pharmaceutiquement acceptables. 8) Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 7). 9) Médicament renfermant parmi ses principes actifs l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 7). 10) Méthode de préparation des composés selon la revendication 1) consistant à transformer l'un des acides trifluorométhylthio benzotque isomères en son halogénure, notamment en son chlorure, à transformer ce dernier en benzami ce dernier est condensé avec un halogéno-2 acétate d'alkyle inférieur pour obtenir un ester de qui est finalement soit saponifié pour obtenir le composé (I) avec R2=H, soit transestérifié pour recueillir le composé (I) avec dans les formules qui précedent R1 et R2 possédant les significations spécifiées dans la revendication 1) et R3 représentant un alkyle de faible masse moléculaire, en particulier un radical méthyle ou éthyle.