Brevet FR2290903A1 — publié le 19760611

Divers dérivés de naphtalimide ont été créés en vue de leur utilisation comme colorants et agents d'avivage optique. Kimura et al., par exemple, dans Chem. Abst., Vol. 62, 11950c, décrivent le N-[2-pipéridinoéthylj-4-méthoxy-1,8-naphtalimide (c'est-à-dire la 6-méthoxy-2-[2-(1-pipéridinyl)éthyl]-1H-benzo[de lisoquinoléine 1,3(2H)-dione selon la nomenclature actuelle de Chemical Abstracts) comme agent d'avivage optique. Noguchi et al. dans le brevet des E.U.A. N 3 625 947 décrivent les 2-L2-(2 ou 4-pyridyl)éthyl]-1H benzo [deJ isoquinoléine-1, 3 (2H) -diones comme agents de blanchiment fluorescent. Schenker e ai. dans le brevet des E.U.A. N 3 247 208 décrivent que les 1H-benzodelisoquinoIéine-1,3(2H)-diones ayant en position 2 un groupement 4-pipéridinyle substitué en position 1 possèdent des propriétés anesthésiques. Carron et al. dans le brevet français N 2167 355 décrivent que les (4-phényl)pipéridine2,6-diones portant en position 1 un substituant alkylhétéroalkyle possèdent une activité anti-dépressive. Des imides comportant comme substituant sur N un groupement nitroimidazolyléthyle et possédant une activité anti-bactérienne et anti-protozoaire sont décrits dans les brevets des E.U.A. N 3 642 836 et 3 770 763 de Cusic et al. Certains imides d'acides imido-dicarboxyliques possèdant diverses propriétés pharmacologiques sont décrits dans le brevet des E.U.A. N 3 560 495 de Frankus et al. Wu et al. dans le brevet des E.U.A. N 3 717 634 et dans Journal of Med. Chem., Vol. 15, p. 477-479 (1972) décrivent des azaspirodécanediones ayant un groupement L4-(pyridyi ou pirimidinyl ou triazinyl) - 1.-pipérazinyl]alkylène fixé à l'atome d'azote, qui possèdent des propriétés tranquillisantes. En outre, Wu et al. dans les brevets des E.U.A. N 3 398 151 et 3 558 777 et dans Journal of Med. Chem., Vol. 12, p. 876-881 (1969) décrivent des azaspirodécanediones ayant un groupement (4-phényl-l-pipérazinyl)- alkylène fixé à l'atome d'azote, qui possèdent diverses activités pharmarologiquesy compris une activité de décontracturant des muscles et une activité anti-inflammatoire ; et Mennear dans le brevet des E.U.A. N 3 541 098 décrit des 1,2-cyclobutanedicarboximides ayant un groupement [4-(chlorophényl)-1-pipérazinyl]- alkyléne fixé à l'atome N, qui possèdent une activité de dépresseurs du système nerveux central et ont des propriétés analgésiques et sédatives utilisables. Cette invention concerne de nouvelles 2-[[4-(azine ou diazine ou triazine) -1-pipérazinylj alkylj -îH-benzo[déjisoquinoléine-1, 3 (2H) - diones et leurs sels d'addition d'acide de formule Les symboles ont les significations suivantes dans la formule I et dans toute cette description. R1 et R2 sont chacun choisis indépendamment parmi l'hydrogène, les halogènes (de préférence Br, C1 ou F), les groupements. CF3, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, nitro, amine et cyano. A est un groupement alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone. R est un groupement phényle, phényl-alkyle inférieur, phényle et phényl-alkyle inférieur substitué, ou un noyan hétérocyclique insaturé, substitué ou non substitué, à 6 chaînons choisi parmi la pyridine, la diazine et la triazine, fixé en position 4 du noyau pipérazinyle par un atome de carbone. Les termes diazine et triazine sont considérés comme comprenant les diverses formes isomères, c'est-à-dire pyrimidine, pyridazine, pyrazine, s-triazine, a-triazine et v-triazine. Ces noyaux peuvent être substitués sur 1 ou 2 atomes de carbone disponibles par un groupement alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou par un atome d'halogène. Les divers groupements représentés par les symboles ont les significations données ci-dessous, et ces définitions sont conservées dans toute cette demande. Les groupements alkyle inférieur auxquels on se réfère dans cette description comprennent les groupements hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Des exemples de ce type de groupements considérés sont les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, etc. Les groupements alcoxy inférieur comprennent ces groupements alkyle inférieur fixés à un oxygène, par exemple les groupements méthoxy, éthoxy, propoxy, etc...Les groupements alkylthio inférieur comprennent ces groupements alkyle inférieur fixés à un atome de soufre, par exemple les groupements méthylthio, éthylthio, etc... Les groupements phényle et phényl-alkyle inférieur substitués comprennent un ou plusieurs substituants comme les groupements alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, les atomes d'halogène (de préférence F, C1 ou Br), les groupements CF3, amine, nitro, etc. Des exemples du type de groupements considérés sont les groupements o-, m- ou p-chlorophényle, o-, mou p-tolyle, 2,5-dibromophényle; 3,5-diméthylphényle, o-, mou p-méthoxyphényle, o-, m- ou p-chlorobenzyle, o-, m- ou pméthoxybenzyle, o-, m- ou p-bromophénéthyle, etc... Les groupements alkylène à chaine droite ou ramifiéede 1 à 8 atomes de carbone comprennent les groupements comme (CH2)n- où n est compris entre 1 et 8, Les composés préférés de cette invention sont les suivants Au moins l'un de R1 et R2 est un atome d'hydrogène et l'autre est un atome d'hydrogène, Cl, F, Br ou un groupement CH3 ou OCH3. R, quand il est un noyau hétérocyclique, est un groupement 2-pyridinyle, 2-pyridinyle substitué, substitué, 2,4,6-triazinyle, et 2,4,6-triazinyle oA ledit substituant est un groupement méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore fixé sur un ou deux atomes de carbone disponibles. A est un groupement alkylène à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone. Les composés nettement préférés sont ceux dans lesquels R1 et R2 sont tous deux un atomes d'hydrogène. R quand il s'agit d'un groupement hétérocyclique est un groupement 2-pyridinyle. A est un groupement -(CH2) - où n est un entier de 2 à 6. On prépare les nouveaux composés de cette invention par les réactions suivantes, où A est un groupement alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 8 atomes de carbone. On fait réagir l'anhydride naphtalique substitué de formule II avec une alcanolamine de formule III (III) H2N-A-OH pour donner l'alcool de formule IV On transforme l'alcool de formule IV en l'intermédiaire de formule V où Y est un groupement labile comme un groupement tosylate, méthanesulfonate ou un atome d'halogène, en traitant l'alcool par le chlorure de p-toluènesulfonyle, le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle ou 1' acide iodhydrique. Puis on transforme l'intermédiaire de formule V en produits finals de formule I, par réaction avec des composés de formule On peut transformer l'anhydride naphtalique substitué de formule II directement en produits finals de formule I en faisant réagir l'anhydride avec des composés de formule VII Le schéma suivant résume les réactions décrites ci-dessus. (Dans le schéma A représente un groupement alkylène à chaîne droite ou ramifiée de 2 à 8 atomes de carbone). On peut également préparer un intermédiaire de formule V en combinant un naphtalimide substitué de formule VIII dans un solvant organique avec une solution d'une base dans un solvant organique polaire, comme par exemple une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium, puis en ajoutant une solution d'un composé de formule IX (IX) Y'-A-Y dans laquelle Y' et Y sont identiques ou différents et sont des groupements labiles choisis parmi des groupements tosylate, méthanesulfonate et les atomes d'halogène, et A est un groupement alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 8 atomes de carbone. Ou bien, on peut préparer les composés de formule I dans lesquels A est un groupement alkylène à chaîne droite ou ramifiée de 2 à 8 atomes de carbone, en combinant l'anion du naphtalimide substitué de formule VIII décrit ci-dessus, avec une solution d'un composé de formule X, dans laquelle Y est un groupement labile tel que défini ci-dessus. On peut également préparer les composés de formule I dans lesquels A est un groupement alkylène à chaîne droite ou ramifiée de 2 à 8 atomes de carbone, en faisant réagir l'intermédiaire de formule V avec la diéthanolamine pour former l'intermédiaire On transforme ensuite cet intermédiaire en intermédiaire de formule XII où Y est un groupement labile tel que défini précédemment, en traitant l'alcool par le chlorure de p-toluènesulfonyle, le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, l'acide bromhydrique ou iodhydrique.On peut ensuite faire réagir l'intermédiaire de formule XII comme indiqué ci-dessous pour obtenir les produits finals de formule I On prépare les composés de formule I dans laquelle A est un groupement -CH2 - en faisant réagir le naphtalimide substitué de formule VIII en suspension dans un solvant organique polaire comme le diméthylformamide (DMF), avec des composés de formule VI et une source de formaldéhyde comme le formaldéhyde aqueux ou le paraformaldéhyde. Les divers produits de départ comme les anhydrides substitués de formule II, les alcools de formule IV, les naphtalimides substitués de formule VIII et les pipérazines 4-substituées de formule VI, VII et X, sont connus dans la technique et on les obtient facilement par des modes opératoires connus. D'autres détails des procédés sont également donnés dans les exemples représentatifs. On prépare les composés de formule I où liun ou l'autre ou les deux groupements R1 et R2 sont des groupements amine ou bien R est un groupement phényle ou phényl-alkyle inférieur substitué par un groupement amine, en réduisant le composé nitré correspondant à l'aide d'un agent réducteur comme l'hydrogène sur un catalyseur au palladium ou à l'aide d'un agent de réduction chimique approprié. Ceci est de préférence fait à la dernière étape des modes opératoires de réaction décrits ci-dessus. Selon les conditions de réaction et les substances de départ utilisées, on obtient les nouveaux composés sous la forme libre ou sous la forme de leurs sels d'addition d'acide. On peut transformer ces sels en composés libres d'une manière connue, par exemple par réaction avec un agent basique. Les bases libres que l'on peut obtenir peuvent être transformées en sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables par réaction avec divers acides.Les acides utiles-pour préparer ces sels d'addition d'acide comprennent, entre autres, les acides minéraux, comme les acides halohydriques (acide chlorhydrique et acide bromhydrique par exemple), l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique, et les acides organiques comme l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide benzolque, l'acide 2-acétoxybenzoique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide nicotinique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide cyclohexanesulfamique. Les nouveaux composés de la présente invention, y compris les sels d'addition d'acide peuvent modifier le système nerveux central. Lorsqu'on les administre à des souris, des chats, des rats, des chiens et d'autres espèces mammifères, en quantités comprises entre environ 0,5 mg à environ 100 mg par kg de poids corporel et par jour, ces composés présentent en particulier une activité anti-dépressive. La dose préférée pour des résultats optimaux serait d'environ 1 mg à environ 50 mg par kg de poids corporel et par jour, et l'on utilise des unités posologiques telles que l'on administre en 24 heures un total d'environ 35 mg à environ 3 g d'ingrédient actif en une seule dose ou en plusieurs doses séparées. L'activité anti-dépressive des composés de formule I est démontrée par leur aptitude à combattre la ptosis induite par la tétrabenzalne selon le mode opératoire de Vernier et al. ("The Pharmacodynamics of Amitriptyline", Psychosomatic Medicine, (1962), pages 683-690) et également par leur aptitude à bloquer la ré-absorption des monoamines in vitro selon le mode opératoire de Horn et al. (Molecular Pharmacology) 7th Ed., (1971), page 66). Les composés de formule I sont également utilisables comme agents anti-inflammatoires et peuvent être utilisés, par exemple, d'une manière similaire à la phénylbutazoneou àl'indométhacine. On peut les utiliser pour diminuer le gonflement, la sensibilité, la douleur et la rigidité des articulations chez les espèces mammifères, par exemple dans des états comme le rhumatisme articulaire. La quantité administrée varie entre environ 1 mg et environ 30 mg par kg de poids corporel et par jour. Pour l'un quelconque de ces besoins pharmaceutiques, on peut administrer un composé ou un mélange de composés de formule I ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, par voie orale ou parentérale sous une forme posologique classique comme un comprimé, une capsule, une ampoule injectable, etc. On peut les formuler de manière classique sous une forme posologique orale ou parentérale en les mélangeant avec un véhicule, un excipient, un liant, un-agent de conservation, un stabilisant, un arôme, etc., classiques comme indiqué par l'usage pharmaceutique accepté. Les exemples suivants sont représentatifs de la présente invention et représentent les composés préférés. D'autres modifications peuvent être facilement obtenues par des variations appropriées des réactions. Toutes les températures sont en degrés Celsius. Exemple 1 Dichlorhydrate de 2-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-pipérazinyl]éthyl]-1Hbenzo[de] isoquinoléine-1, 3(2H)-dione a) 2- (2-hydroxyéthyl)-lH-benzo[de]isoquinoléine-1,3 (2H) -dione On chauffe à reflux pendant 3 heures dans 200 ml d'eau (la dissolution n'est jamais totale) 50 g (0,252 mole) d'anhydride naphtalique et 16 g (0,262 mole) d'éthanolamine. Après refroidissement à 250, on décante l'eau et on recristallise le résidu dans de l'éthanol à 95 %, ce qui donne 47,8 g de 2-(2-hydroxy éthyl)-1H-benzo [de]isoquinoléine-1,3 (2H)-dione ; p.f. 172-1730. b) 4-méthylbenzènesulfonate de 2-(2-hydroxyéthyl)-lH-benzode7- isoquinoléine-1,3(2H)-dione On ajoute à 600 ml de pyridine préalablement refroidis à 50, 52 g (0,216 mole) de la 2-(2-hydroxyéthyl)-1H-benzo[deiso quinoléine-1,3(2H)-dione et 100 g (0,525 mole)-de chlorure de p-toluènesulfonyle. On agite brièvement le mélange puis on le laisse reposer pendant une nuit à 5 . On verse ensuite le mélange dans 3000 ml de glace et d'eau, on agite pendant 15 minutes et on filtre. On agite la substance insoluble avec de l'eau fraîche, on la filtre de nouveau et on la sèche pendant une nuit à 250 (0,1 mm), ce qui donne 83 g de 4-méthylbenzènesulfonate de 2-(2-hydroxy éthyl) -lH-benzo de isoquinoléine-1 , 3 (2H) -dione. c) Dichlorhydrate de 2-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-pipérazinyl]éthyl]- 1H-benzo[de]isoquinoléine-1, 3)(2H)-dione On chauffe à reflux dans 300 ml de toluène pendant 3,5 heures, 10 g (0,025 mole) de l'ester de la partie (b), 4,1 g (0,025 mole) de l-(2-pyridinyl)pipérazine et 3,27 g (0,0253 mole) de diisopropyléthylamine. On évapore le toluène et on dissout le résidu dans du chloroforme et on le lave à l'eau (on lave en retour toutes les couches aqueuses). On évapore le chloroforme et on recristallise le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éthanol, ce qui donne la 2-[2-[4-(2-pyridyl)-1-pipérazinyléthyl]- 1H-benzo[de]isoquinoléine-1, 3)(2H)-dione ; p.f. 188-1900, On dissout cette base libre dans un mélange chaud de chloroforme et d'éthanol et on la traite par un excès de HCl alcoolique ce qui fait précipiter le sel.La recristallisation de ce sel brut dans le méthanol et dans un mélange méthanol-éther puis le séchage à 800 sous vide fournissent 4,0 q de dichlorhydrate de 2-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-pipérazinyl [éthyl]-1H-benzo [de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione pur, p.f. 283-2840 avec décomposition. Exemples 2-12 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant l'éthanolamine par l'alcanolamine indiquéedans la colonne I, on obtient les produits suivants dans lesquels A est le radical indiqué dans la colonne II. Ex. Col. I Col. Il 2 H2N-(CH2) 3-OH -(CH2)3 3 H2N-(CH2)4--OH -(CH2)4 4- H2N-(CH2)5-QH -(CH2)5 5 H2N- (CH2) 6-OH -(CH2) 6 6 H2N' H2N-(CH2)7-OH -(CH2)7 7 H2N-(CH2)8-OH -(CH2)8 8 H2N-CH -CH-CH -OH -CH -CH-CH 21 2 21 2 CH3 CH3 9 H2N-CH-(CH2)3-OH -CH-(CH2)3 CH3 CH3 10 H2N-(CH2)3-Cfl-OH -(CH2) 3-CH CH3 CH3 11 H2N-CH2-CH-(CH2)2-OH -CH2-CH- (CH2) 2 37 CH CH 37 12 H2N-CH-CH2-CH-OH -CH-CH2 I I CH3 CH3 CH3 CH3 Exemples 13-44 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant la 1-(2-pyridinyl)pipérazine par les composés indiqués dans la colonne 1, on obtient les produits indiqués dans la colonne II, où Het représente le radical indiqué ci-dessous. Col. I Col. II CH2CH2N N-Het HN N-Het HN N-Het N O HN N-Het Ex. Het Het 13 À 43 14 15 ÀÀCH3 CH3 16 C2Hg CH 16 oe2H5 17 18 ah3 3 Ex. Het 19 mol r 20 4) 21 À F Ç1 22 XC1 23 24 9 25 26 t7fCH3 CH 27 CH3 OCH3 28 OCH3 Het Ex. Het 29 -N 30 1 Y)C3H7 0 t3N 31 t/ 2 CH3 C1 C1' 32 ÉN Èî 33 4/ 3C1 Y-/ci C1 Cl 35 N 36 XÉ\N 37 J/ N 38 ?;ÉÂH3 Het Ex. Het 39 OCH, N 39 ; OCH3 Cm 5 40 È;\4N a IG' 41 g \2 OCH3 N~~{CH3 ~g/ \\N 42 CH3 43 C1 ,C1 44 ùÀ Cl De même, en utilisant les pipérazines substituées des exemples 13 à 44 dans le mode opératoire des exemples 2 à 12, on obtient d'autres composés faisant partie du domaine de l'invention. Exemple 45 2-[[4-(2-pyridinyl)-1-pipérazinyl]méthyl]-1H-benzo[de]iso quinoléine-1,3 (2H) -dione On met un mélange équimolaire de 1-(2-pyridinyl)pipérazine, de formaldéhyde aqueux et de 1,8-naphtalimide en suspension dans une petite quantité de diméthylformamide et on chauffe le mélange jusqu'à ce que la dissolution soit totale. On laisse la solution reposer à la température ambiante et on filtre le précipité résultant que l'on sèche pour obtenir la 2-[[4-(2-pyridinyl)-1- pipérazinyl]méthyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1, 3(2H)-dione. De même, en utilisant les pipérazines substituées des exemples 13 à 44, à la place de la 1-(2-pyridinyl)pipérazine dans le mode opératoire précédent, on obtient d'autres composés faisant partie du domaine de l'invention. Exemple 46 Dichlorhydrate de 2-[4-[4-(2-pyridinyl)-1-pipérazinyl]butyl]-1H benzodeisoquinoléine-1,3(2H)-dione a) 2-(4-bromobutyl)-lH-benzoRde]isoquinoléine-1,3(2H)-dione On met 100 g (0,5 mole) de 1,8-naphtalimide en suspension dans 2100 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange à 900 pour former une solution totale. On ajoute une solution de 36,3 g (0,55 mole) d'hydroxyde de potassium (85 %) dans 100 ml de méthanol, ce qui entraîne la formation immédiate d'un précipité jaune. On agite le mélange résultant pendant 1 heure à 900 et on le refroidit à 250. On ajoute 245 g (1,0 mole) de 1,4-dibromobutane et on chauffe de nouveau le mélange à 90" et on l'agite pendant 1 heure supplémentaire. I1 reste un précipité dans le mélange, qui est plus granuleux que la substance initiale.On refroidit le mélange réactionnel et on filtre le précipité que l'on rejette. On chasse le solvant du filtrat sous vide et on dilue le résidu avec 500 ml hexane, ce qui fait précipiter immédiatement la 2-(4-bromobutyl)-1H-benzo [de] isoquinoléine-1, 3 (2H)-dione brute. On filtre le précipité, on le lave avec de l'hexane frais et on le sèche pendant 2 heures à 500 (0,1 mm), ce qui donne la 2-(4-bromobutyl)-lH-benzoEde]isoquinoléine-1,3(2H)- dione. On prépare un échantillon analytiquement pur en dissolvant le produit précédent dans de l'éthanol chaud à 95 % et en le recristallisant en laissant la solution refroidir à 250. On sèche le produit résultant pendant 2 heures à 50 (0,1 mm) pour obtenir la 2-(4-bromobutyl)-lH-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione pure p.f. 113-1150. b) Dichlorhydrate de 2-[4- r4- (2-pyridinyl)-1-pipérazinyl]butyl]-lH- benzo Cde ]isoguinoléine-1,3( 2H) -dione On chauffe à reflux dans 200 ml de benzène pendant 2 jours 9,0 g (0,0271 mole) de 2-(4-bromobutyl)-1H-benzo[de]isoquinoléine- 1,3(2H)-dione, 4,73 g (0,0276 mole) de 1-(2-pyridinyl)pipérazine et un excès de carbonate de sodium. On filtre le carbonate de sodium et on le lave avec du chloroforme chaud. On combine les parties organiques et on les évapore, et on dissout le résidu dans du toluène et on lave avec HC1 à 10 % (2 fois). Puis on lave les lavages acides combinés avec du toluène et on les neutralise avec des pastilles de KOH. On extrait dans du chloroforme le précipité résultant, on le lave à l'eau (2 fois), on le sèche (Na2SO4) et on l'évapore.On recristallise le résidu dans de l'éthanol, ce qui donne 11,74 g de 2-t4-[4-(2-pyridinyl)-1-pipérazinyl]butyl]-lH- benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione ; p.f. 150-1520. On dissout cette base libre dans du dioxane et on la traite par HC1 5N dans le dioxane pour faire précipiter 9,4 g de dichlorhydrate de 2-[4-[4-(2-pyridinyl)-1-pipérazinyl]butyl]-1H benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione ; p.f. 280-2820. Exemple 47 Dichlorhydrate de 2-[5-[4-(2-pyridinyl)-1-pipérazinyl]pentyl]-lH benzo[de]isoquinoléine-1, 3(2H)-dione a) 2-(5-bromopentyl)-lH-benzoLdelisoquinoléine-1,3(2H)-dione En suivant le mode opératoire de la partie (a) de l'exemple 46, mais en remplaçant le 1,4-dibromobutane par le 1,5-(dibromopentane, on obtient la 2-(5-bromopentyl)-1H-benzo[de]isoquinoléine- 1,3(2H)-dione ; p.f. 113-1150. b) Dichlorhydrate de 2-[5-[4-(2-pyridinyl)-1-pipérazinyl]pentyll-lH- benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione En suivant le mode opératoire de la partie (b) de l'exemple 46, mais en remplaçant la 2-(4-bromobutyl)-1H-benzo[de]isoquinoléine- 1,3(2H)-dione par la 2-(5-bromopentyl)-1H-benzo[de]isoquinoléine- 1,3(2H)-dione, on obtient le dichlorhydrate de la 2-[5-[4-(2- pyridinyl)-1-pipérazinyl]pentyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1, 3(2H)dione. Exemple 48 Dichlorhydrate de 2-[6-[4-(2-pyridinyl)-1-pipérazinyl]hexyl]-1Hbenzo[de]isoqiunoléine-1, 3(2H)-dione a) 2-(6-bromohexyl)-lH-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione En suivant le mode opératoire de la partie (a) de l'exemple 46, mais en remplaçant le 1,4-dibromobutane par le 1,6-dibromohexane, on obtient la 2-(6-bromohexy)-1H-benzo[de]isoquinoléine- 1,3(2H)-dione ; p.f. 95-960. b) Dichlorhydrate de 2-16-[4-(2-pyridinyl)-1-pipérazinyl]hexyl]-lH- benzo[de]isoquinoléine-1, 3(2H)-dione En suivant le mode opératoire de la partie (b) de l'exemple 46 mais en remplaçant la 2-(4-bromobutyl)-1H-benzo[de]isoquinoléine- 1, 3(2H)-dione par la 2-(6-bromohexyl)-lH-benzo[de]isoquinoléine-1,3 (2H)-dione, on obtient le dichlorhydrate de la 2-[6-[4-(2- pyridinyl)-1-pipérazinyl]hexyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1, 3(2H)dione. Par ailleurs, on peut utiliser le mode opératoire des exemples 46-48 pour préparer les composés des exemples 1-44. Exemples 49-74 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le 4-méthylbenzènesulfonate de 2-(2-hydroxyéthyl)-lHbenzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione par l'ester indiqué dans la colonne I, on obtient le produit indiqué dans la colonne. Col. I Col. II Ex. X X X X4 X5 X6 49 H H Br H H H 50 H C1 H H H H 51 H Br H H H 52 H F H H H H 53 H I H H H H 54 H C1 H H C1 H 55 Br H H H H H H H Cl Cl H H 57 H H CH3 H H Il Ex. X X X3 X4 .X5 x6 58 H H C2H5 H H H 59 H H i-C3H7 H H H 60 H H CH3 CH3 H H 61 H H OCH3 H H -H 62 H H OC2H5 H H H 63 H H OC3H7 H H H 64 H H OCH3 OCH3 H H 65 H NO2 H H H H 66 H H NO2 H H H 67 H CF3 H H H H 68 H -H CF3 H H H 69 H CN H H H H 70 H H CN H H H 71 H H NH2 H H H 72 H NH2 H H H H 73 H SC3H7 H H H H 74 H H SCH3 H H H De même, en utilisant l'ester de la colonne I des exemples 4974 dans les modes opératoires des exemples 13 à 44, on prépare d'autres composés faisant partie du domaine de cette invention. De même, en suivant les modes opératoires de l'exemple 45, mais en utilisant un 1,8-naphtalimide substitué de formule VIII dans lequel les substituants sont ceux indiqués sous les têtes de colonne X, X, X , X4, X5 et X6 dans les exemples 49 à 74, on prépare d'autres composés faisant partie du domaine de l'invention. Egalement, en suivant le mode opératoire des exemples 2 à 12, mais en utilisant un anhydride 1,8-naphtalique substitué de formule II dans lequel les substituants sont ceux indiqués sous les têtes de colonne X, X2, X3; X4, X5 et X6 dans les exemples 49 à 74, on prépare d'autres composés faisant partie du domaine de l'invention. Exemple 75 Dichlorhydrate de 2-[2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl]-lH-benzotde]- isoquinoléine-1,3(2H)-dione On chauffe à reflux dans 500 ml de toluène pendant 4 heures 10 g (0,025 mole) de l'ester de la partie (b) de l'exemple 1, 4,3 g (0,026 mole) de N-phénylpipérazine et 3,27 g (0,025 mole) de diisopropyléthylamine. Puis on agite le mélange réactionnel avec NaOH à 5 %, on le filtre, on le lave à l'eau (toutes les couches aqueuses sont lavées en retour avec du toluène) et on agite avec HCl à 10 %. On filtre le précipité qui se forme et on le lave à l'eau et au toluène. La recristallisation dans un mélange d'eau et d'éthanol fournit 3,0 g de dichlorhydrate de 2-[2-(4phényl-1-pipérazinyl)éthyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3 (2H)dione ; p.f. 286-2870 avec décomposition. Exemple 76 Dichlorhydrate de 2-[2-[4-(4-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]-1H benzo [de lisoquinoléine-1,3 (2H)-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 75, mais en remplaçant la N-phénylpipérazine dans l'exemple par 5,1 g (0,026 mole) de l-(p-méthoxyphényl)pipérazine, on obtient 8,0 g de dichlorohydrate de 2-[2-[4-(4-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione ; p.f. 270-2710 avec décomposition. Exemple 77 Dichlorhydrate de 2-[2-[4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]ethyl]-lH- benzoldelisoquinoléine7,?(2H)-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 75, mais en remplaçant la N-phénylpipérazine dans l'exemple par 5,1 g (0,026 mole) de 1-(o-méthoxyphényl)pipérazine, on obtient 2,9 g du dichlorhydrate de 2-t2-[4-(2-methoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]- 1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione ; p.f. 2840 avec décomposition. Exemple 78 Monochlorhydrate de 2-[2-[4-(4-chlorophényl)-1-pipérazinylléthyl]- 1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 75, mais en remplaçant la N-phénylpipérazine de cet exemple par 5,2 g (0,026 mole) de l-(p-chlorophényl)pipérazine, on obtient 3,0 g de monochlorhydrate de 2-[2-[4-(4-chlorphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]-1H benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione ; p.f. 286-2870C avec décomposition. Exemple 79 2-[2- r 4-(2-chlorophényl)-1-pipérazinyl]éthyl]-lH-benzorde]- isoquinoléine-1,3(2H)-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 75, mais en remplaçant la N-phénylpipérazine de cet exemple par 5,2 g (0,026 mole) de l-(o-chlorophényl)pipérazine, on obtient le chlorhydrate de la 2-[2-[4- (2-chlorophényl) -1-pipérazinyl]éthyl]-îH-benzo[de] isoquinoléine-1,3(2H)-dione. On neutralise ce sel avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on l'extrait avec du chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur Na2SO4, on la concentre à 200 ml et on la laisse reposer à l'air. Le produit cristallise lentement et est recueilli par filtration. Un sèchage à 500 (60 mm) pendant une nuit fournit 4 g ae 2-[2-[4-(-2-chlorophényl)1-pipérazinyl]éthyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione p.f. 213-2140. Exemple 80 Monochlorhydrate de 2-[2-[4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-1pipérazinyl]éthyl-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 75 mais en remplaçant la N-phénylpipérazine de cet exemple par 6,1 g (0,026 mole) de 1-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipérazine, on obtient 6,53 g de monochlorhydrate de 2-[2-[4-[3- (trifluorométhyl)phényl]- 1-pipérazinyl]éthyl-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H).dione p.f. 276-277 avec décomposition. Exemple 81 Monochlorhydrate de 2-[2-[4-[4-fluorophényl)-1-pipérazinyl]éthyl]1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 75, mais en remplaçant la N-phénylpipérazine de cet exemple par 4,8 g (0,026 mole) de l-(E-fluorophényl)pipérazine, on obtient 6,1 g de monochlorhydrate de 2-[2-[4-(4-fluorophényl)-1-pipérazinyl]éthyl]-lH- benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione ; p.f. 309-3100 avec décomposition. Exemple 82 Dichlorohydrate de 2-[2-[4-(phénylméthyl)-1-pipérazinyl]éthyl]-1H benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 75, mais en remplaçant la N-phénylpipérazine de cet exemple par 4,7 g (0,026 mole) de 1-(phénylméthyl)pipérazine, on obtient 10,8 g de dichlorhydrate de 2-[2-[4-(phénylméthyl)-1-pipérazinyl]éthyl]1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione ; fusion préliminaire à 278-281 et fusion finale avec décomposition à 2840. Exemple 83-96 En suivant le mode opératoire de l'exemple 75, mais en remplaçant la N-phénylpipérazine de cet exemple par une quantité équivalente de l'un des composés suivants 1- (2-phényléthyl) pipérazine 1- (3-phénylpropyl) pipérazine 1- (4-phénylbutyl) pipérazine 1-(3,5-dichlorophényl)pipérazine 1- (4-éthylphényl) pipérazine 1- (4-nitrophényl) pipérazine 1-(2-thiopropylphényl)pipérazine 1-(3-trifluorométhyl-4-chloróphényl)pipérazine 1-(3-trifluorométhyl-4-méthylphényl)pipérazine 1-[4-bromophényl)méthyl]pipérazine 1-[2-(4-chlorphényl)éthyl]pipérazine 1-[(3-trifluorométhyl)phényl]méthyl]pipérazine 1-[3-(4-méthoxyphényl)propyl]pipérazine 1-[(3,5-diméthoxyphényl)méthyl]pipérazine, on obtient respectivement le chlorhydrate de 2-[2-[4-(2-phényléthyl)-1-pipérazinyl]- éthyl]-1H-benzo[de]isoquiléine-1,3(2H)-dione le chlorhydrate de 2-[2-[4-(3-phénylpropyl)-1-pipérazinyl]- éthyl I-la-benzo Cde lisoquinoléine-1,3 (2H) -dione le chlorhydrate de 2-[2-[4-(4-phénylbutyl)-1-pipérazinyl]- éthyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione le chlorhydrate de 2-[2-[4-(3,5-dichlorphényl)-1-pipérazinyl]- éthyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione;; le chlorhydrate de 2-[2-[4-(4-éthylphényl)-1-pipérazinyl]- éthyl]-H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione le chlorhydrate de 2-[2-[4-(4-nitrophényl)-1-pipérazinyl]- éthyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione, le chlorhydrate de 2-[2-[4-(2-thiopropylphényl)-1-pipérazinyl]- éthyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione le chlorhydrate de 2-[2-[4-(3-trifluorométhyl-4-chlorphényl)- 1-pipérazinyl]éthyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione; le chlorhydrate de 2-[2-[4-(3-trifluorométhyl-4-méthylphényl)- 1-pipérazinyl]éthyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione le chlorhydrate de 2-[2-[4-[(4-bromophényl)méthy]-1- pipérazinyl]éthyl]-lH-benzo[de]isoquinoléine-1 ,3 (2H) -dione ;; le chlorhydrate de 2-[2-[4-[2-(4-chlorophenyl)ethyll-1.- pipérazinyl]éthyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione le chlor hydrate de 2-[2-[4-l[(3-trifluoromethyl)phenyl]- méthyl]-1-pipérazinyl]éthyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)dione le chlorhydrate de 2-[2-[4-[3-(4-méthylphényl)propyl]-1- pipérazinyl]éthyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione le chlor hydrate de 2-[2-[4-[(3,5-diméthoxyphényl)méthyl]-1- pipérazinyl]éthyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione. Exemple 97 Chlorhydrate de 2-[3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3 (2H) -dione a) 4-méthylbenzènesulfonate de 2-(3-hydroxypropyl)-1H-benzo[de] isoquinoléine-1,3(2H)-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple l(a) et (b) mais en remplaçant lsethanolamine par le 3-aminopropanol dans la partie (a), on obtient le 4-méthylbenzènesulfonate de 2-(3 hydroxypropyl) -1H-benzo de lisoquinoléine-1,3( 2H) -dione. b) Chlorhydrate de 2-[3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl]-1H-benzo- [de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 75, mais en remplaçant l'ester de l'exemple 75 par une quantité équivalente du 4-méthylbenzènesulfonate de 2-(3-hydroxypropyl)-1H-benzo[de]- isoquinoléine-1,3(2H)-dione, on obtient le chlorhydrate de 2-[3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine1,3(2H)-dione. Exemple 98 Chlorhydrate de 2-[4-(4-phényl-1-pipérazinyl)butyl]-1H-benzo[de] isoquinoleine-1,3(2H)-dione a) 4-méthylbenzènesulfonate de 2-(4-hydroxybutyl)-1H-benzo[de]- isoquinoléine-1,3(2H)-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 (a) et (b) mais en remplaçant l'éthanolamine par le 4-aminobutanol dans la partie (a), on obtient le 4-méthylbenzènesulfonate de 2-(4-hydroxybutyl) îH-benzo [de ]isoquinoléine-1,3 (2H) -dione. b) Chlorhydrate de 2-14- (4-Phényl-l-plpérazinyl) butyl I-lf-benzo- [de]isoquinoléine-1,3-(2H)-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 75, mais en remplaçant l'ester de l'exemple 75 par une quantité équivalent;de 4-méthylbenzènesulfonate de 2-(4-hydroxybutyl)-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione, on obtient le chlorhydrate de 2-[4-(4- - phényl-1-pipérazinyl)butyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione. Exemples 99-107 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 (a), 1 (b) et 75, mais en remplaçant l'éthanolamine par l'alcanolamine indiquée dans la colonne I, on obtient les produits suivants dans lesquels A est le radical indiqué dans la colonne II. Ex. Col I Col. II 99 H2N- (CH2) 5-OH -(CH2) 100 H2N-(CH2)6-OH -(CH2)6 101 H2N-(CH2)7-OH -(CH2)7 102 H2N- (CH2) 8-OH (CH2)8 103 H2N-CH 2-CH -CH2-OH 2 2-H-CH2 H3 CH3 3 104 H2N-C H- (CH 2)3-OH -CIH-(CH2)3 1 CH3 CH3 105 H2N- (CH2) 3-CH-OII - (CH2) 3-CH CH3 CH3 106 H2N-CH2-CH- (CH2) 2-OH -CH2-ÇH- (CH2) 2 C3H7 CH 307 H2N-CH-CH -CH-OH -CH-C I H2-CH CH3 CH3 CH3 CH3 De même, en utilisant les pipérazines substituées des exemples 2 à 22 dans les modes opératoires des exemples 23 à 33, on prépare d'autres composés faisant partie du domaine de cette invention. Exemple 108 Monochlorhydrate de 2-[4-[4-phényl-1-pipérazinyl)butyl]-1Hbenzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione On chauffe à reflux pendant 2 jours sur un excès de carbonate de sodium anhydre 9,0 g (0,027 mole) de 2-(4-bromobutyl)-lH benzo fdel isoquinoléine-1,3 (2H)-dione provenant de la partie (a) de l'exemple 46 et 4,5 g (0,027 mole) de N-phénylpipérazine. On lave le mélange réactionnel à l'eau et on lave en retour avec du toluène. On lave les couches organiques combinées deux fois à l'eau et on les agite avec de l'HCl a 10 % pendant 1 heure.On filtre des deux phases le précipité résultant, on le lave à l'eau et au toluène, et on le sèche sous vide à 1000C pendant 1 heure, ce qui donne 9,33 g du monochlorhydrate de 2-[4-(4-phényl-1- pipérazinyl)butyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione, p.f. 265-267 avec décomposition. Exemple 109 Chlorhydrate de 2-[6-(4-phényl-1-pipérazinyl)hexyl]-1H-benzo[de] isoquinoléine-1 ,3 (2H) -dione a) 2-(6-bromohexyl)-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione En suivant le mode opératoire de la partie (a) de l'exemple 46 mais en remplaçant le 1,4-dibromobutane par la 1,6-dibromohexane, on obtient la 2-(6-bromohexyl)-1H-benzo[de]isoquinoléine- 1,3(2H)-dione ; p.f. 95-960. b) Chlorhydrate de 2- C6- (4-phényl-l-pipérazinyl) hexyl I-ls-benzo- [de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 108, mais en remplaçant la 2-(4-bromobutyl)-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)dione, par la 2-(6-bromohexyl)-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)- dione, on obtient le chlorhydrate de 2-[6-(4-phényl-1-pipérazinyl) hexyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione. Exemple 110 Chlorhydrate de 2-[5-(4-phenyl-1-piperazinyl)pentyl]-1H-benzo[de]- isoquinoléine-1,3(2H)-dione a) 2-(5-bromopentyl)-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione En suivant le mode opératoire de la partie (a) de l'exemple 46, mais en remplaçant le 1,4-dibromobutane par le 1,5-dibromopentane, on obtient la 2- (5-bromopentyl) -IB-benzo tdef isoquinoléine-1,3 (2H)- dione ; p.f. 113-1150. b) Chlorhydrate de 2-15-(4-phényl- l-pipéraziriyl) pentyl - benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 108, mais en remplaçant la 2-(4-bromobutyl)-lH-benzoEde]isoquinoleine-1,3(2H)- dione par la 2-(5-bromopentyl)-lH-benzo[delisoquinoleine-1,3(2H)- dione, on obtient le chlorhydrate de 2-[5-(4-phényl-1-pipérazinyl)- pentyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione. Par ailleurs, on peut utiliser le mode opératoire des exemples 108-liO pour préparer les composés des exemples 75-107. Exemple 111 2-[(4-phényl-1-pipérazinyl)méthyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3 (2H) -dione On met un mélange équimolaire de N-phénylpipérazine, de formaldéhyde aqueux et de 1,8-naphtalimide en suspension dans une petite quantité de diméthylformamide et on chauffe le mélange jusqu'à ce que la dissolution soit totale. On laisse la solution reposer à la température ambiante et on filtre le précipité résultant que l'on sèche pour obtenir-la 2-t(4-phényl-l-pipérazinyf) méthyl j-ls-benzo de lisoquinoléine-1,3( 2H) -dione. De même, en utilisant les diverses pipérazines substituées des exemples 76 à 96 dans le mode opératoire précédent, on prépare d'autres composés faisant partie du domaine de l'invention. Exemple 112 Monochlorhydrate de 5-chloro-2-[2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl]1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione a) 4-méthylbenzènesulfonate de 5-chloro-2-(2-hydroxyéthyl)-1H benzordelisoquinoléine-1,3(2H)-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 (a) et (b) mais en remplaçant l'anhydride naphtalique par l'anhydride 3-chloronaphtalique, on obtient le 4-méthylbenzènesulfonate de 5-chloro2-(2-hydroxyéthyl)-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione. b) Monochlorhydrate de 5-chloro-2-[2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl] 1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione On chauffe à reflux dans 300 ml de toluène pendant 1 heure, 10 g (0,023 mole) de l'ester de la partie (a), 7,6 g (0,049 mole) de N-phénylpipérazine. Puis on refroidit le mélange à 250 et après 3 heures, on recueille par filtration le précipité résultant. On agite le filtrat avec un excès d'HCl à 10 % (aqueux), ce qui produit une gomme qui est insoluble dans les deux couches. Après plusieurs minutes, la gomme cristallise et on la filtre des deux phases liquides. On fait digérer ce matériau brut pendant 2 heures à la température ambiante dans 1000 ml d'éthanol aqueux à 50 %, on le refroidit à 250C, on le filtre et on le sèche à 900 (0,1 mm) pendant 4 heures, ce qui donne le monochlorhydrate de 5-chloro-2 [2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)dione ; noircissement préliminaire à 1840, puis fusion avec décomposition à 286-2900. Exemple 113 Monochlorhydrate de 6-chloro-2- [2- (4-phényi-1-pipérazinyl) éthyl J- 1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione a) 6-chloro-2-(2-chloroéthyl)-lH-benzolde]isoquinoléine-1,3(2H)- dione On dissout 25 g (0,108 mole) de 4-chloronaphtalimide dans 300 ml-de diméthylformamide chaud (environ 800C). On ajoute 7,1 g (0,108 mole) d'hydroxyde de potassium (85 %) dans 100 ml d'éthanol, ce qui provoque la formation d'un précipité. On chauffe le mélange résultant à environ 900 pendant 30 minutes, et on ajoute 45 g (0,32 mole) de 1-bromo-2-chloroéthane dans 100 ml de diméthylformamide. Après 1 heure d'agitation, on refroidit le mélange, on le verse dans 3 litres d'eau et on l'extrait avec CHC13. On évapore la solution à siccité et on la lave sur une petite colonne (100 g) d'alumine (activité I) avec CHCl3. On chasse le solvant sous-vide et on digère le résidu pendant 30 minutes dans de l'éthanol à l'ébullition. On refroidit le mélange à 250 et on filtre le précipité que l'on sèche, ce qui donne 13,6 g de 6-chloro-2-(2-chloréthyl)-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione. b) Monochlorhydrate de 6-chloro-2- [2- (4-phényl-1-pipérazinyl) éthyl] - 1H-benzodelisoquinoIéine-1,3(2H)-dione On chauffe à reflux dans 250 ml de toluène pendant 48 heures 5 g (0,017 mole) de 6-chloro-2-(2-chloroéthyl)-1H-benzo[de]- isoquinoléine-1,3(2H)-dione, provenant de la partie (a), 6 g (0,037 mole) de N-phénylpipérazine et 2,2 g (0,017 mole) de diisopropylamine. Après refroidissement à 250, on agite le mélange avec un excès d'HCl à 10 %, ce qui donne un précipité qui est insoluble dans les deux phases liquides.On filtre le produit brut précipité et on le purifie en le transformant de nouveau en la base libre (répartition entre KOH à 10 % et CHCl3 et évaporation du chloroforme) puis en le lavant sur une courte colonne d'alumine (50 x 170 mm, activité I) avec CHCl3. On chasse le solvant pour obtenir 3 g de la base libre. On la reprend de nouveau dans du toluène et on la transforme en sel par agitation avec HC1 à 10 % (aqueux). On filtre le précipité résultant des deux phases liquides, on le recristallise dans de l'éthanol aqueux à 66 %, et on le sèche pendant 12 heures à 700 (0,1 mm), ce qui donne 2,0 g de monochlorhydrate de 6-chloro-[2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl]1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione. Le point de fusion du sel n'est pas net. Par chauffage rapide (10 à 200/minute), entre 200 et 2650 la substance change de couleur et passe du jaune au gris puis au noir. Par chauffage plus lent entre 265 et 2720 le produit noir s'effondre et à 272-2740 il devient fluide. Exemples 114-139 En suivant le mode opératoire de l'exemple 75, mais en remplaçant le 4-méthylbenzènesulfonate de 2-(4-hydroxyéthyl)-lH benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione par l'ester indiqué dans la colonne I, on obtiens le produit indiqué dans la colonne II. Col. I Col. II Ex. xl x2 X3 x4 X5 x6 114 H H Br H H 115 H C1 H H H Il 116 H Br H Il H 117 H F H H H Il 118 H I H H H H Ex. x x2 X3 X4 X5 x6 X 119 H Cl H H Cl 120 Br H H H H 121 H H Cl Cl H 122 H H CH3 H H 123 H H C2H5 H H 124 H H i-C3H7 H H 125 H H CH3 CH3 H 126 H H OCH3 El H R 127 H H OC2 H H H 128 H H OC3H7 H H Il 129 H H OCH3 OCH3 H H 130 H NO2 H H H H 131 H H NO2 H H H 132 H CF3 H H H H 133 H H CF3 H H H L34 H CN H H H H 135 H H CN H H H 136 -H H NH2 H H H 137 H NH2 H H H H 138 H SC3H7 H H H H 139 H H SCH3 H H H De même, en utilisant l'ester de la colonne I des exemples 114-139 dans les modes opératoires des exemples 76 à 107, on prépare d'autres composés faisant partie du domaine de cette invention. De même, en suivant les modes opératoires de l'exemple 108, mais en utilisant un 1,8-naphtalimide substitué de formule VII dans lequel les substituants sont ceux indiqués sous les têtes de colonne X1, X2 X , X4, X5 et X6 dans les exemples 114 à 139, on prépare d'autres composés faisant partie du domaine de cette invention. REVENDICATIONS 1. Composé de formule dans laquelle R1 et R2 sont indépendamment choisis dans le groupe formé des atomes d'hydrogène et d'halogène et des groupements alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, nitro, cyano, amine et trifluorométhyle ; A est un groupement alkylêne à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 8 atomes de carbone ; et R est un groupement phényle, phénylalkyle inférieuretphényleoephényla3ayie inférieur substitué où lesdits substituants du groupement phényle sont un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe formé des atomes d'halogène et des groupements alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio, nitro, amine et trifluorométhyle, ou bien R est un noyau hétérocyclique choisi dans'lue groupe formé des groupements pyridinyle, diazine, triazine, et pyridinyle, diazine ou triazine substitués ledit noyau hétérocyclique étant fixé à la pipérazine par un atome de carbone disponible et ledit substituant étant un groupement alkyle inférieur ou alcoxy inférieur ou un atome d'halogène fixé à un ou deux atomes de carbone disponibles dudit noyau hétérocyclique ; et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est choisi dans le groupe formé des groupements phényle, phénylalkyle inférieur et phényle ou phénylalkyle inférieur substitué, où lesdits substituants du groupement phényle sont un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe formé des atomes d'halogène et des groupements alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, nitro, amine et trifluorométhyle. 3. Composé selon la revendication 2, où au moins l'un des groupements R et R est un atome d'hydrogène, et l'autre est choisi dans le groupe formé des atomes d'hydrogène, C1, Br ou F et des groupements méthyle et méthoxy ; et A est un groupement alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de-i à 6 atomes de carbone. 4. Composé selon la revendication, qui est la 2-[(4-phényl1-pipérazinyl)méthyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione. 5. Composé selon la revendication 3, qui est le- monochlorhydrate de 5-chloro-2-[2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl]-1H-benzo [de]isoquinoléine-1,3(2H)-dine. 6. Composé selon la revendication 3, qui est le monochlorhydrate de 6-chloro-2-[2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl]-1H-benzo [de]isoquinoléine-1 ,3 (2H) -dione. 7. Composé selon la revendication 3, où R1 et R2 sont tous deux un atome d'hydrogène et A est un groupement alkylène à chaîne droite de 2 à 6 atomes de carbone. 8. Composé selon la revendication 3, qui est le dichlorhydrate de 2-[2-(4-phényl-1-pipézazinyl)éthyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine1,3(2H)-dione. 9. Composé selon la revendication 3, qui est le dichlorhydrate de 2-[2-[4-(4-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]-1H-benzo[de] isoquinoléine-1,3(2H)-dione. 10. Composé selon la revendication 3, qui est le dichlorhydrate de 2-[2-[4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]-1H-benzo[de]iso quinoléine-1 , 3 (2H) -dione. 11. Composé selon la revendication 3, qui est le monochlorhydrate de 2-[2-[4-(4-chlorphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]-1Hbenzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione. 12. Composé selon la revendication 3, qui est le monochlorhydrate de 2-[2-[4-(2-chlorphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]-1H-benzo [de]isoquinoléine-1,3 (2H) -dione. 13. Composé selon la revendication 3, qui est le monochlorhydrate de 2-[2-[4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-1-pipérazinyl]éthyl]1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3(2H)-dione. 14. Composé selon la revendication 3, qui est le monochlorhydrate de 2-[2-[4-(4-fluorophényl)-1-pipérazinyl]éthyl]-1H-benzo [de]isoquinoléine-1,3-(2H)-dione. 15. Composé selon la revendication 3, qui est le monochlorhydrate de 2-[2-[4-(phénylméthyl)-1-pipérazinyl]éthyl]-1H-benzo[de]isoquinoléine-1,3-dione. 16. Composé selon la revendication 3, qui est le monochlorhydrate de 2-[4-(4-phényl-1-pipérazinyl)butyl]-lH-benzo[de]iso- quinoléine-1,3-(2H)-dione. 17. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un noyau hétérocyclique choisi dans le groupe formé des groupements pyridinyle, diazine et triazine, ou pyridinyle, diazine et triazine substitués, ledit noyau hétérocyclique étant fixé à la pirazine par un atome de carbone disponible, et ledit substituant étant un groupement alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou un atome d'halogène fixé à 1 ou 2 atomes de carbone disponiblesdudit noyau hétérocyclique. 18. Composé selon la revendication 17, où au moins l'un des groupements R1 et R2 est un atome d'hydrogène et l'autre est choisi dans le groupe formé des atomes d'hydrogène, C1, Br ou F et des groupements méthyle et méthoxy ;A est un groupement alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; et R est choisi dans le groupe formé des groupements 2-pyridinyle, 2-pyrimidinyle, 2,4,6-triazinyle, et 2-pyridinyle, 2-pyrimidinyle, ou 2,4,6-triazinyle substitués où ledit substituant est un groupement méthyle, méthoxy ou un atome de chlore fixé à 1 ou 2 atomes de carbone disponibles 19. Compose selon la revendication 17, où R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, A est un groupement alkylène à chaîne droite de 2 à 6 atomes de carbone ; et R est un groupement 2-pyridinyle. 20. Composé selon la revendication 19, qui est le dichlorhydrate de 2-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-pipérazinyl]éthyl]-iH-benzo[de]- isoquinoléine-1,3-(2H)-dione. 21. Composé selon la revendication 19, qui est le dichlorhydrate de 2-[4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyllbutyl]-lH-benzo[de]- isoquinoléine-l T 3-(2H)-dione. 22. Composition pharmaceutique comprenant un composé ou un mélange de composés selon la revendication 1, et un support pharmaceutiquement acceptable. 23. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, et de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle Y est un groupement labile comme un groupement tosylate, méthanesulfonate ou un atome d'halogène, avec une amine de formule