Brevet FR2290441A1 — publié le 19760604

La présente irvention se rapporte à des nouveaux composés à activité antibiotique dérivés de la rifamycine SV et de l'adaman- tane. On connaît l'excellente efficacité antibiotique de la rifamy cine SV eontre les germes gram positifs tels que les stapholoco aues, les streptocoques et les pneumocoques (Expericutia, 1960, 16, 412; Barmaco 1961, 16, 165) qui en a fait un médicament de choix dans le cas des infections des voies biliaires mixtes, pour le traitement local du processus tuberculeux et, plus générale ment, dans tous les cas d'infections par germes gram positifs résistant aux autres antibiotiques. Une autre caractéristique intéressante de ce composé réside dans son acitvité inhibitrice des ADN-polymérases qui permet son application dans divers cas des tumeurs virales (Biochim. Biophys. Acta, 1967, 145, 843; 1968, 157, 218). Un inconvénient de ce compote est sa difficulté d'absorption par la voie digestive et ton élimination rapide par la voie bi liaire avec possibilités de troubles de cette fonction. Pour cette raison, on a recommandé l'emploi d'un dérivé méthyl-4 pipérazinyliminométhlyique-3 maintenant connu sous les noms de RIFAMPICINE, RIFAMPINE, "RIFADINE", "RIFOLDINE" et "RIMACTAN" brevets français n 5518 N et 1457435; Arzn., Forsch., 1967, 17, 523, 529 et 534; Tubercule, 1967, 48, 144; Schweiz. med. wochenschr. 1967, 92, 2217; Amer. J. Med. Sci., 1968, 256, 247 et 255; Amer. Rev. Resp. Dis., 1968, 97, 713; J. Clin. Pharmacol., 1969; July, 243, Abpf. Microbiol. 1969, 17, 202; New Engl. J. Med. 1970, 283, 616; Brit. Ned. J. 1970, 3, 24; J. Infect. Dis., 1971, 124, 39; Amer. Rev. Resp. Dis., 19721, 103, 461 et 104, 272; Ca. Hed. Ass. J., 1972, 106, 884; Thérapie, 1973, 28, 181; Arch. Roumain Pathol Exp. Microbiol., 1973, 32, 277; Progr. Med. Chem., 1970, 7, 54). La rifampicine possède également des propriétés antivirales (Nautre, 1969, 221, 273, g41 et 851; 224, 1280; Biochem. Biophys. Res. Comm. 1969, 37, 289). Plus récemment, dans le brevet français n 2186231 de Groupe Lepoint, on a décrit des dérivés bis-iminométhylique-3 de la fifamycine SV. Les composés revendiqués dans la présente invention sont également des dérivés iminométhyliques-3 de la rifamycine SV mais ils sont nouveaux en ce que la fonetion imine provient d'une adamantylamine. On connaît les propriétés antivirales des adamantylamines (brevets britanniques n 1006885 et 1157143 de Du Pont De Nemours & G ). Pari ceux-ci, l'amino-1 adamantane connu sous le nom commun AMANTADINE occupe une place de choix dans le traitement de nombreuses affections virales (Chem. Ber., 1960, 93, 226; Science, 1964, 144, 862; Antimicrob. Agents Chemotherap., 1963, 703; New England J. Ned., 1969, 281, 579; ânon. N.Y. Acad. Sci., 1965, 130, 44 et 419; 1970, 173, 10 et 44; J. Amer. Med. Ass., 1968, 203, 1089; Brit.J. vp. Pathol., 1965, 46, 263; Virology, lc)69, 22, 632). Divers dérivés alkylidéniques ou arylidéniques de ce composé ont été décrits comme agents antiviraux (brevet britannique no 1006885). Ces divers composés présentent une certaine analogie chimi- que avec les composés visés par la présente invention mais ceux- ci n'ont jamais été préparés à la connaissance de la Demanderesse Ils présentent une tres bonne acitvité antibactérienne et antivi- rale. L'invention vise donc, à titre de produits industriels nouveaux, $l'(amandantyl-1)iminométyl-3 rifamycine SV facultativement substitué, en position 3 du noyau adamantane, par un halogène ou un reste alcoyle léger et 28,29. L'invention vise aussi un procédé de préparation de ces composés suivant lequel on fait agir la formyl-3 rifamycine SV ou son dérivé hexahydro-16,17,18,19,28,29 sur un amino-l adamantane facultativement substitué en position 3 par un halogène ou par un reste alcoyle léger. On opère préférablement dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un hy- drocarbure halogéné, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un alcool, un glycol, un hétérocycle azoté tertiaire, un N,N-dial- coylcarboxamide, un dialcoylsulfoxyde, un nitrile, l'eau ou l'un de leurs mélanges. On opère à une température préférablement comprise entre 20. et 80 C. ta séparation du composé formé est obtenue par l'un des moyens connus tels que l'évaporation du solvant, la précipitation par addition d'un liquide non solvant et/ou la filtration, l'essorage ou la centrifugation. Quelques exemples sont donnés dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 (Adamantyl-1) iminométhyl-3 rifamycine m Dans 300 millilitres déthanol-absolu, on introduit 7,26 grammes (0,01 mole) de formyl-3 rifamycine SV puis, tout en agi- tant constamment, on ajoute 1,51 gramme (0,01 mole) dinino-l adamantané. On chauffe vers 5000 pendant trois heures puis porte au reflux pendant 90 minutés; On élimine l'éthanol par distillation dans un évaporateur rotatif; on peut recristalliser dans l'étha- nol aqueux. On sèche sous pression réduite. Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple l et en remplaçant l'amino-l adamantane par unde ses dérivés 3-substitués, on peut, notamment obtenir les composés suivants (Bromo-3 adamantyl-l) iminométhyl-3 rifamycine SV (Fluoro-3 adamantyî-1) iminométhyl-3 rifamycine SV (Chlore-3 adamantyl-1) iminométhyl-3 rifamycine SV (Iodo-3 adamantyl-l) iminométhyl-3 rifamycine SV (Néthyl-3 adamantyl-l) iminométhyl-3 rifamycine SV (Ethyl-3 adamantyl-1) iminométhyl-3 rifamycine SV Propyl-3 adamantyl-1) iminométhyl-3 rifamycine SV (Ispropyl-3 adamantyl-1) iminométhyl-3 rifamycine SV (Butyl-3 adamantyl-1) iminométhyl-3 rifamycine SV (Isobutyl-3 adamantyl-1) iminométhyl-3 rifamycine SV (Sec-butyl-3 adamantyl-1) iminométhyl-3 rifamycine SV Exemple 3 (Adamantyl-1) iminométhyl-3 hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV Dans 400 millilitres de toluène, anhydre, on introduit 7,32 grammes (0;0î mole) de formyl-3 hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV et 1,51 gramme (0,01 mole) d'amino-l adamantane. On distille très lentement le toluène, à la vitesse de 15 millilitres à l'heure, de façon à entraîner l'eau formée dans la réaction. Lorsque la quantité stoechiométrique (0,2 millilitre) a été éliminée, on distille le toluène en terminant sous pression réduite dans un évaporateur rotatif; On peut recristalliser dans le dioxanne aqueux. Exemple 4 En opérant comme dans l'exemple 3 et en remplaçant l'amino-l adamantane par un de ses dérivés 3-substitués, on peut, notamment, obtenir les composés suivants (Bromo-3 adamantyl-1) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV (Chloro-3 adamantyl-1) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV (Fluoro-3 adamantyl-l) iminométhyl hexahydro-l6, 17,18,19,28,29 rifamycine SV (Iodo-3 adamantyl-1) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 famycine SV (Méthyl-3 adamantyl-1) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine 5V (Ethy-3 adamantyl-l) iminométhyl hexahydro-16, 17,18,19,28,29 rifamycine SV (Propyl-3 adamantyl-l) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV (Isopropyl-3 adamantyl-l) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV (Butyl-3 adamantyl-l) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV (Isobutyl-3 adamantyl-l) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV (Sec-butyl-3 adamantyl-l) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV R E V E N D I C A T I O N S 1. Produitindustriel constitué par 1'(adamantyl-l) iminométhyl-) rifamycine SV. 2. Produit industriel constitué par l'(adamantyl-1) iminomethyl-3 hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV 3. Produits industriels constitués par les composés suivants (bromo-3 adamantyl-l) iminométhyl-3 rifamycine SV (fluoro-3 adamantyl-l) iminométhyl-3 rifamycine SV ( chloro-3 adamantyl-l) iminométhyl-3 rifamycine SV (Iodo-3 adamantyl-l) iminométhyl-3 rifamycine SV (méthyl-3 adamantyl-l} iminométhyl-3 rifamycine SV (éthyl-3 adamantyl-l} iminométhyl-3 rifamycine SV (propyl-3 adamantyl-l) iminométhyl-3 rifamycine SV (isopropyl-3 adamantyl-l) iminométhyl-3 rifamycine SV (butyl-3 adamantyl-l) iminométhyl-3 rifamycine SV (isobutyl-3 adamantyl-l) iminométhyl-3 rifamycine SV (sec-butyl-3 adamantyl-l) iminométhyl-3 rifamycine SV 4. Proauits industriels constitués par les composés suivants (bromo-3 adamantyl-l) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV (chloro-3 adamantyl-l) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 28,29 rifamycine SV (fluoro-3 adamantyl-l) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV (iodo-3 adamantyl-1) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV (méthyl-3 adamantyl-1) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV (éthyl-3 adamantyl-l) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV (propyl-3 adamantyl-l) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV (isopropyl-3 adamantyl-l) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV (butyl-3 adamantyl-l) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV (isobutyl-3 adamantyl-l) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV (sec-butyl-3 adamantyl-l) iminométhyl hexahydro-16,17,18,19,28,29 29 rifamycine SV 5. Procédé de fabrications des composés des revendications 1 à 4 consistant à faire agir la formyl-3 rifamycine SV ou son dérivé $hexahydro-16,17,18,19,28,29 sur un amino-1 adamantane facultativement substitué en position 3 tar un halogène ou ta un reste alcoyle léger, o. Procédé conforme à la revendication 5 caractérise en ce qu'on opère dans un liquide inerte envers les réactifs en présence. 7. Procéde conforme à la revendication 6 caractérisé en ce aue ledit liquide est choisi parmi les hydrocarbures, les hydrocar- bures halogénés, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les alcools, les glycols, les hétérocycles azotés tertiaires, les N,N-dialcoylcarboxamides, les dialcoylsulfoxydes, les nitriles, l'eau et leurs mélanges. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé-en ce que ledit liquide est un alcool léger.