Brevet FR2315954A1 — publié le 19770128

La présente invention concerne une nouvelle seringue destinée à permettre le mélange, juste avant l'opération d1in- section, de des substances médicamenteuses, ainsi que Itadmi nistration par voie parentérale de ce mélange ainsi fraechement constitué. L'objet de la présente invention se rapporte en particulier à une seringue hypodermique destinée à ltadministra- ti.C on le vaccins. la n- -elle seringuA selon l'invention permet à elle seule 4Fe remplir les différentes fonctions suivantes, à savoir le stockage séparé et dans des conditions stériles de deux substances médicamenteuses (par exemple un produit actif pulve- rulent ou lyophilisé et son solvant de reconstitution) ; la réalisation du mélange de ces deux substances, et l'administra- tion de ce mélange ainsi fraîchement constitué. La nouvelle seringue selon l'invention comporte en com binaison a) un corps de seringue déterminant une chambre inté rieure essentiellement cylindrique ouverte à son extrémité supérieure et équipée à son extrémité infé rieure du'une aiguille creuse d'injection qui, d'une part, fait saille vers l'extérieur dudit corps de seringue et, d'autre part, se prolonge d'une certaine longueur vers l'intérieur de ladite chambre b) des moyens de butée qui sont situés à l'intérieur du corps de la seringue et qui sont solidaires de la partie inférieure de ce dernier, lesdits moyens de butée se terminant en dessous du niveau de l'extré mité libre supérieure de ladite aiguille creuse c) une carpule de constitution et d'expression du mélange des deux substances, ouverte à ses deux extrémités et comportant une partie inférieure essentiellement cylindrique destinée à venir s'engager à xoulissement, après passage au travers de son extrémité supérieure ouverte, dans la chambre intérieure déterminée par le corps de seringue ;; d) un bouchon séparateur monté à l1intérieur de ladite carpule de façon à y rester immobile, sensiblement au voisinage de la partie médiane de cette dernière, de manière à la diviser en deux chambres distinctes contiguës, l'une supérieure et l'autre inférieure, destinées à recevoir chacune l'une des deux substances à mélanger, ledit bouchon séparateur présentant dans sa partie centrale une membrane perforable e) un piston mélangeur destiné à venir obturer ltextré mité supérieure ouverte de la carpule, monté de manière à pouvoir se mouvoir de façon étanche dans la chambre supérieure de la carpule, ledit piston mélangeur étant agencé pour coopérer avec une tige de commande et étant équipé à sa partie inférieure d'un organe de perforation de la membrane ménagée dans le bouchon séparateur, et f) un piston d'injection destiné à venir obturer l'extré mité inférieure ouverte de la carpule et monté de manière à pouvoir se mouvoir de façon étanche dans la chambre Inférieure de la carpule, ledit piston d'in nection présentant un évidement cylindrique central ouvert à son extrémité supérieure et fermé à son extrémité inférieure par une membrane susceptible d'être perforée par l'extrémité libre supérieure de ladite aiguille creuse. De part sa conception mise, un tel type de seringue empuche tous mouvements en arrière au moment de l'opération d'injection. En effet, le jeu des frottements doubles exercés sur la carpule au contact du piston mélangeur et du corps de seringue empêche toutes fausses manoeuvres vers l'arrière, ce qui évite avec certitude un éventuel phénomène de réaspiration d'air non stérile qui entratnerait une contamination. D'autres caractéristiques de la présente invention apparateront à la lecture de la description détaillée faite, ciaprès, en référence aux dessins illustrant un mode de réalisation particulier de l'invention et sur lesquels - la figure 1 représente une vue en coupe de l'ensemble de la seringue selon l'invention ;; - la figure 2 représente une vue en coupe de la carpule dans laquelle le piston mélangeur a été représenté en bout de course vers le bas - la figure 3 représente une vue en coupe de l'ense.S.ble de la seringue selon l'invention dans laquelle le piston d t in- jection a été représenté en bout de course vers le haut - la figure 4 représente une vue partielle en coupe du corps de seringue et de la carpule rendus solidaires entre eux par le moyen d'un clip de liaison, et - la figure 5 représente, en perspectIve et à plus grande échelle, le clip de liaison de la figure 4. Sur les différents dessins annexés les éléments identiques seront désignés par les mêmes références. La seringue selon l1 invention comporte un corps de seringue 10 déterminant une chambre intérieure 12 essentiel ement cylindrique ouverte à son extrémité supérieure 14 et équipée à son extrémité inférieure 16 d'une aiguille creuse d'injection 18. Tel que cela apparatt à la figure 1 l'aiguille creusez d'injection 18 fait, d'une part, saillie vers l'extérieur du corps de seringue 10 et, d'autre part, se prolonge d'une certaine longueur vers l'intérieur de ladite chambre cylindrique 12. La partie inférieure 20 de ladite aiguille creuse se termine, de façon en soi connue, par une extrémité biseautée en vue de permettre l'administration parentérale du mélange de substances médicamenteuses. A l'intérieur du corps de la seringue 10 sont situés les moyens de butée se présentant, dans le mode de réalisation particulier illustré, par un élément central tubulaire entourant la partie de l'aiguille creuse 18 située à l'intérieur de la chambre cylindrique 12. Cet élément tubulaire 22 est solidaire de la partie inférieure du corps de la seringue 10 et, de préférence, vient de moulage avec ledit corps de seringue. Il est essentiel que les moyens de butée, en particulier ltélément central tubulaire 22, se terminentendessous du niveau de l'extrémité libre supérieure 24 de ladite aiguille creuse 18. De façon classique le corps de seringue 10 présente par ailleurs une collerette plate de retenue 26 de préférence disposée au voisinage de son extrémité supérieure. Le dispositif selon 1'invention comporte en outre un organe de constitution et d'expression du mélange des deux substances médicamenteuses, ci-après dénommé "carpule", portant la référence générale 28. Cette carpule 28, ouverte à ses deux extrémités supérieure et inférieure, présente une partie inférieure 30 essentiellement cylindrique, destinée à venir s'engager à coulissement, après passage au travers de son extrémité supérieure 14, dans la chambre cylindrique 12 déterminée par le corps de seringue 10. Le diamètre extérieur de la partie inférieure 30 de cette carpule correspond sensiblement au diamètre intérieur du corps de seringue 10 de manière à permettre ce coulissement. Au voisinage de sa partie médiane, la carpule 28 est équipée d'un bouchon séparateur 32 monté de manière à rester immobile a l'intérIeur de cette dernière et à la diviser en deu ci ìbrss distinctes contiguës respectivement en une chambre supérieure 34 et en une chambre inférieure 36. Le bouchon séparateur 52 présente dans sa partie centrale une membrane per ì3OrADiX /. > 91 chambre inférieure 36 est par exemple destinée à recevoir un produit actif sous forme pulvérulente ou lyophi lisas et la chambre supérieure 34 est destinée à recevoir le solfan correspondant de reconstitution. Bien entendu, les deux chambres 34 et 36 peuvent également recevoir chacune une substance liquide.Dans la position de stockage, la membrane 38 n'est évidemment pas perforée et les deux substances médicamenteuses sont donc stockées à l'état séparé. La seringue selon l'invention comporte également un piston mélangeur 40 destiné à venir obturer l'extrémité supérieure ouverte de la carpule 28. Ce piston mélangeur 40 est monté de manière à pouvoir se mouvoir de façon étanche à l'intérieur de la chambre supérieure 34 de la carpule. Cette étanchéité est obtenue, de façon classique, par la présence d'une pluralité de bourrelets annulaires-d'étanchéité 42. Le déplacement du piston mélangeur 40 à l'intérieur de la chambre 34 est obtenu par actionnement d'une tige de commande qui, dans le mode de réalisation iflstre, et en fait constituée par l'organe protecteur 44 de 'aiguille creuse 18. Cet organe protecteur 44 est agencé de hé mari ère a pouvoir pénétrer partiellement au moins à l'intérieur de la chambre supérieure 34 de la carpule 28.Selon un mode préférentiel de l'invention, ledit organe de protect ion 44 présente à sa parsie inférieure un trou borgne fileté 46 destiné à coopérer avec un téton fileté 48 f:sant salIt.e sur la face supérieure du piston mélangeur 40:. tomme cela apparat sur les dessins annexés, la partie inférieu- re du piston mélangeur affecte une forme homologue de celle de la parsie supérieure du bouchon séparateur 32. , ans 4 e mode de réalisation décrit, la surface inférieure du piston mélangeur 40 est équipée d'une saillie tronconique 50 à l'extrémité de laquelle est monté un organe de perforation 52 qui. est destiné à venir tercer la membrane 38 du bouchon séparateur 32. dit bouchon séparateur 32 présente, lui, un évidement tronconique 54 dans lequel ladite saillie 50 est destinée à venir s'adapter parfaitement, de manière qui ne reste plus aucun espace libre entre le piston mélangeur et le bouchon séparateur 52 lorsque ledit piston mélangeur arrive en bout de course vers e bas. Cette position limite se trouve illustrée à la figure 2. Dans le mode de réalisation particulier décrit, les deux chambre s supérieure et inférieure 34 et 36 présentent des sec- tions différentes, la section de la chambre inférieure 36 étant plus petite que celle de la chambre supérieure 34. On constante donc que la différence de section entre ces deux chambres crée la présence d'un épaulement circonférentiel 54, sensiblement voisin de la partie médiane de la carpule 2E, qu joue en fait le rôle de butée limitant la course de ladite carpule lors de introduction dans le corps de la seringue 10. De plus cet épaulement joue également le rôle de butée du bouchon séparateur 32, empêchant ainsi toute possibilité de déplacement vers le bas de ce dernier. -La seringue selon l'invention comporte enfin un piston d'injection 56 destinée à venir obturer l'extrémité inférieure ouverte de la carpule 28. Le piston d'injection 56 est monté à frottement de manière à pouvoir se mouvoir de façon étanche dans la chambre inférieure 36 de ladite carpule. Ledit piston d'injection 56 présente un évidement cylindrique central 58 ouvert à son extrémité supérieure 60 et fermé à son extrémité inférieure par une membrane 62 susceptible d'être perforée par l'extrémité libre supérieure 24 de l'aiguille creuse 18. Il convient ici de rappeler que cette extrémité supérieure 24 de 11 aiguille 18 doit suffisamment dépasser de l'élément central tubulaire de butée 22 pour pouvoir perforer la membrane 62.On remarquera ici que l'extrémité 24 de l'aiguille creuse 18 est légèrement incurvée pour éviter le carrotage de la membrane 62, donc l'injection d'éléments particulaires. La seringue selon l'invention peut être présentée en deux parties préassemblées dans un conditionnement de surenveloppage 3rliS tel quf un sachet ou blister. La première partiicom- po.-te ie corps de seringue 10, l'aiguille creuse 18 et l'organe protecteur 44 ; et la seconde partie comporte la carpule 28, -le piston mélangeur G, le bouchon séparateur 32, le piston d' i-njection 56 et les produits liquides, pulvérulents, granu leur; ou lyophilisés contenus dans les deux chambres 34 et 36. Le onctionnement de la seringue selon l'invention est alors le sui.vant après ouverture du conditionnement de surenveloppage, l'utilisateur enlève l'organe protecteur 44 de l'aiguille 18 et viens le fisse sur le piston mélangeur 40 par l t intermédiaire du trou borgne fileté 46 et du téton 48 équipant la face supé rieuse du piston mélangeur 40 - en exerçant une pression vers le bas- sur l'extrémité supérieure de l'organe de protection 44, agencé sous la forme d'un bouton poussoir 64, le piston mélangeur 40 se déplace dans la chambre supérieure 34 de la carpule 28 et vient, par le moyen de l'organe de perforation 52, creuver la membrane 38 du bouchon séparateur 32. La chambre inférieure 36 de la carpule étant sous vide partiel, dès que la membrane 38 se trouve perforée, il s'établit un équilibre de pression entre les deux chambres 34 et 36 et le liquide contenu dans la chambre supérieure 34 est exprimé par le piston mélangeur 40 et passe donc dans la chambre inférieure 36. Le déplacement du piston mélangeur 40 se poursuit jusqu'à ce qu'il. entre en contact avec le bouchon séparateur 32, les formes complémentaires du piston mélangeur 40 et du bouchon séparateur 32 venant an contact étroit entre elles de manière qu'il ne reste plus aucun espace libre entre ces deux pièces. Cette position du piston mélangeur 40 se trouve illustrée à la figure 2.La totalité du liquide contenu dans la chambre supérieure 34 est donc exprimée en direction de la chambre inférieure 36 et lton obtient alors la solution injectable par simple agitation de l'ensemble de la carpule 28. - on introduit alors la partie inférieure 30 de la oar- pule 28 dans le corps de seringue 10 ce qui permet de mettre en contact la face inférieure du piston d'snåection 55 avec l'extrémité supérieure libre 24 de l'aiguIlle creuse 18. - en retenant le corps de seringue 10 par sa collerette 26, si l'on exerce une pression sur le poussoir 64 on entratne vers le bas l'ensemble constitué par la carpule 28 et le piston mélangeur 40 arrivé en bout de course vers le bas. Au cours de ce mouvement la membrane 52 du piston d'injection c s perforée par l'extrémité libre supérieure 24 de l'aiguille 18. Lorsque ce mouvement se prolonge la face inférieure du piston d'injection 56 vient en contact avec l'organe tubulaire de butée 22 qui arrête le piston 56 dans son mouvement de descente sans entraver le mouvement descendant de la partie Inférieure 30 de la carpule 28 qui, elle, continue donc à glIsser entre le piston d'injection 56 et le corps de la seringue 10.Il est par conséquent indispensable que l'organe tubulaire de butée 22 soit suffisamment espacé de la paroi latérale intérieure du corps de seringue 10 pour laisser passer la partie inférieure 30 de la carpule 28 - le bouchon séparateur 32 étant solidaire de la carpule 28, grâce à la pression exercée sur le poussoir 44 et transmise par le piston mélangeur 40, le volume de la chambre inférieure 36 diminue en provoquant l'écoulement de la solution injectable au travers de l'aiguille creuse 18. On remarquera à ce propos que la partie inférieure du corps de seringue 10 présente un évent 66 destiné à permettre l'échappement vers l'extérieur de l'air emprisonné dans le corps de seringue 10. On remarquera aussi que le bouchon séparateur 32 est avantageusement constitué par un bouchon à ailettes ce qui permet une lyophilisation directe dans la chambre inférieure 36 de la carpule 28. La seringue selon l'invention peut également être présentée sous la forme d'un ensemble monobloc comprenant les deux parties distinctes énoncées précédemment, solidarisées entre elles par le moyen d'un organe de liaison approprie. Une telle présentation monobloc se trouve par exemple illustrée à la figure 4, sur laquelle la carpule 28 et le corps de se zingue 10 sont rendus solidaires l'un de l'autre par le moyen d'un clip de liaison fendu 70 dont la figure 5 est une vue en perspective à plus grande échelle. Le corps de seringue 10 présente à sa partie supérieure u bride périphérique 72 qui est destinée à venir s'engager amage annulaire 74 ménagé la surface intérieure de la partie Inférieure du clip de liaison 70. Ce clip de liaison 70 réalisé en une matière plastique élastiquement défor présente deux plaquettes 76 formant une sorte de cône d'introduction. En exerçant une poussée radiale sur les plaquettes 75 on provoque l'écartement de ces dernières.Ceci peraeet, quand le clip fendu a franchi son seuil d'écartement maximum, d'autoriser l'introduction du corps de seringue 10 dans la partie inférieure du clip 70 ; lorsque ce dernier reprend sa oorme il aie, il reste dont: parfaitement verrouillé sur le corps de seringue 10 dont il est alors solidaire. Pour rendre l'ensembl' du clip fendu 70 et du corps de seringue 10 solidaire de la carpule 28, il convient d'équiper cette dernière de moyens de blocage susceptibles de coopérer avec la partie supérieure du clip fendu 70. Sur le mode de réalisation particulier décrit à la figure 4, ces moyens de blocage sont constitués par exemple par quatre bossages hémisphériques 78 diamétralement opposés deux à deux et situés surdeux diamètres perpendiculaires. Il est bien évident que ces quatre bossages hémisphériques, faisant saillie vers l'extérieur de la partie supérieure de la carpule 28, peuvent etre remplacés par tout autre moyen de blocage tel que par un bourrelet annulaire.La suite de l'assemblage de la seringue selon l'invention dans sa préserltation monobloc s'effectue de la manière suivante : - on introduit la carpule 28 par son extrémité ifrieure en direction du corps de seringue, après passage au travers du clip fendu 70 solidaire dudit corps 10. Sous l'action d1 une pression verticale exercée sur la carpule 28, les bossages 78 viennent en contact et prennent appui sur la rampe 80 puis déforment élastiquement la jupe 82 et viennent enfin se bloquer dans la rainure annulaire 84.Lorsque le clip fendu se referme, toute remontée de la carpule c, qui est solidaire du clip fendu 70, est alors empêchée. Rlen entendu, la forme du clip de liaison 70 est adaptée à celle de la carpule 28 et du corps de seringue 10. Le mode de fonctionnement de la seringue selon l'invensicn ainsi présenté sous la forme d'un ensemble monobloc est alors le suivant. Tout comme précédemment l'utilisateur exerce une poussée vers le bas sur le piston 40 ce qui provoque la constitution du mélange alors que 11 ensemble de la carpule 28 reste immobile par rapport au corps de seringue 10. Après avoir agité l'ensemble de la seringue pour ben homogénéiser le mélange, il suffit, par une légère poussée radiale, de retirer le clip fendu 70 pour que le cycle des opérations puisse se poursuivre dans l'ordre précédemment décrit. L1éjection--du clip 70 libère la carpule 28 et le corps de seringue 10, et, en continuant d'exercer une poussée vers le bas sur le poussoir 64, on provoque la perforation de la membrane 62 et l'injection du mélange est alors possible. Il convient de remarquer que l'adjonction du clip fendu 70 simplifie les opérations de mise en solution et d'injection, et confère à l'ensemble monobloc ainsi monté une plus grande garantie du point de vue de la stérilité. Les différentes pièces constitutives de la seringue selon l'invention peuvent être réalisées de-façon classique en toute matière plastique adéquate ou bien en verre. Si le produit actif est directement lyophilisé dans la chambre inférieure 36 de la carpule 28, il faudra bien entendu réaliser cette der nière en verre. Bien entendu, la présente Invention ne se limite pas au mode de réalisation partIculier décrit, mais il est parfaitement possible, sans pour autant sortir du cadre de l'invention, dten imaginer diverses variantes de détail. REVENDICATIONS 1. Seringue destinée à la réalisation du mélange de deux substances médicamenteuses ainsi qu'à l'administration du mélange obtenu, en particulier seringue de vaccination, caractérisée par le fait qu'elle comporte en combinaison a) un corps de seringue déterminant une chambre inté- rieure essentiellement cylindrique ouverte à son extrémité supérieure et équipée à son extrémité inférieure d'une aiguille creuse d'injection qui, d'une part, fait saillie vers ltexté- rieur dudit corps de seringue et, d'autre part, se prolonge d'une certaine longueur vers l'intérieur de ladite chambre b) des moyens de butée qui sont situés à ltlnterlaur du corps de la seringue et qui sont solidaires de la partie inférieure de ce dernier, lesdits moyens de butée se terminant en dessous du niveau de l'extrémité libre supérieure de ladite aiguille creuse c) une carpule ouverte à ses deux extrémités et comportas; une partie inférieure essentiellement cylindrique destinée a venir s'engager à coulissement, après passage au tratrers de son extrémité supérieure ouverte, dans la chambre nt.ér re déter- minée par le corps de seringue d) un bouchon séparateur monté à l'intérieur de ladite carpule de façon à y rester 5mmobil, sensi.b?emer., a voisinage de la partie médiane de cette dernière, de manière à la diviser en dex chambres distinctes contiguës, l'une supérieure et l'autre inférieure, destinées à recevoir chacune l'une des deux substances à mélanger, ledit bouchon séparateur présentant dans sa pertie centrale une membrane perforable e) un piston mélangeure destiné à venir obturer l'extr mité supérieure ouverte de la carpule, monté de manière à pouvoir se mouvoir de façon étanche dans la chambre supérieure de la carpule, ledit piston mélangeur étant agencé pour coopérer avec une tige de commande et étant équipé à sa partie inférieure d'un organe de perforation de la membrane ménagée dans le bouchon séparateur, et f) un piston d'injection destiné à venir obturer l'ex- trémité inférieure ouverte de la carpule et monté de manière à pouvoir se mouvoir de façon étanche dans la chambre inférieure de la carpule, ledit piston d'injection présentant un évidement cylindrique central ouvert à son extrémité supérieure et fermé à son extrémité inférieure par une membrane susceptible d'être perforée par l'extrémité libre supérieure de ladite aiguille creuse. 2. Seringue selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les deu: chambres de la carpule présentent des sections différentes, la section de la chambre inférieure étant plus petite que celle de la chambre supérieure. 3. Seringue selon li-une des revend cations 1 et 2, caractérisée par le fait que la différence de section des deux chambres crée un epaulement circonférentiel voisin de la partie médiane de la carpule, ledit épaulement jouant le rôle de butée limitant c pronordeur d'introduction de la carpule à l'inté- rieur dudit corps de seringue, et bloquant parfaitement le bouchon séparateur. 4. Seringue selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que les moyens de butée sont constitués par élément central tubulaire entourant la partie de l'aiguille située à 1 Intérieur de la chambre intérieure cylindrique du cor-ps aie seringue, , ledit élément central tubulaire laissant dépasse l'extrémité supérieure libre de ladite aiguille creuse et étant agencé de telle manière qu'il n'entrave pas le mouvemnt de descente de la carpule dans le corps de seringue. 5. Seringue selon 1 'une des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que le piston d'injection est monté à frottement dans la chambre inférieure de la carpule. 6. Seringue selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que dans la chambre inférieure de la carpule, destinée a recevoir un produit pulvérulent ou lyophilisé, il un vide partiel 7. Seringue selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait que le bouchon séparateur est constitué par un bouchon à ailettes. 8. Seringue selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait que la partie inférieure du piston mélangeur affecte une forte homologue de celle de la partie supérieure du bouchon séparateur. 9. Seringue selon la revendication 8, caractérisée par le fait que le piston mélangeur est équipé sur sa surface inférieure d'une saillie tronconique à l'extrémité de laquelle est monté un organe de perforation de la membrane ménagée dans le bouchon séparateur. 10. Seringue selon l'une des revendications 1 à 9. caractérisée par le ta que le corps de seringue présente a son extrémité supérieure ouverte une colerette de retenue. 11. Seringue selon l'une des revendications 4 a 10, a- caractérisée par le fait qu'elle comporte en outre un organe protecteur de l'aiguille susceptible de jouer également le rôle de tige de commande du piston mélangeur, ledit organe étant par exemple équipé d'un trou borgne fileté susceptible de coopérer avec un téton f filets fasar saillie sur la face supérieure du piston mélangeur 12. Seringue selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée par le fait que le corps de seringue présente au voisinage de sa partie inférieure un évent destiné à l'echappement de ltair erprlsonné dans le corps de la seringue 13.Seringue selon l'une des revendications à å 42t ca- caractérisée par le fait qu'elle comporte en outre un organe de liaison amovible destiné à rendre la carpule solidaire du corps de seringue pendant l'opération de constitution du mélange des deux substances médicamenteuses. 14. Seringue selon la revendication 13, caractérisée par le fait que ledit organe de liaison amovible se présente sous la forme d'un clip fendu présentant deux plaquettes format un cône d'introduction 15. Seringue selon la revendication 14, caractérisée par le fait que le clip fendu est équipé de moyens qui permettent son verrouillage sur 11 extrémité supérieure du corps de seringue. 16. Seringue selon la revendication 15, caractérise par le fait que le clip fendu est équipé,au voisinage de son extrmité supérieure, de moyens permettant son verrouillage sur ladite carpule. 17. Seringue selon la revendication 16, caractérisée par le fait que lesdits moyens sont constitués par une rainure annulaire qui est ménagée sur la surface intérieure du clip fendu au voisinage de son extrémité supérieure et qui est desti nee à venir coopérer avec un organe en saillie ménagé sur la surface extérieure de la carpule. 18. Seringue selon la revendication 17, caractérisée par le fait que le clip fendu présente au dessus de ladite rainure une rampe facilitant sa déformation élastique en vue de l'introduction dudit organe en saillie dans ladite rainure correspondante 19. Seringue selon la revendication 18, caractérisée par le fait que le clip fendu est réalise en une manière souple élastiquement déformable.