Brevet FR2311019A1 — publié le 19761210

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication de nouvelles penicillines portant une fonction ureide en position alpha et aux composés ainsi préparés. Ces composés présentent des propriétés antibactériennes particulièrement remarquables vis à vis des bactéries aussi bien Gram-négatives que Gram-positives. Les composés visés par ltinvention sont définis par la formule I suivante dans laquelle RO est un reste phényle portant, facultativement, un ou deux atomes de chlore et R est un reste azoté de formule II suivante dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste phényle, R" étant un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ou un reste alcoxy léger. Le procédé de fabrication visé met en oeuvre une pénicilline portant un reste amino en position alpha, un composé azoté de formule R-H dans laquelle R est comme il est dit plus haut, et un oxyhalogénure de carbone comme, par exemple, le phosgène. Suivant un premier mode de préparation, on fait agir ltoxy- halogénure de carbone sur le composé azoté R-H de façon à former un halogénure de carbamoyle substitué de formule R-C0-X dans laquelle X représente un halogène; dans wl deuxième temps, on fait agir la pénicilline alpha-aminée sur cet halogénure. Suivant un deuxième ode de préparation, on fait agir 1'oxy- halogénure de carbone sur la pénicilline alpha-aminee puis, dans un deuxième temps, on fait agir le composé azote R-H sur le composé formé. L'opération est effectuée dans un solvant comme, par exempie, un hydrocarbure, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un nitrile, une cétone, un hydrocarbure halogéné ou un N,N dialcoylamide. On opère, préférablement, en présence d'une base, destinée à fixer l'acide halohydrique formé dans la réaction; cette base est choisie, par exemple, parmi les carbonates métalliques ou les bases organiques azotées tertiaires. On peut aussi remplacer la pénicilline alpha-aminée par un de ses sels alcalins. On opère, préférablement, à une température peu élevée comme, par exemple, une température comprise entre -5 C et +200C, mais il est parfois intéressant de chauffer pour terminer la réaction. I1 n'est pas indispensable, mais non plus interdit d'isoler le composé formé dans le premier temps de la réaction; les deux temps de la réaction peuvent entre menés avantageusement dans le même appareil et en conservant le même solvant. Le composé ainsi préparé est séparé par un procédé connu tel que la cristallisation ou la dessication par évaporation partielle ou totale du solvant. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après afin de mieux faire comprendre ce qui précède et sans qu'il en résulte de limitation. EXEMPLE 1 Acide &alpha;- [(carboxy-4 hydroxy-3 phényl)-3 uréido]phénylacétylamino-6 pénicillanique Mode I Dans 300 millilitres de benzine sec, on introduit 15,3 grammes (0,1 mole) d'acide ainino-4 salicylique et 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine; on porte la température au voisina- ge de +5 C et ajoute, goutte a goutte, une solution de 10 grammes (0,1 mole) de phosgène dans 100 millilitres de benzène sec.On agite encore rendant 2 heures après l(introduction, en laissait remonter la température a cellc de l'ambiante; on essore pour éliminer le chlorhydrate de triéthylansine et épuise le résidu au benzine sec qu'on ajoute au filtrat; on ajoute 34,9 grammes (0,1 mole) d'acide &alpha;-aminophénylacétylamino-6 pénicillanique puis tout en agitant, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine dans 50 millilitres de benzene sec.On continue d'agiter après addition, pendant 30 minutes puis on porte progressivement, en deux heures environ, à la température du reflux du benzène; on filtre bouillant pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamino puis évapore le solvant sous pression réduite. On peut recristalliser dans un mélange méthyl éthyl cétone /cyclohexane. Mode II Dans 500 millilitres de méthyl-isobutylcétone, on introduit 25,5 grammes (0,1 mole) d'v-aminophénylacétylamino-6 pénicillanate de potassium en poudre fine; on agite fortement tout en faisant passer un courant de phosgène jusqu'à absorption de 10 grammes (0,1 mole); on continue à agiter pendant une heure puis ajoute 10,1 grammes (o,l mole) de triéthylamine suivis de 15t3 grammes (0,1 mole) d'acide amino-4 salicylique qu'on introduit par petites portions.On agite encore pendant deux heures puis on lave deux fois à l'eau; on épuise les eaux à la méthyl-iso- butylcétone et réunit les fractions cétoniques; on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et passe sur charbon décolorant; le solvant est alors éliminé dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. EXEMPLE 2 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent entre, notaient obtenus lorsque l'acide a-aminophénylacétylamino-6 pénicillanique est remplacé dans la réaction de 11 exemple 1 par l'un de ses dérivés chloro-substitués. a Acide pénicillanique utilisé COMPOSE OBTENU R Chloro-4 phényle Acide [&alpha;-[(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) -3 uréido] chloro-4 phénylacétyl amino-)]-6 pénicillanique Chloro-3 phényle Acide [&alpha;;-[(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) -3 uréido] (chloro-3 phénylacétyl amino)]-6 pénicillanique Chloro-2 phényle 'Acide [&alpha;-[(carboxy-4 hydrexy-3 phényl) : -3 uréido 7(chloro-2 phénylacétyl amino)]-6 pénicillanique Dichloro-3,4 phényle Acide [&alpha;-[(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) -3 uréido](dichloro-3,4 phénylacétyl amino)]-6 pénicillanique Dichloro-2,4 phényle :Acide [&alpha;-[(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) -3 uréido](dichloro-2,4 phénylacétyl amino)]-6 pénicillanique EXEMPLE 3 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent être, notamment, obtenus lorsque l'acide amino-4 salicylique utilisé dans l'exemple 1 est remplacé par un autre composé azoté de formule RH. Composé RH utilisé: Composé obtenu R" R'" H H Acide &alpha;-[(carboxy-4 phényl)-3 uréido]phényl acétylamino-6 pénicillanique Méthyl H Acide &alpha;-[(méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillanique Ethyl H Acide &alpha;-[(éthoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillanique Propyl H Acide &alpha;-[(propoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillanique Phényl H Acide &alpha; ;-[(phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillanique Ethyl Hydroxy Acide &alpha;-[(éthoxycarbonyl-6 hydroxy-3 phényl) -3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillani que Propyl Hydroxy Acide &alpha;-[(propoxycarbonyl-4 hydroxy-3 phényl) -3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillani que Phényl Hydroxy Acide &alpha;;-[(phénoxycarbonyl-4 hydroxy-3 phényl) -3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillani que H tMéthoxy :Acide a-(carboxy-4 méthoxy-3 phényl)-3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillanique Méthyl ::Méthoxy Acide &alpha;-[(méthoxycarbonyl-4 méthoxy-3 phényl) -3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillani que Propyl sMéthoxy Acide &alpha;-[(propoxycarbonyl-4 méthoxy-3 phényl) -3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillani que Butyl Méthoxy Acide &alpha;-[(butoxycarbonyl-4 méthoxy-3 phényl) -3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillani : que H Ethoxy Acide &alpha;-[(carboxy-4 éthoxy-3 phényl)-3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillanique Méthyl Ethoxy Acide &alpha;-[(méthoxycarbonyl-4 éthoxy-3 phényl) : : ~3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillani que Ethyl Ethoxy Acide &alpha;-[(éthoxycarbonyl-4 éthoxy-3 phényl)-3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillanique H :Butoxy :Acide &alpha;-[(carboxy-4 butoxy-3 phényl)-3 : : uréido 7 phénylacétylamino-6 pénicillanique REVENDICATIONS 10. Produits industriels constitués par les composés définis par la formule I suivante (I) dans laquelle R est un reste phényle portant, facultativement, un ou deux atomes de chlore et R est un reste azoté de formule II suivante dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste phényle, R" étant un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ou rui reste alcoxy léger. 2 . Produit industriel constitué par l'acide &alpha;-[(carboxy-4 hydroxy-3 phényl)-3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillanique. 30. Produits industriels constitues par les composés suivants Acide [&alpha;-[(carboxy-4 hydroxy-3 phényl)-3 uréide J (chloro-4 phénylacétylamino)]-6 pénicillanique Acide [&alpha;-[(carboxy-4 hydroxy-3 phényl)-3 uréido](chloro-3 phénylacétylamino)]-6 pénicillanique Acide [&alpha;-[(carboxy-4 hydroxy-3 phényl)-3 uréido] (chloro-2 phénylacétylamino)]-6 pénicillanique Acide [&alpha;-[(carboxy-4 hydroxy-3 phényl)-3 uréido] (dichloro -3,4 phénylacétylamino)]-6 pénicillanique Acide [&alpha;-[(carboxy-4,hydroxy-3 phényl)-3 uréido](dichloro-2,4 phénylacétylamino)]-6 pénicillanique 4 .Produits industriels constitués par les composés suivants Acide &alpha;-[(carboxy-4 phényl)-3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillanique Acide &alpha;-[(méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido] phénylacétyl amino-6 pénicillanique Acide &alpha;-[(éthoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido] phénylacétylamino -6 pénicillanique Acide &alpha;-[(propoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido] phénylacétyl amine-G pénicillanique Acide &alpha;-[(phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido] phénylacétyl amino-6 pénicillanique Acide &alpha;-[(éthoxycarbonyl-4 hydroxy-3 phényl)-3 uréido] phényl acétylamino-6 pénicillanique Acide &alpha;;-[(propoxycarbonyl-4 hydroxy-3 phényl)-3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillanique Acide &alpha;-[(phénoxycarbonyl-4 hydroxy3 phényl)-3 uréido J phénylacétylamino-6 pénicillanique Acide &alpha;-[(carboxy-4 méthoxy-3 phényl)-3 uréide 7 phénylacétyl amino-6 pénicillanique Acide &alpha;-[(méthoxycarbonyl-4 méthoxy-3 phényl)-3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillanique Acide &alpha;-[(propoxycarbonyl-4 méthoxy-3 phényl)-3 uréido] phénylacétylamino-6 pénicillanique Acide &alpha;-[(butoxycarbonyl-4 méthoxy-3 phényl)-3 uréido] phényl acétylamino-6 pénicillanique Acide &alpha;;-[(carboxy-4 éthoxy-3 phényl)-3 uréido] phénylacétyl amino-6 pénicillanique Acide &alpha;-[(méthoxycarbonyl-4 éthoxy-3 phényl)-3 uréido] phényl acétylamino-6 pénicillanique Acide &alpha;-[(éthoxycarbonyl-4 éthoxy-3 phényl)-3 uréido] phényl acétylamino-6 pénicillanique Acide &alpha;-[(carboxy-4 butoxy-3 phényl)-3 uréidoJ phénylacétyl amino-6 pénicillanique 5 . Procédé consistant à faire agir un oxyhalogénure de carbone sur un composé de formule R-H, dans laquelle R est comme il est dit dans la première revendication, cette action étant suivie de celle d'une w-aminopénicilline convenable ou de l'un de ses sels alcalins. 60. Procédé de fabrication consistant à faire agir un oxyhalogénure de carbone sur une a-aminopénicilline ou l'un de ses sels alcalins, cette action étant suivie de celle d'un composé de formule R-H dans laquelle R est comme il est dit dans la première revendication. 70. Procédé conforme aux revendications S ou 6 caractérisé en ce que ltoxyhalogénure de carbone est le phosgène. 80. Procédé conforme à lune des revendications 5,6 et 7 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient une base minérale ou une base organique azotée tertiaire. 90. Procédé conforme aux revendications 5 à 8 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient un solvant choisi parmi les hydrocarbures, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les nitriles, les cétones, les hydrocarbures halogénés, et les N,N- dialcoylamides.