Brevet FR2307533A1 — publié le 19761112

La présente invention concerne des dérivés du système hétérocyclique appelé benzo[ij]quinolizine. Ces composés sont des agents antimicrobiens. L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Acide 6,7-dShydro-l-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2- carboxylique et divers dérivés de cet acide tels que des esters et des sels sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 7 896 j31 en tant que composés doués dSavtivité antimicrobienne. La description de ce brevet couvre d'autres composés d'activité similaire dont le noyau-benzénique de la molécule porte divers substituants en positions 8, 9 et 10 et le noyau alicyclique est substitué par un groupe méthyle, éthyle ou trifluorométhyle. Ces composés ne portent pas de substituants réactifs sur le noyau alicyclique. L'invention concerne certains acides 6,7-dihydro-7-hy droxy-1 oxo-lH,5H-benzo[ij ]quinolizine-2-carboxyliques ,ainsi que leurs esters et leurs sels. Ces composés sont doués dtactivité antimicrobienne. La structure et le système de numérotation de l'hétérocycle de ces composés sont les suivants Les composés de ttinvention répondent à la formule Formule I dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle R2 est un radical méthyle, méthyle, méthoxy, halogéno, hydroxy, nitro, amino, acétamido ou formamido n est égal à zéro, un ou deux, et lorsque n est égal à 2, peut être un groupe méthylène-dioxy ou un groupe éthylène-dioxy attaché à des atomes adjacents de carbone ; et lorsque R2 est un groupe éthyle, méthoxy, nitro, amino, acétamido ou formamido, et que n est égal à 2, les deux groupes R2 doivent entre différents ; ces composés existant également sous la forme d'esters alkyliques inférieurs et de sels acceptables du point de vue pharmaceutique. L'expression "alkyle inférieur", le terme "alkyle" et l'abréviation "alk" sont utilisés dans le présent mémoire pour désigner des groupes alkyle à chane droite ou ramifiée ayant un à quatre atomes de carbone. Il est bien connu dans la pratique que des sels acceptables du point de vue pharmaceutique tels que les sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, d'aluminium, de de fer et d'autres métaux et diamine peuvent entre aisément formés à partir d'acides doués d'activité biologique. Ces sels équivalent essentiellement aux acides en ce qui concerne l'activité biologique, et sous certains rapports, ils peuvent même offrir des avantages par rapport aux acides en ce qui concerne l'absorption, la formulation, etc., à cause de leur plus grande solubilité dans l'eau. Les sels des acides libres de l'invention sont préparés par réaction de l'acide correspondant avec une base, puis évaporation à sec. On peut utiliser des bases minérales ou des bases organiques telles que le méthylate de sodium ou une amine. Des sels avantageux comprennent les sels de métaux alcalins et des sels de métaux alcalino-terreux. Bes acides libres de la présente invention constituent les composés les plus avantageux parce qu'ils ont les plus hauts degrés d'activité antimicrobienne. Les esters alkyliques inférieurs et les sels des composés acides sont intéressants à utiliser comme composés intermédiaires pour la préparation des acides correspondants etdans dans de nombreux cas, ces esters et ces sels sont également intéressants à utiliser comme agents anti-microbiens. Les esters les plus avantageux sont les esters éthyliques. Les composés de formule I dans laquelle R1 est un groupe méthyle ou éthyle représentent une sous-classe préférée d'agents antimicrobiens. On préfère également des composés dans lesquels n est égal à 1 et R2 est un radical halogéno, méthyle, méthoxy ou hydroxy. Lorsque R2 est un halogène, il s'agit de préférence du fluor, du chlore ou du brome. Une autre sous-classe avantageuse de composés comprend les composés dans lesquels n est égal à 2 et R2 est un groupe méthylène-dioxy ou éthylène-dioxy, lié à des atomes adjacents de carbone. Les composés de formule I dans laquelle R2 est un groupe nitro ou amino sont particulièrement intéressants à utiliser comme composés intermédiaires pour la préparation d'autres composés de ltinvention. Tous les composés de formule I ont au moins un centre d'asymétrie en position 7. Les composés dans lesquels R1 est un groupe méthyle ou éthyle ont un autre centre d'asymétrie. Ainsi, les composés de l'invention peuvent avoir jusqu'à 4 ou plus de 4 isomères optiques. Des isomères optiques purs des composés peuvent entre obtenus par voie de synthèse, mais le procédé est pénible et peu rentable lorsqu'on utilise les techniques actuellement disponibles. Bien qu'on ait constaté que, dans quelques cas, l'un des isomères puisse avoir une activité antimicrobienne plus forte que l'autre, on obtient une activité suffisante avec un composé consistant en un mélange d'isomères, ce qui rend inutile la séparation des isomères individuels.Attendu que les composés acides de l'invention ont un groupe hydroxyle réactif en position 7 et un groupe acide réactif, on peut les utiliser comme monomères pour la préparation de certains polyesters. L'activité antimicrobienne des composés de ltinvention peut autre mise en évidence par la méthode normalisée connue de dilution en plaques pour la détermination de la sensibilité des bactéries aux antibiotiques (voir "English Antibiot. Chemother." volume 1, 118, 1951). Be milieu de culture que l'on utilise permet dtéprouver la sensibilité de micro-organismes exigeant un milieu spécial aux antibiotiques, aux sulfamides et à d'autres agents chimiothérapeutiques.La gélose à la tryptone et au soja (''Oxold') de composition suivante constitue le milieu de culture Tryptone "Oxoid" 15 g Peptone de soja "oxoSde" 5 g Chlorure.de sodium 5 g Gélose '10xoid" NO 3 15 g Eau 1 litre On a trouvé, par ce test, que les composés de l'invention ont un large spectre d'activité contre des micro-organismes Gram-positifs et Gram-négatifs. Bes composés de l'invention sont actifs contre des microorganismes en l'absence ou en présence de sérum de cheval à 10 %. Dans la méthode dressai, on détermine la quantité d'un composé qui est requise pour l'inhibition totale, partielle ou nulle du développement microbien sur les plaques de gélose. Be composé choisi pour l'évaluation est ajouté au milieu gélosé à des concentrations égales à 1, 10 et 100 mg/litre. On prépare une série de plaques avec ces concentrations et chaque série comprend des plaques témoins ne contenant que de la gélose. Du sérum de cheval à 10 % est ajouté à une série de ces plaques. Les portions aliquotes de la culture en bouillon de chacune des onze espèces de micro-organismes sont inoculées sur les plaques. On fait incuber ces dernières à-3700 dans une atmosphère d'anhydride carbonique à 10 % pendant 18 à 24 heures. La croissance microbienne sur chacune des plaques est estimée visuellement et les concentrations inhibitrices minimales sont notées. Bes micro-organismes utilisés dans cet essai sont les suivants 1. StaPhylococcus aureus 2. Bacillus subtilis 3. Pseudomonas aeruginosa 4. Escherichia coli 5. Streptococcus sp. 6. AsPergillus niger 7. Candida albicans 8. Mima polvmorpha 9. Herellea vaginicola 10. Kiebsiella pneumoniae 11. Streptococcus faecalis x Souches isolées de la carie dentaire de rats ou de hamsters à l'Institut National d'Hygiène Dentaire des Etats-Unis d'Amérique et cultivées sur de la gélose lIPFY?t ou "APT". Certains des composés de l'invention ontont également montré une activité envers des bactéries anaérobies telles que des espèces du genre Bacteroides et Clostridium welchii. Il est évident pour des spécialistes en ce domaine que les espèces utilisées ne sont que des exemples choisis à titre d'indication et qutil ne serait pas possible de mettre à l'épreu- ve toutes les bactéries. Il est bien connu dans la pratique qu'un large spectre d'activité peut être prédit sur la base de ltacti- vité déployée contre certaines espèces représentatives de bactéries. Bes composés de l'invention sont actifs contre des micro-organismes in vitro ou localement. L'activité in vitro est intéressante en elle-meme attendu que les agents antimicrobiens peuvent être utilisés comme composants de solutions destinées à la désinfection d'ustensiles médicaux et dentaires. Bes composés préférés de l'invention sont également actifs in vivo chez les animaux. Beaucoup des composés de l'invention sont actifs lorsqutils sont administrés par voie orale à des animaux. Ils sont excrétés dans l'urine et sont intéressants à utiliser pour le traitement d'infections bactériennes des voies urinaires chez les mammifères. Un avantage des composés réside dans le fait qutils semblent être conjugués à un degré minimal par l'organisme des mammifères. Du fait que les composés ne sont pas notablemen La toxicité orale aiguë des composés préférés de l'invention est généralement modérée à faible, comparée à la dose orale efficace, et leur indice thérapeutique va d'une valeur raisonnable à une valeur excellente. Bes composés préférés de l'invention ont un large spectre d'activité antimicrobienne et un bon indice thérapeutique (DL50/ DE50). Ces composés sont les suivants Acide 9-chloro-6 , 7-dihydro-7-hydroxy-1 -oxo-1H,5H-benzo- [ij]-quinolizine-2-carboxylique ; Acide 6, 7-dihydro-9-fluoro-7-hyd xy-5-méthyl-1 -oxo- 1H,5H-benzo[ij]-quinolizine-2-carboxylique ; Acide 9-chloro-6,7-dihydro-7-hydio xy-5-méthyl-1 -oxo- 1H,TH-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique ; Acide 6,7-dihydro-7-hydroxy-5-méthyl-1-oxo-1H,5H-benzo- [ij]quinolizine-2-carboxylique ; Acide 6,7-dihydro-5,9-diméthyl-7-hydroxy-1-oxo-1H,5H- benso zip ]-quinolizine-carboxylique Acide 6,7-dihydro-9-méthoxy-5-méthyl-7-hydroxy-1 -oxo- 1H,5H-benzo[ij]-quinolizine-carboxylique ; et Acide 6,7-dihydro-5,8-diméthyl-7-hydroxy-1-oxo-1H,5H- benzo[ij]-quinolizine-2-carboxylique. Bes composés acides de l'invention sont ordinairement des substances cristallines ou amorphes de couleur blanche ou jaunâtre à brune, à l'état purifié. Ils sont sensiblement insolubles dans l'eau, dans les alcools inférieurs ou dans les hydrocarbures et sont plus solubles dans les solvants halogénés et le diméthylformamide et les solvants analogues. 1es esters sont en général un peu plus solubles dans les solvants organiques. Les sels de métaux alcalins ont une solubilité appréciable dans l'eau et dans les alcools inférieurs. On peut formuler les composés de l'invention en les incorporant à des supports pharmaceutiques classiques, organiques ou minéraux qui conviennent pour I'administration orale ou intrapéritonéale. Pour une utilisation in vitro ou une application locale, de simples solutions ou suspensions aqueuses sont très avantageusement utilisées. A cette fin, il convient dtutiliser des concentrations de l'ordre de 100 parties par million à environ 5 parties pour 1000. La formulation est utilisée par immersion des objets à traiter ou par application locale à une zone infectée. La quantité de composé que l'on doit utiliser, par exemple dans le traitement d'une infection microbienne urinaire, par administration orale, est une quantité efficace inférieure à une quantité toxique. Ma quantité à administrer pour combattre une infection dépend de l'espèce, du sexe, du poids et de lrétat physique du patient ainsi que d'autres facteurs variables. La dé termination.de cette quantité est du ressort du médecin traitant. Ordinairement, la quantité est inférieure à 100 mg/kg par dose. Cette dose est commodément administrée sous la forme de préparations pharmaceutiques classiques telles que capsules, comprimés, émulsions, solutions, etc. Des excipients, des charges, des brevet tements, etc., sont utilisés avec des comprimés ou capsules, comme cela est connu dans la pratique. Bes composés de l'invention doivent renfermer le groupe hydroxy fonctionnel et réactif en position 7 du système hétérocyclique. Ces composés 7-hydroxyliques doivent entre préparés à partir des nouveaux composés 7-oxo correspondants qui sont obtenus a' partir de matières premières connues par une synthèse longue et complexe. Plusieurs nouveaux types de composés intermédiaires sont formés pendant cette synthèse. La synthèse des composés de l'invention est illustrée par les schémas A et B donnés ci-après, qui illustrent respectivement la préparation de composés de l'invention dans formule desquels R1 est un groupe méthyle ou éthyle et la préparation de composés dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène SCHEMA A SCHEMA B Dans l'étape 1 du schéma A, une aniline substituée par le ou les groupes R2 appropriés est condenséy'avec un alkoxy-méthylène-malonate-dialkylique tel que 1 'éthoxyméthylène-malonate diét- lique (DEEM) parchauffgeà120-15O0C. Be composé intermédiaire formé est condensé par chauffage à une température de 150 à 3000C dans un solvant inerte de haut point d'ébullition tel que l'éther diphénylique ou des mélanges d'éther diphénylique et de biphényle pour obtenir le 4-hydroxyquinoléine-3-carboxylate éthylique qui est le produit de l'étape 1. Ltétape 2 du schéma A est la saponification de lester obtenu dans étape 1. Cette opération est avantageusement conduite en utilisant par exemple des solutions aqueuses d'hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. L'acide libre de l'étape 2 est décarboxylé dans l'étape 3 du schéma A, par exemple par chauffage dans un solvant inerte de haut point d'ébullition tel que l'éther diphénylique. Le produit formé est une 4-hydroxy-quinoléine substituée. L'étape 4 du schéma A est la réaction de ltoxychlorure de phosphore avec la 4-hydroxyquinoléine obtenue dans ltexemple 3, dans un solvant inerte, pour remplacer le groupe hydroxy par du chlore. Dans l'étape 5 du schéma A, le substituant 4-chloro est remplacé par un groupe alkoxy tel qutun groupe méthoxy par réaction avec une solution méthanolique de méthylate de sodium, de manière à former la 4-méthoxyquinoléine substituée intermédiaire. Le groupe hydroxy est ainsi bloqué et protégé d'une réaction avec l'alkyl- lithium pendant l'étape réactionnelle suivante. Dans l'étape 6 du schéma A, la 4-méthoxyquinoléine intermédiaire est amenée à réagir avec le méthyl- ou l'éthyl-lithium pour introduire un substituant méthyle ou éthyle en position 2. Cette réaction est conduite avec précautions dans des conditions anhydres dans un solvant inerte tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, généralement à des températures de -30 à 000. Dans la seconde partie de cette étape, le groupe alkoxy est retransformé en un groupe hydroxy par clivage hydrolytique acide. Be produit est représenté sous sa forme tautomère, qui est une nouvelle 2-alkyl-4-oxo-1 ,2 , 3, 4-tétrahydroquinoléine substituée. L'étape 1 du schéma B est une réaction de silylation connue, décrite, par exemple, dans le "Journal of Organic Chemistry" 28, 1154 (1963) et consiste à faire réagir un acide 2-anilino propionique avec l'acide polyphosphorique à une température de 110 à 1300C. Cette réaction donne des composés intermédiaires connus qui sont des 4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléines et R1 est un atome d'hydrogène. Les étapes 2 à 5 du schéma B sont identiques aux étapes 8 à 1 correspondantes du schéma A. Dans l'étape 7 du schéma A (étape 2 du schéma B), la 4 oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine intermédiaire est chauffée avec un alkoxyméthylène-malonate dialkylique tel que l'e'thoxyméthylène- malonate-diéthylique à 130-200 C pour effectuer une condensation et on obtient ainsi une nouvelle tétrahydroquinoléine N-substituée intermédiaire. Ce dérivé intermédiaire est condensé dans l'étape 8 (étape 3 du schéma B) par chauffage en présence d'acide polyphosphorique à 100-140 C pour former un nouveau 6,7-dihydro-1,7 dioxo-lH,5H-benzopij3quinolizine-2-carboxylate alkylique intermédiaire. L'ester intermédiaire obtenu dans l'étape 8est saponifié dans l'étape 9 (étape 4 du schéma B) en utilisant, par exemple, une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin tel que l'hy- droxyde de sodium ou de potassium pour former le nouvel acide intermédiaire. Le groupe 7-oxo est réduit dans l'étape 10 (étape 5 du schéma B) en utilisant comme agent réducteur sélectif un hydrure métallique qui est de préférence le borohydrure de sodium. Bes composés de formule I dans laquelle R2 est un groupe nitro sont faciles à préparer par nitration d'autres composés de formule I. Ces composés nitro peuvent être réduits en utilisant, par exemple, le fer et l'acide chlorhydrique, l'hydrogène et le nickel de Raney ou le platine fixé sur du charbon, pour préparer des composés dans lesquels R2 est un groupe amino. Des composés de formule I dans laquelle R2 est un groupe amino réagissent avec l'anhydride acétique ou l'acide formique, en donnant des composés dans lesquels R2 est un groupe respectif acétamido ou formamido. Des composés de formule I, dans laquelle R2 est un groupe méthoxy, sont amenés à réagir dans l'acide bromhydrique, pour former des composés dans lesquels R2 est un groupe hydroxy. Une classe dqhouveaux intermédiaires formés par synthèse des produits finals de l'invention est représentée par la formule Formule II dans laquelle T?alk?? est un radical alkyle en C1 à 04. Une seconde classe de nouveaux composés intermédiaires de l'invention peut être représentée par la formule Formule III dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. Les composés de l'invention et les synthèses permettant de les obtenir sont illustrés par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 - Etape 1 On prépare un mélange de 66,6 g (0,6 mole) de 4-fluoraniline et de 129,79 g (0,6 mole) d'éthoxyméthylène-malonate diéthylique sous atmosphère d'azote et on chauffe ce mélange à 1400C. On laisse s'évaporer l'étbanol engendré, pendant une période de réaction d'environ une heure. On ajoute au mélange 500 ml d'éther de diphényle. On agite et on chauffe à la température de reflux et on maintient à cette température pendant 15 minutes. On le refroidit ensuite et on ajoute de éther diéthylique. On sépare le produit par filtration, on le lave à l'éther diéthylique et on le fait sécher à l'aitiour obtenir 97,3 g (rendement 69 %) de 6-fluoro-4-hydroxyquinoléine-D-carboxylate d'éthyle ExemPle 2 - Etapes 2 et 3 On chauffe au reflux et on maintient à cette température sous agitation pendant trente minutes, un mélange de 94 g (0,4 mole) de 6-fluoro-4-hydroxyquinoléine-3-carboxylate d'éthyle de l'exemple 1, 80 g (2,0 moles) d'hydroxyde de sodium et 200 ml d'eau. On verse la solution chaude dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. La solution acide est filtrée, lavée à l'eau et déshydratée par succion.Le produit solide obtenu est dissous dans 200 ml d'éther diphénylique et la solution est chauffée au reflux et maintenue à cette température pendant moins de 5 minutes. Après refroidissement pendant plusieurs heures, le précipité solide est séparé et lavé à l'éther diéthylique. Ltidentité du produit (6-fluoro-4-hydroxyquinoléine) est confirmée par le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire. Exemple 3 - Etapes 4 et 5 On ajoute par petites portions 88 g (0,575 mole) dtoxy- chlorure de phosphore à une solution sous agitation de 62,5 g (0,383 mole) de 6-fluoro-4-hydroxy-quinoléine de l'exemple 2, dans 200 ml de 1,2-dichLoréthane, en maintenant la température à 30-490 C. On chauffe le mélange à sa température de reflux et on le fait refluer pendant 90 minutes. On refroidit le mélange, on le met en suspension dans 500 ml d'éther diéthylique et on filtre la suspension puis on lave le résidu à l'éther diéthylique. Le filtrat organique est extrait deux fois à l'eau. Le résidu est ajouté aux extraits aqueux et le mélange est rendu basique, puis filtré Le résidu est dissous dans du chloroforme. La solution chloroformique est déshydratée, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu est mis en suspension dans de l'hexane et la suspension est filtrée en donnant 58 g (rendement 86 %) de 4-chloro-6-fluoro-quinoléine. Le composé intermédiaire est ajouté à 0,4 mole de méthylate de sodium en solution méthanolique. Le mélange est chauffé à sa température de reflux et maintenu à cette température sous atmosphère d'azote pendant environ 16 heures. La solution est refroidie, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu est mis en suspension dans l'eau et extrait à l'éther diéthylique. Les phases d'extraction à l'éther sont déshydratées et évaporées sous vide en donnant 53,1 g (rendement 94 %) de 6-fluoro-4-méthoxyquinoléine. Exemple 4 - Etape 6 On chauffe sous atmosphère d'azote, à la température de reflux, puis on refroidit à -20 C, une solution sous agitation de 25,8 g (0,46 mole) de 6-fluoro-4-méthoxyquinoléine de l'exemple 3 dans 300 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute à la solution froide 90 ml de solution de méthyl-lithium 1,82 M dans l'éther diéthylique en une période de 0,5 heure. Après addition de 40 ml de solution, on laisse la température de réaction s'élever à 0 C. Lorsque l'addition de méthyl-lithium est terminée, on laisse la température de réaction stélever à 150C. On verse ensuite la solution dans 1200 ml d'un mélange dteau glacée et d'acide chlorhydrique.Après agitation pendant 0,5 heure, on extrait le mélange avec environ 1200 ml d'éther diéthylique. On déshydrate la phase organique, on la filtre et on évapore sous vide pour obtenir une substance solide de couleur jaune. Par recristallisation du produit dans le tétrachlorure de carbone, on obtient 9,5 g (rendement 37 ) de 6-fluoro-2-méthyl-4-oxo-1,2,D,4-tétrahydroquinoléine. Exemple 5 - Etapes 7 et 8 On chauffe progressivement à 160 - 1800C, un mélange sous agitation de 12 g (0,067 mole) de 6-fluoro-2-méthyl-4-oxo-1,2,3,4- tétrahydroquinoléine de l'exemple 4 et de 14,8 g (0,070 mole) d'éthoxyméthylène-malonate de diéthyle tout en éliminant l'éthanol engendré par distillation. Au bout d'une demi-heure, on refroidit le mélange à 600C et on y ajoute 30 g d'acide polyphosphorique. On chauffe progressivement le mélange à 150-160 C et on le maintient à 15516OOC pendant 5 à 10 minutes. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on triture le mélange de manière à obtenir une poudre de couleur orangée que l'on sépare par filtration. Par recristallisation dans un mélange de 500 ml d'éthanol à 95 % et de 100 ml d'acide acétique cristallisable, on obtient un produit jaune, à savoir le 6,7-dihydro-1 ,7-dioxo-9-fluoro-5- méthyl-îH,5H-benzo[ij ]quinolizine-2-carboxylate d' éthyle fondant à 262-265 C. Exemple 6 - Etape 9 On ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique 6N à une solution au reflux de 5,8 g (0,0191 mole) de 6,7-dihydro-1,7-dioxo-9fluoro-5-méthyl-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylate d'éthyle de exemple 5 dans 50 ml d'acide acétique. Après chauffage au reflux pendant une heure, on refroidit le mélange, on ajoute 100 ml d'eau et on sépare le produit par filtration. La substance solide jaune est l'acide 6 ,7-dihydro-1 ,7-dioxo-9-fluoro-5-méthyl-îH, 5H- benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique. Analyse C % H % N %0 Calculé pour C14H10FN04 : 61,1 3,7 5,1 Trouvé : 61,0 3,5 5,1 Exemple 7 - Etape 10 On prépare une solution de 2,8 g (0,01 mole) d'acide 9-chloro-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2- carboxylique de l'exemple 6 dans 100 ml d'eau par mise en suspension de l'acide dans l'eau, addition d'un excès d'hydroxyde de sodium dilué, et chauffage. On ajoute à cette solution 0,15 g (0,04 mole) de borohydrure de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 6 heures. On l'acidifie ensuite à l'acide chlorhydrique dilué et on sépare le produit solide par filtration. On lave le produit successivement à l'eau, au méthanol et à l'é- ther diéthylique. On fait recristalliser la substance solide dans un mélange d'acide acétique et de N,N-diméthylformamide et on obtient ainsi 1,6 g d'une substance solide de couleur tan qui consiste en acide 9-chloro-6 , 7-dihydro-7-hydroxy-1 -oxo-1 H, 5H-benzo- tij]quinolizine-2-carboxylique, fondant au-dessus de 2500C. (Rendement 57 %). Analyse o% H % N Calculé pour C13H10ClN04 : 55,8 3,6 5,0 Trouvé : 55,6 3,7 5,0 Bes exemples suivants illustrent d'autres composés de l'invention qui ont été préparés par les procédés des exemples 1 à 7. Exemple 8 Acide 6,7-dihydro-9-fluoro-7-hydroxy-5-méthyl- oxo-1H,5H-benzo [ij]-quinolizine-2-carboxylique. Analyse C % H % N % Calculé pour C14H12FN04 : 60,7 4,4 5,1 Trouvé : 60,7 4,2 5,0 Exemple 9 Acide 9-chloro-6,7-dihydro-7-hydroxy-5-méthyl-1-oxo- lH,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylique, fondant au-dessus de 2500C. Analyse C % H % N % No Calculé pour C14H12C1N04 : 57,2 4,1 4,8 Trouvé : 56,8 4,1 4,8 Exemple 10 Acide 6,7-dihydro-7-hydroxy-5-méthyl-1-oxo-1H,5H- [ij]quinolizine-2-carboxylique, fondant au-dessus de 250 C. Analyse C % Nd,o Calculé pour C14H13NO21 64S9 5,1 5,4 Trouvé : 64,3 5,0 5,2 Exemple 11 Acide 6,7-dihydro-5,9-diméthyl-7-hydroxy-l-oxo-1H, 5H-benzo-[ij]quinolizine-2-carboxylique, fondant au-dessus de 260 C. Analyse ck Ho N % Calculé pour C15H15N 4 : 65,9 5,5 5,1 Trouvé : 65,3 5,5 4,9 Exemple 12 Acide 6,7-dihydro-9-méthoxy-5-méthyl-7-hydroxy-1-oxo- lH,5H-benzo[ij]quinolizine-carboxylique, fondant au-dessus de 260 C. Analyse 0% H % N % Calculé pour C H NO : 62,3 5,2 4,8 Trouvé : 5 15 5 61,8 5E1 4,8 Exemple 13 Acide 6,7-dihydro-5,8-diméthyl-7-hydroxy-1-oxo-1H,5H- benzo[ijlquinolizine-2-carboxylique fondant au-dessus de 2600 C. Analyse C % H % N % Calculé pour C15H15NO4 : 65,9 5,5 5,1 Trouvé : 65,6 5,4 4,9 REVENDICATIONS 1. Nouveaux acides b enz oquinoli=ine-carb oxyliques substitués (ou leurs esters alkyliques inférieurs ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique), caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle R2 est un radical méthyle, éthyle, halogéno, hydroxy, nitro, amino, acétamido ou formamido n est égal à 0, 1 ou 2 et lorsque n est égal à 2, R2 peut entre un groupe méthylène-dioxy ou éthylène-dioxy attaché à des atomes adjacents de carbone ; et lorsque R2 es X groupe éthyle, méthoxy, nitro, amino, acétamido ou formamido et que n est égal à 2, les groupes R2 doivent être différents. 2. L'acide 6,7-dihydro-9-fluoro-7-hydroxy-5-méthyl1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizine-2-carboxylique ou l'acide 9-chloro-6,7-dShydro-7-hydroxy-5-méthyl-1-oxo-1HS5H-benzoLij]- quinolizine-2-carboxylique, suivant la revendication 1. 3. Procédé de préparation d'acides benzoquinolizinecarboxyliques substitués, caractérisé par le fait qu'il comporte les opérations suivantes (1) une alkoxyquinoléine de formule (dans laquelle R2 est un radical méthyle, éthyle, méthoxy, halogéno, hydroxy, nitro, amino, acétamido ou formamido ; n est égal à 0, 1 ou 2 et lorsque n est égal à 2, R2 peut être un radical méthylène-dioxy ou éthylène-dioxy attaché à des atomes adjacents de carbone, et lorsque R2 est un groupe éthyle, méthoxy, nitro, amino, acétamido ou formamido et que n est égal à 2, les deux radicaux R2 doivent entre différents, et ?TalkTT est un groupe alkyle en C1 à C4) est amenée à réagir avec le méthyl-lithium ou l'éthyl-lithium dans des conditions anhydres dans un solvant inerte,à une température comprise entre -30 et OOC, la réaction étant suivie d'un clivage hydrolytique acide du groupe alkoxy pour former une 4-oxo-1,2,3, 4-t étr ahydroquinoléine intermédiaire de formule (dans laquelle R1 est un groupe méthyle ou éthyle), ou bien, à titre de variante, un acide 2-anilinopropionique de formule est amené à réagir avec un acide polyphosphorique à une température de 110 à 13000 pour produire une 4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine intermédiaire de formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ;; (2) le produit de étape (1) est amené à réagir avec un alkoxyméthylène-malonate dialkylique à une température de 130 à 2000C pour effectuer la condensation des corps réactionnels de manière à former une tétrahydroquinoléine N-substituée intermédiaire de formule (dans laquelle R1, R2 n et alk ont les définitions données ci-dessus) (3) le produit de l'étape (2) est condensé à une température de 100 à .1400G en présence d'acide polyphosphorique pour former un 1 ,7-dioxo-benzo-[ij jquinolizine-2-carboxylate alkyli- que intermédiaire de formule (dans laquelle R1, R2 n et alk ont les définitions données cidessus) ;; (4) le produit de l'étape (3) est saponifié pour former un acide 1 , 7-dioxo- benzo[ij ]quinolizine-2-carboxylique intermé- diaire de formule dans laquelle R, R, n ont les définitions données ci-dessus (5) le produit de l'étape 4 est réduit avec un hydrure métallique sélectif pour former le produit final de formule dans laquelle R1, R2 et n ont les définitions données ci-dessus. 4. Une tétrahydroquinoléine N-substituée intermédiaire, caractérisée par le fait qutelle répond à la formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou 2 éthyle ;"ale" est un radical alkyle en C1 à C4 ; R est un radical méthyle, éthyle, méthoxy, halogéno, hydroxy, nitro, amino, acétamido ou formamido ; n est égal à 0, 1 ou 2 ; et lorsque n est égal à 2, R2 peut être un groupe méthylène-dioxy ou éthylène-dioxy attaché à des atomes adjacents de carbone et lorsque R2 est un-groupe méthyle, méthoxy, nitro, amino, acétamido ou formamido et que n est égal à 2, les deux groupes R2 doivent entre différents. 5. Un acide benzoquinolizine-carboxylique substitué (ou carboxylate) intermédiaire, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle ; R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci à C4, R2 est un radical méthyle, éthyle, méthoxy, halogéno, hydroxy, nitro, amino, acétamido, ou formamido ; n est égal à 0, 1 ou 2 et lorsque n est égal à 2, R2 peut autre un groupe méthylène-dioxy ou éthylène-dioxy attaché à des atomes adjacents de carbone ; et lorsque R2 est un radical éthyle, méthoxy, nitroamino, acétamido ou formamido, les groupes R doivent être différents. 6. Médicament destiné notamment à inhiber le développement de micro-organismes, caractérisé par le fait qutil contient une quantité efficace d'un agent inhibiteur consistant en un acide benzoquinolizine-carboxylique substitué (ou un ester alky ligue inférieur ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de cet acide) de formule dans laquelle R1, R2 et n ont les définitions données dans la revendication 1. 7. Médicament suivant la revendication 6, caractérisé par le fait que R1 est un groupe méthyle ou éthyle. 8. Médicament suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que n est égal à 1. 9. Médicament suivant la revendication 8, caractérisé par le fait que R2 est un halogène, un groupe méthyle ou un groupe hydroxy. 10. Médicament suivant la revendication 9, caractérisé par le fait que R désigne le fluor, le chlore ou le brome. 11. Médicament suivant la revendication 10, caractérisé par le fait que agent inhibiteur est l'acide 6,7-dihydro-9 fluoro-7-hydroxy-5-méthyl-1-oxo-1 H,5H-benzoÇij ]quinolizine-2 carboxylique ou l'acide 9-chloro-6,7-dihydro-7-hydroxy-5-méthyl- 1-oso-1E,5H-benzo[ijJquinolizine-2-carboxylique. 12. Médicament suivant la revendication 10, caractérisé par le fait que R2 est un groupe éthylène-dioxy ou méthylène-dioxy attaché à des atomes adjacents de carbone. 13. Médicament suivant la revendication 10, caractérisé par le fait que la substance active est contenue dans un diluant acceptable du point de vue pharmaceutique.