Brevet FR2297854A1 — publié le 19760813

La présente invention se rapporte à des nouveaux composés à activité antibiotique dérivés de la rifamycine SV et l'acide amino -4 benzoique. On connait l'excellente effiéacité antibioticue de la fifamy- cine SV contre les germes gram positifs tels aue les staphyloco- ques, les streptocoques et les pneumocoques (Expericutia, 1960, 16, 412; Farmaco, 1961, 16, 165) aui en a fait un médicament de choix dans le cas des infections des voies biliaires mixtes, pour le traitement local du processus tuberculeux et, plus généralement, dans tous les cas d'infections par germes gram positifs résistants aux autres antibiotiques. Une autre caractéristique intéressante de ce composé réside dans son activité inhibitrice des ADN-polymérases qui permet son application dans divers cas de tumeurs virales (Biochim. Biophys. Acta, 1967, 145, 843; 1968, 157, 218). Un inconvénient de ce composé est sa difficulté d'absorption par la voie digestive et son élimination rapide par la voie bi @liaire avec possibilités de troubles de cette fonction. Pour oee raison, on a recommandé l'emploi d'un dérivé méthyl-4 piperazyniyliminométhylique-3 maintenant connu sous noms de RIFAMPICINE, RIFAMPINE, "RIFADINE", "RIFADOLINE" et "RIMAC TAN" (brevets français n 5518 M et 1457435; Arzn. Forsch. 1967, 12, 523, 529 et 534; Tuberole, 1967, 48, 144; Schweis. med. wochen schr. 1967, 92, 2217; Amer; J. Med. Sci., 1968, 256, 247 et 255; Amer. Rev. Resp. Dis., 1968; 97, 713; J. Clin. Pharmacol., 1969, July, 243; Appl. Microbiol., 1969, 17, 202; New Engl. J.Med., 1970, 283, 616; Brit . Ned. J., 1970, 2, 24; J. Infect. Dis., 1971, 124, 39; Amer. Rev. Resp. Dis., 1971, 103, 461 et 104, 272; Can. Med. Ass. J., 1972, 106, 884; Thérapie, 1973, 28, 181; Arch. Roum. Pathol. Exp. Microbiol., 1973, 32, 277). Plus récemment, dans les brevets français n 2100710, 2140534 2143410 et 2186231 de Gruppo Lepetit, on a décrit d'autres drivés iminométhyliques-3 de la rifamycine SV. Les composés revendiqués par l'invention sont également des dérivés iminométhyliques-3 de la rifamycine SV mais ils sont nouveaux en ce que la fonction imine provient de l'acide amino-4 benzoique. On sait que l'acide amino-4 benzoique est indispensable aux bactéries pour l'édification de l'acide folique. Or, il a été trouvé que l'association de cet acide avec la fomyl-3 rifamycine SV constituait un agent antibactérien remarcuable, cette propriétée venant, sans doute, de ce que le prélèvement de l'acide amino-4- benzoique par la bactérie antraîne la libération de 1' l'antibiotique, in itu, celui-ci agissant alors sur la bactérie dans le meilleures conditions. L'invention vise donc, à titre de produits industriels nouveaux, les rifamycines SV et leurs dérivés hexahydro-16,17,18,19, 28,29 portant, en position 3, un reste de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger. L'invention vise aussi un procédé de preparation desdites rifamycines suivant lequel on fait agir la formylrifamycine SV ou son dérivé hexahydro-16,17,18,19,28,29 sur un composé aminobenzoique de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I. On opère préfêrablement dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un hyirocarbure halogéné, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un alco-ol, un glycol, un hétérocycle azoté tertiaire, un N;N-dialcoylcarboramide, un dialcoylsulfoxyde, un nitrile, l'eau ou l'un de leurs mélanges. On opère à une température préférablement comprise entre 20 et 60 C. La séparation du composé formé est obtenue par l'un des moyens connus tels ne l'évaporation du solvant, la précipitation par addition d'un liquide non solvant et/ou la filtration, l'esstorage ou la centrifugation. Quelques exemples sont donnés dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en resulte de limitation. Exemple 1 (carboxy-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV Dans 200 millilitres d'éthanol, on introduit 7,26 grammes (0,01 mole) de formyl-3 rifamycine SV puis, tout en agitant constamment , on ajoute 1,37 grammes (0,01 mole) d'acide amino-4 benzoi- que. On chauffe vers 400C pendant deux heures puis porte au reflux pendant 30 minutes. On elimine l'éthanol par distillation ans un évaporateur rotatif et sèche sous pression réduite. Exemple 2 (carboxy-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycie SV On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant la formyl-3 rifamycine ;3V par 7,32 grammes (0,01 mole) d'hexahydro-16,17,18, 19,28,29 rifamycine SV. Exemple 3 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant l'acide amino-4benzoique par une quantité équimoléculaire d'un ester amino-4 benzoique, on peut, notamment, obtenir les composés suivants : (méthoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (éthoxyc arbonyl-4 phényliminométhyl ) -3 rifamycine 5V (isopropoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (propoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (isobutoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (butoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (sec.butoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (pentoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (isoamyloxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV Exemple 4 En opérant comme dans l'exemple 2 et en remplaçant l'acide amino-4 benzoique par une quantité équimoléculaire d'un ester amino-4 benzoique, on peut, notamment, obtenir les composés suivants (méthoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19,28, 29 rifamycine SV (éthoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19,28, 29 rifamycine SV (isopropoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19,28, 29 rifamycine SV (propoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19,28, 29 rifamycine 5V (isobutoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19, 28,29 rifamycine SV (butoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19,28, 29 rifamycine SV (sec.butoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19,28, 29 rifamycine SV (pentoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19,28, 29 rifamycine SV (isoamyloxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19, 28,29 rifamycine SV R E V E N D I C A T I O N S 1. Produits industriels constitués par les rifamycines 5V, et leurs dérivés hexahydro-16,17,18,19,28,29 portant, en position 3, un reste de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger. 2. Produit conforme à la revendication 1 constitué par la (carboxy-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV. 3. Produit conforme à la revendication 1 constitué par la (carboxy-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV. 4. Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants (méthoxycarbonyl-4 phényliminométhyl ) -3 rifamycine 5V (éthoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (isopropoxycarbonyl-4 phényliminométhyl ) -3 rifamycine SV (propoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (isobutoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (butoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (sec. butoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (pentoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (isoamyloxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (méthoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19,28, 29, rifamycine SV. (éthoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19,28, 29, rifamycine SV. (isopropoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19, 28,29, rifamycine SV. (propoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19,28, 29, rifamycine SV. (isobutoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19, 28,29, rifamycine SV. (butoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19,28, 29, rifamycine SV. (sec.butoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19, 28,29, rifamycine SV. (pentoxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19,28, 29, rifamycine SV. (isoamyloxycarbonyl-4 phényliminométhyl)-3 hexahydro-16,17,18,19, 28,29, rifamycine SV. 5. Procédé de fabrication des rifamycines définies dans la reven- dication 1 suivant lequel on fait agir la formylrifamycine SV ou son dérive hexahydro-16,17,18,19,28,29 sur un composé aminoben zoiaue de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I. 6. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce qu'on opère dans un liquide inerte envers les réactifs en présence. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que ledit liquide est choisi parmi les hydrocarbures, les-hydrocarbures halogénés, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les alcools, les glycols, les hétérocycles azotés tertialres, les N,N-dialcoylcarboxamides, les dialcoylsulfoxydes, les nitri les, l'eau et leurs mélanges. L. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que ledit liquide est un alcool léger.