Brevet FR2294705A1 — publié le 19760716

La présente invention concerne des benzène-1,3-disulfonamides à substituants basiques, un procédé pour leur préparation et leurs applications, notamment comme agents hypotensifs. D'après la demande publiée de la République Fédérale d'Allemagne DOS/2 239 846, on connaît déja des benzène-1,3-disulfonamides à substituants basiques qui présentent des propriétés antihypertensives. La présente invention a pour obJet des benzène-1,3-disulfona- aides à substituants basiques, répendant à la formule générale dans laquelle R désigne un groupe alkyle à bas poids moléculaire R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou cycloalkyl-alkyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement ramifié, interrompu par O, S, SO2 ou N ou substitué par un groupe hydroxy;R désigne un groupe alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement ramifié, inter- rompu par O, S ou N ou substitué par un groupe hydroxy; un groupe aryle, arylalkyle ou hétéro-arylalkyle, éventuellement substitué sur le noyau aromatique, par des groupes alkyle ou alcoxy à bas poids moléculaire et/ou des atomes d'halogènes et/ou interrompu, dans la partie aliphatique, par 0, S, SO, S02 ou N ss R3 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à bas poids moléculaire g et R4 désigne un atome d'hydrogène un groupe allyle t un groupe alky- le à bas poids moléculaire, éventuellement interrompu par 0, S, SO, SO2 ou N; un groupe cycloalkyle ou cycloalkyl-alkyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un groupe arylalkyle, éventuellement substitué, sur le noyau aromatique, par un ou deux atomes d'halogènes, groupes alkyle eu alcoxy ou groupes amine, éventuellement mono- on dialkylés; ou le groupe 2-furylméthyle, 2-tétrayhdrofurylméthyle ou un des groupes pyridylméthyle isomères; les groupes R et R pouvant être liés l'un à l'autre par unje liaison carbonée simple ou par l'intemédiaire de O, S ou N, et/ou le reste désigne un groupe pyrrolidino, pipéridino, héxamethylène-imino, morpholino ou 4-alkylpipérazin-1-yle, ainsi que les sels d'addition avec des acides de ces composés. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés, ci-dessus caract4risé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle X désigne un atome d'halogène ou un groupe alkyl ou arylsulfonylozy, avec une amine de formule ou bien on fait réagir un composé de formule dans laquelle X a la signification donnée ci-dessus, avec un dérivé de pipérazine de formule dans lesquelles R, R, R, R et R4 ont les significations précitées et éventuellement on soumet à une alkylation ou arylaîkylation un composé de formule générale I, dans laquelle il existe au moins un groupe -NH, puis on oxyde un thio-éther pour obtenir la sulfone ou le composé sulfoxy correspondant et/ou un convertit ensuite, éventuellement, les composés obtenus en sels d'addition avec des acides par traitement avec des acides Par rapport aux composés connus, par la DOS précitée, les groupes sulfonamides des composés suivant l'invention portent comme substituant un ou deux groupes à poids moléculaire plus élevé. Chose étonnante, cette substitution provoque une durée d'activité plus longue que celle des composés décrits précédemment et, dans bien des cas, elle entraîne mie dose thérapeutique plus réduite. Comme groupes alkyle à bas poids moléculaire, représentés par R, R3 et R , on mentionnera, par exemple, le groupe méthyle ou méthyle ou un des groupes isomères de propyle, butyle, amyle et hexyle, R4 peut, en outre, désigner un groupe cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclopentylméthyle ou cyclohexylméthyle; benzyle; l'un des groupes isomères de phényléthyle ou phénylpropy le Z un des groupes isomères de 2-propoxyéthyl ou 2-butoxyethyle le groupe 3-méthoxy-propyle ou 3-éthoxypropyle t lun des groupes isomères de 3-propoxypropyle, 2-propyl-thioéthyle, 2-butylthioéthy le g un groupe 3-méthylthiopropyle, 3-éthylthiepropylo, 2-méthyl- sulfinyl-éthyle ou 2-éthylsulfinyl-éthyle;;, l'un des groupes isomères de 2-propylsulfinyléthyle, 2-butyl-sulfinyléthyle, 2-propylsulfonyl-éthyle ou 2-butylsulfonyléthyle t un groupe 2-diméthylamino- éthyle, 3-diméthylamino-propyle, 3-diéthylamino-propyle, 2-pyrrolidine-éthyle, 3-pyrrolidine-propyle, 2-morpholine-éthyle, 3-mor pholino-propyle 2-pipéridine-éthyle ou 3-pipéridine-propyle; un groupe chlorobenzyle, bromobenzyle, méthylbenzyle, éthylbenzyle, méthoxybenzyle ou éthoxybenzyle, les substituants sur le noyau pouvant être en n'importe quelle position.De plus, le noyau aromatique du groupe benzyle peut porter aussi deux substituants en n'importe quelles positions, par exemple R4 peut désigner le groupe dichlorobenzyle, chlorobromobenzyle, chloro-méthyl-benzyle, chlorométhoxy-benzyle, diméthyl-benzyle, diméthoxy-benzyle, méthyl-méthoxy-benzyle ou pipéronile, mais aussi l'un des groupes isomères de méthoxy-phényl-éthyle ou le groupe 3-ou 4-pyridylméthyle, 2-furylméthyle, 3- ou 4-aminobenzyle, 2-,3- ou 4-méthylamino-benzyle ou 2-, 3- eu 4-diméthylamino-benzyle, De plus, le groupe peut désigner aussi un groupe N-méthyl-pipérazino, N-éthyl-pipérazino, ainsi qu'un des groupes isomères N-propyl- ou N-butyl-pipérazino. R peut désigner, par exemple, le groupe méthyle ou éthyle, R et R peuvent, de plus, désigner l'un des groupes isomères de propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle et octyle ; le groupe 2-hydroxy-éthyle ou l'un des groupes isomères d'hydroxypropyle ; le groupe 2-méthoxy-, 2-éthoxy, 2-méthylmercapto- 2-éthylmercapto, 2-méthyl-sulfonyle ou 2-diméthylamino-éthyle; l'un des groupes isomères de méthoxy-, éthoxy-, méthylmercapto-, dthylmercapto-, méthylsulfonyl-, diméthylamino ou pyrrolidino-propyle ; le groupe adamantyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, cyclohexyloxy éthyle, tétrahydrofurfuryle ou tétrahydropyranylméthyle, R2 peut désigner, en outre, le groupe phényle, un groupe phényle porteur d'un ou deux atomes de chlore, ou groupes méthyle ou méthoxy t le groupe benzyle t un groupe benzyle porteur d'un ou deux atomes de chlore ou groupes méthyle ou méthoxy g le groupe pipéronyle ou 3,4, 5-triméthoxy-benzyle t un groupe phinyl-, phénoxy-, phénylthio ou anilino-éthyle t un des groupes isomères de phényl-propyle t le groupe furfuryle ou 2-thiényle ; ou le groupe représente un groupe pyrrolidine, pipéridine, hexaméthylène-imine, morpholino, thio-morpholino, 4-hydroxy-pipéridino, 4-phényl-pipéridine, N-méthyl pipérazino, N-éthyl-pipérazino, N-butyl-pipérazine, N-benzyl pipérazino, N-phényl-pipérazino, N-2-hydroxyéthyl-pipérazino, isoindolino, 1,2,3,4-tétrayhdroquinoléino ou 1,2,3,4-tétrahydro-isoqui noléino. Pour préparer les substances de départ de formules II et IV, dans lesquelles X désigne un atome de chlore ou de brome, on utilisera, de préférence, le procédé décrit dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne n 1 119 290. Suivant oe brevet, on les obtient, de manière simple, par réaction d'un benzène- disulfonamide de formule dans laquelle les deux radicaux X désignent chacun un atome de chlore ou de brome, avec une amine correspondante, et il est aisé- ment possible de n'échanger sélectivement qu'un seul atome d'halo- gène, car le deuxième atome d'halogène n'entre en réaction qu'à une température nettement supérieure à la la température minimale nécessaire pour l'échange du premier atome d'halogène contre le groupe amine. D'une manière analogue, ou peut préparer aussi les composés de départ de formules II et IV, dans lesquelles X désigne un atome de fluor on diode ou un groupe alkyl- ou arylsulfonyloxy, tout en partant, avantageusement, de composés de formule VI, dans laquelle les deux radicaux X sont identiques. Pour la synthèse à l'échelle industrielle des prodaits suivant l'invention, on prendra, en premier lieu, des produits intermédiaires de formules II et Iv, dans lesquelles X désigne un atome de chlore. Les substances de départ, dans lesquelles X désigne un atome de fluor, ne sont avantageuses que si l'on veut introduire un radical basique particulièrement sensible aux températures lestes. L'échange de l'atome de fluer centre le groupe amine peut déjà être effectué, dans la plupart des cas, à des températures qui sont situées environ 30 C au-dessous de la température minimale de réaction, qui est nécessaire pour la réaction du composé chloré correspondant avec la même base. Pour préparer les produits suivant l'invention de formule générale I, dans laquelle les deux radicaux basiques sont identiques c'est à dire que désigne un groupe pipérazine et les deux radicaux R sont identiques, on n'isole pas avantageusement les produits intermédiaires de formules II et If, mais on chauffe un composé de formule v', de préférence le composé dichloré, à une température à laquelle les deux radicaux x entrent en réac- tien l'un après autre. On peut effectuer les réactions des composés de formule II avec l'ammoniac ou des amines de formule III ainsi que la réaction des composés de formule IV avec les dérivés de pipérazine de formu- le V, avec ou sans solvant. Lorsqu'on ajoute un solvant, un équivalent molaire du constituant basique utilisé est suffisant, lorsqu'on ajoute, afin de fixer acide HX libéré, au moins un équivalent molaire dune base tertiaire, par exemple la triéthylamine, la N-éthyl-pipéridine, la N,N-diméthyl-aniline, la pyridine ou la quinoléine ou aussi une base minérale, telle que le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de sodium-ou de potassium. Cette addition n'est pas nécessaire lorsque le constituant basique est un dérivé de pipérazine, car son deuxième atome d'azote est, après la réaction, encore assez basique pour fixer l'acide HX libéré.En général, on n'utilisera pas, même en présence d'un solvant, de base addi- tionelle pour fixer l'acide mais on mettra à réagir la base de formule III ou V en un excès bi- à trimolaire. Lorsquton travaille sans solvant, il est absolument nécessaire d'utiliser le constituant réactionnel basique choisi en excès, afin de maintenir liquide le mélange réactionnel. Comme solvants, on utilisera avantageusement I 'éthylèneglycol, le diéthylène-glycol et leurs hemi et diéthers, par exemple l'éther monoéthylique de glycol, l'éther monobutylique de glycol ou l'éther diméthylique de diéthylène-glycol, car ceux-ci sont d'une part miscibles avec l'eau et chimiquement inertes vis à vis du constituant basique et, d'autre part, ils ont un point d'ébulli- tion si élevé que la réaction nta pas besoin d'être effectuée dans un autoclave. Dans certaines circonstances, on peut utiliser aussi le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le diméthyl-sulfoxyde et le triamide de l'acide hexaméthyl-phosphorique.Si l'on effectue la réaction dans un autoclave sous pression, des solvants appropriés sont, en plus de l'eau, le méthanol, léthanol, les propanols isomères et les butanols isomères. Comme constituants réactionnels basiques de formule V, sn citera, par exemple, la N-méthyl-, N-éthyl-, N-(n-propyl)-, N-isopropyl-, N-(n-butyl)-, N-isobutyl- et N-isoamyl-pipérazines. Des composants basiques de formule III peuvent être, en plus des dérivés de pipérazine mentionnés ci-avant, par exemple l'ammoniac, la méthylamine, l'éthylamine, la diméthylamine, la diéthylamine, les propyl-, dipropyl-, butyl-, dibutyl-, amyl-, et hexyl-amines isomères, les 2-méthoxy-, 2-éthoxy-, 2-butoxy-, 2-méthylmercapto-, 2-éthylmercapto-, 2-propylmercapto- et 2-butylmereapto~éthylamines ainsi que leurs dérivés N-méthylés et les sulfones dérivant des thioéthers, la cyclopentylamine, la cyclohexylamine, la cyclohexènylamine, l'allylamine, la N-néthyl-cyclohexylamine, la cyolohexyl- méthylamine, la N-méthylcyclohéxyl-méthylamino, la benzylamine, la N-méthyl-benzylamine, la N-éthyl-benzylamine, les phényl-propylamines isomères, les benzylamines portant un ou deux atomes de chlore, ou groupes méthyle ou méthoxy ainsi que leurs dérivés N-mthylés, la pipéranylamine, la cinnamylamine, les 2-phénoxy-, 2-phénylthio-, et 2-anilino-éthyl-amines, la 4-diméthylamino-benzylamine, la 2diméthylamino-éthylamine la 2-pyrrolidino-éthylamine, la 2-pipéridino-éthylamine, la 2-morpholino-éthylamine, la 3-pipéridino-pre pylamine, la 3-morphelino-prepylamine, les 2-, 3-, et 4-pyridyl- méthylamines, la pipéridine, la pyrrolidine, la morpholine et la thiomorpholine. Les températures de réaction nécessaires sont fonction soit du radical X à échanger soit de la nature du constituant basique. Si X désigne un atome de chlore, les températures de réaction néces- saires se situent entre 120 et 180.C. La réaction la plus aisée se fait avec des dérivés de pipérazino, la pyrrolidine, la pipéridine et la morpholine et la réaction la plus difficile avec l'am- moniac et les amines secondaires stériquement encombrées. Le rom- placement de X w Cl par un groupe tosyloxy ou mésyloxy fait monter la température de réaction de 20 C environ, le remplacement par un atome de fluor l'abaisse de 30.C environ. Les produits suivant l'invention ayant un atome d'hydrogène en R sont des composés amphotères ayant un point iseélectrique supérieur à 8. Si les substituants R et R à R4 désignant des radicaux à bas poids moléculaire, ils se dissolvent assez bien soit dans la lessive aqueuse de soude ou de potasse soit dans des acides aqueux dilués. Si R ne désigne pas un atome d'hydrogène, les produits suivant l'invention sont pratiquement insolubles dans des agents alcalins aqueux et même dans l'eau.La solubilité dans des acides minéraux aqueux, par exemple dans l'acide chlorhydrique, est, en fonction de la nature des substituants R à R4, très variable et peut, à la température ambiante, aller de moins de 0,1% à plus de 1 . Une solubilité particulièrement bonne dans des acides aqueux dilués est provoquée, par exemple, par des radicaux 2-pipérazine dans la molécule et des groupes a1kle à bas poids moléculaire, interrompus par l'oxygène, comme substituants reliés aux groupes sulfonamide. On soumet la solution réactionnelle à un traitement complémen- taire, si le constituant réactiennel basique utilisé en excès est bien soluble dans l'eau, avantageusement de telle serte qu'on l'introduit dans l'eau. I1 y a avantage à diluer, au préalable, des mélanges réactionnels très visqueux avec du méthanol ou de l'éthanol Les produits réactionnels précipitent, en général, de manière quantitative dans le mélange alcalin et, dans bien des cas, même immédiatement sous la forme de cristaux. Pour isoler des produits amphotères, on porte le pH du mélange à 8,0 - 9,0. Si le constituant réactionnel basique utilisé en excès est peu soluble dans l'eau, on peut introduire, par exemple, le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de l'acide correspondant au radical X échangé et isoler le produit suivant l'invention comme sel d'addition avec l'acide correspondant. Cette méthode n'est pas utilisable si le sel d'addition aveo l'acide correspondant est trop soluble dans l'eau. Dans ce cas, on introduit, avantageusement, le mélange réactionnel dans une lessive de soude diluée, on dissout le précipité dans l'acétate d'éthyle et on fait précipiter le produit final dans la solution séchée et éventuellement concentrée, par addition d'éther de pétrole. Si celui-ci cristallise avec difficulté sous forme de base, on le convertit avantageusement en sel d'addition avec un acide en milieu anhydre g par exemple, par l'addition d'acide chlorhydrique éthanolique à la solution d'acétate d'éthyle, on le convertit en le chlorhydrate. Pour la recristallisation des produits suivant l'invention conviennent, par exemple, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide et des mélanges de ces solvants avec liteau, et également l'acétate d'éthyle, l'éther di-isopropylique, le nitrométhane et l'acétate de butyle. Si les produits suivant l1invention contiennent un groupement thioéther, on peut les oxyder ensuite, de manibre usuelle, pour obtenir les sulfoxydes ou sulfones correspondants. On effectue l'oxydation, avantageusement, à l'aide de peroxyde d'hydrogène dans l'acide acétique glacial et on utilise, pour la conversion d'un thioéther en le sulfoxyde correspondant, 1,1 équivalent molaire, et pour la conversion d'un thioéther en le sulfone correspondant, environ 3 équivalents molaires de H202. De plus, on peut substituer les produits suivant l'invention de formule I, dans laquelle au moins l'un des radicaux R, R ou R4 désigne un atome d'hydrogène, de la manière usuelle sur l'atome d'azote par des radicaux aliphatiques ou arylaliphatiques. La substitution sur l'atome d'azote du sulfonamide est effectuée avantageusement dans de la lessive aqueuse de soude ou de potasse à la température ambiante. La substitution sur le groupe amino relié au noyau aromatique est effectuée avantageusement dans des conditions anhydres dans des solvants organiques en présence dun agent do fixation des acides, par exemple dans un mélange de diméthylforma- mide et de potasse, ou de dioxanne et de triéthylamine ou de pyridine.Comme constituants réactionnels, on mentionnera, en premier lieu, les halogénures et sulfonates dérivant des radicaux R et R et R4, par exemple, le bromure de benzyle, le bromure d'allyle, l'iodure d'éthyle, le bromure de butyle, le sulfate de méthyle et le sulfate de méthyle. On peut convertir ultérieurement les bases de formule I en leurs sels d'addition avec des acides en les recristallisant, par exemple dans un excès de l'acide aqueux concerné , éventuellement avec addition de méthanol ou d'éthanol. Si les sels recherchés eoat très solubles dans l'eau, on peut dissoudre les bases, par exemple, dans la quantité calculée de l'acide aqueux utilisé, lyophiliser la solution et recristalliser le résidu dans un solvant organique par exemple l'éthanol, l'isopropanol, l'éthanol/acétate d'éthyle ou l'éthanol/éther di-isoprepyliqne. On peut cependant former aussi des sels, dès le début dans un solvant organique, en ajoutant, à une solution de la base, par exemple dans l'éther diéthylique, l'éther di-isopropylique, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, ou l'éthanol, la quantité calculée ou, éventuellement aussi un excès de l'acide choisi, de préférence dissous dans le méthanol ou l'éthanol, à la suite de quoi le sel cristallise en général, immédiatement. A part des produits suivant l'invention mentionnés dans les exemples, on peut préparer les composés suivants selon le procédé de l'invention; Les bis-n-propylamide, allylamide, isopropylamide, di-n-propylamide, di-isopropylamido, N-méthyl-2-éthoxyéthylamide, thiomorpho- lide, N-méthyl-pipérazine, 2-hydroxy-éthylamide et furfurylamide de l'acide 4-benzylamine-6(4-méthylpipérazine-1-yl)-1,3-disulfonique; les bis-isopropylamide, di-isopropylamide, pyrrolidide, morpholide, N-méthyl-4-chloro-anilido, N-benzyl-pipérazide, adamantylamide, et pipéridide de l'acide 4-(2-méthoxybenzylamino)-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl-benzène-1,3-disulfonique t les bis-pyrrolidide, morpholide thiomorpholide, isopropylamide, cyclohexylamide, N-méthyl-2-hydroxy éthylamide, N-méthyl-benzylamide et N-méthyl-anilide de l'acide 4-(3-méthoxy-benzylamino)-6-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1,3disulfonique g les bis-pyrrolididew di-isopropylamide, di-n-butylamide, adamantylamide, cyclohexylamide, morpholide et N-phényl pipérazide de l'acide 4-(4-méthoxybenzylamino)-6-(4-méthylpipérazin l-yl)-benzène-1,3-disulfonique 3 les bis-pyrrolidide, morpholide, isopropylamide, benzylamide, 2-éthoxy-éthylamide, di-n-butylamide, cyclohexylamide et 4-méthoxy-anilide de l'acide 4-(2-chlorobenzyl amino)-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzène-1,3-diRulfonique 3 les bis-morpholide, pipéridide, N-méthyl-2-hydroxyéthylamide et isopropylamide de l'acide 4-(3-chlorobenzylamino)-6-(4-méthyl-pipérazin 1-yl)-benzène-1,3-disulfonique ; les bis-pyrrolidide, morpholide, N-méthylbenzyl-amide, thiomorpholide, N-phényl-pipérazine, 1 ,2 ,3, 4-tétrahydro-isoquinoléinamide, tétrahydrofurfurylamide et 2-éthoxy éthylamide de l'acide 4-(4-chloro benzylamino)-6-(4-méthyl-pipérazin 1-yl)-benzène-1,3-disulfonique ; les bis-morpholide, piperidide, N-méthyl-tétrahydrofurfurylamide, N-(2-hydroxyéthyl)-pipérazide, cyclohexylamide et n-propylamide de l'acide 4-(4-méthylbenzylamino)- 6~(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzène-1t3-disulronique t les bis morpholido, di-n-propylamide, pipéridido, 2-éthoxy-éthylamido, N méthyl-benzylamide et tétrahydrofurfurylamide de l'acide 4-(4-dimé thylamino-benzylamino)-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzène-1,3disulfonique t les bis-pyrrolidide, morpholide, N-méthyl-furfurylamide, 2-thinylamide et adamantylamide de l'acide 4-(2-pyridylmé- thylamino)-6-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1,3-disulfonique; les bis-n-propylamide, n-butylamide, N-méthyl-hydroxyéthylamido, 4- chloro-N-méthyl-anilide, 2-thiénylamide et cyclohexylamide de l'acide 4-(3-pyridylméthylamino)-6-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène 1,3-disulfonique ; les bis-morpholide, pyrrolidide, isobutylamide, di-isopropylamide, 2-éthoxy-éthylamide, N-phényl-pipérazide, N-méthyl-tétrahydrofurfurylamide et furfurylamide de l'acide 4-(4pyridylméthylamino)-6-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1,3-disul fonique;les bis-morpholide, di-n-propylamide, n-butylamide et N méthylpipérazide de l'acide 4-(N-méthylbenzylamide)-6-(4-méthylpi- pérazin-1-yl)-benzène-1,3-disulfonique ; les bis-pyrrolidide, morpholide, pipéridide, 2-éthoxy-éthylamide, N-méthyl-2-éthoxy-éthyl- amide, N-méthyl-tétrahydrofurfurylamide, n-propylamide, isopropylamide, di-n-propylamide et di-isopropylamide de l'acide -(2-méthyl- mercapto-éthylamino)-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzène-1,3-disulfonique ; les bis-pyrrolidide, morpholide, thiomorpholide, di-isopropylamide, N-méthyl-benzylamide, cyclohexylamide et N-méthyl-2 hydroxyéthylamide de l'acide 4-(2-Q thylmercapto-éthylamino )-6-(4- méthylpipérazin-1yl)-benzène-1,3-disulfonique g les bis-morpholide, pipéridide, furfurylamide et cyclohexylamide de l'acide 4-(2-éthoxy éthylamino)-6-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1,3-disulfonique; les bis-pyrrolidid- morpholide, n-propylamide et furfurylamide de l'acide 4-(M-méthyl-tétrahydrofurfurylamino)-6-(4-méthyl-pipérazin 1-yl)-benzène-1,3-disulfonique t les bis-pyrrolidide, morpholide, pipéridide, n-propylamide, isopropylamide, di-n-propylamide, N phényl-pipérazide, cyclohexylamide, N-méthyl-anilide et benzylamide de l'acide 4-(2-méthylsulfonyl-éthylamino)-6-(4-méthylpipérazin yl)benzène-1,3-disulfonique g les bis-n-butylamide, isobutylamide, pyrrolidide, 2-éthoxy-éthylamide, morpholide, N-méthyl-benzylamide, 2,4-dichlereanilide et cyclohexylamide de l'acide 4-(2-éthylsulfo- nyléthylamino)-6-(4-métyhl-pipérazin-1-yl)-benzène-1,3-disulfonique; les bis-merpholide, pipéridide, N-méthyl-pipérazide, di-isopropyla mide, n-butylamide, isopropylamide, benzylamide et N-methyl-anilide de l'acide 4-pyrrolidine-6-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1,3disulfonique t les bis-isopropylamide, di-n-propylamide, pyrrelidide, morpholide, tétrahydrofurfurylamide, 4-chloranilide et N-mé thyl-benxylamide de l'acide 4-morpholine-6-(4-méthylpipérazinyl-1)- benzène-1,3-disulfonique; les bis-d-n-propylamide, di-isopropylamide, n-propylamide isobutylamide, pyrrolidide, morpholide, Nméthyl- benzylamide, anilide et 2-éthoxy-éthylamide de l'acide 4cycloheylamino-6-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1,3-disulfonique; les bis-pyrrolidide, morpholide, di-n-propylamide, 2-méthoxy-N méthyl-anilide, benzylamide et isobutylamide de l'acide 4-diéthylamino-6-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1,3-disulfonique; les bispyrrolidide, morpholide, pipéridide, n-proplyamide, isobutylamide, di-n-propylamide, 2-hydroxyéthylamide 2-éthoxy-éthylamide et benzylamide de l'acide 4-tétrahydrofurfurylamino-6-(4-méthyl-pipérazin1-yl)-benzène-1,3-disulfonique g les bis-pyrrolidide, morpholide, n-propylamido, di-isopropylamide, benzylamide, furfurylamide, anilide, et N-méthyl-anilide de l'acide 4-diéthylamino-éthylamino-6- (4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzène-1,3-disulfonique ;; les bis-di-iso- propylamide, anilide, n-butylamide, tétrahydrofurfurylamide, N-phé- nylpipérazide, N-méthyl-2-éthoxyéthylamide et dibenzylamide de l'acide 4,6-bis-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1,3-disulfonique; les bis-pyrrolidide, pipéridide, hexaméthylène-imide, morpholide, n-propylamide-isopropylamide, 2-hydroxy-N-méthyl-éthylamide, di-npropyl-amide, furfurylamide, N-méthyl-anilide et benzylamide de l'acide 4-allylamino-6-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1,3-disulfonique. Comme sels des composés suivant l'invention, on mentionnera, pour l'application en thérapeutique, de préférence, le chlorhydrate le sulfate, l'amidosulfate, le méthane-sulfonate, le p-toluènesulfonate, le phosphate, le citrate, le lactate, le fumarate et le glucuronate. Conune il a été démontré par des essais sur des animaux, les composés de l'invention ont des propriétés hypotensives marquées, aussi bien lorsqu'on les administre par voie orale que par voie intraduodénale ou intraveineuse ; ils ont, en outre, un effet dilatateur faiblement marqué sur les vaisseaux coronaires et un faible effet inotrope positif. En raison du fait que d'autres effets pharmacologiques manquent et, de plus, la toxicité est très faible, ils constituent d'excellents agents pour le traitement de l'hyper- tension sanguine chez lthomme, en particulier de l'hypertonie essentielle. Comme formes pharmaceutiques des compositions thérapeutiques de l'invention, on citera particulièrement des comprimés, des dragées, des capsules et des suppositoires, qui contiennent, par dose unitaire, de 10 à 200 mg de la substance active, soit sous forme libre soit sous la forme des sels d'addition mentionnés ciavant formés avec des acide. ou des alcalis, la dose unitaire pouvant contenir jusqu'à 90* de charges et véhicules. Pour l'administration par voie intraveineuse, on utilise particulièrement des solutions aqueuses des sels d'addition avec des acides des composés suivant l'invention, sous forme d'ampoules qui contiennent de 2 à 50 mg de la substance active. Toutes ces compositions peuvent contenir d'autres constituants thérapeutiquement actifs, qui conviennent pour le traitement de l'hypertension sanguine, par exemple des agents tranquiliisants, tels que le Meprobamate ou des barbiturates, en premier lieu des agents salidiurétiques, par exemple le Furosemide ou l'hydrochlore thiazide. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. Exemple 1. Bis-morpholide de l'acide 4-benzylamine-6-(4-méthyl-pipérazin- 1-yl)-benzène-1,3-disulfonique On mélange en agitant, pendant deux heure. et demie, à 1100C, 54,4 grammes (0,1 mole) du chlorhydrate de bis-morpholide de l'acide 4-chloro-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzéne-1,3-disulfonique aveo 120 ml de benzylamine, et on introduit la solution réaetionnel- le chaude dans 1,0 litre d'eau. Après refroidissement pendant trois heures dans l'eau glacée, en essore le précipité cristallioé et on le recristallise dans l'éthanol. Rendement : 48,6 grammes (80% du rendement théorique), point de fusion s 179 - 181 C. C26H37N506S2 + 1/2 C2H5OH (poids moléculaire s 602,8) Calculé : N 11,6% S 10,6% trouvé : N 11,6% S 10,6 % Exemple 2. Bis-morpholide de l'acide 4, 6-di(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène1, 3-disulfonique on chauffe en agitant, au bain-marie, 44,6 grammes (0,1 mole) de bis-morpholide de l'acide 4, 6-dichlorobenzène-1, 3-disulfonique avec 120 ml de N-méthyl-pipérazine. A 80-C enviren, une solution limpide se ferme et la température interne monté spontanément à 110 C. Peu après, le produit réactionnel critallise. On laisse repeser le gâteau cristallisé pendant dix minutes à 110 C et en l'introduit ensuite dans 0,5 litre d'eau. On essore le précipité cristallisé, on le lave avec de l'eau et de l'éthanol et on le recristallise dans le nitrométhane. Rendement : 33,8 grammes (59% du rendement théorique), point de fusion s 250 C. C24H40N6O6S2 (572,8) Calculé : N 14,7% S 11,2% trouvé : N 14,5% S 11,01% Exemple 3. Bis-N-méthyl-benzylamide de l'acide 4-benzylamine-6-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique On fait réagir comme à l'exemple 1, 57,8 grammes (0,1 mole) de bis-N-méthyl-benzylamide de l'acide 4-chloro-6-(4-méthylpipérazin1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique avec de la benzylamine et on recristallise le produit brut dans l'isopropanol. Rendement s 50,0 grammes (77% du rendement théorique) point de fusion t 142 - 143-C. C34H41N5O4S2 (647,8) Calculé : N 10,9% S 9,9% Trouvé s N 10,9% S 9,7* Exemple 4. Bis-cvclohexylamide de l'acide 4. 6-di-(4-méthylpipérazin-1-yl)- benzène-1, 3-disulfonique On chauffe en agitant, au bain-marie, pendant 0,5 heure, 47,0 grammes (0,1 mole) de bis-cyclohexylamide de acide 4,6- dichlorobenzène-1,3-disulfonique avec 100 ml de N-méthyl-pipérazine. Après refroidissement à 800C, on dilue la solution réactionnelle avec le même volume d'éthanol et on introduit le mélange en agitant dans 1,0 litre d'eau. On essore le précipité cirstallisé, on le lave à l'eau, on le sèche à ltair et on le recristallise enfin dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide. Rendement s 35,2 grammes (59% du rendement théorique) point de décomposition : 232 C. C28H48N6O4S2 (596,9) Calculé : N 14,0% S 10,7% Trouvé s N 13,9 S 10,5% Exemple 5. Bis-cyclohexylamide de l'acide 4-benzylamino-6-(4-méthylpipérazin1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique On obtient de manière analogue à l'exemple 1, à partir du biscyclohexylamide de l'acide 4-chloro-6-(4-méthylpipérazin-1-yl)- benzène-1,3-disulfonique (53,3 grammes = 0,1 mole), le produit brut que l'on recristallise dans l'isopropanol. Rendement : 39,5 grammes (65% du rendement théorique), point de fusion t 1940C C30H45N504S2 (603,9) Calculé s N 11,6% S Trouvé s N 11,6% S Exemple 6. Bis-morpholide do l'acide 4-(4-pyridylméthylamino)-6-(4-méthyl- pipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique On mélange en agitant, pendant quatre heures, à 1000C, 11,0 grammes (20 mmoles) de chlorhydrate du bis-morpholide de l'acide 4-chloro-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique avec 20 ml de 4-pyridyl-méthylamine. On introduit ensuite le mélange réactionnel dans 0,2 litre d'eau et on recristallise le précipité cristallisé dans l'éthanol. Rendement s 7,9 grammes (65% du rendement théorique) point de fusion s 218-C. C25H36N6O6S2 + 1/2 C2H5OH (603,6) Calculé s N 14,0% S 10Z6* Trouvé : N 13,8% S 10,4% Exemple 7. Bis-N-méthylbenzylamide de l'acide 4, 6-di-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzène-1, 3-disulfonique On chauffe en agitant, au bain-marie, 15,4 grammes (30 mmoles) de bis-N-méthylbenzylamide de l'acide 4, 6-dichlorobenzène-1, 3disulfonique avec 20 ml de N-méthyl-pipérazine. Lorsqu'elle a atteint 80-C environ, la température interne mente spontanément à 130 C environ. On laisse refroidir à 100 C en continuant à agiter, on ajoute 0,3 litre d'eau au mélange réactionnel et on recristallise le précipité dans l'éthanol. Rendement s 17,4 grammes (91% du rendement théorique) point de fusion 124-C. C32H44N6O4S2 (640,9) Calculé : N 13,1% S 10,0% Trouvé : N 13,1% S 909% Exemple 8. Bis-pyrrolidide de l'acide 4, 6-di-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzène 1 .3-disulfonione On ebtient ce produit à partir de 12,4 grammes (30 moles) de bis-pyrrolidide de l'acide 4, 6-dichlorobenzène-1, 3-disulfonique d'une manière analogue à l'exemple 7. Rendement X 11,8 grammes (70% du rendement théorique) point de fusion : 195 C. C24H40N6O4S2 + 1/2 C2H5OH (563,8 Calculé : N 14,9% S 11,3% Trouvé : N 15,1 S 11,3% Exemple 9. Bis-anilide de l'acide 4-benzylamine-6-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzène-1, 3-disulfonique On obtient ce produit à partir de 52,1 grammes (0,1 mole) de bisanilide de l'acide 4-chloro-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzène- 1, 3-disulfonque et de benzylamine comme à l'exemple 1. On recristaliise le produit brut dans l'éthanol. Rendement f 28,3 grammes (47% du rendement théorique) point de fusion 211 C, C30H33O4N5S2 (591,8) Calculé : N 11,8% S 10,% Trouvé : N 11,6% S 10,6% Exemple 10. Bis-pyrrolidide de l'acide 4-benzylamino-6-(4-méthylpipérazin-1 yl)-benzène-l ,3-disulfonique On fait réagir, comme à l'exemple 1, 51,4 grammes (0,1 mole) de chlorhydrate du bis-pyrrolidide de l'acide 4-chloro-6-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique avec de la benzylamine et on recristallise le produit brut dans l'éthanol. Rendement : 34,2 grammes (62% du rendement théorique) point de fusion s 1730C. C26H37N5O4S2 (547,8) Calculé r N 12,8% S 11,7% Trouvé : N 12,6% S 11,6% Exemple 11. Bis-pyrrolidide de 1' acide 4-pyrrolidino-6-(4-méthyl-pipérazin-1- yl)-benzène-1, 3-disulfonique On mélange en agitant, pendant deux heures, à 1300C, 44,8 grammes (0,1 mole) de bis-pyrrolidide de l'acide 4-pyrrolidino-6chlorobenzène-1, 3-disulfonique avec 100 ml de N-méthyl-pipérazine. On introduit ensuite en agitant, la solution réactionnelle chaude dans 1,0 litre d'eau et on essore le précipité cristallisé. Après lavage de l'eau, on recristallise dans l1éthanol. Rendement t 34,5 grammes (67% du rendement théorique) point de fusion t 183 - 184 C. C23H37N5O4S2 (511,7) Calculé t N 13,72 S 12,5% Trouvé : N 13,9% S 12,6% Exemple 12. Bis-prolidide de l'acide 4-(2-pyridylméthylamino)-6-(4-méthyl- pipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique On obtient ce produit comme à l'exemple 1, à partir de 51,4 grammes de chlorhydrate de bis-pyrrolidide de l'acide 4-chloro-6- (4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique et 100 ml de 2-pyridyl-méthyl-amine. On purifie le produit final par recristallisation dans l'éthanol. Rendement r 37t8 grammes (69% du rendement théorique) point de fusion : 208 C. C25H36N6O4S2 (548,7) Calculé : N 15,3% S 11,6% Trouvé : N 15,5% S 11,5% Exemple 13. Bis-benzylamide de l'acide 4, 6-di-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène1, 3-disulfonique On obtient ce produit, comme à l'exemple 7, á partir de 16,3 grammes (30 mmoles) de bis-benzylamide de l'acide 4, 6-dichlorobenzène-1, 3-disulfonique et 20 ml de N-méthyl-pipérazine. On recristallise le produit réactionnel brut d'abord dans l'éthanol, puis dans l'acétate d'éthyle. Rendement r 11t8 grammes (64% du rendement théorique) point de fusion : 189 C. C30H40N6O4S2 (612,8) Calculé : N 13,7% S 10,5% Trouvé : N 13,7% S 10,6% Exemple 14. Bis-pipéridide de l'acide 4, 6-di-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène1, 3-disulfonique On obtient ce produit, comme à l'exemple 7, à partir de 13,6 grammes (30 mmoles) de bis-pipéridide de l'acide 4, 6-dichlorobenzène-1 ,3-disulfonique et 20 ml de N-méthyl-pipérazine. On purifie le produit final par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Rendement : 17,1 grammes (81% du rendement théorique) point de fusion : 203 C. C26H44N6O4S2 (568,8) Calculé : N 14,7% S 11,2% Trouvé : N 14,5% S 11,1% Exemple 15. Bis-N-méthyl-anilide de l'acide 4, 6-di-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)benzène-1, 3-disulfonique On obtient ce produit, comme à l'exemple 7, à partir de 14,6 grammes (10 mmoles) de bis-N-méthyl-anilide de l'acide 4, 6-dichloro- benzène-1,3-disulfonique et 20 ml de N-méthylpipérazine. On purifie le produit final par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Rendement : 16,8 grammes (91% du rendement théorique) point de fusion t 1750C. C30H40N6O4S2 (612,8) Calculé : N 13,7% S 10,4% Trouvé : N 13,6% S 10,6% Exemple 16. Bis-benzylamide de l'acide 4-benzylamino-6-(4-méthyl-pipérazin-1yl)-benzène-1, 3-disulfonique On agite pendant deux heures, à 120 C, 5526 grammes (0,1 mole) de bis-benzylamide de l'acide 6-chloro-4-benzylaminobenzène-1, 3- disulfonique avec 100 ml de N-méthyl-pipérazine. Après avoir versé la solution réactionnelle chaude dans 1,0 litre d'eau, le produit réactionnel se précipite immédiatement sous la forme de cristaux. On lave le produit brut à l'eau, on le sèche et on le purifie enfin par recristallisation dans l'éthanol. Rendement : 52,5 grammes (85% du rendement thérique) point de fusion : 206 C. C32H37N5O4S2 (619,8) Calculé t N 11,3% S Trouvé : N 11,3% S 10,3% Exemple 17. Bis-N-méthyl-anilide de l'acide 4-benzylamino-6-(4-méthylpipérazin 1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique On obtient ce produit, comme à l'exemple 16, à partir de 55,6 grammes (0,1 mole) de bis-N=méthylanilide de l'acide 6-chloro4-benzylamino-1, 3-disulfonique et 100 ml de N-méthyl-pipérazine. Rendement t 48,3 grammes (78% du rendement théorique) point de fusion r 1490C. C32H37N5O4S2 (619,8) Calculé : N 11,3% S 10,4% Trouvé : N 11,5% S 10,4% Exemple 18. Bis-N-méthyl-anilide de l'acide 4-(2-pyridylméthylamino)-6-(4- méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique On obtient ce produit comme à l'exemple 16 à partir de 55,6 grammes (0,1 mole) de bis-N-méthylanilide de l'acide 6-choro-4-(2- pyridylamino)-benzène-1, 3-disulfonique et 100 ml de N-méthyl pipérazine. Rendement: 42,5 grammes (68% du rendement théorique) point de fusion r 155 - 1560C. C31H36N604S2 (620,8) Calculé : N 13,6% S 10,3% Trouvé X N 13,5% S 10,4% Exemple 19. Bis-N-méthyl-2-hydroxyéthyl-amide de l'acide 4-benzylamino-6-(4 méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique On fait réagir, comme à l'exemple 1, 42,1 grammes (0,1 mole) de bis-N-méthyl-2-hydroxy-éthyl-amide de l'acide 4-chloro-6-(4méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique avec la benzylamine et on purifie le produit final par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Rendement r 30,5 grammes (51% du rendement théorique) point de fusion s 115 - 1160C C24H37N5O6S2 + 2H2O (391,7) Calculé : C 48,5% H 6,9% N 11,8% S 10,8% Trouvé : C 49,2% H 6,8% N 11,8% S 10,6% Exemple 20. Bis-morpholide de l'acide 4-cyclohexylméthylamino-6-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique (chlorhydrate) On obtient ce produit comme à l'exemple 1, on utilisant la cyclohexyl-méthylamine à la place de la benzylamine. On introduit la solution réactionnelle dans 1 litre de HCl 2N et, après lavage avec l'eau et séchage à 100 C, on recristallise le chlorhydrate qui a précipité sous forme de cristaux, à 100.C, dans an mélange 1 r 1 d'acétate d'éthyle et d'éthanol. Rendement : 42,5 grammes (68% du redement théorique) point de fusion r 248 - 250 C C26H43N506S2 + HCl (622,3) Calculé : N 11,3% S 10,3% Cl 3,7% Trouvé t N 11,2% S 10,2% Cl 6,0% Exemple 21. Bis-N-méthyl-anilide de l'acide 6-(4-méthylpiperazin-1-yl)-4-tétrahydrofurfurylamino-benzéne-1, 3-disulfonique On chauffe à 110 C, pendant deux heures, 54,8 grammes (0,1 mole) de bis-N-méthylanilide de l'acide 4-ehloro-6-(4-méthylpipérazin -l-yl)-benzène-1,3-disulfonique avec 100 ml de tétrahydrofurfurylamine et on introduit la solution réactionnelle dans 1,5 litre d'eau. On essore le précipité cristallisé, on le lave à l'eau, on le sèche sur un bain-marie et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle. Rendement r 35,8 grammes (58% du rendement théorique) point de fusion s 147 - 1480C. C30H39N5O5S2 (613,8) Calculé : N 11,4% S 10,4% Trové : N 11,2% S 10,5% Exemple 22. Bis-isobutylamide de l'acide 4-cyclohexylamino-6-(4-méthyl-pipéra- zin-1-yl)-benzéne-1, 3-disulfonique(chorhydrate) On agite, pendant deux heures, à 110 C, 51,8 grammes (0,1 mole) de chlorhydrate de bis-isobutylamide de l'acide 4-chloro-6-(4- méthyl-pipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique avec 80 ml de cyclohexylamine et on introduit ensuite la solution réactionnelle dans 2 litres de HCl 2N. On essore le précipité cristallisé, on le lave à l'eau et on recristallise le produit brut encore humide dans l'éthanol. Rendement 2 44,5 grammes (77% du rendement théorique) point de fusion r 245 - 2460C. C25H45N5 04S2 + HCl (580,3) Calculé : N 12,1% S 11,1% Cl 6,1% Trouvé : N 21,0% S 11,1% Cl 6,3% Exemple 23. Bis-isobutylamide de l'acide 4-benzylamino-6-(4-méthylpipérazin-1- yl)-benzène-1, 3-disulfonique On obtient ce produit comme à 1exemple 22 en utilisant la benzylamine à la place de la cyclohexylamine. On introduit la solution réactionnelle dans 1 ,5 litre d'eau et on purifie le produit brut qui a précipité sous forme de cristaux par recristallisation dans l'isopropanol. Rendement : 40,0 grammes (72% du rendement théorique) point de fusion r 1690C. C26H41N5O4S2 (551,8) Calculé : N 12,7% S 11,6% Trouvé : N 12,4% S 11,6% Exemple 24. Bis-hexaméthyléne-imide de l'acide 4-(2-chlorobenzylamino)-6-(4méthyl-pipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique (chlorhydrate) On agite pendant trois heures, à 110 C, 57,0 grammes (0,1 mole) de chlorhydrate du bis-hexaméthylène-imide de l'acide 4-chloro-6 (4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique avec 80 ml de 2-chlorobenzylamine. On dilue ensuite la solution réactionnelle chaude avec 0,3 litre d'éthanol et on introduit en agitant le mélan- ge dans 1,3 litre de HCl 2N. On purifie le ohlorhydrate qui a pré- cipité sous forme de cristaux par recristallisation dans un mélange 1:1 d'éthanol et d'acétate d'éthyle. Rendement : 38,2 grammes (56% du rendement théorique) point de fusion r 176 - 1780C. C30H44ClN5O4S2 + HCl (674,8) Calculé : N 10,4% S 9,5% Cl 10,5% Trouvé : N 10,2% S 9,6% Cl 10,8% Exemple 25. Bis-hexaméthylène-imide de l'acide 4-benzylamine-6-(4-méthyl-pipé razin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique (chlorhydrate) On obtient ce produit comme à l'exemple 24 mais on utilise la benzylamine à la place de la 2-chloro-benzylamine. Rendement s 51,8 grammes (81% du rendement théorique) point de fusion t 137 - 138 C. C30H45N5O4S2 + BCl (640,3) Calcule : N 10,9% S 10,0% Cl 5,5% Trouvé : N 11,0% S 9,9% Cl 5,8% Exemple 26. Bis-pyrrolidide de l'acide 6-(4-méthylpipérazin-1-yl)4-pipéronylaminobenzène-1, 3-disulfonique On obtient ce produit comme à l'exemple 10 mais on utilise la pipéronylamine à la place de la benzylamine. Le produit réactionnel qui a été recristallisé dans l'éthanol et séché à 800C contient un demi équivalent molaire d'éthanol cristallisé. Rendement : 37,3 grammes (61% du rendement théorique) point de fusion t 1180C avec dégagement de gaz. C27H37N5O6S2 + 1/2 C2H5OH (614,9) Calculé r N 11,4% S Trouvé t N 11,4% s Exemple 27. Bis-morpholide de l'acide 6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-(3-phénylpropylamino)-benzène-1, 3-disulfonique (chlorhydrate) On obtient ce produit comme à l'exemple 1, mais on utilise la 3-phénylpropylamine à la place de la benzylamine et une température de réaction de 1200C. Rendement t 45,8 grammes (71% du rendement théorique) point de fusion : 1670C avec dégagement de gaz. Exemple 28. Bis-(4-phényl-pipérazide) de l'acide 4-benzylamino-6-(4-méthyl- pipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique On chauffe à 1100C, pendant deux heures, 66,o grammes (0,1 mole) de bis-(4-phényl-pipérazide) de l'acide 4-chloro-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disufonique avec 130 ml de benzylamine et on introduit ensuite, en agitant, la solution réactionnelle dans 0,6 litre d'eau. Après essorage et lavage à veau, on recristallise le précipité humide dans un mélange (à 3:1 environ) d'éthanol/dimé- thylformamide. Rendement t 38,5 grammes (53% du rendement théorique) point de fusion r 201 - 2020C. Exemple 29. Bis-(2-chlorobenzylamide) de l'acide 4-benzylamino-6-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique On obtient ce produit comme à l'exemple 28 à partir de 61,8 grammes (0,1 mole) debis-(2-chlorobenzylamide) de l'acide 4-chloro6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique et de benzylamine. Rendement r 48,8 grammes (71% de rendement théorique) point de fusion : 204 C Exemple 30. Bis-isobutylamide de l'acide 6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-morpho- lino-benzène-1, 3-disulfonique On obtient ce produit comme à exemple 22 en utilisant la morpholine à la place de la cyclohexylamine. Après l'introduction de la solution réactionnelle dans l'eau, on recristallise le précipité dans l'éthanol. Rendement s 33,5 grammes (63% du rendement théorique) point de fusion : 180 C. Exemple 31. Bis-(4-phényl-pipérazide) de l'acide 6-(4-méthyl-pipérazide-1-yl)4-tétrahydrofurfurylamino-benzène-1, 3-disulfonique On obtient ne produit comme à l'exemple 28 en utilisant la tétrahydrofurfurylamino la place de la benzylamine. On recristal lise le produit brut d'abord dans un mélange à i ri d'éthanol et d'acétate d'éthyle, puis dans le nitrométhane. Rendement t 28,0 grammes (39% du rendement théorique) point de fusion r 140 - 142 C. Exemple 32. Bis-(1, 2, 3, 4-tétrayhdro-isoquinoléide) de l'acide 4-benzylamino6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique On chauffe à 110 C, pendant deux heures, 60,1 grammes de bis (1, 2, 3, 4-tétrahydro-isoquinoléide) de l'acide 4-chloro-6-(4-méthyl pipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique (0,1 mole) et 100 ml de benzylamine. Après introduction de la solution réaetionnelle dans 0,6 litre d'eau, on essore le précipité cristallisé, on le lave à l'eau, le sèche et le recristallise dans le nitrométhane. Rendement : 40,5 grammes (6$ du rendement théorique) point do fusion 184-C. Exemple 33. Bis-(2-éthoxyéthylamide) de l'acide 4-benzylamino-6-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique On chauffe à 110 C, pendant deux heures, 55,0 grammes (0,1 mo- le) de bis-(2-éthoxyéthylamide) de l'acide 4-chloro-6-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique av.c 80 mi de benzylamine, on introduit ensuite la solution réactionnelle dans 0,6 ml d'veau et on recristallise le précipité cristallisé après lavage à l'eau, dans l'éthanol. Rendement t 32,6 grammes ( 56% du rendement théorique) point de fusion r 154 - 155 C. Exemple 34. Bis-(2-éthoxyéthylamide) de l'acide 6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4pipéridinobenzène-1, 3-disulfonique On obtient ce produit comme à l'exemple 33 en utilisant la pipéridine à la place de la benzylamine et chauffant à reflux. Rendement : 43,8 grammes (78 du rendement théorique) point de fusion : 168 C. Exemple 35. Bis-N-mBthyl-furfurylamide de l'acide 4-benzylamino-6-(4-méthyl- pipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique (chlorhydrate) On chauffe à 1100C, pendant deux heures, 5924 grammes (0,1 mole) de bis-N-méthyl-furfurylamide de l'acide 4-chloro-6-(4-méthyl pipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique avec 120 ml de benzylamine. On introduit la solution réactionnelle dans 1,0 litre de HCl 1N, on sépare le précipité amorphe par décantation, on le dissout et le précipite dans un mélange 1:10 d'éthanol/HCl 1N et on recristallise le produit brut cristallisé dans l'éthanol. Rendement t 43,5 grammes (65% du rendement théorique) point de fusion r 165 - 166 C. - REVENDICATIONS 1 - Benzène-1, 3-disulfonamide à substituants basiques répondant à la formule générale dans laquelle R désigne un groupe alkyle à bas poids moléculaire t n désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou cycloalkyl-alkyle ayant juaqu'à 8 atome de carbone, éventuellement ramifié, interrompu per O, S, SO2 ou N, ou substitué par un groupe hydroxy; n désigne un groupe alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement ramifié, interrompu par 0, S ou N ou substitué par un groupe hydroxy g un groupe aryle, arylalkyle ou hétéro-arylalkyle, éventuellement substitué, sur le noyau aromatique, par des groupes alkyle ou alcexy à bas poids moléculaire et/ou des atomes d'halogènes et/ou interroumpu, dans la partie aliphatique, par 0, S, SO, SO2 ou N t R3 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à bas poids moléculaire ; et R4 désigne un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle ; un groupe alkyle à bas poids moléculaire, éventuellement interrompu par O, S, SO, SO2 ou N ; un groupe cycloalkyle ou cycloalkyl-alkyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un groupe arylalkyle, éventuellement substitué, sur le noyau aromatique, par un ou deux atomes d'halogè- nes, groupes alkyle ou alcoxy ou groupes amine, éventuellement mono- ou dialkylés ; ou le groupe 2-furylméthyle, 2-tétrahydrofurylméthyle on un des groupes pyridylméthyle isomères ; les groupes R1 et R2 pouvant être liés l'un à l'autre par une limison carbonée simple ou R par l'intermédiaire de O, S, ou N, et/ou le reste N# désigne R4 un groupe pyrrelidino, pipéridino, hexaméthylène-imino, morpholino ou 4-alkyl-pipérazin-1-yle, ainsi que les sels d'addition avec des acides de ces composés. 2 - Composés suivant la revendication 1, dans lesquels R désigne un groupe méthyle g R désigne un atome d'hydrogène, ou un groupe méthyle ou éthyle R2 désigne un groupe alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone éventuellement ramifié, interrompu par 0, S ou N ou substitué par un groupe hydroxy ; un groupe aryle, arylakyle ou hétéroarylalkyle, éventuellement substitué, dans le noyau aromatique, par des groupes alkyle ou alcoxy à bas poids moléculaire et/ou des atomes d'halogènes, et/ou interrompu, dans la partie aliphatique, par 0, S, SO, S02 ou N R3 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à bas poinds moléculaire ; et R4 désigne un groupe arylalkyle, éventuellement substitué, sur le noyau aromatique, par un ou deux atomes d'halogènes, groupes alkyles ou alcoxy ou groupes- amino éventuellement mono- ou di-alky- lés ; ou un groupe 2-furylméthylet 2-tétrahydrofurylméthyle ou l'un des groupes isomères de pyridylméthyle R ou le reste N# désigne un groupe pyrrolidine, pipéridine, R4 héxaméthylène-imino, morpholino ou 4-alkyl-pipérazin-1 -yle. 3 - Le bis-morpholide de l'acide 4, 6-di-(4-méthyl-pipérazin-1 yl)-benzène-1, 3-disulfonique. 4 - Le bis-morpholide de l'acide 4-(4-pyridylméthylamino)-6 (4-méthylpipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique. 5 - Le bis-pyrrolidide de l'acide k,6-di-(4-méthyl-pipérazin- 1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique. 6 - Le bis-pyrrolidide de l'acide 4-(2-pyridylméthylamino)-6- (4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique. 7 - Le benzylamide de l'acide 4, 6-di-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)benzène-1, 3-disulfonique. 8 - Le bis-N-méthyl-anilide de l'acide 6-(4-méthylpipérazin-1 yl)-4-tétrahydrofurfurylamino-benzbne-1t3-disulfonique. 9 - Le bis-isobutylamide de l'acide 4-benzylamino-6-(4-méthyl- pipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-disulfonique. 10 - Le bis-pyrrolidide de l'acide 6-(4-mAthylpipérazin-1~yl) 4-pipéronylaminobenzène-1, 3-disulfonique. 11 - Le bis-(2-éthoxyéthylamide) de l'acide 4-benzylamino-6 (4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzbne-1,3disulfonique. 12 - Le chlorhydrate du bis-N-méthylfurfurylamide de l'acide 4benzylamino-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzène-1, 3-di-sulfonique. 13 - Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle X désigne un atome d'halogène ou un groupe alkyl ou arylsufonyloxy, avec une amine de formule ou bien on fait réagir un composé de formule dans laquelle X a la signification donnée ci-dessus, avec un dérivé de pipérazine de formule dans lesquelles R, R, R s R3 et R4 ont les significations pré itees et éventuellemeat sn soumet à une aikylation ou arylalkylation un composé de formule générale I, dans laquelle il existe au moins un groupe -NH, puis on oxyde un thio-éther pour obtenir la sulfone ou le composé sulfoxy correspondant et/ou on convertit ensuite, éventuellement, les composés obtenus en sels d'addition avec des acides par traitement avec des acides. 14 - Médicament ayant notas ment une activité hypotensive caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule I suivant la revendication 1, ou un sel d'addi- tion de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 15 - Médicament suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le principe actif est associé à un véhicule thérapeutiquement administrable.