Brevet FR2290191A1 — publié le 19760604

Cette composition contient comme composé actif l'acide dimercaptosuccinique de formule HOOC-CH(SH)-CH(SH)-COOH, composé actif qui peut exister sous forme de ses isomères optiquement actifs, sous forme de racémate ou sous forme meso. La forme meso est celle qui est fabriquée le plus facilement techniquement et elle convient sans autre pour l'invention présente. Cet acide peut également, selon l'inventioneAtre utilisé sous forme de ses sels non-toxiques, en particulier de ses sels alcalins ou alcali no-terreux, tout particulièrement de ses sels de sodium, potas sium > magnésium ou calcium. Ses sels organiques, par exemple avec la diéthylamine ou la méthylglucamine peuvent être également utilisés avantageusement. On connais déjà une utilisation de l'acide dimercaptosuccinique sous forme de son complexe d'antimoine pour lutter contre les schistosomes (MercK-Index, page 982). De plus il est connu de traiter les intoxications par les métaux lourds, telles que les intoxications par le mercure, le plomb et le cadmium par ingestion de composés formant des complexes, c'est-à-dire de débarrasser le corps humain des métaux lourds en formant des complexes de ceux-cl avec de tels composés. Beaucoup de paramètres jouent un rôle important au cours de ce processus, comme par exemple des constantes de dissociation et les constantes de formation des complexes des métaux lourds d'une part avec des éléments du corps tels que les protéines et les graisses et d'autre part avec des composés capables de former des complexes. A cet effet il faut tenir compte de la compatibilité, de la stabilité dans le corps humain, des possibilités d'élimination et de beaucoup d'autres facteurs comme la simplicité de préparation du composé et la simplicité de sa galénique. Parmi les nombreux composés théoriquement possibles qui forment des complexes, seulement très peu ont été utilisés jus qu ta présent dans la pratique. Les composés formant des complexes connus qui ont féja été expérimentés en vue d'éliminer les métaux lourds des corps animaux sont par exemple la D-pénicillamine et le Caxa2-édétate. Cependant, ces composés formant des complexes connus présentent certains inconvénients, en particulier dans l'élimination du mercure, du plomb et du cadmium (par exemple une influence limitée sur l'élimination de la charge métallique, introduction de métal dans certains organes) comme on le montrera ci-après. Le mercure, le plomb et le cadmium peuvent s'accumuler dans les organes les plus divers, y compris les reins, le foie et le cerveau. Il était donc nécessaire de trouver une composition qui. soit efficace en particulier contre cette forme d'intoxication, c'est-à-dire, une composition capable d'enlever le mercure, le plomb et le cadmium des organes énumérés ci-dessus et de les éliminer par la voie de l'excrétion physiologique. A cet effet, l'acide dimercaptosuccinique et ses sels énumérés ci-dessus conviennent parfaitement et de façon surprenante.Jusqu'à présent on nta trouvé aucun des innombrables composés connus capables de former des complexes dont l'application approche seulement le résultat obtenu. Parmi les dérivés de mercaptan connus théoriquement possiblesjpar exemple les thiols, seulement très peu ont été utilisés en pratique jusqu'ici. Le meilleur de ces composés semblait être le BAL (dimercapto-2,)-propanol-1), les résultats obtenus ont cependant été décevants. On a obtenu en remplaçant le groupe alcool dans le composé BAL par un groupe sulfo, un composé soluble dans liteau, qui a montré de bons résultats dans la lutte contre les intoxications organiques par le mercure. Cependant, on ne sait pas dans quelle mesure ce composé est efficace contre les intoxications au méthylmercure. Au cours de pratiquement toutes les intoxications par le mercure, le mercure est presque totalement transformé en méthylmercure dans le corps, lequel peut s'accumuler dans les reins, le fore et le cerveau. L'acide mercaptosuccinique et ses sels énumérés précédemment sont de façon surprenante extrêmement efficaces pour éliminer le mercure parla voie indiquée précédemment. Onna trouvé aucun composé parmi les nombreux composés mercapto et thiol dont l'efficacité se rapproche seulement de celle observée pour I1 acide dimercaptosuccinique. L'acide dimercaptosuccinique et ses sels peuvent être administrés sous n importe quelle forme galénique. On peut citer les pillules, les tablettes, capsules, solution suppositoires, suspensions dans l'huile et formes retards. Les sels solubles non toxiques peuvent tre administrés sous forme de solution aqueuse par voie p.;rentérale, en particulier sous-cutanée et intra-musculaire. Un traitement efficace d'une personne ayant une intoxi- cation aiguë ou chronique par le mercure, le plomb ou le cad mlum ou par un composé de mercure, de plomb ou de cadmium peut être obtenu par administration quotidienne d'environ 1 à 5 Q d'acide dimercaptosuccinique par doses de 100 à 1000 irg. Dans le tableau I ci-dessous sont indiqués les résultats obtenus sur des souris intoxiquées avec des composés de mercure, par traitement avec l'acide dimercaptosuccinique, (DMS), par la D-pénicillamine (PA) et sans traitement. Chaque groupe expérimental comprenait 5 souris qui ont été intoxiquées ou traitées au jour indiqué avec les quantités données et qui ont été ensuite tuées. La dernière colonne contient les quantités en ppm (parties par million) de mercure trouvé dans les reins, le foie et le cerveau. Tableau I jour 1 2 3 4 5 Hg ppm dans les reins 100 100 100 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg HgCl2 1,0 DMS DMS + 8,8 1,0 PA PA + 9,1 1,0 non traité + 13,2 HgCl2 0,1 DMS DMS + 2,9 0,1 PA PA + 4,0 0,1 non traité + 4,6 reins fcie cerveau CH3H@Br 1,0 DMS DMS + 9,8 2,0 1,1 1,0 PA PA + 16,2 2,2 1,5 1,0 non traité + 30,2 5,8 1,6 Ces résultats montrent les résultats nettement supérieurs obtenus avec l'acide dimercaptosuccinique (DM5). Le DMS utilisé a été préparé selon Owen st Sultanbawa, J. Chem. Soc. 1949, 3109. Les essais ci-dessous montrent l'efficacité de l'acide meso-dimercaptosuccinique (DMS), de la D-pénicillamine (PA) et du CaNa2-édétate (EDTA) contre les intoxications au plomb et au cadmium chez les cochons d'Inde et les souris. A. Intoxication au plomb chez les cochons d'Inde Trois groupes comprenant chacun deux cochons d'Inde ont été traités de la façon suivante: Jours 1-5 groupes I, II & III : quotidiennement 10 mg/kg d'a cétate de plomb (sous forme de solution aqueuse 0,1 ) intra musculaire par animal. Jours 6-8 groupe I : quotidiennement 250 mg/kg DMS intramusculaire par animal. Jours 6-8 groupe II : quotidiennement 250 mg/kg PA intramusculaire par animal. Jours 6-8 groupe III : aucun traitement. Jour 9 groupes I, li & III : aucun traitement. Jour 10 groupes I, II & III : traitement par le chloroforme, ponction cardiaque, autopsie. Les mêmes organes de chaque groupe ont été rassemblés, homogénéisés et séchés à 110 C jusqu a ce que le poids reste constant. Le contenu en plomb a alors été dosé à partir de parties égales de la matière sèche par absorption atomique sans flamme. Les concentrations en plomb trouvées dans le foie, le cerveau et le sang sont indiquées dans le tableau II ci-dessous en pourcentage des concentrations en plomb qui ont été déterminées à partir des animaux-contrôle non traités. De plus les concentrations en plomb absolues qui ont été déterminées chez les animaux de contrôle sont données en nanogrammes/grammes de substance sèche. Tableau II foie cerveau sang Animaux de contrôle 100 % 100 % 100 % (valeur absolue en ng/g 50,8 3,3 0,68) animaux traités avec le DMS 18,4 % 49,5 % 33 % animaux traités avec la PA 38 % 87,6 % 53 % On voit donc que chez les cochons d'Inde traités par l'acétate de plomb, la concentration en plomb diminue dans le foie, le cerveau et le sang, chez les animaux traités par le DMS et la PA et on remarque que le DMS est sensiblement plus efficace que la PA. B. Intoxication au plomb chez les souris. Quatre groupes comprenant chacun 5 souris blanches ont été traités comme suit Jours 1-5 chaque groupe : quotidiennement 10 mg/kg acéta te de plomb (sous forme de so lution aqueuse à 0,1 ) intra musculaire par animal. Jours 6-7 chaque groupe : repos Jours 8-10 groupe I : quotidiennement 10 mg/kg D!RS intramusculaire par animal. Jours 8-10 groupe II : quotidiennement lo mg/kg FA intramusculaire par animal. Jours 8-10 groupe III : quotidiennement 10 mg/kg EtTA intramusculaire par animal. Jours 8-10 groupe IV : pas de traitement Jours 10-12 chaque groupe : repos Jour 13 chaque groupe : traitement par le chloroforme, autopsie. Les organes semblables de chaque groupe ont été réunis, homogénéisés et séchés à une température de 110 C jusqu'à obtention d t un poids constant. La quantité de pomb a été déterminée sur des parties égales de matériau sec par absorption atomique sans flamme. Les résultats sont rassemblés dans le tableau III cidessous de la même manière que dans le tableau Il. Tableau III Foie Reins Cerveau Animaux de contrôle 100 % loo ss 100 X (donnée absolue en ng/g 51 91 8,0) animaux traités avec DMS 33,3 % 43,9% 42,5 % animaux traités avec PA 92,1 5 118,7 % 102,5 % animaux traités avec EDTA 88,2 % 79,1 % 47,5 % On voit que dans les conditions expérimentales ci-dessus le DMS et le EDTA permettent de faire diminuer le contenu en plomb chez les souris intoxiquées par l'acétate de plomb mais on remarque que le DMS est supérieur en efficacité au ENTA. La diminution de la répartition du plomb obtenue par le EDTA est multipliée par deux par le DMS dans le foie et dans les reins et améliorée de 10 X dans le cerveau.La PA ne permet d'obtenir qu'une faible diminution dans le foie et une augmentation de la quantité de plomb dans les reins et le cerveau. C. Intoxication au cadmium chez les souris. Quatre groupes comprenant chacun 5 souris blanches ont été traités comme suit: Jours 1-5 chaque groupe : quotidiennement 10 mg/kg de chlorure de cadmium (sous for me de solution aqueuse à 0,1%) intramusculaire par animal. Jours 6-7 chaque groupe : repos Jours 8-10 groupe I : quotidiennement 100 mg/kg DMS intramusculaire par animal. Jours 8-10 groupe II : quotidiennement 100 mg/kg PA intramusculaire par animal. Jours 8-10 groupe III : quotidiennement 100 mg/kg EDTA intramusculaire par ani mal. Jours 8-10 groupe IV : aucun traitement. Jours 10-12 chaque groupe : repos. Jour 13 chaque groupe : traitement au chloroforme, autopsie. Le sang a été recueilli par ponction cardiaque et les mêmes organes de chaque groupe ont été rassemblés, homogénéisés et séchés à 110 C jusqu'à ltobtention d'un poids constant La quantité en plomb a été déterminée sur des parties égales de matériaux secs par absorption atomique sans flamme. Dans le tableau IV ci-dessous sont contenus les résultats rassemblés de la même manière que dans le tableau II. Tableau IV Foie Reins Cerveau Animaux de contrôle 100 % 100 % 100 % (donnée absolue en ng/g 48,5 31,0 2,8) animaux traités avec DMS 53,6 % 38,7 5 35,7 % animaux traités avec PA 72,0 % 100 % 60,7 % animaux traités avec EDTA 85 ss 75,8 % 107 ss il ressort des résultats précédents que chez les sou ris intoxiquées avec le chlorure de cadmium, seul le DMS per- met une diminution sensible du contenu en cadmium dans les trois organes examinés (foie, reins et cerveau). La PA a une efficacité inférieure dans le foie et le cerveau et aucune efficacité dans les reins. L'EDTA a une efficacité plus faible dans le foie et les reins et aucune action dans le cerveau. Pour le traitement de l'intoxication au mercure, plomb et cadmium chez les hommes, on envisage une dose quotidienne d'environ 1-5 g d'acide dimercaptosuccinique, éventuellement sous forme de ses sels non toxiques. Ces doses quotidiennes peuvent être séparées en doses de 100 à 1000 mg. Toute forme n'administration galénique connue peut être utilisée. Les compositions ne servent pas uniquement à diminuer les quantités de mercure, cadmium et plomb chez les personnes déjà intoxiquées. Elles peuvent également entre utilisées en prophylaxie chez les personnes qui sont soumises au danger d'intoxication par le mercure, le cadmium et le plomb de par leur profession. REVENDICATIONS 1. Utilisation de l'acide dimercaptosuccinique et de ses sels non toxiques pour lutter contre ltintoxication au mercure, plomb et cadmium. 2. Composition knédicamenteuse pour lutter contre l'intoxication au mercure, plomb et cadmium, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité pharmacologiquement efficace d'acide dimercaptosuccinique ou de ses sels non-toxiques, en particulier ses sels alcalin ou alcalino-terreux, ou ses sels organiques, en particulier ses sels avec la diéthylamine ou la glucamine. 5. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle contient environ 100 à 1000 mg d'acide dimercaptosuccinique ou d'un de ses sels non toxiques par dose unitaire.