Brevet FR2314187A1 — publié le 19770107

La présente invention concerne de nouveaux dérivés 1,2 disubstitués du benzimidazole. Elle concerne plus particulièrement les nouveaux composés chimiques représentés par la formule générale (I) ci-dessous dans laquelle R représente un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle inférieur, et X représente un atome dthalogene, ainsi que leurs dérivés d'addition avec les acides. On connait jusqu'ici, comme composés chimiques de structure analogue a celle de ceux de l'invention, des benzimidazolinyl-pipéridines qui sont décrites, ainsi que leur activité sédative sur le systeme nerveux central, dans la demande de brevet japonais publiée nO 2062/1967, qui répondent à la formule générale Ces composés connus ne sont cependant pas revelés satisfaisants pour l'usage thérapeutique du fait de leurs effets secondaires indésirables ou de leur activité insuffisante. Un but de la présente invention est de procurer de nouveaux composés chimiques présentant une plus forte activite neuroleptique et moins d'effets secondaires indésirables que les composés connus. Les composés de Itinvention peuvent se préparer selon ltune ou l'autre d es trois méthodes représentées par les schémas réactionnels (A) à (C) ci-dessous dans lesquelles R a la morne signification que ci-dessus, Q représente un groupe carbonyle ou éthylène-acétal, et R1 représente un atome d'halogene tel que le chlore, le brome, etc..., ou bien un groupe ester réactif dérivé d'un groupe hydroxyle, tel que le groupe méthane-sulfonyloxy, le groupe paratoluenesulfonyloxy, etc... Les méthodes (A), (B), (C) de préparation des composés représentés par la formule générale (I) ci-dessus sont décrites ci-apres plus en détail METHODE (A) Dans celle-ci, les composés désirés peuvent être obtenus en faisant réagir les produits de départ (II), formés par des dérivés de 2-aminoanilino pipéridine, avec 1 l'un des dérivés thio comportant un groupement -CS-, tels que le sulfure de carbone, ltéthylxanthate de potassium, la thiourée, le thiophosgene, le thiocyanate d'ammonium ou le xanthoformate d'éthyle, en présence ou en l'absence d'alcali, dans un solvant approprié, a une température comprise entre environ 10 C et environ 100 C. Parmi les dérivés thio, l'on emploie très préférentiellement le sulfure de carbone. Les composés de départ (II) employés dans cette méthode sont euxmemes nouveaux. Ils peuvent se préparer par exemple en faisant réagir la 4 (2-nitroanilino) pipéridine sur le 2-(3-chloropropyl )-2-(4-fluorophényl)-l ,3- d ioxolane, puis en réduisant le composé formé. METH)DE (B) On peut aussi préparer les composés de l'invention répondant à la formule générale (I) en faisant réagir un dérivé de la butanone (formule III) avec un dérivé de la pipéridine (formule IV) à une température comprise entre environ 5oOC et environ 1700C, dans un solvant tel que le xylène, le toluène, le benzène, le dioxane, la diméthylformamide, le butanol ou analogue, ou en l'absence de solvant, et en hydrolysant si nécessaire le composé formé. On peut aussi utiliser dans cette réaction un accepteur d'acide, tel qu'un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, la pyridine ou la triéthylamine, et un accélérateur de réaction, tel que l'iodure de potassium en petite quantité. Quand l'on emploie des dérivés de la butanone (III) dans lesquels Q est un groupe éthylène-acêtal, le composé acétal formé est obtenu en rendement élevé, et il peut facilement être transformé en le dérivé cétonique correspondant par hydrolyse dans un solvant aqueux. Les dérivés de la pipéridine selon la formule (IV) ci-dessus utilisés dans c ette méthode sont aussi des composés nouveaux. On peut les obtenir en faisant r éagir un n 1-(1 -benzyl-4-pip éridyl )-2-mercapto benzimidazole avec le chlo ro formiate de phényle et en hydrolysant ensuite le composé formé. METHODE (C) Quand on désire obtenir des dérivés 2-alkylmercaptobenzimidazole, on les prépare en alcoylant les dérivés 2-mercaptobenzimidazole correspondants (formule V) par un réactif d'alcoylation connu, tel que le sulfate de diméthyle ou un halogénure d'alcoyle, dans les conditions réactionnelles habituelles. Les composés de l'invention représentés par la formule (I) peuvent être transformés en leurs sels d'addition avec des acides, directement utilisables médicalement et acceptables, par réaction avec un acide approprié tel que, par exemple, un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou bien un acide organique tels que l'un des acides acétique, propionique ou lactique. Les composés de l'invention peuvent hêtre isolés par les techniques habituelles bien connues, telles que la cristallisation ou l'extraction. Comme on l'a vu par la description ci-dessus, on peut utiliser la méthode de préparation-la plus appropriée. On comprendra que l'intérêt majeur de la présente invention réside dans les activités neuroleptiques remarquables des nouveaux dérivés 1,2-disubstitués du benzimidazole et de leurs sels. Les composés de l'invention prossèdent un substituant thio caractéristique -SR, dans lequel R a la signification indiquée ci-dessus-, en position 2 sur le noyau benzimidazolyle. Ces composés présentent d'excellentes activités neur Les composés les plus particulièrement actifs de l'invention sont ceux répondant à la formule (I) dans laquelle le groupe aryle substitué est un groupe 4-fluorophényle, et R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Ainsi le 1-(1-(3-4-fluorobenzoyl)propyl)-4-pipéridyl)-2-mercaptobenzimidazole (désigné ci-après comme le composé A) et le 1-(1-(3-(4-fluorobenzoyl)propyl)-4-pipéridyl)- 2-methylmercaptobenzimidazole (désigné ci-après comme le composé B) sont les composés les plus caractéristiques de l'invention. Les composés de l'invention possèdent des activités neuroleptiques marquées, telles que des activités anti-méthamphétamine, anti-apomorphine, et de détente, supérieures à celles des neuroleptiques connus. Du point de vue pharmacologique, il est tout à fait remarquable que les composés de l'invention présentent sélectivement leurs effets thérapeutiques principaux pour une certaine posologie pour laquelle il n'appariait pas d'effets secondaires indésirables, alors que les neuroleptiques connus tels que l'halo- péridol et le benpéridol manifestent simultanément leurs effets principaux et secondaires presqutau même degré, pour leur posologie efficace. Il est donc impossible de faire apparaitre sélectivement seulement leurs effets principaux d ésirés.Pour vérifier la supériorité des composés de l'invention sur ce point, on a comparé ci-dessous les propriétés pharmacologiques de composés représentatifs d e ceux de 1' invention avec celles du halopéridol et du benpéridol, médicaments neuroleptiques bien connus. L'étude pharmacologique des composés a été effectuée sur des rats, en comparant leur effet antagoniste à celui de la méthamphétamine, représentatif de leur activité neuroleptique, et leur tendance a produire la catalepsie à titre d'effet secondaire. Les composés essayés ont été administrés sous forme de la base libre ou d 'un de ses sels d'acide. Les résultats expérimentaux sont les suivants. (1) Test de 1 act l'activité anti-méthamphétamine sur des rats Cinq rats mâles de souche Wistar, pesant de 130 à 210 g, ont été utilisés pour chaque dosage d'administration. Chaque groupe de cinq rats était maintenu séparé des autres, individuellement, dans des cages en matière plastique.Les composés essayés ont été mis en suspension dans une solution aqueuse à 0,5 % de carboxyméthylcellulose et administrés par voie orale, en un volume de 2 ml/Kg, aux rats du groupe traité, et seul le solvant, en volume correspondant, était administré au groupe de controle. Une ou deux heures plus tard, on administrait du chlorure de méthamphétamine (10 mg/Kg par voie intrapéritonéale), et ensuite une, deux ou trois heures plus tard, on observait la réaction classique induite par le chlorure de méthamphétamine, selon la notation suivante NOTATION NOTE COMPORTEMENT O Sommeil 1 Position accroupie 2 Observation de l'environnement 3 Lissage et nettoyage du pelage 4 Déplacements 5 Cabrage (plus de 3 fois) 6 Reniflements 7 Mouvements du cou 8 Lécnage, morsures et rongements 9 Mouvements du corps, marche en arrière et rotations 10 Ataxie profonde et mort En comparant la notation totale du groupe traité avec celle du groupe de contrôle, la dose moyenne efficace et les limites de sécurité ont été calculées par la méthode de Litchfield-EZolcoaDn (J. Pharmacol, 96, 99 (1949)). Les résultats sont donnés dans le tableau 1 ci-dessous. TABLEAU I Composé essayé Temps de l'injection de Dose moyenne efficace Rapport méthamphétamine après et limites de sécu- d'effica traitement avec le rité en mg/Kg, cité composé essayé (en h) voie orale) Composé A 2 0,054(0,028-0,10) 8,9 Composé B 1 0,17 (0,085-0,34) 2,8 Benpéridol 2 0,44 (0,20-0,097) 1,1 Halopéridol 1 0,48 (0,18-1,2) 1,0 (2) Essai de catalepsie sur des rats. Cinq rats mâles de souche Wistar, pesant de 130 à 210 g, ont été utilisés pour chaque dosage. Après traitement les pattes de devant des rats ont été placés sur une barre métallique horizontale, à 12 cm du sol, et les rats ont été forcés de se tenir debout sur leurs pattes de derrière. L'observation du conportement des rats était faite 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 heures plus tard. Quand les animaux conservaient cette position anormale pendant plus de 60 secondes, le syndrôme cataleptique était considéré comme positif. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 2 ci-dessous. TABLEAU 2 Composé essayé Temps après Dose moyenne efficace Rapport traitement et limites de securité d'efficacité (en h) (en mg/Kg, voie orale) Composé A 10 0,25(0,14-0,46) 3,5 Composé B 10 0,68(0,37-1,3) 1,3 Benpéridol 8 0,92(0,50-1,7) 0,95 Halopéridol 8 0,88(0,50-1,5) 1,0 Ces valeurs ont été calculées à partir des réponses au moment de l'observation de l'effet maximum. D es résultats donnés ci-dessus, il résulte que les composés représentatifs de l'invention, les composés (A) et (B), sont très efficaces pour supprimer 1 e comportement induit par la méthamphétamine, cependant qu'ils ne produisent 1 a catalepsie qutà des doses plus élevées. Il stest avéré qu'il existe une séparation nette entre le dosage efficace contre la méthamphétamine et celui induisant la catalepsie dans ces composés, alors que le halopéridol et le benpéridol présentent les deux effets pour sensiblement le même dosage. Les composés de l'invention se sont avérés présenter un grand avantage comme médicament neuroleptique, du fait qu'ils présentent un nouveau mode d'action inaccessible avec les médicaments connus du type de la butyrophénone. En outre, les activités pharmacologiques favorables des composés de l'invention ont été aussi vérifiées par d'autres méthodes, qui sont décrites en détail c i-apres. (3) Essai de l'effet anti-apomorphine sur des rats. Six rats râles de souche Wistar, pesant de 120 à 2oe g, ont été utilisés pour c haque dosage. Chaque groupe de six rats était maintenu séparément et individuellement dans des cages en matière plastique et les composés essayés ont été administrés oralement environ 30 minutes après la mise en cage. On administrait une, deux ou quatre heures plus tard du chlorureXd'aponDrphine (1,25 mg/Kg par voie intraveineuse), puis 20 minutes plus tard, on observait la tendance au rongement (comportement classique induit par l'apomorphine) pendant une minute. L'effet anti-apomorphine était considéré comme positif quand on n'observait pas de rongement pendant la période d'observation d'une minute. La dose moyenne efficace était calculée à partir de la dose d'inhibition par une règle de trois. Les résultats sont donnés dans le tableau 3. TABLEAU 3 Composé essayé Dose moyenne efficace et ses limites Rapport de sécurité (mg/Kg, voie orale) d'efficacité Composé A 0,095(0,074-0,12) (2h) 7,5 Composé B 0,41 (0,26-0,64) (2h) 1,7 Benpéridol 0,62 (0,38-1,0) (Ih) 1,1 Halopéridol 0,71 (0,52-0,97) (2h) 1,0 Ces valeurs ont été calculées à partir des réponses au moment (indiqué entre parenthèses) où l'effet maximal était observé. (4) Essai d'évitement conditionné par une boite à deux chambres communicantes. Des rats mâles de souche Wistar pesant de 175 à 215 g ont été utilisés. On employait une boite à deux chambres communicantes comprenant deux chambres séparées par une cloison munie d'un trou carré. Le plancher de chaque chambre était en grillage à barreaux d'acier que l'on pouvait charger électriquement. L'ensemble de l'appareil était maintenu dans une pièce insonorisée. L'entrainement était le suivant. Chaque essai commençait par l'émission du son d'un vibreur comme stimulus conditionné pendant 3 secondes. Si les rats ne s'échappaient pas dans l'autre compartiment 1,5 secondes apres cette émission, le plancher était électrifié pendant 4 secondes, à titre de stimulus non conditionné. Chaque rat était entrainé pendant plus de 2 semaines, avec une séance journalière de 30 essais, à intervalles de 60 secondes. Les essais des composés utilisaient les rats qui manifestaient un taux d'évitement supérieur à 80 %. Les composés essayés étaient mis en suspension dans une solution aqueuse à 0,5 Z de carboxyméthylcellulose et administrés par voie orale en volume de 2 m 1/Kg aux rats du groupe traité, cependant que le solvant était administré au groupe de contrôle en volume correspondant. Six rats par groupe étaient soumis à 10 essais consécutifs 1, 2, 4, 6, 8 et 10 heures après le traitement, respectivement. Dans ce cas, on respectait un intervalle de 3 secondes entre la fin du stimulus conditionné et le début du stimulus non conditionné. Les doses moyennes efficaces étaient calculées chaque fois à partir des pourcentages moyens d'absence d 'évitement. Les résultats sont donnés dans le tableau 4. TABLEAU 4 Composé essayé Dose moyenne efficace et ses limites Rapport de sécurité (mg/Kg, voie orale) d'efficacité Composé A 0,06(0,030-0,12) (6h) 8,8 Composé B 0,34(0,18-0,65) (4h) 1,6 Benpéridol 0,81(0,44-1,5) (4h) 0,7 Halopéridol 0,53(0,29-0,95) (4h) 1,0 Ces valeurs ont été calculées à partir des réponses au moment (indiqué entre paratheses) où l'effet maximal a été observé. L 'invention est illustrée plus en détail dans les exemples 1 à 3 de préparation des composés de départ et dans les exemples 4 à 9 de préparation des composés de l'invention euxmêmes. Ex emple 1. On maintient à ébullition à reflux sous agitation pendant 30 h un mélange d e 7,34 g de 4-chloro-1-(4-fluorophényl)-1-butanone-éthylène-acétal, 6,8 g de 4-(2-nitroanilino)pipéridine, 1,59 g de carbonate de sodium, 0,1 g d'iodure de potassium et 10 cm3 de n-butanol. Après réaction, la solution réactionnelle est concentrée et soumise à une chromatographie sur colonne d'alumine. Après élimination de la fraction éluée par le benzène, puis par un mélange 1/1 en volume de benzène et de chloroforme, on recueille et conserve la fraction éluée au chloroforme, puis par un mélange de chloroforme et d'éthanol (4/1 en volume). Le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther éthylique et de n-hexane et fournit 7,2 g d'aiguilles jaunes de 1-(3-(4-fluorobenzoyl)propyl)-4-(2- nitroanilino)pipéridine-éthylene-acétal, de point de fusion de 780 à 8005C. Analyse élémentaire (formule brute C23H28FN304) Calculé (%) C 64,32 H 6,57 N 9,78 Trouvé (%) C 64,49 H 6,66 N 9,86 On agite un mélange de 4 g de ces cristaux, de 100 cm3 de méthanol et de 4 cm3 de Nickel Raney. Après la fin de l'absorption d'hydrogène, le catalyseur est éliminé par filtration et la solution est concentrée. Le résidu concentré d ans l'éther éthylique donne des aiguilles de 1-(3-(4-fluorobenzoyl)propyl)-4- (2-aminoanilino)pipér id ine-é thy Iène-acétal de point de fusion 1130 à 1 1305C. Analyse élémentaire (formule brute C23H30FN302) : Calculé (%) C 69,14 H 7,57 N 10,52 Trouvé (%) C 69,18 H 7,38 N 10,44 Exemple 2. On maintient à ébullition à reflux sous agitation pendant 20 heures un mélange de 2,59 g de 1-(1-benzyl-4-pipéridyl)-2-mercaptobenzimidazole, 3,76 g de chioroformate de phényle, 1,62 g de triéthylamine et 150 cm3 de benzène sec. Après refroidissement, la solution est filtrée et le filtrat est lavé à l'eau, séché et concentré. Le résidu recristallisé dans un mélange de chloroforme et de méthanol donne des cristaux incolores de I -(l-phénoxyc arbonyl-4-pipéridyl )- 2-phénoxycarbonylmercaptobenzimidazole de point de fusion 200 à 2030C. Analyse élémentaire (formule brute C26H23N304S) : C alculé (%) C 65,94 H 4,90 N 8,87 Trouvé (%) C 65,99 H 4,99 N 9,02 A 2,4 g des cristaux ainsi obtenus on ajoute 70 cm3 d'éthanol et 70 cm3 d'une solution à 10 Z d'hydroxyde de sodium. Le mélange est chauffé à reflux pendant 5 heures et l'on élimine l'éthanol de la solution par distillation. On ajoute au résidu de l'eau et l'extrait à l'éther éthylique, La solution aqueuse est acidifiée à l'acide acétique et extraite à Itéther éthylique. La solution aqueuse est rendue alcaline par de l'ammoniaque aqueuse, puis extraite au chloroforme. La solution dans le chloroforme est séchée et concentrée. Le résidu est recristallisé dans le chloroforme et donne 1,03 g d'aiguilles incolores de 1-(4-pipérîdyl)-2-mercaptobenzîmidazole de point de fusion 2520 à 2560C. Analyse élémentaire (formule brute C12H15N3S) : Calculé %) C 61,77 H 6,48 N 18,01 Trowé (X) C 61,74 H 6,42 N 17,73 Exemple 3. A un mélange de 5 g de 1-(1-benzyl-4-pipérîdyl > -2-mercaptobenzimidazole, 35 c m3 de méthanol, 3,5 cm3 d'eau et 1,24 g d'hydroxyde de sodium, on ajoute goutte à goutte 2,11 g de sulfate de méthyle en 2h 1/2, puis continue à agiter pendant 1/2 h. Le mélange réactionnel est extrait au chloroforme. La solution d ans le chloroforme est séchée et concentrée. La substance huileuse obtenue est dissoute dans l'éther éthylique et soumise à la chromatographie sur gel de silice. On recueille la fraction éluée à l'éther éthylique et au chloroforme, et la concentre. On obtient 6,77 g d'une substance pàle jaunâtre gommeuse. On lui ajoute un mélange d'éthanol et d'acide chlorhydrique pour la solidifier. Le produit ainsi obtenu est recueilli et recristallise dans l'éthanol. Il donne des cristaux incolores de chlorure de 1-(1-benzyl-4-pipéridy1)-2-mercaptobenzi- midazole de point de fusion 2070 à 2090 C. Analyse élémentaire (formule brute C20H23N3S, H Cl) : Calculé %) C 64,24 H 6,47 N 11,24 Trouvé (X) C 64,07 H 6,29 N 11,54 4,55 g des cristaux ainsi obtenus sont traités de mainière similaire à celle de l'exemple 1 et donnent 2,2 g de 1-(4-pipéridyl)-2-méthylmercaptobenzimidazole de point de fusion 1140 a 115QC. Exemple 4. On chauffe à 1300C pendant 16 heures en tube scellé un mélange de 3,53 g de 4-chloro-1- (4-fluorophényl)-1-butanone-éthylène-acétal, 6,4 g de 1- (pipéridyl)- 2mercaptobenzimidazole préparé comme décrit dans l'exemple 1, 0,14 g d'iodure de potassium et 72 cm3 de n-butanol. Après refroidissement, on ajoute du benzène, et la solution résultante est filtrée et évaporée. On ajoute au résidu 100 cm3 d'éthanol et 100 cm3 d'une solution à 10 % d'acide chlorhydrique, maintient à ébullition à reflux pendant une heure, refroidit, neutralise par une solution à 10 Z d'hydroxyde de sodium, concentre et extrait par 100 cm3 de chloroforme à trois reprises. La solution dans le chloroforme est ensuite lavée à l'eau, séchée et concentriée. Elle donne une substance gommeuse. Celle-ci est dissoute dans le chloroforme et soumise à la chromatographie sur gel de silice, puis éluée successivement par le chloroforme, un mélange de chloroforme et d'éthanol (4/1 en volume), et un mélange de chloroforme et d'éthanol (1/1 en volume). Après élimination de la fraction éluée en chloroforme, la fraction éluée par les mélanges chloroformeéthanol est recueillie et le solvant éliminé. Le résidu recristallisé dans 1 'acétone donne 1,82 g-de cristaux incolores de 1-(1-(3-(4-fluorobenzovl)propyl) -4-piperidyl)-2-mercaptobenz;midazole de point de fusion 201 à 203 C. Analyse élémentaire (formule brute C22H24FN30S) Calculé Trouvé (%3 C 66,30 H 6,26 N 10,65 Ex emple 5. Un mélange de 600 mg d-e 1-(3-(4-fluoro benzoyl)propyl)-4-(2-aminoanilino) pipéridine, 114 mg d'hydroxyde de potassium, 154 mg de sulfure de carbone, 20 cm3 d'éthanol et 2 cm3 d'eau est chauffe à 800C pendant 3 heures en tube scellé. La solution réactionnelle est concentrée et on lui ajoute 10 cm3 d'éthanol, 4 cm3 d'eau et 1 cm3 d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique. Puis la solution est neutralisee par une solution d'hydroxyde de sodium et extraite au chloroforme. La solution dans le chloroforme est lavée à lteau, séchée et concentrée. Le résidu recristallisé dans l'acétone donne 470 mg de cristaux incolores de 1-(1-(3-(4-fluoro-benzoyl)propyl)-4-pipéridyl)-2-mercaptobenzimidazole de point de fusion 2010 à 2030C. Ex emple 6. Un mélange de 0,99 g de 1-(4-pipéridyl)-2-méthyl-mercaptobenzimidazole préparée comme dans l'exemple 3, 0,71 g de 4-chloro-1-(4-fluorophenyl)-1-butz none, 0,27 g de carbonate de sodium anhydre et 9 cm3 de n-butanol, est agité et maintenu à ébullition à reflux pendant 56 heures. Après la réaction, le solvant est éliminé par distillation, et l'on ajoute de liteau au résidu, puis l'extrait au chloroforme. La solution dans le chloroforme est lavée à l'eau, séchee et évaporée; elle donne une substance gommeuse. La substance ainsi obtenue est dissoute dans le benzène et soumise à une chromatographie sur gel de silice, puis éluée successivement par 200 cm3 d'un mélange de benzène et de chloroforme (1/2 en volume), 200 cm3 d'un mélange de benzène et de chloroforme (1/1 en volume), et 300 cm3 de chloroforme.Après élimination de la fraction éluée par le mélange de benzène et de chloroforme (1/2 en volume), la fraction élevée par le mélange de benzène et de chloroforme (1/1 en volume) et par le chloroforme est recueillie, concentrée et recristallisée dans un mélange d'éther éthylique et de n-hexane, en donnant 0,71 g de cristaux incolores de 1-(1-(3-(4-fluorobenzoyl) propyl)-4-piperidyl)-2-methylmercaptobenzimidazole de point de fusion 980 à 9805C. Analyse élémentaire (formule brute C23H26FN3OS) : Calculé (Z) C 67,12 H 6,37 N 10,21 Trouvé (Z) C 67,30 H 6,37 N 10,26 Exemple 7. Un mélange de 400 mg de 1-(3- (4-fluorobenzoyl )propyl)-4- (2-aminoanilino) pipéridine-éthylène-acétal préparé comme dans l'exemple 1,112 mg d'hydroxyde de potassium, 238 mg de sulfure de carbone, I cm3 d'éthanol et 0,2 cm3 d'eau, est chauffé à 800C environ pendant 3 heures en tube scellé. Le mélange est concentré, et on lui ajoute 10 cm3 d'éthanol, 4 cm3 d'eau et 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. La solution est maintenue à ébullition à reflux pendant 10 minutes. Après refroidissement, la solution est neutralisée par une solution d'hydroxyde de sodium et extraite au chloroforme. La solution dans le chloroforme est lavée à Liteau, séchée et concentrée. Le résidu est dissous dans le chloroforme et soumis à une chromatographie sur colonne d'alumine. La fraction éluée au chloroforme est recueillie et concentrée. Le résidu recristallisé dans l'acétone donne 377 mg de cristaux incolores de 1-(1-(3-(4-fluorobenzoyl)propylj-4-piperidyl)-2- mercaptobenzimîdazole de point de fusion 2010 à 2030C. Exemple 8. Un mélange de 398 mg de 1-(1-(3-(4-fluorobenzoyl)propyl)-4-piperidyl)-2- mercaptobenzimidazole, 2 cm3 de bromure d'isopropyle et 5 cm3 de dioxane est chauffé pendant 38 heures à 12O0C en tube scellé. Après refroidissement, le précipité est séparé par filtration et recristallisé dans un mélange chioroforme-éthanol ; il donne 242 mg de cristaux incolores de bromure de 1-(1-(3-(4-fluorobenzoyl) propyl)-4-pipéridyl)-2-isopropylthiobenzimidazole de point de fusion 2220 à 22405C (avec décomposition). Analyse élémentaire (formule brute C25H30FN30S, HBr) Calculé (Z) C 57,69 H 6,00 N 8,07 Tr ouvé 2) C 57,39 H 6,08 N 7,81 Exemple 9. 15,9 g de 1- (1-(3- (4-fluorobenzoyl)propyl)-4-pipérîdyl) -2-mercaptobenzimidazole et 3,2 mg d'hydroxyde de sodium sont dissous dans un mélange de 24 cm3 d'eau et 2 00 cm3 de méthanol. On ajoute à la solution 7,06 g de sulfate de diméthyle en 4 heures à la température ambiante (soit environ 200-300C), puis la solution est agitée pendant encore 20 minutes. Après la réaction, la solution est concentrée et on lui ajoute une solution diluée d'hydroxyde de sodium, puis 11 extrait au chloroforme. La solution dans le chloroforme est lavée à l'eau, séchée et concentrée. Le résidu recristallisé dans méthanol donne des cristaux incolores de 1-(1-(3-(4-fluorobenzoyl)propyl)-4-pipéridyl)-2-méthylmercaptobenzimidazole de point de fusion 98 à 9805C. On comprendra que l'invention ntest pas limitée aux modes de réalisation spécifiquement décrits et que diverses modifications peuvent lui être apportées sans sortir de son cadre, certains produits ou certaines conditions réactionnelles pouvant être remplacés par d'autres qui donneraient le même résultat technique. RFv.NSICATIQNS dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et X représente un atome d'halogène, ainsi nue leurs sels d'addition avec des acides. 2/ Le 1-3-(4-fluorobenzoyl propyl)-4-pipéridyl)-2-mercaptobenzimidazole et ses sels d'addition avec les acides. 3/ Le 1-(1-(3-(4-fluorobenzoylpropyl)-4-pipéridyl)-2-méthylmercaptobenzimidazole et ses sels d'addition avec des acides. 4/ Procédé de préparation d'un composé selon la revendication l, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule générale dans laquelle X représente un atome d'halogène et Q représente un groupe carbonyle ou éthylène-acétal ; par réaction avec un composé thio comportant un groupement -CS-, de préférence le sulfure de carbone. 5/ Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 1-(1-benzyl-4-pipéridyl)-2-mercaptobenzimidazole avec le chloroformiate de phényle, puis hydrolyse le produit de la réaction, pour obtenir un composé de formule générale dans laquelle X et Q ont les mêmes significations que dans la revendication A. 6/ Les composés intermédiaires nécessaires à la préparation des composés selon la revendication 1 par le procédé selon la revendication 5, de formule générale dans laquelle X et q ont les mes significations aue dans ]a revendication 4. 7/ Procédé de nréparation d'un composé selon a revendication 1, caractérisé en ce oue l'on condense un dérivé de a pipéridine de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, avec un composé de formule générale dans laquelle X représente un atome d'halogène et Q un groupe carbonyle ou éthylène acétal. 8/ Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que lton fait réagir un 1-(1-benzyl-4-pipéridyl)-2-mercaptobenzimidazole avec le chloroformiate de phényle, puis hydrolyse le produit de 3a réaction pour obtenir un dérivé de la pipéridine de formule générale dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 7. 9/ Les composés intermédiaires nécessaires à la préparation des composés selon la revendication l par le procédé selon la revendication 7, constitués par les dérivés de la pipéridine de formule générale dans laquelle R a la mtme signification que dans la revendication 7.