Brevet FR2319630A1 — publié le 19770225

La présente invention concerne un nouveau procédé chimique de préparation de prostaglandines de la série F et de certains analogues synthétiques de ces protaglandines. Des énol-lactones de formule I, dans laquelle R1 est la partie montante à partir de a16 d'une prostaglandine connue ou d'un composé analogue à une prostaglandine, décrit dans la littérature chimique, R2 est un radical tétrahydropy ran-2-yle ou un radical tri(alkyle en Gi à Ga)-silyle, tribenzylsilyle ou triphénylsilyle, ont été décrites dans la demande de brevet française NO 76 17 570 déposée le 10 Juin 1976 et dans les demandes correspondantes déposées dans d'autres pays, en tant que composés intermédiaires qui sont produits pendant la réduction stéréosélective drune énone II principalement en z-diols III qui sont des composés intermédiaires dans la production d'analogues IV de prostaglandines connues et offrant un intérêt. Dans la synthèse usuelle des analogues de prostaglandines IV, une énol-lactone I est hydrolysée en un a-diol III qui est protégé sous la forme d'un bis(éther de tétrahydropyrannyle) V. le noyau de lactone est produit avec lthydrure de diisobutylaluminium en un lactol VI que l'on fait réagir avec un sel de (4-carboxybutyl)-triphénylphosphonium en présence d'une base forte pour former un analogue de prostaglandine VII protégé, et les groupes protecteurs sont éliminés en donnant le produit IV désiré. La transformation d'une énol-lactone-I, c2est-à-dire le produit principal de la réduction stéréosélective avantageuse, en produit final IV désiré, requiert ainsi une succession d'au moins cinq autres opérations. L'invention propose un procédé nouveau qui permet d'obtenir les produits IV à partir des énol-lactones I en un plus petit nombre d'étapes. En conséquence, le procédé de l'invention pour la préparation d'une prostaglandine ou d'un analogue de prostaglandine de formule IV, dans laquelle R1 a la définition donnée ci-dessus, consiste à faire réagir un lactol de formule (dans laquelle R1 et R2 ont les définitions données ci-dessus et R7 est un atome d'hydrogène, un radical tétrahydropyran-2-yle, tri(alkyle en G1 à C4)-silyle, tribeneyl- silyle ou triphénylsilyle, à condition que R2 et R3 ne soient pas tous deux des radicaux tétrahydropyran-2-yle) avec un sel de (4-carboxybutyl)-triphénylphosphonium en présence d'une base forte, puis à isoler le produit réactionnel dans des conditions acides. R1 désigne, par exemple, avantageusement un radical alkyle en C4 à C7, notamment un radical n-pentyle ou un radical phénoxyméthyle ou pyridyloxyméthyle éventuellement substitué dans son noyau phénylique ou pyridylique avec un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle. Des radicaux phénoxyméthyle particuliers comprennent le radical 3-chlorophénoxyméthyle et le radical 3-trifluoro- méthylphénoxyméthyle, et un radical pyridyloxyméthyle particulier est le radical 5-chloropyrid-2-yloxyméthyle. Lorsque R2 et R3 représentent chacun un radical triaikylsilyle, il s'agit, par exemple, de radicaux triméthylsilyle, triéthylsilyle, tributylsilyle et tertiobutyldiméthyl silyle. De préférence, R2 et 19' représentent chacun un radical trialkylsilyle de ce type, ou bien R2 est un radical trialyl- silyle et R est un atome d'hydrogène. Un sel de phosphonium avantageux est par exemple un bromure,et une base forte avantageuse est, par exemple, un alcoolate de métal alcalin tel que le tertiobutylate de potassium. La matière première de formule VIII dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, que l'on utilise dans le procédé de l'invention, peut être préparée à partir dthydroxy-énones II connues (R2 = hydrogène) par réaction avec le 2,3-dihydropyranne ou un chlorosilane substitué pour former un énone-éther Il (R = tétrahydropyrannyle, tri(alkyle en C1 à G4)-sîlyle, tribenzylsilyle ou triphénylsilyle) qui est réduit de façon stéréosélective par exemple avec l'isopropylate de diisobornyloxyaluminium, en un a-énol-éther I (R1 a la définition donnée plus haut et R2 a la définition qui vient dtetre donnée), qui est ensuite soumis encore à une réduction sélective avec l'hydrure de diisobutylaluminium en lactol VIII constituant la matière première désirée. les matières premières de formule VIII dans laquelle R est un radical tétrahydropyrannyle ou silyle substitué peuvent être obtenues par réaction subséquente d'un a-énol-éther I avec, respectivement, le 2,3-dihydropyranne ou un chlorosilane substitué. l'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 On agite sous atmosphère d'argon une suspension de 2,89 g de bromure de (4-carboxybutyl)-triphénylphosphonium dans 23 ml de toluène anhydre, on ajoute 1,46 g (2 équivalents de tertiobutylate de potassium, on chauffe le mélange à 800G au bain d'huile pendant une demi-heure, puis on le laisse refroidir à la température ambiante. On ajoute une solution de 901 mg (un tiers d'équivalent) de 4)-[4-(3-chlorophénoxy)-3X- hydroxybut-l-trans-ényl]-S,3,3ass,6a-tétrahydro-2-hydroxy-5a- (triméthylsilyloxy)-cyclopenténoLb]-furanne dans 8 ml de toluène anhydre, et on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante.On ajoute 10 ml d'eau, on agite le mélange pendant dix minutes, puis on sépare la phase de toluène et on la lave avec 1 ml d'eau que l'on ajoute à la phase aqueuse. lés phases aqueuses rassemblées sont ensuite extraites avec trois fois 10 ml éther pour éliminer l'oxyde de triphényl phosphine. La solution aqueuse est acidifiée à un pH égal à 4 avec une solution aqueuse saturée d'acide oxaliquepuis elle est extraite avec 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, lavée avec de la saumure saturée et de l'eau, puis déshydratée. Be solvant est évaporé et le résidu est trituré avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne l'oxyde de (4-carboxybutyl)-diphénylphosphine sous la forme dtune substance solide blanche, que l'on prépare par filtration. On évapore ensuite le filtrat à sec, on dissout le résidu dans 5 ml de méthanol et on ajoute une solution de 198 mg Cl équivalent) de bicarbonate de sodium. On évapore le mélange et on sèche ensuite le résidu en éliminant le toluène par distillation azéotropique. On dissout le résidu dans 2,8 ml de méthanol puis on ajoute 41 ml d'acétone et on laisse cristalliser la solution, ce qui donne le 16-(3-chlorophénoxy)-9a,11a,15a-tri- hydroxy-17,18,19,20-tétranor-5-cis,13-trans-prostadiénOate de sodium qu'on sépare par filtration, qu'on lave avec 1,5 ml dacétone et 1,5 ml d'éther et qu'on sèche sous vide. Point de fusion = 92-990G. Be 4p- [4-(3-chlorophénoxy)-3a-hydroxybut-1 - trans-ényl]-2,3,3ass,6ap-tétrahydro-2-hydroxy-5a-(triméthylsilyl- oxy)-cyclopenténo[b]furanne utilisé comme matière première dans le procédé décrit ci-dessus peut être obtenu comme suit On dissout 1,12 g de 4p-[4-(3-chlorophénoxy)-3- oxo-but-1-trans-ényl]-2,3,3a,6ap-tétrahydro-5a-hydroxy-2- oxo-cyclopenténo[bgfuranne dans 7 ml de tétrahydrofuranne et 7 ml de toluène en agitant sous atmosphère d'argon. On ajoute 0,54 g d'hexaméthyldisilazane et 0,36 g de triméthylchlorosilane et on agite le mélange à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 17 heures, ce qui donne une solution de l'éther de triméthylsilyle. On refroidit la solution à -780C dans un bain d'acétone et de neige carbonique, en opérant- sous atmosphère d'argon, et en agitant, on ajoute en 11 minutes, 13,2 ml d'une solution 0,3 M dtisopropylate de diisobornyloxyaluminium dans du toluène et on agite le mélange pendant trois heures. On ajoute 5 ml d'eau et on laisse la solution se réchauffer à la température ambiante et reposer pendant envi.ron 16 heures. On filtre le mélange sur du kieselguhr de marque déposée "Hyflo", qu'on lave avec trois fois 10 ml dtacétate d'éthyle, pois on lave le filtrat avec 25 ml de saumure saturée et on le déshydrate. On évapore le solvant, on dissout le résidu dans 5 ml d'acétate d'éthyle et on dilue la solution avec 10 ml dthexane puis on la laisse cristalliser à OOC sous atmosphère d'argon. le produit cristallin est séparé par filtration, lavé à l'hexane et séché sous vide en donnant le 4p-[4-(3-chlorophénoxy)-3-hy droxybut-1-trans-ényl]-2,3,3ass,6a-tétrahydro-2-oXo-5a-(trimé- thylsilyloxy)cyclopenténo[b]furanne fondant à 90-920C. le produit indiqué ci-dessus (1,025 g) est dissous dans un mélange de 25 ml de toluène anhydre et de 13 ml de chlorure de méthylène, la solution est ensuite agitée sous atmosphère d'argon et refroidie à -780C et de l'hydrure de diisobutylaluminium (45 ml de solution 1,22 M dans le toluène) est ajouté goutte à goutte en 15 minutes. On ajoute la solution à -780G pendant une heure, on y ajoute 5 ml de méthanol et on la laisse se réchauffer à la température ambiante. On ajoute 5 ml d'eau et on agite la solution pendant 20 minutes, puis on la filtre sur "Hyflo", en la lavant avec 10 ml puis 5 ml de toluène.On laisse le filtrat se réchauffer pendant environ 16 heures, on sépare la phase toluénique, on la lave avec deux fois 10 ml d'un mélange à 1:1 de saumure saturée et d'eau et on la déshydrate puis on évapore le solvant. On sèche le résidu par l'ad- dition d'un volume supplémentaire de toluène, que l'on chasse ensuite par distillation azéotropique et, finalement, sous vide poussé, pour obtenir la matière première requise de R f égal à 0,)5 (chromatographie sur couche mince de gee silice, développement avec un mélange à 1:1 de toluène et d'acétate d'éthyle en volume). Exemple 2 On agite sous atmosphère d'argon, une suspension de 4,12 g de bromure de (4-carboxybutyl)-triphénylphosphonium dans 32 mi de toluène anhydre, on ajoute 2,08 g (2 équivalents de tertiobutylate de potassium, on chauffe le mélange à 850G au bain d'huile pendant trois-quarts heure, puis on le laisse refroidir à la température ambiante. On ajoute une solution de 1,80 g (un tiers d'équivalent) de 4ss-[4-(3-chlorophénoxy)- 3&alpha;-(triméthylsilyloxy)but-1-trans-ényl]-2,3,3ass,6ass-tétrahydro- 2-hydroxy-5a-(triméthylsilyloxy)-cyclopenténoLbgfuranne dans 7 mi de toluène anhydre et on agite le mélange à la température ambiante.Au bout de 30 minutes, on ajoute 10 ml d'eau, puis on agite le mélange pendant dix minutes. On le laisse reposer à la température ambiante pendant trois jours et on sépare la phase de toluène puis on la lave avec deux millilitres dTeau que l'on ajoute à la phase aqueuse. Les phases aqueuses rassemblées sont ensuite extraites avec trois fois 20 ml d'éther pour enlever l'oxyde de triphénylphosphine. la solution aqueuse est acidifiée à un pH égal à 4 avec une solution aqueuse saturée diacide oxalique, puis extraite avec 40 ml puis 10 mi dtacé- tate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, lavée avec de la saumure saturée et de l'eau (20 ml de mélange à 1:1 en volume) et déshydratée.Le solvant est évaporé et le résidu est trituré à l'acétate d'éthyle en donnant l'oxyde de (4-carboxybutyl) -diphénylphosphine, sous la forme dune substance solide blanche qui est séparée par filtration. le filtrat est ensuite évaporé à sec, le résidu est dissous dans 10 ml de méthanol et la solution est additionnée d'une solution de 473 mg de bicarbonate de sodium dans 5 ml. d'eau.Le mélange est évaporé et le résidu est déshydrate par distillation azéo- tropique du toluène (2 x 10 mi > . le résidu est dissous dans 3,8 ml de méthanol puis additionné de 40 mi d'acétone ; on laisse la solution cristalliser, ce qui donne le 16-(3 chlorophénoxy)-9 ,11a,15-trihydroxy-17sl8,1920-tétranor-5- cis, 13-trans-prostadiénoate de sodium qu'on sépare par filtration, qu'on lave avec 3 ml d'acétone et 3 mi d'éther et qu'on sèche sous vide. Le produit fond à 92-99 C. Be 4fi-[4-(3-chlorophénoxy)-3a-(triméthylsilyloxy)- but-1-trans-ényl]-2,3,3ass,6ass-tétrahydro-2-hydroxy-5&alpha;-(triméthyl- silyloxy)-cyclopenténofb]furanne que If on utilise comme matière première dans le procédé décrit ci-dessus, peut entre obtenu comme suit On met en suspension 3,38 g de 4ss-[4-(3-chloro- phénoxy)-3&alpha;-hydroxybut-1-trans-ényl]-2,3,3ass,6ass-tétrahydro-5&alpha;- hydroxy-2-oxocyclopenténo[b]-furanne dans un mélange de 20 ml de tétrahydrofuranne et de 20 ml de toluène anhydre, et la suspension est agitée sous atmosphère d'argon à la température ambiante.On ajoute 4,18 ml dghexaméthyldisilazane, puis 2,52 ml de triméthylchlorosilane et on agite le mélange à la température ambiante pendant 40 heures. Les solvants sont chassés par évaporation sous pression réduite, le résidu est dissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle et la solution dans l'acétate d'éthyle est lavée avec deux fois 25 ml d'un mélange à 1:1 en volume de saumure saturée et dTeau, puis déshydratée.Le solvant est évaporé en donnant la bis(triméthylsilyl)-lactone ou chlorophénoxy)-3-(triméthylsilyloxy)-but-1-trans-ényll-2,3,3apS 6ass-tétrahydro-2-oxo-5&alpha;-(triméthylsilyloxy)-cyclopenténo[b]- furanne de Rf égal à 0,85 (gel de silice développé avec un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 1:1 en volume). La bis(triméthylsilyl)-lactone (1,93 g) est dissoute sous agitation dans 30 ml de toluène anhydre, sous atmosphère d'argon, et la solution est refroidie à -780G dans un bain d'acétone et d'anhydride carbonique solide. On ajoute, en 10 minutes, de l'hydrure de diisobutylaluminium (4,3-ml d'une solution 1,22M dans le toluène), et on agite le mélange à 7800 pendant encore une heure et 45 minutes. On ajoute 2,0 ml de méthanol, on agite le mélange pendant deux minutes, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante. On ajoute 2,0 ml d'eau, on agite le mélange pendant dix minutes et on sépare par filtration un précipité floconneux, en utilisant du kieselguhr de marque "Hyflo. Le résidu du filtre est lavé avec deux fois 10 ml de toluène, puis le filtrat est lavé avec 10 ml d'un mélange à 1:1 en volume de saumure saturée et d2eau et déshydraté, et le solvant est évaporé. Le résidu cristallise au bout de deux heures en donnant la matière première désirée de Rf égal à 0,64 (développement du gel de silice avec un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 1:1 en volume). REVENDICATIONS 1. Procédé de production dtune prostaglandine ou d'un analogue de prostaglandine de formule (dans laquelle R1 est la partie allant de C16 en montant d'une prostaglandine connue ou d'un analogue connu de prostaglandine décrit dans la littérature chimique), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un lactol de formule (dans laquelle :: R1 a la définition donnée ci-dessus, R2 est un radical tétrahydropyran-2-yle ou un radical tri-(alkyle en G1 à G4)-silyle, tri;benzylsilyle ou triphénylsilyle, et R3 est un atome d'hydrogène, un radical tétrahydropyran-2-yle ou un radical tri(alkyle en G1 à G4)-si- lyle, tribenzylsilyle ou triphénylsilyle, à condition que R2 et R3 ne soient pas tous deux des radicaux tétrahydropyran-2-yloxy) avec un sel de (4-carboxybutyl)-triphénylphospho- nium, en présence d'une base forte, puis le produit réactionnel est isolé dans des conditions acides. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que dans la matière première de formule VIII, R1 est un radical alkyle en G4 à G7 ou un ràdicalphénoxyméthyie ou pyridyloxyméthyle éventuellement substitué dans son noyau phényle ou pyridyle avec un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que le radical phénoxyméthyle est un radical 3-chlorophénoxyméthyle ou 3- (trifluorométhyl) phénoxyméthyle. 4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que le radical pyridyloxyméthyle est un radical 5-chloropyrid-2-yloxyméthyle. 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que R2 et R3 représentent chacun un radical triméthylsilyle, triéthylsilyle, tributylsilyle ou tertiobutyldiméthylsilyle. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que chacun des symboles R2 et R3 désigne un radical triaikylsilyle suivant la revendication 5. 7. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que R2 est un radical trialkylsilyle comme défini dans la revendication 5, et R3 est un atome dthydrogène. 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que le sel de phosphonium est un bromure. 9. Procédé suivant ltune quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé -par le fait que la base forte est le tertiobutylate de potassium. 10. Procédé suivant la revendication 1, correspondant sensiblement aux indications données dans l'exemple 1. 11. Procédé suivant la revendication 1, correspondant sensiblement aux indications données dans l'exemple 2.