Brevet FR2317919A1 — publié le 19770211

La présente invention concerne des mélanges de L-aminoacides et d'hydroxy- et/ou céto-acides et leur utilisation thérapeutique. On sait utiliser des mélanges de L-aminoacides par voie parentérale ou orale, pour le traitement de certaines affections, en particulier maladies des reins et/ou du foie,ces mélanges ne consistant essentiellement qu'en les L-aminoacides essentiels, L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-methionine, L-phénylalanine, L-thréonine, L-triptophane et L-valine. On sait de plus que l'on peut échanger dans de tels mdlanges de L-aminoacides les acides L-isoleucine, L-leucine, L-méthionine, L-phénylalanine et L-valine par leurs hydroxy- et/ou cétoanalogues correspondants. Par utilisation de-tels mélanges, on arrive à une survie supérieure, par exemple lors d'insuffisances rénales aiguës, à une diminution de la teneur en urée toxique dans le sérum, à un bilan azote positif, et et & une amé- lioration du métabolisme de l'albumine chez les patients. De tels mélanges permettent également une amélioration de llétat de patients devant être régulièrement traités à l'aide d'un rein artificiel. L'utilisation de tels mélanges est en outre indiquéeà la suite d'opérations, par exemple pour abaisser une teneur en urée dans le sérum, trop élevée, dans des conditions post-opératoires, et pour le traitement de maladies du foie telles que l'hépatite chronique ou aiguë, la cirrhose et le coma hépatique. Un tel mélange, qui a été élaboré par Rose sur la base du besoin minimal en aminoacides essentiels élémentaires (on abaisse, au cours d'essais d'alimentation, la teneur enL-aminoacides élémentaires jusqu'à apparition d'un manque), présente la composition suivante 34,9 mmoleshydroxy- ou céto-isoleucine, 54,8 mmoleshydroxy- ou céto-leucine, 44,6 mmoles L-lysine, 48,2 mînoloehydroxy ou céto-methionine, 43,5 mnoleshydroxy- ou céto-phénylalanine, 27,4 mmoles L-thréonine, 8,0 mmolesL-tryptophane et 44,6 mmoleshydroxy- ou céto-valine. Lors de l'utilisation de tels mélanges chez des malades atteints d'affections rénales, on parvient souvent à une hyperacidification de l'organisme ("Acidose"), les malades des reins ayant déjà parti culièrement tendance à présenter cette affection.En outre, il n'a pas été possible a l'aide de tels mélanges d'amener la teneur en L-aminoacides dans le sérum à la teneur présentée par des sujets sains (par réaction de transamination dans l'organisme, les hydroxy- ou cétoanalogues des aminoacides sont transformés en les L-aminoacides correspondants, ce qui fait que l'on peut utiliser également pour ces hydroxy- et cétoacides, comme échelle de leur activité, les critères classiques pour les L-aminoacides purs). n'esten particulier pas parvenu à abaisser suffisamment la teneur en L-phénylalanine dans le sérum, habituellement élevée chez les malades des reins. Des essais ont été effectués, visant au développement de mélanges de L-aminoacides et d'hydroxy et/ou cétoacides, ne conduisant pas aux inconv6nients mentionnés ci-dessus, dans le traitement des maladies rénales, et convenant au traitement d'insuffisances rénales, d'hépatite, de cirrhose du foie et de coma hépatique. I1 s'est avéré que dans un tel mélange, les proportions des acides élémentaires entre eux ont une importance primordiale, et qu'il ne suffit pas d'abaisser la teneur en méthionine (que l'on sait être la cause de l'apparition fréquente de l'acidose) et la teneur en phénylalanine, pour améliorer la teneur en L-phénylalanine dans le sérum.Lors de l'administration de tels mélanges, on doit veiller très soigneusement à ce que les paramètres les plus importants du métabolisme correspondent le plus étroitement possible aux conditions physiologiques. C'est ainsi qu'il est important que dans les mélanges, les hydroxy- et/ou cétoacides soient contenus en quantitéstellesque l'on atteigne à l'aide de ces composés, c'est-à-dire à l'aide des L-aminoacides formée par transamination, des teneurs en L-aminoacides dans le sérum correspondant aux teneurs que l'on peut observer chez un sujet sain. La présente invention concerne des mélanges contenant des L-aminoacides et des hydroxy- et/ou cétoacides, pour administration par voie parentérale ou orale, caractérisés par la composition suivante : 32 à 38 mmolesd'hydroxy- ou cétoisoleucine, 49 à 59 " d'hydroxy- ou cétoleucine, 36 à 44 " de L-lysine, 24 à 30 " d' hydroxy- ou cétométhionine, 26 à 32 " d'hydroxy- ou cétophénylalanine, 32 à 38 " de Lethréonine 7 à 9 " " de de L-tryptopbane et 45- 55 " d'hydroxy- ou cétovaline. Les mélanges selon l'invention comprennent les mélanges contenant des L-aminoacides et des hydroxyacides, des L-aminoacides et des cétoacides, et des L-aminoacides, des hydroxyacides et des cétoacides. Un exemple de mélanges appartenant à la dernière catégorie est le suivant 32 à 38 mmolesde cétoisoleucine, 49 à 59 " de cétoleucine 36 à 44 " de L-lysine, 24 à 30 " d'hydroxyméthionine, 26 à 32 ' de cétophénylalanine, 32 å 38 " de L-thréonine 45 A 55 " de cétovaline, et 7 à 9 " de L-tryptophane. On préfèrera le mélange suivant 35,6 mmolesd'hydroxy- ou de cétoisoleuci 53,7 " d'hydroxy- ou de cetoleucine, 40,8 " de L-lysine, 27,4 'F " d'hydroxy- ou de cétométhionine, 29,2 " d'hydroxy- ou de cétophénylalanine, 35,3 " de L-thréonine, 8,9 " de L-ryptophane et 50,6 " d'hydroxy- ou de cétovaline. Les mélanges de L-aminoacides et d'hydroxy- et/ou cétoacides selon l'invention présentent lek avantages suivants 1) ils sont ont à fait compatibles aussi bien par administration par voie orale que par administration par voie parentérale, sous forme de solutions pout perfusion; 2) le bilan azote est amélioré; 3) les teneurs en aminoacides dans le sérum sont améliorées de manière décisive; 4) dans le cas d'une teneur élevée en urée dans le sérum, il est pos sible de la réduire; 5) les paramètres du métabolisme de l'albumine (par exemple transférine, hématocrite, hémoglobine) chez le patient sont améliorés de manière décisive; 6) l'acidose est évitée. Etant donné que lors d'une insuffisance rénale les aminoacides non essentiels, L-histidine et L-tyrosine, sont souvent transformés en aminoacides essentiels,etquel'organisme malade des reins ne parvient souvent pas à les élaborer, les mélanges selon l'invention contiennent de manière appropriée, à titre de composant supplémentaire, 10 à 30 mmoles, de préférence 20 mmoles de L-histidine, et/ou 6 à 20 mmoles, de préférence 12 mmoles de tyrosine. Les mélanges peuvent en outre contenir encore de 10 & 50 nmoles, de préférence de 25 à 35 mmoles d'acide a-cétoglutarique, lequel intervient dans la synthèse de l'acide non essentiel L-glutamique. I1 s'est révélé intéressant d'introduire les hydroxy- et les cétoacides non pas sous forme d'acideslibres, mais sous forme des sels de sodium et/ou de calcium. En plus de ces mélanges, les patients peuvent recevoir des corps gras et des hydrates de carbone. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 On prépare une solution pour perfusion de composition suivante Hydroxyisoleucine 35,6 mmoles/l Hydroxyleucine 53,7 " L-lysine 40,8 " Hydroxyméthionine 27,4 Hydroxyphénylala 29 2 nine 3 L-thréonine 35,3 L-tryptophane 8,9 " Hydroxyvaline 5036 " Histidine 2030 Il Les hydroxyacides sont introduits sous forme des sels de sodium 3 ou de calcium. 500 cm de.cette solution pour perfusion sont administrés journellement à 10 patients atteints d'une insuffisance chronique des reins, durant 20 jours. De plus, les patients sont soumis d un régime pauvre en albumine.Le bilan azote, la teneur en urée dans le sérum, et la teneur en créatinine sont améliorés. L'acidose n'apparaît pas. 10 patients reçoivent une solution correspondante pour perfusion, élaborée d'après les propositions de Rose. Ce traitement améliore également le bilan azote et la teneur en urée dans le sérum. I1 apparat cependant, lors de l'administration de ce mélange, une acidose non souhaitée, c'est-à-dire une hyperacidification de l'orga@ nisme, qui rend nécessaire en partie l'interruption de la thérapie, et en partie l'administration d'autres médicaments. Exemple 2 - Cétoisoleucine 35,6 mmoles/l Cétoleucine 53,7 L-lysine 40,8 Cétométhionine 27,4 Cétophénylalanine 29,2 " L-thréonine 35,3 " L-tryptophane 8,9 Cétovaline 50,6 " L-histidine 20,0 Les hydroxyacides sont introduits sous forme des sels de sodium ou de calcium. 500 ml de cette solution pour perfusion sont adminis trés chaque jours 10 patients atteints d'une insuffisance chronique des teins, durant 20 jours. De plus, les patients reçoivent un régime pauvre en albumine. Le bilan azote est amélioré, et les teneurs en urée dans le sérum et en créatinine sont abaissées. Exemple 3 Cétoisoleucine 35,6 mmoles/l Cétoleucine 53,7 " L-lysine 40,8 Hydroxyméthionine 27,4 " Cétophénylalanine 29,2 " L-thréonine 35,3 " L-tryptophane 8,9 " Cétovaline 50,6 " L-histidine 20,0 " Les hydroxyacides sont introduits sous forme des sels de sodium ou de calcium. 500 ml de cette solution pour perfusion sont adminis trés chaque jour à 10 patients atteints d'une insuffisance chronique des reins, durant 20 jours. De plus, les patients reçoivent un régime pauvre en albumine. Le bilan azote est amélioré, et les teneurs en urée dans le sérum et en créatinine sont abaissées. REVENDICATIONS 1. Mélanges de L-aminoacides et d'hydroxy- et/ou cétoacides, caractérisés par la composition suivante 32 à 38 mmoles d'hydroxy- ou de cétoisoleucine, 49 à 59 " d'hydroxy- ou de cétoleucine, " 36 à 44 " de L-lysine, 24 à 30 " d'hydroxy- ou de cétométhionine, 26 à 32 " d'hydroxy- ou de cétophénylalanine, 32 à 38 " de L-thréonine 7 à 9 " de L-tryptophane et 45 à 55 " d'hydroxy- ou de cétovaline. 2. Mélanges selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils contiennent de plus de 10 à 30 mmoles de L-histidine. 3. Mélanges selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils contiennent de plus de 6 à 20 mmoles de L-tyrosine. 4. Mélanges selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés par la composition suivante 32 à 38 mmoles d'hydroxyisoleucine, 49 à 59 " d'hydroxyleucine, 36 à 44 " de L-lysine, 24 à 30 " d'hydroxyméthionine, 26 à 32 " d'hydroxyphénylal anine, 32 à 38 " de L-threonine, 7 à 9 " de L-tryptophane et 45 à 55 " d'hydroxyvaline. 5. Mélanges selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés par la composition suivante 32 à 38 mmoles de cétoisoleucine, 49 à 59 " de céto-leucine, 36 à 44 " de L-lysine, 24 à 30 " d'hydroxyméthionine, 26 à 32 mmoles de cétophénylalanine, 32 à 38 " de L-thréonine, 7 9 " de L-tryptophane et 45 & 55 " de cétovaline. 6. Mélanges selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés par la composition suivante 32 à 38 mmoles de cétoisoleucine, 49 à 59 " de cétoleucine, 36 à 44 " de L-lysine, 24 à 30 " de cétométhionine, 26 à 32 " de cétophénylalanine, 32 à 38 " de L-thréonine, 7 & 9 " de L-tryptophane et 45 à 55 " de cétovaline. 7. Mélange selon la revendication 1, caractérisé par la composition suivante 35,6 mmoles d'hydroxy- ou cétoisoleucine, 53,7 " d'hydroxy- ou cétoleucine, 40,8 " de L-lysine, 27,4 " d'hydroxy- ou cétométhionine, 29,2 " d'hydroxy- ou cétophénylalanine, 35,3 " de L-thréonine, 8,9 " de L-tryptophane et 50,6 " d'hydroxy- ou cétovaline. 8. Mélange selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il contient de plus 20 mmoles de L-histidine. 9. Mélanges selon la revendication 7 ou 8, caractérisés en ce qu'ils contiennent de plus 12 mmoles de L-tyrosine. 10. Mélanges selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce qu'ils contiennent de plus de 10 à 50 mmoles d'acide &alpha;-cétoglutarique. 11. Médicaments utiles notamment pour le traitement d'affections du foie ou des reins, et dans les conditions post-opératoires, caractérisés en ce qu'ils consistent en mélanges selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, 12. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce quelles contiennent au moins un médicament selon la revendication 11. 13. Formesd'administration des compositions selon la revendication 12, par voie orale ou parentérale.