Brevet FR2290428A1 — publié le 19760604

La présente invention se rapporte à de nouveaux esters nicotiniques drivés de phénoxyalcanols. Les composés visés par l'invention sont définis par la formule I dans laquelle Â représente un groupe hydrocarboné divalent saturé ou éthylénique comprenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et pouvant, facultativement, porter un atome d'o xygène cétonique; R représente un substituant facultatif choisi parmi les atomes halogènes, le reste amino et les restes alcoyles légers; R' ' représente une ou deux substitutions facultatives choisies parmi les reste alcoyle, alcényle et trifluorométhyle et les -atomes halogènes. Ces composés possèdent des propriétés antilipémiantes anorexique et hypocholestérolémiantes. L'invention vise aussi un procédé de fabrication desdits composés suivant lequel on fait agir un halogénure d'acide de formule II dans laquelle X est un atome halogène, R étant comme il est dit pour la formule I, sur un alcool de formule III dans laquelle A et R' sont comme il est dit pour la formule I. On opère préférablement, en présence d'un accepteur d'acide comme, par exemple, une base minérale, un sel d'acide faible ou une base organique azotée tertiaire. L'opération est effectuée, de préférence, dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hy- drocarbure, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un N,N-dialcoylcarboxamide, un dialcoylsulfoxyde ou un hydrocarbure halogéné'. Le dit liquide peut aussi etre choisi parmi les bases orbani- ques azotées tertiaires utilisées en excès pu rapport à la stoechiométrie. On opère préférablement à une température comprise entre O et 1200C. Suivant une variante du procédé, on utilise un dérivé O-métallique de l'alcool de formule III comme, par exemple, un dérivé sodé. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après; ces exemples sont purement illustratifs et ne limitent en rien l'invention. Exemple 1 Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Dans deux litres de dioxanne anhydre, on introduit 201 grammes (1 mole) de (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propanol et 101 grammes (1 mole) de triéthylamine; on omet à une bonne agitation et ajoute, en 30 minutes environ, 193 grammes (1 mole) de chlorure d'hydroxy-2 nicotinoyle; on porte progressivement au reflux qu'on maintient pendant 15 minutes puis filtre bouillant pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine. Le dioxanne est évaporé sous pression réduite; le résidu et lavé u pentane et séché Sous vide. Exemple 2 En remplaçant le chlorure d'hydroxy-2 nicotinoyle par un autre halogénure d'acide de formule II et en opérant corjae dans l'exemple 1, on peut, notamment, obtenir les composés suivants Chloro-4 hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Fluoro-4 hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Bromo-4 hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Amino-5 hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Méthyl-6 hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Amino-6 hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Ethyl-6 hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Isobutyl-6 hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy-2 méthyl-2 propyle Exemple 3 En remplaçant le (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propanol par un autre alcool de formule III et en opérant comme dans l'exemple 1, on peut, notamment, obtenir les composés/suivants Rydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 éthyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-1 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 butyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 butyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-4 méthyl-4 pentyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-4 diméthyl-2,4 pentyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-6 diméthyl-2,5 pentène -2 yle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-4 butyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-4 méthyl-4 oxo-3 pentyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-4 diméthyl-2,4 oxo-3 pentyle Hydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-2 éthyle Hydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-1 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-2 propyle Rydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-2 butyle Hydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-2 méthyl-2 butyle Hydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-4 méthyl-4 pentyle Hydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-4 diméthyl-2,4 pentyle Eydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-4 diméthyl-2,5 pea e-2 yle Hydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-4 butyle Hydroxy-2 nicotinate de (aichloro-2,4 phénoxy)-4 méthyl-4 oxo-3 pentyle Hydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-4 diméthyl-2,4 oxo-3 pentyle Hydroxy-2 nicotinate de (méthyl-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (méthyl-4 phénoxy)-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (méthyl-4 phénoxy)-4 méthyl-4 oxo-3 pentyle Hydroxy-2 nicotinate d'(éthyl-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Sydroxy-2 nicotinate d'(éthyl-4 phénoxy)-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate d'(éthyl-4 phénoxy)-4 méthyl-4 oxo-3 pentyle Hydroxy-2 nicotinate de (bromo-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (vinyl-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (vinyl-4 phénoxy)-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (allyl-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (allyl-4 phénoxy)-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (fluoro-4 phénoxy)-2 methyl-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (trifluorométhyl-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle hydroxy-2 nicotinate de (trîfluorométhyl-4 phénoxy)-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 méthyl-2 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 méthyl-2 phénoxy)-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (diméthyl-2,4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (diméthyl-2,4 phénoxy)-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de phénoxy-2 mêthyl-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de phenoxy-2 propyle R E V E N D I C A T I O N S 1. Produits industriels nouveaux constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle A A représente un groupe hydrocarboné divalent saturé ou éthylénique comprenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et pouvant, facultativement, porter un atome .'oxygè- ne cétonique; R représente un substituant facultatif choisi parmi les atomes halogènes, le reste amino et les restes alcoyles légers; R' représente une ou deux/substitutins facultatives choisies parmi les restes alcoyle, alcényle et trifluororéthyle et les atomes halogènes. 2. Produit conforme à la revendication 1 constitué par l'hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 Phénoxy)-2 méthyl-2 propyle. 3. Produits conformes à la revendication 1 constitués par les :comopsés suivants: ;Chloro-4 hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 :propyle Fluoro-4 hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Bromo-4 hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Amino-5 hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Amino-6 hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Néthyl-6 hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 ré-thyl-2 propyle Ethyl-6 hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Isobutyl-6 hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle. 4. Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composes suivants Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 éthyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-1 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 butyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-5 phénoxy)-4 méthyl-4 pentyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-4 diméthyl-2,4 pentyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-4 diméthyl-2,5 pentène -2 yle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-4 butyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-4 méthyl-4 oxo-3 pen tyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 phénoxy)-4 diméthyl-2,4 oxo-3 pentyle Hydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-2 éthyle Hydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phCnoxy)-l propyle Hydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2+4 phénoxy)-2 propyle Hydrox-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-2 butyle Hydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-2 méthyl-2 butyle Hydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-4 méthyl-4 pentyle Hydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-4 diméthFo-2,4 pentyle Hydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-4 diméthyl-2,5 pentene-2 yle Hydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-4 butyle Hydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-4 méthyl-4 oxo-3 pentyle Hydroxy-2 nicotinate de (dichloro-2,4 phénoxy)-4 diméthyl-2,4 oxo-3 pentyle Hydroxy-2 nicotinate de (méthyl-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (méthyl-4 phénoxy)-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (méthyl-4 phénoxy)-4 méthyl-4 oxo-3 pentyle Hydroxy-2 nicotinate de (éthyl-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (éthyl-4 phénoxy)-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (éthyl-4 phénoxy)-4 méthyl-4 oxo-3 pentyle Hydroxy-2 nicotinate de (bromo-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (vinyl-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (vinyl-4 phénoxy)-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (allyl-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (allyl-4 phénoxy)-2 propyle Eydroxy-2 nicotinate de (fluoro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (trifluorométhyl-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (trifluorométhyl-4 phénoxy)-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 méthyl-2 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (chloro-4 méthyl-2 phénoxy)-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (diméthyl-2,4 phénoxy)-2 méthyl-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de (diméthyl-2,4 phénoxy)-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de phénoxy-2 méthyl-2 propyle Hydroxy-2 nicotinate de phénoxy-2 propyle 5. Procédé de fabrication des composés définis dans la revendication 1 suivant lequel on fait agir un halogénure d'acide de formule II dans laquelle X est un atome halogène, R étant comme il est dit pour la formule I, sur un alcool de formule III dans laquelle A-et R' sont comme il est dit pour la formule I. 6. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce Que le milieu réactionnel contient un accepteur d'acide choisi parmi les bases minérales, les sels diacide faible et les bases organieues azotées tertiaires. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce eue l'accepteur d'acide est la triéthylamine. 8. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient un liquide inerte envers le réac- tifs en présence. 9. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce oue l'alcool de formule III est utilisé à l'état de dérivé O-métal licue. 10. Procédé conforme à la revendication 9 caractérisé en ce cue ledit dérivé est O-sodé.