Brevet FR2297047A1 — publié le 19760806

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. .L'invention concerne plus particulièrement les dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle conte nant de 2 à 5 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe oxoalkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone et dont le groupe oxo est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe alcanoyl oxyalkyle dont le reste alcanoyle contient de 2 à 10 atomes de carbone et la partie alkylène de 2 à 5 atomes de carbone, et dont le groupe oxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonylalkyle dont le reste alcoxy contient de 1 à 4 atomes de carbone et la partie alkylène de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des symboles R1, R2 et R3 devant toutefois posséder une signification autre que l'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Les groupes alkyle ou alkylène représentés par ou contenus dans R1 peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Lorsque R1 représente un groupe aikyle, celui-ci contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier de 1 à 3 atomes de carbone. I1 s'agit par exemple du groupxe methyle, éthyle ou isopropyle. Un groupe fonctionnel éventuellement présent dans R1 est de préférence séparé de l'atome d'azote par 2 ou 3 atomes de carbone. Lorsque R1 représente un groupe hydroxyalkyle, celui-ci contient de préférence 2 ou 3 atomes de carbone. Comme groupes hydroxyalkyle représentatifs, on peut citer les groupes 2-hydroxyéthyle et 3-hydroxypropyle. Lorsque R1 représente un groupe oxoalkyîe, il contient de préférence un reste acétyle et désigne par exemple le groupe acétonyle ou 4-oxopentyle. Lorsque R1 représente un groupe alcanoyloxyalkyle, le groupe alkyle rattaché à l'atome d'azote contient de préférence 2 ou 3 atomes de carbone et le reste alcanoyle désigne par exemple un groupe acétyle ou heptanoyle. Comme groupes représentatifs de cette série, on peut citer les groupes acétoxyéthyle et heptanoyloxyéthyle. Lorsque R1 représente un groupe alcoxycarbonylaîkyle, le groupe alkyle rattaché à l'atome d'azote contient de préférence 2 ou 3 atomes de carbone et le reste alcoxy désigne de préférence un groupe méthoxy ou éthoxy. Comme groupes représentatifs de cette série, on peut citer les groupes éthoxycarbonyléthyle et éthoxycarbonylpropyle. Le substituant R1 représente de préférence un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone. Le substituant R2 signifie de préférence l'hydrogène. Lorsque R2 possède une-autre signification que l'hydrogène, il est de préférence situé en position 2 du cycle du benzocyclohepta-thiophène. Lorsque R2 représente un groupe alkyle, il s'agit de préférence du groupe méthyle ou éthyle, en particulier du groupe méthyle. Le substituant R3 représente de préférence un atome d'hydrogène. Lorsque R3 possède une autre signification que l'hydrogène, il est de préférence situé en position 6 ou 7 du cycle du benzo-cyclohepta-thiophène, en particulier en position 7, et représente de préférence un atome de chlore. Lorsque R3 représente un groupe alkyle, il s'agit de préférence du groupe méthyle ou éthyle, en particulier du groupe méthyle. Les composés de formule I préférés répondent à la formule 1' dans laquelle R; représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone et R' signifie l'hydrogène ou un atome de chlore. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, a) on fait réagir des composés de formule II dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, avec des composés de formule III dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxy alkyle contenant de 2 à 5 atomes dé carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, ou un groupe oxoalkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone et dont le groupe oxo est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, ce qui donne les composes de formule Ia dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations déjà données. Cette réaction de condensation peut être effectuée selon des méthodes connues, en présence d'un agent susceptible d'éliminer l'eau ou l'alcool de formule R40H, comme par exemple un acide de Lewis ou, de préférence, un acide minéral ou organique fort. Les composés de formule II où R4 signifie l'hydrogène peuvent être mis en jeu sous leur forme énolique ou cétonique. Lorsqu'on effectue la réaction en présence d'un acide minéral ou organique fort, on opère sans solvant et à une température élevée, de préférence comprise entre 50 et 2500. Comme acides appropriés, on peut citer en particulier les acides sulfurique, benzènesulfonique et p-toluènesulfonique concentrés, ces acides étant de préférence mis en jeu en quantités stoechiométriques. L'eau ou l'alcool de formule R40H formé peut être éliminé par distillation au cours de la réaction, de préférence sous pression réduite, par exemple à une pression comprise entre environ 10 et 100 torr.Selon un mode d'exécution particulier, on fait fondre un sel anhydre du composé de formule III, tel que le p-toluènesulfonate, avec le composé de formule II et on chauffe le mélange réactionnel sous une pression d'environ 15 torr, à une température comprise entre 150 et 2500 lorsque R4 dans le composé de formule II signifie l'hydrogène, ou à une température comprise entre 100 et 200Q lorsque R4 représente un groupe alkyle inférieur. Lorsqu'on effectue la réaction en présence d'un acide de Lewis, on opère par exemple dans un solvant inerte, comme par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, de préférence à la température du reflux du mélange réactionnel. Comme acide de Lewis, on utilise avantageusement le tétrachlorure de titane ou d'étain. b) On alkyle des composés de formule Ib dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Ic dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données et R1II represente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe oxoalkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone et dont le groupe oxo est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonylalkyle dont le reste alcoxy contient de 1 à 4 atomes de carbone et la partie alkylène de 2 à 5 atomes de carbone. On peut effectuer la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour alkyler des amines secondaires. On fait par exemple réagir les composés de formule Ib avec des composés de formule IV X-R1II (IV) dans laquelle R1II a la signification déjà donnée et X représente le reste acide d'un ester réactif. Comme restes X, on peut citer par exemple des halogènes tels que le chlore ou le brome, ou des restes acides d'acides sulfoniques organiques tels que le groupe méthylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy ou p-tolylsulfonyloxy. On effectue avantageusement l'alkylation des composés de formule Ib avec les composés de formule IV dans un solvant inerte, comme par exemple un alcanol inférieur, le diméthylformamide ou un hydrocarbure halogéné, et en présence d'un agent de condensation basique, comme par exemple une base organique telle que la triéthylamine, ou une base minérale telle que le carbonate de sodium, ou en présence d'un excès du imposé de formule Ib. On opère à une température comprise entre la température ambiante et la température du reflux du mélange réactionnel. Les composés de formule Ic dans laquelle R1II represente un reste dont l'atome de carbone en a porte au moins un atome d'hydrogène, en particulier un groupe cycloalkyle, peuvent également être obtenus par alkylation réductrice. On effectue par exemple l'alkylation réductrice par hydrogénation catalytique, avec les aldehydes ou les cétones correspondants. On opère sous des conditions ménagées, dans un solvant organique approprié, comme par exemple un alcanol inférieur, de préférence l'éthanol, ou bien le diméthylformamide. Comme catalyseur, on utilise de préférence le palladium, par exemple le palladium sur charbon à 5 ou 10% de palladium ou le palladium sur sulfate de baryum.Cependant, lorsqu'on effectue l'alkylation réductrice par hydrogénation catalytique, les atomes de chlore et de brome éventuellement présents dans la molécule sont remplacés par des atomes d'hydrogène, du moins partiellement. Pour alkyler des composés de formule Ib où ceci est à craindre, on utilise de préférence des composés de formule IV. Lorsqu'on désire préparer des composés de formule Ic dans laquelle R11 représente un groupe alcoxycarbonylaîkyle 1 représente dont le groupe carbonyle est séparé de l'atome d'azote par 2 atomes de carbone, on peut aussi effectuer l'alkylation par addition de Michael. Selon ce mode d'exécution, on fait réagir le composé de formule Ib avec le dérivé d'acrylate correspondant, dans un solvant inerte, de préférence un éther cyclique tel que le dioxanne, et en présence d'un catalyseur basique, comme par exemple un hydroxyde d'ammonium organique tel que l'hydroxyde de benzyl-triéthyl-ammonium. On opère à une température comprise entre la température ambiante et la température du reflux du mélange réactionnel, de préférence entre 40 et 500. Lorsqu'on désire préparer des composés de formule Ic dans laquelle R1II représente un groupe hydroxyalkyle dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par 2 atomes de carbone, on peut aussi faire réagir le composé de formule Ib avec le composé époxydé correspondant, selon les méthodes connues. c) On acyle des composés de formule Id dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données et A représente un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, ce qui donne les composés de formule Ie dans laquelle R2, R3 et A ont les significations déja données et R5 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 9 atomes de carbone. On peut effectuer l'acylation des composés de formule id selon les méthodes connues, par exemple avec les halogénures d'acides, de préférence les chlorures, ou les anhydrides correspondants. Lorsqu'on utilise des anhydrides d'acides comme agents d'acylation, on opère sous des conditions ménagées, par exemple à une température comprise entre -10 et 50 , de préférence entre O et 10a, Lorsqu'on utilise des halogénures d'acides, on effectue l'acylation de préférence en présence d'un agent accepteur d'acides tel que la pyridine, éventuellement dans un solvant organique inerte ou dans un excès de pyridine. Le pH du milieu réactionnel est avantageusement compris entre 5 et 14, de préférence entre 7 et 8. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés à l'état de bases libres ou sous forme de sels d'addition d'acides, selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les bases libres de formule I en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, ou avec des acides organiques tels que l'acide maléique ou l'acide fumarique. Etant donné que les énamines peuvent être scindées en milieu aqueux par un excès de protons, on prépare les sels de préférence en milieu anhydre et en utilisant des quantités stoechiométriques d'acides. A partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ sous a), sont des composés nouveaux. Ils font également partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation décrit ci-après. Pour préparer les composés de formule fIa (formule IIa voir page suivante) dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données, on scinde selon les méthodes connues le groupe éther des composés de formule IIb dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données et R4 représente un groupe alkyle inférieur. En général, les composés de formule IIa ainsi obtenus se trouvent partiellement sous leur forme cétonique. Les composés de formule IIb peuvent être obtenus par réduction des composés de formule V dans laquelle R2, R3 et R4I ont les significations déjà données, par exemple au moyen d'un mélange de chlorure d'aluminium et d'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant organique inerte. Les composés de formule V peuvent être préparés par dibromuration, au moyen du N-bromosuccinimide, des composés de formule VI dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données, réaction du produit de la dibromuration avec un alcanol inférieur et élimination subséquente d'acide bromhydrique. Les composés de formule VI peuvent être obtenus selon des méthodes connues, par exemple d'une manière analogue à celle décrite dans Helv.Chim.Acta 49, 214-234 (1966). Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de composés connus. Les exemples suivants illustrent la presente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 l-t4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10-yl)-4-methyl- pipérazine A 43 g de N-methyl-pipérazine dans 100 ml de méthanol on ajoute une solution de 83 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 250 ml de méthanol, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on sèche le résidu d'évaporation sous environ 15 torr, pendant une heure à 1500. Après refroidissement, on pulvérise le tosylate ainsi obtenu, on le mélange à 50 g de lO-méthoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-bi thiophène et on chauffe le mélange pendant 30 minutes à 160, puis pendant une heure et demie sous environ 15 torr à la même température.On refroidit le mélange réactionnel solide à la température ambiante, on y ajoute 250 mi de chloroforme et 250 ml d'une solution à 20% d'hydroxyde de sodium, on sépare la phase chloroformique et on extrait la solution aqueuse avec du chloroforme. On lave les phases organiques réunies avec de l'eau, on les sèche sur carbonate de potassium et on les évapore. Le composé du titre ainsi obtenu à l'état brut fond à 147-1510 après recristallisation dans l'isopropanol. Pour préparer le 10-méthoxy-4H-benzo[4,5Jcyclohepta [1,2-blthiophène, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après. A un mélange de 300 ml d'éther anhydre, de 28,9 g de chlorure d'aluminium anhydre et de 7,2 g d'hydrure d'aluminium et de lithium on ajoute par portions, en l'espace de 20 minutes et à une température comprise entre 20 et 250, 30 g de 10-méthOxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-4-one et on agite le tout pendant une heure à la température ambiante. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à 20 -, on y ajoute goutte à goutte 300 ml d'acétate d'éthyle, puis 150 ml d'une solution à 25% d'hydroxyde de sodium. On sépare la phase organique du produit minéral graisseux par décantation et on l'évapore. On recristallise le résidu d'évaporation dans du méthanol, ce qui donne le lO-méthoxy-4H-benzo[4,Slcyclohepta tlt2-b]thiophène à l'état pur; il fond à 94-960. Exemple 2 1-(4H-benzot4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene-10-yl)-4-méthyl- pipéraz ine On introduit dans un ballon 10 g de 4u-benzoL4,51 cycloheptall,2-blthiophène-10(9H)-one, 41,3 g de N-méthylpipérazine et 200 ml de benzène et on ajoute à ce mélange 78,5 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. On évapore la suspension sous pression réduite et on chauffe le résidu d'évaporation pendant 5 heures au bain d'huile à 2000, sous environ 15 torr. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à environ 500, on y ajoute 300 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 3N et 500 ml de benzène et on agite jusqu'à dissolution complète On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore.On obtient ainsi le composé du titre à l'état brut; après recristallisation dans l'isopropanol, il fond à 147-1510. Pour préparer la 4H-benzo[4,5]cycloheptatl,2-bAthio- phène-10(9H)-one, utilisée comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après: On chauffe au reflux, pendant une heure, 32,75 g de lO-méthoxy-411-benzo [4,5] cyclohepta [1, 2-b thiophène dans 300 ml d'acide çhlorhydrique 3N et 300 ml de méthanol, puis on refroidit le mélange réactionnel et on le filtre. On recristallise dans de l'isopropanol le produit cristallin ainsi obtenu, ce qui donne la 4H-benzo[4,5lcyclohepta[1,2-b]thio- phène-10(9H)-one pure fondant à 117-1190. En procédant comme décrit à l'exemple 1 ou 2, on peut également préparer les composés définis dans le tableau I suivant, par réaction des composés de formule III correspondants avec les composés de formule II appropriés. TABLEAU I Exemple R1 R2 R3 Point de fusion RZ Rg Point de fusion 3 -CH /CK3 H H HF* décomposi 3 : -CH 1 4 H H 7-C1 182 - 184 5 CH3 H 7-C1 149 - 150 6 -CH3 H 6-C1 165 - 167 7 -CH2-CH2-OH H 7-C1 130 - 132 8 -CH2-CH2-CH2-OH H 7-C1 109 - 111 9 -CH2-CH2-OH H H 119 - 120 10 CH2-CI'-2-CH2-OH H H HN** 168-170 CH 11 -Ct 3 H 7-C1 166 - 167 H3 12 H 7-Cl 169 - 170 13 -CE2COCH3 J H H 155 - 156 14 -CH3 2H3 H 114 - 115 * hydrogénofumarate ** hydrogenomaléate Exemple 15 4-t4H-benzoL4,5]cyclohepta[1t2-b]thiophene-lo-yl)-l-isopr pipérazine A une suspension de 8 g de l-(4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-]tthiophène-10-yl)pipérazine préparée en procédant comme décrit à l'exemple 1 et de 2,6 g de bicarbonate de sodium dans 20 ml d'éthanol on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes et à la température ambiante, une solution de 3,3 g de bromure d'isopropyle dans 5 ml d'éthanol.On chauffe le mélange réactionnel pendant 4 heures et demie à la température d'ébullition, puis on l'évapore sous pression réduite. On dissout le résidu d'évaporation dans 100 ml d'eau et 300 ml de chlorure de méthymène, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium ét on l'évapore. On transforme le compose du titre ainsi obtenu en hydrogénofumarate dans du méthanol; après recristallisation dans du méthanol, l'hydrogénofumarate se décompose à partir de 2260. En procédant comme décrit à l'exemple 15, on peut également préparer par alkylation des composés de formule Ib correspondants les composés de formule I des exemples 2 et 5 à 14 ainsi que ceux définis dans le tableau II suivant. TABLEAU II Exemple R1 R2 R3 F 16 -CH2CH2-CO-O-C H H 7-C1 110-1120 17 -CH2CH2CH2-C0-0-C H H 113-115 Exemple 18 1-(7-chloro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10-yl)- 4-cyclopentyl-pipérazine On hydrogène à 500 et sous 5 atmosphères d'hydrogène une solution de 6 g de l-(7-chloro-4H-benzo14,5lcyclohepta tl,2-blthiophène-10-yl)pipérazine et de 1,8 g de cyclopentanone dans 75 ml d'éthanol, en présence de 0,5 g de palladium à 108 sur charbon.Lorsqu'après environ 5 heures la quantité théori que d'hydrogène a été absorbée, on élimine le catalyseur par filtration, on évapore la solution réactionnelle à siccité et on fait cristalliser le résidu solide dans de l'éther; le composé du titre ainsi obtenu fond à 169-1700. En procédant comme décrit à l'exemple ci-dessus, on peut également préparer en particulier les composés des exemples 3 et 11 par alkylation réductrice des composés de formule Ib correspondants. Exemple 19 1- (2-acétoxyéthyl) -4- (BH-benzo L4 ,5i cyclohepta II ,2-blthiophène- 1O-yî) -pipéraz-ine A une solution de 2 g de 4-(4H-benzoL4,51cyclohepta tl,2-blthiophene-10-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-piperazine dans 20 ml de pyridine anhydre on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 0,48 g de chlorure d'acétyle. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures, puis on le verse sur 100 ml d'eau. On extrait la solution ainsi obtenue avec du benzène, on lave la solution benzénique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On fait cristalliser le résidu d'évaporation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole; le composé du titre ainsi obtenu fond à 140-141. En procédant comme décrit à l'exemple 19, mais en utilisant les produits de départ appropriés, on peut également préparer la 1-(4H-benzoL4,51cyclohepta[1,2-blthiophene-lO-yl)- 4-(2-heptanoyloxyéthyl)-pipérazine; l'hydrogénofumarate fond à 171-1720. Les composés de formule I èt leurs sels d'addition d'acides n'ont jamais été décrits dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en particulier par une action sédative/neuroleptique. Les composés de formule I provoquent notamment une forte diminution de l'activité motrice chez la souris, mise en évidence selon la méthode décrite par Caviezel et coll. dans Pharm.Acta.Helv. 33, 469-484 (1958). La substance à essayer est administrée par voie orale. On a rassemblé dans le tableau III suivant les DE50 obtenues avec quelques composés de formule I. La DE50 est la dose qui diminue de 50% l'activité motrice par rapport aux animaux témoins. TABLEAU III Substance DE50 en mg/kg (voie orale) Composé de l'exemple 1 3 Composé de l'exemple 4 2 Composé de l'exemple 5 2 Composé de l'exemple 6 15 Composé de l'exemple 7 7 Composé de l'exemple 8 2 L'action des composés de formule I sur l'activité motrice peut être accompagnée d'une action antagoniste vis-àvis de l'apomorphine. Celle-ci a été mise en évidence chez le rat selon la méthode décrite par P.A.J.Janssen et coll. dans Arzneimittelforschung 10, 1003-1005 (1960). Le composé à essayer est administré par voie sous-cutanée.Dans cet essai, on appelle DE50 la dose qui inhibe chez 50% des animaux le besoin de ronger provoqué par administration sous-cutanée d'apomorphine. Les résultats obtenus avec quelques composés de formule I sont rassemblés dans le tableau IV suivant. TABLEAU IV Substance DE50 en mg/kg (voie sous-cutaneffi) Composé de l'exemple 1 1,0 Composé de l'exemple 3 0,46 Composé de l'exemple 7 2,1 Composé de l'exemple 8 3,1 Composé de l'exemple 9 0,7 Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme sédatifs/neurolep tiques. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 2 et 400 mg de substance active. La toxicité aiguë des composés de formule I a été déterminée notamment chez le rat. Avec la 1-(4H-benzo[4,5] cycloheptaLl,2-b] thiophène-l0-yl)-4-méthyl-pipérazine, par exemple, la DLSo est supérieure à 300 mg/kg par voie orale. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés à l'état libre ou sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique; l'activité de ces sels est du même ordre que celle des cqmposés libres correspondants. Les nouveaux composés ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des canpositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. Exemple de composition Eharmaceutigue: comprimés 1-(4H-benzo[4,51cycloheptatl,2-blthiophène- l0-yl)-4-méthyl-pipérazine 10 mg Stéarate de magnésium 1 mg Polyvinylpyrrolidone 4 mg Talc 5 mg Amidon de maMs 10 mg Lactose 168 mg Huile de diméthylsilicone 0,5 mg Polyéthylèneglycol 6000 1,5 mg Pour un comprimé pesant 200 mg On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de lleau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 10 mg de substance active. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés du benzocyclohepta-thiophène, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle conte- nant de 2 à 5 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe oxoalkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone et dont le groupe oxo est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe alcanoyl oxyalkyle dont le reste alcanoyle contient de 2 à 10 atomes de carbone et la partie alkylène de 2 à 5 atomes de carbone, et dont le groupe oxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonylalkyle dont le reste alcoxy contient de 1 à 4 atomes de carbone et la partie alkylène de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des symboles R1, R2 et R3 devant toutefois posséder une signification autre que l'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle conte nant 2 ou 3 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe acétylalkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone et dont le reste acétyle est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe acétoxy alkyle ou heptanoyloxyalkyle dont la partie alkylène con tient 2 ou 3 atones de carbone et le groupe oxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, ou un groupe méthoxycarbonylalkyle ou éthoxycarbonylalkyle dont la partie alkylène contient 2 ou 3 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe chloro, méthyle ou éthyle en position 2 du cycle du benzo-cyclohepta thiophène, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe chloro, bromo, méthyle ou éthyle en position 6 ou 7 du cycle du benzo cyclohepta-thiophène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène, caractérisés en ce outils répondent à la formule I' (formule I' voir page suivante) dans laquelle R; représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone et R3 signifie l'hydrogène ou un atome de chlore1 et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Nouveaux dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la l-(4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10-yl)-4-methyl-pipérazine, la 1-(4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10-yl)-4-isopro- pyl-pipérazine, la 1-(7-chloro-4H-benzo[4,51cycloheptatl,2-b thiophène-lO-yl)-pipérazine, la 1-(7-chloro-4H-benzot4,51 cycloheptatl,2-blthiophène-10-yl)-4-méthyl-pipérazine, la 1 (6-chloro-4H-benzo[4,51cyclohepta[1,2-blthiophène-lO-yl)-4- méthyl-pipérazine, la l-(7-chloro-4H-benzo[4,51cyclohepta [1,2-b]thiophène-10-yl)-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine, la 1 (7-chloro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10-yl)-4- (3-hydroxypropyl)-pipérazine, la 1- (4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-blthiophène-lO-yl)-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine, la 1 (4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10-yl)-4-(3-hydroxy- propyl)-pipérazine, la l-(7-chloro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b] thîophène-lO-yl) -4-isopropyl-pipérazine, la 1- (7-chloro- 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10-yl)-4-cyclopentyl- pipérazine, la l-acétonyl-4-(4H-benzot4r5]cycloheptatlw2-b thiophène-l0-yl)-pipérazine, la 1-(2-méthyl-4H-benzo[4,51 cyclohepta[1,2-b]thiophène-10-yl)-4-méthyl-pipérazine, la 1 (7-chloro-4H-benzo[4,51cyclohepta[1,2-b]thiophène-lO-yl)-4- (2-éthoxycarbonyl-éthyl)-pipérazine, la 1- (4H-benzo [4,5] cyclo- heptatl,2-b]thiophène-10-yl)-4-(3-ethoxycarbonyl-propyl)- pipérazine, la l-(2-acetoxyethyl)-4-(4H-benzo[4,51cyclohepta [1,2-b] thiophène-lO-yl) -pipérazine et la 1- (4H-benzo[4 ,5] cyclohepta[l,2-bithiophène-lyl)-4- (2-heptanoyloxyéthyl)- pipérazine, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Un procédé de préparation des dérivés du benzocyclohepta-thiophène répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle conte nant de 2 à 5 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe oxoalkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone et dont le groupe oxo est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe alcanoyl oxyalkyle dont le reste alcanoyle contient de 2 à 10 atomes de carbone et la partie alkylène de 2 à 5 atomes de carbone. et dont le groupe oxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonylalkyle dont le reste alcoxy contient de 1 à 4 atomes de carbone et la partie alkylène de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des symboles R1, R2 et R3 devant toutefois posséder une signification autre que l'hydrogène, et de leurs sels, caractérisé en ce que a) on fait réagir des composés de formule Il dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, avec des composés de formule III dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, ou un groupe oxoalkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone et dont le groupe oxo est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, ce qui donne les composés de formule Ia dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations déjà données, ou b) on alkyle des composés de formule Ib dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Ic dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données et Il R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe oxoalkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, et dont le groupe oxo est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonylalkyle dont le reste alcoxy contient de 1 à 4 atomes de carbone et la partie alkylène de 2 à 5 atomes de carbone, ou c) on acyle des composés de formule Id dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données et A représente un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, ce qui donne les composés de formule Ie dans laquelle R2, R3 et A ont les significations déjà données et R5 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 9 atomes de carbone, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 6.- L'application en thérapeutique des dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4, à titre de principes actifs de médicaments. 7.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du benzo-cycloheptathiophène répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle conte nant de 2 à 5 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe oxoalkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone et dont le groupe oxo est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe alcanoyl oxyalkyle dont le reste alcanoyle contient de 2 à 10 atomes de carbone et la partie alkylène de 2 à 5 atomes de carbone, et dont le groupe oxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonylalkyle dont le reste alcoxy contient de 1 à 4 atomes de carbone et la partie alkylène de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des symboles R1, R2 et R3 devant toutefois posséder une signification autre que l'hydrogène, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du benzo-cycloheptathiophène répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle conte nant 2 ou 3 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe acétylalky.le contenant de 3 à 5 atomes de carbone et dont le reste acétyle est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe acétoxy alkyle ou heptanoyloxyalkyle dont la partie alkylène con tient 2 ou 3 atomes de carbone et le groupe oxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, ou un groupe méthoxycarbonylalkyle ou éthoxycarbonylalkyle dont la partie alkylène contient 2 ou 3 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe chloro, méthyle ou ethyle en position 2 du cycle du benzo-cyclohepta thiophène, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe chloro, bromo, méthyle ou éthyle en position 6 ou 7 du cycle du benzo cyclohepta-thiophène, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du benzo-cycloheptathiophène répondant a la formule I? dans laquelle R; représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone et R' signifie l'hydrogène ou un atome de chlore, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du benzo-cyclohepta thiophène choisi parmi la l-(4H-benzo [4,5] cyclohepta[l, 2-b] thiophène-10-yl) -4-méthyl-pipérazine, la 1-(4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10-yl)-4-isopro- pyl-pipérazine, la 1-(7-chloro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophène-10-yl)-pipérazine, la 1-(7-chloro-4H-benzo[4,53 cyclohepta[1,2-b]thiophène-10-yl)-4-méthyl-pipérazine, la 1 (6-chloro-4H-benzo[4,5]cycloheptatl,2-blthiophène-10-yl)-4- méthyl-pipérazine, la l-(7-chloro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophène-10-yl)-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine, la 1 (7-chloro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10-yl)-4- (3-hydroxypropyl)-pipérazine, la 1- (4H-benzo[4 ,5] cyclohepta [1,2-b]thiophène-10-yl)-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine, la 1 (4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10-yl)-4-(3-hydroxy- propyl)-pipérazine, la l-(7-chloro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophène-10-yl)-4-isopropyl-pipérazine, la 1-(7-chloro4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10-yl)-4-cyclopentyl- pipérazine, la 1-acétonyl-4-(4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophène-l0-yl)-pipérazine, la 1- (2-mthyl-4H-benzoL4,5i cyclohepta[1,2-b] thiophène-10-yl)-4-méthyl-pipérazine, la 1 (7-chloro-4fI-benzo [4,5]cyclohepta[l, 2-bI thiophne-l0-yl)-4- (2-éthoxycarbonyl-éthyl)-pipérazine, la 1- (4H-benzo[4 ,5] cyclo- hepta[1,2-b]thiophène-10-yl)-4-(3-éthoxycarbonyl-propyl)- pipérazine, la 1-(2-acétoxyéthyl)-4-(4H-benzo[4,5]cyclohepta [l,2-b]thiophène-lO-yl)-pipérazine et la 1-(4H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophène-10-yl)-4-(2-heptanoyloxyéthyl)- pipérazine, et les sels pharmaceutiquement acceptables que forment ces composés. 11. - Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 7 à 10, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.