Brevet FR2311016A1 — publié le 19761210

La présente invention se rapporte à des nouveaux composés à activité antibiotique dérivés de la rifamycine SV et des carbazates d'alkyle. On connaît l'excellente efficacité antibiotique de la rifamycine SV contre les germes gram positif tels que les staphylocoques, les streptocoques et les pneumocoques (Expéricutia, 1960, 16, 412; Farmaco, 1961, 16, 165) qui en a fait un médicament de choix dans le cas des infections des voies biliaires mixtes, pour le traitement local du processus tuberculeux et, plus génëralement, dans tous les cas d'infections par germes gram positifs résistant aux autres antibiotiques. Une autre caractéristicue intéressante de ce composé réside dans son activité inhibitrice des ADN-polymérases cui permet son application dans divers cas de tumeurs virales (Biochim. Biophys. Acta, 1967, 145, 843; 1968, 157, 218). Un inconvénient de ce composé est sa difficulté d'absorption par la voie digestive et son élimination rapide par la voie biliaire avec possibilités de troubles de cette fonction. Pour cette raison, on a recommandé l'emploi d'un dérivé mé thyl-4 piperazinyliminométhylique-3 maintenant connu sous les noms de RIFAMPICINE, RIFAMPINE, "RIFADINE", "RIFOLDINE" et "RI MACTAN" (brevets français n 5518 Fi et 1457435; Arzn. Forsch., 1 1967, 17, 523, 529 et 534; Tubercle, 1967, 48, 144; Schweiz. med. wochenschr., 1967, 92, 2217; Amer. Rev. Resp. Dis., 1968, 97, 713; J. Clin. Pharmacol., 1969, July, 243; Appli., microbiol., 1969, 17, 202; New Engl. J. Med., 1970, 283, 616; Brit. Med. J., 1970, 3, 24; J. Infect. Dis., 1971, 124, 39; Amer. Rev. Resp. Dis., 1571, 103, 461 et 104, 272; Can. Med. Ass.J., 1972, 106, 884; Thérapie, 1973, 28, 181; Arch. Roum. Pathol. Exp. Microbiol., 1973, 32, 277; Arzn. Forsch., 1969, 19, 1283; El torax, 1970, 19, 261). Plus récemment, dans les brevets français n 2100710, 2140534, 2143410 et 2186231 de Gruppo Lepetit, on a décrit d'autres dérivés iminométhyliques-3 de la rifamycine SV. Les composés revendiqués par la présente invention sont éga- element des dérivés iminométhyliques-3 de la rifamycine SV mais ils sont nouveaux en ce cue la fonction imine rrovient d'un carbazate d'alkyle. Aucun composé provenant de la condensation d'un tel composé sur la formyl-4 rifamycine nV n'a jamais été décrit dans la littérature. Ce sont des drivés de ce tyoe qui sont visés par la présente invention. L'invention vise donc, à titre de produits industriels nouveaux, les rifamycines 5V et leurs dérivés hexahydro-16,17,18,19, 28,29 portant, en position 3, un reste de formule I dans laquelle R représente un reste alcoyle léger portant fadul- tativement un reste méthoxy. L'invention vise aussi un procédé de préparation desdites rifamycines suivants lequel on fait agir la formylrifamycine SV ou son dérivé hexahydro-16,17,18,19,28,29 sur un carbazate d'alkyle de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I. On opere préférablement dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un hy-drocarbure halogéné, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un alcool, un glycol, un hétérocycleazoté tertiaire, un acide carboxylique léger, un N,N-dialcoylcarboxamide, un dialcoylsulfoxyde, un nitrile, l'eau ou l'un de leurs mélanges. On opère à une température préférablement comprise entre 10 et 80 C. La séparation du composé formé est ob--enue par l'un des moyens connus tels ue l'évaporation du solvant, la précipitation par addition d'un licuide non solvant @ et/ou la filtration, l'es- sorage ou la centrifugation. Quelques exemples sont donnés dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Methoxycarbonylhydrazonométhyl-3 rifamicine SV Dans 200 millilitres d'éthanol, on introduit 7,26 grammes (0,01 mole) de formyl-3 rifamycine :5V puis, tout en agitant constamment, on ajoute 0,9 gramme (0,01 mole) de carbazate de méthylle. On chauffe vers 30 C pendant une heure puis porte au reflux pendant une hours. On élimine l'éthanol par distillation dans un évaporateur rotatif n terminant sous pression réduite. Sxemple 2 Hexahydro-16,17,18,19,28,29 méthoxycarbonylhydrazonométhyl-3 rifa mycine SV On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant la formyl-3 rifamycine SV par 7,32 grammes (0,01 mole) de formyl-3 hexahy dro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV. Exemple 3 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant le carba zate de méthyle par une quantité équimoléculaire d'un utre carba zate d'alkyle de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants Ethoxycarbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV Propoxycarbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV Ispopropoxycarbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV Butoxycarbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV Isobutoxycarbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV Sec.butoxycarbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV Pentoxycarbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Méthoxy-2 éthoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Méthoxy-2 propoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Méthoxy-3 propoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Méthoxy-2 butoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Méthoxy-3 butoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Méthoxy-4 butoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Ethoxy-2 éthoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine 8V (Ethoxy-2 propoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine oV (Ethoxy-3 propoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Ethoxy-2 butoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine oV (Ethoxy-3 butoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine 8V (Ethoxy-4 butoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Propoxy-2 éthoxy) carbonylhydrazonométhyl-) rifamycine SV (Butoxy-2 éthoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV R E V E N D I C A T I O N S 1. Produits industriels constitués par les rifamycines SV, et leurs dérivés hexahydro-16,17,18,19,28,29 portant, en position 3, un reste oe formule I dans laquelle R représente un reste alcoyle léger portant facultativement un reste méthoxy. 2. Produit conforme à la revendication 1 constitué par la métho- xycarbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV. 3. Produit conforme à la revendication 1 constitué par l'hexahy- dro-16,17,18,19,28,29 méthoxycarbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV. 4. Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Ethoxycarbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV Propoxycarbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV Isopropoxycarbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV Butoxycarbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV Isobutoxycarbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV Sec.butoxycarbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV Pentoxycarbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Méthoxy-2 éthoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Méthoxy-2 propoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Méthoxy-3 propoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Méthoxy-2 butoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Méthoxy-3 butoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Méthoxy-4 butoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Ethoxy-2 éthoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Ethoxy-2 propoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Ethoxy-3 propoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Ethoxy-2 butoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Ethoxy-3 butoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Ethoxy-4 butoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Propoxy-2 éthoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (Butoxy-2 éthoxy) carbonylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV v. Procédé de fabrication des rifamycines définies dans la revendication 1 suivant lequel on fait agir la formylrifamycine SV ou son dérivé hexahydro-16,17,l8,19,28,29 sur un carbazate d'alkyle de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I. 6. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce qu'on opère dans un liquide inerte envers les réactifs en présence. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que ledit liquide est choisi parmi les hydrocarbures, les hydrocarbures halogénés, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les alcools, les glycols, les hétérocycles azotés tertiaires, les acides carboxyliques légers, les N,N-dialcoylcarboxamides, les dialcoylsulfoxydes, les nitriles, I'eau et leurs mélanges. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que ledit liquide est un alcool léger.