Brevet FR2309544A1 — publié le 19761126

La présente invention se rapporte e des nouveaus dioxydes de quinoxaline caractérisés en ce u1ils portent une fonction gua- nidine en position2. Les dioxydes de quinoxaline substitués en position 2 sont connus pour leurs propriétés anti infectieuses. Dans les brevets n 2070056 et n 5081 M de Chips. Efizer & CO, la substitution consiste en un reste hydrazonométhyl diversement substitué. Dans le brevet français n 3717 de Rhone Poulenc, la substitution consiste en une fonction ester ou amide carboxylique.Dans le brevet français n 2016682 de Bayer, la substitution est une fonction carboxamide W-substituée. Dans le brevet français n 2013704 de Farbwerle Eorchst, la substitution est une fonction carboxhydrazide. Dans le brevet français n 2025909 de Bayer, la substitution consiste en une fonction-lactone refermée sur la position 3. On connait, d'autre part, des aminoguanidines possédant des propriétés anti infectieuses. Dans le vrevet français n 2012054 de American Cyanamid CO, l'aminoguanidine porte deux restes benzylidène. L'un de ces composés est connu sous le nom de ROBENI- DINE et commercialisé. Dans les brevets allemands n 2104346 et 2104347 de Farbwerke Hoechst, l'aminoguanidine porte trois restes benzylidène. Il a maintenant été trouvé par la Demanderesse des dioxydes de quinowaline portant, en position 2, une substitution consistant en une benzylidène-aminoguanidine. Oes composés sont nouveaux et possèdent une haute activité anti infectieuse, notamment antibactérienne et anticoccidienne. L'invention vise donc des dioxydes de quinoxaline de formule I dans laquelle R représente un substituant facultatif choisi parmi les restes alcoyle inférieurs, les restes alcoxy inférieurs, le reste trifluoreéthyle et le- atoes halogènes; 2' représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi les atomes halogènes, les restes alcoyle légers, les restes alcoxy légers, le reste trifluorométhyle et le reste cyano. L'invention vise aussi les sels formés entre lesdits composés et les acides pharmaceutiquement accepta les. L'invention vise aussi un procédé de fabrication des sels des composés de formule I suivant lequel on fait agir un aldéhyde de formule II, ou un acétal correspondant dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, sur un sel formé entre un acide pharmaceutiquement acceptable et une aminoguanidine de formule III dans laquelle R' est comme il est dit pour la formule I. On opère préférablement dans un licuide inerte cnvers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un alcool, un glycol, un hétérocycle azoté tertiaire, un N-N-dial- coylcarboxamide, un dialcoylsulfoxyde, un nitrile on l'un de leurs mélanges. On opère à une température préférablement comprise entre 20 et 80 C. La séparation (lu composé forme est obtenue par l'un des moyens connus tels sue l'évaporation du solvant, la précipitation par addition d'un liquide non soovant et/ou la filtration, l'essorage ou la centrifugation. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, il peut être cité, par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, phosphorique, méthane-sulfonique, succinique, acétique, propionique et benzoique. Quelques exemples sont donnés dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 chlorhydrate Dans 150 millilitres d'éthanol, on introduit 2,36 grammes (0,01 mole) de diméthylacetal de formyl-2 auinoxaline dioxyde-1,4; tout en agitant, on ajoute une olution bouillante de 2,47 gram- mes (0,01 mole) de chlorhydrate de (chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidine dans 30 millilitres d'éthanol à 50. On agite pendant deux heures en portant progressivement au reflux puis élimine l'éthanol par distillation dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. Exemple 2 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde -1,4 base Avant d'évaporer l'éthanol dans l'exemple 1, 1, onajoute, goutte à goutte et en agitant, 20 millilitres de solution étaa- nolique de soude. On évapore 125 millilitres d'éthanol et filtre pour éliminer le chlorure de sodium. On évapore le reste de l'éthanol sous pression réduite. Exemple 3 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4, nitrate On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant les 2,47 grammes de chlorhydrate de (chloro-4 benzylidene-amino)-1 guanidine par 2,74 grammes du nitrate correspondant. Exemple 4 En opérant comme dans les exemples 1, 2 et 3 et en rempla çant le sel de (chloro-4 benzylidéne-amino)-l guanidine par le sel d'une autre aminoguanidine de formule III, on peut notamment obtenir les composés suivants sous forme de sel ou de base libre:: (benzylidene-amino-1 guanidino) iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(bromo-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-2 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-3 benzyli(léne-amino)-1 guanidino7 iminométhyl-2 quino xaline dioxyde-1,4 [(fluoro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(iodo-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(méthyl-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(méthyl-2 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(éthyl-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(isopropyl-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(isobutyl-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quino xaline-dioxyde-1,4 LTdiméthyl-2,4 benzylidéne-aznino)-1 guanidino7 iminométhyl-2 quioxaline-dio-xyde-1,4- [(diméthyl-3,4 benzylidène-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 LTdiméthyl-9,5 benzylidéne-amino )-1 guanidino7 iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(diéthyl-3,5 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(méthyl-2 propyl-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl -2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(dichloro-2,4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(dichloro-3,5 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(méthoxy-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(éthoxy-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(butoxy-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(diméthoxy-2,4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(méthoxy-2 chloro-5 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl -2 auinoxalille dioxyde-1,4 [(trifluorométhyl-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl -2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(cyano-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinjoxaline dioxyde-1,4 Exemple 5 En operant comme dans les exemples 1, 2 et 3 et en rempla çant le diméthylacétal de formyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 par un autre aldéhyde dd formule II, ou on acétal, on peut notamment obtenir les composés suivants sous forme de sel ou ae base libre [chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 méthyl-5 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 éthyl-5 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidène-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 propyl-5 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 butyl-5 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 méthyl-6 quinoxaline dioxyde-1,4 LTchîoro-4 benzylidene-amino)-1 guanidin S iminométhyl-2 éthyl-6 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 propyl-6 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 butyl-6 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 méthoxy -6 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 éthoxy -6 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 trifluorométhyl-7 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 chloro-6 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 bromo-6 quinoxaline dioxyde-1,4 R E V E N D I C A T I O N S 1. Produits industriels constitués par les composés de formule I dans laquelle R représente un substituant facultatif choisi parmi les restes alcoyle inférieurs, les restes alcoxy inférieurs, le reste trifluorométhyle et les atomes halogènes; R' représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi les atomes halogènes, les restes alcoyle légers, les restes alcocy légers, les reste trifluorométhyle et le reste cyano. 2. Produits industriels consitués par les sels formés entre les composés définis dans la revendication 1/ et les acides pharmaceutiquement acceptables. 3. Produits conformes à la revendication 2 caractérisés en ce que les acides sont choisis parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, phosphorique, môthane-sulfonique, succinique, acétique, propionique et benzoioue. 4. Produit conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3 constitué par la [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 sous la forme de base libre, de chlorhydrate ou de nitrate. 5. Produits conformes à l'une quelconque des revendications 1 à 3 constitués par les composés suivants sous la forme de base libre ou de sel benzylidène-amino-1 guanidino) iminométhyl-2 quinoxaline dioxy de-1,4 [(bromo-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-2 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [chloro-3 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(fluoro-4 benzylidène-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxa line dioxyde-1,4 [(iodo-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(méthyl-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(méthyl-2 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(éthyl-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(isopropyl-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(isobutyl-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(diméthyl-2,4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(diméthyl-3,4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(diméthyl-3,5 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(diéthyl-3,5 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 qui xaîine dioxyde-1,4 [(méthyl-2 propyl-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(dichloro-2,4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(dichloro-3,5 benzylidène-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(méthoxy-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 qui xaîine dioxyde-1,4 [(éthoxy-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 butoxy-4 benzylidène-amino)-1 guanidino7 iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(diméthoxy-2,4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(méthoxy-2 chloro-5 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl -2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(trifluorométhyl-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 [(cyano-4 benzylidéne-amino)-l guanidino7 iminométhyl-2 quinoxa line dioxyde-1,4 6.Produits conformes à l'une quelconque des revendications 1 à 3 constitués par les composés suivants sous la forme de base libre ou de sel [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 méthyl -5 quinoxaline åioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidène-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 éthyl-5 quinoxaline dioxyde-1,4 7chloro-4 benzylidène-amino)-1 guanidino iminométhyl-2 pronyl- 5 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 butyl-5 quinoxaline dioxyde-1,4 2Tchloro-4 benzylidène-amino)-1 guanidino7 iminométhyl-2 méthyl-6 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-l guanidino7 iminométhyl-2 éthyl-6 auinoaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 propyl-6 cuinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 butyl-6 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-2 méthoxy -6 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-l guanidino7 iminométhyl-2 éthoxy -6 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-l guanidino7 iminomethyl-2 trifluorométhyl-7 quinoxaline dioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-l guanidino7 iminométhyl-2 chloro6 quinoxaline aioxyde-1,4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino7 iminométhyl-2 bromo-6 quinoxaline dioxyde-1,4 7.Procédé de fabrication des composés définis dans les revendications 1 à 3 suivant lequel on fait agir un aldéhyde de formule II, ou un acétal correspondant dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, sur un sel formé en ra un acide pharmaceutiquement acceptable et une aminoquanidine de formule III dans laquelle R' est comme il est dit dans la revendication 1. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que le sel d'aminoguanidine provient d'un acide choisi parmi ceux cités dans la revendication 3. 9. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que l'opération est effectuée dans un liquide inerte envers les réactifs en présence. 10. Procédé conforme à la revendication 9 caracterisé en ce que le liquide est choisi parmi les alcools leurs.