Brevet FR2312252A1 — publié le 19761224

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1-(3-phénylpropyl)-4-(ss-alcoxyacryloyl)pipérazines, ainsi que leurs sels d'addition formés avec des acides, qui sont utilisables comme anesthésiques, et la préparation de ces substunces. Les composés selon la présente invention sont représentés par la formule générale I ci-dessous dans laquelle les symboles RI et R2 représentent chacun l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur (R1 et R2 étant souvent chacun le même radical alkyle mais ne pouvant pas être tous deux en même temps l'hydrogène), R3 représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R un radical alkyle inférieur, et l'invention conprend aussi les sels d'addition d'acides de ces composés, ainsi que leur préparation. On entend ici, par radical ou groupe alkyle inté- rieur, un groupe A chatne droite ou ramifiée pouvant avoir de 1 à 6 atones de carbone, comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et isobutyle. Conformément à l'invention, ces composés peuvent être préparés par réaction d'un dérivé de la pipérazine de formule II ci-dessous avec un dérivé de l'acide acrylique de formule III en particulier avec le chlorure de cet acide ss-alcoxyacrylique, qui est le dérivé d'acide acrylique le plus efficace à cette fin. Comme solvants pour exécuter cette réaction on peut citer le benzène, le toluène, le chloroforme, le dichlorométhane et l'éther diéthylique, et comme agents de déshydrohalogénation (élimination d'HCl), on peut indiquer la triéthylamine, la pyridine, le carbonate de sodium et de potassium, l'hydroxyde de sodium et de potassium, bien que la réaction se fasse aussi sans un tel agent. Cette réaction peut être conduite à des températures diverses, mais de préférence entre O et 50 C. Les sels d'addition d'acides des composée (I) peuvent 8tre préparés par réaction avec un acide minéral ou organique non toxique. Les présent s composés ayant au moins un atome de carbone asymétrique, la formule générale I comprend des isomères optiques, ainsi que tous les stéréo-isomères résultant de la présence, éventuelle,de deux atomes de carbone asymétriques. Les composés selon cette invention sont utilisables comme anesthésiques généraux. Par exemple, le composé de l'exem- ple 1 ci-aprbs (KA-100) exerce un bon effet anesthésique sur la souris, le rat et le lapin. Les comparaisons entre la dose anesthésique 50 % et la dose léthale 50 % chez la souris et le rat, sont données dans le tableau suivant. T A B L E A U Animaux Médicaments DA50* DL50 ** DL50/DA50 (mg/kg, i.v.) (mg/kg, i.v.) Souris KA-100 7,6 37,3 4,9 Souris Thiopental-Na 20,9 90,9 4,3 Rat K & 100 4,8 60,25 12,6 Rat Thiopental-Na 10,7 80,3 7,5 *: dose anesthésie 50 % ; ** : dose léthale 50 %. Chez les lapins, le composé KA-100 produit une anesthésie aux doses supérieures à 10 mg/kg (i.v.) et les pé- riodes de sommeil, auxdoses de 20 et 30 mg/kg, sont respective- ment de 20 minutes et de plus de 20 minutes. Le thiopental sodique provoque une anesthésie de 13 minutes après une injection de 20 mg/kg, et de 30 iinutes après une injection de 30 mg/kg. Le rétablissement de lapins de l'état atarique, dans la période de post-anesthésie, est beaucoup plus rapide dans le cas du composé KA-100 que dans le cas du thiopental sodique, bien que les actions pharmacologiques de ces deux médicaments soient pratiquement identiques, et si on anesthésie des lapins avec plus de 20 mg/kg de KA-100, ils perdent le réflexe nociceptif de retrait i des stinuli douloureux (pincement des orteils d'une patte arrière ou légère incision de l'abdomen), ainsi que le réflexe de retrait & une extension des pattes arrières.Ces résultats semblent montrer que le composé KA-100 a un effet anti-nociceptif et une action mycrelaxante, alors que chez le lapin, aux mêmes doses que pour le EA-100, le thiopental-sodique n'exerce aucun effet anti-nociceptif et induit une rigidité musculaire. Le maléate du composé KA-100 est soluble dans l'eau au pH sensiblement physiologique (pH 6), et il ne provoque pas de troubles circulatoires. Ceest mn nouvel agent anesthésique général avec de bons effets analgésiques et mycrelaxants, différent des anestésiques gefléraux largement utilisés 3us- qu'ici en injections intraveineuses. La préparation des présents coMposés est décrite dans les exemples qui sont donnés ci-aprés, exemples qui ne limitent cependant pas la portée de l'invention aux composés particuliers préparés ni aux méthodes de préparation décrites. EXEMPLE 1: Synthèse du maléate de trans-i - (3-phénylpropyl ) 2, 5-diméthyl-4-(ss-éthoxyacryloyl)pipérazine. A une solution de 56 g de trans-1-(3-phénylpropyl)- 2, 5-diméthyl-pipérazine dans 1 litre de benzène on ajoute goutte à goutte 37 g de chlorure de ss-éthoxyacryloyle, on agite le mélange à la température ordinaire pendant 30 minutes puis on lui ajoute une solution aqueuse de carbonate de potassiu et après avoir agité pendant encore 30 iintites, on sépare la couche benzénique, on la lave à l'eau, on la sèche et on concentre, ce qui donne un produit huileux. On dissout ce produit dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute la solution à une solution de 14,6 g d'acide maléique dans de l'acétate d'éthyle.Il se sépare peu à peu des cristaux que l'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 92 g, soit un rendement de 86 %, d'aiguilles incolores, point de fusion 110 - 112 C. Analyse s Calculé pour C24H34N2O6 t C, 64,55 ; H,7,68 ; N, 6, 27 % Trouvé : C, 64, 63 ; H, 7, 78 ; N, 6, 12 %. EXEMPLE 2 : Synthèse de la trans-1-(3-phénylpropyl)-2, 3 diméthyl-4-(ss-éthoxyacryloyl)pipérazine. A une solution de 2,3 g de trans-1-(3-phénylpropyl) 2, 3-diméthyl-pipérazine dans 100 il de benzène on ajoute goutte à goutte 2 g de chlorure de ss-éthoxyacryloyle, on agite le mé- lange de réaction pendant 30 minutes puis on lui ajoute une solution aqueuse de carbonate de potassium, et après avoir agité pendant encore 30 minutes, on sépare la couche benzénique, on la lave à l'eau et on la sèche puis on évapore et on purifie la matière restante par chromatographie sur colonne, ce qui donne 3 g, soit un rendement de 90 I, de produit huileux. Analyse : Calculé pour C20H30N2O2 : C, 72,69 : H, 9,15 ; N, 8,48 % Trouvé : C, 72,43 ; H, 9,38 ; N, 8,26 % Les nouveaux composés des exemples 3 à 19 qui sont groupés dans le tableau suivant, ont été préparés suivant les méthodes décrites dans les exemples 7 et 2. (Voir tableau page suivante) N de Substituants Formule P.F. Calculé l'exemple moléculaire C Analyse R1 R2 R3 R Trouvé C % H % N% 65,19 7,88 6,08 3* 2-CH3 5-CH3 m-CH3 C2H5 C25H36N2O6 118-120 64,87 7,96 6,00 65,19 7,88 6,08 4* 2-CH3 5-CH3 p-CH3 C2H5 C25H36N2O6 126-129 64,88 7,96 5,95 63,87 7,46 6,48 5 3-CH3 H H C2H5 C23H32N2O6 131-133 63,89 7,62 6,20 64,55 7,68 6,27 6** 3-CH3 5-CH3 H C2H5 C24H34N2O6 155-157 64,35 7,83 5,99 7 3-C2H5 5-CH3 H C2H5 C24H34N2O6 121-123 64,55 7,68 6,27 64,53 7,80 6,12 8 3-CH3 H p-CH3 C2H5 C24H34N2O6 132-133 64,55 7,68 6,27 64,51 7,76 6,10 9* 2-CH3 5-CH3 H C2H5 C20H30N2O2 huile 72,69 9,15 8,48 72,50 9,40 8,35 10** 2-CH3 3-CH3 H C2H5 C24H34N2O6 155-157 64,55 7,68 6,27 64,38 7,68 6,01 11** 3-CH3 5-CH3 H CH3 C23H32N2O6 168-169 63,87 7,46 6,48 63,71 7,58 6,35 12* 2-CH3 5-CH3 H C2H5 C23H32N2O6 133-134 63,87 7,46 6,48 63,60 7,60 6,23 13* 2-CH3 3-CH3 H CH3 C19H28N2O6 huile 72,11 8,92 8,85 71,86 9,11 8,59 14** 3-CH3 5-CH3 H CH2CH2CH3 C25H36N2O6 133-134 65,20 7,88 6,08 64,98 8,00 5,83 15* 2-CH3 3-CH3 H CH2CH2CH3 C25H36N2O6 90-91 65,20 7,88 6,08 65,19 8,03 5,99 16* 2-CH3 5-CH3 H CH(CH3)2 C25H36N2O6 87-90 62,50 7,88 6,08 64,90 7,99 5,93 17** 3-CH3 5-CH3 H CH(CH3)2 C25H36N2O6 163-166 65,20 7,88 6,08 64,90 8,03 5,91 18* 2-CH3 3-CH3 H CH(CH3)2 C21H32N2O2 huile 73,21 9,36 8,13 72,92 9,61 8,04 19** 3-CH3 5-CH3 H n-butyle C26H38N2O6 118-119 65,80 8,07 5,90 65,50 8,21 5,77 # : forme trans, ## : forme cis. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Les composés de formule générale (dans laquelle les symboles R1 et R2 représentent chacun l'hydrogène ou un radical aikyle inférieur (R1 et R2 étant souvent chaoun le même radical alkyle lais ne pouvant pas être tous deux en mame temps l'hydrogène), R3 repr*sente l'hydrogène ou un radical allyle inférieur et R un radical aikyle inférieur), ainsi que les sein d'addition d'acides de ces composés. 2.- Composé selon la revendication 1, choisi dans le groupe des composés suivants t - trans-1-(3-phénylpropyl)-2, 5-diméthyl-4-(ss-éthoxyacryloyl) pipérazine, - trans-1-(3-phénylpropyl)-2, 3-diméthyl-4-(ss-éthoxyacryloyl) pipérazine, - trans-1-(3-m-méthylphényl-propyl)-2, 5-diméthyl-4-(ss-éthoxy acryloyl)pipérazine, - trans-1-(3-p-méthylphényl-propyl)-2, 5-diméthyl-4-(ss-éthoxy acryloyl)pipérazine, - 1-(3-phénylpropyl)-3-éthyl-4-(ss-éthoxyacryloyl)pipérazine, - cis-1-(3-phénylpropyl)-3, 5-diméthyl-4-(ss-éthoxyacryloxy) pipérazine, - 1-(3-phénylpropyl)-3-éthyl-4-(ss-éthoxyacryloyl)pipérazine, - 1-(3-p-phénylpropyl)-3-méthyl-4-(ss-éthoxyacryloyl) pipérazine, - trans-1-(3-phénylpropyl)-2, 5-diméthyl-4-(ss-éthoxyacryloyl) pipérazine, - cis-1-(3-phénylpropyl)-2, 3-diméthyl-4-(ss-éthoxyacryloyl) pipérazine, - cis-1-(3-phénylpropyl)-3, 5-diméthyl-4-(ss-méthoxyacryloyl) pipérazine, - trans-1-(3-phénylpropyl)-2, 5-diméthyl-4-(ss-méthoxyacryloyl) pipérazine, - trans-1-(3-phénylpropyl)-2, 3-diméthyl-4-(ss-méthoxyacryloyl) pipérazine, - cis-1-(3-phénylpropyl)-3, 5-diméthyl-4-(ss-n-propoxyacryloxy) pipérazine, - trans-1-(3-phénylpropyl)-2, 3-diméthyl-4-(ss-n-propoxyacryloyl) pipérazine, - trans-1-(3-phénylpropyl)-2, 5-diméthyl-4-(ss-isopropoxyacryloyl) pipérazine, - cis-1-(3-phénylpropyl)-3, 5-diméthyl-4-(ss-isopropoxyacryloyl) pipérazine, - trans-1-(3-phénylpropyl)-2,3-dimethyl-4-( opropo.;acryloyl)- pipérazine, - cis-1-(3-phénylpropyl)-3, 5-diméthyl-4-(ss-n-butoxyacryloyl) pipérazine. 3.- Médicament utilisable notamment comte anesthési- que général, avec effets analgésiques et mycrelaxante, caractérisé en ce qu'il contient comme ratière active un composé selon la revendication 1 ou 2. 4.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale avec un composé de formule RoCH-OHCOOH ou un dérivé fonctionnel de cet acide, en particulier le chlorure d'acide.