Brevet FR2315924A1 — publié le 19770128

La présente invention a pour objet de nouveaux polyméthylène -4,5 pyrazoles, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comportant de i à 4 atomes de carbone, ou un noyau phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par deux groupements nitro, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comportant de l à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexane, un noyau phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle comportant au plus 4 atomes de carbone, un groupement méthoxy ou par un atome d'halogène, ou un groupe benzyle, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et - n vaut 3 ou 4. Le procédé selon l'invention consiste à cycliser une)3-dicétone répondant à la formule (II) dans laquelle n et R2 ont la même signification que dans la formule (I), par action d'un hydrate d'hydrazine répondant à la formule (III) R1NH - NH2, H20 (III) où R1 a la même signification que dans la formule (I). Les composés de formule (II), quant à eux, sont nouveaux et sont obtenus selon le mode opératoire de B. Eistert et R. Wessindorf (Berichte, 1961, 94, 2590) qui consiste à traiter une énamine répondant à la formule (IV) avec un chlorure d'acide de formule (V) : puis à hydrolyser le composé ainsi obtenu. Les composés de formule (IV), enfin, résultent de l'action de la morpholine de formule (VI) sur une cyclanone de formule (VII) suivant la technique de S. Hünig (Chem. Abst. 1961, 55, 10325). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 : Phényl-3 tétraméthylène-4,5 pyrazole Numéro de code : LR 138 1ère étape : Morpholino-1 cychlohexène-1 Dans un ballon surmonté d'un Dean-Stark, on place 1 mole de cyclohexanone, 1,5 mole de morpholine, 300 ml de benzène et 1,5 g d'acide paratoluène sulfo nique. On porte à reflux jusqu'à ce que la quantité d'eau retenue reste constante. Après refroidissement, on évapore le benzène et on distille le résidu sous vide (Eb18 = 130-131 C, rendement : 80 %). 2ème étape : Benzoyl-2 cyclohexanone A une solution de 0,1 mole de morpholino-1 cyelohexene-1 préparé à l'étape précédente, dans 160 ml de chloroforme anhydre, maintenue à l'abri de l'humidité entre -25 et 0 C, on ajoute goutte à goutte sous agitation, 0,11 mole de chlorure de benzoyle dans 40 ml de chloroforme anhydre de manière à ce que la température ne dépasse pas 5 C. L'addition une fois terminée, on continue à agiter toute une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite 100 mi d'un melange à parts égales d'acide chlorhy drique concentré et d'eau. On agite pendant 3 heures et on porte à reflux pendant I heure. Après refroidissement, on sépare la phase chloroformique, on la lave à l'eau et la sèche, on évapore le chloroforme et on distille le résidu. On sépare ainsi la benzoyl-2 cyclohexanone. Eb18 = 200 - 2200 C Formule brute : C13Hl402 Analyse élémentaire : C H Calculé (Z > 77,20 6,97 Trouvé (%) 77,24 6,92 . 3ème étape : Phényl-3 tétraméthylène-4,5 pyrazole La benzoyl-2 cyclohexanone obtenue à la deuxième étape est dissoute dans le méthanol et traitée par un léger excès d'hydrate d'hydrazine, à reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel et le produit cristallise. Ce dernier est purifié par recristallisation dans ltéthanol. -132,5 C Rendement global = 72 % Formule brute : Cl3H14N2 - Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 78,75 7,11 14,13 Trouvé (%) 78,70 7,26 14,01 EXEMPLE 2 : Phényl-3 triméthylène-4,5 pyrazoie Numéro de code : LR 141 1 ère étape : Morpholino-1-cyclopentène-1 On répète le mode opératoire décrit dans L'exemple 1 (1ère étape), mais en utilisant de la cyclopentanone au lieu de la cyclohexanone. (Eb18 = 128 - 1300 C - rendement = 90 %) 2ème étape : Benzoyl-2 cyclopentanone On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (2ème étape), mais en remplaçant le morpholino-1 cyclohexene-1 par le morpholino-1 cyclopentene-1 prépare à l'étape précédente. La benzoyl-2 cyclopentanone est séparée par distillation sous pression réduite. (Eb18 = 175-180 C). . 3ème étape : Phényl-3 triméthylène-4,5 pyrazole La benzoyl-3 cyclopentanone obtenue à l'étape précédente est dissoute dans le méthanol et traitée par un léger excès d'hydrate d'hydrazine, à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'eau au mélange et le produit précipite. On purifie ce dernier en le recristallisant dans le cyclo hexane . F = 145,5 C Rendement global : 60 % . Formule brute : C12H12N2 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 78,23 6,56 15,20 Trouvé (%) 78,01 6,51 15,22 Les composés de formule (I), répertoriés dans les tableaux I, II et III suivants ont été préparés par un mode opératoire analogue à ceux décrits aux troisièmes étapes des exemples. Les caractéristiques des intermédiaires de synthèse de formule (II), obtenus par le mode opératoire de la deuxième étape selon les exemples 1 et 2, sont consignés dans le tableau IV. TABLEAU I R3 = H Numéro R1 R2 Forme Formule brute Point Rende- Analyse élémentaire de de ment code fusion (%) C H N Cl ( C) LRT 5 H #OCH3 base C14H16N2O 115,5 65 Calculé (%) 73,66 7,06 12,27 Trouvé (%) 73,72 7,02 12,29 Cl LRT 4 H # base C13H13N2Cl 123 62 Calculé (%) 67,09 5,63 12,03 15,23 Trouvé (%) 66,90 5,73 12,28 15,04 LR 170 H #Cl base C13H13N2Cl 130 75 Calculé (%) 67,09 5,63 12,03 15,23 Trouvé (%) 67,04 5,52 11,80 15,83 Cl LR 181 H # base C13H13N2Cl 134 47 Calculé (%) 67,09 5,63 12,03 15,23 Trouvé (%) 67,09 5,52 12,14 15,37 LR 198 H # chlor- C13H21N2Cl 145 40 Calculé (%) 64,85 8,79 11,64 14,72 hydrate Trouvé (%) 64,55 8,74 11,80 14,85 LR 169 H -CH2# base C14H16N2 106 40 Calculé (%) 79,20 7,59 13,19 Trouvé (%) 78,90 7,57 13,18 TABLEAU I (suite) Numéro R1 R2 Forme Formule brute Point Rende- Analyse élémentaire de de ment code fusion (%) C H N Cl ( C) LR 184 H H chlor- C17H11N2Cl 117 60 Calculé (%) 52,99 6,98 17,66 hydrate Trouvé (%) 52,97 6,85 17,70 LRT 37 H -(CH2-CH3 chlor- C10H17N2Cl 122 60 Calculé (%) 59,84 8,54 13,96 17,66 hydrate Trouvé (%) 59,83 8,45 14,22 17,67 NO2 LR 145 #NO2 # base C19H16N4O4 175 55 Calculé (%) 62,60 4,42 15,37 Trouvé (%) 62,12 4,42 15,28 LR 180 CH3 #CH3 chlor- C15H19N2Cl 130 50 Calculé (%) 68,56 7,29 10,66 13,49 hydrate Trouvé (%) 68,57 7,12 10,43 13,56 LR 178 CH3 # base C14H15N2Cl 90 52 Calculé (%) 68,15 6,13 11,35 14,37 Trouvé (%) 68,30 6,13 11,43 14,44 LR 105 H CH3 chlor- C8H13N2Cl 159 53 Calculé (%) 55,65 7,59 16,23 20,23 hydrate Trouvé (%) 55,52 7,54 16,26 20,40 LR 200 CH3 # chlor- C14H17N2Cl 148 47 Calculé (%) 67,59 6,89 11,26 14,25 hydrate trouvé (%) 67,36 7,04 12,21 14,25 TABLEAU I (suite) Numéro Point Rende- Analyse élémentaire de R1 R2 Forme Formule brute de ment code fusion ( C) (%) C H N Cl LRT 56 H #F baze C13H13N2F 145 Calculé (%) 79,20 6,06 12,94 Trouvé (%) 72,02 6,10 12,94 LRT 58 CH3 #OCH3 chlor- C15H19N2OCl 155% Calculé (%) 64,62 6,87 10,05 12,72 hydrate Trouvé (%) 64,57 6,86 9,92 12,73 *sublimation à partir de 140 C TABLEAU II R3 = CH3 Numéro Point Rende- Analyse élémentaire de R1 R2 Forme Formule brute de ment code fusion ( C) (%) C H N Cl LR 190 H # base C14H16N2 163 55 Calculé (%) 79,20 7,59 13,19 Trouvé (%) 79,08 7,65 13,00 LR 192 H -CH2-# chlor- C15H19N2Cl 140 57 Calculé (%) 68,56 7,29 10,66 13,49 hydrate Trouvé (%) 68,58 7,33 10,62 13,23 LR 189 CH3 # chlor- C15H19N2Cl 125 47 Calculé (%) 68,56 7,29 10,66 13,49 hydrate Trouvé (%) 68,65 7,30 10,89 13,68 LR 191 CH3 -CH2-# chlor- C16H21N2Cl 114 40 Calculé (%) 69,42 7,65 10,12 12,81 hydrate Trouvé (%) 68,93 7,62 10,16 12,81 TABLEAU III R3 = H Numéro Point Rende- Analyse élémentaire de R1 R2 Forme Formule brute de ment code fusion ( C) (%) C H N Cl LRT 36 H #-Cl base C12H11N2Cl 198 75 Calculé (%) 65,91 5,07 12,81 16,21 Trouvé (%) 65,85 5,24 12,92 16,50 Cl LRT 35 H # base C12H11N2Cl 147 65 Calculé (%) 65,91 5,07 12,81 16,21 Trouvé (%) 65,71 5,16 12,85 16,25 LR 140 H -C2H5 base C8H12N22 121 57 Calculé (%) 70,55 8,88 20,57 Trouvé (%) 70,60 8,99 20,69 LRT 19 H # base C12H18N2 130 60 Calculé (%) 75,74 9,53 14,72 Trouvé (%) 75,69 9,59 14,84 LRT 27 H #-OCH3 base C13H14N2O 141 49 Calculé (%) 72,87 6,59 13,09 Trouvé (%) 72,98 6,78 13,16 LRT 31 CH3 #-OCH3 base C14H16N2O 110 52 Calculé (%) 73,65 7,06 12,27 Trouvé (%) 73,51 7,15 12,27 TABLEAU III (suite) Numéro Point Rende- Analyse élémentaire de R1 R2 Forme Formule brute de ment code fusion ( C) (%) C H N Cl (Br) Cl LR 113 # -C2H5 base C14H14N2Cl2 103 40 Calculé (%) 59,79 5,01 9,96 25,21 Trouvé (%) 59,81 5,08 10,13 24,93 Cl LR 158 CH3 # base C13H14N2 70 55 Calculé (%) 78,75 7,11 14,13 Trouvé (%) 78,50 7,10 14,03 NO2 LR 146 -NO2 # base C18H14N4O4 229 50 Calculé (%) 61,71 4,02 15,99 Trouvé (%) 61,73 4,12 16,05 LR 112 -#Br -CH3 base C13H13N2Br Calculé (%) 56,33 4,72 10,10 28,13 (Br) Trouvé (%) 56,10 4,77 10,20 28,68 (Br) TABLEAU IV Analyse élémentaire Point R2 n de Rendement fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%) ( C) C H Cl C H Cl -CH2-# 4 171,1 80 77,75 7,45 - 76,67 7,15 Cl # 4 59,4 82 - - - - - Cl # 4 71,5 76 65,97 5,54 14,98 65,72 5,51 14,81 -#-Cl 3 68,2 80 64,72 4,98 15,92 64,82 4,96 16,13 -#-OCH3 3 75,5 70 71,54 6,47 - 71,59 6,59 Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires. 10) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, 30 minutes avant l'injection intrapéritonéale de 0,20 ml d'une solution hydroalcoolique de phénylbenzoquinone, sont capables de réduire le nombre d'étirements douloureux intervenus entre la cinquième et la dixième minutes qui suit l'injection de l'agent algogène. A titre d'exemples, on indique dans le tableau V suivant les résultats obtenus par administration de différents composés de formule (I) et exprimés selon la notation graduée d'Hendershat et Earsaith (J. PharmacoL Exper. Therap. 125, p.237, 1959) TABLEAU V Numéro de code Dose active 50 du composé testé en mg/kg LR 130 43 LRT 5 40 LR 190 100 LR 189 64 LR 105 80 LR 141 50 dose qui diminue de moitié l'effet obtenu chez les animaux témoins. 2 ") Propriétés anti-inflammatoires A. - Oedème à la carragéenine L'administration orale des composés de formule (I) entraîne une diminution de l'oedème local provoqué chez le rat femelle selon la technique de Winter et coll. (Proc. Soc. Exp. Brol. Med. III, 544-547, 1963) par l'injection sous plantaire, au niveau de la patte postérieure, de 0,05 ml d'une solution à 1 % de carragéeninedans le soluté isotonique de chlorure de sodium. L'oedème est évalué par pléthysmographie une heure et demie et trois heures après l'injection de carragéenine qui est elle-même effectuée 30 minutes après l'administration des composés. Les résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau VI suivant. TABLEAU VI Numéro de code Dose active 50 (mg/kg) du composé testé 1 h 30 3 h LR 138 60 80 LR 170 128 150 LR 189 120 145 LR 192 100 120 LR 141 30 50 LRT 27 160 LR 158 180 B.- Poches granulomateuses On mesure le volume de l'exsudat provoqué par l'injection chez le rat, 5 jours auparavant, de 125 mg de carragéenine en suspension dans 1 ml d'huile d'olive dans une poche d'air créée préalablement par insufflation sous-cutanée de 25 ml d'air. Les composés de formule (I) testés sont administrés par voie orale simultanément à l'injection de la carragéenine. Le traitement est poursuivi tous les jours pendant 5 jours. On détermine la dose active 50-qui permet d'obtenir un volume d'exsudat égal à la moitié de celui obtenu avec des animaux témoins. Les résultats sont répertoriés dans le tableau VII ci-dessous. TABLEAU VII Numéro de code du composé testé Dose active 50 (mg/kg) LR 138 65 LR 141 26 C. - Arthrites expérimentales à l'adjuvant de Freud chez le rat La polyarthrite est provoquée chez le rat selon la technique de Delharre et coll. (CR. Soc. Biol. 1968, 162, 58-62) par injection sous plantaire dans une patte postérieure, de 0,1 ml d'une suspension à 0,6 Z de Mycobacterium Butyricue tué et séché dans une émulsion aqueuse d'huile de vaseline. Les composés de formule (I) sont administrés par voie orale à des lots de 10 animaux pendant 3 semaines (5 administrations par semaine), la première administration étant effectuée le jour de l'injection de la suspension de Mycobacterium. La polyarthrite est appréciée à l'aide d'un indice proportionnel à l'intensité des lésions. Les résultats obtenus avec deux composés selon l'invention et un compose de référence notoirement connu pour son activité anti-inflammatoire, la phénylbutazone, sont répertoriés dans le tableau VIII suivant. TABLEAU VIII Indice d'arthrite moyen Composé Dose administrée à la 3ème semaine tasté (mg/kg/p.o.) 16 ème jour 19 ème jour m # sm m # sm Témoin 0 9,90 # 3,25 12,32 # 2,05 15 5,90 # 4,50 x 8,25 # 4,22 xx LR 141 30 5,90 # 4,60 x 10,25 # 4,44 NS 60 9,40 # 3,16 NS 12,05 # 1,81 NS 40 9,90 # 3,78 NS 13 # 1,85 NS LR 138 60 9,40 # 3,33 NS 9,90 # 3,66 x 90 4,5 # 4,70 xx 10,2 # 2,76 x Phényl- 45 5,80 # 3,64 xx 11,95 # 3,26 NS butazone x différence significative à P = 0,05 xx différence significative à P = 0,01 NS différence non significative Par ailleurs, les composés de formule (I) étant peu toxiques, comme cela ressort du tableau IX suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisant pour ces composés pour permettre leur utilisation en thérapeutique. La toxicite aigüe a été déterminée chez la souris conventionnelle d'un poids moyen de 20 g. Les composés selon l'invention sont administrés par voici orale et la mortalité est déterminée 5 jours après cette administration. TABLEAU IX Numéro de code du composé testé DL 50 (mg/kg) LR 138 2 250 LRT 5 2 680 LE 141 1 100 LRT 46 z 2 000 LR 178 " LR 113 " LR 145 " LR 181 " LR 146 ., LRT 4 " LRT 35 " LE 200 " LR 180 " LR 170 " LR 112 " LRT 31 " LR 190 LRT 36 LE 189 " LR 169 " LR 191 1 000 - 2 000 LR 198 n LR 158 " LRT 27 " LRT 19 " LRT 58 " LR 192 1 000 LR 184 1 000 LRT 37 1 000 LR 105 100 - 500 LR 140 " Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des maladies rhumatismales chroniques, des algies neuro-musculaires et, d'une manière générale de tout syndrome inflammatoire. REVENDICATrONS, 1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un noyau phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogene ou par deux groupements nitro, - R2 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexane, un noyau phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle comportant au plus 4 atomes de carbone, un groupement methoxy ou par un atome dthalogene, ou un groupe benzyle, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et - n vaut 3 ou 4 lrensemble (R1, R21 R3 ) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (H, phényle, H) et (H, méthyle, H) quand n = 4. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1 où n = 4 et RI et R3 représentent un atome d'hydrogène, R2représentant un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les suivants propyle, cyclohexyle, benzyle, méthoxyr4 phényle, chloro-2 phényle, chloro-3 phényle, chloro-4 phényle, fluoro-4 phényle. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1, où n = 4, R3 represente un atome d'hydrogène, et R1 représente un groupe méthyle, R2 représentant un groupe méthyl-4 phényle, chloro-4 phényle, méthoxy-4 phényle ou phényle. 4.- A titre de produits industriels noveaux, les composés selon la revendication 1, où n = 4, R3 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un groupement dînitro-2,4 phényle, R2 représentant un noyau phényle. 5.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1, répondant dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et - R représente un noyau phényle ou un groupe benzyle. 2 A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1, où n = 3, et R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène, R2 représentaut un groupe choisi parmi les suivants : éthyle, cyclohexyle, phényle, chloro-2 phényle, chloro-4 phényle, méthoxy-4 pheny'e. 7.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1, où n = 3, R3 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un groupe méthyle, R représentant un noyau phényle ou un groupe méthoxy-4 2 phényle. 8.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1, où n = 3, R3 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un groupe dichloro-3,5 phényle, R2 représentant un groupe éthyle. 9.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1, où n = 3, R3 représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 formant les couples (bromo-4 phényle/méthyle) et (dinitro-2,4 phényle/phényle). 10.- A titre de médicaments; plus particulièrement utilisables dans le traitement des maladies rhumatismales chroniques, des algies neuromusculaires et d'une manière générale de tout syndrôme inflammatoire, les composés répondant à la formule (I). 11.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser une dicétone répondant à la formule (II) dans laquelle n et R2 ont la même signification que dans la formule (I), par action d'un hydrate d'hydrazine répondant à la formule (III) RN H - NH2, H20 (III) où R1 a la même signification que dans la formule (I). 12.- Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que les composés de formule (II) sont obtenus en traitant une énamine répondant à la formule CIV) avec un chlorure d'acide de formule (V) puis a hydrolyser le composé ainsi obtenu. 13.- Atitre d'intermédiaires de synthéses nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 11, les ss-dicétones de formules (II) dans laquelle R2 représente un groupe choisi parmi les suivants: benzyle, chloro-2 phényle, chloro-3, phényle quand n = fl 45 et représente un groupe chloro-4 phényle ou methoxy-4 phényle quand n = 3.