Brevet FR2304907A1 — publié le 19761015

le technétium-99m est utilisé avec succès et dans une mesure croissante dans la médecine nucléaire à des fins de diagnostic en raison de son énergie de radiation favorable de 140 keV, de sa période moyenne de désintégration relativement courte de 6 heures et de l'absence de radiation corpusculaire. On l'obtient en général å l'aide d'un générateur de nuclides, ainsi dénommé. Celui-ci consiste dans la plupart des cas en une colonne remplie d'oxyde d'aluminium comme adsorbant sur lequel est fixé du molybdène-99. Le molybdène-99 se désintègre avec une période de désintégration moyenne de 2,7 jours en le technétium-99m désiré, que l'on peut éluer plusieurs fois de la colonne avec une solution de NaCl physiologique à l'aide d'un dispositif d'élution approprié, par exemple comme celui décrit dans la demande allemande DOS 2.236.565. On utilise la solution obtenue directement (par exemple pour la scintigraphie du cerveau, de la glande thyroide et de l'estomac) ou, après marquage de substances véhicules appropriées et spécifiques aux organes, pour le diagnostic d'autres organes, par exemple des particules marquées avec du technétium-99m, selon leur taille, pour la scintigraphie du foie et des poumons, du pyrophosphate marqué avec du technétium-99m pour la représentation du squelette et certains composés complexés et marqués avec du technétium-99m pour le diagnostic des reins.Pour effectuer le marquage, on utilise des trousses ou ensembles de marquage, qui comprennent des dispositifs adaptés l'un à l'autre et des substances inactives et qui, en combinaison avec l'éluat d'un générateur de technétium, permettent la préparation d'un diagnostic spécifique à un organe. En général, on prépare les générateurs de technétium-99m en chargeant une colonne remplie d'oxyde d'aluminium acide avec une solution acidifiée de molybdate de molybdène-99. I1 est souhaitable, que le volume de la colonne et donc aussi le volume de liquide nécessaire pour éluer le technétium soit aussi petit que possible. La concentration de l'activité élevée ainsi atteinte est nécessaire pour certains examens, par exemple des mesures de la circulation sanguine. De plus, la solution de charge acide de molybdate doit être stable pendant la préparation du générateur, à savoir, il ne doit pas , précipiter si possible d'hydrate d'oxyde de molybdène. De plus, il est souhaitable d'obtenir un rendement d'élution élevé (proportion de la partie éluée de technétium-99m par rapport au technétium-99m total). Cependant, le rendement d'élution est parfois réduit , surtout dans le cas de générateurs ayant une haute activité. Comme cause de ce phénomère, on a supposé des effets radiochimiques: normalement, le technétium-99m est présent dans la colonne sous la forme de pertechnérate (stade d'oxydation le plus stable) et peut être aisément élué sous cette forme. Par réduction radiochimique, provoquée de manière prépondérante par des électrons solvatés en raison de la radiation p du molybdène-99, il se forme du technétium à un stade d'oxydation inférieur, probablement le technétium (IV). Sous cette forme, le technétium s' hydrolyse facilement et est retenu aux groupes hydroxyles de l'oxyde d'aluminium acide ("Précipitation hydrolytique " du technétium (IV) sur oxyde d'aluminium) Selon l'état de la technique, cette perte de rendement peut être évitée a) en ajoutant des agents d'oxydation, par exemple le chlore, à l'éluant (voir demande allemande DOS 1.929.067), b) en ajoutant des substances qui captent des électrons, par exemple un nitrite ou un nitrate à l'éluant ( voir la demande allemande DOS 2.238.503), c) en introduisant de l'air (oxygène)à travers la colonne entre deux élutions (voir le brevet des Etats Unis d'Amérique 3.774.035), ou d) en transformant l'oxyde d'aluminium après le chargement avec le molybdène et avant la première élution , par exemple à l'aide de chromate ou de dichromate, en un état oxydant (voir la demande allemande DOS 2.207.309). L'utilisation de chlore dans l'éluant (a) présente le désavantage suivant : dans de nombreux cas, l'éluat n'est pas approprié à la préparation d'agents de diagnostic spécifiques des organes à l'aide d'ensembles de marquage, car les ensembles de marquage utilisés à présent contiennent tous des agents réducteurs tels que des composés d'étain-II ou un thiosulfate. Ceci est également vrai bien qu'à un moindre degré, lorsqu'on ajoute un nitrite à l'éluant (b). L'aération de la colonne entre deux élutions (c) n'a pas d'in- fluence sur les ensembles de marquage, mais la quantité d'éluant né- cessaire pour éluer complétement le technétium-99m est plus grande, de sorte que l'on obtient un rendement d'élution plus faible ou une concentration de l'activité plus faible dans l'éluat, ce qui n'est pas souhaitable. Ces problèmes ne se posent pas lorsqu'on transforme l'adsorbant à base d'aluminium en un état oxydant à l'aide de chromate (d). Cependant, ce procédé présente un autre inconvénient en ce sens que le traitement par un chromate constitue une opération additionnelle. De plus, le molybdate adhérant à l'adsorbant est déplacé partiellement par le chromate, de sorte que ou bien la proportion de molybdène99 dans l'éluat est augmentée de manière non-désirée, ou pour éviter cela, on augmente la quantité de l'adsorbant et donc aussi la quantité de l'éluat. Pour éviter ces inconvénients, la demandesse a trouvé un nouveau procédé de préparation d'un générateur de technétium-99m à base d'oxyde d'aluminium comme adsorbant et de molybdène-99, qui est caractérisé en ce qu'on mélange du molybdate de molybdène-99 avec un chromate ou un dichromate en solution et on introduit 1a solution acide dans la colonne, sur l'adsorbant. Ainsi le me lange réactionnel de molybdate de molybdène99 et de chromate est fixé sur la oolonne. Comme molybdate de molybdène-99, on peut utiliser soit le "n, y -molybdène-99 " activé par des neutrons dans un réacteur nucléaire, soit le " molybdène-99 de fission " obtenu à partir de produits de fission de la fission nucléaire d'uranium-235. Le n, -molybdène-99 présente l'avantage qu'il n'est pas nécessaire de le séparer des autres radionuclides après irradiation dans un réacteur nucléaire, mais il a le désavantage d'une plus faible activité spécifique ( activité par unité de poids de molybdène). Le molybdène-99 de fission, d'autre part, a une très haute activité spécifique ; cependant, après la fission nucléaire, il doit être séparé d'un grand excès d'autresradionuclides. Si l'on utilise le n,Y-molybdène-99, il est avantageux d'utiliser de 0,5 à 2 % en poids de chrome, sous la forme de chromate ou de dichromate, par unité en poids de molybdène. Si l'on utilise le molybdène-99 de fission, il est avantageux d'utiliser de 0,1 à 1 mg de chrome, sous la forme de chromate ou dichromate, par rapport à la quantité totale respective de molybdate de molybdène-99. La quantité en poids de l'adsorbant à base d'oxyde d'aluminium doit être avantageusement égale à au moins 1000 fois la quantité en poids de chrome. Après avoir mélangé les solutions, on ajuste le pH convenablement à une valeur entre 1 et 5, de préférence entre 1,5 et 4. Dans le cas de l'utilisation de n,-molybdène-99, on préfère un pH compris entre 1,5 et 2,4. Comparé à l'état de la technique décrite, le nouveau procédé a les avantages inattendus suivants 1) la réduction radiochimique est inhibée justement à l'endroit où se trouve le molybdêne-99 et donc où se produisent les plus forts effets de radiation. De ce fait, seule la partie supé rieure de l'adsorbant est chargée de chromate, la partie inférieure de la colonne servant de protection contre des percées de molybdate et de chromate. 2) la capacité de l'oxyde d'aluminium vis- -vis du molybdate atteint environ 30 %. Ceci permet une réduction de la taille de la colonne et conduit de manière désirée à une concentration de l'activi- té plus forte dans 1'élut. 3) la solution acide de charge de molybdate est stabilisée par l'addition de chromate. Ceci donne une plus grande sécurité dans la préparation des générateurs. Si l'on utilise des solutions pureswde molybdate, il peut parfoisseproduire , dans le milieu acide une précipitation indésirable d'hydrates d'oxyde de molybdène, en particulier lorsqu'on utilise le n,-molybdène-99. 4) en raison de la coloration jaune du chromate sur la matrice de la colonne, on peut facilement constater de l'extérieur l'état de charge de la colonne pendant le procédé de préparation, car le molybdate et le chromate sont fixés dans la colonne au même endroit. On peut donc aisément déterminer des colonnes éventuellement surchargées et les éliminer. On peut ainsi éviter des percées éventuelles et donc une irradiation non-désirée du malade. tes exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 On ajoute 1 % en poids de chrome, par rapport au molybdène, sous la forme de dichromate de potassium, à une solution alcalinisée à l'ammoniaque de molybdate de molybdène-99 ( "n, -molybdène-99") ayant une activité spécifique d'environ 2 Ci/g, on ajuste le pH de la solution à 2 à l'aide d'acide nitrique et on dilue à une concentration de l'activité d'environ 25 mCi/ml. Puis, on place, selon l'activité désirée la quantité nécessaire de cette solution de charge sur une colonne remplie de 6 g d'oxyde d'aluminium acide, on ferme la colonne et on la chauffe dans un autoclave pendant 10 minutes à une pression d'environ 2 atmosphères à 1340C. EXEMPLE 2 On ajoute 25 mg de chrome sous la forme de dichromate de potassium à 10 Ci d'une solution alcalinisée à l'ammoniaque de molybdène-99 de fission, on ajuste le pH de la solution à 3 à l'aide d'acide nitrique et on dilue à une concentration de l'activité d'environ 250 mCi/ml. Selon l'activité désirée, on place la quantité nécessaire de cette solution de charge dans une colonne remplie de 1,5 g d'oxyde d'aluminium et on chauffe la colonne fermée pendant 10 minutes dans un autoclave a une pression d 'environ 2 atmosphères à 134 C. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'un générateur de technétium99m à partir d'oxyde d'aluminium comme adsorbant et de molybdène-99, caractérisé en ce qu'on mélange du molybdate de molybdène-99 avec un chromate ou un dichromate en solution et on place la solution acide sur l'adsorbant. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la valeur du pH de la solution placée sur l'adsorbant est de 1 à 5. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que lorsqu'on utilise le n,K -molybdène-99, on emploie de 0,5 à 2 % en poids de chrome, sous la forme de chromate ou de dichromate par rapport à l'unité de poids de molybdène. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, lorsqu'on utilise du molybdéne-99 de fission, on emploie de 0,1 à 1 mg de chrome, sous la forme de chromate ou de dichromate, par rapport à la quantité totale respective de molybdate.