Brevet FR2297048A1 — publié le 19760806

I1 est connu que de nombreuses céphalosporines sont soit non absorbées soit difficilement absorbées dans l'appareil gastrointestinal, comme par exemple l'acide 7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanique. De tels composés sont habituellement administrés par voie parentérale afin d'obtenir des concentrations élevées dans le sérum. I1 est par conséquent avantageux de disposer de dérivés de céphalosporines dont un pourcentage élevé soit absorbé par administration orale et produise leurs effects antibiotiques. Les nouveaux esters d'acylthiométhyle de céphalosporine de la présente invention sont plus facilement absorbés par l'appareil gastro-intestinal et sont ensuite facilement hydrolysés en céphalosporine libre ce qui permet d'obtenir une concentration éle vae de produits actifs sur le plan antibiotique. La présente invention concerne de nouveaux esters d'acylthiométhyle de céphalosporines ayant la formule formule dans laquelle R1 est l'hydrogène, un groupement alkyle infé rieur,cycloalkylméthyle, tel que le groupement cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, cyclopentylméthyle ou cyclohexylméthyle, cycloalcenylméthyle, des groupements cycloaliphatiques monoinsaturés tels que les groupements cycloalkylméthyle précédents, cycloalcadienyl- méthyle tels que le groupement cyclopentadiénylméthyle ou cyclohexadiénylméthyle, un groupement aryloxyméthyle tel que le groupement phénoxyméthyle, aralkyle, comme par exemple,le groupement phényle alkyle inférieur ou les mêmes groupements avec des substituants simples sur le radical phényle, cyanométhyle, azidométhyle, et certains groupements hétérocycliques tels que le groupement furylméthyle, thiénylméthyle, oxazolylméthyle, thiazolylméthyle, isoxazolylméthyle, oxadiazolylméthyle, thiadiazolylméthyle, tétrazolylméthyle, pyridylthiométhyle, et de tels groupements substitués d'une manière simple. Sont également compris des représentants des groupements précédentes substitués sur l'atome de carbone a par un radical amino, hydroxyle1 carboxyle, uréido, alcanoyluréido inférieur, sulfonyluréido, sulfonyle ou sulfonylamido. R2 représente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényle ou phénylalkyle inférieur R représente des groupements alkyle inférieur, alcényle inférieur, aryle, halophényle, benzhydryle ou aralkyle tels que ceux décrits ci-dessus.X est l'hydrogène, un groupement hydroxyle, alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, alkoxy inférieur, aralkanoyloxy, le radical d'une base azotée tel que des alkylamines, ou des aralkylamines, des radicaux d'ammonium quaternaires tels que le radical pyridinium, quinoléinium, picolinium et des radicaux semblables, un groupement alkylthio inf -ieur, certains groupements mercapto a sùbstitutionhétérocyclique tomme des groupements oxazolylthio, thiadiazolylthlo thiatriazolylthio ou des représentants de ce qroupe substitués par un groupement alkyle inférieur. Lorsque R1 est un substituant basique, les produits donnent des sels d'addition acide qui sont également compris dans le domaine de la présente invention. Les représentants préférés du groupe sont ceux dans lesquels R1 est un radical benzyle, phénoxyméthyle, benzyleasubstitué, plus particulièrement lorsque le radical substituant ena est le radical amino, hydroxyle, carboxyle ou uréido, le radical thiénylméthyle, thinylméthyle substitué, plus particulièrement lorsque le substituant ena est le radical amino, hydroxyle, carboxyle ou uréido, pyridylthiométhyle, azidométhyle ou cyanométhyle, R2 est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, plus particulièrement le groupement méthyle, phényle ou phénylalkyle inférieur, plus particulièrement le groupement benzyle, R3 est un groupement alkyle inférieur, plus particulièrement le groupement méthyle, éthyle, propyle, n-butyle, t-butyle ou l,l-diéthylpropyle, alcényle inférieur, plus particulièrement le groupement allyle, phényle, chlorophényle, phé nylelkyle inférieur, plus particulièrement le radical benzyle, phénéthyle ou a -méthylbenzyle, ou benzhydryle, X est l'hydrogène, un groupement al-anoyloxy inférieur, plus particulièrement le groupement acétoxy ou propionyloxy, benzoyloxy, pyridinium, alcoxy inférieur, plus particulièrement le groupement méthoxy, alkylthio inférieur, plus particulièrement le groupement méthylthio, thiatriazolylthio, thiadiazolylthio J oxazolylthio et les-représentants des deux derniers groupements substitués par un groupement alkyle inférieur, plus particulièrement le groupement méthyle. Les différents groupes représentés par les symboles pré sentent les significations définies ci-après et ces définitions sont retenues pour toute la présente description. Les groupements alkyle inférieur sont des radicaux hydrocarboné s à chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes dans la chaine, par exemple, le groupement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, n-butyle, t-butyle, amyle et des groupements semblables. Les groupements alcényle inférieur sont des groupements mono insaturés que ceux précédemment- décrits, les représentants contenant de 2 à 4 atomes de carbone étant plus particulièrement préférés. Les groupements aryle sont des groupements aryle carbocycliquesmonocycliques comprenant des représentants substitués d'une manière simple.A des fins d'illustration, ces groupements comprennent le noyau phényle et le noyau phényle substitué d'une manière simple comprenant 1 à 3 substituants (e -préférence seulement 1) tels qu-e les halogènes (on préfère le chlore et le brome), des groupements alkyle inférieur tels que ceux définis ci-dessus, des groupements alcoxy inférieur (c'est.à dire, des groupements alkyle inférieur du type défini ci-dessus reliés à un atome d'oxygène) le groupement hydroxyle, amino, carboxyle et des groupements semblables. Dans le cas des deux derniers substituants cités on préfère qu'il y en ait seulement un, plus particulièrement en position para sur le noyau phényle. Les groupements aralkyle comprennent un groupement aryle carbocyclique monocyclique fixé sur un groupement alkyle inférieur, les deux ayant été définis précédement,avec une préférence pour le groupement benzyle. Les groupements alkyle inférieur cycliques sont les groupements alicycliques de trois à six atomes de carbone, comme par exemple, les groupements cyclopropylercyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle; on préfère les groupements cyclopentyle et cyclohexyle. Les groupements Rlcényle inférieur cycliques sont des groupements cycliques monoinsaturés de 4 à 6atomes de carbone comprenant le cyclobutène, le cyclopentène et le cyclohexène. Les groupements tlcadiènvle inférieur cycliques sont des groupements cycliques semblables qui possèdent dieux doubles liaisons, plus particulièrement le groupement cyclohexadiényle et plus particulièrement le groupement 1,4-cyclohexadiényle. Tous ces groupements sont fixés sur un groupement mé thylène de pontage. Les groupements hetrocycliques représentés par R1 sont les radicaux hétérocycliques thiénylméthyle, furylméthyle, oxazolylméthyle, isoxazolylméthyle, oxadiazolylméthyle, thiadiazolylméthyle, tétrazolylméthyle et thiazolylméthyle, de même que ces groupesents hétérocycliques substitués par un halogène, un groupement alkyle in férieur (plus particulièrement les groupements méthyle et éthyle), un groupement alcoxy inférieur (plus particulièrement les groupements méthoxy et éthoxy), ou un groupement phényle, et le groupement thiénylméthyle possédant comme substituant ena un radical amino, hydroxyle, carboxyle ou uréido. En plus, les groupements R1, plus particulièrement ceux possédant un groupement substituant cyclique, peuvent être subst- tués sur l'atome de carbone en a. Ils comprennent les radicaux hydroxyle, amino, carboxyle, uréido, alcanoyluréido inférieur, sulfonyluréido, sulfonyle ou sulfonylamido. Les groupements alcanoyloxy inférieur, aroyloxy et aralcanoyloxy représentés par X comprennent le groupement acyle des esters d'acide. Les radicaux alc anoyle inférieur sont les radicaux acyle des acides gras inférieurs contenant des radicaux alkyle du type décrit ci-dessus. Les groupements llcanoyloxy inférieur ccm- prennent, par exemple, le groupement acétoxy, propionyloxy, butyryloxy et des groupeluents semblables. Les groupements aroyloxy sont dérivés des groupements aryle carbocycliquesmonocycliquesdu type décrit. De la même manière les groupements araiLanoyloxy comprennent des radicaux aryle monocycliquescarbocycliqueset alcanoyloxy du type décrit.X représente également le radical d'une amine, comme par exemple, une alkylamine telle que la méthylamine, l'éthylamine, la diméthylamine, la triéthylamine, une aralkylamine comme la dibenzylamine, le N,N'-dibenzylpyridinium, le pyridinium, le l-quinoléiniran, le l-picolinium, etc. Les groupements alkylmercapto inférieur représenté par X comprennent, par exemple, le groupement méthylmercapto, éthylmercapto, propylmercapto et des groupements semblables. Le groupement mercapto peut en plus porter un des radicaux hétérocycliques oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle ou thiatriazolyle, ces radicaux hétérocycliques peuvent également porter un groupement alkyle inférieur, de préférence le groupement méthyle. Les composés décrits ci-dessus sant essentiellement des composés neutres, cependant, lorsque R1 est un groupement basique, par exemple, le groupementa-aminobenzyle, il se forme des sels d' addition acide du genre conventionnel, comme par exemple, des halo hydrates tels que. le chlorhydrate, d'autres sels d'acide minéral tels que le sulfate, le phosphate, des sels d'acide organique tels que le citrate; le benzènesufonate, le toluène sulfonate, etc. Les nouveaux composés selon la présente invention peuvent être synthétisés selon différents procédés. Selon un de ces procédés, on transforme d'abord le groupement carboxylique d'une céphalosporine de formule en un dérivé activé. On prépare de préférence ce dérivé activé par traitement avec la dicyclohexylcarbodiimide, mais ce dérivé activé peut être également le produit de réaction avec un agent générateur d'anhydride tel que le chloroformiate d'éthyle, le chlorure de benzoyle, le chlorure de pivaloyle, etc., ou avec le bis-imidazolecarbonyle, le p-nitrophénol et des produits semblables.On fait réagir le dérivé activé du composé de formule II avec un dérivé d'acylmer capto-méthanol de formule On effectue cette réaction a une température dans l'intertalle d'environ OOC à la température ambiante dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, le diméthyloàcétamide, l'acétone, le dioxane ou un solvant semblable et on obtient un produit de formule I. Dans une autre variante, on fait réagir un sel d'une céphalosporine de formule avec un composé de formule (v) formulesdans lesquelles R1, R,, R3 et X onlameme signification que ci-dessus, Y est un cation, comme par exemple, un cation de métal tel que des cations de métal alcalin comme le sodium et le potassium, ou le cation d'une base azotée telle que l'ion ammonium, les ions trialkylairmonium, etc., et hal représente un halogène, p-lus particulièrement le chlore ou le brome. On effectue cette réaction à une température comprise entre environ 0 C et 500C, de préférence dans un solvant organique inerte approprié tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'acétone, le dioxane et des produits semblables. On prépare les composés de formules III et V par des procédés connus [H. Bohme et col., Liebigs Annalen 623, 92-i02 (1959)], par exemple comme il est représenté sur le schéma réactionnel suivant, par réaction d'un thioacide de formule VI avec un aldéhyde de formule VII selon lequel on prépare l'ester d'hydroxyméthyle correspondant du thioacide III, suivie d'une halogénation, par exemple, par traitement à l'aide d'un trihalogénure de phosphore, comme le tribromure de phosphore, pour obtenir l'ester d'halométhyle correspondant (V) R3-COSH + R2CHO (VI) - t (VII) O R (Iii) h 2 R3 -C-S-CH-OH hal ogé na t ion O R, 2 (V) R3-C-S-CH-hal On peut également effectuer la synthèse des nouveaux esters d'acylthiométhyle des céphalosporines de formule I à partir d' esters d'a -haloalkyle de dérivés de l'acide céphalosporanique de formule (VIII) On fait réagir le composé de formule VIII avec un sel,par exemple, un sel de métal alcalin, d'un composé de formule VI ci-dessus,dans un solvant organique inerte, tel que ceux nommés précédemment, à une température d'environ 0 C à 500C, de préférence a la température ambiante. On peut également préparer les composés de formule I par acylation d'un composé de formule oa de son sel avec un dérivé réactif de l'acide R1-COOH. De tels dérivés comprennent par exemple des halogénures d'acide, des anhydrides d'acide, des anhydrides mixtes de l'acide avec, par exemple, des monoesters d'acide carboxylique, l'acide triméthylacétique ou l'acide benzolque, des azides d'acide , des esters actifs tels que l'ester de cyanométhyle ou lester de p-nitrophényle ou des amides actifs tels que des acylimidazoles. On peut également faire réagir l'acide R,-oeOH avec un com- posé de formule IX en présence d'une carbodiimide, par exemple, la N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, ou un sel d'isoxazole tel que le 3'sulfonate de N-éthyl-5-phényl isox azolium, ou l'ester d'éthyle de l'acide 2-étoxy-1,2-dihydroquincléine-1-carboxylique. Les composés de formule IX sont également des composés nou- veaux, et on peut par exemple les préparer par réaction d'un composé de formule avec un composé de formule V ci-dessus. On effectue cette réaction a une température dans l'intervalle d'environ 0 C à environ 50 C, de préférence à la température ambiante, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide. On peut également préparer les composés de formule ix a partir des composés de formule I, plus particulièrement lorsque R1 est un substituant choisi tel que le groupement benzyle ou phénoxy méthyle, en transformant ce composé particulier de formule I par le pentachlorure de phosphore dans des conditions anhydresen chlorure d'imide de f ormu le: Ensuite, en traitant le produit de formule XI,par certains alcools, comme par exemple, le méthanol ou llisopropanol, et ensuite avec 1 eau, on obtient le produit de formule IX de préférence sous la forme de son sel, tel que le chlorhydrate ou le tosylate. En formant le sel, on stabilise la molécule et on l'isole plus facilement. On donne également dans les exemples illustratifs suivants d'autres détails du procédé. Cettains des composés de la présente invention peuvent exister sous différentes formes optiquement actives. Les différentes formes stéréoisomères de même que les mélanges racémiques sont compris dans le domaine de la présente invention. Les composés de la présente invention présentent une activité antibactérienne vis-à-vis des microorganismes gram positifs et gram négatifs tels que Staphylococcus aur eus, Salmonella schottmuel- leri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli et Streptococcus pyogenes. On peut les utiliser comme agents antibac tériens d'une façon prophylactique, comme par exemple, dans des oem- positions de nettoyage et de désinfection, ou bien pour combattre des infections dues à des microorganismes tels que ceux mentionnés ci-dessus. Les composés présentent également une activité vis-à-vis de champignons tels que Candida albicans.Par exemple, on peut utiliser un composé de formule I ou son sel physiologiquement acceptable sur différentes espèces d'animaux en quantités quotidiennes d environ 3 à 100 mg/kg, par voie orale ou parentérale, de préférence par voie orale, sous forme d'une dose unique ou de deux à quatre doses divisées pour traiter des infections d'origine bactérienne, comme par exemple, 4,0 mg/kg pour la souris. On peut introduire jusqu'à environ 500 mg d'un composé de formule I ou de son sel physiologiquement acceptable dans une dose orale sous forme de cachets, de capsules ou d'élixirs ou dans une dose injectable dans un véhicule aqueux stérile préparé selon la pratique pharmaceutique habituelle. On peut également les introduire dans des compositions de nettoyage et de désinfection, comme par exemple, pour le nettoyage des étables et du matériel de laiterie a une concentration d'environ 0,01 à 0,5% en poids de tels composés mélangés, mis en suspension ou dissous dans des supports conventionnels inertes secs ou aqueux pour des applications par lavage ou pulvérisation . On peut également les utiliser comme additifs nutritifs dans l'alimentation animale. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Toutes les températures sont exprimées en degrés centigrades. On peut obtenir des variantes supplémentaires de la même manière par une substitution appropriée du produit de départ. EXEMPLE 1 On agite pendant 48 heures à température ambiante en évitant le contact avec l'humidité 21,4 g (0,05 mole) du sel de potassium de l'acide 7-(phénylacétamido)céphalosporanique, 8,45 g (0,05 mole) de sulfure de bromométhyle et dtac~tyle et200mldedimethylfor- mamide anhydre. On coule le mélange réactionnel, sous agitation, dans un litre d'eau glacée, on traite à l'acétate d'éthyle et on agite la couche aqueuse deux fois de plus avec de l'acétate d'etyle. On lave les extraits combinés à l'acétate d'éthyle 5 fois avec de l'eau, on décolore à l'aide de charbon activé, on sèche sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous vide dans un évap > rateur rotatif. On obtient 21,2 g d'un produit brut sous forme d'un sirop visqueux. On purifie le produit brut en le dissolvant dans du chlorure de méthylène et on soumet la solution à une chromatographie dans une colonne contenant du gel de silice. On élue le produit de la colonne avec un mélange comprenant deux parties de chlorure de méthylène et une partie de tétrahydrofurane.Après concentration, on obtient 12,8 g d'un résidu, qui se solidifie lorsqu'on le triture avec de l'éther. Le produit ainsi obtenu, 1'esterd'(acethvlthioXlethy- le de l'acide 7-(phénylacétamido)céphalosporanique, fond à 95-101", On prépare les produits supplémentaires suivants selon le mode opératoire de l'exemple 1 en remplaçant le sulfure de bromométhyle par les sulfures substitués d'une manière appropriée. Exemple R1 R2 R3 X In 1 x x c o m 3 H\H H Cl -OcoeH3 2 4 Cl2, -CH3 -OC OC 2H5 5 CH3O -CH2 CH3 -CH3 -0C0 uAg X $ > rn t Exemple R1 R2 R3 X N rs Cm 7 o m m o m 2 0 H -C (CH3) -SCH3 8 9 C1H:o2oe3 -CH3 É H 10 5 ûB B $l u U I in 8 CCpHOOH -CH3 H $m k Ou u o I W N N t U O O O 1 1 N ≈ y &verbar; y &verbar; Ug t x ' $ um u$ -i u- i u-om = Y tD > ae o H N H H Exemple R1 R2 R3 X yo x m y C m SO3H 14 H -CH -OCO c4 mo H 3: e 15 Ú $ ~ \U$1N/ m 3 -OH $UI t U ' N X cu m U U m m C3H7 CH3 | $ u $ I I I es $ ú ú &verbar; mn $ Em E g m Exemple R1 R2 R3 X m m X 3: U U 1 I X U=U z;s 2; U m 20 CH2- H ut 21 CH2- H CH3 -OCH3 22 CH2- H CH3 H 23 u$ H CH3 H 2 24 CH2- H CH3 H CH3 25 -CH - CH3 - CïtCH3 SC0/ C-CH3 26 CH2 H C2H5 5Éi;;;;ii U es N N 5 U Exemple R1 R2 R3 X m X u I 27 o CH3 N-N I X o 6 I 0 NH2 x 28 NC-CH2 - CH3 H 29 CH - C2H5 -CH2CH 2 -oeoeH3 ú mm 43 -CH(C6H5)2 H I I I u 31 N3-CH2 - H C H UN 32 N N-CH2- H M H N CH N ^ m m $ U U U N I CN $ $ U UZ m Z I t t I U m Z Z Z~Z N N {N o H N Exemple R1 R2 R3 X m 33 N7ÀS-CH - H 3: 1 3: 1 3: ff 2 34 CH2- H -C(C2H5)3 H m 2 U Ln 36 CH2- H CH3 9 37 y H2 - H CH3 H NH2 38 CH2 H /\ H 39 O-CH - H CH3 -OCoeH3 40 ÇǏ51CH H CH3 H COOH m C1H- CH3 CH3 Ú Ú OH 1 3: &verbar; mt , mO X u x I o N I X U-O U N I U m UZ U o UU I I z m $ U I I A m U uz s L 1 1 F=L fz > t L=,uX z , , f o H O4 m o7 n n m n rn v sr v Exemple R1 R2 R3 X m m o m u s: I Z-U u u u 7-U\ = 71 l zc) z=u S u) 44 77,CH2 - CH3 CH5 H In m 6 m m o m ru m 3; 45 u CH- H u U NH2 46 ÇCH- H CH3 -OCOCH3 S NHCONH2 47 H CH3 N-N I Il v7 t x S Lc NH2 48 CH- H CH3 N- N S I -S-C CH N N l u l N > N N S c x x x X Ú )- Z U Z X LF L, n t In vs > OD t t v v v t Exemple R1 R2 R3 X u I z-u z-z z z IB z- I Z-C ZrJ: m Jù-CH- H ut -S-C C-CH3 NHCONH2 S m ú H CH- I i NH2 -S-C N 5:: N CH3 51 H CH3 N-N CH- I i NHCONH2 -S-C N N H z z o l N o u > uz u - z u - z a O H d' U) tn Exemple R1 R2 R3 X dC? U I Z-Z Z-U z=u/ z = u/ z- u / u] 1 Y'5Â1-CH l l N-N Il i -S-C N NHCONH 2 N m m m x CH3 53 %I)CH- C2H5 C2H5 N- N COOH -S-C N m X rz H m lit" u u N-N S -S-C C-CH OH S x z m t UUO Ú ~. O cs In m In REVENDICATIONS 1. Composé de formule formule dans laquelle R1 est l'hydrogène, un groupement alkyle in férieur, cyclo-alkylméthyle inférieur, cyclo-alcénylméthyle inférieur, cyclo-alc adiénylméthyle inférieur, phénoxyméthyle, phénylalkyle inférieur, furylméthyle, thiénylméthyle, oxazolylméthyle, oxadiazolylméthyle, thiadiazolylméthyle, isoxazolylméthyle, thiazolylméthyle, tétrazolylméthyle, pyridylthiométhyle et leurs représentants substitués par un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, hydroxyle, amino, carboxyle, uréido, alcanoyluréido inférieur,sulfonyluréido, sulfonyle et sulfonamido, R2 est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényle ou phénylalkyle inférieur, R3 est un groupement alkyle inférieur, alcényle inférieur, phényle, halophényle, benzhydryle ou phénylalkyle inférieur, X est l'hydro- gène, un groupement hydroxyle, alcanoyloxy inférieur, benzoyloxy, alcoxy inférieur, phénylalcanoyloxy inférieur, un radical alkylamine, un radical phénylalkylamine inférieur, pyridinium, quinoléinium, picolinium, alkylthio inférieur, oxadiazolylthio, thiadiozolylthio, thiatriazolylthio et les représentants substitués par un groupement alkyle inférieur des trois derniers groupements hétérocycliques nommés, et les sels d'addition acide de leurs représentants basiques. 2. Composé selon la revendication 1 dans lequel R1 est un groupement phénoxyméthyle, benzyle, benzylea-substitué et thiénylméthyle a -substitué dans lesquels le substituant en a est un radical amino, hydroxyle, carboxyle ou hréido, pyridothiométhyle, azidométhyle ou cyanométhyle, R2 est l'hydrogène, un groupement alkyle in férieur, phényle ou phénylaîkyle inférieur, R3 est un groupement alkyle inférieur, alcényle inférieur, phényle, chlorophényle, phé nylaîkyle inférieur ou benzhydryle, et X est l'hydrogène, un groupement alcanoyloxy inférieur, ben yloxy, pyridinium, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, thiatriazolylthio, thiadiazolylthio, oxazolylthio, (alkyl inférieur)thiadiazolylthio ou (alkyl inférieur) oxazolylthio. 3. Composé selon la revendication 1 ,dans lequel R1 est un groupement benzyle ou benzyle portant sur l'atome de carbone o( un radical amino, hydroxyle, carboxyle ou uréido. 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est le groupement phénoxyméthyle. 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel R2. est I'hydrogène.et R3 est un groupement alkyle inférieur. 6. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est le groupement benzyle, R2 est l'hydrogène, R3 est le groupement méthyle et X est le groupement acétoxy. 7. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est le groupement benzyle, R2 est l'hydrogène, R3 est le groupement méthyle et X est l'hydrogène. 6. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est le groupement a-aminobenzyle, R2 est I'hydrogène, R3 est le groupement méthyle et X est l'hydrogène. 9. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est le groupement benzyle, R2 est l'hydrogène, R3 est le groupement phényle et X est l'hydrogène. 10. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est le groupement phénoxyméthyle, R2 est l'hydrogène, R3 est le groupement méthyle et X est le groupement acétoxy. 11. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est le groupement benzyle, R2 est l'hydrogène, R3 est le groupement tbutyle et X est l'hydrogène. 12. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 qui comprend la réaction d'un sel d'une céphalosporine de formule ou de son dérivé réactif avec un composé de formule formule dans laquelle Z est un radical hydroxyle ou un halogène reactif. 13. Composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.