Brevet FR2311543A1 — publié le 19761217

La présente invention, faite dans les service de la demanderesse, a pour objet un nouveau dérivé de la pipéridine utilisa- ble notamment comme vasodilatateur coronarien, anti-angoreux et spasmolytique. Ce composé est crnstitué par la dicyclohexylméthyl-3 pipéri- dine de formule Le composé de formule (I) peut être préparé par hydrogéna tion catalytique de la diphénylméthyl-3 pyridine de formule Cette réaction est effectuée au sein d'un solvant inerte tel que, par exemple, un alcool comme le méthanol ou l'éthanol ou un acide comme l'acide acétique. Le catalyseur utilisé est le palla dium, le nickel, le rhodium, le ruthénium ou le platine, ou un oxyde de ces trois derniers métaux. La réaction est effectuée sous prssion d'hydrogène et à une température qui peut varier entre 20 C et 120 C. Une méthode particulièrement bonne pour effectuer l'hydrogène tion catalytique du composé de formule (II) consiste à opérer dans l'acide acétique, en présence de platine d'Adams, sous une pression d'hydrogène comprise entre 40 et 100 bar et à une température sine de 1000C. Une fois l'hydrogénation termines le mélange réactionnel est traité suivant des méthode classiques, physiques (évaporation, extraction par un solvent, distillation, cristallisation c@@oma- tographia etc...) ou chimiques (formation de sel et régenération de la base, etc...), afin d'isoler la dicyclohexylmethyles pipéri dine à l'état pur. Le composé de formulr (I) ainsi obtenu peut éventuellement être transformé en sel d'additior avec un acide minéral ou organi que par action d'un tel acide au sein d'un solvant approprie. L'exemple suivant illustre de façon non limitative la pré paration du composé selon l'invention. Exemple: On hydrogène pendant 20 heures, à une température de 100 C et sous une pression d'hydrogène de 100 bars, 20 g de diphényl méthyl-3 pyridine en solution dans 130 ml d'acide acétique, en présence de 5 g d'oxyde de platine. On élimine ensuite le cataly seur par filtration et évapore la solution à sec. Le résidu est repris par 250 ml d'eau et la solution obtenue est alcalinisée par 25 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 35 %. L'huile formée est extraite par 250 ml, puis 50 ml-d'éther, La phase éthérée est lavée par 4 fois 50 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. On obtient 20 g d'un produit huileux que l'on dissout dans 120 ml d'éthanol absolu.On ajoute la solution obtenue à une solu tion chaude de 8,8 g d'acide fumarique dans 200 ml d'éthanol absolu. Le précipité formé est séparé par filtration. On obtient ainsi 14,3 g de fumarate acide de dicyclohexylméthyl-3 pipéridine, qui fond à 1900C. Le fumarate précédent est mis en suspension dans 150 mi d'eau et 150 ml d'éther. On alcalinise par addition de 10 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 35 % puis on agite. La phase éthérée est séparée, lavée par 4 fois 50 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée.On obtient ainsi 8,7 g de dicyclohexylmé thyl-3 pipéridine, qui fond à 43 C. 1 Analyse pour C18H33N % C % H % N Calculé 82,13 12,55 Trouvé 62,10 12,90 6,30 PROPRIETES TOXICOLOGIQUES La toxicité aiguë du produit selon l'invention a été déterm-i- née chez la soutis DE 1 (Charles RIVER) par le voies intra-veineuse et orale. s doses léthyles 30 %.(DL 50) sont calculées par la méthode cumulation de REED, J. J. et MOENCH, H. (Am. J. Hyg., 27, 493, 1938). Les DL 50 du composé sont de mg/kg par la voie intraveinouse. environ 600 mg/kg par la voie orale. Dans k'ensemble. le produit se présente donc comme une substance relativement peu toxique. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 1. ACTIVITE CORONARODILATATRICE. La technique du coeur isolé de lapin selon LANGENDORFF; mo difiée par ANDERSON, F.E. (J.Pharmacol. Exp. Thérap., 91, 135, 1948), permet d'étudier les produits à activité coronarodilatatri ce. Le liquide de perfusion est additionné de 0,5 B.I./1 de post hypophyse. Les résultats obtenus avec le produit selon l'invention sont exprimés en % de variation du débit coronarien observé après affusion de la substance à tester dans la canule aortique, par rap port au débit initial.La durée de l'effet est appréciée en minu tes. Le tableau ci-dessous donne les résultats obtenus avec le produit selon l'invention. EFFET VASODILATATEUR CORONARIEN Concentration Variation du débit Durée de l'effet en mg/ml coronaire en % en minutes 0,001 + 23 4 0,003 + 80 15 0,010 + 125 10 Le Le composé selon l'invention augrntnte fortement p4 durable ment le débit coronaire du coeur de lapin en raison de ss puis santes propriétés vasodilatairices du roseau vasculaire coronaxion. 2. TOLERANCE CARDIO-VASCULARE. Le tolerance cardio-vasculaire du composé selon l'invention a été étudiée in vivo, par voie veineuse chez le lépin esce commune anesthésié au carbamate d'éthyle. Le composé de l'invention est bien toléré par le système cardio-vasculaire du lapin anesthésié. Il faut atteindre la done relativement élevée de 1 mg/kg i.v. pour observer une d pression tensionnelle et cardiaque, d'ailleurs réversible. Aux doses inférieures, le bref crochet hypotensif enregistré à l'injection du produit ainsi r;ue la courte bradycardie sont compensés par une réaction inotrope cardiaque de même durée. Cette bonne tolérance du composé selon l'invention est un élément favorable pour son utilisation, dans le domaine cardio-vasculaire notamment. 3. ACTIVITE SPASMOLYTIQUE. Les propriétés spasmolytiques du compos sélon l'invention sont démontrées, a l'aide de la technique de MAGNUS, R. (Ges. Physiol. 102, 123, 1904)-, vis-a-vis oes spasmes du duodénum isolé de rat provoqués soit par l'acétylcholine pour les spasmolytiques neuro tropes, soit par le chlorure de baryum pour les spasmolytiques musculotropes. Les résultats sont exprimés en CE 50, coi représente la concentration en mg/l de produit capable d'antagoniser de 50 % l'effet spasmogène des agonistes. Le compos selon l'invention présente à la fois des propriétés neurotropes et musculotropes intéressantes puisque ses CE 50 sont de 0,9 mg/l vis-à-vis de l'acétylcholine et de 3 mg/l vis-àvis du chlorure de baryum. UTILISATION THERAPEUTIQUE Le composé selon l'invention et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent Ptre utilisés en thérapeutique humaine, sous forme de comprimés, capsules, gé-lules, suppositoires, solutions ingérables ou injectables, etc..., comme coronarodilataeurs, antiangoreux et spasmolytiques. Le posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'ad ministration utilisée. Par exemple, per voie orale, alle peut être comprise entre 120 et 3000 mg par jour de substance active avec des doses unitaires allant de 20 à 500 mg. REVENDICATIONS 1. Le composé dicyclohexylméthyl-3 pipéridine de formule et ses sels d'addition avec les acides. 2. Procédé pour la préparation du- composé défini à la revendica tion t et ses sels d'addition avec les acides caractérisé en ce que l'on soumet, -au sein d'un solvant inerte, la diphénylméthyl-3 pyri dine à une hydrogénation catalytique, en présence d'un catalyseur d'hydrogénetion et à une température comprise entre 200C et 120 C, et en ce que l'on transforme éventuellement la base ainsi obtenue en sel d'addition avec un acide. 3. Procédé tel que défini à la revendication 2 caractérisé en ce que l'on opère dans l'acide acétique, en présence de platine d'Adams, sous une pression d'hydrogène comprise entre 40 et 100 bars et à une température voisine de 1000C. 4. Medicament, particulièrement utile comme vasodilatateur, anti angoreux et spasmolytique, caractérisé en ce qutil contient le compas6 défini à la revendication 1 ou un sel de celui-ci avec un acide pharmaceutiquement acceptable.