Brevet FR2313923A1 — publié le 19770107

La présente invention a pour objet, a titre de médicament, une association douée notamment d'une activité analgésique, myorelaxante et ansiolytique, composée des quatre principes actifs médicamenteux connus suivants . Noramidopyrine méthanesulfonate sodique monohydraté ; . Noramidopyrine méthanesulfonate de camylofine ; . Chlormézanone ; et . Méprobamate. Le noramidopyrine méthanesulfonate sodique monohydraté, qui sera désigné ci-après par noramidopyrine, est décrit dans les brevets allemands n 254 711, 259 503 et 259 711 ; c'est un analgésique antipyrétique répondant à la formule Le noramidopyrine méthanesulfonate de camylofine, appelé ci-après Avapyrazone, est obtenu par combinaison de deux molécules d'acide noramidopyrine méthane-sulfonique et d'une molécule de camylofine. La camylofine ou ester isopentylique de la N-[diéthylamino-2 éthyl] phényl-2 glycine, décrite dans le brevet allemand n 842 206 est un antispasmodique répondant a la formule La chlormézanone, ou dioxyde-l,l de la (p-chlorophenyl)-2 perhydro méthyl-3 thiazin-1,3 one-4, décrite dans le brevet britannique n 815 203, est un myo-relaxant de formule Le méprobamate enfin, ou dicarbamate du méthyl-2 propyl-2 propanediol1,3 décrit dans le brevet américain n 2 724 720, est un tranquillisant myorelaxant répondant à la formule La Demanderesse a découvert que l'association de ces composés manifeste des propriétés qui lui sont propres, c'est-à-dire qui diffèrent de la somme des propriétés de chacun de ses constituants considérés isolément. Ainsi, la comparaison de l'activité de la noramidopyrine, de l'avapyrazone, de la chlormézanone, du méprobamate et de l'association de ces quatre composés mélangés à raison de 210 parties en poids du premier, 60 parties en poids du second, 50 parties en poids du troisième et 50 parties en poids du quatrième a permis de constater que l'activité myorelaxante et anxiolytique de la chlormézanone et du méprobamate d'une part et l'activité analgésique et anti-inflammatoire de la noramidopyrine d'autre part, sont très nettement exaltées lorsque les quatre composants sont associés et que dans le cas de la chlormézanone et du méprobamate, il y a renforcement des effets pharmacologiques sans accroissement concomitant de la toxicité (DL 50 chez la souris mâle en mg/kg/p.o. : association = 1 850 ; chlormézanone = 1 100 ; méprobamate = 960). Les tests sur lesquels la Demanderesse s'est basée pour aboutir à ces conclusions sont rapportés ci-après. 10) Activité myorelaxante et anxiolytique Cette activité a été appréciée en étudiant les effets dépresseurs globaux chez la souris, par la mise en oeuvre de techniques dites"d'incapaci- tation mixte" décelant un déficit de la motricité. Parmi elles, la Demanderesse a sélectionné les tests du plan incliné, du redressement, les réflexes pinna et cornéen. Les produits testés l'ont été par voie intra-péritonéale, en suspension aqueuse à 1 % de carboxyméthylcellulose. L'avapyrazone utilisée dans cette étude se présente sous la forme d'une solution aqueuse à 48% (p/v). Préparation des suspensions à administrer et doses administrées Le tableau I suivant donne la composition des suspensions testées ainsi que les doses administrées. TABLEAU I Suspension à administrer Solution d'avapyrazone à 48 % Noramidopyrine Chlormézanone Méprobamate Dose référence (mg/kg) (ml) (g) (g) (g) A - - - - B 0,187 0,390 - - C 0,213 0,445 - - D 0,242 0,505 - E 0,276 0,575 - - F 0,655 - 0,655 - G 0,7576 - 0,7476 - H 0,8484 - 0,8484 - I 0.966 - 0,966 - J 0,155 - - 0,155 K 0,177 - - 0,177 L 0,202 - - 0,202 M 0,230 - - 0,230 N 0,155 - - - 0,155 O 0,177 - - - 0,177 P 0,202 - - - 0,202 Q 0,230 - - - 0,230 BFJN 1,152 0,390 0,655 0,155 0,155 CGKO 1,315 0,445 0,7476 0,177 0,177 DHLP 1,495 0,505 0,8484 0,202 0,202 EIMQ 1,702 0,575 0,966 0,230 0,230 Le tableau II ci-dessous répertorie les pourcentages d'inhibition (en Z) des différents réflexes. TABLEAU II Réflexe de Réflexe d'agrippemant Suspension tastée Réflexe cornéen Pinna réflexe redressement (plan incliné) A 0 0 0 0 B 0 0 0 0 C 0 0 0 0 D 0 0 0 0 E 0 0 0 0 F 0 5 0 0 G 0 5 0 0 H 0 5 0 0 I 0 0 0 0 J 0 0 0 5 K 0 5 0 5 L 0 15 0 10 M 10 10 20 25 N 0 0 0 0 O 0 0 0 20 P 0 30 20 60 Q 0 5 20 50 BFJN 55 85 80 100 CGKO 65 90 90 95 DHLP 75 85 95 95 EIMQ 80 80 80 100 Il ressort de ce tableau II, que l'association selon l'invention développe, sur tous les réflexes et dès le plus faible niveau de posologie, un effet inhibiteur au moins égal à 50 % et très supérieur à la somme des effets de chacun des constituants pris isolément. On peut donc conclure à une synergie renforçatrice très intéressante. 20) Activité analgésique Pour procéder à l'étude de cette activité, la Demanderesse a eu recours à la technique de la plaque chauffante (méthode de Woolfe et Mac Donald - 1944 modifiée par Jacob - 1952-1953). Dans cette technique, la souris est déposée sur la plaque chauffante et on déclenche le chronomètre. Le temps est noté lorsqu'elle se lèche les deux pattes antérieures, toute autre manifestation étant considérée comme nulle. Les produits testés l'ont été par voie intra-péritonéale sous forme de suspension aqueuse à 1 % de carboxyméthylcellulose. On détermine la moyenne du temps de réaction des souris avant traitement (t) : en effectuant deux séries de mesures à 15 minutes d'intervalle (temps t0 et temps t0 + 15') t=t0 + t0 + 15' 2 après traitement (t1): : en effectuant les mesures 30 minutes après l'administration des produits à tester, et on calcule le pourcentage d'augmentation du seuil en appliquant la formule t -t 100 t Le tableau III suivant donne la composition des suspensions testées, ainsi que la dose à laquelle elles sont administrées. Le tableau IV répertorie les pourcentages d'augmentation du seuil trouvés pour chacune des suspensions testées. TABLEAU III Suspension testée Composition Dose Chlorhydrate Solution Noramidopyrine de camylofine Chlormézanone Méprobamete d'avapyrazona à 48 % Référence administrée (g/kg) (g) (g) (g) (g) (ml) C 0,250 0,250 - - - D 0,350 0,350 - - - E 0,490 0,490 - - - a 0,636 0,686 - - - H 0,0245 - 0,0245 - - I 0,0345 - 0,0345 - - K 0,048 - 0,048 - - f 0,067 - 0,067 - - N 0,049 - - 0,049 - P 0,068 - - 0,068 - Q 0,096 - - 0,096 - l 0,134 - - 0,134 - T 0,049 - - - 0,049 U 0,068 - - - 0,068 V 0,096 - - - 0,096 r 0,134 - - - 0,134 CHNT 0,363 0,206 - 0,049 0,049 0,1226 DTPU 0,507 0,288 - 0,068 0,068 0,1717 EKQV 0,711 0,403 - 0,096 0,096 0,2404 aflr 0,995 0,565 - 0,1345 0,1345 0,3366 TABLEAU IV Suspension Pourcentage d'augmentation du seuil testée (%) C 20,61 D 10,63 E 50,43 a 55,73 H 5,6 I 17,3 K 0 f 16,47 N O P 20 Q 14,3 1 40,53 T 5,72 U 7,08 V 11,87 r 15,5 CHNT 28,85 DIPU 58,24 EKQV 141,43 aflr 208,33 Comme cela ressort du tableau V ci-après, la somme des pourcentages d'augmentation du seuil obtenus avec les constituants au même niveau de posologie, est nettement inférieure au pourcentage d'augmentation du seuil obtenu avec l'association. TABLEAU V Somme des pourcentages Pourcentage Suspension d'augmentation du seuil d'augmention obtenus avec les consti- de l'association tuants pris isolément (%) (%) CHNT 31,93 28,85 DIPU 55,01 58,24 EKQV- 76,6 141,43 aflr 129,23 208,33 Ceci signifie donc que l'association selon l'invention produit un effet de synergie potentialisant l'activité analgésique. 30) Activité anti-inflammatoire Cette activité se traduit par une diminution chez le rat de l'oedème local provoqué par l'injection de kaolin. La Demanderesse a montré, dans un premier temps, que seul le noramidopyrine était doué d'une activité anti-inflammatoire. Elle a ensuite déterminé les doses efficaces 50 de la noramidopyrine et de l'association selon l'invention. Les résultats sont répertoriés dans le tableau VI ci-après. TABLEAU VI Noramidopyrine DE 50 (mg/kg/p.o.) seule 440 sous forme associée 230 Il apparaît donc que pour une même action anti-inflammatoire, la dose de noramidopyrine administrée sous forme d'association, n'est plus égale qu'à 52,2 % de la dose de noramidopyrine administrée seule. Il y a là, par consé-quent, une synergie renforcatrice indéniable de l'activité anti-inflammatoire. Par ailleurs, des tests comparatifs permettent de montrer que l'association objet de la présente invention manifeste une activité anti-inflammatoire comparable à celle de la phénylbutazone, anti-inflammatoire notoirement connu. Il apparaît donc en définitive que l'association selon l'invention possède une excellente action myorelaxante centrale, qu'elle est douée de propriétés analgésiques et anti-inflammatoires notables et qutelle montre un effet de synergie intéressant pour chacune de ces propriétés. L'association est particulièrement indiquée dans le traitement des syndromes douloureux et anxiogènes du muscle lisse de l'appareil digestif, du muscle strié et de l'appareil ostéo-articulaire. Elle sera administrée, par exemple, sous forme de dragées renfermant 60 mg de noramidopyrine méthanesulfonate de camylofine, 210 mg de noramidopyrine méthanesulfonate sodique monohydraté, 50 mg de chlormézanone et 50 mg de méprobamate, à raison de 6 dragées par jour chez l'adulte. REVENDICATIONS 1. A titre de médicament, l'association de noramidopyrine méthanesulfonate de camylofine, de noramidopyrine méthanesulfonate sodique monohydraté, de chlormézanone et de méprobamate. 2.- Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il renferme 60 mg de noramidopyrine méthanesulfonate de camylofine, 210 mg de noramidopyrine méthanesulfonate sodique monohydraté, 50 mg de chlormézanone et 5Q mg de mépro bamate