Brevet FR2301237A1 — publié le 19760917

la présente invention concerne une nouvelle composition utile notaasnt en thérapeutique et en cositétique et renferment de la chlorhexi- dine ou l'un de ses sels t'addition d'acides. On axait que la chlorhexidine, qui est également connue sous la nomenclature systématique de 1,1-hexaméthylène-bis[5-(p-chlorphényl)biguenide], a été décrite dans le brevet américain n, 2 684 924, et que, compte-tenu de ses propriétés antimicrobiennes, elle a été préconisée comme agent antiseptique et comme agent de conservation notamment sous forme de dichlorhydrate ou de diacétate On sait également que, pour améliorer la solubilité de la chlorhexidine dans l'eau, on a préconisé des sels d'additioa d'acides préparés par réaction de la chlorhexidine avec un acide polyhydroxylé, voir à cet effet le brevet français n 1 269 561 qui décrit en particulier le di-D-gluconate de chlorhexidine La chlorhexidine connue de nombreux composés germicides n'est pas dénuée de toxicité. En ce qui concerne notamment l'application de la chlorhexidine sur les revêtements cutanéo-muqueux, certains cas d'intolérance ont été publiés. Par ailleurs des essais relatifs à la chlorhexidine et a ses sels d'addition d'acides, à différentes concentrations sur ltoeil de lapin (test de DHAIZE), ont révélé que le degré d'irritation était directement proportionnel à la teneur en chlorhexidine. Pour résoudre le problème technique qui consiste à augmenter l'action germicide de la chlorhexidine sans avoir d'intolérance au niveau de la peau et des muqueuses, on sait que la DOS n 2 229 549 a proposé une solution salon laquelle on potentialise l'activité gern nicide de la chlorhexidine sous forme de sel d'addition au moyen d'un poloxalène (c'est à dire d'un copolymère polyoxyéthylène-polyoxypropylènepolyoxyéthylène) dans lequel la séquence "polyoxypropylène" a un poids moléculaire compris entre 1000 et 2750 et de préférence entre 2000 et 2500. Cette solution présente l'inconvénient que vis à vis de certaines souches de microorganismes les poloxalènes ne potentialisent pas l'activité germidida de la chlorhexidine. Pour pallier les insuffisances de l'art antérieur, on préconise selon l'invention une autre solution qui consiste & potentialiser l'action germicide de la chlorhexidine au moyen d'un N,N-di(hydroxyéthyl)-amide d'acide gras, et, d'acide lactique ou d'un acide homologue de l'acide lactique.Cette solutioa présente l'avantage de potentialiser l'activité germicide de la chlorhexidine vis à vis des souches d'Escherichia coli et de Candida albicans (voir tableau t ci-aprbs) Bien entendu par "geriaicide" on entend ici les termes "bactéricide" et "fongicide" Plus précisément selon l'invention on propose une coxposition utile notassent en thérapeutique et en cosmétique caractérisée en ce qu'elle renferme a) de 0,5 B 5 parties en poids d'un sel de chlorhexidine b) de 1 à 20 parties en poids d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les N,N-di(hydroxyéthyl)amides de formule CH3(CH2)n-CO-N(CH2CH2OH)2 (I) (où n est un nombre entier compris entre 6 et 16 c'est à dire supérieur ou égal a 6 mais inférieur ou égal à 1C) et leurs mélanges ; et, c) de 0,5 à 5 parties en poids d'acide lactique. Parmi les sels d'addition d'acides de la chlorhexidine qui conviennent on peut notamment citer les dichlorhydrate diacétate, di-D-gluconate et les autres sels déjà décrits dans le brevet français n 1 269 561. Le sel préféré est le di-D-gluconate de chlorhexidine. Parmi les N,N-di-(hydroxéthyl)-amides d'acides gras selon la formule I on peut notamment citer les N,N-di(hydroxyéthy)-amides des acides laurique (n=10) myristique (n=12), palmitique (n=14) et stéarique (n=16). On peut également utiliser un mélange de ces amides. Parmi les mélanges préconisables on peut citer les mélanges de N,N-di(hydroxyéthyl)amides obtenus notamment par amidification de l'huile de coprah qui est constitué essentiellement par des triglycérides d'acides gras saturés et notamment des quatre acides indiqués ci-dessus. Un tel mélange de N,N-di(hydroxyéthyl)-amides d'acides gras de coprah est notamment commmercialisé sous le non de ORAPOL DL 210. La composition selon l'invention peut être utilisée sous forme de saven liquide. A cet effet, les ingrédients a), b) et c) donnés cidessus seront associés à un poloxalène de formule HO(CH2CH2O)x[CH(CH3)CH2O]y(CH2CH2O)zH ayant un poids moléculaire compris entre 2200 et 17000, et, à de l'eau bidistillés ou désionisée. Les poloxalènes sont des compolymères connus et commercialisés notamment sous le nom de PLURONIC. Un tel savon aura pour coupositioa a) 0,5 k 5 parties en poids d'un sel de chlorhexidine b) 1 à 20 parties en poids d'une substance choisie parmi les N,N-di(hydro xyéthyl)amides de formule I et leurs mélanges c) 0,5 à 5 parties en poids d'acide lactique d) 10 à 30 parties en poids d'un poloxalene de poids moléculaire compris entre 2200 et 17000 ; et > e) 40 à 88 parties en poids d'eau. Dans l'exemple de réalisation donné ci-après on a utilisé un poloxalène particulier, le PFURONIC F68 qui a un poids moléculaire de 8000 environ et qui est-défini comme ayant une séquence polyoxypropylène d'un poids moléculaire de 1750 et un pourcentage en poids de polyoxyéthylène de 80 %. Exemple A On a préparé une composition sous forme de savon liquide constituée par 1,5 g de di-D-gluconate de chlorhexidine g de N,N-di(hydroxyéthyl)-amides d'acide gras de coprah g la PLURONIC F68 0,2g de lavande 1,46 g (environ) d'acide lactique (pour arriver à un pH de 6,8) de l'eau en quantité suffisante pour 100 g de savon. Cette composition est obtenue par chauffage de 5 parties en poids de N,N-di(hydroxyéthyl)-amides d'acides gras de coprah avec 68,1 parties en poids d'eau puis addition de 18 parties en poids de PLURONIC F68. Auprès refroidissement on ajoute 7,5 parties en poids d'une solution squeuse de di-D-gluconate de chlorhexidine à 20 % (7,5 ml d'une telle solution renferme 1,5g de di-D-gluconate de chlorhexidine), 0,2 partie en poids de lavande et 1,46 parties en poids d'acide lactique pour avoir un pH final de 6,8. Le cas échéant on ajoute de l'eau pour compléter à 100 parties en poids. On a résumé les essais comparatifs qui ont été entrepris avec le di-D-gluconate de chlorhexidine seul, et en association avec les autres ingrédients selon la technique de détermination de la concentration minimale bactéricide (en abrége CNB; dans l'expression CMB, le terme "bactéricide" représente également le terme fungicide) décrite par J. FLEURETTE et Coll., Path. Biol., (1973), 21 n 8, 845-850. La CMB est définie comme étant la concentration minimale a laquelle le produit testé est capable de réduire d'au moins 105 fois le nombre de cellules vivantes appartenant à des souches de référence, en 5 minutes de contact. Au moyen d'un ensemenceur à sites multiplss tel que décrit dans l'article de FLEURETTE, on met en contact un inoculum renfermant 106 germes/ml avec le produit, on le mélange de produit a étudier, le milieu de repiquage étant le "gelose letheen agar" (DIFCO). Les résultats sont les suivants 1 / l'effet germicide du PLURONIC F68 est nul 2 / l'effet germicide du mélange de (i) N,N-di(hydroxyéthyl)-amides d'acides gras de coprah et (ii) d'acide lactique en quantité suffisante pour pH 6,8, est nul 30/ les valeurs numériques relatives à la CMB du di-D-gluconate de chlorhexidine seul et en association avec les autres ingrédients ont été consignées dans le tableau I. Dans ce tableau la CMB est exprimée en micrograxnes par millilitres de soluté ( g/ml), et la concentration des produits en solution dans H20 est donnée en grammes pour 100 grammes de soluté. Pseudomones Escherichia Staphylococcus Streptococcus Candida Produit en g aeroginosa Coli aureus faecalis albicane pour/100 g de soluté IP-A 22 ATCC-10536 ATCC-6538 ATCC-10541 IF-646 Di-D-gluconate de chlorhexidine 1,5 60 15 60 150 50 Di-D-gluconate de chlorhexidine 1,5 Pluronic F 68 18 30 15 20 60 50 Di-D-gluconate de chlorhexidine 1,5 Orapol DL 210 (a) 5 Ac.lactique 1,4 30 10 15 15 10 Di-D-gluconate de chlorhexidine 1,5 Pluronic F 68 18 Orapol DL 210 (a) 5 Ac.lactique 1,4 15 8 12 15 10 note (a) Orapol DL-210 : N,N-di(hydroxyéthyl)amdes d'acides gras de coprah Il résulte du tableau I que le PLURONIC F 68 ne potentialise pas l'effet germicide de la chorhexidine vis à vis de l'Escherichia coli ATCC-1053C et du Candida albicans IF-646. En revanche, le mélange de N,N-di(hydroxyéthyl)-amides d'acides gras de coprah (ORAPOL DL 210) cn association avec l'acide lactique potentialise efficacement l'effet germicide de la chlorhexidine. Enfin, le poloxalène (PLURONIC F 68) permet de diminuer la CM du mélange des trois ingrédients vis à vis de trois souches sur cinq Des essais cliniques ont été mis en oeuvre et on a résumé ciaprès les résultats obtenus avec la composition de l'exemple A. M.C.M. femme de 29ans, consulte pour une leucorrhée persistante avec prurit Un prélèvement vaginal met en évidence une infection à candida aibicans. Le savon correspondant à la formule de l'exemple A est alors prescrit en irrigations vaginales bi-quotidiennes à raison d'une à deux cuillerées à soupe par litre d'eau. Les symptomes régressent rapidement et après 10 jours de traitement un nouveau prélèvement se révèle négatif. F.B. enfant de 4 ans est amené dans un service de pédiatrie pour un impétigo. De nombreuses vésiculo-pustules siégeant aux mains et au visage n'avaient pas régressé à l'application antérieure de thérapeutiques désinfectantes mal tolérées. La formule précipitée est alors prescrite en compresses de produit pur ou dilué en lavage. Après quelques jours de ce traitement, les crottes disparaissent ainsi que les ulcérations sousjacentes. I1 a été notb une tolérance parfaite chez ce jeune malade à la peau fragile. C.B. femme de 60 ans, présente une ulcération variqueuse siégeant à la base du membre inférieur gauche avec surinfection. La plaie particulièrement sensible avait fait exclure toute application locale d'antibiotique ou de dérivé phénol chloré. La formule précitée est alors prescrite en bains quotidiens à raison de deux cuillérées 8 soupa par litre d'eau tiède. Son action tensio-active favorisant le nettoyage des téguments nécrosés et la pénétration du bactéricide, après C jours de traitement, l'infection disparaît et un bourgeonneMent de cicatrisation est amorcé sans signe d'intolérance locale. REVENDICATIONS 1 Composition à base de chlorhexidine utile nottmuent en thérapeutique et en cosmétique, et, dans laquelle la chlorhexidine est potentialisée par un dihydroxy-amida et un acide ladite composition étant caractérisée en ce qu'elle renferma a) de 0,5 à 5 parties en poids d'un sel de chlorhexidine b) de 1 à 20 parties en poids d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les N,N-d4(hydoxyéthyl)-amides de formule CH3( 0H2)n CO-N( CH2CH2OH)2 (i) (où n est un nombre entier compris entre 6 et 16, c'est à dire supérieur ou égal à 6 mais inférieur ou égal à 16) et leurs mélanges ; et, c) de 0,5 à 5 parties en poids d'acide lactique. 2. Composition selon la revendication I caractérisée en ce que le sel de chlorhexidine est choisi parmi les dichlorhydrate , diacétate et di-D-gluconate de chlorhexidine. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le N,N-di(hydroxyéthyl)-amide de formule I selon la revendication 1 est choisie parmi les N,N-di(hydroxyéthyl)-amides des acides laurique, myristique, palmitique et stéarique et les N, N-di(hydroxyéthyl) amides d'acides gras de coprah. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient un copolymère séquentiel polyoxyéthyléne-polyoxypropylène-polyoxy- éthylène de formule HO(CH2CH2O)x[CH(CH3)CH2O]y(CH2CH2O)zH ayant un poids moléculaire compris entre 2200 et 17000. 5. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de savon liquide et en ce qu'elle renferme a) 0,5 à 5 parties en poids d'un sel de chlorhexidine b) 1 à 20 parties en poids d'une substance choisie parmi les N,N-di(hydro xyétiyl)amides de formule I et leurs mélanges ; c) 0,5 a 5 parties en poids d'acide lactique d) 10 à 30 parties en poids d'un poloxalèna de poids moléculaire compris entre 2200 et 17000 ; et, e) 40 à 88 parties en poids d'eau 6. Composition présentée sous forme de savon liquide selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle renferme a) 1,5 g de di-D-gluconate de chlorhexidine, b) 5 g de N,N-di-(hydroxyéthyl)-amides d'acide gras de coprah. c) 18 g d'un copolymère polyoxyéthylène-polyoxypropylène-polyoxyéthylène ayant un poids aoléculaire de 8000 environ d) 1,4ég environ d'acide lactique pour avoir un pH de 6,8, et, a) de l'eau en quantité suffisante pour compléter à 100 g.