Brevet FR2318864A1 — publié le 19770218

La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à un nouveau procédé de préparation de dérivés de cyclohexanediol ainsi qu'aux dérivés obtenus par ce procédé. L'invention concerne, en particulier, un nouveau procédé de préparation de dérivés de cyclohexanediol correspondant à la formule générale: dans laquelle R représente un groupement arènesulfonyle tel qu'un groupement p-toluenesulfonyle ou p-bromobenzènesulfonyle. La nomenclature utilisée dans la présente description est celle préconisée par I.U.P.A.G. - I.U.B. Tentative Cyclitol Nomenclature Rules Eur. J. Biochem. 5, 1, (1968). Les composés de formule I sont des produits connus ayant été publiés dans le brevet belge NO 825.456. Ces dérivés de cyclohexanediol sont particulièrement utiles par le fait qu'ils constituent des produits intermédiaires extrêmement intéressants pour la préparation du 1D-(1,3,5/2)-1,5-diazido-2,3-cyclohexanediol lui-meme produit de départ pour l'obtention du 1D-(1,3,5/2)-1,5-diamino- 2,3 cyclohexanediol. Ces deux derniers composés, qui font l'objet du brevet belge précité, ont une utilité incontestable par le fait qu'ils constituent des produits intermédiaires de toute première importance dans le domaine des antibiotiques synthétiques spécialement des antibiotiques aminoglycosides. On a décrit, entre autres, dans le brevet belge NO 825.456 un procédé de préparation du 1D-(1,3,5/2)-1,5-diazido-2,3-cyclohexanediol au départ notamment des composés de formule I ci-dessus. Suivant cette méthode, on traite un composé de formule I ci-dessus avec un azide de métal alcalin, par exemple l'azide de sodium, dans un solvant approprié tel que le N,N-diiéthylformamide ou lthexaméthylphos- photrianide pour obtenir le produit visé. De même, on a mentionné dans le susdit brevet belge en complément SDit avec le brevet belge NO 805.949 soit avec la demande de brevet fran çais publiée sous le NO 2.203.808, une méthode pour préparer les composés de départ correspondant à la formule I ci-dessus. Suivant cette méthode, on obtient notamment les composés de formule I ci-dessus suivant une série de réactions qui peuvent être schématisées comme suit a) On soumet, tout d'abord, un mélange de 1L-1,2-0-cyclohexylidène-1,2,5/ 3-cyclohexanetétrol et de 1L-1,2-0-cyclohexylidène-1,2/3,5-cyclohexane- tétrol de formule à l'action d'un chlorure d'arènesulfonyle pour obtenir un mélange de dérivés disulfonés b) On sépare ensuite ce mélange de façon à isoler le dérivé de cyclohexanetétrol de formu] dans laquelle R a la même valeur que celle donnée précédemment c) On hydrolyse le dérivé ainsi obtenu au moyen, par exemple, d'acide acétique aqueux pour former le dérivé dihydroxy-1,2 correspondant d) On traite le dérivé dihydroxy-1,2 en question avec un alcoolate de métal alcalin pour obtenir l'époxyde de formule dans laquelle R a la même signification que celle donnée précédemment. Les étapes a) à c) résumées ci-dessus sont mentionnées dans le brevet belge NO 805.949 ou dans la demande de brevet français correspondant NO 2.203.808 dans le cas particulier où R représente un groupement tosyle (p-toluenesulfonyle). é) On traite ensuite l'époxyde ainsi obtenu avec un chlorure d'arènesul fonyle pour obtenir un nouvel époxyde de formule dans laquelle R a la même valeur que celle donnée précédemment f) On soumet finalement le composé précédent à un traitement acide en le chauffant, par exemple, dans une solution aqueuse d'acide sulfurique pour obtenir le composé désiré de formule I-ci-dessus. La méthode de préparation des composés de formule I telle que décrite précédemment n'est pas sans présenter certains inconvénients parti culièrement gênants lors d'une extrapolation au niveau industriel. Tout dtabord le procédé en question comporte un nombre relativement élevé d'étapes de préparation nécessitant un surcroit de manipulations, d'appareillage et de personnel. En outre, ces différents stades du processus de préparation influencent évidemment de façon défavorable le rendement en produit final de formule I, celui-ci oscillant aux environs de 34%. De plus, certaines étapes de préparation énoncées précédemment nécessitent l'utilisation de réactifs dangereux tels que des métaux alcalins en vue d'obtenir un alcoolate de métal alcalin ou de produits coûteux tels que des résines échangeuses d'ions. Il est évident qu'un tel procédé de préparation devra -être réservé uniquement au travail de laboratoire mais ne pourra être exploité de façon valable et rentable au niveau industriel. On a maintenant découvert, en accord avec la présente invention, qu'il est possible de préparer les composés de formule I ci-dessus au départ du même mélange de dérivés isomères de cyclohexanetétrol que celui utilisé dans le cas du procédé connu, en employant toutefois une méthode parfaitement exploitable au niveau industriel, ne nécessitant que la mise en oeuvre de trois étapes de préparation et permettant de doubler le rendement en produit final de formule I. Ainsi, suivant le procédé de I'invention, on . préparé les composés de formule I en séparant tout d'abord le 1L-1,2-0-cyclohexylidène-1,2,5/ 3-cyclohexanetétrol de formule de son isomère par cristallisation fractionnée dans un milieu approprié tel que l'acétate d'éthyle, puis en hydrolysant le 1L-1,2-0-cyclohexyli- dène-1,2,5/3-cyclohexanetétrol de formule II avec,par exemple, une solution d'acide chlorhydrique dans le méthanol pour obtenir le 1L-1,2,5/3- cyclohexanetétrol de formule que l'on soumet par la suite à l'action d'un chlorure de formule R-Cl IV dans laquelle R a la même signification que dans la formule I ci-dessus, dans un solvant approprié, par exemple, la pyridine, pour obtenir le composé désiré de formule I. La réaction entre le cyclohexanetétrol de formule III et le chlorure de formule IV peut s'effectuer à une température se situant entre -50C et +50C mais se réalisera, de préférence, à la température de Oec. En effet, à une température légèrement inférieure à OOC, telle que par exemple -50C, on a remarqué que la réaction entre le cyclohexanetétrol de formule III et le chlorure de formule IV s'accomplit mais à une vitesse sensiblement diminuée. Par contre, à une température dépassant + 50C, par exemple +10 C, on obtient non plus un dérivé 115-di-O-are'nesulfonyle mais essentiellement un dérivé tri-O-arènesulfonyle La quantité de chlorure de formule IV à mettre en oeuvre sera au moins de 2 équivalents molaires, de préférence 2,5 équivalents molaires pour 1 équivalent molaire de cyclohexanetétrol de formule III. La préparation du mélange de 1L-1,2-0-cyclohexylidène-1,2,5/3-cyclo- hexanetétrol et de son isomère, à savoir le 1L-1,2-0-cyclohexylidène-1,2/ 3,5-cyclohexanetétrol est connue et a été publiée dans le brevet belge Nt 805.949 ou la demande de brevet français correspondant publiée sous le N0 2.203.808. L'obtention du composé désiré de formule I au départ immédiat du cyclohexanetétrol de formule III et du chlorure de formule IV constitue en fait l'étape la plus importante et la plus inattendue du procédé de l'invention. En effet, on a remarqué de façon tout à fait surprenante que l'ac- tion du chlorure de formule Iv sur le composé de formule III est sélective au niveau des groupements hydroxyles situés en positions 1 et 5 du cyclohexanetétrol et ne conduit à une température située entre -50C et +50C, de préférence OOC, qu'à l'obtention d'une quantité minimum de tridérivés de cyclohexanetétrol. En réalité, c'est grâce a cette sélectivité tout à fait inattendue que l'on a pu réduire de moitié le nombre d'étapes de préparation des composés de formule I par rapport au procédé connu en évitant la nécessité d'inactiver les groupements hydroxyles situés en positions 2 et 3 du cyclohexanetétrol par passage, par exemple, à l'époxyde correspondant. En outre, les rendements obtenus en composé de formule I sont beaucoup plus importants en utilisant le procédé de l'invention plutôt que le procédé connu. Ces rendements peuvent varier, selon les cas, de 65 à 70 en produit final de formule I à l'état pur calculés à partir du diol de formule II lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention alors qu'ils oscillent aux environs de 34% calculés également à partir du diol de formule II dans le cas du procédé connu. Le nouveau procédé, faisant 11 objet de la présente invention, permet donc de doubler le rendement en produit final de formule I en deux fois moins d'étapes qu'au moyen du procédé connu. Finalement, le composé intermédiaire de formule III est un produit facilement récupérable à l'état cristallin ce qui évite un certain nombre de manipulations de séparation toujours longues et couteuses au niveau industriel telles que des séparations chromatographiques. Cette amélioration considérable du procédé connu au moyen du procédé de l'invention confère à ce dernier un intérêt tout particulier sur le plan industriel. La préparation des composés de formule I au moyen du procédé de l' invention sera illustrée par l'Exemple non limitatif suivant EXEMPLE Préparation du 1D-1,3,5/2)-1,5-diazido-2,3-cyclohexanediol a) 1L-1,2-0-cyclohexylidene-1,2,5/3-cyclohexanetétrol On sépare, tout d'abord, par cristallisation fractionnée, le 1L-1,2 -O-cyclohexylidène-1,2,5/3-cyclohexanetétrol de son isomère le 1L-1,2-0 cyclohexylidène-1,2/3,5-cyclohexanetétrol, ce mélange étant obtenu suivant la méthode décrite dans la demande de brevet français N 2.203.808. A cet effet, on recristallise le mélange d'isomères dans l'acétate d'éthyle jusqu'à obtention de cristaux purs en chromatographie sur couche mince. On isole ainsi le 1L-1,2-0-cyclohexylidène-1,2,5/3-cyclohexanetétrol, P.F. 129,5-130 C, LaJ25 =+60 (c = 1,31 , méthanol). b) 1L-1,2,5/3-cyclohexanetétrol On dissout 5 g du cyclohexanetétrol obtenu précédemment dans 50 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique dans le méthanol. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 150 minutes tout en vérifiant 1' avancement de la réaction par chromatographie sur couche mince (solvant mélange 7/3 de chloroforme/méthanol). On évapore alors les solvants sous vide partiel et on reprend le résidu avec du méthanol et du toluène pour enlever les traces d'acidité restantes. On cristallise alors le produit obtenu dans un mélange éthanol/acétate d'éthyle. De cette manière, on obtient, après séchage 2,93 g de 1L 1,2,5/3-cyclohexanetétrol sous forme de cristaux purs en chromatographie sur couche mince. Rendement : 90%. P.F. 211-2140C. [&alpha;]D25 = -60 (c= 2,20 , eau). c) 1L-1,5 di-0-tosyl-1,2,5/3-cyclohexanetétrol On dissout 2,93 g de 1L-1,2,5/3-cyclohexanetétrol, obtenu comme précédemment, dans 10 ml de pyridine puis on ajoute, goutte à goutte, au mélange réactionnel refroidi à OOC, 9,5 g de chlorure de tosyle (p-toluènesulfonyle) dissous dans 20 ml de pyridine. On abandonne la réaction pendant 12 heures et on note son évolution en chromatographie sur couche mince (solvants : mélange 9/1 de chloroforme/méthanol). On verse alors le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et l'on procède à une extraction classique au chloroforme. Après évaporation des solvants, on cristallise le dérivé ditosylé désiré dans un mélange chloroforme/éther de pétrole. De cette manière, on obtient, après recristallisation, 6,5 g de 1L-1,5-di-O-tosyl-1,2,5/3-cyclohexanetétrol sous forme de cristaux, ce qui correspond à un rendement de 73% en produit pur. 2.F. 122-1240C. 25 = + 90 (c = 3,7, méthanol). D d) Préparation du iD-(i,3,5/2)-1,5-diaxido-2,3-cgclohexane A un mélange de 2,6 g d'azide de sodium et de 50 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 4,5 g de 1L-1,5-di-0-tosyl-1,2,5/3-cyclohexanetétrol, préparé comme décrit précédemment. On chauffe pendant 2 heures au reflux la solution noire ainsi obtenue, on la verse ensuite dans de l'eau glacée puis on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre puis on évapore le solvant. On isole ainsi 1,92 g d'une huile noire très mobile que l'on décolore partiellement par du noir animal dans l'éthanol. De cette manière, on obtient, après deux cristallisations successives dans un mélange de chloroforme/éther de pétrole, 1,2 g de 1D-(1,3,5/ 2)-1,5-diazido-2,3-cyclohexanediol, sous forme de cristaux beiges, fondant à 62-63,50C, ce qui représente un rendement de 60%. 25 [&alpha;]D25 = +2 + 1 (c = 1, méthanol). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés de cyclohexanediol correspondant à la formule générale dans laquelle R représente un groupement arènesulfonyle caractérisé en ce que l'on traite à une -température située entre -50C et +50C et dans un solvant approprié, le 1L-1,2,5/3-cyclohexanetétrol de formule: avec un chlorure de formule R-Cl dans laquelle R a la même signification que précédemment pour obtenir le dérivé désiré de cyclohexanediol. 2 Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que le groupement arènesulfonyle est un groupement p-toluènesulfonyle ou p-bromobenzène sulfonyle. 3. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que le traitement du cyclohexanetétrol s'effectue à une température de 0 C. 4. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que le solvant est la pyridine. 5. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que l'on préparele cyclohexanetétrol de en hydrolysant le 1I-1,2-O-cyclohexylidène-1,2,5/3-cyclohexanetétrol de formule 6. Procédé selon la Revendication 5 caractérisé en ce que l'hydrolyse s' effectue au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique dans le méthan ol 7. Dérivés de cyclohexanediol correspondant à la formule générale dans laquelle R représente un groupement arènesulfonyle, obtenus en application du procédé selon les Revendications 1 à 6. 8. Dérivés de cyclohexanediol selon la Revendication 7 caractérisés en ce que le groupement arènesulfonyle est un groupement p-toluènesul fonyle ou p-bromobenzènesulfonyle.