Brevet FR2290202A1 — publié le 19760604

La présente invention est relative à de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, ou moins un composé qui produit une activité antipsy chotioue sans engendrer de symptômes extrapyramidaux, ainsi qu 1a un procédc de production d'une activité antipsychotique sans entraîner l'apparition de symptômes extrapyramidaux, caractérisé en ce que l'on administre des quantités efficaces mais non toxiques des ingrédients actifs précités à un animal. Les symptômes extrapyramidaux (SEP) sont au nombre des effets secondaires les plus communs et les plus indésirables provoqués par des substances médicamenteuses antipsychotiques ou neuroleptiques. Les composés qui constituent les ingrédients actifs utilisés dans les compositions et les procédés conformes à la présente invention ont un profil neuropharmaceutique indicatif d'une puissante activité antipsychotique essentiellement dépourvue de toute tendance à engendrer des symptômes extrapyramidaux. Les ingrédients actifs utilisés dans les compositions et pour la mise en oeuvre des procédés conformes à la présente invention sont des dérivés pipéridylidéniques de xanthène, de thioxanthène et de dibenzozépine répondant aux formules générales suivantes FORMULE I FORMULE II dans lesquelles, pour la formule I lorsque Y représente de l'oxygène, X représente un radical 2-chloro, 2-fluoro, 2-trifluorométhyle, 2-thiomdthyle, 2-bromo ou 2-cyano, Z représente de l'hydrogène et R représente le groupe méthyle lorsque Y représente e l'oxygène, X représente le radical 2-chlore, Z représentez de l'hydrogène et R représente de l'hydrogène, un groupe éthyle, ss-hydroxyéthyle, n-propyle, 3-hydroxypropyle ou cyclobutzlméthyle lorsque Y représente de l'oxygène, X représente un radical 2-bromo, Z représente de l'hydrogène et R représente de l'hydrogène, un groupe -hydroxyéthyle ou n-butyle lorsque Y représente de l'oxygène, X représente le groupe 2-trifluorométhyle, Z représente de l'hydrogène et R représente le groupe n-butyle lorsque Y représente du soufre, X représente un-radical 2- ou 3-chlore, 2-thiométhyle, 2- ou 3-fluoro, 2-bromo ou 2-cyano, Z représente de l'hydrogène et R représente le groupe méthyle lorsque Y représente du soufre, X représente le radical 2-chlore, Z représente de l'hydrogène et R représente un groupe ss-hydroxyéthyle, éthyle, n-butyle ou cyclobutylméthyle ; et lorsque Y représente de l'oxygène, X représente le radical 2-fluoro, Z représente le radical 6-chloro et R représente le groupe méthyle lorsque Y représente du soufre, X représente le radical 2-fluoro, Z représente un radical 6-chloro ou 6-fluoro et R représente le groupe méthyle ; et pour la formule II lorsque X représente un radical 2- ou 3-chloro, Z représente de l'hydrogène ; et lorsque X représente de l'hydrogène, Z représente le radical 9-chloro. Les composés préférés à utiliser à titre d'ingrédients actifs sont ceux qui répondent à la formule I dans laquelle Y représente de l'oxygène, X représente le radical 2-chloro, Z représente de l'hydrogène et R représente le groupe méthyle, ainsi que ceux qui répondent à la formule II dans laquelle X représente de l'hydrogène et Z représente un radical 9-chloro. Certains des composés répondant aux formules I et II sont de nouveaux composés et font, à ce titre, partie de la présente invention. Ces composés sont ceux qui répondent à la formule I dans laquelle lorsque Y représente de l'oxygène, X représente un- ra- dical 2-chlore, 2-fluoro, 2-bromo, 2-thiométhyle ou 2-cyano, Z représente de l'hydrogène et R représente le groupe méthyle lorsque Y représente de l'oxygène, X représente le radical 2-fluoro, Z représente le radical 6-chloro et R représente le groupe méthyle lorsque Y représente de l'oxygène, X représente le radical 2-chloro, Z représente de l'hydrogène et R représente de l'hydrogène ou un groupe éthyle, B-hydroxyéthyle, n-propyle ou 3-hydroxypropyle lorsque Y représente de l'oxygène, X représente le radical 2-bromo, Z représente de l'hydrogène et R représente un groupe ss-hydroxyéthyle ou n-butyle lorsque Y représente de l'oxygène, X représente le groupe 2-trifluorométhyle, Z-représente de l'hydrogène et R représente le groupe n-butyle lorsque Y représente du soufre, X représente le radical 2-cyano, Z représente de l'hydrogène et R représente le groupe méthyle ainsi que ceux qui répondent à la formule II dans laquelle Z représente le radical 9-chloro lorsque X représente de l'hydrogène. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables non toxiques des composés répondant aux formules I et il sont également intéressants dans les compositions-et les procédés conformes à l'invention. Ces sels se préparent aisément selon des procédés bien connus des spécialistes. On fait réagir la base sur la quantité calculée d'un acide organique ou minéral dans un solvant miscible à l'eau, tel que l'acétone ou l'éthanol, et on isole le sel par -concentration et refroidissement, ou sur un excès de l'acide dans un solvant non miscible à liteau, comme 11 éther éthylique ou le chloroforme, le sel souhaité se séparant-alors directement.Comme exemples de tels sels organiques, on peut citer ceux formés avec les acides maléique, fumarique, benzoïque, ascorbique, pamolque, succinique, bisméthylène-salicylique, méthanesulfonique, éthanedisulfonique, acétique, propionique, tartrique, salicylique, citrique, gluconique, lactique, malique, mandélique, cinnamique, citraconique, aspartique, stéarique, palmitique, itaconique, glycolique, p-aminobenzoique, glutamique, benzènesulfonique et théophylline acétique, comme aussi ceux obtenus avec des 8-halothéophyllines, par exemple la 8-bromothéophylline. Comme exemples de sels avec d4)s acides minéraux, on peut citer ceux obtenus avec les acides hlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, cyclohexylsulfamilue, phosphorique et nitrique. Il est bien évident que l'on peut également préparer ces sels selon le procédé classique de double décomposition de sels appropriés, qui est également bien connu des spécialistes. Les composés des formules I et II dans lesquelles R représente le groupe méthyle se préparent, généralement, à partir dlune dibenzoxépinone, d'une thioxanthone ou d'une xanthone substituée de façon appropriée, par réaction sur un halogénure de N-méthylpipéridylmagnésium, dans un solvant organique inerte, tel que l'éther, par exemple l'éther éthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, à une température variant de la température ambiante à la température de reflux du sol vant, pendant une période variant de 30 minutes à 4 heures. On déshydrate ensuite le carbinol tricyclique intermédiaire de façon à obtenir l'oléfine, dans des conditions acides ou par chauffage. Afin de préparer les composés de formule I dans laquelle R représente un substituant autre que le groupe méthyle, on traite le dérivé N-méthylpipéridylidénique par du bromure de cyanogène de façon à obtenir le N-cyanamide que l'on traite ensuite par un acide pour obtenir les dérivés N-non substitués. Ces derniers sont ensuite N-alkylés selon l'un des procédés suivants a) alkylation directe à l'aide du bromure d'alkyle convenable; b) acylation à l'aide du chlorure d'acyle approprié de façon à obtenir les amides correspondants que l'on soumet ensuite à une réduction à l'aide d'hydrure de lithium aluminium; ou c) réaction sur de l'oxyde d'éthylène. Les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3.275.640 et 3.055.903 décrivent des pipéridylidène thioxanthènes; le brevet Sud-Africain 67/04371 décrit la pipéridylidène dibenzoxépine et le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3.470.188~décrit des pipéridylidène xanthènes et -thioxanthènes, mais nui ces brevets, ni la littérature technique antérieure ne font état de la caractéristique remarquable des composés de formule I de posséder une activité antipsychotique sans déclencher de symptômes extrapyramidaux,, L brevet belge n 808.347 fait état de tilioxanthènes di-nucléair-.s substitués possédant une chaîne latérale propylique ou propy idénique hétérocyclique pouvant servir de médicaments neurolptiques n1 engendrant que des symptômes extrapyramidaux réduits. Il est évident que les substances antipsychotiques provoquent l'apparition de symptômes extrapyramidaux en interférant avec la neurotransmission dans le trajet nigro-striatal dopaminergique. On pense que ces substances bloquent les récepteurs de dopamine dans le néostriatum. Par conséquent, l'aptitude d'une substance nédicamenteuse à bloquer les récepteurs de dopamine striatale constitue une mesure de leur tendance à engendrer des symptômes extrapyramidaux. Pour vérifier le pouvoir qu'ont des substances médicamenteuses de bloquer des récepteurs de dopamine striatale, on s'est servi d'un procédé mis au point par Ungerstedt et Arbuthnott, Brain Res. 24 485 (1970), Ungerstedt, Acta physiol. scand., Sunpl. 367, 49 (1971), en utilisant des rats souffrant de lésions unilatérales du locus niger induites par l'injection de 6-hydroxy-dopamine. Le traitement en question entraîne la dégénérescence du trajet nigro-striatal dopaminergique, accompagnée d'une diminution marquée de la teneur en dopamine du néostriatum du côté de la lésion. Les animaux atteints de cette lésion développent des asymétries de posture et motrice qui sont modifiées par des substances qui affectent l'activité dopaminergique. L'amphétamine, qui libère de dopamine et la norépinéphrine provenant de neurones catécholaminergiques, amènent ces rats à tourner unidirectionnellement du côté de la lésion.Etant donné qu'il existe une bien plus grande quantité de dopamine à libérer par l'amphétamine à partir des neurones nigro-striataux intacts du côté ne comportant pas de lésion qu'à partir de ceux subsistant du côté de la lésion, le comportement rotatif est apparemment dû à une prépondérance d'activation des récepteurs de dopamine striatale du côté intact. L'aptitude d'une substance médicamenteuse à contracarrer le comportement rotatif constitue, par conséquent, une mesure de son aptitude à bloquer les récepteurs de dopamine striatale et donne ainsi une indication de sa capacité potentielle d'engen- drer des symptômes extrapyramidaux. Pour prédire la capa ité potentielle d'une substance médicamenteuse à engendrer d s symptômes extrapyramidaux, on calcule le rapport de son ED0 (ED = dose efficace) (i.p.) pour contrecarrer la rotatif; induite à l'amphétamine, à son ED50 (i.p.) pour bloquer le réflexe d'acquisition d'évitement de chocs chez le rat, qui constitue un procédé pour vérifier l'activité antipsychotique (rapport R/A). Les valeurs de la ED50 de certaines substances antipsychotiques cliniquement utilisées dans les tests d'évitement et de rotation, ainsi que leurs rapports R/A figurent dans le tableau I. La chlorpromazine a un rapport R/A de 1,3.Des substances antipsychotiques qui ont une tendance considérablement supérieure à provoquer des symptômes extrapyramidaux que la chlorpromazine, par exemple la trifluoperazine, l'halopdridol et le pimozide, ont des rapports variant de 0,3 à 0,5. Les deux substances antipsycho tiques dont on sait quelles engendrent des symptômes extrapyramidaux dans une moindre mesure que la chlorpromazine, c' est-à-dire la thioridazine et la clozapine, ont des rapport respectifs de 2,7 et de 3,8. Par conséquent, un rapport R/A élevé révèle qu'une substance n'a qu'une faible capacité poten- tielle d'engendrer des symptômes extrapyramidaux. Les dérivés pipéridylidéniques spécifiques répondant aux formules I et II possédant un important rapport R/A et par conséquent sensiblement exempts d'aptitude à engendrer des symptômes extrapyramidaux, sont énumérés ci-dessous I. 4-( 2-chloro-9-thioxanthénylidène )-1-méthylpipéridine Il. 1-méthyl-4-(2-méthylthio-9-thioxanthénylidène) pipéridine III. 4- (3-chloro-9-thioxanthénylidène)-1-méthylpipéridine IV. 4-(2-chloro-9-xanthénylidène)-1-méthylpipéridine V. 1-méthyl-4-(2-méthylthio-9-xanthénylidène)-pipéridine VI. 1-méthyl-4-(2-trifluorométhyl-9-xanthénylidène) pipéridine VII. 4-(2-chloro-11(6H)-dibenz[b,e]oxépinylidène)-1 méthylpipéridine VIII. 4-(2-fluoro-9-xanthénylidène)-1-méthylpipéridine IX. 4- ( 2-chloro-9-thioxanthénylidène) -1- ( p-hydroxyéth'yl)- pipéridine X. 4- ( 2-br omo- 9-xanthénli dène ) -1-méthylpipéridine XI. 4-(2-cyano-9-xanthénylidène)-1-méthylpipéridine xli. 4-(2-fluoro-9-thioxlnthénylidène)-1-méthylpipéridine XIII. 4-(3-fluoro-9-thioxanthénylidène)-1-méthylpipéridine XIV. 4-(2-bromo-9-thioxanthénylidène)-1-méthylpipéridine X5T 4- ( 6-chloro-2-fluoro-9-thioxanthénylidène)-1-méthyl- pipéridine XVI. 4-(6-chloro-2-fluoro-9-xanthénylidène)-1-méthyl pipéridine XVII. 4- ( 2-chloro-9-thioxanthénylidène) -1-éthylpipéridine XVIII. 4- ( 2-chloro-9-thioxanthénylidène ) -1 -n-butylp ipéridine XIX. 4-(2-chloro-9-thioxanthénylidène)-1-cyclobutylméthyl pipéridine XX. 4-(2-chloro-9-xanthénylidène)-pipéridine XXI. 4-(2-chloro-9-xanthénylidène)-1-éthylpipéridine XXII. 4-(2-chloro-9-xanthénylidène)-1-(ss-hydroxyéthyl) pipéridine XXIII. 4--( 2-chloro-9-xanthénylidène )-1-n-propylpipéridine XXIV. 4-(2-chloro-9-xanthénylidène)-1-cyclobutylméthyl pipéridine XXV. 4-(2-bromo-9-xanthénylidène)-pipéridine XXVI. 4-(2-bromo-9-xanthénylidène)-1-(ss-hydroxyéthyl) pipéridine XXVII. 4-(9-chloro-11(6H)-dibenz[b,e]oxépinylidène)-1-méthyl pipéridine XXVIII. 4-(2-cyano-9-thioxanthénylidene)-1-méthylpipéridine XXIX. 4- (2, 6-difluoro-9-thioxanthénylidène) -1 -méthyl pipéridine XXX. 4-( 2-chloro-9-xanthénylidène)-1-(3-hydroxypropyl) pipéridine XXXI. 4-(2-trifluorométhyl-9-xanthénylidène)-1-n-butyl pipéridine XXXII. 4-( 2-bromo-9-xanthénylidène ) -1 -n-butylpipéridine XXXIII. 4-(3-chloro-11(6H)-dibenz[b,e]oxépinylidène)-1 méthylpipéridine. Les valeurs de la ED50 de ces composés dans les tests d'acquisition du réflexe d'évitement et de rotation, ainsi que leurs rapports R/A, figurent dans le tableau II. Les compositions con ormes à la présente invention se préparent sous la forme de do-es unitaires classiques en incorportant un composé répondant à la formule I ou à la formule II ou un de ses sels pharmaceutieluement acceptables, en une quantité non toxique mais suffisant à produire une activité antipsychotique n'engendrant pas de symptômes extrapyramidaux chez un animal, à un excipient pharmaceutique non toxique, conformément à des procédés connus. De préférence, les compositions' conformes à l'invention contiennent l'ingrédient actif en une quan tité active mais non toxique variant d'environ 1 mg à environ 300 mg, avantageusernent d'environ 5 mg à environ 200 mg,- d'in- grédient actif par dose unitaire. L'excipient pharmaceutique utilisé peut être, par exemple, un excipient solide ou liquide, permettant d'obtenir toute une série de formes pharmaceutiques. Si l'on fait appel à un excipient pharmaceutique solide, comme le lactose, le stéarate de magnésium, la terra alba, le saccharose, le talc, l'acide stéarique, la gélatine, la gélose, la pectine, la gomme d'acacia et analogues, on peut transformer la composition en comprimés, l'utiliser sous la forme d'une poudre pharmaceutique, l'introduire dans une capsule en gélatine dure ou la présenter sous la forme de pastillesou de comprimés à sucer. La quantité d'excipient solide peut varier entre de larges limites mais fluctue, de préférence, d'environ 25 mg à environ 1 g.Si lton utilise un excipient pharmaceutique liquide, comme le sirop, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame, l'eau et analogues, on peut présenter la composition sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'un sirop, d'une émulsion ou d'une suspension liquide. De manière similaire, l'excipient ou le diluant peut comprendre une matière retardatrice de la-libération de la substance active, comme le-monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle, seule ou en mélange à une cire. Les formes de dosage convenant à l'administration parentérale, comme à l'administration intramusculaire, s'ob- tiennent en dissolvant un sel hydrosoluble de la substance, active dans de l'eau ou une solution physiologique, en une concentration telle que 1 cc de la solution contienne d'environ 2 mg à énviron 50 mg d'ingrédient actif. On peut ensuite introduire la sqlution dans des ampoules uniques ou l'introduire en doses multiples dans des files appropriées. Conformément au procédé selon 11 invention, on administre un composé répondant à la formule I ou à la formule II ou un sel d'addition d'acide non toxiqu d'un tel composé, par la voie interne, à un animal nécessitant une activité antipsychotique, de préférence, avec un excipient pharmaceutique, en une quantité non toxique suffisant à provoquer une activité antipsychotique n'engendrant pas de symptômes extrapyramidaux.Le médicament actif, de préférence sous la forme d'une dose unitaire, est administré par la voie orale ou intramusculaire, en une quantité active mais non toxique variant d'environ 1 mg à environ 300 mg du composé répondant à la formule I ou à la formule Il. On peut avantageusement administrer des doses égales de la substance médicamenteuse jusqu'à l'obtention d'un effet souhaité, comme de deux à trois fois par jour. La dose quotidienne varie d'environ 2 mg à environ 900 mg de médicament actif, avantageusement d'environ 10 mg à environ GOO mg. Lorsque l'on met le procédé décrit ci-dessus en oeuvre, on obtient une activité antipsychotique avec un minimum de symptômes extrapyramidaux. Les exemples qui suivent illustrent des compositions pharmaceutiques spécifiques conformes à l'invention ainsi que leur utilisation pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention et il est bien évident que ces exemples ne limitent l'invention en aucune manière. EXEMPLE 1 Ingrédients mg par capsule 4-(2-chloro-9-thioxanthénylidène)-1méthylpipéridine (sous forme de sel d'addition d'acide) 50 (base libre) Stéarate de magnésium 2 Lactose 200 On mélawe les ingrédients susmentionnés, on les fait passer à travers un tamis à mailles de 0,42 mm, on remélange le tout et on remnlit des capsules n 2 de cette composition. EXEMPLE 2 Ingrédients Pourcentages P/V 4-(2-chloro-9-xanthénylidène)-1- équivalant à méthylpipéridine (sous forme de sel 20 mg de base d'addition d'acide soluble dans l'eau) libre par ml Tartrate de sodium 1 Acide tartrique 0,7 Eau pour administration paren'-érale, q.s. -100 On dissout les ingré-lients susmentionnés dans une quantité d'eau égale à approxEmativement 95 % du volume final, on mélange le tout, on chauffe selon les besoins, on refroidit jusqu'à la température ambiante et on ajoute le reste de l'eau. On filtre la solution et on en remplit des ampoules. Les capsules ou la solution préparées de la manière décrite dans les exemples 1 et 2 sont administrées par la voie interne à un animal ayant besoin d'une activité antipsychotique dans les limites de dosage indiquées plus haut. De manière similaire, d'autres composés répondant aux formules I ou II peuvent etre soumis à des traitements analogues pour engendrer des compositions pharmaceutiques convenant à la mise en oeuvre des procédés selon l'invention. Les exemples qui suivent illustrent la préparation de composés convenant aux fins de la présente invention. EXEDSLE 3 A 4,3 g (0,175 m.) de tournures de magnésium juste recouvertes de tétrahydrofuranne sec, au reflux modéré, sous atmosphère d'azote, on a ajouté 1 ml d'une solution tétrahydrofurannique de la base obtenue à partir de 29,8 g (0,175 m.) de chlorhydrate de 4-chloro-N-méthylpipéridine (base dans environ 50 ml de tétrahydrofuranne). (On avait préalablement libéré la base par l'utilisation d'éther, de granules d'hydroxyde de potassium, de 1 ml d'eau, trituration, extraction à l'éther et évaporation subséquente sous vide de la solution éthérée séchée). On a ajouté une petite quantité de bromure de méthylmagnésium en solution dans de l'éther et, au moment où la réaction a demarré, on a dilué le reste de la base avec environ 150 ml de tétrahydrofuranne, sous agitation. On a ajouté goutte à goutte cette solution en l'espace d'une demi-heure, en la chauffant faiblement et on a porté le mélange ainsi obtenu au reflux puis on l'a agité pendant 1 heure. On a ajouté, par fractions et sous agitation, 27,0 g (0,-117 m.) de 2-chlorb- xanthone sous un faible reflux. On a agité le mélange réactionnel et on l'a porté au reflux pendant 1 heure puis on l'a refroidi brusquement dans un mélange de glace, d'eau et de chlorure d' ammonium de façon à obtenir une huile qui se solidifia. La recristallisation de cette huile dans de l'acétate d'éthyle a permis d'obtenir du 2-chloro-9-(1-méthyl-4-pipéridyl)-xanthène 9-ol, P.F. 206-2080C. On a porté un mélange de 12,5 g (0,038 m.) du xanthène9-ol, de 14,0 g (0,76 m.) d'aihydride o-sulfobenzoique et de 380 ml d'acide propionique au reflux pendant 3 heures. On a chauffé le mélange réactionnel sous vide, à une température de 1000C et on a dissous le sirop ainsi obtenu dans de l'eau, on a fortement alcalinisé la solution avec une solution à 40 % hydroxyde de sodium, on l'a extraite par de l'éther et on a évaporé l'extrait séché. On a dissous la base libre résiduelle dans de l'acétate d'éthyle et on a ajouté de l'acide maléique (4,4 g) de façon à obtenir du maléate de 4-(2-chloro-9-xanthénylidène)-1-méthylpipéridine po-ssédant un point de fusion de 206-207 C. EXEMPLE 4 Conformément au mode opératoire décrit à l'exemple 3, on a obtenu le réactif de Grignard à partir de 68 g (0,4 m.) de chlorhydrate de 4-chloro-N-méthylpipéridine et de 9,7 g (0,4 m.) de tournures de magnésium dans un volume total de 250 ml de tétrahydrofuranne. Après-l'addition de la totalité de l'halogénure, on a ajouté 75,6 g (0,287 m.) de 2-trifluorométhylxanthone par fractions et on a poursuivi le chauffage au reflux/ agitation pendant 1 heure sous atmosphère d'azote. On a brusquement refroidi le mélange réactionnel dans un mélange de glace, d'eau et de chlorure d'ammonium, de façon à obtenir du 9-(1méthyl-4-pipéridyl)-2-trfluorométhylxanthène-9-ol, P.F. 1791830C. La déshydratation du xanthène-9-ol (88,2 g , 0,24 m.) a été effectuée en portant le composé au reflux avec 88,1 g (0,48 m.) d'anhydride sulfobenzolque et 1,2 1 d'acide propionique, pendant 2 heures. On a chauffé le mélange réactionnel sous vide à 1000C et on a dissous le sirop résiduel dans de 11 eau, puis on a fortement alcalinisé la solution ainsi obtenue avec une solution à 40 e,4 d'hydroxyde de sodium. L'extraction par de l'éther a permis d'obtenir de la 1-méthyl-4-(2-trifluorométhyl9-xanthénylidène)-pipéridine, P.F. 82-83 C. EXEMPLE 5 Conformément au mode opératoire décrit à l'exemple 3, on a fait réagir le réactif de Grignard obtenu à partir de 2,4 g (0,1 m.) de magnésium et de 13,3 g (0,1 m.) de 4-chloro-N-méthyl pipéridine, sur 12,1 g (0,05 m-) de 2-thiométhylxanthone, de façon à obtenir du 9-(1-méthyl 4-pipéridyl)-2-thiométhylxan- thène-9-ol, P.F. 1690C. On a déshydraté le xenthène-9-ol (10,8 g , 0,032 m.) ainsi préparé en le portant au reflux avec 11,6 g (0,064 m.) d'anhydride sulfobenzoique et 258 ml d'acide propionique. Après le traitement du mélange réactionnel, l'extraction avec du chlorure de méthylène suivie de l'addition d'éther, a prQvo- qué la précipitation de xanthène-9-ol non entré en réaction que l'on a séparé par filtration. On a concentré le filtrat de façon à recueillir une huile que l'on a transformée dans de l'éther en maléate de la 1-méthyl-4-(2-méthylthio-9-xanthénylidène)- pipéridine, P.F. 172-1800C. EXEMPLE 6 On a fait réagir le réactif de Grignard préparé à partir de 0,53 g (0,0216 m.) de magnésium et de 2,9 g (0,0216 m.) de 4-chloro-N-méthylpipéridine sur 2,3 g (0,0108 m.) de 2-fluoroxanthone, de la façon décrite à l'exemple 3. On a chauffé le mélange réactionnel pendant 4 heures et on l'a ensuite décomposé à l'aide d'une solution saturée de chlorure d'ammonium,-de façon à obtenir du 2-fluoro-9-(1-méthyl-4-pipéridyl)-xanthène-9-ol, P.F. 193-2O00C. On a chauffé un mélange de 0,58 g (0,002-m.) du xanthène-9-ol préparé ci-dessus, de 0,34 g (0,004 m.) d'anhydride sulfobenzolque et de 20 mi d'acide propionique, au reflux pendant environ 15 minutes et on a ensuite agité le tout sans chauffage, jusqu'à son refroidissement. On a évaporé le mélangé réactionnel sous vide et on a repris le résidu dans du chlorure de méthylène. On a traité le produit ainsi obtenu par de l'acide maléique, de façon à recueillir le maléate de la 4-(2-fluoro- 9-xanthénylidène)-1-méthylpipéridine, P.F. 189-1930C. EXEMPLE 7 A une solution de 13,2 g (0,0318 m) de 4-(2-chloro-9 thioxanthénylidène)-pipéridine dans 50 ml de méthanol à 500C, on a ajouté une solution de 2,2 g (0,0383 m.) d'oxyde d'éthylène dans 30 ml de méthanol, en 11 espace de 10 minutes et on a-porté le mélange au reflux pendant 1 heure etsdemie. Après reposwjus- qu' au lendemain à la température ambiante, on a soumis le mélange réactionnel à une filtration de façon à recueillir de la 4-(2-chloro-9-thioxanthénylidène)-1-(ss-hydroxyéthyl)-pipéridine, P.. 178-18O0C. EXEMPLE 8 A une suspension agitée de 2,43 g (0,1 atome-g) de tournures de magnésium dans 5 ml de tétrahydrofuranne, sous atmosphère d'azote, on a ajouté plusieurs gouttes de bromure d'éthyle. Après l'amorce de la réaction, on a ajouté 13,4 g (0,1 mole) de 4-chloro-1-méthylpipéridine dans 50 ml de tétra hydrofuranne, à un débit suffisant pour provoquer le reflux. On a agité le mélange et on l'a porté au reflux pendant 1 heure, puis on l'a refroidi jusqu OOC et on y a ajouté 20,6 g (0,075 mole) de 2-bromoxanthone par fractions. On a porté le mélange au reflux pendant 4 heures et on l'a ensuite versé dans une solution de 26,5 g (0,5 mole) de chlorure d'ammonium dans 500 ml d'eau glacée. La filtration a permis d'obtenir l'alcool cristal lin qu'est lé 2-bromo-9-( 1-méthyl-4-pipéridyl)-xanthène-9-ol, P.F. 201-2020C. On a dissous l'alcool susmentionné (20,0 g , 0,053 mole) dans 200 ml d'acide propionique et on a ajouté 20,0 O (0,011 mole) d'anhydride sulfobenzoîque. On a porté la solution au reflux pendant 1 heure, on l'a concentrée sous vide et on a ensuite dilué le résidu avec de 11 eau. On a alcalinisé le mélange à l'aide d'hydroxyde de sodium 2,5 N et on l'a extrait par de l'éther. On a séché les extraits éthéré et on les a concentrés sous vide de façon à recueillir de la 4-(2-bromo-9-xanthényli- dène)-1-méthylpipéridine, que l'on a identifiée sous la forme de son maléate , P.F. 2060C (déc.). EXEMPLE 9 A une solution agitée de 7,0 g (0,065 mole) de bromure de cyanogène dans 150 ml de benzène, à une température de 50 à 550C, on a ajouté 19,5 g (0,055 mole) de 4-(2-bromo-9-xanthé- nylidène)-1-méthylpipéridine dans 150 ml de benzène. On a chauffé cette solution pendant 2,5 heures, puis on l'a concentrée sous vide. On a dissous le résidu dans du chlorure de méthylène et on a lavé la solution avec de l'acide chlorhydrique 1 N, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On a concentré la solution organique de façon à obtenir un résidu semi-cristallin que l'on a porté au reflux pendant 16 heures avec une solution de 225 ml d'acide acétique et de 25 ml d'acide chlorhydrique 12 N dans 125 ml d'eau. On a concentré la solution et on a dissous le résidu dans de l'eau. Après l'alcalinisation de la solution à l'aide d'hydroxyde de sodium, on a extrait le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle. On a concentré les extraits et on a traité une solution du résidu cristallin dan de l'acétonitrile par de l'acide méthanesulfonique dans un mélange dracétonitrile et d'éther, de façon à obtenir des cristaux incolores de méthanesulfonate de 4-(2-bromo-9-xanthénylidène)-pipéridine possédant un point de fusion de 257,5-258,50C. EXEMPLE 10 A 1,2 g (0,05 mole) de tournures de magnésium recouvertes de tétrahydrofuranne, sous atmosphère d'argon, on a ajouté environ 0,5 g de 4-chloro-N-méthylpipéridine (à partir de 8,5 g , 0,025 mole du chlorhydrate) et une petite quantité de bromure d'éthyle. On a chauffé le mélange jusqu ce que la réaction fût amorcée, on a ajouté le reste du composé chloré dans environ 20 ml de tétrahydrofuranne et on a porté le mélange au reflux pendant 4 heures. On a ajouté de la 2-bromothioxanthone (7,3 g , 0,025 mole) et on a porté le mélange au reflux pendant 5 heures, puis on l'a agité à la température ambiante pendant 3 jours.On a versé le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et on l'a filtré de façon à obtenir du 2-bromo-9-( 1-méthyl-4-pipéridyl) -thioxanthène-9-ol, P.F. 225,5-2260C. On a chauffé une solution de 4,0 g (0,0103 mole) de 2-bromo-9-(1-méthyl-4-pipéridyl)-thioxanthène-9-ol dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré au reflux pendant 1,5 heure. On a évaporé le mélange réactionnel jusqu'à siccité et on l'a redissous dans de l'eau. On a lavé la solution aqueuse avec de I'éther, on lta alcalinisée et extraite avec de l'éther. On a évaporé l'extrait séché et on a traité le résidu dans de I'acétonitrile par de l'acide méthanesulfonique, de façon à obtenir du méthanosulfonate de 4-(2-bromo-9-thioxanthénylidène)-1méthylpipéridine, P.F. 210-212 C (déc.). EXEMPLE 11 A une solution de 4-(2-bromo-9-xanthénylidène)-pipéri- dine (2,5 g , 0,0073 mole) dans 50 ml d'éthanol, refroidie jus qu'à environ 0 C, on a ajouté un excès d'oxyde d'éthylène (1,1 ml, 0,022 mole). On z maintenu le mélange réactionnel à COC. Après 30 minutes, on a enlevé le bain de glace et après 2,5 heures supplémentaires, un précipité blanc épais se forma que l'on a séparé par filtration de fa-on à obtenir de la 4-(2-bromo-9xanthénylidène)-1-(ss-hydroxyéthyl)-pipéridine, P.F. 142-146 C; méthanesulfonate, P.F. 247-240C. EXEMPLE 12 A une solution agitée de 5,4 g (0,051 mole) de bromure de cyanogène dans 30 mI de benzène à500C, On a ajouté graduellement une solution de 14,7 g (0,0426 mole) de 4-(2-chloro-9 thioxanthénylidène)-1-méthylpipéridine dans 70 ml de benzène. On a porté la solution à 500C et on a poursuivi 11 agitation pendant 1,5 heure. On a ajouté un excès d'eau et on a extrait la solution par de l'acide chlorhydrique dilué. On a évaporé la couche benzénique sous vide et on a porté le cyanamide brut (14,9 g) au reflux avec 12,4 g (0,22 mole) d'hydroxyde de potassium dans 125 ml d'éthanol aqueux à 70 % pendant 24 heures. On a évaporé le mélange réactionnel sous vide, on y a ajouté de l'eau et on l'a extrait par de l'éther. On a ajouté de l'acide chlorhydrique éthéré de façon à former un chlorhydrate que lton a ensuite traité par une base de façon a libérer la 4-(2-chloro-9-thioxanthénylidène)-pipéridine. On a ajouté une solution de 0,8 g (0,01 mole) de chlorure d'acétyle dans 10 ml de benzène à 6,3 g (0,02 mole) de la pipéridine préparée ci-dessus, dans 3C ml de benzène et on a porté le mélange au reflux pendant 1 heure. On a extrait le mélange réactionnel refroidi par de l'eau, puis on l'a dilué à l'aide d'acide acétique. On a lavé la couche organique avec une solution diluée de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité et on l'a ensuite évaporée sous vide. On a dissous l'huile résiduelle (amide intermédiaire) dans de l'éther, on l'a séchée et graduellement ajoutée à une suspension de 1,5 g (0,04 mole) d' hydrure. de lithium aluminium dans 50 ml d'éther. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 24 heures, on l'a précautionneusement traité avec 2,1 ml d'eau et on l'a filtré. On a traité le filtrat avec de l'acide chlorhydrique en solution dans de l'éther de façon à obtenir du chlorhydrate de 4-(2chloro-9-thioxanthénylidène)-1-éthylpipéridine, P;F. 2530C (déc.). De manière similairej on a traité 6,3-g (0,02 mole) de 4-(2-chloro-9-thioxanténylidène)-pipéridine dans 30 ml de benzène, par une solution de 1,2g (0,01 mole) de chlorure d' acide cyclobutanecarboxylique dans 10 ml de benzène. Après la mise en oeuvre du procédé de traitement décrit ci-dessus, on a réduit l'amide intermédiaire r-:tr 1,5 g (0,04 mole) d'hydrure de lithium aluminium dans 50 ml c'éther. Après isolement del'amine produite, on a évaporé l'éther sous vide et on a formé un hexamate de la 4-(2-chloro-9-thio,;anthénylidène)-1-cyclo-butyl- méthylpipéridine, P.F. 180-182 C. En répétant les modes opératoires décrits plus haut, on a fait réagir de la 4-(chloro-9-thioxanthénylidène)-pipéri dine (6,3 g , 0,02 mole) dans 30 ml de benzène, sur 1,0 g (9,01 mole) de chlorure de butyryle dans 10 ml de benzène, cette réaction étant suivie d'une réduction de l'amide intermédiaire avec 1,5 g (0,04 mole) hydrure de lithium aluminium, de façon à obtenir, à titre de produit final, du chlorhydrate de 4-(2 chloro-9-thioxanthénylidène)--1-butylpipéridine, PoF. 2590C (déc.). EXEMPLE 13 On a mis de hydrure de sodium (1,0 mole) en suspension dans environ 300 ml de diméthylformamide et on y a ajouté, goutte à goutte, en maintenant la température réactionnelle aux environs de 250C,- du phénol (1,0 mole) dans environ 200 ml de diméthylformamide. On a agité le mélange jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène fût terminé. On a ensuite lentement ajouté du 6-chlorophtalide (1,0 mole) dans environ 250 ml de diméthylformamide. On a porté le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 2 heures et on l'a ensuite laissé reposer à la température ambiante jusqu'au lendemain.On a dilué le mélange réactionnel avec un mélange de glace et d'eau et on l'a extrait à plusieurs reprises avec de l'éther. On a acidifié la fraction aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on l'a extraite avec due l'éther. On a séché l'éther et on l'a concentré jusqu'à obtenir un solide gommeux que l'on a recristallisé dans un volume minimal d'alcool de façon à obtenir de l'acide 2-phénoxyméthyl-5-chlorobenzoïque, P.F. 149-1550C. On a agité un mélange de 1,0 mole de l'acide benzoïque préparé ci-dessus, de supercel (570 g) et de xylène (environ 2200 ml) et on a chassé environ 300 ml de xylène par distillation. Après refroidissement, on a ajouté 570 g de pentoxyde de phosphore en même temps qu'une quantité suffisante de xylène sec pour faciliter l'agitation. On a agité le mélange à la tempéra- ture de reflux pendant 17 heures, on l'a ensuite refroidi et filtré. On a convenablement lavé le gateau de filtration avec du xylène, puis avec de l'éther.. On a réuni les filtrats et on les a concentrés jusqu'à obtenir une huile qui cristallisa par trituration avec de l'hexane en donnant de la 9-chloro-li-céto- 6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxépiro, P.F. 82-83 C. Au réactif de Grigna d obtenu à partir de 4-chloro méthylpipéridine (0,70 mole) et de magnésium (0,54 mole) dans du tétrahydrofuranne, on a ajouté 0,38 mole de l'oxépinone susmentionnée dans 750 ml de tétrahydrofuranne, à un débit suffisant pour maintenir un reflux modéré. On a porté le mélange au reflux pendant 90 minutes et on l'a agité à la température ambiante jusqu'au lendemain. On a versé le mélange réactionnel dans de la glace, on l'a traité par du chlorure d'ammonium et on l'a extrait à plusieurs reprises par de l'éther. On a réuni les fractions éthérées et on les a séchées et concentrées de façon à obtenir le chlorhydrate du 9-chloro-1 1-( 1-méthyl- 4-pipéridyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxépine-11-ol, possédant un point de fusion de 150-1600C. On a agité l'oxépinol (0,5 mole) ci-dessus avec de l'anhydride o-sulfobenzoïque (1,15 mole) et de l'acide propionique (3400 ml). On a chauffé le mélange au bain de vapeur pendant I heure, on l'a refroidi, on l'a alcalinisé et extrait par du chlorure de méthylène. On a séché l'extrait organique et on l'a concentré sous vide jusqu'à obtenir une huile que l'on a chromatographiée sur du gel de silice en procédant à l'élution avec du chloroforme. L'huile recueillie cristallisa lorsqu'elle fut triturée avec de l'éther de pétrole, de façon a donner de la 4-(9-chloro-11(6H)-dibenz,,e70xépinylidène)-1-méthylpiDéri- dine, P.F. 145-146 C, chlorhydrate, P.F. 2890C (déc.). EXEISLE I 4 On a traité une solution de bromure de cyanogène (14,i , 0,133 mole) dans du benzène (200 ml) à 35 C, par une solution de 4-(2-chloro-9-xanthénylidène)-1-méthylpipéridine (31,2 g , 0,10 mole) dans du benzène (250 ml), en l'espace de 15 minutes. On a chauffé la solution à 55 C pendant 4 heures.On a évaporé le solvant et on a recristallisé le résidu dans de méthanol, de façon a obtenir de la 4-(2-chloro-9-xanthénylidène)-1-cyano- pipéridine, P.F. 148-1500C. On a porté une solution de ce dernier composé (27,2 g g, 0,084 mole) dans de l'acide acétique glacial (450 ml), de l'eau (250 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré, au reflux pendant 18 heures et on a ensuite évaporé la ma joure partie du solvant. On a alcalinisé le résidu et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle. On-a lavé les extraits avec de 11 eau et on en a évaporé 10 solvant. On a trituré le résidu avec de méthanol, on l'a filtré et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir de la 4-(2-chloro-9-xanthénylidène)-pipéridine. On a dissous la base libre dans de l'acétonitrile et on l'a traitée par un équivalent d'acide méthanesulfonique de façon à obtenir du méthanesulfonate de 4-(2-chloro-9-xathénylidène)- pipéridiffe, P.F. 256-2600C. EXEMPLE 15 On a traité une solution de 4-(2-chloro-9-xanthénylidène)-pipéridine (1,5 g , 5 mmoles) dans 50 ml de méthanol à 0 C par de l'oxyde d'éthylène (5 ml). On a laissé la solution revenir à 230C, puis on l'a chauffée jusqu'à 400C pendant 1 heure et on en a évaporé le solvant. On a dissous le résidu dans de l'acétonitrile et on l'a traité par un équivalent d'acide méthanesulfonique, de façon à obtenir le méthanesuloonate de 4-(2-chloro-9-xanthénylidène)-1-(ss-hydroxyéthyl)-pipéridine, P.F. 242-2440C. EXEMPLE 16 On a traité une solution de 4-(2-chloro-9-xanthénylidène)-pipéridine (3,8 g , 12,8 mmoles) et de 2 ml de triétl1yl- amine dans 75 ml de benzène par une solution de chlorure d'acide cyclobutanecarboxylique (1,9 g , 16 mmoles) dans du benzène (25 ml). Après 2 heures à 230C, on a lavé le mélange avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1 N et du carbonate de potassium à 5 e > . On a séché la solution organique et on l'a évaporée de façon n obtenir l'amide intermédiaire. On a ajouté une solution de l'amide (4,95 g) dans 75 ml d'éther à une suspension agitée d'hydrure de lithium aluminium (3,0 g) dans de l'éther (30 ml). On a porté le mélange au reflux pendant 6 heures et on l'a agité à 230C pendant 2 jours. On a décomposé l'excès d'hydrure par l'addition précautionneuse de 6 ml d'eau et de 4,8 nl dthydro- xyde de sodium à 10 % et on a séparé le solide par filtration. On a traité le filtrat par de l'acide chlorhydrique en solution dans de l'éther et on a dissous le sel précipité dans un mélange d'eau et de benzène. On a séparé la couche aqueuse, on l'a lavée avec de l'éther, alcalinisée et extraite par de i'éther. On a évaporé l'extrait séché et on a chromatographié le résidu sur une colonne d'alumine en procédant à l'élution avec de l'éther. On a évaporé la première fraction de façon à obtenir de la 4-(2-chloro-9-xanthénylidène)-l-cyclobutylméthylpipéridine. Une solution de la base libre dans de l'acétonitrile a été traitée par un équivalent d'acide méthanesulfonique de facon a obtenir le méthanesulfonate possédant un point de fusion de 196-197 C. EXEMPLE 17 On a porté un mélange de 4-(2-bromo-9-xanthénylidène) 1-méthylpipéridine (7,0 g , 19,7 mmoles), de cyanure cuivreux (3,5 g), de sulfate cuivrique pentahydraté (50 mg) et de cyanure de sodium (50 mg) dans 60 ml de diméthylformamide, au reflux pendant 18 heures. On a versé le mélange réactionnel dans une solution aqueuse à 10 Sg de cyanure de sodium (500 ml) et on l'a extrait par de l'éther. On a lavé l'extrait par une solution aqueuse à 10 o6 de cyanure de sodium, de l'eau et on l'a ensuite séché pour finalement évaporer le solvant.On a chromatographié le résidu sur une colonne d'alumine, en procédant à l'élution avec de l'éther. La seconde fraction a donné le produit, sous la forme d'une huile, que lton a dissoute dans de méthanol et traitée par une quantité équivalente d'acide fumarique, de manière à obtenir du fumarate de 4-(2-cyano-9xanthénylidène)-1-méthylpipéridine, P.F. 238-241 0C (déc.). EX2LE 18 On a chauffé une solution de 4-(2-chloro-9-xanthénylidène)-pipéridine (2,0 g , 6,75 mmoles) dans 5 ml d'anhydride acétique, au bain de vapeur pendant 2,5 heures. On a ajouté de l'acétone (30 ml) et 50 ml d'une solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium à la solution refroidie et on a agité le melange pendant 1 heure. On a ajouté une quantité supplémentaire d'eau et on a extrait le mélange par de l'éther. On a lavé l' extrait avec de l'acide chlorhydrique 1 N, de l'eau et on l'a ensuite séché. On a évaporé le solvant de façon à obtenir l'amide brut, 2,2 g (amide recristallise : P.F. 165-166 C). On a dissous l'amide dans 500 ml éther et on a ajouté la solution ainsi obtenue à une suspension agitée de 2,0 g d'hydrure de lithium aluminium dans 200 ml d'éther Après 2 heures à 230C, on a décomposé excès d'hydrure par de l'eau (4 ml) et une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium (3,2 ml). On a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat. On a dissous le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther et on l'a traité par un équivalent d'acide méthanesulfonique. On a séparé le sel préci pité par filtration et on l'a recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther de façon t obtenir le méthanesulfonate de 4-( 2-chloro-9-xanthénylidène) -1-éthylpipéridine, P.F. 249-252 C. EXEMPLE 19 On a agité une solution de 4-(2-chloro-9-xanthénylidène)pipéridine (3,2 g , 10,8 mmoles) et de l'iodure de propyle (5 ml) dans du diméthylformamide (25 ml), à une température de 23 C, pendant 3 heures et à une température de 1000C--pendant 1 heure. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'a extrait par de l'éther. On a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché et on an a évaporé le solvant. On a chromatographié le résidu sur une colonne d'alumine, en utilisant de ltéther comme éluant. La première fraction a donné le produit que 'on a transformé en chlorhydrate pour obtenir le chlorhydrate de 4-(2-chloro9-xanthénylidène)-1-propylpipéridine, possédant un point de fusion de 238-240 C. EXEMPLE 20 On a soumis un mélange de 4,4 g d'acide 4-fluoroanthranilique dans 35 ml d'eau et 7 ml d'acide chlorhydrique a une diazotation avec 2,0 g de nitrite de sodium dans 6 ml d'eau, à une température de O à 50C. On a ajouté la solution froide ainsi obtenue, goutte à goutte, à un mélange de 7,1 g d'iodure de potassium, de 2 ml d'acide sulfurique et de 10 ml d'eau. On a chauffé le mélange pendant 2 heures à 1000C et on l'a distillé par entrainement à la vapeur d'eau. Le résidu refroidi était constitué d'acide 4-fluoro-2-iodobenzoïque, P.F. 140-147 C. On a agité un mélange de 4,7 g de l'acide benzoïque préparé ci-dessus, de 1,93 g de thiophénol, de 3,62 g de carbonate de potassium et d'une quantité catalytique de cuivre pulvérulent, pendant 1 heure, avec 50 ml de nitrobenzène, à une température de 160-1650C. On a versé le mélange réactionnel refroidi dans 100 ml d'eau, on l'a fortement acidifié et on l'a extrait par du chloroforme. On a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a décoloré avec du charbon de bois et on l'a- filtré. On a extrait le filtrat avec une solution à 5 oó de bicarbonate de sodium.L'acidification d? la solution, suivie d'une extraction par de l'éther et de l'évaporation subséquente de l'extrait séché, a donné de l'acide 4-fluoro-2-(phénylthio)-benzoïque, P.F. 193-200 C. On a chauffé cet aci( 2 benzoïque (3 g) pendant 1 heure au bain de vapeur avec 45 g d acide sulfurique. On a versé la solution sur de la glace, on '1a filtrée et on a lavé le solide avec de l'eau, puis on l'a agité avec une solution R 5 % de bicarbonate de sodium. On a filtré le solide, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a dissous dans du chloroforme. L'évaporation de la solution chloroformique séchée a donné de la 3-fluoro-9thioxanthone possédant un point de fusion de 1680C. On a traité le réactif de Grignard préparé à partir de 0,62 g de tournures de magnésium et de 3,5 g de 4-chloro-Nméthylpipéridine dans du tétrahydrofuranne, par une solution de 3-fluoro-9-thioxanthone (3,0 g) dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On a porté le mélange au reflux pendant 4 heures, on l'a refroidi, traité-par une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait par de éther. On a lavé l'extrait éthéré avec de l'eau, on l'a séché et concentré de façon à obtenir du 3-fluoro-9-(1méthyl-4-pipéridyl)-thioxanthène-9-ol, P.F. 120-130 C. On a déshydraté le thioxanthène-9-ol (3,2 g) par chauffage au reflux pendant 1 heure avec 3,68 g d'ailydride o-sulfo benzoSque et 60 ml d'acide propionique. On a versé le mélange réactionnel refroidi sur un mélange de glace et d'une solution à 40 % d'hydroxyde de sodium, puis on l'a extrait par de l'éther. On a séché l'extrait et on l'a décoloré avec du charbon de bois, concentré et on a traité le résidu, dissous dans de l'éther, par de l'acide maléique de façon à obtenir du maléate de 4-(3-fluoro9-thioxanthénylidène)-1-méthylpipéridine, P.F. 162-164 C. D'une manière similaire, on a fait réagir de la 2-fluoro-9-thioxanthone (5,0 g) sur le réactif de Grignard provenant de 1,06 g de tournures de magnésium et de 5,85 g de 4-chloro-N-métliylpipéridine dans du tétrahydrofuranne, de la manière décrite plus haut, de façon à obtenir le 2-fluoro-9 (1-méthyl-4-pipéridyl)-thioxanthène-9-ol correspondant, P.F. 189-1900C. On a déshydraté ce dernier composé de la manière décrite plus haut, de façon à obtenir de la 4-(2-fluoro-9-thioxanthénylidène)-1-méthylpipéridine sous la forme de son maléate possédant un point de fusion de 175-179 C. EXEMPLE 21 A une solution de 1,28 g (0,01 mole) de p-fluorothio- phénol et de 2,82 g (o,oî mole) d'acide 2-iodo-4-chlorobenzo~que dans 20 ml de pyridine, on a ajouté 1,3 g (0,01 mole) de carbo nate de po-tassium, l'addition ;;e faisant sous agitation. On a ajouté de la pyridine supplémentaire jusqu'à ce que la solution fEt limpide et on a ensuite introduit 0,3 g de chlorure cuivreux. On a porté le mélange ainsi obtenu au reflux jusqutau lendemain, on l'a versé dans de l'eau glacée, on l'a agité et filtré. On a acidifié la solution aqueuse et on l'a filtrée. On a dissous'le solide dans une solution à-5 ,ú de bicarbonate de sodium et on a extrait cette solution par de l'éther. On a acidifié la solution, on l'a extraite par de l'éther et-on a concentré l'extrait lavé et séché de façon à recueillir de l'acide 4-chloro-2-(4-fluorophénylthio)-benzoïque possédant un point de fusion de 204-2130C. Ce dernier composé (6,5 g , .0,023 mole) a été chauffé pendant 1 heure avec 105 g d'acide sulfurique, de. façon à obtenir de la 2-fluoro-6-chloro-9-thioxanthone, P.F. 222-224 C. Le réactif de Grignard préparé à partir de 5,9 g (0,044 mole) de 4-chloro-N-méthylpipéridine et de 1,1 g (0,044 mole) de tournures de magnésium dans du tétrahydrofuranne, a été traité par 5,8 g (0,022 mole) de la thioxanthone préparée cidessus. On a porté le mélange au reflux pendant 4 heures et on l'a traité selon le procédé habituel, de façon à recueillir du 6-chloro-2-fluoro-9-(1-méthyl-4-pipéridyl)-thioxanthène-9-ol, P.F. 133-1420C. La déshydratation a été effectuée en chauffant 6,4 g (0,018 mole) du thioxanthène-9-ol susmentionné pendant 1 heure avec 6,5 g (0,035 mole) d'anhydride o-sulfobenzoïque dans 100 ml d'acide propionique. Le traitement du mélange réactionnel a donné de la-4-(6-chloro-2-fluoro-9-thioxanthénylidène)-1-méthyl- pipéridine, isolée sous forme de son chlorhydrate possédant un point de fusion de 264-2650C. EXEMPLE 22 En répétant les modes opératoires décrits à l'exemple 21, on a chauffé 10,7 g (0,038 mole) d'acide 2-iodo-4-chlorobenzoïque, 4,3 g (0,038 mole) de 4-fluorophénol, 5,25 g (0,038 mole) de carbonate de potassium et 1,14 g de chlorure cuivreux dans 180 ml de pyridine, au reflux, jusqu'au lendemain, de façon à recueillir après le traitement habituel, de l'acide 4-chloro-2-(4-fluorophénoxy)-benzoïque, P.F. 14-1730C. Le chauffage de cet acide (5,0 g, 0,019 mole) pendant 4 heure, avec 75 g d'acide sulfurique, a permis d'obtenir la 2-luoro-6-chloro-9-xanthone correspondante, P.F. 210 C. La réaction de la xanthone (4,9 g , 0,0197 mole) avec le réactif de Grignard provenant de 5,3 g (0,039 mole) de 4-chloro-N-méthylpipéridine el- de 0,95 g (0,039 mole) de lWIg dans du tétrahydrofuranne a fourni, après le traitement habituel, du 6-chloro-2-fluoro-9-(1-méthyl-4-pipéridyl)-xanthène 9-ol, P.F. 107-127 C. On a déshydraté le xanthène-9-ol (1,7 g , 0,0049 mole) par chauffage pendant 1 heure avec de 11 anhydride o-sulfoben zoique (1,8 g , 0,0098 mole) dans 35 ml d'acide propionique. On a isolé le produit sous la forme de son chlorhydrate de façon à obtenir du chlorhydrate de 4-(6-chloro-2-fluoro-9xanthénylidène)-1-méthylpipéridine, P.F. 235 C. EXEMPLE 23 A une solution de 3,28 g (0,0256 mole) de p-fluorothiophénol et de 6,8 g (0,0256 mole) d'acide 2-iodo-4-fluorobenzoïque dans 40 ml de pyridine, on a ajouté 3,54 g (0,0256 mole) de carbonate de potassium, à la température ambiante, l'addition se faisant sous agitation. On a ajouté de la pyridine supplémentaire afin-de dissoudre le précipité et on a ensuite ajouté 1,54 g de chlorure cuivreux. On a porté le mélange au reflux jusqu'au lendemain, on lta refroidi, on l'a versé dans un mélange de glace et d'eau, on l'a agité et on l'a filtré. On a acidifié la solution aqueuse, on l'a filtrée, et on a dissous le solide dans une solution à 5 de bicarbonate de sodium, puis on l'a extrait par de l'éther. On a acidifié la solution aqueuse, on l'a extraite par de l'éther et on a concentré l'ex- trait séché- de façon à recueillir de l'acide 4-fluoro-2-(4fluorophénylthio)-benzoïque, P.F. 2C9-218 C. On a soumis ce dernier (3,0 g , 0,0113 mole) à une cyclisation par chauffage pendant 1 heure avec 45 g~d'acide sulfurique concentré, de façon å obtenir de la 2,6-difluorothioxanthone possédant un point de fusion de 205-210 C. On a traité le réactif de Grignard préparé à partir de 2,7 g (0,02-mole) de 4-chloro-N-méthylpipéridine et 0,5 g (0,02 mole) de tournures de magnésium dans du tétrahydrofuranne, par 2,5 g (0,01 mole) de 2,6-difluorothioxanthone à un débit suffisant pour maintenir un lent reflux. On a maintenu le mélange au reflux pendant 6 heures, on l'a hydrolysé avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et on l'a soumis à une- extraction par de l'éther de façon à recueillir du 2,6-difluoro-9-(1-méthyl- 4-pipéridyl)-thioxanthène-9-ol, P.F. 207-209 C. On a chauffé le thio-anthène-9-ol (2,6 g , 0,0075 mole) préparé de la façon décrite ci.-dessus, avec 2,8 g (0,015 mole) d'anhydride o-sulfobenzoïque dans 80 ml d'acide propionique. On a isolé le produit selon-la méthode habituelle, de façon à obtenir de la 4-(2,6-difluoro-9-thioxathénylidène)-1-méthyl pipéridine, P.F. 120-1230C. EXEMPLE 24 On a mis de lthydrure-de sodium (0,1 mole) en suspen- sion dans 60 ml de diméthylformamide sec et 0,1 mole de 3-chlorophénol dans environ 60 ml de diméthylformamide y a été ajoutée, goutte à goutte, en maintenant la température à 250C. Une fois le dégagement d'hydrogène terminé, on a lentement-ajouté 0,1 mole de phtalide dans environ 60 ml de diméthylformamide, à-une température de 250C. On a porté le mélange- au reflux pendant 2 heures, on l'a agité à la température ambiante jusqu'au lendemain, on l'a versé dans un mélange de glace et d'eau et on l'a extrait par de l'éther. On a acidifié la fraction aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'a extraite par de l'éther.On a séché les fractions éthérées réunies et on les a concentrées de façon à obtenir de l'acide 2-(3-chlorophénoxyméthyl)-benzoïque, P.F. 154-155 C. En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 13, on a soumis l'acide benzoïque préparé ci-dessus à une cyclisation avec du pentu oxyde de phosphore dans du xylène, de façon à obtenir de la 3-chloro-11-céto-6,11-dihydrodibenz[b,e]exépine, P.. 105-1060C. Au réactif de Grignard préparé à partir de 0,54 mole de magnésium et de 0,7 mole de 4-chloro-N-méthylpipéridine dans du tétrahydrofuranne, on a ajouté 0,38 mole de la 11-céto- dibenzexépine préparée ci-dessus dans du tétrahydrofuranne. On a porté le mélange au reflux pendant 3 heures; on l'a agité à la température ambiante jusqu'au lendemain, on l'a versé dans un mélange de glace et d'eau, on l'a traité par du chlorure d' ammonium et on l'a extrait par de éther. On a séché l'extrait éthéré et on l'a concentré sous vide de façon à obtenir du 3-chloro-11-(1-méthyl-4-pipéridyl)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxépine-11-ol, P.F. 199-200 C. On a agité un mélange. de 0,1 mole de ltoxépinol sous mentionné et de 0,2 mole d'anhydride o-sulfobenzoïque dans en liron i2CO ril d'acide propion que, au bain de vapeur, pendant environ 45 minutes. On a verse le mélange réactionnel refroidi sur de la glace, on l'a alcal nisé avec une solution à 30 % d' hydroxyde de soc;frm et on l'a xtrait par du chloroforme. On a concentré l'extrait séché de façon à recueillir de la 4-(3 chloro-11(6H)-dibenz[b,e]oxépinylidène)-1-méthylpipéridine, P.F. 113-116 C. EXEMPLES 25 On a porté un mélange de 5,0 g (13,5 mmoles) de 4-(2 bromo-9-thioxanthénylidène)-1-méthylpipéridine (préparée do la façon décrite à l'exemple 10) et de 2,42 g (27 mmoles) de cya nure cuivreux clans 30 ml de diméthylformamide, au reflux, sous agitation, pendant 18 heures. On a versé le mélange réactionnel dans une solution aqueuse N 10 % de cyanure de sodium et on l'a extrait par de l'éther. On a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché et on a évaporé le solvant. On a chromatographié le résidu sur une colonne d'alumine en utilisant de ltéther comme éluant.On a évaporé la première fraction, on a dissous le ré sidu dan de méthanol et on a traité la solution par un équi valent d'acide fumarique de- façon à provoquer la précipitation du fumerate de 4-(2-cyano-9-thioxanthénylidène)-1-méthyl pipéridine, P.F. 211-215 C. EXEMPLE 26. Une solution de 3,5 3 (11,8 mmoles) de 4-(2-chloro-9- xanthénylidè dène)-pipéridine (préparée de la manière décrite à l'exemple 14), 2,0 g (13,4 mmoles) de 3-bromo-1-propanol et 50 m. d'iodure dc potassium dans 50 ml de diméthylformamide, a été agitée i 2300 pendant 18 heures et a 100 C pendant 12 heu res. On a versé le mélange réactionnel dans de l'eau, on a alca linisé le tout et on l'a extrait par un mélange d'éther et d'acé tate d'éthyle. On a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché et on en a évanoré le solvant. On a chromatographié le résidu sur une colonne d'alumine en se servant d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther 1:1 comme éluant. La première fraction a donné le produit que l'on a traité par une solution éthérée d'acide chlorhydrique de façon à obtenir du chlorhydrate de 4-(2-chloro-9-xanthénylidène)-1-(3-hydroxypropyl)-pipéridin P.F. 255-258 C. EXEMPLE 27 On a chauffé un mélan e de 2,0 g (0,0058 mole) de 4-(2-bromo-9-xanthénylidène)-pipéridine (préparée de la façon décrite à l'exemple 9), de 0,89 g (0,70 ml , 0,0065 mole) de bromure de n-butyle et de quelques cristaux d'iodure de potassium dans 15 ml de diethylformamide, à une température de 90 à 950C, pendant 2,5 heures, sous atmosphère d'argon. On a versé le mélange réactionnel dans de l'eau, on l'a alcalinisé avec du carbonate de sodium et on l'a extrait par de l'éther. On a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché et évaporé jus- qu'à obtenir une huile que l'on a chromatographiée sur de l'alu- mine avec du chloroforme de façon à obtenir une huile que l'on a transformée en sel dtacide méthanesulfonique de la 4-(2-bromo- 9-xanthénylidène)-1-n-butylpipéridine, P.F. 199-200 C EXEMPLE 28 A une solution de 18,6 g (0,176 mole) de bromure de cyanogène dans 200 ml de benzène sec, à une température de 50DC, on a graduellement ajouté, en l'espace de 4 heures, une solution de 57,9 g (0,168 mole) de 1-méthyl-4-(2-trifluorométhyl-9-xen thénylidène)-pipéridine.On a chauffé le mélange réactionnel et on l'a agité pendant 1,5 heure, on y a ajouté un excès d'eau et on a extrait la solution benzénique par un excès d'acide acétique dilué. On a lavé l'extrait à l'acide acétique par de l'eau et on a évaporé la solution benzénique de façon à obtenir l'intermé- diaire du type 1-cyano. On a porté ce dernier composé (20 g 0,0561 mole) au reflux pendant 18 heures, avec une solution de 420 ml d'acide acétique, de 280-ml d'eau et de 42 ml d'acide chlorhydrique concentré. On a'concentré le mélange réactionnel sous vide jusqu'à un volume d'environ 125 ml, on l'a dilué avec 40G ml d'eau et on l'a extrait par de l'éther.On a alcalinisé la couche aqueuse avec un excès d'une solution d'hydroxyde de ,sodium et on a extrait le mélange par de l'éther. La concentra- tion de I' extrait éthéré a donné de la 4-(2-trifluorométhyl-9- xanthénylidène)-pipéridine. On a porté un mélange de 4,0 g (0,0121 mole) de la pipéridine préparée ci-dessus et de 15 ul d'anhydride butyrique, au reflux pendant 2-3 heures. On a refroidi le mélange réaction nel, on l'a lavé et on l'a alité avec un excès d1une solution aqueuse à 20 ' de carbonate de potassium-acétone pendant 3-heures. On a extrait ce mélange par de l'éther et on l'a soumis à ne distillation azéotropique avec du toluène.On a dissous l'amide brut (5,0 g) dans 30 rl d'éther et on a graduellement ajouté la solution ainsi obtenue à 0,9 g (0,025 mole) d'hydrure de lithium aluminium dans 100 ml d'éther, l'addition se faisant sous agitation. On a agité le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain, on l'a décomposé avec 1,8 ml d'eau lentement ajoutée et on l'a filtré. On a traité le solide ainsi obtenu par une solution éthérée d'acide chlorhydrique de façon à recueillir du chlorhydrate de 1-n-butyl-4-(2-trifluorométhyl-9- xanthénylidène)-pipéridine, P.F. 251-252 C. EXEMPLE 29 On a traité une solution de 4-(2-chloro-9-xanthénylidè- ne)-1-méthylpipéridine dans de l'acétonitrile par un équivalent d'acide méthanesulfonique de façon à obtenir le méthanesulfonate correspondant possédant un point de fusion de 225-2280C. TABLEAU I Antagonisme du réflexe Antagonisme de la rotation d'acquisition d'évitement, induite à l'amphétamine, Rats Rats Substance ED50 mg/kg (i.p.) ED50 mg/kg (i.p.) R/A Chloropromazine 1,5 2,0 1,3 Trifluoperazine 0,26 0,12 0,46 Haloperidol 0,16 0,05 0,31 Pimozide 0,24 0,08 0,30 Thioridazine 5,1 13,7 2,7 Clozapine 6,6 25,4 3,8 TABLEAU II A R Antagonisme du réflexe Antagonisme de la rotation d'acquisition d'évitement, induite à l'amphétamine, Rats Rats Composé ED50 mg/kg (i.p.) ED50 mg/kg (i.p.) R/A I 0,7 14,2 20,3 II 0,2 3,7 18,5 III 5,3 30,8 5,8 IV 0,23 2,8 12,2 V 0,6 1,8 3,0 VI 0,07 0,26 3,7 VII 1,7 9,4 5,5 VIII 0,71 5,6 7,9 IX 0,26 1,22 4,7 X 0,3 1,6 5,3 XI 0,09 0,29 3,2 TABLEAU II (suite) A R Antagonisme du réflexe Antagonisme de la rotation d'acquisition d'évitement, induite à l'amphétamine, Rats Rats Composé ED50 mg/kg (i.p.) ED50 mg/kg (i.p.) R/A XII 1,8 5,5 3,1 XIII 3,0 17,7 5,8 XIV 0,3 2,7 9,0 XV 0,6 8,7 14,3 XVI 0,15 1,12 7,5 XVII 0,5 5,0 10,0 XVIII 0,94 3,1 3,3 XIX 0,5 1,9 3,8 XX 1,7 8,1 4,8 XXI 0,5 1,8 3,6 XXII 0,2 1,3 6,5 XXIII 0,6 2,4 4,0 TABLEAU II (suite) A R Antagonisme du réflexe Antagonisme de la rotation d'acquisition d'évitement, induite à l'amphétamine, Rats Rats Composé ED50 mg/kg (i.p.) ED50 mg/kg (i.p.) R/A XXIV 0,5 1,6 3,2 XXV 0,6 4,0 6,7 XXVI 0,6 2,1 3,5 XXVII 1,6 > 24 > 15 XXVIII 0,16 0,67 4,0 XXIX 0,5 2,4 4,8 XXX 0,2 0,78 3,9 XXXI 0,1 1 10 XXXII 0,6 3,0 5,0 XXXIII 7,5 > 25 > 3 R E V E N D C A T i O T S 1. Composés représentés par l'une des formules suivante FORMULE I FORMULE II dans lesquelles, pour la formule I : lorsque Y représente de ltoxygène, X représente un radical 2-chloro, 2-fluoro, 2-bromo, 2-thiométhyle ou 2-cyano, Z représente de l'hydrogène et R représente le groupe méthyle lorsque Y représente de l'oxygène, X représente le radical 2-fluoro, Z représente le radical 6-chloro et R représente le groupe méthyle lorsque Y représente de l'oxygène, X représente le radical 2-chloro, Z représente de l'hydrogène et R représente de l'hydrogène, un groupe éthyle, ss-hydroxyéthyle, n-propyle ou 3-hydroxypropyle -;; lorsque Y représente de l'oxygène, X représente un radical 2-bromo, Z représente de l'hydrogène et R représente de l'hydrogène, un groupe ss-hydroxyéthyle ou n-butyle lorsque Y représente de l'oxygène, X représente le groupe 2-trifluorométhyle, Z représente de l'hydrbgène et R représente le groupe n-butyle lo-rsque Y représente du soufre, X représente un radical 2-cyano, Z-représente de l'hydrogène et R représente le groupe méthyle et pour la formule II lorsque X représente d l'hydrogène, Z représente le radical 9-chloro, ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceu tiquement acceptables. 2. Composés suivant la revendication 1, répondant à la formule I dans laquelle Y est de I'oxygène, X représente le radical 2-chloro, Z représente de l'hydrogène et R repré sente le groupe méthyle. 3. Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce qu'il se présentent sous la forme de bases libres. 4. Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous la forme de méthanesulfonates. 5. Compositions pharmaceutiques possédant une acti vité antipsychotique sans engendrer de symptômes extrapyrami daux, caractérisées en ce quelles comprennent un excipient pharmaceutique et un composé suivant la revendication 1 ou un de ses sels d'addition d'acides non toxiques et pharmaceutique ment acceptables. 6. Compositions pharmaceutiques suivant la revendi cation 5, caractérisées en ce que le composé est la 4-(2-chloro 9-xanthénylidène) -1 -méthylpipéridine. 7. Compositions pnarmaceutiques suivant la revendica tion 6, caractérisées en ce que le composé se présente sous la forme de son méthanesulfonate0 8. Procécé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que lton fait réagir une dibenzoxépine-11-one, une 9-thioxanthone ou une 9-xanthone substituée, sur un halogénure de N-méthylpipéridylmagnésium et en ce que l'on déshydrate le carbinol intermédiaire formé et en ce que, pour préparer les composés de formule I dans laquelle R est autre qu'un groupe méthyle, on fait réagir le dérivé N-méthylpipéridylidénique sur du bromure de cyanogène, on traite le N-cyanamide par un acide pour obtenir le dérivé N-non substi tué et on procède à une N-alkylation avec ,a) un bromure d'alkyle; b) un chlorure d'acyle, l'acylation étant suivie d'urne réduction de lamie; ou c) de l'oxyde d'éthylène. 9. Procédé suivant a revendication 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir de ta 2-chloro-9-xanthone sur du chlorure de N-méthylpipéridylnlagnésium et-on déshydrate le 2-chloro-9-(1-méthyl-4-pipérioyl)-xanthène-9-ol intermédiaire par chauffage avec de-l'anhydride o-sulfobenzoique et de l'acide propionique,