Brevet FR2290893A1 — publié le 19760611

La présente invention est relative à de nouveaux composés représentés par la formule générale suivante avec n = 2 ou 3, R1 = R2 = Et ou Me ou R1 + R2 formant avec N un hétérocycle, comme par exemple, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, pipérazine. Les atomes d'azote présents dans la molécule sont salifiés par des acides minéraux ou organiques pharmacologiquement compatibles, par exemple, sous forme de chlorhydrate, camphosulfonate, benzilate, iodométhylate. Les hydroxy-1 cycloheptanecarboxylates ainsi définis sont utiles comme médicaments et présentent notamment des activités spasmolytiques. L'acide hydroxy-1 cycloheptane carboxylique est seulement connu en tant que produit chimique (J. Boeseken et A.G. Lut gerhorst Rec. tnv. v. Chim. 51, 159-67, 1932 ; B. Tchoubar et C. Collin Bull. Soc. Chim. France 1947, 680-1 ; B. Tchoubar Bull. Soc. Chim. France 1949, 760-4). Nous avons maintenant découvert que les esters, formés entre l'acide hydroxy-1 cycloheptane carboxylique et les aminoalcools définis plus haut, présentaient de bonnes propriétés spasmolytiques tout en manifestant une toxicité relativement faible. L'acide hydroxy-1 cycloheptanecarboxylique peut être obtenu, par exemple, à partir de la cycloheptanone suivant la méthode décrite par J. Böeseken et A.G. Lutgerhorst (Rec. trav. chim. 51, 159-67, 1932). Les esters définis dans la présente invention sont préparés de façon générale par une réaction de transestérification mettant en jeu i'hydroxy-1 cycloheptanecarboxylate de méthyle et un aminoalcool. Nous allons illustrer cette methode par la description détaillée de la synthèse du chlorhydrate de l'hy- droxy-1 cycloheptane carboxylate du diméthylaminoéthanol. Préparation du chlorhydrate de l'hydroxy-1 cycloheptane carboxylate de diméthylaminoéthanol. Dans un ballon à 3 tubulures, on dissout 10 g d'hydroxy1 cycloheptane carboxylate de méthyle et 8 g de diméthylaminoéthanol dans 800 cc d'heptane. On ajoute 0,5 g de méthylate de sodium et on élimine le méthanol au fur et à mesure de sa formation sous forme d'azéotrope avec l'heptane. On évapore l'heptane résiduel et on distille l'excès de diméthylaminoéthanol. L'ester est purifié par distillation pelliculaire. Le passage de HC1 gaze~ux dans une solution éthérée de l'ester permet d'obtenir son chlorhydrate. On récupère ainsi 12 g d'un solide blanc fondant à 208 C Spectre de RMN de la base libre dans CCl4 1, 3-2, 7 ppm 20 protons protons a + e + b 4,1 ppm 3 protons protons d + c Les autres esters de la présente invention sont préparés par la même méthode et vont être caractérisés, ci-dessous,- par leurs proprietés physicochimiques. (Point de fusion du chlorhydrate et spectre de RMN de la base libre dans CC14). Chlorhydrate de l'hydroxy-t cycloheptane carboxylate du pyrrolidinoéthanol. F = 195 OC Poudre blanc cassé 1-2 ppm 2, 1-2, 8 ppm 9 22 protons protons a+b 3,5 ppm 1 proton proton d 4,2 ppm 2 protons protons c Chlorhydrate de lthydroxy-1 cycloheptane carboxylate du diéthylaminoéthanol. F r 144 OC Poudre blanche 0,8 - 2,9 ppm 24 protons protons e + a + b 3,3 ppm 1 proton proton d 4,2 ppm 2 protons protons c Chlorhydrate de lthydroxy-1 cycloheptane carboxylate du pipéridinoéthanol. F = 211 C Poudre branche 1, 1-2, 7 ppm 24 protons protons a + b 3,1 ppm 1 proton proton d 4,2 ppm 2 protons protons c Chlorhydrate de l'hydroxy-1 cycloheptane carboxylate du morphol inoéthanol. F r 206 OC Poudre blanche 1,1-2, 8 ppm t8 protons protons a + b 3,3 ppm 1 proton proton d 3,7 ppm 4 protons protons e 4,2 ppm 2 protons protons c Dichlorhydrate de l'hydroxy-1 cycloheptane carboxylate du N-méthylpipérazinoéthanol. F = 250 OC Poudre blanc cassé 1, 2-2, 8 ppm 25 protons protons a + b + e 3,5 ppm 1 proton proton d 4,2 ppm 2 protons protons c Chlorhydrate de lthydroxy-1 cycloheptane carboxylate du pyrrolidinopropanol F = 181 OC Poudre blanche 1, 3-2, 8 ppm 24 protons protons a 3,5 ppm 1 proton proton d 4,2 ppm 2 protons protons c RESULTATS PHARMACOLOGIQIR:S Toxicité : méthodologie. La toxicité est appréciée par le calcul de la dose léthale 50 (DL 50), déterminant la dose de substance mortelle pour 50 % des souris mises en expérience. Cette détermination est effectuée selon une variante de la méthode de LITCBFIELD et 1fILCOXON (J. Pharmacol. Exp. Thérap., 1949, 96, 99-113). Nous donnons égalemant la DL 0 définie comme étant la dose maxima de substance n'entrainant aucune mortalité chez les animaux soumis à l'expérimentation. Les souris E.O.P.$. (exemptes d'organismes pathogènes spécifiques) sont stabulées en salle climatisée 24 à 48 heures avant le début de l'expérimentation. Elles sont réparties en lots de cinq mâles et cinq femelles. Les produits sont administrés par voie intra-péritonéale sous un volume équivalent à 0,1 ml pour 10 g de poids. Après traitement les animaux sont observés pendant une heure, puis toutes les heures durant la première journée. Ils restent en observation pendant quinze jours, au moins, avant d'entre sacrifiés et autopsiés. Activité spasmolytique : méthodologie. L'activité antispasmodique est mesurée par une technique dérivée de celle de Magnus (Arch. Ges. Physiol., 1904, 102, 123). Celle-ci détermine les variations de tonus d'un iléon contracté par un agent spasmogène en présence d'une substance à éprouver. Ces variations de tonus sont captées par myographe isométrique puis enregistrées sur un physiographe. Les agents spasmogènes utilisés sont l'acétylcholine à la dose de 2.10 g/ml dé bain sur iléon de rat, le chlorure de baryum à la dose de 2.10 g-3/ml de bain sur iléon de rat, l'histamine à la dose de 5.10-8 g/ml de bain sur iléon de cobaye, la sérotonine à la dose de 5.10-7 g/ml de bain sur iléon de cobaye. Les résultats sont exprimés par la dose de produit nécessaire pour inhiber 50 % d'un spasme témoin provoqué par les divers agents spas mogènes. (Dans le cas où la concentration est marquée d'un astérisque, il s'agit de l'inhibition de 30 % d'un spasme témoin). R TOXICITE ACTIVITE ANTISPASMODIQUE DL 0 DL 50 Musculotrope Neurotrope Anti- Anti BaCl2 Acétyl- histaminique sérotonine choline mg/kg mg/kg 2.10-5 g/ml 2.10-6 g/ml 5.10-8 g/ml 5.10-7 g/ml -(CH2)2-N# 200 0 # 440 2.10-6 4.10-5 2.10-5 6.10-6 -(CH2)2-NMe2 600 0 # 850 3.10-5 9.10-5 10-4 6.10-6 -(CH2)2-NEt2 #500 # 800 10-5 2.10-5 1,5.10-4 2.10-6 -(CH2)2-N# #400 # 520 5.10-6 4.10-5 8.10-5 1,5.10-5 -(CH2)2-N#O #1000 #1800 5.10-5 2.10-4* 2.10-4* inactif -(CH2)2-N#N-Me #400 # 900 3.10-5 10-4* 2.10-4* 8.10-5 -(CH2)3-N# #250 # 300 5.10-6 10-4 2.1 0-4* inactif Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques et de leur faible toxicité, les composés faisant l'objet de la présente invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans toutes les affections spasmodiques des organes de la sphère abdominale et pelvienne et des bronches chez l'adulte, l'enfant ou le nourrisson soit, à titre d'exemples - toux spasmodiques, - vomissements, - spasmes du tube digestif, - ulcères et gastrites, - dyskinésies biliaires, - coliques hépatiques et néphrétiques, - dysménorrhées spasmodiques - spasmes utérins lors de l'accouchement, - préparation aux explorations instrumentales ou fonctionnelles. Ces composés peuvent être administrés par les voies orale, rectale, parentérale sous de nombreuses formes pharmaceutiques : comprimés, dragées, gélules, sirop, suppositoires, ampoules injectables. Ils peuvent être associés aux véhicules appropriés à ces formes pharmaceutiques. Les formes orales sont dosées de 20 à 100 mg pour les comprimés, dragées, gélules et de 0,2 à 2 46 pour le sirop. Les suppositoires sont dosés de 10 à 50 mg (forme enfant et nourrisson) et de 50 à 150 mg (forme adulte). Les ampoules injectables (voie I.M., I.V.) contiennent entre 2 et 10 mg de principe actif. La posologie moyenne quotidienne selon le poids et l'âge, est de - par voie orale : 10 mg à 400 mg, - par voie rectale : 20 mg à 600 mg, - par voie parentérale : 2 mg à 50 mg. La durée du traitement est fonction de l'affection en cause. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux produits industriels constitués par les composés définis par la formule dans laquelle n = 2 ou 3 R1 = R2 = Et ou Me ou R1 + R2 formant avec N un hétérocyle comme par exemple pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine. 20 - Nouveaux produits industriels constitués par les sels des dérivés décrits dans la revendication 1 avec des acides minéraux et organiques pharmacologiquement acceptables. 30 - Médicament spasmolytique utilisable en médecine humaine et vétérinaire caractérisé en ce qu'il renferme à titre de principe actif un des composés spécifiés dans les revendications 1 et 2