Brevet FR2299040A1 — publié le 19760827

L'invention est relative à de nouveaux pyrannosides sur le coeur de formule générale I dans laquelle P représente le radical s Dans ce radical R1, R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes acyle, en particulier des groupes acétyle, benzoyle ou p-nitrobenzoyle. Les nouveaux composés sont des produits pharmaceutiques pré- cieux agissant sur le coeur ainsi que des intermédiaires pour préparer des produits de ce type. L'invention a en outre pour objet des procédés pour préparer les composés d; formule I dans lesquels le radical P a la signification donaée au début. Les procédés sont caractérisés en ce que : a) on réduit au moyen d'un hydrure métallique complexe des dérivés 2',4'-diacyl de proscillaridine de formule II dans laquelle les radicaux R4 et R5 représentent des groupes acyle, en particulier des groupes acétyle, benzoyle ou p-nitrobenzoyle et. si on le désire on élimine ensuite ou simultanément les groupes acyle par hydrolyse au moyen de procédés connus, ou bien b) on fait réagir > en présence de sels de métaux lourds des élé- ment s des premier ou second sous-groupes du système de classification périodiquer le cas échéant en présence de catalyseurs basiques dans un solvant inerte, de préférence avec élimination simultanée de l'eau de réaction, l'aglycone (3-scillarénine avec des halogénopyrannoses acylés de formule III et si on le désire, on saponifie ensuite les 0-acyl-glucosides obtenus. Le procédé a) selon l'invention est mis en oeuvre, par exemple. en utilisant de la 2',4'-diacyl-3'-oxo-proscillaridine comme matériau de départ et de l'hydrure de lithium-(tri-tert.buto- xy-)aluminium comme réactif selon le schéma AC O CH3 Scillarénine o OAC H ACO 0--- Scillarénine CH3 OH H H H H OAC HO Q - Scillarénine HOHHH Scillarenine H OH La réduction de la 2',4'-diacyl-3'-oxo-proscillaridine a lieu dans un solvant anhydre approprié à des températures comprises entre -50 et +30-C. Comme agent réducteur on utilise de l'hydrure de lithium (tri-tert.butoxy)aluminium, du borohydrure de sodium. du cyanoborohydrure de sodium ou d'autres hydrures complexes modifiés comme le (tri-isopropoxy)-borohydrure de potassium, le (tri-sec. utyl-)borohydure de lithium ou de potassium. On préfère l'hydrure de lithium-(tri-tert.butoxy-)aluminium t .e borohydrure de sodium. Les solvants préférés sont le dioxane et le tétrahydrofuranne anhydres si on utilise de l'hydrure de lithium-(tri-tert. butoxy-)aluminium, et du dioxane, du tétrahydrofuranne, du méthanol ou de méthanol anhydre si on emploie du borohydrure de sodium. Lorsque l'on effectue la réduction des composés de formule II au moyen d'hydrure de lithium-(tri-tert.butoxy-)aluminium ou de borohydrure de sodium. on obtint. après traitement et hydrolyse des groupes acyle, les composés de formule I dans lesquels le radical P représente un radical L-altrométhylosyle. à côté d'une très faible quantité de produits secondaires que l'on sépare par traitement chromatographique. La durée de la réaction dépend de la constitution du composé de départ de formule 11. La durée de réaction préférée peut être déterminée facilement en suivant l'évolution de la réaction par chromatographie en couche mince. En règle générale. la réduction du groupe 3'-oxo sur le radical rhamnose est complète au bout de quelques minutes. Les produits résultant de la réduction des composés représentés par la formule II renferment encore en général leurs groupes acyle primitifs. L'élimination subséquente des radicaux acyle est effectuée avantageusement par hydrolyse. par exemple en pre- sence d'une base faible et à des températures pouvant atteindre la température d'ébullition du solvant, par exemple à 1OO.C. De préférence, on utilise un solvant miscible à l'eau et comme bases des solutions aqueuses de bicarbonate de sodium, de bicarbonate de potassium ou d'ammoniaque. Les composés de formule II peuvent être obtenus par exemple à partir des 2',4'diacylproscillaridines par oxydation au moyen de dicyclohexylcarbodiimide en présence de sels de pyridinium. Dans la mise en oeuvre du procédé b) on fait réagir l'aglycone -scillarénine avec un l-halotriacyl-L-pyrannoside tel que décrit, en présence de sels de métaux lourds des éléments des premier et deuxième sous-groupes de la classification périodique des éléments dans un solvant inerte, le cas échéant en présence d'un catalyseur basique dans un solvant inerte en éliminant simultanément l'eau de réaction et on saponifie ensuite le Oacylglucoside résultant. tomme sels de métaux lourds. les carbonates. oxydés et cyanures es éléments des premier et second sous-groupes de la classification périodique, comme par exemple AgtC03, Ag20, HgO, Hg(CN)2, CdC03 mais aussi ZnClS ou les sels d'argent des acides aliphatiques ou aromatiques &alpha;,ss ou &gamma;-hydroxy-carboxyliques conviennent particulièrement bien. Le sel de métal lourd peut aussi être introduit lié à un support (par exemple du gel de silice) ou mis en solution au moyen d'un agent formant des complexes (par exemple un polyéther cyclique). Comme matériau basique. on peut faire appel aux carbonates bicarbonates. oxydes ou hydroxydes des éléments formant des bases des premier et troisième groupes principaux de la classification périodique des éléments tels que le bicarbonate de sodium. le bicarbonate de potassium, le carbonate de calcium. l'oxyde de magnésium. l'oxyde de calcium ou l'hydroxyde d'aluminium mais on peut aussi utiliser des amines tertiaires aromatiques ou aliphatiques comme la pyridine. la quinoléïne, la 2,6-lutidine, la cellidine ou la triéthylamine. Dans le dernier cas, un excès de la base utilisée peut ser vir en lame temps de solvant. En général, on utilise de 1 à 5 moles d'équivalent de base selon l'aglycone mis B réagir. Comme halogénures de O-acylglucosyles on utilise avec une préférence marquée, les bromures correspondants, mais aussi les chlorures ou iodures comme par exemple le bromure de 2',3',4'- tri-O-acétyl-ss-L-altrométhylosyle. Comme radical acyle on préfère aussi utiliser en outre les radicaux benzoyle et p-nitrobenzoyle On obtient les 1-halogéno-2',3',4'-triacylpyrannoses décrits plus haut à partir des tétraacyl-L-pyrannoses correspon dent. par réaction avec les acides chlor-brov- ou iodhydriques dans l'acide acétique cristallisable. La réaction de l'aglycone avec le 1-halogénoacylpyrannoside est avantageusement réalisée dans des solvants qui. jouent en laie temps le rôle de véhicule. éliminant continuellement par distillation azéotropique l'eau libérée au cours de la réaction. Sont appropriées à cet effet. le chloroforme, le benzène, le toluène, le 1,2-dichloroéthane, le trichloroéthane, le mé- lange benzène-dioxane, le mélange toluène-dichloroéthane etc... Conformément à cela, la réaction est effectuée à la température d'ébullition du solvant concerné. Le solvant est replacé par du nouveau au fur et à mesure de son élimination par distillation ou bien on effectue la réaction en utilisant un réfrigérant à reflux et l'on fait passer le solvant ayant reflué à travers une colonne d'extraction dans la laquelle se trouve un matériau desséchant. ou bien encore on concentre le mélange réactionnel lentement pendant la réaction sans addition supplémentaire de nouveau solvant. Par ailleurs, on peut avantageusement ajouter le matériau desséchant au mélange réactionnel. auquel cas on travaille avantageusement sous une forte agitation. Comme matériau desséchant qui éliminent l'eau apparaissant lors de la réaction, les hydroxydes > les oxydes et les sulfates de métaux alcalins alcalino-terreux ou terreux conviennent. Le procédé est avantageusement mis en oeuvre de façon telle que l'aglycone soit au préalable mis en solution ou en suspension dans le solvant et qu'on lui ajoute, à la température d'ébullition du mélange réactionnel. le 1-halogénopyrannose acylé et un sel d'argent par portions à intervalles réguliers t ou bien on introduit la génine et le 1-halogénopyrannose acylé ensemble avec une partie du sel d'argent globalement utilisé et la quantité catalytique (environ 0,1 à 3X selon la quantité de sucre) du matériau basique indiqué au début et l'on fait réagir le mé- lange réactionnel à chaque fois selon la température d'ébullition et la vitesse de réaction des réactifs pendant 5 minutes à 10 heures.On introduit le reste de 1-halogénoacylpyrannose à intervalles réguliers en 3 à 5 portions. Globalement, on utilise un excès de 1 à 3 fois en 1-halogno- sucre acylé et en sel d'argent. Parfois il est avantageux d'effectuer la réaction dans une atmosphère de gaz protecteur (azote. argon). La saponification des groupes acyle est effectuée de la manière habituelle dans la chimie deys sucres ou selon la méthode de saponification des glucosides acylés agissant sur le coeurs par exemple au moyen de bicarbonate de sodium ou d'hydrogéno- carbonate de potassium dans un milieu hydroalcoolique. ou au moyen d'ammoniac dans le méthanol ou l'éthanol. Exposé pharmacologique: Les nouveaux produits présentent de précieuses propriétés pharmacologiques, ils possèdent en particulier une activité inotrope positive. On a déterminé sur le cobaye et sur le chat les valeurs de la dose létale 100 (DL100 > > valeurs qui permettent de juger de l'efficacité des glycosides cardiotoniques. Les valeurs obtenues qui sont réunies dans le tableau indiqué ci-apres montrent que les composés conformes à l'invention sont sensiblement plus efficaces que le glycoside de départ, à savoir la proscillardi ne À dans le cas des essais résumés dans le Tableau. Il s'ensuit que la dose administrée peut être diminuée, ce qui réduit le danger résultant de la formation éventuelle de métabolites hautement actifs. Par conséquent, il devient possible de conférer aux traitements, au moyen du composé conforme à l'invention,une plus grande sécurité que celle que l'on atteignait avec les composés de l'art antérieur. Un autre avantage réside dans l'économie réalisée sur les quantités devant être mises en oeuvre de la matière active qui constitue une substance très coûteuse. Dans le tableau, on a également fait figurer les résultats des mesures effectuées pour déterminer la vitesse d'élimination du produit conforme à l'invention.Cettevitesse qui est plus faible que celle enregistrée pour le produit de départ, à savoir la proscillaridine A, fait que la durée pendant laquelle le produit conforme à l'invention est actif est plus élevée,ce qui permet d'administrer les médicaments correspondants à des intervalles plus grands. On réalise ainsi une utilisation optimale de la substance active tout en diminuant les risques pré- sentés par le traitement. Mesures effectuées Mesures effectuiB sur le cobaye - sur le chat DL100i.v. Vitesse DL100 i.v. d'élimination en % DLM/heure Proscillaridine A 0,465 20 - 26 0,209 Composé selon l'invention 0,363 10,5 0,131 DLM = Dose létale moyenne. Les composés selon l'invention réunissent, de façon surprenante,tous les critères que l'on doit exiger d'un glucoside à activité cardiaque utilisable en thérapeutique en ce qui concerne son activité et sa sécurité d'emploi. Tandis que les composés dans lesquels R1,R2 et R3 représen tent des atomes d'hydrogne se comportent particulièrement bien en tant que produits pharmaceutiques agissant sur ie coeur, l'intérêt principal des dérivés acylés se trouve plutôt dans leur utilisation en tant que produits intermédiaires. Alors que la faculte de résorption de la proscillaridine n'est que très incomplète. les composés selon l'invention sont complètement résorbés. Les vitesses d'élimination se situent dans un domaine optimal de sorte qu'un risque de phénomène d'accumulation est totalement exclu. En raison de cela, il est permis au clinicien, par un choix habile du moyen, d'obtenir selon les besoins un taux sanguin optimal pendant des temps plus ou moins longs de façon convenable.Les composés selon l'invention peuvent par conséquent être utilisés de manière excellente pour le traitement des insuffisances cardiaques. Les formes d'utilisation qui conviennent sont, par exemple, des comprimés, des capsules, des suppositoires, des sirops, des émulsions ou des poudres dispersibles. Les comprimés correspondants peuvent être obtenus par exemple en mélangeant la ou les substances actives avec des adjuvants connus. par exemple des diluants inertes comme le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, des agents de désintégration comme l'amidon de mais ou le stéarate de magnésium ou encore le talc et/ou des moyens permettant d'obtenir un effet retard comme le carboxy polyméthylne, la carboxyméthylcellulose, l'acétophtalate de cellulose ou l'acétate de polyvinyle. Les comprimés peuvent aussi comprendre plusieurs couches. De manière correspondante, on peut préparer des dragées en enrobant des noyaux préparés par un procédé analogue à celui utilisé pour les comprimés au moyen de matériaux utilisés'd6 manière habituelle dans l'enrobage des dragées, par exemple du collidon, de la gomme arabique, du talc. du dioxyde de titane ou du sucre. Pour obtenir un effet retard ou bien pour diminuer les incompatibilités le noyau peut également comporter plusieurs couches. De la même manière, l'enrobage de la dragée peut comporter plusieurs couches si l'on veut obtenir un effet retard et pour cela les ad juvants utilisés relus haut pour la fabrication des comprimés peuvent être utilisés. Les sirops contenant les substances actives selon l'invention ou les combinaisons de substances actives peuvent en outre contenir un édulcorant comme la saccharine, le cyclamate. de la glycérine ou du sucre ainsi qu'un agent améliorant le godt, par exemple un aromate comme la vanilline ou de l'extrait d'orange. Ils peuvent en outre contenir des agents facilitant les suspensions ou un agent épaississant comme la carboxyméthylcellulose sodée, des agents mouillants, par exemple des produits de conden- sation d'alco@ls gras avec de l'oxyde d'éthylène ou bien des produits de conservation comme le p-hydroxybenzoate. les capsules contenant une ou plusieurs substances actives ou com@inaisons de substances actives peuvent par exemple entre préparées par mélange des substances actives avec des supports inertes cose le lactose ou le sorbitol et en enfermant ensuite le mélange dans des capsules en gélatine. Des suppositoires appropriés peuvent être fabriquées par exemple par mélange avec des excipients prévus à cet effet coi-t les graisses neutres ou le polyéthylêneglycol ou ses dérivés. Les exemples suivants, non limitatifs, décriront l'invention de façon plus détaillée. EXEMPLE 1. 3ss-(&alpha;-L-altrométhylozyl)-14ss-hydroxy-bufa-4,20,22-triènolide. On ajoute à 0 C, 4,35 g (18 mmoles) d'hydrure de lithium (tri-tert.butoxy-)aluminium à 3,6 g (6 mmoles) de 3ss-(2',4',-diacé tyl-3'-oxo-&alpha;-L-rhamno@yl)-14ss-hydroxy-bufa-4,20,22-triènolide dissous dans 100 ml de dioxane absolu et on agite pendant 10 mi- nutes on refroidissant par de la glace. On détruit le réactif en excès par addition d'acide acétique 2X, on dilue par de l'acétate d'éthyle, et on lave la solution de réaction successivement avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et à l'eau. Après sé- chage sur sulfate de sodium on élimine le solvant par évaporation sous vide. On reprend le résidu par 100 ml de méthanol, on chauffe à 60 et agite avec 10 ml d'une solution à demi saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à hydrolyse complète environ pendant une heure (suivie par chromatographie en couches minces). Le mélange réactionnel est concentré sous vide jusqu'à un faible volume, étendu par de l'acétate d'éthyle, extrait 2 fois avec chaque fois 30 ml d'acide chlorhydrique 1N et lavé à l'eau jusqu'd perte totale de son acidité. Après séchage sur sulfate de sodium on évapore sous vide et l'on purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (0,2 - 0,5 mm) avec comme éluant un mélange chloroformeméthanol (100 + 4) et on cristallise le produit dans l'acétate déthyle. Rendement : 2,84 g, soit 89% de la théorie. Point de fusion s 196-201 C. EXEMPLE 2. 3ss-(&alpha;-L-altrométhylosyl)-14ss-hydroxy-bufa-4,20,22-triènolide. On réduit comme à l'exemple 1,4,84 g (7 mmoles) de 3ss-[2' (ss-phénylpropionyl-)2'-acétyl-3'-oxo-&alpha;-L-rhamnosyl]-14ss-hydroxy- bufa-4,20,22-triènolide dans 100 ml de dioxane absolu au moyen de 0.16 g (4 mmoles) de borohydrure de sodium et on traite le produit résultant. Rendement : 3,42 g de produit soit 92X de la théorie. P.F. : 196-202 C. EXEMPLE 3. 3ss-(&alpha;-L-altrométhylosyl)-14ss-hydroxy-bufa-4,20,22-triènolide, On réduit comme à l'exemple 1, 2,18 g (3 mmoles) de 3ss (2',4'-dibenzoxy-3'-oxo-&alpha;-L-rhamnosyl)-14ss-hydroxy-bufa-4,20,22- triènolide dans 50 rl de méthanol absolu au moyen de 0,17 g (4 mmoles) de borohydrure de sodium et on traite le produit ré- sultant. Après séparation sur gel de silice et cristallisation on récupère 1,48 g de produit. soit 88X de la théorie. P.F. t 197-201'C. EXEMPLE 4. 3ss-(triacétyl-ss-L-altrométhylosyl)-14ss-hydroxy-bufa-4,20,22 trinolide. On dissout 0,960 g (2,5 mmoles) de p-scillarénine dans 20 ml de chlorure d'éthylène, on ajoute 3,5 g (10 mmoles de 2',3', 4'-triacéto-bromo-L-altrométhylose dissous dans 10 ml de chlorure d'éthylène et 1,30 g (5 mmoles) de cyanure mercurique et l'on maintient à ébullition pendant 3 heures sous une atmosphère d'azote. On élimine ensuite le solvant lentement par distillation, on agite le résidu laissé avec de l'acétate d'éthyle, on filtre et on concentre.Le mélange réactionnel est séparé sur colonne de gel de silice (0,2 - 0,5 ms) en utilisant comme éluant un système chloroforme : acétone : acétate d'éthyle, 80 t 15 : 10. Les fractions contenant du 3ss-(2'3',4'-triacétyl-&alpha;-L- altrométhylosyl)-14ss-hydroxy-bufa-4,20,22-triènolide sont réunies, concentrées et cristallisées dans un mélange acétate d'éthyleéther de pétrole 40-80 . Rendement : 0,481 g de produit, soit 29% de la théorie. P.F. 240-243 C. EXEMPLE 5. 3ss-(&alpha;-L-altrométhylosyl)-14ss-hydroxy-bufa-4,20,22-triènolide. Le triacétate obtenu selon l'exemple 4 est dissous dans 20 ml de méthanol et hydrolysé à la température de 500C au moyen d'une solution à demi saturée de bicarbonate de sodium. Lorsque la réaction est terminée on concentre dans une large mesure;on sépare le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau, on sè- che la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On reprend le résidu dans 5 ml d'un mélange de chloroforme et de méthanol (100 + 4) et on purifie sur colonne de gel de silice (0,2 - 0.5 mm). Rendement : 0,188 g de produit, soit 14% de la théorie. P.F. 196-202 C. Le produit ainsi obtenu est, selon tous les critères. identique au produit préparé par mise en oeuvre du procédé 1. Préparations pharmaceutiques. A - Comprimés. 1 comprimé contient 3ss-(&alpha;-L-altrométhylosyl)-14ss-hydroxy- bufa-4120,22-triènolide 0,25 mg lactose 85,75 mg fécule de pomme de terre 30.0 mg gélatine 3,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 120,00 mg Procédé de préparation. La substance active est intensivement broyée avec une quantité dix fois plus importante de lactose. On mélange ce produit broyé avec le lactose restant ainsi qu'avec la fécule de pomme de terre et on granule avec une solution aqueuse à 10% de la gélatine à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 1,5 mm. On sèche à 40 C. Les granulés séchés sont de nouveau broyés à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 1 mm et mélangés avec le stéarate de magnésium. On obtient des compri més en pressant le mélange résultant. Poids des comprimés : 120 mg. @oln@on : 7 mm, plat, avec encoche partielle. B - Dragées. 1 noyau de dragée contient 3(ss-(altrométhylosyl)-14ss-hydroxy-bufa4,20,22-triènolide 0,25 mg lactose 32,25 mg amidon de maSs 15.0 mg polyvinylpyrrolidone 2,0 mg stéarate de magnésium - 0,5 mg 50,00 mg Procédé de préparation. On broie intensivement la substance active avec une quantité dix fois supérieure de lactose, on mélange avec le lactose restant ainsi qu'avec l'amidon de malus et on granule le mélange à travers un tamis de i mm d'ouverture de maille en présence d'une solution aqueuse à 15X de la polyvinylpyrrolidone. La masse séchée à 400C est de nouveau broyée à travers le tamis susmentionné, mélangée avec le stéarate de magnésium et ensuite pressée en noyaux de dragées. Poids d'un noyau : 50 mg poinçon : 5 mm, bombe. Les noyaux de dragées ainsi obtenus sont recouvertst selon des procédés connus > d'un enrobage composé essentiellement de sucre et de talc. Les dragées terminées sont pQlies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une gragée : 85 mg. C - Gouttes. Composition. 100 ml de solution pour gouttes contiennent 3B-(a-L-altrométhylosyl)-14p-hydroxy- bufa-4,20.22-triènolide 0,0125 g saccharine sodée 0,3 g acide sorbique 0.1 g éthanol 30.0 g essence pour liqueurs connue sous le nom de "Herrenliköressenz (Haarm & Reimer) 1,0 g eau distillée q.s.p. 100,0 ml Procédé de préparation. On mélange la solution de substance active et l'essence pour liqueurs dans de l'éthanol avec la solution de l'acide sorbique et de la saccharine dans de l'eau et l'on filtre en l'ab sence de fibres. 1 ml de solution pour gouttes contient 0,125 mg. D - Ampoules. 1 ampoule contient t 3-ss-(&alpha;-L-altrométhylosyl)-14ss-hydroxy- bufa-4,20,22-triènolide 0,25 mg polyéthylèneglycol 600 700,0 mg acide tartrique 150,0 mg eau distillée q.s.p. 3,0 al Procédé de préparation. On dissout successivement dans de l'eau distillée l'acide tartrique. le polyéthylèneglycol et la substance active. On complète avec de l'eau distillée jusqu'au volume donné et l'on filtre à l'abri des germes. Conditionnement : dans des ampoules blanches de 3 ml sous atmosphère d'azote. Stérilisation : 20 minutes à 120 C. E - Suppositoires. 1 suppositoire contient 3ss-(&alpha;-L-altrométhylosyl)-14ss-hydroxy- bufa-4,20,22-triènolide 0,25 mg lactose 4,75 mg masse pour suppositoires (par exemple celle vendue sous la dénomination Witepsol W 45) 1695,0 mg 1700,0 mg Procédé de préparation. Le mélange broyé de la substance active avec le lactose est délayé, au moyen d'un honogénéiseur à immersion. dans la mas se pour suppositoires fondue et refroidie à 40 C. On refroidit à 37'C ct verse das des moules préalablement légèrement refroi dis. Poids d'un suppositoire : 1,7 g. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spé cialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés de formule générale I dons laquelle P représente le radical dOns lequel les substituants R1, R2 et R3 representent des atomes d'hydrogène ou des groupes acyle, en particulier les groupes acétyle, benzoyle ou p-nitrobenzoyle. 2. Procédé pour préparer les nouveaux composés de for mule générale I (I) PO dans laquelle P représente les substituants mentionnés plus haut, caractérisé par le fait que a) on réduit, au moyen d'un hydrure métallique complexe un composé de formule générale II dans laquelle R4 et R5 représentent des groupes acyle et, si on le desire, on élimine ensuite ou simultanément le groupe protecteur par hydrolyse, ou bien b) on fait reagir l'aglycone (j-scillarénine avec un 1-halogénopyrannose acylé de formule III dans laquelle R6, R7 et R8 représentent des groupes acyle, en par ticulier des groupes acétyle, benzoyle ou p-nitrobenzoyle et Hal représente un atome d'halogène, en présence de sels de métaux -lourds le cas echéant sous addition de catalyseurs basiques dans un solvant inerte et, si on le souhaite, on élimine ensuite les groupes acyle par hydrolyse. 3. Médicament, caractérisé par le fait qu'il renferme dans sa substance active, une quantité efficace d'au moins un com posé de formule générale I indiquée à la revendication 1. 4. Médicament pour le traitement des insuffisances car diaques, caractérisé par le fait qu'il contient, en tant que sub stance active, au moins un composé selon la revendication 1 repré senté par la formule générale I. 5. Procédé pour la préparation drun médicament selon la revendication 3 ou 4, caractérisé par le fait que l'on formule une î plusieurs substances actives de formule générale I avec des ad @uvants et/ou excipients galéniques habituels et selon des métho des habituelles,