Brevet FR2305173A1 — publié le 19761022

La présente invention a pour objet une nouvelle forme pharmaceutique à placer entre la paupière et le globe oculaire du type comprenant une masse lamelliforme composée essentiellement d'une substance souple, insoluble dans le liquide lacrymal, inerte vis à vis de l'organisme, ladite masse renfermant, à l'état dispersé, un ou plusieurs principes actifs susceptibles de diffuser au travers de ladite substance. On a déjà proposé des formes pharmaceutiques du type précité en vue de l'administration continue, sur une période de temps prolongée, de principes actifs destinés à soigner la paupière et/ou le globe oculaire. Ces formes pharmaceutiques connues renferment comme substance de base divers polymères synthétiques, tel que du poly(chlorure de vinyle), du poly (téréphtalate d'éthylène) etc..., ou dérivant de polymères naturels, tel que du collagène modifié. Ces polymères ne sont pas entièrement satifaisants du fait que leur stérili station est délicate - en ce sens que, selon le procédé utilisé, leur structure peut se dégrader - et que leur conservation requiert également des précautiars astreignantes. La présente invention a pour but de remédier à ces inconvénients, but qui est atteint par la création d'une nouvelle forme pharnaceutique du type préci té dans laquelle la substance composant essentiellement la masse lamelliforme est à base d'un polymère choisi entre l'agar et le fulmicoton officinal, asso cié à un plastifiant. A l'inverse des polymères antérieurement utilisés, I'agar et le fulmicoton peuvent être aisément stérilisés par diverses techniques sans modification de leur structure interne. Par ailleurs, il n'est pas besoin d'observer des précau tions particulières pour assurer leur bonne confrvotion. Que l'on utilise l'agar ou le fulmicoton, on obtient. une masse lamelliforme bien tolérée, anallergique, inerte, résistante et insoluble dans le liquide lacrymal. Plus particulièrement, la masse lamelliforme à base d'agar, qui se présente sous la forme d'un gel, accepte l'incorporation de tous les principes actifs hydrosolubles ou liposolubles, ainsi que des principes actifs à la fois insolu bles dans l'eau et dans les graisses. En agissent convenablement sur les pammètres de fabrication, on peut régler le coefficient de gonflement de la masse à bae d'agar, gonflement qui garantit Ic non-déplacement intempestif de la forme pharmaceutique une fois mise en place entre la paupière et le globe oculaire. Ce gonflement est, par ailleurs, sans influence sur la rigidité et l'insolubilité de la masse lamel lifeorme, ce qui ne serait pas le cas si l'on utilisait d'autres dérivés d'oses, tels que le dextrane, I'amidon ou la cellulose, comme constituant essentiel, au lieu de l'agar. De son côté, le fulmicoton, utilisé sous forme de film, possède les propriétés d'une membrane dialysante. II offre l'avantage, par rapport à d'autres dérivés cellulosiques, d'être facilement manipulable grâce à sa solubilité dans le système binaire éther-alcool. La présente invention a, par ailleurs, pour objet une forme pharmaceutique composite constituée de la forme pharmaceutique définie 'ci-dessus incluse entre deux autres masses lamelliforme composées, chacune également d'une substance à base d'un polymère choisi entre L'aga et le fulmicoton officinal associé à un plastifiant. La forme pharmaceutique composite comprend donc trois lamelles superposées, les deux lamelles extérieures isolant complètement la lamelle intérieure du milieu ambiant. Les lamelles extérieures peuvent ne pas renfermer de principe actif ou en renfermer un Si elles n'en renferment pas, leur fonction se borne à retarder le passage du principe actif de la lamelle intérieure vers le milieu ambiant, ainsi qu'à améliorer la tenue et la tolérance de la forme pharmaceutique dans son ensemble. Si les lamelles extérieures renferment un principe actif, ce sera avantageusement le même que la lamelle intérieure mais à une concentration moindre. Ainsi, on assure une libération régulière du principe actif, d'abord à partir des lamelles extérieures puis, au travers de ces dernières, à partir de la lamelle intérieure. II est également possible de disperser, dans les lamelles extérieures, un principe actif différent de celui compris dans la lamelle intérieure. De même, les lamelles extérieures peuvent renfermer un principe actif unique tandis que dans la lamelle intérieure ce même principe actif sera en assôcia- tion avec un autre principe actif. Toutes les combinaisons possibles sont envisageables. En particulier, lorsque dans la présente description et dans les revendications, on utilise l'expression "le principe actif", il peut tout aussi bien s'agir d'un principe actif unique que d'une association de principes actifs. Dans la forme pharmaceutique composite selon l'invention, les rrois lamelles peuvent toutes être à base d'agar, toutes à base de fulmicoton, ou encore les lamelles extérieures peuvent être à base d'agar et la lamelle intérieure à base de fulmicoton, ou inversement. Dans le cas d'une lamelle intérieure à base de fulmicoton, sa plasticité et sa solidité permettent son incorporation aisée entre, par exemple, deux lamelles à base d'agar. Comme on l'a vu plus hauts le polymère - agar ou fulmicoton - est lasso cié à un plastifiant. Dans le cas de l'agar, ce plastifiant peut etre, par exemple, le polyéthylène glycol d'une masse molaire supérieure f.l 400. Dans le cas du fulmicoton, on préfèrera utiliser le propylène glycol du fait qu'au concentrations utilisées, le polyéthylène glycol est difficilement miscible à la solution éthero-alcoolique de fulmicoton. La ou les membranes composant la forme pharmaceutique simple ou campa site selon l'invention renferment avantageusement divers additifs en améliorent les propriétés. Il s'agira d'additifs - améliorant la tolérance de la forme pharmoceutique pa # l'organisme, que le dextrane, l'amidon soluble, e le cholestérol, la lanoline officinale, les systèmes tampons et leurs mélanges, - permettant de visualiserla forme pharmaceutique en la colorant à demeure par un coloant insoluble dans le liquide lacrymal, tel que le bioxyde de titane, - permettant de suivre la liberation du principe actif dans le liquide lacry mal, tes que des colorants solubles dans ledit liquide, - facilitant la diffusion du principe actif au travers de la masse polymèr tels que le dextrane, l'amidon soluble, la lanoline officinale et leurs mélange - améliorant la stabilité du principe actif tels que les systèmes tampons, - facilitant la solubiiisation des principes lipophiles, tels que ie cholestérol, - etc. Comme il ressort de l'énumération ci-dessus, un meme additif peut remplir plusieurs fonctions. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des formes pharmaceutiques simple et composite décrites ci-dessus. S'agissant d'une lamelle à base d'agar constituant la forme pharmaceutique simple ou entrant dans la composition de la forme pharmaceutique composite, le procédé consiste à dissoudre le plastifiant dans de l'eau, à disperser ensuite, à chaud, I'agar dans la solution obtenue, et à ajouter éventuellement un ou plusieurs principes actifs et/ou additifs obtenant ainsi une masse M susceptible d'etre coulée. Dans le cas de la forme pharmaceutique simple, le procédé consiste ensuite à couler cette masse liquide M sur une faible épaisseur, à la laisser sécher, puis à découper la fine plaque obtenue en lamelles unitai res L. L'utilisation de la masse liquide, dans le cas de la forme pharmaceutique composite sera exposée plus loin S'agissant dune lamelle à base de fulmicoton constituant la forme pharma- celtique simple" cu entrant dans r composition de la forme pharmaceutique composile, le procédé consiste à dissoudre le fulmicoton dans un mélange éther-alcool et à > ' ajouter éventuellement une solution, dispersior ou sus pension alcoolique de principe actif et/ou d'additifs, obtenant ainsi, comme dans le cas de la préparation à base d'agar, une masse liquide M susceptible d'être coulée. Dans le cas de la forme pharmaceutique simple, le procédé consiste ensuite à réaliser des lamelles unitaires L comme indiqué plus haut à propos de la préparation à base d'agar. Si l'on doit préparer uune forme pharmaceutique composite, que les lamel les soient à base d'agar, de fulmicoton ou des deux types, le procédé consiste a- à préparer une première masse liquide M à base d'agar ou de fulmicoton renfermant éventuellement un principe actif et/ou des additifs, sur une faible épaisseur et à la Laisser se gélèfier er * une fine plaque de gel b- à préparer des lamelles unitaires L à base d'agar ou de fulmicoton, ren fermant un principe actif et, le cas échéant des additifs, et à les dispo- ser sur a fine plaque d sel obtenue sous n, en les écartant convena blement les unes des autres, c- à préparer une seconde masse liquide M à base d'agar ou de fulmicoton renferamant éventuellement un principe actif et/ou des additifs, à la couler sur l'ensemble préparé sous b, et à la sécher, obtenant ainsi une fine plaque de gel composite, d- à découper la fine plaque de gel composite résultante autour des lamelles unitaires incluses entre les plaques de gel supérieure et inférieure, en conservant autour de chacune des lamelles unitaires une bordure l'isolant de l'extérieur. Les formes pharmaceutiques obtenues se présentent sous la forme de plaquettes elliptiques,f ormées d'une ou de trois lamelles accolées, et dont les dimensions sont les suivantes - longueur 11 à 16 mm - largeur 3 à 6 mm - épaisseur 0,1 à 1mm. On donne ci-après différents exemples de préparation de formes pharmaceutiques selon l'invention. Exemple 1 Forme pharmaceutique simple, à base d'agar et è effet antibiotique. Dans un récipient approprié, on introduit 100 ml d'eau distillée dans laquelle on dissout 0,5g de polyéthylène glycol 600. On disperse ensuite, à chaud, dans la sblution résultante, 1,5 g d'agar. On refroidit à 400C et ajoute 0,4 g de chloramphénicol dissous dans lOml d'éthane absolu. On coule la masse liquide résultante dans un récipient ayant une surface de base de 625 cm2 et on la sèche . On découpe ensuite la plaque de gel obtenue en lamelles unitaires de 0,5 cm2. Chaque lamelle, à effet antibiotique, o la composition suivante agar 1,2 mg polyéthylène glycol 600 0,4 mg chloramphénicol 0,32 mg. Exemple 2 Forme pharmaceutique simple, à base de fulmicoton et à effet antibiotique. Dans un récipient apprpprié, on introduit 100 ml d'une solution étheroalcoolique renfermant 29 de fulmicoton officinal. On y dissout ensuite 0,5 g de propylène glycol et on ajoute ensuite 20 ml d'une suspension alcoolique contenant 0,5 g de chloramphénicol, 0,1 g de bioxyde de titane et 0,02 g de cholestérol. On coule la masse liquide résultante, la sèche et la découpe, comme à l'exemple 1, pour obtenir des lamelles unitaires ayant chacune la composition suivante Fulmicoton officinal 1,6 mg Propylène glycol 0,4 mg Bioxyde de titane 0,08 mg Cholestérol 0,016 mg Chloramphénicol 0,04 mg. Exemple 3 Forme pharmaceutique composite, à base d'agar et à effet myotique. Au temps tl de la préparation, on prépare la fine plaque qui donnera naissance à l'une des lamelles extérieures en dissolvant 0,5 g de polyéthylè- ne glycol 600 dans 100 ml d'eau distillée puis en y dispersant, à chaud, 1,5 g d'agar et 1 g de dextrane de masse molaire 75000. On coule ensuite la masse liquide résultante dans un récipient ayant une surface de base de 625 cm2 et on la laisse se gélifter en une plaque de gel désignée par la référence 1 aux figures la-lb annexées. Au temps t2, on prépare les lamelles unitaires qui constitueront les lamez les intérieures des formes pharmaceutiques composites. A cette fin, on dissout 0,5 9 de polyéthylène glycol 600 dans 100 ml d'eau distillée, porte la solu- tion résultante à l'ébullition, y disperse 1,5 g d'agar, lg de dextrane de masse molaire 75000 et 0,1 g de bioxyde de titane. Après refroidissement à 50 C, on incorpore une solution de 7,5 g de pilocarpine base dans 25 ml d'éthanol absolu, puis 5 g d'acide glutamique. L'acide glutamique sert à régler la diffusion de la pilocarpine base en la salifiant partiellement. On coule ensuite la masse liquide résultante dans un récipient ayant une surface de base de 625 cm2 et on la sèche. On découpe ensuite la plaque de gel obtenue en lamelles unitaires de 0,5 cm2. Au temps t3, on dispose lesdites lamelles unitaires désignées par la réféo rence 2 à la figure 2a-2b, sur la plaque de gel 1 en les écartant convenus blement les unes des autres.Pour la simplification du dessin, on n'a pas re présenté autant de lamelles unitaires 2 qu'il y en a, en réalité, disposées sur la plaque . L'épaisseur des plaques 1 et des lamelles 2 est également arbi traire. Au temps t4, on prépare une masse liquide dans les mêmes conditions qu'au temps ti et la verse sur ltensembe obtenu au temps t3 (voir figures 3a-3b), formant ainsi une fine plaque qui donnera naissance à l'autre lamelle extérieure de la fame pharmaceutique composite. Après gélification et séchage, on découpe la plaque composite obtenue en lamelles unitaires composite en laissant, autour de la lamelle intérieure, une bordure l'isolant de l'extérieur (voir figures 4a-4b:lamelle vue à plus grande échelle). Les formes pharmaceutiques composites résultantes ont chacune la compositio suivante - chacune des lamelles extérieures agar 1,2 mg polyéthylène glycol 0,4 mg dextrane de masse molaire 75000 0,8 mg - lamelle intérieure pilocarpine base 6 mg acide glutamique 4 m3 agar 1,2 ma dextrane de masse molaire 75000 0,8 mg polyéthylène glycol 600 0,4 mg bioxyde de titane races (#0,08) mg) Exemple 4 Forme pharmaceutique composite, à base d'agar et à effet antibiotique. Au temp t1 de la préparation, on prépare une fine plaque comme au temp t1 de l'exemple 3 mais sans adjonction de dextrane. Au temp t2, on prépare des lamelles unitaires en disolvant 0,5 g de polyéthylène glycol 600 dans 100 ml d'eau distillée puis en dispersant, à chaud dans la solution résultante 1,5 g d'agar et 0,1 g de bioy#xyde de titan. On ajoute ensuite, après refroidissement à 40 C, g de chloramphénicol di@ dans 20 ml d'éthanol absolu. On procéde ensuite comme à l'exemple 1 pour réaliser les lamelles unitaire à partir de la masse liquide résultante. Au temps t3, on dispose, comme au temps correspondant de l'exemple 3, lamelles unitaires sur la plaque de gel obtenue au temps tl. Au temps t4, on prépare une masse liquide dans les mêmes conditions qu'on temps t1 du présent exemple et la verse sur l'ensemble obtenu au temp. La suite des opération est la même que dans le cas de l'eyemple 3. Les formes pharmaceutique @on@ @@ @ @@ cor tion suivante - chacune des lamelles extérieures agar 1,2 mg polyéthylène glycol 0,4 mg - lamelle intérieure chloramphénicol 0,4 mg agar 1,2 mg polyéthylène glycol 600 0,4 mg bioxyde de titane 0,08 mg Exempt e 5 Forme pharmaceutique composite à base d'agar et à effet anti-inflammatoire Les temps ti , t3 et t4 de la préparation sont identiques aux temps correspondants de ltexemple 3 Le temps t2 est quant à lui, semblable au temps t2 de l'exemple 4 si ce n'est pas l'on remplace la solution alcoolique de chloramphénicol par un solution aqueuse de phosphate sodique de dexaméthasone C0,2 g dans 10 ml d'eau distillée).Plus précisément, les lamelles unitaires intérieures sont préparées à partir de phosphate sodique de dexaméthasone 0,2 g agar 1,5 g polyéthylène glycol 600 0,5 g bioxyde de titane 0,1 g eau distillée qsp 110 ml Exemple 6 Forme pharmaceutique composite à base d'agar et à effet antiviral antiherpétique. On opère comme dans l'exemple 5 si ce n'est que l'on remplace le phosphate sodique de dexaméthasone par une solution d'iododéoxycytidine ( 0,2 g dans 20 ml d'eau distillée). Plus us précisément, les lamelles unitaires intérieures sont préparées à partir de ododéoxycytidine 0,2 g agar 1,5 g polyéthylène glycol 600 0,5 g bioxyde de titane 0,1 9 eau distillée qsp 120ml Exemple 7 Forme pharmaceutique composite à base d'agar et à effets anesthésique et antibiotique. On procède comme dans l'exemple 6 en remplaçant la solution aqueuse d'iododéoxycytidine par une solution de 0,1 g de chlorhydrate de bénoxinate et 0,2 g de chlorhydrate de tétracycline dans 20 ml d'eau distillée. Exemple 8 Forme pharmaceutique composite à base d'agar et à effet cicatrisant On procède domme dans l'exemple 6 en remplaçant la solution aqueuse d'iododéoxycytidine par une solution aqueuse de sulfate de nandrolone à 1 g pour 1001 ml. Exemple 9 Forme pharmaceutique composite à base d'agar et à effet myotique. Au temps tl, on prépare une fine plaque comme au temps tl de l'exemple 3 mais en ajoutant à la masse liquide 2 g de pilocarpine base dans 10 ml d'éthanol à 950. Au temps t2, on prépare des lamelles unitaires telles que celles préparées au temps correspondant de l'exemple 3, si ce n'est qu'on modifie les quantités de pilocarpine base et de l'acide glutamique en les réduisant respectivement à 3 g et 2 g (au lieu de 7,59 et 59). Àu temps t3, on opère comme au temps correspondant de l'exemple 3. Au temps t4, on coule sur l'ensemble obtenu une masse liquide obtenue comme au temps tl du présent oxemple. La suite des opérations est la même que dans les autres exemples. On obtient des formes pharmaceutiques ayant chacune la composition sui vante - chacune des lamelles extérieures pilocarpine base 1,6 mg ddxtrane de masse molaire 75000 0,8 mg agar 1,2 mg polyéthylène glycol 600 0,4 mg - lamelle intérieure pilocarpine base 2,4 mg acide glutamique 1,6 mg agar 1,2 mg dextrane de masse molaire 75000 0,8 mg polyéthylène glycol 600 0,4 mg bioxyde de titane 0.08 mg Dans cette forme pharmaceutique composite, les lamelles extérieures et la lamelle intérieure renferment du principe actif. La concentration supérieure en pilocarpine dans la lamelle intéiieure-et le fait que ce principe actif soit associé, dans cette lamelle intérieure, avec de l'acide glutamique assurentune libération régulière et continue du myom- que dans le liquide lacrymal. Exemple 10 Forme phatmaceutique à base d'agar et de fulmicoton, à effet antibiotique. Au temps tl de la préparation, on dissout 1 g de polyéthylène glycol 600 dans 200 ml d'eau distillée et y disperse, à chaud, 3 g d'agar. On verse la moitié de la masse liquide obtenue dans un récipient ayant une surface de base de 625 cm2, formant ainsi une plaque mince de gel. Au temps t2, on prépare les lamelles unitaires en dissolvant, dans 100 ml d'une solution éthéro-alcoolique renfermant 2 g de fulmicoton officinal, 0,5 g de propylène glycol puis en y ajoutant 20 ml d'une solution éthanolique contenant 0,5 g de chloramphénicol 0,1 g de bioxyde de titane et 0,02 g de cholestérol. A partir de la masse liquide obtenue, on prépare les lamelles unitaires comme dans les exemples précédents. Au temps t3, on dispose ces lamelles unitaires sur la plaque obtenue au temps t1, puis coule la deuxième moitié de la masse liquide formée au temps t1 et la laisse se gélifier. Après séchage S on découpe les lamelles unitaires composites comme dans les exemples précédents. Les formes pharmaceutiques obtenues ont, chacune, la composition suivante: - chacune des lamelles extérieures: agar 1,2 mg polyéthylène glycol 600 0,4 mg - lamelle intérieure fulmicoton officinal 1,6 mg propylène glycol 0,4 mg bioxyde de titane 0,08 mg cholestérol 0,016 mg chloramphénicol 0,4 mg II est bien entendu que ia forme pharmaceutique simple ou composite selon l'invention peut être utilisée pour administrer d'autres principes actifs que ceux indiqués dans les exemples 1 à 10 ci-dessus. Comme autres exemples non limitatifs de classes de principes actifs pouvant être dispersés dans la masse de polymère on peut citer les suivantes antibiotiques: chloramphénicol néomycine auréomycine pol ymyxi ne bacitracine framycéti ne hormones : sulfate de nandrolone myotiques : pilocarpine et ses sels anesthésiques locaux : chlorhydrate de bénzoxinate procaïne et ses sels antiviraux : iododéoxyuridine ododéxycytidine anti-inflammatoires : phosphate de déxaméthasone vaso-constricteur néosynéphrine. La libration du ou des principes actifs dispersés dans les formes pharmaceutiques selon l'invention a été étudiée - in vitro par des méthodes physico-chimiques par des méthodes bactériologiques, et - in vivo chez l'animal. I- Contrôle in vitro de la libération des principes actifs dons le milieu rieur. 1- Contrôle physico-chimique Les formes pharmaceutiques à étudier .ont placées - soit dans une cuve thermostatée comporlant un système d'agitation, - soit dans une cuve permettant une circulation de liquide constitué pat de l'eau distillée, du sérum physiologique ou une solution de larmes artificielles. Dans i'un ou l'autre cas, on recueille à des intervalles de temps détermine des volumes connus de solution, et on procède au dosage des principes actifs par une méthode appropriée, telle que par exemple . la spectrophotométrie dans I'UV ou le visible . la potentiométrie la chromatographie de la solution Exemple On immerge la forme pharmaceutique composite obtenue à l'exemple 4 dans une cuve à ci iculation de liquide. On introduit le liquide, en continu, dans la cuve au moyen une pompe le débit étant réglé à I ml/h. A intervalles oeguiiers, on prélève une quantité déterminée de solution et on dose le chiramphénicol libéré, par spectrophotométrie dans l'UV. Les résultats obtenus sont représentés graphiquement à la figure 5, ou le pourcentage cumulatif, par rapport à la quantité totale de principe actif porté en ordonnée, est indiqué en fonction du temps en heure. Comme on le voit, la libération du chloramphénicol est sensiblement régulière dans le temps. 2- Contrôle bactériologique. Les formes pharmaceutiques, renfermant un principe actif antibiotique ou bactériostatique, sont placées en milieu nutritif, solide ou liquide, préala- blement ensemencé. La mesure des diamètres d'inhibition sur milieu solide ou de la densité optique du milieu liquide permet de doser la quantité de principe actif libéré par unité de temps. Exemple On place la forme pharmaceutique composite abtenue à l'exemple 4 sur un milieu de culture préalablement ensemencé en germes sensibles au chloramphé- nicol. Après 24 heures d'incubation, on mesure (e diamètre d'inhibition. On prélève ensuite, la forme pharmaceutique que l'on replace sur un milieu de culture analogue au précédent, mais fraichement ensemencé On mesure, une nouvelle fois, le diamètre d'inhibition après 24 heures d'incubation, et ainsi de suite jusqu'à ce que tolet le chloramphénicol sie t libéré, ce que l'on constate par l'absence de zone d'inhibition dans dernier milieur ensemencé. Les résultats obtenus sont représentés graphiquement à la figure 6, è le diamètre d'inhibition , porté en ordonnée, est indiqué en mm. en fonction du temps en heure. Là encore, on note que la diffusion du chloramphénicol dans le milieu de culture est régulière au cours du temps. II- Contrôle in vivo de la libération des principes actifs. Les essais in vivo ont été réalisés chez l'animal selon la technique suivante: On place la forme pharmaceutique composite de l'exemple 3 dans le culde-sac conjonctival de l'oeil de six lapins albinos, l'autre oeil servant de témoin. On mesure le diamètre de la pupille à intervalle de temps déterminé. Les résultats obtenus sont représentés graphiquement à la figure 7 où le pourcentage de myosis, portée en ordonnée, est indiqué en fonction du temps en heure. Comme on le voit, le myosis apparaît très rapidement, domwit un rétrécissement de l'ordre de 60 à 80 %, puis se stabilise rapidement. Un rétrécissement de l'ordre de 20 à 50 % demeure uniforme pendant le temps de l'expérience. Essais cliniques Les essais de leur tolérance chez l'animal s'étant avérés satisfaisants, les nouvelles formes pharmaceutiques selon l'invention ont été essayées en clinique. Ainsi, on a mis en place des formes pharmaceutiques réalisées suivant l'exemple 4 dans les yeux de sujets atteints d'une conjonctivite infectieuse et on les y a laissées pendant toute la durée du traitement. Le délai de guéri- son a été de 4-6 jours . D'autres formes pharmaceutiques réalisées selon l'exemple 6 ont été administrées de la même façon à des malades souffrant de kératite herpétique. Ces derniers ont été guéris au bout de 24-48 heures. Au cours de ces essais cl,in:iques, aucun phénomène d'intolérance n'a été enregistré. L'invention ayant maintenant été exposée et son intérêt justifié sur des exemples détaillés, la demanderesse s'en réserve l'exclusivité, pendant toute la durée du brevet, sans limitation autre que celle des termes de s revendications ci-après. REVEND I CATI O NS 1 - Forme pharmaceutique à placer entre la paupière et le globe oculaire du type comprenant une masse lamelliforme composée essentiellement d'une substance souple, insoluble dans le liquide lacrymal, inerte vis-à-vis de l'organisme, ladite masse renfermant, à l'état dispersé, un ou plusieurs principes actifs susceptibles de diffuser au travers de ladite substance, laquelle est perméable au(x) principe(s) actif(s), caractérisé en ce que cette substance est à base d'un polymère choisi entre l'agar et le fulmicoton officinal, associé à un plastifiant. 2 - Forme pharmaceutique composite à placer entre la paupière et le globe ocu laire constituée d'une masse lamelliforme centrale renfermant à l'état dispersé un ou plusieurs principes actifs susceptible de diffuser au travers de ladite masse, cette masse étant incluse entre deux autres masses lamelliformes, lesdites masses étant toutes trois composées essentiellement d'une substance souple, insoluble dans le liquide lacrymal, inerte vis-à-vis de l'organisme, et perméable au(x) principe(s) actif(s), caractérisée en ce que la masse lamelliforme centrale est constituée par la forme pharmaceutique selon la revendication 1 et en ce que les deux autres masses lamelliformes sont composées, chacune, également d'une substance à base d'un polymère choisi entre l'agir et le fulmicoton officinal associé à un plastifiant. 3 - Forme pharmaceutique composite selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'une au moins des deux autres masses lamelliformes - dites lamelles extérieuresne renferme pas de principe actif. 4 - Forme pharmaceutique composite selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'une ou moins des deux autres masses lamelliformes - dites lamelles extérieu res - renferme le même principe actif, mais à une concentration moindre, que la masse lamelliforme incluse entre elles, dite lamelle intérieure. 5 - Forme pharmaceutique composite selon la revendication 2 ou 4, caractérisée en ce que les lamelles extérieuresrenferment un principe actif tandis que la lamelle intérieure renferme ce même principe actif en association avec un autre principe actif 6 - Lamelle à base d'agar constituant la forme pharmaceutique selon la revendica tion 1, ou entrant dans la composition de la forme pharmaceutique selon l'une quel conque des revendications 2 à 5, caractérisée en ce que le plastifiant qu'elle renferme est le polyéthylène glycol d'une masse molaire supérieure à 400. 7 - Lamelle à base de fulmicoton constituant la forme pharmaceutique selon la revendication 1, ou entrant dans la composition de la forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisée en ce que le plastifiant qu'elle renferme est le propylène glycol. 8 - Lamelle constituant la forme pharmaceutique selon la revendication 1, ou entrant dans la composition de la forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisée en ce qu'elle renferme au moins un additif enaméliorant la tolérance par l'organisme. 9- Lamelle selon la revendication 8, caractérisée en ce que lesdits additifs sont choisis parmi le dextrane, I'amidon soluble, le cholestérol, ia lanoline officinal; les systèmes tampons et leurs mélanges. 10- Lamelle constituant la forme pharmaceutique selon la revendication 1, ou entrant dans la composition de la forme pharmaceutique selon l'une quel conque des revendications 2 à 5, caractérisée en ce qu'elle referme au moins un additif la visualisant. 11- Lamelle selon la revendication 10, caractérisée en ce que ledit additif est le bioxyde de titane. 12- Lamelle constituant la forme pharmaceutique selon la revendication 1, ou entrant dans la composition de la forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisée en ce qu'elle renferme au moins un additif permettant de s assurer de la libération du principe actif. 13- Lamelle selon la revendication 12, caractérisée en ce que ledit additif est un colorant soluble dans le liquide lacrymal et répondant aux exigences des pharmacopées. 14- Lamelle constituant la forme pharmaceutique selon la revendication 1, ou entrant dans la composition de la fame pharmaceutique selon l'une quelcon que des revendications 2 à 5, caractérisée en ce qu'elle renferme au moins un additif facilitant la diffusion du principe actif. 15- Lamelle selon la revendication 14, caractérisée en ce que ledit additif est choisi entre le dextrane, I'amidon soluble, la lanoline officinale et leurs mélanges. 16- Lamelle constituant la forme pharmaceutique selon la revendication 1, ou entrant dans la composition de la forme pharmaceutique selon l'une quel conque des revendication 2 à 5, caractérisée en ce qu'elle renferme au moins un additif améliorant la stabilité du principe actif. 17- Lamelle selon la revendication 16, caractérisée en ce que ledit additif est un système tampon 18- Lamelle constituant la forme pharmaceutique selon la revendication 1, o u -entrant dans la composition de la forme pharmaceutique selon l'une quelcon que des revendications 2 à 5, et renfermant un principe actif lipophile, carac térisée en ce qu'elle comprend au moins un additif facilitant la solubilisation dudit principe actif. 19- Lamelte selon le revendication 18, caractérisée en ce que ledit addelf est le cholestérol. 20-Procédé de préparation de la forme pharmaceutique à base d'agar selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à dissoudre le plastifiant dans de l'eau, à dispermer en suite, à chaud, l'agar dans la solution obtenue, et à ajouter éventuellement us ou plusieurs principes actifs ci/cu o iditifobtenant ainsi, une masse liquide, a couler cette masse liquide su une faible épaisseur, à la laisser sécher, puis à découper la fine plaque obtenue en lamelles unitaires L. 21- Procédé de préparation de la forme pharmaceutique à base de fulmicolon selon la revendication 1 caractérisé en ce qui consiste à dissoudre le fulmicoton dans une mélange éther-alcool et à y ajouter éventuellement une solution, dispersion ou suspension alcoolique de principe actif et"ou d'additif, obtenant ainsi une masse liquide, à couler cette masse liquide sur une falble épaisseur, à la laisser sécher, puis à découper la fine plaque obtenue lamelles unitaires. 22- Procédé de préparation de la forme pharmaceutique composite selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce qu'il consiste a- à préparer une première masse liquide M à base d'agar ou de fulmicoton renfermant éventuellement un principe actif et/ou des additifs, à la couler sur une faible épaisseur et à la laisser se gélifier obtenant ainsi une Fine plaque de gel, b- à préparer des lamelles unitaires L à base d'agar ou de fulmicoton, renfer- mant un principe actif et, le cas échéant, des additifs, et a les disposer sur la fine plaque de gel obtenue sous a, en les écartant convenablement les unes des autres, c- à préparer une seconde masse liquide M à base d'agar ou de fulmicoton renfermant éventuellement un principe actif et/ou des additifs, à la couler sur l'ensemble préparé sous b et à la sécher, obtenant ainsi une f. ne de gel composite, d- à découper la fine plaque de gel composite résultante autour dSs amslin unitaires incluses entre les plaques de gel supérieure et inférieur o con servant autour de chacune des lamelles unitaires une bordure l'lsoion de i 'extérieur.