Brevet FR2301250A1 — publié le 19760917

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de diaryl-1,4 iR-pyrazoles, substitués en 3 par une chaîne cJ-dialkylamino ou monalkylaminoalcoxy, ainsi que les sels de ces composés,et d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Les composés selon l'invention repondent è la formule générale (I) ob les différents substituants et indices ont les définitions suivantes - n est égal à 2 ou 3, - R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, ou encore un atome d'halogène, tel que chlore, brome ou fluor, - R3 et R4, pris séparément, peuvent représenter chacun un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur ou, pris ensemble, R3 et R4 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, tel que pyrrolidino ou pipéridino ou p-hydroxypipéridino, cet hétérocycle pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome comme l'oxygène ou l'azote, tel que morpholino ou pipérazinyl, ou pipérazinyl N4 substitué par un radical CH3 ou CH2CH2OH :: Le terse alkyle inférieur désigne un radical de I è 5 atomes de carbone. Les composés de l'invention peuvent etre obtenus par condensation d'un halogéno-l #-dialkylaminoalcane (III), de préférence un chloro-l #-dialkylaminoalcane, avec un dérivé d'un hydroxy-3 diaryl-1,4 III- pyrazole et d'un métal alcalin M (II), de préférence le sodium ou le potassium Un tel procédé est recommsndé lorsque R3 et R4 sont des radicaux allyles inférieurs ou lorsque NR3R4 est un hétérocycle.La réaction est ceeduite, b une température comprise entre 60 et 120 C, au sein d'un solvant convenable, de préférence un alcool tertiaire gras inférieur. Il est souvent utile d'utiliser un excès léger d'#-dialkylamino chloro-l alcane (III) par rapport au dérivé métallique (II). Cedernier est alors préparé "in situ" par addition de l'hydroxy-3 pyrazole correspondant (1 mole) a la quantité équivalente d'alcoolate du métal alcalin M, obtenu lui-meme par dissolution de ce métal (par exemple le potassium) dans un excès de l'alcool tertiaire utilisé comme solvant (par exemple l'alcool butylique tertiaire). A la solution (ou suspension) du dérivé métallique (II), on ajoute un léger excès (1,1 à 1,2 mole) d'#-dialkylamino chloro-l alcane et le mélange est agité et chauffé3 à l'abri de l'humidité, à une températnre comprise entre 60 et 800C. Lorsque la réaction est termine, ce qui demande 5 à 8 h, le solvant est éliminé par distillation sous vide et le résidu est repris par de l'eau. L'insoluble est extrait par un solvant organique convenable. Les extraits réunis sont lavés avec une solution d'un hydroxyde alcalin, puis à l'eau, et séchés (MgS04). Le solvant est éliminé par distillation sous vide. Le résidu huileux, qui cristallise par repos3 est purifié par recristal- lisation dans un solvant approprié. Les bases (I) sont converties en sels d'acides minéraux ou organiques non toxiques, selon les procédés généras connus. I1 peut arriver que les bases soient obtenues sous forme d'huiles difficilement cristallisables : elles sont alors directement transformées en sels correspondants qui sont purifiés par recristallisation dans des solvants appropriés. Souvent les dérivés métalliques (II) sont peu solubles dans l'alcool tertiaire utilisé. On a alors intérêt, notamment lorsqu'on travaille sur des quantités importantes, favoriser leur dissolution par l'utilisation de certains solvants aprotiques dipolaires, tels que le diméthylformamide (D.M.F.), qui sont ajoutes au milieu en quantité suffisante pour assurer une dissolution complète des sels (II) La réaction est poursuivie et les produits isolés comme Il a été décrit ci-dessus. Selon une variante de l'invention, il est également possible de conduire la réaction au sein dtun hydrocarbure aromatique de point d'ébullition convenable, par exemple le benzène ou le toluène. Dans ce cas, le dérivé métallique (II) est préparé par addition d'un alcoolate d'un métal alcalin1 par exemple du néthylate de sodium, à une solution vigoureusement agitée du diaryl-1,4 hydroxy-3 pyrazole dans 10 à 20 volumes de l'hydrocarbure. L'alcool formé dans cette opération est éliminé par distillation azéotropique d'une partie du solvant, le mélange est additionné d'un excès (1,1-1,2 mole) d'#-dialkylamino chloro-l alcane, puis vigoureusement agité et chauffé à 60-1100C durant 5 à à 8 h. Après refroidissement, la masse est reprise par une solution dilué d'un acide minéral fort. La solution aqueuse est séparée par décantation et rendue alcaline par addition d'un excès d'une solution d'un hydroxyde minéral, tel que la potasse, la soude ou l'ammoniaque ; on peut également utiliser, à cet usage, des solutions concentrées de carbonates alcalins. L'huile formée est extraite par un solvant approprié et le produit de la réaction est isolé et purifié, ou transformé en sel, comme il a été indiqué ci-dessus. Selon une autre variante, les produits de l'invention peuvent etre obtenus par réaction d'amines primaires ou secondaires sur des diaryl-1,4 pyrazoles, substitués en position 3 par une chaîne alcoxy comportant elle-même, en position S (IV), un substituant X (X représentant un atome d'halogène, ou un radical -O-S02R (où R est un radical alkyle inférieur > ou un radical -O-S02Arioù Ar désigne un radical aryle) permettant la réaction de déplacement par le réactif basique A cet effet, on peut utiliser notamment les dérivés #-halogénés, où X représente un atome d'halogène, tel que chlore, brome ou iode ; les esters #-alkylsulfoniques où X est un radical du type -O-S02R, R étant lui-n*me un alkyle inférieur, tel que méthyle ; X peut également autre un groupement ester arylsulfonique -O-SO2Ar où Ar représente un noyau aromatique, substitué ou non, tel que phényle ou tolyle. Cette variante est particulièrement intéressante pour l'obtention des produits de l'invention où l'un des radicaux R3 ou R4 est un atore d'hydrogène. La réaction des composés (IV) et des amines (V) est conduite à des températures comprises entre 50 et 1500C. I1 est recommandé d'utiliser un excès d'amine, à raison d'au moins 2,5 moles de cette dernière par mole de composé (IV) mis en oeuvre, l'excès servant d'accepteur pour les molécules acides formées dans la réaction. Il est également possible de n'utiliser l'amine (V) qu'en léger excès (par exesple 1,1 à 1,5 mole), à condition, toutefois, d'additionner le milieu d'un accepteur d'acide. Ce dernier pourra être une amine tertiaire grasse telle que la triéthylamine, une substance hétérocyclique basique telle que la pyridine ou l'un de ses homologues supérieurs méthylés, ou encore un agent minéral basique tel qu'un carbonate d'un métal alcalin. Avec les amines de point d'ébullition au moins égal à 80 C, on peut opérer en présence d'un excès d'amine jouant le r81e de solvant, ou par chauffage des réactifs à reflux au sein d'un solvant de point d'ébullition convenable, choisi de préférence parmi les alcools inférieurs ou les hydrocarbures aromatiques. Certains solvants aprotiques dipolaires, tels que le diméthylformamide (D.M.F.) ou le le diméthylsulfoxyde (D.M.S.O.) peuvent également favoriser la réaction. Avec les amines dont les points d'ébullition sont -imEérieurs à 800C, on opère en autoclave sous pression, au sein d'un des solvants ci-dessus cités. Dans les limites de températures et de concentrations définies ci-dessus, la réaction est en général terminée après 5 à 8 h de chauffage. Le solvant et l'excès d'amine sont éliminés par distillation sous vide. Le résidu est dissous dans un excès d'un acide minéral fort. La solution aqueuse est filtrée et alcalinise Le produit de la réaction est extralt par un solvant convenable. Il est isolé et purifié (ou, éventuellement, transformé en sel), comme il a été précédemment indique. Les intermédiaires de synthèse (IV) peuvent etre préparés à partir des composEsw-hydroxylés correspondants (VI). Par exemple, les composés, où X = C1 et n = 2, sont obtenus, en particulier par action du chlorure de thionyle (1 mole) sur les alcools (VI) (1 mole), en présence de pyridine, au sein d'un solvant convenable, choisi de préférence parsi les hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le dichloro-1,2 méthane, ou encore les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène ou le toluène. La réaction est conduite d'abord à basse température, puis achevée par chauffage entre 80 et 100 C Après refroidissement, la solution organique est lavée par une base minérale faible, par exemple un carbonate alcalin, puis à l'eau. L'evaporation du solvant laisse le dérivé chloré qui est purifié par recristallisation dans un solvant approprié. il a été constaté que la quantité de pyridine utilisée dans la réaction a une grande importance sur le rendement et la qualité du produit obtenu. En présence de quantités catalytiques d'agent basique, on observe la formation importante d'un isomère (VII) du produit attendu, résultant d'une transposition au cours de la réaction. II a été observé que l'emploi d'au moins une molécule de pyridine par sole de chlorure de thionyle permet de diminuer très notablement h formation de ce sous-produit. Il peut entre alors séparé du produit cherché (IV, n = 2, x = Cl) par simple recristallisation de ce dernier qui est obtenu avec des rendements voisins de 70 Z. Pour les composés (IV, n = 3, X = Cl), la formation d'isomères du type (VII) est difficile à limiter, quelles que soient les précautions prises. il est alors préférable, pour préparer ces composés, d'utiliser selon l'invention les intermédiaires (IV) où X représente un radical alkylsulfonique ou arylsulfonique. Ces derniers sont préparés, selon les méthodes générales connues, par action des chlorures d'alkylsulfonyle ou d'arylsulfonyle sur les alcools (VI) à basse température (-5 à 0 C) en présence d'un accepteur d'hydracides tel que les amines tertiaires grasses par exemple la triéthylamine, ou encore les bases pyridiques.Le produit de la réaction est isolé comme il a été indiqué ci-dessus pour les derivés #-chlorés Les alcools (VI) sont préparés par action des t)-halogenoalcanols primaires, notamment des #-chloroalcanols primaires, sur les dérivés métalliques des diaryl-1,4 hydroxy-3 pyrazoles (II) La réaction peut être conduite par action du dérivé #-halogénoalcanol sur le dérivé métallique préparé par action d'un alcoolate d'un métal alcalin sur un hydroxy-3 pyrazole, dans les conditions indiquées plus haut pour la condensation avec les halogéno-l O-dialkylaminoalcanes. I1 est économiquement et techniquement plus intéressant de procéder à la condensation du diaryl-1,4 hydroxy-3 pyrazole et de l'-halo- génoalcanol, en présence d'un carbonate alcalin accepteur, à une température comprise entre 80 et 120 C. On utilise alors, de préférence, le D.M.F. comme solvant. L'hydracide formé dans la réaction réagit sur le carbonate avec formation d'eau. Cette dernière est éliminée du milieu par entraînement azéotropique, au moyen d'un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène ou le toluène ; elle est recueillie dans un dispositif approprié. Lorsque le volume recueilli d'eau Céventuement mélangée de glycol ou de chloroalcanol) n'augmente plus, la réaction est terminée. On emploie une mole de carbonate alcalin par mole de pyrazolol mis en oeuvre, et une quantité de D.M.F. telle que la concentration de la matière- première y soit comprise entre 10 et 40 %. On ajoute au mélange un volume de benzène (ou toluène) compris entre 30 et 50 % de celui du D.M.F. utilisé. La réaction est conduite dans un réacteur muni d'une ampoule à brome, d'un agitateur et d'un réfrigérant ascendant muni d'un séparateur pour recueil lir l'eau formée. Le mélange est agité et chauffé à reflux. On y ajoute un excès (1,5 à 3 moles) d'#-chloroalcanol et la réaction est poursuivie jusqu'à ce que le volume d'eau (mélangée å du glycol) n'augmente plus, ce qui demande 3 å 6 h. Après filtration, et évaporation des solvants, le résidu est repris par de l'eau ; l'alcool (VI) qui précipite est essoré ou extrait et purifié par recristallisation.Les rendements sont voisins de 95 % Les diaryl-1,4 1H-pyrazolols-3 (XIII), dont les sels métalliques (II) sont utilisés pour la préparation des composés de l'invention sont des produits assez peu étudiés. Récemment, quelques termes ont été décrits par M.J. KORNET, T.H. ONG et P.A. THIO (J. Het. Chem. 1971, 8, 999). Le procédé employé par ces auteurs consiste à faire réagir le D.M.F. sur les -phénacylphénylhydraz ine s en présence d'hydrure de calcium. Toutefois, cette technique est difficilement transposable à la préparation de quantités importantes de diaryl-1,4 pyrazolols-3. La demanderesse a mis au point un nouveau procédé de préparation de ce type de produit. Le principe de cette méthode consiste à faire réagir un arylmalonaldéhydate d'alkyle inférieur, de préférence éthyle (VIII) sur un aryl-3 carbazate d'alkyle inférieur, de préférence éthyle (IX). Ces matières premières sont des composés bien connus et facilement accessibles. La réaction comporte deux temps a) Dans une première étape, on provoque 11 élimination d'une molécule d'eau entre l'arylmalonaldéhydate et l'aryl-3 carbazate, avec formation d'un dérive de type énamine (X). b) Dans la seconde étape, l'intermédiaire (X) est cyclisé au moyen d'agents alcalins forts, tels que les alcoolates d'alcanols inférieurs ou les hydroxydes de métaux alcalins M. Le radical éthoxycarbonyle est éliminé au cours de cette cyclisation. Le produit de la réaction est le sel (XI) d'un diaryl-1,4 hydroxy-3 lH-pyrazole d'où ce dernier (XII) est libéré par neutralisation au moyen dtun acide minéral fort, tel que l'acide chlorhydrique ou un acide organique comme l'acide acétique. En raison de leur faible acidité, comparable à celle des phénols, les diaryl-1,4 hydroxy-3 pyrazoles peuvent etre également déplacés de leurs sels par l'anhydride carbonique, La première phase de la réaction peut outre conduite selon un procédé généralement employé pour la préparation des énamines des proportions équimoléculaires d'un arylmalonaldéhydate d'éthyle (VIII) et d'un aryl-3 carbazate d'éthyle (IX), en solution dans un solvant aromatique convenable, sont chauffées au point d'ébullition de ce dernier, dans un appareil permettant de recueillir, par azéotropie, l'eau de la réaction qui est entraînée par les vapeurs du solvant. On utilise, de préférence, le benzène, le toluène ou le xylène où les réactifs sont très solubles et peuvent hêtre mis en oeuvre à des concentrations comprises entre 10 et 80 %. La réaction est suivie par la mesure du volume d'eau recueilli. Elle peut Btre accélérée par l'addition, au milieu, d'une petite quantité d'un catalyseur a caractère acide, tel que l'acide benzènesulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique. Quand le volume d'eau recueilli n'augmente plus, ce qui correspond sensiblement à l'élimination d'une mole pour un mélange équimoléculaire des réactifs, le solvant est évaporé sous vide. Du résidu, on peut isoler par recristallisation l'intermédiaire (X). Les P-éthoxycarbonyl styryl-3 carbazates (X) peuvent Outre cyclisés par action des alcoolates d'alcanols inférieurs et des métaux alcalins, tels que le sodium ou le potassium. On emploie alors, de préférence, par mole de composé à cycliser, une mole ou un léger excès (1,1 à 1,2 mole) d'alcoolate, en solution dans un excès de l'alcool correspondant. Lorsquton utilise des solutions hydroalcooliques d'hydroxydes alcalins, tels que la soude ou la potasse, comme agents de cyclisation, il est préférable de mettre en oeuvre 3 moles d'hydroxyde par mole de composé (III), afin d'assurer la neutralisation complète, à la fois de la molécule d'hydroxy-3 pyrazole et de la molécule d'acide carbonique formées dans la réaction. Selon une variante de l'invention, on peut procéder directement à la cylisation alcaline sur le produit brut de la première étape, tel qu'il est obtenu après évaporation du solvant aromatique. Que l'on parte de l'intermédiaire (X) pur ou du produit brut de la première phase, le réactif alcalin Calcoolate ou solution d'hydroxyde alcalin) est ajouté sous agitation et le mélange chauffé à reflux, selon le cas, pendant 10 mn à 1 h. Au cours de ce chauffage, les dérivés métalliques (XI), généralement peu solubles, précipitent. Par reprise rapide avec un volume suffisant d'eau, ils passent alors transitoirement ensolution pour reprécipiter à l'état finement divisé. La suspension est vigoureusement agitée et amenée à un pH compris entre 6 et 4, par addition d'un acide minéral fort ou d'acide acétique. L'hydroxy-3 pyrazole précipité est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans un solvant convenable. Le rendement global est compris entre 70 et 90 z. Selon une autre variante de l'invention, il est possible de réaliser les deux etapes a) et b) au sein d'un même solvant polaire, en particulier un alcool primaire, secondaire ou tertiaire inférieur, tel que méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, butanol primaire, butanol secondaire ou butanol tertiaire. Dans ce cas, le mélange de phénylmalonaldéhydate (I) et de phényl-3 carbazate, en proportions équimoléculaires, en solution dans l'alcool inférieur à une concentration comprise entre 10 et 70 Z, est chauffé de 5 à 8 h à reflux, afin d'assurer la première étape de la réaction. Le réactif alcalin est ajouté, le mélange chauffé à reflux sous agitation. le produit de la réaction est isolé comme il est indiqué ci-dessus. Les rendements globaux sont alors compris entre 50 et 70 7.. Les nouveaux diaryl-1,4 N-monoalkyl- e t dialkylamino alcoxy-3 pyrazoles (I), objets de l'invention, sont doués de propriétés pharmacologiques remarquables, notamment comme agents analgésiques et anti inflamnratoires dépourvus d'actions secondaires ulcérigènes fréquentes pour ce dernier type de médicaments. Pour l'utilisation thérapeutique des composés (I), on utilisera de préférence leurs sels d'addition avec des acides pharmaceuti quesent acceptables, tels que par exemple : les acides chlorhydrique, brodhy- drique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, oxalique, benzoïque, succinique, maléique, methanesulfonique, éthanesulfonique, camphosulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, etc Pour l'administration par voie orale, les produits actifs pourront titre présentés sous l'une des formes généralement utilisées à cet effet : comprimés, gélules, dragées, poudres, suspensions aqueuses et sirops.Dans ces formes, les principes actifs pourront entre seuls ou associés à divers supports ou véhicules inertes pharmaceutiquement acceptables. On pourra également y ajouter diverses substances édulcorantes ou parfums généralement utilisés à cette fin. On peut notamment utiliser des comprimés titrant 0,050 g à 0,400 g de principe actif et comportant divers excipients, tels que citrate de sodium, carbonate de calcium et phosphate dicalcique en m2me temps que divers désintégrants tels que : amidon (notamment de tapioca ou de pomme de terre), acide alginique et certains silicates complexes, ainsi que des agents liants comme le saccharose, la gomme arabique ou la polyvinylpyrrolidone. Les comprimés pourront également comporter des agents lubrifiants généralement utilisés pour faciliter le pastillage, tels que talc, stéarate de magnésium ou laurylsulfate de sodium. Des compositions solides semblables peuvent Entre employées pour emplir des capsules en gélatine dure ou molle. Pour l'obtention de solutionsaqueuses, ou d'élixirs pour administration par voie orale, le principe actif peut etre associé à divers agents édulcorants, aromatisants ou colorants et, éventuellement, des agents émulsifiants ou de mise en suspens ion, joints à des diluants, tels qu'eau, éthanol, propylèneglycol, glycérine ou ces substance en associations variées. Pour l'administration par voie parentérale, les principes actifs sont utilisés en solutions aqueuses, à des concentrations comprises entre 2 et 100 mg/cm , Ces solutions pourront être favorisées par l'addition d'adjuvants de solubilisation, tels que le N,N-dImEthylòrmamide, le propylèneglycol ou le lactamide. Elles seront rendues isotoniques par addition d'une proportion convenable de chlorure de sodium ou de glucose. Les préparations finales seront passées sur un filtre à bactéries approprié, tel qu'un filtre en verre fritté ou un filtre garni de terre d'infusoires ou un filtre en porcelaire non vernissée. Parmi les f ltrespréconi- sés de préférence, on peut citer les filtres Berkefeld, Chamberland et le filtre à disques d'amiante et de métal de seltz où le fluide est aspiré au travers de la paroi filtrante pour tomber dans un récipient stérile. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation de composés selon l'invention EXEMPLE 1 Diphényl-1,4 ss-diméthylaminoéthoxy-3 pyrazole (I, R1=R@=H ; n = 2 ; R3=R4=CH@ 3 Dans un ballon de 250 cm à trois tubulures, muni d'un agitateur,' d'une ampoule à brome, d'un thermomètre et d'un réfrigérant ascendant dont l'extrémité supérieure est protégée par une garde à chlorure de calcium, on prépare une solution de tertiobutylate de potassium, par 3 dissolution de 2 g de potassium métallique dans 50 cm d'alcool butylique tertiaire. On y ajoute 11,8 g de diphényl-1,4 hydroxy-3 pyrazole et on chauffe le mélange durant 30 mn à reflux.A la suspension du dérivé potassé, on additionne 5,9 g de chloro-I diméthylamino-2 éthane et on maintient le reflux et l'agitation pendant 8 h. L'excès de solvant est éliminé par distillation au bainmarie Bous le vide de la trompe à eau. Le résidu est repris par 50 cm3 d'eau, 3 l'insoluble extrait par 3 fois 50 cm d'éther. Les extraits sont lavés à l'eau, séchés sur K2CO3 et décolorée par traitement au noir animal. Après filtration, le solvant est évaporé et le résidu recristallisé dans l'hexane. On obtient 13 g (Rendement 85 %) de diphényl-1,4 ss-diméthylaminoéthoxy-3 pyrazole, F. 53 C. Analyse pour C19H21N3O (P.M. = 307,38) Calculé Z : C 74,24 H 6,89 N 13,67 Trouvé Z : C 74,42 H 7,00 N 13,66 EXEMPLE 2 3 Dans un ballon de 3000 cm à trois tubulures, muni du même équipement que celui décrit à l'exemple 1, on prépare une solution de tertiobutylate de potassium par addition progressive de 48 g (1,2 atome-gramme) de potassfum métallique à 840 cm d'alcool butylique tertiaire. Quand la température du mélange est retombée à 60 C on y ajoute, par l'ampoule à brome, une solution de 283 g (1,2 mole) de diphényl-},4 1H-pyrazolol-3 dans 840 cm de D.M.F. (diméthylformamide) anhydre. On agite la solution pendant 30 mn à 900C, puis on ajoute, goutte à goutte, 142 g (1,32 mole) de chloro-l diméthylamino-2 éthane (durée de l'addition environ 1 h), et on chauffe, sous agitation, pendant 5 h à 1000C. on laisse revenir à 50-80 C. température à laquelle la majeure partie des solvants est chassée sous pression réduite. Le résidu est repris par 150 cm de soude N, la couche organique est séparée par décantation, la phase aqueuse alcaline est extraite à l'éther (3 x 300 cm ). Les extraits sont réunie à la phase organique. La solution ainsi obtenue 3 est lavée à l'eau saturée en chlorure de sodium @ x 100 cm-), séchée (sur K2CO3), puis décolorée par agitation avec du noir animal, et filtrée Par évaporation du solvant, on récupère 341 g (rendement 93 %) de diphényl-1,4 ss-diméthylaminoéthoxy-3 pyrazole, F. 53 OC, identique au produit préparé dans l'exemple précédent. Chlorhydrate - 60,5 g de base, dissous dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle, sont neutralisés, sous refroidissement, par addition de la quantité théorique de HCl alcoolique 4,2N (47 cm3). Le chlorhydrate qui précipite est essoré, lavé à l'acétone et recristallisé dans l'éthanol (900 cm3). On obtient 62,8 g rendement 93 %) de sel, F. 220 C (décomposition). Analyse pour C19H21N30, HCl (P.M. 343,85) Calculé % : C 66,37 H 6,45 N 12,26 C1 10,31 Trouvé Z : C 66,67 H 6,47 N 12,30 C1 10,30 Méthanesulfonate - 23,7 g de base sont dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution refroidie est neutralisée par addition d'acide méthanesulfonique (7,4 g). Le précipité est essoré et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 27,5 g (rendement 88 Z) de sel purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle (800 cm ), F. 102 C. Analyse pour C19H21N3O, HO3SCH3 (P.M. 403, 49) Calculé % : C 59,53 H 6,24 N 10,41 S 7,95 Trouvé Z : C 59,36 H 6,35 N 10,11 S 7,97 EXEMPLE 3 Dans un appareillage tel que celui décrit à l'exemple 1, mais comportant, à la place du réfrigérant ascendant, une colonne à distiller et un réfrigérant descendant, on agite 11,8 g (0,05 mole) de diphényl-1,4 pyrazolol-3 et 2,7 g (0,05 mole) de méthylate de sodium dans 80 cm de toluène. Le mélange est chauffé à l'ébullition jusqu'à ce que la température des vapeurs en tete de colonne corresponde au point d'ébullition du toluene (1100C). Durant toute l'opération, le volume du liquide dans le ballon est maintenu constant par addition de nouvelles quantités de toluène. Lorsque le méthanol provenant de la salification du pyrazolol a été ainsi éliminé, la colonne est remplacée par un réfrigérant ascendant, on ajoute 5,9 g de chloro-l diméthylamino-2 éthane et on chauffe le mélange Bous agitation durant 8 h à reflux. Après refroidissement, on ajoute 60 cm3 de EC1 1N, on separe la couche aqueuse par décantation et alcalinise par addition de lessive de soude ; l'huile formée est extraite à l'éther (3 x 50 cm3) et le produit de la réaction isolé comme dans les exemples précédents. On obtient 13,5 g (rendement 88 %) de 4iphényl-l,4 ss-diméthylaminoéthoxy-3 pyrazole, F. 530C, identique au produit décrit à l'exemple 1. EXEMPLE 4 Diphényl-1,4 ss-diéthylaminoéthoxy-3 pyrazole CI, R1 h = H ; n = 2 ; R3 = R4 = -C2H5) Comme il est décrit l'exemple 2, on prépare une 3 solution de tertiobutylate de potassium à partir de 2,6 g de métal et 65 cm d'alcool tertiaire. On y ajoute une solution de 15 g de diphényl-1,4 pyrazolol-3 dans 65 cm3 de D.N.F. anhydre, puis 9,5 g de chloro-l diéthyl- amino-2 éthane. Le mélange est chauffé, sous agitation, pendant 6 h à reflux. Le produit de la réaction est isolé comme dans l'exemple cité. On obtient 3 21 g d'une huile visqueuse incristallisable qui est dissoute dans 200 cm d'acétate d'éthyle. La solution refroidie est neutralisée par l'acide méthanesulfonique (6 g). Le sel qui précipite est essoré et recristallisé dans l'acétone. On obtient 26,3 g (rendement 93 %) d'un monohydrate du méthanesulfonate de diphényl-1,4 ss-diéthylaminoéthoxy-3 pyrazole, F. 110 C. Analyse pour C21H25N3O, HO3SCH3, H2O (P.M. 449,56 Calculé X : C 58,77 H 6,95 N 9,35 S 7,13 Trowé Z : C 58,86 H 6,80 N 9,20 S 6,98 Par séchage sous vide, à 80 C, on obtient le produit à l'état anhydre. EXEMPLE 5 Diphényl-1,4 ss-pipéridinoéthoxy-3 pyrazole Ainsi qu'il est décrit à l'exemple 2, on ajoute une 3 solution de 15 g de diphényl-1,4 hydroxy-3 pyrazole, en solution dans 65 cm de D.M.F., à une solution de tertiobutylate de potassium préparée à partir de 2,6 g de métal et 65 cm d'alcool tertiaire, puis on ajoute 10,3 g de chloro-l pipérIdino-2 éthane et le mélange est chauffé pendant 6 h à reflux sous agitation. Le produit de la réaction, isolé comme il a été précédem- ment indiqué, fournit 16 g de diphényl-1,4 ss-pipéridinoéthoxy-3 pyrazole, sous forme d'une huile, cristallisant lentement (F, 50 C) difficilement purifiable par recristallisation. Le produit brut (16 g), dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, est neutralisé, comme il est indiqué dans l'exemple 2 précédent, par une solution de HCl anhydre dans l'éther sulfurique. te précipité, essoré et recristallisé dans l'éthanol anhydre, fournit 17 g (rendement 70 %) de chlorhydrate, F. 2000C (décomposition). Analyse pour C22H25N3O, HCl (P.M. 383, 91) Calculé % : C 68,82 H 6,83 N 10,95 Cl 9,24 Trouvé Z : C 68,93 H 6,84 N 10,91 Cl 9,44 EXEMPLE 6 Diphényl-1,4 ss-morpholinoéthoxy-3 pyrazole 1 R1 = R2 = H ; n = 2 ; NR3R4 = -N-C4H8O) Comme il est indiqué dans l'exemple 2 précédent, à une solution de tertiobutylate de potassium (K = 2,6 g, tertiobutanol : 65 cm ), on ajoute successivement 15 g de diphényl-1,4 1H-pyrazolol-3, en solution dans 65 cm3 de D.M.F. puis 10,5 g de chloro-l morpholino-2 éthane et le mélange est chauffé pendant 6 h à reflux. Après les traitements décrits dans cet exemple, on isole le diphényl-1,4 ss-morpholinoéthoxy-3 pyrazole solide, recristalisé dans l'éthanol. Rendement : 19,4 g (87 %) ; F. 123 C. Analyse pour C21H23N302 (P.M. 349,42) Calculé % : C 72,18 H 6,63 N 12,09 Trouvé Z : C 72,47 H 6,76 N 11,91 Le chlorhydrate est préparé par neutralisation d'une solution de 18,15 g de base, en solution dans l'acétone (350 cm ), par une solution éthérée de gaz chlorhydrique. te sel qui précipite est essoré, lavé à l'acétone et recristallisé dans l'éthanol. Rendement : 19,3 g (96 %) F. 205 C (décomposition). Analyse pour C21H23ClN3O2, HCl (P.M. 385, 88) Calculé % : Cl = 9,19 Trouvé Z : Cl = 9,16 Dans le tableau I ci-aprbs sont décrits d'autres produits selon l'invention, préparés, ainsi qu'il est décrit aux exemples précédents, par condensation des dérivés métalliques de divers diaryl-1,4 pyrazolols-3 avec les chloro-l dialkylamino-2 éthanes correspondants. Les rendements en bases sont en général compris entre 70 et 90 % ; cellas des exemples 8, 9, 10, 12, 13, 15 et 19 n'ont pu être obtenues à l'état cristallin. Elles ont été transformées directement dans les sels décrits, ainsi qu'il est indiqué aux exemples 4 et 5 TABLEAU I Analyses Exempl R3 R1 R2 F. C n% N Formule brute Sels Calculé % Trouvé % F. C R4 Poids moléculaire (acides) C 69,63 69,91 7 NC4H8O (1) OCH H 84 (a) C22H25N3O3(379,44) H 6,64 6,68 HCl 175 (b) N 11,08 11,21 8 N(CH3)2 Cl H HO3SCH3 (2) 160 (c) 9 N(C2H5)2 Cl H HO3SCH3 (3) 174 (c) 10 NC5N10 (4) Cl H HO3SCH3 (5) 170 (c) C 65,70 65,68 11 NC4H8O (1) Cl H 100 (a) C21H22ClN3O2(383,87) H 5,78 5,92 HO3SCH3 170 (c) N 10,95 10,70 12 N(CH3)2 Cl H HO3SCH3 116 (d) C 72,70 73,10 13 NC4H8O (1) Cl H 98 (a) C22H25N3O2 (363,44) G 6,93 6,97 HO3SCH3 157 (d) H 11,56 11,41 TABLEAU I (suite 1) Analyses Exemple R3 R1 R2 F. C n N # Formule brute Sels F. C Calculé % Trouvé % R4 Posids moléculaire (acides) 14 N(CH3)2 H OCH3 HCl (7) 202 (b) C 69,63 69,67 15 NC4H8O (1) H OCH3 105(a) C22H25N3O3 (379,44) H 6,64 6,84 HCl 190 (b) N 11,08 10,80 16 N(CH3)2 H HO3SCH3 (8) 139 (c) C 65,70 63,47 17 NC4H8O (1) H Cl 131(b) C21H22ClN3O2 (383,87) H 5,78 5,66 HO3SCH3 235 (b) N 10,95 11,01 C 74,74 74,49 18 N(CH3)2 H H3 69(e) C20H23N30 (321,41) H 7,21 7,15 HCl 234 (b) N 13,07 12,80 C 73,70 72,93 19 NC4H8O(1) H CH3 112(a) C22H25N3O2 (363,44) H 6,93 6,73 HCl 209 (b) N 11,56 11,36 20 N(CH3)2 OCH3 HCl (9) 181 (f) C 67,46 67,90 21 NC4H8O (1) OCH3 OCH3 93(a) C23H27N3O4 (409,47) H 6,65 6,73 HCl 201 (b) N 10,26 10,07 TABLEAU I (suite 2) Analyses Exemple R3 R1 R2 F. C n N # Formule brute Sels Calculé% Trouv % F. C R4 Poids moléculaire (acides) C 64,59 64,53 22 N(CH3)2 OCH3 Cl 74(a) C20H22ClN3O2 (371,86) H 5,96 6,14 HCl 194 (b) N 11,30 11,60 C 63,84 63,77 23 NC4H8O (1) OCH3 Cl 98(a) C22H24ClN3O3 (413,89) H 3,84 5,85 HO3SCH3 196 (b) N 10,15 10,01 C 71,77 72,10 24 N(CH3)2 OCH3 CH3 54(e) C21H25N3O2 (351,43) H 6,92 6,99 HCl 205 (b) N 11,96 12,03 C 70,20 70,49 25 NC4H8O (1) OCH3 CH3 98 (a) C23H27N3O3 (393,47) H 6,92 7,00 HO3SCH3 200 (b) N 10,68 10,93 C 64,59 64,65 26 N(CH3)2 Cl OCH3 82 (e) C20H22ClN3O2 (371,86) H 5,96 6,00 HCl 181 (c) N 11,30 11,05 C 63,84 64,13 27 NC4H8O (1) Cl OCH3 118(a) C22H24ClN3O3 (413,89) H 5,84 5,78 No3SCH3 178 (b) N 11,17 11,45 C 60,64 60,30 28 N(CH3)2 Cl Cl 98(a) C19H19Cl2N3O (376,28) H 5,09 5,15 HO3SCH3 167 (g) N 11,17 11,45 TABLEAU I (suite 3) Analyses Exemple R3 R1 R2 F. C n N # Formule brute Sels Calculé% Trouv % F. C R4 Poids moléculaire (acides) C 60,30 60,60 29 NC4H8 (1) Cl Cl 118(b) C21H21Cl2N3O2 (418,32) H 5,06 5,35 HO3XCH3 240 (h) N 10,04 9,97 C 67,50 67,84 30 N(CH3)2 Cl CH3 98(e) C20H22ClN3O (355,86) H 6,23 6,11 HO3SCH3 140 (c) N 11,18 11,65 C 66,40 66,13 31 NC4H8O (1) Cl CH3 96(a) C22H24ClN3O2 (397,89) H 6,08 6,11 HO3SOH3 187 (b) N 10,56 10,50 C 71,77 71,55 32 N(CH3)2 CH3 OCH3 70(e) C21H25N3O2 (351,43) H 7.17 7,07 HCl 184 (c) N 11,96 11,70 C 70,20 70,56 33 NC4H8O CH3 OCH3 99(a) C23H27N3O3 (393,47) H 6,92 7,12 HO3SCH3 181 (b) N 10,68 10,68 C 67,50 67,58 34 N(CH3)2 CH3 Cl 73(e) C20H22ClN3O (355,86) H 6,23 6,23 HO3SCH3 173 (b) N 11,81 11,92 C 66,40 66,33 35 NC4HO (1) CH3 Cl 112(a) C22H24ClN3O (397,89) H 6,08 6,25 HO3SCH3 230 (b) N 10,56 10,31 TABLEAU I (suite 4) Aalyses Exemple R3 R1 R2 F. C n N # Formule brute Sels Calculé% Trouv % F. C R4 Poids moléculaire (acides) C 75,19 75,55 36 N(CH3)2 CH3 CH3 79(e) O21H23N3O (335,43) H 7,51 7,53 HOSCH3 136 (g) N 12,53 12,40 C 73,18 72,87 37 NC4H8O (1) CH3 CH3 103(a) C23H27N3O2 (377,47) H 7,21 6,90 HO3SCH3 198 (b) N 11,13 10,89 Slovants de cristallisation : (a) oxyde d'isopropyle; (b) éthanol; (c) acétone; (d) acéthate d'éthyle; (e)hexane; (f) éthanol/éther; (g) éthanol/ecétate d'éthyle; (h)n-propanol. Radicaux : (1) morpholino; (4) pipéridino. Calculé % Trouvé % Analyses : (2) C19H20ClN3O,HO3SCH3 (PM = 437,94); C 54,85; H 5,52; N 9,59 C 54,60; H 5,53; N 9,30 (3) C21H24ClN3O,HO3SCH3 (PM = 465,99); C 56,70; H 6,06; N 9,02 C 56,69; H 6,14; N 9,30 (5) C22H24ClN3O,HO3SCH3 (PN = 478,00); C 57,79; H 5,90; N 8,79 C 57,89; H 5,93; N 8,90 (6) C20H23N3O,HO3SCH3 (PM = 417,51); C 60,41; H 6,52; N 10,06 C 60,68; H 6,64; N 9,80 (7) C20H23N3O2,HCl (PM = 373,87); C 64,25; H 6,47; N 11,24 C 64,56; H 6,61; N 11,19 (8) C19H20ClN3O,HO3SCH3 (PM = 437,94); C 54,85; H 5,52; N 9,59 C 54,47; H 5,55; N 9,40 (9) C21H25N3O3,HCl (PM = 403,90); C 62,44; H 6,49; 10,40 C 62,33; H 6,68; N 10,15 EXEMPLE 38 Diphényl-1,4 &gamma;-diméthylaminopropoxy-3 pyrazole (I, R1 = R2 = H ; n = 3 ;R3 = R4 = CH3) Ainsi qu'il est décrit à l'exemple 2, on ajoute une solution de 59 g de diphényl-1,4 1H-pyrazolol-3 dans 250 cm de D.M.F. au 3 tertiobutylate de potassina préparé à partir de 10 g de métal et 250 cm d'alcool tertiaire. Après chauffage, durant 30 mn, le mélange est additionné de 39,5 g de chîoro-1 diméthylamino-3 propane, puis chauffé à reflux sous agitation pendant 8 h. le produit de la réaction est isolé comme à l'exemple cité. Apres recristallisation dans l'hexane, on obtient 57,6 g (rendement 72 %) de y-diméthylaminopropoxy-3 diphényl-1,4 pyrazole, F. 580C. Analyse pour C20H23N30 (P.M 321,41) Calculé % : C 74,74 H 7,21 N 13,07 Trouvé % : C 74,91 H 7,45 N 12,79 Chlorhydrate - 55,3 g de la base sont dissous dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution refroidie et agitée est neutralisée par addition de 41 cm3 d'une solution 4,2 N de HCl dans l'éthanol. Le précipité est essoré et recristallisé dans l'éthanol. Rendement : 50,3 g (82 %). Analyse pour C20H23N3O, HCl (P.M. 357,87) Calculé Z : C 67,12 H 6,76 N 11,74 Cl 9,91 Trouvé % : C 67,50 H 6,71 N 11,72 Cl 10,10 EXEMPLE 39 &gamma;-diméthylaminopropoxy-3 phényl-l p-tolyl-4 pyrazole (I, Il = H, H, R2 " CH3 ; n = 3 ; R3 - R4 = CH3) A une solution de tertiobutylat e de potassium (métal : 2 g, alcool : 50 cm ), on ajoute 12,5 g de phényl-l p-tolyl-4 lH-pyrazolol-3, on chauffe 30 mn & reflux sous agitation. A la suspension du dérivé potassé de pyrazolol, on ajoute 7,9 g de chloro-l diméthylamino-3 propane fraîchement distillé. Le mélange est chauffé à reflux et agité durant 8 h. Le produit de la réaction, isolé comme il est indiqué dans l'exemple 1 précédent, est une huile qui cristallise lentement par repos à température ordinaire. Il est purifié par recristallisation dans l'hexane. Rendement 13,8 g (82 %), F. 69 C. Analyse pour C21H25N30 (P.M. N. 335,43) Calculé % : C 75,19 H 7,51 N 12,53 Trouvé % : C 75,13 H 7,52 N 12,47 12,2 g de cette base sont dissous dans 400 cm d'éther anhydre et la solution neutralisée par addition de 9 cm de HCl alceolique 4,21. La précipité de chlorhydrate est essoré et recristallisé dans un mélange éthanol (50 cm3) - éther (150 cm ). Rendement : 8,1 g (69 r.), F. 173 C. Analyse pour C21H25N3O, HCl (371,90) Calculé % : C1 9,53 Trouvé Z : C1 9,65 EXEMPLE 40 &gamma;-diméthylaminopropoxy-3 p-méthoxyphényl-4 phényl-1 pyrazole (I,, R1 - H ; R2 = -OCH3 ; n = 3 ; R3 = R4 = -CH3) Selon l'exemple 1 précédent, on ajoute 13,3 g de p-méthoxy-4 phényl-l 1H-pyrazolol-3 à une solution de tertiobutylate de potassium préparés à partir de 2 g de métal et 50 cm de tertiobutanol. Le mélange est agité et chauffé à 60 C durant 20 mn. A la suspension du dérivé potassé ainsi obtenue, on ajoute 7, 9 g de chloro-l diméthylamino-3 propane et on chauffe le mélange à reflux durant 8 h. Le produit de la réaction, isolé comme il est indiqué dans cet exemple, est une huile visqueuse incristallisable pesant 15,9 g. Elle est dissoute dans 200 cm d'acétate d'éthyle. La solution est neutralisée par addition de 11 cm d'éthanol chlorhydrique 4,2N. Le précipité, essoré et recristallisé dans l'acétone (500 cm ), fournit 11,1 g (rendement 57 %) de chlorhydrate de &gamma;-diméthylaminopropoxy-3 p-méthoxyphényl-4 phényl-1 pyrazole, F. 164 C (décomposition). Analyse pour C21H25N3O2, HCl (P.M. 387,90) Calculé Z : C 65,02 H 6,76 N 10,83 C1 9,14 Trouvé % : C 65,06 H 6,62 N 10,61 C1 9,07 Dans le tableau II ci-après sont décrits d'autres composés selon l'invention, préparés par condensation des dérivés potassés de divers diaryl-1,4 1H-pyrazolols et du chloro-1 diméthylaminopropane, ainsi qu'il est décrit aux exemples 37 à 39. Les bases des exemples 42, 43, 44, 45 et 51 sont des liquides huileux qui ont été directement transformés dans les sels décrits. TABLEAU II A N A L Y S E S Exemple R1 R2 F C Formule brute Calculé % Trouvé % Sels (acides) F C n poids moléculaire C 67,50 67,80 41 Cl H 59(a) C20H22ClN3O (355,86) H 6,23 6,34 HO3SCH3 140 (b) N 11,81 11,79 42 CH3 H HO3SCH3 (1) 146 (c) 43 H Cl NO3SCH3 (3) 186 (d) 44 OCH3 OCH3 HCl (4) 170 (d) 45 OCH3 Cl HCl (5) 198 (d) C 72,30 72,30 46 OCH3 CH3 54(e) C22H27N3O2 (365,46) H 7,45 7,43 HCl 203 (f) N 11,50 11,41 TABLEAU II (suite 1) A N A L Y S E S Exemple R1 R2 F C Formule brute Calculé % Trouvé % Sela (acides) F C n poids moléculaire 47 Cl OCH3 72 (e) C21H24ClN3O2 (385,88) C 65,36 65,66 H 6,27 6,50 HCl 190 (d) N 10,89 10,99 C 61,54 61,60 48 Cl Cl 94 (g) C20H21Cl2N3O (390,31) H 5,42 5,45 HO3SCH3 176 (h) N 10,77 11,00 C 68,19 68,50 49 Cl CH3 69 (e) C21H24ClN3O (369,88) H 6,54 6,57 HO3SCH3 169 (h) N 11,36 11,36 C 72,30 72,00 50 CH3 OCH3 76 (e) C22H27N3O2 (363,46) H 7,45 7,20 HO3SCH3 175 (d) N 11,50 11,25 51 CH3 Cl HO3SCH3 174 (d) C 75,61 75,69 52 CH3 CH3 74 (e) C22H27N3O (349,46) H 7,79 7,63 HO3SCH3 152 (c) N 12,03 11,99 Solvants de cristallisation : (a) éthanol dilué; (b) acérte d'éthyle; (c) acétone; (d) acétone; (d) éthanol; (e) hexane; (f) éthanol/éther; (g) oxyde d'isopropyle; (h) éthanol/acétate d'éthyle; TABLEAU II (suite 2) Analyses : Calculé % Trouvé % (1) C21H25N3O,HO3SCH3 (PM = 431,54) ; C 61,23 H 6,77 N 9,74 C 60,95 H 6,74 N 9,50 (2) C21H25N3O2,HCl (PM = 387,90) ; C 65,02 H 6,76 N 10,83 C 65,06 H 6,62 N 10,61 (3) C20H22ClN3O,HO3SCH3 (PM = 451,96) ; C 55,80 H 5,80 N 9,30 C 55,85 H 5,83 N 9,12 (4) C22H27N3O3,HCl (PM = 417,92) ; C 63,22 H 6,75 N 10,06 C 63,48 H 6,51 N 10,07 (5) C21H24ClN3O3,HCl (PM = 422,35) ; C 59,72 H 5,97 N 9,95 C 59,81 H 6,25 N 9,93 (6) C21H24ClN3O,OH3SCH3 (PM = 465,99) ;C 56,70 H 6,06 N 9,02 C 57,04 H 6,05 N 8,91 EXEMPLE 53 Diphényl-1,4 ss-méthylaminoéthoxy-3 pyrazole (I, R1 = R2 = H ; n = 2 ; R3 = H ; R4 = CH3) a) Dans un ballon de 2 1 à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un séparateur de DEAN-STARK (surmonté d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on chauffe à reflux, sous agitation, un mélange de 120 g (0,50 mole) de diphényl-1,4 lH-pyrazolol-3 et 70 g (0,5 mole) de K2C03 dans un mélange de D.M.F. (450 cm3) et benzène (150 cm ). En maintenant la température entre 105 et 110 C, on ajoute en I h environ 82 g (1 mole) de chloro-2 éthanol. Le mélange est ensuite chauffé à reflux jusqu'à ce que le volume de la phase lourde dans le séparateur n'augmente plus, ce qui demande de 3 à 4 h. La majeure partie des solvants est chassée sous vide, et le résidu dilué par addition de 2 I d'eau. Le précipité est essoré, lavé à l'eau, séché dans le vide phosphorique, puis purifié par recristallisation dans le benzène. On obtient 137 g (rendement 96 %) de diphényl-1,4 ss-hydroxyéthoxy-3 pyrazole, F. 110-111 C. Analyse pour C17H16N2O2 (P.M. 280,31) Calculé Z : C 72,84 H 5,75 N 9,99 Trouvé Z . C 72,70 H 5,79 N 10,24 b) Dans un ballon de 1 litre à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant ascendant (garde à chlorure de calcium), -d'un thermomètre et d'une apoule à brome, on agite, en refroidissant extérieurement, un mélange de 137 g (0,49 mole) de diphényl-1,4 ss-hydroxy- éthoxy-3 pyrazole et 43 g (0,54 mole) de pyridine dans 400 cm de benzène. On ajoute goutte à goutte 61 g de chlorure de thionyle en veillant b ce que la température reste comprise entre 5 et 10 C. Après agitation pendant 1 h à température ordinaire, le mélange est chauffé à reflux jusqu'à cessation de dégagement de gaz sulfureux, ce qui demande environ 1 h 30 mn. Après refroidissement, la masse est versée sur 200 g de glace. La couche organique est séparée, lavée à l'eau, par de la soude diluée N, puis à nouveau à l'eau. Après séchage eur MgSO4) le solvant est évaporé et le résidu (120 g) est recristallisé dans du méthanol. On obtient 105,6 g (rendement 72 X) de diphényl-1,4 ss-chloroéthoxy-3 pyrazole, F. 71 C. Analyse pour C17H15ClN2O (P.M. = 298,76) Calculé % : C 68,34 H 5,06 N 9,38 C1 11,87 Trouvé Z C 68,50 H 5,06 N 9,26 Cl 12,04 Le spectre I.R. (KBr) ne montre pas d'absorption dans la région des carbonyles (1620-1800 cm-), VC = N = 1610 cm- 3 c) Dans un autoclave en acier inoxydable de 500 cm on chauffe durant 4 h à 110 C, un mélange de 12 g (0,04 mole) du dérivé chloré préparé selon (b), avec une solution de 40 g (0,43 mole) de monométhylamine aqueuse à 33 Z, diluée par 150 cm d'éthanol Après refroidissement, le solvant et l'excès 3 d'amine sont éliminés sous vide, le résidu est repris par 75 cm de HCl N, la solution acide est filtrée, puis alcalinisée par de la soude. L'huile formée est extraite à l'éther. La solution organique, lavée à l'eau, séchée (K2C03) puis évaporée, laisse 9,7 g d'une huile incristallisable. Elle est dissoute dans 150 cm3 d'acétone, puis neutralisée par une solution éthanolique de HC1. Le chlorhydrate est essoré et recristallisé dans un mélange à parties égales d'éthanol et d'éther sulfurique. Rendement 9,5 g (72 %), F. 1850C (décomposition). Analyse pour C18H19N30, HCl (P.M. 329,82) Calculé Z : C 65,54 H 6,11 N 12,74 C1 10,75 Trouvé % : C 65,15 H 5,98 N 13,00 Cl 10,74 EXEMPLE 54 Diphényl-1,4 ss-isopropylaminoéthoxy-3 pyrazole (I, R1 = R2 = H ; n = 2 ; R3 = C3H7 iso, R4 = H) 10 g de dérivé ss-chloréthoxy préparé selon 3 l'exemple 53 (b) et 8 g d'isopropylamine en solution-dans 30 cm de D.M.S.O. (diméthylsulfoxyde) sont chauffés durant 4 h, à 800C, dans un autoclave de 3 100 cm Après refroidissement, la base est isolée comme dans l'exemple précédent et purifiée par recristallisation dans l'éther de pétrole. Rendement : 8 g (74 %) ; F. 49-50 C. Analyse pour C20H23N30 (P.M. 321,41) Calculé %: C 74,74 H 7,21 N 13,07 Trouvé % : C 74,97 H 7,16 N 12,88 Méthanesulfonate - 10 g de la base, en solution dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle, sont neutralisés par 2,7 g d'acide méthanesulfonique. Après addition de 75 cm3 d'éther, le précipité est essoré et recristallisé dans l'acétone. On obtient 10,9 g (93 %) de sel, F. 131 C. Analyse pour C20H23N30, HO3SCH3 (P.M. 417,52) Calculé % : C 60,41 H 6,52 N 10,06 S 7,68 Trouvé % : C 60,19 H 6,56 N 10,22 S 7,66 EXEMPLE 55 a) Une solution de diphényl-l,4 ss-hydroxyéthoxy-3 pyrazole (10,8 Ra 0,039 mole) et de triéthylamine (5,8 g, 0,06 mole) dans du chlorure de méthylène (i20 cm ) est agitée et refroidie à -5 C. On y ajoute, goutte à goutte, 4,9 g (0,043 mole) de méthanesulfochlorure. Après 30 mn d'agitation à 0-5 C, le mélange est versé dans 50 cm3 d'eau glacée. La phase organique est séparée, lavée par de l'eau, une solution de bicarbonate de soude saturée, puis à nouveau à l'eau.Après séchage CMgSO4), le solvant est évaporé et le résidu recristallisé dans du n-propanol. On obtient 11,2 g d'ester mésylique, F. 128-1290C. Analyse pour C18H18N204S (P.M. 258,41) Calculé Z : C 60,32 H 5,06 N 7,82 S 8,95 Trouvé : C 60,51 H 5,26 N 7,93 S 8,64 b) Comme il est indiqué à l'exemple 53, 5,5 g (0,015 mole) de l'ester précédent et 6,2 g d'isopropylamIne, en solution dans 20 cm3 de D.M.S.O., sont chauffés pendant 5 h en autoclave, à 800C. Le produit est isolé comme dans l'exemple 53 ; on obtient 4,2 g (85 X) de diphényl-1,4 ss-isopropylaminoéthoxy-3 pyrazole, F. 49-50 C, identique au produit décrit dans l'exemple cité. EXEMPLE 56 Diphényl-1,4 ss-dibutylaminoéthoxy-3 pyrazole (I, R1 2 R2 = H ; n = 2 ; R3 = R4 = nC4Hg) 12 g (0,04 mole) de diphényl-1,4 ss-chloréthoxy-3 pyrazole et 21 g (0,16 mole) de dibutylamine sont chauffés à reflux, sous agitation, durant 1 h. L'excès d'amine est chassé par distillation sous vide. Le résidu est dissous dans 100 cm de HCl 2N. La solution est filtrée, alcalinisée par addition de lessive de soude. Après extraction par de l'éther, le produit de la réaction est isolé comme dans l'exemple précédent. La base huileuse (13,5 g) est dissoute dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution organique est neutralisée par addition d'acide méthanesulfonique f3,3 g). Le sel qui précipite est essoré et recristallisé dans l'acEtone. On obtient 12,5 g (rendement 61 Z) de monohydrate de méthanesulfonate, F. 115 C. Analyse pour C25H33N30, H03SCH3, H20 (P.M. 506,66) Calculé %: C 61,75 H 7,77 N 8,31 S 6,34 Trouvé Z C 61,91 H 7,53 N 8,40 S 6,20 EXEMPLE 57 a) Dans un appareillage identique à celui décrit à l'exemple 53 (a), on chauffe à reflux, sous agitation, un mélange de 236 g (1 mole) de diphényl-1,4 1H-pyrazolol-3 et 70 g de K2CO3 anhydre dans 900 cm3 3 de D.M.F. et 300 cm de benzène. On ajoute, en 1 h 30 mn environ, 100 g de chloro-3 propanol et maintient l'agitation et le reflux durant 4 h. Le produit de la réaction est isolé comme il est décrit à l'exemple 53 (a). Apres recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle (1000 cm ), on obtient 216,9 g (rendement 74 %) de diphényl-1,4 &gamma;-hydroxypropoxy-3 pyrazole, F. 990C. Analyse pour C18Hl8N202 (P.M. 294,34) Calculé Z : C 73,45 H 6,16 N 9,52 Trouvé % . C 73,66 H 6,20 N 9,33 b) Ainsi qu'il est décrit à l'exemple 55, 58,8 g (0,2 mole) de diphényl-1,4 Y-hydroxypropoxy-3 pyrazole (0,2 mole) et 30 g (0,3 mole) de triéthylamine sont dissous dans 300 cm de chlorure de méthylène le mélange est agité et refroidi à -5 C, et on y ajoute, en maintenant cette température, 25,2 g de méthanesulfochlorure. Le produit de la réaction est isolé comme il est indiqué dans l'exemple cité. Il est purifié par recristallisation dans un mélange acétone-oxyde d'isopropyle. On obtient 68 g (91 X) de l'ester mésylique du diphényl-1,4 &gamma;-hydroxypropoxy-3 pyrazole, F. 870C. Analyse pour C19H20N2O4S (P.M. 372,43) Calculé % : C 61,27 H 5,41 N 7,52 S 8,61 Trouvé % . C 61,50 H 5,31 N 7,79 S 8,42 c) 3,72 g de l'ester décrit en (b) (0,01 mole) et 4,5 g (0,1 mole) de diméthylamine en solution dans 35 cm3 d'éthanol sont chauffés pendant 4 h,à 800C, dans un autoclave. Le produit de la réaction est isolé comme dans l'exemple précédent. Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 2,5 g (rendement 78 %) de 7-diméthylaminopropoxy-3 diphényl-1,4 pyrazole, F. 58 C, identique au produit décrit à l'exemple 38. EXEMPLE 58 En opérant selon l'exemple 53c, on chauffe durant 5 h, en autoclave, à 100 C, un mélange de 5g (0,017 mole) de diphényl-1,4 ss chloroéthoxy-3 pyrazole, 60 cm3 d'éthanol et l9g d'une solution aqueuse de diméthyl- amine à 40%. Le produit de la réaction est isolé comme dans l'exemple cité. On obtient 4 g (rendement 78 %) de diphényl-1,4 ss-dimé- thylaminoéthoxy-3 pyrazole, F. 530C, identique au produit décrit à l'exemple 1. De meme, en chauffant, en autoclave, à 100 C, durant 3 h, un mélange de 5,4g (0,015 mole) de diphényl-1,4 ss-mésyloxy- éthoxy-3 pyrazole (préparé selon l'exemple 55 a)), 50 cm d'éthanol et 17g de diméthylamine aqueuse à 40Z, on obtient, après les traitements décrits à l'exemple cité, 3,3 g (rendement 71Z) de diphényl-1,4 ss-diméthylaminoéthoxy-3 pyrazole, F. 530C. EXEMPLE 59 Une solution de 13g (0,046 mole) de diphényl-1,4 ss-hydroxyéthoxy-3 pyrazole dans 30 cm de pyridine est refroidie à -10 C. On y ajoute, en 20 mn, goutte à goutte, 9g (0,05 mole) de benzène sulfochlorure. Après retour à température ambiante, le mélange est versé sur 100 cm d'eau glacée additionnée de 25 cm de HCl 10 N. L'insoluble est extrait à l'éther; la solution organique est lavée à l'eau, séchée (MgSO4) et évaporée. Le résidu est recristallisé dans 100 cm3 d'éthanol. On obtient 13,1g (67 Z) de diphényl-l,4 ss-phénylsulfonyloxyéthoxy-3 pyrazole, F. 900C. Analyse pour C23H20N3O4S (P.M. 420,27) Calculé % : C 65,70 H 4,70 N 6,66 S 7,63 Trouvé % : C 65,93 H 4,98 N 6,74 S 7,40 3 4,2 g de ce dérivé, 35 cm d'éthanol et llg de diméthylamine en solution aqueuse à 40% sont chauffés pendant 3 h en autoclave à 100 C. Le produit de la réaction, isolé comme dans les exemples précédents, fournit 2,3g (75%) de diphényl-1,4 ss-diméthyl- aminoéthoxy-3 pyrazole, F. 530C. EXEMPLE 60 Ainsi qu'il est décrit à l'exemple 59, 13 g (0,046 mole) de diphényl-1,4 ss-hydroxyéthoxy-3 pyrazole, en solution dans 30g de pyridine, sont refroidis à -10 C et additionnés de 9,8g (0,05 mole) de p-toluènesulfochlorure. Après retour à température ordinaire, le mélange 3 est versé sur 100 cm3 d'eau glacée, additionnée de 25 cm de HCl concentré. Le précipité est essoré, lavé à l'eau, séché dans le vide phosphorique et recristallisé dans l'éthanol (400 cm3). On obtient 16,8g rendement 83Z) de diphényl-1,4 ss-tosyloxyéthoxy-3 pyrazole, F. 119 C. Analyse pour C24H22N204S (P.M. 434,50) Calculé % : C 66,34 H 5,10 N 6,44 S 7,38 Trouvé % : C 66,56 H 5,09 N 6,65 S 7,59 3 6,5 g de cet ester, 50 cm d'éthanol et 17g de diméthylamine aqueuse à 40Z sont chauffés pendant 3 h à 100 C en autoclave. Le produit de la réaction, isolé comme dans les exemples précédents, fournit 2,9 g (rendement 63%) de diphényl-1,4 ss-diméthylaminoéthoxy-3 pyrazole, F. 53OC. Dans le tableau III ci-après sont décrits d'autres produits de l'invention (obtenus avec des rendements compris entre 60 et 80%) préparés selon les techniques décrites aux exemples 53 à 57, Les produits des exemples 61 à 68 ont été préparés à partir du diphényl-1,4 ss-chloroéthoxy-3 pyrazole décrit à l'exemple 53 (b); les produits décrits aux exemples 70 à 80 ont été obtenus par amination de l'ester mésylique décrit à l'exem- ple 57. Les bases huileuses des exemples 61, 62, 63, 64, 68, 69, 70, 71, 72, 73 et 74 ont été directement transformées dans les sels correspondants décrits. TABLEAU III A N A L Y S E S Exemple n R3 R4 F C Formule brute Celuclé % Trouvé % Sels F C n poids moléculaire 61 2 C2H5 H HO3SCH3 (1) 142 (a) 62 2 n-C3H7 H HO3SCH3 (2) 137 (b) 63 2 n-C4H9 H HO3SCH3 (3) 144 (c) 64 2 t-C4H9 H HO3SCH3 (4) 189 (a) 65 2 NR3R4=NC4H8 (5) 95 (d) C21H23N3O (333,42) C 75,64 75,79 H 6,95 6,89 HO3XCH3 130 (b) N 12,60 12,74 66 2 NR3R4=NC5H10O (6) 90 (e) C22H25N3O2 (363,44) C 72,70 72,48 H 6,93 6,82 HO3SCH3 150 (f) N 11,56 11,59 67 2 NR3R4=C5H11N2 (7) 95 (d) C22H26N4O (362,46) C 72,96 72,65 H 7,23 7,02 2HO3SCH3 180 (a) N 15,46 15,62 TABLEAU III (suite 1) A N A Y L S E S Esemple Formule brute n R3 R4 F C Calculé % Trouvé % Sels F C n poids moléculaire 68 2 NR3R4=C6H13N2O (8) HO3SCH3 (9) 135 (b) 69 3 CH3 H HCl (10) 183 (g) 70 3 C2H5 H HO3SCH3 (11) 137 (b) 71 3 n-C3H7 H HOESCH3 (2) 148 (b) 72 3 iso-C3H7 H HO3SCH3 (13) 146 (b) 73 3 C4H9 H HCl (14) 171 (a) 74 3 t-C4H9 H HO3SCH3 (15) 167 (g) 75 3 NR3R4=NC4H8(5) 70 (h) C22H25N3O(347,44) C 76,05 76,22 H 7,25 7,00 HO3SCH3 135 (b) N 12,10 12,29 76 3 NR3R4=NC5H10(16) 76 (h) C23H27N3O (361,47) C 76,42 76,52 H 7,53 7,57 HO3SCH3 156 (a) N 11,63 11,56 77 3 NR3R4=NC5H10O(6) 102(e) C23H27N3O2 (377,47) C 73,18 73,07 H 7,21 6,95 HOOCCH=CH=COOH 163 (a) N 11,13 11.18 78 3 NR3R4=NC4HIO(17) 91 (e) C22H25N3O2 (363,44) C 72,70 72,76 H 6,93 7,00 HO3SCH3 132 (f) N 11,56 11,41 TABLEAU III (suite 2) A N A L Y S E S Exemple n R3 R4 F Formule brute Claculé % Trouvé Sels F C n poids moléculaire 79 3 NR3R4=C5H11N2(7) 80(h) C23H28N4O (376,49) C 73,37 73,42 H 7,50 7,66 2 HO3SCH3 195 (a) N 14,88 14,88 80 3 NR3R4=C6H13N2O(8) 117 (e) C24H30N4O2 (406,51) C 70,91 70,85 H 7,44 7,61 2 HO3SCH3 177 (a) N 13,78 13,52 Solvants de cristallisation : (a) éthanol; (b) acétone ; (c) éthanol/éther; (d) heptane; (e) diisopropyle oxyde; (f) acétate d'éthyle; (g) éthanol/acétate/éthyle; (h) hexane Radicaux : (5) pyrrolidino; (6) hydroxy-4-pipéridino; (7) méthyl-4-pipérazinyl ; (8) ss-hydroxyéthyl-4-pipéraziny ; (16) pipéridino; (17)morpholino. Analyses : Calculé % Trouvé (1) C19H21N3O,HO3SCH3 (PM = 403,49) C 59,53 H 6,25 N 10,41 C 59,66 H 6,04 N 10,46 (2) C20H23N3O,HO,SCH3 (PM = 417,52) C 60,41 H 6,52 N 10,06 C 60,75 H 6,32 N 9,97 (3) C21H25N3O,HO3SCH3 (PM = 431,54) C 61,23 H 6,77 N 9,74 C 61,34 H 6,65 N 9,84 (4) C21N25N3O,HO3SCH3 (PM = 421,54) C 61,23 H 6,77 N 9,74 C 61,43 H 6,52 N 9,71 (9) C23H28N4O2,HO3SCH3(PM = 488,59) C 58,99 H 6,60 N 11,47 C 58,80 H 6,43 N 11,60 (10)C19H21N3O,HCl (PM = 343,85) C 66,63 H 6,45 N 12,22 C 66,06 H 6,59 N 12,17 (11) C20H23N3O,HO3SCH3(PM = 417,52) C 60,41 H 6,51 N 10,06 C 60,31 H 6,35 N 10,27 (12) C21H25N3O,HO3SCH3(PM = 417,54) C 61,23 H 6,77 N 9,74 C 61,22 H 6,89 N 9,99 (13) C21H25N3O,HO3SCH3(PM = 431,54) C 61,23 H 6,77 N 9,74 C 61,20 H 6,68 N 9,83 (14) C22H27N3O,HCl (PM = 385,92) C 68,46 H 7,31 N 10,89 C 68,22 H 7,16 N 10,65 (15) C22H27N3O,HO3SCH3(PM = 445,57) C 61,99 H 7,01 N 9,43 C 62,03 H 7,10 N 9,39 EXEMPLE 81 Diphényl-1,4 lH-pyrazoloî-3 (XII, R1 = R2 = H) Un mélange de 64g de phénylmalonaldéhydate d'éthyle (0,33 mole), 60g de phényl-3 carbazate d'éthyle, 0,3 g d'acide p-toluène 3 sulfonique monohydraté, et 170 cm de benzène est chauffé à reflux dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un séparateur de DEAN-STARK (pour la récolte de l'eau) pourvu d'un réfrigérant ascendant. Le chauffage sous agitation est maintenu jusqu'à ce que la quantité d'eau formée n'augmente plus (volume recueilli : 6 cm3, théorie : 6 cm3).Après refroidissement, l'appareil de DEAN-STARK est remplacé par un réfrigérant ascendant; la solution est agitée et on ajoute par l'ampoule à brome une solution d'éthylate de sodium préparée par dissolution de 3 8g de sodium métallique dans 170 cm d'éthanol. Le mélange est agité pendant l h à température ordinaire, puis chauffé un temps égal à reflux. Après refroidissement à 40-600C, le réfrigérant est remplacé par un réfrigérant descendant relié à un récepteur lui-meme branché sur une trompe à vide. Les solvants sont chassés et le résidu (sel de sodium du pyrazol-3) est mis en suspension dans 500 cm d'eau. Le mélange est fortement agité et le milieu amené à un pH compris entre 6 et 4 par addition de HCl 3N ( ou d'acide acé tiquez Le précipité est essoré, lavé à l'eau, puis recristallisé dans l'éthanol (1400 cm3). On obtient 64,8g (rendement 82Z)de diphényl-1,4 hydroxy-3 1H-pyrazole. Analyse pour C15H12N2O (P.M. 236,25) Calculé % : C 76,25 H 5,12 N 11,86 Trouvé % : C 76,54 H 5,12 N 11,73 EXEMPLE 82 Dans un appareil tel que celui décrit dans l'exemple 81, on chauffe à reflux le mélange : phényl-3 carbazate d'éthyle : 72g (0,4 mole), phénylmalonaldéhydate d'éthyle 76,8g (0,4 mole), acide p-toluènesulfonique : 0,4g, benzène : 200 cm au reflux jusqu'à la fin du dégagement d'eau (durée : 3 h, volume recueilli : 7,2 cm3). Le solvant est chassé sous vide à 40-600C. Le résidu visqueux cristallise lentement. Un échantillon recristallisé dans l'oxyde de diisopropyle fond à 103 C : c'est l'un des deux isomères possibles du ss-éthoxycarbonylstyryl-3 phényl-3 carbazate d'éthyle (X, R1 = R2 t H). Le produit brut obtenu ci-dessus, après évapo 3 ration du solvant, est dissous dans 600 cm d'éthanol. Le mélange 3 est agité et on y ajoute 120 cm de NaOH 10 N (1,2 mole). La tempéra- turne, initialement à 200C, s'élève à 800C. La solution est chauffée pendant 3 h à reflux durant lesquelles un précipité apparait. A la suspension encore chaude, on ajoute 1200cm d'eau, ce qui amène une dissolution suivie de la précipitation du sel, La suspension froide est fortement agitée et rendue acide (pH 5-6) par addition de HCl concentré (environ 102 cm3). Le précipité est essoré, lavé à l'eau, dissous dans l'acétone (800 cm ) et reprécipité par dilution avec de l'eau (1200 cm ). Il est essoré et séché à l00.C. On obtient 81 g (86 %) de diphényl-1,4 pyra zoloî-3, F. 2050C, identique au produit de l'exemple 81 précédent. EXEMPlE 83 En opérant comme dans l'exemple 81 précédent, on procède à l'entrafnement azéotropique de l'eau formée (15,9 cm3) dans la réaction de 159g de phényl-3 carbazate d'éthyle (0,883 mole) avec 169,6 g de phénylmalo@@ldéhydate d'éthyle, en présence de 0,9g d'acide 3 p-to@uenesu@@emieu@, en so@@tion dans 440 cm de @enze@@, Après élimination du solvant sous vide à 40-60 C, le résidu est additionné de 420 cm d'une solution de potasse méthane- lique préparée en dissolvant 4l6g de KOH à 85 Z dans 252 cm d'eau et en complétant à 1000 cm par du méthanol.La réaction a lieu avec échauffement et l'addition du réactif est conduite à une vitesse suffisamte pour maintenir le mélange à l'ébullition. Quand l'addition est terminée, le mélange est chauffé pendant 10 mn à reflux, puis il est versé dans 1600 cm d'eau et, après acidification, le produit de la réaction est isolé comme des. l'exemple précédent. On obtient 190g (rendement 91%) de diphényl-1,4 hydrox-3 pyrazole, F. 205 C. EXEMPLE 84 Dans un ballon de 250 cm3 à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre, on chauffe durant 6 h à reflux -s agitation, un mélamge de phényl-3 carbazate d'éthyle (18g, 0,1 mole), de phénylmalonaldéhydate d'éthyle (19,2 8, 0,1 mole) et d'acide p-toluènu@@@@lfo@ique (O,lg) dans 3 30 cm de méthanol. Après retour à température ordinaire, on ajoute à la solution 20 cm de la solution hydrométhanolique de potasse décrite à l'exemple 83 précédent. Après chauffage durant 20 mn, la solution est versée dans 180cm d'eau, Après acidification (HCl concentré : 25 cm le produit de la réaction est isolé comme dans l'exemple précédent. On obtient 17 g (rendement 72 %) de diphényl-1,4 hydroxy-3 pyrazole, F.205 C. Dans le tableau IV ci-après sont décrits les hydroxy-3 diaryl-1,4 pyrazoles avec leurs constantes et analyses. Ils ont tous été préparés selon la méthode décrite à l'exemple 81, à partir de phénylmalonaldéhydate d'éthyle et de phényl-3 carbazate d'éthyle convenablement substitués dans les noyaux aromatiques. Les composés ont été obtenus avec des rendements compris entre 70 et 90%. TABLEAU IV A N A L Y S E S Exemple R1 R2 F C Formule brute Calculé % Trouvé % n Poids moléculaire C 72,16 72,31 85 -OCH3 -H 212 (a) C16H14N2O2 266,29 H 5,30 5,38 N 10,52 10,30 C 66,55 66,41 86 -Cl -H 254 (b) C15H11ClN2O 270,71 H 4,09 4,24 N 10,35 10,45 C 76,78 76,89 87 -CH3 -H 259#(b) C16H14N2O 25O,29 H 5,74 5,83 N 11,19 11,44 C 72,16 72,38 88 -H -OCH3 200#(a) C16H14N2O2 266,29 H 5,30 5,00 N 10,52 10,34 C 66,55 66,48 89 -H -Cl 250#(b) C15H11ClN2O 270,71 H 4,09 4,24 N 10,35 10,00 C 76,78 76,94 90 -H -CH3 106#(a) C16H14N2O 250,29 H 5,64 5,89 N 11,19 11,06 C 68,90 68,67 91 -OCH3 -OCH3 204 (a) C17H16N2OC 296,31 H 5,44 5,24 N 9,45 9,34 TABLEAU IV (suite) A N A L Y S E S Exemple R1 R2 F C Formule brute Calculé % Trouvé % n Poids moléculaire C 63,89 63,89 92 -OCH3 -Cl 231 (b) C16H13ClN2O2 300,74 H 4,36 4,55 N 9,31 9,51 C 72,84 72,86 93 -OCH3 -CH3 220 (c) C17H16N2O2 280,31 H 5,75 5,59 N 9,99 9,84 C 63,89 64,20 94 -Cl -OCH3 223 (b) C16H13ClN2O2 300,74 H 4,36 4,44 H 9,31 9,37 C 59,03 59,11 95 -Cl -Cl 302# (b) C15H10Cl2N2O 305,16 H 3,30 3,50 N 9,18 8,90 C 67,49 67,61 96 -Cl -CH3 241 (b) C16H13ClN2O 284,74 H 4,60 4,80 N 9,84 9,73 C 72,84 72,44 97 -CH3 -OCH3 218 (b) C17H16N2O2 280,31 H 5,75 5,94 N 9,99 9,72 C 67,49 67,11 98 -CH3 -Cl 256 (b) C16H13ClN2O 284,74 H 4,60 4,65 N 9,84 9,75 C 77,25 77,40 99 -CH3 -CH3 257# (b) C17H16N2O 254,31 H 6,10 6,30 N 10,60 10,30 Solvants de recristallisation : (a) éthanol; (b) méthoxy-2 éthanol; (c) acétaone (#) Produits décrits par : M.J.KORNET, T.H. ONG et P.A. THIO, J. heter. chem., 1971, 8, 999 Lesproduits selon l'invention sont douée de propriétés pharmacologiques remarquables, notamment comme agents antalgiques et anti-inflammatoires. En ce qui concerne cette dernière indication, ils possèdent l'avantage, sur la plupart des substances utilisées à cet effet, d'être sans action ulcérogène. La toxicité des composés (I) a été recherchée chas la souris. On a déterminé les doses létales (50 (DL50) observées lors das administrations par voie intraveineuse (I.V.), intrapéritonéale (L.P.) ou orale (P.O.). Les résultats de ces déterminations, exprimées en mg de produit par kg d'animal, sont donnes dans le tableau V ci-après. On a utilisé des souris mâles pesant 20 + 2 g, à raison de 5 animaux par dose les produits ont été administrés sous forme des sels décrits aux exemples cités, en solution dans l'eau distillée ou en suspension dans la carboxyméthylcellulose en solution à 1 Z dans l'eau. La mortalité a été observée durant les 48 h sulvant l'admInistration par vote I.V. ou I.P. ou 72 h après l'administration orale. Les DL50 ont été déterminées graphiquement selon la méthode classique des logprobits. On a ensuite recherché action analgésiqin par un test utilisant la phénylbenzoquinone comme agent provoquant la douleur. Action analgésique (test de Siegmund). Il s'agit du test dénommé "writhing test" qui utilise la phénylbenzoquinone comme agent algogène. Des lots de 10 souris, de poids homogène (18-22g), reçoivent, par voie orale, des doses variables du produit à étudier. A un lot témoin est administre le même volume de l'excipient utilisé pour dissoudre la substance testée. Après un temps de latence de 30 mn, on injecte par vote intrapéritonéale, à chaque animal, 0,25 cm3 d'une solution de paraphénylbenzoquinone à 0,02 % dans l'alcool à 95 . Cette substance provoquez chez les animaux témoins, des reptations qui sont comptées durant les 20 mn qui suivent l'injection, soit N ce nombre. Si la substance essayée présente des propriétés analgésiques, le nombre des reptations observées, dans les mêmes conditions, sera diminué, soit N', Pour une dose déterminée du produit, le taux de protection vis-à-vis du test sera exprimé par T = N - N' x 100 N La dose efficace 50 (DE50) est celle qui permettra de réduire de moitié le nombre des étirements durant le temps d'observatic elle est détarminés par méthode graphique sur papier semi-logarithmique. Dans le but de comparer les acttvltés des divers composés de l'invention, ils ont tous été administrés, dans ca test, å us dose dquitoxique, c'est-à-dire au 1/10 de la DL50 0 (P.O.). Quand cette dernière est égale ou supérieure à 1000 mg/kg, on a recharché l'activité à la dose de 200 mg/kg. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau V ci-après. A titre de comparaison, on a étrmité l'activité de l'aspirine sur ce test, dans les mêmes conditions expérimentales. A la dose de 100 mg/kg, cette substance a un taux de pretactie@ meryen T = 62 % # 5 %. Action anti-inflammatoire Pour chaque dose de la substance étudiée, on opère sur un lot de n rate (en général n = 10). Sur chaque animal, on provaque l'apparition d'un oedème par injection intra-plantaire de 0,05 cm d'une solution de carragheenine à 1 %. Le produit est administré par voie orale, en même temps que l'agent inflammatoire. Four chaque animal, le volume V2 de la patta perteme@ de l'oedème est masuré par pléthysmométrie 3 h après l'injaction, la volume initial V1 avait été mesuré avant l'esesi Le volume de l'oedème chez chaque animal traité est donc Vt = V2 - V1. On détermine la somme LVt chez les n animaux ayant reçu la même dose de produit essayé, Un let témeiu (em@@@@@@@@ le même nombre n d'animaux) reçoit la carragheenine seule et on détermine, de même que ci-dessus, pour chaque animal la valeur Vc et la somme : LVc L'activité anti-inflausatoire sera déterminée par le coefficient P exprimant le pourcentage $d'inhibition du lot traité par rapport à celui du lot témoin. Dans le tableau V ci-après, on n'a retenu comme ayant des résultats significatifs que les substances pour lesquelles les valeurs de T et p sont au moins égales à 20 Z. L'examen de ces résultats montre que, à l'exception du composé de l'exemple 17, tous les produits de l'invention répondent significativement sur au moins l'un des deux tests. Dans ces conditions expérimentales, la phénylbutazone à 50 mg/kg per os donne une valeur P égale à 56 + 3 Z. TABLEAU V Exemple DL50 (souris mg/kg) Analgésie Action anti-inflammatoire (T) (P) I.V I.P P.O 2 (a) 27,5 95 750 85 73 4 30 80 350 45 50 5 50 100 500 30 75 6 - > 1000 > 1000 35 65 7 - 750 > 1000 60 60 8 35 150 700 60 50 9 - 200 500 - 45 10 - 500 500 25 45 11 - > 1000 > 1000 - 40 12 45 135 1000 100 60 13 25 650 > 1000 40 14 50 130 600 65 45 15 18 > 100 > 200 - 30 16 - 200 900 60 40 17 - > 1000 > 1000 - 18 27,5 180 500 70 19 - > 1000 > 1000 35 20 50 175 750 - 50 21 - 1000 1000 35 55 22 65 190 1000 35 55 TABLEAU V (suite 1) Exemple DL50 (souris mg/kg) Analgésie Action anti-inflammatoire (T) (P) I.V I.P P.O 23 - > 1000 > 1000 65 50 24 45 110 400 60 25 - 1000 > 1000 25 40 26 45 250 > 1000 75 80 27 - > 500 > 1000 25 40 28 45 450 500 65 45 29 - > 1000 > 1000 20 30 38 160 750 70 20 31 - > 1000 > 1000 - 32 50 170 1000 55 50 33 100 500 > 1000 45 34 30 250 > 1000 95 60 35 - > 1000 > 1000 20 20 36 25 140 1000 65 37 100 1000 > 1000 50 40 38(b) 55 150 500 80 50 39 25 220 > 1000 95 50 40 50 180 > 1000 100 50 41 65 300 > 1000 80 55 42 45 150 1000 75 65 43 50 150 > 1000 80 70 TABLEAU V (suite 2) Exemple DL50 (souris mg/kg) Analgésele Action anti-inflammatoire (T) (P) I.V. I.P. P.O. 44 45 160 > 1000 90 45 45 55 350 > 1000 90 55 46 40 225 850 80 80 47 62 220 > 1000 70 40 48 30 350 > 1000 55 49 30 1000 > 1000 65 30 50 35 200 1000 80 25 51 35 275 > 1000 45 40 52 35 275 > 1000 70 55 53 35 100 400 75 60 54 (55) 37,5 80 350 75 35 56 - 450 > 750 35 35 61 35 95 375 60 40 62 25 65 325 55 20 63 25 80 250 60 50 64 12 85 450 30 45 65 18 100 500 40 55 66 60 135 > 1000 75 80 67 65 225 > 1000 60 50 68 80 200 > 1000 70 50 TABLEAU V (suite 3) Exemple DL50 (souris mg/kg) Analgés Action anti-inflammatoire (T) (P) I.V I.P P.O 69 50 85 > 1000 100 70 70 45 115 750 - 50 71 38 85 550 40 50 72 47,5 125 1000 35 73 - 125 625 - 40 74 25 120 800 70 30 75 35 125 1000 85 55 76 40 95 650 35 30 77 - 225 > 1000 60 35 78 85 800 > 1000 40 40 79 65 160 750 - 40 80 90 235 > 1000 25 30 a) également décrit dans les exemples 1, 3, 58, 59 et 60 - les essias not été effectués à partir des solutions du chlorhydrate b) également décrit à l'exemples 57 Dans le but de préciser l'intérêt de certains des composés les plus actifs, on a recherché pour chacun d'eux la dose efficace 50 (DE50) dans chacun des tests,etonapu définir le coefficient thérapeutique de chaque produit par le rapport C=DL50/DE50, la DL50 étant celle de la substance administrée par la meme voie (orale). Le tableau VIdonne les résultats ainsi obtenus dans le test d'analgésie selon Siegmund. TABLEAU VI Exemple DE50 (mg/kg) C 2 15 50 12 20 50 36 30 33 38 25 20 42 20 50 Les memes déterminations, effectuées à partir du test de l'oedème à la carragheenine ont donné les résultats consignés dans le tableau VII. TABLEAU VII Exemple DE50(mg/kg) C 2 35 21 5 25 20 12 70 14 43 85 11 Les résultats ci-dessus montrent clairement que le diphé nyl-1,4 ss-diméthylaminoéthoxy-3 pyrazole et ses sels (décrits aux exemples 1, 2, 3, 5, 8, 59 et 60), en particulier, sont doués à la fois de propriétés analgésiques et anti-inflammatoires. Ces actions apparaissent pour des doses compatibles avec une utilisation thérapeutique éventuelle. L'action analgésique de ce composé a été recherchée par d'autres techniques. Test de la stimulation électrique de la pulpe dentaire du lapin Ce test est pratiqué sur des animaux maintenus en jeune 72 h avant l'expérimentation. La veille de l'expérience, on perfore, au moyen d'une fraise dentaire, les incisives supérieures de l'animal à 2 mm au-dessous du collet et symétriquement, pour permettre l'introduction de deux électrodes d'argent maintenues serrées par un système de pinces. Les électrodes sont reliées à un générateur fournissant un courant dont la fréquence est de 30 cycles/seconde et la largeur d'onde de 10 m/s. Un dispositif approprié permet de faire varier le voltage. Après la pose des électrodes, on laisse l'animal en repos durant 5 mn, puis on procède à la recherche du seuil de réaction, par augmentation progressive du voltage selon une progression géométrique 1/10, chaque stimulation durant 1 s. La douleur se traduit par l'apparition d'un mâchonnement et léchage. Le voltage liminaire initial X est celui pour lequel sont obtenues au moins deux réponses positives sur trois stimulations espacées de 20 s. Le produit étudié est administré en solution ou suspension, par sonde gastrique. Aux temps 5, 10, 15, 30, 90, 120, 180 et 210 mn après l'ingestion, on recherche le voltage liminaire correspondant au nouveau seuil de la douleur à chacun de ces différents temps. Si Y est le voltage liminaire du nouveau seuil au temps t, le pourcentage d'analgésie est exprimé par la relation F.A. (t) = (Y-X) x 100 X Le tableau VIII donne les résultats obtenus lors d'essais de ce type, avec des doses croissantes de chlorhydrate de diphényl-1,4 ss-diméthylaminoéthoxy-3 pyrazole. A titre comparatif, on a indique les réponses observées après administration de glafénine, à la dose de 25 mg/kg, par voie orale. Dans ce test, le composé de l'exemple 2 confirme son action analgésique marquée. Pour une-dose faible (15 mg/kg), l'effet apparait rapidement (dans les cinq premières minutes), passe par un maximum après 30 mn et est encore marqué 3 h après l'administration. TABLEAU VIII Dose (mg/kg) 5mn 10mn 15mn 30mn 90mn 120mn 180mn 210mn Diphényl-1,4 ss-dimé-7,5 inactif thylaminoéthoxy-3 10 0 0 34 60 47 35 10 pyrazole 15 28 58 75 106 84 - 39 15 (chlorhydrate) Glafénine 25 0 20 17 40 0 - - On a également recherché l'activité analgésique du composé de l'exemple 2 sur le test d'EDDY (EDDY-LEIMBACH, J. Pharm. Exp. Therap. 1953, 107, 375). Ce test est basé sur l'observation suivante : une souris est placée sur une plaque métallique maintenue à une temperature constante de 58 C. L'animal réagit à la douleur thermie par un réflexe de léchage des pattes antérieures. Le test repose sur la durée d'apparition de ce réflexe; ce temps est en général compris entre 7 et 10 s. Après administration d'une substance à action analgésique, la durée d'apparition du réflexe est augmentée. On détermine sur un lot de 10 souris le temps moyen d'apparition du phénomène avant et après adminis- tration du produit. Ce test est assez caractéristique des analgésiques de type morphinique. Les composés de l'invention sont inactifs dans cet essai. L'action anti-inflammatoire du chlorhydrate de diphényl-1,4 ss-diméthylaminoéthoxy-3 pyrazole a pu également être confirmée sur le test dit de l'abcès à la carragheenine (K.F. ZENITZ et L.M. HALL Arch. Int. Pharmacodyn. 1963, 144, 185). Des lots de 10 rats males de 200 + 25g, à jeun de nourriture depuis 24 h, reçoivent simultanément - par voie orale, la substance étudiée à une dose déterminée; 3 - par voie sous-cutanée, dans la région dorsale, 0,5 cm d'une solution de carragheenine à 2Z. 6 h plus tard, une seconde dose (égale à la première) est administrée à chaque animal. Un lot témoin ne reçoit que l'excipiant utilisé pour mettre le produit essayé en solution. 24 h après l'injection de la carragheenine, les anaux sont sacrifiés et les abcès, bien individualisés, sont prélevés et pesés. Les résultats sont exprimés en pourcentage de diminution du poids moyen des abcès chez les animaux traités par rapport au poids moyen des abcès chez les animaux du Lot témoin ne recevant que l'excipient. Le tableau IX donne les résultats obtenus dans ce test avec la chlorhydrate de diphényl-1,4 ss-diméthylaminéthoxy-3 pyr@@ole, à différentes doses, ainsi que l'essai comparatif effectué avec la phénylbutazone administrée par voie orale à 50 mglkg. TABLEAU IX Produit Dose (mg/kg) Pourcentages d'inhibition des abcès Exemple 2 35 x 2 - 15% 60 x 2 - 21% 90 x 2 - 34Z Phénylbutazone 50 x 2 - 28% Recherche d'une action ulcérigène éventuelle Le chlorhydrate de diphényl-1,4 ss-diméthylaminoéthoxy-3 pyrazole est administré, par voie orale, à des lots de 10 rats mâles Wistar pesant 250g + 25 g. La meme posologie est donnée durant 5 jours consecatifs aux animaux qui sont privés à la fois de boisson et de nourriture Un lot témoin ne reçoit que l'excipient. A titre de comparaison, un autre lot est traité par l'indométhacine, à la posologie de 20mg/kg/jour. A la fin de l'essai, les animaux sont sacrifiés, les estomacs sont prélevés, ouverts le long de la grande courbure, lavés et étalés. L'intensité des ulcérations est évaluée au moyen de coefficients (C) définis comme suit O : estomac normal - 0 5 : estomac non ulcéré, mais à parois distendues - 1 : 2 ou 3 ulcérations punctiformes ou 1 ulcération importante - 2 : au moins 4 ulcérations punctiformes ou 2 ulcérations importantes - 3 : ulcérations nettes et nombreuses -- : perforation. On détermine pour chaque lot le coefficient moyen #C Cm = 10 Le tableau X suivant donne les résultats de l'essai. TABLEAU X Produit Cose (mg/kg/jour) Cm Eau distillée - 0,30 Indométhacine 20 1,06 Exemple 2 (HCL) 35 0,10 120 0,15 Il ressort clairement de ce données que le chlorhy- drate de diphényl-1,4 ss-diméthylaminoxy-3 pyrazole est dépourvu d'action ulcérigène. REVENDICATIONS 1, Nouveaux diaryl-1,4 #-aminoalcoxy-3 pyrazoles de formule générale (I) dans laquelle - n est égal à 2 ou 3, - R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène,un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ou encore un atome d'halogène, - R3 et R4,pris séparément, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou bien R3 et R4 pris ensemble peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 5 ou 6 chainons notamment pyrrolidino, ou pipéridino, ou p-hydroxypipéridino, pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome comme l'oxygène ou l'azote, notamment morpholino, ou pipérazino, ou pipérazino N4-substitué par un radical -CH3, ou -CH2CH2OR, le terme alkyle inférieur désignant un radical de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition d'acides minéraux ou organiques non toxiques, pharmaceutiquement acceptables de ces composés, 2. Diphényl-1,4 p-diméthylaminoéthoxy-3 pyrazole et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 3. Diphényl-1,4 ss-pipéridinoéthoxy-3 pyrazole et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 4. p-tolyl-l phényl-4 ss-diméthylaminoéthoxy-3 pyrazole et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 5. Di-p-tolyl-1,4 P-dioeéthylaminoéthoxy-3 pyrazole et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 6. Diphényl-1,4 7-diméthylaminopropoxy-3 pyrazole et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 7. p-tolyl-l phényl-4 -diméthylaminopropoxy-3 pyrazole et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 8. Phényl-1 p-chlorophényl-4 &gamma;-diméthylaminopropoxy-3 pyrazole et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 9. Procédé de préparation des diaryl-1,4 w-aminoalcoxy-3 pyra zoles de foraule (I) comme défini à la revendication 1 et ses sels d'acides non toxiques, caractérisé en ce qu'il comporte la condensation d'un halogéno-l #-aminoalcane où halo désigne un atome d'halogène, de préférence le chlore, avec un sel alcalin d'un hydroxy-3 diaryl-1,4 1H-pyrazole où M désigne un métal alcalin, de préférence le sodium ou le potassium, on sépare le produit désiré que l'on transforme éventuellement en sel d'acide non toxique de manière connue en soi. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la réaction est conduite une température comprise entre 60 et 1200C, au sein d'un solvant convenable. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le solvant est un alcool tertiaire gras inférieur, tel que l'alcool butylique tertiaire. 12. Procédé selon la revendication li, caractérisé en ce que l'alcool tertiaire gras inférieur est utilisé conjointement avec un solvant aprotique dipolaire tel que le diraéthylformalstide. 13. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le solvant est un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène. 14. Procédé de préparation des diaryl-1,4 #-aminoalcoxy-3 pyrazoles de formule (I), comme défini à la revendication 1, et ses sels d'acides non toxiques, caractérisé en ce qu'il colporte la réaction d'un diaryl-l,4 pyrazole substitué en position 3 de formule IV dans laquelle X est un atome d'halogène, ou un radical O-SO2X où K est un radical alkyle inférieur, ou bien X est un radiral -O-SO2-Ar ou Ar désigne un radical aryle tel que phényle ou tolyle, avec une amine pri@@eire en secondaire de formule 15. Procédé selon la revendication 14 > caractérisé en ce que la réaction est conduite à une température comprise entre 50 et 150 C, au sein d'un solvant convenable et en présence d'un accepteur d'acide. 16. Procédé salon la revendication 15, caractérisé en ce que le solvant convenable est un alcool inférieur, ou un hydrocarbure aromatique, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, ou un excès de 1 'as"ine praire ou secondaire. 17. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce l'accepteur d'acide est choisi dans le groupe comprenent les aies l'accepteur d'acide est choisi dans le groupe comprement les amines tertiaires tertiaires grasses, telles que la triéthylamine, les bases hétérocycliques telles que la pyridine ou un homologne supérieur méthylé, les bases minérales telles qu'un carbonate alcalin, ou un excès de l'amine primaire ou secondaire. 18. A titre de médicament, et plus particulièrement en tant qu'agents analgésiques et anti-inflammatoires, les diaryl-1,4 #-aminoalcoxy-3 pyrazoles de formule (I), définis dans l'une des revendications 1 à 8 précédentes. 19. Composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 18, associé au poids médicinal à un support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 20.Composition pharmaceutique selon la revendication 19, caractériséeen ce que l'ingrédient actif est le diphdnyl-1,4 ss-diméthylaminoéthoxy-3 pyrazole ou un sel d'acide non toxique de ce composé; notamment son chlorhydrate. 21. Composition pharmaceutique selon la revendication 19 ou 20, présentée sous forme appropriée pour 1 'administration par voie orale telle que compriméa dosés à 0,05g-0,4g, gélules, dragées, poudres, suspensions aqueuses ou sirops. 22. Composition pharmaceutique selon la revendication 19 ou 20, présentée sous une forme appropriée pour l'administration par voie parentérale sous forme de solution aqueuse, à 2-lOOmg/cm3. 23. A titre d'intermédiaires de synthèse pour la préparation des disryl-1,4 #-aminoalcoxy-3 pyrazoles, les hydroxy-3 diaryl-1,4 1H-pyrazoles de formule (XII) : et ses sels alcalins (II) où - M est un atome de étal alcalin, - R1, R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou dthalogène, ou un radical alkyle inférieur, ou alcoxy inférieur, à la condition que - quand R1 est H, R2 n'est pas Cl, CH3 ou OCH3, et quand R1 est CH3, R2 n'est pas H ou CH3, et quand R1 est C1, R2 n'est pas CI. 24. A titre d'intermédiaires de synthèse pour la préparation des diaryl-1,4 #-aminoalcoxy-3 pyrazoles, les dyaryl-1,4 pyrazoles 3-substitués de formule (IV): dans laquelle : - R1, R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, - n est égal à 2 ou 3, - X est un atome d'hylogène, ou un radical 0-S02R où R est un radical alkyle inférieur, ou bien X est un radical -0-S02Ar où Ar désigne un radical aryle tel que phényle ou tolyle. 25. A titre d'intermédiaires de synthèse pour la préparation des diaryl-1,4 pyrazoles 3-substitués de formule (IV), les composés #-hydroxylés correspondants de formule (VI) dans laquelle - R1, R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogene, un radical alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, - n est égal à 2 ou 3. 26. Procédé de préparation des diaryl-1,4 pyrazoles 3-substitués de formule (IV), comme défini à la revendication 24, caractérisé en ce que, pour les composés où X : C1, l'on fait agir le chlorure de thionyle sur le composé W-hydroxylé correspondant de formule (VI) : en présence de pyridine, au sein d'un solvant choisi parmi les hydrocarbures halo- génés ou les hydrocarbures aromatiques. 27. Procédé de préparation des diaryl-1,4 1H-pyrazolols-3 de formule (XII) dans laquelle R1' R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à faire réagir un arylmalonaldéhyde d'alkyle inférieur notamment d'éthyle sur un aryl-3 carbazate d'alkyle inférieur, de préférence d'éthyle au sein d'un solvant aro@atique pour former un dérivé du type éasmine (b) à cycliser ce dernier au moyen d'agents alcalins farts tels que las alcoolates d'alcanols inférieurs et les hydroxydes de métaux alcalins pour obtenir le sel alcalin du produit désiré que l'on neutralise au moyen d'un acide minéral ou organique pour obtenir le produit désiré. 28. Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que l'on réalise les deux étapes (a) et (b) au sein d'un même solvant polaire en particulier un alcool primaire, secondaire on tertiaire inférieur.