Brevet FR2295742A1 — publié le 19760723

L'invention a pour objet un nouveau composé, le pantothénate de N-méthylcolamine ou pantothénate de N-méthyl aminoéthanol, et son application comme médicament. Le nouveau médicament selon l'invention favorise après administration, la production d'acétylcholine dans l'organisme, les modalités d'action d'un tel agent "cholinogénique le distinguant d'un cholinomimétique direct ou indirect. Le pantothEnatetde N-méthyl-colamine contient dans sa molécule un substrat du cycle cholinique : la N-méthylcolamine, associé à un agent d'acétylation,mtajeur de l'organisme la vitamine B5 ou acide pantothénique. On sait, d'après les travaux de BARTELS (1962) que, parmi les précurseurs de la choline, la N-méthylcolamine est remarquable par sa solubilité, qui lui permet de traverser les barrières structurales membranaires, ét que d'autre part son ester acétylique est quatorze fois plus résistant à l'hydrolyse par la cholinestérase que ne l'est l'acétylcholine (Inouye 1963). Le pantothénate de N-méthylcolamine est représenté par la formule suivante C'est un sel d'addition que l'on peut préparer par l'un des procédés suivants A) Par double échange entre le pantothénate de calcium et le sulfate de N-methyléthanolamine : On prépare deux solutions 1 - 1,905 kg de pantothénate de calcium (4 moles) dans 4 litres d'eau ; on chauffe à 400C. 20 N-méthyl-éthanolamine, 0,600 kg (8 moles) eau 0,8 litre acide sulfurique (7,1 N) 1,126 litre (8 moles) On mélange les deux solutions, le sulfate de calcium précipite. On ajoute 20 litres d'alcool (ou d'un autre solvant volatil miscible à l'eau tel que méthanol, méthanol, etc.). On laisse 24 heures en chambre froide à -50C, on filtre le sulfate de calcium et on concentre sous vide sans élever la température de la solution au-delà de 500C, jusqu'à ce qu'on obtienne une solution visqueuse. On peut obtenir toutes les concentrations envisageables, mais la déshydratation augmente la viscosité sans qu'il soit possible de cristalliser le sel. Lamie en oeuvre aisée de cette solution a lieu pour des concentrations inférieures å 40 % de pantothénate de N-méthylcolamine. On obtient par exemple 6,175 kg d'une solution à 38 % contenant 2,345 kg de sel anhydre. L'analyse indique une teneur résiduelle de calcium de 600 ppm, une teneur en chlorures nulle, des traces de sulfate. La solution à 10 % dans l'eau montre un pH de 7. Le pouvoir rotatoire mesuré dans l'eau (c = 5) &alpha; 20 = +23,5 C B) Par action directe d'une solution fratchement préparée d'acide pantothénique sur la N-méthyl-éthanolamine en proportions molaires. On prépare la solution d'acide pantothénique en filtrant lentement une solution diluée de pantothénate de calcium ou de sodium sur une résine échangeuse de cations, mise préalablement sous la forme acide. On peut utiliser de nombreux types de résines, par exemple AMBERLIT IR 120 fabriqué par Rohm et Hass, LEWATIT S 100 fabriqué par Bayer. La solution aqueuse de pantothénate de N-méthyléthanolamine est évaporée comme dans l'exemple précédent. Le pantothénate de N-méthylcolamine est très peu toxique : la DL 50 chez la souris male est de 14,75 g/kg "per os" et de 7,50 g/kg par voie intra-péritonéale. Le rapport entre ces deux déterminations témoigne d'une bonne absorption du produit. L'étudo pharmacologique permet de mettre en évidence diverses propriétés qui peuvent Entre considérées comme témoignant d'une cholinogénèse accrue qui ne peut dtre mise en évidence qu'un certain temps aprês l'administration du produit. Ainsi, l'administration par voie orale à la souris pendant un mois d'une dose journalière de 500 mg/kg du produit actif permet de constater une élévation du seuil des convulsions dues au pentétrazole, une diminution des effets muscariniques d'une dose seuil d'atropine. Chez le lapin, on observez dans les mimes conditions, une réduction de la mydriase et une baisse de la pression intraoculaire. I1 faut de plus signaler une réduction des réactions oedémateuses inflammatoires testées sur les oedèmes de la patte de rat à l'ovalumine, au formol et au kaolin. A très hautes doses 3.10 3, on observe un effet "muscarinique" sur l'intestin isolé de cobaye. Il peut témoigner d'un léger effet cholinomimétique adjuvant. Le composé actif selon l'invention est incorporé dans des compositions pharmaceutiques qui peuvent étre administrées - per os (en ampoules buvables) - par voie parentérale (en ampoules injectables) - par voie topique (en lotions, crèmes, etc.). Les compositions ci-dessous sont données à titre d'exemples non limitatifs Préparation n01 Ampoules buvables : Panthothénate de N-méthylcolamine 0,50 g de principe actif Para-hydroxybenzoate de méthyle 0,005 Para-hydroxybenzoate de propyle 0,005 Excipient aromatisé q.s.p. 1 ampoule de 10 cm3 Préparation n02 - Ampoules injectables : Panthothénate de N-méthylcolamine 0,50 g de principe actif Eau distillée q.s.p. 1 ampoule de 5 cm3 Au cours d'une expérimentation clinique, on a administré la préparation n01 pour s'opposer aux effets atropiniques indésirables de certaines médications, notamment antidépressives et anti-hypertensives. Les observations suivantes sont données à titre d'exemples : Observation n01 - Jean G..., agé de 30 ans, présente une dystrophie polykystique bilatérale des reins avec hypertension sévère que ne centrale que l'association de salidiurétiques, de béta-bloquants et de trois comprimés de 150r g de clonidine. Ce médicament entrasse une sensation de sécheresse de la bouche avec hyposialie,soif et une constipation modérée. Le trithioparaméthoxyphénylpropène n'entratne aucune amélioration. Une ampoule de la préparation n01 à chacun des trois repas entraîne la régression des effets atropiniques indésirables dts à la clonidine. Deux interruptions d'un mois de cette médication ont été suivies de rechute immédiate. La reprise du médicament a été à chaque fois suivie de succès. La tolérance a été parfaite chez ce sujet fragile. Observation n02 - Annie M..., agrée de 35 ans, est traitée pour une dépression endogène par une dose de 75 mg par jour d' imipramine associée à une dose modérée de diazépam (lo mg par jour). Ce traitement efficace est difficilement accepté en raison d'une constipation sévère traitée par des laxatifs anthraquinoniques et une hyposialie entraînant 1' impression de sécheresse buccale et de soif secondaire. Une ampoule, quatre fois par jour de la préparation n01, permet le sevrage des laxatifs et la poursuite sans inconfort du traitement. La tolérance clinique et biologique du médicament selon l'invention s'est toujours avérée parfaite. Le produit selon l'invention peut donc être utilisé dans. le traitement des effets secondaires atropiniques de certains médicaments ; mais, étant donné le rôle du médiateur cholinergique dans l'activité des oestrogènes, le produit peut également être intéressant pour le traitement général ou local de l'alopécie et de diverses manifestations de la séborrhée. I1 pourrait être également utilisé dans le traitement du glaucome. REVENDICATIONS 1 - A titre de médicament favorisant la synthèse de l'acétylcholine dans l'organisme, le pantothénate de N-méthylcolamine de formule 2 - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif, le pantothénate de N-méthylcolamine selon la revendication 1, associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable, convenable pour l'administration par voie orale, parentérale ou locale. 3 - Procédé de préparation du pantothénate de N-méthylcolamine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir en solution aqueuse le paartoanate de calcium sur le sulfate de N-méthyl-amino-éthanol, on élimine par filtration le précipité de sulfate de calcium et concentre le filtrat à une température inférieure à 400C.