Brevet FR2309553A1 — publié le 19761126

La présence invention se rapporte à des esters formés entre l'acide salicylique ou ses homologues, et l'hydroxy-4 coumarine ou ses dérivés. On sait que les rivés de l'hydroxy-4 coumarine intervien nuent au niveau du foie dans la synthèse de prothrombine et d'un certain nombre de facteurs de la thromboplastinogénése; En inhibant la formation de la prothrombine, ces composés permettent d'éviter les divers types de thromboses veineuses et artérielles e-G, plus particulièrement, l'infarctus myocardique. Ils permettent, notamment, de prevenir les accidents postopératoires qui étaient fréquents avant aue leur emploi ne soit généralisé. On sait aussi, maintenant, que les dérivés salicyliques pos cèdent des propriétés remarquables comme inhibiteurs de l'agrégation des plaquettes sanguines et sont déjà utilisés en vue de la prévention des thromboses artérielles (GOODMAN & GILMAN, The Pharmacological basis of therapeutico, 4th Ed., McMillan, N. Y. 1970; Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1968, 127, 547; J. Lab. Clin. Med. 1970; 76, 66; Progr. Med., 1973, 101, 245; Vehr. Dent. Ges. inn. Med., 1973, 29, 1316). I1 a maintenant eté trouvé que l'association, sous forme d'esters, de ces deux types de composés permettait d'obtenir l'effet optimal de synergie entre eux et le maximum de prolongation de l'effets antivitaminique K. L'invention vise donc les esters définis par les formules I et II dans lesouelles R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un restealcoxy léger ou un reste alcoylthio lé er ou un reste alcoxyalcoyle léger ou un reste alcoylthioalcoyle léger ou un reste alcoxycarbonyle léger; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou oxo-3 butyle pouvant porter, en position 1, un reste phényle facultativement substitué par un atone de chlore ou un reste nitro; R" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; R"' représente un atome d'hydro ène ou un reste alcoyle léger. L'invention vise aussi un procédé de fabrication desdits composés consistant à faire agir un halogénure de salicyloyle de formule III dans laquelle X" et R"' sont comme il est dit pour les formules I et II, X étant un atome de chlore, de brome ou d'iode, sur une hydro.-ycoffimarine de formules IV et V dans lesquelles R et R' sont comme il est dit pour les formules I et Il. L'opération est effectuée, préférablement, dans un liquide inerte servant de solvant ou support, comme par exemple, un hydrocarbure, un étherzzyde, un hétérocycle oxygéné, un N,N-dialcoylamide ou leurs mélanges et en présence d'un accepteur d'acide tel que, par exemple, une base minérale ou organique tertiaire, ledit accepteur pouvant constituer tout ou une partie du solvant ou support. La réaction peut être effectuée à la température ambiante; on peut aussi opérer à une température différente en vue de ralentir ou accélérer la réaction et augmenter la qualité ou le rendement de l'opération. Suivant une variante intéressante de ce procédé, on utilise un dérivé O-métallique de l'hydroxycosmarine de formules IV ou V comme, par exemple, un dérivé sodé ou potassé. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après à titre purement illustratif. Exemple 1 Bis (salicyloyloxy-4 cowmarinyl-3)-292 acétate d'éthyle Dans 6 litres de benzène anhydre, on introduit 204 grammes (0,5 mole) de bis (hydroxy-4 cotmarinyl-3)-2,2 acétate d'éthyle et 101 grammes (1 mole) de triéthylamine sèche; on ajoute, en une heure environ, 157 grammes (1 mole) de chlorure de salicyloyle; on porte au reflux pendant 30 minutes puis filtre bouillant pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine; on distille le benzène dans un évaporateur rotatif sous pression réduite; on lave deux fois au pentane et sèche sous vide. Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant le bis (hydroxy-4 conmarinyl-3)-2,2 acétate d'éthyle par une autre hydroxycoumarine de formule V, on peut, notamment, obtenir les esters suivants Bis (salicyloyloxy-4 coumarinyl-3) méthane Bis (salicyloyloxy-4 coumarinyl-3)-1,1 éthane Bis (salicyloyloxy-4 coumarinyl-3)-1,1 propane Bis (salicyloyloxy-4 coitmarinyl-3)-l ,1 méthoxyméthane Bis (salicyloyloxy-4 cokmarinyl-3)-1,1 méthoxy-2 éthane Bis (salicyloyloxy-4 cotmarinyl-3)-1,1 méthoxy-3 propane Bis (salicyloyloxy-4 coumarinyl-3)-1,1 méthylthiométhane Bis (salicyloyloxy-4 cokmarinyl-3)-1,1 méthylthio-2 éthane Bis (salicyloyloxy-4 coÉJflarinyl-3)-l,l méthylthio-3 propane Bis (salicyloyloxy-4 cosmarinyl-3)-2,2 acétate de méthyle Bis (salicyloyloxy-4 coumarinyl-3)-2,2 acétate de propyle Bis (salicyloyloxy-4 coaniarinyl-3)-2,2 acétate d'isobutyle Exemple 3 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant le chlorure de salicyloyle par un autre halogénure de salicyloyle de formule III, on peut, notamment, obtenir les esters suivants Bis [(méthyl-3 salicyloyloxy)-4 coumarinyl-3]-2,2 acétate d'éthyle Bis [(diméthyl-3,6 salicyloyloxy)-4 coumarinyl-3]-2,2 acétate d'éthyle Bis [(éthyl-6 méthyl-3 salicylyloxy)-4 coumarinyl-3]-2,2 acétate d' éthyle Bis [(isopropyl-6 méthyl-3 salicyloyloxy)-4 coumarinyl-3]-2,2 acétate d'éthyle Bis [(éthyl-3 salicyloyloxy)-4 coumarinyl-3]-2,2 acétate d'éthyle Bis Ltdiéthyl-3,6 salicyloyloxy)-4 coumarinyl-3]-2,2 acétate d'éthyle Bis [(éthyl-3 isopropyl-6 salicyloyloxy)-4 coumarinyl-3]-2,2 acétate d'éthyle Exemple 4 (oxo-3 phényl-l butX)-3 salicyloyloxy-4 coumarine Dans 0,5 litre d'acétone anhydre, on introduit 33 grammes (0,1 mole) d'hydroxy-4 (oxo-3 phényl-l butyl)-3 coumarine sodée en poudre fine. On ajoute, en une heure environ, 15,7 grammes (0,1 mole) de chlorure de salicyloyle. On porte au reflux pendant deux heures puis filtre bouillant pour éliminer le chlorure de sodium. On distille l'acétone sous pression réduite dans un évaporateur rotatif et lave avec un peu de pentane. On sèche sous vide. Exemple 5 En opérant comme dans l'exemple 4 et en remplaçant l'hydro xy-4 (oxo-3 phényl-1 butyl)-3 coumarine par une autre hydroxycoumarine de formule IV, on peut obtenir, notamment, les esters suivants Salicyloyloxy-4 coumarine Méthyl-3 salicyloyloxy-4 coumarine Ethyl-3 salicyloyloxy-4 coumarine Propyl-3 salicyloyloxy-4 coumarine Butyl-3 salicyloyloxy-4 coumarine (oxo-3 butyl)-3 salicyloyloxy-4 coumarine (phényl-1 éthyl)-3 salicyloyloxy-4 coumarine (phényl-1 propyl)-3 salicyloyloxy-4 coumarine (phényl-l butyl)-3 salicyloyloxy-4 coumarine (phényl-1 isobutyl)-3 salicyloyloxy-4 coumarine [(chloro-4 phényl)-1 propyl]-3 salicyloyloxy-4 coumarine [(nitro-4 phényl)-1 propyl]-3 salicyloyloxy-4 coumarine [(chloro-4 phényl)-1 oxo-3 butyl]-3 salicyloyloxy-4 coumarine [(chloro-2 phényl)-1 oxo-3 butyl]-3 salicyloyloxy-4 coumarine [(nitro-4 phényl)-1 oxo-3 butyl]-3 salicyloyloxy-4 coumarine Exemple 6 En opérant comme dans l'exemple 4 et en remplaçant le chlorure de salicyloyle par un autre halogénure de salicyloyle de formule III, on peut, notamment, obtenir les esters suivants (méthyl-3 salicyloyloxy)-4 (oxo-3 phényl-l butyl)-3 coumarine (diméthyl-3,6 salicyloyloxy)-4 (oxo-3 phényl-1 butyl)-3 coumarine (éthyl-6 méthyl-3 salicyloyloxy)-4 (oxo-3 phényl-1 butyl)-3 coumarine (isopropyl-6 méthyl-3 salicyloyloxy)-4 (oxo-3 phényl-1 butyl)-3 coumarine (éthyl-6 salicyloyloxy)-4 (oxo-3 phényl-1 butyl)-3 coumarine (diéthyl-3,6 salicyloyloxy)-4 (oxo-3 phényl-1 butyl)-3 coumarine (éthyl-3 isopropyl-6 salicyloyloxy)-4 (oxo-3 phényl-1 butyl)-3 coumarine V E N D I C A T I O N S 1. Produits industriels constitués par les composés définis par l'une des formules I et II suivantes dans leqeuelles R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste alcoxy léger ou un reste alcoylthio léger ou un reste alcoxyalcoyle léger ou un reste alcoylthioalcoyle léger ou un reste alcoxycarbonyle léger; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou oxo-3 butyle pouvant porter, en position, un reste phényle facultativement substitué par un atome de Clore ou un reste nitro; R" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; R''' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger. 2. Produit industriel conforme à la revendication 1 constitué par le bis (salicyloyloxy-4 coumarinyl-3)-2,2 acétate d'éthyle. 3. Produit industriel conforme à la revendication 1 constitué par l'(oxo-3 phényl-1 butyl)-3 salicyloyloxy-4 coumarine. 4. Produits inaustriels conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Salicyloyloxy-4 coumarine Méthyl-3 salicyloyloxy-4 coumarine Ethyl-3 salicyloyloxy-4 coumarine Propyl-3 salicyloyloxy4 coumarine Butyl-3 salicyloyloxy-4 conmarine (oxo-3 butyl)-3 salicyloyloxy-4 coumarine (phényl-l éthyl)-3 salicyloyloxy-4 coumarine (phényl-l propyl)-3 salicyloyloxy-4 coumarine (phényl-l butyl)-3 salicyloyloxy-4 coumarine (phényl-l isobutyl)-3 salicyloyloxy-4 coumarine Ltchloro-4 phényl ) -l propyl]-3 s alicyloyloxy-4 coumarine [(nitro-4 phényl)-1 propyl-3 salicyloyloxy-4 coumarine [(chloro-4 phényl)-1 oxo-3 butyl]-3 salicyloyloxy-4 coumarine [(chloro-2 phényl)-1 oxo-3 butyl]-3 salicyloyloxy-4 coumarine [(nitro-3 phényl)-1 oxo-3 butyl]-3 salicyloyloxy-4 coumarine Bis (salicyloyloxy-4 coamarinyl-3) méthane Bis (salicyloyloxy-4 coumarinyl-3)-1,1 éthane Bis (salicyloyloxy-4 coumarinyl -3)-1,1 propane Bis (salicyloyloxy-4 coamarinyl-3)-l,l méthoxyméthane Bis (salicyloyloxy-4 coamarinyl-3 > 1,l méthoxy-2 éthane Bis (salicyloyloxy-4 coumarinyl-3)-1,1 méthoxy-3 propane Bis (salicyloyloxy-4 c coumarinyl-3)-1,1 méthylthiométhane Bis (salicyloyloxy-4 conmarinyl-3)-1,1 méthylthio-2 éthane Bis (salicyloyloxy-4 coumarinyl-3)-1,1 méthylthio-3 propane Bis (salicyloyloxy-4 couamrinyl-3)-2,2 acétate de méthyle Bis (salicyloyloxy-4 cotmarinyl-3)-2,2 acétate de propyle Bis (salicyloyloxy-4 coemarinyl-3)-2,2 acétate de isobutyle 5.Produits industriels conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants (méthyl-3 salicyloyloxy)-4 (oxo-3 phényl-l butyl)-3 coumarine (diméthyl-3,6 salicyloyloxy)-4 (oxo-3 phényl-l butyl)-3 coumarine (éthyl-6 méthyl-3 salicyloyloxy)-4 (oxo-3 phényl-1 butyl)-3 coumarine (isopropyl-6 méthyl-3 salicyloyloxy)-4 (oxo-3 phénylyl butyl)-3 coumarine (éthyl-6 salicyloyloxy)-4 (oxo-3 phényl-l butyl)-3 coumarine (diéthyl-3,6 salicyloyloxy)-4 4oxo-3 phényl-l butyl)-3 coumarine (éthyl-3 isopropyl-6 salicyloyloxy)-4 (oxo-3 phényl-l butyl)-3 coumarine Bis [(méthyl-3 salicyloyloxy)-4 coumarinyl-3]-2,2 acétate d'éthyle Bis [(diméthyl-3,6 salicyloyloxy)-4 coumarinyl-3]-2,2 acétate d'éthyle Bis [(éthyl-6 méthyl-3 salicyloyloxy)-4 coumarinyl-3]-2,2 acétate d'éthyle Bis [(isopropyl-6 méthyl-3 salicyloyloxy)-4 coumarinyl- S -2,2 acétate d'éthyle Bis [(éthyl-3 salicyloyloxy)-4 coumarinyl-3]-2,2 acétate d'éthyle Bis [(diétyl-3,6 salicyloyloxy)-4 coumarinyl-3]-2,2 acétate d'éthyle Bis [(éthyl-3 isopropyl-6 salicyloyloxy)-4 coumarinyl-3]-2,2 acétate d'éthyle 6. Procédé de fabrication des composés définis par la revendication 1 consistant à faire agir un halogénure de salicyloyle de formule III dans laquelle R" et R"' sont comme il est dit pour les formules I et II, X étant un atome de chlore, de brome ou d'iode, sur une hydroxycoumarine de formules IV ou V dans lesquelles R et R' sont comme il est dit pour les formules I et 11. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient un accepteur d'acide choisi parmi les bases minérales et les bases organiques tertiaires. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est la triéthylamine. 9. Procédé conforme à la revendication 6 caracbérisé en ce oue l'hydroxycoumarine est à l'état de dérivé O-métallique. 10. Procédé conforme à la revendication 9 caractérisé en ce oue l'hydorxycoumarine est à l'état de dérivé O-sodé ou O-potassé.