Brevet FR2294693A1 — publié le 19760716

La présente invention concerne des dérivés de méthylvinylsulfone, plus particulièrement de méthyl (phényl-2) vinylsulfone, utiles entant que médicaments et en particulier en tant que médicaments anti-anoxiques. On connais déjà certains dérivés de vinylsulfone qui possèdent une activité anti-anoxique, mais il convient de remarquer qu'aucun de ces dérivés ne convient en tant que médicament, étant donné qu'ils ne se prêtent à aucune forme d'administration à l'homme. De plus, les vinylsulfones connus présentent, en plus d'une activité anti-anoxique très faible, un inconvénient majeur, à salir un temps de latence très élevé (au minimum 30 minutes) avant que l'activité anti-anoxique ne se développe. On rappelle que l'on entend par substance antianoxique une substance qui s'oppose aux effets léthaux de la privation d'oxygène ou anoxie, quelle qu'en soit la cause et/ou le mécanisme. Ces causes peuvent par exemple entre une dépression atmosphérique (mal d'altitude), une anémie, une altération de l'hémoglobine par certaines substances toxiques (aniline, nitrile, sulfamide), un expoisonnement par l'oxyde de carbone ou l'acide cyanhydrique, des pneumopathies chroniques, une insuffisance cardiaque, et. Lorsque la diminution de la quantité d'oxygène contenue dans le sang est faible, un ne parle plus d'anoxie mais d'hypoxie. Tous les dérivés de vinylsulfone connus présentant une activité anti-anoxique sont totalement insolubles dans l'eau et dans l'huile et ne peuvent donc être utilisés que, pour une expérimentation animale, sous la forme d'une émulsion administrée par voie intra-péritonéale. La présente invention concerne; à titre de médicaments nouveaux, des composés de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyphényle éventuellement substituéou un radical hétérocyclique à caractère aromatique comportant 5 ou 6 charnons et dont l'hétéro-atome est constitué par un atome d'azote ou de soufre, ledit radical hétérocyclique étant éventuellement substitué, ainsi que leurs sels existants qui sont physiologiquement acceptables. Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) qui se trouvent dans la position trans, c'es1t-à-dire les composés pour lesquels le radical phényle se situe 1en position trans par rapport au groupement nethyl- sulfone. /1 Le composé préféré de l'invention est celui qui a pour formule Un des composés les plus intéressants de la présente invention, à savoir la méthyl(phényl-2)vinylsulfone de formule (I') peut par exemple être préparée, selon le schéma reactionnel suivant, d'après le procédé décrit par G.H. POSNER et D J. BRUNELLE (J. Org. Chem., 1972, 37, 22, 3547-49). Exemple de préparation de la méthyl(phenyl-2) vinylsulfone On utilise du diéthyl-méthyl-thiométhyl-phosphonate (Dl S02MP) préparé selon GREEN (J. Chem. Soc., Londres 1963, 1374-1376) et qui est ensuite oxydé en diéthyl-méthylsulfonométhyl-phosphonate selon SIIAHAK et ALMOG (Synthesis, 1969, 4, 170-172). Point de fusion = 960C. 4,83 g (0,02 mole) de DMS02MP sont dissous dans 100 cm3 de THF. La solution est refroidie à -78 C (acétone + carboglace). On y ajoute lentement 12 cm3 de n-Butyllithium (20-25 % dans l'hexane). Le mélange est maintenu sous agitation, à -780C pendant une heure, puis on ajoute doucement 2,13 g (0,02 mole) de benzaldéhyde fratchement distillé dissous dans 20 ml de THF, on maintient la température à -780C pendant une heure, puis on chauffe à 400C pendant trois heures. La solution jaune ainsi obtenue est hydrolysée par 100 cm3 d'une solution saturée de NH4Cl, et extraite par trois fois 50 cm3 d'éther éthylique. Les phases étherées sont lavées successivement par de l'eau, une solution saturée de NaHC03, une solution saturée de NaCl.La phase aqueuse et les eaux de lavage sont extraites par l'éther. Les phases étherées réunies sont séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec au rotovapor. On obtient ainsi le produit brut. Rendement = 95 ,' F = 70-75"C. Après recristallisation dans le benzène-hexane, on obtient un produit blanc cristallisé fondant à 79-800C, qui est peu soluble dans l'eau, mais soluble dans l'huile, dans l'acétone, dans l'éther et dans le benzène. Remarque : Le procédé ainsi décrit permet d'obtenir la méthyl (phényl-2)vinylsulfone sous la forme de l'isomère trans, l1iso- mère cis n'est en fait présent qu'à l'état de traces. Dans le cas où 1'on prépare un composé de formule générale (I) dans laquelle R est un radical pyridyle, on obtient un mélange d'isomères cis et trans dans une proportion de 43 % d'isomère cis et de 57 % d'isomère trans. La séparation des deux isomères est très facilement réalisable par cristallisation dans le mélange benzène-hexane. Spectre R. M. N. en solution dans C d Cl3: s 2,95 (3H, s, CH3) 7,15 (2H, q, -CHtCH-) 7,35 p.p.m. (5H, s, ramatique) 3 j = 15 Hz : 2H en positionàn's" Spectre I. R. dans K Br s02 = llOC cm-1, 1275 cm-1 Détermination de la toxicité aiguë de la méthyl (phényl-2)vinylsulfone Cette détermination a été effectuée chez la souris Swiss femelle d'un poids de 25 g environ. Chaque dose a été administrée à un lot de 10 animaux. Le produit a été administré en solution dans l'huile par voie intra-musculaire à raison de 0,1 ml pour 10 grammes de poids corporel. On a relevé la mortalité pour chaque dose 24 h, 7 jours et 15 jours après le traitement. Résultats Doses en mg/kg Nombre de morts 600 2 780 5 1014 6 1318 9 1713 9 La dose léthale 50 a été déterminée par la méthode de MILLER et TAINTER : DL 50 I. M. = 900 mg/kg (833-967). Résultats obtenus après administration par voie intra-péritonéale Doses en mg/kg Nombre de morts 600 3 780 8 1014 9 1318 10 1713 10 Symptomes observés : Convulsions immédiatement après l'injection pour toutes les doses puis calme avec perte du réflexe de rosture à partir de la dose de 1014 mg/kg. On peut aussi noter un effet de cyanose au niveau des pattes, du museau et de la queue à partir de la dose de 1713 me/kg, ainsi qu'un effet d'amaigrissement avec retour à la normale au bout de 5 à 6 jours. Détermination de la DE 50 La DE 50 est déterminée pour le test d'altitude simulée chez la souris Swiss femelle, de 25 grammes environ, traitée par le produit par voie intra-musculaire. DE 50 déterminée par la méthode de MILLER et TAINTcR TA TINTER DE 50 I. M. = 53 mg/kg (41-65). Remarque Cette étude de la toxicité aiguë a été effectuée pour l'isomère trans de la méthyl(phényl-2)vinylsulfone qui, comme on le verra par la suite, a été considéré comme le seul isomère actif. Propriétés pharmacodynamiques: On injecte à des souris par voie intra-péritonéale, sous-cutanée ou intra-musculaire, une solution dans l'huile d'olive de l'isomère trans de la méthyl(phényl-2)vinylsulfone. Chaque animal reçoit une dose de 90 mg/kg. On place ces souris dans une enceinte avec des souris témoins n'ayant reçu par la même voie que de lthuile d'olive, puis on place ces souris dans des conditions d'anoxie selon la méthode de ROBINSON et MILBERG, c'est-à-dire on crée dans cette enceinte une dépression gracie à une pompe à vide de façon à simuler ce qui se passerait au cours d'une ascension à la vitesse de 60 mètrés/seconde jusqu'à un plafond de 10 800 mètres. On constate alors que les souris témoins meurent en 2 à 3 minutes, alors que les souris traitées restent vivantes au-delà d'une heure. Lorsque les souris traitées sont replacées dans l'atmosphère du laboratoire, elles reprennent très vite une activité et un comportement normaux. On constate aussi que le temps de latence pour que cette molécule manifeste son activité est très raccourci (au maximum environ 10 minutes). L'activité anti-anoxique de ce composé selon l'invention se révèle aussi au niveau d'un organe particulier comme le coeur. On sait en effet que le myocarde est un muscle qui se nécrose (infarctus du myocarde) s'il ne reçoit pas une quantité suffisante d'oxygène qui lui arrive par la circulation coronarienne. Donc toute entrave à la circulation dans ce système vasculaire, comme c'est le cas dans l'athérome, c'est- à-dire lorsque les coronaires sont plus ou moins oblitérées par des dépôts lipidiques, entraîne une insuffisance d'oxygénation du myocarde dont une des conséquences connues est son infarcissement. Au cours de ce phénomène pathologique, on constate une chute des métabolites qui interviennent dans les processus énergétiques fortement consommateurs d'oxygène soit en particulier une chute de l'acide adénosinetriphosphorique (A.T. P.) de l'acide créatinephosphorique et inversement une augmentation des métabolites de l'anaérobiose, essentiellement de l'acide lactique. Or, si on met le myocarde en hypoxie soit en faisant respirer à l'animal de l'azote ou un mélange pauvre en oxygène soit en établissant une compression de la trachée, si au moment où le coeur est en souffrance anoxique on l'écrase entre deux plaques refroidies par l'azote liquide afin de stabiliser les métabolites instables (A. T. P. et créatinephosphate) au taux où ils sont présents au moment où le coeur vit encore, et si on fait l'expérience sur des souris, des rats ou des cobayes témoins et sur des souris, des rats ou des cobayes traités avec le composé qui fait l'objet de ce brevet, on constate que dans le myo-carde des animaux traités par ledit composé la chute de l'A. T.P. et de l'acide créatine phosphorique est significativement diminuée, que le taux de ces substances se rapproche de celui mesuré E ur des coeurs non anoxiés et qu'inversement la production d'acide lactique se trouve fortement diminuée. On observe donc que les composés selon la présente invention présentent des propriétés anti-anoxiques très marquées, ces composés jouent en quelque sorte un orale d'économie d'oxygène qui est livré au coeur par lui-meme. En conséquence, les applications thérapeutiques des composés selon 11 invention sont par exemple le traitement des souffrances anoxiques du foetus et du nouveau-né au cours d'un accouchement difficile, des souffrances anoxiques du myocarde au cours de coronarites, des souffrances anoxiques du cerveau dans les insuffisances circulatoires ou lors de réveils anésthésiques, des souffrances anoxiques au cours des affections respiratoires telles que l'oedème aigu du poumon. De façon plus générale, les composés selon l'invention peuvent être utiles pour le traitement d'anoxies d'originesdiverses, telles que celles résultant d'une lésion intervenant à un point quelconque de la chaîne respiratoire, pour des raisons pulmonaires, sanguines, tissulaires. Dans pareilles conditions, les cellules risquent en effet à chaque instant de ne pas recevoir la quantite necessa re à leurs métabolismes énergétiques. Les composés selon la présente invention sont donc utilisables en médecine humaine et/ou vétérinaire et peuvent être présentés sous la forme de compositions pharmaceutiques convenant à l'administration par voie orale ou par voie parentérale. Les formes convenant à l'administration par voie orale sont par exemple les comprimés, les granulés, les capsules dures ou molles, les comprimés dragéifiés, etc. Les compositions administrables par voie parentérale c'est-à-dire aussi bien par inJection sous-cutanée, intramusculaire et intra-veineuse peuvent se présenter sous la forme de préparations stériles telles que des solutions, des suspensions, par exemple sous la forme d'ampoules injectables. REVENDICATIONS 1. A titre de médicament nouveau, un composé de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyphényleéventuellement substitué ou un radical hétérocyclique à caractère aromatique comportant 5 ou 6 chaînons et dont l'hétéro-atome est constitué par un atome d'azote ou de soufre, ledit radical hétérocyclique étant éventuellement substitué, ainsi que ses sels existants qui sont physiologiquement acceptables. 2. A titre de médicament nouveau, le composé de formule 3. A titre de médicament nouveau, un composé selon la formule (I) dans laquelle R représente un groupement pyridyle. 4. A titre de médicament nouveau, un composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le radical R est constitué par un radical thiényle. 5. A titre de médicament nouveau, l'un des composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'il se présente sous la forme de l'isomère trans, c'est-à-dire que le radical phényleest situé en position trans par rapport au groupement méthylsulfone. 6. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comporte à titre d'agent actif un composé selon l'une des revendications 1 à 5, ainsi qu'un support pharmaceutique acceptable. 7. Application de l'un des composés selon l'une des revendications 1 à 5 au traitement d'anoxies et/ou d'hypoxies d'origines diverses. 8. Application selon la revendication 6 de l'un des composés de l'une des revendications 1 à 4 au traitement d'urgence d'anoxies.