Brevet FR2311547A1 — publié le 19761217

La présente invention concerne en tant que médicament particulièrement utile comme protecteur des ulcères gastriques, l'isopropylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine de formule et ses sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Ce composé peut être avantageusement préparé à partir de l'isopropylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine que l'on traite, dans un mélange d'eau et de solvant miscible à l'eau, par une solution de brome dans l'eau ou dans un solvant miscible à l'eau. Comme solvant miscible à l'eau on peut citer par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxane ou l'acide acétique. A la place de la solution de brome on peut également utiliser une solution d'un dérivé oxygéné du brome telle que, par exemple, une solution aqueuse d'un hypobromite d'un métal alcalin. Exemple de préparation A 36 g d'isopropylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine (demande de brevet français 73/24874 du 6 Juillet 1973) dissoutes dans 114 ml d'eau et 114 ml d'acide acétique, on ajoute en 1 h.30, sans dépasser 300C, 154 ml d'une solution de brome dans l'acide acétique, contenant 40 g de brome pour 100 ml d'acide acétique. Un précipité jaune apparaît au cours de la réaction. On coule ensuite 480 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30 S et extrait 2 fois par 450 ml de chloroforme. Après lavage de la solution chloroformique avec 300 ml d'eau, séchage de la solution sur sulfate de sodium et évaporation du chloroforme, le résidu est recristallisé dans 500 ml d'acétate d'éthyle.On recueille 31 g de produit (I) sousfbrme de cristaux blancs. PF = 185 C. Analyse pour C12HlgN5Cll3r C evt H N % Calculé 41,33 5,49 20,08 Trouvé 41,50 5,58 20,11 Propriétés pharmacoloqicues. 1 )Activité anti-ulcère Les propriétés anti-ulcères du produit selon l'invention sont mises en évidence chez le rat CD (Charles RIVER) en administration orale aiguë à l'aide de deux techniques. La première étudie l'activité du produit vis-à-vis de l'ulcère expérimental à la réserpine selon BRODE, D.A. (Gastroentérology, 43, 675, 1962). Le résultat est exprimé par une DA 50 qui représente la dose En mg/kg capable de protéger 50 % des animaux contre l'apparition de toute trace d'ulcération de la mucueuse gastrique. La seconde étudie l'activité du produit vis-à-vis de l'ulcère de contrainte selon ROSSI, G., BUNFILS, S., LIEFOOCHE, G. et LAMBLING, A. (C.R. Soc. Biol., 150, 2124, 1956). Le résultat est exprimé par une DE 50 oui représente la dose de substance en mg/kg capable de diminuer de 50 q,; l'intensité de l'effet ulcérogène moyen provoqué par la contrainte de 24 heures. Le produit de l'invention présente une DA 50 de 20 mg/kg p.o. vis-à-vis de l'ulcère à la réserpine et une DE 5D de 12 mg/kg p.o. vis-à-vis de l'ulcère de contrainte. Il est donc doué de puissantes propriétés anti-ulcéreuses par voie orale. 20) Activités spasmolytiques. Les propriétés spasmolytioues du composé selon l'invention sont démontrées à l'aide de la technicue de MAGNUS, R. (Ges. Physiol., 102, 123, 1904) vis-à-vis des spasmes du duodénum isolé de rat provoués soit par l'aceztylcholine pour rechercher un effet neurotrope, soit par le chlorure de baryum pour rechercher un effet musculotrope. Les résultats sont exprimés par une CE 50 qui représente la concentration de produit en mg/l capable d'antagoniser de 50 % 1' am- plitude des spasmes induits par les agonistes. Le composa de l'invention présente des propriétés spasmolyti cues très intéressantes, à la fois neurotropes et musculotropes, puiscue ses CE 50 sont de 1,8 mg/l vis-à-vis de l'acétiPholine et de 0,6 mg/l vis-à-vis du chlorure de baryum. 30) Activité anti-éméticue. Les propriétés anti-émétioues du composé selon l'invention sont mises en évidence par voie orale chez le chien dans le test des vomissements induits par l'apomorphine selon CHEN, G. et ENSOR, C. (J. Pharmacol. Exp. Thérap., 98, -24, 1950). Le résultat est exprimé par une DE 50 qui représente la dose ie produit capable de diminuer de 50 % le nombre des vomissements pro-voqués par l'agent émétisant. Le produit de l'invention, avec DE 50 de 1,4 mg/kg par voie orale, exerce une activité antivomitive importante qui complète très utilement ses autres effets sur le tractus digestif. 4') Activité antisérotonine Les propriétés antisérotonines du composé de l'invention sont mises en évidence in vitro et in vivo. In vitro le produit a été étudié vis-à-vis des spasmes provo qués par la sérotonine sur l'utérus isolé de rate en oestrus (rat CD Charles RIVER) selon la technique de FANCHAMPS, A. , DOEPFFNER, W. , WEIDMAN, H. et CERLETTI, A (Schw. Med. Worsch., 90, 1040, 1960). Le résultat est exprimé par une CE 5Q oui représente la concentration en mg/l de produit capable d'antagoniser de 50 % l'amplitude des spesmes induits par la sérotonine. In vivo le produit a été étudié chez le cobaye tricolore, par voie veineuse, selon une méthode dérivée de KONZETT,H. et ROSSLER, R. (Nauny. Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmakol., 195, 71, 1940). Le résultat est exprimé per une DE 50 qui représente la dose capable de réduire de 50 % l'amplitude du bronchospasme provoqué par l'administration de sérotonine. Le composé selon l'invention se montre fortement antitérot nine.puisqu'il possède in vitro une CE 50 de 0,004 mg/l vis-à-vis des spasmes utérins provoqués par la sérotonine et in vivo une DE 50 de 0,85 mg/kg i.v. vis-à-vis des bronchospasmes chez le cobaye. Les antisérotonines sont très utilisés dans le traitement des migraines d'origine diverses. Aussi, les propriétés antagonistes de la sérotonine du produit selon l'invention peuvent-elles être mises à profit, notamment dans les migraines digestives, en complément des autres activités sur le tractus digestif. Propriétés toxicoloqioues. La toxicité aiguë du produit de l'invention a été déterminée chez la souris CD1 (Charles RIVER) par les voies intraveineuse et orale. Les doses léthales à 50 % (DL 50) sont calculées par la méthode cumulative de REED, J.J. et MUENCH, H. (Am. J. Hyg., 27, 493, 1938). La DL 50 par voie intraveineuse du produit de l'invention est de 86 mg/kg. Par voie orale la DL 50 est d'environ 200 mg/kg. Le composé est donc relativement peu toxique dans l'ensemble. Utilisation thérapeutique. Le composé selon l'inyention et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés en thérapeutioue humaine sous forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou injectables, etc.. comme agent anti-ulcère. Cet usage principal est utilement complété par les propriétés antispasmodiaues, anti-émétiques et antisérotonines du produit. La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration utilisée. Par exemple, par voie orale, elle peut-être comprise entre 100 et 3000mg oar jour de substance active avec des doses unitaires allant de 20 à 500 mg. R E V E N D I C A T I O N A- Médicament particulièrement utile pour ses propriétés anti-ulcéreuses caractérisé en ce qutil contient de l'isopropylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 bromo-5 chloro-6 pymiridine, ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.