Brevet FR2305988A1 — publié le 19761029

L'invention concerne une composition pour le traitement de l'asthme et de ses symptômes et plus particulièrement, de l'asthme exogène causé par une hypersensibilité allergique. L'asthme signifie simplement des accès de brachypnée (respiration courte). le mot est employé pour le tableau clinique de la brachypnée due à toute cause, allant d'une hypertrophie du thymus à une insuffisance cardiaque, mais à l'exclusion de la bronchite avec respiration sifflante, des tumeurs, des corps étrangers dans les voies respiratoires et de tous autres syndromes imitant l'asthme. Voir par exemple "Introduction to lung Diseases", American Lung Association (1973) "Introduction to Respiratory Diseases", National Tuberculosis and Respiratory Disease Association (1969). L'asthme est un état de sensibilité anormale des voies respiratoires à certaines substances et se manifeste par un rétrécissement prononcé des bronchioles. La forme d'asthme la mieux connue est l'asthme allergique ou exogène. L'asthme allergique résulte de la sensibilisation d'un sujet hypersensible ou atopique à un allergène habituellement une protéine, sous forme de pollen, de spores de moisissures, de poils d'animaux, de poussière de duvet, de charpie ou d'insecticide inhalé(s) ou, moins communément, à un aliment tel que le lait, les produits marins, les noisettes ou le chocolat. Certains médicaments synthétiques comme l'aspirine, bien qu'il ne s'agisse pas de protéines, peuvent aussi sensibiliser. L'exposition à l'allergène spécifique, même en quantités niiimes, cause un accès. Pathologiquement, dans l'asthme allergique, les poumons sont distendus et volumineux. les bronches et les bronchioles sont remplies de mucus tenace.Des bouchons de mucus épais bouchent la plupart des bronchioles terminales. les cellules caliciformes de ltépithé- lium bronchial augmentent en grandeur et en nombre. le muscle des parois bronchiales est hypertrophié et dans les tissus gonflés, sous l'épithélium, il existe une infiltration de globules mononucléaires et de nombreux globules éosinophiles. La couche de tissu située sous la muqueuse peut s'épaissir. Physiquement, après une exposition à l'allergène responsable, le principal symptôme est la brachypnée, qui peut commencer soudainement. le sujet a l'impression de suffoquer. Il est obligé de s'asseoir ou de se mettre debout et de consacrer toute son énergie à la respiration. Lorsque l'accès approche de sa fin, une toux, d'abord légère et sèche, devient plus marquée et produit une expectoration blanche abondante. A la suite d'un accès, le sujet peut ressentir une douleur considérable au thorax. Chez les sujets très sensibles, un accès peut, dans certaines circonstances, persister sous forme de status asthmaticus, état de brachypnée permanente qui peut durer plusieurs j ours. On dispose de nombreux médicaments pour le soulagement symptomatique de l'asthme, par exemple des bronchodilatateurs, de médicaments nébulisés et de corticostéroSdes. Toutefois, si ces remèdes semblent soulager les crises immédiates, ils ne font guère que ramener le patient à son état normal qui, pour les asthmatiques, comporte un excès persistant de mucus dans les poumons. le patient reste donc exposé à des crises futures, induites de façon similaire, s'il entre à nouveau en contact avec les allergènes. Pour le soulagement à long terme, la seule technique actuellement connue est la désensibilisation qui comporte habituellement une série d'injections de l'allergène sensibilisant, en quantités de plus en plus grande, pendant huit semaines ou davantage, avec renforcement périodique.Toutefois, il semble qu'il ntexiste aucun procédé efficace de traitement de l'asthme allergique qui puisse aboutir à une rémission de longue durée, d'au moins un à quatre ans et éventuellement davantage. Aussi, l'invention a pour but de fournir une composition destinée au traitement de l'asthme exogène et qui assure une rémission prolongée de ses symptômes. Un autre but est de fournir une composition qui ait pour effet de nettoyer de l'excès de mucus le système respiratoire d'un asthmatique et ainsi d'éliminer ou de réduire fortement la sensibilité du patient aux accès futurs. D'autres buts et avantages apparattront ci-après. Les buts de l'invention sont atteints grâce à une composition pour le traitement de l'asthme exogène qui contient, comme ingrédient actif, de la résine de cedrela (comme défini ci-après) en quantités suffisantes pour que, lorsqu'on administre la composition pendant une période suffisante, elle joue le role d'un agent antiasthmatique puissant doué d'une action expectorante aidant à nettoyer les poumons de l'excès de mucus. On administre par exemple la composition sous forme de sirop, à des doses allant jusqu'à 15 ml trois fois par jour, pendant environ 15 jours chez les sujets de moins de 18 ans et environ 20 jours chez les sujets de plus de 18 ans. Chez l'adulte, la répétition du traitement pendant une nouvelle période de 20 jours est parfois indiquée. la composition de résine de cedrela selon l'invention est destinée principalement au traitement de l'asthme bronchial exogène causé généralement par inhalations d'allergènes extérieurs. La composition n'est pas apparueefficace dans le traitement de l'asthme émotif. En outre, il faut noter que la composition est conçue comme un traitement prophylactique amenant une rémission prolongée des symptômes de l'asthme exogène et n'est pas destinée à soulager instantanément un accès d'asthme. En fait, on peut effectuer l'administration de la composition de résine de cedrela en même temps que l'administration de médicaments destinés à assurer le soulagement immédiat des symptômes de l'asthme comme les bronchodilatateurs et corti costéroides, sans contre-indications. Au bout d'environ quatre ans d'administration expérimentale de la composition de résine de cedrela à environ 400 patients, on n'a noté aucun effet secondaire défavorable tel que l'urticaire, les maux de tête, les vomissements, les douleurs abdominales ou la diarrhée. Dans certains cas, il peut exister une rhinite chez certains patients pendant le traitement, mais elle disparatt rapidement. Une irritation bénigne des yeux et un fourmillement des doigts sont des effets secondaires occasionnels peu prolongés de la composition de résine de cedrela. La matière végétale utile dans l'invention est une substance naturelle, de consistance collante caractéristique, de couleur jaune ou brune, qui s'écoule de ltécorce du cedrela. Plus précisément, la matière végétale, appelée ici résine de cedrela, est tirée du Cedrela Odorata X (aussi appelé cedrela odorant du Lexique), plante de la famille des méliacées, originaire d 'Amérique du sud et d'Amérique Centrale. La résine constitue la substance gommeuse qui s'échappe à travers des fentes de l'écorce du tronc quand l'arbre a subi une lésion. On la recueille du tronc d'une façon très analogue à ce que l'on fait pour la sève de l'érable ou le latex des arbres à caoutchouc, c'est-à-dire qu'elle s'écoule par les fissures de l'écorce et sèche sur celle-ci sous une forme cristalloRde (ressemblant à du sucre d'orge) et peut être récoltée manuellement ou à l'aide d'outils. Une fois retirée de l'arbre, la résine n'a besoin d'aucun traitement spécial de conservation (ni réfrigération, ni récipients spéciaux) et reste stable indéfiniment. Chimiquement, la résine de cedrela est un hydrate de carbone végétal dont la structure, déterminée par analyse à l'infra-rouge, suggère un polysaccharide contenant quelques groupes carboxyle.L'analyse quantitative élémentaire indique que la résine comprend, en poids, environ 40% de carbone, 50o d'oxygène, 6% d'hydrogène, le reste étant formé de traces d'azote, de phosphore, de calcium, de magnésium, de sodium et de potassium. l'analyse spectrographique indique encore la présence de bore, de cuivre, de fer, de strontium et de silicium à l'état de traces. Pour préparer la composition préférée de l'invention, on mélange la résine de cedrela à de l'eau et à plusieurs ingrédients inactifs, en quantités appropriées, qui servent à faciliter l'administration de la résine de cedrela en améliorant sa couleur, son goût, sa consistance, sa conservation, etc.. Etant donné que la résine de cedrela est le seul ingrédient actif, on comprendra qu'elle est également le seul ingrédient essentiel de la composition, de préférence présent à des concentrations de 35 à 50 g/l.Dans un mode de réalisation utile de l'invention, on mélange la résine de cedrela aux ingrédients suivants dans les proportions appropriées indiquées: résine de cedrela 35 à 50 g propylparaben 0,25 g méthylparaben 0,75 g sucrose (sucre de canne) 80 g colorant alimentaire rouge 1 ml extrait d'orange pur 1,5 ml eau pour faire 1000 ml L'exemple suivant indique un procédé typique de préparation d'une composition antiasthmatique appropriée contenant de la résine de cedrela, et plus précisément de la composition ci-dessus. EXEMPTE I On dissout 0,25 g de propylparaben et 0,75 g de méthyl paraben dans 1000 ml d'eau potable à 800C, en agitant si nécessaire. Une fois que les parabens sont complètement dissous, on laisse la solution revenir à la température ambiante. On ajoute 35 g de résine de cedrela et on laisse reposer 4 à 5 jours jusqu'à ce que la résine soit substantiellement dissoute et forme une solution de la matière végétale. On filtre la solution en utilisant une passoire métallique pour éliminer toutes grosses particules non dissoutes, puis on filtre à nouveau à travers une flanelle pour éliminer les fines particules non dissoutes. On mesure la densité de la solution à 300C, ce qui montre qu'elle est de 1,010. On règle la densité si nécessaire, en ajoutant de la résine de cedrela pour l'augmenter ou de l'eau pour la diminuer. On ajoute à la solution ajustée 80 g de sucre de canne (sucrose) et on dissout en agitant. On filtre à nouveau la solution sur une flanelle. On transfère la solution dans un récipient en verre ou en porcelaine et on fait bouillir environ 5 minutes (il se forme de la mousse).Au bout d'environ 10 minutes après l'arrêt de l'ébullition, on ajoute 1 ml de colorant alimentaire rouge (par exemple celui de désignation commerciale "Red Food Colore vendu par McCormick & Co., Inc., Baltimore, Maryland, E.U.A., contenant 2,5% de colorant alimentaire homologué aux E.U.A., dans de l'su et du propylèneglycol) et 1,5 ml d'extrait d'orange pur (par exemple celui qui est vendu par la même société et contient 80% d'alcool, de l'essence d'orange et de l'eau). Quand la composition obtenue est revenue à la température ambiante, on peut la mettre dans des flacons stériles de dimension appropriée, de préférence ambrés, pour la conservation. Pour étudier la toxicité chez les animaux, on a injecté par voie intrapéritonéale la composition de résine de cedrela à des souris, en utilisant d'autres souris comme témoins. le comportement et l'apparence des souris d'essai comme des souris témoins sont normaux. On sacrifie des souris choisies parmi les sujets et les témoins, on prélève leur foie, leurs poumons, leur thymus, leur coeur, leur rate et leurs reins pour l'examen et l'étude pathologique. L'apparence macroscopique de tous les organes est normale et aucun ne présente d'indications de toxicité ou d'hypersensibilité. On peut avantageusement administrer à des asthmatiques la composition de résine de cedrela ici décrite, ou une autre composition pharmaceutiquement satisfaisante contenant environ 35 à 50 g/l de résine de cedrela. Les dosages précis peuvent varier selon l'age du patient et la gravité du cas. Toutefois, il est préférable d'administrer la composition par voie buccale trois fois par jour, à des doses de 1 ml par année d'âge, jusqu'à un maximum de 15 ml, trois fois par jour. La dose efficace minimale, sans distinction a d'âge excepté pour les jeunes enfants dont le cas doit autre considéré individuellement, est d'environ 5 ml trois fois par jour. Pour les sujets de moins de 18 ans, le traitement doit durer environ 15 jours. Pour les sujets de plus de 18 ans, le traitement doit se poursuivre environ 20 jours; si les résultats ne sont pas entièrement satisfaisants, au bout de 15 à 60 jours et de préférence d'environ 30 jours, il faut répéter le traitement pendant une autre période de 20 jours environ. les compositions de résine de cédrela de l'invention sont principalement destinées au traitement de l'asthme bronchial allergique, ctest-à-dire de l'asthme habituellement causé par une hypersensibilité allergique du sujet à des substances étrangères contenues dans l'air, spécialement aux pollens. La réaction allergique cause un oedème localisé de la paroi des petites bronchioles, une sécrétion de mucus épais dans leurs lumières et un spasme de leurs parois musculaires lisses. Ces effets augmentent fortement la résistance à l'arrivée d'air aux alvéoles. En outre, le diamètre des bronchioles peut encore diminuer pendant l'expiration, puis augmenter dans une certaine mesure pendant l'inspiration. Donc, l'asthmatique peut habituellement inspirer tout à fait normalement mais il a de grandes difficultés à expirer. Il en résulte de la dyspnée ou une "soif d 'air". La capacité résiduelle fonctionnelle et le volume résiduel du poumon augmentent fortement pendant l'accès d'asthme à cause de la difficulté d'expiration. Au bout d'un temps prolongé, la cage thoracique est agrandie de façon permanente, donnant un "thorax en barrique" et la capacité résiduelle fonctionnelle et le volume résiduel sont aussi accrus de façon permanente. Sans que l'invention soit liée à une théorie particulière, il semble que l'efficacité de la composition de résine de cedrela soit due au fait qu'elle réduit et élimine les spasmes des sacs alvéolaires et des bronchioles en réduisant et en éliminant les bouchons de mucus qui provoquent l t arret de l'activité ciliaire et une rétention de sécrétions. Plus précisément, il semble que la résine de cedrela cause une fluidification du mucus, permettant l'accroissement de l'activité ciliaire et l'élimination des sécrétions. il en résulte d'abord des spasmes des sacs alvéolaires et des bronchioles, similaires à un accès d'asthme bénin avec toux. La toux entraîne une forte expectoration de mucus ou de spirales de Curschmann, jusqu'à ce que les bouchons de mucus soient éliminés du système respiratoire.Chez les enfants ou les adultes dont l'asthme est récent, tout le mucus en excès peut être éliminé du système respiratoire par un seul traitement de 15 à 20 jours. Par contre, les asthmatiques de longue date ont besoin de traitements répétés pour nettoyer complètement de l'excès de mucus leur système respiratoire. Mais une fois le nettoyage opéré, même si les patients entrent en contact avec les allergènes, étant donné qu'il y a absence de mucus en excès, il ne se produit pas de crise d'asthme. Comme on l'a indiqué plus haut, la composition de résine de cedrela de l'invention vise à causer une rémission à long terme des symptômes de l'asthme et n'est pas un médicament destiné au soulagement temporaire des crises d'asthme. Dans les limites d'un essai clinique de quatre ans, son efficacité à long terme a été confirmée. les exemples suivants indiquent quelques-unes des expériences cliniques faites avec la composition de résine de cedrela de l'invention. Dans chaque cas indiqué, le diagnostic a été basé sur une expérimentation clinique de plus d'un an avec examens quotidiens. Dans chaque cas, on a suivi soigneusement les patients pendant environ quatre ans pour observer les effets à long terme du traitement.A chaque patient, on administre par voie buccale la composition suivante, aux doses indiquées et à la fréquence indiquée : résine de cedrela 35 g propylparaben 0,25 g méthylparaben 0,75 g sucrose (sucre de canne) 80 g colorant alimentaire rouge 1 ml extrait d'orange pur 1,5 ml eau pour faire 1 000 ml EXEMPTE II Une fillette de 6 ans souffre d'asthme allergique causé par les broussailles et l'herbe du jardin de son domicile, depuis l'age de deux ans. On lui administre 6 ml de la composition de cedrela trois fois par jour, loin des repas, pendant 16 jours. Au cours du cinquième jour de traitement, elle a une crise d'asthme bénigne et ensuite, jusqu'au dixième jour du traitement, elle a une forte expectoration.Pendant les quatre derniers jours, elle se porte très bien. On n'a signalé aucune récidive de l'asthme chez ce sujet. Au début du traitement, on administre au sujet un traitement bronchodilatateur que l'on arrête graduellement jusqu'à ce qu'il ne soit plus nécessaire. On n'observe aucun effet nuisible dû au traitement simultané par les bronchodilatateurs et la composition de cedrela. EXEMPLE III Une femme de 46 ans a des antécédents d'asthme allergique causé par des changements climatiques, particulièrement par le passage d'un temps sec à un temps humide, depuis l'âge de 7 ans, avec des intervalles de quelques mois sans accès d'asthme. La patiente commence le traitement par la composition de cedrela en en prenant 15 ml trois fois par jour, loin des repas, pendant 20 jours. le sujet n'a aucune expectoration pendant le premier traitement. Trente jours après la fin du premier traitement, elle subit un deuxième traitement de la même façon avec le même dosage et la mdme fréquence et pendant le même temps de 20 jours. le sujet présente une certaine expectoration pendant la deuxième période de traitement.Après le deuxième traitement, le sujet n'a plus d'accès d'asthme bronchique pendant environ quatre ans. Au début des premier et deuxième traitements, on administre aussi au sujet des bronchodilatateurs et de la cortisone. A la fin du traitement, ces médications sont devenues inutiles. On n'observe aucun effet nuisible, pendant ou après les traitements par la composition de cedrela, dû à l'administration concomitante des bronchodilatateurs et de la cortisone. EXEMPIE IV le sujet est un enfant de 4 ans présentant un asthme allergique grave causé par l'inhalation de poussière de calcaire depuis l'âge d'un an. Les bronchodilatateurs per os ne sont souvent pas suffisants pour calmer les accès fréquents du patient, au point que de la cortisone et de l'adrénaline par voie intramusculaire sont nécessaires. On administre au patient 5 ml de la composition de cedrela trois fois par jour pendant 15 jours. Pendant son traitement par la composition de cedrela, le patient présente une élévation inexpliquée de température pendant deux jours. Après la période de haute température, le patient présente une expectoration considérable. Après l'achèvement du traitement, le patient n'a plus d'asthme, à part une légère attaque au cours d'un rhume, environ deux mois après le traitement.De façon générale, le patient gagne du poids et se porte très bien après la fin du traitement par la composition de cearela. I V Le patient est une fillette de 4 ans souffrant d'asthme allergique depuis sa naissance. Le sujet présente des accès d'asthme très fréquents causés par la poussière de calcaire et les poils d'animaux familiers (spécialement de chien) et a subi précédemment des traitements répétés fréquents par autovaccin et stock-vaccin, avec seulement un soulagement léger et temporaire de ses symptômes. On lui administre la composition de cedrela pendant 16 jours, à raison de 5 ml trois fois par jour. le sujet ne présente qu'une expectoration modérée et se plaint d'une certaine démangeaison autour des deux yeux. Après le traitement, le sujet a meilleur appétit et augmente à la fois de taille et de poids. On n'observe pas de nouveaux accès d'asthme. EXEMPlE VI le patient est un homme de 48 ans, ayant des antécédents d'asthme bronchique depuis l'âge de 23 ans. Ce sujet ne présente que de légères crises d'asthme pendant l'été. Par contre, au début de l'hiver, à chaque changement de temps, il a des accès d'asthme très graves causés par exposition au froid. Son dossier indique qu'il a été traité en urgence au moins en douze occasions et a été admis à l'hôpital trois fois avec de graves accès d'asthme. La dernière fois, il a été hospitalisé 18 jours. Le traitement initial du patient par la composition de cedrela utilise une dose de 15 ml trois fois par jour, loin des repas, pendant 22 jours. Au début du traitement, le patient utilise des bronchodilatateurs et de la cortisone. A la fin du traitement, il a seulement besoin d'un peu de bronchodilatateurs. Son état à la suite du premier traitement s'est amélioré environ 40%. Trente jours après le premier traitement, on lui administre à nouveau 15 ml de la composition trois fois par jour pendant 15 jours. Cette fois, le patient a une expectoration considérable mais on n'observe pas d'effets nuisibles. Six semaines après l'achèvement du deuxième traitement, le patient a un rhume accompagné d'une très forte expectoration. Depuis ce temps, le patient n'a plus eu d'accès d'asthme bronchique. EXEMPLE VII Le patient est un homme de 57 ans souffrant d'asthme allergique causé par des insecticides et pesticides domestiques depuis l'âge de 2 ans. On lui administre 15 ml de la composition de cedrela trois fois par jour, loin des repas, pendant 20 jours. Au cours du cinquième jour de traitement, il a un accès d'asthme modéré avec expectoration très abondante, jaune et grisâtre. Un dénombrement de globules éosinophiles dans l'ex- pectoration et dans le sang indique 73% de globules éosinophiles dans les crachats et 13% dans le sang. A la fin du premier traitement, le patient semble se porter très bien. Toutefois, environ 15 jours plus tard, il a une crise et doit subir un traitement en urgence.Environ 7 jours après la crise, le patient reprend le traitement par la composition de cedrela en prenant 15 ml de la composition trois fois par jour pendant 20 jours. Il présente une expectoration considérable pendant ce temps. A la suite du deuxième traitement, le patient se porte très bien, à cette seule exception près que les insecticides causent un rétrécissement de ses voies respiratoires, mais pas de crise d'asthme. Le dénombrement de globules éosinophiles reste à environ 5% dans l'expectoration et à 4% dans le sang. EXEMPLE VIII le sujet est une femme de 23 ans, asthmatique depuis l'age de 20 ans. le sujet est allergique à beaucoup de choses, particulièrement au riz et au lait et, pendant les trois dernières années, elle a eu de la rhinorrhée presque tous les jours. On lui administre 15 ml de la composition de cedrela trois fois par jour, loin des repas, pendant 15 jours. Vers le cinquième jour, elle commence à présenter une expectoration et une crise d'asthme modérée et elle a besoin de bronchodilatateurs par inhalation et par voie buccale pour la soulager. Ensuite, elle présente une expectoration modérée pendant environ 8 jours. Ht jours après le début du traitement par la composition de cedrela, la rhinorrhée disparaît complètement. le sujet se porte très bien pendant environ deux mois après l'achèvement du traitement, puis a alors un grave accès d'asthme nécessitant des bronchodilatateurs par voie intraveineuse. La rhinorrhée recommence et on répète le traitement par la composition de cedrela de la mdme façon que précédemment. Cette fois le sujet a plus d'expectoration que précédemment. L'asthme disparatt complètement mais la rhinorrhée continue comme précédemment. L'appétit et le poids du sujet augmentent. Pendant les deux traitements, le sujet se plaint d'une légère irritation autour des yeux, de la bouche et aux deux mains. Toutefois, l'irritation disparate les deux fois à la fin des traitements respectifs. BISMPLB Ix le patient est un bébé de sexe masculin de 14 mois, gravement asthmatique depuis l'âge de 6 mois, présentant des allergies connues à la poussière et aux poils d'animaux familiers. Quatre mois avant le début du traitement par la composition de cedrela, il a besoin de cortisone par voie intramusculaire presque chaque jour et d'adrénaline par voie intramusculaire environ deux fois par semaine. Vu l'âge du patient, on commence le traitement avec seulement 3 ml de la composition de cedrela trois fois par jour, mais on continue pendant 20 jours. Pendant tout le traitement, on administre du bronchodilatateur per os, de la cortisone par voie intramusculaire et de l'adrénaline par voie intramusculaire si nécessaire. le patient vomit régulièrement. Toutefois, chez de si jeunes patients qui ne savent pas comment expectorer de grandes quantités de mucus, des vomissements une ou deux fois par jour pendant le traitement par la composition de cedrela sont fréquents. A part les vomissements, on ne note pas d'effets nuisibles. Après le traitement, il n'y a pas de récidive de l'asthme. RFVENDICATIONS 1. 1. Composition pharmaceutique aqueusé pour le trai- tement de l'asthme d'origine allergique chez des patients humains, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme seul ingrédient actif, de la résine de Cedrela Odorata. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la résine de Cedrela Odorata est présente à raison de 75 à 50 g par litre de composition. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre, des colorants et/ou des aromatisants. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend essentiellement résine de cedrela 35 à 50 g propylparaben 0,25 g méthylparaben 0,75 g sucrose (sucre de canne) 80 g colorant alimentaire rouge i ml extrait d'orange pur 1,5 ml eau pour faire 1 000 ml