Brevet FR2305174A1 — publié le 19761022

La présente invention est relative à des acétamidoximes, à leur procédé de préparation et à leur application en thérapeutique. Plus précisément, la présente demande a pour objet des dérivés répondant à la formule générale dans laquelle représente . un groupement dialcoylamino dans lequel le groupe alcoyle comporte au plus 4 atomes de carbone . un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéri dino, hexaméthylèneimino, morpholino ; ou . un radical phénylamino substitué par un ou plusieurs atomes de chlore, par un ou plusieurs groupes méthoy, par un groupe trifluorométhyle ou par plusieurs groupes méthyle ; et - R représente . soit un atome d'hydrogène . soit un groupement benzoyle de formule dans laquelle R3 et R4 sont identiques ou différents et désignent un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe nitro ou un groupe trifluoro éthyle soit un groupe carbamoyle de formule : - CONH - R5 où R5 représente un groupe alcoyle comportant au plus 4 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle comportant au plus 6 atomes de carbone, un groupe allyle ou un noyau phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou un groupe méthoxy. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir une cyano-2 acétamide de formule (I) dans laquelle - NRIR2 a la meme signification que dans la formule (I), avec l'hydroxylamine de formule (III) NH2OH (III) puis éventuellement à faire réagir sur les produits ainsi obtenus, un composé choisi entre . les chlorures d'acide de formule (IV) R' - CO Cl où R' désigne un noyau phényle de formule dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), et les isocyanates de formule (V) R5 - NCO (V) ou R5 a la même signification que dans la formule (I). Les composés de formule (II), quant à eux, sont obtenus par action du cyanacétate d'éthyle de formule (VI) sur une amine de formule (VII) dans laquelle -NR1R2 a la meme signification que dans la formule (I). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 : methoxy-4' carbamidoxime-2 acétanilide (numéro de code : 74.0285) A une solution de 62,6 g de sodium dans 1 700 ml de méthanol, on ajoute une solution de 189 g (2,72 moles) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 550 ml de méthanol. On laisse en contact pendant 15 minutes et on filtre. Au filtrat, on ajoute 417 g (2,18 moles) de cyano-2 méthoxy-4' acétanilide, porte au reflux pendant 7 heures, filtre et recristallise le produit obtenu dans l'éthanol. . Point de fusion : 191 C . Rendement : 70 Z . Formule brute : C10H13N303 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 53,80 5,87 18,83 Trouvé (%) 53,78 5,84 19,09 EXEMPLE 2: méthoxy-4'[[O-(N-méthyl carbamoyl)]carbamidoxime]-2 acétanilide (numéro de code : 74.0358) A une suspension de 55,8 g (0,25 mole) de méthoxy-4' carbamidoxime-2 acétanilide obtenu selon l'exemple 1, on ajoute une solution de 14,3 g (0,25 mole) d'isocyanate de méthyle dans 300 ml de chloroforme. On laisse réagir 30 minutes à 5 C, puis on dilue avec 300 ml de chloroforme et porte à reflux pendant 2,5 heures. On évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans 600 ml d'éthanol. . Point de fusion : 1550 C Rendement : 58 % . Formule brute : C12H16N404 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 51,42 5,75 19,99 Trouvé (%) 51,51 5,60 19,85 EXEMPLE 3: méthoxy-4'[[0-(parachlorobenzoyl)]carbamidoxime]-2 acétanilide (numéro de code : 74.0368) A une suspension de 44,6 g (0,2 mole) de méthoxy-4' carbamidoxime-2 accot nilide obtenu selon l'exemple 1, dans 300 ml de benzène et 28,9 ml de triéthylamine, on ajoute une solution de 35 g (0,2 mole) de chlorure de p.chlorobenzoyle dans 300 ml de benzène et on porte à reflux pendant 3 heures.On filtre lave à l'eau et recristallise le produit obtenu dans l'éthanol pur dans le propanol. Point de fusion : 2180 C . Rendement: 60 % Formule brute : C17Hl6Cl N3C4 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 56,44 4,46 11,62 Trouvé (%) 53,36 4,65 11,83 Les acétamidoximes de formule (I), répertoriés dans les tableaux I, Il et III suivants ont été préparés selon un mode opératoire analogue à celui décrit aux exemples 1, 2 et 3 respectivement. TABLEAU I R = H Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Numéro R1 de Formule brute molé- de ment -N culaire fusion code (%) C H N R2 ( C) CH3 Calculé (%) 41,37 7,64 28,75 73 0164 -N C5H11N3O2 145,16 119 90 CH3 Trouvé (%) 41,37 7,60 28,95 Calculé (%) 49,11 7,65 24,55 72 0590 -# C7H13N3O3 171,19 131 82 Trouvé (%) 48,91 7,46 24,75 Calculé (%) 44,91 7,00 22,45 73 0029 -# C7H13N3O2 187,19 155 84 Trouvé (%) 44,91 7,20 22,37 Calculé (%) 51,87 8,16 22,69 72 0831 -# C8H15N3O2 182,22 199 71 Trouvé (%) 51,86 8,22 22,70 Calculé (%) 54,25 8,60 21,09 72 0821 -# C8H17N3O2 199,25 162 59 Trouvé (%) 54,18 8,67 21,14 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rende R1 ANALYSE ELEMENTAIRE de Formule brute molé- de ment code -N culaire fusion (%) ( C) C H N R2 Calculé (%) 47,48 4,43 18,46 74 0016 -NH-#-Cl C9H10ClN3O2 227,65 171 29 Trouvé (%) 47,26 4,39 18,29 Cl Calculé (%) 41,24 3,46 16,03 74 0024 -NH-#-Cl C9H9Cl2N3O2 262,10 162 47 Trouvé (%) 41,19 3,45 16,20 OCH3 Calculé (%) 50,88 6,05 14,83 74 0025 -NH-#-OCH3 C12H17N3O5 238,28 197 76 OCH3 Trouvé (%) 50,97 6,11 14,80 CF3 Calculé (%) 45,98 3,86 16,09 73 0610 -NH-# C10H10F3N3O2 261,20 142 12 Trouvé (%) 45,90 3,69 16,10 Calculé (%) 59,71 6,83 18,99 74 0336 -NH# C11H15N3O2 221,25 188 78 CH3 CH3 Trouvé (%) 59,94 6,79 18,87 TABLEAU II R = CO NH - R5 Numéro R1 Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Formule de molé- de ment -N -R5 brute code culaire fusion (%) R2 ( C) (%) C H N Calculé (%) 47,36 7,07 24,55 73 0527 -# -CH3 C9H16N4O3 228,25 130 46 Trouvé (%) 47,56 6,98 24,32 Calculé (%) 45,44 6,59 19,27 73 0574 -#, HCl -CH2-CH=CH2 C11H19ClN4O3 290,75 147 50 Trouvé (%) 45,44 6,57 19,03 Calculé (%) 57,92 6,25 19,30 73 0588 -# # C14H18N4O3 290,32 142 53 Trouvé (%) 58,7 6,38 19,40 Calculé (%) 51,77 5,28 17,25 73 0531 -# #-Cl C14H17ClN4O3 324,76 171 52 Trouvé (%) 51,86 5,39 17,24 Calculé (%) 56,24 6,29 17,49 73 0518 -# #-OCH3 C15H20N4O4 320,34 139 57 Trouvé (%) 56,30 6,26 17,35 Calculé (%) 44,25 6,60 22,94 73 0534 -# -CH3 C9H16N4O4 244,25 200 52 Trouvé (%) 44,40 6,64 22,95 TABLEAU II (suite) Numéro R1 Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Formule de -N -R5 molé- de ment brute code R2 culaire fusion (%) C H N ( C) Calculé (%) 43,07 6,24 18,27 73 0589 -#, HCl -CH2-CH=CH2 C11H19ClN4O4 306,75 155 60 Trouvé (%) 43,02 6,36 18,32 Calculé (%) 54,89 5,92 18,29 73 0544 -# # C14H18N4O4 306,32 191 55 Trouvé (%) 54,77 5,89 18,15 Calculé (%) 49,34 5,03 16,44 73 0543 -# #-Cl C14H17ClN4O4 340,76 146 36 Trouvé (%) 49,16 4,95 16,49 Calculé (%) 53,56 5,99 16,66 73 0548 -# #-OCH3 C15H20N4O5 336,34 144 50 Trouvé (%) 53,66 5,94 16,45 Calculé (%) 59,64 5,30 16,37 74 0431 -NH-#-OCH3 # C17H18N4O4 342,35 187 78 Trouvé (%) 59,93 5,31 16,18 Calculé (%) 58,60 6,94 16,08 74 0315 -NH-#-OCH3 -# C17H24N4O4 348,39 180 42 Trouvé (%) 58,72 6,89 15,99 Calculé (%) 54,53 6,54 18,17 74 0449 -NH-#-OCH3 -C3H7n C14H20N4O4 308,33 150 38 Trouvé (%) 54,62 6,54 17,96 TABLEAU II (suite) Numéro R1 Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Formule de -N -R5 molé- de ment brute code R2 culaire fusion C H N (%) ( C) Calculé (%) 54,19 4,55 14,87 74 0450 -NH-#-Cl #-OCH3 C17H17ClN4O4 376,76 192 27 Trouvé (%) 53,87 4,55 14,93 Cl Calculé (%) 49,65 3,92 13,63 74 0027 -NH-#-Cl #-OCH3 C17H16Cl2N4O4 411,24 170 63 Trouvé (%) 49,94 3,87 13,83 Calculé (%) 46,40 4,60 19,68 74 0335 -NH-#-Cl -CH3 C11H13ClN4O3 284,70 190 10 Trouvé (%) 46,32 4,65 19,88 OCH3 Calculé (%) 52,24 4,85 12,83 74 0061 -NH-#-OCH3 #-Cl C19H21ClN4O6 438,85 145 53 OCH3 Trouvé (%) 52,01 4,80 13,05 OCH3 Calculé (%) 53,53 5,59 12,96 74 0422 -NH-#-OCH3 #-OCH3 C20H24N4O7 432,42 201 61 OCH3 Trouvé (%) 53,60 5,61 12,90 OCH3 Calculé (%) 56,71 5,51 13,92 74 0462 -NH-#-OCH3 # C19H22N4O4 402,40 194 29 OCH3 Trouvé (%) 56,50 5,80 13,90 TABLEAU II (suite) Numéro R1 Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Formule de -N -R5 molé- de ment brute code R2 culaire fusion C H N (%) ( C) Calculé (%) 56,10 6,52 20,13 74 0423 -NH-# -CH3 C13H18N4O3 278,31 175 55 CH3 CH3 Trouvé (%) 56,11 6,60 20,15 Calculé (%) 57,68 5,11 14,95 74 0351 -NH-# #-Cl C18H19ClN4O3 374,82 188 47 CH3 CH3 Trouvé (%) 57,61 5,15 14,92 Calculé (%) 62,40 7,57 16,17 74 0363 -NH-# # C18H26N4O3 346,42 163 65 CH3 CH3 Trouvé (%) 62,16 7,54 16,11 TABLEAU III Numéro R1 R3 Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Formule de molé- de ment brute code -N -CO-# culaire fusion (%) C H N R2 R4 ( C) Calculé (%) 54,28 5,20 13,57 73 0506 -# -CO-#-Cl C14H16ClN3O3 309,75 210 50 Trouvé (%) 54,13 5,14 13,78 CF3 Calculé (%) 52,48 4,70 12,24 73 0542 -# -CO-# C15H16F3N3O3 343,30 154 74 Trouvé (%) 52,38 4,64 12,04 Calculé (%) 52,49 5,04 17,49 73 0561 -# -CO-#-NO2 C14H16N4O5 306,30 215 42 Trouvé (%) 52,44 5,16 17,33 Cl Calculé (%) 48,85 4,35 12,21 73 0560 -# -CO-#-Cl C14H15Cl2N2O3 344,20 198 52 Trouvé (%) 48,86 4,44 12,34 NO2 Calculé (%) 47,40 4,26 15,79 73 0721 -# -CO-#-Cl C14H15ClN4O5 354,75 210 45 Trouvé (%) 47,60 4,32 16,01 Calculé (%) 51,62 4,95 12,90 73 0507 -# -CO-#-Cl C14H16ClN3O4 325,75 198 61 Trouvé (%) 51,74 4,94 12,74 TABLEAU III (suite) R1 R3 Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE Numéro Formule molé- de ment de -N -CO-# brute culaire fusion code (%) C H N R2 R4 ( C) CF3 Calculé (%) 50,14 4,49 11,70 73 0720 -# -CO-# C15H16F3N3O4 359,30 100 38 Trouvé (%) 50,30 4,78 11,47 Calculé (%) 50,00 4,80 16,66 73 0597 -# -CO-#-NO2 C14H16N4O6 336,30 200 32 Trouvé (%) 50,15 4,99 16,56 Cl Calculé (%) 46,68 4,20 11,67 73 0577 -# -CO-#-Cl C14H15Cl2N3O4 360,20 171 38 Trouvé (%) 46,84 4,40 11,97 NO2 Calculé (%) 45,37 4,08 15,11 73 0722 -# -CO-#-Cl C14H15ClN4O6 370,75 163 26 Trouvé (%) 45,67 4,04 15,34 Calculé (%) 54,84 4,33 15,05 74 0337 -NH-#-OCH3 -CO-#-NO2 C17H16N4O6 372,33 224 81 Trouvé (%) 54,90 4,30 14,98 OCH3 Cl Calculé (%) 50,01 4,20 9,21 74 0359 -NH-#-OCH3 -CO-#-Cl C19H19Cl2N3O6 456,28 220 67 OCH3 Trouvé (%) 49,71 4,02 9,08 Calculé (%) 58,37 4,90 15,13 74 0367 -NH-# -CO-#-NO2 C18H18N4O5 370,36 206 34 CH3 CH3 Trouvé (%) 58,57 5,10 15,32 Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés psychotropes. En effet, administrés préventivement par voie pyrale chez la souris, ils sont capables de s'opposer au ptosis provoqué par l'injection intraveineuse de réserpine. A titre d'exemples, le tableau IV suivant rapporte les doses efficaces 50 de différents composés de formule (I) TABLEAU IV Numéro de code Dose efficace 50 du composé testé (mg/kg/p.o.) 74 0016 26 74 0285 10 74 0368 16 74 0315 35 74 0358 4,5 74 0449 3,0 De meme, le composé de numéro de code 74 0431 réduit le ptosis de 50 % pour une dose d'administration de 1 mg/kg/p.o. Par ailleurs, comme il ressort d'une comparaison entre les doses léthales répertoriées dans le tableau V suivant et les doses pharmacologiquement actives citées ci-dessus, l'écart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule (I). TABLEAU V Dose administrée Pourcentage Numéro de code (mg/kg/p.o.) de mortalité du composé testé (souris) (%) 74 0016 500 10 74 0285 4 000 60 74 0368 2 000 0 74 0315 2 000 O 74 0431 2 000 O 74 0358 2 000 O 74 0449 2 000 0 Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des troubles du psychisme. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 300 mg de principe actif (1 à 6 par jour), sous forme de solution contenant 0,5 à 5 Z de principe actif (20 à 60 gouttes - 1 à 3 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 150 mg/kg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les acétamidoximes répondant à la formule générale (I) dans laquelle représente . un groupement dialcoylamino dans lequel le groupe alcoyle comporte au plus 4 atomes de carbone ; . un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéri dino, hexaméthylèneimino, morpholino ; ou . un radical phénylamino substitué par un ou plusieurs atomes de chlore, par un ou plusieurs groupes méthoxy, par un groupe trifluorométhyle ou par plusieurs groupes méthyle ; et - R représente . soit un atome d'hydrogène soit un groupement benzoyle de formule dans laquelle R3 et R4 sont identiques ou différents et désignent un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe nitro ou un groupe trifluoro méthyle soit un groupe carbamoyle de formule :CONH - R5 où R5 représente un groupe alcoyle comportant au plus 4 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle comportant au plus 6 atomes de carbone, un groupe allyle ou un noyau phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou un groupe méthoxy. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1, où -NR1R2 représente un groupement diméthylamino, pyrrolidino, morpholino, pipéridino ou hexaméthylèneinino, R désignant un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi les suivants : N-méthyle carbamoyle, N-allyl carbamoyle, N-phényl carbamoyle, N-(chloro-4 phényl) carbamoyle, N-(méthoxy-4 phényl) carbamoyle, chloro-4 benzoyle, trifluorométhyl-3 benzoyle, nitro-4 benzoyle, dichloro-3,4 benzoyle, nitro-3 chloro-4 benzoyle. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1 où -NR1R2 représente un groupement chloro-4 phénylamino, dichloro-3 ,4 phénylamino, méthoxy-4 phénylamino, triméthoxy-3,4,5 phénylamino, trifluorométhyl-3 phénylamino ou diméthyl-2,3 phénylamino, R désignant un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi les suivants : N-phényl carbamoyle, N-cyclohexyl carbamoyle, N-n propyl carbamoyle, N-(méthoxy-4 phényl) carbamoyle, N-méthyl carbamoyle, N-(chloro-4 phenyl) carbamoyle, nitro-4 benzoyle, dichloro-3,4 benzoyle. 4.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des troubles du psychisme, les composés répondant a la formule (I). 5.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, carac térisé en ce qu'il consiste à faire réagir une cyano-2 acétamide de formule (II) dans laquelle -NR1R2 a la même signification que dans la formule I), avec l'hydroxylamine de formule (III) NH2OH (III) puis éventuellement à fairejiéagir sur les produits ainsi obtenus, un compose choisi entre les chlorures d'acide de formule (IV) R' - CO Cl où R' désigne un noyau phényle de formule dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), et les isocyanates de formule (V) R5 - NC9 (V) ou R5 a la même signification que dans la formule (I) 6.- Procédé selon la rexendication 5, caractérisé en ce que les composés de formule (II) sont obtenus Far action du cy.nacetace l'éthyle de formule (Vl) sur une amine de formule (VII) dans laquelle -NR1R2 a la même signification que dans la formule (I).