Brevet FR2314708A1 — publié le 19770114

La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Zabre concerne des composés chimiques constituant des médicaments nouveaux. Plus particulièrement, il s'agit de composés de formule I dans laquelle, R1, R2 et R3, qui peuvent être semblables ou différents, représentent des radicaux alcoyles R1, R2 et R, qui peuvent être semblables ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle X représente un radical hydroxy alcoyle, alcoxy, cyano, formyle, aminoalcoyle non substitué, N-monosubstitué ou N,N-disubstitué, ou un radical -CH2-O-R ou dans lequel R' est un radical hydroxy, amino non substitué ou N-alcoyle ou N,N-dialcoyle ou N-carbamimidoyle, et R est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, alcoyle halogéné, alcoyle hydroxylé et halogéné, un radical acyle, un radical carbamoyle non substitué, N-monosubstitué ou N,N-disubstitué ainsi que les esters et les sels des acides et des alcools précédents et les oximes des cétones précédentes. Dans ce qui précède et ce qui suit on entend par "radical alcoyle" de préférence un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 7 atomes de carbone et de préférence Jusqu'à 4 atomes de carbone comme les radicaux méthyle, éthyle ou propyle. Ces radicaux alcoyles peuvent Titre droits ou ramifiés. Parmi les radicaux hydroxy alcoyles envisagés il faut citer tout particulièrement les radicaux hydroxy méthyle, 1-hydroxy éthyle et 1-hydroxy propyle. Parmi les radicaux aminoalcoyles il faut citer les radicaux aminométhyle, non substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un ou plusieurs radicaux alcoyles. Parmi les radicaux alcoxy envisagés dans la présente invention il faut citer les radicaux alcoyloxy et alcoyloxy halogéné par exemple par du chlore. Lorsque R est un radical acyle il représente de préférence un radical acyle correspondant à un acide organique comme les radicaux correspondant aux acides alcane carboxyliques : acétyle, propionyle ou butyryle aux acides alcane carboxyliques substitués par un radical aryle tel que l'acide phenyloxy isobutyrique, parachlorophénoxy isobutyrique ou l'acide benzilique ; aux acides aryliques tels que l'acide benzolque ou l'acide 3,4,5- triméthoxy benzolque ; ou à des acides comportant un hétérocycle tels que l'acide nicotinique, l'acide phéno thiazine-1 0-carboxylique ou l'acide 8-chlorophénothiazine- 10-carboxylique.Lorsque R représente un radical carbamoyle substitué, les substituents sont de préférence des radicaux alcoyles ou aryles, en particulier le radical phényle. Parmi les composés selon la présente invention il faut citer tout particulièrement: le tert-butylcarbonyl-2 cyclopropyl carbinol, l'acide tert-butylcarbonyl-2 cyclopropanofque, le triméthoxybenzoate de tert-butylcarbonyl-2 cyclopropyle, le phényl uréthane du tert-butylcarbonyl-2 cyclopropyl carbinol, le carbamate de tert-butylcarbonyl-2 cyclopropyl carbinol, l'oxime du tert-butylcarbonyl-2 cyclopropyl carbinol, l'(oxa 2' hydroxy 3' trichloro 4'-4'-4') butyl-1 pivaloyl-2 cyclopropane, le phénothiazine l0-carboxylate du pivaloyl-2' cyclopropyl méthyle, le chloro 8-phénothiazine 10-carboxylate du pivaloyl-2' cyclopropyl méthyle, le para chloro phénoxy isobutyrate de pivaloyl-2 cyclopropyl méthyle, le benzilate de (pivaloyl-2 cyclopropyl) méthyle, le nicotinate de pivaloyl-2 cyclopropyl carbinol chlorhydrate, le carbamate de l'oxime du tert-butyl carbonyl-2 cyclopropyl carbinol. La présente invention concerne également les sels des acides précédents de formule I avec des bases telles que la soude ou la potasse, les esters des alcools précédents avec des acides correspondant notamment aux radicaux acyles évoqués pour R et les esters des acides précédents avec notamment des alcools aliphatiques inférieurs ou des acides aralcoyliques ou aryliques. Ces composés peuvent être préparés notamment par le procédé décrit dans le brevet français nO 2 202 872. Ainsi, le procédé pour la préparation de ces composés comporte la réaction de l'épichlorhydrine ou de ses dérivés sur le carbanion d'une cétone appropriée. On prépare ainsi un cétoalcool cyclopropanique selon la réaction R1, R2, R3, R1, R2 et R3, ayant les significations données précédemment et R4- peut être un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle. Ce cétoalcool permet, gracie à des réactions connues sur la fonction alcool, d'obtenir par exemple un acide, un aldéhyde, un éther, un ester, un uréthane, un carbamate, etc. Selon l'invention, le carbanion en X de la cétone est préparé par réaction d'un agent sodant, de préférence choisi parmi l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium et le tert-butylate de sodium, en suspension dans un solvant tel que l'hexaméthyl phosphotriamine, le diméthyl sulfoxyde, le tétrahydrofuranne ou un carbure aromatique, sur la cétone. On fait ensuite réagir, de préférence à température ambiante, l'èpichlorhydrine ou son dérivé directement sur le mélange obtenu à l'étape précédente. Lorsque la réaction est terminée, l'agent sodant restant est détruit par toutes les méthodes connues, en particulier par hydrolyse dans de l'eau glacée. La phase organique obtenue est récupérée et purifiée par les techniques habituelles (concentration, distillation). A à partir de ce cétoalcool on obtient d'autres composés selon l'invention, en particulier un cétoacide par oxydation, un cétaaldéhyde par oxydation ménagée, un cétoéther par traitement avec un halogénure d'alcoyle, un cétoester par action d'un chlorure d'acide, un uréthane en faisant agir un isocyanate, un carbamate par action de phosgène et d'ammoniac. Les composés selon la présente invention sont utiles notamment pour le traitement de troubles caractériels et de névroses compte tenu de leurs propriétés sédatives centrales ou neuroleptiques. Les essais suivants ont eu pour but de mettre en évidence l'activité de certains composés selon la présente invention. Toxicologie Une étude toxicologique de ces produits a précédé leur étude pharmacologique. Détermination de la toxicité aiguë La toxicité aiguë (1)L 50) de ces dérivés a été déterminée chez la souris après administration intrapéritonéale et l'observation des animaux a porté sur 48 heures. Résultat - pivaloyl-2 cyclopropyl carbinol DL 50 (I.P.) 1 30C mg/kg - acide pivaloyl-2 cyclopropyl carboxylique Du 50 (i..) ................................ > à 500 mg/kg - carbamate du pivaloyl-2 cyclopropyl carbinol > à 500 mg/kg - N-phényl carbamate du pivaloyl-2 cyclopropyl carbinol ................................... > à 500 mg/kg - l'(oxa 2'hydroxy-3' trichloro-4'4'4') butyl-1 pivaloyl-2 cyclopropane > à 500 mg/kg - phénothiazine 10-carboxylate du pivaloyl-2' cyclopropyle méthyle ................... > à 1 000 mg/kg - parachlorophénoxy isobutyrate de pivaloyl-2 cyclopropyl méthyle > à 500 mg/kg - benzilate de (pivaloyl-2 cyclopropyl) méthyle > à 1 000 mg/kg - l'oxime du pivaloyl-2 cyclopropyl carbinol > à 700 mg/kg Pharmacologie Pour démontrer les propriétés sédatives centrales ou neuroleptiques des produits on soumet des représentants aux essais suivants A) Essai à la barre tournante Dans cet essai, on étudie l'aptitude des souris à accomplir un effort moteur coordonné. Après avoir administré à des souris par voie buccale la substance à l'essai, on les pose sur une barre horizontale qui tourne lentement et on mesure le temps écoulé avant qu'elles ne tombent. La DE 50 est la dose à laquelle le temps de retenue est réduit de 50 % relativement au temps avant l'administration de la substance. Résultat DE 50 - pivaloyl-2 cyclopropyl carbonol ................. 360 mg/kg - carbamate du pivaloyl-2 cyclopropyl carbinol .... 170 mg/kg - (oxa-2' hydroxy-3' trichloro-414'41) butyl-1 pivaloyl-2 cyclopropane .......................... 300 mg/kg - parachloro phénoxy isobutyrate de pivaloyl-2 cyclopropyl méthyle .............................. 400 mg/kg - oxime du pivaloyl-2 cyclopropyl carbinol ........ 300 mg/kg - valium ......................................... 170 mg/kg B) Essai d'hypoactivité Résultat DMASO - pivaloyl-2 cyclopropyl carbinol ................. 178 mg/kg - carbamate du pivaloyl-2 cyclopropyl carbinol .... 56 mg/kg - (oxa-2' hydroxy-3' trichloro-4',4',4') butyl-i pivaloyl-2 cyclopropane ......................... 50 mg/kg - parachloro phénoxy isobutyrate de pivaloyl-2 cyclopropyl méthyle ..................... 50 mg/kg -benzilate de (pivaloyl-2 cyclopropyl) méthyle ... 40 mg/kg - oxime du pivaloyl-2 cyclopropyl carbinol ........ 170 mg/kg - méphénésine .................................... 60-mg/kg Les propriétés de ces composés ont été mises à profit en clinique humaine notamment en psychiatrie dans le traitement de troubles caractériels et de névroses. La présente invention concerne donc également un procédé de traitement des troubles caractériels et des névroses en thérapeutique humaine dans lequel on administre au patient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I. Le mode d'administration préféré est la voie orale mais il est possible d'avoir recours à la voie parentérale ou rectale. Les composés selon la présente invention seront donc, de préférence, mis sous forme de comprimés, de dragées ou de gélules en utilisant des procédés et des excipients connus dans cette technique de formulation. Les composés revendiqués peuvent être utilisés dans des compositions pharmaceutiques, seuls ou en association avec d'autres principes actifs utiles au traitement. A titre illustratif mais non limitatif, on décrira, ci-après, la préparation de certains composés selon la présente invention. EXEMPLE 1 Tert-butylcarbonyl-2 cyclopropyl carbinol On ajoute 1 mole de pinacolone goutte à goutte à une solution d'amidure de sodium dans I'hexaméthylphosphotriamine. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C pendant 2 heures, puis on laisse revenir à la température ambiante. On ajoute alors goutte à goutte 1 mole d'épichlorhydrine, la vitesse d'addition de l'épichlorhydrine étant réglée de façon à ce que la température-du mélange réactionnel ne dépasse pas 200C. On laisse reposer quelques heures à température ambiante, puis on détruit l'agent sodant restant par hydrolyse en versant dans de l'eau glacée. La phase organique est concentrée puis distillée. Le tert-butylcarbonyl-2 cyclopropyl carbinol est recueilli à 135-1380C sous 15 mm de mercure. Il possède la formule suivante et est identifié par les caractères analytiques suivants - formule brute : Cg H16 2 - masse : 156,2 - indice de réfraction: nD20 = 1,460 - spectre infra-rouge, bande d'absorption (4 cm : 3 450 (OH), 3 010 (CH cyclopropanique), 2 880 à 3000 (CH aliphatique), 1 680 à 1 690 (cétone), 1 030 (bande de "breathing") - spectre de RNN, dans CC14 (6 en ppm par rapport au TMS):: 1 (multiplet du CH2 cyclopropanique), 1,2 (singulet des méthyles), 1,5 (signal du CH cyclopropanique en p du CO), 2,15 (signal du CH cyclopropanique en du CO), 3,5 et 3,6 (signal du CH2 (alcool)), 3,95 (singulet du proton alcool). EXEMPLE 2 Acide tert-butylarbonyl-2 cyclopropanoyl-2 cyclopropanoïque Ce composé est préparé par action de 1 mole de étoalcool obtenu à l'exemple 1 en solution étre sur un mélange sulfochromique (l'agent oxydant est utilisé en léger excès). Pendant l'addition on maintient la température du mélange au voisinage de 2000. Le mélange réactionnel est conservé pendant 6 heures à température ambiante. On sépare la phase organique, puis on traite par une solution aqueuse de bicarbonate de-sodium. Après acidification de la phase aqueuse, on obtient le composé du titre sous forme cristalline. Ce composé est de formule et possède les caractères~analytiques suivants - formule brute : Cg H14 03 - masse : 170,2 - 1F : 90 C - analyse centésimale conforme - spectre infra-rouge en accord avec la structure - spectre de RMN ( en ppm) : 1,2 (singulet des méthyles), 1,4 et 1,5 (signal des protons méthyléniques cyclopropaniques), 2 (signal du proton méthynique en &alpha; du carboxyle) 2,6 (signal du proton méthynique en &alpha; du carbonyle), le singulet du proton acide au delà de 8 disparaît par addition d'eau deutérée, extinction par échange isotopique-. EXEMPLE 3 Triméthoxybenzoate de tert butylcarbonyl-2 cyclopropyle Ce composé est obtenu par action de 1 mole de chlorure d'acide triméthoxybenzoïque en solution chloroformique sur 1 mole de cétoalcool de l'exemple 1 dans le chloroforme en présence de 1 mole de pyridine anhydre. Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est chauffé pendant 2 heures au reflux du solvant. Après le traitement en milieu aqueux, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusau'à neutralité. Après distillation du solvant, l'huile résiduelle est cristallisée.Après recristallisation dans l'hexane, on obtient un composé de formule dont les caractères analytiques sont les suivants - formule brute : 19 C19 H26 O6 - masse : 350,4 - TF : 80-81 C - analyse élémentaire : conforme - chromatographie en couche mince support : - . solvant : acétate d'éthyle/éther de pétrole 25/75, . révélation : UV et iode, . Rf : 0,7, - spectre infra-rouge : pastille de KBr, bande d'absorption (4 cm-1) : 3 050 (CH aromatiques), 2 800 à 3 000 (CH aliphatiques), 1 720 (C=O ester), 1 690 (C=O cétone), i 590 (c=o aromatiques). EXEMPLE 4 Phényl uréthane du tert-butylcarbonyl-2 cyclopropyl carbinol On chauffe à reflux pendant 7 heure 1 mole de cétoalcool de l'exemple 1 et 1 mole d'isocyanate de phényle en solution dans la ligroine (100-1400C). Les cristaux formés sont récupérés par filtration et recristallisés dans le benzène. Le rendement est quantitatif.Le produit obtenu est un composé de formule qui présente les caractères analytiques suivants - formule brute : C16 H21 O, N - masse : 275,34 - TF : 108 C - analyse élémentaire conforme - spectre infra-rouge : (t cm-1) : 3 320 (N-H), 1 770 (C=O uréthane), 1 685 (C=O cétone) - spectre de RMN : (# en ppm) : 1 (méthylène cyclopropanique), 1,2 (singulet des méthyles), 1,6 (signal du CH cyclopropanique), 2,2 (signal du CH en &alpha; du CO), 4 et 4,15 (doublet du méthylène extracyclique), 7 à 7,4 (protons aromatiques et du NH). EXEMPLE 5 Carbamate de tertebutylcarbonyl-2 cyclopropyl carbinol On ajoute goutte à goutte à une solution toluénique de phosgène en leger exctr@@ solution de alcool de l'exemple 1 et de 1 mole de dimethylaniline en solution dans le benzène anhydre. Après 1 heure à température ambiante, on fait barbotter de l'ammoniac pendant 30 minutes. Le chlorhydrate de diméthylaniline est éliminé par filtration, après traitement de la phase organique, on obtient le produit cherché qui cristallise lentement. Ce composé est de formule et possède les caractères analytiques suivants -fomule brute: C10 H17 NO3 - masse : 199,2 - F : 880C - spectre infra-rouge et RMN : en accord avec la structure. EXEMPLE 6 Oxime du tert-butylcarbonyl-2 cyclopropyl carbinol On traite le cétoalcool de l'exemple 1 en solution alcoolique par un excès de chlorhydrate d'hydroxylamine en présence de pyridine. le produit obtenu a la formule suivante et possède les caractères analytiques ci-dessous - formule brute : Cg H17 N 02 - masse : 171,2 - T! : 105 C - analyse élémentaire conforme - spectre infra-rouge en accord avec la structure. EXEMPLE 7 (oxa 2' hydroxy 3' trochloro-4'4'4') butyl-1 pivaloyl-2 cyclopropane Ce composé est préparé à partir de 20,3 g de pivaloyl-2 cyclopropyl carbinol en solution dans 200 cm3 d'hexane. On ajoute goutte à goutte à cette solution ?0,30 g de chloral et on laisse 4 heures sous agitation à température ambiante.On récupère par filtration 31,6 g de produit (rendement 80 %) de formule formule brute : C11 H17 Cl3 O3 - masse : 303,62 - TF : 104-1050C - analyse centésimale conforme ; - spectre infra-rouge en accord avec la structure - chromatographie sur plaque , support : gel de silice Merck F 284, . solvant : acétate d'éthyle/éther de pétrole 5C/5v, . révélation : lampe à ultra-violets ou vapeur diode, . Rf: 0,45 - caractères de solubilité insoluble dans l'eau ; soluble à 50 % dans l'alcool, le diméthyl acétamide et la méthyl pyrrolidone. EXEMPLE 8 Phénothiazine 10-carboxylate du pivaloyl-2' cyclopropyl méthyle Une suspension de 41,87 g de chlorure de phénothiazine 10-carboxylique dans 160 cm3 de pyridine contenant 25 g de pivaloyl-2 cyclopropyl méthanol, est portée au reflux pendant 12 heures. On hydrolyse par 500 cm3 d'eau et on extrait par de éther, on lave par une solution d'HCl (2 N) puis à l'eau Jusqu'à neutralité.Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on récupère 35,4 g de produit (rendement 60 %) de formule qui présente les caractères analytiques suivants - formule brute : C22 H23 N 03 S - masse : 381,5 - TF : 1150C ; F - analyse élémentaire conforme - chromatographie sur plaque , support : gel de silice Merck F 254, . solvant : cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10, . révélation : lampe à ultra-violets ou sapeur d'iode, Rf: 0,16 - caractères de solubilité insoluble dans l'eau ; soluble à 1 % dans l'alcool très soluble dans le chlorure de méthylène. EXEMPlE 9 Chloro 8-phénothiazine lO-carboxylate du pivaloyl-2' cyclopropyl méthyle En utilisant le chlorure de 8-chloro phénothiazine 10-carboxylique, on obtient avec un rendement de 60 % le produit de formule qui présente les caractères analytiques suivants : - formule brute : C22 H22 Cl N 03 S - masse : 415,94 ; -TF : 105 C - analyse élémentaire conforme - chromatographie sur plaque support : gel de silice Merck F 254, solvant : acétate d'éthyle/éther de pétrole 10/90, révélation : lampe à ultra-violets ou vapeur d'iode, Rf : 0,15. EXEMPLE 10 Parachloro phénoxy isobutyrate de pivaloyl-2 cyclopropyl méthyle Dans une solution de 9,25 g de pivaloyl-2 cyclopropyl méthanol dans 80 cm3 de chlorure de méthylène et 5 em) de pyridine, on ajoute goutte à goutte à température ambiante 13,8 g de chlorure de acide parachloro phénoxy isobutyrique en solution dans 20 cm3 de CH2Cl2. On laisse une nuit sous agitation à température ambiante puis on porte 2 heures au reflux.Après traitement habituel on obtient 70 % de produit de formule qui- présente les caractères analytiques suivants - formule brute : C19 H25 Cl 04 - masse : 352,8 - TB : 1550C/0,1 mm - analyse élémentaire conforme - chromatographie sur plaque . support : gel de silice Merck F 254, . solvant : cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20, . révélation : lampe à ultra-violets ou vapeur d'iode, . Rf : 0,73.; @@tè@@s de solutilité: insoluble dans l'eau; soluble @@@, @@ propylène glycol et la méthyl pyrrolidone. EXEMPLE 11 Benzilate de (pivaloyl-2 c.Yclopropyl) méthyle A une solution de 30,65 g de pivaloyl-2 cyclopropyl carbinol dans 300 cm3 de benzène et 20,24 g de triéthylamine, on introduit goutte à goutte 53,02 g de chlorure de diphényl chloracétyle en solution dans 100 cm de benzène. On laisse 2 heures à température ambiante puis on porte 2 heures au reflux. Après filtration du chlorhydrate de triéthylamine, on récupère le diphényl chloracétate de pivaloyl-2 cyclopropyl carbinol que l'on traite au reflux pendant 8 heures dans une solution de 100 cm3 d'eau et 300 cm3 de dioxanne. On obtient 60 % de produit de formule qui présente les caractères analytiques suivants - formule brute : C23 H26 O4 - masse : 366,4 ; - TF : 780C ; - analyse élémentaire conforme ; - chromatographie sur plaque support : gel de silice Merck F 254, solvant : cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20, révélation : lampe à ultra-violets ou vapeur d'iode, Rf : 0,53 - caractères de solubilité insoluble dans l'eau; soluble à 1 % dans méthanol et le propylène glycol, très soluble dans le diméthyl acétamide et la méthyl pyrrolidone. EXEMPLE 12 Nicotinate de pivaloyl-2 cycloDropyl carbinol, chlorhydrate En traitant le pivaloyl-2 cyclopropyl carbinol par le chlorure de nicotinoyle dans des conditions identiques à l'vessai précédent, on obtient avec un rendement de 70 % le produit de formule qui présente les caractères analytiques suivants - formule brute: C15H20Cl N O3 - masse : 297,8 - TF0 : 115 C - analyse élémentaire conforme - chromatographie sur plaque . support : gel de silice erck F 254, solvant : éther de pétrole/acétate méthyle s C, révélation : lampe à ultra-violets ou vapeur d'iode, . Rf : 0,3. EXEMPLE 13 Carbamate de l'oxime du tert-butylcarbonyl-2 cyclopropyl carbinol Une suspension de 40,5 g de carbamate de tert-butyl- carbonyl-2 cyclopropyl carbinol et de 40,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, dans une solution de-80 cm3 de pyridine et 300 cm3 d'éthanol, est portée au reflux pendant 8 heures. On distille jusqu a siccité et on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On récupère 75 % de produit de formule qui présente les caractères analytiques suivants - formule brute : C10 1118 N2 03 - masse : 214,26 - TF : 137 C - analyse élémentaire conforme - chromatographie sur plaque , support : gel de silice Merck F 254, , solvant : acétate d'éthyle/éther de pétrole 50/50, , révélation : lampe à ultra-violets ou vapeur d'iode, , Rf : 0,4. REVENDICATIONS 1) À titre de médicament nouveau, un composé de dans laquelle, R1, R2 et R3, qui peuvent être semblables ou différents, représentent des radicaux alcoyles R'1, R'2 et R'3, qui peuvent entre semblables ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ;; x représente un radical hydroxy alcoyle, alcoxy, cyano, formyle, aminoalcoyle non substitué, N-monosubstitué ou XN-disubstitué, ou un radical -CH2-O-R ou -C-R' dans O lequel R' est un radical hydroxy, amino non substitué ou Alcoyle ou N,N-dialcoyle ou N-carbamimidoyle, et R est un atome dthydrogène, un radical alcoyle, alcoyle halogéné, alcoyle hydroxylé et halogéné, un radical acyle, un radical carbamoyle non substitué, N-monosubstitué ou N,N-disubstitué ainsi que les esters et les sels des acides et des alcools précédents et les oximes des cétones précédentes. 2) A titre de médicament nouveau selon la revendication 1, un composé choisi parmi le tert-butylcarbonyl-2 cyclopropyl carbinol, l'acide tert-butylcarbonyl-2 cyclopropanoSque, le triméthoxybenzoate de tert-butylcarbonyl-2 cyclopropyle, le phényl uréthane du tert-butylcarbonyl-2 cyclopropyl carbinol, le carbamate de tert-butylcarbonyl-2 cyclopropyl carbinol, l'oxime du tert-butylcarbonyl-2 cyclopropyl carbinol, l'(oxa-2' hydroxy-3' trichloro-4',4',4') butyl-1 pivaloyl-2 cyclopropane, le phénothiazine 10-carboxylate du pivaloyl-2' cyclopropyl méthyle, le chloro 8-phénothiazine 10-carboxylate du pivaloyl-2' cyclopropyl méthyle, le parachloro phénoxy isobutyrate de pivaloyl-2 cyclopropyl méthyle, le benzilate de (pivaloyl-2 cyclopropyl) méthyle, le nicotinate de pivaloyl-2 cyclopropyl carbinol chlorhydrate, le carbamate de l'oxime du tert-butyl carbonyl-2 cyclopropyl carbinol. 3) Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2.