Brevet FR2285875A1 — publié le 19760423

La présente invention concerne des nouvelles spirothiazolidines possédant des propriétés anti-inflammatoires, utilisables en thérapeutique humaine; elle concerne également un procédé pour l'obtention de ces spirothiazolidines et leur application pharmaceutique. On connut déjà des spirothiazolidines possédant une activité thérapeutique ; on peut citer par exemple les dérivés répondant à la formule Ces composés ont été notamment décrits par RIEMSCHNEIDER et al. /Chemical Abstracts 59 591 47 et sont utiles comme protecteurs potentiels des radiations ionisantes. On a aussi décrit les composés répondant à la formule: qui sont utilisés comme intermédiaires dans l'hémisynthèse de composés analogues à la pénicillene (voir à cet effet RAMONTON et al. Chemic & Abstract 62 14.650 h). On a maintenant trouvé de nouvelles spirothiazolidines qui possèdent une activité anti-inflammatoire. Les nouvelles spirothiazolidines selon la présente invention sont les acides 6-aryloxy-1-aza-4-thia-spiro[4,5]décane- 2-carboxyliques qui répondent à la formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogène,un atome dthalogè- ne, tel que le fluor ou le chlore un radical alcoxy ou alkyle inférieurs, ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. L'invention concerne aussi un procédé pour l'obtention des spirothiazolidines définies ci-dessus,qui consiste à faire réagir une 2-phénoxy-cyclohexanone avec de la cystéine dans des proportions sensiblement équimolaires, au sein d'un solvant aromatique par chauffage au reflux jusqu'à ce que la quantité théorique d'eau formée soit totalement recueillie par entraînement de l'azéotrope formé avec le solvant. La 2-phénoxy-cyclohexanone utilisée doit être substituée sur le groupe phénoxy par un radical X convenable, X ayant la signification donnée ci-dessus. Selon le procédé de l'invention, on opb- re au sein d'un solvant aromatique, tel que par exemple le benzène ou le toluène. La 2-phénoxy-cyclohexanone mise en oeuvre dans le procédé selon l'invention est obtenue, par exemple , à partir de quantités sensiblement équimoléculaires de phénol convenablement substitué et de 2-chloro-cyclohexanone par chauffage à reflux de solvant en présence de carbonate de potassium en milieu acétonique. Le procédé selon l'invention est illustré par le schéma réactionnel ci-après Les composés selon la présente invention possèdent,comme on l'a indiqué précédemment,des propriétés anti-inflammatoire;ils sont donc utiles pour le traitement des processus inflammatoires, notamment ceux d'origine immunologique. Ils peuvent être adminis trésèn thérapeutique humaine, par exemple, par voie orale à raison de 200 à 800 mg par jour, sous forme de solution dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les composés selon la présente invention peuvent également être administrés par voie parentérale à raison de 50 à 200 mg par jour. L'invention sera illustrée plus en détail par les exemples donnés ci-après à titre non limitatif. EXEMPLE 1 Acide-6- (4-ohloro)phénox -l-aza-4-thia-spiro / 4,5 7 décane-2carboxylique. Préparation de la 2-(4-chloro)phénoxy-cyclohexanone Dans un ballon à trois tubulures, on a introduit 0,41 mole (53g) de 4-chlorophénol, 0,)95 mole (52,5 g) de 2-chloro-cyclohe anone et 37g de COaK2 dans 100 ml d'acétone. Le mélange a été porté au reflux pendant 30 à 40 heures. Après filtration,la solution a été concentrée sous vide et le résidu pâteux a été lavé à I'eau,puis à la lessive de soude diluée à 10%,puis de nouveau à l'eau. Le produit cristallisé a été utilisé tel quel dans l'étape suivante. On a obtenu 65 g d'un produit ayant un point de fusion de 95"c. Condensation avec la cystéine On . chauffé au reflux, tout en décantant dans un tube azéotropique l'eau formée, un mélange équimolaire de la cyclohexanone décrite précédemment et de la cystéine dans du benzène (0,9 mole dans 250 ml de benzène). Lorsque la réaction a été terminée,on a évaporé le benzène et on a cristallisé le résidu dans de l'éther de pétrole. Après recristallisation dans du benzène,cn a obtenu l9g de produit de formule C15HlEJODSCl,dont le poids moléculaire était de 327,84 et le point de fusion de 12500. L'analyse élémentaire du produit obtenu a donné les résultats suivants C H N % théorique 54,95 5s5) 4,27 % trouvé 54,57 5,47 4,29 EXEMPLE 2 On a répété le mode opératoire décrit à l'exemple 1 en utilisant comme 2-phénoxy-cyclohexanone l'un des composés suivants: 2-phénoxy-cyclohexanone 2- (3-chloro )phénoxy-cyclohexanone 2-(4-fluoro) phénoxy-cyclohexanone 2-(4-méthyl)phénoxy-cyclohexanone 2-(2-méthoxy)phénoxy-cyclohexanone 2- (4-t-butyl )phénoxy-cyclohexanone et on a obtenu les acides suivants acide 6-phénoxy-1-aza-4-thia-spiro/ 4,5 7décane-2-carboxylique, acide 6-(3-chloro)phénoxy-1-aza-4-thia-spiro[4,5]décane-2-carboxylique, acide 6-(4-fluoro)phénoxy-1-aza-4-thia-spiro[4,5]décane-2-carbo- xylique, acide 6-(4-méthyl)phénoxy-1-aza-4-thia-spiro[4,5]décane-2-carbo xyliquess acide 6-(2-méthoxy)phénoxy-1-aza-4-thia-spiro[4,5]décane-2-carbo- xylique, acide 6-(4-t-butyl)phénoxy-1-aza-4-thia-spiro[4,5]décane-2-carboxylique. Le caractéristiques des produits obtenus selon les exemples l et 2 sont rassemblées dans le tableau I ci-après TABLEAU I COMPO x MASSE MO- POINT DN ANALYSE ELEMENTAIRE SES NO LOCULAIRE FUSION C H N a3E 1 -H 293,)9 118 C th 61,40 6,52 4,77 o A n tr 61,08 6,50 4,81 n tr 54,57 5,47 4,29 s 3 meta C1 327,84 îO60cji th 54,95 5,53 4,27 n tr 55,87 5,64 4,25 o 4 para F 311,32 78oC th 57,87 5,82 4,49 4 para F 311,32 n tr 57 > 51 6,28 4,46 a 5 para CH3 307,42 140 CZ th th 62,56 6,88 4,56 u R a tr 60,88 6,91 4,58 tr 58,38 6,58 4,20 H n 7 para C-CH3 349,5 130 Cn th 65,29 7,79 4,01 H3 li tr 62,97 7,46 4,05 3 t th = théorique tr = trouvé EXEMPLE 3 Etude pharmacologique. Oedème articulaire d'origine immunologique chez le cobaye. On a déterminé l'activité inhibitrice des produits selon la présente invention, sur un oedème articulaire d'origine immu nologique chez le cobaye selon la méthode modifiée de FRENCH et al (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1955 > 89, 41-43). Les produits selon 1 invention ont été administrés à rai son de 200 mg/kg par voie intrapéritonéale, 30 mn avant l'injec- tion de sérum de lapin anti-cobaye dans une articulation libio tartienne postérieure d'un cobaye. On a traité ainsi 12-15 cobayes; 12-15 / cobayes témoins ont reçu de la même façon du sérum de lapin anti- cobaye. L'oedème provoqué par le sérum a été mesuré toutes les heures pendant 5 heures et,lorsqu'une diminution significative de l'oedème est apparue chez les cobayes traités avec les produits se lon l'invention par rapport aux cobayes témoinston a calculé le pourcentage d'inhibition. Dans le tableau II ci-après on a indiqué l'indice d'activité globale obtenu avec les composés préparés selon les exemples 1 et 2, l'indice d'activité globale étant la somme des pourcentages d' inhibition. TABLEAU II Numéro Durée d'action Indice d'activité des produits (en heures) globale 5 5 178 2 5 161 3 5 131 4 5 249 5 5 154 6 5 180 7 5 152 On constate que les composés selon l'invention préparés dans les exemples 1 et 2, exercent une action anti-inflammatoire cottarable, à l'exception du composé nO 4 qui possède une activité nettement plus importante. EXEMPLE 4 Etude pharmacologique (suite) Action inhibitrice de la vitesse de sédimerMatlon globu laire accélérée par l'adjuvant de Freund. L'injection de 5 ml d'Adjuvant de Freund (vendu par DIFCO Laboratoires Detroit) dans une patte postérieure du rat provoque une accélération de la vitesse de sédimentation que l'on mesure 54 heures plus tard. Après administration par voie intrapéritonéale à la dose de 100 mg/kg du composé n 4 selon l'invention, 54 heures après l'injection de l'adjuvant de Freundon a constaté une inhibition de la vitesse de sédimentation globulaire de 60 %. En répétant le test décrit ci-dessus avec les composés préparés selon les exemples 1 et 2 autres que le composé nO 4, on a noté une action inhibitrice nettement plus faible. REVENDICATIONS 1. A titre de nouveaux produits1 les spirothiazolidines répondant à la formule générale. dans laquelle X représente un atome dlhydrogène,un atome d'halogène tel que le chlore ou le fluor, un radical alcoxy ou alkyle inférieurs, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables 2. Spirothiazolidine selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est l'un des composés suivants:: acide 6-phénoxy-l-aza-4-thia-spiro / 4,5 7 décane-2-carboxylique, acide 6-(3-chloro)phénoxy-l-aza-4-thia-spiro / 4,5 7décane-2- carboxylique, acide 6-(4-flMoro)phénoxy-l-aza-4-thia-spiro / 4,5 7décane-2- carboxylique, acide 6-(4-méthyl)phénoxy-l-aza-4-thia-spiro / 4,5 7décane-2-car- boxylique, acide 6- (2-méthoxy)phénoxy-l-aza-4-thia-spiro g 4,5 7décane-2- carboxylique, acide 6-(4-t-butyl)phénoxy-l-aza-4-thia-spiro / 4,5 7décane-2carboxyliquev acide 6-(4-chloro)phénoxy-l-aza-4-thia-spiro / 4,5 7décane-2- carboxylique ou l'un quelconque des sels pharmaceutiquement acceptables des acides ci-dessus. 3. Procédé pour l'obtention des spirothiazolidines selon l'une des revenuications 1 ou 2,caractérisé en ce qutil consiste à faire réagir une 2-phénoxy-cyclohexanone convenablement substituée avec de la cystéine dans des proportions sensiblement équimoléculaires au sein d'un solvant aromatique par chauffage au reflux jusqutà ce que la quantité d'eau théorique soit totalement recueillie par entratnement de l'azéotrope formé avec le solvant. 4. Procédé selon la revendication 3,caractérisé en ce que la 2-pnénoxy-cyclohexanone mise en oeuvre est obtenue à partir de quantités sensiblement équimoléculaires de phénol convenablement substitué et de 2-chloro-cyclohexanone par chauffage à reflux de solvant en présence de carbonate de potassium en milieu acétonique. 5. Application des composés selon l'une des revendications 1 ou 2 au traitement de processus inflammatoires. 6. vomposition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingrédient actif, une quantité efficace d'un composé selon l'une des revendications 1 ou 2,en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.