Brevet FR2316217A1 — publié le 19770128

L'invention se rapporte d'une façon générale à un procédé de préparation directe de dérivés acylés d'acides -aminés contenant un maximum de 6 atomes de carbone, et elle concerne, plus particulièrement, un tel procédé pour la préparation directe de dérivés acylés de l'acide aspartique, de la leucine,(acide a-amino-isocaprorque) et de dérivés de semi-aldéhyde d'acide aspartique. La première synthèse chimique efficace de la leucine a été réalisée par ce que l'on appelle la synthèse de Strecker. Ce procédé implique la réaction mutuelle de l'isovaléraldéhyde avec l'acide cyanhydrique et l'ammoniac pour donner de ltaminonitrile qui, lors de l'hydrolyse avec unaacide minéral, se transforme en leucine racémique. Les réactions chimiques impliquées dans une telle synthèse sont : Le rendemet global indiqué pour cette synthèse est de 48% du rendement théorique. Une modification de la synthèse de Strecker est décrite dans les brevets US n0 2 520 312 et n" 2 557 920. Selon ces brevets, on fait réagir l'isovaléraldéhyde avec du cyanure de sodium pour obtenir la cyanohydrine La cyanohydrine est transformée en hydantoine isobutylique par une réaction avec un excès important d'ammoniac à une température de 50 à 1500C et sous une pression de 5 à 1000 bars : Après hydrolyse in situ avec de la soude caustique aqueuse à une température de 150 à 1800C, lthydantotne isobutylique donne la dl-leucine. Un autre procédé qui utilise des matières premières plus facilement disponibles est décrit dans le brevet US nO 2 445 817. Selon ce procédé, on soumet l'acétamido-malonate d'éthyle à une isobutylation dans le cadre d'une condensation produite par ltethylate de sodium : On soumet à une hydrogénation le produit de condensation ainsi obtenu, à température ambiante et en présence d'un catalyseur au nickel Raney, et on obtient ainsi du malonate d'acétamido- isobutylg qui donne de la leucine par hydrolyse t Le procédé qui est considéré comme le plus économique est une synthèse d'un acide a-halogéné en partant de l'acide alca osque correspondant, qu'on fait suivre d'une bromation et d'une ammoniacation. L'un des premiers procédés de préparation de l'acide aspartique est une décomposition thermique des sels d'ammonium des acides malique, maléique et fumarique. On a donc proposé plusieurs techniques à base d'addition d'amines à la double liaison de l'acide fumarique ou de l'acide maléique. On a indiqué qu'on obtient de bons rendements lorsqu'on effectue une telle addition sous une pression élevée. Parmi les procédés les plus anciens de synthese, le plus connu est la condensation de l'ester amino-malonique aVec lester chloracétique en présence d'éthylate de sodium. Cette réaction donne lt -amino- 2 2ss-tricarboxylate de triéthyléthane, à titre de produit intermédiaire, ainsi qu'une quantité importante de produits secondaires. Par saponification, précipitation de l'acide et cristallisation fractionnée, on obtient de l'acide aspartique pur. Dans le brevet US n" 2 523 744, on a décrit un procédé plus élégant pour préparer l'acide aspartique. Ce procédé comporte la condensation d'acétamldo-maonate avec du bromure d1alîyle, suivi de la réaction d'ozone avec l'acétamido-malonate-dtéthyle et d'allyle. On soumet I'ozonide ainsi obtenu à un clivage réducteur par hydrogénolyse en utilisant un catalyseur au palladium et, après oxydation avec un permanganate de métal alcalin, on obtient le diester de l'acide correspondant. Finalement, l'hydrolyse acide de ce dernier composé permet d'obtenir-de l'acide aspartique qu'on isole au moyen d'un dérivé de cuivre. Un autre procédé est décrit dans le brevet JA n" 7 516 (19513. Selon ce brevet, on condense d'abord l'acétoacétate d'éthyle avec du chloracdtate d'éthyle en présence d'éthyle de sodium et on obtient ainsi l'acétyl-succinate de diéthyle CH3COCH(CH2COOEt)COOEt. Le traitement de 1' acétyl-succinate de diéthyle avec du brome dans un solvant alcalin dilué permet d'obtenir le dérivé bromés après quoi une réaction avec l'ammo- niac liquide et ensuite une hydrolyse acide permettent d'obtenir l'acide aspartique. Le rendement global indiqué est de 21%. Tous les procédés de la technique antérieure concernant la fabrication des acides a-aminést bien que présentant des particularités intéressantes fort nombreuses sur le plan théorique, n'ont qu'un intérêt assez faible sur le plan pratique en raison de la complexité des divers stades, du prix élevé des matières premières et de la faiblesse des rendements obtenus. En conséquence les principaux buts de l'invention sont : - de fournir un procédé nouveau de préparation directé de dérivés acylés d'acide a-aminés contenant un maximum de 6 atomes de carbone ; - de fournir un procédé simple et nouveau comportant une réaction "propre" pour la préparation directe de dérivés acylés d'acides a;aminés contenant au maximum 6 atomes de carbone ; et - de fournir un procédé simple et nouveau qui utilise des matières premières bon marché pour la préparation directe de dérivés acylés de l'acide aspartique et de la leucine, que l'on peut facilement convertir en acide aspartique libre ou en leucine libre respectivement. Selon l'invention, le procédé de préparation directe d'un dérivé acylé d'un acide -aminé ne contenant pas plus de 6 atomes de carbone est caractérisé en ce qu'il consiste à former un produit d'addition d'un amide primaire avec l'acide glyoxylique ou des esters de celui-ci et à faire réagir ce produit d'addition en présence d'un catalyseur acide avec une oléfine de formule dans laquelle R1 peut représenter Cl3, 'n groupe halogène ou OAc, et R2 peut représenter H, CH3 ou un atome d'halogène, à la condition que, lorsque R1 est OAc, R2 ne soit pas un groupe halogène. Les acides a-aminés auxquels se rapporte l'invention sont l'acide aspartique et la leucine. L'expression "amide primaire" utilisée dans le présent mémoire englobe les amidesjprimaires et les carbamates primaires, par exemple de méthyle, d'éthyle, de butyle, etc. La mise en oeuvre du procédé de préparation des dérivés acyles des acides a-aminés, selon l'invention. est très simple et n'implique que des matières premières bon marché telles que l'acide glyoxylique, les amides primaires et les carbamates- primaires. En outre, les dérivés acylés sont faciles à isoler de la masse réactionnelle. On peut obtenir l'acide aspartique libre et libre la dl-leucinà partir des dérivés acylés par des procédés connus d'hydrolyse ou de réduction et hydrolyse respectivement. Le premier stade du procédé est la formation du produit d'addition de l'acide glyoxylique ou d'un ester de celui-ci avec les amides primaires, ledit produit d'addition pouvant être considéré comme un réactif d'amido-alcoylation. La réaction en question est une simple réaction d'addition : (Habituellement l'acide glyoxylique est sous forme monohydratde). Les esters de l'acide glyoxylique réagissent de la meme façon tonne seheurte à aucune difficulté dans cette réaction dans la formule ci-dessus, R représente un radical aliphatique ou aromatique tel que le radical méthyle, phényle, benzyle, méthoxy, éthoxy, butoxy, etc. Le réactif d'amido-alcoylation (1) réagit facilement avec l'oléfine faisant partie de la formule générale précédente, en présence d'un catalyseur acide. Ainsi lorsque R1 et R2 sont tous deux des radicaux méthyle, ce qui veut dire que l'oléfine est l'isobutylène, on obtient une lactone de leucine selon l'équa- tion lactone dthydroxy- leucine) Le catalyseur acide préféré qu'on utilise dans cette réaction est l'acide sulfurique. On peut cependant utiliser efficacement tout autre catalyseur acide convenant pour une amidoalcoylation comme par exemple l'acide phosphorique, l'acide polyphosphorique, l'acide formique, le trifluorure de bore, un mélange des acides sulfurique et acétique, etc. Ainsi par exemple, quand on utilise comme catalyseur le trifluorure de bore dans un milieu d'éther éthylique, on obtient une oxazine d'hydroxy-leucine Un spécialiste n1 aura aucune difficulté en ce qui concerne le choix du catalyseur acide en fonction des réactifs mis en oeuvre. On a trouvé de façon surprenante que la réaction des dérivés d'acide glyoxylique avec un composé oléfinique en utilisant un catalyseur acide fort a lieu en l'absence d'une réaction secondaire notable, ou en l'absence d'oxydation du réactif d ' amido-alcoylation (produit d'addition), L'amido-alcoylation de l'isobutylène provoque la fixation d'un groupe -amido-alcoyle à un atome de carbone pour donner ainsi un noyau lactonique. Quand dans la formule générale des oléfines convenant pour la présente invention R1 et R2 sont des atomes d'halogène, le réactif utilisé sera le dihalogéno-éthylène et on obtiendra un dérivé d'acide aspartique. L'halogéno-oléfine préférée est le dichloréthylène. On a constaté de façon surprenante que la réaction des dérivés de l'acide glyoxylique avec le composé dihalogéno-éthylénique, dans un milieu contenant un catalyseur acide fort, a lieu virtuellement en l'absence d'une réaction secondaire quelconque ou d'une oxydation du réactif d'amido-alcoylation (produit d'addition).L'amido-alcoylation du dihalogéno-éthylène provoque une fixation d'un groupe -amido-alcoyle à un atome de carbone pour établir ainsi une nouvelle liaison carbonecarbone: (dérivé acylé de l'acide aspartique) On a trouvé de façon étonnante que le dérivé dihalogéné est hydrolysé en un dérivé renfermant un groupe carboxylique parallèlement avec la formation de la nouvelle liaison carbonecarbone. Le procédé selon l'invention est très simple et, outre le fait qu'on utilise des matières premières bon marché, les deux réactions impliquées n'exigent pas autre chose que des conditions opératoires normales et une installation traditionnelle. La réaction entre l'acide glyoxylique ou ses esters et l'amide primaire se déroule dans des conditions régulières à température ambiante et sous pression atmosphérique. L'amide résiduel peut être un groupe aliphatique ou aromatique quelconque, selon la nature des dérivés acylés que l'-on cherche à obtenir. La réaction du produit d'addition avec les oléfines, de formule générale indiquée ci-dessus en présence d'un catalyseur acide se déroule également de façon régulière à température ambiante et sous pression atmosphérique. En général, le rapport molaire entre l'oléfine et le produit d'addition est de 1:-1. On peut utiliser une plus forte proportion d'oléfine ce qui est même recommandé jusqu'à un rapport molaire d'environ 8:1, en vue de réduire la durée de la réaction et d'augmenter le rendement, l'excès d'oléfine étant d'ailleurs récupérable. Il est préférable que la réaction d'amido-alcoylation décrite soit exécutée en présence d'un solvant inerte comme milieu de réaction. Les solvants inertes préférés sont le dioxanne, l'éther éthylique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, etc. Quand l'oléfine utilisée est l'acétate de vinyle, on obtient des composés nouveaux de dérivés de semi-aldéhyde d'acide aspartique. Par exemple, lors de la réaction entre l' -méthoxy- hippurate de méthyle et l'acétate de vinyle en présence d'un complexe d'éther éthylique et de trifluorure de bore, on obtient des oxazines du type 5,6-dihydro-6-acétoxy-4-carboxyméthyl-2 phényl-4H-1, 3-oxazine. On peut facilement hydrolyser l'oxazine avee-du méthanol dans un milieu acide pour obtenir ainsi l'ester méthylique de semialdéhyde N-benzoyl;B-diméthoxy-acétal aspartique Ces nouveaux composés intermédiaires ont de l'importance en raison de leur réactivité et on peut facilement les transformer en homosérine et en dérivés d'acide afgamma-diaminoDutyrique. On peut transformer le dérivé acylé de leucine en dl-leucine libre par ouverture du noyau lactonique, une réduction catalytique et une saponification. Toutes ces opérations sont bien connues des spécialistes. Les dérivés acylés de l'acide aspartique sont faciles à transformer en acide aspartique par une hydrolyse acide effectuée de façon connue Une telle réaction est bien connue des spécialistes ; on la met en oeuvre avec des proportions stoechiométriques de réactifs et on obtient des rendements élevés. Les dérivés acylés des acides a-aminés qu'on prépare selon. l'invention sont eux-mêmes des composés importants qu'on utilise pour la préparat.ion d'isomères racémiques à partir de leurs mélanges. Une autre application importante de ces dérivés est la préparation des acides -aminés libres, à savoir de l'acide aspartique et de la leucine. L'acide aspartique est un produit important du point de vue métabolique car il est un donneur du groupe amino aux céto-acides qui sont formés dans la phase des hydrates de carbone lors d'une photosynthèse. On sait que des ateliers spéciaux convertissent l'azote minéral en ammoniac qui peut ensuite réagir avec les cétoacides tels que l'acide oxalo-acétique, avec une réduction simultanée en acide aspartique. L'ester méthylique d'aspartyl-phénylalanine est maintenant préconisé comme édulcorant et, depuis peu de temps, son utilisation a été approuvée par la FDA aux Etats-Unis comme réactif alimentaire.- La leucine est l'un des amino-acides essentiels importants que l'on trouve-sous forme naturelle dans les protéines. Dans la thérapie par les protéines (l'administration d'une solution équilibrée d'amino-acides). dans le domaine nutritif et en médecine, on a constaté que la leucine présente une importance biologique essentielle car elle est indispensable dans l'alimentation pour la croissance des jeunes et le maintien en bonne santé des adultes. Par exemple, les besoins en leucine des rats sont exprimés par la proportion minimale nécessaire à la croissance, soit d'environ 0,8%. Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions sont en poids sauf stipulation contraire, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée EXEMPLE 1. PréParation de la lactone de N-benzoyl-a-hydroxy-dl-leucine. On traite sous reflux pendant 5 heures un mélange de 0,1 mole de benzamide, 0,13 mole d'acide glyoxylique monohydraté et 50 ml d'acétone. Après refroidissement, on sépare par filtration, en qualité de produit d'addition, 18,26 g d'acide a- hydroxy-hippurique solide. On introduit 5,85 g de cet acide et 30 ml d'isobutylène dans un flacon contenant une solution refroidie de 50 ml de dioxanne et 3,7 mi d'acide sulfurique (à O"C), On agite le flacon et son contenu pendant 3 heures et, au cours de ce laps de temps, l'acide -hydroxy-hippurique est entièrement dissous. On. poursuit l'agitation pendant 16 heures a' température ambiante, puis on verse le contenu du flacon dans l'eau glacée et on extrait à trois reprises avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique jusqu'd neutralité, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore. On triture le résidu avec de l'éther et on le cristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir ainsi 4,75 g (rendement 68%) de cristaux blancs du produit indiqué dans le titre, dont le P.F. est 176 C. On chauffe la liqueur-mère de la trituration contenant un mélange d'esters t-butyliques de N-benzoyle-a-hydroxy-dl-leucine et certains esters insaturés avec 200 mg d'acide naphtalène-sulfonique dans 50 ml de toluène, ce qui donne une nouvelle récolte de lactone en augmentant ainsi le rendement global jusqu'à 80%. EXEMPLE 2. Préparation de lactone de N-benzv1oxycarbonyl--hydroxy-dl- leucine. On procède comme dans exemple b dans les mêmes conditions opératoires, sauf que le produit d'addition n'est pas l'acide -hydroxy-hippurique mais 6,73 g (0,03 mole) d' -hydroxy-N- benzyloxy-carbonyl-glycine. On obtient 5,5 g de cristaux blancs de la lactone indiquée dans le titre (rendement 70%) ayant un P.F. de 94ex. EXEMPLE 3. Préparation d'une oxazine d'hydroxv-leucine (5,6-dihydro-4- carbométhoxe-6.6-diméthyl-2-phényl-4H-1.3-oxazine). On utilise l'c'-méthoxy-hippurate de méthyle comme produit d'addition pour la réaction avec l'isobutylène en présence d'un catalyseur qui est le trifluorure de bore au sein d'un milieu solvant d'éther éthylique. Pour préparer ce produit d'addition, on procède comme suit : dans un bain refroidi à la glace et agité, on introduit 12,7 g d'acide ~hydroxy-hippurique dans 150 mi de méthanol absolu et 2,0 ml d'acide sulfurique à 96%. On agite le mélange à température ambiante pendant 48 heures puis on le verse dans une solution aqueuse saturée de NaHC03 à température de glace et on extrait la matière organique à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle. Le séchage sur du sulfate de magnesium, la filtration et l'évaporation du solvant laissent une huile qui est cristallisée dans du pétrole léger (40 à 60 C). On purifie le produit d'addition par filtration à travers l'alumine neutre désactivée et élution avec du benzène. Le point de fusion du produit d'addition est de 86-870C et le ren devent est de 80%. EXEMPLE 4. Préparation de la dl-leucine à Partir de la lactone de N-benzovl- s-hydroxy-dl-leucine. On mélange 1,293 g (5,5 mM) de la lactone obtenue dans l'exemple 1 avec 250 mg d'acide naphtalène-sulfonique. 40 ml de toluène et 1,2 ml de n-butanol et on soumet au reflux pendant 48 heures pour chasser l'eau par voie azéotropique. On concentre la solution à un petit volume, on dilue avec de l'acétate d'é thylesenXlave avec de l'eau et une solution à 10% de bicarbonate de sodium pour élimi.ner l'acide naphtalène-sulfonique, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore. On dissout le résidu dans 100 ml d'hexane chaud et on filtre rapidement pour faire disparaitre les traces de lactone n'ayant pas réagi, puis on concentre.On soumet l'huile visqueuse à une hydrogénation dans un appareil Parr en utilisant 50 mi de méthanol comme solvant et 50 mg de Pd comme catalyseur. ce qui permet d'obtenir 1,583g d'ester n-butylique de N-benzoyl-dl-leucine. On hydrolyse l'es- ter brut en utilisant 25 ml d'une solution hexanormale de HCl sous reflux péndant 16 heures. Après refroidissement, on extrait la solution avec de l'éther éthylique pour éliminer l'acide benzoïque et on évapore.On dissout le résidu dans de l'eau et on le traite avec une solution diluée d'hydroxyde d'ammonium0 Les cristaux blancs précipités de dl-leucine qu'on récupère de la matière solide précipitée et qu'on cristallise dans l'étha nol représentent 511mg (rendement de 70,5% par rapport à la lactone), le point de fusion étant de 330 C. EXEMPLE 5. Préparation d'acide N-carbobutoxy-dl-aspartigue. On agite à température ambiante dans de l'éther sec un mé lange de 5,85 g (0,05 M) de carbamate de n-butyle et 4,65 g (0,05 M) d'acide glyoxylique monohydraté jusqu l'obtention d'une solution limpide. On évapore le solvant et ontriture le résidu avec de l'éther de pétrole. Les cristaux blancs d'oc hydroxy-N-carbobutoxy-glycine (produit d'addition) représentent 5.95 g, le point de fusion étant de 75-76C. On agite t191 g de ce produit d'addition avec 10 ml de dichloréthylène à OOC et on verse ce produit dans un mélange froid de 5 ml d'acide sulfurique concentré et 5 ml d'acide acé tique glacial. On agite à température ambiante pendant 48 heu res environ, puis on verse le mélange de réaction sur la glace et on extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On obtient une petite quantité d'un second produit d'addition (C4HgO CONH)2. CHCOOH qu'on sépare par filtration ; on sèche l'extrait d'acé- tate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on concentre. On triture avec du chloroforme et on cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane et on obtient 1,085 g du produit indiqué dans le titre à l'état pur et ayant un point de fusion de 114 C. EXEMPLE 6 Préparation d'acide N-benzoyl-aspartiqne. On dissout 7,53 g (0.03 M) d' -hydroxy-hippurate de butyle dans 250 ml d'acide sulfurique froid à OOC et on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 19,2 g de dichloréthylène. On poursuit l'agitation pendant 16 heures et on verse le mélange de réac tion sur de la glace pilée, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution sur,MgS04 et on évapore pour obtenir ainsi-7,7 g d'un produit huileux (rendement 87,5%). On hydrolyse l'ester butylique dans 20 ml d'un mélange 411 d'acé tone et d'acide chlorhydrique à température ambiante pour obte nir l'acide N-benzoyl-aspartique qui est identique au produit obtenu à partir du chlorure de benzoyle et d'acide aspartique. EXEMPLE 7. Préparation d'acide N-carboéthoxy-aspartique. On traite 4,89 g d' -hydroxy-N-carboéthoxy-glycine (0,03 M) avec 19,2 g (0,2 M) de dichloréthylène dans l'acide sulfurique concentré comme décrit dans l'exemple 6. Après ltélimination de l'acétate d'éthyle, le produit est identique à celui qu'on obtient à partir d'acide aspartique et de chloroformiate d'éthyle. EXEMPLE 8. Préparation de 5.6-dihydro-6~acétoxY-4-carboxyméthyl-2-phényl-4H 1, 3-oxazines. On dissout 2,24 g (0,01 M) d' -méthoxy-hippurate de méthyle (préparé comme dans l'exemple 3) dans une solution de 30 ml de benzène sec contenant 2,4 ml de complexe distillé de fluorure de bore et d'éther éthylique, et on ajoute 5 ml d'acétate de vinyle. On agite le mélange pendant 48 heures et les oxazines formées précipitent sous forme de sels noirs avec le fluorure de bore. On décante le benzène, on lave les sels une seule fois avec 20 ml de benzène, puis on décompose les sels avec du bicarbonate de sodium et de la glace, on extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle on filtre pour séparer les matières goudronneuses provenant de la polymérisation de l'acétate de vinyle on lave avec de l'eaux on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. Les isomères purifiés par filtration sur une colonne remplie d'absorbant comte mercialisé sous le nom de Florisil en utilisant comme éluant un mélange 9:1 de chlorure de méthylène et de méthanol donnent un mélange de 1,95 g (rendement 70%) du produit indiqué dans le titre sous forme huileuse. EXEMPLE 9. Préparation d'ester méthylique de semi-aldéhyde N-benzoyl-ss diméthoxy-acétal-aspartique. On dissout 11,2 g (O,O5 M) de l' -méthoxy-hippurate de méthyle (préparé comme dans l'exemple 3) dans une solution de 140 ml de benzène contenant 15 ml de complexe distillé de fluorure de bore et d'éther éthylique et on ajoute 25 ml d'acétate de vinyle. On agite le mélange pendant 48 heures, on décante le benzène, on lave une seule fois- les sels bruts de fluorure de bore avec 50 ml de benzène, puis on dissout dans 200 ml de méthanol sec et on laisse au repos 48 heures.On filtre la solution méthanolique pour éliminer les matières goudronneuses provenant de la polymérisation de l'acétate de vinyles on concentre à un tiers du volume initial, on dilue avec 250 ml d'acétate d'éthyle, on lave d'abord avec NaHC03 à 10%, puis avec de liteau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On filtre le résidu (9ri5 g) à travers une colonne de 240 g de Florisil en utilisant du chloroforme comme éluant. On obtient à l'état pur le produit indiqué dans le titre (CH30)2 sous forme d'une huile (7,15 g, rendement 51%) qui reste stable lors d'un stockage prolongée EXEMPLE 10. B-semi-aldéhvde d'acide N-benzoyl-dl-asparticiue. On dissout l'ester méthylique du diméthylacétal de semialdéhyde d'acide N-benzoyl-aspartique durit plus haut (6,1 g) dans 120 ml de méthanol contenant 4,0 g d'hydroxyde de potassium. On laisse au repos à température ambiante pendant 48 heures. On évapore le méthanol et on acidifie le résidu avec une solution aqueuse à 10% de HCl > puis on extrait avec l'acétate d1éthyle > on sèche la solntion-dlacétate d'éthyle sur MgS04 et on évapore. On triture le résidu avec de l'éther et on obtient 3,07 g (rendement 64%) d'un produit solide dont le P.F. est 120-1300C après cristallisation dans l'eau. Selon les spectres I.R. et RMN1 on trouve qu'il s1 agit d'un mélange de deux formes tautomères (channe ouverte et forme cyclique). EXEMPLE 11. Préparation de l'acide aspartique. On traite sous reflux pendant 6 heures dans de 1'acide chlorhydrique hexanormal 5 g d'acide N-butoxy-carbonyl-aspartique. On élimine par évaporation sous vide l'excès de HCl. On reprend le résidu dans un peu d'eau, on règle le pH à 3,0 avec de la pyridine et on ajoute de l'éthanol absolu. On sépare par filtration l'acide aspartique solide et on sèche. Le rendement obtenu est de 83% du rendement théorique. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui-ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasser au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation directe d'un dérivé acylé d'un acide a-aminé ne contenant pas plus de 6 atomes de carbones ca ractérisé en ce qu'il consiste à former un produit d'addition d'un am-ide primaire et d'acide glyoxylique ou d'un ester de celui-ci et à faire réagir ledit produit d'addition en présence d'un catalyseur acide avec une oléfine de formule dans laquelle R1 peut être CH3, un atome d'halogène ou un groupe OAc et R2 peut être un atome d'hydrogène, CH3 ou un atome d'ha logée à la condition que lorsque R1 est OAc, R2 ne puisse autre un atome d'halogène. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur acide est l'acide sulfuriques un mélange d'acides sulfurique et acétique, le trifluorure de bore et l'acide phosphorique. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2 > caractérisé en ce qu'on effectue la réaction entre le produit d'addition et l'oléfine en présence d'un solvant inerte. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications I à 3s caractérisé en ce qu'on utilise un excès d'oléfine dans la réaction du produit d'addition avec l'oléfine. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que oléfine est l'isobutylène de sorte qu'on obtient un dérivé acylé de leucine. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'oléfine est le dihalogéno-éthylène > de sorte qu'on obtient un dérivé acylé d'acide aspartique. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'oléfine est l'acétate de vinyle de sorte qu'on obtient un dérivé de semi-aldéhyde d'acide aspartique. 8. Procédé de préparation de la dl-leucine, caractérisé en ce qu'on réduit par voie catalytique un dérivé acylé de leucine préparé selon la revendication 5 et on l'hydrolyse. 9. Procédé de préparation d'acide aspartique, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un dérivé acylé d'acide aspartique préparé selon la revendication 6.