Brevet FR2316935A1 — publié le 19770204

L'invention concerne certains dérivés de l'acide benzo-(b)furylacétique présentant des propriétés pharmacologiques intéressantes, et en particulier une activité antiphlogistique et analgésique. Les agents antiphlogistiques et analgésiques de connus présentent le plus souvent une toxicité élevée et provoquent des effets secondaires indésirables, comme par exemple des lésions gastriques. Le besoin se faisait donc sentir de trouver des agents antiphlogistiques et analgésiques, de faible toxicité et ne produisant pas d'effets secondaires. On sait que l'acide chloro-5-benzo(b)furyl-2-carboxylique, ainsi que les chloro-5-benzofuryl-2-acétate, méthoxy-5-benzo(b)furyl-2-acétate et le dérivé de l'acide B-substitué-(benzo- furyl-2)-acrylique présentent une activité anti-inflammatoire inférieure ainsi qu'une plus faible toxicité que la phénylbutazone (voir Eur. J. Med. Chem., -Chimica Thrapeutica, Mars-Avril 197510, NO 2, p. 182-186). La présente invention concerne des acides 5-substitués-3- méthyl-2-benzo(b)furylacétiques de formule générale où R représente un atome d'hydrogène; un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle ou n-hexyle; un groupe alcoxy de 1 a 6 atomes de carbone, comme les groupes méthoxy-;éthoxy-;n-propoxy- ou isopropoxy-; un groupe cycloalkyle de 3 a 6 atomes de carbone, comme les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; un groupe cycloalkoxy de 3 a 6 atomes de carbone, comme le groupe cyclopropoxy; un groupe alkényle de 3 à 4 atomes de carbone, comme les groupes propényle ou l-butényle; un groupe alkényloxy de 3 à 4 atomes de carbone, comme les groupes propényloxy ou isopropényloxy; un groupe cyclohexényloxy; un groupe phényle, ou phényle sub stitué, de formule : où R1 représente un groupe méthoxy; un atome d'halogène, comme un atome de fluor ou de chlore; un groupe alkyle, de 1 à 4 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle; un groupe phénoxy; un groupe benzyle; un groupe benzyle substitué de formule où R1 a la même définition que précédemment; un groupe trifluorométhyle; ou un atome d'halogène comme un atome de fluor, chlore ou brome; ainsi que les sels physiologiquement acceptables desdits acides. L'invention a encore pour objet l'application des acides 5-substitués-3-méthyl-2-benzo (b) furylacétiques, de formule générale (I), comme agents antiphlogistiques et analgésiques actifs. L'invention concerne aussi les compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédients actifs les composés de formule (I), tels que précédemment définis, ou leurs sels physiologiquement acceptables, en association avec un excipient pharmaceutique. Parmi les dérivés de l'acide benzo-(b)-furylacétique, de formule (I), les dérivés dans lesquels R représente un atome d'hydrogène (Chem. Ber. 97, 3577 (1964)) ou un radical méthyle (Rooz. Chem. 44, 1913 (1970)), ou un atome de chlore (Indian Journal of Chem., 2, 456 (1964)), sont des corps connus, bien que l'on n'avait pas découvert leurs propriétés antiphlogistiques et analgésiques. Les autres composés de formule générale (I) sont cependant des corps nouveaux, qui font partie de la présente invention. Les préparations des trois dérivés connus, les acides 3-méthyl2-benzo(b)furylacétique, 3, 5-diméthyl-2-benzo (b) furylacétique et 5-chloro-3-méthyl-2-benzo (b > furylacétique se trouvent décrites dans les références bibliographiques indiquées ci-dessus. Cependant, les modes de préparation décrits présentent l'inconvénient d'etre d'une réalisation compliquée et de donner un rendement faible. La présente invention a pour objet des procédés de préparation permettant d'obtenir les dérivés de l'acide benzo(b)furylacétique, de formule (I), avec un rendement élevé et de façon simple, selon les modes de réalisation suivants A) Procédé utilisant comme produit de départ le 3-méthyl-2 cyanométhylbenzo(b)furane, ou ses dérivés 5-substitués, de formule générale (Il) où R a la même signification que précédemment. On prépare les dérivés de formule générale (I), à partir du produit de départ, par hydrolyse en milieu aqueux, en présence d'un acide ou d'un agent alcalin. Les acides convenant à l'invention sont par exemple les acides chlorhydrique , sulfurique, phosphorique et para-toluenesulfonique. On peut aussi utiliser une résine échangeuse d'ions, fortement acide. Les agents alcalins convenant à l'invention sont par exemple les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux, comme la soude, la potasse, ou l'hydroxyde de calcium. On effectue préférablement l'hydrolyse en présence d'un solvant organique qui ne réagit pas avec le produit de départ et qui est miscible à l'eau. Parmi les solvants organiques convenant à l'invention, on peut citer les dioxane, tétrahydrofurane, acétone, 2-méthoxyéthanol, 2-éthoxyéthanol et les alcools inférieurs comme les méthanol, éthanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol et tert-butanol. De préférence,le solvant organique est présent en une quantité allant de 1/4 à 4 fois le volume de l'eau. Dans la réaction, on utilise 0,01 mole à 1,0 mole, de préférence 0,1 mole à 0,5 mole du produit de départ, par litre du solvant total. On effectue généralement la réaction à une température de l'ordre de 50 à 1000C, ou de préférence à environ le point d'ébullition du solvant organique utilisé. Après la fin de l'hydrolyse, on concentre le mélange réactionnel. Si on le désire, on peut traiter le mélange réactionnel par du charbon actif avant de le concentrer. On ajuste ensuite le pH du mélange réactionnel à pH 2 avec un acide, comme par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, puis on refroidit pour précipiter une masse cristalline brute. On fait recristalliser les cristaux bruts dans un solvant convenable, comme par exemple une solution aqueuse d'alcool, pour obtenir le produit final purifié. On prépare les produits de départ de formule générale (II) ou leurs dérivés 5-substitués, par exemple selon le procédé décrit dans la demande de brevet allemand n 1 203 277. On peut aussi le préparer selon le procédé suivant On fait réagir un phénol ou un phénol p-substitué, de formule: où R a la même signification que précédemment, avec une quantité équimolaire de soude, en milieu aqueux, pour obtenir-le sel de sodium du phénol, ou du phénol p-substitué, que l'on traite ensuite par l'éthyl-a-chloroacétoacétate, pour obtenir un composé de formule où R a la même signification que précédemment. On obtient ainsi Iéthyl-a-(phénoxy)-acétoacétate ou l'éthyl-&alpha;-(p-substitué pheno- xy)-acétoacétate, que l'on soumet à une réaction de cyclisation par traitement avec l'acide sulfurique concentré, pour obtenir le 3-méthyl-2-éthoxycarbonylbenzo(b)furane, ou ses dérivés 5-sub stitués, de formule où R a la même signification que précédemment. Ce composé est ensuite réduit par 1'hydrure de lithium aluminium dans un solvant organique, comme l'éther éthylique, pour fournir le 3-méthyl-2 hydroxyméthylbenzo(b)furane , ou son dérivé 5-substitué, de formule où R a la même signification que précédemment.On traite ce composé par le chlorure de thionyle pour obtenir le 3-methyl-2-chloro- méthylbenzo(b)furane, ou son dérivé 5-substitué de formule où R a la meme signification que précédemment, que l'on fait réagir avec le cyanate de sodium, pour obtenir le 3-méthyl-2-cyanométhylbenzo(b)furane, ou son dérivé 5-substitué de formule (II). B) Procédé utilisant comme produit de départ le 3-méthyl-2 acétylbenzo(b)furane, ou ses dérivés 5-substitués, de formule générale où R a la même signification que précédemment. On peut préparer ce composé selon par exemple le procédé décrit dans Bull. Soc. Chim. Fr., 1970 (10), page 3601. Par réaction de l'hydrogène sulfuré, ou du soufre, avec de l'ammoniaque, ou une amine primaire ou secondaire, en solution aqueuse, ou dans la solution aqueuse d'un solvant organique, on obtient son thioamide. Les amines convenant à l'invention comprennent par exemple les méthylamine, pyridine, morpholine et autres amines semblables. Les solvants organiques convenant à l'invention comprennent par exemple le dioxane, la pypéridine et autres solvants semblables. I1 est aussi possible d'utiliser l'amine à la fois comme réactif et comme solvant organique. On utilise 0,01 mole a 2,0 moles, de préférence 0,1 mole à 1,5 mole du produit de départ, par litre du solvant total. Lorsqu'on utilise la morpholine à la fois comme réactif et comme solvant organique, les quantités respectives de soufre et de morpholine sont de 1,3 à 1,7 moles, de préférence 1,5 mole de chaque constituant, par mole du produit de départ de formule générale (III). On effectue de préférence la réaction à une température de l'ordre de 130 à 2000C, pendant environ 5 à 25 heures. Après la fin de la reaction, on refroidit le mélange pour précipiter les cristaux de thioamide. Si on le désire, on peut encore améliorer le rendement en thioamide par concentration du mélange réactionnel, élimination du solvant et addition d'eau. On effectue l'hydrolyse du thioamide à l'aide d'un acide ou d'un agent alcalin pour obtenir l'acide 5-substitué-3-méthyl-2benzo(b)furylacétique de formule générale (I). Parmi les acides convenant à l'hydrolyse, on peut utiliser les acides chlorhydrique, sulfurique ou paratoluénesulfonique; parmi les agents alcalins, on peut utiliser les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux comme la soude, la potasse, ou l'hydroxyde de calcium. On utilise 0,01 mole à 1,0 mole, de préférence 0,1 mole à 0,5 mole, du produit de départ, par litre du solvant total. On isole le produit final, par exemple, selon le processus suivant On ajuste le mélange réactionnel contenant le produit final, obtenu par hydrolyse, à un pH neutre à l'aide de carbonate de sodium et on lave avec un solvant comme le benzène. On ajuste ensuite la couche aqueuse de la solution réactionnelle à un pH acide, à l'aide d'un acide dilué comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dilués, pour isoler l'acide cherché que l'on extrait par exemple par l'éthylacétate. Après élimination de l'eau de l'extrait, on concentre le solvant organique pour obtenir le produit brut cherché. On effectue ensuite la recristallisation dans un solvant convenable comme par exemple une solution aqueuse d'éthanol. Les sels physiologiquement acceptables de l'acide J-méthyl-2- benzo(b)furylacétique et ses dérivés 5-substitués de formule géné rale (I), convenant à l'incorporation dans les compositions phar maceutigues de l'invention, sont par exemple les sels de sodium, potassium, calcium et aluminium (obtenus par réaction avec l'oxyde ou l'hydroxyde métallique approprié) ainsi que les sels non toxiques d'ammonium ou d'amine (obtenus par réaction avec l'ammoniaque, la diéthylamine ou la triéthanolamine). Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont présentées sous forme de comprimés, granules, poudres, gélules, lotions ou crèmes, préparées de façon usuelle et convenant pour l'administration interne ou externe, orale ou topique. Les doses journalières des composés actifs de formule générale (I) convenant à l'administration interne ou externe, sont généralement de l'ordre de 5 à 600 mg par personne par jour, selon les symptômes du malade. Les compositions sont préférablement présentées sous forme de doses unitaires, dont chacune est adaptée pour fournir une quantité fixe de l'ingrédient actif. Ces compositions contiennent de préférence 25 à 100 mg d'ingrédient actif par dose unitaire. Les compositions sous forme de comprimés peuvent contenir des quantités convenables d'autres ingrédients comme par exemple, des excipients (lactose, glucose, sucrose ou mannite) , des agents de désintégration (amidon, alginate de sodium, carboxy-méthylcellulose calcique, cellulose cristalline ou sucres estérifiés), des lubrifiants (stéarate de magnésium ou talc), ou des liants (sirops, solution de gélatine, alcool polyvinylique ou polyvinylpyrrolidone). On peut utiliser des agents de dispersion (méthylcellulose) et des plastifiants comme agents de revêtement des comprimés. Les compositions présentées sous forme de poudres contiennent de préférence les composés actifs de formule générale (I) en quantités de l'ordre de 5 à 10% en poids par rapport à la comoosi- tion, avec d'autres ingrédients, généralement des excipients, comme le lactose, le glucose, le sucrose ou la mannite. On mesure la toxicité, les propriétés antiphlogistiques et analgésiques, ainsi que l'effet sur la muqueuse gastrique de l'acide 3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique et ses dérivés 5-substitués de formule générale (I) selon les essais décrits ci-apres. Dans ces essais, les échantillons nO 1 à 8 correspondent aux composés actifs de formule (I) de l'invention et les échantillons n 9 et 10 correspondent à des corps connus, pour leurs propriétés antiphlogistiques et analgésiques, employés à titre comparatif. A/ Détermination de la toxicité aiguë (DL50) Dans cet essai, on utilise cinq groupes composés chacun de 5 souris (souche dd mâle; poids : 19 à 21 g) et de 5 rats (souche Wistar mâle; poids : 100 à 120 g).On administre des doses mesurées des composés d'essai représentés au Tableau 1, par voie orale, aux animaux que l'on observe pendant une semaine. On calcule la dose léthale DL50 selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (Journal of Pharmacol. and Exper. Therap. 96, 99 (1949)). Le Tableau 1 représente les résultats obtenus. TABLEAU 1 Composés soumis à l'essai Toxicité (P.O.) Souris Rats 1. Acide 3-méthyl 2-benzo(b)furylacétique > 1100 > 300 Acide 5-chloro-3-méthyl . I 2-benzo (b) furylacétique 800 425 Acide 5-méthoxy-3-méthyl 2-benzo(b)furylacétique 1108 > 1000 4. Acide 3,5-diméthyl- , 2-benzo(b)furylacétique , 1308 . > 1000 5. Acide 5-fluoro-3-méthyl 2-benzo(b)furylacétique 1750 > 1000 6^ Acide 5-tert-butyl-3-méthyl 2-benzo(b)furylacétique > 1000 > 300 7. Acide 5-phényl-3-méthyl- @ 500 2-benzo(b)furylacétique 1000 > 300 8. Acide 5-benzyl-3-méthyl- 500 2-benzo(b)furylacétique 1000 > 300 9. Acide 5-cyclohexyl-3-méthyl-2 benzo(b)furylacétique > 1000 > 150 10 Phénylbutazone | 860 620 Ibuprofène 1025 1400 B/ Mesure de l'effet anti-inflammatoire sur un oedème provoqué par la carraghénine à la patte arrière des rats. On mesure l'effet anti-inflammatoire selon la méthode Yamazaki, H. et al.; Folia Pharmacologica Japonica, 63, 302 (1967). On utilise dans cet essai un groupe de 5 rats (souche Wistar mâle; poids: 100 à 120 g) et des groupes de contrôle. On administre les composés du Tableau 2 par voie orale aux rats du groupe d'essai. Après une heure, on administre à chaque rat 0,1 ml d'une solution à 1% de carraghénine (agent phlogistique) par injection sous-cutanée dans une patte arrière. On administre également à chaque rat du groupe de contrôle 0,1 ml d'une solution à 1% de carraghénine, de façon similaire.Après 1, 3 et 5 heures après l'administration de l'agent phlogistique, on calcule le taux de gonflement, selon l'équation suivante Groupe d'essai b = B' - B x 100 B où b = taux de gonflement; B = volume d'une patte arrière, sans administration de l'agent phlogistique; B'= volume d'une patte arrière, après administration de l'agent phlogistique. Groupe de contrôle a = A' A A x 100 ou a = taux de gonflement; A = volume d'une patte arrière, sans administration de 1' agent phlogistique; A'= volume d'une patte arrière, après administration de l'agent phlogistique; L'effet anti-inflammatoire est exprimé sous forme du taux de suppression de l'oedème, par comparaison avec le groupe de centrale, auquel les composés soumis à l'essai n'ont pas été administrés. On mesure le taux de suppression d'oedème 3 heures après l'administration de l'agent phlogistique et on le calcule selon l'équation suivante : Taux de suppression = a-b/@ x 100 a où a et b ont la même signification que précédemment. Les résultats obtenus sont représentés au Tableau 2. TABLEAU 2 Effet anti-inflammatoire (Méthode de l'oedème de carraghénine) (Taux de suppression Composés soumis ' Ouantité administrée DE50 à l'essai 75 mg/Kg 150 mg/Kg 300 mg/Kg mg/Kg 1 25,3 41,2 54,2 240 2 45,7 1 63,3 1 74,2 80 3 34,5 60,8 j 73,1 110 4 43,8 56,2 | 70,9 | 100 5 37,0 60,0 71,9 105 6 - 39,9 - 7 52,7 63,9 ,' 73,3 70 8 - 31,1 9 - - 28,0 10 42,6* 53,5** - 11 - 45,3 Nature des composés soumis à l'essai 1. Acide 3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique 2. Acide 5-chloro-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique 3. Acide 5-méthoxy-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique 4. Acide 3,5-diméthyl-2-benzo(b)furylacétique 5. Acide 5-fluoro-3-méthyl-2-benzo(b)furlacétique 6. Acide 5-tert-butyl-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique 7. Acide 5-phényl-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique 8. Acide 5-benzyl-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique 9. Acide 5-cyclohexyl-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétqiue 10. Phénylbutazone 11. Ibuprofène. * 100 mg/K. ** 200 mg/K. C/ Mesure de l'effet analgésique chez la souris. On utilise trois groupes, composés chacun de 10 souris (souche dd mâle; poids: 19 à 21 g). On administre les composés du Tableau 3, par voie orale au groupe d'essai. Une heure après l'administration, on traite les souris par 0,1 mg/10 g d'animal d'une solution d'acide acétique à 0,78 en sérum physiologique salin, par injection dans le péritoine, selon la méthode de R. Koster et al., Fed. Proc. 18, 412 (1959). Dix minutes après le traitement, on compte le nombre de tressautements des souris. Le Tableau 3 montre l'effet analgésique, exprimé sous forme du taux de suppression, comparativement aux mesures faites sur les souris auxquelles les composés soumis à l'essai n'ont pas été administrés. TABLEAU 3 Effet analgésique (Méthode des tressautements à l'acide acétique) (Taux de suppression - %) Composés soumis Quantité administrée D@50 à l'essai 75 mg/Kg ; 150 mg/Kg 300 mg/Kg 1 21,7 42,9 70,9 170 2 - 35,9 68,8 190 3 - 20,8 53,6 280 4 - 11,2 41,4 350 5 26,0 41,4 5 - 26,0 41,4 380 6 - 23,7 - 7 - i 20,9 77,6 i 8 - 30,5 55,6 9 20,8* 28,2** - 10 - 57,2 - Nature des composés soumis à l'essai 1. Acide 3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique 2. Acide 5-chloro-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique 3. Acide 5-méthoxy-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique 4. Acide 3,5-diméthyl-2-benzo(b)furylacétique 5. Acide 5-f luoro-3 -méthyl-2-benzo (b)- furylacétique 6. Acide 5-tert-butyl-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétqiue 7. Acide 5-phényl-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique 8. Acide 5-benzyl-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique 9. Phénylbutazone 10. Ibuprofène a 100 mg/K ** 200 mg/K. D/ Mesure de l'effet analgésique chez le rat. On utilise un ensemble de 6 à 7 rats (souche Wistar mâle; poids: 100 à 120 g) pour les groupes d'essai et de contrôle. On traite chaque rat des deux groupes par 0,1 ml d'une solution à 1% de carraghénine, comme agent phlogistique, par injection souscutanée dans la patte arrière. Trois heures après l'administration, on applique une pression à la patte ainsi traitée de chaque rat, au moyen d'un dispositif de pressurisation (tel que celui fabri qué par la Société dite UGOBASILE). On mesure le seuil critique de la douleur induite par la pression, en se référant aux cris et à la résistance de l'animal, selon la méthode de L.O. Randall et J.J. Selitto; Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957).On sélectionne 5 rats de chaque groupe, présentant une bonne réaction, c' est-à-dire dont le seuil critique de douleur n'est pas supérieur à 70 g. On administre, par voie orale, 150 mg/K des composés actifs du Tableau 4, aux 5 rats d'essai. Une, deux et trois heures après l'administration, on applique à nouveau la pression à la fois aux pattes gonflées et non gonflées des rats d'essai et on mesure le seuil critique de douleur. Par ailleurs, et sans administration de composés actifs, on applique la pression à la fois aux pattes gonflées et non gonflées des 5 rats sélectionnés dans le groupe de contrôle et on mesure le seuil critique de douleur. On compare entre elles les pattes gonflées et non gonflées des groupes d'essai et de contrôle. On calcule le taux analgésique, selon l'équation suivante, le taux analgésique le plus élevé correspondant à une activité analgésique meilleure où X = taux analgésique (%); P1 = seuil (g) des rats d'essai auxquels on a administré les composés actifs; P2 = seuil (g) des rats de contrôle auxquels les composés actifs n'ont pas été administrés. Les résultats obtenus sont représentés au Tableau 4. TABLEAU 4 Effet analgésique (Méthode de Randall et Selitto) ITaux analgésique ! Composés soumis à l'essai - 1 heure 2 heures 3 heures 1. Acide 3-méthyl- 13,8 5,9 4,2 2-benzo(b)furylacétqiue 0,4 1,7 0 1 2. Acide 5-chloro-3-méthyl- 25,1 I 17,8 | 16,3 2-benzo(b)furylacétqiue 0,5 1,3 2,4 3. Acide 5-méthoxy-3-méthyl- | 24,1 | 5,2 0 2-benzo(b)furylacétqiue 1,9 0 0 4. Acide 3,5-diméthyl- | 35,4 18,8 | 7,1 2-benzo(b)furylacétique 0 0 0 | 0 5. Acide 5-fluoro-3-méthyl- | 38,6 23,5 | 19,3 2-benzo (b) furylacétique 0 0 | 0 ≈ 0 o 6. Acide 5-tert-butyl-3-méthyl- 19,5 17,8 14,4 2-benzo(b)furylacétique 6,0 0,8 1,3 7. Acide 5-phényl-3-méthyl- | 37,2 | 23,3 t 11,3 2-benzo(b)furylacétique 8,0 2,4 4,7 8. Acide 5-benzyl-3-méthyl- 23,1 24,7 29,5 2-benzo(b)furylacétique 1,7 0,7 6,1 9. Acide 5-cyclohexyl-3-méthyl-2- 0 2,0 32,0 benzo(b)furylacétqiue 0 0 17,2 10. phénylbutazone 20,7** 23,2** 27,7** 3,8 5,4 2,0 11. Ibuprofène 20,9 28,8 23,3 - 0,5 5,5 4,2 Note : rat (PO) +150 mg/K patte avant gonflée patte arrière non gonflée ** 100 mg/K. E/ Mesure de l'effet sur la muqueuse gastrique. On mesure l'effet des composés actifs sur la muqueuse gastrique selon la méthode de Hitchen et al: Pharmacologist, 19, 242 (1967). On utilise un groupe d'essai composé de 10 à 15 rats (souche Wistar mâle; poids: 180 à 220 g). On fait jeûner chaque rat pendant 20 heures, tout en lui fournissant de l'eau à volonté. On administre par voie orale les composés du Tableau 5. Après un inter valle de 20 heures, au cours duquel les rats sont maintenus à jeûn, mais hydratés, on administre à chaque rat, par injection intraveineuse, sous anesthésie à l'éther, de 0,5 ml par 100 g d'animal d'une solution à 5% du colorant dénommé contamine sky blue 6BX" dans du sérum salin (pH 7,2 ajusté avec HCl 0,5 N). 15 minutes apres l'administration, on tue tous les rats. On retire les estomacs qu'on place dans une solution a 1% de formol. Après environ 2 heures, on ouvre l'estomac, selon l'axe de plus grande courbure et on mesure la longueur des lésions (zones bleu foncé sur fond bleu pâle) dans la zone glandulaire, sous un microscope de dissection (10X) muni d'une grille carrée. La somme des longueurs (mm) des lésions indique le taux d'ulcération. Les composés correspondant à un taux d'ulcération de 5,0 ou plus ont une activité ulcérigene. Le Tableau 5 représente la dose du composé administrée, induisant des ulcères gastriques chez 50% des rats avec un taux d'ulcération de plus de 5, représenté par DE50. TABLEAU 5 Activité ulcérigène Composés soumis à l'essai ED50(mg/Kg)PO) Acide 5-ch;oro-3-méthyl 2-benzo(b)furylacétique 230 Acide 5-méthoxy-3-méthyl 2-benzo(b)furylacétqiue > 300 Acide 3,5-diméthyl 2-benzo(b)furylacétique > 300 Acide 5-fluoro-:3-méthyl- 2-benzo(b)furylacétique > 300 Phénylbutazone 76 Ibuprofens 46 On voit que les composés de l'invention sont supérieurs aux agents antiphlogistiques et analgésiques non stéroides déjà connus, tels que la phénylbutazone et l'ibuprofène. L'invention sera bien comprise à la lecture des exemples non limitatifs suivants. Les exemples 1 à 5 qui suivent décrivent la préparation des nouveaux composés de l'invention. Les exemples 6 à 8 décrivent ia préparation des trois composés déjà connus et les exemples 9 à 12 décrivent les compositions pharmaceutiques de l'invention. Dans ces exemples, on désigne le point de fusion par l'abréviation PF et le rendement par l'abréviation R. EXEMPLE 1 On ajoute 6,03 g de 5-méthoxy-3-méthyl-2-cyanométhylbenzo(b)- furane à 100 ml d'une solution aqueuse à 10% de soude et on chauffe à reflux pendant 10 heures On traite ensuite le mélange réactionnel par le charbon actif, à température élevée, pour le décolorer, puis on le filtre.On ajuste le pH du filtrat à 2 a l'aide d'acide chlorhydrlque concentré (41,5 ml), puis on refroidit le filtrat pour faire cristalliser des cristaux bruts On recueille ces cristaux bruts qu'on recristallise dans le benzene pour obtenir 3,76 g (R = 56%) d'acide 5-méthoxy-:3-méthyl-2-benzo- (b)furyiacétique. Les propriétés du produit obtenu sont les suivantes PF = 113-1140C Analyse calculé pour C12H12O4 C = 65,44 H = 5,49 (%) trouvé C = 65,83 H = 5,72 (%) EXEMPLE 2 On prépare l'acide 5-phényl-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique à partir du 5-phényl-3-méthyl-2-cyanométhylbenzo(b)furane, selon un procédé analogue à celui de l'exemple 1. Le produit purifié obtenu (R = 40%) présente les propriétés suivantes PF = 173-1740C Analyse calculé pour C17H1403 C = 76,68 H = 5,30 (%) trouvé C = 76,82 H = 5,22 (%) EXEMPLE 3 On prépare l'acide 5-fluoro-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétqiue à partir du 5-fluoro-3-méthyl-2-cyanométhyl(b)furane, comme dans l'exemple 1. Le produit purifié obtenu (R = 56%) présente les propriétés suivantes PF = 129-1300C Analyse : calculé pour CllH903F C = 63,46 H = 4,36 F = 9,13 (%) trouvé C = 63,82 H = 4,17 F = 9,24 (%) EXEMPLE 4 On prépare l'acide 5-tert.butyl-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique à partir du 5-tert-butyl-3-méthyl-2-cyanométhyl(b)furane comme dans l'exemple 1.Le produit obtenu présente les propriétés suivantes PF = 169-1700C Analyse : calculé pour C15Hl803 C = 73,14 H = 7,37 (%) trouvé C = 72,98 H = 7,40 (%) EXEMPLE 5 On prépare l'acide 5-benzyl-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique à partir du 5-benzyl-3-méthyl-2-cyanométhyl(b)furane comme dans l'exemple 1. Le produit obtenu présente les propriétés suivantes: PF = 149-1500C Analyse : calculé pour C18H1603 C = 77,12 H = 5,75 (%) trouvé C = 77,44 H = 5,68 (%) EXEMPLE 6 On prépare l'acide 5-chloro-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique à partir du 5-chloro-3-méthyl-2-cyanométhylbenzo(b)furane comme dans l'exemple 1. On fait recristalliser le produit brut dans le mélange méthanol-eau (85:15 en volume). R = 63%.Le produit purifié présente les propriétés suivantes PF = 149-1509C. Analyse : calculé pour C11H9O9O3Cl C = 58,81 H = 4,04 C1 = 15,78 (%) trouvé C = 58,61 H = 4,10 C1 = 15,59 (%) EXEMPLE 7 On prépare l'acide 3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique à partir du 3-méthyl-2-cyanométhyl (b)furane comme dans l'exemple 1. Le pro duit purifié, (R = 408) présente les propriétés suivantes PF = 108"C Analyse calculé pour CllH1003 C = 69,46 H = 5,30 (%) trouvé C = 69,56 H = 5,39 (%) EXEMPLE 8 On prépare l'acide 3,5-diméthyl-2-benzo(b)furylacétique à partir du 3,5-diméthyl-2-cyanométhyl(b)furane comme dans l'exemple 1.Le produit purifié (R = 50%) présente les propriétés suivantes: PF = 116-117UC Analyse calculé pour C12H1203 C = 70,57 H = 5,92 (%) trouvé C = 70,29 H = 6,15 (%) EXEMPLE 9 On ajoute 11,8 g de 5-cyclohexyl-3-méthyl-2-acétylbenzo(b)furane et 2,2 g de soufre à 6,0 g de morpholine anhydre et on chauffe à reflux pendant 15 heures. Après la fin de la réaction, on ajoute 60 ml d'éthanol au mélange réactionnel à 100 C, pour obtenir la précipitation du thiomorpholide, que l'on filtre. On soumet les cristaux à l'hydrolyse à environ 850C pendant 4 heures en présence de 20 g de soude dissous dans 173 ml du mélange à 50% en volume éthanol-eau. Après la fin de la réaction, on ajoute 3 litres d'eau au mélange réactionnel, puis on lave avec 200 ml de benzène. On ajuste le pH de la solution à 1,8 avec 48 ml d'acide chlorhydrique concentré, pour isoler l'acide cherché, que l'on filtre On disperse les cristaux dans 3 litres d'eau et on ajoute 3,8 g de bicarbonate de sodium. On dissout les cristaux dispersés, en chauffant la solution, que l'on traite ensuite par le charbon actif. On ajuste le pH de la solution décolorée à 1,9 avec 4 ml d'acide chlorhydrique, pour isoler l'acide cherché, que l'on filtre. On fait recristalliser les cristaux dans 100 ml de benzène pour obtenir 10,6 g d'acide 5-cyclohexyl-3-méthyl-2-benzo (b) furylacétique. R = 84,3%. Le produit obtenu présente les propriétés suivantes PF = 189-1900C. Analyse calculé pour C17H2bO3 C = 74,97 H = 7,40 (%) trouvé C = 75,13 H = 7,62 (%) EXEMPLE 10 On ajoute 8,3 g de 5-fluoro-3-méthyl-2-acétylbenzo(b)furane et 1,92 g de soufre à 5,6 g de morpholine anhydre et on chauffe à reflux pendant 15 heures. Après la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on ajoute 20 ml d'eau au résidu, pour obtenir des cristaux bruts que l'on filtre. On hydrolyse ces cristaux à environ 100 C, pendant 6 h, en présence de 20 ml d'acide acétique, 3,6 ml d'acide sulfurique concentré et 5,8 ml dleau. On refroidit la solution et on la neutralise à l'aide de carbonate de sodium aqueux, puis on lave au benzène.On ajuste le pH de la couche aqueuse à 2 avec de l'acide chlorhydrique, pour isoler l'acide cherché, que l'on extrait ensuite à l'acétate d'éthyle. On traite la couche d'acétate d'éthyle par le sel de Glauber, comme agent de dessication, et on concentre. On fait recristalliser le résidu dans le méthanol aqueux à 85% pour obtenir 5,1 g d'acide 5-fluoro-3-méthyl-2-benzo(b)furyl- acétique. Le produit obtenu (R = 56,2%) présente les propriétés suivantes PF = 129-130 C. Analyse calculé pour C11H9O3F C = 63,46 H = 4,36 F = 9,13 (8) trouvé C = 63,68 H = 4,22 F = 9,20 (%). EXEMPLE 11 On dissout o,32 g (0,04 mole) d'acide 5-fluoro-3-méthyl-2benzo(b)furylacétique dans 50 ml d'eau contenant 1,6 g (0,04 mole) de soude. On concentre la solution à 20 ml sous pression réduite, puis on ajoute 70 ml de méthanol. On filtre la solution et on ajoute 500 ml d'acétone, goutte à goutte, au filtrat pour précipiter les cristaux du sel de sodium. Apres filtration et séchage, on obtient 4,5 g du sel de sodium de l'acide 5-fluoro-3-méthyl-2benzo(b)furylacétique (R = 48,8%), dont les propriétés sont les suivantes PF = 3000C et plus. Analyse : calculé pour C11H8O3FNa C = 57,40 H = 3,50 F = 8,25 Na = 9,99 trouvé, C = 57,59 H = 3,63 F = 8,31 Na = 9,86. EXEMPLE 12 On prépare des comprimés, de façon usuelle, à partir des ingrédients suivants mg/comprimé Acide 5-chloro-3-méthyl-2-benzo(b)- furylacétique 25,0 Lactose 19,3 Carboxyméthylcellulose (CMC) (sel de calcium) 9,3 Stéarate de magnésium 0,4 Talc 0,8 Alcool polyvinylique 2,5 Méthylcellulose 2,5 Glycérine 0,2 Pigment trace EXEMPLE 13 On prépare des gélules, de façon usuelle, à partir des ingrédients suivants : mg/gélule Acide 5-méthoxy-3-méthyl-2-benzo(b) furylacétique 50,00 Cellulose (cristal) 6,42 Hydroxypropyl cellulose 3,21 Sucrose (ester d'acide aliphatique) 2,14 Stéarate de magnésium 6,45 EXEMPLE 14 On prépare une poudre, de façon usuelle, à partir des ingrédients suivants : : mg/lg de poudre Acide 5-phényl-3-méthyl-2-benzo (b)- furylacétqiue D-mannite 950 EXEMPLE 15 On prépare des comprimés, de façon usuelle, à partir des ingrédients suivants mg/comprimé Acide 5-f luoro-3-méthyl-2-benzo (b) - furylacétique 100 Lactose 50 Carboxyméthylcellulose (sel de calcium) 5 Polyvinylpyrrolidone 4 Stéarate de calcium 1,5 EXEMPLE 16 -On prépare des gélules, de façon usuelle, à partir des ingrédients suivants mg/gélule Acide 5-phényl-3-méthyl-2-benzo(b) furylacétique 50 Cellulose (cristal) 20 Stéarate de magnésium 3,6 Talc 3,6 Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples donnés ci-dessus, elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter pour cela de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Composés, caractérisés par la formule générale : où R représente un groupe alkyle de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkoxy de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe alkényle de 3 à 4 atomes de carbone, un groupe alkényloxy de 3 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexényloxy, un groupe phényle, un groupe de formule (où R1 représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe méthoxy ou un atome d'halogène), un groupe phenoxy, un groupe benzyle, un groupe de formule (où R1 est comme précédemment défini) un groupe trifluorométhyle, ou un atome de fluor ou de brome, et les sels desdits acides. 2.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert.butyle, et leurs sels physiologiquement acceptables. 3.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou isopropoxy, et leurs sels physiologiquement acceptables. 4.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un atome de brome ou de fluor et leurs sels physiologiquement acceptables. 5.- Sels d'aluminium, sodium, potassium, calcium, ammonium, diéthylamine ou triéthanolamine des composés tels que définis dans la revendication 1. 6.- Acide 5-méthoxy-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique et ses sels physiologiquement acceptables. 7.- Acide 5-fluoro-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique et ses sels physiologiquement acceptables. 3. - Acide 5-tert.butyl-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique et ses sels physiologiquement acceptables. 9.- Acide 5-phényl-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique et ses sels physiologiquement acceptables. 10.- Acide 5-benzyl-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique et ses sels physiologiquement acceptables. 11.- Acide 5-cyclohexyl-:3-méthyl-2-benzo (b) furylacétique et ses sels physiologiquement acceptables. 12.- Procédé de préparation de composés tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on hydrolyse le 3-méthyl-2-cyanométhylbenzo(b)furane, ou ses dérivés 5-substitués, de formule générale (où R est comme précédemment défini), dans un solvant aqueux, en présence d'un acide ou d'un agent alcalin. 13.- Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le solvant organique, non réactif et miscible à l'eau, appartient au groupe des dioxane, tétrahydrofurane, acétone, 2-méthoxyéthanol, 2-éthoxyéthanol, méthanol, éthanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou tert-butanol. 14.- Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'acide appartient au groupe des acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique ou paratoluènesulfonique. 15.- Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'agent alcalin- appartient au groupe des hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux, comme la soude, la potasse ou l'hydroxyde de calcium. 16.- Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrolyse à une température de 50 à 100 C. i7.- Procédé de préparation du 3-méthyl-2-cyanométhylbenzo(b)- furane et ses dérivés 5-substitués, de formule générale (où R a la même signification que précédemment), caractérisé en ce que l'on fait réagir le phénol ou un phénol p-substitué de formule (où R a la même signification que précédemment) avec la soude en milieu aqueux, on traite par l'alpha-chloracétoacétate d'éthyle dans le benzène, puis par l'acide sulfurique concentré, on réduit par l'hydrure de lithium aluminium dans un solvant organique et on traite par le chlorure de thionyle, puis par le cyanate de sodium. 18.- Procédé de préparation de composés tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 3-méthyl-2-acétylbenzo(b)furane, ou ses dérivés 5-substitués, de formule générale (où R a la méme signification que précédemment) avec l'hydrogéne sulfuré ou le soufre et l'ammoniaque, ou une amine primaire ou secondaire, en solution aqueuse, ou dans la solution aqueuse d'un solvant organique et lTon hydrolyse à l'aide d'un acide ou d'un agent alcalin. 19.- Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'amine est la méthylamine, la pyridine ou la morpholine. 20.- Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que le solvant est l'eau ou un solvant organique, non réactif, miscible à l'eau du groupe des dioxane, pipéridine ou morpholine. 21.- Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique, sulfurique ou paratoluène sulfonique. 22.- Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'agent alcalin est un hydroxyde de métaux alcalins ou alcalinoterreux, comme la soude, la potasse ou l'hydroxyde de calcium. 23.- Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à une température de 130 à 2000C. 24.- Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrolyse à une température de 50 à 1500C. 25.- Compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédientactif un composé tel que défini parl'une quélconque des revendications 1 à 11, ou son sel physiologiquement acceptable, en association avec un excipient pharmaceutique. 26.- Composition selon la revendication 25, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est l'acide 3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique ou son sel. 27.- Composition selon la revendication 25, caractérisée-en ce que l'ingrédient actif est l'acide 3,5-diméthyl-2-benzo(b)furylacétique ou son sel. 28.- Composition selon la revendication 25, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est l'acide 5-chloro-3-méthyl-2-benzo(b)furylacétique ou son sel. 29.- Compositions selon l'une quelconque des revendications 25 à 28, caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme de comprimés, granules, poudres, gélules, lotions ou crèmes, convenant pour l'administration orale ou topique. 30.- Compositions selon l'une quelconque des revendications 25 à 29,'caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme de doses unitaires dont chacune contient 25 à 100 mg de l'ingrédient actif. 31.- Compositions selon l'une quelconque des revendications 25 à 29, caractérisées en ce qu'elles contiennent 5 à 10% en poids de l'ingrédient actif.