Brevet FR2290446A1 — publié le 19760604

La présente invention se rapporte à un procedé de fa@rica- tion d'imidazo L211-ib thiazolidines. Ces composés sont connus sous le nom de tétramisoles et constituent actuellement les meilleurs agents anihelminthicues dans la lutte contre les vels parasites de l'homme et des animaux. On connaît divers procédés de fabrication de ces composés. Dans les brevets belges n 663591 et JANSSEN P@ARMACE@TICA et 674078 de AMERICAN CYANAMID C , on réduit une phénacyl-3 amino-2 thiazoline en dérivé hydroxylé qu'on transorme en dérivé nalogénépar l'action du chlorure de thionyle avec cyclisation sous l'influence d'un chauffage; dans un article du Journal of Médicinal Chemistry (1966,9,545) on décrit un procédé consistant dans l'action d'une base alcaline sur une (alpha-halogéno phénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans ce même article, on décrit un autre procédé consistant dans l'action d'un dihalogéno-éthane ou d'un halogéno-acétaldéhyde sur une imidazolinethione; dans le brevet français n 2147214 de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES Ltd, on procède à la cyclisation d'une (alpha-amino phénéthyl)-3 amino-2 thiazoline; dans le brevet belge n 660274 de la irme Japonaise SANKYO, on fait agir un halogénurede propargyle sur une amino-2 thiazoline et fermerle cycle par l'action d'une base alcaline; dans le brevet français n 2145542 de IMPERIAL CHEMICAL INDUS TRIES Ltd, on fait agir un agent halogénant sur li-(alpha-hydroxy phénéthyl) éthanolamine et termine par l'action de la thiourée ou -de l'acide thiocyanique; dans le brevet américain n 3679725 de AMERICAN CYANAMID C , on utilise la N-(alpha-hydroxy phénéthyl) aziridine, obtenue par l'action de l'oxyde de styrène sur l'azi- ridine, comme point de départ; ce composé est transformé en (alphahydroxyphénéthyl)-3 amino-2 thiazoline par l'action de l'acide thiocyanique et on continue comme dans le brevet belge 674078. Il été trouvé par la Demanderesse un procédé plus simple et donnant à la fois un rendement meilleur et un produit plus :pur; ce procédé utilise comme point ae départ un isothiocyanate de phényl-l éthyle halogéné sur lequel on fait agir l'aminoéthylè- ne ou l'aziridine. L'invention vise donc un procédé de fabrication de tetramisoles de formule I dans laquelle représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, picoble, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit procédé consistant a aire air un isothiocyanate de formule II dans lacuélle R est comme il est dit pour la formule I, X étant un store halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, sur l'aminoéthylène ou l'aziridine, cette action étant suivie de celle d'une base. La réaction est conduite, de préférence, dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme, par -exemple, un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un alcool, un e cétone, un dialcoylsulfoxyde, une base azotée tertiaire ou un N,N-dialcoylcarboxamide. De préférence, on ajoute au milieu réactionnel un catalyseur choisi parmi ceux connus pour favoriser l'addition des mercaptonsaux composés éthyléniques comme, par exemple, les bases tertiaires azotées telles que la pyridine et les picolines, les sels carboxyliques de cuivre ou de mercure, les péroxydes et les sels de peracides. On termine en présence d'une base capable de fixer l'acide halohydrique formé comme, par exemple, une hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin, une amine tertiaire ou un hétérocycle azoté tertiaire. Suivant une variante, on peut remplacer l'éthylène-thiou- rée de formule II par l'un de ses sels formés avec un métal ou une base azotée. La température ambiante peut parfois convenir, mais il est. généralement préférable d'opérer a' une température supérieure telle oue, par exemple, celle du reflux du solvant ou support pour diminuer la durée de l'opération et/ou augmenter les rendements; de même, on peut opérer sous la pression atmosphérique ou sous une pression différente, notaminent supérieure, en vue d'accélérer la vitesse de la réaction et/ou accrottre le rendement. L'halogène X peut être choisi parmi le chlore le brome ou; l'iode mais il est généralement plus aisé d'opérer avec un composé dans lequel cet halogène est un atome d'iode ou de brome; o neut avantageusement passer d'un composé coeiténant un atome de chlore ou de brome à un composé contena-nt un atome d'iode en faisant agir un iodure alcalin, le chlorure ou bromure alcalin formés étant éliminés ou non; une variante interessante de cette techmi- que consiste à utiliser un isothiocyanate chloré ou bromé de formule II en présence d'un iodure alcalin tel oue l'iodure de sodium. Quelques exemples sont donnés ci-après dans l'unique but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation temple 1 Phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole ou TETRAMI SOLE Dans un réacteur autoclave on introduit un litre de chlorure de méthylène, 24,2 grammes (G,1 mole) de bromo-2 phényl-l isothiocyanato-l éthane et 0,2 gramme de péracétate mercurique; on met en agitat-ion et refroidit vers 0 C. On ajoute alors peu à peu, sans dépasser + 50C, une solution de 4,3 grammes (0,1 mole) d'aminoéthylène stabilisé ou d'aziridine dans 100 millilitres de chlorure de méthylène. On laisse ensuite la température remo-ater progressivement jusqu'à l'ambiante puis on chauffe à 4000 pendant 24 heures.On élimine alors le chlorure de méthylène dans un évaporateur rotatif et reprend le résidu par un litre de méthyl-éthylcéto- ne et ajoute 1,5 grammes d'indure de sodium anhydre et 15 grammes de carbonate de sodium anhydre. On porte au reflux pendant auatre heures, élimine le solvant dans un évaporateur rotatif et reprend par le chloroforme. On filtre pour éliminer les sels et évapore le chloroforme jusqu'à siccité. On reprend le résidu par l'isopropanol chaud (80 C) et fait passer un courant de gaz chlorhydrique (3,6 grammes); on laisse refroidir et sépare le chlorhydrate de tétramisole formé qu'on lave à l'éther et sèche sous vide. On peut recristalliser dans l'éthanol, le propanol ou l'acide acétique aqueux pour obtenir un produit présentant un point de fusion voisin de 260 C. Exemple 2 En remplaçant le bromo-2 phényl-l isithiocyatato-l éthane ae l'exemple 1 par un autre isothiocyanaté de formule IÌ, on peut, notamment, obtenir les composés suivants (méthyl-2 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo[2,1-b] thiazole (méthyl-3 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (méthyl-4 phényl)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo[2,1-b] thiazole (pyridyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-3)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (pyridyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thazole (méthyl-6 pyridyl-3)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (furyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo g2,1-b7 thiazole (thiényl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiazolyl-2)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiazolyl-4)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole (thiazolyl-5)-6 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de fabrication de tétramisoles de formule I dans laquelle R représente un reste phényle, tolyle, pyridyle, picolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle, ledit procédé consistant à faire agir un isothiocyanate de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I, X étant un atome halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, sur l'aminoéthylène ou l'aziridine, cette action étant suivie de celle d'une base. 2. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé- en ce que l'halogène X est choisi parmi le chlore et le brome, l'opération étant effectuée en présence d'un iodure alcalin. 3. Procédé conforme à la revendication 2 caractérisé en ce eue l'iodure alcalin est 11 ioduré de sodium. 4. Procédé conforme à l'une quelconque des revèndications 1 à 9 caractérisé en ce que l'opération est effectuée dans un liquide inerte envers les réactifs en présence. 5. Procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce que le li4uide est une cétone. 6. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que la base est choisie parmi les hydroxydes et carbonates alcalins, l'ammoniac et les bases organiques azotées. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que la base est choisie parmi les hydroxydes et carbonates de sodium ou de potassium. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que la base est l'hydroxyde de sodium. 9. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient un catalyseur choisi parmi ceux connus pour favoriser l'addition de mercaptans aux conposés éthyléniques. 10. Procédé conforme à la revendication 9 caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi les Dases tertiaires azotées, les sels carboxyliques de cuivre ou de mercure, les péroxydes et les sels de peracides.