Brevet FR2302087A1 — publié le 19760924

La présente invention concerne un procédé destine à assurer la préparation d'un dérivé d'acide phénylalconique, notamment de l'acide (isobutyl-4 phényl)-5 butyrique et de ses sels, On leur a découvert d'étonnantes propriétés anti-inflammatoire, analgésiques et antiprétiques. En outre, ils ne présentent pas du tout les mêmes inconvénients que des compositions thérapeutiques du même genre, telles que l'acide acétyl-salicylique, la phényl-butazone et les andré-corticostéroides. La demanderesse a en effet maintenant découvert selon l'inention que les composés dont la structuie répond à la formule générale I dans laquelle R1 représente la radical isobutyle R2 représente le radical éthyle et M représente un atome d'hydrogène, ainsi que les selon non toxiquer de l'acide en question, aussi bien organiques qu'inorganiques, possèdent des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques, qui sont intéressantes. Eu outre, ces composés ne presentest qu'un tréstasible taux de toxicité et n'trritent absolument pas la maquesse gastrique - comme c'est le cas lorsqu'on a recours aux anti-inflammatrires classiques - même si l'on doit les administrer au cours de traitements prolongés. Etant donné que le point de fusion de cet acide est très bas, des composés selon l'invention sont administres de présérence dans des considles ou dans des suppositoires, seus forme de sels, de utilise, par exemple de sel de podium, dont le point de fusion se trouve situé entre 168 et 191 C. Cependant, on ne monque pas de recourir aussi à d'autres els de métaux alcalins et alcalino-terreux, à condition quelle ne soient pas toxiques et qu'ils soient de bases organiques. Les sels en question pouvent être obtenus, d'une façon généralen faisant réagir l'acide sur les bases correspondantes. Les mélanges pharmaceutiques selon l'invention sont prévus avant tout pour une administration par voie orale. (en capsules 00 en sirops) OU par voie rectale (en suppositoires). Toutefois, il ne faudrait pas considérer ces précisions comme pouvant être de nature à limiter l'invention d'une façon ou d'une autre. Une capsule qui contiendrait de 100 à 300 mg du principe actif sous forme de sel, mélangé avec du talc et du stéarate de magnésium, pourrait très bien convenir à l'usage courant, car on-a constaté qu'elle se désagrège parfaitement bien dans l'estomac, sans y provoquer de troubles gastriques et sans y causer d'irritations Pour préciser les quantités devait entrer dans la composition d'une capsules on flot e r a comme exemple la composition ci-dessous sel de sodium de l'acide (isobutyl-4 phényl)-2 butyrique : 200 mg talc 35 mg stéarate de magnésium 5 mg Les liquides utilisés dans les préparations qui sont prises par voie buccale peuvent être administrés sous forme de solutions contenant le principe actif et des agents aromatisants. On peut fixer à 200 mg la dose du composé à mettre dans 5 ml de préparation. Composition centésimale sel de sodium de l'acide (isobutyl-4 phényl)-2-butyrique 4,00 g agent aromatisant 0,05 g sirop simple, en quantité suffisante pour obtenir 100 ml de liquide. Quant aux suppositoires, ils se composent du principe actif, qui est accompagné de glycérides semi-synthétiques sel de sodium de l'acide (isobutyl-4 phdnyl)-2 butyrique : 400 mg glycérides semi-synthétiques q.s p 2 g L'ingrédient actif selon l'invention peut aussi autre incorporé à des compositions pharmaceutiques nouvelles qui comportent d'autres composés actifs dont l'effet thérapeutique soit bien connu. Les résultats des essais pharmacologiques effectuées se trouvent résumés dans le tableau I ci-après. La composé selon l'invention y est désigne par F.F - 106. En résumé, la demanderesse a découvert selon l'invention qu'aussi bien l'acide qui constitue l'objet de l'invention que ses sels de Dases organiques ou inorganiques sont supérieurs à la phényl-butazone et à l'acide acétyl-salicylique, du fait qu'ils offrent un ou plusieurs des avantages énomérés cisdessous a) ils sont moins toxiques b) ils sont beaucoup moins ulcérogènes c) ils produisent une action thérapeutique plus forte ; d) les sels sont très solubles dans l'eau et s'avèrent donc etre tres utiles dans la préparation des compositions pour administration orale. L'acide (isobutyl-4 phényl)-2 butyrique, qui fait l'objet de l'invention, est susceptible d'être préparé au moyen des méthodes générales utilisées pour obtenir des dérivés de l'acide phénylacétique. On indiqueraci-dessous un schéma des méthodes employées pour réaliser la synthèse de l'acide én question. Dans ce schéma, R1 représente le radical isobutyle, comme i 1 a déjà été indiqué plus haut dans la formule généraleI, et Ph représente le radical phényle. l) Hydrolyse d'un nitrile dont la formule générale est la suivante 2) Hydrolyse d'un ester dont la formule générale est ia suivante 3) Hydrolyse et décarboxylation d'un dérivé de l'acide cyanacétique dont la formule est la suivante 4) Décarboxylation d'un dérivé de l'acide malonique dont la formule est la suivante: Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Dans un matras, qui a une capacité de 250ml, qui est muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à un tube de CaC12 chlorure de calcium) et d'une ampoule a brome, on place 6,7 grammes d'amidure de sodium dans 100 ml d'éther anhydre. On y ajoute lentement, tout en agitant, 26 grammes du (p-isobutylphényl)-acétonitrile, et l'on note un léger reflux du solvant. Une fois que ltaddition de ce dernier produit est tout à fait terminée, on chauffe le tout au reflux pendant un quart d'heure. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 23,4 grammes d'iodure d'éthyle. On chauffe à nouveau le tout au reflux durant un autre quart d'heure. On dilue le produit dans un volume double d'eau distillée. On sépare les couches, et la couche aqueuse est extraite avec 2 x 50 ml d'éther. On lave les extraits éthérés avec 2 x 80 ml d'eau distillée et on les sèche sur du MgS04 (sulfate de magnésium)anhydre. On élimine l'éther sous vide et on distille sous pression réduite. On recueille de la sorte 25 grammes d'un liquide incolore, dont le point d'ébullition se situe entre 118 et 1220C/lmm Hg (rendement de 83 %). EXEMPLE 2 3 Dans un matras de 700 cm , qui est muni d'une ampoule à brome, d'un thermombtre, d'un réfrigérant à reflux et d'une entre de gaz, on place 150 cm3 d'éthanol absolu. On branche l'agitateur et sous un courant de N2, on ajoute 5 grammes de sodium en petits morceaux ; puis, on attend que le métal se soit tout à fait dissous. A une température de 50 C, on y ajoute, goutte à goutte, 52 grammes d'(isobutyl-4 phényl)-2 cyanacétate d'éthyle, qui auront été dissous, tout en les agitant, dans 50 cm3 d'éthanol anhydre. Puis, on y ajoute S1 grammes d'iodure d'éthyle et on chauffe le tout au reflux pendant deux heures et demie, sans courant de N2.On élimine sous vide l'éthanol et l'iodure d'éthyle, et le résidu qui en résulte est dilué trois fois dans de l'eau. Le cyanacétate d'éthyle est extrait avec 150 cm3 d'éther (3 x 50 cm3). On lave les extraits avec une solution de S04 HNa (sulfate acide de sodium) à 20 % dans l'eau, et lion seche sur du MgS04 (sulfate de magnésium) an hydre. On élimine l'éther et on distille le résidu. On recueille de la sorte 45 grammes d'un produit dont le point d'ébullition se situe entre 150 et 1550C/3 mm Hg (rendement de 78 %). EXEMPLE 3 Dans unréacteur d'un litre, qui est muni d'un agitateur et d'un condenseur à reflux, on place 145 grammes de (disobutylphenyl)-2 butyrate d'éthyle et 100 grammes d'éthanol de 99 à 100 70. On ajoute lentement à ce mélange et tout en l'agitant, une solution prépare avec 68 grammes de NaOH solide dans 210 cm3 d'eau distillée. On chauffe- le tout au reflux pendant quatre heures et ensuite on adapte un matras de Claisen. On distille de cette manière une quantité de 150 ml On refroidit ce distillat de façon à le porter à une température de 300C. On y ajoute 400 ml d'eau, on agite le tout er on y ajoute encore 50 ml de dichlorométhane. Après avoir bien agité le tout, on laisse décanter. On sature la phase aqueuse par 200 grammes de NaCl (chlorure de sodium), de telle sorte qu'on fait précipiter le sel de sodium. On le laisse à la température de 5 ou 6 C On le filtre, on le lave avec du dichlorométhane, on l'essore bien et on recristallise dans l'alcool isopropylique, On fait sécher- le produit, d'abord à l'air, puis sous vide. On obtient de la sorte l20 grammes de sel de sodium, dont le point de fusion se situe entre 188 et 191 C (rendement de 84 %). On prend 25 grammes de ce sel et on les dissout dans 100 ml d'eau distillée. On y ajoute HCl 1 : 1 jusqu'à pH 1. De cette manière, on voit apparaître un composé huileux, qui se solidifie cn glacière, pour devenir un solide blanc, qu'on doit filtrer. On obtiendre de la sorte 22 grammes d'un produit, dont le point de fusion se situe entre.50 et 520C, bien dont l'analyse élémentaire donne les résultats suivants % C % H Pour C14H20O2 Calculé 76,32 9,15 Trouvé 76,2 9,14 EXEMPLE 4 On dissout 5g d'acide (isobutyl-4 phényl)-2 butyrique dans 20 ml d'éther anhydre. On y ajoute une autre solution préparée par dissolution de 2,3g de morpholine dans 20 ml d'éther anhydre. On agite pendant 5 mn la solution résultante On la laisse ensuite reposer au réfrigérateur pendant une nuit. On obtient de la sorte un solide blanc que l'on filtre ne fois qu'il est sec, son point de fusion est de 69-710C. Analyse élémentaire Z N Pour C18H29O3N Calculé 4,56 Trouvé 4,60 T A B L E A U I DE50 (mg/kg) Essai de Dose unique F.F. - 106 116,38 par voie Acti- formation orale Phényl-butazone 77,11 vité sur la Dose répétée F F. - 106 anti- notte de orale PhEnyl-butazone 176,98 inflam- patte du Phényl-butazone 176 > 98 rat Dose unique F.F. - 106 132,55 matoire par voie intra péritonéale Phényl-butazon 145,6 Formation de granulome F.F. - 106 252,20 Phényl-butazone 264,04 F.F. - 106 162,5 Activité Essai d1EDDI analgé- Aspirine 173,4 sique F.F. - 106 118,07 Essai de HAFFNER Asipine 114,73 Dose ulcérogène DU50 (mg/kg) Pouvoir ulcérogène F.F. - 106 1583 Phényl-butazone 226 REVEND I CATI ON S 1. Nouvelle application en thérapeutique de l'acide (isobutyl-4 phényl)-2 butyrique qui répond à la formule générale et de ses sels organiques et inorganiques non toxiques. 2. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide (isobutyl-4 phényl)-2 butyrique 3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un sel organique ou inorganique de l'acide (isobutyl-4 phényl)-2 butyrique. 4. Médicament selon l'une quelconque des revendications 2 et 3 caractérisé en ce que le principe actif, constitué par l'acide (isobutyl-4 phényl)-2 butyrique, ses sels organiques et ses sels inorganiques, est présenté sous la forme de doses contenant de 100 à 600 mg de principe actif, en association avec un véhicule- ou excipient pharmaceutiquement approprié à l'administration orale, rectale ou parentérale.