Brevet FR2287228A1 — publié le 19760507

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques utiles notamment en thérapeutique humaine caractérisés formule générale : dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkényle ayant 2 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy-carbonyle dans lequel la portion alcoxy a 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényoxyalkyîe dans lequel la portion alkyle a 1 a 4 atomes de carbone un groupe pyridylalkyle dans lequel la portion alkyle a 1 á 4 atomes de carbone ou le groupe AR-(B)m~(CH2)n - (dans lequel Ar est un groupe phényle simple ou substitué par 1 atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe hydroxyle;B représente -CH(OH)- ou -CO; m représente 0 ou I et n représente 0 ou un nombre entier choisi de 1 à 4); R2 représente un groupe alkyle ayant 1.s 6 atomes de carbone, un groupe aralkyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis chacun dans le groupe constitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone -et un groupe trifluorométhyle, un groupe naphtyle, un groupe pyridyle, un groupe furfuryle ou un groupe thiényle;; R3 représente un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone un groupe alkylène ayant 2 à 6 atomes de carbone, un groupe aralkyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par 1 à3 substituants choisis chacun dans le groupe constitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe nitro,ou un groupe naphtyle; R4 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe. alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre. L'invention vise également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I ci-dessus. Le groupe ou la portion alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone peut etre le méthyle, l'éthyle , le propyle, l'isopropyle,ou le butyle .Le groupe alkyle ayant 1 à6 atomes de carbone peut être le méthyle, l'éthyle, le propyle-,l'isopropyle ,le butyle, lepentyle, ou l'hexyle. Le groupe alkènyle peut être le vinyle, l'allyle, le 2-butényle, le 3-méthyl-2-butylène ou le 2-hexényle. Le groupe alcoxypeut être le méthoxy, l'éthoxy. le propoxy , l'isopropoxy ou le butoxy. Le groupe aralkyle peut être le benzyle, le phénéthyle. L'atome d 'halogène peut être F,C1 ou Br. On peut préparer les composés de formule (I) ci-dessus par exemple par l'un des procédés suivants (i) réaction d'un composé de formule dans laquelle R1 ,R2 et R4 ont les significations précédentes, avec un composé de formule R3 - N= C (III) dans laquelle R3 et X ont les significations ci-dessus. On utilise habituellement te composé de formule (III) dans la proportion de 1,3 moles pour une mole de composé de formule (II) bien que dans certains cas, l'usage d'un grand excès d'un composé de formule (III) donne de bons résultats. On réalise habituellement la réaction dans un solvant aprotique totalement sec (par exemple le benzène, le toluène,le xylène l'acétate d'ethyle, le dioxane,la pyridine ou la diméthylformamide) à une température allant de la température ambiante à une température voisine du point 'ébullition du solvant, pendant 0 à 24 h, de préférence en agitant. On peut obtenir le composé de départ de formule (II) par exemple de la manière suivante On soumet une 4-piperidone N-substituée de formule (IV) et une amine de formule (V) à une condensation avec déshydratation et on traite la base de Schiff ainsi obtenue, de formule (VI), par un réducteur convenable, (par exemple le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium-aluminium)pour obtenir un composé de formule (Il). (ii) réaction d'un composé de formule dans laquelle chacun des symboles a la signOfication précédente, avec un composé de formule R1 - Y (VIII) dans laquelle R1 a la signification ci-dessus et Y représente un atome d'halogène(par exemple C1, Br ou I) ou un groupe alkylou aryl-sulfonyloxy (par exemple le méthylsulfonyloxy ,le phénylsulfonyloxy ou le p-tolyl sulfonyloxy). On conduit habituellement la réaction dans un solvant (par exemple le méthanol, l'éthanol, le toluène , la diméthylformamide ,le dioxane ou l'acétate d'éthyle), en présence d'un agent désacidifiant(par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, la triéthylamine ou la pyridine) à 50-2000C, de préférence à une température voisine du point d'ébullition du solvant et pendant 1 à 20 heures. On peut obtenir le composé de dépârt de formule (VII) par exemple en réduisant un composé de formule dans laquelle chacun des symboles a la signification précédente. Exemple spécifique de la preparation du composé (VIIt A une solution de 138g de 1-méthyl-3-phényl-3-(1-benzyl-4-pipéridyl)- urée dans 250 ml d'acide chlorhydrique 2N et 800 ml d'éthanol, on ajoute 15g de palladium sur carbone à 10% et on introduit dans le mélange de l'hydrogène à 40-50 C pendant 2 heures. On poursuit l'agitation du mélange pendant l'introduction de l'hydrogène. On sépare le palladium sur carbone par filtration et on concentre le filtrat souspression réduite.On recristallise le résidu dans ltéthanol, ce qui donne 113g de chlorhydrate de 1 méthyl-3-phényl-3(4-pipéridyl) urées sous forme de cristaux incolores fondant à 239-2400C avec déco.mposition . ON dissout le produit dans 200-ml d'eau et on ajoute à la solution 85 g de bicarbonate de sodium. On sépare le précipité cristallin par filtration et on le recristallise dans l'alcool; ce qui donne 95g de 1-méthyl-3-phényl-3-(4-pipéridyl)urée sous formede cristaux incdlores-fondant à 92-95 C. Les composés selon la présente invention , à l'exception des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe acide tel qu'un alocyx carbonyle ou un aroyle, peuvent être .trans- formés de manière classique en sels d'addition d'acide correspon dants aumoyen de divers acides minéraux ou organiques tels que les acides chlorhydrique ,bromhydrique, citrique, maléique ou fumarique . Les composés de formule (I ) dans laquelle R4 représente un groupe alkyle englobe des isomères géométriques et optiques et peuvent être séparés et résolus de manière classique.Les composés de formule (I) et leurs sels dladdition d'acide pharmaceutiquement acceptables ont une action analgésique non narcotique , comme le démontre par exemple le test suivant: Activité analgésique (méthode par stimulation électrique) On exécute cet essai conformément à la méthode décrite dans "Journal of the Pharmaceutical Society of Japan" vol. 73 page 212 '1953) et dans "Rolia Pharmacologica Japonica" vol-65 pages 378 et suivantes (1969) Chaque composé soumis à l'essai est administré par voie intra peritoneale à des groupes constitués chacun par 10 souris mules choisies dans un groupe dans lequel la stimulation électrique sans administration d'aucun composé a provoqué un petit cri aigü dans les 2 à 3 secondes.La queue de la souris est soumises à lastimulation électrique pendant 5 secondes au moyen de courant continu interrompu (25 volts, 40 millisecondes,l cycle par seconde). Quand on observe aucun petit cri aigü pendant la stimulation tectrique, on évalue comme positif l'effet analgésique. Le ED50 (dose, efficace à 50%) est déterminée graphiquement. Test d'antagonisme au levallorphane On exécute l'essai conformément à la méthode de stimulation électrique précitée. Dix minutes avant l'administration du composé soumis à l'essai, on administre 10mg/kg de levallorphane par voie sous cutanée aux souris. On stimule la queue dela souriS à des intervalles de 15 mn. Quand on n'observe aucun petit cri aigü par la stimulation, on évalue l'effet analgésique comme positif. Les résultats sont réunis au tableau I ci-après. Comme on le voit du tableau I, l'effet analgésique n'est pas affaibli par le pré-traitement au levallorphane. On peut donc dire que les composés pré itée ce la formule (I) sont non-narcotiques. TABLEAU 1 COMPOSE ED50 mg/kg (i.p.) Après I Seul prétraitement au levallorphane 10 mg/kg s.c. A # 10 11 B # 20 20 C # 50 36 Les composés A,B et C sont les composés suivants.: A : chlorhydrate de 1,3-diphényl-3-(1-phénéthyl-4-pipéridyl)- thio-urée B : trans-1,3-diphényl-3-(1-phénéthyl-3-méthyl-4-pipéridyl) urée B : fumarate de 1,3-diphényl-3-(1-phénéthyl-4-pipéridyl)urée Cmmpte tenu de divers essais et notamment de ceux qui ont eté mentionnés ci-dessus, on peut conclure que les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés en toute sécurité en tant qu'analgésiques, soit seuls soit sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant eseentiellement une quantité thérapeutiquement efficace du composé, en mélange avec un vEhiúle ou adjuvant convenable et classique, par voie orale ou injectable sans aucun risque pour le patient. La composition pharmaceutique peut prendre la forme de comprimés, granules, poudres ou capsules pour l'administration orale ou d'une solution inejctable pour l'administration sous cutanee ou intra-musculaire ou encore de suppositoires pour l'administration topique. Le choix du véhicule est déterminé par la forme préférée de l'administration, la solubilité des composés et les pratiques standard pharmaceutiques. On donne ci-après un exemple de frmulation quand un composé selon l'invention est administré à des fins thérapeutiques on prépare des comprimés à 25 mg ayant la composition suivante' Composé (A) 25 mg Lactose 69 Amidon de blé 20 Méthylcellulose 1 Talc 4 Stéarate de magnsium 1 125 mg La dose quotidienne usuelle du composé (I) ou de son sel administrée par voie orale, est de l'ordre d'environ 50 à 150 mlg par adulte humain. On va enfin expliquer l'invention plus en détails grâce aux exemples ci-après EXEMPLE 1 On ajoute 2,4g d'isocyanate de phényle à une solution de 5,3g de l-benzyl- 4-anilinopipéridine dans 100 ml de benzène et on agite le mélange sous reflux pendant 1,5h. On chasse lebenzène par distillatinnsous pression réduite et on-lave le résidu à l'éther isopropylique;on filtre et on recristallise dans le chloroforme pour obtenir .5,lg de 1,3-diphényl-3-(l-benzyl-4-pipéridyl-)- urée sous forme de cristaux incolores fondant à 158-161 C. Le chlorhydrate correspondant fond à 108-2110C avec décomposition. EXEMPLE 2 On ajoute 4,8 g d'isocyanate de phényle à une solution de 7,6g de 1-méthyl-4-aniiinopipéridine dand 200 ml de benzène et on agite le mélange sous reflux pendant 15 heures. Au cours de l'agitation, on ajoute en plusieurs parties encore 4,8g disocyanate de phényle.On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous pression réduite. ON lave le résidu à l'éther isopropylique, on le fitre et le recristallise dans l'alcool ce qui donne 4,9g de 1,3-diphényl-3-(l-méthyl-4-pipéridyl urée forme de cristaux incolores fondant à 134-1360C. Le fumarate correspondant fond à 193-1940C avec décomposition. EXEMPLE 3 A une solution de 7g de l-méthyl-3-phényl-3-(4-pipéridya- urée dans 50 ml d'éthanol, nn ajoute 8,3g de bromure de phénéthyle et 50ml de triéthylamine et on soumet le mélange au reflux pendant 8 heures. On chasse l'méthanol par distillation et on ajoute au résidu 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle. On secoue le mélange dans une ampoule à séparation. On sèche la couchè organique sur du sulfate de magnésium et on chasse par distillation l'acétate d'éthyle . On sépare par filtration de précipité cristallin , on le lave à l'éther isopropylique et on le recristallise dans le chloroforme pour obtenir 5g de 1-méthyl-3-phényl-3-(1-phénéthyl-4-pipéridyl )urée sous forme de cristaux incolores fendant à 155-1570C. Le fumarate correspondant fond à 208-2100C avec décomposition. En utilisant le processus décrit aux exemples précédents mais en remplacant les matières de départ par les quantités équivalentes des matières de départ appropriées, on obtient également les composés ci-après N R1 R R3 R4 X P.F. 1 CH3 Ph Ph H S 140-1, HCl 175-6 (d) 2 CH3C(CH3) = CHCH2 " CH3 " O 153-5, fumarate 178-9 (d 3 " " " " S 171-2, Hcl 219-20 (d) 4 Ph = CH2 C4H9 Ph " O HCl 2H2O 295-8 (d) 5 " Ph-CH2CH2 " " " 135-6, HCl 302-4 (d) 6 " furfuryle " " " fumarate 194-5 (d) 7 " 2-thiényle " " " 8 " Ph CH3 " S 169-71, HCl 215-6 (d) 9 " " C2H5 " O HCl 204-6 (d) 10 " " Ph-CH2 " S 166-7, HCl 204-6 (d) 11 " " Ph " " 122-3, HCl 180-1 (d) 12 " " p-Ch-Ph " O 170-2, HCl 215-8 (d) 13 " " p-CH3-Ph " " 14 " " p-NO2-Ph " " 128-9, HCl 231-3 (d) 15 " " o-NO2-Ph " " 157,9, HCl 221-3 (d) 16 " p-Cl-Ph Ph " " 168-71, HCl 227-9 (d 17 " p-CH3-Ph " " " 150-3, HCl 215-7 (d 18 Ph=CH2 p-OCH3-Ph CH3 " O 148-9, HCl 217-8 (d) N R1 R R3 R4 X P.F. 19 Ph-CH2 p-OCH3-Ph Ph H O 181-3, HCl 242-5 (d) 20 " " " " S 149-51, HCl 240-5 (d) 21 " " p-Cl-Ph " " 148-50, HCl 243-7 ( 22 " #-naphthyle Ph " O 167-9::, HCl 219-20 (d 23 " 2-pyridyle CH3 " " oxalate 154-5 (d) 24 " 3-pyridyle Ph " " 161-3, 2HCl 180-3 (d) 25 p-Cl-Ph-CH2 Ph " " " fumerate 175-6 (d) 26 Ph-CH2CH2 " CH3 " S 146-8, HCl 215-7 (d 27 " " " 3-CH3 O trans. 144-5.5 cis 109-11 28 " " " " S 29 " " C3H7 H O 89-90, fumerate 157-8 (d) 30 " " iso-C3H7 " S 120-2, HCl 197-9 (d 31 " " CH2=CHCH2 " " 138-9, HCl 194-6 (d 32 " " Ph " O 149-51, fumerate 160 (d) 33 " " " " S 141-3, HCl 191-3 (d 34 " " " 3-CH3 O trans. 130-1 cis 91-2 35 " " " " S N R1 R R3 R4 X P.F. 36 Ph-CH2CH2 Ph p-Cl-Ph H S 147-9 37 " " p-F-Ph " O 125-7 38 " p-Cl-Ph CH3 H O fumarate 196-8 (d) 39 " " " " S 40 " " Ph " O 168-70 41 " " " " S 149-50 42 " " " 3-CH3 O 43 " p-Br-Ph CH3 H S 175-6 HCl 219-20 44 " p-CH3-Ph " " O fumarate 195-7 (d) 45 " " Ph " " 159-61 HCl 251 fumarate 2 (d) 46 " " " 3-CH3 " 47 " " " H S 154-5 48 " 2,3-di-CH3-Ph CH3 " O fumarate 207-10 49 " p-OCH3-Ph " " " fumarate 185-6 (d) 50 " " " " S 51 " " Ph " O 174-6 52 " " " 3-CH3 " CIS 140-3 53 " " " H S oxalate 132-5 (d) 54 " m-CF3Ph CH3 " O fumerate 185-6 (d) N R1 R R3 R4 X P.F. 55 Ph-CH2CH2 m-CF3-Ph Ph H O fumerate 150-2 ( (d) 56 " " " " S 151-3 57 Ph-CH2CH2 ss-napthyle CH3 H O fumarate 172-5 ( (d) 58 " " " " S 59 " " Ph " O 60 " " " " S 61 " " " 3-CH3 O 62 " 2-pyridyle CH3 H " 135,5-5.5 63 " " " " S 64 " " " 3-CH3 O 65 " " " " S 66 " 3-pyridyle " H O 168-70, 2HCl 218 20 (d) 67 " 2-pyridyle Ph 3-CH3 " 68 " 3-pyridyle " " " 69 p-Cl-Ph-CH2CH2 Ph CH3 H " 70 " " " " S 71 " " Ph " O fumarate 175-6 (d) 72 3,4-di-Cl-Ph-CH2CH2 " " " " citrate 183-5 (d) 73 p-OCH3-Ph-CH2CH2 " CH3 " " N R1 R R3 R4 X P.F. 74 p-OCH3-Ph-CH2CH2 Ph CH3 H S 75 " " Ph " O oxalate 163-5 (d) 76 3,4-di-OCH3-Ph-CH2CH2 " CH3 " " fumerate 188-90 (d) 77 3,4,5-tri-OCH3-Ph-CH2- " Ph " " citrate 152-3 (d) CH2 78 2-pyridyl-CH2CH2 " Ph " " HCl 188-90 (d) 79 " " CH3 " " 80 " " " " S 81 Ph-O-CH2CH2 " " " O fumerate 163-4 (d) 82 Ph-CH(OH)CH2 " " " 83 p-Cl-Ph-CH(OH)CH2 " " " " fumerate 183-5 84 " " Ph " " 85 p-F-Ph-CH(OH)CH2 " CH3 " " 86 p-OCH3-Ph-CH(OH)CH2 " " " " 87 Ph-COCH2 " " " " fumerate 160-1 (d) 88 " Ph Ph " " 141-3, fumerate 177 9 (d) 89 p-Cl-Ph-COCH2 " CH3 " " 102-3 90 " " Ph " " fumerate 184-6 (d) 91 p-F-Ph-COCH2 " CH3 " " fumerate 165-6 (d) N R1 R R3 R4 X P.F. 92 p-F-Ph-COCH2 Ph Ph H O fumarate 182-3 (d 93 p-OCH3-Ph-COCH2 " CH3 " " 1/2 fumarate.1 iso-C3H7OH 141-3 94 " " Ph " " 152-5 95 3,4,5-tri-OCH3-Ph-COCH2 " CH3 " " 97-9 96 " " Ph " " 111-3 97 3,4-di-OH-Ph-CICH2 Ph CH3 " " 102-3, fumarate 204-6 (d) 98 p-F-Ph-CO(CH2)3 " " " " 154-7 99 p-F-Ph-CO(CH2)3 " " " " 100 CH3CO " Ph " " 210-1 101 Ph-CO " " " " 196-7 102 3,4,5-tri-OCH3-Ph-CO " " " " 148-51 103 C2H5OCO " " " " 70-2 Ph : phényle d : décomposition REVENDICATIONS 1. Nouveaux composes chimiques utilisables notamment en thérapeutique humaine caractérisés par la formule générale dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkényle ayant 2 0 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy carbonyle dans lequel la portion alcoxy a -;;l à 4 atomes de carbone, un groupe phénoxyalkyle dans lequel la portion alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe pyridylalkyle dans lequel la portion alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe AriBE -(CH2)n (dans lequel Arest un groupe phényle simple ou substitué par là 3 substituants choisis chacun dans le groupe constitué par un atome d'halogène , un groupe alkyle ayant 1 # 4 atomes de carbone , un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe hydroxyle ; B représente -CH(OH)- ou -CO-;m représente 0 ou 1 et n représente 0 ou un nombre entier choisi de 1 à 4). R2 représente un groupe alkyle ayant 1 # 6 atomes de carbone, un groupe aralkyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis -chacun dans le groupe constitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe trifluorométhyle, un groupe naphtyle, un groupe furfuryle ou un groupe thiényle; R3 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone un groupe alkényle ayant 2 à 6 atomes de carbone, un groupe aralkyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par 1 à 3 substituants choisi chacun dans le groupe constitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant de 1 # 4 atomes de carbone et un groupe nitro ou un groupe naphtyle;; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre. L'invention vise égalemnet les sels pharmaceuti quement acceptables des composés de formule (I) ci-dessus. Le groupe ou la portion alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone peut être le méthyle, l'éthyle, le propyle,l'isop.ropyle ou lebutyle. Le groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone peut être le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, le pentyle ou l'hexyle. Le groupe alkénylepeut être le vinyle ,l'allyle, le 2-butényle, le 3-méthyl-2-butényle ou le 2-hexényle. Le groupe alcoxy peut être le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, lìsopropoxy ou le butoxy. Le groupe aralkyle peut être le benzyle ou le phénéthyle.L'atome d'halogènepeut êtee F,C1 ou Br 2.Composé selonla revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en la 1-méthyl-3-phényl-3[1-(3-méthyl-2-butényl)- 4-pipéridyg urée 3.Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la l-méthyl-3-phényl-3- Eî- (3-méthyl-2-butényl) 4- pipéridythiourée 4.Composé selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste'en la-1,3-diphényl-3-(1-benzyl-4-pipéridyl)thiourée 5. Composé selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste en la 1-méthyl-3-phényl-3-(1-phénéthyl-4-pipéridyl) urée 6.Composé selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste en la l-méthyl-3-phényl-3-(1-phénéthyl-4-pipéridyl)- thiourée 7.Composé selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste en la cis-1-méthyl-3-phényl-3-(1-phénéthyl-3-méthyl- 4-pipéridyl)urée 8.Composé selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste en la trans-1-méthyl-3-phényl-3-(1-phénéthyl-3-méthyl- 4-pipéridyl)urée 9.Composé selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste en la 1,3-diphényl-3-(1-phénéthyl-4-pipéridyl)urée 10.Composé selon la revendication 1,caractérisée en ce qu'il consiste en la 1,3-diphényl-3-(1-phénéthyl-4-pipéridyl) - thiourée 11.Composé selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste en les cis-1,3-diphényl-3-(1-phénéthyl-3-méthyl-4pipéridine)urée 12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la trans-l,3diphényl-3-(1-phénéthyl-3-méthyl-4-pipéri- dyl) urée 13. Composé selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste en la 1-méthyl-3-p-chlorophényl-3-(1-phénéthyl-4~ pipéridyl) urée 14.Composé selon la revendication îcaractérisé en ce qu'il consiste dans la l-methyl-3-o-bromophényl-3-(1-phéndthyl-4-piperidyl) thiourée 15. Composé selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste en la 1-méthyl-3-p-tolyl-3-(1-phénéthyl-4-pipéridyl)urée 16. Composé selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste en la 1-méthyl-3-p-méthoxyphényl-3-(1-phénéthyl~4- pipéridyl) urée 17.Composé selon la revendication 1,caractérisé en c-' qu'il consiste en la 1-méthyl-3-(3-pyridyl)-3-(1-phénéthyl-4-pipéridyl) urée 18.Procédé pour la préparation des composés selonl'une quelconque des revendications 1 à 17,caractérisé 'en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule dans laquelle R1, R et R4 ont les significations ci-dessus. avec un composé de formule R - N = C = X 19.Procédé pour la préparation des composés l'une quelconque des revendications 1 à 17,caractérisé en ce qu'il consiste à u faire réagir un composé de formule dans laquelle chacun des symboles a la signification précé- dente, avec un compose de formule R1 - Y dans laquelle R1 a la signification ci-dessus et Y représente un atome d'halogène (par exemple C1, Br ou I) ou un groupe alkyle ou aryl-sulfonyloxy comme analgésiques non-narcotiques et contenant au titre d'ingrédient actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendicatons 1 à 17.