Brevet FR2314190A1 — publié le 19770107

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de 1-éthyl-1-(ss-hydroxy-ss-alcoxy-carbonyl- éthyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydro-indolo [2,2-a]quinolizidi nes de formule générale I dans laquelle R' représente un groupe alcoyle, en particulier un groupe alcoyle ayant i à 6 atomes de carbone. Ces composés sont de précieux produits intermédiaires pour la synthèse de la Vincamine et de dérivés analogues d'indolo-quinolizine thérapeutiquement actifs. On peut préparer des composés racémiques de formule générale I qui contiennent par semple à la place de R1 un groupe méthyle, selon le brevet HU N 163 143, à partir de 1-éthyl-2,3,4,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]quinolizine de formule II par réaction avec lester méthylique de l'acide a-acétoxy- acrylique, réduction de la 1-(ss-acétoxy-ss-méthoxycarbonyl- éthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine obtenue et désacétylation du composé 1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydro obtenu. Mais, cependant, du fait que pour des composés. de ce genre, l'activité pharmacologique n est souvent Présente que pour l'un des antipodes optiquement actifs, ces composés doivent être préparés principalement sous la forme optiquement active. Pour obtenir ces produits optiquement actifs, on a tendance à séparer en antipodes optiques les composés présents lors de la synthèse sous la forme racémique, par des procédés habituels de résolution chimique ou biologique. Ces procédés ont toutefois l'inconvénient que la forme optiquement active désirée ne peut être obtenue théoriquement qu'au plus à 5o', mais pratiquement avec des rendements encore plus faibles. Il en résulte que les procédés de synthèse dite asymétrique qui fournissent immédiatement le produit final d'intérêt sous la forme optiquement active désirée, sont d'une grande importance pratque. La présente invention concerne l'une de ces voies de synthèse asymétrique selon laquelle on peut préparer imsédiate- ment sous la forme optiquement active les 1-éthyl-1-(ss-hydroxy- ss-alcoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydro-indolo [2,3-a]quinolizidines de formule générale I.On atteint à ce but selon la présente invention par un procédé selon lequel on fait réagir la 1-éthyl-1,2,3,4,67-hexahydro-indolo[2,3-a]qui nolizine de formule II avec un ester d'acide &alpha;-acyloxy-acrylique optiquement actif de formule générale III dans laquelle Ac représente un groupe acyle et R2 représente un groupe hydrocarboné optiquement actif, on réduit l'ester optiquement actif obtenu de formule générale IV dans laquelle R2 et Ac ont les significations données ci-dessus, et on hydrolyse le composé optiquement actif obtenu de formule générale V dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus, etfou on l'estérifie ou le trans-estérifie en l'ester alcoylique de formule générale I. Le composé de départ pour le procédé selon la présente invention, à savoir la 1-éthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro- indolo[2,3-a]quinolizine de formule I, peut être préparé selon E. Wenkert et ses Collaborateurs, J. Am. Chem. Soc., 87, 1580 (1965), de telle sorte que l'on hydrolyse et décarboxyle l'ester diéthylique de l'acide éthyl-Y-bromopropyl-malonique facile à préparer à partir d'un ester malonique, par ébullition avec de l'acide bromhydrique, on estérifie 1'acide 2-éthyl-5-bromo- valérique obtenu avec du diazométhane, on condense l'ester méthylique de l'acide 2-éthyl-5-bromo-valérique avec la tryptamine et on traite avec l'oxychlorure de phosphore la 1-(3indolyl-éthyl)-3-éthyl-pipéridine-2-one ainsi obtenue.On peut aussi préparer ce meme composé de départ de formule II à partir d'un a-n1coyl-6-hydroxy-pentanoyl-tryptamide, également par traitement avec 1'oxychlorure de phosphore, Du fait que ce composé de départ de formule II est plus stable et plus facile à conserver sous forme de ses sels d'addition avec des acides, on le prépare et on le conserve généralement sous une telle forme, par exemple sous forme de perchlorate ; on peut libérer la base de formule Il à partir de ce sel, immédiatement avant l'application de la façon habituelle.De façon appropriée, on procède donc de telle sorte qu'on traite le sel dans un solvant organique inerte, par exemple dans le dichlorométhane, avec une base, par exemple une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On sèche ensuite la solution organique de la base de formule Il ainsi obtenue et on évapore le solvant ; éventuellement, on peut aussi utiliser immédiatement la solution obtenue de la base libre pour la réaction suivante, On prépare l'autre matière première du procédé selon la présente invention, à savoir l'ester formé avec un alcool optiquement actif d'un acide a-acyloxy-acrylique, par O-acyla- tion d'un ester de l'acide pyruvique optiquement actif correspondant. Un ester optiquement actif d'acide pyruvique de ce genre, par exemple l'ester (-)-menthylique de l'acide pyruvique et l'ester (-)-bornylique de l'acide pyruvique, est déjà connu (J. OrgO Chez, 31, 1956 (1966) ou biol.Z., 224, 242 (1930) ), on peut préparer d'autres de ces esters, par exemple l'ester (-)-cholestérylique de l'acide pyruvique, de façon en ellemême connue par estérification de l'acide pyruvique avec l'alcool correspondant. Dans ce but, on porte à ébullition par exemple un mélange approximativement équimolaire d'acide pyruvique et d'alcool optiquement actif en présence d'un acide, par exemple d'acide p-toluène-sulfonique, d'acide sulfurique, d'acide chlorhydrique, etc..Cette réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique formant un mélange azéotropique avec l'eau libérée en cours deréaction ; dans ces conditions, l'eau libérée est entraînée en continu par distillation azéotropique, de sorte que l'équilibre réactionnel se trouve déplacé dans la direction de la formation de l'ester ; on suit également le progrès de la réaction par la mesure de la quantité d'eau formee et séparée par distillatiob. On peut utiliser a titre d'alcools optiquement actifs des alcools optiquement actifs, habituels en chimie organique, par exemple des mono-alcools optiquement actifs aliphatiques tels que le 2-mérthyl-butan-1-cl, des diols, des trios, des alcools aromatiques optiquement actifs, des alcools terpéni- ques monocycliques optiquement actifs, tels que, en particulier, le (-)-menthol, des alcools terpéniques bicycliques optiquement actifs, tels que en particulier le (-)-bornéo5, des al alcools stéroïdiques optiquement actifs tels que le (1-)-chloestérol, des alcools du type des sucres optiquement actifs, tels que l'éther de tétraméthyle et de D-sorbite, etc..., pour la préparation des esters d'acide pyruvique optiquement actifs. La transformation de l'ester diacide pyruvique opti quement actif ainsi obtenu en l'ester diacide &alpha;-acyloxy-acryli- que optiquemert actif correspondant de formule générale Il s'effectue selon les procédés d'acylation habituels, donc par réaction de l'ester d'acide pyruvique avec un halogénure d'acyle, un anhydride acide carboxylique ou un acide carboxz- lique. Lors de l'acylation avec des halogénures d'acides, on peut utiliser des agents de condensation habituels et lors de l'acylation avec des halogénures d'acides, des agents basiques de fixation des acides. Du fait que le groupe acyle Ac ainsi introduit, de 1ester d'acide a-acyloxy-acrylique optiquement actif de for- mule générale III sera éliminé par hydrolyse, dans une étape ultérieure de la synthèse, sa nature est d'une importance secondaire. En principe le composé de formule générale III peut contenir un groupe acyle quelconque qui n'entrain aucune réaction secondaire perturbatrice lors de l'étape réactionnelle suivante, par exemple un groupe acyle aliphatique ou aromatique, éventuellement substitué, De façon appropriée, ce groupe acyle est un grouoe acétyle ; dans ce cas on peut acyler avantageusement l'ester d'acide pyruvique optiquement actif en présence d'acide p-toluène-sulfonique, avec l'anhydride acétique. Cette réaction s'effectue de façon appropriée par ébullition pendant 5 a 30 heures du mélange réactionnel en atmosphère d'azote, à l'abri de l'humidité de l'aire. a matière première de formule II du procédé selon l'invention, donc de façon appropriée, la 1-éthyl-2,3,4,6,7,12- hexahydro-indolo-[2,3-a]quinolizine récemment libérée est mise à réagir de façon appropriée avec un excès, environ une quantité 1,5 à 4 molaire de composé optiquement actif de formule générale III ; cette réaction peut être conduite dans un sol v?nt organique inerte, par exemple dans le tert.-butanol ou le dichlorométhane, a la température ambiante, avantageusement en atmosphère inerte, avec des durées de réactions de 1 a' 10 jours.On a observé que la nature du milieu réactionnel a une influence déterminante sur la pureté optique du produit réactionnel ; lors de l'utilisation de tert-butanol en tant que solvant, on obtient le composé de formule générale IV avec une plus grande pureté optique que par exemple lors de l'utilisation de dichlorométhane. Le produit de cette réaction, c'est-à-dire le composé optiquement actif de formule générale IV, s'obtient en général sous la forme d'un sel interne, mais on peut aussi le transformer de la façon habituelle en un sel d'addition avec les acides. La réduction des composés de formule générale IV peut se faire selon des procédés quelconques, qui sont appropriés à saturer la double liaison présente dans le système cyclique indolo-quinolizine et séparer simultanément le groupe acyle. La réduction s'effectue de façon appropriée avec un agent réducteur chimique ou a l'aide d'hydrogène activé par catalysez On peut utiliser à titre d'agent réducteur chimique, en particulier des hydrures métalliques complexes, surtout les borohydrures par exemple le borohydrure de lithium, le borohydrure de potassium ou le borohydrure de sodium. La réduction avec des borohydrures complexes s'effectue dans un solvant ou un agent de mise en suspension inerte, du point de vue de la réaction, avantageusement dans un alcool aliphatique tel que le méthanol ou un alcool aqueux tel que le méthanol aqueux, Si l'on conduit la réaction avec de l'hydrogène activé catalytiquement, on utilise à titre de catalyseur d'hydrogénation en particulier des métaux tels que le palladium, le nickel, etc.. ; ces métaux peuvent le cas échéant être in troduits sous la forme de catalyseurs sur supports, par exemple sur charbon activés On utilise avantageusement en particulier le palladium sur charbon activé en tant que catalyseur. D'hydrogénation catalytique s'effectue de façon appropriée dans un alcool aliphatique, par exemple dans le méthanol, méthanol, le propanol ou l'isopropanol. La température réactionnelle de l'hydrogénation catalytique, ainsi que la pression appliquée et la durée de la réaction peuvent varier, dans de larges limites, en fonction des matières premières, en général toutefois, on peut conduire l'hydrogénation à la température ambiante et sous pression normale jusqu'à la fin de l'absorption d'hydrogène. On reprend le mélange réactionnel de façon en elle-même connue, par exemple par filtration et évaporation du filtrat. Si l'on conduit l'hydrogénation en présence d'eau, on débarrasse le résidu d'évaporation de l'eau résiduelle par distillation azéotropique avec du benzène absolu. On transforme ensuite le composé optiquement actif de formule générale V obtenu de la façon précédente en tant que produit réactionnel par hydrolyse et/ou par estérification ou trans-estérification en produit final désiré de formule générale I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle. Si le produit final désiré doit contenir dans la formule générale I, à la place de R1 un groupe alcoyle, on peut échanger le groupe hydrocarboné optiquement actif R2 du produit intermédiaire de formule générale V, avantageusement par trans-estérification directe en groupe alcoyle désiré Ri du produit final de formule générale I.Cette trans-estérification s'effectue de façon appropriée par dissolution du composé optiquement actif de formule générale V dans un alcool anhydre correspondant au groupe ester a introduire, dans lequel on a dissent au préalable une quantité correspondante de sodium métallique, et on porte le mélange au reflux, à labri de l'humidité atmosphérique0 La durée de la réaction qui dépend des matières premières est de 1 à 10 heures0 On peut reprendre le mélange réactionnel en ce sens qu'on l'acidifie avec un acide organique ou inorganique, on chasse le solvant par distillation sous vide, on traite à nouveau le résidu avec un acide puis on élimine l'alcool optiquement actif libéré R20H lors de la trans-estérification, par extraction avec un solvant organique, par exemple avec de l'éther, et on traite le résidu d'extraction subsistant sous forme de sel d'addition de l'ester de formule générale I, avec une base aqueuse, par exemple avec de l'ammoniaque, on extrait l'ester-base ainsi libérée avec un solvant organique par exemple du dichlorométhane, et on évapore l'extrait, de sorte qu'on obtient sous forme de résidu l'ester brut optiquement actif de formule générale I (où R1 représente un groupe alcoyle). L'alcool R2OH optiquement actif, séparé lors de la première extraction, peut être récupéré à partir de la solution de façon connue et ré- utilisé lors de l'estérification de l'acide pyruvique. Lorsque, dans la trans-estérification précédente, on utilise en tant que corps participant à la réaction et simultanément en tant que milieu réactionnel un alcool R1OH en excès relativement modéré on peut alors parvenir à l'ester racémique de meme formule formé à côté de l'ester désiré optiquement actif de formule générale I, qui se sépare par refroidissement du mélange réactionnel de trans-estérification, sous forme cristalline et qu'on peut séparer par filtration0 En général, lors de la réaction de trans-estérification on utilise à titre de milieu réactionnel à la place de l'excès d'alcool utilisé en tant que participant à la réaction, un autre solvant organique anhydre, par exemple du benzène absolu. Les composés de formule générale V optiquement actifs obtenus en tant que produits de réduction peuvent, si on le désire, être transformés également en acides correspondants optiquement actifs de formule VI c'est-à-dire en un composé de formule générale I qui, à la place de R contient un stome d'hydrogène, Cette hydrolyse peut s'effectuer avec une base, de façon appropriée avec une base inorganique par exemple une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Si on le désire, on peut transformer l'acide carboxy- lique libre se formule VI, obtenu de la façon précédente, par estérification avec un alcool correspondant de formule généra- le R1-OH ou l'un de ses dérivés réactifs, en ester correspondant de formule générale I (R1 = alcoyle). L'estérification peut s'effectuer de telle sorte que par exemple on porte à ébullition 11 acide optoqiement actif de formule VI, avantageusement en présence d'un acide inorganique, avec l'alcool correspondant. On peut utiliser en tant qu'acide inorganique par exemple les acides chlorhydrique, sulfurique, concentrés etc.. On peut aussi préparer l'ester mêtbylique par réaction d'une suspen- sion de l'acide VI optîquement actif dzns l'éther absolu avec du diazométhane dissous dans l'éther. Les rendements qu'on peut atteindre avec le procédé selon la présente invention et la pureté optique du produit obtenu dépendent également de la nature du groupe hydrocarboné R2 optiquement actif. Si l'on prend par exemple l'ester (-)menthylique d'acide a-acétyloxy-acrylique en tant que matière première de formule générale III on peut préparer un composé désiré de formule générale I optiquement actif, lévogyre et qui contient à la place de R un groupe méthyle, donc la (-)-1 (ss-hydroxy-ss-méthoxycarbonyl-éthyl)-1-éthyl-1,2,3,4,6,7,12, 12boctahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine qui est une matièsre première importante de la synthèse de la (+)vincamine avec rendement optique de 40%. La présente invention sera plus amplemont illustrée à l'aide des exemples suivants : - EXEMPLE 1 Ester(-)-menthylique d'acide &alpha;-acétoxy-acrylique (Matière première) On porte à ébullition pendant 20 heures, 38 g d'ester (-)menthylique d'acide pyruvique [JOC, 71, 1956 (1966 , en présence de 1,4 g d'acide p-toluène-sulfonique, en atmosphère d'argon et à l'abri de l'humidité de l'air dans 78 mi d'anhydride acétique récemment distillé. On chasse par distillation sous vide le mélange d'anhydride et d'acide acétique et on fractionne le résidu. Le produit distille à 118-120 C sous 2 mm Hg. Rendement : 34,0 g (79%) ; n25 : 1,4570 Spectre IR(dans KBr) : 2960, 2880 (forte bande -CH2-); 1760, 1720 (ester =CO) 1642 (=C=C=)cm-1 Spectre de résonance magnétique pueléaire (dans le deutérochloroforme) = 6,08 (d, 1H, I = 3 cpc, Oléfine H) 5,50 Cd, 1E, I = 3 cps, oléfine R) ; 4,90 (m, 1E) ; 2,25 (3, 3H, -COCH3)o -EXEMPLE 2 (-)-1-(ss-hydroxy-ss-méthoxycarbonyl-éthyl)-1-éthyl-1,2,3, 4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine On dissout dans 30 ml de tert. -butanol la base libérée de la façon habituelle (JACS, 87, 1580) à partir de 3,2 g (9,1 mmoles) de perchlorate de 1-éthyl-2,3,4,6,7s12-hexakydro- indolo[2,3-a]quinolizinium, on mélange la solution avec 8,0 g (30 mmoles) d'ester (-)menthylique d'acide a-acétoxy-acrylique et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 3 jours sous atmosphère d'argon.La réaction a lieu pratiquement to tapement. On chasse le solvant en bain d'eau chauffé à 45500C dans un évaporateur en couche mince et on mélange le résidu avec 200 ml d'éther de pétrole. On lave plusieurs fois à l'éther de pétrole la 1-[ss-acétoxy-ss-(-)-menthyloxy-carbonyl- éthy~7-1-éthyl-1s2,3,4X6s7-hexahydro-indolor2s3-a7quinolizi- dine insoluble. Spectre IR (dans RRr) 1850 : (forte bande -CH2-) ; 1730 (ester +CO) cm-1. Spectre IR du perchlorate formé en solution hydro-méthanolique (dans (KBr) : 3300 (-NR-), 1730 (ester =CO) ; 1620 (=C=N) cm-1 1. On refroidit les solutions réunies dans l'éther de pétrole et on extrait ensuite avec de l'acide chlorhydrique froid à 5%. On extrait plusieurs fois la phase chlorhydrique dans laquelle le sel se sépare avec du dichlorométhane. On secoue les phases réunies de dichiorométhane avec de l'ammoniaque aqueuse diluée en proportion de 1:1. On réunit les phases organiques séparées a celle d'éther de pétrole contenant la substance cristalline non soluble, on sèche la solution sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le filtrat à siccité sous vide. On obtient 5,3 g (100%) de 1-[ss-acétoxy- éthyl-ss--(-)menthyloxycarbonyl-éthy -1-éthy1-123,46,7- hexahydro-indolo[2,3-a]quinolizine brute. On effectue l'hydrogénation de la solution de la substance obtenue préparée avec 140 ml de méthanol, en présence de 5,0 g de palladium sur charbon. En un laps de 90 minutes, on évapore à siccité sous vide 170 mi de la solution méthanolique hydrogénée. On obtient 4,80 g de 1-[ss-hydroxy-ss- (-)-menthyloxycarbonyl-éthyl]-1-éthyl-1,2,3,4,6,7,12, 12b octahydro-indolo,3-a7 quinolizidine.Spectre IR (dans RBr) : 3300 (-NH)- ; 2850 (forte bande -CH2-) ; 1720, 1730 (large bande ester =CO-) cm-1 On dissout 0,4 g de sodium métallique dans 400 ml de méthanol absolu et on porte à ébullition pendant -6 heures à l'abri de l'humidité de l'air dans cette solution, 4,8 g de 1-[ss-hydroxy-ss-(-)-mentyloxycarbonyl-éthyl]-1-éthyl-1,2,3, 4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine. On acidifie ensuite le mélange réactionnel avec 1 ml d'acide acétique et on chasse le solvant sous vide.On traite le résidu avec 60 ml d'acide sulfurique refroidi à 5%. On élimine le (-)menthol formé en cours de trans-estérification par extraction à l'é- ther et on le récupère de cette façon. On rend la solution sulfurique alcaline en refroidissant, avec une solution concentrée aqueuse d'ammoniaque (pH = 9) et on extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après avoir séché la solution et éliminé le solvant on obtient 2,2 g (68%) de (-)-1-(ss-hydroxy- -méthoxycarbonytbyl)-1-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro indolo[2,3-a]quinolizidine. On purifie par chromatographie de préparation en couche 0,2 g du composé obtenu sur adsorbant de gel de silice (KG-PF254+366) avec un mélange de solvants constitué par du benzène et du méthanol en proportion de 14:3, en utilisant l'acétone à titre d'éluant. On obtient 70 mg de composé purifié dont le pouvoir rotatoire spécifique est [&alpha;]25 = -360 (c r 1, chloroforme). Rendement optique 40,5%. Pour calculer le rendement optique, on décompose en antipodes optiques la 1-(ss-hydroxy-ss-méthoxycarbonyl-éthyl)-1 éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]-quinolizidine racémique (brevet RU N 163 164), de la façon habituelle avec l'acide dibenzoyl-tartrique dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol, et on détermine de cette façon le pouvoir rotatoire mazimal avec [&alpha;]25D= - 89 . (c=1, chloroforme). - EXEMPLE 3- (-)-1-(ss-hydroxy-ss-méthoxycarbonyl-éthyl)-1-éthyl-1,2,3,4, 6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizidin. On procède de la façon décrite à l'exemple 2 à ceci près qu'on utilise en tant que solvant du chlorure de méthy lène à la place de tert.-butanol. On obtient le composé précédent sous sa forme optiquement active lévogyre avec un rendement optique affaibli de 10% par rapport au cas de l'Exemple - EXEMPLE 4 (-)-1-(ss-hydroxy-ss-méthoxycarbonyl-éthyl)-1-éthyl-1,2,3,4, 6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine On procède de la façon décrite à l'Exemple 2, à ceci près que l'on ne purifie pas par chromatographie le produit brut obtenu, mais de la façon suivante : on dissout 2 g du produit brut dans 20 ml de chlorure de méthylène.On ajoute à la solution 1,8 g d'acide dibenzoyl-D-tartrique dans 2,5 ml de méthanol On sépare par filtration les cristaux formés et on les lave avec un peu de dichlorométhane. On obtient 0,8 g de di-benzoyl-tartrate de (6)-1-(ss-hydroxy-ss-méthoxycarbonyl éthyl)-1-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]qui nolizidine. De la façon habituelle, on peut obtenir à partir de ceci la base libre en rendement pratiquement quantitatif dont le pouvoir rotatoire spécifique est de [&alpha;]25n = -89 (c=1, chloroforme). - EXEMPLE 5 (-)-1-ss-hydroxy-ss-méthoxycarbonyl-éthyl)-1-éthyl-1,2,3,4, 6,7,12, 12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine On procède de la façon décrite à l'Exemple 2, mais cependant on porte à ébullition pendant 2 heures dans une lessive de soude 2 N la 1-[&alpha;-hydroxy-&alpha;-(-)-menthyloxycarbonyl- éthyl]-1-éthyl-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydro-indolo[2,3-a] qui nolizidîne obtenue après la réduction, puis on neutralise la solution avec de l'acide chlorhydrique et on met en suspension dans 50 ml d'éther absolu 1 g de (-)-1-(ss-carboxyéthyl)-1- éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine obtenue de cette façon.On ajoute à cette suspension goutte à goutte en agitant une solution éthérée de diazométhane, jusqu'à ce que la couleur jaune du diazométhane ne disparaisse plus, mais subsiste pendant au moins 5 minutes. Ensuite on évapore l'éther, on triture le résidu avec du méthanol et on filtre. On obtient 0,9 g de (-)-1-(@-hydroxy-ss-méthoxycarbonyl-éthyl) -1-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indol[2,3-a]quinolizi dine, dont les propriétés physiques sont en accord avec celles du produit décrit à l'Exemple 2. - EXEMPLE 6 (-)-1-(ss-hydroxy-ss-méthoxycarbonyl-éthyl)-1-éthyl-1,2,3,4,6, 7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine On procède de la façon décrite à l'Exemple 5, à ceci près que l'on porte à ébullition pendant 2 heures dans un mélange constitué par 0,2 ml d'acide sulfurique concentré et 20 mi de méthanol 1,0 g du mélange obtenu qui est constitué par la 1-(ss-hydroxy-ss-carboxyéthyl)-1-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]-quinolizidine racémique et optiquement active On verse le mélange dans 50 ml d'eau glacée, on règle la valeur de pH à 9 avec une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque et on extrait ensuite avec du dichlorométhane.On sèche la solution sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant et on triture le résidu d'évaporation avec un peu de méthanol. De cette façon on obtient 0,8 g du produit précédent, dont les propriétés sont en accord avec celles du produit décrit à l'Ememple 2. - E E 7 - 1-[ss-acétoxy-ss-(-)menthyloxycarbonyl-éthyl]-1-éthyl-1,2,3,4, 6,7-hexahydro-indolo[2,2-a]quinolizidine On libère la 1-éthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indol [2,3-a]quinolizine, à partir de 5,0 g (14,2 mmoles) de perchlorate de 1-éthyl-2,3-4,6,7-hexahydro-indolo[2,3,a]-quinolizinium dans le dichlorométhane, conformément à l'indication de la lit térature fournie à l'Exemple 2. On sèche la solution et on chasse le solvant par distillation. On dissout le résidu dans 45 m1 de tert. -butanol, on mélange la solution avec 8,6 mi (32 mmoles) d'ester (-)-menthylique d'acide a-acétoxy-acrylique et on laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiapte sous atmosphère d'argon pendont 3 jours.Ebsyute, on élimine le solvant sous vide, sur un bain d'eau chauffée à 45 500C et on reprend le résidu dans 200 ml d1éther de pétrole. Une portion de la substance passe en solution, mais une portion reste insoluble dans l'éther de pétrole. On lave la portion insoluble à l'éther de pétrole, et pour éliminer le réactif utilisé en excès. On réunit la phase d'éther de pétrole avec le liquide de lavage et on extrait cette solution avec de lla- cide chlorhydrique froid à 5 fate On secoue plusieurs fois avec du dichloro-méthane la phase chlorhydrique dans laquelle on observe une séparation de sel. Dans cette phase de travail, la 1-éthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]quinolizine qui éventuellement n'a pas réagi, subsiste sous la forme de son chlorhydrate dans la phase aqueuse, et uniquement le chlorhydrate de 1-[ss-acétoxy-ss(-)menytyloxycarbonyl-éthyl]-1-éthyl-1 ,2, 3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine passe dans la phase de dichlorométhane.On réunit les phases de dichlorométhane obtenues par secouage, on secoue avec de l'ammoniaque diluée en proportion et 1:1 et on ajoute ensuite dans l'éther de pétrole le produit qui ne s'est pas dissout. On sèche la solution sur sulfate de magnésium et on chasse ensuite le solvant par distillation sous vide. On obtient 7,7 g de 1-[ss-acétoxy-ss-(-)- menthyloxycarbonyl-éthyl]-1-éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo [2,3-a]quinolizidine. - EXEMPLE 8 1-[ss-hydroxy-ss-(-)-menthyloxycarbonyl-éthyl]-1-éthyl-1,2,3, 4,6,7,12,12b-octahydro-indol[2,3-a]quinolizidine. On effectur l'hydrogénation dans 150 ml de méthanol en présence de 5,0 g de palladium sur charbon de la 1- -acéto- xy-ss-(-)menthyloxycarbonyl-éthyl]-1-éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro indolo g 3-a7quinolizidine obtenue conformément à l'exemple 7 (consommation d'hydrogène : 195 ml). Auprès avoir séparé le catalyseur par filtration, on chasse le solvant sous vide. Dans le cas où le catalyseur contient de l'eau, on peut débarrasser le produit de l'eau par distillation azéotropique avec du ben arène anhydre. Rendement : 8,1 g du composé ci-dessu. - EXEMPLE 9 (-)-1-hydroxy-ss-méthoxycarbonyl-éthyl)-1-éthyl-1,2,3,4,6, 7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine. On dissout 0,35 g de sodium dans 150 ml de méthanol absolu et on porte à ébullition dans cette solution 8,1 g de la 1-(ss-hydroxy-ss-(-)-menthyloxycarbonyl-éthyl]-1-éthyl-1,2,3, 4,6,7, 12, 12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine obtenue con fornément à l'Exemple 8, à l'abri de l'humidité (tube de chlorure de calcium) pendant 5 à 6 heures. La cristallisation de la 1-(ss-hydroxy-ss-méthoxycarbonyl-éthyl)-1-éthyl-1,2,3,4,6,7, 12, 12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine racémique débute déjà à chaud. Dans le cas où aucune cristallisation ne se produit, on ensemence la solution de façon appropriée. On refroidit le mélange réactionnel dans l'eau glacée on sépare par aspiration le composé racémique déposé et on le lave d'abord à l'eau et ensuite à nouveau avec du méthanol. Rendement : 1,20 g. On acidifie la lessive-mère de méthylate de sodium dans le méthanol avec 1,5 ml d'acide acétique glacial et on évapore à siccité sous vide-. Pour éliminer le méthanol, on lave le résidu avec de l'éther de pétrole, puis on dissout dans du dichlorométhane et on l'extrait avec une solution à 5% de carbonate de sodium0 On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore. On dissout le résidu dans 10 ml de méthanol et on règle la valeur de pH de la solution à 5 avec de l'acide perchlorique à 70%. On sépare par aspiration le perchlorate de (-)-1-(ss-hydroxy-ss-méthoxycarbonyl-éthyl)-1éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3,a]quinolizidinium précipité, et on le lave avec un peu de méthanol.On dissout 0,80 g de perchlorate obtenu de cette façon dans 2 ml de diméthylformamide, on rend la solution alcaline avec de l'ammoniaque diluée en proportion de 1:1, on sépare le dépôt par aspiration et on le lave à l'eau. On obtient 0,60 g de (-) -1-(p- hydroxy-méthoxycarbonyl-éthyl)-1-éthyl-1 ,2,3,4,6,7,12,12b- octahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine. [&alpha;]20d=80 (c=1, chloroforme. On sépare la 1-(ss(hydroxy-ss-méthoxycarbonyl-éthyl)- 1-éthyl-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydro-indolo[2,3-a] quinolizidine racémique en ses antipodes optiques avec l'acide dibenzoyl tartrique-. On obtient de cette façon 0,50 g supplémentaire de produit optiquement actif. Rendement global : 1,1 g de (-)-(ss-hydroxy-ss-méthoxycarbonyl- éthyl)-1-éthyl-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydro-indolo[2,3-a]qui nolizidine (ce qui correspond à un rendement de 22% par rapport à la matière première, à savoir le perchlorate de 1-éthyl2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]quinolizinium (voir Exemple 7). - EXEMPLE 10 (-)-(ss-hydroxy-ss-éthoxycarbonyl-éthyl)-1-éthyl-1,2,3,6,7, 12, 12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine On procède de la façon décrite aux Exemples 8 et 9, à ceci près qu'on porte à ébullition dans 150 ml d'éthanol (absolu) contenant 0,35 g de sodium, la 1-[ss-hydroxy-ss-(-)- mentyloxycarbonyl-éthyl-1-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro indolo[2,3-a]quinolizidine obtenue après réduction. On sépare par aspiration la 1-(ss-hydroxy-ss-éthoxycarbonyl-éthyl-éthyl)-1-éthyl- 1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydro-indolo[2,3,a]quinolizidine qui se dépose de la solution bouillante, on la lave d'abord à i 'étha- nol, puis à l'eau et finalement à nouveau à méthanol. B nde- ment : 1,30 gO Le produit fond à 243-244 C.Analyse pour C22H30N2O3 (M= 370,48): Calculée : C 71,32% ; H 8,165 ; N 6,79% Trouvée : C 71, 18% ; R 8,09% ; N 6,88%. Spectre IR (dans KBr): 3220 (-CH; -NH-), 1742 (-COOC2H5) cm-1. On reprend la lessive mère éthanolique de la façon décrite à l'Exemple 9. De cette façon on obtient 0,90 g de perchlorate de (-)-(ss-hydroxy-ss-éthoxycarbonyl-éthyl)-1-éthyl 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolidine à partir duquel on peut préparer la base libre avec un rendement de 0,65 g. Point de fusion 220 à 222 C. [&alpha;]20D = 740 (c = 1, chloroforme). Spectre 'R (dans KBr) ; 3600 (-OR, -NH-) ; 1760 (-COOC 5) cm-1. On décompose le composé racémique en ses antipodes optiques avec l'acide dibenzoyl-tartrique. De cette façon on obtient encore 0,60 g de composé optiquement actif. Rendement global, 1,25 g (qui correspond par rapport à la substance de départ, la 1-éthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine, à un rendement de 23,5%). - EXEMPLE 11 - (-)-(ss-hydroxy-ss-éthoxycarbonyl-éthyl)-1-éthyl-1,2,3,4,6,7, 12, 12b-octahydro-indolo[2,3-a]-quinolizine. On procède de la façon décrite à l'Exemple 6, à ceci près que l'on porte à ébullition pendant 3 heures dans 20 ml d'méthanol chlorhydrique, 1 g de 1-(P-hydroxy-I3-carboxyé- thyl)-1-éthyl-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinoli zidine racémique et optiquement active. On chasse le solvant sous vide, on mélange le résida avec 50 ml d'eau glacée, on règle à pH 9 avec une solution concentrée aqueuse d'ammoniaque et on extrait ensuite avec du dichlorométhane. On sèche la sclution sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant et on triture le résidu d'évaporation avec de l'éthanol. On obtient 0,85 g du composé ci-dessus. [&alpha;]20D = -30 C = 1, chloroforme). -EXEMPLE 12 Ester (-)-bornylique d'acide &alpha;-cétoxy-acrylique. On porte à ébullition pendant 2C heures un mélange de 40,Og (0,178 mole) d'ester (-)--bornylique d'acide pyruvique (McKenzie Niolo i. 224, 244 (1930), 78 ml d'anhydride d'acide acétique et 1,4 g d'acide p-toluène-sulfonique. On chasse par distillation du mélange réactionnel le mélange d'acide et d'anhydride d'acide acétique. On fractionne le résidu. Le pro duit distille sous 5 mm Hg à 122-124 G. Rendement 30,0-g (74%). n#D = 1,4720. Spectre IR (dans KBr) : 2820 (-CH2-) ; 1760, 1730, (=CO), 1658 (=C=C=)cm-1. -EXEMPLE 13- 1-[ss-acétoxy-ss-(-)-bornyloxycarbonyl-éthyl]-1,2,3,4,6,7 hexahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine On libère la base selon les indications de la littérature données à l'Exemple 2, à partir de 5,0 g (14,2 mmoles) de perchlorate de 1-éthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a] quinolizinium et on la mélange avec une solution préparée avec 45 ml de tertO-butanol de 8,5 g (32 mmoles) d'ester (-)-bornylique d'acide o~acétoxy-acrylique. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 5 jours sous atmosphère d'argon à la temté- rature ambiante Ensuite, on chasse le solvant sous vide et on ajoute 200 ml d'éther de pétrole au résidu Une portionde la substance passe en solution mais une portion demeure nondissoute n lave la portion non dissoute avec de l'éther de pétrole, pour éliminer le réactif utilisé en excès. On réunit la phase d'éther de pétrole avec le liquide de lavage et on extrait avec de 11 acide chlorhydrique froid à 5%. On secoue de façon répétée, avec du dichlorométhane, la phase chlorhydrique dans laquelle on observe une séparation de sel.Dans cette partie du processus, la 1-éthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo J2,3-aquinolizine qui subsiste éventuellement sans avoir réagi passe dans la phase aqueuse sous la forme de son chlorhydrate et uniquement le chlorhydrate de 1-[ss-acétoxy-ss-(-)-bornyl- oxycarbonyl-éthyl]-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]quinoli zidine passe dans la phase de dichlorométhane. On réunit les phases de dichlorométhane obtenues par secouage, on les secoue avec de l'ammoniaque diluée en proportion de 1:1 et on ajoute le produit insoluble dans l'éther de pétrole. On sèche la solution, on la filtre et on évapore le filtrat sous vide à siccité le résidu est la 1-[ss-acétoxy-ss-(-)-bornyloxycarbonyl-éthyl]- 1,2,3,4,6,7,-hexahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine. - EXEMPLE 14 1-[ss-hydroxy-ss-(-)-bornyloxycarbonyl-éthyl]-1-éthyl-1,2,3,4, 6,7,12, 12b-octahydro-indol[2,3-a]quinolizidine. On effectue l'hydrogénation de la 1-[ss-acétoxy-ss- (-)-bornyloxycarbonyl-éthyl]-1-éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-in doloJ2,3-a7quinolizidine préparée conformément à l'Exemple 13, dans 100 mi de méthanol en présence de 5,0 g de palladium sur charbon0 Après absorption de 180 ml d'hydrogène, on sépare le catalyseur du mélange par filtration, on chasse le solvant du filtrat et on débarrasse le produit de l'eau résiduelle par distillation azéotropique avec du benzène absolu, On obtient 6,8 g du composé ci-dessus. - EXEMPLE 15 (-)-1-(ss-hydroxy-ss-méthoxycarbonyl-éthyl)-1-éthyl-1,2,3,4,6, 7,12,12b-octahydro-indol[2,3-a]quinolizidine On porte à ébullition pendant 3 heures dans 100 ml de méthanol absolu contenant 0,4 g de sodium, 6,8 g de 1-[ss- hydroxy-ss-(-)-bornyloxycarbonyl-éthyl]-1,2,3,4,6,7,12, 12boctahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine obtenue conformément à l'Exemple 14. Après refroidissement, on mélange la solution réactionnelle avec 2,2 ml d'acide perchlorique à 70%, et on concentre la solution sous vide à 30 ml. On obtient 0,7 g de perchlorate de 1-(ss-hydroxy-ss-méthoxycarbonyl-éthyl)-1-éthyl 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-indoloL2,3- racémi- que, duquel on libère la base de la façon habituelle.On obtient de cette façon le composé optiquement actif cité ci-dessusO [&alpha;]25D= -320 (c = 1, chloroforme) - EXEMPLE 16 Ester (-)-cholestérylique d'acide pyruvique. On porte à ébullition pendant 2 heures une solution de 10,8 g (0,123 mole) d'acide pyruvique et 51,0 g (0,136 mole) de cholestérol dans 80 ml de benzène absolu, en présence de 0,55 g d'acide p-toluène-sulfonique à titre de composition d'estér4ification. Il y a séparation de 3 mi d'eau par azéotropie. Ensuite, on extrait la solution benzénique avec une solution de bicarbonate de sodium à 5% et on chasse le solvant par distillation sous vide de la phase benzénique après séchages On purifie 11 ester (-)-cholestérylique d'acide pyruvique par tri- turation avec du méthanol. Rendement : 51,0 g (92%) Point de fusion : 93 - 94 C Spectre IR (dans KBr) : 2850 (-CH2-) ; 1718 (=CO) cm-1. Analyse pour C30H48O3 (M=456,68) Calculé : C 78,90%; H 10,16% Trouvé : c 79,21% ; H 10,45%. - EXEMPLE 17 Ester (-)-cholestérylique d'acide &alpha;-acétoxy-acrylique. On porte à ébullition pendant 20 heures la solution de 48,5 g (0,106 mole) d'ester (-)-cholestérylique d'acide pyruvique dans 100 ml d'anhydride acétique, en présence de 0,9 g d'acide p-toluène-sulfonique. On chasse par distillation le mélange d'acide et d'anhydride acétique formé0 On dissout le résidu dans du dichlorométhane et on extrait avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium. On sèche la solution, on élimine le solvat par distillation et on introduit dans la réaction suivante sans autre purification l'ester (-)-cholestérylique d'acide &alpha;-acétoxy-acrylique huileux, Rendement : 47,0 g (92%). Spectre IR (dans XBr) : 2880 (-CH2-) ; 1758, 1728 (=CO) et 1640 (=C=C) cm-1. - EXEMPLE 18 : 1-[ss-acétoxy-ss-(-)-chloestéryloxycarbonyl-éthyl]-1-éthyl 1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]quinolizine. On libère la base conformément aux indications de la littérature données à l'fxemple 2, à partir de 3,00 g (8,5 mmoles) de perchlorate de 1-éthyl-?.,3,4,6,7,12-hexahydro indoloJ,3-a7quinol1.zinium et on mélange avec une solution de 8,8 g (10 mmoles) d'ester (-)-cholestérylique d'acide a-acétoxyacrylique brut préparée avec 26 mi de dichlorométhane. On zais- se reposer le mélange réactionnel pendant 7 jours à la température ambiante. On chasse ensuite le solvant par distillation sous vide et, dans le but d'éliminer le réactif utilisé, en excès, on triture le résidu avec de l'éther de pétrole.On obtient 4,5 g du produit ci-dessus (705) et on l'identifie sous la forme de son perchlorate. Point de fusion de 125 à 1280C. (avec décomposition). Spectre IR (dans KBr) : 3300 (indol-NH) : 1740 (=CO) ; 1620, 1540 (=C=N) ; 1595 (aromat.) cm-1. -EXEMPLE 19 (-)-1-[ss-hydroxy-ss-méthoxycarbonyl-éthyl)-1-éthyl-1,2,3,4, 6,7,12, 12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine. On effectue l'hydrogénation de la 1-[ss-acétoxy-ss-(-)- cholestéryloxycarbonyl-éthyl]-1-éthyl-1,2,3,4,6,7-hexehydro indoloJ2,3-a7quinolizine obtenue conformément à l'Exemple 18, dans 120 mi dtisopropanol en présence de 5,0 g de palladium sur charbon. Après consommation de 90 ml d'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration, et on chasse le solvant par distillation sous vide. On dissout dans 20 mi de benzène absolu les 4,3 g de 1-[ss-acétoxy-ss-(-)- 1éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine résiduels. On ajoute du méthanol contenant 0,50 g de méthylate de sodium à la solution et on porte le mélange pendant 4 heures à ébullition. Ensuite, on chasse le solvant par distillation sous vide. On dissout le résidu dans du dichlorométhane et on secoue avec de l'ammoniaque diluée0 On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, puis on sépare l'agent de dessication par filtration et on evapore le filtrat. On purifie par chromatographie sur couche les 4,0 g de produit. (absorbant EG-PG254+ 366' solvant : mélange de benzène et méthanol 14:3, élution à l'acétone). Rendement : O,p g (10%) de (-)-1-(ss-hydroxy-ss- méthoxycarbonyl-éthyl)-1-éthyl-1,2,3,4,6,7,12b-octahydro indolo[2,3,a]quinolizidine[&alpha;]25 = 30 (c = 1, chloroforme). -EXEMPLE 20 Ester de tétraméthyl-D-sorbite et d' acide pyruvique. On porte à ébullition pendant 3 heures dans une composition d'estérification la solution de 6,6 g (28 mmoles) d'éther de D-sorbite et de tétraméthyle, 3,0 g (34 mmoles) diacide pyruvique et 0,15 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 25 ml de benzène absolu, Ensuite on secoue la solution benzénique avec une solution à 2,5% de bicarbonate de sodium0 On secoue de façon répétée la phase laqueuse avec du dichlorométhane. On sèche sur sulfate de magnésium les phases organiques réunies, on filtre et on chasse le solvant par distillation sous vide. On obtient 4,5 g (53%) d'ester de tétraméthyl D-sorbite d'acide pyruvique'. Spectre IR (dans KRr) : 3350 (-OH) ; 1730, 1720 (ester et cétone =CO) cm-1. -EXEMPLE 21 Ester de tétraméthyl-d-sorbite et d'acide a-méthoxyacrylique. On dissout dans 20 ml d'anhydride acétique 4,5 g de l'ester de tétraméthyl-D-sorbite et d'acide pyruvique obtenu conformément à l'Exemple 20, et on porte à ébullition pendant 15 heures la solution en présence de 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique. On chasse l'anhydride d'acide acétique du mélange par distillation sous vide. On reprend le résidu dans 50 ml d'éther de pétrole et on sépare par filtration la portion insoluble. On évapore le filtrat. On obtient de cette façon 3,5 g d'ester de tétraméthyl-D-sorbite et d'acide o-méthoxy-acrylique qu'on peut utiliser sans autre purification pour la réaction suivante. Spectre IR (dans KBr) : 1730 (=C) ; 1640 (=C=C=) cm-1. - EXE'tPLE 22 (-)-1-(ss-hydroxy-ss-méthoxycarbonyl-éthyl)-1-éthyl)-1,2,3,4, 6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizidine De la façon décrite à l'Exemple 2, on fait réagir l'ester de tétraméthyl-D-sorbite et d'acide a-acétoxy-acryli- que obtenu conformément à l'Exemple 21, avec le perchlorate de 1-éthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]quinolizinium. A l'achèvement de la synthèse, on observe une induction asymétrique d'environ 6 à 7# Rendement : 5,6%. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de 1-éthyl-1-(ss-hyydroxy-ss- amcoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a]-quinolizidine optiquement actives de formule générale I dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle, en particulier un groupe alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, et des sels d'addition de ces composés avec des acides, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 1-éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo J2,3-a7quinolizine de formule II avec un ester d'acide a-acyloxy-acrylique optiquement actif de formule III dans laquelle Àc représente un groupe acyle et p2 représente un groupe hydrocarboné optiquement actif, on réduit l'ester optiquement actif obtenu de formule générale IV dans laquelle R2 et Àc ont les mêmes significations que cidessus, et on hydrolyse le composé optiquement actif obtenu de formule générale V dans laquelle R2 a la même signification que ci-dessus, et/ou on l'estérifie ou on le trans-estérifie en un ester alcoylique de formule générale I, et si on le désire, on transforme le composé obtenu, de formule générale I, en un sel d'addition avec des acides. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise un composé de formule TL sous la forme d'un sel d'addition avec un acide et qu'on en libère in situ la base de formule II. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction du composé de formule II avec un ester d'acide a-acyloxy-acrylique optiquement actif de formule générale III dans un solvant organique inerte, avantageusement dans le tert0-butanol. 4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit l'ester optiquement actif de formule générale IV avec un hydrure métallique complexe, avantageusement avec du borohydrure de sodium. 5) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit 11 ester optiquement actif de formule générale V par hydrogénation catalytique0 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise à titre de catalyseur, du palladium sur charbon activé. 7) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise, à titre de solvant, du méthanol ou de l'isopropanol. 8) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse le composé optîqtiement actif de formule gé nérale V, en présence d'une base, avantageusement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. 9) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on estérifie l'acide carboxylique libre éventuellement contaminé par le produit racémique de l'hydrolyse du composé optiquement actif de formule générale V, avec une solution de diazométhame-. 10) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on estérifie l'acide carboxylique libre éventuellement contaminé par le produit racémique de l'hydrolyse du composé optiquement actif de formule générale V, de préférence avec un alcool aliphatique en présence d'un acide. 11) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la transestérification de l'ester optiquement actif de formule générale V avec un alcool anhydre correspondant au groupe alcoyle à introduire, en présence de sodium métallique. 12) Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'à titre de milieu réactionnel, on utilise l'excès d'alcool utilisé pour la trensestérification ou du benzène absolu0