Brevet FR2303808A1 — publié le 19761008

Ia présente invention se rapporte à des céphalosporines antibactériennes ayant la formule générale où Acyl indique un groupe acyle; R est un hydrogène ou un groupe méthoxy; R1 est un groupe hydrocarboné (groupe hydrocarbyle)conte- nant 1 à 8 atomes de carbone; R2 est l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux, un groupe halo-métal alcalino-terreux ou un groupe acyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, R3 est lrhy hydrogène, un cation pharmaceutiquement acceptable ou un reste d'es 2 ter ou bien, lorsque R2 et R3 sont tous deux l'hydrogène, ils peu- vent être combinés pour former un noyau de lactone, la ligne bri- sée représente une double liaison en position 2 ou 3; et n est O ou 1. la présente invention se rapporte aussi à des procédés pour préparer les composés indiqués. Dans les définitions indiquées ci-dessus > le groupe hydrocarboné contenant 1 à 8 atomes de carbone, représenté par R1, peut entre un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle contenant 7 à 8 atomes de carbone, capable de former des produits réagissants or ganométalliques, et substitué de manière facultative par un groupe inerte, par exemple un groupe alkyle, alcoxy, alkylamino, ou alkyl thio contenant 1 à 5 atomes de carbone. Le métal alcalin représenté par R2 peut être le lithium, le sodium et le potassium et le natal alcalino-terreux représenté par le même groupe peut être le magné sium, le cadmium et le zinc. Be groupe halo-métal alcalino-terreux représenté par R2 peut entre un groupe chloromagnésio, bromomagne- sio, iodomagnésio, bromozinc, bromocadmiums et le groupe acyle représenté par R2 peut être un groupe alcanoyle7 aralcanoyle, aroy le, sulfonyle ou acyle carbonique contenant I à 12 atomes de carbo- ne. Le groupe acyle représenté par Acyl est un groupe acyle classi que dans le domaine de la chimie des pénicillines et des céphalos- porines. Des groupes acyles à titre d'illustration peuvent entre un groupe alcanoyle (par exemple les groupes formyle, acétyle, buty ryle, pivaloyle, cyclopentylcarbonyle, cyclohexylcarbonyle, cyclo hexylacétyle, cycloheptylacétyle, dihydrophénylacétyle, crotonyle, méthoxyacétyle, méthylthioacétyle, isopropénylthioacétyle, phénoxy acétyle, phénylthioacétyle, benzyloxyacétyle), un groupe aroyle (par exemple les groupes benzoyle, xyloyle, naphtoyle, phtaloylev tétrahydronaphtoyle, nicotinoyle, pyrazinoyle, 3-méthyl-5-phényliso xazol-4-carbonyle), un groupe aralcanoyle (par exemple les groupes phénylacétyle, phénylpropionyle, tolylacétyle, naphtylacétyle, tétrahydronaphtylacétyle, tétrazolylacétyle, thiénylacétyle, thiényl propionyle, furylacétyle, pyrimidylacétyle, pyrylacétyle, isoxazolyl acétyle, benzoisothiazolylacétyle, benzoxazolylacétyle), un groupe acyle carbonique (par exemple les groupes cyclohexyloxycarbonyle, cycloheptyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, naph toxycarbonyle, pyridylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbo acyle, cyclopropyléthoxycarbonyle), un groupe acyle phosphorfque, acyle sulfurique, sulfénylacyle (par exemple phénylsulfényle, o nitrophénylsulfényle, benzylsulfényle) et d'autres groupes acyles classiques dans la technique. Des groupes acyles plus spécifiques pour le radical Acyl dans la formule I comprennent un membre choisi dans le groupe se composant des groupes suivants 1) un groupe alcanoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone; 2) un groupe haloalcanoyle contenant 2 à 5 atomes de car bone; 3) des groupes acyles ayant la formule suivante Ar-CQQ'-CO où Q et Q' représentent chacun l'hydrogène ou un groupe méthyle; et Ar est un groupe phényle, dihydrophényle, ou un groupe aromati- que hétérocyclique monocyclique contenant 1 à 4 hétéroatomes choi sis parmi des atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, etc de manière facultative, il peut être substitué par un groupe inerte, par exemple un groupe alkyle ou alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone; 4) des groupes acyles ayant la formule suivante Ar-G-CQQ'-CO où G est un atome d'oxygène ou de soufre; Ar, et et Q' sont tels que définis ci-dessus; i | 5) un groupe sydnonealcanoyle contenant 3 à 5 atomes de t carbone; 6) des groupes acyles ayant la formule suivante ti L-O-COoù L est un groupe hydrocarboné éventuellement substitué, pouvant être facilement retiré, contenant 1 à 8 atomes de carbone; 7) des groupes acyles ayant la formule suivante Ar-CHT-COoù Ar est tel que défini ci-dessus et T est i) un groupe amino, ammonium, amino substitué par des groupes classiques de protection du radical amino, tels que le groupe benzyloxycarbonyle, alcoxycar-- bonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, cyclopropylméthoxycarbonyle, méthanesulfonyléthoxycarbonyle, triphénylméthyle, 2,2,2trichloroéthoxycarbonyle, guanidylcarbamoyle,uréidocarbonyle éventuelliement substitué, alcanoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, pyronecarbonyle, thiopyridonecarbonyle, un groupe acyle aromatique monocyclique homocyclique ou hétérocyclique, éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcanoyl(inférieur)oxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, un halogène, le groupe trifluorométhyle ou un groupe allyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, aminoalkyle contenant 1 à-3 atomes de carbone, ou hydroxyalkyîe contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe amino protégé sous les formes de phtalimido ou d'énamines dérivées d'acétoacétates, d'acétylacétone ou d'acétoacétamide, ii) un groupe hydroxy ou acyloxy contenant 1 à7 atomes de carbone, iii) un groupe carboxy ou alcoxycarbonyle contenant 2à 7 atomes de carbone, indanyloxycarbonyle,phénoxycarbonyle, ou.iv) un groupe azido, cyano, carbamoyle, alcoxysulfonyle, sulfo, aminosulfo, ou alcoxysulfonyle; ou HT combiné représente un groupe hydroxyimino ou al@ coxyimino. Dans les définitions précédentes, des groupes Ar earacté- ristiques sont indiqués à titre d'exemple par un groupe aryle, thiényle, pyrryle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxatriavc- lyle, thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, phényle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle ou dihydrophényle, chacun étant éventuellement substitué par un halogène, un groupe alkyle contenant I à 3 atomes de carbones un groupe hydroxy, aminométhyle ou alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone. Le reste ester représenté par R3 peut être un reste formant un ester alkylique classique (par exemple des esters méthyli- que, éthylique,tertio-butylique, cyclohexylique, propénylique, méthoxyméthylique, éthoxyméthylique, méthylthioéthylique, phénoxy méthylique, phénylthiométhylique, toluoylméthylique, chlorométhyli- que, bromométhylique, trichloroéthylique, cyanométhylique, nitre phénylthiométhylique, chlorophénoxyméthylique, chlorophénacylique, nitrophénacylique diméthylaminométhylique, diéthylaminoéthylique), un ester arylique (par exemple des esters phénylique, xylylique, naphtylique, pentachlorophénylique, trichlorophénylique, p-méthane sulfonylphénylique, p-phénylazophénylique, dinitrophénylique, pyri dylique, quinolylique), des esters araîkyliques (par exemple des esters benzylique, ph6néthylique, nitrobenzylique, chlorobenzyli que, triméthoxybenzylique, benzhydrylique, p,p'-diméthoxydiph6nyl methylique, pentachlorobenzylique, 4-oxy-3,5-di-t-butylbenzylique, pyridylméthylique, quinolylméthylique), des esters avec des décrit vés d'hydroxylamine (par exemple des esters avec la N-hydroxysucci- nimide, la diméthylhydroxylamine, l'oxime d'acétone), des esters vinyliques et des esters semblables; le cation pharmaceutiquement acceptable peut être un métal alcalin (par exemple le lithium, le sodium, le potassium), un métal alcalin o- terreux (par exemple le magnésium, le calcium, le baryum), l'aluminium, des ions de bases organiques (par exemple triméthylammonium, triéthylammonium, tétra méthylammonium, pyridinium, collidinium, quinolinium); des esters d'étain ou des esters silyliques, et analogues. Comme indiqué ci-dessus à titre d'exemple, le groupe acy- le représenté par Acyl, le groupe hydrocarboné (groupe hydrocar- byle) représenté par R1, le groupe acyle représenté par R2 et le groupe ester représenté par R3 peuvent, lorsque cela est possible, être en outre insaturés, ou interrompus par un hétéroatome dans la channe principale ou substitués par- un halogène (par exemple le fluor, le chlore, le brome), une fonction azotée (par exemple un groupe amino, hydrazinyle, azido, alkylamino, arylamino, acylamino, alkylidèneamino, acylimino, imino, nitro), une fonction oxygénée (par exemple un groupe hydroxy, alcoxy, aralcoxy, aryloxy, acyloxy, oxo), une fonction soufrée (par exemple un groupe mercapto, alkyl- thio, aralkylthio, arylthio, acylthio, thioxo, sulfo, sulfonyle, sulfinyle, alcoxysulfonyle, aryloxysulftnyle), une fonction car bonée (par exemple un groupe alkyle, alkényle, aralkyle, aryle, car boxy, carbalcoxy, carbamoyle, alcanoyle, aroyle,aralcanoyle, cyano), une fonction phosphorée (par exemple un groupe phospho, alcoxy phosphonyle), et d'autres substituants contenant jusqu'à 10 atomes de carbone. Quand certains des groupes indiqués ci-dessus présen tent des changements défavorables durant la préparation, ils peu vent être protégés avant la réaction, et soumis à un enlèvement de la protection après la réaction, selon un procédé classique dans la technique. Des exemples spécifiques du composé I sont indiqués ci dessous : le 7f3- (2- thiénylacé tamido ) -3- (1- iod omagnés iooxyé thyl ) -2 - céphem-4-carboxylate de méthyle Ecomprenant 2 isomères], le 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(1-iodomagnésiooxyéthyl) 2-céphem-4-carboxylate de diphénylmé thyle, le 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(1-iodomagnésiooxyéthyl) 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle, le l-oxyde de 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(1-iodomagnésiooxy- éthyl)-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle, le 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(1-lithiooxyéthyl)-2-céphem- 4-carboxylate de diphénylméthyle, le 78- (2-thiénylacétamido)3 (l-hydroxyéthyl)- 2 -céphem- 4-carboxylate de méthyle, le 7- (2-thiénylacétamido)-3-(1-hydroxyéthyl)-2-céphem 4-carboxylate de diphénylméthyle, le 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(1-hydroxyéthyl)-3-céphem 4-carboxylate de diphénylméthyle, le l-oxyde de 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(1-hydroxyéthyl)- 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle, l'acide 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(1-acétoxyéthyl)-3 céphem-4-carboxylique et son sel de sodium ou son sel avec la col lidine, le 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(1-acetoxyéthyl)-2-céphem t 4-carboxylate de diphénylméthyle, le 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(1-acétoxyéthyl)-3-céphem4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomères A et B;, le l-oxyde de 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(1-acétoxyéthyl)- |3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomères A et B) > l'acide 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(1-benzoyloxyéthyl)-3céphem-4-carboxylique et ses sels de sodium et son sel avec la benzylamine, le 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(1-benzoyloxyéthyl)-2-cé phem-4-carboxylate de diphénylmé thyle, le 78-(2-thiénylacétamido)-3-(l-benz Yloxyéthyl)-3-eéphem 4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomères A et B), le l-oxyde de 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(1-benzoyloxyé- thyl)-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomères A et B), le 7ss-(2-thiénylacétamido)-7&alpha;-méthoxy-3-(1-acétoxyéthyl)- 2-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle, le 7ss-phénoxyacétamido-3-(1-acétoxyéthyl)-3-céphem-4 carboxyiate de diphénylméthyle, le 7B-(2-thiénylacétamido)-3-(a-bromomagnésiooxybenzyl)- 2céphem-4-carboxyiate de diphénylméthyle, le 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(&alpha;-bromamagnésiooxybenzyl)- 3-céphem-4-carboxylate de diph6nylméthyle, le ?R- (2-thiénylacétamido)-3-(a-hydroxybenzyl)-2-céphem- 4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomères A et B), l'acide 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(&alpha;-acétoxybenzyl)-3 céphem-4-carboxylique, le 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(a-acétoxybenzyl)-2-céchem- 4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomères A et B), le 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(&alpha;-acétoxybenzyl)-3-céphem 4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomères A et B), le 1&alpha;-oxyde de 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(&alpha;-acétoxybenzyl) 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomères A et B), le 18-oxyde de 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(&alpha;-acétoxybenzyl) 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomères A et B), la lactone d'acide 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(1-hydroxy- 8 t;hyl )-3-céphem-4-carboxylique , le l-oxyde de la lactone d'acide 7ss-(2-thiénylacétamido)- 3-(1-hydroxyéthyl)-3-céphem-4-carboxylique, la lactone d'acide 7ss-(2-thiénylacétamido)-3-(&alpha;-hydroxyben zyl)-3-céphem-4-carboxylique (stéréoisomères A et B), le 7ss-phénoxyacétamido - 3-(1-bromomagnésiooxyéthyl)-2céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle, le 7ss-phénoxyacétamido-3-(1-hydroxyéthyl)-2-céphem-4carboxylate de p-nitrobenzyle, le 7ss-phénoxyacétamido-3-(1-acétoxyéthyl)-2-céphem-4carboxylate de p-nitrobenzyle, le l-oxyde de 7ss-phénoxyacétamido-3-(1-acétoxyéthyl)-3- céphem-4-carboxylate de p-nitr obenzyle, le 7ss-phénoxyacétamido-3-(1-acétoxyéthyl)-3-céphem-4 carboxylate de p-nitrobenzyle, l'acide 7-phénoxyacétamido-3-(l-acétoxyéthgl)-3-céphen- 4-carboxylique, le.7ss-phénoxyacétamido-7a-méthoxy-3-(1-acétoxyéthyl)-3- céphem-4-carboxylate de p-nitr obenzyle, l'acide 7ss-phénoxyacétamido-7&alpha;-méthoxy-3-(1-acétoxyéthyl)- 3-céphem-4-carboxylique, l'acide 7ss-amino-3-(1-acétoxyéthyl)-3-céphem-4-carboxyli que; et le 7ss-phénoxyacétamido-3-(1-magnésiooxybutyl)-3-céphem4-carboxylate de p-nitrobenzyle. Les composés peuvent être préparés selon les procédés décrits ci-dessous (1) Le traitement d'un composé de 3-formylcéphem avec un agent d'introduction de groupe hydrocarboné organométallique (grou pe hydrocarbylorganométallique) donne un composé I où R2 est un métal ou un groupe halométallique. Le composé de 3-f ormylcéphem peut être préparé facilement à partir des composés de 3-hydroxyméthyl céphem correspondants, par l'action de produit réagissants oxydants au chrome hexavalent. Les produits réagissants d'introduction du groupe hydrocarboné organométallique comprennent les produits- réagis- sants formant un composé de carbinol par la réaction avec un composé carbonylé par introduction d'un groupe hydrocarboné R1, par exem- ple un groupe hydrooarboné-métal alcalin (par exemple méthyllithium, éthylsodium, butyllithium, phényllithium, etc...), des produits réa- gissants de Grignard (par exemple un halogénure d'alkylmagnésium, un halogénure d'arylmagnésium, un halogénure d'aralkylmagnésium, etc...), des composés organozinoiques et organocadmiques disponibles pour ces réactions. Cette réaction est un procédé classique pour -utiliser des produits réagissants d'introduction de groupe hydrocarboné organométallique, qui peut être réalisée selon des procé- dés classiques, par exemple en excluant l'humidité, dans un solvant inerte (par exemple des éthers, des hydrocarbures) et, si on l'exi- ge, en présence d'iode. De manière surprenante, la demanderesse a trouvé que le produit réagissant d'introduction de groupe hydroca boné organométallique attaquait de préférence à l'emplacement dti groupe 3-f ormyle et non pas sur le groupe carbonyle réactif en po- sition 8, qui se liait à la position 4, ou-qui formait une aide en position 7 en donnant le composé désiré. Le groupe métaloxy produit est le groupe formé en combinant l'atome métallique du produit réagissant d'introduction de groupe hydrocarboné organométallique avec l'oxygène du groupe formyle. Le produit peut être isolé sous forme de solide en séparant le précipité dans le milieu réactionnel ou en ajoutant un solvant non polaire au milieu réactionnel. Quand le produit est mis en contact avec un composé ayant d e l'hydrogène actif, par exemple de l'eau, un alcool, la réaction suivante (2) a lieu pour donner le composé correspondant I oùR2 est l'hydrogène. (2) Le traitement d'un produit de la réaction indiquée ci-dessus (1) avec un produit réagissant ayant un hydrogène actif donne un composé correspondant I où R2 est un hydrogène. Le produit réagissant ayant un hydrogène actif peut être l'eau, un acide, un alcool, et des composés semblables portant un hydrogène réactif, un produit réagissant capable de former un composé hydroxylé correspondant à partir du composé de métaloxy de départ. (3) Le traitement d'un produit de la réaction indiquée ci-dessus (2) avec un produit réagissant d'acylation donne un composé correspondant I où R2 est un groupe acyle. Ce produit réagis- sant d'acylation est un produit réagissant d'acylation classique ayant un radical acyle désiré représenté par Acyl dans la formule (I), par exemple un acide, un anhydride d'acide, un halogénure d'acide, une-amide réactive, un ester réactir, et des formes sem- blables, si on exige en présence de produits réagissants de con- densation convenables, par exemple la N,N-dicyclohexylcarbodiimide, la 1-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine, dans des conditions spécifiques classiques pour le produit réagissant utilisé. (4) Le traitement d'un composé I où n est 0 avec un produit réagissant oxydant donne le l-oxyde correspondant où n vaut 1. Ce produit réagissant oxydant peut être un produit capable dlo--yder un sulfure pour donner le l-oxyde, par exemple des peracides organi ques ou minéraux (par exemple des acides perbenzoîques, des acides peralcanoîques, l'acide periodique) et leurs sels; l'eau oxygénée, l'ozone, des oxydes métalliques, etc..., de prérérence des produits formant le moins possible de sulfone en tant que sous-produitw Si on exige, la formation de la sulfone en tant que sousproduit peut être supprimée par l'addition dialcools au milieu réactionnel. Cette réaction est utilisée pour déplacer la double liaison de la position 2 à la position 3. (5) Le traitement du l-oxyde, en tant que composé I où n vaut 1, par un produit réagissant réducteur donne un composé I où n vaut 0. Ce produit réagissant réducteur peut être un produit capable de réduire un l-oxyde pour donner le l-sulfure correspondant, par exemple un sel minéral réducteur (par exemple le thiosul fate, l'iodure, un sel d'étain divalent, un sel ferreux, un trihalogénure de phosphore, une phosphine, d'autres produits réagissents à base de phosphore trivalent), un hydrure (par exemple le borchydrure de sodium, l'hydrure de lithium et- le trialcoxyaluminiu.m), l'hydrogene (sur un catalyseur métallique,par exemple du platine, du palladium, du nickel), utilisables de manière classique. (6) L'enlèvement du groupe de protection du radical carboxy d'un composé I protégé sur son groupe carboxy par des procédés classiques donne un composé correspondant I exempt de groupe carboxy. Ces enlèvements classiques de groupes de protection du radical carboxy sont connus pour des groupes de protection spécifiques, et ceci comprend un produit réagissant d'hydrolyse (l'eau en preen- ce d'un catalyseur, par exemple un acide, une base), un produit réagissant réducteur (pour un ester haloalkylique, par exemple le zinc, l'étain), lthydrogénolyse en utilisant l'hydrogène (pour un ester aralkylique) et d'autres procédés pour un ester, une amide, un halogénure, un anhydride, etc.. Des sels peuvent donner un acide libre par échange de cation. (7) L'introduction d'un groupe de protection du radical carboxy dans un composé I ayant un groupe carboxy libre donne un composé protégé à l'emplacement du groupe carboxy. Les procédés pour l'introduction de groupes protecteurs du radical carboxy sont connus pour des groupes spécifiques à introduire. Par exemple, l'estérification exige un alcool, un phénol, ou son dérivé réactif (par exemple un composé diazorque, un composé halogéné, un ester réactif, une amide réactive), ou autre produit réagissant d'estérification; l'amidation exige descomposés d'amine, des composés d'hydrazine, une amide réactive, etc...; pour la formation de sel, on utilise l'échange de cations; pour des esters métalliqueS, on utilise un halogénure de silyle, un disilazane, un halogénure d'étain, etc... Le groupe carboxylique peut être activé avant la réaction, par exemple par l'action d'un produit réagissant formant un halogénure d'acide (par.exempîe un halogénure de thionyle, un halogénure de phosphore), un produit réagissant d'acylation (pour produire un anhydride, par exemple un haloformiate d'alkyle en présence d'une base), un produit réagissant d'amidation (pour faire une amide réactive, par exemple un carbonyldiimidazole), un produit réagissant d'estérification (pour faire un ester réactif, par exemple le p-nitrophénol), ou d'autres produits réagissants. (8) Le traitement d'un composé I où le groupe Acyl correspond à l'hydrogène par un produit réagissant dlacylation donne le dérivé 7-acylamino I. Le produit réagissant d'acylation peut être formé par des produits réagissants d'acylation classiques ayant un groupe acyle désiré représenté par Acyl dans la formule (I), par exemple un acide ou son halogénure, son anhydride, son ester réactif, son amide réactive, un azothydrure, ou des produits réagis- sants d'acylation semblables. Le groupe amino de départ peut êre activé sous la f-orme d'iminohalogénure, d'iminoéther, dtisocyanate ou de groupe amino silylé avant la réaction. (g) Be groupe acyle en position 7 représenté par Acyl peut entre retiré par désacylation classique, de préférence par une formé tion d'iminohalogénure, par exemple avec un pentahalogénure de phosphore, la formation d'iminoéther avec des alcools, et l'hydrolyse avec un acide et de l'eau. Le composé 7-amino formé peut être utilisé pour l'acylation donnée ci-dessus en (8). (10) la formation de lactone à partir du composé I où R2 et R3 représentent l'hydrogène peut être réalisée en maintenant llhy- droxyacide dans, des conditions neutres à acides, même dans un milieu aqueux à pH de 1 à 7, ou par l'action de produits réagissants de déshydratation. Une réaction secondaire pour donner la lactone abaisse souvent le rendement en produits désirés dans les réactions données ci-dessus. Les lactones peuvent être également soumises aux réactions (3) à (9). Ces réactions peuvent être réalisées de préférence dans un solvant inerte, en refroidissant, en chauffant ou à la tempéra- ture ambiante. Le produit peut être isolé par des procédés classiques par exemple extraction, absorption, précipitation, cristallisation, etc... et purifiés par des procédés classiques, par exemple recris tallisation, chromatographie, lyophilisation, etc. Les composés préparés par ces réactions sont des produits antibactériens, utiles comme produits pharmaceutiques antibactériens, et ils peuvent être également utilisés comme intermédiaires pour la synthèse d'autres produits antibactériens utiles. Pour l'utilisation médicale pour les êtres humains, les composés où R3 est un hydrogène ou un cation pharmaceutiquement acceptable sont administrés au patent suivant une dose quotidienne de 1 à 10 grammes, par administration entérale ou parentérale, sous des formes de préparations pharmaceutiques classiques. Les composés oùR3 est un reste d'ester sont des matières de départ classiques pour préparer les composés médicalement utiles où R3 est un hydrogène ou un cation pharmaceutiquement acceptable. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Dans les exemples, EtOD représente l'éthanol et DMSO est le diméthylsulfoxyde. Les analyse élémentaires des produits donnent des ré- sultats satisfaisants par comparaison avec les valeurs calculées. Dans les réactions, des stéréoisomères peuvent être formés sur le substituant a du substituant 3, et ces stéréoisomères peuvent être séparés par des procédés classiques. Dans les exemples suivants, les descriptions désignéss sous le nom de "stéréoisomère" signifient le stéréoisomère dérivé de l'isomére en position a du substituant à la position 3. EAJ Introduction de groupe hydrocarboné (groupe hydrocarbyle) EXEMPLE A1 A une solution agitée de 7-(2-thiénylacétamido)-3-formyl2-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,556 g) dans un mélange de tétrahydrofurane (30 ml) et de toluène (30 ml), on ajoute une solution d'iodure de méthylmagnésium (1 > 853 mrd/ml) dans l'éther (13 ml), durant 4 minutes à -40 C. Après 15 minutes, le mélange réactionnel contenant du 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-iodomagnésium oxyéthyl)-2-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle est déversé dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (30 ml), et est extrait par un -acétate. Ia solution d'extrait est lavée avec une solution saline saturée, séchée sur du sulfate de sodium, et évaporée sous pression réduite pour donner le 7-(2-thiénylacétamidO)-3- + (1-hydroxyéthyl)-2-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle, IR: )) CHC13 3400, 3350, 1780, 1750, 1685, 1505 cm-1. Le produit est dissous dans la pyridine (16 ml) et est mélangé avec du chloru re d'acétyle (0,47 ml), en refroidissant par de la glace. Après 35 minutes, le mélange réactionnel est décomposé avec une petite quantité de glace, déversé dans l'eau après 10 minutes, et est agi té avec de l'acétate d'éthyle, en refroidissant par de la glace. La solution est neutralisée avec de acide chlorhydrique 4N à un pH de 2,5 et est extraite à l'acétate d'éthyle. La solution d'ex trait est lavée avec une solution saline saturée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. La purifica- tion du résidu (1,66 g) par chromatographie sur du gel de silice (68 g) donne, à partir de fractions éluées avec un mélange de ben zène et d'acétate d'éthyle (6 : 1), du 7-(2-thiénylacétamido)-3- (l-acéto;yéthyl)-2-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (625 mg : mélange de stéréoisomères). Le produit se présente sous la for me d'une poudre amorphe incolore. Rendement : 36,3 %. RA # CDCl3 1,21d(7,3Hz) 3M, 1,73s+1,83s3H, 3,80s2H, 5,0-5,6m4H, 6,38br-s1H, 6,9-7,4ml4H. IR: # maxCHCl3 3400, 1782, 1746, 1690, 1502 cm-1. EXEMPLE A2 Dans une solution agitée de 7-(2-thiénylacétabifdo)-3- formyl-2-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,297 g) dans un mélange de tétrahydrofurane (26 ml) et de toluène (26 ml), on ajoute goutte à goutte une solution d'iodure de méthylmagnésium (1,853 mM/ml) dans l'éther (10,8 ml) à -350C durant environ 4 minu- tes. Après 15 minutes, le mélange réactionnel contenant du 7-(2 thiénylacétamido)-3-(1-iodomagnésiooxy)éthyl-2-céphem-4-carboxyla. te de diphénylméthyle est déversé dans un mélange de solution aqLsu se saturée de chlorure d'ammonium, et de l'eau et de la glace, e est extrait à l'acétate d'éthyle. La solution extraite est lavée avec une solution aqueuse saline saturée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu (1,296 g) est le 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-hydroxyéthyl)-2-céphem-4-carboxy late de diph6nylméthyle, IR: # maxCHCl3 3400, 3350, 1780, 1750, 1685, 1505 cm-1. Le résidu est dissous dans la pyridine (13 ml), mélangé goutte à goutte avec du chlorure de benzoyle (0,48 ml) en refroidis sant par de la glace, on le laisse reposer pendant 35 minutes, on le mélange avec de la glace, on le laisse reposer pendant 10 minutes, on le déverse dans un mélange d'eau et de glace, et on l'extrait à acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec une solution aqueuse diluée de bicarbona te de sodium, et avec une solution saline saturée, séchée sur du sul fate de sodium èt évaporée. Le résidu (1,606 g) est dissous dans du benzène, séparé de la (4-3')-lactone d'acide 7-(2-thiénylacétamido)- 3-(1-hydroxyéthyl)-3-céphem-4-carboxylique insoluble (37 mg). [p.f. 239-241 C (avec décomposition); IR:#maxKBr 3260, 3070, 1788, 1760, 1662, 1562 cm-1. RMN # d6-DMSO 1,41d(7Hz)3H, 3,76s2H, 5,10d(5Hz)1H, 5,27d(7Hz)1H, 5,82dd(8;5Hz)1H, 6,85-7,45m3H, 9,09d(8Hz)1H] et le fil trat est purifié par chromatographie sur du gel de silice (60 g) pour donner du 7-(2-thiénylacétamido)-3-(l-benzoyloxyéthyl)-2-népher 4-carboxylate de diphénylméthyle (mélange de stéréoisomères : 787 mg). Rendement : 49,2 %. Le produit se présente sous la forme d'une mousse. RMN: # CDCl3 1,32d(7Hz)3H, 3,78s2H, 5,1-5,9m4H, 6,4-8,1m20H. EXAMPLE A3 A une solution de 7-(2-thiénylacétamido)-3-formyl-2- céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (51,8 mg) dans du tétrahy- drofurane (1 ml), cn ajoute une solution de méthyllithium (1,6 mM/ml) dans l'éther (0,5 ml) sous une atmosphère d'argon à -700C. Après 30 minutes, le mélange réactionnel contenant du 7-(2-thiénylacétamido)- 3-(1-lithiooxyéthyl)-2-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle est dilué avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (3 ml), et est extrait à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée avec une solution saline saturée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée pour donner une huile marron jaune (51 mg). On montre que huile est un mélange de (4-3')-lactone d'acide 7-(2 thiénylacétamido)-3-(1-hydroxyéthyl)-3-céphem-4-carboxylique, IR: #maxKBr 3260, 3070, 1788, 1760, 1662, 1552 cm-1, et de deux stéréoisomères du 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-hydroxyéthyl)-2-céphem 4-carboxylate de diphénylméthyle IR: # maxCHCl3 3400, 3350, 1780, 1750, 1685, 1505 cm-1. RMN # CDCl3 1,12d(7Hz)3H, 2,43br-s1H, 3,73s2H, 4,20q(7Hz)1H, 5,07d(4Hz)1H, 5,03s+5,é3s1H, 5,45dd(8,5;4Hz)1H, 6,17s+6,25s1H, 6,85s+6,92s1H, 6,8-7,4ml3H par exemen sur un chromatogramme à couche mince. EXEMPLE A4 a) A une solution de 7-(2-tyiénylacétamido)-3-formyl-3céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (2,07 g) dans un mélange de tétrahydrofurane (40 ml) et. de toluène (40 ml), on ajoute une solution de bromure de phénylmagnésium (2,0 mM/ml) dans l'éther (16 mi) sous une atmosphère d'argon entre -300C et -400C. Après 30 minutes, le mélange réactionnel contenant du 7-(2-thiény1acétaido) 3-(&alpha;-bromomagnésiooxy)benzyl-2-céphem-4-carboxylate de diphénylréthyl le est déversé dans une solution aqueuse saturée de chlorure dlam- monium (40 ml) et est extrait à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et éva porée pour laisser une huile jaune (2,5 g). La purification de lthui- le par chromatographie sur du gel de silice donne, à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (4 : 1), des stéréoisomères du 7-(2-thiénylacétamido)-3-(&alpha;-hydroxy- benzyl)-2-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (isomère A non polaire : 552 mg (23,2 b), et isomère B polaire : 476 mg (20,0 )), et des stéréoisomères de (4-3')-lactone d'acide 7-(2-thiénylacétami- do)-3-(&alpha;-hydroxybenzyl)-3-céphem-4-carboxylique (86 mg; 3,6 ). Stéréoisomère A : IR: # maxCHCl3 3605, 3405, 1779, 1744, 1686, 1600, 1510 cm-1. RMN: # CDCl3 3,72s2H, 4,80s1H, 5,07d(4,5Hz)1H, 5,15brs 1H, 5,40dd(8,5;4,5Hz)1H, 6,45s1H, 6,73d(8,5Hz)1H, 6,78s1H, 7,1 7,4ni--H. Stéréoisomère B : IR: # maxCHCl3 3605, 3405, 1779, 1742, 1687, 1602, 1509 cm-1. RMN: # CDCl3 3,72s2H, 5,08d(4,5Hz)1H, 5,22br-s1H, 5,37s1H, 5,42dd(8;4,5Hz)1H, 5,83s1H. [&alpha;]D24,5+273,9 (c=0,498, CHCl3). b) A une solution de 7-(2-thiénylacétamido)-3-formyl-2 céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (10,36. g) dans un mélange (400 ml) de tétrahydrofurane et de toluène (1 : 1), on ajoute goutte a goutte une solution de bromure de phénylmagnésium (1,56 mM/ml) dans l'éther (103 ml) sous une atmosphère d'azote entre -50 C et -60 C. Après 45 minutes, le mélange réactionnel contenant du 7-(2 thiénylacétamido)-3-(&alpha;-bromomagnésiooxy)benzyl-2-céphem-4-carboxyla te de diphénylméthyle est dilué avec une solution à aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (200 ml), et est extrait à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu obtenu (13 g; huile marron jaune) est I; chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (4 : 1) sous forme de solvant de développement, pour donner du 7-(2-thiénylacétamido)-3-(&alpha;-hydroxy)benzyl-2-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomère A: 2,0 g; (17 %); stéréoisomère B: 2,0 g (17 %); un mélange de A et B : 2,2 g (18,5 %)) du diphénylméthanol 1,2 g (33 %), et des stéréoisomères de la (4-3')-lactone d'acide 7-(2 tbiénylacétamido)-3 (a-hydroxy )benzyl-3-céphem-4-carboxylique (A : 350 mg (3,0 ); B : 350 mg (4,2 %)). Stéréoisomère A de la lactone : p.f. 226-229 C (avec décomposition) IR: #maxNujol 3265, 1800, 1794, 1762, 1655, 1523 cm-1. UV: # maxEtOH 239 nm ( # =12700); 258 nm ( # =9900). [&alpha;]D23 +121,4 (c = 0,491, CHCl3). RMN: #d6-DMSO 3,39+3,83ABq(18Hz)2H, 3,80s2H, 5,17d(5Hz)1H, 5,88dd(8;5Hz)1H, 6,32s1H, 6,9-7,5m8H, 9,15d(8Hz)1H. Stéréoisomère B de la lactone : p.f. 197-2020C (avec décomposition). IR: # maxNujol 3275, 1803, 1768, 1649, 1511 cm-1. UV: # maxEtOH 239 nm (# =12300); 258 nm (# =8600). [&alpha;]D25 -26,0 (c=0,412, CHCl3). RMN: # d6-DMSO 3,08+3,87ABq(18Hz)2H, 3,76s2H, 5,18(5Hz)1H, 5,92dd(9; 5Hz)1H, 6,30s1H, 6,85-7,60m8H, 9,19d(9Hz)1H. EXEMPLE A5 Dans une solution de 7-(2-thiénylacétamido)-3-(&alpha;-hydro- xybenzyl )-2-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomè- re A : 503 mg) dans la pyridine (6 ml), on ajoute goutte à goutte du chlorure d'acétyle (130 l), en refroidissant par de la glace. Après 45 minutes, le mélange réactionnel est décomposé par de la glace, agité pendant 10 minutes, déversé dans de la glace et de l'eau, et il est extrait à l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'acide chlorhydrique 2N et de l'eau séchée sur du sulfate de sodium, t évaporée sous pression réduite. La purifi- cation du résidu (567 mg) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 ,% d'eau donne, à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (4 : 1), du 7-(2-thiényl- acétamido)-3-(&alpha;-acétoxybenzyl)-2-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (498 mg : Stéréoisomère A). Rendement : 93 %. IR: # maxCHCl3 3690, 3405, 1781, 1744, 1683, 1602, 1509 cm-1. UV: # maxEtOH 237 nm ( # =15700). [&alpha;]D24,5 +280 (c=0,486, CHCl3). RMN:# CDCl3 1,85s3H, 3,80s2H, 4,82-1H, 5,08d(4Hz)1H, 5,47dd(9;4Hz)1H, 6,30s1H, 6,35s1H, 6,60d(9Hz)1H, 6,82s1H, 7,2-8,5m--H. Dans un mode opératoire semblable à celui décrit ci-dessus du 7-(2-thiénylacétamido)-3-(&alpha;-hydroxybenzyl)-2-céphem-4-carboxyla- te de diphénylméthyle (stéréoisomère B : 400 mg) est transformé en 7-(2-thiénylacétamido)-3-(&alpha;-acétyloxybenzyl)-2-céphem-4-carboxyla- te de diphénylméthyle correspondant (stéréoisomère B : 417 mg). Rendement : 97,5 %. IR: # maxCHCl3 3410, 1780, 1774, 1687, 1509, 1499 cm-1. UV: # maxEtOH 241nm ( # =14200). [&alpha;]D25 +321,6 (c=0,445, CHCl3). RMN:#CDCl3max 1,88s3H, 3,78s2H, 5,13d(4Hz)1H, 5,17br-s1H, 5,53dd (9;4Hz)1H, 5,97s1H, 6,38s1H. EXEMPLE A6 A une solution de 1-oxyde de 7-(2-thiénylacétamido)-3 formyl-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (53,5 mO), dans du tétrahydrofurane (3ml), on ajoute une solution d'iodure de nethyl- magnésium (1,853 mt1/ml) dans l'éther (0,43 ml) entre -30 et -350C. Après 20 minutes, le mélange réactionnel contenant du l-oxyde de 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-iodomagnésiooxy)éthyl-3-céphem-4-car boxylate de diphénylméthyle est dilué avec une solution aqueuse sa turée de chlorure d'ammonium (2 ml) et est extrait à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée avec une solution saline, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Un chromatogramme sur couche mince du résidu (42 mg) présente des taches de l-oxyde de 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-hydroxyéthyl)-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (Rf : 0,45) et de l-oxyde de (4-3')-lactone d'acide 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-hydroxyéthyl)-3-céphem-4-car boxylique (Rf : 0,05) (mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 1) sur du gel de silice). On déduit du chromatogramme que le produit principal est la lactone. EXEMPLE: A7 Dans une solution de 7-(2-thiénylacétamido)-3-formyl-3- céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (53 mg) dans un mélange dans du tétrabydrofurane (1 ml) et dans du toluène (1 ml), on ajou- te goutte à goutte une solution d'iodure de méthylmagnésium (1,853 mM/ml) dans l'éther (0,43 ml) entre -30 et -350C Après 20 minutes le mélange réactionnel contenant du 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1 iodomagnésiooxy)éthyl-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle est mélangé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'arrn'.o- nium (2 ml), dilué avec de l'eau et de la glace, et il est extrait à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée pour laisser un résidu (48 mg). Le chromatogramme sur couche mince du résidu montre la présence de 7-(2-thiénylacétamido)-3-(l-hydroxyéthyl)-3-céphrem-4 carboxylate de diphénylméthyle (Rf : 0,40) et la (4-3')-lactone d'acide 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-hydroxyéthyl)-3-céphem-4-car boxylique (Rf: 0,05) (mélange de benzène etd 'acétate d'éthyle : 1)/gel de silice). EXEMPLE A8 Dans une solution de 7-(2-thiénylacétamido)-3-formyl-2- céphem-4-carboxylate de méthyle (550 mg) dans un mélange de tétra- hydrofurane (11 ml) et de toluène (11 mg), on ajoute goutte à goutte une solution d'iodure de méthylmagnésium (1,853 mM/ml) dans l'éther (6,5 ml) à -45 C sous une atmosphère d'azote. Après 30 minutes, le mélange réactionnel contenant du 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-iodo- magnésiooxyéthyl)-2-céphem-4-carboxylate de méthyle est mélangé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (25 ml) et est extrait à l'acétate d'éthyle. Ia solution d'extrait est. lavée à l'eau et avec une solution saline- saturée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu (582 mg) donne, par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, la (4-3')-lactone d'acide 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-hydroxyéthyl -3-céphem-4-carboxylique (70 mg). Rendement : 13,9 %. p.f. 2392410C (avec décomposition). la liqueur mère est évaporée, et le résidu résultant est lavé avec de l'éther pour donner un mélange de stéréoisomères de 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-hydroxyéthyl)-2céphem-4-carboxylate de méthyle (410 mg). IR: # maxCHCl3 3405, 1780, 1755, 1681, 1500 cm-1. RMN: # CDCl3 1,29d(7Hz)3H, 3,80s3H, 3,90s2H, 4,40q(7Hz)1H, 5,03br-s1H, 5,23d(7Hz)1H, 5,60q(8;4Hz)1H, 6,33br-1H, 6,9-7,4m--H. [B) Préparation de sulfoxydes EXEMPLE Bl Dans une solution d1un mélange de stéréoisomères de 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-acétoxyéthyl)-2-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (611 mg) dans un mélange de chlorure de méthy- lène (6 ml) et d'isopropanol (6 ml), on ajoute en agitant une sodium tion d'acide m-chloroperbenzoîque (274 mg) dans un mélange de chlo- rure de méthylène (1,3 ml) et d'isopropanol (1,3 ml) avec refroipissement par de la glace. Après 20 minutes, le mélange réactive nel est dilué avec du chlorure de méthylène, lavé avec une solution de bicarbonate de sodium et de solution saline saturée, séché sur du sulfate de sodium et évaporé sous pression réduite. La pu- rification du résidu (696 mg) par chromatographie sur du gel de silice (70 g) donne, à partir de la fraction éluée avec un mélan- ge de benzène et d 'acétate d'éthyle (4 : 1 à 3 : 2), les stéro-oso- mères A et B du l-oxyde de 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-acétoxyéthyl) 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle partiellement séparé par cette chromatographie. Stéréoisomère A non polaire : p.f. 112-1170C. Rendement : 18,6 . Récolte : 117 mg. IR:#maxCHCl3 3381, 1803, 1732, 1689, 1510 cm-1. [&alpha;]D24 +17,4 (c=0,459, CHCl3).RMN: # CDCl3 1,33d(6,5Hz)3H, 1.97s3H, 2,93d(19Hz)1H, 3,82d(19Hz)1H, 3,83s2H, 4,40d(4,5Hz)1H, 6,01q(10;4,5Hz) 1H, 6,08q(6,5Hz)1H, 6,7-7,5ml5H. Stéréoisomère polaire B : p.f. 105-112 C. Rendement : 13,2 %. Récol te : 83 mg. IR: # maxCHCl3 3384, 1803, 1734, 1689, 1509 cm-1. [&alpha;]D24 +41,9 (c=0,454, CHCl3). RMN: # CDCl3 1,23d(6,5Hz)3H, 1,88s3H, 3,1od(19Hz)1H, 3,83s2H, 3,87d(19Hz)1H, 4,41d(5Hz)1H, 6,00q(10;5Hz)1H,6,12q(6,5Hz)1H, 6,8-7,5ml5H. Mélange des deux stéréoisomères A et B : 256 mg. Rendement : 40,7%. EXEMPLE B2 Dans une solution d'un mélange de stéréoisomères de 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-benzoyloxyéthyl)-2-céphem-4-carboxyla te de diphénylméthyle (787 mg) dans un mélange de chlorure de méthy- lène (7 ml) et d'isopropanol (7 ml), on ajoute une solution d'acide m-chloroperbenzoîque (346 mg) dans un mélange de chlorure de méthy- lène (1,7 ml) et d'isopropanol (1,7 ml). Après 20 minutes, le mélange réactionnel est dilué avec du chlorure de méthylène, lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution saturée saline séché sur du sulfate de sodium et évaporé. La purifica tion du résidu (861 mg) par chromatographie sur du gel de silice (86 mg) donne, à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (6 : 1), un mélange de stéréoisomères A et B de l-oxyde de 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-benzoyloxyéthyl)-3-céphem- 4-carboxylate de diphénylméthyle. Stéréoisomère A non polaire : p.f. 193,5-194,5 C. Rendement : 37,2%. Ré olte : 300 mg. IR:#maxCHCl3 3376, 1804, 1725, 1689, 1583, 1509 cm-1. [&alpha;]D23,5+69,5 (c=0,509, CHCl3). RMN: # CDCl3 1,47d(6,5Hz)3H, 2,95d(18Hz)1H, 3,88d(18Hz)1H, 3,80s2H, 4,34d(5Hz)1H, 5,97q(9,5;5Hz) 1H, 6,32q(6,5Hz)1H, 6,8-8,1m20H. Stéréoisomère B : p.f. 207-208 C. Récolte : 167 mg. Rendement 20,7 %. IR:#maxCHCl3 3386, 1803, 1726, 1686, 1600, 1584, 1510 cm-1. [&alpha;]D23,5-23,3 (c=0,524, CHCl3). RMN:# CDCl3 1,32d(6,5Hz)3H, 3,17d(18Hz)1H, 3,90d(18Hz)1H, 3,81s2H, 4,41d(5Hz)1H, 5,94q(9,5;5Hz) 1H, 6,44q(6,5Hz)1H, 6,8-8,1m20H. EXEMPLE B3 Dans une solution du stéréoisomère A du 7-(2-thiénylacéta- mido)-3- ( &alpha;-acétyloxybenzyl)-2-céphem-4-carboxylate de diphénylmé thyle (468 mg) dans un mélange (10 ml) de chlorure de méthylène et d'isopropanol (1 : 1), on ajoute une solution d'acide m-chloroper benzotque à 80 % (205 mg) dans un mélange (2 ml) de chlorure de méthylène et d'isopropanol (1 : 1) à 0 C. Après 30 minutes, le mé- lange réactionnel est dilué avec du chlorure de méthylène (120 ml) , lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé. A partir du résidu on obtient le 18-oxyde et le la-oxyde du stéréoisomère A du 7-(2-thiénylacétamido)-3-(a-acétyloxybenzyl)-3-céphem-4-carb late de diphénylméthyle. 1ss-oxyde du stéréoisomère A : p.f. 135-141 C. Récolte : 424 mg. Rendement : 89 %. IR:#maxCHCl3 3520, 3385, 2925, 2655, 2545, 1805, 1735, 1703, 1598, 1574, 1508, 1498 cm-1. [&alpha;]D25 -41,2 (c=0,485) CHCl3). RMN: # CDCl3 2,07s3H, 2,92d(19Hz)1H, 3,56d(19Hz)1H, 3,78s2H, 4,32d(5Hz)1H, 5,95dd(9,5;5Hz)1H, 6,8-7,4ml9H, 6,89s1H, 7,18s1H. UV:#maxEtOH 230nm ( # =18600); 274 nm ( # =7800). la-oxyde du stéréoisomère A : p.f. 80-900C récolte : 50 mg. Ren dement : 10,5%. IR:#maxCHCl3 3390, 3210, 1808, 1730, 1690, 1570 cm-1 RMN: # CDCl3 2,08s3H, 3,43+3,92ABq(18Hz)2H, 3,80s2H, 4,82d(5Hz)1H, 6,00s1H, 7,20s1H, 6,9-7,5ml9H. De manière semblable, à partir du stéréoisomère B (345 mg) du 7-(2-thiénylacétamido)-3-(&alpha;-acétoxybenzyl)-2-céphem-4-car- boxylate de diphénylméthyle, on prépare le 18-oxyde et le 1&alpha;-oxyde du stéréoisomère B du 7-(2-thiénylacétamido)-3-(&alpha;-acétoxybenzyl)- 3-céphem-4-carboxyla te de diphénylméthyle. 1ss-oxyde de stéréoisomère B : p.f. 115-118 C. Récolte : 285 mg. Rendement : 82 %. IR:#maxCHCl3 3370, 1804, 1744, 1689, 1510, 1498 cm-1. [&alpha;]D25,5 +94,3 (c=0,453, CHCl3). RMN: # CDCl3 2,03s3H, 2,80+3,95ABq (18Hz)2H, 3,83s2H, 4,28d(5Hz)1H, 5,98dd(10;5Hz)1H,6,93s1H, 6,9-7,5m UV: #maxEtOH 238 nm ( # =13000); 270 nm ( # =9200). la-oxyde de stéréoisomère B : huile jaune. Récolte : 48 mg. Ren dement 13,8 %. IR:# maxCHCl3 3390, 1810, 1735, 1690 cm-1. RMN: # CDCl3 2,05s3H, 3,52+4,00ABq(20Hz)2H, 3,82s2H, 4,62d(5Hz)1H, 6,03dd(10;5Hz) 1H, 6,92s1H, 6,9-7,5ml9H. De manière semblable, à partir du stéréoisomère h (71 mg) du 7-(2-thiénylacétamido)-3-(&alpha;-acétyloxybenzyl)-3-céphem-4-carboxy late de diphénylméthyle, on prépare le 1ss-oxyde du stérécisomère A du 7-(2-thiénylacétamido)-3-(&alpha;-acétyloxybenzyl)-3-céphem-4-car- boxylate de diphénylméthyle; p.f. 135-1410C. Récolte : 55 mg. Rendement : 76 %. [C] Réduction de sulfoxydes EXEMPLE C1 Dans une solution de stéréoisomère non polaire A du 1oxyde de 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-acétoxyéthyl)-3-céphem-4 carboxylate de diphénylméthyle (85 mg) dans la N,N-diméthylformami- de (2,5 ml), on ajoute, en refroidissant par de la glace, du dihy- drate de chlorure stanneux (81 mg) avec agitation. Dix minutes après l'addition de chlorure d'acétyle (0,34 mg), le mélange est agité avec de la glace pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel est céversé dans de l'eau et de la glace et est extrait à l'acétate d'éthy- le. La solution d'extrait est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution saline, séchée sur du sulfa- te de sodium et évaporée. La recristallisation du résidu (81 r.) à partir d'éther de pétrole donne le stéréoisomère A du 7-(2-thiényl- acétamido)-3-(1-acétoxyéthyl)-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (66 mg). p.f. 77-85 C. Rendement : 79,8 %. IR:#maxCHCl3 3 03 1789, -1728, 1685, 1509 cm-1. RMN: # CDCl3 1,34d(6,5Hz)3H, 1,93s3H, 3,37s2H, 3,82s2H, 4,96d(5Hz)1H, 5,79q(8,5;5Hz)1H, 5,99q(6,5Hz)1H, 6,32d(8,5Hz)1H, 6,8-7,5ml4H. De manière semblable l'isomère polaire B du 1-oxyde de 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-acétoxyéthyl)-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (69 mg) est réduit par du dihydrate de chlorure stanneux (66 mg) et du chlorure d'acétyle (0,28 ml) dans la N,N- diméthylformamide (2,1 ml) pendant 15 minutes, pour donner le sté- récisomère B du 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-acétoxyéthyl)-3-céphem 4-carboxylate de diphénylméthyle (71 mg); p.f. 72-80 C. Rendement: 83,4 %. IR: # maxCHCl3 3396, 1787, 1731, 1687, 1508 cm-1. RMN: # CDCl3 1,27d(6,5Hz)3H, 1,88s3H, 3,40br-s2H, 3,83s2H, 4,95d(5Hz)1H, 5,72q (9;5Hz)1H, 6,11q(6,5Hz)1H, 6,48d(9Hz)1H, 6,9-7,5ml4H. EXEMPLE C2 Dans une solution de 18-oxyde de 7-(2-thiénylacétamido)3-(1-benzoyloxyéthyl)-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomère A : 28? mg) dans la N,N-diméthylformamide (8,4 ml), on ajoute du dihydrate de chlorure stanneux (243 m2) et du chloru re d'acétyle (1,2 ml). Après 15 minutes, de la glace est ajoutée au mélange réactionnel, on agite pendant 10 minutes, on déverse le tout dans de l'eau et de la glace, et on extrait à l'acétate d'éthy le. Ia solution d'extrait est lavée avec une solution aqueuse de bi carbonate de sodium et une solution saline, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. La purification du résidu (319 mg) par chroma- tographie sur du gel de silice (12 g) donne, à partir de la frac tion éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (9 : 1) > du 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-benzoyloxyéthyl)-3-céphem-4-carboxy late de diphénylméthyle (stéréoisomère A . 203 mg); p.f. 161-1630C. Rendement : 73,7 %. IR:#maxCHCl3 3404, 1788, 1724, 1689, 1601, 1584, 1508 cm-1. [&alpha;]D24,5 +55,8 (c=0,346, CHCl3). RMN: # CDCl3 1,48d(6Hz) 3H, 3,45s2H, 3,82s2H, 4,92d(4,5Hz)1H, 5,78q(8,5;4,5Hz)1H), 6,23q (6Hz)1H, 6,39d(8,5Hz)1H, 6,8-8,1ml9H. De manière semblable, la réaction du 1ss-oxyde de 7-(2 thiénylacétamid o )-3- (a-benzoyloxyé thyl ) -3-céphem-4- carboxyla te de diphénylméthyle (stéréoisomère B : 158 mg) dans la N,N-diméthylfor- marnide (4,8 ml) avec du dihydrate de chlorure stanneux (136 mg) et du chlorure d'acétyle (0,7 ml à la température ambiante, pendant 15 minutes, dbnne du 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-benzoyloxyéthyl)-3- céphem--4-carboxrlate de diphénylméthyle (stéréoisomère B : 119 mg) p.f. 129-133 C. Rendement 77,3 %. IR: #maxCHCl3 3400, 1788, 1724, 1688 1601, 1584, 1509 cm-1. [&alpha;]D24,5-36,6 (c=0,366, CHCl3). RMN: #CDCl3 1,38d(6,5Hz)3H, 3,52s2H, 3,82s2H, 4,97d(5Hz)1H, 5,74d(9;5Hz)1H, 6,51q(6,5Hz)1H, 6,59d(9Hz)1H, 6,8-8,1ml9H. EXEMPLE C3 Dans une solution de lss-oxyde de 7-(2-thiénylacétarnido)- 3-(&alpha;-acétoxybenzyl)-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomère A : 328 mg) dans la N,N-diméthylformamide (9 ml), -sous une atmosphère d'azote, on ajoute du dihydrate de chlorure stanneux (282 mg) et du chlorure d'acétyle (1,25 ml), en refroidisusant par de la glace. Après 30 minutes, le mélange réactionnel est mélangé avec de la glace, agité pendant 5 minu do)-3-(&alpha;-acétoxybenzyl)-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomère A : 270 mg); p.f. 167-170 C. Rendement : 85 . IR: # maxCHCl3 3400, 1787, 1732, 1690, 1632, 1602, 1510, 1499 cm-1. UV: # EtOHmax 237 nm ( # =13400); 266 nm ( # =8800). [&alpha;]D25 -125,8 (c=0,457, CHCl3). RMN: # CDCl3 2,10s3H, 3,08+3,45ABq(18Hz)1H+1H, 3,77s2H, 4,97d(5Hz)1H, 5,80dd(8,5;5Hz)1H, 6,43d(8,5Hz)1H, 6,90s1H, 7,20s1H. Un traitement semblable du 1ss-oxyde de 7-(2-thiénylacétamido)-3-(&alpha;-acétoxybenzyl)-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomère B : 240 mg) donne le 7-(2-thiénylacétamido)-3acétoxybenzyl-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomère B : 270 mg). Huile jaune; rendement presquequantitatif. IR: # maxCHCl3 3405, 1788, 1745, 1688, 1509, 1499 cm-1. UV:#maxEToH 238 nm (# =13700); 267 nm ( # =8800). [&alpha;]D24,5 +60,3 (c=0,478, CHCl3). RMN: # CDCl3 1,99s3H, 3,10+3,53ABq(18Hz)2H, 3,82s2H, 4,84d(5Hz)1H, 5,77d(9;5Hz)1H, 6,53(9Hz)1H, 6,93s1H, 7,18s1H. [Dj Enlèvement du groupe de protection du radical carboxy EXEMPLE D1 Dans une solution de 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-acéto- xyéthyl)-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomère A : 58 mg) dans du chlorure de méthylène (0,6 m1), on ajoute de l'anisol (0,12 ml) et de l'acide trifuloroacétique (0,12 ml). Après 15 minutes, le mélange réactionnel est concentré à la tempé rature ambiante, et le résidu ainsi obtenu est dissous dans l'acétate d'éthyle et est extrait a vec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La solution aqueuse d'extrait est refroidie par de la glace, agitée et neutralisée avec de l'acide chlorhydrique 1N à un pH de 2 et est extraite à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée jusqu'à un tiers du volume. Dans cette solution, on ajou- te une quantité équivalente de.collidine ou de benzylamine et; les cristaux séparés sont rassemblés par filtration pour donner de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-acétoxyéthyl)-3-céphem-4-carboxylique (stéréoisomère A) sous forme de sel de collidine ou de sel de benzylamine. Sel de collidine : cristallise par refroidissement avec de la glace. IR: maxCHCl3 3380, 1763, 1630, 1640 cm-1. EXEMPLE D2 Dans une solution de 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-benzy loxyéthyl)-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomè re A : 160 mg) dans du chlorure de méthylène (1,6 ml)J on ajoute de l'anisol (0,32 ml) et de l'acide trifluoroacétique (0,32 ml). Après 15 minutes, le mélange récctionnel est évaporé à sec, et le rési du obtenu est dissous dans l'acétate d'éthyle. La solution est ex traite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La solu tion d'extrait est évaporée avec de l'acétate méthyle, refroidie avec de la glace, agitée et neutralisée avec de l'acide chlorhydri- que IN jusqu'à un pH de 2,0, et elle e st extraite à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée avec une solution saline, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée pour donner de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-benzoyloxyéthyl)-3-céphem-4-carboxylique (stéréoisomère A 60 mg); p.f. 114-118 C. IR : comme avec le sel de benzylamine décrit ci-dessous. L'acide carboxylique (45 mg) est dissous dans de l'acétate d'éthyle (0,2 ml), mélangé avec de la benzylamine (12,5 1) et maintenu en étant refroidi par de la glace toute la nuit pour donner le sel de benzylamine (26,5 mg). p.f. 110-117 C. IR:#maxCHCl3 3650, 3395, 1768, 1713, 1679, 1602 1513 cm-1. EXEMPLE D3 Dans une solution de 7-(2-thiénylacétamido)-3-(&alpha;-acétylo- xybenzyl)-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomère A : 192 mg) dans du chlorure de méthylène (5 ml), on ajoute de l'anisol (0,5 ml) et de l'acide trifluoroacétique (0,5 ml) en refroidissant par de la glace. Après deux heures et demie, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et dilué avec un mélange d'éther et de pentane pour cristalliser l'acide 7-(2-thié- nylacétamido)-3-(&alpha;-acétyloxybenzyl)-3-céphem-4-carboxylique (stéré oisomère A : 98 mg); p.f. 107-110 C (avec décomposition). Rende ment : 69 %. IR:#maxCHCl3 3290, 1755, 1739, 1672, 1632, 1525 cm-1. UV:# maxEtOH 238 nm ( # =12600); 267 nm ( # =7700), [&alpha;]D25 -46,4 (c=0,470, CHCl3). RMN: # CDCl3 2,16s3H, 3,08+3,68ABq(17;8Hz)2H, 3,75s2H, 5,18d(4,5Hz)1H, 5,74dd(8,5;4,5Hz) H, 6,13s1H, 6,85-7,60m, (1,10d(8,5Hz)1H) [E] Acylation et protection du groupe carboxy EXEMPLE E1 A une solution de 7-amino-3-(1-acétoxyéthyl)-3-céphem-4 carboxylate de diphénylméthylé (stéréoisomère A : 90 mg) dans du chlorure de méthylène (3 ml) contenant de la triéthylamine (5o mg), on ajoute une solution de chlorure de 2-thiénylacétyle (35 mg) dans du chlorure de méthylène (0,35 ml). Après 3 heures, le mélange réactionnel est lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium de l'acide chlorhydrique et de l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne du 7-(2-thiénylacétamido)-3 (1-acétoxyéthyl)-2-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (stéré o- isomère A : 95 mg). Rendement : 80 %, p.f. 161-1630c. De manière semblable, le traitement du 7-amino-3-(1-acéte xyéthyl)-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomère A), dans du chlorure de méthylène, avec du chlorure de phénoxyacé- style, en présence de triéthylamine, donne du 7-phénoxyacétamido-3 (1-acétoxyéthyl)-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (svéréo- isomère A). EXEMPLE E2 A une solution d'acide 7-(2-thiénylacétaido)-3-(l-ac- toxyéthyl)-3-céphem-4-carboxylique (stéréoisomère A 88 b) dans un mélange (5 ml) de méthanol et de chlorure de méthylène (1 : 1) on ajoute une solution de diphényldiazométhane dans l'éther jusqu'à ce que la couleur rouge de la solution ne disparaisse plus à 550C au repos. Après 3 heures, le mélange réactionnel est concentré pour donner le résidu qui est agité dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. La liqueur surnageante est retirée et le précipité résultant est recristallisé dans l'éther de pétrole pour donner le 7-(2-thiénylacétamido)-3-(1-acétoxyéthyl)-3-céphem-4carboxylate de diphénylméthyle (stéréoisomère A : 85 mg); p.f. 161-163 C. Rendement : 70 ,oC'-'. La présente invention n'est pas limitée aux exe.ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire -susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'un composé représenté par la formule : où R1 est un groupe hydrocarboné (groupe hydrocarbyle) contenant 1 à 8 atomes de carbone; R2 est l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux, un groupe halométal alcalino-terreux ou un groupe acyle contenant 1 à 12 atomes de carbone; R3 est l'hydrogè- ne, un cation pharmaceutiquement acceptable ou un reste d'ester, ou bien, lorsque R1 et R2 représentent tous deux lthydrogène, ils peuvent être liés par une liaison ester pour former un noyau de lactone; la ligne brisée représente une double liaison en position 2 ou 3, et n est O ou 1, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter un composé ayant la formule où R, R1, R2, R3, n et la ligne brisée sont tels que définis cidessus et Acyl est un groupe acylé avec du pentahalogénure de phosphore, un alcool, et avec de l'acide et de l'eau. 2 - A titre de produits industriels nouveaux, composés de céphalosporine obtenus par le procédé selon la revendication I.