Brevet FR2290442A1 — publié le 19760604

La présente invention se rapporte à des nouveaux composés à activité antibiotique dérivés de la rifamycine SV et de la cyclosérine. On connaît l'excellente efficacité antibiotique de la rifamycine SV contre les germes gram positifs tels que les staphylocoques, les streptocoques et les pneumocoques (Experientia, 1960, 16, 412; Farmaco, 1961, 16, 165) qui en a fait un médicament de choix dans le cas des infections des voies biliaires mixtes, pour le traitement local du processus tuberculeux et, plus généralement, dans tous les cas d'infections par germes gram positifs résistants aux autres antibiotiques. Une autre caractéristique intéressante de ce composé réside dans son activité inhibitrice des ADN-polymérases oui permet son application dans divers cas de tumeurs virales (Biochim. Biophys. Acta, 1967, 145, 843, 1968, 157, 218). Un inconvénient de ce composé est sa difficulté d'absorption par la voie digestive et son élimination rapide par la voie biliaire avec possibilités de troubles de cette fonction. Pour cette raison, on a recommandé l'emploi d'un dérivé méthyl4 pipérazinyliminométhylique-7 maintenant connu sous les noms de RIFAMPICINE, RIFAMPINE, "RIFADINE", "RIFOLDINE" et "RIMACTAN" (brevets français n 5518 et 1457435; Abzn. Forsch, 1967, 17, 523, 529 et 534; Tubercule, 1967, 48, 144; Schweiz. med. wochenschr. 1967, 92, 2217; Amer. J. Ned. Sci., 1968, 256, 247 et 255; Amer. Rev. Resp. Dis., 1968, 97, 713; J. Clin. Pharmacol., 1969, July, 243; Appl. Microbiol., 1969, 17, 202; New Engl. J. Med., 1970, 283, 616; Brit. Med. J. 1970, 2, 24; J. Infect. Dis., 1971, 124, 39; amer. Rev. Resp. Dis., 1971, 103, 461 et 104, 272; Can. Ned. Jass. J., 1972, 106, 884; Thérapie, 1973, 28, 181; Ârch. Roum. Pathol. Exp. Microbiol., 1973, ig, 277). Plus récemment, dans les brevets français n 2100710, 2140534, 2143410 et 2186231 de Gruppo Beptit, on a décrit d'autres dérivés iminométhyliques-3 de ia rifamycine sv. Les composés revendiqués par la présente invention sont également des dérivés iminométhyliques-3 de la rifamycine SV mais ils sont nouveaux en ce que la fonction imine provient d'une amino-4 isoxazolidone. On connaît l'efficacité antibactérienne, comparable à celle de la rifamycine SV, de l'amino-4 isoxazolidone-3 connue sous le nom de CYCIOSERINE et commercialisée sur une large échelle (brevets américains n 2773878 de Pfizer, 2789983 de Commercial Solvents C et 2845433 de Merck & C ; Antibiotics et Chemotherapy, 1955, 5, 398). Aucun composé provenant de la condensation de ce composé sur la formyl-4 rifamycine SV n'a jamais été décrit dans la littérature. Ce sont des dérivés de ce type qui sont visés par la présente invention. L'invention vise donc, à titre de produits industriels nouveaux les rifamycines SV, et leurs dérivés hexahydro-16,17,18,19, 28,29, portant, en position 3, un reste de formule I. dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger. L'invention vise aussi un procédé de préparation desdites rifamycines suivant lequel on fait agir la formyl-3 rifamycine SV eu son dérivé hyxehydro-16,17,l8,19,28,29 sur la cyclosérine ou une alcoyl(léger)-2 cyclosérine. On opère préféreablement dans un liquide inepte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un hy- drocarnure halogéné, un éther-oxyde, un hétérocylce oxygéné, un alcool, un glycol, un hétérocycle azoté tertiaire, un N,N-dial- coylcarboxamide, un dialcoylsulfoxyde, un nitrile, l'eau ou l'un de leurs mélanges. On opère à une température préférablement comprise entre 20 et 80 C. La séparation du composé est obtenue par l'un des moyens connus tels que l'évaporation du solvant, la précipitation par addition d'un liquide non solvant et/ou la filtration, l'essora- ge ou la centrifugation. Quelques exemples sont donnés dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 /toxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV Dans 150 millilitres de méthanol aqueux (80:20), on introduit 7,26 grammes (0,01 mole) de formyl-3 rifamycine SV puis, tout en agitant constamment, on ajoute 1,D2 grammes (0,01 mole) de cyclosérine. On chauffe vers 300C pendant trois heures puis porte au reflux pendant 30 minutes. On élimine le méthanol par distillation dans un évaporateur rotatif et sèche sous pression réduite. Exemple 2 Hexahydro-16,17,18,19,28,29 /toxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl7-3 rifamycine SV On opère comme dans l'exemple I en remplaçant la formyl-3 rifamycine SV par 7,32 grammes (0,01 mole) d'hexahydro-16,17,18, 19,28,29 formyl-3 rifamycine SV. Exemple 3 En opérant comme dans les exemples 1 et 2 et en remplaçant la cyclosérine par un de ses dérivés 2-alcoylé, on peut obtenir les composés suivants [(méthyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV [(éthyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV [(propyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV [(isopropyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV [(butyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV [(isobuyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV [(sec-butyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV Hexahydro-16,17,18,19,28,29 [(méthyl-2 oxo-isoxazolidinyl-4) iminométhyl7-3 rifamycine SV Hexahydro-16,17,18,19,28,29 [(éthyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométyl]-3 rifamycine SV Hexahydro-16,17,18,19,28,29 [(propyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl7-3 rifamycine 5V Hexahydro-16,17,18,19,28,29 [(isopropyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyJl-3 rifamycine SV Hexahydro-16,17,18,19,28,29 [(butyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométyl]-3 rifamycine SV Hexahydro-16,17,18,19,28,29 [(isobutyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométyl]-3 rifamycine SV Hexahydro-l6, 17,18,19,28,29 [(se-butyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV R E V E N D I C A T I O N S 1. Produits industriels constitués par les rifamycines SV et leurs dérivés hexahydro-16,17,18 ,19,28,29, portant, en position 3, un reste de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger. 2. Produit conforme à la revendication 1 constitué par l'[(oxo-2 isoxazolidinyl-4) iminométhyS -3 rifamycine SV. 3. Produit conforme à la revendication 1 constitué par l'hexahydro-16,17,18,19,28,298(oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV. 4. Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants [(méthyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV [(éthyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV [(propyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV [(isopropyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV [butyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV [(isobutyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV /tsed.butyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl7-3 rifamycine SV Hexahydro-16,17,18,19,28,29 [(méthyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV Hexahydro-16,17,18,19,28,29 [(éthyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV Hexahydro-16,17,18,19,28,29 [(propyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV Hexahydro-16,17,18,19,28,29 [(isopropyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV Hexahydro-16,17,18,19,28,29 [(butyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV Hexahydro-16,17,18,19,28,29 [(isobutyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl]-3 rifamycine SV Hexahydro-16,17,18,19,28,29 [(sec-butyl-2 oxo-3 isoxazolidinyl-4) iminométhyl7-3 rifamycine 5V 5. Procédé de -abrication des rifamycines définies dans la reven dication 1 suivant lequel on fait agir la fopmyl-3 rifamycine SV ou son dérivé hexahydro-16,17,18,19,28,29 sur la cyclosérine ou une alcoyl(léger)-2 cyclosérine. 6. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce qu'on opère dans un liquide inerte envers les réactifs en présence. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que ledit liquide est choisi parmi les hydrocarbures, les hydrocarbures halogénés, les éthers-oxydes,les hétérocycles oxygcnés, les alcools, les glycols, les hétérocycles azotés tertiaires, les N,N-dialcoylcarboxamides, les dialcoylsulfoxydes, les nitriles, l'eau et leurs mélanges. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que ledit liquide est un alcool léger. 9. Procédé conforme à la revendication 8 caractérisé en ce que l'alcool est mélangé avec de l'eau. 10. Procédé conforme à la revendication 9 caractérisé en ce qu'on utilise le méthanol aqueux.