Brevet FR2292704A1 — publié le 19760625

La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à un procédé de préparation d'un dérivé de l'acide nicotinique ainsi qu'au dérivé obtenu par ce procédé. L'invention concerne notamment un procédé pour la préparation du p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dinicotinoyloxy-2,3 propane de formule Le composé de formule I est un produit connu utilisable en thérapeutique humaine et vétérinaire notamment pour ses propriétés normolipémiantes et hypocholestérolémiantes ainsi qu'il a été décrit dans le brevet français NO 2.081.064. Cependant, le brevet français NO 2.081.064 ne mentionne ni suggère aucun procédé pour l'obtention du dérivé de formule I pas plus d'ailleurs que la littérature chimique s'y rapportant. Le composé de formule I pouvant être considéré comme un nouveau produit au moment du dépôt du brevet français en question, il était essentiel d'en divulguer le processus de préparation. de façon à pouvoir reproduire l'invention décrite dans ce brevet français, à savoir le nouveau médicament constitué par le p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dinicotinoyloxy-2,3 propane. Le brevet français NO 2.081.064 ne permet donc en aucune façon de réaliser l'invention y décrite. La présente invention se propose, notamment, de remédier à cette lacune en fournissant un procédé de préparation du composé de formule I valable non seulement au stade du laboratoire mais également et surtout exploitable sur une plus large échelle, par exemple au niveau industriel. On a décrit dans Bull. Soc. Chim. France pp 776-783 (1956) un procédé pour préparer des esters benzylique, p-chlorobenzylique et chloro-3 butène-2-ylique de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique au départ du pchlorophénoxyisobutyrate de sodium et respectivement du chlorure de benzyle, du chlorure de p-chlorobenzyle et du dichloro-1,3 butène-2. Au vu de ces trois exemples bien particuliers, il n'est pas possible, cependant, d'extrapoler cette méthode de façon à affirmer que ltestérifi- cation du p-chlorophénoxyisobutyrate de sodium pourra s'effectuer sans difficultés et avec bons rendements quels que soient les réactifs d'esté rification utilisés. En effet, les trois agents chlorés d'estérification cités précédemment possèdent un atome de chlore activé donc très mobile et aisément substituable lors d'une estérification à leur niveau.Ces trois réactifs constituent de ce fait des cas assez particuliers sur les quels il n'est pas permis de s'appuyer pour prévoir comment réagiront d' autres réactifs d'estérification, par exemple des réactifs comportant une fonction halogénée substituable beaucoup moins labile ou encore des réac tifs comportant déjà des fonctions susceptibles de réagir et d'entrer en compétition avec la réaction d'estérification souhaitée. Effectivement, des essais entrepris en vue d'estérifier le p-chloro phénoxyisobutyrate de sodium par le chlorure de dinicotinoyloxy-2,3 n propyle dans un alcool selon la méthode de Bull. Soc. Chim. précitée ont conduit à des échecs partiels, les rendements en composé souhaité de formule I étant médiocres, de l'ordre de 15% maximum. De tels résultats confirment donc de façon évidente qu'il n'est permis en aucune façon de prévoir avec quelle facilité et, par conséquent, avec quels rendements pourra réagir le p-chlorophénoxyisobutyrate de sodi um lorsque l'agent d'estérification est différent de ceux énumérés dans Bull. Soc. Chim. France précédemment-cité. On a maintenant découvert,en aecord avec la présente invention, qu' il est cependant possible d'obtenir le composé de formule I avec bons rendements au départ du p-chlorophénoxyisobutyrate de sodium ou d'un autre métal alcalin ou même d'un métal alcalino-terreux, en utilisant un halogénure de dinicotinoyloxy-2,3 n-propyle comme agent d'estérification et le diméthylformamide ou le formamide comme solvant. Cette découverte est d'autant plus surprenante que, dans ces condi tions, l'estérification en question est sélective et ne s'accomplit qu' au niveau de l'halogène du dérivé dinicotinoyloxy-2,3 n-propyle sans trans- nstérifications au niveau des deux groupements nicotinoyles, ce que l'on était en droit de craindre. Ainsi, suivant le procédé de l'invention, on prépare le dérivé d' acide nicotinique de formule I en estérifiant dans le diméthylformamide ou le formamide, un dérivé métallique de formule dans laquelle Me représente un atome de métal alcalin tel qu'un atome de sodium ou de potassium ou de métal alcalino-terreux tel qu'un atome de calcium et n représente un nombre tel que le produit de n par la valence du métal représenté par Me est égal à 1, avec un halogénopropane de formule dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d' iode pour obtenir le composé désiré de formule I. La réaction d'estérification entre le composé de formule Il et celui de formule III pourra s'effectuer avantageusement à une température comprise entre 500C et-1400C, de préférence entre 900C et 110 C. Comme solvant de recristallisation du p-chlorophénoxyisobutyryloxy- 1 dinicotinoyloxy-2,3 propane, on utilisera, par exemple, des éthers oxydes homologues supérieurs de 11 éther diéthylique tels que l'éther isopropylique, l'éther butylique, l'éther isobutylique. Ces éthers oxydes pourront être utilisés seuls ou dans des mélanges binaires ou ternaires. Les composés de formule II peuvent être tous obtenus à partir de l'hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux approprié et l'acide pchlorophénoxyisobutyrique lequel peut être préparé à température ambiante à partir de p-chlorophénol, d'acétone et de chloroforme tel que décrit dans Bull. Soc. Chim. France pp 776-783 (1956). Les composés de formule III, qui sont des produits nouveaux, peuvent être obtenus dans un solvant approprié tel qut le dichloréthane et le diméthylformamide, par réaction entre un halogénure de nicotinoyle tel que le chlorure et un halogéno-1 dihydroxy-2,3 propane tel que le chlore: dihydroxy-2,3 propane en présence d'un accepteur d'acide tel que par exemple la pyridine ou une amine tertiaire. La réaction en question peut s'effectuer en chauffant les réactifs en présence. Conformément à des techniques chimiques connues on mettra en oeuvre 1 équivalent molaire dthalogéno-1 dihydroxy-2,3 propane et 2 équivalents molaires d'halogénure de nicotinoyle. Les composés de formule III constituent en eux-m8mes des produits nouveaux intéressants puisqu'ils représentent des produits intermédiaires pour la préparation de la substance utile correspondant à la formule I. Les composés de formule III constituent, en conséquence, un autre objet de l'invention. Le procédé de l'invention, outre qu'il permette de réaliser l'invention du brevet français NO 2.081.064 comme exposé précédemment, offre en lui-même de nombreux avantages au niveau industriel. Le procédé de l'invention permet, en effet, d'obtenir facilement le dérivé d'acide nicotinique de formule I, ce procédé se caractérisant par une suite d'opérations chimiques réputées réalisables industriellement en utilisant du matériel classique pour un atelier de fabrication. En outre, la réaction d'estérification du dérivé métallique de 1' acide p-chlorophénoxyisobutyrique est sélective au niveau de l'halogène du composé de formule III, comme mentionné précédemment. Cette sélectivité du procédé de l'invention est hautement souhaitable. En effet, des transestérifications secondaires conduiraient nécessairement à un mélange de triesters difficilement purifiable pour obtenir un principe actif de qualité pharmaceutique. Par ailleurs, les matières premières utilisées lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention sont facilement accessibles dans le commerce et d'un prix d'achat peu élevé. Un autre avantage très appréciable offert par le procédé de l'invention réside dans l'obtention de rendements relativement élevés en dérivé d'acide nicotinique de formule I ce qui est évidemment primordial lors de la mise en oeuvre d'un procédé à l'échelle industrielle. Effectivement, le procédé de l'invention permet d'obtenir des rendements en composé de formule I, quatre à cinq fois plus élevés que ceux obtenus lors de l'estérification de dérivés métalliques de formule II avec un halogénopropane de formule III lorsque cette estérification a lieu dans un alcool, c'est-à-dire suivant les conditions de Bull. Soc. Chim. France mentionné précédemment. Ce dernier avantage joint aux facilités de mise en oeuvre énumérées précédemment assureront une bonne rentabilité du procédé de l'invention au niveau industriel. La préparation du dérivé d'acide nicotinique de formule I au moyen du procédé de l'invention est illustrée par l'Exemple suivant EXEMPLE Préparation du p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dinicotinoyloxy-2,3 propane a) p-Chlorophénoxyisobutyrate de sodium Dans un ballon à plusieurs tubulures d'une contenance de 2 litres équipé d'une agitation mécanique et d'une ampoule à brome on introduit 321,75 g (1,5 mole) d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique et 905 g d'eau désionisée. On agite à température ambiante pour mettre l'acide en suspension et on ajoute, à l'aide de l'ampoule à brome, une solution de 60 h d'hydro- xyde de sodium en pastilles dans 60 g d'eau. On obtient alors une solution trouble légèrement jaune et alcaline à la phénolphtaléine que l'on filtre par la suite sur Büchner. On introduit ensuite 945 g (1200 ml) de méthylisobutylcétone dans un ballon de 3 litres à plusieurs tubulures équipé d'une agitation mécanique, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome, d'un séparateur de type Dean Stark et d'un réfrigérant ascendant. On chauffe la cétone à reflux et on ajoute alors, goutte à goutte et sous bonne agitation, la solution aqueuse de p-chlorophénoxyisobutyrate de sodium préparée précédemment. On règle la vitesse d'addition de cette solution aqueuse de façon à effectuer une déshydratation complète instantanée. De cette manière, on élimine aussi complètement que possible l'eau du milieu réactionnel à l'aide du séparateur. On obtient finalement un sel bien divisé de p-chlorophénoxyisobutyrate de sodium en suspension dans la méthylisobutylcétone. On modifie alors l'appareillage ainsi utilisé en lui adaptant un ensemble pour distillation à la place du séparateur. On introduit dans cet appareil modifié et en une seule fois, 884 g (940 ml) de diméthylformamide. On rectifie le mélange en agitant continuellement jusqu'à obtention d'un distillatentièrement soluble dans l'eau. On distille ensuite de façon à éliminer la méthylisobutylcétone. On obtient ainsi 355 g de p-chlorophénoxyisobutyrate de sodium en solution et en suspension dans le diméthylformamide. b) Chloro-1 dinicotinoyloxy-2,3 propane Dans un réacteur on place, tout en agitant, 30,6 litres de dichloréthane, 141 ml de diméthylformamide et 6,67 kg (54 moles) d'acide nicotinique. On distille environ 3 litres de dichloréthane pour éliminer les traces d'eau. Après avoir abaissé la température du mélange à 650C, on introduit 7,84 kg (65 moles) de chlorure de thionyle en 90 minutes tout en maintenant la température du mélange par chauffage vers 650C. En une heure, on porte alors la température du milieu réactionnel au reflux et on maintient celle-ci pendant 3 heures. On distille ensuite le chlorure de thionyle en excès ainsi que du dichloréthane jusqu'à obtention d'un volume de distillat d'environ 5,5 litres. On refroidit la solution à 70C et on introduit en 2 heures une solution de 2,33 kg (20,8 moles) de monochlorhydrine du glycérol et 9,86 kg de pyridine dans 3,18 kg de diméthylformamide. La réaction est exothermique et la température en fin d'introduction est de 520C. On chauffe ensuite le mélange à 700C et on le maintient pendant 3 heures à cette température. Après avoir refroidi à 450C, on dilue avec 20 litres d'eau. On sépare la phase organique, on la lave avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau. On sèche la solution sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on ajoute au filtrat 4 litres d'heptane préalablement chauffés à 500C. On agite la solution pendant 30 minutes et on la refroidit entre OOC et -50C. On agite encore pendant une heure de façon à provoquer la cristallisation du chloro-1 dinicotinoyloxy-2,3 propane. On essore les cristaux obtenus et on les sèche dans une étuve à vide à 500C pendant 24 heures. De cette manière, on obtient 4,925 kg de chloro-1 dinicotinoyloxy2,3 propane sous forme d'une poudre blanche fondant à 60-610G ce qui représente un rendement de 73fui. L'analyse du chlore a donné les résultats suivants Calculé : 11,06% Trouvé : 11,63% c) p-Chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dinicotinoyloxy-2 ,3 propane Dans un réacteur équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant ascendant et d'un entonnoir à poudre, on introduit 23,4 kg de diméthylformamide et 4,344 kg (18,2 moles) de p-chlorophénoxyisobutyrate de sodium préparé comme décrit précédemment. On porte la température du mélange à 600C et on ajoute à la solution homogène obtenue, 4,925 kg (15,3 moles) de chloro-1 dinicotinoyloxy-2,3 propane obtenu comme cidessus. On chauffe le mélange à 1000C pendant 24 heures. Après retour à la température ambiante, on dilue le mélange avec 12 litres d'eau pour dissoudre le chlorure de sodium formé. On sépare la couche organique puis on ajoute encore 12 litres d'eau. On extrait la phase organique avec 6 litres de toluène. On réunit les phases toluéniques,on sèche la phase unique ainsi obtenue et on concentre la solution sous pression réduite. On reprend par de l'heptane le résidu coloré partiellement cristallisé, on refroidit à ood et on essore les cristaux ainsi formés. De cette manière on obtient, après sèchage, 5,460 kg de p-chlorophénoxyisobutyryl oxy-1 dinicotinoyloxy-2,3 propane brut sous forme d'une poudre blanche, ce qui représente un rendement de 71 %- Le produit brut a été purifié par recristallisation dans l'éther éthylique. P.F. du produit pur : 66-670C. Le dosage du chlore a donné les résultats suivants Calculé : 7,10% Trouvé : 7,11 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dinicotinoyl- oxy-2,3 propane de formule caractérisé en ce que l'on estérifie dans le diméthylformamide ou le formamide, un dérivé métallique de formule dans laquelle Ne représente un atome de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux et n représente un nombre tel que le produit de n par la valence du métal représenté par Ne est égal à 1, avec un halogénopropane de formule: dans laquelle X représente un atome d'halogène pour obtenir le composé désiré de formule I. 2. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que l'atome de métal alcalin est un atome de sodium ou de potassium et l'atome de métal alcalino-terreux est un atome de calcium. 3. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que le halogène est le fluor. 4. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que le halogène est le chlore. 5. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que le halogène est le brome. 6. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que le halogène est l'iode. 7. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que l'estérification a lieu à une température comprise entre 500C et 1400C. 8. Procédé selon la Revendication 7 caractérisé en ce que la température est comprise entre 900C et 1100C. 9. Le p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dinicotinoyloxy-2,3 propane en tant que produit préparé en application du procédé selon les Revendications 1 à 8. 10.Nouveaux dérivés d'halogénopropane de formule dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode en tant que produits intermédiaires utiles pour préparer le p chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dinicotinoyloxy-2 ,3 propane. 11.Le chloro-1 dinicotinoyloxy-2,3 propane en tant que produit intermé diaire utile pour préparer le p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dinico tinoyloxy-2 , 3 propane.