Brevet FR2319335A1 — publié le 19770225

La présente invention est relative a' des composés d'amidine substitu-ée, des procédés pour leur préparation et des compositions les contenant. Lés composés de la présente invention répondent à la formule dans laquelle R' et R" désignent indépendamment l'un de l'autre un radical allyle ayant 1 à 3 atomes de carbone et R représente dans laquelle X1 représente halogène et X2, X3 et X4 désignent indépendamment l'un de l'autre l'halogène ou hydrogène sous réserve qu'au moins ltun des substituants X3, I4 , représentent l'halogène et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. Les composés peuvent Qre préparés (A) par réaction d'un nitrile de formule R-ON ou d'un amide de formule R-CONH2, où R répond à la définition indiquée cidessus de façon continue avec un fluoroborate de trialkylo- xonium et avec une monoalkylamine ayant 1 à 3 atomes de carbone ou (B) & faire réagir un nitrile de formule R=CN avec une aikylamine de formule R-NH2 et un ion ammonium de formule E't-NH+ , dans lesquelles R, 2' et R" répondent aux définitions indiquées ci-dessus. Les composés de la présente invention sont généralement des solides cristallins, à température ambiante, et sont différemment solubles dans des solvants usuels tels que l'eau, les alcools, l'éther, les benzènes ou les hydrocarbures chlorés. Les composés sous forme de base libre sont généralement moins solubles dans l'eau que les sels et plus particulièrement dans des conditions alcalines, alors que les sels pharmaceutiquement acceptables ont généralement une solubilité bonne à modérée dans l'eau et les alcools Dans la présente desc ription et revendications le terme "halogène est utilisé pour désigner un substituant halogène chloro ou bromo. Pour plus de commodité, les composés seront dénommés de façon générique, comme des amidines substituées. Lorsque R' et X" sont différents, les groupes amidines sont sujets à une tautomérisation telle que par exemple et le composé sera généralement obtenu sous forme d'un mélange de tautomères. De tels mélanges de tautomères sont utiles comme décrit ci-dessous et on ne nommera par commodité, uniquement une des formes de tautomère. Les composés dans lesquels R' et R" sont identiques sont généralement préférées. Le terme "sel pharmaceutiquement acceptable" tel qu'employé dans la présente demande a pour objet des sels d'amidine substituée, qui sont essentiellement non toxiques à des dosages correspondant avec une bonne activité pharma- cologique.De tels sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels d'addition d'acide non toxique avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide tartrique ou l'acide citrique, ou avec des acides organiques sulfoniques tels que l'acide méthane-sulfonique ou p-toluènesulfonique. Les amidines substituées de la présente invention ont été trouvées comme étant utiles dans l'administration à des animaux de laboratoire lors de l'étude de l'effet de médicaments sur le système nerveux central et sont plus particulièrement utiles comme agents anti-dépressifs et antianxiété ou agents calmants. Les composés dans lesquels X1 et 3 désignent chlore et X2 et X4 désignent un atome d'hydrogène ou de chlore, ont une activité anti-dépressive excellente ainsi qu'une activité calmante et sont les composés préférés. Les amidines substituées de la présente invention peuvent être préparées par réaction du phénylacétonitrile ou benzonitrile substitué correspondant avec du fluoborate de trial kyloxonium pour préparer le sel de fluoborate d'arylnitrilium Nallyle substitué correspondant ; suivi par la réaction du fluobo rate d'arylnitrilium N-alkyle substitué avec une alkylamine primaire. Âlternativement, les amidines substituées de la présente invention peuvent être préparées par réaction de la N-alkyle phénylacétamide correspondante ou N-alkylbenzamide avec le fluoborate de trialkyloxonium pour préparer le sel N-alkyl acétimidate correspondant ; suivi par la réaction de fluoborate de N-alkyl acétimidate correspondant avec une alkylamine primaire. Ces réactions sont de préférence effectuées en présence d'un liquide organique inerte tel que le chlorure de méthylène ou le nitrométhane. Dans la préparation des intermédiaires de sel de fluo roborate, la réaction est effectuée lorsque le nitrile ou le N alkylamide de départ et le fluoroborate de trialkyloxoni sont mis en contact et mPlangés en présence d'un milieu réactionnel liquide organique anhydre. Le mélange est effectué dans des récipients de réaction sec sous couverture de gaz inerte. Les réactions s1 effectuent à une température comprise entre environ OOC et environ le point d'ébullition, sous reflux et elle est effectuée de façon usuelle à des températures comprises entre 25 et 50 C. Les proportions exactes de réactifs qui sont employées peuvent être modifiées.Cependant, il est souhaitable d'employer des proportions de 1 'a 3 molaires de réactif de fluoroborate de trialkyloxonium pour chaque proportion molaire de nitrile ou d'amide utilisé comme matériau de départ. La réaction est généralement complète au bout de 12 b 72 heures ceci dépendant de la température utilisée. Le sel intermddiaire peut être séparé par évaporation du milieu réactionnel si on le désire, ou peut autre amené à réagir avec l'alkylène pri ;ire sans séparation.De préférence, 11 intermédiaire, c'est-à-dire le sel defluoroborate n'est pas séparé du milieu réactionnel mais amené à réagir direstement avec l'alkylamine primaire pour préparer une amidine substituée. La réaction du sel de fluoroborate intermédiaire avec l'alkylamine primaire s'effectue lorsque le réactif est en contact et mélange en présence d'un milieu réactionnel liquide organique inerte tel que du nitrométhane ou du chlorure de méthylène. La réaction s'effectue à des températures comprises entre -700C et 300 O. Les proportions exactes des réactifs qui sont utilisés peuvent être modifiées ; ce- pendant la réaction consomme les réactifs dans les propor tiona équimolaires et il est souhaitable d'utiliser des réac- tifs dans de telles proportions ou en excès par rapport aux alkylamines primaires.La réaction est généralement complète après 1 à 18 heures. Lé produit peut être séparé par évaporation sous pression réduite suivie par une addition d'un alcali aqueux pour neutraliser le fluoroborate restant, suivi par une extraction avec un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle. Le produit peut Btre isolé alternativement sous forme de sel de fluoroborate par évaporation du milieu réactionnel et lavage avec de l'eau. Le produit peut être purifié par des procédés usuels tels que lavage, recristallisation, extraction ou t raitement sur une résine échangeuse d'ions. Le produit sous forme de base libre peut également être purifié par conversion en un sel pharmaceutiquement acceptable et purification sous forme de sel. Lorsque le produit est obtenu sous forme de sel de fluoroborate, il peut être neutralisé de façon adéquate, pour obtenir la base libre qui peut être purifiée ou convertie en un sel pharmaceutiquement acceptable. Le procédé ci-dessus présente un certain nombre d'inconvénients. Il requiert un procédé en deux étapes, et de la matière de départ onéreuse et quelque peu ésotérique, c'est-à-dire le sel de fluoroborate de trialkyloxonium et la réaction nécessite des conditions anhydres et une couverture de gaz inerte. De plus, des rendements en produits finaux sont bas,de l'ordre de 30 à 40 % . La prsente invention a donc également pour objet un procédé nouveau de préparation d'amidines suivant un procédé en une étape, utilisant des réactifs relativement peu onéreux, qui permettent de produire un produit dans la forme désirée avec de bons rendements et sans nécessiter la protection des réactifs par un gaz inerte Suivant le procédé nouveau de la présente demande les acétamidines substituées sont produites en faisant réagir le nitrile correspondant directement avec l'amine primaire correspondante et l'ion ammonium primaire corres pondant suivant l'équation suivante :: NR' R - CN RfNH2 > R-C + , HA + R"NHX Q N R" dans laquelle R, R1 et R" ont les significations mentionnées ci-dessus et Â représente un anion. La structure de la portion amidine du produit dans la formule ci-dessus peut également Entre représentée par la formule La réaction se produit lorsque les réactifs sont mis en con- tact et mélangés à une température comprise entre 130 et 1800C , et sous une pression supérieure à la pression atmosphérique.Suivant un procédé approprié, l'ion d'ammonium primaire est additionné de façon appropriée en utilisant un sel d'ammonium primaire dont l'anion (A dans la formule ci-dessus) n'a aucune réaction néfaste avec les autres réactifs. les anions adéquats comprennent les anions inorganiques tels que chlorure , bromure, iodure, chlorure, sulfate , carbonate et les anions organiques tels que toluènesulfonate , acétate, formate, etc.. et de préférence les sels pharmaceutiquement acceptables tels que chlorure et bromure. Les proportions de réactifs qui peuvent être employés peuvent varier considérablement ; cependant il est critique d'utiliser un excès d'alkylamine. Lorsqu'une portion d'alkylamine est employée sous forme de sel, il est nécessaire d'utiliser au moins une proportion molaire du sel pour une proportion molaire de nitrile utilisé comme matériau de départ de façon à avoir suffisamment d'anions pour obtenir le produit sous forme de sel. En général, on obtient de bons résultats en utilisant pour chaque proportion molaire de nitrile de 1 à 10 proportions molaires de sel d'alkylamine, de 20 à 40 proportions molaires d'alkylamine (base libre).Un alcanol inférieur et un excès d'alkylamine peuvent également servir à titre de milieu réactionnel, les proportions maximales qui peuvent être utilisées sont limitées par des facteurs tels que la facilité de séparation 2 a W rtlr du milieu, ex l'accroissement du temps de réaction et des nécessités d'énergie ainsi que l'excès du milieu réactionnel sont augmentés. Suivant un procédé approprié, 20 à 40 proportions molaires d'alkylamine, une à 10 proportions molaires de sel d'alkylamine et de 20 à 100 proportions molaires d'alcanol inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone sont utilisées pour une proportion molaire de nitrile. Les matières sont mélangées ensemble dans un réacteur scellé ; tel qu'une bombe chauffée à une température de 130 à 1800C sous une pression de 15 à 30 atmosphères jusqu'à ce que la réaction soit essentiellement complète, généralement au bout de 12 à 20 heures. Des conditions essentiellement anhydres sont de préférence maintenues durant ce procédé0 Le produit peut entre séparé par des procédés usuels tels que par évaporation ou distillation pour éliminer l'excès de milieu réactionnel et les matériaux de départ ayant un point d'ébullition bas. I1 peut être purifié par des procédés conventionnels tels que par extraction liquides-liquides, lavage, recristallisation, etc.. et peut eAtre converti de façon appropriée en base libre, purifié sous cette forme puis converti en sel pharmaceutiquement acceptable pour d'autres purifications. Les sels pharmaceutiquement acceptables d'ami- dine substituée sous forme de base libre, peuvent être préparés par dissolution de la base libre dans une quantité minimale d'alcool, d'éther ou de chloroforme et addition d'une solution alcoolique d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, malique, maléique, p-toluène sulfonique ou succinique jusqu'à précipitation complète du sel correspondant. Le sel peut d'ailleurs être purifié par recristallisation ou conversion en sa forme de base libre. L'amidine substituée sous forme de base libre peut être préparée par hydrolyse du sel en base aqueuse. Le sel est mélangé avec une quantité équivalente molaire d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse, du carbonate de sodium aqueux en excès, etc , puis la base libre peut être séparée par extraction avec un solvant organique. Ce solvant peut être éliminé par des procédés conventionnels tels que par évaporation ou distillation. Le produit peut être purifié par des procédés usuels tels que lavage ou recristallisation. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 21 g (0,1 mole) de fluoroborate de triéthyloxonium sont dissous dans 150 ml de chlorure de méthylène anhydre et 18,6 g (0,1 mole) de 3,4-dichlorophénylacétonitrile sont additionnés. Tous les instruments en verre ont été séchés au préalable à 12500 et maintenus dans un dessiccateuravant utilisation. L'addition est effectuée sous azote sec. Le mélange résultant et chauffé sous agitation pendant environ 72 heures à une température de 35-45 C sous azote sec. Le mélange réactionnel contenant le fluoroborate de N-éthyl-3,4dichlorophénylacétonitrilium intermédiaire résultant, est reproduit à une température de -70 C dans un bain d'acétone et de neige carbonique et 10 g (0,22 mole) de monoéthylamine sèche sont additionnés. Le mélange résultant est réchauffé jusqu'à température ambiante (environ 250C) et maintenu pendant environ 18 heures à température ambiante sous agitation.Le mélange est concentré par évaporation sous pression réduite et le résidu est repris dans une quantité minimale d'eau qui est rendue fortement basique par addition d'un excès d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20 %. La solution basique est extraite avec un volume approximativement égal d'acétate d'éthyle et d'extrait d'acétate d'éthyle et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Tj solution d'acétate d'éthyle de la oase libre 2-(3,4-dichloophényle)N,N'-diéthylacétami- dine est saturée avec du gaz chlorhydrique sec, condition dans laquelle le produit précipite sous forme de chlorhydrate. Le mélange est refroidi à environ 5 C et filtré pour obtenir le chlorhydrate sous forme de gâteau de filtre La seconde portion de chlorhydrate 2-(3,4-dichlorophényl)-N,N'-diéthylacétamidine est obtenue par évaporation du filtrat, reprise du résidu dans l'acétone et filtration du mélange d'acétone, le produit combiné est recristallisé à partir d'un mélange d'acétone et d'isopropanol et a un point de fusion de 2300 2320C. Le produit après analyse élémentaire contient 48,79 % de carbone et 5,85 % d'hydrogène, comparé aux teneurs théoriques égales à 48,75 et 5,80 ,%' respectivement. La structure du produit est confirmée par spectroscopie infrarouge et r sonance magnétique nucléaire. On prépare suivant un procédé similaire les composés suivants : chlorhydrate de N,N'-diméthyl-2-(3,4- dibromophényl)asétamidine, bromhydrate de 2-(3-chloro-4 bromo-phényl)-N,N'-diéthyLacétamidine et monohydrate de 2-(3,4- dibromophényl)-N,N'-dipropylacétamidine. Exemple 2 On utilise des récipients en verre séchés à 12500 et l'on disperse du N-méthyl-2(4-chlorophényl)acétamide (18,4 g : 0,1 mole) dans un mélange de 150 ml de chlorure de méthylène et de fluoroborate de triéthyloxonium (19 g 0,1 mole), le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 72 heures, puis refroidi dans un bain d'acétone - neige carbonique pendant que l'on ajoute de la monoéthylamine (10 g : 0,33 mole). Le mélange est ensuite agité encore vendant 18 heures à température ambiante. Pendant toutes les additions antérieures, et le mélange des réactifs, le mélange est maintenu sous couverture d'azote sec.Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide et le résidu est mis én suspension dans de l'eau, rendu fortement alcalin par addition d'hydroxyde de sodium aqueux à 20 / , froid et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée et séchée sur du suifate de sodium anhydre. Du chlorure d'hydrogène gazeux sec est introduit en excès, dans le mélange, et le mélange résultant est évaporé sous pression réduite , l'huile résiduelle est reprise dans la méthyl éthyl cétone, filtrée et le filtrat est évaporé. Le produit obtenu sous forme d'un résidu est recristallisé à partir de l'isopropanol. Le chlorhydrate de 2-(4-chlorophényl)-N,N'-diméthylacétamidine est obtenu avec un rendement de 4 g correspondant à un rendement de 17,1 49 pris par rapport à l'acétamide constituant le produit de départ.Le produit a un point de fusion de 242,5 - 243,50C1 Les analyses infrarouges et de résonance magnétique nucléaire confirment également la structure précitée. Exemple 3 1,15 mole de méthylamine anhydre sont dissouS dans 100 mI de méthanol anhydre et 0,05 mole de 2-(4-chlorophényl)acétonitrile et 0,1 mole de chlorhydrate de méthyla- mine sont additionnés. Le mélange résultant est placé dans une bombe de 300 ml et chauffé pendant 15 heures à 1400C, La pression dans la bombe durant cette réaction est d'environ 21,4 atmosphères ou 16274 mm de mercure absolu. le mélange est laissé au repos et retourne à la température ambiante ainsi qu'à la pression atmosphérique, puis il est évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite.Le résidu est repris dans un mélange de 100 ml de chloroforme, de 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % froid (0 C). La phase organique est lavée avec trois portions de 100 ml de chlorure de sodium aqueux et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée jusqu'à siccité dans le vide. Le résidu est repris dans une quantité minimale de chloroforme et une solution éthérée de chlorure d'hydrogène est additionnée,ensuite le produit précipite sous forme de sel de chlorhydrate. le mélange est filtré pour obtenir le chlorhydrate sous forme d'un gâteau de filtre et séché sous vide à température ambiante pour obtenir le chlorhydrate de N ,N' -diméthyl-2-(4-chlorophényl)acétamidine. La recristallisation s'effectue à partir du 2-propanol, le point de fusion est de 242,5 - 243,500. Suivant un procédé similaire à celui décrit dans les exemples 1 - 3 on prépare les composés suivants Chlorhydrate de N,N'-diéthyl-2-(4-bromophénylzacétamidine, fondant à 173 - 174oC. (recristallisé à partir de l'isopropanol) ; chlorhydrate de N,N'-diisopropyl-2-(3-bromo- phénylacétamidine , chlorhydrate de N,N'-diméthyl-2-(3,4-dichlo- rophényl)acétamidine, chlorhydrate de N ,N' -di-n-propyl-2- (4-chlorophényl)acétamidine. On prépare également en utilisant un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 2 les produits suivants Chlorhydrate de N,N'-diméthyl-4-chlorobenzamidine , point de fusion 2850 - 286ou y (recristallisés à partir de l'isopropanol) Chlorhydrate de N,N'-diisopropyl-3,4-dibromobenzamidine ; Chlorhydrate de N,N'-diméthyl-3,4-dichlorobenzamidine, point de fusion 3200 - 32100 (recristallisés à partir d'iso propanol) N ,N' -di-n-propyl-4-chlorobenzamidine (base libre) point de fusion 970 - 980c (recristallisés à partir d' hexane), à l'exception que l'on emploie un benzamide substitué à la place de l'acétamide substitué et une proportion molaire 2 moles de fluoroborate de triéthyloxonium par mole de benzamide substituée. Les amidines substituées de la présente invention ont une activité pharmacologique caractérisée par le fait qu'elle soulage les dépressions du système nerveux central, ainsi que le symptômes d'anxiété ou d'agitation nerveuse. Celles-ci peuvent être administrées au mammifères par les voies usuelles telle que la voie orale ou par injection intrapéritonéale, intramusculaire ou intraveineuse, pour soulager les dépressions du système nerveux central ainsi que les symptômes d'anxiété. Un avantage particulier des composés de la présente invention est que ceux-ci présentent un effet nul ou très faible sur le système cardiovasculaire, autre que activité antithrombitique à des dosages considérés comme bons pour l'activité sur le système nerveux central. Les composés peuvent être formulés avec les excipients pharmaceutiques usuels pour faciliter leur administration. Comme la plupart des composés pharmacologiquement actifs connus, les amidines substituées, varient quelque peu dans leur activité et dans la quantité de composés qui doit être employée dans une situation donnée, dépendra des facteurs tels que le composé en lui-m4me, le sel pharmaceutiquement acceptable utilisé, la voie d'administration, l'animal traité et la foxXu- lation utilisée. Le chlorhydrate de N ,N' -diméthyl-3 ,4-dichloro- benzamidine a été considéré comme protégeant les souris contre les dépressions du système nerveux central, et la ptose résultant de l'injection intrapéritonéale de réserpine à un dosage de 2,5 milligrammes de réserpine par kilo de poids vif. Le composé a été découvert comme ayant une ED50 intrapéritonéale de 9,3 milligrammes par kilogramme (mg/kg) et que LD aiguë intrapéritonéale est de 60 mg/kg et son ID50 aigu oral est de 200 mg/kg. Lorsque le produit est administré oralement la Ex50 est de 10,8 mg/kg pour le m8me composé, dans le meme procédé avec des souris et 9,1 mg/kg pour des rats. Le composé potentialise également l'hyperactivité , la lutte et la mort résultant de l'administration subcutanée de 20 mg/kg de chlorhydrate de yohimbine à des souris rassemblées dans de petites cages.Dans ces opérations, le-composé est administré sous forme d'une injection intrapéritonéale 30 minutes avant administration de ltyohimbine et a été découvert pour potentialiser la léthalitée avec un ED50 et 2,4 mg/kg indiquant une action potentielle antidéprexsive. Dans des opérations similaires le chlorhydrate de ,N'-diméthyl-4-chlo- robenzamidine a été découvert comme antagoniste contre la ptose induite par la réserpine à des souris avec un ED50 oral de 6,2 mg/kg, et un LD50 oral de 200 mg/kg. Le produit testé la N,N'-dipropyl-314-dibromobenzamidine a été découvert pour inhiber la ptose induite par la réserpine lorsqu'il est administré intrapéritonéalement à 30 mg/kg. Dans d'autres opérations, on teste le chlorhydrate de ,N' -diméthyl-4-chlorobenzamidine pour évaluer son effet sur le comportement de souris, entraînées pour éviter un choc électrique léger administré à travers le fond de la cage, lors de sauts contre une plate-forme isolée . L'administration intrapéritonéale de 4, 10 et 21,5 mg/kg du produit testé a permis de découvrir que le composé a un effet significatif sur un comportement appris destiné à éviter les chocs. Le chlorhydrate de X,N'-diméthyl-2-(4-chlorophé- nyl)acétamidine a été également trouvé comme protégeant les souris contre les dépressions du système nerveux central et la ptose résultant de l'injection intrapéritonéale de réserpine à un dosage de 2,5 milligrammes de réserpine par kilo. Le produit testé a été découvert comme ayant un ED50 intrapéritonéal de 2 milligrammes par kilo 135me de son LD5o intrapéritonéal et d'à-peu près l/115ème de son LD aigu oral. Lorsque le produit est administré oralement, le ED50 trouvé est de 3 mg/kg pour le meme composé dans le meAme procédé avec des souris et de 2 mgXkg dans un procédé similaire pour des rats. Le composé a également une activité potentialisatrice de l'hyperactivité de la lutte et de la mort résultant de l'administration subcutanée de 20 mg/kg de yohimbine sous forme de chlorhydrate à des souris rassemblées dans de petites cages.Dans ces opérations, le produit testé est administré par injection intrapéritonéale 30 minutes avant l'administration de la yohimbine. On constate qu'il potentialise la léthalitée avec un ED50 de 15 mg/kg indiquant une action potentielle antidépressive. Le chlorhydrate N,N1 de diéthyl-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine a été découvert comme antagoniste contre les ptoses induits par la réserpine pour des souris avec un ED50 intrapéritonéal de 3 mg/kg et un Ex50 oral de 7 mg/kg.Le chlorhydrate de ,N'-diéthyl-2-(4-bromophényl)acétamidine ,N' -diéthyl-2-(4-bromophényî)acétamidine inhibe également la ptose induite par la réserpine Le chlorhydrate de ,N'-diméthyl-2-(4-chloro- phényl)acétaidine a été testé pour évaluer son effet sur le comportement des souris entraînées pour éviter des chocs électriques légers administrés à travers le fond d'une cage lors de sauts sur une plate-forme isolée. L'administration intrapéritonéale de 10, 21,5 et 46 mg/kg du produit testé, permet de constater un effet significatif sur un comportement appris destiné à éviter les chocs. L'activité calmante et anxiolitique est évaluée avec un test similaire, ce test consiste à introduire deux souris dans une cage en verre étroite et soumises à un choc électrique léger à travers le fond de la cage. Dans ce procédé les souris non traitées présentent une agression et une aptitude à combattre. Le chlorhydrate de N,N' diméthyl-2-(4-chlorophénylacétamidine inhibe donc l'agressior induite par électrochoc, avec une injection intrapéritonéale de XD50 de 43 mg/kg lorsque celle-ci a été administrée 3O minutes avant le test. R E V E N D I C A T I O N S 1. Amidine substituée caractérisée par le fait qu'elle répond à la formule dans laquelle R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone et R représente x2 ou X3 OH2 dans laquelle X1 représente un atome d'halogène et X2, X3 et X4 représentent indépendamment 11un de l'autre un atome d'halogène, d'hydrogène sous réserve qu'au moins un des radicaux X3 et X4 , représente halogène ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. 2. Chlorhydrate de 2-(3,4-dichlorophényl)-N,N'- di éthylacétamidine. 3. Chlorhydrate de 2-(4-chlorophényl)-N,N'- dimetaylacétamidine. 4. Chlorhydrate de N,N'-diméthyl-4-chîoro- benzamidine. 5. Chlorhydrate de N,N'-diméthyl-3,4-di- chlorobenzamidine. 6. Procédé de production d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé par le fait que l'on fait réagir un nitrile de formule RoCE avec une amine de formule R1NH2 et d'un ion ammonium de formule RlîNH3+ dans lesquelles R, R' et Rtt sont tels que définis dans la revendication 1. 7. Procédé tel que défini dans la revendication 6 caractérisé par le fait que la réaction est effectuée à une température comprise entre 130 et 1800 O. 8. Procédé selon la revendication 7 caractés risé par le fait que la réaction est effectuée sous pression superatmosphérique. 9. Procédé selon la revendication 8 caractérisé par le fait que la pression est comprise entre 15 et 30 atmosphères. 10. Composition pharmaceutique comprenant un composé d'amidine substituée tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5 et un excipient pharmaceutique.