Brevet FR2317304A1 — publié le 19770204

La présente invention a pour objet un procédé de préparation du l-éthyl-l, 2,3,4,5,6,7, 12b-octahydro- indolo[2,3-a]quinolizine-l-carbaldéhyde répondant à la formule I Le composé de formule I est connu, de même que son application pour la préparation de la vincamine. On sait qu'il existe sous forme de 4 stéréoisomères et des racémiques correspondants, permettant d'obtenir la d-vincamine, la t-vincamine et la d, -vincamine selon la configuration stérique du produit de départ de formule I. Selon un procédé connu, on prépare le composé de formule I par réaction du 3,4-dihydro-9H-pyrido[3,4-b) indole de formule II avec des composés de formule III dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode. Ce procédé présente 11 inconvénient de fournir le composé de formule I avec un faible rendement ; de plus, il nécessite une purification ultérieure par chromatographie. La demanderesse a maintenant mis au point un procédé oermettant d'éviter ces inconvénients. Pour préparer le composé de formule I conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé de formule II déjà spécifié,avec des composés de formule IV dans laquelle X a la signification déjà donnée et R représente un reste susceptible d'être éliminé sous les conditions d'une réaction de Mannich intramoléculaire. Comme restes R appropriés, on oeut citer des groupes alkyle, des groupes organométalliques susceptibles d'être éliminés sous les conditions de la réaction, comme par exemple des groupes ou bien des restes de formule dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialkylamino dont les radicaux alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un atome de chlore. Les substituants R1, R2 et R3 sont de préférence non ramifiés. I1 s'agit de préférence de groupes alkyle contenant en-particulier 1 ou 2 atomes de carbone, plus particulierement un seul. Le reste R représente de préférence le groupe triméthylsilyle et X signifie de préférence le brome. Le procédé de l'invention permet de synthétiser les composés de formule I avec d'excellents rendements, sans qu'il soit nécessaire d'utiliser des acides de Lewis comme catalyseurs et de procéder à un traitement ultérieur important. I1 s'agit d'une réaction de Mannich intramoléculaire d'un composé présentant un groupe vinyloxy, pouvant être effectuée comme décrit ci-après On choisit le reste R du composé de formule IV de telle sorte que ce dernier soit suffisamment stable tout en étant suffisamment réactif; le groupe triméthylsilyle convient particulierement bien. On opère avantageusement sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'argon ou d'azote, et de préférence dans un solvant organique inerte tel que le toluène,le diméthoxyéthane, le tétrahydrofuranne ou, de préférence, le diméthylformamide.On peut influer favorablement sur le rendement de la réaction par addition de différents agents susceptibles de faciliter la scission du composé de formule IV, comme par exemple des fluorures de métaux alcalins ou de tétraalkylammonium tels que le fluorure de potassium ou le fluorure de tétrabutylammonium, ou bien des alcools tels que le tert.-butanol. On utilise au moins un équivalent d'un tel agent par rapport à la quantité de composé de formule IV mise en jeu. En outre, on ajoute avantageusement une base, par exemple un équivalent ou plus. On effectuera par exemple la réaction en présence de 1 équivalent de fluorure de potassium ou de 1,2 équivalent de tert.-butanol, ainsi que de 1w2 équivalent de N-éthyldiisopropylamine. La température de la réaction est comprise entre environ O et 1200, de préférence entre 20 et 700; on opère avantageusement à une température modérée, en particulier à la température ambiante. Les produits de départ de formule IV sont nouveaux et font également partie de la presente invention, de même que leur procédé de préparation décrit ci-après. Pour préparer les composés de formule IV, on fait réagir les composés de formule III spécifiés plus haut, avec des composés de formule V R - C1 (v) dans laquelle R a la signification déjà donnée. On effectue avantageusement la réaction dans un solvant organique inerte tel que le dimethylformamide. La température de la réaction est comprise entre environ 20 et 1500, de préférence entre environ 80 et 1200. Quoique cela ne soit pas indispénsable, il convient d'opérer sous atmosphère inerte,par exemple sous atmosphère d'argon ou d'azote. Les composés de formule IV peuvent être utilisés notamment comme produits de départ pour la prépration de substances actives de médicaments, en particulier de la vincamine. Lorsque la préparation des produits de départ mentionnés dans la présente description n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de composés connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en modifier la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades et sont données non corrigées. Exemple 1 (lRS,l2bSR)-l-éthyl-l,2,3,4,5,6,7,12b-octahydro-indolo[2,3-a) quinolizine-l-carbaldehyde et (1Rs,12bRS)-l-êthyl-l,2 73,4351 6,7,12b-octahydro-indolo[2,3-a3quinolizine-1-carbaldehyde On chauffe à 600 pendant 16 heures, sous atmos phère d'argon, un mélange composé de 22,4 g de 3,4-dihydro 9H-pyridol3,4-b]indole, de 20 g de 2-éthyl-5-bromo-l-tri méthylsilyloxy-l-pentène et de 630 ml de diméthylformamide. On évapore le mélange réactionnel sous vide poussé, on secoue le résidu d'évaporation avec un mélange de chlorure de méthylène et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium et on l'évapore. On filtre le résidu d'évaporation avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 19:1 sur 100 g de gel de silice. Après évaporation du filtrat, on obtient 15 g d'un mélange à parts égales des composés steréoisomères du titre, sous forme d'une huile incolore. Exemple 2 (lRS,12bSR)-l-ethyl-1,2,3,4,5,6,7,12b-octahydro-indolo [2,3-a]quinolizine-l-carbaldéhyde et (lRs,l2bRS)-l-éthyl- 1,2,3,4,5,6,7,12b-octahydro-indolo[2,3-aCquinolizine-1- carbaldéhyde On laisse reposer pendant 66 heures à 250, sous atmosphère d'argon, un mélange composé de 0,20 g de 3,4-dihydro-9H-pyrido[3,4-b]indole, de 0,175 g de 2-éthyl5-bromo-1-triméthylsilyloxy-1-pentène, de 0,057 g de fluorure de potassium et de 6 ml de diméthylformamide. Après traitement comme décrit à l'exemple 1, on obtient 0,133 g d'un mélange à parts égales des composés stéréoisomères du titre. Exemple 3 (lRS,l2bSR)-l-éthyl-l,2,3,4,5,6,7,12b-octahydro-indolo[2,3-a) quinolizine-1-carbaldéhyde et (1RS,12bRS)-1-éthyl-1,2,3,4,5, 6,7,12b-octahydro-indolot2v3-a]quinolizine-1-carbaldehyde On laisse reposer pendant 66 heures à 25 ,sous atmosphère d'argon, un mélange composé de 0,20 g de 3,4-dihydro-9H-pyrido[3,4-b]indole, de 0,175 g de 2-éthyl-5bromo-l-triméthylsilyloxy-l-pentène,de 0,090 g de tert.butanol, de 0,103 g de N-éthyl-diisopropylamine et de 6 ml de diméthylformamide. Après traitement comme décrit à l'exemple 1, on obtient 0,135 g d'un mélange à parts égales des composés stéréoisomères du titre. Exemple 4 (lRS,l2bSR)-l-éthyl-l,2,3,4,5,6,7,12b-octahydro-indolo [2,3-a) quinolizine-1-carbaldéhyde et (1RS,12bRS)-l-éthyl-1,2,3,4,5, 6,7,12b-octahydro-indolot2,3-aAquinolizine-1-carbaldehyde On laisse reposer pendant 66 heures à 250, sous atmosphère d'argon, un mélange composé de 0,20 g de 3,4 dihydro-9H-ayrido3,4-blindole, de 0,175 g de 2-éthyl-5-bromol-triméthylsilyloxy-l-pentène et de 6 ml de diméthylformamide. Après traitement comme décrit à l'exemple 1, on obtient 0,07 g d'un mélange à parts égales des composés stéréoisomères du titre. Exemple 5 2-éthyl-5-bromo-1-triméthylsilyloxy-1-pentène On chauffe pendant 15 heures à 1100, sous atmosphare d'argon, un mélange de 18 g de 2-éthyl-5-bromo-pentanal, de 13;4 g de chlorure de triméthylsilyle,de 32 g de N-éthyldiisopropylamine et de 46in1 de diméthylformamide. On extrait le mélange réactionnel avec du pentane, on lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 1N glacé, puis avec une solution de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. Par distillation fractionnée du résidu d'évaporation huileux, on obtient le 2-éthyl-5-bromol-triméthylsilyloxy-l-pentène sous forme d'un produit incolore qui bout à 630 sous 0,6 mm Hg. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation du 1-éthyl-1,2,3,4,5,6, 7,12b-octahydro-indolot2,3-a]quinolizine-1-carbaldehyde répondant à la formule I caractérisé en ce qu'on fait réagir le 3,4-dihydro-9H pyrido[3,4-b)indole répondant à la formule II avec des composés de formule IV dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode et R représente un reste susceptible d'être éliminé sous les conditions a tune réaction de Mannich intramoléculaire. 2.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule IV dans laquelle R représente un groupe alkyle, un groupe ou un reste de formule où R1, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialkylamino dont les radicaux alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un atome de chlore. 3.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule IV dans laquelle R représente le groupe triméthylsilyle. 4.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule IV dans laquelle X représente un atome de brome. 5.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise, comme composé de formule IV, le 2-éthyl-5-bromo-1-trimethylsilyloxy-1-pentene. 6.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un agent susceptible de faciliter la scission du composé de formule IV. 7.- Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise, comme agent susceptible de faciliter la scission du composé de formule IV, un fluorure de métal alcalin, un fluorure de trétraalkyl-ammonium ou un alcool. 8.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisé en ce qu'on utilise, par rapport à la quantité de composé de formule IV mise en jeu, au moins un équivalent d'agent susceptible de faciliter la scission du composé de formule IV. 9.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'une base. 10.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction sous atmosphère inerte. 11.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre 0 et 1200. 12.- Nouveaux dérivés du l-pentène-l-ol nécéssaires comme produits de départ pour la préparation du composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisésen ce qu'ils répondent à la formule IV dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode et R représente un reste susceptible d'être éliminé sous les conditions d'une réaction de Mannich intramoléculaire. 13.- Nouveaux dérivés du l-pentène-l-ol nécessaires comme produits de départ pour la préparation du carposé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à ll, caracterisés en ce au-'ils répondent à la formule IV dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode et R représente un groupe alkyle, un groupe ou un reste de formule oW R1, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialkylamino dont les radicaux alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un atome de chlore. 14.- Nouveau dérivé du l-pentène-l-ol nécessaire comme produit de départ pour la préparation du composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qutil s'agit du 2-éthyl-5-bromo l-triméthylsilyloxy- 1-pentène. 15.- Un procédé de préparation des dérivés du l-pentène-l-ol de formule IV spécifiés à la revendication 12, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composes de fromule III dans laquelle X a la signification déjà donnée à la revendication 12, avec des composés de formule V R - C1 (V) dans laquelle R a la signification déjà donnée.