Brevet FR2292705A1 — publié le 19760625

La présentexinvention se rapporte d'une manière générale à un procédé de préparation d'un dérivé de l'acide nicotinique ainsi qu'au dérivé obtenu par ce procédé. L'invention concerne notamment un procédé pour la préparation du pchlorophénoxyisobutyryloxy-1 dinicotinoyloxy-2,3 propane de formule Le composé de formule I est un produit connu utilisable en thérapeu- tique humaine et vétérinaire, notamment pour ses propriétés normolipémiantes et hypocholestérolémiantes ainsi qu'il a été décrit dans le brevet français NO 2.081.064. Cependant, le brevet français NO 2.081.064 ne mentionne ni suggère aucun procédé pour l'obtention du dérivé de formule I. Le composé de formule I pouvant être considéré comme un nouveau produit au moment du dépôt du brevet français en question, il était essentiel d'en divulguer le processus de préparation de façon à pouvoir repro duire l'invention décrite dans ce brevet français, à savoir le nouveau médicament constitué par le p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dinicotinoyloxy-2,3 propane. Le brevet français NO 2.081.064 ne permet donc en aucune façon de réaliser l'invention y décrite. La présente invention se propose, notamment, de remédier à cette lacune en fournissant un procédé de préparation du composé de formule I valable non seulement au stade du laboratoire mais également et surtout exploitable sur une plus large échelle, par exemple, au niveau industriel. On a décrit dans le brevet français NO 2.085.634 le p-chlorophénoxy is obutyryloxy-1 dihydroxy-2 , 3 propane notamment comme produit "intermédiaire dans la synthèse d'autres composés", ainsi qu'un procédé pour le préparer. On pourrait effectivement concevoir assez aisément un procédé pour préparer le composé de formule I en utilisant le dérivé dihydroxy en question comme produit de départ, par exemple, en estérifiant ce composé au moyen d'un halogénure de nicotinoyle. Cependant, cette méthode de préparation au départ du p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dihydroxy-2,3 propane tel que préparé dans le brevet frangais cité précédemment, n'est pas sans présenter certains désavantages notamment au stade industriel. On a constaté, par exemple, que la réaction d'estérification du pchlorophénoxyisobutyryloxy-1 dihydroxy-2,3 propane au moyen d'un halogénure de nicotinoyle se bloque assez rapidement par suite d'un appauvrissement du milieu réactionnel en halogénure de nicotinoyle lequel précipite en halogenhydrate de nicotinoyle. Suivant des techniques chimiques connues, il est nécessaire en vue de remédier à cet inconvénient d'ajouter un produit supplémentaire dans le milieu réactionnel, en l'occurence un accepteur d'acide, par exemple une amine telle que la pyridine. Ensuite, le procédé ainsi envisageable pour préparer le dérivé d' acide nicotinique de formule I nécessite l'utilisation d'un halogénure de nicotinoyle, par exemple le chlorure de nicotinoyle. Or, il est parfaitement connu que la mise en oeuvre de tels réactifs présente plusieurs inconvénients qui les rendent assez désavantageux au niveau industriel. Par exemple, les halogénures, tels que les chlorures, d'acyle sont en général des composés corrosifs et toxiques par suite d' une hydrolyse rapide en présence de vapeur d'eau atmosphèrique avec dégagement d'acide halogenhydrique. Par conséquent, il est souhaitable que le personnel de fabrication évite toute manipulation excessive de ces halogénures. D'autre part, les halogénures d'acyle, vu leur instabilité, doivent être purifiés immédiatement avant emploi, cette purification pouvant etre effectuée par distillation étant donné que de tels produits et particulibrement le chlorure de nicotinoyle se présentent sous forme liquide aux températures d'utilisation. Cette opération nécessitant une dépense assez importante d'énergie est évidemment assez conteuse et influence de ce fait défavorablement sur le prix de revient final en produit désiré. Ainsi, l'utilisation du p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dihydroxy2,3 propane et d'un halogénure de nicotinoyle en vue de préparer le composé de formule I offre de nombreux désavantages qu'il est utile de pouvoir éliminer surtout au stade de préparation industrielle. De plus, le procédé de préparation du p-chlorophénoxyisobutyryloxy 1 dihydroxy-2,3 propane tel que décrit dans le brevet français NO 2.085.634 n'est pas sans présenter certains inconvénients. Suivant le procédé y décrit, on obtient le dérivé dihydroxy en question en estérifiant le chlorure de p-chlorophénoxyisobutyryle avec l'isopropylidène glycérol, puis en hydrolysant en milieu acide le dérivé iso propylidène ainsi formé de façon à régénérer les deux groupes hydroxyles et obtenir le produit visé. Tout d'abord, la méthode de préparation du p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dihydroxy-2,3 propane ainsi proposée nécessite dans un premier temps la préparation intermédiaire d'isopropylidène glycérol en vue de protéger deux fonctions hydroxyles susceptibles de réagir lors de la mise en oeuvre du chlorure de p-chlorophénoxyisobutyryle. Cette étape supplémentaire entraîne fatalement des manipulations excessives incluant notamment des phases de récupération et de purification de l'isopropylidène glycérol ainsi qu'un appareillage plus important et un personnel supplémentaire. Tous ces facteurs doivent être éliminés autant que possible au stade industriel puisqu'ils doivent accroître immanquablement le prix de revient final du produit désiré. Ensuite, le procédé ainsi proposé pour préparer le dérivé dihydroxy en question nécessite l'utilisation dtun halogénure d'acyle, à savoir le chlorure de p-chlorophénoxyisobutyryle. De nouveau, l'utilisation d'un halogénure d'acyle présente des désavantages lesquels ont été énumérés ci-dessus en ce qui concerne la mise en oeuvre d'halogénures de nicotinoyle. Ces désavantages peuvent se résumer en difficulté de manipulation eu égard à la nature toxique, instabilité de ces produits et prix de revient accru par suite de dépenses excessives d'énergie pour les purifier. L'utilisation du p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dihydroxy-2 ,3 propane obtenu selon le procédé du brevet français NO 2.085.634 en vue de préparer le composé de formule I présupposerait, par conséquent, l'emploi d'halogénures d'acyle à deux stades différents du procédé, le premier lois de l'estérification de l'isopropylidène glycérol, le second lors de la mise en oeuvre du dérivé dihydroxy en question et d'un halogénure de nicotinoyle. Au contraire, on a trouvé, suivant l'invention, qutil est possible d'éliminer les désavantages énumérés ci-dessus en substituant l'utilisation du p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dihydroxy-2,3 propane au profit d' un p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dihalogéno-2 ,3 propane. Ainsi, le procédé faisant un des objets de la présente invention, incluant notamment l'utilisation d'un tel dérivé dihalogéné permet d'obtenir le dérivé d'acide nicotinique de formule I suivant une méthode de mise en oeuvre facile, nécessitant un minimum de composés aisément disponibles dans le commerce et procurant des rendements très appréciables au niveau industriel. Suivant le procédé de l'invention, on prépare le dérivé d'acide ni nicotinique de formule I en halogénant au moyen de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, le p-chlorophénoxyisobutyrate d'allyle de formule pour obtenir le dérivé dihalogéné correspondant de formule dans laquelle X et X1, qui sont identiques, représentent chacun un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, que l'on estérifie par la suite par une quantité appropriée d'un dérivé métallique de l'acide nicotinique représenté par la formule dans laquelle Ne représente un atome de métal alcalin tel qu'un atome de sodium ou de potassium ou de métal alcalino-terreux tel qu'un atome de calcium et n représente un nombre tel que le produit de n par la valence du métal représenté par Me est égal à 1, pour obtenir finalement le composé désiré de formule I. L'halogénation du composé de formule II peut être effectuée avantageusement à une température comprise entre 100C et 800C, de préférence entre 300C et 500C dans un solvant inerte tel que le tétrachlorure de carbone et l'estérification du composé de formule II peut être menée à une température comprise entre 500C et 1400C, de préférence entre 600C et 700C et dans un milieu approprié qui peut être, par exemple, le diléthyl- formamide, le formamide, un glycol tel que le propylèneglycol, le dié thylèneglycol ou encore un éther glycolique tel que l'éther monométhylique. Conformément à des techniques chimiques connues, on mettra enoeuvre 1 équivalent molaire de dérivé dihalogéné de formule III avec 2 équivalents molaires de dérivé métallique de formule IV. Les dérivés dihalogénés de formule III peuvent être considérés comme des produits nouveaux. Ainsi, les dérivés de formule III constituent en eux-mêmes de nouveaux composés intéressants puisqu'ils représentent des produits intermédiaires pour la préparation de la substance utile correspondant à la formule I. Les composés de formule III constituent, en conséquence, un autre objet de l'invention. Le p-chlorophénoxyisobutyrate d'allyle de formule II, quant à lui, est un produit connu ayant été publié, ainsi que son procédé de préparation dans Bull. Soc. Chim. France, pp 776-783 (1956). Suivant le procédé y décrit, le composé de formule II est obtenu en estérifiant, dans le benzène et en présence de pyridine, le chlorure de p-chlorophénoxyisobutyryle au moyen de l'alcool allylique. Avantageusement, en vue d'éviter l'utilisation du chlorure d'acyle en question et de pyridine dans le milieu réactionnel, on préparera le composé de formule II en estérifiant un dérivé métallique de l'acide pchlorophénoxyisobutyrique avec un halogénure d'allyle, par exemple le chlorure. Cette estérification peut être effectuée par chauffage des réac- tifs en présence et, de préférence, dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le formamide. Le dérivé métallique en question, qui peut être choisi parmi les dérivés de métaux alcalins tels que le sodium ou le potassium ou de métaux alcalino-terreux tel que le calcium, peut être préparé, à température ambiante, à partir d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique et de l'hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux approprié. Quant à l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique, ce produit peut être préparé à partir de p-chlorophénol, d'acétone et de chloroforme tel que décrit dans Bull. Soc. Chim. France pp 776-783 (1956). Cette variante d'obtention du composé de formule II présente effectivement certains avantages par le fait qu'elle évite l'emploi d'un chlorure d'acyle en l'occurence le chlorure de p-chlorophénoxyisobutyryle lequel présente des inconvénients comme énoncé précédemment. En outre, le coût du chlorure d'allyle utilisé dans la présente variante étant beaucoup moins élévé que celui de l'alcool allylique, le prix de revient final en composé de formule I s'en trouvera diminué par la même occasion. Le procédé de l'invention, outre qu'il permette de réaliser l' invention du brevet français NO 2.081.064, comme exposé précédemment,offre en lui-même de nombreux avantages au niveau industriel. Le procédé de l'invention permet, en effet, d'obtenir facilement le dérivé d'acide nicotinique de formule I, ce procédé se caractérisant par une suite d'opérations chimiques réputées réalisables industriellement en utilisant du matériel classique pour un atelier de fabrication. Par ailleurs, les matières premières utilisées lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention sont facilement accessibles dans le commerce et d'un prix d'achat peu élevé. Un autre avantage très appréciable offert par le procédé de l'invention réside dans l'obtention de rendements relativement élevés en dérivé désiré de formule I, ce qui est évidemment primordial lors de la mise en oeuvre d'un procédé à l'échelle industrielle. Comme exposé précédemment, l'utilisation de p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dihydroxy-2,3 propane en vue de préparer le composé de formule I présente certains désavantages au niveau industriel. Aussi, l'utilisation de dérivés dihalogéno-2,3 propane de formuleIII, dans le cadre du procédé de l'invention, est-elle plus avantageuse que celle du dérivé dihydroxy-2,3 propane en question. En effet, l'emploi des dérivés dihalogénés de formule III, en vue de préparer le composé de formule I, élimine la nécessité d'utiliser un halo génure de nicotinoyle, comme le chlorure, au profit, uniquement, de dérivés métalliques d'acide nicotinique beaucoup plus maniables, parce que sous forme solide, et moins dangereux pour le personnel manipulateur. De plus, ces dérivés métalliques étant plus stables que les halogénures de nicotinoyle évitent de ce fait une purification par distillation avant l' emploi. En outre, il est bien connu que les dérivés métalliques d'acide nicotinique sont beaucoup plus faciles à préparer que les halogénures correspondants puisqu'il suffit de les mettre en présence de lthydroxyde alcalin ou alcalino-terreux approprié. Finalement, l'utilisation tes dérivés dihalogénés de formule III, lors d'une estérification, nécessite un minimum de produits en présence dans le milieu réactionnel éliminant notamment l'emploi d'un accepteur d' acide comme dans le cas du p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dihydroxy-2,3 propane. La préparation du p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dihydroxy-2,3 propane telle que décrite dans le brevet français NO 2.085.634 n'est pas sans présenter elle aussi certains inconvénients ainsi qu'il a été démontré précédemment. La méthode d'obtention des dérivés dihalogéno-2,3 propane de formule III mentionnée ci-dessus évite au contraire de tels inconvénients. Tout d'abord, la préparation des dérivés dihalogénés en question s'effectue en un minimum d'étapes, en l'occurence deux étapes au départ du dérivé fonctionnel choisi d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique alors que la préparation du dérivé dihydroxy-2,3 propane exige au contraire trois étapes vu la nécessité de préparer l'isopropylidène glycérol. Ensuite, la préparation du p-chlorophénoxyisobutyrate d'allyle de formule II, nécessaire pour l'obtention des dérivés dihalogéno-2,3 propane de formule III, peut s'effectuer, Si on le désire, au départ de dérivés métalliques d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique en évitant l'utilisa- tion d'un chlorure d'acyle, en l'occurence le chlorure de p-chlorophénoxy- isobutyryle et tous les inconvénients qui le caractérise. De ce fait, il est possible, finalement, de préparer le composé de formule I en évitant toute utilisation d'un halogénure d'acyle à quel que stade que ce soit du processus moyennant la lise en oeuvre du procédé de l'invention et de la variante de préparation du composé de formule II alors que la préparation du même composé de formule I au départ du p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dihydroxy-2,3 propane nécessiterait l'emploi de deux halogénures d'acyle différents. Ainsi, la mise en oeuvre des nouveaux dérivés dihalogéno-2,3 propane de formule III, dans le cadre du procédé de l'invention, permet d' obtenir le dérivé d'acide nicotinique de formule I suivant un processus facile et de bonne rentabilité. La préparation du dérivé d'acide nicotinique de formule I au moyen du procédé de l'invention est illustrée par l'Exemple suivant EXKNPI Préparation du p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dinicotinoyloxy-2,3 propane a) p-Chlorophénoxyisobutyrate de sodiue Dans un ballon à plusieurs tubulures d'une contenance de 2 litres, équipé d'une agitation mécanique et d'une ampoule à broie, on introduit 321,75 g (1,5 mole) d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique et 905 g d'eau désionisée. On agite à température ambiante pour mettre l'acide en suspension et on ajoute, à l'aide de l'ampoule à brome, une solution de 60 g d' hydroxyde de sodium en pastilles dans 60 g d'eau. On obtient alors une solution trouble légèrement jaune et alcaline à la phénolphtaléine que l'on filtre par la suite sur Büchner. On introduit ensuite 945 g (1200 ml) de méthylisobutylcétone dans un ballon de 3 litres à plusieurs tubulures équipé d'une agitation mécanique, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome, d'un séparateur de type Dean Starck et d'un réfrigérant ascendant. On chauffe la cétone à reflux et on ajoute alors, goutte-à-goutte et sous bonne agitation, la solution aqueuse de p-chlorophénoxyisobutyrate de sodium préparée précédemment. On règle la vitesse d'addition de cette solution aqueuse de façon à effectuer une déshydratation complete instantanée. De cette manière, on élimine aussi complètement que possible, l'eau du milieu réactionnel à l'aide du séparateur. On obtient finalement un sel bien divisé de p-chlorophénoxyisobutyrate de sodium en suspension dans la méthylisobutylcétone. On modifie alors l'appareillage ainsi utilisé en lui adaptant un ensemble pour distillation à la place du séparateur. On introduit dans cet appareil modifié et en une seule fois, 884 g (940 ml) de diméthylformamide. On rectifie le mélange en agitant continuellement jusqu'à obtention d'un distillat entièrement soluble dans l'eau. On distille ensuite de façon à éliminer la méthylisobutylcétone. On obtient ainsi 355 g de pchlorophénoxyisobutyrate de sodium en solution et en suspension dans le diméthylformamide. b) p-Chlorophénoxyisobutyrate d'allyle On agite énergiquement la suspension de p-chlorophénoxyisobutyrate de sodium obtenu précédemment dans le diméthylformamide. On élève alors la température à 130-1400C et on introduit lentement de à l'aide/l'ampoule à brome,126 g de chlorure d'allyle de façon que le re- flux observé dans le réfrigérant soit normal. Dans ces conditions l'addition demande 45 minutes. On poursuit ensuite le chauffage pendant 1 heure de façon à obtenir une solution brun clair contenant du chlorure de sodium en suspension. On laisse refroidir à température ambiante, on filtre l'insoluble et on le rince avec 66 g (75 ml) de benzène. On dilue ensuite le filtrat, contenant l'ester brut par 264 g (300 ml) de benzène et on le réunit avec la solution benzénique de rinçage.On lave la solution benzénique ainsi obtenue avec 100 ml d'une solution aqueuse de sulfate de sodium à 5%, avec 5 fois 100 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et finalement avec 6 fois 100 ml d'une solution aqueuse de sulfate de sodium à 5%. On sèche la solution benzénique sur 20 g de sulfate de sodium anhydre et on essore le sulfate de sodium. On élimine le solvant sous pression atmosphérique puis sous vide. De cette manière, on obtient 362 g de p-chlorophénoxyisobutyrate d' allyle brut ce qui représente un rendement de 94,8%. On rectifie l'ester brut par distillation sous vide de 1 mm Hg. Rendement en produit pur : 89,2%. P.E. : 105-106 C sous 1 mm Hg. c) p-Chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dibromo-2,3 propane Dans un ballon, on dissout 50,90 g (0,2 mole) de p-chlorophénoxyisobutyrate d'allyle dans 25 ml de tetrachlorure de carbone. Tout en agitant le mélange, on ajoute alors lentement, 32 g (0,2 mole) de brome. On maintient la température du milieu réactionnel à 400C pendant la durée de l'addition en plongeant le récipient dans un bain d'eau froide. Après la fin de l'addition du brome, on ajoute encore quelques gouttes de brome jusqu'à persistance d'une légère coloration du milieu. On élimine ensuite le tetrachlorure de carbone et l'excès de brome par évaporation sous pression réduite. De cette manière, on obtient le p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dibromo-2,3 propane sous forme d'un liquide jaune visqueux avec un rendement quantitatif. L'analyse du brome a donné les résultats suivants Calculé : 38,55% lrouvé : 37,4% Trouvé 37,4% d) p-Chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dinicotinoyloxy-2 ,3 propane On réalise une suspension de 17,7g (0,11 mole) de nicotinate de potassium dans 60 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange ainsi formé à 600C. On y ajoute ensuite une solution de 20,7 g (0,05 mole) de p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dibromo-2,3 propane, obtenu précédemment dans 20 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange à 7O0C et on maintient cette température pendant 12 heures. On filtre ensuite à chaud un léger insoluble puis on verse la solution, préalablement refroidie à 200C dans 200 ml d'un mélange 1/9 éthanol/eau. On décante l'huile ainsi obtenue et on l'extrait par du benzène. On lave la solution benzénique avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium. Après filtration, on élimine le benzène par évaporation sous pression réduite. De cette manière, on obtient le p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dinicotinoyloxy-2,3 propane à l'état brut avec un rendement de 84,5%. Le produit brut a été purifié par passage sur une colonne d'alumine neutre en utilisant le benzène comme solvant d'élution. P.F. du produit pur : 66-670C. REVEND ICATIONS 1. Procédé de préparation du p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dinicotinoyl oxy-2,3 propane de formule caractérisé en ce que l'on halogène le p-chlorophénoxyisobutyrate d' allyle de formule pour obtenir le dérivé dihalogéné correspondant de formule: dans laquelle X et X1, qui sont identiques, représentent chacun un atome de halogène, que l'on estérifie par la suite par une quantité appropriée d'un dérivé métallique d'acide nicotinique représenté par la formule: dans laquelle Me représente un atome de métal alcalin ou de métal al calino-terreux et n représente un nombre tel que le produit de n par la valence du métal représenté par Me est égal à 1, pour obtenir le composé désiré de formule I. 2. Procédé de préparation du p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dinicotinoyl oxy-2,3 propane de formule : (voir page 11) caractérisé en ce que l'on estérifie un dérivé dihalogéné de formule (voir page 11) Suite de la page 10 dans laquelle X et X1, qui sont identiques, représentent chacun un atome de halogène, par une quantité appropriée d'un dérivé métallique d'acide nicotinique représenté par la formule dans laquelle Ne représente un atome de métal alcalin ou de métal al calinoerreux et n représente un nombre tel que le produit de n par la valence du métal représenté par Ne est égal à 1, pour obtenir le composé désiré de formule I. 3. Procédé selon les Revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que le halo gène est le chlore. 4. Procédé selon les Revendications i ou 2 caractérisé en ce que le halo gène est le brome. 5. Procédé selon les Revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que le halo gène est l'iode. 6. Procédé selon les Revendications S ou 2 caractérisé en ce que le halo gène est le fluor. 7. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que l'halogénation a lieu à une température comprise entre IOOC et 800C. 8. Procédé selon la Revendication 7 caractérisé en ce que l'halogénation a lieu à une température comprise entre 300C et 500C. 9. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que l'halogénation a lieu dans le tetrachlorure de'carbone. 10. Procédé selon les Revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'atome de métal alcalin est un atome de sodium ou de potassium et l'atome de métal alcalino-terreux est un atome de calcium. 11. Procédé selon les Revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'esté rification a lieu à une température comprise entre 5O0C et 1400C. 12. Procédé selon la Revendication 11 caractérisé en ce que l'estérifica- tion a lieu à une température comprise entre 600C et 700C. 13. Procédé selon les Revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'esté rification a lieu dans le diméthylformaide, le formamide, un glycol ou un éther glycolique. 14. Procédé selon la Revendication 13 caractérisé en ce que le glycol est le propylèneglycol ou le diéthylèneglycol et l'éther glycolique est 1' éther monométhylique. 15. Le p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dinicotinoyloxy-2,3 propane en tant que produit préparé en application du procédé selon les Revendications 1 a 14. 16. Nouveaux dérivés dihalogénés correspondant à la formule dans laquelle X et X1, qui sont identiques, représentent chacun un atome de fluor, de chlorure, de brome ou d'iode en tant que produits intermédiaires utiles pour préparer le p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dinicotinoyloxy-2,3 propane. 17. Le p-chlorophénoxyisobutyryloxy-1 dibromo-2,3 propane en tant que pro duit intermédiare utile pour préparer le p-chlorophénoxyisobutyryl oxy-1 dinicotinoyloxy-2 , 3 propane.