Brevet FR2316933A1 — publié le 19770204

La présente invention concerne des mélanges de L-aminoacides. On sait utiliser des mélanges de L-aminoacides pour le traitement de certains troubles, par exemple insuffisances rénales chroniques ou aiguës, ces mélanges n'étant constitués essentiellement que des L-aminoacides essentiels, L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-méthionine, L-phenylalanine, L-tréonine, L-tryptophane et L-valine. Lors de ltutili- sation de tels mélanges, on arrive, par exemple pour les insuffisances rénales aiguës, d un taux de survie supérieur, a une diminution de la teneur en urée toxique dans le sérum, à un bilan azote plus positif, et à des améliorations du métabolisme de l'albumine chez le patient.Egalement pour des patients qui doivent être traités régulierement a l'aide d'un rein artificiel, on peut atteindre à l'aide de tels mélanges, une amélioration de l'état du malade. L'utilisation de tels mélanges de L-aminoacides est en outre indiqué a la suite de certaines opérations (par exemple pour abaisser une teneur en urée dans le sérum5 élevée a la suite d'une opération), et également pour traiter certaines maladies du foie, telle que l'hépatite aigue ou chronique, la cirrhose ou le coma hépatique. Les mélanges de L-aminoacides utilisés jusqu'à ce jour dans ce but ont été élaborés sur la base du besoin minimal en aminoacides essentiels de Rose (Fed. Proc. 8, 546 (1949)) : on a abaissé, au cours des séries d'essais dtalimentation, la teneur en L-aminoacides élémentaires jusqu'à apparition d'un manque.Un tel mélange présente la composition suivante 7,0 parties en poids de L-isoleucine 11,0 n n " de L-leucine 8,0 " " " de L-lysine 11,0 " " " de L-méthionine 11,0 " " " de L-phénylalanine 5,0 " " " de L-thréonine 2,5 " " " de L-tryptophane ,o " " " de L-valine Par utilisation de ce mélange pour des malades rénaux, on arrive facilement a une hyperacidification de l'organisme ("Acidose"), que les malades rénaux ont déjà tendance à présenter très souvent. En outre, la teneur en L-phénylalanine dans le sérum, qui est habituellement élevée chez les malades rénaux, n'est pas abaissée de manière suffisante. Des recherches ont été effectuées visant au développement de mélanges de L-aminoacides convenant au traitement des insuffisances rénales, de lthépatite, de la cirrhose du foie et du coma hépatique, et qui ne présentent pas, lors du traitement des maladies rénales, les inconvénients indiqués ci-dessus. La demanderesse a découvert qu'en ce qui concerne de tels mélanges de L-aminoacides, les avantages dépendent principalement du rapport entre les proportions des L-aminoacides élé mentaires entre eux, et qu'il ne suffit pas d'abaisser la teneur en L-méthionine, qui a été reconnue comme étant la cause de l'apparition fréquente de l'acidose, ainsi que la teneur en L-phénylalanine, pour améliorer le taux de L-phénylalanine dans le sérum. L'invention concerne des mélanges de L-aminoacides pour utilisation par voie orale ou parentérale, se composant des L-aminoacides essentiels, et présentant la composition suivante 6,7 - 8,3 parties en poids de L-isoleucine 10,2 - 12,6 " " " de L-leucine 8,6 6 - 10,6 " " " de L-lysine 5,9 - 7,3 " " " de L-méthionine 6,9 - 8,5 " " 12 de L-phénylalanine 6,1 - 7,5 " " " de L-thréonine 2,6 - 3,2 " " " de L-tryptophane 8,5 - 10,5 " " " de L-valine On préférera un mélange de L-aminoacides de composition suivante 7,5 parties en poids de L-isoleucine 11,4 " " " de L-leucine 9,6 " " " de L-lysine 6,6 " " " de L-méthionine 7,7 " " " de L-phénylalanine 6,8 " " " de L-thréonine 2,9 " " " de L-tryptophane 9,5 5 t' " " de L-valine Les mélanges de L-aminoacides selon l'invention présentent les avantages suivants 1) ils sont tas Lien suppotés aussi bien par voie orale que par voie parentérale $sous forme de solutions pour perfusion), 2) le bilan azote est 3) les taux d'aminoacides dans le sérum sont améliorés de manière décisive, 4) dans le cas d'ute tene@s @rop élevée en urée dans le sérum, celle-ci @eut être ab@issée, 5) les p@ramètres du métabolisme de l'albumine (par exemple transférine, hématecrites, hémoglebine) du patient sont améliorés de manière déci sive. Etant donné que dans le cas d'une insuffisance rénale la L-histidine, qui est en elle-même un aminoacide non essentiel, est souvent transformée an aminoacides essentiels, l'organisme malade des reins ne pou vant soutent plus la former lui-même, les mélanges de L-aminoacides selon l'invention contiennent en général encore de 41 b 5,4, de preférence 4,9 parties en poids de L-histidine. Etant donné que lors d'une insuffisance rénale, en outre, la synthèse de la tyrosine par l'organisme est souvent insuffisante, le mélange peut également contenir de la L-tyrosine, en général de 2,5 à 5,0 parties en p@ids, de préférence de 3,5 à 4,5 parties en poids. Les mélanges de L-aminoacides selon l'invention peuvent aussi bien oestre préparés sous forme de solutions pour perfusion pour utilisation parentérale, que sous forme de comprimés, dragées, etc., pour utilisation par voie orale. Cette transformation est effectuée de manière connue, avec utilisation des adjuvents connus, par exemple de mise sous forme de comprimés, etc. Lors de la prépiration de solutions pour perfusion, les mélanges pulvérulents de L-aminoacides sont dissous dans l'eau.Une concentration convenable dc mélange de L-aminoacides s'est révélée Btre de 6,7 g par litre d'eac, @@ concentration en mélange de L-aminoacides dans l'eau n'est pas critique, et la valeur de 6,7 g/l n'est pas limitative. Les solutions pour perfusion contenant les mélanges de L-aminoacides selon l'invention peuvent encore contenir d'autres substances, par exemple des sucres, des électrolytes, etc. pour la préparation d comprimés on peut également utiliser des hydrates de carbone. Pour des raisons galéniqes, on introduira la L-lysine. de manière appropriée, sous forme d'acétate de L-lysine. Etant donné que les L-aminoacides L-cysteine ou L-cystine peuvent remplacer dans l'organisme le L-aminoacide L-méthionine, on peut remplacer la L-méthionine, en totalité ou en partie, par la L-cystéine ou la L-cystine. Si l'on effectue un tel échange, on doit s'assurer que l'on ne remplace pas des parties en peids, mais des moles de L-méchionine, par la L-cystéine ou la L-cystine. Les exemples suivents illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 On prépare une solution pour perfusion de composition suivante L-isoleucine 7,5 g/l L-leucine 11,4 " L-lysine 9,6 " L-méthionine 6,6 " L-phénylalanine 7,7 " L-thréonine 6,8 " L-tryptopilane 2,9 " L-valine 9,5 " L-hist-dine 4,9 " Xylitol 25,0 " Sorbitol 25,0 " 3 250 m de cette solution d'aminoacides sont administrés journellement a 9 patients présentant une insuffisance rénale chronique, durant de 7 à 21 jours, par voie parentérale. De plus, on donne au patient un régime pauvre en albumine. Les patients avaient reçu également avant le début du traitement un régime pauvre en albumine, durant de 7 à 10 jours. On détermine avant le traitement, et à la fin du traitement, les teneurs en urée dans le sérum, en transfusine, en hémoglobine et on effectue le bilan azote. On détermine de plus le bilan azote journellement. Les valers moyennes obtenues chez les 9 patients sont les suivantes Urée du sérum avant après Transfusine (mg%) 220 230 Hémoglobine (mg%) 12 12,5 Urée du sérum (mg%) 85 75 Bilan azote (g/jour) -3,0 +0,7 Exemple 2 On prépare une poudre de composition suivante g par unité de conditionne ment L-isoleucine 0,30 L-leucine 0,46 L-lysine 0,38 (acétate) L-méthionine 0,26 L-phénylalanine 0,31 L-thréonine 0,27 L-tryptophane 0,12 L-valine 0,38 L-histidine 0,20 Maltodextrine 100,0 On aromatise de différentes manières (ananas, citron, fraise) et l'on introduit dans les unités de conditionnement. On administre à 10 patients présentant une insuffisance rénale chronique, chaque jour, 3 à 4 unités de conditionnement dont le contenu est dissous à chaque fois dans environ 200 cm3 d'eau, durant 4 semaines. Le bilan azote devient positif, la teneur en urée dans le sérum décrott, les hématocrites augmentent, et l'état général du patient s1 améliore. Exemple 3 Oa prépare une solution pour perfusion de composition donnée dans l'exemple 1, et l'on traite 20 patients présentant une insuffisance rénale chronique, et qui doivent subir chaque semaine, régulièrement, trois 3 dialyses, à l'aide de 250 cm de la solution à la fin de chaque dialyse. Après un traitement de 60 semaines, on note une amélioration notable, par l'intermédiaire des paramètres cliniques suivants avant après Albumine (g/100 cm ) 3,9 4,9 Protéines totales (g/lOO cm3) 6,5 7,5 Poids corporel (kg) 64 68 Transférine 180 250 Par traitement par le mélange de l'exemple 2, à administrer par voie orale, on obtient les mêmes résultats. REVENDICATIONS 1. Mélanges de L-aminoacides essentiels, caractérisés en ce qu'ils présentent la composition suivante 6,7 - 8,3 parties en poids de L-isoleucine 10,2 - 12,6 " " " de L-leucine 8,6 6 - 10,6 " " " de L-lysine 5,9 - 7,3 " " " de L-méthionine 6,9 - 8,5 " " " de L-phénylalanine 6,1 - 7,5 " " " de L-thréonine 2,6 - 3,2 " " " de L-tryptophane 8,5 - 10,5 " " " de L-valine. 2. Mélange de L-aminoacides selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la composition suivante 7,5 parties en poids de L-isoleucine 11,4 " " " de L-leucine 9,6 " " " de L-lysine 6,6 6 " " " de L-méthionine 7,7 " " " de L-phénylalanine 6,8 " " " de L-threonine 2,9 " " " de L-tryptophane 9,5 " " " de L-valine. 3. mélanges de L-aminoacides selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils contiennent de plus de 4,1 à 5,4 parties en poids de L-bistidine. 4. Mélange de L-aminoacides selon la revendication 2, carac térisé- en ce qu'il contient 4,9 parties en poids de L-histidine. 5. Mélanges de L-aminoacides selon la revendication 1 ou 3, caractérisés en ce qu'ils contiennent de plus de 2,5 a 5,0 parties en poids de L-tyrosine. 6. Mélanges de L-aminoacides selon la revendication 2 au 4? caractérisés en ce qu'ils contiennent de plus de 3,5 8 4,5 parties en poids de L-tyrosine. 7. Mélanges de L-aninoacides selon l'une quelconque des revendications 1 a @, caractérisés en ce que la L-méthionine est rem- placée totaiement ou partiellement par une quantité équimolaire de L-cystéine ou L-cystine. 8. Nouveaux médicaments utiles notamment dans les cas d'insuffisances hépatiques et rénales, caractérisés en ce qu'ils consistent en les mélanges d'aminoacides selon l'une quelconque des revendications i à 7. 9. Compositions thrapeut:.tques contenant au moins un cament selon la revendication 8. iO. Formes d'administration des compositions selon la revendication 9 par voie orale ou parentérale.