Brevet FR2319355A1 — publié le 19770225

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques destinées à entre appliquées à la peau pour le traitement de maladies prolifératives qui l'affectent. Ces compositions peuvent être appliquées de façon topique ou par injection, par exemple dans la lésion, par voie intradermique ou par voie sous-cutanée, Le traitement peut être thérapeutique ou prophylactique. Les maladies prolifératives de la peau so@t @ép@@@@@es dans le monde entier et atteigaent des millions d'êtres humains et de leurs animaux domestiques. Les compositions pharmaceuti ques de l'invention permettent le traitement de ces maladies. Dans le présent mémoire, l'expression "maladies prolifératives de la peau" désigen des maldies prolifératives bénignes et malignes qui sont caractérisées par une accélération de la division cellulaire dans l'épiderme, le derme ou ses annexes. liée à une différentiation incomplète des tissus. Ces maladies sont le psoriacis, la dermatite atopique, la dermatite non spécifique, la dermatite primaire irritante de contact, la dermatite allergique de contact, les carcinomes basocellulaires et squameux de la peau, les verrues, l'ichlyose lamellaire, l'hyperkératose épidermolytique, la kératose pré-maligne due à l'insolation, la kératose non maligne, l'aché et la dermatite séborrhéique chez les êtres humains, ainsi que la dermatite atopique, les verrues et la gale chez les animaux domestiques. Jusqu'à présent, les maladies prolifératives de la peau ont été généralement admises par l'humanité comme un mal inévitable dont les degrés de gravité varient avec le temps, avec les caractères héréditaires de la peau et des facteurs externes, mais elles ont toujours été considérées comme des maladies enlaidissantes, douloureuses et morbides. Au cours de l'histoire de l'humanité, d'innombrables médesines et de très nombreux traitements ont été proposés, expérimentés et utilisés avec des degrés variables de succès. Toutefois, aucun des traitements imaginés jusqu' présent ou aucune des compositions pharmaceuti- ques utilisées nta entièrement réussi dans le large spectre des maladies spécifiques couvertes par ltexpresslon "maladies pro lifératives de la peau". lies traitements actuels de na-ture commerciale qui sont prescrits et utilisés pour soigner les maladies prolifératives de la peau sont de trois sortes : (1) des applications topiques: dérivés de goudrons de houille, 5-fluoruracile. forme acide de la vitamine A, anthraline, glucocorticoïdes à forte dose (atteignant une concentration inadmissible), huiles pour le bain, crèmes et pommades émollientes non spécifiques ; (2) administra tion endothérapique : glucocorticoïdes et agents anti-cancéreux classiques, par exemple méthothrexate, hydroxyurée, azaribine, cyclophosphamide ; (3) agents physiques : lumière ultraviolette, rayons X,et dans les cas graves, chirurgie. Bien que ces traitements produisent, dans certains cas, une certaine n'mission des symptômes initiaux, chaque traitement a certain dfaut, par exemple une atténuation temporaire et incomplète des symptômes, la réapparition rapide de la maladie lorsque l'atténuation est terminé-e, une lésion grave et parfois irréversible (atrophie) résultant de l'application topique prolongée de glucocorticoTdes, une suppression aiguë de la moelle osseuse, et la cirrhose du foie résultant de l'utilisation prolongée de méthothrexate qui peut entraîner la mort 'du patient et le développement d'un cancer par l'application de médicaments anti-cancéreux, l'action des rayons X ou traction des rayons ultraviolets. On a trouvé, conformément à la présente invention que les maladies prolifératives de la peau sont soulagées, c à-dire que le symptômes de ces maladies sont amIliorés dans une mesure appréciable ou ne peuvent plus t-tre décelés, par le traitement de l'être humain ou de l'animal malade avec une ou plusieurs des compositions pharmaceutiques décrites en détail dans ce qui suit. Au sens du présent mémoire, une maladie proliférative de la peau est soulagée lorsqu'on note à la palpation une diminution appréciable des dimensions d'une lésion, avec, ou sans signes résiduels de rougeur ou de légère dilatation des vaisseaux sanguins ou dthyper- ou hypo-pigmentation. Au sens de la présente invention, le psoriasis est soulagé lors qutune lésion psoriasique non squameuse est nettement réduite en épaisseur, ou nettement mais incomplètement supprimée,ou totalement supprimée. Ltassociation du cycloheximide avec un glucocorticolde anti-inflammatoire améliore de façon inattendue l'indice thérapeutique, ctest-à-dire qu'elle permet une réponse plus rapide au traitement, une plus grande efficacité, de moindres effets secondaires et un retour plus lent des lésions. Les compositions peuvent entre appliquées de façon topique ou par injection, par exemple intradermique, dans la lésion ou autour de la lésion, ou par injection sous-cutanée. Le terme "topique" otilisé dans le présent mémoire se rapporte à l'utilisation de l'ingrédient actif incorporé à un véhicule pharmaceutique convenable et appliqué sur le site de la maladie pour y exercer une action locale. En conséquence, ces compositions topiques comprennent les formes pharmaceutiques dans lesquelles le composé est appliqué de façon externe par contact direct avec la surface de La peau ri traiter. Des formes pharmaceutiques classiques que l'on peut utiliser à cette fin comprennent des pommades, des lotions, , des pâtes, des gelées, des compositions pulvérisablest des aérosols, des huiles pour le bain, etc. Le terme "pommade" désigne des formulations (y compris des crèmes) à bases oléaginouses, à absorption, hydrosolubles et du type en émulsion, par exemple la vaseline, la lanoline, les polyéthylène-glycols, ainsi que leurs mélanges. On a constaté que l'application topique avec un bandage recouvrant une région plus grande que la région dtapplication du médicament améliore les résultats par rapport à une application topique sans bandage et cela constitue donc le mode préféré de traitement topique à l'aide des compositions de la présente invention. L'injection "intr@dermique" désigne l'introduction de la composition à la partie supérieure du derme par injection à l'aide d'une aiguille ou par injection avec de l'air comprimé à haute pression. L'injection "dans ou autour d'une lésion" signifie l'introduction de la composition dans ladite lésion ou dans le tissu adjacent. Des pommades toniques peuvent être préparées en dispersant le composé actif dans une base convenable pour pommade, par exemple la vaselino, la lanoline, les polyéthylène-glycols, leurs mélanges, etc. Le composé est avantageusement divisé en fines particules au moyen d'un broyeur à colloïdes, en utilisant de la vaseline liquide légère comme agent de lévigation avant la dispersion dans la base pour pommade. Des crèmes et lotions topiques sont préparées en dispersant le composé dans la phase d'huile avant l'émulsification de ladite phase dans l'eau. Pour l'administration par injection, on prépare des. formes posologiques unitaire liquides en utilisant le composé actif et un véhicule stérile, de préférence l'eau. lie composé, selon sa forme et la concentration en laquelle on l'utilise, peut être en suspension ou en solution dans le véhicule. Pour préparer des solutions, on peut dissoudre une forme hydrosoluble du composé dans de l'eau pour injectables et stériliser la solu tion par filtration avant de 11 introduire dans une fiole ou une ampoule convenable qu'on ferme ensuite. On peut avantageusement dissoudre dans le véhicule des adjuvants tels qutun anesthésique local, un préservateur et des agents tampons. Pour améliorer la stabilité, on peut congeler la composition après l'avoir intro duite dans la fiole et éliminer l'eau sous vide. lia poudre sèche lyophilisée e.st ensuite enfermée dans la fiole et une fiole auxiliaire contenant de l'eau pour injectables est fournie en vue de la reconstitution du liquide avant l'usage. On prépare des suspensions parentérales en suivant sensiblement le même 'mode opératoire, à la différence que le compos est en suspension dans le véhicule au lieu d'y être dissous et qu'une stérilisation ne peut pas être effectuée par filtration. lie composé peut être stérilisé par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant sa mise en suspension dans le véhicule stérile.Il est avantageux dtin- corporer un agent tensio-actif ou un agent mouillant à la composition pour faciliter sa distribution uniforme. t'expression "forme posologique unitaire" utilisée dans le présent mémoire désigne des unités physiquement distinctes qui- -conviennent comme doses unitaires pour des êtres humains et des animaux, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de substance active calculée de manière à produire l'effet thérapeutique recherché, en association avec le diluant, le support ou le véhicule pharmaceutique requis. tes prescriptions concernant les nouvelles formes posologiques unitaires de l'invention sont dictées par des eritèrss dont elles dépendent directement, à savoir (a) les caractéristiques remarquables de la substance active et l'effet thérapeutique particulier que lton recherche et (b) les limitations inhérentes au mode de formulation de cette substance active à des fins médicales et vétérinaires, comme décrit en détail dans le présent mémoire, et conformément à la présente invention. Le cycloheximide est formulé avec un véhicule pharmaceutique convenable, sous une forme posologique unitaire en vue dXune administration pratique et efficace. Dans les formes préférées de réalisation de l'invention, les unités posologiques contiennent le cycloheximide en quantités de 0,1, 0,5, 1 et 5 r pour un traitement topique ou localisé, et de 0,1 à 15 % en poids/volume pour un traitement parentéral. La dose des agents glucocorticoides anti-inflammatoiresfdoit être déterminée en se référant à la posologie usuelle de ces ingrédients. lit expression "glucocorticolde anti-inflammatoire" désigne un produit naturel du cortex surréna-l ou un analogue synthétique, doué d'activité anti-inflammatoire et ayant un minimum ou étant dépourvu d'activité minéralo-corticoide ou d'activité stéroïde sexuelle. Parmi les gluco-corticoides natu rels, on peut utiliser, par exemple,lthydrocortisone ou les glucocorticoïdes synthétiques tels que l'acétate de 6 -méthyl- prednisolone, la prednisone, la triamcinolone.D'autres exemples comprennent le prednival, l'aupréval, le 17-valérate de fluprednisolone, le difluprednate, le cloprednol, le valérate de bêtaméthasone, le dipropionate de bêtaméthasone, le dipropionate de béclométhasone, le 17-benzoate de béclométhasone, le diacétate de difluorosone, le propionate de clobétasol, le pivalate de fluméthasone, la dixaméthasone, l'acétate de corméthasone, la 16a-hydroxy-hydrocartisone, la 16a-hydror,pred- nisolone, l'acétonide de fluocinolone, l'acétonide de triamcinolone, le flunisolide, l'halcinonide, le désonide, la fluandrénolone, le fluocinonide, l2acétate de flunisolide, l'amcinafel, l'amcinafide, le tralonide, le triclonide, l'acétonide de fluclorolone, la flucortolone, le pivalate de clocortolone, le formocortal, le fluanzocort et le cortinazol. Un traitement auxiliaire avantageux à utiliser con Jointement avec le traitement à Itaide de la composition de l'tin vention consiste en une irradiation ultraviolette. Par exemple, le patient atteint de psoriasis en lésions localisées ou généralisées peut être traité par exposition à une ou plusieurs doses minimales d'érythème de radiation ultraviolette, selon un programme de traitement impliquant des expo sitions hebdomadaires multiple avec un ordre décroissant de fréquences des expositions hebdomadaires, jusqutà ce que les lésions s'améliorent ou aient disparu. La durée des expositions chronométrées et leur intensité (nombre de doses minimales d'érythème) peuvent être augmentées pendant le régime de traitement conformément à la tolérance de ce régime par le patient. Le spectre d'exposition ultraviolette peut aller de 295 à 400 nanomètres, la gamme de 320 à 400 nanomètres étant préférable. Les compositions de l'invention sont illustrées par les exemples suivants, données à titre non limitatif. Exemple 1 Suspension parentérale Une solution aqueuse stérile destinée à être administrée dans la lésion., contenant par millilitre, 20 mg de cycloheximide et 20 mg d'hydrocortisone, est préparée à partir des ingrédients suivants Cycloheximide 20 g Hydrocortisone 20 g Chlorhydrate de lidocalne 4 g Méthylparaben 2,5 g Prspylparaben 0,17 g Eau pour injectables, quantité suffisante pour 1000 ml tes ingrédients sont dispersés dans lteau et la suspension est stérilisée. La suspension stérile est introduite dans des fioles et les fioles sont fermées. Cette composition est intéressante à utiliser pour le traitement du psoriasis par administration dans la lésion, à la dose de 0,1 ml quatre fois par jour. Exemple 2 Solution parentérale Une suspension aqueuse stérile, à usage intradermique, contenant, par millilitre, 5 mg de cycloheximide et 5 ing d'hydrocortisone, est préparée à partir des ingrédients suivants Cycloheximide 5 g Hydrocortisone 5 g Solution à 10 % de chlorure de sodium, quantité suffisante Eau pour injectables, quantité suffisante pour 1000 ml Le cycloheximide et lthydrocortisone sont ajoutés à 12 eau et du chlorure de sodium est ajouté en quantité suffisante pour former une suspension isotonique qui est ensuite stérilisée. La suspension stérile est administrée par injection intradermique pour le traitement du psoriasis. Exemple 3 Pommade topique On prépare 1000 g de pommade à 0,25 % à partir des ingrédients suivants Cycloheximide 2,5 g Hydrocortisone 5 g Vaseline liquide (dense) 250 g Lanoline 200 g Vaseline blanche, quantité suffisante pour 1020 g On fait fondre la vaseline blanche et la lanoline et on ajoute à la masse fondue 100 g de vaseline liquide. On ajoute le cycloheximide et lthydrocortisone à la vaseline liquide restante et on malaxe le mélange jusqutà ce que la poudre soit finement divisée et uniformément dispersée. Le mélange contenant la poudre est incorporé, en agitant, au mélange contenant la vaseline blanche et ltagitation est poursuivie jusqu'à ce que la pommade se prenne en masse. Cette pommade est intéressante à appliquer de façon topique à la peau d'animaux pour le traitement de la gale. Exemple 4 Crème On prépare 1000 g d'une crème topique, à partir des ingrédients suivants Cycloheximide 50 g Hydrocortisone 50 g "Tegacid".normal i 150 g Spermacéti 100 g Propylène-glycol 50 g Polysorbate 80 5 g Méthylparaben 1 g Eau désionisée, quantité suffisante pour 1000 g Z Monostéarate de glycéryle auto-émulsifiant de la firme Goldschmidt Chemical Corporation de New York, N.. On fait fondre ensemble le "Tegacid" et le spermacéti, à une température de 70 à 800 C0 Le méthylparaben est dissous dans environ 500 g d'eau et le propylène-glycol, le polysorbate 80 et les substances actives (cycloheximide et hydrocortisone) sont ajoutés successivement, en maintenant la température à 75-80 C. Le mélange contenant le méthylparaben est ajouté lentement à la masse fondue de "Tegacid" et de spermacéti, sous agitation constante. Ltaddition est poursuivie pendant au moins 70 minutes sans interrompre l'agitation jusqu'à ce que la température se soit abaissée à 40-45 C. te pH de la crème finale est ajusté à 3,5 par l'incorporation de 2,5 g d'acide citrique et de 0,2 g de phosphate monosodique en solution dans 50 g d'eau environ. Enfin, on ajoute une quantité suffisante d'eau pour ajuster le poids final à 1000 g et on agite la préparation pour maintenir son homogénéité, jusqu'à ce qu'elle soit refroidie et prise en masse. ta composition indiquée ci-dessus est intéressante à utiliser pour le traitement du psoriasis par application aux lésions, sous un bandage de protection. Exemple 5 On obtient des compositions intéressantes à utiliser pour le traitement du psoriasis, en suivant le mode opératoire des exemples 1 à 4 ci-dessus et en remplaçant l'hydrocortisone par une quantité égale de chacun des composés suivants Acétate de 3-C2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2- hydroxyéthyl]-glutarimide ; Oxyde de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2hydroxyéthyl]-glutarimide ; Semicarbazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxo-cyclohexyl) 2-hydroxyéthyl]-glutarimide ; 3-[2-hydroxy-2-(2-hydroxy-3,5-diméthylcyclohexyl)- éthyl]-glutarimide ; 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxo-cyclohexylidène)éthyl]-glu- tarimide Diacétate de 3-[2-hydroxy-2-(2-hydroxy-3,5-diméthylcyclohexyl)-éthyl]-glutarimide ; Méthylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)- 2-hydroxyéthyl]-glutarimide ;; 1,1-diméthylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]-glutarimide ; 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-éthyl]-glutarimide Acétate de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2hydroxyéthyl ]-glutarimide Thiosemicarbazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)2-hydroxyéthyl]-glutarimide ; Succinate acide de 3-[(2,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2- hydroxyéthyl]-glutarimide ; Acétylacétate de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)2-hydroxyéthyl]-glutarimide ; 3-[(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexylcarbonyl)méthyl]glutarimide ; Benzoylacétate de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl) 2-hydroxyéthyl]-glutarimide ; 3-(2-hydroxy-3,5-diméthylphénéthyl)-glutarimide ; Oxime de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexylidène)éthyl]-glutarimide ; 3-[(1-bromo-3,5-diméthyl-2-oxocyclohexylcarbonyl)méthyl]-glutarimide ; ; Ester méthylique du 3-oxoglutarate de 3-[2-(3,5diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]-glutarimide Semicarbazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexylidène)-éthyl]-glutarimide ; Thiosemicarbazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexylidène)-éthyl]-glutarimide ; Bis(méthane-sulfonate) de 3-[2-hydroxy-2-(2-hydroxy3,5-diméthylcyclohexyl)-éthyl]-glutarimide ; Benzoylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclo- hexyl)-2-hydroxyéthyl]-glutarimide ; Salicyloylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclo hexyl)-2-hydroxyéthy13-,lutarimide 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]- glutarimidazine Phénylacétylhydrazone de 3-[2-(3 ,5-diméthyl-2-oxo- cyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]-glutarimide ; Cinnamoylhydrazone de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclo hexyl)-2-hydroxyéthyl]-glutarimide ;; 3-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3,5-diméthyl-2-oxo-cyclohexyl)-éthyl]-glutarimide ; Sel de sodium de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)- 2-hydroxyéthyl]-glutarimide ; 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-fluoréthyl] glutarimide ; Acétate de N-[bis(2-chloréthyl)aminométhyl]-3-[2hydroxy-2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-éthyl]-glutarimide Méthylcarbamate de 3-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclo- hexyl)-2-hydroxyéthyl]-glutarimide ; 3-[2-(3,5-diméthyl-2-pipéridinocyclohexyl)-2-hydroxyéthyl]-glutarimide ; 2-[2-(3,5-diméthyl-2-oxocyclohexyl)-2-(triméthylsiloxy)éthyl]-glutarimide. Exemple 6 La composition de l t exemple 5 ci-dessus est appliquée à des lésions psoriasiques trois fois par jour, sans bandage protecteur. Les lésions sont exposées à l'action d'une lampe chauffante en quartz (arc de mercure haute pression), en commen- çant par une exposition quotidienne de 30 secondes et en portant progressivement la durée quotidienne dtexposition à 15 minutes. A titre de variante, une lampe solaire formée de tubes fluorescents (arc de mercure basse pression) peut être utilisée, avec des temps similaires d'exposition. Exemple 7 Les compositions préparées dans les exemples 1 à 5 ci-dessus peuvent être administrées de même pour le traitement de la dermatite atopique, de la dermatite non spécifique, de la dermatite primaire par contact irritant,de la dermatite allergique par contact, des carcinomes basocellulaires et à cellules squameuses de la peau, des verrues, de ltichtyose lamellaire, de l'hyperkératose épidermolytique, de la kératose pré-Jnaligne due aux rayons solaires, de la kératose non maligne,de l'acné et de la dermatite séborrhéique chez les êtres humains, et de la dermatite atopique, des verrues et de la gale chez les animaux domestiques. REVENDICATIONS t. Composition pharmaceutique, destinée notamment au traitement de maladies prolifératives de la peau chez des êtres humains et des animaux, caractérisée par le fait qutelle contient du cycloheximide et un glucocorticoïde anti-inflammatoire en association avec un véhicule pharmaceutique. 2. Composition suivant la revendication 1, destinée à l'application topique. 3. Composition suivant la revendication 1 destinée à ltadministration par injection. 4. Composition suivant la revendication t, caractérisée par le fait qu'elle contient du cycloheximide et de l'hydrocor- tisone.