Brevet FR2302740A1 — publié le 19761001

La présente invention a pour objet de nouvelles oximes dérivés d'alddhydes hétérocycliques possédant le squelette de l'éburnane, en l'espèce le désoxyvin caldéhyde et l'apovincaldéhyde et leurs différents stéréoisornères possibles, ainsi que les sels d'addition de ces composés aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur méthode de préparation et les médicaments qui en contiennent en tant que principes actifs. Les oximes selon l'invention possedent la formule générale (I) dans laquelle R1 et R représentent 2 - soit chacun un atome d'hydrogène, - soit, ensemble, une liaison suppléentaire entre les atomes de carbone qui les portent. Les composés de l'invention sont utilisables en médecine humaine et vété rinaire, en particulier dans le traitement des insuffisances circulatoires cé rébrales. On peut les préparer par application de méthodes connues et, en particulier, soit par formation classique à partir de l'aldéhyde correspoadant, soit par oxy dation d'une amine (apovincaminylamine, désoxyvincaminylspafne ou leurs stéréciso- mères) notamment par l'eau oxygénée en présence de tungstate de sodium. Les exemples non t4xitatifs ci-sprbs illustrent la réalisation de l'inven tion. Exemple 1 - Oxime de I'apovincaldéhyde (n" de code : SL-C.232) A une solution de 4 g (0,0131) d'apovincaldéhyde dans 150 mI d'éthanol, on ajoute 42 g (0,06 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 20 ml d'hydroxyde de sodium concentré et 20 ml d'eau. On porte cette solution pendant trente mi nutes à la température du reflux, on la laisse refroidir, on la verse dans 250 ml d'eau et on évapore l'éthanol au bain-marie sous pression réduite.On extrait quatre fois successivement par 40 ml d'acétate d'éthyle, on lave les extraits organiques réunis par de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore l'acétate d'éthyle du filtrat au bain-marie sous pres sion réduite. On triture le résidu dans 50 ml d'éthanol jusqu'à cristallisation. On essore les cristaux séparés, on les lave à l'éthanol et on les sèche dans un dessicateur sur de l'anhydre phosphorique. On recueille finalement 2,9 g (Rendement = 70 %) de l'oxime de l'apovincaldéhyde sous forme d'un composé cristallisé blanc qui fond à 210 . Analyse C20H23N3O3 (221,5) (* Calc. 7. : C 74,38 H 7,23 N 13,01 0 5,48 Tr. 7. : 74,05 7,08 12,88 5,15 74,26 7,18 12,94 5,16 () Théories calculées en tenant compte d'une teneur en eau de 0,45 % déterminée par la méthode de Karl Fischer. Exemple 2 - Oxime de la désoxyvincaldéhyde (n de code : SL-C.256) a) Désoxyvincaminylamine (n de code : SL-C.132) Dans un ballon de 250 il, on introduit, sous atmosphère d'azote, 1,5 g (0,036 mole) d'hydrure de lithium-aluminium, 30 ml d'éther anhydre, puis une solution de 4 g (0,03 mole) de chlorure d'aluminium dans 50 ml d'éther anhydre. On abandonne ce mélange pendant quelques minutes à la température ambiante puis on y verse lentement une solution de 9,3 g (0,03 mole) de désoxyvincatinonitri- le dans 90 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite cette nasse réactionnelle pendant 2 heures à la température ambiante, puis on ajoute progressivement et successivement 100 ml d'acétate d1éthyle, 20 mS de soude X, puis finalement de l'eau jusqu'à empàtage coaplet des hydroxydes métalliques formés. On décante la couche organique, on lave la pâte d'hydroxydes trois fois successivement par 30 ml d'acétate d'éthyle.On réunit les extraits organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, on filtre, on évapore le sol- vant du filtrat au bain-marie sous vide, et on dessèche le résidu huileux dans un dessicateur, sur anhydride phosphorique. On recueille finalement 9 g (Rendement = 95 %) de désoxyvincaminylamine qui fond vers 50-60". on caractérise cette amine sous forme de son dioxalate. Analyste : C24H31N3O8 (489,4) (*) Calc. %. : C 55,82 H 6,64 N 8,13 0 29,40 Tr. % : 56,21 6,24 7,84 29,71 (*) Théories calculées en tenant compte d'une teneur en eau de 1,5 % dé terminée par la méthode de Karl Fischer. b) Oxime du désoxyvincaldéhyde (n" de code : SL-C.256) A une solution de 1 g (3,3 mole) de désoxyvincaminylamine dans 10 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 120 mg de tungstate de sodium dans 2 m1 d'eau. On ajoute ensuite, en agitant, goutte à goutte, 1 ml d'eau oxygénée à 110 volumes. On agite ce mélange et on l'abandonne pendant 48 heures à la température ambiante à l'abri de la lumière. On filtre le précipité, on I'empâte dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, on essore, on lave à l'méthanol et on sèche. On le purifie en formant son oxalate dans lteau, puis en reprécipitant la base par une solution d'ammoniaque à 50 %. On recueille finalement 400 mg (Rendement = 40 5) d'oxime du désoxyvincaldéhyde, qui fond avec décomposition à une température supérieure à 280". Analyse : C20H25N30 (323,5) (*) Calc. % : C 72,79 H 7,79 N 12,73 0 6,10 Tr. Z 72,55 7,97 12,60 6,19 72,78 8,05 12,66 (*) Théories calculées en tenant compte d'une teneur en eau de 2 % déterminée par la méthode de Karl Fischer. Les composés selon l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs intéressantes propriétés pharmacologiques. La substance de référence choisie a été la vincamine. Toxicité aise Elle a été recherchée chez la Souris C D 1. Les doses létales 50 % (DL 50) ont été déterminées graphiquement. Preuve d'anoxie hypobare chez la souris Des souris de souche C D 1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 orna de mercure correspondant à 5,25 % d'oxygène). Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale. Les composés étudiés sont administrés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonéale, 10 minutes avant l'essai. Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. La dose active moyenne (D A M), dose qui augmente le temps de survie de 100 % est déterminée graphiquement. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I. Tableau I Toxicité aigue Activité protectrice sur Composés (utilisés en 50- DL 50 mg/kg le test d'anoxie hypobare D en son D A M mg/kg, voie i.p. lution en présen ce d'acide as- corbique) Voie i.p. Voie orale en valeur en équivalen absolue moléculaire de Vincamine SL C-232 85 - 5,5 6 SL C-256 340 1.200 1,4 1,5 Vincamine 215 460 8 8 Les composés de l'invention sont donc plus actifs que la vincamine dans l'épreuve de l'anoxie hypobare. Le SL C-256 > en particulier est à la fois moins toxique et beaucoup plus puissant que cette dernière comme anti-anoxique. Il possède un index thérapeutique très élevé. Ces propriétés conférent aux composés de l'invention un intérêt thérapeutique, en médecine humaine et vétérinaire, notamment dans le domaine des insuffisances vasculaires, en particulier cérébrales. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) et leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Notamment, font également partie de l'invention toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) et par leurs sels, en association avec l'acide ascorbique, ces associations présentant l'avantage de permettre une meilleure résorption des composés (I) par le tube digestif. L'acide ascorbique peut être présent soit sous forme d'acide libre, soit sous forme d'un de ses sels connus, soit sous forme d'un complexe tel que le complexe équimoléculaire acide ascorbique-nicotinamide ou le complexe équimoléculaire acide ascorbiquepyridoxine, soit sous forme de l'ascorbate d'un composé de formule (I). Les rapports entre le composé (I) et l'acide ascorbique, exprimés en poids de principe libre, sont compris entre 4/1 et 1/200 et, de préférence entre 2/1 inclus et 1/5 inclus. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes usuelles appropriées à cette voie, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables, contenant ou non de l'acide ascorbique ou l'un de ses dérivés, le poids unitaire de composé (I) pouvant varier entre 0,5 et 25 ag et La posologie quotidienne entre 0,5 et 100 mg Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés préparés à l'avance ou extemporanement, tamponnés à pH physiologique. Ces solutés renferment, sous un volume de 1 à 5 ml, 0,5 à 20 ag de principe actif. En pratique, on les répartit en ampoules d'une contenance de 1 à 5 ml, pour administration par injection intramusculaire ou intraveineuse, ou pour administration par infusion intraveineuse lente. La dose quotidienne par voie parentérale peut varier entre 0,5 et 100 ig. Revendications 1) Nouvelles oximes dérivées d'aldéhydes hétérocycliques possédant le squelette de l'éburnane, en ltespèce le désoxvvincaldéhyde et llapovincaldéhyde et leurs différents stéréoisomères possibles, répondant à la formule générale(I) dans laquelle R1 et R2 représentent - soit chacun un atome dthydrogEr.e - soit, ensemble, une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone qui les portent. 2) Sels d'addition des composés selon la revendication 1) aux acides pharmaceu tiquement acceptables. 3) La désoxyvincaldoxime et ses sels. 4) L'apovincaldoxime et ses sels. 5) Méthode de préparation des composés selon la revendication 1) caractérisée par le fait que l'on obtient ltoxime par réaction entre l'aldéhyde et l'hy droxyFRaeine ou l'un de ses sels. 6) Méthode de préparation des composés selon la revendication 1) caractérisée par le fait que l'on prépare l'avine de formule par réduction du nitrile correspondant et que l'on oxyde cette derniers en oxime par action d'eau oxygénée en présence de tungstate de sodium, R1 et R2 possédant les significations précisées dans la revendication 1). 7) Méthode de préparation selon la revendication 6) dans le cas, en particulier, où R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène. 8) Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 4). 9) Médicament renfermant parmi ses principes actifs l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 4) 10) Médicament selon l'une quelconque des revendications 8) ou 9) renfermant, en plus, de l'acide ascorbique présenté soit sous forme d'acide libre, soit sous forme de l'un de ses sels connus, soit sous forme d'un complexe tel que le complexe équimoléculaire acide ascorbique-nicotinamide ou le com plexe équinoléculaire acide ascorbique-pyridoxine, soit enfin sous forme de de l'ascorbate d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1) à 4). 11) Médicament selon la revendication 10) dans lequel les rapports entre le com posé selon lrune quelconque des revendications 1) à 4) et l'acide ascorbi que, exprimés en poids de principe libre, sont compris entre 4/1 et 11200. 12) Médicament selon la revendication 11) dans lequel ces rapports sont compris entre 2/1 inclus et 1/5 inclus.