Brevet FR2318636A1 — publié le 19770218

L'invention concerne un procédé d'obtention de préparations pharmaceutiques stables pour administration orale, contenant des dérivés d'homopyrimidazole. Il est connu que les dérivés d1homopyrimidazole possèdent une activité analgésique (cf. brevet hongrois nO 1 158 085). Ces composés, surtout le méthylsulfate de 1,6-di-méthyl-3-carbéthoxy- 4-oxo-6,7,8,9-tétrahydrohomopyrimidazolium (Probon R), sont des analgésiques à propriétés avantageuses et leur mode d'faction diffère de celui des analgésiques majeurs et mineurs connus à ce Jour. Comme en thérapeutique les analgésiques administrables par voie orale constituent un des groupes de préparations les plus importants, la substance active Probon R doit pouvoir être formulée, aussi bien en elle-même quten associations, en préparations médicamenteuses à activité biologique optimale, préparées et stabilisées de façon correspondante et pouvant être administrées par voie orale. Les préparations pharmaceutiques présentées dans le commerce doivent répondre à des prescriptions étroites tant pour l'aspect que pour les caractéristiques chimiques.La technologie usuelle pour la formulation des préparations médicamenteuses s'est avérée comme non utilisable, car déjà sous ltaction de minimes quantités humidité dans la substance active, qui constitue en elle-même une substance cristalline blanche, il se produit une transformation tautomère réversible, à la suite de laquelle le composé se colore en jaune. La transformation tautomère se produit selon 11 équation suivante Par cette transformation la préparation se colore dans une mesure qui en rend la vente impossible. La forte coloration éveille la méfiance et ne peut pas être limitée dans une norme de qualité, bien que la transformation soit réversible et n'influence pas l'activité de la préparation. La transformation tautomère-liée à la coloration pouvait d'ailleurs être observée sur les dispersions préparées avec les adjuvants usuels (amidon de pommes de terre, formaldéhydecaséine, cellulose cristalline, sucre de lait, gélatine, etc.) utilisées pour la préparation des comprimés et des capsules et se produisait déjà en présence des 1 à 2% d'humidité nécessaire pour la préparation des comprimés. La coloration était surtout due aux additifs ayant un caractère basique (carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, stéarate de magnésium etc.). L'objet de la présente invention est maintenant un procédé d'obtention de préparations pharmaceutiques stables pour l'administration orale, contenant des dérivés dlhomopyrimidazole. Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'à un composé de formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe carboxyle ou un dérivé du groupe carboxyle ou à des sels ou à des sels quaternaires de composés de formule générale (I) ou à leurs mélanges avec des supports et adjuvants pharmaceutiques et éventuellement avec des substances pharmacologique::nent actives ou à un des composants du mélange, on ajoute un stabilisant acide qui se dissout dans l'humidité adsorbée à la surface des substances solides et qu'on formule alors le mélange, de façon en soi connue, en préparations pouvant être administrées par voie orale, de préférence en comprimés, comprimés munis d'un revêtement, comprimés multicouches ou capsules Dans la formule générale (I) X représente le groupe carboxyle ou un dérivé du groupe carboxyle, comme par exemple un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle (groupe méthoxycarbonyle, étho xyçarbonyle, n-propyloxycarbonyle), ou un groupe carbamoyle éventuellement substitué par exemple une ou deux fois par un alcoyle, ou encore un groupe acide hydroxamique. Comme sels d'addition d'acides des composés de formule générale (I) entrent en ligne de compte aussi bien ceux avec les acides inorganiques (acide chlorhydrique ou sulfurique) que ceux avec les acides organiques (par exemple les acides acétique ou lactique.) Les sels quaternaires des composés de formule générale (I) peuvent être formés avec des halogénures d'alcoyle comme par exemple le chlorure de méthyle, l'iodure d'éthyle ou avec les dialcoylsulfates comme par exemple avec le diméthylsulfate ou le diéthylsulfate etc.. Comme substance active de formule générale (I) on préfère en particulier le méthylsulfate de 1,6-dimethyl-3-carbéthoxy- 4-oxo-6 ,7,8, 9-tétrahydrohomopyrimidazolium. L'invention repose sur la constatation que la coloration indésirable peut être évitée si on déplace dans un sens fortement acide la valeur de pH de l'humidité adsorbée aux surfaces frontières de la dispersion hétérogène qui prend naissance lors de la mise en comprimés. A cet effet on ajoute lors de la formation de comprimés un stabilisant acide qui se dissout dans l'humidité adsorbée à la surface des substances solides. Comme stabilisants acides on peut employer les sels inorganiques acides, s'hydrolysant à l'acide, d'acides inorganiques polyacides, par exemple le phosphate monosodique ou monopotassique, le bisulfate de sodium, le bisulfate de potassium etc., ou les sels d'addition d'acides halohydriques avec des bases organiques faibles, par exemple le chlorhydrate de bé tain. L 'emploi du chlorhydrate de bétaine comme stabilisant est particulièrement préféré dans le procédé selon l'invention. Le stabilisant est employé de préférence en quantité de 0,5 à 3% calculée sur le poids total de la préparation, en particulier d'environ 1,5 %. On a déterminé que la stabilité de la préparation dé croit quand l'humidité s'élève, et que la préparation, déjà à une teneur en humidité de 2% est complètement instable. Pour détermi ner la valeur limite de l'humidité, jusqu'à laquelle la prépara tion peut encore être stockée, on a soumis des échantillons de di verses teneurs en humidité (entre 0,2 à 2,5 %) à une épreuve ther mique, puis on les a analysés quantitativement. Sur la base de cette analyse, on a déterminé la teneur maximale en humidité de 1 % pour les comprimés avec un revêtement de 0,5 % pour des com primés ordinaires, de 1,5 % pour des capsules et de 1 % pour des comprimés d'association. A ces teneurs en humidité7 les prépara tions peuvent être conservées et utilisées pendant 5 ans. La dépendance entre la teneur en humidité et la stabi lité pour des comprimés de Probon ressort du tableau qui suit. Teneur des Modifications après une épreuve thermique d'un mois comprimés en 4 6CPC C humidité 6 Yo diminution de modification diminution de modification la teneur en organoleptique la teneur en organolepti substance ac- substance ac- que tive tive O - - - minime colo- ration jaune 0,5b - - - faible colo ration jaune 0,99 - - - faible colo ration jaune 1,3 0-1 % faible colo- 1 % forte colora ration jaune tion jaune On peut voir après le tableau qu'unie modification minime de la teneur en substance active ne se produit que pour une teneur en humidité supérieure à 1% Pour les préparations en capsules il faut compter sur une humidité supérieure (environ 1,5 %) en raison de la teneur de la capsule en humidité allant jusqu'à o-12 %* Dans le tableau qui suit on a comparé la stabilité des préparations obtenues par le procédé selon l'invention avec la stabilité des comprimés obtenus sans stabilisant. Comme mesure de la stabilité on emploie la quantité d'humidité prise en quatre jours et la modification des propriétés organoleptiques. humidité relative Probon Probon 1 1% de chlorde l'air hydrate de bétaïne prise dthu- constatation prise d'hu- constata midité organoleptique midité tion orga noleptique O O - O 19 0 - 0 - 32 1,8 - 0 > 1 44 2,3 - 0,2 63 2,5 - 0,2 - 75 6,6 + 6,2 86 +++ ++ 100 +++ ++ L'équilibre s1 établit en général après environ 120 heures. Signification des symboles - pas de modification + faible coloration ++ coloration jaune après 24 heures ++t fusion et coloration en jaune après 24 heures. Les préparations obtenues selon l'invention peuvent, outre les dérivés d'homopyrimidazole de formule générale (I), contenir d'autres substances pharmaceutiquement actives. C'est ainsi qu'on peut ajouter d'autres composés connus comme des spasmolytlques (par exemple No-Spa), des analgésiques (par exemple algopyrine, codéine, éthylmorphine, azidocodéine, azidomorphine), des agents de relaxation des muscles (par exemple myoflexine), des analeptiques (par exemple caféine) ou des tranquillisants (par exemple sevenal, luminal ou autres barbituriques). Les préparations à administrer par voie orale sont, dans le procédé selon l'invention, formulées de préférence sous forme de comprimés, de comprimés munis d'un revêtement, de comprimés a plu sieurs couches ou de capsules. Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention, on disperse le Probon avec des supports et adjuvants pharmaceutiques non basiques pour la fabrication des comprimés, dragées ou capsules et avec un ou plusieurs stabilisants solubles dans liteau et hydrolysables à l'acide. La dispersion est tressée en comprimés par voie humide ou sèche de façon en soi connue pour donner les formes désirées ou répartie dans des capsules. Comme stabilisants on peut utiliser par exemple le chlorhydrate de bétaine, le bisulfate de sodium l'acide citrique etc.. Le stabilisant est utilement mélangé avec du dioxyde de silicium colloidal ou un adjuvant de dispersion colloidal approprié et ajouté sous cet état dispersé sur une grande surface à la dispersion. Selon un mode de réalisation préférentiel du procédé de l'invention, la substance active est homogénéisée avec 10 à 20% d'un composé polyoxy, par exemple de la cellulose cristalline, 0,5 à 2% d'un composé s'hydrolysant par un acide, par exemple le chlcr- hydrate de betaine, 2 à 5% d'un adjuvant hydrophobe, par exemple de l'acide silicique hydrophobe colloidal et 0,3 à 9% d'un lubrifiant, par exemple l'acide stéariaue, ou granulé à l'humide puis séché. La teneur en humidité totale du mélange pulvérulent obtenu de cette facon est inférieure à 0,5 %.Si on doit préparer des associations contenant d'autres substances actives, on emploie comme noyau des comprimés obtenus de la façon indiquée, éventuellement munis dcun revêtement, et sur ce noyau on presse à partir d'un granulé des substances actives désirées une couche ou un revêtement. Dans la préparation avec une couche ou un revêtement, la teneur en humidité du noyau ne doit pas dépasser 0,5%, celle du produit terminé au plus 1%. On peut aussi revêtir les particules des substances actives individuelles pour une protection chimique avec des substances artificielles convenant à cet usage, des cires ou d'autres adjuvants et mélanger les particules revêtues les unes avec les autres dans le rapport correspondant et formuler, utilement en capsules. Le procédé selon l'invention est illustré dans les exemples d'application qui suivent, sans qu'il soit limité à ces exemples. Exemple 1 Préparation de dragées de Probon Pour obtenir 100 000 noyaux de dragées on mélange les composés suivants : 30 kg de Probon 4,9 kg de cellulose microcristalline 0,3 kg de chlorhydrate de bétaine 0,8 kg dtacide silicique colloidal hydrophobe 0,5 kg d'acide silicique colloïdal 1,68kg de polyvinylpyrrolidone-acétate de vinyle (PVP-AV) 2,5 kg de stéarine 2,t4kg de talc Le Probon est homogénéisé à fond avec la cellulose microcristalline, le chlorhydrate de bétaine, l'acide silicique col loidal hydrophobe, l'acide silicique colloïdal et le talc dans un homogéniseur à grand débit (Lödige) puis granulé avec une solution à 10 % dans ltisopropanol anhydre de PVP-AV et de la stéarine. La masse est granulée avec un tamis résistant à l'acide ou dans une machine à granuler (Diosna) et séché dans un séchoir à lit fluidisé. Avec le granulé obtenu on presse 100 000 noyaux de dragées sur une machine rotative à comprimés. Les noyaux de dragées sont conservés dans un récipient sec ou munis d'un revêtement et dragéifiés de façon connue. Pour l'enduit on emploie une suspension préparée dans ltisopropanol de 0,1 kg de colorant, 0,1 kg de polyoxyéthylène 6000, 0,3 kg de dioxyde de titane et 0,68 kg de méthylcellulose. La suspension est pulvérisée dans un appareillage à surpression. Les dragées terminées, ou les comprimés munis d'un revêtement sont conditionnés de façon en soi connue. i2emPle 2 Préparation de comprimés par compression directe On mélange les composants suivants 30 kg de Probon 3 kg de cellulose cristalline 0,6 kg d'acide silicique colloïdal hydrophobe 0,3 kg de chlorhydrate de bétaine 0,1 kg de stéarine. Les composés amenés en poudre fine sont homogénéisés dans un mélangeur de Lodige. A partir du mélange homogénéisé on presse 100 QOO comprimés. Ces derniers sont, comme décrit dans exemple 1,-munis d'un film ou d'un autre revêtement et dragéifiés. Exemple 3 Préparation de comprimés enrobés pour relaxation mus cuiaire Pour préparer le noyau contenant le Probon (pour 100 000 unités), on homogénéise 30 kg de Probon, 3 kg de cellulose cristalline, 1 kg de cacao, 0,6 kg d'acide silicique colloidal hydrophobe, 0,3 kg de chlorhydrate de bétaine, 0,1 kg de stéarine. On prépare un granulé à partir de 25 kg de myoflexine, 5 kg de cellulose cristalline, 5 kg d'acide alginique, 0,01kg de colorant et O,Q kg da polyviylpyrrolidone (sous forme d'une solu tion isopropanolique à 10 %). Ce granulé est mélangé après séchage avec 8 kg d'acide alginique, 2 kg d'acide silicique colloidal hydrophobe 0,2 kg de stéarine et 1 kg de talc et le mélange est appliqué avec un dispositif approprié sur le noyau contenant le Probon sous forme de couche externe ou de revêtement. La teneur en humidité totale des comprimés enrobés ne doit pas dépasser 1 %. De ce fait, ou bien on emploie des produits de départ séchés à 0-0,5% d'humidité, ou bien on abaisse la teneur en humidité des comprimés terminés à moins de 1% par séchage. Exemple 4 Préparation d'une association médicamenteuse spasmo analgésique sous forme de comprimés enrobés. Pour obtenir le noyau contenant le Probon (pour 100 000 unités) on homogénéise 30 kg de Probon, 3 kg de cellulose cristalline, 1 kg de cacao, 0,6 kg d'acide silicique colloïdal hydrophobe, 0,3 kg de chlorhydrate de bétaine, + 0,1 kg de stéarine et on presse le tout en comprimés. On prépare un granulé à partir de 30 kg d'algopyrine, 6 kg de No-Spa, 5 kg de caféine, 3 kg de cellulose cristalline, 0,1 kg de colorant et 0,8 kg de polyvinylpyrrolidone Cen solution isopro panolique à 10 %). Ce granulé est mélangé avec un mélange de t kg d'acide alginique, 2 kg d'acide silicique colloidal hydrophobe, 0,2 kg de stéarine et 1 kg de talc et le mélange est pressé sur le noyau contenant le Probon sous forme de couche externe ou de revêtement. Pour la teneur en humidité totale, les remarques de l'exemple 3 sont valables. Exemple 5 Préparation d'une association médicamenteuse sous forme de comprimés enrobés. Pour la préparation du noyau contenant le Pro bon on homogénéise 30 kg de Probon, 3 kg de cellulose cristalline, 1 kg de cacao, 0,6 kg d'acide silicique colloidal hydrophobe, 0,3 kg de chlorhydrate de bétoine et 0,1 kg de stéarine et on en prépare 100 000 comprimés. On prépare un mélange de 30 kg d'algopyrine, 10 kg de caféine, 3 kg de cellulose cristalline, 0,05 kg de colorant et 0,8 kg de polyvinylpyrrolidone (en solution isopropa nolique à 10 %) et on granule le mélange. Le granulé est séché et mélangé avec le mélange homogénéisé de 1 kg d'acide alginique, 2 kg d'acide silicique colloidal hydrophobe, 0,2 kg de stéarine, 1 kg de talc et 0,004 kg de colorant et on presse le tout sur le noyau contenant le Probon sous forme d'une couche externe ou de revêtement. Pour la teneur en humidité totale, les remarques de l'exemple 3 sont valables. La préparation est colorée dans un but de différentiation (par exemple de la façon usuelle pour les colorants de dragées). La préparation peut en outre être munie d'un revêtement protecteur. Exemple 6 Analgésique fort en comprimés à revêtement. Pour l'obtention du noyau contenant le Probon on homogénéise 30 kg de Probon, 3 kg de cellulose cristalline, 1 kg de cacao, 0,6 kg d'acide silicique colloidal hydrophobe, 0,3 kg de chlorhydrate de bétaine, 0,1 kg de stéarine et on en prépare 100 000 comprimés. Pour obtenir le revêtement, on granule 30 kg d'algopyrine, 10 kg de caféine, 2 kg d'éthylmorphine, 3 kg de cellulose cristalline et 0,1 kg de colorant au moyen de la solution de polyvinylpyrrolidone (0,8 kg) à 10 %. Le granulé séché est mélangé avec 1 kg d'acide alginique, 2 kg diacide silicique colloidal hydrophobe, 0,2 kg de stéarine et 1 kg de talc et on presse ce mélange sur le noyau contenant le Probon pour obtenir le revêtement. Exemple 7 Capsules de Probon 30 kg de Probon, 0,5 kg de chlorhydrate de bétaine, 1 kg d'acide silicique colloidal hydrophobe, 1,9 kg de stéarine et 0,6 kg de talc sont homogénéisés et répartis dans des capsules de gélatine dure au moyen d une machine à encapsuler. La teneur en humidité totale ne doit pas être supérieure à 1 %. Aux dénominations génériques et noms commerciaux employés dans la description correspondent les composés suivants No-Spa 1-(3S4-diéthoxy-benzylidène)-6,7-diéthoxy-1,2,3,4-tétra- hydroisoquinoléine, Sevenal acide 5-éthyl-5-phénylbarbiturique, Algopyrine acide N-méthyl-N-(2,3-diméthyl-5-oxo-1-phényl-3-pyrazo- lin-4-yl) -aminoéthanesulfonique. Codéine (méthylmorphine), 4, 5-époxy-3-méthoxy-1 7-méthylmorphine- 7-èn-6-one, MyoSlexine 5-chlorobenzoxazolin-2-one, Veronal acide 5,5-diéthylbarbiturique, Probon méthosulfate de 1 > 6-diméthyl-3-cartéthoxy-4-oxo-6,7,8,9- t étrahydrohomopyrimidazo lium. REVENDICATIONS 1 - Procédé d'obtention de préparations pharmaceutiques stables pour l'administration orale caractérisé en ce qu'à un composé de formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe carboxyle ou un dérivé du groupe carboxyle ou à des sels ou à des sels quaternaires de composés de formule générale (I) ou à leurs mélanges avec des supports et adjuvants pharmaceutiques et éventuellement avec des substances pharmacologiquement actives ou à un des composants du mélange, on ajoute un stabilisant acide qui se dissout dans l'humidité adsorbée à la surface des substances solides et qu'on formule alors le mélange, de façon en soi connue, en préparations pouvant être administrées par voie orale, de préférence en comprimés, comprimés munis d'un revêtement, comprimés multicouches ou capsules. 2 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que, comme substance active, on emploie un composé contenant comme substituant X le groupe éthoxycarbonyle ou un de ses -sels d'addi- tion d'acide ou de ses sels quaternaires. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que, comme substance active de formule générale (I) on emploie le méthosulfate de 1,6-diméthyl-3-carbéthoxy-4-oxo-6,7,8,9-tétra- hydrohomopyrimidazolium. 4 - Procédé selon les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que, comme stabilisant acide, on emploie des sels inorganiques acides, sthydrolysant par un acide, d'acides minéraux polyacides ou des sels d'addition diacides formés avec les acides halohydriques et des bases organiques faibles. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que, comme stabilisant acide, on emploie le chlorhydrate de bétaine, le phosphate monosodique ou le bisulfate de sodium. 6 - Procédé selon les revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre le stabilisant en quantité de 0,5 à 3 % calculée sur le poids total de la préparation. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre le stabilisant en quantité de 1 % environ, calculée sur le poids total de la composition. 8 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare des capsules ayant une teneur maximale en humidité de 1,5 p, des comprimés ayant une teneur maximale en humidité de 0,5 % ou des comprimés comportant un revêtement ou des comprimés à plusieurs couches ayant une teneur en humidité de 1 % au plus. 9 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce quton ajoute comme autres substances actives, des antispasmodiques, des analgésiques, des agents de relaxation musculaire, des analeptiques ou des tranquillisants. 10 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on emploie comme autres substances actives la 1-(3,4-diéthoxybenzylidène)-6,7-diéthoxy-1,2,3,4-tétrahydroiso- quinoléine, l'acide 5-éthyl-5-phénylbarbiturique, l'acide -méthyl-N-(2,3-diméthyl-5-oxo-1-phényl-5-pyrazolin-4-YlS- aminométhanesulfonique, la 4, 5-époxy-3-méthoxy- I 7-méthylmorphine-7-èn-6-one (méthylmorphine), la 2-méthyl-3-o-tolyl-4- (3H > -quinazolone, l'acide 5,5-diéthylbarbiturique. il - Préparation pharmaceutique stable pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle contient comme substance active un composé de formule générale (I), dans laquelle la signification de X est celle qui est donnée dans la revendication 1, ou un de ses sels d'addition d'acide ou un de sels quaternaires et de plus, à coté des supports et adjuvants usuels et, si on le déslre, d'autres substances pharmaceutiquement actives, un stabilisant acide se dissolvant dans l'humidité adsorbée à la surface des substances solides. 12 - Préparation selon la revendication Il, caractéri sée en ce qu'elle contient comme substance active de formule générale (i) le méthosulfate de 1,6-diméthyl-3-carbéthoxy-4-oxo-6,7,8, 9-tétrahydrohomopyrimidazolium. 13 - Préparation selon la revendication 11 ou 12, caractérisée en ce quelle contient comme stabilisant le chlorhydrate de bétaine.