Brevet FR2302739A1 — publié le 19761001

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du phényl-2 (pipéridinyl-4)-2 acétonitrile, répondant å la formule générale (I), et considérés sous leurs diverses formes stéréoisomères possibles, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, les méthodes de préparation de ces composés et les médicaments qui en contiennent en tant que principes actifs. Dans cette formule R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste méthoxy qui peut se placer en position 2, 5 ou 6 sur le noyau phényle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en channe linéaire ou ramifiée renfermant 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, ou un reste phényl alkyle de formule dans laquelle, A représente une chatne alkylénique linéaire ou ramifiée renfermant 1 à 4 atomes de carbone et pouvant porter un substituant hydroxyle ou oxo, n représente zéro, 1 ou 2 et R4 représente un radical hydroxyle, méthoxy ou benzyloxy. Les composés de formule (I) selon l'invention et leurs sels sont des médicaments destinés 9 l'usage thérapeutique humain ou vétérinaire, plus particulièrement dans le domaine cardiovasculaire. On peut les préparer par application de méthodes connues et, notamment, selon le schéma réactionnel suivant Dans les formules ci-dessus R1, R2 et R3 possèdent les significations déjå précisées, R5 représente un groupe protecteur (benzyle, tosyle, etc...) facilement sécable par hydrogénation et X représente un halogène tel que le chlore ou le brome. On arrête la synthèse au stade correspondant au composé (I) que l'on veut préparer selon que R2 et R3 représentent H ou un substituant. La condensation du phényl-2 acétonitrile (II) substitué avec le dérivé de la pipéridinone-4 s'effectue de préférence en milieu alcalin au sein d'un solvant polaire tel qu'un alcool, par exemple le méthanol. La réduction du dérivé de pipEridylidène-4 (III) en dérivé de pipéridyle (I) est avantageusement réalisée par hydrogénation catalytique, en particulier sur charbon palladié. La fixation du radical R3 sur l'azote pipéridinique est effectuée notamment en milieu hydroalcoolique. La fixation du radical R2 sur le carbone 2 de l'acétonitrile est réalisée au sein d'un solvant apolaire après transformation de l'acétonitrile en dérivé alcalin (M = métal alcalin, notamment le sodium) On peut également fixer d'abord le radical R2 sur l'acétonitrile et ensuite le radical R3 sur l'azote pipéridinique. Des variantes à cette méthode générale sont possibles. En particulier, quand A représente un radical alkylène substitué par un hydroxyle, on peut obtenir le composé par réduction du composé oxo-substitué correspondant, selon une méthode catalytique ou chimique, par exemple hydrogénation sur charbon palladié ou par traitement avec le borohydrure de sodium. Dans ce cas, simultanément ou non, on peut également séparer par hydrogénation le groupe protecteur d'un hydroxyle ou de l'azote pipéridinique.D'autres méthodes d'alkylation sont également possibles (méthylation par HCRO + HC02H par exemple). Les exemples non limitatifs ci-dessous illustrent la réalisation de l'in invention. Exemple 1 - (Pipéridyl-4)-2(triméthoxy-3,45 phenel)-2 acétonitrile et son chlorhydrate (R1 .OCH3 en position 5 ; R2 = R3 = H ; n de code : SL-A.602) a) on chauffe pendant 10 heures à la température du reflux un mélange de 20,7 g (0,1 mole) de (triméthoxy-3,4,5 phényl)-2 acétonitrile, 18,9 g (0,1 mole) de benzyl-l pipéridonès4, 7,3 ml (0,03 mole) d'une solution 4,1 N de méthylate de sodium dans le méthanol et 25 mI d'alcool méthylique. On refroidit, on essore les cristaux, on les lave à deux reprises avec du méthanol, on les essore et on les sèche à 60 C.On recueille 27 g (Rendement = 71,3 %) de (benzyl-l pipéri dylidène-4)-2(trimEthoxy-3,4,5 phényl)-2 acétonitrile fondant à 102" C. Pour préparer son chlorhydrate on dissout 26,45 g (0,07 mole) de la base précédente dans 80 ml d'éthanol, puis en agitant on ajoute d'abord la quantité stoechiométrique d'une solution de gaz chlorhydrique dans l'éthanol, puis de l'éther éthylique jusqu'à l'obtention d'un trouble persistant. On essore le chlorhydrate et on le sèche. On obtient ainsi 23 g (Rendement = 79,3 7) de chlorhydrate de (benzyl-l pipéridylidène-4) -2(triméthoxy-3,4, 5 phényl)-2 acétonitrile fondant à 140 C. Analyse : C23H27ClN2O3 (414,935) Calc.% : Cl- 8,52 tr. % : 8,42 On prépare de même, en utilisant les phénylacétonitriles appropriés le (benzyl-l pipéridylidène-4)-2 (dimethoxy-3,4 phényl)-2 acétonitrile dont le chlorhydrate fond à 215 C. et le (benzyl-l pipéridylidène-4)-2(triméthoxy- 2,3,4 phényl)-2 acétonitrile dont le chlorhydrate fond à 218 C. b) Dans un autoclave on introduit 88 g (0,21 mole de chlorhydrate de (benzyl-l pipéridylidène-4)-2(triméthoxy-3,4,5 phényl)-2 acétonitrile , 250 ml de méthanol et 8 g de charbon palladié à 10 %. On hydrogène sous une pression de 50 atmosphères tout en élevant lentement la température jusqu'à 50 C. L'absorption d'hydrogène qui commence à 350 C demande environ 2 heures. On filtre le catalyseur et on ajoute de l'éther éthylique au filtrat jusqu'à formation d'un léger trouble. On essore le chlorhydrate précipité, on le lave avec de l'acétone et on le recristallise dans 250 ml d'éthanol. On recueille 50,3 g (Rendement = 73,4 %) de chlorhydrate de (pipéridyl-4)-2(trimethoxy-3,4,5 phényl)-2 acétonitrile fondant à 216 C. Analyse : C16H23ClN2O3 (326,825) Calc. % anhydre : C 58,80 H 7,09 N 8,57 Cl 10,85 Calc. % avec 0,42 % H20: 58,55 7,11 8,53 10,81 (dosée par la méthode de 58,72 7,16 8,48 10,84 Karl Fischer) tr. % : 58-,57 7,16 8,48 On isole la base en alcalinisant la solution aqueuse du chlorhydrate par la soude. Elle fond à 84 C. On prépare de même le chlorhydrate de (pipéridyl-4)-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 acétonitrile(F=215 C, n de code SL-A.280) et le chlorhydrate de (pi péridyl-4)-2(triméthoxy-2,3,4 phényl)-2 acétonitrile (F=236 C, n de code SL-B.023). Exemple 2 - [(Diméthoxs-3.4 phénéthyl)-1 pipéridyl-4J-2(diméthoxv-3.4 phényl)-2 acétonitrile et son chlorhydrate n de code : SL-A.281) On chauffe à la température du reflux un mélange de 41,5 g (0,14 mole) de chlorhydrate de (pipéridyl-4)-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 acétonitrile, 28 g (0,14 mole) de chloro-1(diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthane, 33,4 g (0,315 mole) de carbonate de sodi, 2,25 g (0,014 mole) d'iodure de sodium, 120 ml d'éthanol et 5 ml d'eau. Après 8 heures de chauffage an ajoute 4,15 g de chloro-1(dimé- thoxy-3,4 phényl)-2 éthane et 10 g de carbonate de sodium. Cette addition est répétée après un nouveau reflux de 8 heures. La réaction est complète après une durée totale de chauffage de 24 heures.On évapore à sec le mélange réactionnel, on reprend le résidu par 500 ml d'eau et on acidifie par 25 ml de solution d'acide chlorhydrique 6 N. On extrait avec de l'éther, et on sépare ensemble la phase aqueuse et le chlorhydrate huileux. On alcalinise le mélange par addition de soude concentrée, et on extrait par du benzène. On lave la couche organique à plusieurs reprises avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore le solvant. On obtient une huile qui cristallise par addition d'éther. On essore les cristaux, on les lave avec de éther et on les sèche. On recueille 41,6 g (Rendement = 70%) de [(diméthoxy-3,4 phénéthyl) I pipéridyl-4]-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 acétonitrile fondant à 107 C. On prépare le chlorhydrate en mettant 8,5 g (0,02 mole) de la base précédente en suspension dans 25 ml d'éthanol et en ajoutant la quantité calculée d'une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, puis 15 ml d'éther cri agitant fortement. Le sel cristallise lentement. On l'casore et en le sèche On recucil- le ainsi 7,75 g (Rendement = 84,3 %) de chlorhydrate de [(diméthoxy-3,4 phéné thyl)-1 pipéridyl-4]-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 acétonitrile fondant à 205 C. Analyse : C25H33ClN2O4 (461,006) Calc.% : C 65,14 H 7,21 N 6,08 C1 7,69 tr. % : 64,92 7,27 6,16 7,60 64,92 7,30 6,09 On a préparé de la même façon le [(diméthoxy-3,4 phénéthyl)-l pipéridyl-4]-2(triméthoxy-3,4,5 phényl)-2 acétonitrile (F=128 C) et son chlorhydrate (F=160 C) le [(diméthoxy-3,4 phénéthyl)-1 pipéridyl-4]-2(triméthoxy-2,3,4 phényl)-2 acétonitrile (F=90 C et son chlorhydrate (F=144 C, n de code : SL-B-037) le (benzyl-l pipéridyl-4)-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 acétonitrile (huileux) CCM sur plaque de silice, éluant chloroforme méthanol 80-20 - RF = 0,65). Exemple 3 - [(Diméthoxy-3,4 phénéthyl)-1 pipéridyl-4]-2(diméthoxy-3,4 phényl) 2 métWl;-3 butyronitrile et son chlorhydrate On chauffe à la température du reflux jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène, un mélange de 5,9 g (0,014 mole) de [diméthoxy-3,4 phénéthyl)1 pipéridyl-4 ]-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 acétonitrile, l g (0,021 mole) de suspension à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et 12 ml de diméthoxy1, 2 éthane séché et distillé. On refroidit à 50 C et on ajoute 2,6 g (0,021 mole) de bromo-2 propane. On chauffe pendant 12 heures à la température du reflux, puis on verse le mélange réactionnel dans 250 ml d'eau. On essore nonitrile précipité, on le lave avec de l'eau, on le sèche à 60 C et on le recristallise dans 15 ml d'éthanol.On recueille 4,35 g (Rendement = 69 %) de [(diméthoxy-3,4 phénéthyl)l pipéridyl-4 2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 méthyl-3 butyronitrile fondant à 130 C. Pour préparer le chlorhydrate on dissout 4,3 g (0,0092 mole) de la base précédente dans le propanol-2 et on ajoute lentement en agitant un léger excès d'une solution éthérée de gaz chlorhydrique, puis de l'éther éthylique jusqu'd l'obtenution d'un léger trouble. On essore le chlorhydrate, on le lave avec de l'éther et on le sèche. Oh obtient 4,2 g (Rendement = 91,3 t) de chlorhydrate de [(diméthoxy-3,4 phénéthyl)-1 pipéridyl-4]-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 méthyl3 butyronitrile fondant å 100 C. Analyse : C28H39ClN2O4 (503,087) Calc. % anhydre : C 66,84 H 7 > 81 N 5,57 C1 7,05 Calc. % avec 1,94% H20 : 65,68 7 > 87 5,47 6,92 (dosée par la méthode de Karl Fis cher) tr. % : 65,90 7,93 5,47 7,14 65,68 7,75 5,49 7,19 On a préparé de même le [(diméthoxy-3,4 phénéthyl)-1 pipéridyl-4]-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 butyronitrile (F=115 C) et son tartrate (F=100 C, n de code : SL-A.376) le [(diméthoxy-3,4 phénéthyl)-1 pipéridyl-4]-2(triméthoxy-3,4,5 phényl)-2 méthyl-3 butyronitrile et son chlorhydrate (F=168 C, n de code : SL-A.601) le [(diméthoxy-3,4 phénéthyl)-1 pipéridyl-4]-2(triméthoxy-2,3,4 phényl)-2 méthyl3 butyronitrile et son chlorhydrate (F=185 C ; n de code :SL-B.022) le (benzyl-l pipéridyl-4)-2 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 méthyl-3 butyronitrile et son chlorhydrate (F=226 C ; n de code : SL-D.014). le (méthyl-l pipéridyl-4)-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 méthyl-3 butyronitrile et son oxalate (F=156-158 C ; n de code : SL-D.022). Exemple 4 - [(p-Benzyloxyphényl-2 méthyl-l oxo-2 éthyl)-l pipéridyl-412 (dimethoxy-3,4 phényl)-2 acétonitrile et son chlorhydrate On agite et on chauffe à la température du reflux pendant 5 heures un mélange de 10 g (0,034 mole) de chlorhydrate de (pipéridyl-4)-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 acétonitrile, 10,7 g (0,034 mole) de &alpha;-bromo p benzyloxypropiophénone, 7,9 g (0,075 mole de carbonate de sodium et 20 ml méthanol. On évapore le mélange réactionnel a siccité et on reprend le résidu par du benzène. On filtre les sels minéraux et on évapore le filtrat. On obtient un résidu gommeux d'aminocétonitrile que lton dissout dans 30 ml d'acétone anhydre et on y ajoute un léger excès d'une solution éthérée de gaz chlorhydrique. Le chlorhydrate cristallise lentement. On l'essore, on le lave avec de l'éther et on le sèche. On recueille 15,6 g (Rendement = 85,7 %) de chlorhydrate de Analyse : C31H35ClN2O4 (535,089) Calc. % : Cl- : 6,62 tr. % : 6,72 On a préparé de même le [(p-benzyloxy phényl-2 méthyl-l oxo-2 éthyl)-l pipéridyl-4]-2 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 méthyl-3 butyronitrille. (CCM sur plaque de silice, éluant chloroforme-méthanol, 90-10 : RF = 0,85) Exemple 5 -[(Hydroxy-2 p-hydroxyphényl-2 méthyl-l éthyl)-l pipéridyl-412 (diméthoxy-3*4 phényl)-2 acétonitrile et son chlorhydrate Dans un autoclave on introduit 15 g (0,028 mole) de chlorhydrate de [(pbenzyloxyphényl-2 méthyl-l oxo-2 éthyl)-l pipérFdyl-4I-2(diméthoxy-3,4 phényl)2 acétonitrile, 60 ml de méthanol et 2 g de charbon palladié à 10 %. On hydrogène sous une pression de 50 atmosphères en chauffant d'abord à 55 C puis à 70 C pour terminer la réduction. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat sous pression réduite à sec.On purifie le résidu en le chromatographiant sur une colonne de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (95-5) comme éluant. On contrôle l'élution par des examens chromatographiques en couche mince (Rf=0,75). On réunit les fractions contenant le produit réduit et on évapore les solvants. On dissout le résidu dans 100 ml d'acétone et on ajoute une solution éthérée de gaz chlorhydrique pour obtenir un pH voisin de 3. Le chlorhydrate précipite en fins cristaux. On l'essore, on le lave avec de l'acétone et on le sèche dans le vide à 95 C en présence d'anhydride phosphorique. On recueille 5,50 (Rendement=45 %) de chlorhydrate de [(hydroxy- 2 p-hydroxyphényl-2 méthyl-l éthyl)-l pipéridyl-4]-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 acétonitrile fondant à 210 C. Un spectre IR montre l'absence de la fonction cétone et la présence de la fonction nitrile. Analyse : C24H31C1N204 (446,979) Calc. % : C 64,49 H 6,99 0 14,32 N 6,27 C1 7,95 tr. % : 64,60 6,65 14,52 6,17 7,87 Exemple 6 - (Pipéridyl-4)-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 méthvl-3 butyronitrile Dans un autoclave de 125 ml on introduit 15 g (0,0385 mole) de (benzyl-l pipéridyl-4)-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 méthyl-3 butyronitrile, 60 ml d'acide acétique cristallisable et 3 g de charbon palladié à 10 %. On hydrogène à 60650 C sous une pression de 50 atmosphères pendant 5 heures. On filtre le catalyseur, et on évapore l'acide acétique du filtrat sous pression réduite.On reprend le résidu par de l'eau, on alcalinise avec une solution de soude 3N, on extrait avec du chloroforme, on sépare la phase organique, on la lave avec de I'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant. On recueille 10 g (Rendement=86 %) de (pipéridyl-4)-2 diméthoxy-3,4 phényl)-2 méthyl-3 butyronitrile, qui fond à 123 C. Analyse : C18H26N2O2 (302,420) Calc. 7. C 71,49 H 8,67 N 9,26 tr. % : 71,25 8,72 9,18 Exemple 7 - [(p-benzyloxyphényl-2 hydroxy-2 méthyl-1 éthyl)-l pipéridyl-4]-2 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 méthyl butyronitrile et son chlorhydrate n de code : SL-A.378) A une solution de 1,22 g (0,032 mole) de borohydrure de sodium dans 20 ml de méthanol, on ajoute 0,4 ml (0,016 mole) d'une solution 4N de méthylate de sodium dans le même solvant. D'autre part on dissout 17,5 g (0,032 mole) de [(p-benzyloxyphényl-2 méthyl-1 oxo-2 éthyl)-1 pipéridyl-4]-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 méthyl-3 butyronitrile dans 35 ml de méthanol. Dans cette solution de nitrile on introduit goutte à goutte, en 15 minutes, en agitant magnétiquement, la solution de borohydrure.On continue l'agitation pendant 1 heure à la température ambiante, puis on chauffe le mélange pendant 30 minutes à la température du reflux. On refroidit, on acidifie le mélange réactionnel jusqu'à pH2, avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N et on évapore le méthanol. On alcalinise le résidu par une solution de soude 2N et on extrait avec du benzone. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, et on évapore le solvant. On obtient 17 g (Rendement=98 %) de produit dont un examen chromatographique en couche mince (éluant, chloroforme-méthanol, 95-5) révèle la présence de deux composants. On chromatographie le mélange sur une colonne de silice en éluant avec du chloroforme. On sépare ainsi 2 amino-alcools isomères : 3,5 g de Rf=0,5 et 10 g de Rf=0,25. On prépare le chlorhydrate de la base de Rf=0,5 par addition d'une solution éthérée de gaz chlorhydrique à sa solution dans l'acétone. On recueille 3 g de chlorhydrate de [(p-benzyloxyphényl-2 hydroxy-2 méthyl-l éthyl)-l pipéridyl-4]-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 méthyl-3 butyronitrile fondant à 225 C (n de code SL-A.378). Le chlorhydrate de la base de Rf=0,25 se fait de la même manière dans le méthanol. On en recueille 6,5 g fondant à 260 C. Analyse : C34H43ClN2O4 (579,186) Calc. % : C 70,51 H 7,48 N 4,84 cl- 6,12 Produit Rf=0,50 tr. % : C 70,44 H 7,55 N 4,96 cI- 6,06 70,45 7,47 4,92 Produit Rf=0,25 Calc. % avec 0,57% H20 : C 70,11 H 7,50 N 4,81 Cl- 6,09 (dosée par la méthode de Karl Fischer) tr. % : 70,23 7,49 4,75 6,23 Exemple 8 - [(Hydroxy-2 p-hydroxyphényl-2 méthyl-l éthyl)-2 pipéridyl-4ï2 (diméthoxy--3,4 phényl)-2 méthyl-3 butyronitrile et son chlorhydrate n de code :SL-A.379) On hydrogène à 40-45 C sous une pression de 50 atmosphères en présence de 1 g de charbon palladié à 10 % une solution de 4,9 g (0,084 mole) de chlorhydrate de F(p-benzyloxyphényl-2 hydroxy-2 méthyl-l éthyl)-l pipéridyl-4]-2 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 méthyl-3 butyronitrile (Rf=0,25) (préparé dans l'exem- ple 7) dans 50 ml de méthanol. La réduction est complète en 2 heures. On filtre le catalyseur, on ajoute une solution d'acide chlorhydrique pour obtenir un pH voisin de 3, et on concentre la solution au 1/3 de son volume. On refroidit et on ajoute peu à peu de l'éther éthylique jusqu'à l'obtention d'un léger trouble. Le chlorhydrate précipite lentement. On l'essore, on le sèche et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther.On recueille 3,2 g (Rendement=77 %) de chlorhydrate de ((hydroxy-2 p-hydroxyphényl-2 méthyl1 éthyl)-l pipéridyl-41.-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 méthyl-3 butyronitrile fondant à 222 C et dont la base fond à 190 C. Analyse : C H ClN O (489.060) 27 37 Calc. % : C 66,31 H 7,63 N 5,73 CI- 7,25 tr. % : 65,97 7,68 5,76 7,26 Le mélange des 2 isomères réduit dans les mêmes conditions donne un chlorhydrate dont le point de fusion est de 2500 C. Exemple 9 - [(Hydroxy-2 p-hydroxyphényl-2 éthyl)-1 pipéridyl-4]-2 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 méthvl-3 butyronitrile et son chlorhydrate n de code : SL-A.379) On prépare une solution de 20 g (0,037 mole) de (p-benzyloxyphényl-2 méthyl-l oxo-2 éthyl)-l pipéridyl-4]-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 méthyl-3 butyronitrile dans 80 ml d'acide acétique. On ajoute 8 g de charbon palladié à 10 % et on hydrogène sous une pression de 50 kg, d'abord à la température ambiante pour effectuer la coupure de l'éther benzylique, puis à 50 C pour réduire la fonction cétone. La quantité théorique d'hydrogène étant absorbée on filtre le catalyseur, on le rince avec de l'acide acétique et on évapore le solvant du filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'eau et on rend le mélange alcalin à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium.On extrait avec de l'éther, on lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche et on la concentre jusqu'à un volume d'environ 100 ml. En refroidissant des cristaux apparaissent peu à peu qu'on essore et qu'on sèche. On recueille ainsi 7,3 g de [(hydroxy-2 p-hydroxyphényl-2 méthyl-l éthyl)-l piperidyl-4]-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 méthyl-3 butyronitrile fondant à 190191 C. On met la base ainsi obtenue en suspension dans du propanol-2 et on ajoute peu à peu une solution éthérée de gaz chlorhydrique jusqu'à l'obtention d'une solution acide. Le chlorhydrate cristallise lentement. On l'essore, on le lave avec de l'alcool isopropylique et on le purifie en le dissolvant dans 250 ml d'éthanol à l'ébullition et en ajoutant, après avoir refroidi, 250 ml d'éther. On essore, on lave avec de l'éther et on sèche à 1000. On recueille 4,5 g (Rendement=25 %) de chlorhydrate de (hydroxy-2 p-hydroxyphényl2 méthyl-l éthyl)-l pipéridyl-412(diméthoxy-3,4 phényl)-2 méthyl-3 butyronitrile fondant à 222 C qu'on identifie au chlorhydrate (F=222 C) obtenu dans l'exemple 8, par un point de fusion mélangé. Analyse : C27H37ClN2O4, PM = 489,060 Calc. % : C 66,31 H 7,63 N 5,73 tr. Z : 66,24 7,80 5,64 66,14 7,43 5,66 Exemple 10 - (Méthyl-l pipéridyl-4) -2(dlméthoxy-3,4 phényl)-2 acétonitrile et son oxalate (R1 = H, R2 = H, R3 = CH3, n de code : SL-D.023) On chauffe pendant 6 heures à 130-135 C un mélange de 9,7 g (0,037 mole) de (pipéridyl-4)-2(diphényl-3,4)-2 acétonitrile 3,1 g d'une solution à 35 Z d'aldéhyde formique, 1,7 g d'acide formique et 10,6 ml d'eau. On refroidit le mélange réactionnel, et on le rend alcalin au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On extrait avec du chloroforme, on lave la solution chloroformique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on chasse le solvant.On rectifie le résidu sous pression réduite. On recueille 7 g (Rendement=70 Z) de (méthyl-l pipéridyl-4)-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 acétonitrile distillant de 180 à 184 sous une pression de 0,05 mm de mercure. On prépare I'oxalate en dissolvant 2,4 g de la base dans 40 ml d'acétone et en ajoutant une solution de 0,8 g d'acide oxalique dans 10 ml d'acétone. On essore l'oxalate précipite et on le recristallise dans l'éthanol. On recueille, 2,1 g d'oxalate de (méthyl-l pipéridyl-4)-2(diméthoxy-3,4 phényl)-2 acétonitrile fondant à 137 C. Analyse : C18H24N206 (364,401) Calc. Z : C 59,33 H 6, 63 N 7,68 tr. Z : 59,24 6,71 7,66 59,00 6,62 7,62 Les composés selon l'intervention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont révélé leurs intéressantes propriétés dans le domaine cardiovasculaire, notamment comme antiarythmiques. La toxicité aiguë a été évaluée chez des souris des deux sexes, de souche Swiss CD1, d'un poids moyen de 20 g. La dose latérale 50 Z (DL 50) de chaque produit a été évaluée par méthode graphique. L'activité antiarythmisante a été étudiée chez des cobayes tricolores des deux sexes, pesant 300 à 400 g, selon la technique décrite par S. Witchitz, J.F. Giudicelli, P. Viars, S. Larno et J.R. Boissier scieur et Médecine Interne 1971, 10, 281] et J.F. Giudicelli, S. Witchitz, S. Larno et J.R. Boissier (Biomédicine 1973, 19, 308). La méthode permet de juger de la protection conférée par les composés étudiés vis-à-vis des troubles du rythme cardique provoqués par une intoxication à l'aconitine. Les résultats sont exprimés par le rapport entre le temps d'apparition des anomalies chez les animaux traités et celui chez les animaux témoins (index de protection).Les résultats obtenus avec les composés SL-A.375, SL-A.376, SL-A.379, SL-B.022 et SL-B.023, qui sont représentatifs de la série, sont rapportés dans le tableau 1, en comparaison de ceux obtenue la substance de référence, qui est le Vérapamil ou [N-(diméthoxy-3,4 phébéhtyl)N-méthylamino]-5(diméthoxy-3,4 phényl)-2 isopropyl-2 valéronitrile. Tableau 1 Intoxication à l'aconitine DL 50 ag/kg Index de protection Composes avec tachycardie ventri- Firbillation ventri I V culaire (T.V.) culaire (F.V.) Voie Voie orale I.V la T.V. focale fuseau totale SL-A.379 > 2.000 56 5 2,05 2,02 2,22 1,21 SL-A.375 240 33 5 1,35 1,39 1,70 1,06 SL-A.376 - 42 5 1,00 1,23 1,63 1,05 SL-B.022 220 37 5 1,94 1,54 1,86 1,00 SL-B.023 500 105 5 1,86 1,61 1,76 1,05 Vérapamil 120 8 5 1,12 1,06 2,60 1,68 L'examen des résultats montre que, tout en étant beaucoup oins toxiques que le Vérapamil, les composés de l'invention possèdent une activité qui eat au moins du même ordre de grandeur que celle de ce dernier. Le SL-A.379, en particulier est beaucoup plus actif que la substance de référence, notamment sur la tachycardie ventriculaire. Les SL-B.022 et SL-B.023 ont également une activité importante sur ces troubles. Les composés de formule générale (I) et leurs sels sont donc utilisables en médecine humaine et vétérinaire comme antiarythmiques et antiangineux, principalement. Ils sont indiqués dans les troubles du rythme cardiaque, les états angineux chroniques et les séquelles d'infarctus. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) et leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale, endorectale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes pharma ceutiques appropriées à cette vote, c'est-à-dire les comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions et suspensions buvables, la prise unitaire de composé (I) pour un adulte pouvant varier entre 20 et 200 mg et la dose quotidienne étant comprise entre 20 et 800 mg. Pour lradinistration par voie en dorectale, on utilise des suppositoires renfermant 30 à 300 mg de composé (I) et administrés au malade adulte à raison de 1 à 3 par 24 heures. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés injectables stabilisés et tamponnés, préparés à l'avance en extemporanément. La dose par prise unitaire peut varier entre 2 et 50 mg et la dose quotidienne est comprise entre 2 et 300 mg. Revendications 1) Nouveaux dérivés du phényl-2(pipéridinyl-4)-2 acétonitrile, répondant à la formule générale (I) et considérés sous leurs diverses formes stéréo isomères dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste méthoxy qui peut se placer en position 2, 5 ou 6 sur le noyau phényle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en chaine linéaire ou ramifiée renfermant 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un reste phénylalkyle, de formule dans laquelle A représente une chaine alkylénique linéaire ou ramifiée renfermant 1 à 4 atomes de carbone et pouvant porter un substituant hydroxyle ou oxo, n représente zéro, 1 ou 2 et R4 représente un radical hydroxyle, méthoxy ou benzyloxy. 2) Sels d'addition des composés selon la revendication 1) aux acides pharmaceu tiquement acceptables. 3) Composés selon l'une quelconque des revendications I) ou 2) dans lesquels R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical benzyle, un radical (diméthoxy 3,4 phénéthyle), un radical hydroxy-2 p-hydroxyphényl-2 méthyl-l éthyle, ou p-benzyloxy phényl-2 méthyl-l oxo-2 éthyle. 4) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) ou 2) dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène,R2 représente un radical éthyle et R3 représente le radical diméthoxy-3,4 phénéthyle. 5) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) ou 2) dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical isopropyle et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical benzyle, unXradical diméthoxy-3,4 phénétyle, un radical hydroxy-2 ptydroxyphényl-2 méthyl-l éthyle, un radical hydroxy-2 p-benzyloxyphényl-2 méthyl-l éthyle ou un radical p-benzyloxyphényl-2 méthyl-l oxo-2 éthyle. 6) L'[(hydroxy-2 p-hydroxyphényl-2 méthyl-1 éthyl)-1 pipéridyl-4]-2(diméthoxy 3, 4 phényl)-2 méthyl-3 butyronitrile, sous ses diverses formes stéréoiso mères possibles, et ses sels, en particulier le chlorhydrate. 7) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) ou 2) dans lesquels R1 représente un radical méthoxy en position 5, R2 représente un atome d'hy drogène ou un radical isopropyle et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical diméthoxy-3, 4 phénéthyle. 8) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) ou 2) dans lesquels R1 représente un radical méthoxy en position 2, R2 représente un atome d'hy drogène ou un radical isopropyle et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical diméthoxy-3, 4 phénéthyle. 9) Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) ik 8). 10) Médicament renfermant parmi ses principes actifs l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 8). 11) Méthode de préparation des composés selon la revendication 1) caractérisée par le fait que l'on condense un phényl acétonitrile substitué avec une pipéridinone pour obtenir un dérivé de pipéridylidène réduit en dérivé de pipéridi ce dernier étant ensuite transformé soit en composé [(I) avec R2 = H] soit en composé [(I) avec R3 = H] et finalement en composé de formule (I) (avec R2 et R3 différents de H), la synthèse étant arrêtée au stade correspondant au composé désiré, selon que R3 représente H ou un substituant, et, dans les diverses formules ci-dessus, R1, R2 et R3 possèdant les significations précisées dans la revendication 1) et R5 représentant un groupe protecteur facilement sécable par hydrogénation. 12) Variante de la méthode selon la revendication 11), caractérisée par le fait que, dans le cas où R3 représente un radical dans lequel A est un aikylène substitué par un hydroxyle, on obtient le composé par réduction du dérivé oxo correspondant, la réduction pouvant éventuellement permettre de séparer simultanément un groupe protecteur d'un hydroxyle ou de l'azote pipéridinique.