Brevet FR2290216A1 — publié le 19760604

La présente invention sa rapporte à des polymères constitués par une chaîne polyacénoique estérifiée avec un composé hydroxylé ayant une activité hormonale sexuelle. Les polymères ainsi constitués posèdent les propriétés hormonales du composé hydroxylé de base avec, en outre, une très longue persistance d'effet dans l'organisme Les composés visés par l'invention son des polymères dont chaque séquence est définie par la ormule I dans laquelle A et 3, semblables ou différents, représentent chacun une liaison simple ou un groupe hydrocarboné saturé divalent comprenant un à sept atomes de carbone; R et Rt, sembla- bles ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle comprenant un à trois atomes de carbone;R" représente un reste provenant, par perte d'un reste hydroxy, d'un composé hydroxyle ayant une activité hormonale sexuelle et choisi parmi les oestrogènes, les gestagènes et les androgènes et/ou anabolisants. L'invention vise aussi un procédé de préparation desdits esters suivant lequel on soumet à la polymérisation un ester monomère nisaturé de iormule II dans laquelle A, B, R, R' et ot sont corme il a été dit pour la formule I. Le polymérisation est effectuée par un des moyens généraux connus de l'homme de l'art comme, par exemple, le chauffage, l'ir radiation et/ou l'adjonction de catalyseur. Un catalyseur convenable est, ae préférence, un agent de formation de radicaux libre comme, par exemple, un corposé péroydé ou comoposé azoique aliphatique. Parmi les composés péroxidés convenables, il peut etre cité, par exemple, les péroxydes de lauroyle, de benzoyle, de pivaloyle, de tertiobutyle, d'isopropylbenzène, d'éthoxy-2 benzoyle, de dibutyryle, de dicaproyle et de méthyl-2 tétrahydro furanne, l'hydropéroxyde de cumène, la persulfate de odium ou de potassium, les acides perphtalique et permalénque et leurs sels, les perbenzoate et pertoluates de tertiobutyle ou de tertioamyle, les péroxalàte et permaléate de tertiobutyle et le péroAydicarbo- nate de di-isopropyle. Comme composé aoique aliphatique convenable, il peut être cité, par exemple, l'azo bis-isobutyronitrile. Comme radiation convenable on peut citer les radiations lumineuses comprises entre 1800 et 7000 angstroms, l'ultraviolet, les rayons gamma, les rayons cathodiques préférablement de plus de 200 000 électrons-volts et les neutrons rapides provenant, par exemple, d'un tube en radium-glucinium ou d'un cyclotron. Suivant le procédé choisi on opère à une température pouvant varier, par exemple, entre 10 et 13500 et, préférablement, entre 20 et 1000C. On procède suivant le principe de la polymésation en masse, en suspension ou en émulsion. Dans le cas de la polymérisation en masse, on opère dans un appareil à agitation ou à rotation lente pouvant contenir des corps inertes, tels que des boulets et des barres, destinés à faciliter la fluidification-de la masse et l'homogénéisation de sa température et de sa composition. Dans le cas de la polymérisation en suspension, on choisit le liquide support parmi tous ceux non solvants de l'ester monomère; le support préféré est l'eau pure ou chargée de sels solubles, i'éthanol, de méthanol ou d'un éther méthylique de polysacoharide; l'ester monomère peut aussi être utilisé en solution dans un solvant convenable, ladite solution étant mise en suspension dans l'eau. Dans le cas de la polymérisation en émulsion, on opère comme dans le cas de la suspension mais en ajoutant un agent émulsion nant connu comme, par exemple, un alcool polyvinylique, un polyacrylate alcalin ou L'amine, les polymères de sulfo-esters d'acides carboxyliques éthyléniques, les esters gras de pentaérythrol esters sulphophtaliques, les méthoxy hydroxy propylcelluloses, les monophtalates d'alcools gras et les sels alcalins des diesters p'nosphoriques. La polymérisation peut être ralentie, si on le désire, au moyen d'un axent de régulation CiloiSi, par exemple, parmi les sels de cuivre utilisés à l'état de traces (0,01 à 2 ppm). Les acides entrant dans la composition de l'ester monomère sont des acides alcéne-dioiques de la fore rarmi ceux-ci, il peut etre cité les suivants comme exemples non limitatifs A B R R' - - = H H Acides maléiques et fumarique = H H acide flutaconique (CH2)2 H E H acide hydromuconique (CH2)3 - H H acide heptène-2 dioique-1,7 CH2 CH2 H H acide hexène-3 dioique-1,6 (CH2)2 CH2 H H acide heptène-3 dioique-1,7 (CH2)2 (CH2)2 H H acide octène-3 dioique-1,8 (CH2)3 (CH2)3 H H acide décène-4 dioique-1,10 (CH2)6 (CH2)6 H H acide hexadécene-7 dioique-1,16 (CH2)7 (CH2)7 H H acide octadécene-8 dioique-1,18 - - CH3 H acide mésaconique CH(CH3) (CH2)6 H H acide méthyl-2 glutaconique CH2 - CH3 H acide homomésaconique - - CH3 CH3 acide diméthylfumarique - - C2H5 C2H5 acide diéthylfumarique - - C3H7 C3H7 acide dipropylfumarique Comme composés hydroxylés ayant une activité hormonale sexuelle entrant dans la composition des esters monomères, il peut être cité, non limitativement, les suivants 1 Oestrogènes Oestradiol Oestrone Déhydro-7,8 oestrone Déhydro-6,7,8,9 oestrone Oestriol Mestranol Doisynoestrol Méthallénoestrol Ethynyloestradiol 2 Gestagènes Ethistérone médroxyprogestérone hydroxyprogestérone (17) chlormadinone mégestrol noréthindrone (noréthistérone) noréthinodrel éthinyloestranol (lynoestrénol) éthinodiol allyloestrénol norméthanodrolone médroxyprogestérone dichloro-9,11 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone bromo-9 chloro-ll mëthyl-6 hydroxy-17 progestérone dichloro-9,11 fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone dichloro-9,11 iodo-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone bromo-9 chloro-ll fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone bromo-9 difluoro-11,21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone chloro-ll fluoro-21 iodo-9 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone dichloro-9,11 fluoro-6 iodo-21 hydroxy-17 progestérone dichloro-9,11 difluoro-6,21 hydroxy-17 progestérone bromo-9 trifluoro-6,11,21 hydroxy-17 progestérone chloro-ll difluoro-6,21 iodo-9 hydroxy-17 progestérone méthyl-2 hydroxy-17 progestérone méthyl-2 hydroxy-11 progestérone déhydro-l,2 luoro-6 hydroxy-ll progestérone fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone chloro-16 hydroxy-21 progestérone bromo-12 hydroxy-ll progestérone chloro-12 hydroxy-11 progestérone fluoro-12 hydroxy-11 progestérone 30 Androgènes et/ou anabolisants Testostérone androstérone méthyl-17 testostérone déhydro-5,6 androstérone déhydro-9,10 testostérone androstanolone méthalone chloro-4 testostérone dromostanolone oxymétholone rétliandriol 19-nortestostérone noréthandrolone fluoxymestérone méthandrosténolone (méthandiénone) éthynyloestrénol bolastérone nanarolone stanozolol méthylandrosténolone oxymestérone (hexyn-1 yl)- 17 nortestostérons (19) allyl-17 nortestostérone (19) (butén-l yl-3)-17 nortestostérone (19) méthallyl-17 nortestostérone (19) hexényl-17 nortestostérone (19) méthyléthynyl-l7 noitestostérone (19) déhydro-9,10,11,12 nortestostérone (19) trenbolone phtanazolone zéranol lies polymères suivant l'invention se présentent sous une forme huileuse, pâteuse, cireuse ou dure en fonction de leur degré de polymérisation et ae la nature des monomère mis en oeuvre. Ils ont particulièrement utiles pour la réalisation 'implants pour les animaux ou pour l'homme. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. exemple 1 Polymaléate de bis-androstanolone Dans 30 parties de benzène anhydre, on introduit 8 parties de maléate de bis-androstanolone et 0,04 parties de péroxyde de benzoyle; on chauffe à 600C pendant 6 heures. On refroidit et évapore le benzène dans un évaporateur sous pression réduite. On lave avec un peu de pentane et sèche scus pression rauite. Exemple 2 Polymésaconate de bis (monoacétate de zéranol) Dans 250 parties d'éthanol, on introduit 10 parties de mésaco- nate se bis(monoacétate de zéranol) puis ajoute 1250 parties d'eau distillée et 5 parties de persulfate de potassium. On agite énergiquement pour mélanger les phases aqueuses et organiques et chauffe progressivement, tout en continuant a agiter, de façon à atteindre 700C en deux heures. On maintient à cette température, en agitant, pendant 24 heures. On laisse reposer et élimine la phase aqueuse par centrifugation; on lave à l'eau distillée et sèche sous pression réduite. ;xemle 3 Polyfumarate de bis-(monobenzoate d'oestradiol) Dans 100 parties de dioxanne, on introduit 5 parties de fumarate de bis-(monobenzoate d'oestradiol) et 0,03 partie de péroxyde de lauroyle. On porte à 600C pendant 5 heures en agitant. On refroidit et évapore 90 parties de dioxanne sous pression réduite. On lave à l'eau deux fois et sèche sous pression réduite. Exemple 4 Polyglutaconate de bis-(hydroxy-17 progestérone) Dans 100 parties d'acétone, on introduit 5 parties de glutaconate de bis-(hydroxy-17 progestérone) et 0,02 partie de péroxyde de pivaloyle-. On abandonne, en agitant doucement, à la température ambiante pendant 6 jours puis on élimine l'acétone par évaporation sous pression réduite. On lave à l'eau et sèche sous pression réduite. R E V E N D I C A T I O N S 1. Produits industriels constitués par des polyméres dont chaque séquence est définie par la formule I dans laquelle A et B, semblables ou différents, représentent chacun une liaison simple ou un groupe hydrocarboné saturé divalent comprenant un à sept atomes de carbone; R et R', semolables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle comprenant un à trois atomes de carbone; R" représente un reste provenant, par perte d'un reste hydroxy, d'un composé hydroxylé ayant une activité hormonale sexuelle et choisi parmi les oestrogènes, les gestagenes et les androgènes et/ou anabolisants. 2. Produit conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le reste R" provient d'un composé oestrogène choisi parmi les suivants Oestradiol; oestrone; déhydro-7,8 oestrone; déhydro-6,7,8,9 oestrone; oestriol; mestranol; doisynoestrol;méthallénoestrol; éthynyloestradiol. 3. Produit conforme à la revendicaticn 1 caractérisé en ce que le reste R" provient d'un composé gestagène choisi parmi les suivants: éthistérone; médroxyprogestérone; hydroxyprogestérone; hydroxyprogestérone (17); chloromadinone; mégestrol;noréthindrone (noréthistérone); noréthinodrel; éthinyloestranol (lynoestrénol); ethinodiol; allyloestrénol; norméthandrolone; médroxyprogestérone; dichloro-9,11 méthyl -6 hydroxy-17 progestérone; bromo-9 chloro-11 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; dichloro-9,11 fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; dicnloro-9,ll ioQo-21 méthyl-6 hydroxy-17 rogestérone; bromo-9 chloro-11 fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; bromo-9 difluoro-11,21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; chloro11 fluoro-21 iodo-9 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; dichloro9,11 fluoro-6 iodo-21 hydroxy-17 progestérone; dichloro-9,11 difluoro-6,21 hydroxy-17 progestérone; bromo-9 trifluoro-6,11,21 hydroxy-17 progestérone; chloro-ll dlfluoro-6,21 iodo-9 hydroxy 17 progestérone; méthyl-2 hydroxy-17 progestérone; méthyl-2 hy droxy-ll progestérone; fluoro-6 hydroxy-11 progestérone; déhydro-1,2-fluoro-6 hydroxy-11 progestérone; fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; chloro-16 hydroxy-21 progestérone; bromo12 hydroxy-11 progestérone; chloro-12 hydroxy-11 progestérone; fluoro-12 hydroxy-11 progestérone. 4. Produit conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le reste R" provient d'un composé androgène et/ou anabolisant choisi parmi les suivants Testostérone; androstérone; méthyl-17 testostérone; déhydro-5,6 androstérone; déhydro-9,10 tastostérone; androstanolone; méthalone; chloro-4 testostérone; dromostanolone; oxymétholone; méthandriol; 19-nortestostérone; noréthandrolone; fluoxymestérone; méthandrosténolone (méthandiénone); éthyloestrénol; bolastérone; nandrolone; stanozolol; méthylandrosténolone; oxymestérone; (hexyn-l yl) -17 nortestostérone (19) allyl-17 nortestostérone (19); (butén-l yl-3)-17 nortestostérone (19); méthallyl-17 nortestostérone (19); hexényl-17 nortestostérone (19); méthyléthynyl-17 nortestostérone (19); déhydro-9,10,11,12 nortestostérone (19); trenbolone; phtanazolone; zéranol. 5. Procédé de fabrication de polymères conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 4 consistant à soumettre à la polymérisation un ester monomère insaturé de formule II dans laquelle A, B, R, R' et R" sont comme il est dit dans la revendication 1. 6. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que la polymérisation est facilitée par le cilauffage, l'irradiation et/ou l'adjonction de catalyseur. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce qu'il met en oeuvre un catalyseur choisi parmi les composés péroxydés et les composés azoioues aliphatiques. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce qu'il met en oeuvre un composé péroxydé choisi parmi les Déroxydes de îauroyle, de benzoyle, de pivaloyle, de tertiobutyle, d'isopropylbenzène, d'éthoxy-2 benzoyle, de dibutyryle, de dicaproyle et de méthyl-2 tétrahydro furanne, l'hydropéroxyde de cumène, le persulfate de sodium ou de potassium, les acides pherphtalique et permaléique et leu s sels, le. perbenzoate et pertoluates de tertiobutyle ou de tertioamyle, les péroxalate et permaléate de tertiobutyle et le péroxydicarbonate de di-isopropyle. 9. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 5 à 8 caractcrisé en ce que l'opération a lieu en masse, en suspension ou en émulsion. 10. Produit industriel conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 4 utilisé comme implant pour le traitement des animaux ou de l'homme.