Brevet FR2315911A1 — publié le 19770128

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Monsieur Christian PUSINERI et Monsieur Michel RUAUD a pour objet des oligomères présentant des propriétés anticoagulates spécifiques différentes de celles de l'héparine. Un produit présentant des propriétés anticoagulantes idéales devrait satisfaire simultanément à un certain nombre de conditions dont les suivantes s'opposer au mécanisme de la coagulation sanguine soit par la voie plaquettaire soit en bloquant l'activité de tout autre facteur de la coagulation, ne pas détruire les éléments figurés du sang en particulier ne pas hémolyser les globules rouge, ne pas altérer les protéines du sang telles que : albumines, globulines, fibrinogène, permettre la conservation de l'équilibre acido-basique du sang, ne pas présenter d'effect toxique vis à vis de l'organisme en général et préserver l'integrité des voiseaux sanguins. De tels produits r sf..lt pas actuellement connus bien que certnins remplissent une ou plusieurs des conditions ci-dessus. Des composés phosphonium quaternaires ayant des propriétés anti-throm bogéniques sont connus par le brevet belge 758 183, J.N. SHANBERGE et H. FUKUI dans J. lab Chin Ned. 69 (6) p. 927, 967 ont montre que l'héparine et certains polycations tels que le sulfate de protamine et le polybromure d'hexadiméthrine inhibaient au moins partiellement, les premières étapes de la coagulation du sang en interférant dans l'activation du facteur IX (facteur de Christmas). Il a maintenant été trouve des composes oligomères ayant une activité anticoagulante spécifique différente de celle de l'héparine , solubles dans l'eau, compatibles avec le sang et dont la toxicité est faible Ces oligomères sont caractérisés en ce qu'ils sont constitues de n motifs de formule et p motifs de formule - Y - (II) dans lesquelles - le symbole R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone - le symbole R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux représentés par le symbole R2 pouvant être différents dans un même motif de formule (I) ou d'un motif à l'autre - Z est nul ou égal à 1 , 2 ou 3 - le symbole R3 représente un radical alcoyle ou alcényle renfermant jusqu'à 16 atomes de carbone ou un radical benzyle et le xymbole X représente un groupement anionique organique ou minéral etant entendu que les symboles R3 et X peuvent etre différents d'un motif de formule (I) à l'autre - le symbole Y représente un groupement divalent dérivant d'un mono mere comportant une liaison éthylénique carbone-carbone, les symboles Y pouvant etre différents quand p est supérieur à 1 - n est un nombre entier au moins égal à 3 et au plus égal à 100 - p est nul ou un nombre entier tel que nSp soit au plus égal à 100 ces oligomères ayant une solubilite dans l'eau au moins egale I l % en poids à 20% Ces oligomères peuvent être obtenus à partir d'homopolymères ou de copolymères de vinylpyridines substituées ou non, parmi lesquelles on peut citer:: - La vinyl-2 pyridine, la vinyl-3 pyridine, la vinyl-4 pyridine, la méthyl-3 vinyl-2 pyridine, la méthyl-4 vinyl-2 pyridine, la méthyl-6 vinyl-2 pyridine, l'éthyl-3 vinyl-2 pyridine, l'éthyl-5 vinyl-2 pyridine, la méthyl-2 vinyl-3 pyridine, la méthyl-2 vinyl-5 pyridine, l'éthyl-3 vinyl-5 pyridine, la méthyl-2 vinyl-4 pyridine, la diméthyl-2,4 vinyl-6 pyridine, l'isopropényl-2 pyridine, l'isopropényl-3 pyridine Les comonomères conduisant I des composés solubles qui conviennent sont choisis dans la famille des dérives éthyléniquement insaturés comme l'alcool polyvinylique, l1acétate de vinyle, le styrène, les acrylates et méthacrylates, les vinyl éthers, la vinylpyrrolidone, les acrylamides, les acrylonitriles, les dérivés allyliques, les vinylpyridines telles que définies ci-dessus L'introduction de substituants sur les motifs (I) ou (II) peut etr aussi réalisée par transformation chimique d'oligomères préalablement obtenus par polymérisation ou copolymérisation. Il va de soi que les oligomères selon l'invention peuvent être constitués de plusieurs comonomères différents et que de plus ils n1 ont pas forcément une masse moléculaire unique mais qu'ils peuvent être constitués de mélange d'oligomères de masse moléculaire voisine. Par composé soluble dans l'eau on entend des composés ayant au moins une solubilité de 10 g/l dans l'eau à 20 C. r composés compatibles avec le sang, on entend des composés qui ne précipitent pas les éléments constitutifs du sang, qui ne precipitent pas euxmêmes dans le sang et qui ne provoquent pas d'hémolyse. Les composés selon l'invention peuvent etre préparés par toute méthode connue pour la polymerisation des composés vinyliques telle que : polymérisation ionique,radicalaire ou spontanée, télomérisation. Ces méthodes sont bien connues. Ces méthodes sont décrites, dans "Encyclopedia of Polymer Science and Technology" Intersciences Publishers vol 14 p. 637 et suivantes. Bien entendu par polymérisation on entend aussi bien la réalisation de polymères que d'oligomères. Les oligomères ne se distinguent pas fondamentalement des polymères sinon en ce que ces macromolécules ont des poids moléculaires moyens ou faibles. L'orientation particulière de là polymérisation peut être obtenue par tout moyen connu en soi, notamment par l'emploi de limiteurs de chaîne. La quaternisation des radicaux amines peut être effectuée sur le monomère ou sur le polymère. Elle est réalisée en solution ou en dispersion par mise en contact de ceux-ci avec un agent de quaternisation qui peut être par exemple un diaikylsulfate, un ester d'acide alkyl ou aryl sulfonique ou un halogénure d'aIkyle,d'allyle ou benzyle, le radical allyle ayant habituellement de t å 16 atomes de carbone. La quantité d'agent de quaternisation mise en jeu est fonction du taux de quaternisation recherché ; on appelle taux de quaternisation ie pourcentage de radicaux aminés quaternisés par rapport au nombre de radicaux aminés initiaux. Ce taux de quaternisation doit entre, de préférence,compris entre 50 et 100 %. La nature de l'anion X8 n'est pas caractéristique de l'invention et cet anion X peut être remplacé par un autre anion selon les techniques habituelles de l'echange d-lions. Habituellement X peut représenter l'anion d'un acide minéral ou organique. Parmi les anions les plus usuels on peut citer les halogénures, nitrates, sulfates, sulfites, phosphates ou sulfonates. Le degré de polymérisation des composés selon l'invention est critique. Un degré de polymérisation (DP) minimum de 3 est nécessaire pour avoir une activité anticoagulante, laquelle décroît pour des DP supérieurs à 100 environ. Par ailleurs, on a trouvé que la toxicité atteignait des valeurs excessives pour des DP supérieurs à 50 à 100 selon-les structures des dérivés pyridiniques et la nature des substituants éventuels. L'activité anticoagulante ainsi que la toxicité dependent pour une certaine part de la nature des substituants et de la structure des dérivés pyridiniques ; ainsi les dérivés de la vinyl-4 pyridine ont une activité anticoagulante plus faible que celle des dérivés de la méthyl-2 vinyl-5 pyridine ; les dérivés de la méthyl-2 vinyl-5 pyridine ont par ailleurs une activité anticoagulante in vitro quantitativement comparable à celle de l'héparine mais cependant plus faible. L'intervalle optimum de degré de polymérisation pour avoir une activité anticoagulante maximale et une toxicité minimum se situe entre 3 et un chiffre compris entre 5 et 100 dépendant entre autre du nombre n des motifs vinylpyridinium. Par ailleurs, il a été trouvé que les composés selon l'inventionpré- sentaient une action neutralisante vis à vis de l'héparine et pouvaient se combiner avec d'autres polyélectrolytes de type polyanions, à groupements anioniques fixés sur l'enchaînement polymère et échangeurs de cation. Il a ainsi été trouvé que des polyméthyl-2 vinyl-5 pyridinium quater nisés de masse moléculaire de 2000 neutralisaient l'activité anticoagulante de l'héparine dans des proportions pondérales de 2 à 3 mg pour 1 mg d'héparine. Ce phénomène a été également observé dans l'épreuve du temps de céphaline-kaolin. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif, illustrent l'invention. EXEMPLES 1 à 10 Dans un ballon tri col de 2 litres préalablement purgé par un courant d'azote et muni fun agitateur central, d'un réfrigérant à reflux, d'un thermomitre et d'une ampoule de coulée, on charge 200 g de méthyl-2 vinyl-5 pyridine fraîchement distillée et 750 g d'alcool éthylique absolu. On agite et on coule en 30 mn une solution de 10 g d'azobisisobutyronitrile dans 250 g d'alcool éthylique absolu. La température de la masse réactionnelle est alors portée a 69 - 700C. On laisse réagir pendant 24 heures à 70 C. Après refroidissement à 200C environ, le collodion obtenu est précipité sous agitation dans 10 litres d'une solution d'ammoniaque à 3% en poids.Le polymère obtenu est lavé à l'eau puis séché à l'étuve a vide a 500C sous azote pendant 48 heures. On obtient 166 g d'un polymère ayant une masse moléculaire moyenne déterminée par ébulliométrie de 7000. On réalise alors le fractionnement du polymère obtenu selon la technique décrite par J. FERRIER, J. Polymer Sciences Part C 16 1937-1945 (1967). Pour cela, on dépose le polymère sur un support inerte ( bille de verre) et on réalise la séparation par chromatographie d'élution à 500C au moyen de Mélanges solvant-non solvant constitué d'eau et de méthanol. Le mélange méthanol-eau comportant 30 % en volume de méthanol est mauvais solvant tandis que le mélange comportant 70 % en volume de méthanol est bon solvant. On opère sur 6 g de polymère. On recueille 10 fractions qui sont ensuite concentrées sous vide jus qu'a début de précipitation du polymère. On redissout dans un tertiobutanol. La solution homogène est alors lyophilisée. On obtient le polymère en poudre dont on détermine la masse moléculaire moyenne par ébulliométrie. Les fractions recueillies ont les caractéristiques suivantes N exemple N fraction Poids en mg Masse moléculaire D P moyen : 1 1 : 1 : 170 : > 35 000 : 2 : 2 : 1080 : 34 000 . 280 3 3 1440 20 500 170 4 4 1000 12 000 100 : 5 : 5 : 690 : 9 000 : 75 : 6 : 6 : 420 : 6 000 : 50 : 7 T 7 : 270 : 5 300 : : 8 : 8 : : 230 4 600 38 : 9 9 : 140 - 3 000 : 25 : 10 : 10 : 110 : 3 000 On quaternise les différentes fractions obtenues par l'iodure de méthyle. On travaille dans un ballon tricol de 250 cm3 avec agitation, réfrigérant, sur un bain d'huile thermostaté. Après avoir purgé l'appareil à l'azote pendant 15 mn, on introduit 50 cm3 de méthanol et 0,8 g de polyméthyl-2 vinyl-5 pyridine de masse moléculaire moyenne 12 000. On agite jusqu'à dissolution totale du polymère. On introduit alors 1,92 g d'iodure de méthyle. On porte la température de la masse réaction nelle à 60 C et on laisse réagir pendant 18 h. Après refroidissement, la solution obtenue est versée dans 1400 cm3 d'éther Le polymère quaternisé obtenu précipite: On le filtre puis on le lave par 14 fois 50 cm3 d'éther. Le séchage est effectué en dessicateur sous pressior réduite à 200C environ jusqu'à poids constant. On obtient 1,65 g de polymère l'on purifie par dissolution dans un mélange de 5 cm3 d'eau et 15 cm3 d'éthanol et reprécipitation dans 300 cm3 dlun mélange contenant en volume 25 parties de méthanol pour 75 parties d'éthers Le précipité est séparé par filtration, lavé par 6 fois 50 cm3 d'éther puis séché. Une dernière purification est réali sée par lyophilisation d'une solution aqueuse à 2 %.Ont obtient 1,42g d'un polymère dont le taux de quaternisation déterminé par analyse centésimale et par spectre RMN est de 100 %. On réalise la quaternisation et la purification des autres fractions de polymére selon un mode opératoire identique, la quantité d'iodure de méthyle mise en oeuvre étant chaque fois égale à deux fois la quantité théorique néces saire EXEMPLE 11 Dans un baron de 500 cm3 a 14 cols équipé d'un agitateur, d'un réfri gérant, d'une ampoule de coulée et d'un thermomètre, on charge 24,4 g de méthyl-2 vinyl-5 pyridine fraîchement distillée et 65 cm3 de tétrachlorure de carbone. On purge a l'azote et on maintient le mélange réactionnel sous atmos phère d'azote pendant la réaction. On verse sous agitation et en 10 mn 2,4 g de peroxyde de benzoyle dissous dans 65 cn3 de tétrachlorure de carbone. On porte le mélange à 80 C en 20 mn sur un bain d'huile thermostaté. Après 15 h de chauffage à 800C, on refroidit à 200C puis ajoute en 10 mn une so lution de 2, de peroxyde de benzoyle dans 65 cm3 de tétrachlorure de carbone. On porte à nouveau le mélange réactionnel à 800C en 20 mn et on main tient à cette température pendant 7 h. Après refroidissement à 200C, on ajoute 150 cm3 de tétrachlorure de car Zone. Les dérivés pyridiniques sont préeipités par barbotage d'acide chlorhydri que gazeux puis filtrés. Le filtrat-est à nouveau traité par de l'acide phiorbydrique gazeux. On lave alors le précipité par deux fois 100 cm3 d'éther puis on sèche sous pression réduite pendant 5 h. Les polyvinylpyridines salifiées sont dissoutes dans 100 cm3 d'eau à 200C. La solution est filtrée puis reprécipitée dans une solution contenant 100 cm3 d'ammoniaque (d= 0,92) et 400 cm3 d'eau . Le précipité jaune qui se forme est filtré puis lavé par une solution ammoniacale contenant 200 cm3 d'eau et 20 cm3 d'ammoniaque (d=0,92) puis par deux fois 200 cm3 d'eau. Le précipité est séché sous pression réduite (2 à 3 mm de mercure) pendant 12 h puis dissous dans 7p cm3 de tertiobutanol à 40 C. Cette dernière solution est lyophilisée. On recueille 18 g d'une poudre jaunâtre dont l'analyse centésimale donne les résultats suivants c 69,26 - 69,84 H 6,35 N 9,31 - 9,63 Cl 8,53 Sa masse moléculaire moyenne déterminée par ébulliométrie est de 2000. Le produit préparé a ainsi la formule suivante On effectue ensuite la quaternisation du télomère préparé ci-dessus. Dans un ballon de 50 cm3 équipé d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique, on place 1 1,5 e du télomère ci-dessus dissous dans 5 cm3 de méthanol. On ajoute 2 cm3 d'iodure de méthyle et on porte à 11 ébullition à 45 C sous agitation. Après 2 h un précipité jaunâtre se forme. On arrête le chauffage au bout de 3 h puis on refroidit. On ajoute 20 cm3 d'éther. Le précipité est filtré,-lavé par 2 fois de 50 cm3 d'éther puis séché sous pression réduite de 2 à 3 mm de mercure a 200C pendant 12 h. On obtient 2,5 de poudre jaunâtre dont l'analyse centésimale donne les résultats suivants C C 38,13 - 38,45 R 4,43 - 4,45 N 4,57 - 4,56 Cl 4,20 - 4,44 I 43,22 - 43,87 EXEMPLE 12 On prépare un oligomère de méthyl-2 vinyl-5 pyridine par voie anionique dans un appareillage en verre entièrement sous argon. Cet appareillage se compose de trois parties destinées 8 la purification du solvant qui est le tétrahydrofuranne (THF), au mélange de ce solvant avec méthyl-2 vinyl-5 pyridine et à .../... la réaction de polymérisation. Après avoir purgé tout l'appareil par un courant d'argon purifié, on charge 10 g d'hydrure de calcium dans un ballon de 3 litres équipé d'une entrée d1argon, d'une gaine thermométrique, d'une ampoule de coulée et d'une colonne de distillation surmontée d'une analyseur. On laisse l'appareil sous courant d'argon pendant 24 h. On charge alors 2,4 l de tétrahydrofuranne qui a préalablement subit deux distillations successives sur hydrure de calcium puis sur hydrure de calcium et complexe bîphényl sodium. Ce complexe biphényl sodium a été préparé selon la technique décrite par L.M. LIGGETT Analytical Chemistry 26 (4) 748-750 (1954).On laisse dégazer sous argon pendantl2 h par distillation à reflux On rince le mélangeur par distillation et recyclage continue du TiF jusqu'à obtention d'un THF ne décolorant pas une solution de biphényl sodium. Ce mélangeur est constitué par un réservoir cylindrique gradué de 2,5 1 muni Sa sa partie supérieure de 2 entrées, l'une reliée à l'analyseur, l'autre munie d'une ampoule contenant le monomère, et à sa partie inférieure de deux sorties, l'une reliée au ballon de 3 litres destiné à la purification du THF, l'autre reliée au réacteur Ce réacteur est constitué par un ballon de 3 litres équipé d'un agitateur et muni de 6 tubulures latérales destinées à l'entrée et a la sortie de l'argon purifié, a la prise de la température, à la réception d'une ampoule contenant la solution de l'initiatuer dans le TKF, au siphonage d'une partie de la masse réactionnelle et a l'injection d'agents permettant la désactivation de la masse réactionnelle. On place dans l'ampoule contenant l'initiateur ioe cm3 de solution de biphényl sodium dans le THF purifié titrant o,6 molellitre. On place l'ampoule sur le réacteur. On charge 500 cm3 de THF purifié dans le réacteur . On met en place l'ampoule contenant environ 50 g de méthyl-1 vinyl-5 pyridine qui a été distillée deux fois sous azote et sous pression réduite d'abord sur potasse puis sur hydrure de calcium, puis . qui a été distillée sous argon, le monomère étant dégazé 3 fois à la pression réduite de 10 2mm de mercure puis récu- péré dans l'ampoule par piégeage a' -180 C On charge dans le mélangeur 500 cm3 de THF purifié et 35,7 g (0,3 mole) de méthyl-2 vinyl-5 pyridine. On introduit la solution d'initiateur dans le réacteur donton abaisse alors la température à +100C. On coule dans le réacteur un volume de la solution de méthyl-2 vinyl-5 pyridine tel que le nombre de moles de méthyl-2 vinyl-5 pyridine soit égal à 2 fois le nombre de moles d'initiateur. On laisse réagir 1 h (coloration verte-orangé). On termine l'addition de la solution de monomère restante en 2 h 45. On laisse encore lb 30 sous agitation à 100C. On désactive le mélange réaetionnel par addition de 1,25 cm3 de méthanol. Les dérivés pyridiniques contenus dans le mélange réactionnel sont alors précipités par de l'acide chlorhydrique gazeux et filtrés. Le chlorhydrate de polymétnyl-2 vinyl-5 pyridine est dissous dans l'eau et la solution obtenue coulée dans de l'eau ammoniaquée. Le précipité est filtré, lavé à l'eau distillée puis séché à 200C en dessicateur jusqu'à poids constant. On obtient 29,7 g de polymère dont la masse moléculaire moyenne déterminée par ébulliométrie dans le chlorure de méthylène est de 1100 ce qui correspond à un degré de polymérisation moyen de 10. La quaternisation est ensuite réalisée comme indiqué à l'exemple 1. EXEMPLE 13 On détermine la toxicité aigüe par voie intraveineuse chez la souris ainsi que l'activité anticoagulante in vitro des polymères quaternisés qui font l'objet des exemples 2, 4, 6 et 11. L'activité anticoagulante est déterminée dans l'épreuve du temps de céphaline-koalin selon une technique voisine de celle de R.R. PROCTOR et colle Am. J. Clin. Pathol 36 212 (1961). Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant : Polymère qutarenisé obtenu Activité anticoagulante Toxicité aigüe par voie à partir des fractions fai- in vitro en % (z) intraveineuse chez la souris sant l'objet des exemples. : : DL50 mg/kg 2: 30: 10 : 3 . - 50 : 12 4 4 75 : 14 : 6 : 100 . 70 Il 100 : entre 65 et 80 (x) l'activité anticoagulante est exprimée en pourcentage par rapport au produit de l'exemple 11 qui est lui-meme environ 3 fois moins actif que l'héparine dans cette technique. Les produits des exemples 4,6 et 11 ne provoquent pas in vitro une agre- gation des plaquettes lavées de lapin à la concentration de 50 mg/l dans une tech nique voisine de celle de R.L. Kinlough-Rathbone et coll. 3. Lab. Chim. Mcd. 75 780 (7970) et de F.A. Mc Ebroy et coll, Biochim. Biophys Acta, 253, 64 (1971). De plus, à la concentration de 250 mg/l, aucun des produits ne provoque d'hémolyse des hématies de lapin au bout de 21 heure à 370C. A la différence de ltheparine, les produits sont sans action sur le temps de thrombine. EXEMPLE 14 Dans un ballon tricol de 5 litres préalablement purgé par courant d'azote et muni d'un agitateur central, d'un réfrigérant à reflux, d'un thermomètre et d'une ampoule de coulée, on charge 240 g d'acrylamide dissous dans 1800 cm3 de méthyl-éthyl cétone et 240 g de vinyl-4 pyridine fraîchement distillée dissoute dans 200 cm3 de méthyl éthyl cétone. On ajoute et on chauffe progressivement et sous agitation. Lorsque la température du mélange réactionnel atteint 650C, on introduit 4,8 d'azobisisobutyronitrile dissous dans 60 cm3 de méthyl éthyl cétone. Après 5 heures à 65 C, la masse réactionnelle est refroidie à 200C environ. le copolymère est séparé par filtration puis lavé par trois fois 1000 cm3 de méthyl éthyl cétone et 2 fois 1000 cm3 d'acétone. On obtient une poudre blanche qui est séchée à poids constant en étuve à SDOC sous pression réduite (15 mm de mercure). On obtient 366 g de copolymère dont la masse moléculaire moyenne déterminée par ébulliométrie dans le méthanol est de 3400. - On réalise ensuite la quaternisation du copolymère. Pour ce faire, on plane dans un ballon tricol de 500 cm3 purgé par un courant d'azote 150 cm3 de méthanol et 10 g de copolymère. On agite jusqu'à dissolution. On introduit en 20 mn 33,52 g d'iodure de méthyle, puis chauffe la masse réactionnelle à 520C; on laisse réagir 5 b 'a cette température. On arrete le chauffage et on maintient sous agitation pendant 15 h. La solution laiteuse obtenue est coulée dans 3 1 d'éther. Le précipité obtenu est filtré puis lavé par 3 fois 200 cm3 d'éther. On sèche en dessicateur sous vide. On obtient 15,49 g d'une poudre blanche que lion purifie. On dissout 12,3 g du polymère quaternisé dans 25 cm3 d'eau à 800C sous agitation.Après refroidissement à température ambiante, on filtre. On reprécipite le polymère dans 400 cm3 d'acétone. On sépare le précipité par filtration et on le lave par 2 fois 100 cm3 d'acétone puis 3 fois 100 cm3 d'éther. On sèche sous pression réduite et on obtient 11,1 g de polymère. On redissout dans 60 cm3 d'eau et on lyophilise. On obtient io,4 g d'un polymère quaternisé pur dont on détermine la composition par analyse chimique. Le polymère contient en pourcentage 63 moles d'acrylamide et 37 moles dc vinyl-4 pyridine quaternisée copolymcrisées dont la répartition dans le copolymères est statistique. Son activité anticoagulante est déterminée comme indiqué à l'exemple 12. On obtient pour l'activité anticoagulante in vitro Mne valeur de 30 à 50 % de celle de l'exemple 11. La présente invention concerne aussi les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit selon l'invention en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions sont administrées par voie paentérale et plus particulièrement par voie intraveineuse. Les compositions selon l'invention pour adiiinistration parentérale peuvent etre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylène-glycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales, en particulier l!huile d'olive,+et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant a' la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également etre préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions selon l'invention sont utilisables dans le traitement des accidents thrombo-emboliques médicaux, chirurgicaux ou obstétricaux. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement, elles peuvent être comprises entre 50 et 250 mg par jour pour un adulte par voie intraveineuse. L'exemple suivant donné à titre non limitatif illustre une compositionselon l'invention. Exemple On prépare la solution ayant la composition suivante Produit de l'exemple il 25 g Soluté injectable 1000 cm3 Cette solution est stérilisée par filtration sur un ;ltre baetériolo- gique puis est répartie en ampoules à raison de lo ci3 par ampoule. Les ampoules sont scellées. On obtient ainsi des ampoules contenant 0,25 g de principe actif. R E V E N D I C A T I O N S 1/ Oligomères caractérisés en ce qu'ils sont constitués de n motifs de formule et p motifs de formule -Y- (II) dans lesquelles - le symbole R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone - le symbole R2 représente un radical alcoyle renfermant de i å 6 atomes de carbone, les radicaux représentés par le symbole R2 pouvant être différents dans un meme motif de formule (I) ou d'un motif à l'autre - Z est nul ou égal a 1, 2 ou 3 - le symbole R3 représente un radical alcoyle ou alcényle renfermant jusqu'à 16 atomes de carbone ou un radical benzyle et le symbole X représente un groupement anionique organique ou minéral, étant entendu que les symboles R3 et X peuvent être différents d'un motif de formule (I) à l'autre - le symbole Y représente un groupement divalent dérivant d'un mono mere comportant une liaison éthylénique carbone-carbone, les symboles Y pouvant entre différents quand p est supérieur â 1 - n est un nombre entier au moins égal a 3 et au plus égal à 100 - p est nul ou un nombre entier tel que nfp soit au plus égal a 100, ces Dligomères ayant une solubilité dans l'eau au moins égale à i Z en poids à 20 C 21 Oligomères selon la revendication 1 caractérisés en ce que les monomeres dont dérivent les motifs symbolisés par Y sont choisis dans le groupe constitué par l'alcool polyvinylique, l'acétate de vinyle, le styrène, les acrylates, les méthacrylates, les vinyléthers, les vinylpyrrolidones, les acrylamides, les acrylonîtriles, les allyliques substitués ou les vinylpyridines de formule générale : dans laquelle R1, R2 et Z sont définis comme dans la revendication 1. 3/ Oligomères selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce que le groupement anionique est un ion sulfate, sulfite, sulfonate, carboxylate ou halogénure. 4/ Oligomères selon la revendication 2 caractérisés en ce qu'ils comportent ur. nombre de motifs vjnylpyridinium au moins égal au nombre de motifs vinylpyridine. 5/ Oligomeres selon l'une des revendications 7 à 4, caractérisés en ce qu'ils sont constitués principalement par des motifs méthyl-2 vinyl-5 pyridinium méthyl iodure. 6/ Procédé de préparation des oligomères selon l'une des'revendications i à 5, caractérisé en ce que l'on polymérise le dérivé vinylpyridinique, en présence ou non d'un autre monomère éthyléniquement insaturé, la quaternisation des groupes aminés étant réalisée sur le monomère ou sur le polymère, que l'on isole et purifie le produit obtenu quaternisé puis que l'on sépare éventuellement les fractions de masse moléculaire choisie. 7/ Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que la réaction de polymérisation est réalisée en présence d'un composé générateur de radicaux libres. 8/ Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que la réaction de polymérisation est réalisée en présence d'initiateur de polymérisation anionique. 9/ Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un olîgomère selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.