Brevet FR2311029A1 — publié le 19761210

La présente invention se rapporte à des nouveaux composés à activité antibiotique dérivés de l'érythromycine et des dioxy- des de çuinoxaline. On connaît l'efficacité antibiotique particulièrement intéressante sur les germes gram positifs e l'érythromycylamine-9 dont la préparation à partir de l'érythromycine est très aisée (brevet allemand n 1966310; Tetrahodron Letters, 1970, p. 157; brevet américain n 3652577). Divers dérivés arylideniques de ce composé ont été décrits et leur efficacité s'est montrée généralement supérieure à celle de l'érythromycinamine (brevets américains n 3660376 et 3681322; J. Med. Chem., 1974, 17, 105). Ces derniers composés présentent une certaine @ nalogie chimique aves les composés visés par la présente invention mais ceux-ci n'ont jamais été préparés a la connaissance de la Deman- deresse. Ils consistent en dérivés ylidéniques de l'érythromycy- lamine-9 formés à partir des dioxydes des formyl-2 ouinoxalines. Les dioxydes de quinoxaline substitués en position 2 sont connus pour leurs propriétés anti infectieuses. Dans les brevets français n 5081 H et 2070056 de Chas-Pfizer & C , la substitution consiste en un reste hydrazonométhyle diversement substitué. Dans le brevet français n 3717 M de Rhone Poulenc, la substitution consiste en une fonction ester ou amide carboxylique. Dans le brevet français n 2016682 de bayer, la substitution est une fonction carboxamide N-substituée. Dans le brevet français n 2013704 de Farbwerke Hoechst, la sustitution est une fonction carboxhydrazide. Dans le brevet français n 2025909 de Bayer, la substitution consiste en une fonction'lactone refermée sur la position 3. Les composés visés par l'invention présentent une activité antibiotique remarquable, plus spécialement contre les germes gram positifs. L'invention vise donc les cormosés définis par la formule I dans laquelle R représente un reste érythromycyl-9 ou oléandomycyl-9 et R' représente un substituant facultatif choisi parmi les restes alcoyle inférieurs, les restes alcoxy inférieurs, le reste trifluorométhyle et les atores halogénés. L'invention vise aussi un procédé de fabrication des composés de formule I suivant lequel on fait agir l'érythromycylamine-9 ou l'oléandomycylamine-9 sur une quinoxaline de formule II, ou un acétal correspondant, dans laquelle R' est comme il est dit pour la formule I. On opère préférablement dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un alcool, un glycol, un hétérocycle azoté tertiaire, un N,N-dial- coylcarboxamide, un dialcoylsulfoxyde, un nitrile, l'eau ou l'un de leurs mélanges. On opère à une température préférablement comprise entre 2G et 80 C. La séparation du composé formé est obtenue par l'un des moyens connus tels que l'evaporation du olvant, la précipita- tion par addition d'un liquide non solvant et/ou la filtration, l'essorage ou le centrifugation. Quelques exemples sont donnés dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de licitation. Exemple 1 (Erythromycyl-9) iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 Dans 300 millilitres oe méthanol, on introduit 2,36 grammes (0,01 mole) de diméthylacétal de formyl-2 quinoxaline dioxyde-1 puis, tout en agitant constamment, on ajoute 7,35 grammes (0,01) mole) d'érythromycylamine-9, forme S. On chauffe vers 50 C pendant trois heures puis porte au reflux pendant 50 minutes. On élimine le méthanol par distillation dans un évaporateur rotatif et @lche sors pression réduite. temple 2 (Oléandomycyl-9) iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 On opère comme dans l'exemple 1 en remplçant l'érythromy cylamine-5 par 7,49 grammes (0,01 mole) d'oléandomycylamine-9. Exemple 3 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant le diméthylacétal de formyl-2 quinoxaline dioxyde 1,4 par un autre dioxyde de quinoxaline de formule II, on peut, notamment, préparer les composés suivants (érythromycyl-9) iminométhyl-2 méthyl-5 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 éthyl-5 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 propyl-5 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminomáthyl-2 butyl-5 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 méthyl-6 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 éthyl-6 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 propyl-6 quinoxalinc dioxyde-l,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 butyl-6 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 méthoxy-6 quinoxaline dioxyde-l,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 éthoxy-6 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 trifluorométhyl-7 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 chloro-6 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 bromo-6 quinoxaline dioxyde-1,4 R E V E N D I C A T I O N S 1.Produits industriels contitués par les composés de formule I dans laquelle R représente un reste érythromycyl-9 ou oléandomycyl-9 et R' représente un substituant facultatif choisi parmi les restes alcoyle inférieurs, les restes ;lcoxy inférieurs, le reste trifluorométhyle et les atomes halogènes. 2. Produit conforme à la revendication 1 constitué par l'(érythromycyl-9) iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 3. Produit conforme G la revendication 1 constitué par l'(oléandomycyl-9) iminométhyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 4. Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants (érythromycyl-9) iminométhyl-2 méthyl-5 quinoxaline dioxyde-l,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 éthyl-5 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 propyl-5 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 butyl-5 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 méthyl-6 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 éthyl-6 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 propyl-6 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 butyl-6 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 méthoxy-6 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 éthoxy-6 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 trifluorométhyl-7 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 chloro-6 quinoxaline dioxyde-1,4 (érythromycyl-9) iminométhyl-2 bromo-6 quinoxaline dioxyde-1,4 5.Procédé de fabrication des composés définis dans les revendications 1 à 4 suivant lequel on fait agir l'érythromycylamine-9 ou l'oléandomycylamine-9 sur une quinoxaline de formule II, ou un acétal correspondant, dans laquelle R' est comne il est dit pour la formule I. 6. Procédé de fabrication conforme à la revendication 5 caracté risé en ce que la quinoxaline est un diméthyl acétal. 7. Procédé conforme à l'une des revendications 5 et 6 caractéri sé en ce que l'opération est effectuée dans un liquide inerte envers les réactifs en présence. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que le liquide et choisi parmi les alcools légers.