Brevet FR2290188A1 — publié le 19760604

La presente invention concerne la synthèse d'un composé nouveau, l'acide bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétique, de ses esters, de ses amides et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dont la formule développez est la suivante où R représente un carboxyle ou un radical carbalcoyloxy de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical carboxamide du type ou R1 et R2 représentent respectivement un hydrogène ou un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un carboxyle salifié avec des bases pharmaceutiquement acceptables comme desanines primaires, secondaires et tertiaires, des acides aminés basiques, l'ammonium et des métaux alcalins ou alcalino-terreux. Les composes de la présente invention sont des corps nouveaux présentant une activité hypocholestérolémiante et un indice thérapeutique supérieurs a ceux de l'agent hypocholestérolémiant connu, dit "clofibrate't, c'est-à-dire du -chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionate d'éthyle. On prépare l'acide bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phênoxy) acétique en faisant réagir, par exemple, le chloro-4 diméthyl-2,6 phénol nétallé avec un dihalogéno acétate d'alcoyle dans un solvant polaire et en hydrolysant ensuite le bis (chloro-4 dimêthyl-2,6 phénoxy) acétate d'alcoyle ainsi obtenu. La réaction s'effectue de préférence en employant le diméthylformamide comme solvant et 1'hydrure de sodium comme agent de métallation. L'hydrolyse du bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate d'alcoyle s'effectue de préférence dans un milieu alcalin. On prépare les sels dudit acide selon des procédés connus. Les exemples suivants non limitatifs exposent les détails de la présente invention. Exemple 1 : bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de méthyle (Formule I) On introduit successivement dans un ballon tricol de 2 litres - 500 cm3 de diméthylformamide - 67,2 g (1,40 mole) d'hydrure de sodium à 50 % en suspension dans l'huile minérale. On refroidit avec un bain de glace-eau à 10 C et on fait barboter de l'azote dans la suspension. On ajoute en 1 heure 218 g (1,40 mole) de chloro-4 diméthyl-2,6 phénol en laissant le bain de glace-eau pour maintenir la température entre 10 et 200C. On chauffe pendant 22 heures à 500C, on refroidit à 50C, on ajoute 100,1 g (0,700 mole) de dichloroacétate de méthyle et on agite pendant 48 heures à 18BC. On élimine le diméthylformarnide sous pression réduite et reprend le résidu obtenu dans 1 litre d'éther. On lave l'éther une fois avec 500 cm3 d'eau, deux fois avec 250 cm3 d'une solution aqueuse de soude 0,5 N et deux fois avec 250 cm3 d'eau. L'entratnement à la vapeur de ces solutions aqueuses de lavage permet de récupérer 34 g de chloro-4 diméthyl-2,6 phénol.On sèche la solution éthérée sur sulfate de magnésium, on élimine le solvant sous pression réduite et on recristallise successivement dans 100 puis 120 cm3 d'éthanol. On obtient 155,2 g de produit. Rendement : 68,5 Z en tenant compte du chloro-4 direthyl-2,6 phénol récupéré par entraSnement à la vapeur. F k : 740C Microanalyse : C19 H20 Cl2 04 N 383,3 C H Cl % Calculé 59,54 5,26 18,50 % Trouvé 59,65 5,27 18,70 Exemple 2 : Acide bis(cbloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétique (Formule II) On introduit successivement dans un erlen-meyer de 500 cm3 - 31,0 g (0,0810 mole) de bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de methyle - 100 cm3 d'éthanol - 85 cm3 d'une solution aqueuse de soude N. On chauffe au reflux pendant 1 heure et on élimine le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu dans 400 cm3 d'eau, on lave deux fois avec 100 cm3 d'éther et on acidifie avec 90 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N. On extrait l'huile qui a précipité, deux fois avec 200 cm3 d'éther, on lave l'ether deux fois avec 100 cm3 d'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. On élimine le solvant sous pression réduite et on recristallise dans 150 cm3 de cyclohexane. On obtient 24,04 g (80,7 f) d'acide. Fk = 138 C Microanalyse : C18 H18 Cl2 O4 M = 369,3 C H C1 % Calculé 58,42 4,95 19,42 % Trouvé 58,61 4,99 19,38 Exemple 3 : Bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de diéthanolamine (Formule III) On introduit successivement dans un ballon de 250 cm3 - 5,0 g(0,0135 mole) d'acide bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétique en solution dans 40 cm3 d'éthanol - 1,42 g (0,0135 mole) de diéthanolamine en solution dans 40 cm3 d'éthanol. On élimine le solvant sous pression réduite et on fait cristalliser l'huile obtenue dans 10 cm3 du mélange benzène-éther isopropylique (1-1). On recristallise dans 15 cm3 de benzène et on obtient 4,2 g (65,5 %) de produit. F k = 134-50C Microanalyse : C22 H29 C12 N 6 N n 474,4 C H N C1 Z Calculé 55,70 6,16 2,95 14,95 X Trouvé 55,55 6,01 3,11 15,07 Exemple 4 : Bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de choline (Formule IV) On introduit successivement dans un ballon de 250 cm3 - 2,42 g (0,020 mole) de choline base en solution dans 30 cm3 d'éthanol - 7,5 g (0,020 mole) d'acide bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétique -en solution dans 40 cm3 d'éthanol. On élimine le solvant sous pression réduite et on recristallise dans 15 cm3 de benzène. On obtient 8,4 g (89 %) de produit. Fk = 132 C Microanalyse : C23 H31 C12 N O5 N = 472,4 C H N C1 Z Calculé 58,48 6,61 2,96 15,01 Z Trouvé 58,23 6,59 3,03 15,22 Exemple 5 : bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de bétoine (Formule V) On introduit successivement dans un ballon de 250 cm3 - 5,0 g (0,0135 mole) d'acide bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétique en solution dans 50 cm3 d'éthanol - 1,82 g (0,0135 mole) de bétalne base en solution dans 50 cm3 d'éthanol. On élimine le solvant sous pression réduite et on recristallise dans 15 cm3 d'éthanol. On obtient 4,21 g (64 2) de produit. Fk = 154 C Microanalyse : C23 H29 Cl2 N 6 M = 486,4 C H N C1 % Calculé 56,80 6,01 2,88 14,58 Trouvé 56,89 5,95 2,81 14,75 Exemple 6 . Bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de pyridoxine (Formule VI) On introduit successivement dans un ballon de 250 cm3 : - 7,5 g (0,020 mole) d'acide bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétique en solution dans 50 cm3 d'éthanol - 3,38 g (0,020 mole) de pyridoxine base en solution dans 50 cm3 d'éthanol chauffés vers 40 C. On élimine l'éthanol sous pression réduite et on sèche le produit dans une étuve sous faible pression. On obtient 10,88 g (100 %) de produit. Fk = 80 C Microanalyse : C26 H29 Cl2 N 07 M - 538,4 C H N C1 Calculé 58,00 5,43 2,60 13,17 Z Trouvé 57,60 5,45 2,88 12,80 Exemple 7 : Bis(chloro-$ diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de sodium (Formule VII) On introduit successivement dans un ballon de 250 cm3 - 45 cm3 d'éthanol - 0,380 g (0,0165 at. g) de sodium Après disparition du sodium, on ajoute 6,0 g (0,0165 mole) d'acide bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétique en solution dans 25 cm3 d'éthanol. On élimine le solvant sous pression réduite et on recristallise dans 30 cm3 d'éthanol. On obtient 4,5 g (70 Z) de produit. Fdéc = 298 C Microanalyse : C18 H17 Cl2 Na O4 H = 391,2 C H C1 % Calculé 55,26 4,38 18,12 % Trouvé 55,11 4,45 18,28 Exemple 8 : Bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétamide (Formule VIII) On introduit successivement dans un ballon de 250 cm3 - 7,5 g (0s0203 mole) d'acide bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétique - 50 cm3 de chlorure de thionyle - 4 gouttes de diméthylformamide. On chauffe au reflux sous agitation pendant 3 h 1/2 et on élimine le chlorure de thionyle en excès sous pression réduite. On obtient 8,10 g de produit qu'on reprend en solution dans 50 cm3 d'éther anhydre. On ajoute ensuite goutte à goutte et sous agitation la solution éthérée dans un erlen de 250 cm3 contenant 20 cm3 d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 14 Z et à 160C. On laisse sous agitation pendant 1 h 1/2 à la même température et on essore le précipité formé. On reprend le précipité dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on lave 3 fois avec 150 cm3 d'eau, on sèche la solution organique sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous pression réduite. On lave le résidu obtenu deux fois dans 10 cm3 de pentane et on le chromatographie sur silice avec comme éluant le mélange acétate d'éthyle-hexane (1-1).On recristallise le produit purifié par chromatographie dans 20 cm3 de benzène et on obtient 2,71 g (36 %) de produit. Fk = 184-C. Microanalyse : C18 H19 C12 N 03 MI 368,3 C H N C1 Z calculé 58,71 5,20 3,80 19,25 Z trouvé 58,39 5,21 3,80 19,15 PROPRIETES PRARMACOLOGIQUES 1/ La toxicité aigue est déterminée chez la Souris Swiss, E.O.P.S., CD1, mâle, 20-24 grammes, en calculant la dose léthale 50 p. 100 (DL 50) selon Behrens et Kzarber. Les produits sont administrés par gavage en suspension dans l'eau gommeuse à 10 p. 100 à raison de 10 animaux groupés par dose. La DL 50 est calculée 5 jours après administration (tabl. 1). 2/ L'activité hvpocholestérolemiante est étudiée au moyen du test de l'hyper- cholestérolémie provoquée chez le Rat E.O.P.S., CD, mâle, 250-300 grammes, par injection intraveineuse de 300 mg/kg de TRITON W.R. 1339. Le cholestérol est dosé dans le sang prélevé au sinus rétroorbitaire par la technique de Liebermann avant et 8 heures après l'injection de Triton. Les produits sont administrés par voie intrapéritonéale juste avant l'injection de Triton.Pour chaque lot de 5 rats, on détermine lthypercholesterolemie provoquée par le Triton (différence de taux de cholestérol total après et avant Triton) et on calcule le pourcentage de diminution due au traitement par les produits (tabl. 2) Tableau 1 Produit DL 50 (mg/kg p.o.) Formule I 1 750 Formule II 700 Formule III 520 Formule IV 1 000 Formule V 1 000 Formule VI 2 000 Formule VII 1 000 Formule VIII > 2 000 Tableau 2 Produit Dose administrée Activité relative (mg/kg i.p.) (clofibrate = 100) Formule I 250 60 Formule II 75 174 Formule III 97 200 Formule IV 125 1 238 Formule V 125 248 Formule VI 125 195 Formule VII formule VIII 250 I 1 APPLICATIONS THERAPEUTIQUES Les indications sont celles des hypolipidémiante : traitement des hyperlipi démies primitives ou secondaires . Hypercholestérolémie pure (Type II de Fredrickson) .Formule Hypercholestérolémie et hypertriglycérîdémie (Type III, IV et V de Fredrickson) . Hyperlipidémies accompagnant l'athérosclérose coronarienne, périphérique ou cérébrale, le diabète sucré, les hypothyroïdies, les pancréatites chroniques, les néphroses, etc... REVENDICATIONS 1/ Le procédé de préparation du - bis (chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de méthyle (Formule I) - acide bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétique (Formule II) - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de diéthanolamine (Formule III) - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de choline (Formule IV) - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de bétaïne (Formule V) - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de pyridoxine (Formule VI) - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de sodium (Formule VII) - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétamide (Formule VIII) en faisant réagir le chloro-4 diméthyl-2,6 phénol métallé (par exemple le chloro-4 diméthyl-2,6 phénol sodé) avec un dihalogénacétate d'alcoyle (par exemple le dichloroacétate de méthyle) dans un solvant polaire (de préférence le dimethylformamide) et en hydrolysant ensuite le bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate d'alcoyle ainsi obtenu, de préférence en milieu alcalin. 2/ A titre de produits nouveaux, les - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de méthyle - acide bis(chloro-4 dimêthyl-2,6 phénoxy) acétique - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de diéthanolamine - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de choline - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de bétaïne - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de pyridoxine - bis (chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de sodium - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy acétamide 3/ A titre de médicaments, les - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de méthyle - acide bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétique - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de diéthanolamine - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de choline - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de bétoine - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de pyridoxine - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétate de sodium - bis(chloro-4 diméthyl-2,6 phénoxy) acétamide.