Brevet FR2314722A1 — publié le 19770114

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'acétylsalicylate de tocol et homologues. Elle concerne également en tant que produits industriels les nouveaux esters ainsi obtenus. Les esters de l'acide acétylsalicylique avec le tocol et les homologues de celui-ci sont utiles en thérapeutique, notamment comme agents antiagrégants des plaquettes sanguines. On préconise plus particulièrement des compositions thérapeutiques renfermant en association au moins un de ces esters avec l'acétylsalicylate de papavérine. Par l'expression "tocol et homologues"1 on entend les composés répondant à la formule générale dans laquelle : R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun H ou CH3, et . A représente un groupe choisi parmi l'ensemble constitué par -CH2CH(CH3)- et -CH=C(CH3) En d'autres termes, par "tocol et homologues", on vise la vitamine E et ses homologues.Sont notamment inclus dans la définition de la formule Ia les 2-(4,8,12-triméthyltridécyl)-6-chromanols, tels que - le tocol (R1;R2=R3=H) ou 2-méthyl-2 (4,8,12-triméthyltridécyl)-6-chromanol, - la vitamine E (R1=R2=R3=CH3) \ également dénommée a-tocophérol ou 2,5,7,8-tétraméthyl-2-(4,8,12-triméthyltridécyl)-6-chromanol, le 8-tocophérol (R1=R3=CH3; R2=H) ou 2,5,8-triméthyl-2-(4,8,12-triméthyl tridécyl)-6-chromanol, - le y-tocophérol (R1=H ; R2=R3=CH3) ou 2,7,8-triméthyl-2-(4,8,12-triméthyl- tridécyl)-6-chromanol, - le & ocophérol (R1=R2=H ; R3=CH3) ou 2,8-diméthyl-2-(4,8,12-triméthyl- tridécyl) -6 chromanol, - le 32 tocophérol (R3--H ;R1=R2=CH3) ou 2,5,7-triméthyl-2-(4,8,12- triméthyltrid8cyl)-6-chromanol, - le #-tocophérol (R1=R3=H ; R2=CH3) ou 2,7-diméthyl-2 (4,8,12-triméthyl tridécyl)-6-chromanol, et les 2-(4,8,12-triméthyltridéca-3,7,11-triényl)-6-chromanols, tels que - le 6-tocophérol (R2=H ; R1=R3=CH3 ou 2,5,8-triméthyl-2-(4,8,12- triméthyltridéca-3,7,11-triényl)-6-chromanol, l3 #1-tocophérol (R1=R2=R3=CH3) ou 2,5,7,8-tétraméthyl-2-(4,8,12-triméthyl tridéca-3,7,11-triényl)-6-chromanol. On sait de la demande de brevet japonais n 39863/1971, publiée après examen le 24 novembre 1971que l'on a préparé l'acétylsalicylate d'&alpha;-tocophérol) selon une méthode comprenant deux étapes, à savoir 1) la réaction de l'acide salicylique avec l'a-tocophérol en présence d'un ester pyrophosphorique de tétraalcool inférieur tel que le pyrophosphate de tétraéthyle, et 2) la réaction du salicylate d'a-tocophérol, ainsi obtenu, avec l'acide acétique. Selon l'invention, on préconise un autre procédé de synthèse avec des rendements très élevés, dans lequel on n'utilise pas les esters pyrophosphoriques de tétraalcools qui sont des produits non commerciaux. Le procédé de préparation d'un composé répondant à la formule où R1, R2, R3 et A sont définis comme ci-dessus, est caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure d'acide acétylsalicylique avec un tocol de formule la dans un solvant inerte en présence d'une base organique, L'halogénure d'acide peut autre le fluorure, le chlorure, le bromure ou l'iodure. De préférence, lthalogénure d'acide est le chlorure de l'acide acétylsalicylique. Le solvant inerte est choisi notamment parmi l'ensemble constitué par l'éther, le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne et le tétrahydrofuranne et leurs mélanges.La base organique que l'on utilise sera avantageusement la pyridine ou la triéthylamine, Cette base a pour objet d'éliminer l'halogénure d'hydrogène formé lors de la réaction. De préférence, on fait réagir une quantité supérieure ou égale à une mole d'halogénure d'acide acétylsalicylique en solution dans un des solvants indiqués ci-dessus avec une mole de (Ia) dans le même solvant. L'addition des solutions des deux réactifs se fait à froid, par exemple à la température ambiante (15-200C), puis on chauffe jusqu' la température d'ébullition de l'éther si l'éther est choisi comme solvant,ou entre 35 et 60 C si on utilise un solvant autre que l'éther. La durée de chauffage dépend de la température de la réaction. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs. EXEMPLE 1 Acétylsalicylate d'&alpha;-tocopérol On ajoute goutte à goutte, et en refroidissant, une solution de 24,7 g (0,12 mole) de chlorure de l'acide acétylsalicylique dans 125 ml de benzene anhydre à une solution de 43 g (0,1 mole) d'&alpha;-tocopérol dans 125 ml de benzene anhydre renfermant 12,5 ml de triéthylamine. Ensuite, on termine la réaction en chauffant à 600C et on maintient cette température jusqu'à cessation de la formation du précipité de chlorhydrate de triéthyl amine, On laisse refroidir, on filtre et on distille le benzène. On obtient une huile jaune. On dissout à chaud cette huile dans le minimum de méthanol. Après refroidissement, on décante, on seche sous vide et on obtient ainsi, avec un rendement de 82 X, l'acétylsalicylate d'a-tocophérol,- sous forme d'une huile très visqueuse. Analyse élémentaire pour C38H5605: Calculé : C 76,92 % H 9,52 % 0 13,50 % Trouvé C 77,35 % H 9,52 % 0 13,13 X EXEMPLES 2 à 9 En procédant comme indiqué à l'exemple 1, mais en remplaçant l'&alpha;-tocophérol par le tocol, le -tocophérol, le &gamma;-tocophérol, le 6-tocophérol, le #2 tocophérol, le # tocophérol, le -tocophérol et, respectivement, le Y1 tocophérol, on obtient - l'acétyl8alicylate de tocol - l'acétylsalicylate de ss-tocophérol - l'acétylsalicylate de &gamma;;-tocophérol - l'acétylsalicylate de #-tocophérol - l'acétylsalicylate de #2-tocophérol -l'acétylsalicylate de # tocophérol - l'acétylsalicylate de t-tocophérol - l'acétylsalicylate de tocophérol les essais pharmacologiques entrepris avec les esters des exemples 1 à 9 ont montré que le produit le plus actif est celui de l'exemple 1 et que le moins actif est celui de l'exemple 2 (ester du tocol). On a résumé ci-aprbs les résultats des essais relatifs à l'acEtylb salicylate d'a-tocophérol de l'exemple 1. Toxicité ta toxicité a été étudiée chez la souris (Swiss). La dose minimale mortelle (D.M.M.) est supérieure à 6,60 g/kg per os alors que, avec l'aspirine, à la dose de 2 g/kg per os, on observe 4 morts sur un lot de 5 souris. Pharmacologie A c8té des propriétés propres à la vitamine E, l'ester de l'exemple 1 présente une puissante action antiagrégante des plaquettes sanguines. On a pu par ailleurs montre que les propriétés de l'ester de l'exemple 1 sont supérieures d la somme des propriétés du mélange équimolé- culaire d'aspirine et d'a-tocophérol. Clinique Chez l'homme, on a observé que les produits des exemples 1 à 9 et, en particulier, le produit de l'exemple 1, avaient 1, une action favorable sur la prévention et le traitement des thromboses vasculaires, 2. une action favorable sur le métabolisme cellulaire, 3, une action antimitotique, le mode d'administration préféré étant l'administration par voie orale. t' invention vise également les compositions thérapeutiques renfermant au moins un ester de formule I. Plus précisément, les compositions préférées sont celles qui renferment au moins un ester de la formule I et au moins un des sels choisis parmi les acétylsalicylates de papavérine et d'éthavérine en association avec un excipient physiologiquement acceptable, L'acétylsalicylate de papavérine et l'acétylsalicylate d'éthavérine sont des produits décrits avec leurs propriétés pharmacologiques dans la demande de brevet français n 73 33646 du 19 septembre 1973 de la demanderesse. On a pu démontrer que l'association d'au moins un acétylsalicylate de formule I avec au moins un acétylsalicylate de papavérine ou d'éthavérine possédait une action synergique, notamment en ce qui concerne l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. L'association préférée est celle qui renferme 1 partie en poids d'acetylsalicylate d'a-tocophérol pour 1 à 2 parties en poids d'acétylsallcylate de papavérine et qui est administrée par voie orale. R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de préparation d'un acétylsalicylate de tocol repondant à la formule générale où R1, R2 et R3, identiques ou différents, representent chacun H ou CH3 et A est -CH2CH(CH3)- ou -CH=C(CH3)- ; ledit procédé étant caractérisé en 3 ce que l'on fait réagir un halogénure d'acide acétylsalicylique avec un composé de formule dans laquelle Ri, R2, R3 et A sont définis comme c i- dessus, dans un solvant inerte, en présence d'une base organique. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérise en ce que le solvant inerte est choisi parmi l'ensemble constitué par l'éther, le benzène, le toluène1 le xylène, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et leurs mélanges, et en ce que la base organique estt choisie parmi la pyridine et la triéthylamine. 3. Composition thérapeutique utile notamment dans la prévoe.tion et le traitement des thromboses vasculaires, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un ester de formule I.