Brevet FR2306968A1 — publié le 19761105

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de l'acide méthoxy-3 (a-hydroxyéthoxy)-4 cinnamique o acide cinamétique de formule Ce compose, dérive d'acide ferulique, désigné ci-apres par le n de code ANP 3401, possède des propriétés intéressantes et est utilisé comme principe actif de medicaments utilises pcur le traitement de troubles hépatiques et de troubles vésiculaires. Ce composé est préparé à partir de l'acide férulique. Le nouveau procédé de l'invention permet d'obtenir ce composé dans de meilleures conditions de prix de revient et de degré de pureté. Le procédé de l'invention consiste à partir de la vanilline que l'on fait réagir avec le malonate d'éthyle puis on traite avec de l'hydroxyde de sodium et ajoute de la monochlorhydrine du glycol, on acidifie le milieu avec de l'acide chlorhydrique et on dêcarboxyle le produit obtenu par chauffage à ébullition du solvant en présence de pyridine anhydre. Le schéma suivant illustre l'invention : L'exemple suivant illustre la préparation de l'acide méthoxy-3 (ss-hydroxyéthoxy)-4 cinnamique selon le procédé de l'invention. EXEMPLE (A) - Préparation de l'acide méthoxy-3 (B-hydroxyéthoxy)-4 benzylidene-malonique (composé 5). On dissout 231,5 g (1,44 mole) de malonate d'éthyle dans 2,500 1 de benzène anhydre. On ajoute, sous agitation mécanique, 200 g (1,31 mole) de vanilline et 8 g de pipéridine. Le mélange réactionnel devient jaune. On porte à reflux le benzène jusqu'à récupération (au moyen d'un dispositif "dean stark") de la quantité théorique d'eau formée au cours de la réaction, soit 23,7 cm . La durée de la réaction varie entre 14 h et 16 h. Sans isoler le vanillidène-malonate d'éthyle obtenu, on ajoute, après refroidissement du mélange réactionnel, à 200, 500 cm d'eau et 500 cm3 de NaOH lON. Lorsque l'addition est terminée, la température est portée à 600 pendant 1 h 30. On refroidit et ajoute HC1 12N jusqu'à pH 6. On décante la phase benzénique, on traite la phase aqueuse par 224 cm3 de NaOH lON et 170 g (2,1 moles) de monochlorhydrine du glycol. La température est ensuite portée pendant 4 h à 55 . On amène la solution à pH On obtient 200 g d'acide méthoxy-3 (B-hydroxyéthoxy)-4 benzylidènemalonique. (B) - Obtention de I'acide méthoxy-3 (ss-hydroxyéthoxy)-4 cinnamique (compose 6) La décarboxylation de l'acide obtenu ci-dessus est réalisée dans les conditions suivantes : 172 g d'acide 5 3 sont dissous dans 700 cm de métylcellosolve. On ajoute 5 cm.3 de pyridine anhydre et on porte très progressivement jusqu' ébullition du solvant sous agitation. On maintient 5 h à reflux, on laisse ensuite revenir le mélange réactionnel à 200, on essore le précipité obtenu (110 g d'ANP 3401) et on recristallise dans du méthylcellosolve. On obtient une poudre blanche cristalline. F = 2040. L'acide méthoxy-3 (-hydroxyéthoxy) -4 benzylidènemalonique (composé ANP 3401) est obtenuselon le procédé de l'invention avec un bon rendement et une pureté élevée. Ce composé est utilisé en médecine comme régulateur hépatobiliaire sous différentes formes pharmaceutiques. REVENDICATTONS 1.- Procédé de préparation de l'acide méthoxy-3 (ss-hydroxy-éthoxy)-4 cinnamique de formule procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir la vanilline avec le malonate d'éthyle puis on traite avec de l'hydroxyde de sodium et ajoute de la monochlorhydrine du glycol, on acidifie le milieu avec de l'acide chlorhydrique et on décarboxyle le produit obtenu par chauffage à ébullition du solvant en présence de pyridine anhydre, 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la première étape en présence de pipéridine dans du benzène. 3.- Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise de l'hydroxyde de sodium ION. 4.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à }, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction avec la monochlorhydrine du glycol à une température de 550C pendant 4 heures environ. 5.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue la décarboxylation dans de la méthylcellosolve. 6.- L'acide rnéthoxy-5 hydroxy-éthoxy)-4 cinnamique obtenu selon le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 5.