Brevet FR2296408A1 — publié le 19760730

La présente invention est relative à des- compositions pharmaceutiques a activité analgésique. Suivant la présente invention, on prévoit une composition pharmaceutique comprenant de 275 à 400 parties en poids de 3-(2-tolyloxy)-l,2-propanediol, de 0,02 à 0,05 partie en poids d'un alcaloïde de tropane , de 6 à 100 parties en poids d'ions de magnésium, ainsi qu'un véhicule acceptable du point de vue physiologique. L'invention prévoit également une composition pharmaceutique comprenant de 275 à 400 mg de 3-(2-tolyloxy)-1,2propanediol, de 0,02 à 0,05 mg d'atropine , d'hyoscyamine ou de scopolamine, et de 6 à 100 mg de gluconate de magnésium , d'acétylsalicylate de magnésium , de bromure de magnésium hydraté, de chlorure de magnésium,d'hydroxyde de magnésium, d'oxyde de magnésium , de sulfate de magnésium ou de lactate de magnésium, ainsi qu'un véhicule acceptable du point de vue physiologique. L'invention prévoit aussi une composition pharmaceutique sous forme de comprimé , comprenant 320,0 mg de 3-(2-tolyloxy)-1,2-propanediol, environ 3,75 mg d'un extrait pulvérulent de stramoine présentant une concentration totale d'al calorie de 0,0375 mg,environ 100,0 mg de gluconate de magnésium, ainsi qu'un véhicule acceptable du point de vue physiologique. Les compositions suivant l'invention montrent une activité analgésique et on les préfère à l'aspirine ou à des produits psychogènes d'aspirine , en ce qui concerne la sécurité la puissance , la durée d'action , le degré des effets secondaires, le caractère acceptable pour le patient et le coat. De telles compositions suivant l'invention peuvent s'utiliser pour traiter des états douloureux et elles sont pratiquement exemptes d' effets secondaires. On a proposé antérieurement l'utilisatio; de 3-(tolyloxy)-1,2-propanediol , que l'on connait également sous le nom de méphénésine,à titre d'agent de relaxation des muscles du squelette. Pour l'utilisation , il ne devrait pas. contenIr noins de 97,0% de C10H1403 (poids atomique de 182,22-,'.. La méphé- nésine modère les réflexes polysynaptques en des doses qui ne produisent qu'une sédation minimale , pour produire des relaxations musculaires réversibles sans perte de conscience . On a proposé de l'utiliser dans le traitement de la paralysie cérébrale et de la maladie de Parkinson .La valeur de la mephénési- ne dans des utilisations de ce genre est nettement limitée à cause de sa faible durée d'action et du caractère imprévisible des avantages pouvant être obtenus , en suivant une médication par voie orale. Les a I caloldes de tropane sont des médicaments parasympatholytiques qui exercent leurs effets sur les tissus effecteurs et sur le système nerveux central. Ces alcaloïdes son' capables de bloquer les effets parasympathomimétiques (muscarine) de l'acétylcholine. Ils agissent à l'opposé des terminaisons des nerfs parasymptthiques pour empêcher l'action de l'acétylcholine sur les muscles lisses, les glandes et le coeur. L'acétylcholine est un ester de choline qui se développe dans divers organes et tissus du corps et on pense qu'elle joue un rôle important dans la transmission des impulsions nerveuses à l'endroit des synapses et des jointures myoneurales.Les alcaloïdes de tropane sont des antagonistes compétitifs vis-avis des esters de choline ou des alcaloides parasympathomimétiques aux sites où l'acétylcholine exerce un effet parasympathomimétique ou de muscarine . La libération d'acétylcholine par les terminaisons nerveuses n'est pas modifiée. Les alcoloides de tropane agissent au-delà des terminaisons nerveuses sur les récepteurs d'acetylcholine de l'organe effecteur ou, dans la mesure où il s'agit d'un bloqueur de gangli onjdu du nerf suivant de la séquence. La fonction des nerfs , notam- ment la libération du médiateur , n'est pas modifiée. Le mécanisme d'effet des médicaments parasympatholYtiques sur le système nerveux central n'est pas connu. Les alcaloides de tropane que l'on peut utiliser suivant l'invention sont l'atropine, l'hyoscyamine et la scopolamine (hyoscine). On peut incorporer ces alcaloides tels quels directement dans les compositions ou bien indirectement par l'intermédiaire de l'addition d'une matière constituant une source naturelle ou d'une plante de laquelle peut dériver ou être fabriqué l'alcaloide particulier. Les alcaloides de propane dérivent généralement de plantes mais l'atropine se développe rarement telle quelle dans les plantes. Elle est formée par racémisation de sa forme lévogyre , à savoir l'hyoscyamine , qui est convertie en atropine par réaction avec des alcalis faibles. La stramoine est une source intéressante d'hyoscyamine et son utilisation dans la fabrication d'atropine a été proposée aux Etats Unis d'Amérique .On peut produire la scopolamine (hyoscine) à partir de la plante Datura metel par des procédés proposés anté- rieurement. La belladonne, la jusquiame et la stramoine donnent des alcaloïdes mydriatiques caractéristiques de la famille des solanacées , et on peut utiliser de nombreuses autres plantes de tette famille dans la fabrication d'alcaloides . Les réparti tisons des alcaloides dans certaines des plantes les plus importantes de cette famille sont données par le Tableau 1 suivant. Tableau 1 Répartition des alcaloïdes de solanacées Parties don- % d'alcaloides Alcaloïdes les nant des au total plus importants Plantes alcaloïdes Astrota feuilles 0,15 - 0,6 Hyoscyamine belladonna racines 0,1 - 0,7 Hyoseyamine semences environ 0,8 Hyoscyamine Datura metel feuilles 0,25 - 0,55 Scopolamine (Ryos cine) Datura feuilles 0,2 - 0,45 Hyoscyamine Stramonium semences 0, 2 - 0,5 Hyoscyamine Duboisia semences 0,2 - 0,5 Hyoscine et myoporoides hyoscyamine Hvoscvazmis muticus feuilles 1 - 1,4 Hyoscyamine Hsoscyamus feuilles 0,045- 0,08 Hyoscyamine niser sommités 0,07 - 0,10 Eyoscine Les compositions suivant la présente invention présentent une activité analgésique. Les ions de magnésium agissent directement sur la jointure myoneurale pour produire un blocage par diminution de la libération de l'acétylcholine ce qui réduit de la sorte l'effet de cette acétylcholine sur la dépolarisation et diminue l'excitabilité des cellules musculaires. Il peut y avoir environ îoe parties en poids de magnésium , ou bien la teneur de magnésium peut être d'environ 10% en poids des ingrédients actifs (à savoir les alcaloïdes de méphénésine et de tropane). Les compositions peuvent contenir des ions de magné sium sous la forme de gluconate de magnésium (5,8% de Mg), d'acé %salicylate de magnésium (6,36% de Mg), de bromure de magnésium hydraté (8,32% de Mg), de chlorure de magnésium (25,54% de Mg) d'hydroxyde de magnésium (41,69% de Mg), d'oxyde de magnésium (60,32% de Mg),de sulfate de magnésium (20,20 S de Mg) ou de lactate de magnésium (9,48% de Mg). L'exemple suivant est donné à titre d'illustration seulement. Exemple On a préparé une composition suivant la présente invention en utilisant les ingrédients suivants. Inarédients mQ par comprimé Méphénés ine 320,00 Extrait pulvérulent de stramoine (concentration de 4 X représentant 15 mg de feuilles entières de stramoine , total d'alcaloides de 0,0375 mg) 3,75 Gluconate de magnésium (,8% de Mg) 100,00 Primogel (lubrifiant-agent de desintégra- tion) 5,00 Plasdone (agent de granulation , 540 g par litre d'isopropanol anhydre ) 17,00 Poidsltotal par comprimé 445,75 mg l On mélange les ingrédients à fond , on transforme le mélange en comprimés et on enrobe ceux-ci pour la distribution .Chaque comprimé constitue une unité distincte de dosage, que l'on peut administrer à raison d'un ou deux comprimés toutes les quatre à six heures par exemple , suivant les nécessités. On a estimé ces comprimés d'un point de vue clinique par une comparaison directe avec des analgésiques déjà connus. L'utilisation des comprimés danses applications pratiques a montré l'effet de placébo en proportion des autres médicaments et ne retire pas le patient d'une ambiance naturelle, physique ou psychologique. On a noté qu'une relaxation des muscles et une spasmelyse ccntituent des effets supplémentaires. Le Tableau 2 illustre l'efficacité de cette composition suivant l'invention, efficacité qui a été déterminée d'après les constations cliniques faites. Tableau 2 Indications Constatations . Efficacité de soula cliniques cliniques qement,% Mal de tête: Non classé 119 83 Fonctionnel 3 100 Sinus 14 93 Tension 22 78 Vasculaire 4 75 Total 162 84 Courbature: 208 88 Crampes mentruelles 53 81 Crampes intestinales 37 100 Malaise grippal 64 98 Crampes dans les jambes 30 97 Myosite 39 98 Blessures: Entorse et foulure 40 93 Fracture 8 100 Contusion 33 94 Diverses (déchirure, brûlure, etc) 6 100 Total 87 94 Arthrite: Ostéo-arthrite 9 66 Rhumatisme articulaire 9 . 100 Douleurs de poitrine: : Non classées 21 100 Pleurésie 10 100 Après accouchement 6 66 Après intervention- chirurc gicale (après narcotiques) 22 91 On peut administer des compositions suivant la présente invention à des patients sous différentes formes de préparations pharmaceutiques, par exemple des poudres, des granulés , des comprimés , des capsules , des pastilles , des gouttes, des solutions , des injections, des émulsions , des sirops, des élixirs. etc. On peut produire les compositions d'après des procédés déjà proposés pour la fabrication de préparations pharmaceutiques. R E V E N D I C A T t O N S- I. Compositions pharmaceutiques comprenant 275 à 400 parties en poids de 3-(2-tolyloxy)-1,2-propanédiol, 0,02 à 0,05 partie en poids d'un alcaloïde de tropane et un véhicule acceptable du point de vue physiologique, caractérisées en ce qu'elles renferment de 6 à 100 parties en poids d'ions de magnésium 2. Compositions pharmaceutiques comprenant 275 à 400 mg de 3-(2-tolyloxy)-1,2 propanediol, de 0,02 à 0,05 mg d'atropine, d'hyoscyamine ou de scopolamine, et un véhicule acceptable du point de vue physiologique, caractérisées en ce qu'elles renferment de 6 à 100 mg de gluconate de magnésium, d'acétylsalicylate de magnésium, de bromure de magnésium hydraté, de chlorure de magnésium, d'hydroxyde de magnésium, d'oxyde de magnésium, de sulfate de magnésium ou de lactate de magnésium. 3. Compositions suivant l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisées en ce que le magnésium est présent sous forme de gluconate de magnésium. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des renvendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de comprimé et contient 320,0 mg de 3-(2)tolyloxy)1,2-propanediol, environ 3,75 mg d'un extrait pulvérulent de stramoine présentant une concentration totale d'alcaloide de 0,0375 mg, environ 100,0 mg de gluconate de magnésium, ainsi qu'un véhicule acceptable du point de vue physiologique.