Brevet FR2310735A1 — publié le 19761210

L'invention concerne un dispositif destiné à mesurer une réaction de perception de la douleur produite chez les animaux de laboratoire. Ces dispositifs ont une grande importance pratique, car on les applique en pharmacalogie pour découvrir de nouveaux médicaments analgésiques. On a déjà proposé de nombreux dispositifs pour évaluer la souffrance des animaux de laboratoire, mais les résultats n'ont pas été satisfaisants. Le principal inconvénient de ces dispositifs réside en ce qu'ils sont basés sur le principe des réflexes défensifs de la moelle épinière (Charpentier, 1964), sans donner la possibilité d'une évaluation objective, ni d'une expression quantitative de l'intensité de la réaction.D'autres méthodes évaluent différentes sortes de réactions à la douleur avec référence à un composant psychologique, mais elles sont si compliquées et prennent tant de temps qu'il ne peut être question de les appliquer pour un travail Journalier, et elles ne donnent pas non plus la possibilité de mesurer les réactions d'une façon réellement objective (Charpentier, 1961, - Dans, 1961 - Rimer, 1968 - Weiss and Laties, 1961, - Weitzmamn and Roos, 1962 - eto). On connaît des dispositifs fonctionnant sur le principe d'une irritation thermique, quand les animaux expérimentaux (souris, rats) sont exposés à un rayon thermique affectant par exemple le bout de la queue ou la peau d'un animal placé dans une cage de fixation : on mesure alors une durée (temps de latence) quand l'animal fait un mouvement d'écart réflexe (D'Amour and Smith, 1961 - Arcoli et Lewis, 1945 - Pfeiffer and coll. , 1972). Il existe une variante de ce dispositif, où l'on place une souris dans une cuve dont le fond est chauffé à une température élevée, 550C environ.Dans ce cas, on trouve l'effet analgésique d'un médicament en se référant à la prolongation de la durée qui précède le moment on la souris commence à se lécher les pattes ou essaie de s'échapper par un saut (Eddy et Leimbach, 1953). Tous ces cas concernent des dispositifs avec lesquels on constate l'effet d'analgésiques faibles du type de l'acide acétylsalicylique, et des analgésiques du groupe des antagonistes de la morphine (Grossmann and col., 1960 - Wilhelmi and coll,~1968, - Archer and coll. 1972). On contact aussi des dispositifs qui provoquent la douleur par une pression mécanique quand on fixe ce qu'on appelle une pince à artère sur la queue d'une souris (Haffner, 1929 - Herz, 1962 - Metye and coll., 1971), ou en augmentant la pression d'un piston sur la queue ou patte d'un rat (Green and coll, 1951 - Collier and coll. 1956 Winder and coll, 1966). L'effet analgésique est évalué dans ce cas suivant la prolongation de l'intervalle jusqu'à la réaction de souffrance (un cri, une morsure, une fuite) sous une pression constante ou sous une pression croissant par exemple à une valeur double Jusqu'à ce que la réaction de souf- france se produise.Il est aussi impossible de vérifier l'effet d'un analgésique faible au moyen de ces dispositifs (Grossman and coll., 1960), ou les résultats ne sont pas spécifiques, c'est-à dire qu'ils prouvent un effet analgésique de médicaments qui n'apaisent pas la sensation de douleur dans la pratique clinique (Wilhelmi and coll, 1968). On applique aussi un courant électrique pour causer une souffrance. On irrite la pulpe dentaire de chiens (roll and Reifert, 1938) de lapins (Yim and coll, 1955) ou de cobayes, ou différentes parties de la surface du corps des animaux. On place des électrodes la plupart du temps sur la queue d'un rat (Caroll and Lim 1960 - Charpentier, 1962, 1964, 1972), éventuellement sur la queue d'autres animaux, de singes par exemple (rimer 1968). Dans d'autres dispositifs, on place des rats dans une botte dont le plancher est fait de fils d'acier, et un courant électrique irrite les pattes des animaux (Ewans, 1961, - Housser and Paré, 1972, 1973a, 1973b).La réaction de douleur est ici éva- luée en se basant sur le minimum d'intensité du courant électrique qui provoque une irritation douloureuse (secousses de douleur) ou d'après une réaction complexe à la douleur, avec irritation énergique à kypersecousse. Toutes ces sortes d'évaluations sont très fastidieuses et prennent beaucoup de temps : habituellement, elles ne sont pas spécifiques, et il est difficile de les appliquer dans la pratique quotidienne. On connatt des tes# psycho- pharmacologiques produisant une irritation au moyen d'un courant électrique d'une intensité croissante soit sur la surface du corps d'un rat (Weiss and Laties, 1961), soit directement sur les structures du cerveau au moyen d'électrodes implantées dans des conditions stéréotactiquss, si par exemple il s'agit de singes (Boren and Mails, 1961 - Weizinan and Ross, 1962). On entre d'avance des animaux pendant une longue durée pour leur apprendre à arrenter une irritation en appuyant sur un bouton quand ils perçoivent une douleur. Dans ce cas, on note soigneusement l'intensité du courant, quand l'animal arrête l'irritation.Ces méthodes sont si sensibles qu'elles peuvent montrer l'effet analgésique d'analgésiques faibles, mais elles sont si fastidieuses et prennent tant de temps qu'elles ne trouvent place que dans une recherche théorique. On connaît des procédés faisant appel à des substances chimiques pour provoquer une souffrance où l'on applique différents produits irritants ou que l'on appelle médiateurs de la douleur (bradyquinine, sérotonine, histamine, acéthylcholine) que l'on injecte à l'anial soit dans la cavité abdominale, soit par injection intraartérielle. On applique la plupart du temps le procédé suivant Siegmund et coll, (1957), c 'est#ire différentes modifications, quand on injecte intrapéritonéalement à la souris, éventuellement au rat, une solution de phénylquinone ou une solution d'acide acétique (Whittle, 1964 - Xetys et col., 1971), éventuellement de bradyquinine et d'acétylcholine (Collier et coll., 1964). Quand ces substances ont été appliquées, l'animal se tortille, le corps entier se déforme, la paroi abdominale se contracte. Ce test est appelé internationalement "writhing test", ou test d'irritation péritonéale. Après avoir injecté un irritant de ce genre, on surveille l'animal, et on prend en considération comme ayant un effet analgési#e, un médicament qui supprime la réaction chez 50 % des animaux. Ce test est très sensible, et il démontre l'effet d'analgésiques forts et faibles et même d'analgésiques du groupe des antagonistes de la morphine (Archer and coll., 1972 - Pearle and Marris, 1966), mais il n'est pas vraiment spécifique. On obtient beaucoup de résultats faussement positifs, alors que par exemple la chlorpromazine et d'autres neuroleptiques sans efficacité analgésique sont, dans ce test, très efficaces (Netys and coll, 1971 - Houer and Paré, 1973b).Une variante de ces tests chimiques est une injection intra-artérielle de bradyquinine au moyen d'un cathéter que l'on conduit par une opération dans l'artère de la rate, de chiens et de chats (Gurman and coll, 1964 - Lin and Guan. 1968) ou dans une artère du cou de rats (plane, 1967). Au cours de ces teste, on injecte de la bradyquinine dans une artère et on constate, au bout de peu de temps, une réaction de souffran- ce (tortillement de l'animal), éventuellement cri). On prend en considération un effet analgésique des médicaments, si la réaction après la bradyquinine est supprimée chez 50 % des ani- maux.Ce test semble Outre suffisamment sensible, mais il ne permet pas d'évaluer l'importance de la souffrance et de plus il prend beaucoup de temps, de sorte qu'il ne peut être appliqué pour un grand nombre d'animaux. Pour constater un effet analgésique de médicaments, on peut utiliser un critère indirect, c' est-à-dire un abaissement d'une hyperalgie due à une stimulation mécanique induite par une inflammation (Lim and Guzman, 1968). La Belle et Tislov (1950) et Xargolin (1965) utilisent sur des rats , pour provoquer une inilammation, une injection d'une solution de nitrate d'argent dans une ch.- ville.La réaction de souffrance est évaluée d'après le cri de l'animal quand il déplace le membre intéressé. On évalue l'effet analgésique de médicaments d'après la suppression de la réaction chez 50 % des animaux. On a fréquemment appliqué, ces dernières années, un procédé suivant Randall et Sellit (1957), dans une industrie pharmaceutique où l'on a évalué l'efficacité analgésique de ce qu'on appelle les antiphlogistiques non st6- rosses (indométhacine, phénylbutazone etc.) d'après l'atténuation d'une hyperalgie provoquée, par une inflammation de la patte du rat. L'inflammation est provoquée dans ce cas par une injection sub-plantaire d'une suspension de levure de bière ou d'une solution de carragénine (Silvestrini and coll, 1966). La réaction de souffrance est évaluée d'après la pression en mm sur le piston d'une colonne de mercure, quand se produit la réaction défensive de l'animal.Ce procédé est, en ce qui concerne la réaction à la souffrance, voisin du type requis de souffrance pathologique, mais il présente plusieurs inoonv6- nients importants. D'abord l'animal se trouve dans une position non physiologique que l'on doit maintenir avec force pendant que l'on exécute l'opération de mesure (des perceptions additionnelles affectent beaucoup la sensation de souffrance, Keidel; 1972) ; le type subjectif de l'évaluation de la réaction de souffrance constitue un autre inconvénient.Il est cause d'une variabilité des résultats 9 c'est la raison pour laquelle les mesures doivent titre faites sur un groupe important d'animaux. On ne peut pas, dans ce cas, recevoir de données sur une sensation spontanée de souffrance pendant une inflammation. On connatt aussi une évaluation de l'effet analgésique de médicaments basée sur l'atténuation de la fonction affectée par l'inflammation, où l'on provoque une réaction de souffrance due à une inflammation en injectant une solution de formaline dans la cheville d'un membre postérieur et on surveille le moment où les mouvements de la cheville intéressée des chiens s'arrête quand on les oblige à marcher (Pardo et Rodriguez, 1966, 1968). Un détecteur spécial fixé à la cheville, et dont les impulsions sont enregistrées sur un polygraphe, permet l'évaluation. Cette évaluation est assez sensible en ce qui concerne la constatation de l'effet anal- gésique d'un analgésique faible, mais elle est onéreuse en ce qui concerne les dispositifs, instruments et animaux d'expé- rience (5 à 30 chiens constituent le groupe nécessaire pour une dose de substance ; le prix des chiens est élevé, et on éprouve des difficultés pour leur entretien) ; aussi n'est-il pas possible de les utiliser pour un travail courant. L'évaluation quantitative de l'enregistrement est fastidieuse et n'est pas vraiment précise. On a constaté que certains chiens soulagent le membre intéressé après une injection intra-articulaire d'une suspension durate de sodium.Pour obtenir une mesure obJective de ce phénomène, on a posé les chiens sur un système de quatre balances et on a enregistré les variations de charge des membres séparément ctté ; les antiphlogistiques non-st#ro#des (acide acétylsalicylique etc) atténuent ces variations de charge. Ce procédé détecte d'une façon objective la perception d'une souffrance pathologique spontanée provoquée par une inflammation, et il constitue le meilleur de tous les procédés en ce qui concerne les exigences d'une évaluation de l'effet analgésique des analgésiques faibles.Son inconvénient est de prendre beaucoup de temps et de demander aussi de nombreux animaux d'expdrience. C'est la raison pour laquelle ce procédé ne peut pas Autre adopté dans une large mesure pour un travail courant. On supprime certains des inconvénients mentionnés au moyen d'un dispositif suivant l'invention mesurant les réactions de perception de la douleur des animaux de laboratoire. Â cet effet, l'invention concerne un dispositif destiné à mesurer la réaction de perception de la douleur chez les animaux de laboratoire, caractérisé en ce qu'il comprend un détecteur qui enregistre les changements de position d'une patte, que l'on surveille, d'un animal de laboratoire, la sortie de ce détecteur étant connectée par l'intermédiaire d'un comparateur à un indicateur à lampe à incandescence, à un circuit pour l'enregistrement des impulsions, et un circuit pour l'enregistrement des temps auquel est relié un circuit de commutation, connecté en même temps au circuit d'enregistrement des impulsions, sn ohm-mètre étant connecté sur le commutateur entre le détecteur et le comparateur. Sur le circuit d'enregistrement des temps, adapté pour mesurer en continu les valeurs du temps, on connecte une sortie du comparateur à un transistor au collecteur duquel est connecté un relais auquel est relié un équipement permettant l'enregistrement en continu du tempe. Dans une variante de la construction, on place sur le circuit de mesure du temps, adapté pour réaliser un type séparé de mesure de la valeur du temps, une sortie d'un comparateur connecté à une porte comportant un diviseur, et on relie une entrée d'un générateur de prélèvement à la porte dont la sortie est raccordée à l'enregistreur de temps séparé. Le comparateur est constitué d'un amplificateur opérationnel connecté en une configuration à boucle ouverte, des réseaux compensateurs sont connectés à l'amplificateur opérationnel à la sortie duquel est connecté un pont de Wheatstone comportant une branche normale qui peut être commutée pour plusieurs valeurs. Le détecteur peut être constitué par une base de contact sur laquelle sont placés au moins deux conducteurs mutuellement isolés0 Les conducteurs isolés peu- vent être constitués avantageusement par deux bandes d'une feuille conductrice, l'angle d'inclinaison de ces bandes par rapport à un côté du détecteur étant de 10 à 900, et de préférence de 450. Différant sous ce rapport de tous les procédés et dispositifs utilisés jusqu'ici pour provoquer et évaluer une réaction de souffrance, le dispositif suivant l'invention permet de mesurerobjectivement et couramment une réaction de souffrance provoquée par un procédé pathologique (c'est-à-dire des souffrances dites pathologiques, Beecher, 1957) et aussi par des médiateurs de souffrance, sans qu'il soit nécessaire qu'une nouvelle irritation stimule la souffrance. Cela signifie que le dispositif rend possible la surveillance d'une réaction de souffrance non seulement si elle commence immédiatement après l'injection d'un produit irritant, mais aussi d'une réaction qui se développe comme une détériora~ tion des tissus avec une longue durée de latence.Quand on utilise ce dispositif, on mesure objectivement le degré de réaction provoqué par la souffrance pathologique, et non une augmentation de la sensibilité des tissus enflammés à une pression (dite hyperalgie inflammatoire) que l'on surveille dans la plupart des procédés courants Un autre avantage du dispositif réside dans le fait qu'il n'est pas construit dans un but unique, c'est-à-dire pour mesurer seulement un type de stimulation d'une souffrance, comme c'est le cas dans à peu près tous les procédés et dispositifs connus jusqu'ici, mais il permet de choisir des stimulations de souffrance de caractères et d'énergie différentes, dans un large domaine Il est possible de choisir une stimulation de souffrance d'une force qui corresponde à l'effet désiré, par exemple pour un effet analgésique dont on suppose qu'il est faible ou qu'il est fort.Quand on évalue l'effet analgésique d'un médicament, le dispositif permet de surveiller d'une façon réellement quantitative le degré d'atténuation de la souffrance de O Jusqu'à loe 46 (c'està-dire que si l'effet est nul, la réaction de perception de la douleur ne diffère pas de la réaction du groupe de contrôle qui a reçu seulement une stimulation provoquant une souffrance, et q-~?rnd l'effet analgé- sique est total, la réaction est au contraire identique à celle d'un second groupe de eontr81e qui n'a pas reçu de stimulation de souffrance). Le dispositif suivant l'invention fonctionne sur le principe que l'on enregistre l'intervalle durant lequel la patte de l'animal d'expérience pourvue d'un revêtement conducteur est en contact avec la base. Le raccourcissement de l'intervalle entre les contacts mutuels de la patte et de la base, éventuellement l'augmentation de la fréquence dwinterruption de ce contact dans l'intervalle déterminé est un symptôme d'une réaction réflexe de perception de la douleur provoquée par une injection d'un produit irritant ou d'un médiateur de souffrance dans la patte, éventuellement de la détérioration de la patte par une action physique. Le dispositif suivant l'invention permet de mesurer l'effet analgésique d'un médicament dans un temps qui est 20 à 50 fois plus court que le temps nécessaire avec les procédés et dispositifs connus Jusqu'ici Le dispositif peut être utilisé aussi bien pour des recherches théoriques, dans la ligne de la paraphysiologie de la souffrance, que dans l'industrie pharmaceutique, pour découvrir de nouveaux analgésiques et pour comparer l'effet analgésique de médicaments connus et de leurs combinaisons. Le dispositif de mesure quantitative objective d'une réaction réflexe de perception de la douleur est pourvu, dans sa première variante avec enregi8tre- ment séparé des valeurs du temps, d'un relais de comptage pour enregistrer les valeurs totales de temps. L'autre variante avec enregistrement continu de la valeur du temps est pourvue d'un contrôleur électrique pour enregistrer les temps. Les expériences faites jusqu' ici, où l'interv e qui sépare les contacts de la patte du rat avec un détecteur était surveillé à la fois par le procédé d'enregistrement continu des temps et par le procédé d'enregistrement séparé, ont montré que les valeurs obtenues par les deux types de mesure ne sont pas différentes. L'invention sera mieux comprise en regard de la description ci-après, et des dessins annexés, représentant un exemple de réalisation de l'invention, dessins dans lesquels : - la figure 1 est un schémabloc du dispositif avec enregistrement séparé des valeurs des temps. - la figure 2 est un schéma bloc du dispositif avec enregistrement continu des temps. - la figure 3 est un schémabloc principal du dispositif. - la figure 4 est un détail de la base de contact. - la figure 5 est un schéma détaillé du dispositif avec enregistrement séparé des temps, - la figure 6 est un schéma de câblage d'un générateur de prélèvement. - la figure 7 est un schéma de ctblage d'un circuit de commutation. - la figure 8 est un schéma détaillé avec enregistrement continu des temps. Dans la figure 1 est représentée une variante du dispositif de mesure de la réaction de perception de la douleur d'animaux de laboratoire qui est pourvue d'un enregistrement séparé des valeurs du temps. Le dispositif est constitué d'un détecteur 1250, d'un comparateur 1l00, d'un indicateur à lampe à incandescence 1210, d'un circuit 1230, 1240s pour l'enregistrement du temps et d'un circuit 1220 pour enregistrer les impulsions dé chaque canal isolé 1000. Les autres circuits auxiliaires du dispositif, communs à tous les canaux 1000-1 à 1000-N comme on le voit dans la figure 3, sont un ohmmètre 4000, un circuit de commutation 2000, un générateur de prélèvement 3000, et les sources de courant 5000.Le comparateur 1100 (amplificateur opérationnel) commande la quantité de sortie du détecteur 1250, et sa tension à la sortie est envoyée à une porte I 230#1 : il contrôle en mtme temps à la fois le circuit 1220 d'enregistrement des impulsions et un circuit 1210 pour une indication lumineuse. Â la sortie de la porte 1230-1 s'opère un prélèvement de la valeur de sortie du comparateur 1l00, au moyen du générateur de prélèvement 3000, et après que cette impulsion a été divisée par un diviseur 1230~1,il contrtle, par cette impulsion d'échantillonnage, le circuit d'enregistrement des temps 1240. Le circuit de commutation 2000 contr3le simultanément tous les canaux du dispositif et il permet de commuter automatiquement les parties en registreuses du dispositif dans les détails voulus. Llohmmètre 4000, qui permet de mesurer la résistance du détecteur 1250 à tout moment dans un canal quelconque, sert à vérifier le degré de contamination du détecteur 1250. Le détecteur tel qu'il est illustré dans la figure 4 est une base de contact a faite d'une plaque destinée à des circuits imprimés dans laquelle sont gravées par voie photochimique, des rainures b, entre lesquelles se trouvent des bandes de feuille de cuivre c, de façon telle que l'on peut toujours isoler deux bandes adjacentes l'une de l'autre. Des essais ont montré que la disposition la plus avantageuse est de donner aux bandes une direction diagonale dont l'angle est de 450. La sortie du détecteur 1250 est établie en connectant en parallèle toutes les bandes paires ensemble et en connectant parallèlement toutes les bandes impaires en les amenant aux bandes de bordure d qui limitent le rectangle Les surfaces des parties métalliques du détecteur 1250 sont plaquées de chrome. Le détecteur 1250 est recouvert d'une cuvette de plexiglas sans fond, dont la partie inférieure limite la partie active du détecteur quand il sert de botte de mesure. La connexion entre les bandes adjacentes du détecteur 1250 et par suite la fermeture du cir- cuit s'opère quand la patte de l'animal d'expérience, préparée pour être conductrice, s'applique sur ces bandes Le circuit auquel est connecté le détecteur supprime toute irritation douloureuse de la patte de l'animal par le courant électrique. L'intensité maximum du courant qui passe dans le détecteur 1250 quand les rainures sont court-circuitées, est de 70/ut. Le comparateur 1100 sert à évaluer les variations de la résistance du détecteur 1250. S'il se produit une variation de la résistance de sortie du détecteur 1250 inférieure à la limite déterminée préalablement, la tension de sortie du comparateur Il1100 est transférée et ainsi d'autres circuits sont fermés pour un enregistrement 1240 des temps, un enregistrement des contacts et pour l'indicateur lumineux 1210.Le comparateur 1100 est constitué d'un amplificateur opérationnel 1114 qui est connecté suivant la cor figura tion d'une boucle ouverte à réaction, comme on le voit dans la figure 5. Ea même temps, les composants du réseau compensateur 1117, 1118 sont à leur valeur minimua. Les variations du pont de Wheatstone sont envoyées à l'entrée de l'amplificateur opérationnel 11140 La branche normale du pont de Wheatstone peut être fermée pour plusieurs valeurs. Le détecteur 1250 forme une des parties du pont de Wheatstone. Les circuits d ' enregis- trement du temps sont constitués par la porte 1230il avec le diviseur 1230-2 et le circuit 1240 d'enregistrement du temps proprement dit. La porte 1230-1 prélève les valeurs de sortie du comparateur 1100. La porte 1230ru est constituée d'un circuit logique 1234 intégré TTL, à une entrée duquel est envoyée la valeur de sortie du comparateur 1100, l'amplitude de la valeur de sortie que l'on vient de mentionner est adaptée par le transistor 1232. Une impulsion de prélèvement, avec une fréquence à répétition de 10 Hz, largeur d'impulsion 20 fusez, est envoyée à la seconde entrée de la porte 1239. Quand la polarité de l'impulsion d'entrée change, ce peut être avant ou après l'impulsion de prélèvement, le défaut est le mOme des deux côtés de la courbe de Gauss suivant la règle des probabilités de Gauss.Par rapport à la symétrie de la règle normale, la déviation sera égab à zérot Il en résultera qu'on obtiendra, par 1' échantillonnage, un tableau réel de l'intervalle réel pendant lequel la patte est en contact avec Je détecteur 1250. La porte 1230-1 avec le diviseur 1230-2 est destinée à diviser le signal de sortie de la porte 1230-l par dix, et d'arriver ainsi à ce que le relais de comptage du circuit d'enregistrement de temps 1240 puisse indiquer le temps total en secondes. Le diviseur 1230-2 est constitué par le circuit logique ITL 1237 intégré qui est connecté à un diviseur par dix symétrique, ce que montre la figure 5. On ombre simultanément la mise à zéro de tous les diviseurs par dix en connectant Ro(2) à la valeur de log 1. Ainsi, le relais de comptage 1246 enregistre une sur dix des impulsions fournies à l'entrée du diviseur 1230-2. C'est pourquoi, la durée enregistrée pour l'intervalle total de contact de la patte avec la base peut être dans le cas extrême de 0,9 sec plus court que le temps réel. Ce défaut maximum possible est négligeable en comparaison avec la durée totale de mesure. Le circuit d'enregistrement des temps 1240 est le circuit qui permet d'obtenir un abrégé du temps pendant lequel la patte conductrice a été en contact avec le détecteur 1250. Ce circuit est constitué d'un transistor 1244 raccordé au système de commutation, dont le collecteur est pourvu du relais de comptage 1246. Un circuit de filtrage RC 1242 et 1243, avec une constante de temps t = 0,1 sec est connecté à la base du transistor. Cette constante de temps limite l'échauffement thermique du relais de comptage 1246. Ltintervalle de l'enregistrement des temps est limité par un circuit de commutation temporaire 2000 qui déconnecte l'alimentation 1247 du transistor de commutation 1244. L'enregistrement des impulsions 1220 est effectué par un circuit destiné à l'évaluation de la valeur sommaire des impulsions engendrées par l'interruption du contact de la patte avec le détecteur 1250. Ce cir cuit est constitué par un transistor 1223 connecté en régime de commutation, comme on le voit dans la figure 5. Les impulsions se produisent non seulement quand la patte se soulève de la base ou sty pose, mais aussi en cas d'effet accidentel provoqué par une insuffisance du contact de la patte avec la base. Il se produit dans ce cas une série d'impulsions de courte durée, d'une largeur de 10 à 100 mseo qui seront filtrées par l'élément RC 1223 et 1224 avec une constante de durée t = 0,5 sec.Le compteur d 'impulsions 1227 travadiL"e de la même manière que le circuit pour l'enregistrement ass temps 1240, pendant un intervalle limité par le circuit de commutation temporaire 2000. L'indicateur à lampe à incandescence 1210 permet d'inspecter visuellement le niveau de sortie du comparateur 1100, qui dépend de la résistance résultante du détecteur 1250 et de l'ajustement de la valeur limite de la rd tance. Si cette résistance de sortie est inférieure à la valeur limite que l'on a réglée, la lampe à incandescence 1213 s'éclaire. Cela se produit quand la patte de l'anal d'axpé- rience, que l'on a rendue conductrice, est en contact avec le détecteur 1250. Quand on retire l'animal de la botte de mesure, la lampe doit cesser d'éclairer. Pour l'indiquer, on monte une lampe à incandescence 1213 connectée en parallèle avec un transistor 1212 qui est connecté en régime de commutation. Ce circuit d'indication est connecté mame Si les circuits d'enre gistrement sont coupés.Les circuits auxiliaires sont constitués par l'ohmmètre 4O#du générateur de prélèvement 3000, du circuit de commutation 2000 et des bornes d'alimentation 5000. L'ohmmètre 4000 est utilisé pour vérifier la propreté du détecteur 1250. L'échelle de l'instrument de mesure proprement dit 4003 n'est pas linéaire, et l'on peut y lire les valeurs de la résistance dans une échelle très large avec une sensibilité de résolution maximum de O à 10 kO. L'ohmmètre 4000 fonctionne dans les memes conditions de tension et d'intensité appliquées sur le détecteur 1250 que l'on utilise pour la mesure proprement dite des sa- leurs surveillées. Ces valeurs électriques suppriment le risque de dissociation électrolytique quand on mesure la résistance des plaques de contact souillées par de l'urine.Il est nécessaire que cette condition soit bien remplie, car s'il se produisait une dissociation électrolytique, on obtiendrait des valeurs qui seraient dans une large mesure défectueuses. On connecté l'ohmmètre aux différents canaux, comme on le voit dans les figures 5 et l, en appuyant sur le bouton 1103 s le circuit de commutation du canal en question est en même temps déconnecté. Comme on peut le voir dans la figure 6, le générateur 3000 des impulsions de prélèvement est constitué d'un circuit qui adapte la fréquence pilote à une fréquence de 10 Hz de courbe rectangulaire. Ce circuit est constitué de circuits logiques intégrés TTL 3007-1 à 30074. La fréquence pilote d'entrée est envoyée à un flip-flop Scbmitt simple, constitué par des portes 3007-1 à 30007-2 où les deux bords des impulsions sont corrigés. Une diode 3005 protège l'entrée contre l'effet d'une tension négative. L'impulsion adaptée de cette façon est envoyée à un flip-flop monostable, où la porte 3007-3 est bloquée, au moyen d'une réaction en retour de la sortie de la porte 3007-4 à l'entrée de la porte 3007-3, pendant la totalité de l'intervalle t = RC, 3008 et 3009, pendant lequel on a à la sortie le niveau log 0. Cette constante de temps RC a été choisie de façon que la largeur de l'impulsion soit de nombreuses fois plus étroite que le plus court intervalle d'interruption possible du contact provoqué soit par un mouvement, soit par une insuffisanee du contact le la patte con ductrice avec le détecteur 1250. Dans le cas contraire, c'est à-dire si l'impulsion de prélèvement est plus large que 1 'im- pulsion venant du comparateur 1100S cette impulsion sera alors divisée en deux ou plusieurs parties dans la porte 1230il, et ainsi la quantité de temps enregistrée sera augmentée.L'intervalle de ces impulsions courtes, suivant les résultats des mesures faites au cours des travaux concernant l'invention, est un peu supérieur ou égal à 10 msec. La constante de temps a été choisie, pour cette raison, de façon que la largeur de l'impulsion de prélèvement soit de 20/ as Quand l'impulsion d'entrée de ce flip-ilop monostable est plus longue que celle de sortie, la raideur du bord arrière de l'impulsion de sortie est diminuée, car la porte 3007-3 est fermée par cette entrée et l'effet d'accélaration de la réaction en retour ne peut pas se produire.C'est la raison pour laquelle. il est nécessaire d'améliorer la raideur en connectant une autre porte en série, puisque la porte voisine de la tension de transfert obtient un important gain de tension, c'est-à-dire qu'une importante variation de la tension de sortie correspond à une faible variation de la tension d'entrée. En raison de ce fait, le bord du signal de sortie est plus raide que le bord de celui d'entrée. Comme la sortie du générateur est connectée à plusieurs circuits, il a été nécessaire d'augmenter son gain logique en connectant en parallèle des portes 3010il et 3010-2. L'objet du circuit de commutation illustré dans la figure 7 est de limiter l'intervalle total d'enregistrement du temps pendant lequel, on effectue la mesure des valeurs surveillées. La fréquence de base qui commande le circuit de commutation est fournie par le généra teur de prélèvement 3000, dont la fréquence f = 10 Hz. Le circuit de commutation est constitué par les circuits logiques intégrés TTL 2005 à 2012.Quand on divise la fréquence 10 Hz, on obtient des intervalles de 48 sec, 1 min, 5 min, 10 min, 15 et 20 min, qui se prêtent aux intervalles de mesure voulus pour les expérienees. On peut aussi choisir d'autres intervalles au moyen d'un commutateur manuel de changement 3015. Le circuit de commutation proprement dit est constitué d'un transistor 2020 connecté en régime de commutation, et dont le collecteur est pourvu d'un relais 2021. S'il est fourni une tension positive à la base du transistor en appuyant sur le bouton 2029, ce transistor 2020 s'ouvre et simultanément, il maintient abaissé le contact du relais 2028, et maintient aussi le transistor 2020 dans une position commutée jusqu'à ce qu'un signal de sortie soit fourni par un des diviseurs choisi d'avance. Le bord dérivé qui termine ce signal ferme le transistor 2020 et libère le contact fixé du relais 2028. L'autre paire de contacts du relais 2027 est utilisée pour connecter ou déconnecter la tension d'alimentation du circuit d'enregistrement des impulsions et du temps. En appuyant sur le bouton 2029, on amène le transistor 2020 à l'état fermé, et en meme temps on met å zéro tous les diviseurs. Un avantage de ce circuit de commutation temporaire est son fonctionnement précis et fiable. Des câblages connus de circuits de commutation temporaire avec la constante RC en répondent pas aux conditions voulues en raison de leur imprécision à des intervalles voisins de 15 minutes où la dépendance thermique des composants et la faible stabilité des condensateurs affecte les résultats. Les horloges électriques de commutation connues ne sont pas très précises pour satisfaire à ces exigences dans la zone de temps voulue. La fourniture de courant consiste à alimenter l'amplificateur opérationnel des circuits logiques TTL intégrés, des lampes à incandescence et les relais de comptage. Dans la figure 2, on a illustré une variante d'un dispositif pour mesurer les réactions de perception de la douleur des animaux de laboratoire, où l'on utilise un enregistrement des temps continu. Cette seconde variante est constituée d'un détecteur 1250, d'un ohm-mètre 4000, d'un comparateur 1100, d'un tube à lampe à incandescence 1210 et d'un circuit pour l'enregistrement d'impulsions 1220, dont le fonctionnement et le calage sont identiques au calage du dispositif où l'enregistrement des temps se fait séparément. La différence, si l'on compare avec l'exemple précédent, dont le schéma-bloc est illustré dans la figure 1 avec enregistrement du temps séparé, réside en ce qu'on effectue l'enregis- trement du temps 1260 en continu de façon telle que la tension de sortie du comparateur 1100 commande un transistor 1264, dont le collecteur est pourvu d'un relais 1266. Les contacts 1268, 1269 de ce relais 1266 s'ouvrent et se ferment en fonction de la pose ou du soulèvement de la patte rendue conductrice de l'animal, sur le détecteur 1250. Le relais commute sur une horloge d'arrêt électrique, où il est possible d'enregistrer l'intervalle total pendant lequel la patte a été en contact avec la base.Ce temps peut être lu à intervalles choisis, et qui doivent être prés élect ès, dans le circuit de commutation 2000. Les différences entre les deux variantes sont seulement de caractère technique. L'avan- tage de la variante où l'on enregistre en continu les valeurs du temps est que l'enregistrement de la quantité de temps est simple et que l'on a la possibilité de remettre à zéro toutes les horloges de commutation électriques. L'importante gene provoquée par la fermeture des relais électriques dans l'horloge électrique de commutation est l'inconvénient de cette variante. C'est la raison pour laquelle, on a prévu une construction avec enregistrement de la valeur du temps au moyen d'un relais de comptage. Cette variante séparée de 1 'enregis- trement est moins bruyante, les dimensions sont plus faibles et les incidences gênantes sont aussi plus faibles. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour cela sortir du cadre de l'invention. R B V E E D I C A T I O N S 10) Dispositif destiné à mesurer la réaction de perception de la douleur chez les animaux de laboratoire, caractérisé en ce qu'il comprend un détecteur qui enregistre les changements de position d'une patte, que l'on surveille, d'un animal de laboratoire, la sortie de ce détecteur étant connectée par l'intermédiaire d'un comparateur à un indicateur à lampe à incandescence, à un circuit pour l'enregistrement des impulsions, et un circuit pour l'enregistrement des temps auquel est relié un circuit de commutation, connecté en mtme temps au circuit d'enregistrement des impulsions, un ohm-mètre étant connecté sur le commutateur entre le détecteur et le comparateur. 20) Dispositif suivant la revendication 1, caractérisé en ce que sur le circuit d'enregistre- ment des temps, adapté pour mesurer les valeurs du temps d'une façon continue, on connecte une sortie du comparateur à un transistor au collecteur duquel est connecté un relais connecté lui-m#me à un équipement pour l'enregistrement continu du temps. 30) Dispositif suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend sur le circuit de mesure du temps adapté pour mesurer séparément les valeurs du temps, une sortie du comparateur connectée à une porte comportant un diviseur, et une entrée d'un générateur de prélèvement connecté à la porte dont la sortie est connectée à un enregistrement du temps séparé. 40) Dispositif suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le comparateur est constitué par un amplificateur opérationnel connecté en une configuration en boucle ouverte, des réseaux de compensation étant connectés à l'amplificateur à la sortie duquel est connecté un po#t de Wheatstone comportant une branche normale qui peut Cotre commutée pour plusieurs valeurs. 50) Dispositif suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le détecteur est constitué par une base de contact sur laquelle sont placés au moins de1s conducteurs isolés réciproquement. 60) Dispositif suivant la revendication 5, caractérisé en ce que les conducteurs isolés sont constitués de deux bandes d'une feuille conductrice, l'angle d'inclinaison de ces bandes par rapport à un côté du détecteur étant de 10 à 900, de préférence 450.