Brevet FR2292473A1 — publié le 19760625

La présente invention concerne des dérivés de benzimidazole, plus particulièrement de 2-hydroxybenzylbenzimidazole, utiles en tant que médicaments utilisables en médecine humaine et/ou vétérinaire. On a déjà observé que l'association du benzyl-2 benzimidazole-avec la papavérine présentait une activité antihypertensive. On a cependant constate que le benzyl-2benzimidazole pris isolément ne présentait pratiquement aucune activité hypertensive et que cotait en fait la papavérine qui était principalement responsable de cette action. Il est bien connu que les modifications structurales d'une molécule porteuse d'activités pharmacologiques variées mais peu intenses peuvent atténuer ou,au contraire exalter telle ou'telle de ces propriétés. C'est ainsi que l'on a observé que l'halogénohydroxybenzyl-benzimidazole était doté de propriétés' pharmacologiques très intéressantes et en particulier de propriétés antihypertensives remarquables. La présente invention concerne donc, à titre de médicament nouveau, un composé de formule dans laquelle . le radical Hal représènte un atome d'halogène, . la liaison chimique représentée par un trait péné trant dans le noyau aromatique indique que l'atome d'halogène peut occuper une place quelconque sur ledit noyau, ou l'un quelconque de ses sels physiologiquement acceptable. La présente invention concerne plus particulièrement, à titre de médicament nouveau, un composé de formule I dans laquelle l'atome d''halogène est constitué par un atome de chlore ou de fluor, ou bien l'un de ses sels physiologiquement acceptable. De façon préférentielle, la présente invention concerne, à titre de médicament nouveau, un composé de formule I (ou un de ses sels physiologiquement acceptable) pour lequel l'atome d'halogène, en particulier le chlore ou le fluor, est situé en position ortho ou para. Le composé qui semble être doté des propriétés pharmacologiques les plus remarquables est 1 'orthochlorohydroxybenzyl-2-benzimidazole, en particulier sous la forme de son chlorhydrate. Les dérivés du 2-benzylbenzimidazole selon l'invention peuvent être préparés-selon le schéma réactionnel suivant L'acide mandélique (A) peut par exemple être synthétisé par la méthode décrite par S.S. JENKINS (J. Am. Chem. Soc., 1931, 53, 2341-2343). Exemple de préparation du chlorhydrate de benzimi dazole-2(o-chloro- -hydroxybenzyl) Première étape : préparation de l'acide mandélique. Dans un ballon tricol de 2 l on introduit 100 g de chlorobenzaldéhyde (0,71 mole), 48g de cyanure de potassium (0,74 mole) et 150 cm3 d'éther. Sous agitation mécanique et à une température voisine de 0 on ajoute 75 cm3 d'acide chlorhydrique concentré du commerce en 35 mn. On laisse sous agitation une demi-heure dans la glace et ensuite 2 heures à température du laboratoire. La solution contenant le nitrile est rapidement décantée dans 500 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. La solution acide est alors chauffée au bain-marie d'eau 1000 pendant 5 heures. La solution refroidie est traitée par environ 450 cm3 de soude à 30 %. On extrait à l'éther pour éliminer l'aldéhyde n'ayant pas réagi. La solution aqueuse est traitée par 75 cm3-et le précipité ainsi obtenu est extrait à l'éther. On évapore l'éther après séchage sur sulfate de sodium, et le résidu est recristallisé dans du benzène. Rendement : 82 X Point de fusion : 850 Deuxième étape : préparation du chlorhydrate de benzimidazole -2(o-chloro- -hydroxybenzyl). Dans une fiole cylindro-conique munie d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant on introduit 20 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N, 0,11 mole d'orthophénylènediamine, 0,016 mole d'acide o-chloromandélique. Sous agitation, on maintient le reflux à 1300 pendant 16 heures au bain d'huile. -0n obtient deux phases que l'on dissout dans l'alcool à 95 . Le benzimidazole est alors précipité par l'ammoniaque et extrait par 3 fois 50 cm3 d'éther. Après.séchage sur Na2S04, le solvant est évaporé. Le résidu est alors dissout dans un minimum d'alcool chaud. Le chlorhydrate estformé par addition d'acide chlorhydrique jusqu'à pH ~ 2. On précipite le chlorhydrate par l'éther. Rendement 58 % Recristallisation dans l'alcool-éther F = 2160C Solubilité : Solvant Soluble Insoluble Benzène + Toluène + Xylène + Chloroforme + Ether éthilique + Eau + DMF + Dioxanne + Alc. éthylique + Constantes physiques Point de fusion : 2160C Spectre U.V. 196 # = 272 nm E 1 % = 720 1 cm # = 279 nm E 1 % = 740 1 cm La toxicité aiguë et les propriétés pharmacologiques des nouveaux médicaments selon l'invention ont été mis en évidence notamment pour l'orthochlorohydroxybenzyl-2-benzimi- dazole. Dans la suite de la présente description, on désignera les dérivés de benzimidazole de la façon suivante HBB : 2-hydroxybenzyl benzimidazole HBBOC : dérivé ortho chloré de HBB HBBPC : dérivé para chloré de HBB B2Bi : 2-benzyl benzimidazole Toxicité aiguë L'expérience a été réalisée en utilisant des souris Swiss-, femelles, de 20 grammes environ. Vo~~~~ntra-per~tonéal~ - souris réparties en lots de 10 - volume administré : 0,1 ml ou plus si nécessaire 'pour 10 grammes de poids corporel - solubilisation effectuée à chaud, en ajoutant une goutte de Twenn 80 si nécessaire. Les résultats relatifs à la mortalité des souris sont consignés dans le tableau ci-après Tableau I zi t ement HBB HBBOC HBBPC B2BI ose (mg/r-h 400 0 0 0 0 500 4 2 0 0 630 4 3 2 1 794 10 5 7 5 1 000 10 9 10 7 1 260 10 On a constaté que l'injection de fortes doses s'est révélée douloureuse. Par ailleurs, après l'administration de ces médicaments l'activité des souris diminue. Elles sont en état de sédation mais ne perdent pas le réflexe de posture, sauf à dose importante. Le test de JULOU (barre fixe) est négatif : les souris n'accrochent pas leurs pattes postérieures. Après administration de l'HBBPC,- on constate en outre une vasodilatation périphérique et du ptosis. La DL 50 a été évaluée par la méthode "de L.C. NILLE et M.L. TAINTER (1944) et celle de W.R. THOMPSON (1947) à l'aide des tables publiées par W.R. TH0iPSON'et C.S. WEIL (1952). Les DL 50 en mg/kg ont été exprimées aux valeurs suivantes regroupées dans le tableau II. Tableau Il Produit étudié MILLER et TAINTER THOMPSON ilimites ~~~~~~~~~~~~~~~~~~ (limites de confiance à 5 %) HBB 590 588 (663 - 521) HBBOC 730 743 (871 - 634) HBBPC. 725 724 (795 - 659) B2Bi 830 836 (945 - 739) Voie intra-veineuse - Administration de 0,1 ml/10 grammes de poids corporel, par la veine de la queue, à vitesse constante. On a donc ici, dans un but d'économie, utilisé une méthode séquentielle, celle de W.J. DIXON et A.M. WOOD (J. Am. Stat. Ass., 1948, 43 (241), 109-126). Observations : B2Bi: les souris convulsent avant de mourir. HBB : troubles respiratoires, extension des pattes, extrémités cyanosées. Les résultats obtenus figurent dans le tableau III. Tableau III Produit étudié DL 50 mg/kg (limites de confiance à 95 ,')* HBB 151 (178 - 129) HBBOC 144 (156 - 128) HBBPC 129 (144 --'115) B2131 64,4 (73,5 - 56,4) * avec t à N-l d.d.1 (N étant le nombre de souris survivantes ou de souris mortes selon les cas). Conclusions Le classement de la toxicité des différents produits est inversé selon les deux voies d'administration. Voie intra-péritonéale HBB HBBOC * HBBPC B2Bi Voie intra-veineuse B23i HBBPC ) HBBOC ( en fait peu différents HBB t Ces résultats sont probablement dépendants de facteurs de solubilité et d'absorption. Propriétés pharmacodynamiques L'hypertension artérielle a été obtenue chez le rat par une méthode de constriction d'un rein avec néphrectomie controlatérale, 10 jours après selon la technique de A. GROLLMAN. L'importance d'hypertension a été accrue en administrant aux animaux de l'eau salée comme eau de boisson. La mesure de la pression artérielle a été effectuée de façon non sanglante à la queue du rat par contre-pression, cette technique permettant la conservation de l'animal et des mesures répétées. Dans ces conditions expérimentales, les mesures de pression artérielle des rats de la souche utilisée (Wistar) donnent les chiffres suivants o Pression systolique : 14 cm de mercure Pression diastolique : 8 cm de mercure Les mesures sur les rats hypertendus donnent les chiffres suivants . Pression systolique : 20 cm de mercure Pression diastolique : 10 cm de mercure L' orthochlorohydroxybenzyl-2-benzimidazole a été administré par voie orale sous forme d'une suspension aqueuse stabilisée par de la gomme arabique. Volume administré : 0,25 cc pour 100 g de rat . Dose administrée : 100 mg/kg en une fois pendant trois jours consécutifs. Après trois jours de traitement, les mesures de la pression artérielle donnent les chiffres suivants Pression systolique : 15-cmde mercure .~Pression diastolique : 8 cm de mercure La pression artérielle est donc sensiblement revenue à la normale. L'action antihypertensive commence à se manifester nettement 2 à 3 heures après la dernière administration du produit. Après arrêt du traitement, l'effet se maintient encore quelques jours. Le retour à la pression de départ demande environ une semaine. Si la dose de 100 mg/kg n'est pas administrée en une seule fois mais en deux doses de 50-mg/kg, l'une le matin, l'autre le soir, la chute de la pression artérielle est plus lente mais le retour à la pression initiale après cessation du traitement est également plus lent. Si on applique ce traitement à des rats normotendus on ne provoque pas de chute significative de la pression artérielle mesurée dans les conditions expérimentalés ci-dessus exposées. Si l'on effectue les mesures par une méthode sanglante qui ne permet pas la conservation de l'animal, mais qui permet d'enregistrer de plus petites variations de la pression artérielle, on constate qu'en soumettant aux traitements ci-dessus exposés des rats normotendus et des rats hypertendus, on enregistre une légère activité hypotensive et une remarquable activité antihypertensive. Par ailleurs, on a également constaté que, chez des rats hypertendus génétiquement ou par greffe de pellets à base d'acétate de désoxycortivostérone (oeAC), les composés selon l'invention présentaient une activité antihypertensive positive. On constate donc que sur des rats traités sur de longues périodes, on n'enregistre pas de signes de toxicité aux doses efficaces contre l'hypertension. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé selon la présente invention sont utilisables en médecine humaine et/ou vétérinaire et peuvent se présenter sous une forme convenant à l'administration par voie orale, ou par voie intra-veineuse. Les formes convenables pour l'administration per os sont, par exemple, les comprimés, les granulés, les capsules dures ou molles, les comprimés dragéifiés, les ampoules buvables, les suspensions aqueuses ou huileuses, les solutions, les émulsions, les sirops et élixirs ou les poudres dispersables. Les comprimés contiennent le ou les composés selon la présente invention en mélange avec des excipients tels que des diluants inertes, lactose, carbonate de calcium, des agents liants, amidon, gélatine, des agents de granulation, amidon de maTs, ou des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc. Afin de prolonger l'action des comprimés, ceux-ci peuvent être revêtus d'un enduit. Les compositions destinées à, l'administration par voie orale peuvent être-présentées sous forme de capsules de gélatine dures dans lesquelles le composé actif est mélangé avec un diluant solide inerte tel que le carbonate de calcium ou des capsules de gélatine molles dans lesquelles le composé actif est dissous ou mélangé avec une huile ou un milieu aqueux tel que l'huile d'arachide ou liteau. Les poudres dispersables et les granulés destinés à être dilués dans l'eau sont préparés en mélangeant le composé actif avec des agents de dispersion mouillants, des agents de suspension et un ou plusieurs agents de conservation. Les suspensions aqueuses ou les solutions aqueuses contiennent le ou les composés actifs en mélange avec des excipients convenables tels que des agents de suspension, par exemple, des dérivés de la cellulose, des agents de dispersion tels que la lécithine et des agents conservateurs autorisés. Ces compositions administrables par voie orale peuvent contenir évidemment des édulcorants, des aromatisants ou des colorants. .Les compositions administrables par voie intraveineuse peuvent se-présenter sous forme de préparations stériles telles que des solutions, des suspensions ou des mulsions aqueuses contenant des agents de suspension, de dispersion ou des mouillants tels que décrits ci-dessus. En raison de leurs propriétés anti-hypertensives, les cl posés selon la présente invention peuvent tuer le role d'agent actif de médicaments destinée au traitement de l'hyper- tension essentielle, de l'hypertension d'origine rénale et de l'hypertension d' origine endocrinienne. L'ensemble des expériences mettant en évidence les propriétés pharmacologiques des dérivés dhydroxy-2-benzyl- benzimidazole selon l'invention ont été conduites en utilisant les chlorhydrates, mais il est bien entendu que tous les sels physiologiquement acceptables, tels que le sulfate, le tartrate, le maléate, le citrate, le fumarate, le lactate, etc., entrent également dans le cadre de là présente invention. REVENDICATIONS 1. A titre de médicament nouveau un compose de formule dans laquelle . le radical Hal représente un atome d'halogène, . la liaison chimique représentée par un trait péné trant dans le noyau aromatique indique que l'atome d'halogène peut occuper une place quelconque sur ledit noyau, ou l'un quelconque de ses sels physiologiquement acceptable. 2. A titre de médicament nouveau un composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'atome d'halogène est constitué par un atome de chlore ou de fluor. 3. A titre de médicament nouveau un composé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'atome dihalogène est situé en position ortho ou para. 4. A titre de médicament nouveau l'orthochlorohydroxy- benzyl-2-benzimidazole ou l'un de ses sels physiologiquement acceptable, de préférence le chlorhydrate. 5. Composition pharmaceutique contenant à titre d'agent actif un composé selon ltune des revendications 1 à 4, ainsi qu'un support pharmaceutiquement acceptable. 6. Application des composés selon l'une des revendications 1 à 4 au traitement de l'hypertension.