Brevet FR2302737A1 — publié le 19761001

La présente invention a pour objet un groupe de nouveaux dérivés proaporphiniques répondant å la formule générale doués de propriétés thérapeutiques intéressantes conme anxiolytiqueset antidépresseurs. L'invention concerne en outre un procédé de synthèse pour la préparation des composés cités ci-dessus et les compositions pharmaceutiques contenant ces composés. On savait d'après des études antérieures que la (+)-glaziovine alcalotde proaporphinique répondant à la formule générale et ses dérivés la (+)-8,9-dihydroglaziovine et la (+)-11,12-dihydroglaziovine, représentées respectivement par les formules générales III et IV ci-dessous (qui représentent un seul des deux énantiomères constituant le racémique) sont doués d'une activité psychotrope. On pourra consulter pour davantage de détails la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 426195 du 19 décembre 1973.La demanderesse a découvert selon l'invention qu'en trans formant par des procédés appropriés le groupe cétonique présent dans la molécule de la (+)-8,9-dihydroglaziovine ou de la (+)-11,12-dihydroglazio vine en un groupe alcoolique on obtient des composés correspondants à la formule générale I ci-dessus et plus précisément les quatre isomères corres pondants aux quatre formules stériques V, VI, VII, VIII ci-après (celles-ciindi- quant chacune un seul des deux énantiomères présents dans le composé racé mique), et que ces composés présentent des propriétés pharmacologiques utiles. Les quatre composés peuvent être dénommés de la manière suivante (#)-(4R#, 7'aR#, 8'aS#)-4,6'-dihydroxy-5'-méthoxy-1'-méthyl-1',2',3',7',8',8'ahexahydro-2-cyclohexène-spiro-7'-cyclopenta[ij]isoquinoléine (formule V) (#)-(4R#, 7'aR#, 8'aS#)-4,6'-dihydroxy-5'-méthoxy-1'-méthyl-1',2',3',7',8',8'a- hexahydro-2-cyclohexène-spiro-7'-cyclopenta[ij]isoquinoléine (formule VI) (#)-(4R#, 7'aR#, 8'aS#)-4,6'-dihydroxy-5'-méthoxy-1'-méthyl-1',2',3',7',8',8'a hexahydro-2-cyclohexène-spiro-7'-cyclopeta[ij]isoquinolléine (formule VII) (#)-(4R#, 7'aR#, 8'aS#)-4,6'-dihydroxy-5'-méthoxy-1'-méthyl-1',2',3',7',8',8'a- hexahydro-2-cyclohexène-spiro-7 '-cyclopenta[ij lisoquinoléine (formule VIII). Le procédé préféré pour la préparation des composés consiste à réduire le composé de formule III ou de formule IV au moyen d'hydrures métalliques appropriés et en particulier par le borohydrure de sodium; la réduction peut s'effectuer à des températures comprises entre -50 et +300C dans un solvant approprié; par exemple dans le cas où l'on utilise comme réducteur le borshydrure de sodium on peut effectuer la réduction dans le méthanol ou dans un mélange eau-méthanol, tandis que dans le cas d'hydrures décomposés par l'eau ou par les alcools, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium, on opèrera de préférence dans l'éther ou le tétrahydrofuranne.Dans les conditions habituelles de réduction, on obtient des mélanges d'isomère pseudoaxial et d'isomère pseudoéquatorial; ainsi, par réduction de la (+)-8,9-dihydroglaziovine de formule III on obtient un mélange des alcools isomères de formules V et VI, tandis que par réduc tion de la (+)-11,12-dihydroglaziovine de formule IV, on obtient un mélange des alcools de formules VII et VIII. On peut séparer les couples d'isomères aisnsi obtenus en mélange par les techniques habituelles, en particulier par cristallisation fractionnée ou par chromatographie sur des adsorbants appropriés, tels que le gel de silice, l'alumine, les résines échangeuses d'ions. Les composés selon l'invention présentent une nette activité dans.divers essais pharmacologiques. Par exemple, le composé de formule VIII présente des effets sédatifs décelables dans I'électroencéphalogramme du lapin par administration de doses de 0,1-0,5 mg/kg par voie intraveineuse; il s'est révélé capable de réduire l'activité d'un groupe de souris mesurée dans un actomètre à cellule photoélectrique selon la technique de P.B. Dews (Brit.J.Pharmacol., 8, page 46, 1953) à des doses par vois sous-cutanée comprises entre 0,1 et 1 mg/kg. En outre, dans l'essai d'évasion (J.-R. Boissier, P. Simon, J.-M. Lwoff, J.-F.Giudicelli, Thérapie, 20, page 895, 1965), il manifeste un effet sur le comportement des animaux comparable à celui du chlorodiazépoxyde et de la (+)-11,12-dihydroglaziovine; cependant sa toxicité s'est révélée inférieure à celle de la (+)-11,12-dihy- droglaziovine (DL50 par voie intraveineuse chez la souris 224 mg/kg au lieu de 60 mg/kg). Les composés selon l'invention où leurs sels d'acides organiques ou inorganiques non toxiques pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés sous diverses formes pharmaceutiques, seuls ou en combinaison avec d'autres substances pharmaceutiques qui peuvent en compléter utilement l'effet thérapeutique, au moyen de l'utilisation d'excipients appropriés; en particulier on peut préparer des solutions pour l'usage oral ou à injecter, des comprimés, capsules, pastilles ou des gélules de gélatine pour l'usage oral ou également des suppositoires. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 A une solution de 34 g de (+)-8,9-dihydroglaziovine de formule III dans 1 litre de méthanol on ajoute 16 g de borohydure de sodium en 30 minutes à 25"C. On maintient la solution à 25"C pendant 30 minutes, puis on évapore sous pression réduite la majeure partie du méthanol. On reprend le résidu par l'eau; on ajuste le pH à 8,5 par l'acide chlorhydrique et on extrait par le chloroforme. On évapore l'extrait chloroformique et on chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice, en éluant par le chloroforme et ensuite par du chloroforme contenant 2 7. de méthanol; on élue d'abord l'alcool pseudoaxial de formule V, F. 183-1840C (recris tallisation dans l'acétate d'éthyle), puis l'alcool pseudoéquatorial de formule VI.F. 189-190 C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle). Exemple 2 : En opérant avec la (#)-11,12-dihydroglaziovine de formule IV, la réduction selon la technique décrite à l'exemple 1 conduit à l'alcool pseudoaxial de formule VII,F. 174-1750C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle)et à l'alcool pseudoéquatorial de formule VIII,F. 177-178 C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle). REVENDICATIONS 1. Nouveaux stéréoisomères proaporphiniques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale 2. Stéréoisomère proaporphinique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la (+)-(4Rt,7'aRt > 8'aS)-4,6'-dihy- droxy-5'-méthoxy-1'-méthyl-1',2',3',7',8',8'a-hexahydro-2-cyclohexène-spiro-7' cyclopenta[ij]isoquinoléine. 3. Stéréoisomère proaporphinique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la (+)-(4Ss,7'aRs,8'aSt) 4,6'-dihy- droxy-5'-méthoxy-1'-méthyl-1',2',3',7',8',8'a-hexahydro-2-cyclohexène-spiro-7' cyclopenta[ij]isoquinoléine. 4. Stéréoisomère proaporphinique selon la revendication 1, caractérisé en ce qutil consiste en la (#)-(4R#, 7'aR#, 8'aS#)-4,6'-dihy- droxy-5'-méthoxy-1'-méthyl-1',2',3',7',8',8'a-hexahydro-2-cyclohexène-spiro-7' cyclopenta[ij]isoquinoléine. 5. Stéréoisomère proaprophinique selon la revendication 1, caractérise en ce qu'îl consiste en la (#)-(4R#, 7'aR#, 8'aS#)-4,6'-dihy- droxy-5'-méthoxy-1'-méthyl-1',2',3',7',8',8'a-hexahydro-2-cyclohexène-spiro-7' cyclopenta[ij]isoquinoléine. 6 Procédé pour la préparation des stéréoisomères proaporphiniques selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on réduit un composé choisi parmi la (+)-8,9-dihydroglaziovine et la (#)-11,12-dihydroglaziovine au moyen d'un hydrure métallique à une température de -50 à +3O0C dans un solvant, en obtenant un mélange de stéréoisomère qui sont ensuite isolés. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction par le borohydrure de sodium en utilisant comme solvant le méthanol ou un mélange eau-méthanol. 8. Nouveaux médicaments utiles notamment comme anxioly tiques et antidépresseurs, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés proaporphiniques selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 9. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un au moins des médicaments selon la revendication 8 ou de leurs sels,seuls ou en combinaison avec d'autres composés pharmaceutiques pouvant utilement compléter leur effet thérapeutique. 10. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles se présentent notamment en solutions pour l'usage oral ou solutions injectables, comprimés, capsules, pilules ou gélules pour la voie orale ou suppositoires.