Brevet FR2297865A1 — publié le 19760813

La présente invention se rapporte à des sels de lithium dérivés d'acides carboxyliques polymériques tels que les acides polyacryliques et leurs homologues. On connaît les propriétés psychosédatives des sels de lithium permettant notamment le traitement des affections maniacodépressives. De nombreux auteurs ont récapitulé les activites de ces sels, dans des revues excellentes (Ann. Rev. Pharmacol., 1971, 11, 285; N. Engl. J. Med., 1973, 289, 254; Res. Comm. Chem. Bathol. Pharmacol., 1973, 5, 789; Endeavour, 1973, 32, 122; Clin. Toxicol., 1973, 6, 257; Biochem. Soc. Trans., 1973, 1, 81 et 88; J. Chem., Educ., 1973, 50, 343; Lithium, ets role in Psychiatric Rescarsch and Treatement, Gershon Ed., 1973). GLEN et READING ont proposé une explication de l'action du lithium par regulation de la membrane cellulaire permettant un équilibre dans -la-distribution des ions sodium et potassium (Lancet, 1973, 1239). Un inconvénient du traitement par les sels de lithium réside dans leur solubilité et, par suite, de l'absorption et de l'élimination rapides desdits sels; il en résulte cue pour maintenir un taux ni trot ni trop teu élevé de lithium, il est nécessaire de l'administrer en 3 ou 4 fois par jour ce qui est particulièrement incommode. Pour cette raison, on a tenté, dans le brevet américain n 3641236 de Delandale laboratories, de formuler les sels de lithium avec un glycéride d'acide gras, mais, pour la plupart, les chercheurs ont préféré agir au niveau moléculaire du sel. Dans un article de J. Clin, Pharmacol., 1969, 160, on a recours au carbonate de lithium mais on est encore contraint de ralentir son action par une formulation "Slow Release". Dans le brevet français n 2170901 de J.F.Sadoc, on préconise l'emploi des sels phosphorique ou pamoique; dan. le brevet français n 2146901 de la société Détrois-Chine, on-conseille le sel ae l'acide cyclohexyl-3 pN- pionique; dans le brevet français n 2141581 de la société de recherches et c'études thérapeutiques, on vise le gluconate et le glucoheptonate; dans le brevet français n 2193585 de G. Bohnon et dans le brevet spécial de médicament n 6969 de Buzas, Melon et laboratoire Sanba, on cite les acétylaspartate et acétylgluta- mate avec, en outre dans le dernier brevet, l'aspartate, le glutarate et le glutamate le brevet britannique n 1366513 de Beecham Group, on préconise le sel de la tryptophane.Tous ces sels sont, toutefois encore très solubles et doivent donc être renouvel@s souvent. Il a maintenant été trouvé que les inconvénients provenant de l'administration des sels qui précèdent pouvaient être évités en utilisant des sels d'acides carboxyliques polymériques tels que les acides polyacryliques et leurs homologues. Ce sont ces sels qui font l'objet de l'invention. L'invention vise donc les sels de lithium dérivés des acides polymzriaues dont chaque séquence est définie par la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ayant un 8 si atomes de carbone; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ayant un a six atomes de carbone. Lesdits acides polymériques proviennent de la polymérisation d'acides alpha-éthyléniques de la forme R- OR = C(R') - COOH. Parmi ceux-ci, il peut être cité les suivants comme exemples non limitatifs : R R' R H acide acrylique H méthyle acide méthacrylique H éthyle acide éthacrylique H propyle acide propsrl-2 acrylique R butyle acide buty1-2 acrylique H hexale acide hexyl-2 acrylique H isopropyle acide isopropyl-2 acrylique méthyle R acides crotonique et isocrotonique éthyle H acide pentène-2 oique propyle H acide hexène-2 oiaue pentyle H acide octène-2 oique hexyle H acide nonène-2 oique isopropyle H acid méthyl-4 nent-ne-2 oique isobutyle H acide méthyl-5 hexène-2 oique méthyle méthyle acides tiglique et angélique éthyle méthyle acide méthyl-2 pentène-2 oique isobutyle méthyle acide diméthyl-2,5 hexène-2 orque Les sels de lithium conformes à l'invention sont facilement préparés par l'action d'un acide polymérique, tel qulil a été défini précédemment, en solution dans un sol-gnnt convenable, sur l'hydroxyde de lithium, l'un de ses sels solubles dans le solvant choisi ou un alcoxyde de lithium. Parmi les solvants convenables, il peut être cité les alcools légers, les cétones et les N,N-dialcoylcarboxamides. On opère préférablement à une température supérieure à celle de l'ambiante pour aider la dissolution des réactifs en présence mais cette manière de faire n'est pas indispensable. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Polyacrylate de lithium Dans un litre de méthanol, on introduit 72 grammes d'acide polyacrilique au grade choisi et 42 grammes d'hydroxyde de lithium monohydrté; on porte au reflux pendant trois heures puis élimine le méthanol et l'eau par distillation dans un évaporateur rotatif en terminant sous vide On peut laver à l'éther éthylique. Exemple 2 Polymétachrilate de lithium Dans un litre d'éthanol, on introduit 86 grammes d'acide polyméthacrylique au grade choisi et 42 grammes d'hydroxyde de lithium monohydraté; on porte au reflux pendant deux heures puis élimine l'éthanol et l'eau par distillation dans un évaporateur rotatif en terminant sous vide. On peut laver à l'éther éthylique. Exemple 3 Poiyéthacrylate de lithium Dans un litre de mélange méthanol/diméthylformamide ( : 1) on introduit 100 grammes d'acide polyéthacrylique au grade choisi et 38 grammes de méthoxyde de lithium, on porte au reflux pendant une heure puis élimine les solvants par distillation dans un éva- porateur rotatif en terminant sous vide. Exemple 4 Polyméthacrylate de lithium Dans 600 millilitres d'alcool idoamylique anhydre, on introduit 43 grammes de chlorure de lithium sec et 86 grammes d'acide polyméthacrylique; on distille doucement en remplaçant au fur et à l'alcool isoamylique distillé par une qunatité égale d'alcool isomylique frais; lorsque la totplité du solvant (600 millilitres) a été ainsi renouvelée, on arrete le chauffage et laisse refroidir tres lentement en agitant. On élimine le solvant par filtration et lave avec un peu d'éther éthylique. On seche dans un courant d'air sec. R E V E N D I C A T I O N S 1. Produits industriels constitués par les sels de lithium déri- vés des acides polymériques dort chaque séquence est définie par la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ayant un à six atomes de carbone; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ayant un à si atomes de carbone. 2. Produit conforme à la revendication 1 constitue par un polyacrylate de lithium. 3. Produit conforme à la revendication 1 caractérisé tar un poly- méthacrylate de lithium. 4. Produit conforme à la revendication 1 constitué tar un polyéthacrylate de lithium. 5. Procédé de fabrication des sels definis par la revendication 1 consistant à faire agir un acid polymérique tel qu'il est défini dan la revendication 1, en solution dans un solvant convenable, sur l'hydroxyde de lithium, ur un alcoxyde de lithium ou sur un sel de lithium soluble d:'n ledit solvant. 6. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce oue le solvant eht choisi parmi les alcools légers. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce oue le solvant est choisi parmi le méthanol et l'éthanol. 8. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce ue le solvant est choisi parmi les cétones et les N , N-dialcoylcarbo- xamides. 9. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 8 carctérisé en ce que l'opération est rélisée à une température subérieure à celle de l'ambiante. 10. Procédé conforme à la revendication q caractérisé en ce oue la température est celle de l'ébullition du solvant.