Brevet FR2319346A1 — publié le 19770225

La présente invention concerne la prévention et/ou l'inhibition de lésions gastriques induites par 1'administration orale de substances anti-inflammatoires non-stéroi- diques comme l'aspirine, autres salicylates et l'imido méthacine, prévention et inhibition qui sont obtenues grâce à 11 administration orale d'un imidazole ou d'un benzimidazole Elle a pour objet l'association d'un agent anti-inflammatoire et d'un imidazole ou d'un benzimidazole et elle comprend les compositions pharmaceutiques ou médicaments contenant une telle association. L'administration de doses thérapeutiques de médicaments anti-inflammatoires s'est avérée provoquer des affections gastriques chez l'homme, affections qui peuvent entre: (1) des lésions hémorragiques superficielles et involutées de la muqueuse gastrique, avec seulement une légère pénétration de la muqueuse musculaire, (2) des ulcères gastriques qui pénètrent la muqueuse gastrique et la muqueuse musculaire et (3) 11 induction ou l'exacerbation d'ulcères peptiques, conduisant à des hémorragies gastro-intestinales franches et/ou à la perforation de l'estomac (Goodman, L.S. et Gilman, A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 4ème édition, Maclillan, New York, 1970 ;; Martingale - The Extra Pharmacopoeia, 26ème édition, The Pharmaceutical Press-, Dondon 1972). Dans tout le présent mémoire descriptif, les termes "lésion gastrique ou "lésion" sont utilisés comme termes génériques pour désigner l'une des trois formes ou les trois formes d'affections gastriques provoquées par des médicaments anti-inflammatoires. La nature des lésions gastriques produites chez l'animal par des agents anti-inflammatoires varie avec chaque médicament,sa-dose et la voie d'administration. Par exemple, il a été observé qu'à la suite d'une administration orale à des rats, l'aspirine provoquait des lésions identifiées à la fois comme ulcères gastriques et comme lésions hémorragiques superficielles de la muqueuse gastrique, tandis qu'une administration par la voie intrapéritonéale ou la voie intraveineuse ne donne que des ulcères . Le salicylate de sodium par la voie orale induit des lésions qui ne sont identifiées que comme étant des lésions hémorragiques superficielles de la muqueuse gastrique, tandis que l'indométhacine donnée par la voie orale, intrapéritonéale ou intraveineuse ne produit que des lésions identifiées comme ulcères gastriques. Le nombre et la dimension des lésions hémor ragiques de la muqueuse gastrique et des ulcères gastriques induits par l'aspirine dépendent de l'importance de la dose orale (Pfeiffer, C.J. and Lewandowski, L.G., Arch. Int. Pharma codyn., 190:5, 1971). Les lésions hémorragiques de la muqueuse gastrique provoquées par l'administration orale d'aspirine peuvent être décelées déjà 15 minutes après la prise et ce sont ces lésions apparaissant rapidement qui sont sans doute liées à l'irritation de l'estomac et à l'hémorragie fécale masquée qui suit l'ingestion orale de comprimés d'aspirine par l'homme.L'aspirine provoque aussi l'apparition d'ulcères gastriques chez le rat à la suite d'une administration par la voie intrapéritonéale, intraveineuse ou orale , mais ces ulcères se développent plus lentement que les lésions hémorragiques de la muqueuse. Une certaine perte de sang est associée à la formation d'ulcères gastriques, perte qui peut aussi contribuer & l'hémorragie fécale masquée d'ensemble qui suit l'ingestion orale d'aspirine. Les lésions gastriques sont connues pour autre induites par d'autres substances anti-inflammatoires, anti apyrétiques et analgésiques1 mais pour des raisons de concision, ces substances seront appelées dans le présent mémoire des- criptif agents ou composés "anti-inflammatoires", même si leur principale ou leur seule action pharmacologique est une action analgésique et/ou anti-pyrétique. Un certain nombre de composés anti-inflana- toires sont connus pour donner une irritation gastrique, et de tels composés non-s.téroIdiques comprennent par exemple les suivants Acide salicylique, sels et dérivés, par exemple l'as pirine (acide acétylsalicylique), l'acétylsalicylate d'alumi nium et autres sels et le salicylate de sodium. Indométhacine ou acide 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2- méthyldione acétique Phénylbutazone ou 4-butyl-1,2-diphényl-3,5-pyrazolidine lionne Ibuprofen ou acide 2-(4-isobutylphényl)propionique Naproxen ou acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique Oxyphenbutazone ou 4-butyl-2-(4-hydroxyphényl)-1-phényl pyrazolidine-3 , 5-dione Alclofenac ou acide 4-allyloxy-3-chlorophényl-acétique Acide flufenamique ou acide N-(&alpha;-&alpha;,&alpha;-trifluoro-m-tolyl) anthranilique Ketoprofen ou acide 2-(3-benzoylphényl)propionique Probenecide ou acide p-(dipropylsulfamyl)benzoïque. Pour déterminer si une substance anti-inflaima- toire induit la formation de lésions stomacales chez des animaux d'expériences comme le rat, on peut procéder suivant les techn ques qui sont décrites dans le présent mémoire et suivant celles qui ont déjà été publiées dans la littérature pour 1' aspirine (par exemple Pfeiffer, C.J. et. al. supra) et pour l'indométhacine (par exemple okabe, S., Ohtsu, K., Takeuchi, K. and Takagi, K., Japan J. Pharmacol 24:169, 1974). La présente Demanderesse a trouvé que la formation de telles lésions chez le rat, à la suite d'une administra- tion par la voie orale de certains composés anti-inflammatoires non-stéroïdiques, pouvait être prévenue ou inhibée grâce à llad- ministration orale simultanée d'un certain nombre de dérivés de substitution de l'imidazole ou du benzimidazole, dérivés qui seront appelés ci-après composés protecteurs. Les imidazoles et les benzimidazoles qui se sont avérés efficaces pour prévenir ou empêcher la formation de 16- sions stomacales induites par des agents anti-inflammatoires comprennent les composés de formule générale I ci-dessous dans laquelle R1 représente l'hydrogène, ou bien un groupe mercapto facultativement substitué par un radi cal hydrocarboné saturé ou insaturé pouvant comprendre un groupe céto, ou encore un groupe mercaptoalkyle, alkylthioalkyle, alcoxy, alkyle, aminoalkyle, hydroxyalkylthio, cyano amino, trifluorométhyle, hydroxyalkyle, aryle ou araîkyle R2 représente l'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou araikyle, et Z1 et Z sont tous les deux l'hydrogène ou foraent ensemble la partie restante d'un cycle benzéni que condensé, ou encore Z1 est l'hydrogène et Z un groupe carboxyalkyle. Si, dans la formule I ci-dessus parmi R1, 22, Z1 et z2, l'un quelconque d'entre eux est un radical hydrocar boné, ce radical pourra avoir de 1 à 6-atomes de carbone. Des radicaux aryliques appropriés sont par exemple les radicaux naphtyle, phényle,pyridyle et thiazolyle, tandis que des radicaux aralkyliques appropriés sont par exemple les radicaux benzyle et pyridyléthyle,chacun de ces radicaux pouvant être substitu par un ou plusieurs atomes d'halogènes , par exemple chlore ou fluor, ou groupes alkyle, alcoxy, nitro et amino. De même, si Z1 et z2 forment ensemble la partie restante d'un noyau benzénique condensé, ce noyau peut être substitué par exemple par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes alkyle, alcoxy et amino, un tel substituant occupant de préférence la position 5. Les composés de formule I ci-dessus comprennent aussi les sels d'addition formés entre ces bases et des acides, ainsi que, dans le cas où z2 est un radical carboxyalkyle, les sels, esters et amides du groupe carboxylique. La formule générale I comprend les composés dans lesquels R est lthydrogène, un groupe mercapto facultativement substitué par un radical hydrocarboné saturé ou insaturé pouvant comprendre un groupe céto, ou bien un groupe mercaptoalkyle, alkylthioalkyle, alcoxy, alkyle, aminoalkyle, hydroxy aîkylthio, cyanoamino, trifluorométhyle, hydroxyalkyl e, phényle, thiazolyle ou pyridyle, R2 est l'hydrogène, ou un radical alkyle ou pyridylaîkyle, et Z et z2 sont chacun l'hydrogène ou forment ensemble la partie restante d'un cycle benzénique condensé, ou encore Z1 est l'hydrogène et Z un groupe carboxyalkyle, et un radical phényle, thiazolyle ou pyridyle ou un cycle benzénique condensé peut etre substitué par un halogène ou un groupe alcoxy ou alkyle. Une autre catégorie de composés de formule I sont ceux dans lesquels R est l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthioalkyle, un groupe mercapto substitué par un radical hydrocarboné saturé ou insaturé pouvant comporter facultativement un groupe ceto, ou encore un groupe cyanoamino, trifluorométhyle, phényle, thiazolyle ou pyridyle, R est 11 hydrogène ou un radical pyridylalkyle, et Z1 et z2 sont chacun l'hydrogène ou forment ensemble la partie restante d'un noyau benzénique condensé facultativement substitué par un groupe allyle ou encore Z est l'hydrogène et Z2 un groupe carboxyalkyle. Une autre classe encore de composés de formule I sont ceux dans lesquels R1 est l'hydrogène ou un groupe mercapto, mercaptoalkyle, alkylthio, alkyle, aminoalkyle, hydroxyalkyle ou hydroxyaikylthio, 22 est l'hydrogbne ou un groupe alkyle, et Z1 et z2 sont chacun l'hydrogène ou forment ensemble la partie restante d'un noyau benzénique condensé, facultativement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy ou alkyle. Dans le présent mémoire descriptif, la dose efficace 50 (DE50) est la dose d'un composé de formule I qui, donné à des rats ayant reçu une dose d'aspirine induisant des lésions gastriques (3 x io-4 mole/kg de poids corporel), protège 50 ffi des animaux contre la formation de lésions gastriques par l'aspirine. Les composés de formule I auxquels on donne la préférence sont ceux pour lesquels la DE50 est de 15 x 10 mole/kg de poids corporel ou moins, par exemple les composés suivants imidazole 2-(thiopropane-2-one)benzimidazole 2-méthoxybenzimidazole 2-trifluorométhyl-b enzimidazole 2-(3-hydroxypropylthio)benzimidazole 2-hydroxrméthylbenzimidazole 2-méthyl-5-chlorobenzimidazole 2-méthylthiobenzimidazole 2-(o-aminophényl )benzimidazole 1-(2-(2-pyridyl)éthyl)-2-méthylbenzimidazole 2-méthylimidazole et acide imidazole-4-acétique. Des composés de formule I particulièrement actifs sont ceux dont la DE50 est inférieure à 5 x 10-4 mole/kg de poids corporel, par exemple les suivants benzimidazole 1,2-diméthylbenzimidazole 2-aminométhylbenzimidazole 2-phénylbenzimidazole 2-(4-thiazolyl)benzimidazole 2-cyanoaminob enz imidazole 5,6-diméthylbenzimidazole i -méthylimidazole 2-(2-pyridyl)imidazole et 2-(p-fluorophényl)benzimidazole. La formule I ci-dessus comprend la catégorie de composés dans lesquels z1 et z2 sont chacun l'hydrogène, et celle des composés dans lesquels Z et z2 forment ensemble la partie restante d'un cycle benzénique condensé. 'la protection conférée par les composés xde formule I est liée à la dose et elle peut être déterminée sur un composé de formule I lui-même ou sur un sel d'addition d'un acide. L'action anti-inflammatoire de l'aspirine dans le modèle de pleurésie à la carraghénine d'inflammation aigrie n'est pas modifiée par l'administration d'un composé de formule I à une dose supérieure à celle empêchant la formation des lésions. Les études conduites sur d'autres amines biogènes et d'autres composés basiques ont montré que ces substances ne donnent que peu ou pas de protection, tandis que d'autres recherches ont montré que 11 action protectrice des composés de formule I n'était pas liée à leur basicité. Les présents composés protecteurs peuvent être obtenus par des méthodes connues, par exemple celles qui sont décrites dans l'ouvrage "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" Vol. 6, Part. 1, 1953, Edition K. Hofmann, Series editor A. Weissberger, John Wiley & Sons, New York et Londres. De plus, la dose d'un composé de formule I qui donne une forte protection contre l'apparition de lésions gastriques induites par l'aspirine chez le rat normal, ne diminue pas la sécrétion gastrique ni le nombre d'ulcères gastriques observés chez le rat Shay, ce qui laisse penser que la protection conférée ne procède pas d'une sécrétion gastrique réduite. L'hispathologie exacte des divers types de lésions stomacales qui sont induites ou exacerbées chez le rat par des substances anti-inflammatoires,à la suite d'une administration orale, n'a pas été pleinement estimée dans tous les cas, mais l'induction ou l'exacerbation de ces lésions-sont prévenues ou inhibées par l'administration oraie simultanée d'un composé de formule I. Ainsi, cette invention comprend l'association d'uc przeen' composé protecteur avec les agents anti-inflammatoires indiqués ci-dessus ou d'autres substances anti-inflammatoires non-stéroïques induisant des lésions gastriques, et l'administration d'une telle association par la voie orale à des mammifères0 Les présents composés protecteurs peuvent être utilisés avec un agent anti-inflammatoire non-stéroSde provoquant des lésions chaque fois qu'un tel agent est donné par la voie orale à des mammifOres,y compris l'homme, à des fins thérapeuti qtes, prophylactiques ou autres.Les emplois auxquels sont destinés les agents anti-inflammatoires sont naturellement bien indiqués dans la littérature médicale, mais ces agents sont d'une manière générale précieux pour le soulagement de céphalées, douleurs musculaires, arthrite rhumatoIde, spondylite rhumatoïde, ostéoarthrites, arthrite goutteuse et autres états arthritiques, pyrosis et autres affections inflammatoires. Les composés efficaces, à savoir un composé protecteur selon l'invention et un agent anti-inflammatoire, peuvent être donnés par la voie orale soit successivement, soit sous la forme d'une simple combinaison des deux substances combinaison ou association qui est appelée ci-après "ingrédient actif", à l'état solide s par exemple en poudre, ou bien en solution ou en suspension, et suivant le choix particulier d'ingrédient actif et le mode d'administration, ces composés efficaces peuvent être sous forme ionique, par exemple à l'état salifié. De préférence, l'ingrédient actif ou chacun des composés efficaces sont administrés sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant l'ingrédient ou ses constituants avec un ou plusieurs véhicules pharmaceutiques. Le plus favorablement, un composé protecteur selon l'invention est donné par la voie orale juste avant l'administration orale de l'agent anti-inflammatoire, et il est très souhaitable que le temps qui s'écoule entre ces deux administrations ne dépasse pas 15 minutes environ. Une telle administration successive est particulièrement utilisée lorsque l'agent anti-inflammatoire est l'aspirine, car il est bien connu d'après la littérature que les substances basiques ont tendance à désacétyler l'aspirine, ce qui réduit son efficacité pharmacologique, et on notera que les imidazoles et les benzimidazoles de formule I sont, d'une manière générale, des substances basiques. I1 est donc particulièrement préférable que l'aspirine et le composé protecteur soient gardés séparément, mais d'autres moyens commodes de le faire consistent à formuler des médicaments comprenant l'aspirine par exemple dans une partie d'une capsule ou d'un comprimé et le composé protecteur dans une autre partie, avec une barrière physique entre les deux, par exemple un enrobage ou une couche d'une matière soluble dans le suc gastrique. On peut par exemple employer une capsule ou un cachet comportant au moins deux logements ou compartiments ne communiquant pas entre eux. Les présents médicaments ou compositions pharmaceutiques sont avantageusement présentés sous forme d'unités de prise séparées contenant chacune une quantité déterminée de l'ingrédient actif, et ils peuvent être préparés par toutes les méthodes bien connues de la pharmacie galénique, qui consistent à associer l'ingrédient actif ou les composés efficaces avec le véhicule comprenant un ou plusieurs ingrédients auxiliaires, ces compositions pouvant contenir de l'ordre de 1 à 95,' de l'ingrédient actif. Les médicaients pour l'administration orale dans lesquels le véhicule est une matière solide seront de préférence présentés sous la forme d'unités de prise telles que pastilles, capsules, cachets ou comprimés contenant chacun une quantité déterminée de l'ingrédient actif ou des composés efficacas.Les comprimés peuvent être faits par compression ou moulage, avec éventuellement un ou plusieurs ingrédients auxiliaires, par exemple par compression dans une machine appropriée de l'ingrédient actif dans un état fluent, par exemple en poudre ou en granules, éventuellement mélangés avec des liants, charges, matières effervescentes, lubrifiants, surfactifs, édulcorants, correcteurs de goût ou agents dispersants, ou bien par moulage dans une machine appropriée d'un mélange des matières actives en poudre humidifiées avec un diluant liquide inerte. 'les comprimés peuvent être facultativement enrobés et, si ce n'est pas le cas, ils peuvent être munis d'une entaille.On peut préparer des capsules en mettant l'ingrédient actif,seul ou mélangé avec Un ou plusieurs ingrédients accessoires, dans des capsules qui sont ensuite fermées de la manière habituelle. 'les cachets sont analogues aux capsules, l'ingrédient actif, éventuellement avec un ou plusieurs ingr4dients auxiliaires, étant enfermé dans une enveloppe en papier de riz. Des médicaments pour 1' administration orale pour lesquels le véhicule est un liquide peuvent être présentés en solution ou suspension dans un liquide aqueux ou non aqueux ou bien sous forme d-'émulsions huile-dans-lteau ou eau-dans-l'huile. Enfin, les ingrédients contenus dans des comprimés, capsules ou cachets peuvent être ajoutés à de l'eau au moment de l'admini8- tration et pris ainsi à l'état liquide. Certains agents anti-inflammatoires sont ou peuvent être donnés aux mammifères associés avec d'autres substances thérapeutiques ou véhicules, et la présente invention comprend aussi l'association de telles substances thérapeutiques ou véhicules avec le présent ingrédient actif ou les présents composés efficaces, l'ensemble étant de préférence formulé en un médicament ou une composition pharmaceutique. De telles substances thérapeutiques sont par exemple des analgésiques, des hypnotiques, des sédatifs, des stimulants, des agents expectorants ou contre la toux, des anti-histaminiques, anti-pyrétiques, anti-émétiques, sympathomimétiques, vitamines et autres agents anti-inflammatoires. Des exemples de telles substances pouvant etre employées conjointement avec de l'aspirine dans un médicament selon cette invention sont la phénacétine, la codéine, la caféine, la diphénhydramine, la quinine, l'allobarbitone, la chlorphéniramine, la phényléphrine, I'amphé- tamine, la pholcodine, le nicotinamide, l'acide ascorbique, l'acétoménaphtone, la butobarbitone, le chlorhydrate d'aneurine et la prednisone. Pour l'administration aux mammifères, l'antiinflammatoire ou l'ingrédient actif ou une composition pharmaceutique de ces substances, sont donnés par voie orale aux doses habituelles de telles substances. La dose est naturellement dictée par la nature des composés chimiques, la maladie à traiter et l'état du patient, et en dernier ressort elle reste à la discrétion du médecin traitant.La proportion du composé protecteur à utiliser avec l'agent anti-inflammatoire dépend de la nature de ce dernier, ainsi que de la nature et de l'activité du composé protecteur, mais d'une manière générale il a été trouvé que pour 1 partie en poids de l'agent anti-inflammatoire il fallait employer de 0,01 à 100 parties en poids d'un composé de formule (I) (calculé en base), et avantageusement de 0,1 à 50 parties Les composés de formule I se sont avérés efficaces à des doses de 20 à 500 mg, de préférence de 50 à 350 mg,mieux encore de 100 à 250 mg . En particulier, l'imidazole s'est montré efficace à des doses de 20 à 350 mg, de préférence de 100 à 300 mg et mieux encore de 200 à 300 mg. Avantateusement, si l'agent anti-inflammatoire est l'acide acétylsalicylique ou le salicylate de sodium, des unités de prise comprendront de 40 à 650 mg d'une telle substance. Dans les compositions comprenant de l'acide acétylsalicylique avec un imidazole, ces composés se trouveront dans un rapport pondéral compris entre 20:1 et 1:20, de préférence dans le rapport d'environ 5:4. Dans des compositions comprenant du salicylate de sodium avec un imidazole, ces composés se trouveront dans un rapport pondéral compris entre 20:1 et t:20, de préférence dans un rapport voisin de 2. Les composés protecteurs qui sont employés conformément à la présente invention se sont montré savoir l'efficacité maximale lorsqu'ils sont donnés par la voie orale åusqu'à 15 minutes environ avant l'administration orale de l'agent antiinflammatoire, et de préférence juste avant cette administration, mais néanmoins une pratique commode, s'il n'y a pas à craindre une instabilité ou d'autres difficultés de formulation pharma ceutiqtre, consiste à donner ensemble les composés efficaces. 'l'administration orale du composé protecteur plus de 15minutes après l'administration orale de l'agent anti-inflammatoire ne donne que peu de protection ou même aucune protection,contre la formation de lésions hémorragiques. D'après la description précédente et les exemples qui sont donnés ci-après, on peut noter que la présente invention comprend notamment,d'une manière non exclusive (a) L'a3sociation d'un composé de formule (i) ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé avec une substance anti-inflammatoire, analgé sique ou anti-pyrétique, susceptible d'induire des lé sions gastriques, ainsi que cette association combinée avec un véhicule pour usagespharmaceutiques sous la for me d'un médicament administrable par la voie orale. (b) Un moyen pourprévenir ou empêcher l'induction de lésions -gastriques chez les mammifères y compris l'homme, lésions résultant de l'administration orale aux mammi fères d'une substance anti-inflammatoire, analgésique ou antipyrétique, moyen qui consiste à administrer simultanément par la voie orale une quantité d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, suffisante pour prévenir ou em pêcher l'induction de lésions gastriques par cette substance. (c) Une préparation administrable par la voie orale compre nant la combinaison d'une quantité efficace d'une subs tance anti-inflammatoire, analgésique ou anti-pyrétique, mais susceptible d'induire des lésions gastriquesdiez les mammifères, avec une quantité d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, suffisante pour prévenir ou empocher l'induction de telles lésions par cette subs tance, ainsi qu'une combinaison de ce genre associée avec un véhicule pour usage pharmaceutique. La présente invention sera maintenant décrite plus en détail par les modes d'exécution suivants, qui ne sont donnés qu'à titre d'exemples. SECTION À Détermination de l'effet des composés de formule I dans la protection contre les lésions induites par l'aspirine On fait jeûner pendant au moins 18 heures des rats mâles de la souche Wistar de 80 à 100 g avant de leur donner par la voie orale une dose d'aspirine de 3 x 10 = mole/kg. Aussitôt après cette dose d'aspirine on donne aux rats, toujours par la voie orale, soit la dose appropriée dtun compos de formule I,soit le véhicule seul. L'aspirine et le composé de formule I sont mis en suspension/solution séparé- ment dans du celacol par broyage dans un broyeur à billes, ou bien dans de l'eau distillée avec une goutte de Triton-X-100 par désagrégation aux ultrasons. Le composé de formule I est donné à raison de 1 ml/100 g de poids corporel au moyen d'une aiguille pour animaux arrivant par l'oesophage dans l'estomac. Chaque composé de formule I est donné à un groupe de neuf rats à des doses différentes, et à un groupe témoin comparatif de neuf rats on donne oralement soit du celacol seul soit de l'eau distillée seule. La capacité du composé de formule I de prévenir les lésions induites par l'aspirine est déterminée 90 minutes après son administration. Quinze minutes avant d'être tués par un coup sur la tête, les rats reçoivent une injection intraveineuse de 100 mg/kg de poids corporel de pontamine bleu ciel pour colorer les lésions gastriques. Après le sacrifice, les estomacs sont retirés et les duodenums ligaturés, ils sont distendus avec du soluté au formol sensiblement à la dimension à l'état vivant et conservés pendant une nuit dans du soluté au formol. Les estomacs sont ensuite ouverts suivant leur plus grande incurvation, et un observateur professionnel entrainé, ignorant les traitements qui ont été appliqués, note la présence ou l'absence de lésions. Les résultats relatifs à la protection sont examinés par analyse des probits et la dose protégeant 50 % des rats est calculée. La dose d'aspirine de 3 x 10 4 mole/kg de poids corporel provoque des lésions sur environ 90,' des rats quand un composé de formule I n'est pas administré. La dose d'un composé de formule I qui protège 50 % des rats contre les lésions induites par cette dose d'aspirine est indiquée dans le tableau 1 ci-après. TABLEAU 1 Effets des composés de formule I sur les lésions gastriQues produites Par l'aspirine Ex. Dose (mole/kg) pro 0 Composé de formule (I) @ rats contre les lé sions induites par une dose aspirine de 3 x 10-4mole/kg 1 1-Méthylimidazole 4,6 x 10 2 1,2-Diméthylbenzimidazole 2,0 x 10-4 3 2-(3-Hydroxypropylthio)benzimidazole 7,9 x 10-4 4 2-Hydroxyméthylbenzimidazole 9,2 x 10-4 5 2-Méthyl-5-chlorobenzimidazole 9,2 x 10-4 6 2-Méthyl-5-méthoxybenzimidazole 6,9 x 10-4 7 2-Ethylbenzimidazole 1,1 x 10- 8 2Àminométhylbenzimidazole 2,7 x 1 9 2-Méthylbenzimidazole 1,2 x 10-4 10 2-Méthylthiobenzimidazole 9,1 x 10-5 TABLEAU 1 (suite) Ex. I Dose (mole/kg)pro N Composé de formule (I) tégeant 50 % des rats contre les lé sions induites par une dose d'aspirine de 3 s 10-4 mole 11 2-Phénylbenzimidazole 1,2 x 10-4 12 2-(4-Thiazolyl)benzimidazole 2,5 x 10-4 13 2-(Thiopropane-2-one) benzimidazole 6,9 x 10-4 14 2-(2-Pyridyl)benzimidazole 3,6 x 15 2-Allylthio benzimidazole 6,5 x 10-4 16 2-Cyanoamino benzimidazole 2,5 x 10 17 2-Méthoxy benzimidazole 8,6 x 10-4 18 | 2-Trifluorométhyl benzimidazole 8,2 x 19 2-Méthylthiométhyl benzimidazole 2,7 x 10-4 20 5,6-Diméthyl benzimidazole 1,8 x 10-4 21 2-Propyl benzimidazole 5,0 x 22 1-[2-(2-Pyridyl)éthyl]-2 méthylbenzimidazole 5,4 x 10-4 23 2-Mercapto benzimidazole 1,04 x 10 24 1-[2-(2-pyridyl)éthyl]imidazole 4 x 10 4 25 2-(o-nitrophényl)benzimidazole 10 x 10-4 26 12-(E-fluorophényl)benzimidazole 2 x 10-4 27 Imidazole 6,0 x 10-4 28 Benzimidazole 3,8 x 10-4 SECTION B Détermination de l'effet des composés de formule (I) dans la protection contre les lésions induites par l'aspirine On utilise des rats mâles de la souche Sprague Dawley de 180 + 20 g provenant de ARS/Sprague-Dawley, Madison, Wisconsi. Les animaux sont placés dans des cages indi- viduelles et la nourriture leur est supprimée une nuit avant l'essai, de l'eau leur étant cependant donnée à volonté. Chaque étude de lésiorngastriques comprend un groupe positif d'animaux avec médicament et un groupe témoin négatif avec le solvant seul, et l'observateur chargé d'examiner et dé déterminer les résultats ignore les traitements thérapeutiques qui ont été appliqués aux animaux. Les médicaments sont mis en suspension dans de la carboxyméthylcellulose de viscosité moyenne à 0,5 % (Hercules, Inc., Wilmington, Delaware), et tous les animaux témoins comparatifs reçoivent 1.000 ml/100 g de poids corporel du milieu de suspension. D'une manière générale, la technique décrite par Brodie et Chase (Brodie, D.A. and Chase, B.J. Gastroenterology, 53:604) est utilisée pour évaluer l'effet protecteur des divers composés contre les lésions hémorragiques de la muqueuse stomacale produites à la suite d'une administration orale de 60 mg/kg d'aspirine. Les composés essayés sont mélangés à l'état pulvérulent avec 1' aspirine et le milieu de suspension puis on ajoute de l'eau apyrogène et la solution ou la suspension formée est donnée oralement dans les 15 minutes qui suivent sa préparation. Une heure et demie après l'administration du médicament, les animaux sont sacrifiés, les estomacs sont retirés, fendus longitudinalement, retournés, et légèrement lavés, puis on détermine le nombre des lésions et la longueur de l'axe principal de chacune d'elles au moyen d'un stéréo-microscope de dissection. On évalue le nombre des lésions gastriques hémorragiques de chaque estomac suivant la méthode décrite par Pfeiffer et Lewandowski (Pfeiffer, C.J. et Bewandowski, L.G. Ârch. Int. Pharmacodyn., l90t5, 1971), on détermine ensuite le nombre moyen des lésions pour chaque groupe d'animaux et on calcule le degré de protection en pourcentage par rapport au groupe d'animaux témoins qui n'ont reçu que le solvant. Les résultats sont groupés dans le tableau 2 ci-après. TABLEAU 2 Effets des imidazoles et benzimidazoles sur les lésions hémorragiques de la muqueuse gastrique produites Par l'aspirine Ex. Protection contre les lé- Lésions sions gastriques produites gastrique N Composé par 60 mg/kg d'aspirine, DP50 mg/ p.o. Dose Equiv. % mg/kg mol. protection p.o. d'asp. 29 2-Méthylimidazole 54 2 x 73 21,7 27 1 x 35 30 2-Méthylbenzimida- 44 1 x 98 19,6 zole 22 0,5 x 81 8,8 0,2 x 0 31 1-Méthylimidazole 54 2 x 95 17,6 27 1 x 74 13,5 0,5 x 50 32 5-Méthylbenzimida- 88 2 x 85 45 zole 44 1 x 49 33 Acide imidazole-4 acétique 122 2 x 100 75,7 61 1 x 60 30 0,5 x 43 34 Imidazole 44 2 x 87 28,5 22 1 x 22 11 0,5 x O 35 Benzimidazole 78 2 x 100 38,6 39 1 z 94 19,5 0,5 x O Chaque groupe comprend 5 rats. La DP50 est la dose qui abaisse le compte des lésions à 50 % du compte maximal trouvé lorsque l'aspirine est donnée seule. SECTION C : Détermination de l'effet de composés de formule (I) dans la protection contre les lésions induites par le salicylate de sodium Par le procédé décrit dans la section B cidessus, on détermine la dose (DP50) d'un composé de formule I pour la protection contre les lésions hémorragiques de la muqueuse stomacale induites par une dose de salicylate de sodium de 90 mg/kg. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 3. TABLEAU 3 Ex. Protection contre les lé- Lésions N Composé sions gastriques produites gastri par 90 mg/kg de salicylate ques de sodium DP50 mg/kg Dose Equiv. % mg/kg mol. protection p.o. 36 2-Méthylbenzimida- 37 0,5 x 84 17,7 zole 18 0,25 x 55 9 0,12 x 59 37 2-Méthylimidazole 108 2,0 x 96 29,4 27 0,5 x 51 38 Acide imidazole-4- 104 1,0 x 89 55,9 acétique 26 0,25 x 2 39 Imidazole 38 1 x 100 24,4 19 0,5 x 38 9,5 0,25z O 40 Benzimidazole 33 ,5 z 98 6,6 16 0,25 x 82 8 0,12 x 78 4 0,06 x 11 Chaque groupe comprend 5 rats. La DP50 est la dose qui réduit le compte des lésions à 50 % du compte maximal trouvé lorsque le salicylate de sodium est donné seul. SECTION D Détermination de l'effet des composés de formule (I) dans la protection contre les lésions induites Par l'indométhacine Par le procédé décrit dans la section B cidessus, on détermine la dose (DP50) d'un composé de formule (I) pour la protection contre les lésions hémorragiques de la mu- gueuse stomacale induites par une dose d'indoiéthacine de 10 mg/kg. Les résultats obtenus sont groupés dans le tableau 4. TABLEAU 4 Ex. Protection contre les lé- Lésions N Composé sions gastriques provo- gastriques quées par 10 mg/kg DP50 mg/kg d'indométhacine Dose Equiv. % mg/kg mol. protection p.o. 41 2-Méthylbenzimida- 30 8X 89 16,1 zole 15 4X 40 7,5 2X 0 42 2-Méthylimidazole 120 36X 43 80,7 60 18X 3 Chaque groupe comprend 5 rats. La DP50 est la dose qui abaisse le compte des lésions à 50 % du compte maximal observé lorsque l'indométhacine est administrée seule. SECTION E Détermination de l'effet des composés de formule (I) dans la protection des lésions induites Par l'indométhacine. Dans des essais effectue sur des rats, on a déterminé qu'une dose diindométhacine de 3,55 x 10-5 5 mole/kg de poids corporel provoquait des lésions chez 90 qd des rats (DE90). La capacité des présents composés d'empocher la formation de lésions par une dose orale d'indométhacine de 3,0 x 10-5 5 mole/kg de poids corporel a été évaluée chez le rat deux heures après l'administration de la dose d'indométhaci- ne et d'un composé de formule (I). On applique la même méthode générale que dans la section À ci-dessus, sauf que l'indométhacine est dissoute dans un tampon au phosphate à pH 7,5. Les résultats sont donnés dans le tableau 5. TABLEAU 5 Effets de l'imidazole et du benzimidazole sur les lésions gastriques produites par l'indométhacine Dose protégeant 50 % des rats Ex. N Composé de formule (I) contre les lésions induites par l'indométhacine (3 x 10-5 mole/kg) 43 Imidazole 1,2 x 10- mole/kg 44 Benzimidazole 1,8 x 10- mole/kg SECTION F Détermination de l'effet des composés de formule (I) dans la protection contre les lésions induites par la phénylbutazone Dans des essais effectués sur des rats, une dose de phénylbutazone de 223,13 mg/kg de poids corporel entraine des lésions chez 90 % des rats (DE90). La capacité de l'imidazole d'empocher la fornation de lésions à la suite d'une dose orale de phénylbutazone de 200 mg/kg de poids corporel a été évaluée chez le rat 90 minutes après l'administration de cette dose de phénylbutazone et du composé de formule I . On a appliqué pour cela la même méthode générale que dans la section À ci-dessus, sauf que la phénylbutazone a été dispersée dans de l'eau distillée par traitement aux ultrasons. Les résultats obtenus sont groupés dans le tableau 6. TABLEAU 6 Effet de l'imidazole sur les lésions gastriques produites par la Dhénylbutazone Dose protégeant 50 % des rats contre les lesions induites Ex. N Composé de formule (I) par 200 mg/kg de phényl butazone 45 Imidazole 5,9 x 10- mole/kg EXEMPLE 46 Capsule Acide acétylsalicylique 325 mg Imidazole 260 mg Ca H P04 200 mg On place l'acide acétylsalicylique à une extrémité d'une capsule de gélatine dure de dimension N 00 puis on ajoute le phosphate de calcium et ensuite 1' imidazole de tanière que le phosphate forme une barrière efficace entre l'acide acétylsalicylique et l'imidazole, et on ferme la capsule. EXEMPLE 47 Capsule Acide acétylsalicylique 325 mg Imidazole 260 mg On met l'acide acétylsalicylique dans une capsule de gélatine dure N01 puis on place cette capsule, avec l'imidazole, dans une capsule en gélatine dure, de dimension N 00 et on ferme cette dernière. EXEMPLE 48 On prépare des comprimés contenant chacun 325 ng d'aspirine et 240 mg de 1,2-diméthylbenzimidazole. EXEMPLE 49 : On prépare des comprimés contenant chacun 325 mg d'aspirine et 130 mg de 2-méthylbenzimidazole. EXEMPLE 50 3-(2-Benzimidazolglthio)propanol On met en agitation un mélange de 7,5 g de 2-thiobenzimidazole et de 7 g de 1-bromo-3-propanol dans 100 ml de méthanol et on chauffe au reflux pendant 20 heures0 Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, ce qui donne une matière gommeuse dont la trituration avec de l'éther donne le 3-(2-benzimidazolyl- thio)propanol sous la forme d'une substance solide de couleur chamois, point de fusion 160-1650C. EXEMPLE 51 : On prépare des comprimés contenant (a) 325 mg de salicylate de sodium et 130 mg de 2-méthyl benzimidazole. (b) 325 mg d'aspirine et 260 mg de 2-méthylthiobenzimida- zole. EXEMPLE 52 On prépare des compositions pour comprimes et capsules contenant par unité 325 mg de salicylate de sodium et 162 mg d'imidazole. REVENI)I CÂTIONS 1.- Médicament pour la voie orale comprenant une substance anti-inflammatoire non-stéroldique susceptible d'induire des lésions gastriques, associéeavec un imidazole ou un benzimidazole ou un sel de ceux-ci pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptable, qui sont destinés à prévenir ou à inhiber l'effet inducteur de lésions gastriques de l'agent anti-inflanrn\atoire, et un véhicule pharmaceutique. 2.- Médicament selon la revendication 1, dans lequel l'imidazole ou le benzimidazole est un composé de formule générale (I) ci-dessous dans laquelle R1 représente l'hydrogène, ou bien un groupe mercapto facultativement substitué par un radical hydrocarboné saturé ou insaturé pou vant comprendre un groupe céto, ou encore un groupe mercaptoalkyle, alkylthioalkyle, alcoxy, alkyle, aminoalkyle, hydroxyalkylthio, cyano amino, trifluorométhyle, hydroxyalkyle, aryle ou aralkyle, R2 représente l'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou aralkyle, et Z1 et z2 sont tous les deux l'hydrogène ou forment ensemble la partie restante d'un cycle benzé nique condensé, ou encore Z1 est l'hydrogène et z2 un groupe carboxyalkyle éventuellement salifié, estérifié ou amidé, un radical aryle ou aralkyle ou un cycle benzénique condensé pouvant être facultative ment substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes alkyle, alcoxy et amino. 3.- médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce que dans le composé de formule(i)R1 est l'hydrogène, un groupe mercapto facultativement substitué par un radical hydrocarboné saturé ou insaturé pouvant comprendre un groupe céto, ou bien un groupe mercaptoalkyle, alkylthioalkyle, alcozy, alkyle, aminoalkyle, hydroxyalkylthio, cyano amino, tritluorométhyle, hydroxyalk;;yle, phényle, thiazolyle ou pyridyle, est l'hydrogène, ou un radic.al alkyle ou pyridylalkyle, et Z et z2 sont chacun l'hydrogène ou forment ensemble la partie restante d'un cycle benzénique condensé, ou encore Z1 est l'hydrogène et z2 un groupe carboxyalkyle, et un radical phényle, thiazolyle ou pyridyle ou un cycle benzénique condensé peut etre substitué par un ha logène ou un groupe alcoxy ou alkyle. 4.- Médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce que dans le composé de formule (I) , R1 est l'hydrogène, un groupe aryle, alcoxy ou alkylthioalkyle, un groupe mercapto substitué par un radical hydrocarboné saturé ou insaturé pouvant comporter facultativement un groupe céto, ou encore un groupe cyanoamino, trifluorométhyle, phényle, thiazolyle ou pyridyle, R2 est l'hydrogène ou un radical pyridylalkyle, et z1 et z2 sont chacun l'hydrogène ou forment ensemble la partie restante d'un noyau benzénique condensé facultativement substitué par un groupe alkyle ou encore Z1 est lthydro- gène et Z un groupe carboxyalkyle. 5.- Médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce que dans le composé de formule (I), R1 est l'hydrogène ou un groupe mercapto, mercaptoalkyle, alkyl- thio, alkyle, aminoalkyle, hydroxyalkyle ou hydroxyalkylthio, @ est l'hydrogène ou un groupe alkyle, et Z1 et z2 sont chacun l'hydrogène ou forment ensemble la partie restante d'un noyau benzénique condensé, facultati vement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy ou alkyle. 6.- Médicament selon la revendication 2, dans lequel le composé de formule (I) est l'un des suivants Imidazole 1-Méthylimidazole 1-(2-(2-Pyridyl)éthyl)imidazole Benzimidazole 2-Ethylbenzimidazole 2-X6thylbenzimidazole 2-Méthylthioenzimidazole 2-Phénylbenzimidazole 2-(4-tPhiazolyl)benzimidazole 2-(2-Pyridyl)benzimidazole 2-Méthylthiométhylbenzimidazole 5,6-Diméthylbenzimidazole 2-(p-Fluorophényl)benzimidazole 1,2-Diméthylbenzimidazole 2-Aminométhylbenzimidazole 2-Cyanoaminobenzimidazole ou Acide imidazole-4-acétique. 7.- llEdicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'imidazole ou le benzimidazole a une DE50 de 15 x 10 mole/kg ou moins, de préférence inférieure à 5 x 10 mole/kg 8.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la substance antiinflammatoire est choisie parmi les suivantes Acide salicylique Acide acétylsalicylique Indonéthacine Phénylbutazone Ibuprofen Naproxen Oxyphenoutazone Alclofénac Cétoprofen Acide flufénaiique Probenecide et leurs sels pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptables. 9.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la substance anti inflammatoire est choisie parmi les suivantes Acide salicylique Acide acétylsalicylique Indonéthacine Phénylbutazone Ibuprofen Naproxen Oxyphenbutazone Àlclofénac Cétoprofen Probenecide et leurs sels pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptables0 10.0 Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la substance anti infla-atoire est choisie parmi les suivantes Acide salicylique Acidb acétylsalicylique et leurs sels pharnacologiquement et pharmaceutiquement acceptables. 11.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le véhicule est une matière solide. 12.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la substance antiinflammatoire et le composé protecteur sont séparés par une barrière physique. 13.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, présenté sous forme d'unités de prise telles que compris ou bien capsules ou cachets comprenant au moins deux logements ou compartiments ne communiquant pas entre eux. 14.- Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 i 10 sous la forme d'une suspension. 15.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la substance anti inflaimatoire et le composé protecteur se trouvent dans un rapport pondéral compris entre 100:1 et 1:100, plus particulièrement entre 10:1 et 1:50. 16.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant de 20 à 500 mg de l'imidazole ou du benzimidazole, de préférence de 50 à 350 mg et mieux encore de 100 à 350 mg. 17.- Médicament selon lune quelconque des revendications précédntes, comprenant de 40 à 650 mg de salicylate de sodium ou d'acide acétylsalicylique. 18.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant une association d'acide acétylsalicylique ou de salicylate de sodium et d'imidazole dans un rapport pondéral compris entre 1:20 et 20:1. 19.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant 20 à 350 mg d'imidazole, de préférence 100 à 300 mg et mieux encore 200 à 300 mgO 200- Médicament pour la voie orale comprenant un imidazole, un benzimidazole ou un sel de ces composés pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptable, associé à un véhicule pharmaceutique, ce composé étant présent en une quantité efficace pour prévenir ou empêcher la formation de lésions gastriques chez les mammifères à la suite de l'administration d'une substance anti-inflammatoire non-stéroïque. 21.- Médicament selon la revendication 20 dans lequel le véhicule est une matière solide. 22.- Médicament selon la revendication 20 ou 21, comprenant 20 à 500 mg de l'imidazole ou du benzimidazole, en particulier 40 à 325 mg d'imidazole.