Brevet FR2290431A1 — publié le 19760604

La présente invention se rapporte à des nouveaux sulfamides dérivés de la benzylpyramidine et caractérisés en ce qu'il comportent deux restes sulfanilamido. On connaît diverses sulfapyrimidines utiles contre les infestation paraxitaires, comme, par exemple, la sulfadiazine, dans laquelle le cycle pyrimidinique n'est ras substitué autrement oue par le reste sulfanilamido, la sulfamérazine qui porte un reste méthyle, la sulfamidine et la sulfisanidine qui portent deux restes métnyle, le sulfalène qui porte un reste méthoxy, la sulfadi méthoxine et la sulfadomine qui portent deux restes méthoxy et la sulfabromméthazine qui porte un atome de brome et deux restes méthyle. On a décrit aus si, dans le brevet français no 1514738 de J.R. GEIY S.A., des sulfapyrimidines portant un à trois substituants divers. Il n'a jamais été cité, à la connaissance de la Demanderésse, de dérivé de la benzylpyramidine portant deux restes sulfanilamide. Les diamino-2,4 benzyl-5 pyramidines possèdent des remarquables propriétés antibactériennes et antimalariennes qui ont été décrites dans de nombreux brevets (brevets français n 1030062, 109939t, 1242834, 12266428, 129292Q, 1518635 et 1536204 de WELCOME FOUNDATION Ltd; brevet françsis n 1459417 de HOFFMANN LA ROCHE & Cie). L'un de ces composés est connu sous le nom de Triméthoprim et des propriétés anti infectieuses ont fait l'objet de nombreuses publications (J. Clin. Pharamcol. 1967; 7,336; Proc. Int. Congr. Biochim., Moscou, 1961, 9,223; J. Amer. Med. Ass., 1968, 203, 476; J. Infect. Dis., 1973, 128, S-433 et S-478); une de principales caractéristiques de cd composé et de ses analogues et son pouvoir de potentialisation des sulfamides (brevet britannique n 1347472 de WELCOME FOUNDATION Ltd; J. Amer. Med. Ass., 1968, 203, 476; Klin. Pharmakol. pharmakother., Zweite, Ueberarbeitete Eiweiterte Auflage, Kuemmerle Ed, Munich, 1973, p. 816). Deux analogues du trimétoprim sont connus sous les noms de Diavéridine ét Ormétoprim. Il a maintenant été trouvé par la Demanderesse cue certains dérivés bis-sulfamidés de ces benzyl-5 pyrimidines présentaient souvent des propriétés anti-infectieuses supérieures a celles des diamines correspondantes et à celles de leurs mélanges avec les sulfamides connus. Lt invention vies donc les sulfanilamides définis par la Formule I dans laquelle R représente une a quatre substitutions facultatives choisies parmi les restes alcoyles légers, alcoxy légers et nitro et les atoms halogènes; Y représente un atome d'hydrogène ou un reste acétyle. L'invention vise aussi un procédé de fabrication desdits sulfanilamides suivant lequel on fait agir un halogénure d'acétamido-4 benzène-sulfonyle de formule II dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome, sur une diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidine de formule III dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I. Dans un deuxième temps, on peut remplacer le reste acétyle par un atome d'hydrogène par l'action d'un agent d'hydrolyse. La premicre phase du procédé, qui conduit à des composés de formule I dans laquelle Y est un reste acétyle, est préférablement conduite en présence d'un agent accepteur d'acide tel qu'une base azotée tertiaire ou un hydroxyde ou carbonate alcalin ou Scalino- terreux. On opere, préférablement dans un liouide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, une cetone, une base azotée tertiaire, un sulfoxyde ou un N,N-dial- coylcarboxamide. Pour l'hydrolyse, deuxième phase de l'opération on utilise un acide minéral fort, en solution aqueuse ''j alcoolique, comme, par exemple, l'acide chorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique. On-peut aussi réaliser l'hydrolyse par une base alcaline forte, telle que la oude ou la rotasse, en neutralisant ensuite celle-ci par addition d'un acide. Quelconque exemples de préparation sont donnés ci-après dans l'unique but d'illustrer l'invention et sc.ns ou'il en résulte de limitation. exemple 1 Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 (triméthyl-3,4,5 benzyl)-5 pyri midine Dans 5 litres de chlorure de néthylène anhydre, on introduit 144,5 grammes (0,5 mole) de aiamino-2,4 (triméthoxy-3,4,5 benzyl) -5 pyrimidine et 101 grammes (1 mole) de triéthylamine; on ajoute 234 grammes (1 mole) de chlorure d'acétamido-4 benzène-sulfonyle et abanaonne, en agitant à la température ambiante, jusqu'au lendemain. On porte alors au reflux qu'on maintient pendant quatre heures puis on élimine le chlorure de méthylène dans un évaporateur rotatif en terminant sous pression réduite. On lave le résidu plusieurs fois à l'eau froide pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine puis sèche dans une étuve ventilée, On peut recristalliser dans l'éthanol aqueux. Exemple 2 Bis(sulfanilamido-2,4 (triméthoxy-3,4,5 benzyl)-5 pyrimidine A 2 litres d'étnanol absolu, on ajoute 400 millilitres d'acide chlorhydrique concentré et 100 grammes e bis (N-acétylsulfa- nilamido)-2,4 (triméthoxy-3,4,5 benzyl)-5 pyrimidine. On porte au reflux pendant 3 heures, refroidit et neutralise par addition d'ammoniaque. On distille environ 2 litres et laisse refroidir. On sépare le composé formé par filtration; or lave à l'eau froide et sèche dans une étuve ventilée. On peut recristalli or dans l'éthanol aqueux. En opérant successivement comme dans les exemples 1 et 2 et en utilisant une autre diamino-2,4 benzylpyrimidine de forrule III, on peut, notamment, obtenir les composés suivants Bis (sulfanilamido)-2,4 benzyl-5 pyrimidine Bis (suîfanilamido)-2,4 (calomo-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (fluoro-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis(sulfamilamido)-2,4 (bromo-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis(sulfamilamido)-2,4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis(sulfamilamido)-2,4 (methyl-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis(sulfamilamido)-2,4 (éthyl-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis(sulfamilamido)-2,4 (butyl-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis(sulfamilamido)-2,4 (méthoxy-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (éthoxy-4 benzyl)-5 pyrimidine Dis (sulfenilamido)-2,4 (isopropoxy-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (propoxy-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4(butoxy-4 benzyl)-5 pyrimidine is (sulfanilamido)-2,4 (diméthoxy-3,4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (diméthoxy-3,4 bromo-5 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (diméthoxy-4,5 méthyl-2 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (triméthoxy-3,4,6 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (triméthoxy-2,4,5 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (triméthoxy-2,314 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (tétraméthoxy-2,3,4,6 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (tétraméthoxy-2,3,4,5 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (diméthyl-2,5 méthoxy-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (diméthoxy-4,5 éthyl-2 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfaniliamido)-2,4 (diméthoxy-4,5 bromo-2 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (chloro-5 diméthyl-4,6 méthoxy-2 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (trichloro-2,4,5 benzyl)-5 pyrimidine 3is (sulfanilamido)-2,4 (triméthyl-2,4,5 henzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (chloro-5 méthoxy-2 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (éthoxy-3 méthoxy-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (éthoxy-3 méthoxy-4 bromo-5 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (diméthoxy-3,5 éthoxy-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (diméthoxy-3,5 propoxy-4 benzyl)-5 pyrimidine sulfanilamido)-2,4 (diméthoxy-3,5 butoxy-4 benzyl9-5 pyrimi dine Bis (sulfanilamido)-2,4 (éthoxy-4 méthoxy-3 benzyl)-5 pyrimidine Bis (rulfanilriido)-214 (sec.butoxy-4 méthoxy-3 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (bromo-6 butoxy-4 méthoxy-3 benzyl)-5 pyrimidine R E V E N D I C A T I O N S 1. Produits industriels constitués par le composés définis par la formule I dans laquelle R représente une à quatre substitutions facultatives choisies parmi les restes alcoyles légers, alcoxy légers et nitro et les atomes halogènes; Y représente un atome d'hydrogène ou un reste acétyle. 2. Produit industriel conforme à la revendication 1 constitué par la Bis (N-acétylsulfanilamido)-2,4 (triméthoxy-3,4,5 benzyl)-5 pyrimidine. 4. Produits industriels conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Bis (sulfanilamido)-2,4 benzyl-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (chloro-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (fluoro-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (oromo-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis Csulfaniîamido)-2,4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (méthyl-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (éthyl-4 benzyl-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (butyl-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (méthoxy-3,4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (éthoxy-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (isopropo y-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (propoxy-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (butoxy-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (diméthoxy-3,4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (diméthoxy-3,4 bromo-5 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (diméthoxy-3,4 méthyl-2 benzyl)-5 pyrimi dinde Bis (sulfanilamido)-2,4 (triméthoxy-3,4,6 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (triméthoxy-2,4,5 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (tétrméthoxy-2,3,4,6 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (tétraméthoxy-2,3,4,5 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (diméthyl-2,5 méthoxy-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (diméthoxy-4,5 éthyl-2 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (diméthoxy-4,5 bromo-2 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (chloro-5 diméthyl-4,6 méthoxy-2 benzyl)-5 pyrimidine Bis (suIf anilamido)-2,4 (trichloro-2,4,5 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (triméthyl-2,4,5 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (chloro-5 méthoxy-2 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (éthoxy-3 méthoxy-4 benzyl)-5 pyrimi Bis sulfanilamido)-2,4 (éthoxy-3 méthoxy-4 bfomo-5 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (diméthoxy-3,5 éthoxy-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (salfanilamido)-2,4 (diméthoxy-3,5 propoxy-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (diméthoxy-3,5 butoxy-4 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (éthoxy-4 méthoxy-3 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (sec.butoxy-4 méthoxy-3 benzyl)-5 pyrimidine Bis (sulfanilamido)-2,4 (bromo-6 butoxy-4 méthoxy-3 benzyl)-5 pyrimidine 5. Procédé de fabrication des composés conformes à la revendication 1 consistant à faire agir un halogénure d'acétamido-4 benzène-sulfonyle de formule II dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome, sur une diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidine de formule III dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I. Dans un deuxième temps, on peut remplacer le reste acéthyle par un atome d'hydrogène par l'action d'un agent d'hydrolyse. 6. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce qu'il est ajouté un accepteur d'acide dans le milieu réactionnel au cours de la première phase. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que l'accepteur d'aciae est choisi parmi les bases azotées tertiaires et les trdrosrydes et carbonates alcalins et alcalinoterreux. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est la triéthylamine. 9. Procédé conforme à la revendication 5 carectérisé en ce que l'agent d'hydrolyse est un acide minéral fort, celui-ci étant ensuite neutralisé. 10. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que l'agent d'hydrolyse est une base alcaline forte, celle-ci étant ensuiye neutralisée.