Brevet FR2301230A1 — publié le 19760917

La présente invention concerne des carences en sélé- nium dans des organismes vivants comme des êtres humains, des animaux, des plantes, des bactéries, etc., et plus particulid- ra-nt, une composition pour traiter de telles carences en utilisent certains composés du sélénium qui présentent l'activité physiologique nécessaire et qui sont, en méme temps relative- ment sans toxicité. Un certain nombre d-'éléments ont. été trouvés néces- saires à la croissance et au-développement appropriés d'organismes vivants, méme si les quantités requises ne sont que des traces. C'est le cas pour de nombreux métaux lourds comme, par exemple, le cuivre, le zinc, le cobalt, le manganèse, et de nom- breux autres, pour lesquels on connaît depuis un certain temps deja les quantités requises. On n'a admis qu'au cours des années relatIvement récentes que d'autres éléments sont essentiels à l'état de traces. La sélénium est un tel élément et, bien qu'il soit toxique en une concentration relativement forte, une certaine quantité minimale est neammoins nécessaire pour une croissance et un dé- veloppement appropriés des organismes-vivants en général. Les symptômes de la carence-varient d'une espèce a l'autre, comme on doit s'y attendre.Chez de nombreux animaux à sang chaud, et notamment chez les êtres humains, la carence en sélénium peut être mise en évidence par des symptômes comme la dégénérescence nécrotique du foie, une dystrophie des muscles, une dégénéres- cence cardiaque, de la diathêse se manifestant par des exsudatisons, etc. On pourrait penser qu'une solution Eimple au problème de la carence en sélénium consisterait tout simplement à fournir à l'organisme n'importe quel composé simple du sélénium. Malheureusement, cela ne constitue pas une solution pratique. En général, il y a,pour un organisme donne, un grand étalement de l'intervalle des concentrations efficaces d'un composé donné quelconque. Il en résulte que de nombreux composés du sélénium ne peuvent servir de façon pratique pour surmonter la carence en sélénium, car il est nécessaire de prévoir ce qui, en fait, est un facteur de sécurité lors des traitements, en raison de l'impossibilité d'une mesure précise du sélénium total fourni dans les conditions actielles de travail. Ainsi, lorsqu'il faut redresser la carence par l'addition d'un composé du sélénium à des aliments pour des animaux, les habitudes alimentaires des individus peuvent différer de sorte qi'il n'y a pas de contrôle satisfaissant de la quantité totale de sélénium ingérée par un individu donné. La même situation existe lorsque l'organisme en cause est une plante, et que le sélénium est fourni às titre de constituant d'un engrais servant à fournir du sélénium aux plantes, en particulier lorsque l'engrais est susceptible d'être consommé par des animaux. Il est donc hautement souhaitable de pouvoir disposer de composés du sélénium qui corrigent la carence en sélénium pour un intervalle relativement faible de concentration mais qui, en même temps, ne provoquent des symptômes de toxicité que pour des intervalles bien plus élévés de la concentration. Les micro-organismes, en particulier ceux servant dans les industries de fermentation, ont à l'égard du sélénium des exigences qu'il est souvent difficile de satisfaire. On peut remarquer, entre parenthèses, que dans des nombreux cas où un organisme présente des symptômes d'une carence en sélénium, la cause peut ne pas nécessairement être un manque de sélénium dans l'un quelconque des articles ou dans la totalité des articles constituent la nourriture de cet organisme, mais cette cause peut résider dans un trouble de l'absorption ou dans un trouble du métabolisme, qui fait que la forme particulière du sélénium disponible pour l'organisme ne peut pas être utilisée de façon appropriée par cet organisme. Dans le présent exposé, l'expression "carence en sélénium" entend inclure de tels cas, où l'absorption et l'utilisation plutôt qu'une fourniture primaire sont en défaut. L'invention est également et, bien entendu, de façon remarquable, applicable à de tels cas, en raison de l'excellente utilisabilité inhérente des composés particuliers entrant dans le cadre de l'invention. Un bût de la présente invention est de proposer divers composés du sélénium ayant une grande efficacité pour surmonter des carences en sélénium chez des organismes vivants, et ayant, simultanément, une faible toxicite. Un autre but de l'invention est de proposer un moyen pour fournir a des organismes vivants des matières nutritives qui redressent ou rectifient de façon non toxique les carences en sélénium. D'autres buts de l'invention apparaîtront a l'examen de la description qui va suivre. En général, et selon des modes de mise en oeuvre de l'invention présentés à titre illustratif, on fourbit, à un organisme présentant une carence en sélénium, le sélénium sous la forme d'un composé organique de sélénium choisi parmi les composés énumérés au tableau I suivant.Le composé selon l'invention peut être fourni a l'organisme d'un certain nombre de fa çons, dont certaines conviennent mieux pour certaines classes d'organismes que pour d'autres En général, on peut ajouter le composé choisi ou un mélange de composés choisis à la nourriture de l'organisme, par exemple au milieu liquide dans lequel on effectue la culture d'un micro-organisme particulier, à la nourriture liquide ou solide fournie à des plantes, comme par exemple à titre d'additif à un engrais ou à de l'eau d'irrigation ; et à l'aliment lorsque l'organisme est un animal ou un être humain. Lorsqu'on le désire, on peut également fournir directement le composé choisi, ou des mélanges de composés choisis, a l'organisme, par exemple par injection ou sous la forme d'un comprimé, d'une solution, etc. pour administration orale. TABLEAU I Nom DL50 DE50 Indice térapeu tique Séléno bis-(acétyl L-asparagine) 2048 10 205 Séléno bis-(acétyl L-alanine) 1024 6,1 170 Séléno bis-(acide acétyl L-glutamique) 1024 7,5 136 Séléno bis-(acétyl glycine) 512 /1024 7,5 78 -136 Séléno bis-(acétyl L-isoleucine) 800 7,3 110 Séléno bis-(acétyl L-thréonine) 1024 9,8 105 Séléno bis-(acétyl L-valine) 512 5,4 95 Séléno bis-(acétyl L-phénylalanine 512 6,1 84 Séléno bis-(acétyl L-leucine) 600 9,7 62 Séléno bis-(acétyl L-tryptophane) 256 / 512 8,2 31 -62 Séléno bis-(acétyl L-tyrosine) 256 11,7 22 Séléno bis-(propionyl L-valine) 512 /1024 5 102 -204 Séléno bis-(valéryl L-valine) 256 / 512 6 44 - 88 Acide 3-propionamido séléno-propionique 350 3,5 100,0 2,2'-séléno-bis-acétamide 2240 45 50,5 4,4'-séléno-bis-n-butyramide 96 7,92 12,0 Azothydrure d'acide 4-carboxy-butane-sélénique 17,9 1,20 14,8 Acide 3-chlorobenzyl-sélénique 40,0 1,2 33,3 Di-(2-chlorobenzyl)-monoséléniure 13,1 0,74 17,7 Di-(4-chlorobenzyl)-monoséléniure 17,0 1,07 17,0 Di-(4-chlorobenzyl)-diséléniure 32,0 1,1 32,0 Acide benzyl-séléno-2-ionique 32 - 128 2,4 13,3 TABLEAU I (suite) Nom DL50 DE50 Indice térapeu tique Acide benzyl-séléno-4-(2,2'-diméthylbuthyrique) 32-128 9,4 3,4-13,6 Acide 4-nitrobenzyl-séléno-5-valérique 46 3,0 15 Acide bromobenzyl-séléno-3-isobutyrique 45,0 2,0 22,5 Acide 4-bromobenzyl-séléno-5-(3-méthylvalérique) 16- 32 2,0 8-16 Acide 4-bromobenzyl-séléno-8-caprylique 32 2,1 15,2 Acide 1-naphtylméthylséléno-2-propionique 64-128 6 11-22 Acide 2-naphtylméthylséléno-2-n-butyrique 64-128 10 6,4-12,8 Acide 3-indolyéthylséléno-acétique 64-128 9 7,1-14,2 Au tableau I les résultats @@qués contienent des expériences d'@@eltations effectuées sur des rats, @@@@ décrit dans l'article K.Sch@af part; @t @doc. foc. Exp. Sicl. @@@ @ @@ @@@. Le régime de base ne comportait pas de sé- lérium d'autre @ biologique, et les divers vomposés du sélénium énumérés au cables I ont été essaués pour en déterminer l'effi cacitéà éliminer les y@prômse d'une carence en sélénium (qui, dans ces cas a pris la forme d'une nécrose de foie). On a incorporé le composé en cause dans les aliments à des concentrations de l'ordre de quelques milligrammes de sélénium pour 100 grammes des aliments. La colonne intitolée "DR30" montre le niveau d'efficacité à 50 pour cent du composé donné, en microgrammes de sélénium contenu dans 100 grammes des alimenis, pour obtenir 50 pourcent de protection contre la nécrose du foie. Les données détaillées concernant des exériences de ce type général sont présentées dans l'article de Schwarz et Foltz intitulé "Factor 3 Activity of Selenium Compouds", Journal of biological Chemistry, 233, 245 (1958). La colonne "DD50" montre la quantité de sélénium, en milligrammes par kilogramme de poids du corps, sous la forme du composé donné, qui est léthale pour 50 pour cent des rats lorsqu'on leur effectue une injection intra-péritonéale. Dans certains cas, la toxicité a été si faible qu'il n'a pas été possible d'injecter par voie intra-péritonéale des quantités toxiques. On indique alors un chiffre minimum. On obtient les nombres figurant dans la colonne "indice térapeutique" en divisant le nombre de la colonne DL50 par le nombre de la colonne DE50. En regardant le tableau I, on verra tout d'abord qu'il existe un intervalle considérable du nombre figurant dans la collone DE50 et qui va d'une valeur légèrement inférieure à l'unité à plusieurs certaines. Cependant, un intervalle considérable est également présenté par les nombres figurant dans la collone DL50. Et pour tons les composés enumérés au tableau I, et dont la présence dans une composition thérapeutique fait partie de la présente invention, le rapport entre ces deux valeurs c'est-à-dire l'indice thérapeutiue, est assez élevé. Du fait, ce rapport n'est pas inférieur à 10 environ et, dans certains cas, il est supérieur à 100 pour certains des composés. Ainsi, le premier composé cité au tableau I doit seulement etre présent à raison de 10 microgrammes (en teneur en sélénium) pour 100 grammes des aliments, pour conférer 50 pour cent de protection contre la nécrose du foie, mais il faut en administrer 2 048 milligrammes par injection avant que la toxicité n'atteigne le niveau de 50 pour cent, dans les conditions de l'expérience. L'indice thérapeutique est-ainsi égal à 205. Cela représente un très grand "facteur de sécurité", en raison du fait que la valeur DE50 est déterminée avec quantités 50 en microgrammes, et la valeur DL50 est évaluée avec des quantités exprimes en milligrammes. Tous les composés présentés au tableau I ont un indice thérapeutique extraordinairement élevé. Le fait que cela ne pouvait nullement être tenu pour acquis ressort du tableau Il, qui suit, et dans lequel apparaissent certains composés énumérés au tableau I, ainsi que certains composés qui leur sont étroitement apparentés du point de vue chimique. Par exemple, le nombre pour DL50 de l'analogue de type acide butyrique est de 181, ce qui est nettement plus élevé que le nombre de 71 pour le composé de l'acide valérique. Cependant, la valeur de la dose efficace moyenne DE50 est environ dix-neuf fois plus élevée, de sorte que l'indice thérapeutique n'est seulement égal qu'à 3,6 au lieu de 26,3, comme dans le cas du composé de l'acide valérique. Une situation semblable existe pour les quatre autres composes cités au tableau II qui, comme on pourra l'observer, forment une série homologue. L'acétamide et le butyramide (qui apparaissent également au tableau I) ont des indices thérapeutiques élevés, alors que le propionamide et le valéramîde ont des indices thérapeutiques très faibles et n'apparaissent pas au tableau I. TABLEAU II Nom DL50 DE50 Indice the-ra- peutique Acide se-le-no-bis-n valerique 71 2,7 26,3 Acide séléno bis-n butyrique 181 50,8 3,6 2,2'-séléno-bis acétamide 2240 401 50,5 3,3'-séléno bis-n-propionamide 9 4,3 2,25 4,4'-séléno bis-n-butyramide 96 7,92 12,0 5,5'-séléno bis-n-valéramide 12 1,95 6,0 Le tableau I montre la mise en oeuvre de l'invention dans le cas de rats. Cependant, en raison du rôle fondamental que le sélénium semble jouer dans les organismes vivants en gé néral, on considère que les composes du tableau I sont applicable en général aux organismes vivants.A cet égard, on doit se souvenir que le sélénium est un facteur essentiel du développement et de la survie d'espèces aussi diverses que les poissons, la volaille, les rongeurs et les ruminants. I1 a e-té récemment montre également que le sélénium est essentiel pour I'activié de l'enzyme qu'est la glutathione-peroxydase, qui est très largement répandue et qui probablement se trouve même partout dans le règne animal. La façon de fournir les composés de sélénium du tableau I à des organismes vivants variera naturellement selon les circonstances et le type de l'organisme à traiter, comme cela a été déjà brièvement mentionné. Ainsi, par exemple, lorsque le sujet à traiter est un animal, il est en général commode d'ajouter le composé aux aliments fournis à cet animal. La quantité à utiliser variera d'une espèce à l'autre, et de-pen- dra, dans une certaine mesure, du "fond" de sélénium déjà disponible pour l'animal, ains-i que de tout trouble, éventuel de l'animal en ce qui concerne l'utilisation de cet élément. Cependant, l'ordre général de grandeur des quantités à utiliser peut être vu au tableau I, d'où il ressort que des quantités de l'ordre de quelques microgrammes pour 100 grammes d'aliments sont usuelles. Bien entendu, de même qu'un vétérinaire expérimenté tient compte de tous les facteurs intéressants présents lorsqu'il administre un médicament d'un genre quelconque à un animal particulier et qu'il ajuste la quantité administrée en fonction de ces facteurs, les experts dans l'art de la nutrition des animaux et des plantes comprendront bien que la dose et la posologie doivent s'adapter aux circonstances particulières du cas en n cause, Dans certains cas, lorsque, par exemple, un patient présentant une carence en sélnium doit recevoir un traitement thérapeutique, il sera commode de fournir le composé du tableau I (ou le mélange des composés du tableau sous sous forme dosée. Dans ce but, on place la dose choisie à l'avance du composé choisi (ou du mélange choisi su de composes) dans un support ou excipient acceptable du point de vue pharmaceutique. Pour des formes dosées solides, comme des pillules ou des capsules, l'excipient peut être n'importe lequel de ceux servant couramment, comme d lactose, de l'amidon, du glucose, etc. Pour un traitement par voie parentérale, la forme dosée peut prendre la forme d'ampoules contenant le composé choisi (ou un mélange de composés choisis) dans un véhicule liquide convenable, comme une solution saline physiologique aqueuse, de l'huile de sésame, etc. La quantité du composé chois, ou du mélange de composés choisis, pour chaque dose individuelle sera, bien enten du, choisie sur la base du pouvoir du composé, de la taille et du poids moyen du patient a traiter, et de la fréquence envisagés pour le traitement. Ainsi, par exemple1 pour le traitement d'une dystrophie musculaire des ovins provenant d'une carence en sélénium, on peut encapsuler 50 milligrammes du premier composé indiqué au tableau I avec 500 milligrammes de lactose pour obtenir une composition thérapeutique sous forme dosée simple. Les divers composés du sélénium indiqus dans le présent mémoire ont été préparés par les procédés usuels de préparation décrits dans la littérature pour es classes de composé sés. Voici des exemples représentatifs d'articles indiquant les procédés usuels de préparation: - Arne Fredga:Uppsala Universitets Arsskrift 1935 (5) - Studien ueber selen-di-karbonsaeuren und Diselen-di-karbonsaeuren (études sur des acides séléno-di-carboxylique et des acides di-séléno-di-carboxyliques): Dans cette @@@@es a @@ @ @@ @ er et@@ les été @@@ les @@@@@scher @@x@@@@@ la partie de @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@ pratiques du sélénium et les @@ composes @@@ a @@@ sélenium @@@ Methode sur la @@@@@@@@@@@@@op organise selenide @@@ de @@@@@@@@@q les @@@@@@@@@@@ises @@@@@quement @@@@@@@@@ ne peut après @@@@@@@942 @@ @@ @@@ gamma @@@@ @@ @@@@ @@erer @ (@ @@pc@ @@@ @@ @@@vés le @@@@@ @d; l@@@@e @@@@@@, @ @ le @@@ @. @@@: @@@@ @@@@ 57 1077 @@@@, Bien entendu on tourne de référer à ces articles ainsi qu'aux articles cités dans les bibliographies dedits articles. Il va de soi que l'invention n'a été décrite qu'à titre illustratif, mais non limitatif, et qu'elle est susceptible de recevoir diverses variantes entrant dans son cadre et dans son esprit. REVENDICATIONS 1. Composés, utiles pour remédier à une carence en sélénium, qui sont les suivants : séléno bis-(acétyl-l-asparagine), séléno bis-(acétyl L-alanine), séléno bis-(acide acétyl L-glutamique), séléno bis-(acétyl glycine), séléno bis-(acétyl L-isoleucine), séléno bis-(acétyl L-théronine), séléno bis (acétyl tvaline), séléno bis-(acétyl h-phénylalanine, séléno bis-(acétyl t-leucine), séléno bis-(acétyl li-tryptophane), séléno bis-(acétyl 1-tyrosine), séléno bis-(propionyl T-valine), séléno bis-(valéryl L-valine), acide 3-propionamido sélénopropionique, 2,2'-séléno-bis-acétamide, 4,4'-séléno-bis-n butyramide, azothydrure d'acide 4-carboxy-butane-sélénique, acide 3-chlorobenzylf-sélénique, di-(2-chlorobenzyl)-monoséléniure, di-(4-chlorobenzyl)-monoséléniure, di-(4-chlorobenzyl)diséléniure, acide benzyl-séléno-2-proionique, acide benzylséléno-4-(2,2'-diméthylbutyrique), acide 4-nitrobenzyl-séléno5-valérique, acide 4-bromobenzyl-séléno-3-isobutyrique, acide 4-bromobenzyl-séléno-5-(3-méthylvalérique), acide 4-bromobenzylséléno-8-caprylique, acide 1-naphtylméthylséléno-2-propionique, acide 2-naphtylméthylséléno-2-n-butyrique, acide 3-indolyléthylséléno-acétique. 2. Composition pour remédier à une carence en sélénium d'un organisme, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un composé de la revendication i en quantité efficace mais non toxique. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en cet que ltorganisme à traiter est un animal à sang chaud notamment l'être humain.