Brevet FR2310746A1 — publié le 19761210

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques a base de composés de la pénicilline pour usage rectal. Plus parti culièrement, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques à usage rectal qui comprennent (1) un composé de la pénicilline représenté par la formule (I) dans laquelle M représente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin tel que le sodium et le potassium, (2) une base aqueuse ou huileuse (grasse) pour suppositoire sous une quantité de 0,5 a 10 fois le poids du composé de la pénicilline, et (3) au moins un agent accélérateur d'absorption choisi dans le groupe comprenant:: (a) les éthers polyoxyéthyléniques d'alcools supérieurs ayant une valeur BHL (bilan hydrophile-lipophile) de 7 a 18, dans lesquels le nombre moyen d'unités polyoxyéthyléniques est de 5 a 30 et l'alcool supérieur a de 8 a 18 atomes de carbone; (b) les éthers polyoxyéthyléniques d'alcoylphénols supérieurs ayant une valeur BHL de 7 à 18, dans lesquels le nombre moyen d'unités polyoxyéthyléniques est de 5 a 30 et l'alcoyle supérieur a de 8 a 18 atomes de carbone, (c) les esters sulfuriques d'alcools supérieurs dans lesquels l'alcool supérieur a de 8 a 18 atomes de carbone, (d) les sels d'ammonium de triméthylalcoyles supérieurs dans lesquels l'alcoyle supérieur a de 8 a 18 atomes de carbone, et (e) les saponines, sous une quantité de 0,01 a 0,5 fois le poids de la base aqueuse ou huileuse (grasse) pour suppositoire. Le composé de la pénicilline de formule (I), c'est-à-dire l'acide fi (-) -a- (oxo-4-4H-thiopyranyl-3-carboxamido) -p-hydroxyphényl- acetamidol-6-pénicillanique et ses sels de métaux alcalins présentent une activité antibactérienne particulièrement excellente contre les souches Pseudomonas et sont des antibiotiques mis au point récemment utilisables d'une manière générale comme médicaments pour le traitement médical de maladies résultant d'une infection par les souches Pseudomonas (voir, tla 15e Conférence Interscience sur les Agents antimicrobiens et la Chimiothérapie, Washington, (1975) ). Cependant, quand le composé de pénicilline de formule (I) est administré oralement, il est difficilement absorbé. De ce fait, le composé de la pénicilline de formule (I) (M - métal alcalin) est administré par injection intraveineuse ou intramusculaire sous forme d'une injection aqueuse en raison de sa solubilité a l'eau. D'un autre côté, le composé de pénicilline de formule (I) (M = atome d'hydrogène) qui est un acide libre est insoluble dans l'eau et de ce fait l'acide libre ne peut être utilisé en injection aqueuse, ce qui en empêche l'utilisation en pratique. Il est généralement connu que les composés solubles l'eau et insolubles dans l'huile sont difficilement absorbés par la voie rectale et la plupart des composés de la pénicilline mis jusqu'à cette date sur le marché sont de la même nature que ci-dessus. Ainsi, il a été admis dans l'art que l'administration par voie rectale des composés de la pénicilline n'est pas efficace pour des effets physiologiques. D'autre part, le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3.881.012 récemment délivré décrit une composition pharmaceutique pour usage rectal comprenant Uun sel de métal dialcalin de la carbénicilline" ou "un sel de métal dialcalin de la sulbénicilline" qui est un composé de la pénicilline insoluble à l'huile et soluble à l'eau, une base huileuse (yrasse) pour suppositoire et un agent tensio-actif (tel que des éthers polyoxyéthyléniques d'alcools supérieurs, des éthers polyoxyéthyléniques d'acides gras et des esters d'acides gras du sorbitane polyoxyéthylénés).Il est indique dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique ci-dessus mentionné que, quand les compositions pharmaceutiques à usage rectal sont administrées, elles sont absorbées pour fournir une concentration élevée des pénicillines dans le sang concentration atteignant des nivéaux presque semblables à ceux correspondant à une injection intramusculaire. De plus, il est aussi indiqué dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique que quand un mélange de polyéthylèneglycol 1000 et de polyéthylèneglycol 4000, qui est une base aqueuse pour suppositoire, est utilisé à la place de la base huileuse (grasse) pour suppositoire, les compositions pharmaceutiques sont difficilement absorbées et qu'elles ne fournissent pas de ce fait une concentration sanguine élevée en pénicilline. A la suite de différentes recherches basées sur cet état de la technique, on a découvert que quand les compositions pharmaceutiques qui comprennent le composé de pénicilline de formule (I) décrit ci-dessus, dont la structure chimique est différente de la structure des composés de la pénicilline décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique mentionné précédemment, une quantité déterminée d'une base aqueuse ou huileuse (grasse) pour suppositoire et une quantité déterminée d'un agent accélérateur d'absorption spécifique, sont administrées par la voie rectale, les compositions sont rapidement absorbées dans le corps par la voie rectale pour fournir des concentrations sanguines élevées en pénicilline atteignant des niveaux semblables ou plus élevés que dans le cas de l'administration du composé (I) de la pénicilline par injection intramusculaire. De plus, la description du brevet des Etats-Unis d'Amérique mentionné précédemment est limitée aux composés de la pénicilline solubles à l'eau qui sont des sels de métaux dialcalins de "carbéni- cilline" ou de "sulbénicilline". Cependant, en mettant en oeuvre la composition de la présente invention, non seulement les composés de la pénicilline solubles à l'eau de formule (I) (M = métal alcalin) mais aussi les composés de la pénicilline insolubles à l'eau de formule (I) (M = atome hydrogène) sont également bien absorbés par la voie rectale et donnent une concentration sanguine élevée. Ainsi, il devient pour la première fois possible d'utiliser pratiquement le composé de la pénicilline de formule (I) (M = atome d'hydrogène) qui est un acide libre. De plus, dans le brevet des Etats Unis d'Amérique précédemment cité, on dit que la base pour suppositoire utilisée dans la composition est limitée à une base huileuse (grasse) pour suppositoire et qu'une base aqueuse pour suppositoire telle que le polyoxyéthylène glycol ne donne pas l'effet désiré, mais, dans la présente invention, une base aqueuse pour suppositoire telle que le polyéthylèneglycol peut être très bien absorbée et donne une concentration sanguine aussi élevée que la base huileuse (grasse) pour suppositoire. De plus, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique ci-dessus mentionné, les agents tensio-actifs non ioniques utilisés comme agent accélérateurs d'absorption sont les éthers polyoxyéthyléniques d'alcools supérieurs, les esters d'acides gras polyoxyéthyléniques et les esters d'acides gras du sorbitane mais seuls les dérivés du type éther (par exemple, les éthers polyoxyéthyléniques d'alcoyles supérieurs et les éthers polyoxyéthyléniques d'alcoylphénols supérieurs qui ne sont pas décrits dans le brevet Américain ci-dessus mentionné peuvent donner l'effet désiré et les dérivés du type ester décrits dans le brevet Américain ci-dessus mentionné (les esters polyoxyéthyléniques d'acides gras et les esters d'acides gras du sorbitane polyoxyéthylénés) ne donnent pas les effets recherchés. De plus, les esters sulfuriques d'alcools supérieurs qui sont des agents tensio-actifs anioniques, les sels d'ammonium de triméthylalcoyles supérieurs qui sont des agents tensio-actifs cationiques, et les saponines comme agents accélérateurs d'absorption à la place de l'agent tensio-actif non-ionique peuvent aussi donner l'effet désiré. On croit que la différence entre les indications du brevet Américain ci-dessus mentionné et la présente invention est due à la différence dans la structure chimique du composé de la pénicilline utilisé comme composant principal. Dans le composé représenté par la formule (I), le composé dans lequel M est du sodium est utilisé de préférence dans le cadre de la présente invention. La base aqueuse ou huileuse (grasse) pour suppositoire de la présente invention est l'une quelconque des bases qui sont communément utilisées dans la fabrication des suppositoires. Une telle base huileuse (grasse) pour suppositoire est, par exemple, l'huile de sésame, l'huile d'olive, l'huile de soja, l'huile de graine de colza, l'huile de graine de coton, l'huile de riz, l'huile dite "tsubakiw (extraite du Camélia Japonais L.), l'huile de mars, l'huile d'arachide, l'huile de noix de coco, le beurre de cacao, l'Isocacao MO-5 (marque de la Société KAO-SOAP Co.Ltd. : triglycéride d'un acide gras saturé supérieur), le beurre de laurier, la graisse de boeuf, le saindoux, la lanoline, etc , les substances qu'on peut obtenir par modific-tion des graisses et huiles mentionnées ci-dessus, par des procédés tels que l'hydrogénation, l'inter-esterification, l'acétylation, l'extraction fractionnée, etc ; les huiles minérales telles que la vaseline, la praffine, les huiles de silicone, etc les esters d'acides gras ayant de 6 à 30 atomes de carbone avec du glycérol, tel que le palmitate de glycéryle, le laurate de glycéryle, le stéarate de glycéryle, le myristate de glycéryle, etc ; des cires telles que les esters d'acides gras ayant de 6 à 30 atomes de carbone avec des alcools ayant de 2 à 8 atomes de carbone par exemple le myristate dlisopropyle [Nikkol IPM j) (EX) Nikko Chemicals Co. Ltdl etc : les acides gras supérieurs ayant de 6 à 30 atomes de carbone, par exemple, l'acide stéarique, l'acide oléique, etc , et ainsi de suite. Ces bases huileuses (grasses) pour suppositoire peuvent être utilisées soit seules soit comme mélange de deux ou plusieurs d'entre elles. Les bases huileuses (grasses) pour suppositoires que l'on préfère particulièrement sont l'huile de mais, l'huile d'olive, une base pour suppositoire artifielle tpar exemple le "Witepsol" (Dynamit Nobel Aktiengesellschaft : triglycéride d'acide gras végétal saturé avec des monoglycérides et 1' "ODO-1" (Nisshin-Seiyu Co. Ltd triglycéride d'acide gras à channe moyenne). Une base aqueuse pour suppositoire est par exemple le polyéthylèneglycol. ("Macrogol" dans la Pharmacopée Japonaise) 300, 400, 1000, 1500, 4000 et 6000, la méthylcellulose (par exemple, le "Méthocel/SM", de la Shinetsu Kagaku Co. Ltd), la carboxyméthylcellulose de sodium (par exemple, le "Célogen PR" de la Daiichi-Kogyo Co. Ltd), la glycérogélatine,etc. Ces bases aqueuses pour suppositoires peuvent être utilisées soit séparément, soit sous forme de mélanges de deux ou plusieurs d'entre elles. En particulier, une heee aqueuse Follr suppositoire préférentielle est un mélange de polyéthylèneglycols 1000 et 4000. La quantité de telles bases aqueuses ou huileuses (grasses) pour suppositoire à employer est 0,5 à 15 fois le poids du composé de la pénicilline (I) à disperser dans celles-ci et de préférence 1 à 5 fois sur les mêmes bases. Les agents accélérateurs d'absorption de la présente invention sont les esters polyoxyéthyléniques d'alcools supérieurs et les éthers polyoxyéthyléniques d'alcoylphénols supérieurs qui sont des agents tensio-actifs non-ioniques, des esters sulfuriques d'alcools supérieurs, qui sont des agents tensio-actifs anioniques, et les sels d'ammonium de triméthylalcoyles supérieurs qui sont des agents tensio-actifs cationiques et les saponines.Dans de tels agents tensio-actifs non-ioniques, ayant une valeur BHL de 7 à 18, avantageusement de 9 à 15, les éthers polyoxyéthyléniques d'alcools supérieurs dans lesquels l'alcool supérieur a de 8 à 18 atomes de carbone, et dont le nombre moyen d'unités polyoxyéthylènes (ci-après désigné par n) est de 5 à 30, sont illustrés par l'éther cétylique de polyoxyéthylène (BHL = 8,8 , n = 7), l'éther cétylique de polyoxyéthylène (BHL = 10,6 , n = 10), l'éther cétylique de polyoxyéthylène (BHL = 11,5 , n = 12), l'éther cétylique de polyoxyéthylène (BHL = 13,6 , n = 17), l'éther cétylique de polyoxyéthylène (BHL = 14,1 , n = 20), l'éther oléylique de poltoxyéthylène (BHL = 8,9 , n = 8), l'éther oléylique de polyoxyéthylène (BHL = 10,0, n = 10), l'éther oléylique de polyoxyéthylène (BHL = 11,0 , n = 12), l'éther oléylique de polyoxyéthylène (BHL = 13,6 , n = 20), l'éther oléylique de polyoxyéthylène (BHL = 14,6 , n = 25), l'éther stéarylique de polyoxyéthylène (BHL = 8,9 , n = 8), l'éther stéarylique de polyoxyéthylène (BHL = 10,6 , n = 11), l'éther stéarylique de polyoxyéthylène (BHL = 12,2 , n = 15), l'éther stéarylique de polyoxyéthylène (BHL = 13,6 , n = 20), l'éther stéarylique de polyoxyéthylène (BHL = 14,5 , n = 25), l'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 8,6 , n = 5), l'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 11,5 , n = 9), l'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 12,1 , n = 10), l'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 13,0 , n = 12), l'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 14,1 , n = 15), l'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 14,8 , n = 17), l'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 15,5 , n = 20), l'éther octylique de polyoxyéthylène (BHL = 13,9 , n = 10), l'éther octylique de polyoxyéthylène (BHL = 15,8 , n = 15), les éthers polyoxyéthyléniques d'alcoylphénols supérieurs dans lesquels l'alcoyle supérieur a de 8 à 18 atomes de carbone et dans lesquels n est compris entre 5 à 30, sont représentés par l'éther nonylphénylique de polyoxyéthylène (BHL = 7,7 , n = 5), l'éther nonylphénylique de polyoxyéthylène (BHL = 11,2 , n = 10) , l'éther nonylphénylique de polyoxyéthylène (BHL = 13,8 , n = 18) l'éther nonylphénylique de polyoxyéthylene (BHL = 14,4 , n = 20) l'éther octylphénylique de polyoxyéthylène (BHL = 11,5 , n = 10) l'éther octylphénylique de polyoxyéthylène (BHL = 16,9 , n = 30). Comme agent ensio-actif anionique choisi parmi les esters sulfuriques d'alcools supérieurs, dans lesquels l'alcool supérieur a de 8 à 18 atomes de carbone, on peut citer comme exemple le cétylsulfate de sodium, le myristylsulfate de sodium, le laurylsulfae de sodium, le décylsulfate de sodium. Comme agent tensio-actif cationique choisi parmi les sels d'ammonium de triméthylalcoyles supérieurs, dans lesquels l'alcoyle supérieur a de 8 à 18 atomes de carbone, on peut citer à titre d'exemple le bromure de cétyltriméthylammonium, le chlorure de cetyltriméthammonium, le bromure de myristyltriméthylammonium, le bromure de lauryltriméthylammonium, le bromure de décyltriméthylammonium.Les saponines utilisées dans la présente invention sont la saponine stérorde et la saponine triterpénoide, et pour leur radical sucre on peut citer le glucose, le galactose, le pentose, le méthylpentose, etc. Des exemples pratiques sont la digitonine, la gitonine, la tigonine, la dioscine, la sarsasaponine, la glycyrrhizine, 1' a-hédérine, la penaxsaponine, la calendulasaponine, la quillajasaponine, la saponine (fabriquée par Tokyo Kasei Co, Ltd). La quantité d'agent accélérateur d'absorption à utiliser est de 0,01 à 0,5 fois le poids des bases aqueuses ou huileuses (grasses) pour suppositoire, de préférence 0,01 à 0,1 fois sur les mêmes bases. Les agents accélérateurs d'absorption peuvent être employés soit seuls soit sous forme de mélange de deux ou plusieurs d'entre eux. Plus particulièrement les agents accélérateurs d'absorption préférentiels sont, par exemple, l'éther polyoxyéthylénique d'alcools supérieurs et l'éther polyoxyéthylénique d'alcoylphénols supérieurs. Il est aussi possible d'incorporer un ou plusieurs ingrédients additionnels tels que des antioxydants (par exemple l'hydroxytoluène butyle), des agents de chélation (par exemple l'acide éthylènediaminetétracétique, etc), des conservateurs (par exemple le méthylparahydroxybenzoate, le propylpara-hydroxybenzoate, etc) et autres substances du même genre sous une quantité convenable. Les formes de dosage qui peuvent être adoptées dans la mise en oeuvre pratique de la présente invention comprennent des suppositoires qui sont solides à la température ambiante mais qui fondent à la température du corps. De même, un onguent ou une composition du type pour injection comprenant le composé de pénicilline de formule (I) et l'agent accélérateur d'absorption dispersés dans une base liquide peuvent être administrés sous forme de capsules molles pour administration rectale ou sous forme d'une injection pour administration rectale.Ces formes de dosages peuvent être réalisées par les procédés qui sont communément suivis pour la préparation d'onguents, suppositoires et similaires, en faisant fondre les bases aqueuses ou huileuses (grasses) pour suppositoires et l'agent accélérateur d'absorption ensemble et en dispersant de façon uniforme le composé de pénicilline sous forme de poudre fine (I) dans la masse fondue résultante. La granulométrie préférentielle des!particules de la poudre de pénicilline se situe dans une gamme allant de 100 à 1p. Dans un mode de réalisation préférentiel de la présente invention, 6,67 à 200 parties du composé de pénicilline en poudre (I) et 1 à 50 parties des agents accélérateurs d'absorption sont uniformément dispersées dans 100 parties du solide ou de l'onguent formant la base aqueuse ou huileuse (grasse) pour suppositoires à l'état fondu, et, si nécessaire, la composition résultante est moulée. L'unité de dosage du composé de pénicilline (I) dans ces compositions peut être réglée à une activité de 200 mg à 5000 mg pour les adultes et à une activité de 50 mg à 3000 mg pour les enfants y compris les nouveaux nés, et ces médicaments sont généralement administrés une ou plusieurs fois par jour. Essai 1 Concentration dans le sang et pourcentage excrété dans l'urine du composé de pénicilline. 1. Méthode d'essai Des lapins maltes, a jeun pendant 24 heures, pesant environ 3kg chacun, ont été utilisés pour l'examen de l'absorption rectale et de l'absorption intraveineuse ou intramusculaire des médicaments essayés. Le premier examen a été fait en administrant le médicament essayé sous la forme de suppositoire, à savoir le médicament essayé a été inséré dans le rectum et poussé jusqu'à environ 3 cm de profondeur à partir de l'anus avec une petite tige de verre, ou sous la forme d' onguent ou de composition du type pour injection, à savoir le médicament essayé a été inséré à environ 3 cm de profondeur à partir de 11 anus avec une petite seringue pour injection. Le deuxième examen a été fait en injectant le médicament essayé par voie intramusculaire dans la cuisse ou par voie intraveineuse dans l'oreille des lapins. Pour déterminer la concentration du composé de pénicilline (I) dans le sang, des échantillons de sang ont été prélevés à l'oreille à des intervalles de temps donnés et les échantillons de plasma ont été soumis à une détermination quantitative au moyen d'un essai biologique. D'autre part, des échantillons d'urine recueillis pendant 6 heures après administration en utilisant une canule ont été soumis à une détermination quantitative des composés de pénicilline (I) par la même méthode que ci-dessus. Les composés de pénicilline (I) excrétés dans l'urine (forme inchangée) ont été observés Le % absorbé a été calculé par la formule sùivante t excrété dans l'urine % absorbé = --- . x 100 % excrété dans l'urine (i.v.) ( (i.v.) % excrété dans l'urine par voie intraveineuse). 2. Médicaments employés dans les essais. Des dispersions du composé de pénicilline (I) dans la base aqueuse ou huileuse (grasse) pour suppositoire et au moins un agent accélérateur d' absorption choisi parmi les éthers polyoxyéthylèniques d'alcools supérieurs, les éthers polyoxyéthylèniques d'alcoylphénols supérieurs, les esters sulfuriques d'alcools supérieurs, les sels d'ammonium de triméthylalcoyles supérieurs et les saponines (la présente invention : essais NO 1 à 7, 16 à 25) ; des dispersions du composé de pénicilline (I) dans la base aqueuse ou huileuse (grasse) pour suppositoire ci-dessus ou de l'eau distillée (contrôle : essais NO 8 à 12) :Dispersions du composé de pénicilline (I) dans la base aqueuse ou huileuse (grasse) pour suppositoire ci-dessus avec un agent tensio-actif non ionique (par exemple, les esters polyoxy ethyléniques d'acides gras et les esters d'acide gras du sorbitane polyoxyéthylénés) autre que l'agent accélérateur d'absorption de la présente invention (contrôle : essais NO 26 à 32) : Solutions obtenues en ajoutant le composé de pénicilline (I) à de l'eau distillée (con trôle : essais NO 13, 14, 15). L'unité de dosage du composé de pénicilline (I) est de 400 mg (activité)/lapin dans les essais N0 1, 2, 4 à 14, 16 à 19 et 22 à 32 et elle est de 200 mg (activité)/lapin dans les essais NO 3, 15, 20 et 21. 3. Préparations des médicaments emp cyés dans les essais. L'onguent ou les compositions du type pour injection (Essais N 1, 2, 3, 7, 16 à 25) ont été préparés en dispersant le composé de pénicilline (I) dans le mélange de la base aqueuse ou huileuse (grasse) pour suppositoire et de l'agent accélérateur d'absorption; Les compositions du type suppositoire (Essais N 4, 5, 6) ont été préparées en distribuant de façon uniforme la dispersion du compose de pénicilline (I) dans le mélange de la base aqueuse ou huileuse (grasse) pour suppositoire et de l'agent accélérateur d'absorption, fondu à 40-450C et en le versant dans le moule et en solidifiant ensuite avec de l'eau glacée. Dans les Tableaux et Exemples représentés ci-après le composé de pénicilline (I) de la présente invention, c'est-à-dire, l'acide [D(-)-&alpha;-(oxo-4-4H-thiopyranyl-3-carboxamido)-p-hydroxyphénylacétamido]- 6-pénicillanique et son sel de sodium sont désignés respectivement par PC - 455 libre et PC - 455 sel de sodium. TABLEAU 1 Essai Formulation Concentration dans le sang ( g/ml) % excreté % absorbé N 1/4 h 1/2 1 2 4 dans l'urine Composition de la présente invention usage rectal 1 Huile de maïs 63,6% 477 356 92 20,5 8,3 88,8 156 éther laurylique de polyoxy- 3,8% éthylène (BHL=11,5 , n=9) PC-455 sel de sodium 32,6% " 2 Huile de maïs 64,2% 299 279 165 37,8 10,4 45,6 80,1 éther laurylique de polyoxy- 3,0% éthylène (BHL=11,5 , n=9) PC-455 sel de sodium 32,8% " 3 Huile de maïs 82,1% 97,4 98,9 28,7 4,8 0,8 32,2 81,9 éther laurylique de polyoxy- 1,5% éthylène (BHL=11,5 , n=9) PC-455 sel de sodium 16,4% " 4 Witepsol# 70,8% 275 297 128 36,0 8,1 38,2 67,1 éther laurylique de polyoxy- 3,0% éththylène (BHL=11,5 , n=9 PC-455 sel de sodium 26,2% " 5 Polyéthylène glycol 1000 62,5% 54 206 159 51 10 43,8 77,0 Polyéthylène glycol 4000 7,7% éther laurylique de polyoxy- 3,7% éththylène (BHL=11,5 , n=9 PC-455 sel de sodium 26,1% " 6 Polyéthylène glycol 1000 63,0% Polyéthylène glycol 4000 7,8% éther laurylique de polyoxy- 3,0% éththylène (BHL=11,5 , n=9 PC-455 sel de sodium 26,2% " 7 Huile de maïs 64,0% 21 40 51 49 6,9 15,8 27,8 éther laurylique de polyoxy- 3,8% éthylène (BHL=11,5 , n=9) PC-455 libre 32,2% Contrôle usage rectal 8 Eau distillée PC-455 sel de sodium 135mg/ml " 9 Huile de maïs 67,4% PC-455 sel de sodium 32,6% " 10 Witepsol# 73,9% 3,3 1,8 0,7 PC-455 sel de sodium 26,1% " 11 Polyéthylène glycol 1000 65,6% 0,5 2,5 2,1 1,0 Polyéthylène glycol 4000 8,3% PC-455 sel de sodium 26,1% " 12 Huile de maïs 67,4% 2,0 4,5 8,7 6,7 2,0 6,4 11,2 PC-455 libre 32,6% intramusculai- 13 Eau distillée 21,1 24,0 33,6 25,8 11,1 37,2 65,4 re.PC-455 sel de sodium 135mg/ml intraveineuse 14 Eau distillée 238 145 55,8 13,1 2,6 56,9 100 PC-455 sel de sodium 135mg/ml 15 Eau distillée PC-455 sel de sodium 67,5mg/ml - - - - - 39,3 100 TABLEAU II Essai Formulation % excrété dans % absorbé N l'urine Composition de la présente invention usage rectal 16 Huile de maïs 64,2% 42,4 74,5 éther nonylphénylique de poloxyéthylène 3,0% (BHL=11,2 , n=10) PC-455 sel de sodium 32,8% " 17 Huile de maïs 64,2% 35,2 61,9 Ether céthylique de poloxyéthylène 3,0% (BHL=14,1 , n=20) PC-455 sel de sodium 32,8% " 18 Huile de maïs 65,7% 41,7 73,3 Ether laurylique de poloxyéthylène 1,5% (BHL=11,5 , n=9) PC-455 sel de sodium 32,8% " 19 Huile de maïs 61,2% 55,3 97,2 Ether laurylique de poloxyéthylène 6,0% (BHL=11,5 , n=9) PC-455 sel de sodium 32,8% " 20 Huile de maïs 82,6% 24,2 61,6 Ether laurylique de poloxyéthylène 1,0% (BHL=11,5 , n=9) PC-455 sel de sodium 16,4% " 21 Huile de maïs 80,6% 39,7 101 Ether laurylique de poloxyéthylène 3,0% (BHL=11,5 , n=9) PC-455 sel de sodium 16,4% " 22 Huile de maïs 80,6% 43,2 75,9 Bromure de cétyltriméthyl amonium 3,0% PC-455 sel de sodium 16,4% " 23 Huile de maïs 64,2% 41,2 72,4 Laurylsulfate de sodium 3,0% PC-455 sel de sodium 32,8% " 24 Huile de maïs 64,2% 34,3 60,3 Digitonine 3,0% PC-455 sel de sodium 32,8% " 25 Huile de maïs 64,2% 23,4 41,1 "Saponine" (Tokio Kasei Co.) 3,0% PC-455 sel de sodium 32,8% Contrôle usage rectal 26 Huile de maïs 64,2% 1,5 2,6 Stéarate de poloxyéthylène 3,0% (BHL=15,2 , n=25) PC-455 sel de sodium 32,8% " 27 Huile de maïs 64,2% 6,0 10,5 Monocléate de sorbitans polyoxyéthylène 3,0% (BHL=15,0 , n=20) PC-455 sel de sodium 32,8% " 28 Huile de maïs 64,2% 6,0 10,5 Huile de ricin hydrogénés polyoxyéthylène 3,0% (BHL=14,1 , n=60) PC-455 sel de sodium 32,8% " 29 Huile de maîs 64,2% 0,68 1,2 Lanoléine polyoxyéthylènée 3,0% (BHL=14,9 , n=10) PC-455 sel de sodium 32,8% " 30 Huile de maîs 64,2% 0,86 1,5 Cire d'abeilles sorbitol polyoxyéthylènée e 3,0% (BHL=8,9) PC-455 sel de sodium 32,8% " 31 Huile de maîs 64,1% 1,1 1,9 Monostéarate de glycéryl 3,0% PC-455 sel de sodium 32,8% " 32 Huile de maîs 64,1% 6,0 10,5 Huile de ricin polyoxyéthylènée 3,0% (BHL=9,3 , n=20) PC-455 sel de sodium 32,8% Comme on le voit d'après les résultats indiqués dans le Tableau 1, les compositions à base du sel de sodium de PC-455 de la présente invention (Essais NO 1 à 6) donnent des concentrations sanguines en pénicilline remarquablement plus élevées que celles obtenues avec les compositions correspondantes ne contenant pas d'agents accélérateurs de l'absorption et les niveaux dans le sang de celles-ci sont particulièrement plus élevés que quand elles sont administrées par injection intramusculaire (Essai NO 13). Comme cela ressort des résultats indiqués dans les Tableaux I et II, du fait que les compositions à base de sel de sodium de PC-455 de la présente invention (Essais NO 1 à 6 et 16 à 25) sont excellentes par comparaison avec les compositions correspondantes ne contenant pas d'agents d'accélération CEssais NO 8 à 11 et 26 à 32 (contenant un agent tensio-actif non-ionique autre que les agents accélérateurs d'absorption de la présente invention)len pourcentage excrété, il est clair que les compositions de la présente invention sont absorbées de manière remarquable par comparaison avec ces compcsitions. De plus, comme cela est clair d'après le Tableau I, la composition à base de PC-455 libre de la présente invention (Essai NO 7) donne une concentration sanguine élevée en pénicilline à des niveaux environ 6 fois ceux de la composition correspondante (Essai NO 12) ce qui est comparable au cas de l'administration par injection intramusculaire (Essai N 13). EXEMPLE N 1 (Essai N0 1) A 63,6 g d'huile de malus ont été ajoutés 3,8 g d'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 11,5 , n = 9) et 32,6 g du sel de sodium de PC-455 en poudre fine et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 2 g du mélange ont été distribuées dans des tubes formant réceptacles en plastique de 3 ml pour une application rectale. EXEMPLE N 2 (Essai N 2) A 64,2 g d'huile de mals ont été ajoutés 3,0 g d'éther lauryliq"e de polyoxyéthylène (BHL = 11,5 , n = 9) et 32,8 g du sel de sodium de PC-455 sous forme de poudre et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 2 g du mélange ont été distribuées dans des tubes formant réceptacles en plastique de 3 ml pour une application rectale. EXEMPLE 3 (Essai NO 3) A 82,1 g d'huile de mais ont été ajoutés 1,5 g d'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 11,5 , n = 9) et 16,4 g du sel de sodium de PC-455 sous forme de poudre et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 2 g du mélange ont été distribuées dans des tubes formant réceptacles en plastique de 3 ml pour une application rectale. EXEMPLE 4 (Essai NO 4) 70,8 g de "Witepsoln ont été fondus à 450C. A la masse fondue ont été ajoutés 3,0 g d'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 11,5 , n = 9) et 26,2 g du sel de sodium de PC-455 sous forme de poudre fine et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 1,5 g du mélange ont été versées dans des moules en plastique pour suppositoires puis solidifiées avec de l'eau glacée. Le procédé a donné des suppositoires. EXEMPLE 5 (Essai NO 5) 62,5 g de polyéthylèneglycol 1000 et 7,7 g de polyéthylèneglycol 4000 ont été fondus à 450C. A la masse fondue ont été ajoutés 3,7 g d'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 11,5 , n = 9) et 26,1 g du sel de sodium de PC-455 en poudre fine et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 1,5 g du mélange ont été versées dans des moules en plastique pour suppositoires puis solidifiées avec de l'eau glacée. Le procédé a donné des suppositoires. EXEMPLE 6 (Essai NO 6) 63,0 g de polyéthylèneglycol 1000 et 7,8 g de polyéthylèneglycol 4000 ont été fondus à 450C. A la masse fondue ont été ajouts 3,0 g d'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 11,5 , n = 9) et 26,2 g du sel de sodium de PC-455 en poudre fine et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 1,5 g du mélange ont été versés dans des moules en plastique pour suppositoires, puis solidifiées avec de l'eau glacée. Le procédé a donné des suppositoires. EXEMPLE 7 (Essai NO 7) A 95,4 g d'huile de mais ont été ajoutés 5,6 g d'éther laurylique de-polyoxyéthylène (BHL = 11,5 , n = 9) et 48,2 g de PC-455 libre sous forme-de poudre fine et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 1,3 g du mélange ont été distribuées dans des tubes formant réceptacles en plastique pour application rectale. EXEMPLE 8 A 95,4 g d'huile de mais ont été ajoutés 5,6 g d'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 11,5 , n = 9) et 48,2 g de PC-455 libre et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 1,3 g du mélange ont été mises en capsules molles pour une application rectale. EXEMPLE 9 (Essai NO 16) A 64,2 g d'huile de mais ont été ajoutés 3,0 g d'éther nonyl phénylique de polyoxyéthylène (BHL = 11,2 , n = 10) et 32,8 g du sel de sodium de PC-455 sous forme de poudre fine et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 2 g du mélange ont été distribuées dans des tubes fo m nt réééptacles en plastique pour une application rectale. EXEMPLE 10 (Essai NO 17) A 64,2 g d'huile de mais ont été ajoutés 3,0 g d'éther cétylique de polyoxyéthylène (BHL = 14,1 , n = 20) et 32,8 g du sel de sodium de PC-455 en poudre fine et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 2 g du mélange ont été distribuées dans des tubes formant réceptacles en plastique de 3 ml pour une application rectale. EXEMPLE Il (Essai NO 18) A 65,7 g d'huile de maSs ont été ajoutés 1,5 g d'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 11,5 , n = 9) et 32,8 g du sel de sodium de PC-455 sous forme de poudre fine et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 2 g du mélange ont été distribuées dans des tubes formant réceptacles en plastique de 3 ml pour application rectale. EXEMPLE 12 (Essai NO 19) A 61,2 g d'huile de mais ont été ajoutés 6,0 g d'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 11,5 , n = 9) et 32,8 g du sel de sodium de PC-455 sous forme de poudre fine et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 2 g du mélange ont été distribuées dans des tubes formant récipients en plastique de 3 ml pour application rectale. EXEMPLE 13 (Essai NO 20) A 82,6 g d'huile de mais ont été ajoutés 1,0 g d'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 11,5 , n = 9) et 16, 4 g du sel de sodium de PC-455 en poudre fine et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 2 g du mélange ont été distribuées dans des tubes formant réceptacle en plastique de 3 ml pour application rectale. EXEMPLE 14 (Essai NO 21) A 80,6 g d'huile de mais ont été ajoutés 3,0 g d'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 11,5 , n = 9) et 16,4 g du sel de sodium de PC-455 sous forme de poudre fine et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 2 g du mélange ont été distribuées dans des tubes formant réceptacles en plastique de 3 ml pour application rectale. EXEMPLE 15 (Essai NO 22) A 80,6 g d'huile de mais ont été ajoutés 3,0 g de bromure de cétyltriméthylammonium et 16,4 g du sel de sodium de PC-455 sous forme de poudre fine et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 2 g du mélange ont été distribuées dans des tubes formant récipients en plastique de 3 ml pour application rectale. EXEMPLE 16 (Essai NO 23) A 64,2 g d'huile de mas ont été ajoutés 3,0 g de laurylsulfate de sodium et 32,8 g du sel sodium de PC-455 sous forme de poudre fine et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 2 g du mélange ont été distribuées dans des tubes formant récipients en plastique de 3 ml pour application rectale. EXEMPLE 17 (Essai NO 24) A 64,2 g d'huile de mais ont été ajoutés 3,0 g de digitonine et 32,8 g du sel de sodium de PC-455 sous forme de poudre fine et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 2 g du mélange ont été distribuées dans des tubes formant récipients en plastique de 3 ml pour application rectale. EXEMPLE 18 (Essai N 25) A 64,2 g d'huile de mais ont été ajoutés 3,0 g da 'Saponine1 (Tokyo Ke~ei Co., Ltd) et 32,8 g du sel de sodium de PC-455 sous forme de poudre fine et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 2 g du mélange ont été distribuées dans des tubes formant récipients en plastique de 3 ml pour application rectale. EXEMPLE 19 A 102 g d'huile de mais ont été ajoutés 6 g d'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 11,5 , n = 9) et 50 g du sel de sodium de PC-455 sous forme de poudre fine et le mélange a été brassé. Des parties aliquotes de 1,6 g du mélange ont été distribuées dans des tubes formant récipients en plastique de 3 ml pour application rectale. EXEMPLE-20 A 101 g d'huile de mais ont été ajoutés 7 g d'éther laurylique de polyoxyéthylène (BHL = 11,5 , n = 9) et 50 g du sel de sodium de PC-455 sous forme de poudre fine. Des parties aliquotes de 1,3 g du mélange ont été mises en capsules molles pour application rectale. EXEMPLE 21 A 51,4 g d'huile de mais ont été ajoutés 2,4 g de laurylsulfate de sodium et le mélange a été brassé. Dans la solution résultante ont été dispersés 26,2 g de sel de sodium de PC-455 en poudre fine. Des parties aliquotes de 2 g de la dispersion ont été distribuées dans des tubes formant récipients en plastique de 3 ml pour application rectale. EXEMPLE 22 A 52,6 g d'huile d'olive ont été ajoutés 2,4 g d'éther nonylphénylique de'polyoxyéthylène (BHL = 11,2 , n = 10) et le mélange a été brassé. Dans la solution résultante ont été dispersés 25 g de PC-455 libre en poudre fine et des parties aliquotes de 2 g de la dispersion ont été distribuées dans des tubes formant récipients en plastique de 3 ml pour application rectale. EXEMPLE 23 66,3 g d' nIsocacao MO-5" ont été fondus à 450C. Dans cette masse fondue ont été dispersés 2,5 g de 'Saponine" (Tokyo Kasei Co., Ltd) et 31,2 g du sel de sodium de PC-455 en poudre fine et des parties aliquotes de 1,5 g de la dispersion ont été versées dans des moules plastiques pour suppositoires, puis solidifiées avec de l'eau glacée. Le procédé a donné des suppositoires. EXEMPLE 24 67,0 g de beurre de cacao ont été fondus à 450C. Dans cette masse fondue ont été dispersés 3 g de bromure de cétyltriméthylammonium et 30 g de PC-455 libre et des parties aliquotes de 1,5 g de la dispersion ont été versées dans des moules plastiques pour suppositoires, puis solidifiées avec de l'eau glacée. Le procédé a donné des suppositoires. REVENDICATIONS 1.- Une composition pharmaceutique pour usage rectal caractériséeen ce qu'elle comprend (I) un composé de la pénicilline représenté par la formule dans laquelle M est un atome d'hydrogène ou un métal alcalin, (2) une base aqueuse ou huileuse (grasse) pour suppositoire sous une quantité de 0,5 à 15 fois le poids du composé de la pénicilline et (3) au moins un agent accélérateur d'absorption choisi dans le groupe comprenant (a) les éthers polyoxyéthyléniques d'alcools supérieurs ayant une valeur BHL de 7 à 18, dans lesquels le nombre moyen d'unités polyoxyéthylénique est de 5 à 30 et l'alcool supérieur a de 8 à 18 atomes de carbone (b) les éthers polyoxyéthyléniques d'alcoylphénols supérieurs ayant une valeur BHL de 7 à 18, dans lesquels le nombre moyen d'unités polyoxyéthyléniques est de 5 à 30 et l'alcoyle supérieur a de 8 à 18 atomes de carbone, (c) les esters sulfuriques d'alcools supérieurs, dans lesquels l'alcool supérieur a de 8 à 18 atomes de carbone, (d) les sels d'ammonium de triméthylalcoyles supérieurs, dans lesquels l'alcoyle supérieur a de 8 à 18 atomes de carbone et (e) les saponines, sous une quantité de 0,01 à 0,5 fois le poids de la base aqueuse ou huileuse (grasse) pour suppositoire. 2.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que M est le sodium. 3.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que M est un atome d'hydrogène. 4.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'agent accélérateur d'absorption est un éther polyoxyéthylénique d'alcool supérieur. 5.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 4 caractérisée en ce que l'éther polyoxyéthylénique d'alcool supérieur est l'éther laurylique.de polyoxyéthylène présentant une valeur BHL d'environ 11,5. 6.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 4 caractérisée en ce que l'éther polyoxyéthylénique d'alcool supérieur est l'éther cétylique de polyoxyéthylène présentant une valeur BHL d'environ 14,1. 7.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'agent accélérateur d'absorption est un éther polyoxyéthylénique d'alcoylphénols supérieurs. 8.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisée en ce que l'éther polyoxyéthylénique d'alcoylphénols supérieurs est l'éther nonylphénylique de polyoxyéthylène présentant une valeur BHL d'environ 11,2. 9.- Un procédé de traitement d'une maladie soumise à un traitement avec l'acide [D(-) -a- (oxo-4-4H-thiopyranyl-3-carboxamido) -phydroxyphénylacétamido]-6-pénicillanique caractérisé en ce qu'il comprend l'administration à travers le rectum du malade affligé de la maladie, d'une composition contenant (1) un composé de la pénicilline de formule dans laqt lle M est un atome d'hydrogène ou un métal alcalin, (2) une base aqueuse ou huileuse (grasse) pour suppositoire sous une quantité de 0,5 à 15 fois le poids du composé de la pénicilline et (3) au mois un agent accélérateur d'absorption choisi dans le groupe comprenant (a) les éthers polyoxyéthylénique d'alcools supérieu ayant une valeur BHL de 7 à 18, dans lesquels le nombre moyen d'unités polyoxyéthyléni qu'zest de 5 à 30 et l'alcool supérieur a de 8 à 18 atomes de carbone (b) des éthers polyoxyéthyliques d'alcoylphénols supérieurs ayant une valeur BHL de 7 ;: 18, dans lesquels le nombre moyen d'unités polyoxyéthyléniques est de 5 à 30 et l'alcoyle supérieur a de 8 à 18 atomes de carbone, (c) les esters sulfuriques d'alcools supérieurs, dans lesquels l'alcool supérieur a de 8 à 18 atomes de carbone, (d) les sels d'ammonium de triméthylalcoyles supérieurs, dans lesquels l'alcoyle supérieur a de 8 à 18 atomes de carbone et (e) les saponines, sous une quantité de 0,01 A-0,5 fois le poids de la base aqueuse ou huileuse (grasse) pour suppositoire.