Brevet FR2314725A1 — publié le 19770114

L'invention est relative à de nouveaux principes actifs de médicaments, à leur préparation par extraction à partir de matières végétales, et aux médicaments contenant de tels principes actifs. Ltinvention a ainsi notamment pour objet des principes actifs de médicaments qui se caractérisent en ce qu'ils sont constitués par au moins un hétéroside de dihydroxyphénylalcanol, présentant la formule glucose - rhamnose (I) dans laquelle X est un groupement (CH2)n où n est un entier de 1 à 6, ou où m est un entier de O à 5. De tels hétérosides peuvent être préparés à partir d'esters hétérosidiques d'acide caféique tels que ceux que l'on peut extraire de divers végétaux, et plus particulièrement u plants Conformément à l'invention, on peut préparer les principes actifs par un procédé qui consiste essentiellement à faire subir à de tels esters hétérosidiques d'acide caféique une hydrolyse en milieu aqueux alcalin, puis une extraction à l'éther, et à recueillir la phase aqueuse. Les esters hétérosidiques d'acide caféique utilisés sont avantageusement constitués par des produits isolés sous une forme relativement pure. tels que les produits qui seront désignés par les noms de verbascoside ou orobanchoside ou leurs isomères, qui sont, comme eux, des esters hétérosidiques dérivés d'acide caféique, de rhamnose, de glucose et de dihydroxyphényléthanol, présentant la formule HO OH HO, ICH-CH2Oglucose-rhamnose-OOC-CH=CHo OH (II) OH ou HO OH HO OH HOU CH2-cH2-O-glucose-rhamnose-OOC-CH=CH- G OH (III) Bien qu'il soit en général avantageux d'utiliser ces produits à l'état relativement pur pour la préparation des principes actifs selon l'invention, on peut également utiliser des mélanges de ces produits ou de leurs isomères ou des extraits moins purifiés, comme le produit appelé "extrait polyphénolique" dans la demande de brevet précitée. Ainsi, l'invention a notamment pour objet un procédé de préparation de principes actifs de médicaments, caractérisé en ce que lton fait macérer dans un alcool, notamment l'éthanol ou le méthanol. des plantes des familles des Scrofulariacées,desAcsn- thaeées, des Iabiées ou des Qrobanchacées., ou des plantes analogues, on recueille la solution alcoolique, on fait évaporer l'alcool, on reprend le résidu obtenu dans l'eau, on le soumet à une extraction par l'acétate d'éthyle, on recueille la fraction soluble dans l'acétate d'éthyle, on lui fait subir une hydrolyse en milieu aqueux alcalin, puis une extraction à l'éther, et l'on recueille la phase aqueuse. Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé, on peut notamment utiliser des plantes de la famille des Orobanchacées, qui sont des phanérogames parasites dépourvus de chlorophylle, et, parmi ces plantes, plus particulièrement les espèces du genre Orobanche et celles du genre Phelypaea. Dans d'autres cas, on préfère, par exemple, les plantes des familles des Acanthacées ou des Scrofulariacées, telles que le Verbascum, qui ont l'intérêt d'être souvent plus facilement disponibles. Par ailleurs, il est avantageux de soumettre les plantes utilisées, avant leur macération dans l'alcool, à un dégraissage préalable, de préférence effectué à l'éther de pétrole. Ce traitement peut cependant être remplacé, ou de préférence complété, par un dégraissage du résidu de la solution alcoolique, effectué avant l'extraction par l'acétate d'éthyle au moyen d'un solvant dégraissant tel que l'éther éthylique et/ou l'éther de pétrole. On peut ainsi procéder notamment comme suit : la plante entière, séchée, est broyée, puis dégraissée par de l'éther de pétrole dans un appareil du type Soxhlet. Le résidu, ou marc, débarrassé d'éther de pétrole, est traité par macération dans de l'alcool éthylique à 80". La solution alcoolique est soumise à une concentration sous vide jusqu'à élimination de l'alcool. La phase liquide aqueuse restante est ensuite dépigmentée par traitement à l'éther, lequel est éliminé, puis elle est traitée par de l'acétate d'éthyle. La phase à l'acétate d'éthyle est déshydratée et concentrée à sec ; elle laisse alors déposer une poudre blanc crème, dite "extrait polyphénolique". Par dissolution de cet extrait dans de l'eau, à chaud, et refroidissement de la solution, on peut faire cristalliser et isoler l'orobanchoside, que l'on peut ensuite purifier par recristallisation dans de l'alcool. Le "verbascoside" peut être obtenu notamment à partir des eaux-mbres restant à la cristallisation de l'orobanchoside. Il cristallise de la solution aqueuse lorsque l'on maintient celleci au froid pendant un temps suffisant. généralement de l'ordre de la semaine. Il peut alors être purifié en renouvelant une ou plusieurs fois dissolution dans l'eau et cristallisation à partir de la solution aqueuse maintenue au froid. Des isomères des produits ci-dessus, présentant les mêmes formules II ou III ci-dessus peuvent être préparés par exemple par chauffage de ltorobanchoside, du verbascoside ou de leurs mélanges, à l'ébullition en milieu aqueux légèrement acide, à un pH avantageusement compris entre 6 et 6,8 et de préférence de l'ordre de 6,5. Le mode de préparation conduisant à l'extrait à l'acétate d' éthyle, appelé- extrait polyphénoliquespeut lui-même comporter différentes variantes. La variante déjà définie convient particulièrement au traitement des plantes de la famille des Qroban- chacées. Dans une autre variante, plus spécialement applicable aux Bcanthacées et aux Scrofulariacées, le procédé est complété par une purification de l'extrait, effectuée notamment par passage sur colonne de cellulose en milieu aqueux acétique, puis par une nouvelle extraction par de l'acétate d'éthyle, avantageusement additionné de méthanol. L'extrait polyphénolique finalement obtenu est alors principalement constitué de verbascoside. L'hydrolyse alcaline à laquelle sont ensuite soumis, conformément au procédé selon l'invention, les esters hétérosidiques d'acide caféique, ou en particulier les extraits polyphénoliques ci-dessus, les produits du type orobanchoside ou verbascoside, leur isomères, ou leurs mélanges, est avantageusement effectuée en milieu aqueux saturé d'hydroxyde de baryum, de préférence à l'ébullition sous atmosphère d'hydrogène. Après cette hydrolyse alcaline, il est en général souhaitable d'acidifier la phase aqueuse et de la soumettre à une extraction par de l'éther éthylique. La phase aqueuse alors recueillie, et débarrassée de l'éther, peut être concentrée par évaporation, de préférence sous pression réduite, à une température de l'ordre de 300C, de manière à provoquer la cristallisation du principe actif. Pour purifier celui-ci, on peut notamment le laver à l'acétone, le faire recristalliser dans de- l'eau, le dissoudre dans de l'acétone additionnée d'éthanol, ajouter à la solution de l'éther de pétrole et séparer par filtration les impuretés insolubles, puis ajouter au filtrat d'autre éther de pétrole pour faire cristalliser le principe actif que l'on recueille. Les produits d'hydrolyse des esters hétérosidiques ainsi obtenus et purifiés constituent des hétérosides de dihydrophényl alcanol selon la formule (I), et plus particuliQYement des hétérosides de dihydroxyphényléthanol ou p-hydroxy Ht HO CH2-CH2-O- (glucose-rhamnose) (IV) ou HO > CH-CH-O-(glucose-rhamnose) OH HO \H-CH2-O (glucose-rhamnose) (V) Tes produits présentant la formule (V) sont particulièrement avantageux selon l'invention. Tes principes actifs selon l'invention présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier un effet p-bloquant très net, ainsi qu'un effet analgésique et un effet antihypertenseur. D'origine végétale, ils sont par contre dénués de toxicité et sont très bien tolérés. Ces propriétés les rendent utiles en tant que constituants de médicaments, destinés en particulier au traitement des troubles cardio-vasculaires. Naturellement, l'invention s'étend à tout médicament contenant un tel principe actif, sous toutes formes galéniques, préparées au moyen de tous adjuvants usuels. L'invention sera maintenant décrite plus en détail dans le cadre d'exemples particuliers, nullement limitatifs, décrivant la préparation des principes actifs, leur constitution et leurs propriétés pharmacologiques. EXEMPLE 1. Des plantes entières, au genre Orobanche et plus particulièrement des espèces Orobanche hederae Duby et Orobanche rapum Thuill, récoltées en juin-juillet, sont mises à sécher immédiatement après la récolte, dans un local aéré, et à l'abri de la lumière. 400 g de plante entièrement sèche, après broyage en poudre demi-fine, sont dégraissés et dépigmentés avec 6 litres d'éther de pétrole (40"-600) dans un appareil de type Soxhlet pendant 10 à 12 heures. La poudre végétale ainsi traitée est séchée à l'air, puis mise à macérer à la température de 40"C avec 5 fois 2 litres d'éthanol à 800 et sous agitation mécanique. Après filtration du marc, les 10 litres de solution alcoolique sont additionnés de 20 ml d'une solution aqueuse de métabisulfite de sodium à 10X qui diminue l'oxydation des principes phénoliques actifs. Ces solutions, laissées une nuit au réfrigérateur (40C), sont filtrées puis concentrées, de façon à chasser l'alcool, à l'évaporateur rotatif, sous vide et à faible température (3o,C)0 L'extrait, devenu aqueux, subit à son tour un dégraissage et une dépigmentation par agitation avec un mélange de éther éthylique (débarrassé de ses peroxydes) éther de pétrole (40- - 60 ) dont les volumes respectifs sont 2,5/0,5 litres. Ce même extrait aqueux, débarrassé des traces éther, est alors rendu un peu plus aqueux par addition d'eau et épuisé par 18 litres d'acétate d'éthyle redistillé (qui entraîne les principes actifs) dans des ampoules à décantation agitées mécaniquement. Les phases à l'acétate d'éthyle sont desséchées par du sulfate de sodium (pur, sec, de Prolabo) et évaporées à sec, sous vide, jusqu'à disparition complète du solvant organique. On obtient ainsi 40 g d'une poudre légère, de couleur blanc crème, que l'on appelle "extrait polyphénoliqueIt, avec un rendement de 10% du poids de la plante sèche. On fait dissoudre cet extrait polyphénolique dans de l'eau distillée chaude, de manière à en obtenir une solution à 20fez Après refroidissement de la solution jusqu'à la température ambiante, il se forme des cristaux en longues aiguilles, de couleur beige clair, que l'on recueille. On purifie ces cristaux, constitués d'orobanchoside brut, par dissolution dans de l'éthanol absolu, à chaud, en présence d'un peu de charbon végétal en poudre du type connu sous la dénomination "Norit" (Prolabo). La solution est filtrée sur une petite colonne de cellulose (300 M.N.) de un centimètre de hau teur sur deux centimètres de diamètre, bien lavée au préalable à l'eau et à l'éthanol. Le filtrat alcoolique est concentré à l'évaporateur rotatif, sous vide, jusqu'à l'apparition d'un trouble. On laisse cristalliser au réfrigérateur (à + 4"C). Les cristaux ainsi obtenus sont essores, séchés et recristallisés une ou deux fois dans l'éthanol absolu. Le rendement de ces cristaux d'orobanchoside purifié est de 2% du poids de plante sèche. On fait dissoudre 5 g de ces cristaux d'orobanchoside dans 500 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de baryum, sous atmosphère d'hydrogène. On porte la solution à l'ébullition sous reflux et l'on maintient cette ébullition pendant une heure, toujours sous atmosphère d'hydrogène. Après cette hydrolyse, on laisse refroidir la solution, également sous atmosphère d'hydrogène, et on l'acidifie jusqu'à pH = 4 par une résine échangeuse d'ions, sous forme H+ (Dowex 50 W X 8 z0-50 mesh). On filtre la résine et l'on recueille la phase aqueuse. La phase aqueuse précédente, acidifiée par la résine, est débarrassée de l'acide caféique par extraction liquide-liquide avec 3 litres d'éther éthylique sans peroxyde. Cette phase aqueuse est débarrassée des restes d'éther, puis concentrée à sec sous pression réduite et à la température de 300C à l'évaporateur rotatif. On obtient ainsi un résidu brunâtre renfermant des cristaux de principe actif. Pour purifier le principe actif, on lave ce résidu brunâtre avec un minimum d'acétone, et la poudre, essorée et débarrassée de solvant, ainsi obtenue est dissoute dans de l'eau de manière à former une solution à 30% qui est mise à cristalliser au réfrigérateur (+ 40C). On obtient ainsi des cristaux que l'on fait dissoudre à chaud dans 400 ml d'acétone additionnés de 100 ml d'éthanol absolu. On ajoute alors quelques ml d'éther de pétrole jusqu l'apparition d'un louche, et l'on filtre les flocons brunâtres qui se déposent et que l'on rejette. Cette opération est renouvelée une ou deux fois, suivant la quantité d'impuretés présentes dans la solution. Le filtrat clarifié est de nouveau additionné de quelques ml d'éther de pétrole jusqu'à l'apparition d'un louche persistant. On laisse cristalliser au réfrigérateur (+ 40C) et l'on obtient des cristaux blancs purs de principe actif, avec un rendement d'environ 1% par rapport au poids de plante sèche utilise. Les caractéristiques physico-chimiques du produit ainsi obtenu sont rassemblées ci-après : a) Propriétés physiques - Point de fusion : (banc de koefler) ramollissement vers 210 C fusion complète à 2300C - Solubilité : soluble à froid dans l'eau soluble dans les alcools insoluble dans l'éther, le chloroforme, le benzène. b) Analyse élémentaire Trouvé X s C = 52,18 H = 6,50 51,64 - 6,35 c) Mesure du poids moléculaire : par micro-cryoscopie PM trouvé = 450 PM calculé = 478 d) Analyse par chromatographie en couche mince Adsorbant : couche de cellulose Merck sur feuille d'alu minium Solvant : acide acétique à 2% dans l'eau chloroforme-acide acétique-eau à (50/45/5 en volume) = C.A.E. Durée de migration : I h 3C à 2 h Révélateurs : U.V. et p-nitraniline diazotée (coloration mauve) Rf (ac. acétique 2% = 0,73 Rf (C.A.E.) = 0,17 e) Analyse spectrale - Spectre U.V. (dans méthanol) : A maximums : 213-(229)-280nm minimums : (220)-255 nm - Spectre I.R. : (en pastille de KBr) - Places des bandes en Cm-1 : 3410 - 2970 - 2920 - 1605 - 1520 - 1440 - 1320 - 1280 1260 - 1200 - 1130 - 1060 - 1035 - 1015 - 970 - 890 870 - 800 - 780 - 590 - 420 - Spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) : sur le produit triméthylsilylé et dans CC14 - 3 protons aromatiques 6,5 ppm # # # 7 ppm - 3 protons méthyl (J = 6 Hz #= 1,15 ppm - 1 proton & ç 5,20 ppm (C1 rhamnosyl) - 1 proton & J 4,5 ppm (J = 7 Hz (C1 glucosyl) + 13 ou 14 protons compris entre 3 ppm et 4,5 ppm. f) Hydrolyse acide ménagée Llhydrolyseest réalisée avec une solution de HCl 2N à partir de 200 mg de produit pour 8 ml de HCl 2N à froid, puis a' 40 C pendant une nuit, puis à chaud (bain-marie bouillant) pendant deux heures. On suit le résultatde l'hydrolyse par CCM dans plusieurs solvants - au bout de 2 h à froid le produit etudié est toujours unique sur le chromatogramme - au bout d'une nuit à 400C : le produit est accompagné d'une tache de rhamnose et d'une autre tachehérérosidique, se colorant également en mauve par la p. nitraniline diazotée, provenant du reste de la molécule hydrolysée libérée de son rhamnose - au bout de 2 h à chaud (bain-marie bouillant) : le produit étudié a disparu, présence de rhamnose et de glucose, présence de deux ou trois taches correspondant à la dégradation de l'aglycone phénolique. Des résultats qui précèdent, on peut déduire que le produit obtenu, constituant un principe actif selon l'invention, est formé par une molécule d'alcool p-hydroxy p-(dihydroxy-3,4- phényl)éthylique pour une molécule de glucose et une mclécule de rhamnose, selon la formule HO OH HO t -CH2-O-glucose-rhamnose (V) EXEMPLE 2. Un extrait polyphénolique préparé comme il a été décrit dans exemple 1 est également dissous dans liteau chaude et refroidi pour faire cristalliser l'orobanchoside. Les eaux-mères restant après séparation de l'orobanchoside cristallisé sont laissées au réfrigérateur (4"C) dans un bécher recouvert d'un verre de montre permettant ainsi une certaine évaporation. Au bout d'-une semaine environ apparaissent des cristaux réunis en petites boules dans le bécher. Ces cristaux sont essorés et, après redissolution dans de l'eau à température ambiante (solution à 25-30%), sont remis à cristalliser au réfrigérateur. Au bout de 48 h, il se forme des cristaux que l'on sépare et qui apparaissent constitués par un ester hétérosidique d'acide caféique, le verbascoside. On recommence l'opération jusqu'à obtention d'une tache unique de verbascoside sur les chromatogrammes. Ce verbascoside est soumis à une hydrolyse alcaline, puis à des traitements de purification. dans les mêmes conditions que celles qui ont été décrites dans l'exemple 1 pour le cas de 1 'orobanchoside. On obtient ainsi un principe actif analogue à celui de l'exemple 1. L'analyse par chromatographie en couche mince dans l'acide acétique à 2% dans l'eau, dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1, révèle la présence d'une tache mauve analogue, mais possédant un Rf différent : Rf = 0,83. L'hydrolyse acide démontre de même la présence de rhamnose et de glucose. Le principe actif obtenu dans cet exemple apparait constitué par une molécule d'alcool (dihydroxy-3,4-phényl)éthylique pour une molécule de glucose et une molécule de rhamnose conformément à la formule HO HO 4 CH2-CH2-O- (glucose-rhamnose) (1V) EXEMPLE 3. Des plantes du genre Verbascum sont séchées et broyées, puis traitées comme il a été décrit dans exemple 1, par dégraissage, extraction à l'alcool, dégraissage, extraction à l'acétate d'éthyle. On procède ainsi de la même façon que dans l'exemple 1 jusqu'à obtention de l'extrait éthéro-acétique restant après évaporation de l'acétate d'éthyle. Cet extrait est ensuite dissout dans l'eau et purifié par passage sur une colonne de cellulose et élution grâce à une solution d'acide acétique à 1% dans l'eau. La phase aqueuse est extraite alors par de l'acétate d'éthyle additionné de 3% de méthanol. après séchage sur sulfate de sodium anhydre et évaporation à sec, on recueille un résidu pulvérulent de couleur crème > dont l'analyse montre qu'il est constitué en grande partie par du verbascoside analogue à celui obtenu dans le cadre de l'exemple 2. Ce produit est soumis à une hydrolyse alcaline dans les mêmes conditions que celles qui ont été décrites dans l'exemple 1 et l'on obtient un principe actif qui apparaît présenter la même formule (IV) que dans 11 exemple 2. EXEMPIE 4. étude toxicologique Les principes actifs, d'origine végétale, préparés selon l'invention sont sans toxicité et très bien tolérés. Pour le produit obtenu conformément à l'exemple 1, les résultats de l'étude toxicologique sont les suivants - Toxicité aiguë:DL. 50 6 g/kg per os chez la souris DL. 50 6 g/kg IP chez la souris Le test de "traction" est positif 2 heures après l'inqes- tion du produit à forte dose (1 g/kg en I.P.). Ce test consiste essentiellement à apprécier l'action du produit sur le tonus musculaire, selon la technique de JULOU et COURVOISIER Psychotropic drus. Milan (1957) 373. - Toxicité chronique : à raison de 500 mg/kg-rat pendant 8 semaines. Rien à signaler. EXEMPLE 5 - Activité B-bloquante. Ltactivité ss-bloquante est étudiée par l'essai de l'oreillette isolée de rat qui consiste à mesurer le rythme et les contractions d'une oreillette isolée maintenue en survie dans un liquide nutritif, selon la technique décrite dans J. Physiol (1926) - 61, 547. Le produit obtenu selon l'exemple 1 annule les actions chronotropes et inotropes positives d'isoprénaline. EXEMPLE 6. - Activité antihypertensive. L'activité hypertensive est étudiée par observation de l'hypertension expérimentale réalisée par ischénie rénale selon la technique de Grolîman (Proc. Soc. Biol. méd. 1944, 57, 102~104). La valeur de l'hypertension-est diminuée par administration quotidienne du produit préparé selon exemple 1. La chute de la pression artérielle, qui débute trois jours après le début du traitement, se maintient pendant toute la durée du traitement, et ce n'est que dix jours après l'arrêt du traitement que la pression artérielle revient à sa valeur initiale. Il est b noter que le produit étudié ne modifie pas la pression artérielle des animaux normotendus. Une activité hypertensive analogue est également constate pour le produit de l'exemple 2. EXEMPLE 7. - Activité analgésique. L'activité analgésique des principes actifs obtenus selon les exemples 1 à 3 est démontrée en observant la réponse dtun animal de laboratoire,comme la souris, à un stimulus thermique selon l'essai de la plaque chauffa, ou à un stimula chimique selon l'essai à la phdnylbenquinone. - Plaque chauffante : selon la méthode de WOOLFE (G.) - MAC DONALD (A,D.) J. Pharmacol. Exptl. ther (1944) 80, 300. Ce test est basé sur le principe suivant : une souris placée sur une plaque chauffée à 560C réagit en 5 à 6 secondes par un lèchement des pattes antérieures ou par un saut. L'administration d'un analgésique a pour effet de prolonger le délai d'appa- rition de cette réponse. - Phénylbenzoquinone : selon la méthode de SIGMUND : J. Pharma col. exptl. ther (1957), 119, 184. Ce test est-basé sur le principe suivant : après administration préventive d'un analgésique, on injecte une solution alcoolique de phénylbenzoquinone qui a pour but de provoquer des torsions chez l'animal. Les analgésiques préviennent ou inhibent ce syndrome de torsion. REVENDICATIONS 1 - Principes actifs de médicaments, earactérisés en ce qu'ils sont constitués par au moins un hétéroside de dihydroxyphénylalca- nol. 2 - Principes actifs selon la revendication 1, caractérisés en ce que ledit hétéroside présente la formule HO HO b X - 0 - glucose - rhamnose dans laquelle X est un groupement où 23n ou n est un entier de 1 à 6 ou où m est un entier de O à 5. 3 - Principes actifs selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par au moins un hétéroside de dihydroxy- phényléthanol présentant notamment la formule HO HO G CH2 - CH2 - O - (glucose-rhamnose) (IV) ou, de préférence, HO OH HO t aH - cI'2 - O - (glucose-rhamnose) (V) 4 - Procédé de préparation de principes actifs de médicaments, caractérisé en ce que l'on fait-subir à des esters hétérosidiques d'acide caféique, tels que ceux extraits de plantesdesSamilles Scro- Rlariaeées-, Acanthacées, Labiées ou Orobanchacées, une hydrolyse en milieu aqueux alcalin, puis une extraction à l'éther, et l'on recueille la phase aqueuse. 5 - Procédé de préparation de principes actifs de médicaments, caractérisé en ce que lton fait macérer dans de l'alcool des plantes des familles familles Scratilariacées, Acanthacées, Labiées ou Orobanchacées, on recueille la solution alcoolique, on fait évaporer l'alcool, on reprend le résidu obtenu dans l'eau, on le soumet à une extraction par l'acétate d'éthyle, on recueille la fraction soluble dans l'acétate d'éthyle, on lui fait subir une hydrolyse en milieu aqueux alcalin, puis une extraction à l'éther, et l'on recueille la phase aqueuse. 6 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée en milieu aqueux saturé d'hydroxyde de baryum. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée à l'ébullition sous atmosphère d'hydrogène. 8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en ce que la phase aqueuse recueillie est concentrée par évaporation, de préférence sous pression réduite à une température de l'ordre de 30oc, de manière à provoquer la cristallisa- tion du principe actif. 9 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisé en ce qu'il comporte, préalablement à l'hydrolyse alcaline, une ou plusieurs recristallisations dans l'eau, ou successivement dans l'eau et dans l'alcool, de ladite fraction extraite par l'acétate d'éthyle. 10 - Principes actifs de médicaments tels qu'obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 9. Il - Médicaments, notamment à activité ss-bloquante, caractérisés en ce qu'ils renferment au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 10.