Brevet FR2315296A1 — publié le 19770121

La présente invention concerne une nouvelle série de déri vês d'acide fusidique, leurs sels et leurs esters facilement hydrolysables, la préparation de ces composts et les compositions pharmaceutiques les contenant. Les nouveaux composés répondent à la formule générale dans laquelle Q1 et Q2 représentent le groupe ou un atome d'oxygène A représente in atome d'oxygène ou de soufre ou un radical sulfinyle et R1 représente un radical alkyle à chaine droite ou ramifiée en C 1-C8 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, les isomères connus des radicaux pentyle, hexyle, heptyle et octyle, ces radicaux alkyle pouvant être substitués par des atomes d'halogène ou des groupes hydroxy, alcoxy, arylalcoxy, aryloxy, alcanoyloxy, arylalcanoyloxy, aroyloxy, sulfhydryle, alkylthio, arylalkylthio, arylthio, alcanoylthio, aroylthio, azido nitro, cyano, thiocyano, hydroxycarbonyle, alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, alcanoylamino et aroylamino;R1 peut en outre entre un radical alcényle ou alcynyle en C2-C6 tel qutallyle, crotyle ou propargyle, un radical cycloalkyle ayant un noyau alicyclique en C 3-C7 tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou leurs analogues monoou disubstitués par des halogènes ou des groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxy, un radical arylalkyle, hétérocycle-alkyle ou aryle tel que benzoyle, phénéthyie, phényle ou furfuryle, ces radicaux pouvant être substitués par des atomes d'halogene ou des radicaux nitro, alkyle inférieure hydroxy ou alcoxy;R1 peut également être un radical hétérocy- crique a 5 ou 6 chaînons contenant des atomes d'oxygene, de soufre ou d'azote, tels que les radicaux 2- ou 3-pyrrolyle, 2- ou 3-furyle, 2- ou 3-thiényle, 2-, 3- ou 4-pyridyle, 2-, 4- ou 5-pyrimidinyle, 2- ou 3-pyrazolyle, imi dazolyle, par exemple l-méthyl-2-imidazolyle, triazolyle, par exemple 5-méthyl-1,2,4-triazole-3-yle, tétrazolyle, par exemple l-méthyl-lR- tétrazole-5-yle, thiazolyle, thiadiazolyle, par exemple 5-méthyl-1,3,4 thiadiazole-2-yle. Dans la formule I, la ligne en pointillé entre les carbones C-24 et C-25 indique que ces atomes de carbone sont reliés, soit par une double liaison, soit par une liaison simple. Sauf indication contraire, le terme "alkyle inférieur" dans les radicaux mentionnés ci-dessus représente un radical alkyle en ClC4. Des composés particulièrement intéressants sont ceux dans H lesquels Q1 et Q2 sont tous deux des groupes # , ou bien l'un des HO radicaux Q1 et Q2 est un atome d'oxygène, A représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical sulfinyle et R1 représente un groupe alkyle à chaine droite ou ramifiée en Cl-C4, qui peut titre substitué par des atones d'halogène ou des groupes hydroxy, ou un groupe azido, et la liaison 24-25 est, voit une liaison double,soit une liaison simple. Des composés particulièrement intéressants parmi ceux qui viennent d'entre mentionnés sont ceux dans lesquels R1 est un groupe éthyle ou isopropyle, éventuellement substitué par le fluor. On peut utiliser les composés selon l'invention tels quels ou sous forme de sels ou sous forme d'esters facilement hydrolysables. Les sels des composés sont en particulier les sels non toxiques acceptables pour l'usage pharmaceutique tels que les sels de métaux alcalins et alcalinoterreux, par exemple les sels de sodium, potassium, magnésium ou calcium ainsi que les sels d'ammoniac ou d'amines non toxiques appropriées telles que les alkylamines inférieures, par exemple triéthylamine, les hydroxyalkylamines inférieures, par exemple 2-hydroxyéthylemine, bis-(2-hydroxyéthyl)amine ou tris- (2-hydroxyéthyl)amine, les cycloalkylamines, par exemple dicyclohexylamine ou les benzylamines, par exemple N,N'-dibenzyléthylène- diamine et dibenzylamine. Pour certaines applications, on peut également utiliser les sels d'argent des composés3 en particulier pour le traitement local. Les esters facilement hydrolysables peuvent être par exemple les esters d'alcanoyloxyalkyle, d'arylalcanoyloxyalkyle, d'aroyloxyalkyle, tels que les esters d'acétoxyméthyle, de pivaloyloxyméthyle, de benzoyloxyméthyle, et les dérivés l'-oxyéthyl correspondants, ou les esters d' alcoxycarbonyloxyalkyle, tels que les esters de méthoxycarbonyloxy méthyle et d'éthoxycarbonyloxyméthyet et les dérivés ll-oxyethyl correspondants, ou les esters de lactonyle tels que les esters de phtalidyle, ou les esters de dialkylaminoalkyle tels que les esters de diéthylaminoéthyle. Les propriétés antibactériennes de l'acide fusidique sont bien connues et on sait également que des variations dans la structure peuvent provoquer une perte complète de cette activité. La demanderesse a cependant découvert selon l'invention que les composés de formule I possèdent à la fois in vitro et in vivo des propriétés antimicrobiennes et pharmacocinétiques intéressantes. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés dans le traitement des infection bactériennes chez l'homme et les animaux. Les études in vitro ont montré, par exemple, que les composés sont très puissants contre un certain nombre de bactéries, par exemple staphylococci, streptococci, corynebacteriae, neisseriae, clostridiae et bacteroides et Bacillus subtilis, comme on peut le voir d'apres le tableau XVIII ci-après. En outre, les composés selon l'invention sont chimiquement plus stables que l'acide fusidique, par exemple le groupe l6-acétoxy de l'acide fusidique est hydrolysé dans certaines conditions en un groupe hydroxy et il s'ensuit une diminution considérable d'activité. Dans les composés selon l'invention, les radicaux en position 16 n'ont pas tendance à subir cette hydrolyse, par exemple lorsque l'on maintient des solutions à 2X en poids par volume des composés de l'invention dans un tampon aqueux à pH 9,6 à 400C pendant 30 jours, on ne peut même pas déceler par chromatographie sur couche mince des traces de produits de dégradation. Comme l'acide fusidique, les nouveaux composés sont absorbés de manière efficace dans le tube gastro-intestinal et ne sont pratiquement pas toxiques. On peut préparer les composés de formule I par un procédé comprenant les étapes suivantes Dans une première étape, on ce fait réagir un composé de formule générale Q'1# (II) avec un composé de formule générale Y-R3 (III) pour obtenir un composé de formule générale Q2#OH (IV) Dans ces formules, Q, représente les mêmes radicaux que Q, tel que défini ci-dessus ou bien un groupe R2 représente un groupe alcancyle, ary lalcanoyle ou aroyle;Q2 et la ligne en pointillé 24-25 sont tels que définis ci-dessus, la ligne ondulée entre le carbone C-16 et le groupe hydroxy indique que ce dernier peut être orienté en &alpha; ou en ss; ss; X repré- sente un atome d'hydrogène ou un cation tel que Na+, K+, Ag+, ou un ion ammonium ou trialkylammonium, Y est un atome de chlore, de brome ou d'iode et R représente un radical alkyle à chaine droite ou ramifiée en C1-C6, par exemple méthyle, éthyle ou tertiobutyle, un radical arylalkyle substitué ou non, par exemple benzyle, p-nitrobenzyle ou p-méthoxybenzyle, un radical alcanoylméthyle ou aroylméthyle, par exemple acé tony le ou phénacyle, un radical alcanoyloxyalkyle ou aroyloxyalkyle, par exemple acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle ou benzoyîoxyméthyle, un radical alcoxyméthyle ou un radical cyanométhyle. On effectue la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple le diméthylformamide et à la température ambiante ou a une température légèrement élevée. La préparation des composés de départ de formule II est connue dans la littérature, elle est décrite dans la demande de brevet britannique Complete Specification n 39891/74, ou bien on peut l'effectuer par des méthodes analogues. Dans une seconde étape, on transforme les composés de formule TV en composés de formules générales dans lesquelles Q1', Q2 > R3, Y et la ligne en pointillé 24-25 sont tels que définis ci-dessus. La transformation s'effectue par reaction d'un composé de formule IV avec un polyhalogénométhane tel que tétrachlorométhane ou tétrabromométhane ou un N-halogénoamide tel que N-chlorosuccinimide, en présence de triphénylphosphine, d'une trialkylphosphine, d'un phosphite de triaryle ou d'hexaméthylphosphorotriamide, ou avec un sel d'immonium de formule générale (CH3)2eCH-0-R4 Y (VI) dans laquelle R4 représente un radical phényle éventuellement substitué phénoxycarbonyle, alkyle, benzoyle ou acétyleet Y est un ion chlorure, bromure ou iodure. La réaction s'effectue dans un solvant organique inerte, par exemple éther, tétrahydrofuranne, dimdthylformamide, acétonitrile, à la température ambiante ou à une température inférieure.On peut également préparer les composés de formule Va et Vb par réaction d'un composé de formule IV avec un halogénure de phosphore, par exemple pentabromure de phosphore ou trichlorure de phosphore, avec le chlorure de thionyle ou avec un halogénure d 'halogénométhylène-diméthyliminium. La transformation des composés de formule générale IV en composés de formules Va et Vb produit normalement l'inversion de configuration sur l'atome de carbone où a lieu la substitution (C-16). Ainsi, un composé de formule IV portant un groupe a-hydroxy sur le carbone C-16 est transformé en un composé de formule Va et un composé de formule IV dans lequel le groupe 16-hydroxy a l'orientation ss est transformé en un composé de formule Vb.Cependant, les composés de formule Va peuvent etre transformés en les composés de formule Vb plus stables, par réaction avec un halogénure inorganique ou organique, par exemple bromure de lithium, bromure de tdtrabutylammonium, bromure de sodium, iodure de potassium ou iodure de sodium,dans un solvant organique approprié, de préférence diméthylformamide, acétonitrile ou acétone, à la température ambiante ou à une températurelégèrement supérieure.Lorsque l'on fait réagir un composé de formule IV, dans lequel le groupe 16-hydroxy est orienté en a, dans le diméthylformamide, avec un excès d'un composé de formule VI, par éxemple bromure de N,N-diméthylformimidate de phényle, le composé de formule Va formé initialement est transformé pendant la réaction en un composé de formule Vb. Les intermédiaires de formules Va et Vb sont des composés nouveaux et intéressants qui font également partie de l'invention. Dans une troisième étape, on fait réagir les composés de formule Vb avec des composés de formule générale R1-A-H (VII) pour former avec inversion de la configuration en C-16,des composés de formule générale Dans ces formules, Q1', Q2 > R1, R3 et la ligne en pointillé en 24-25 sont tels que définis ci-dessus et A représente un atome d'oxygène ou de soufre.Si A, dans les formules VII et VIII, représente un atome d'oxygène, on peut de préférence utiliser les réactifs de formule VII comme solvants et on effectue la réaction en présence d'un sel d'argent ou de mercure, parexemple carbonate d'argent, trifluoroacétate d'argent ou acétate mercurique, ou d'une base, par exemple carbonate de potassium, bicarbonate de sodium ou alcoolate de sodium,- la température ambiante ou une température légèrement supérieure. Si A, dans les formules VII et VIII représente un atome de soufre, on effectue la réaction dans un solvant organique inerte, de préférence éthanol ou diméthylformamide > en présence d'une base, par exemple hydroxyde de potassium ou hydrure de sodium et à la température ambiante ou une température inférieure, ou légèrement supérieure. Enfin, dans une quatrième étape, on peut transformer lescomposés de formule VIII en composés de formule I par hydrolyse, par exemple dans le méthanol ou l'éthanol aqueux et en présence d'une base telle qu'hydroxyde ou carbonate de sodium ou de potassium. Les composés de formule VIII dans laquelle Q1 et Q9repré- sentent le groupe ou un atome d'oxygène et R3 représente un radical ester facilement hydrolysable sont, sans nouvelle transformation, des composes de l'invention. Les composés de formule VIII dans laquelle Q1 et Q@ représentent le groupe ou- un atome d'oxygène et R3 représente un radical ben:yle substitue ou non ou un radicaL cyanomèthyle, alcanoylmethyle ou arcyliéthyle peuvent également être transformés en composés de formule I par réduction. Dans le cas où R3 représente un radical benzyle ou cyanométhyle, on préfère l'hydrogénation catalytique, tandis que > si R3 représente un radical acétonyle ou phénacyle,on peut utiliser une réduction par le zinc dans l'acide acétique. Les composés de formule I dans laquelle Q1 représente l'oxygène et Q2 représente un atome d'oxygène ou le groupe peuvent étalement Entre préparés à Partir des composés correspondants de formule I dans laquelle Q1 et Q2 représentent le groupe par des procédés d'oxydation connus de l'homme de l'art. Les composés de formulesgénéralesI ou VIII, dans lesquelles A représente un radical sulfinyle, sont préparés par réaction des composés correspondants de formules I ou VIII dans lesquelles A représente un atome de soufre, par un agent oxydant, par exemple peroxyde d'hydrogène, métapériodate de sodium ou acide chromique. La réaction s'effectue dans un solvant inerte, par exemple eau, acide acétique, éthanol ou acétone, à la température ambiante ou à une température inférieure ou légèrement supérieure. Les esters facilement hydrolysables des composés de formule I peuvent titre préparés de manière connue par les procédés décrits dans la littérature. Les composés selon l'invention dans lesquels il y a une double liaison entre les carbones C-24 et C-25,peuvent également titre préparés à partir des analogues insaturés correspondants, par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique, notamment au moyen de charbon palladié comme catalyseur. On peut également préparer les intermédiaires de formule VIII selon un ou plusieurs des procédés suivants (a) On peut préparer les composés de formule générale VIII dans laquelle A représente un atome de soufre et R1 est un radical aryle ou un hétérocycle aromatique, par réaction d'un composé de formule géné- rale IV, dans laquelle le groupe hydroxy sur le carbone C-16 est orienté en a, avec une phosphine, par exemple tributylphosphine, ou triphénylphosphine, et un composé de formule générale R1SSR1. La réaction s'effectue dans un solvant organique inerte, de préférence diméthylformamide ou pyridine, à la température ambiante ou audessous. (b) Selon un autre mode de mise en oeuvre, on fait réagir un composé de formule IV, dans laquelle le groupe hydroxy sur le carbone C-16 est orienté en a et Q1, est différent du groupe avec un dérivé reactit d'un acide alkylsulfonique ou arylsulfonique, par exemple un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide, pour former un composé de formule générale dans laquelle Q2, R3 et la ligne en pointillé en 24-25 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule IV. QJ représente un atome d'oxvçene ou le groupe 1 -- R2 est un radical alcanoyle, arylalcanoyle ou aroyle et R5 représente un radical alkylsulfonyle ou arylsulfonyle, en particulier un groupe methanesulfonyle ou p-toluènesulfonyle. Dans une seconde étape, on fait réagir un composé de formule IX avec un composé de formule générale VII, pour former un composé de formule générale VIII. Si A, dans les formules VII et VIII représente un atome d'oxygène, les composés de formule VII peuvent être utilisés comme solvants et la réaction peut être effectuée à la température ambiante ou à une température légèrement élevée: dans certains cas en présence d'une base organique, par exemple triéthylamine. Si A, dans les formules VII et VIII représente un atome de soufre, la réaction peut s'effectuer de la meme manière que décrit ci-dessus pour la conversion des composés de formule Vb en composés de formule VIII, dans laquelle A représente un atome de soufre. (c) Dans un autre mode de mise en oeuvre, on peut transformer les composés de formule générale VIII, dans laquelle A représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical sulfinyle et R1 représente un radical hydrokyalkyle en composés correspondants, dans lesquels R1 représente un radical halogénoalkyle par des techniques décrites ci-dessus pour la conversion des composés de formule IV en composés de formule Va ou Vb. Dans une seconde étape, on peut faire réagir les dérivés halogénoalkyl de formule VIII avec un alcool aliphatique ou aromatique, de préférence en présence d'un sel d'argent ou d'une base, avec un mercaptan aliphatique ou aromatique, de préférence en présence d'une base, avec l'ammoniac ou avec une amine aliphatique ou aromatique, ou avec des sels d'acides alcanotques inférieurs ou d'acide benzoSque, avec le fluorure d'argent ou de sodium, des azides,nitrites, cyanures ou thiocyanates de métaux alcalins ou avec des sels d'acides thioalcanotques inférieurs ou thiobenzoique, pour former les composés de formule VIII dans laquelle R1 représente un radical alkyle substitué, par exemple par un atome de fluor ou un radical alcoxy, arylalcoxy aryloxy, alkylthio, arylalkylthio, arylthio, amine alkylamino, dialkylamino, acide, nitro, cyano, thiocyano, alcanoyloxy, arylalcanoyloxy, aroyloxy, alcanoylthio ou aroylthio: (d) Dans certains cas, on peut avantageusement hydrogéner les composés insaturés en 24, 25 en intermédiaires saturés correspondants de formule VIII. On peut transformer les composés de formule VIII en composs selon l'invention comme on l'a déjà décrit ci-dessus. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement des maladies infectieuses chez l'homme et dans la pratique vétérinaire. A cet effet, les compositions selon l'invention contiennent comme ingrédient actif au moins un des composés de formule I, leurs sels avec des bases non toxiques acceptables pour l'usage pharmaceutique et leurs esters facilement hydrolysables avec des supports et/ou des diluants pharmaceutiques solides ou liquides. Dans ces compositions, la proportion du composé thérapeutiquement actif par rapport au support peut varier entre 1 et 95% en poids. Les compositions peuvent être mises sous diverses formes pharmaceutiques de présentation, telles que granulés, tablettes, pilules, dragées, suppositoires, capsules, tablettes retard ou à libération lente, suspensions; formes injectables, etc., ou bien on peut en remplir des bouteilles ou des tubes ou des récipient semblables en ce qui concerne les mélanges. Les supports et/ou diluants solides ou liquides pharmaceutiques, organiques ou inorganiques, appropriés pour l'administration orale, entérale, parentérale ou locale -peuvent astre utilisés pour préparer des compositions contenant les composés selon l'invention.L'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles et graisses végétales et animales, l'alcool benzylique, une gomme, un polyalkylèneglycol, la vaseline de pétrole, le beurre de cacao, la lanoline ou d'autres supports connus pour les médicaments sont tous appropriés, tandis que l'on peut utiliser comme agents auxiliaires des agents stabilisants, des agents mouillants et émulsifiants, des sels modifiant la pression osmotique ou des tampons pour ajuster à une valeur appropriée le pH de la composition. la outre, les compositions peuvent contenir d'autres constituants pharmaceutiquement actifs qui peuvent ttre avantageusement administrès avec les composés de l'invention dans le traitement des maladies infectieuses, par exemple d'autres antibiotiques appropriés, en particulier des antibiotiques qui peuvent augmenter l'activité et/ou éviter l'apparition de la résistance.Ces antibiotiques comprennent les pénicillines, ciphalosporines, tétracyclines, rifamycines, l'érythromycine, la lincomycine et la clintatycine. D'autres composés qui peuvent avantageusement être ecebinés avec les composés de l'invention, en-particulier -dans les préparations locales, comprennent par exemple les corticostérotdee, comme l'hydrocortisone1 la triamcinolone ou la fluocinolone. Pour les granulés, tablettes1 capsules ou dragées, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent avantageusement 25 a 98% de la substance active selon l'invention et, dans les suspensions pour voie orale1 la quantité correspondante est avantageusement de 2 à 25%. Pour l'usage parentéral, on administre de préférence ces composés par perfusion intraveineuse d'une solution aqueuse contenant 0,1 à 2% de l'ingrédient actif1 ou bien le composé peut être administré par injection de compositions pharmaceutiques à 1-20tZ d'ingrédient actif. Lorsque les composés sont administrés sous la forme de sels avec des bases non toxiques acceptables pour l'usage pharmaceutique, les sels préférés sont par exemple les sels de sodium facilement solubles dans l'eau ou les sels de diéthanolamine, mais on peut utiliser d'autres sels acceptables en pharmacie et non toxiques-, par exemple des sels qui sont légèrement solubles dans l'eau, pour obtenir une vitesse d'absorption particulière et appropriée. Comme indiqué ci-dessus, les composés de formule I et leurs sels peuvent autre mis sous des formes pharmaceutiques de présentation, comprenant des suspensions, pommades et crèmes. Une préparation pharmaceutique pour le traitement par voie orale peut également se présenter sous forme d'une suspension d'un composé de formule I tel quel ou sous la forme d'un sel peu soluble avec une base acceptable en pharmacie, la préparation contenant 20 à 100 mg par ml d'excipient. Une préparation pharmaceutique pour le traitement local peut être sous forme d'une pommade ou crème contenant un composé de formule I en quantité de 0,5 à 10 g par 100 g de la préparation. L'invention a également pour objet le choix d'une dose des composés de l'invention qui peut entre administrée de maniere à obtenir l'activité désirée sans effets secondaires simultanés. Dans la thérapie générale humaine, les composés et leurs sels sont avantageusement adminis trés (aux adultes) en unités de dosage ne contenant pas moins de 50 mg et jusqu'a 1000 mg, de préférence de 200 à 750 mg, de l'ingrédient actif, calculé en composé de formule I. On entend par "unité de dosage" une dose unitaire, c'est-à- dire unique qui peut être administrée à un patient et qui peut être facilement manipulée et emballée, tout en restant sous forme d'une dose unitaire physiquement stable, comprenant l'ingrédient actif soit tel quel, soit en mélange avec des diluants ou supports pharmaceutiques solides ou liquides. Sous la forme d'ùne unité de dosage, le composé peut être administré une ou plusieurs fois par jour à des intervalleseppropriés, mais toujours selon l'état du patient et conformément aux prescriptions du praticien. Ainsi, dans le traitement général, la dose journalière est de préférence de 0,5 à 3 g d'un composé de formule I; On entend par "unité-de dosage" en rapport avec l'usage local une dose unitaire, c'est-à-dire unique, qui peut être administrée par voie locale aux patients par application sur la zone infectée de 0,1 à 10 mg/cm2 et de préférence de 0,2 à 1 mg/cm2 du composé en question. Si la composition doit être injectée: la dose unitaire peut être une ampoule scellée, une fiole ou un récipient semblable contenant une solution ou dispersion aqueuse ou huileuse injectable, acceptable par voie parentérale, de l'ingrédient actif. Les préparations parentérales sont utiles en particulier dans le traitement d'états dans lesquels une réponse rapide au traitement est souhaitable. Dans la thérapie continue de patients souffrant de maladies infectieuses, les tablettes ou capsules peuvent titre la forme appropriée de préparation oharmaceutique, en raison de l'effet prolongé obtenu lorsque le médicament est administré par voie orale, en particulier sous forme de tablettes à libération lente ou retard. Dans le traitement de maladies infectieuses, ces tablettes peuvent avantageusement contenir d'autres composés actif s, comme mentionné précédemment. Selon l'invention: on peut traiter des patients souffrant de maladies infectieuses en administrant à des patients adultes de 0,25 à 4 g par jour, de préférence de 0,5 à 3 g par louer, d'un composé de formule I ou une quantité équivalente d'un sel, comme défini précédemment, d'un composé de formule I. De préférence, le composé est administré sous forme des unités de dosage mentionnées ci-dessus. On décrit ci-après, à titre d'illustration non limitative, la préparation d'intermédiaires nécessaires pour la préparation des composés de formule I. Préparation I 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de phénacyle. A. 3-0-Acétyl-16-épidésacétylfusidate de phénacyle. On dissout 5,38 g (10 millimoles) de 3-0-acétyl-16-épi- désacétylfusidate de sodium et 2,2 g (11 millimoles) de bromure de phénacyle dans 40 mi de diméthylformamide. Après repos pendant 16 h à la température ambiante, on dilue la solution avec 150 ml d'éther, on lave avec 4 x 50 mi doleau, on seche et on évapore sous vide pour obtenir 6,2 g de 3-0-acétyl 16-épidésacétylfusidate de phénacyle sous forme d'une mousse incolore. -B 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de phénacyle. On agite vigoureusement à la température ambiante une suspension de 1,1 El (40 millimoles) de diméthylformamide et 5,04 ml (40 millimoles) de chloroformiate de phényle dans 80 ml d'éther de pétrole (E. diméthylformimidate sous forme de cristaux incolores. Ce produit initial perd du dioxyde de carbone par agitation pendant encore 16 h pour donner le chlorure cristallin de N,N-diméthylformimidate de phényle. On transforme son tour celui-ci en diphénylacétal de N,N-diméthylformamide2 en ajoutant au mélange réactionnel agité une solution de 3,76 g (40 millimoles) de phénol et 5,56 ml (40 millimoles) de triéthylamine dans 10 ml d'éther Après agitation pendant encore 1 h, on sépare par filtration le chlorure de tri éthylammonium formé comme sous-produit et on lave avec 50 ml d'éther de pétrole. Par addition de 2,0 ml (27 millimoles) de bromure d'acétyle avec agitation au filtrat combiné et lavage, il se forme le bromure de N,N-diméthylformimidate de phényle sous forme de cristaux incolores que l'on recueille et qu'on lave avec 20 ml d'éther de pétrole pour éliminer les traces d'acétate de phényle.On obtient ainsi 6 g (26 millimoles) de bromure d'immonium très hygroscopique et on les ajoute immédiatement une solution de 6,2 g (9,8 millimoles) de 3-0-acétyl-16-épiddsacétylfusidate de phénacyle dans 40 ml de diméthylformamide. Après repos pendant 48 h à la température ambiante, on dilue cette solution avec 100 ml dtether, on lave avec-100 ml d'hydroxyde de sodium O,1N et 3 x 50 ml d'eau, on sèche et on évapore sous vide. L'addition de 50 ml de méthanol provoque la cristallisation du résidu.On sépare les cristaux par filtration, on les lave au méthanol et on sèche pour obtenir 5,2 g de 3-0-acétyl-16-désacétoxy- 16a-bromofusidate de phénacyle, F. 141-1420C. Préparations 2 à 8 Esters d'acide 3-0--acétyl-l6-désacétox-l6a-bromofusidigue. A. En suivant le mode opératoire de la préparation 1 A mais en remplaçant le bromure de phénacyle par les agents estérifiants représentés dans le tableau I ci-après, on obtient les esters 3-0-acétyl-16- épidésacétylfusidiques indiqués dans le tableau I. B. En remplaçant, dans le mode opératoire de la préparation 1 B, le 3-0-acétyl-16-épidésacétylfusidate de phénacyle par les esters 3-0-acétyl16-épidésacétylfusidiques indiqués dans le tableau I, on obtient les esters 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidiques représentés dans le tableau I. Préparation 9 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de p-nitrobenzyle. On dissout 21,5 g (40 millimoles) de 3-0-acétyl-16-épi- désacétylfusidate de sodium et 9,5 g (44 millimoles) de bromure de p-nitrobenzyle dans 200 ml de diméthylformamide. On laisse reposer cette solution à la température ambiante pendant 16 h; pendant cette durée, il se forme le 3-0-acétyl-16-épidésacétyl- fusidate de p-nitrobenzyle. On ajoute ensuite 36 g de bromure de N,N-diméthyl formimidate de phényle (voir la préparation 1 B pour la préparation de ce réactif) et on conserve la solution brun-rouge résultante à la température ambiante pendant 48 h. On ajoute 700 ml de méthanol et 280 ml d'eau en agitant pour précipiter un produit cristallin. On sépare les cristaux par filtration, on lave avec le mélange méthanol-eau 3:1 et on sèche pour obtenir 26,1 g de 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de p-nitrobenzoyle, F. 151-1570C.La recristallisation dans le mélange méthanol-eau donne le composé analytiquement pur, F. 157-1590C. Préparations 10 à 12 Esters 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidiques. En suivant le mode opératoire de la préparation 9, mais en remplaçant le bromure de p-nitrobenzyle par les agents estérifiants énumérés dans le tableau II ci-après, on obtient les esters 3-0-acétyl- 16-désacétoxy-16a -bromof us idiques indiqués dans le tableau II. Préparation 13 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de benzyle. A. 3-0-Acétyl-16-désacétylfusidate de benzyle. A 84,7 g (0,17 17 mole) de 16-désacétylfusidate de sodium dans 200 ml de dimethylformamide, on ajoute 25 ml (0,21 mole) de bromure de benzyle. Après agitation pendant 5 h à la température ambiante, on refroidit la solution résultante à 0 C et on ajoute 200 ml (2,5 moles) de pyridine et 170 mi (1,8 mole) d'anhydride acétique. Après repos pendant 16 h à la température ambiante, on refroidit à nouveau le mélange à 0 C et on ajoute 50 ml d'eau en agitant à une vitesse telle que la température reste inférieure à 150C (il faut environ 1 h pour cette addition).On ajoute ensuite 800 ml de méthanol et 400 ml d'eau pour terminer la précipitation du produit désiré; après agitation pendant 1 h à 100C, on sépare le produit par filtration, on le lave avec 3 x 20 ml de méthanol glace et on sèche pour obtenir 68 g de 3-0-acétyl-16-désacétylfusidate de benzyle sous forme de cristaux incolores, F. 154-158 C. B. 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromufusidate de benzyle. On agite pendant 30 mn à la température ambiante l'ester de benzyle ci-dessus (68 g = 112 millimoles),46,2 g (448 millimoles) de bromure de sodium, 22 ml (276 millimoles)de pyridine et 400 ml de diméthylformamide et on refroidit ensuite à OOC. On ajoute 56,5 mi (448 millimoles) de chloroformiate de phényle en 45 mn et on agite le mélange résultant b la température ambiante pendant 18 h.Après cette durée, on précipite le produit de réaction par addition de 400 ml de méthanol et 300 ml d'eau, sous forme de cristaux incolores que l'on sépare par filtration, on lave avec 2 x 60 ml d'un mélange méthanol-eau 2:1 et 3 x 30 ml d'éther de pétrole et on sèche pour obtenir 62,9 g de 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromo- fusidate de benzoyle, F. 124-126 C. Préparations 14-15 Esters 3-0-acétyl-16-désacétoxy-l6a-bromofusidigues. A. En suivant le mode opératoire de la préparation 13 A mais en remplaçant le bromure de benzyle par le bromure de phénacyle ou le bromure de p-nitrobenzyle, on obtient les esters 3-0-acétyl-16-désacétyl- fusidiques indiqués dans le tableau III ci-après. B. En remplaçant, dans le mode opératoire de la préparation 13 B le 3-0-acétyll6-désacétylfusidate de benzyle par les esters 3-0acétyl-16-désacétylfusidiques représentés dans le tableau III, on obtient les estes 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16a-bromofusidiques indiqués dans le tableau III. Préparation 16 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de pivaloyloxyméthyle. A. 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-16ss-bromofusidate de pivaloyloxyméthyle. On dissout 17,4g(28 millimoles) de 3-0-acétyl-16-épidésacétylfusidate de pivaloyloxyméthyle dans 200 nl d'éther anhydre et on ajoute 16 g (60 millimoles) de triphénylphosphine et 20 g (60 millimoles) de tétrabromométhane. - Après agitation pendant 16 h a la température ambiante, on filtre le mélange de réaction pour séparer l'oxyde de triphénylphosphine qui se forme comme sous-produit.On évapore le filtrat sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne sèche sur gel de silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 8:2) pour obtenir 10,6 g de 3-0-acétyl-16 désacétoxy-16D-bromofusidate de pivaloyloxyméthyle sous forme de cristaux incolores obtenus par recristallisation dans un mélange éther-éther de pétrole, F. 120-122"C. Une recristallisation dans un mélange éther-éther de pétrole donne le composé de pureté analytique, F. 120-122 C. B. 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de pivaloyloxyméthyle. On épimérise 5 g du 3-0-acétyl-16-dEsacétoxy-16-bromo- fusidate de pivaloyloxyméthyle décrit ci-dessus en composé 16a par réaction avec 5 g.de bromure de tétrabutylammonium dans 60 ml d'acétonitrile, pendant 3 jours à la température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous vide et on ajoute de l'éther au résidu, ce qui fait cristalliser le bromure de tétrabutylammonium. On sépare les cristaux par filtration et on lave le filtrat avec 2 x 50 ml d'eau, on sèche et on évapore sous vide pour obtenir 4,87 g de 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16a-bromofusidate de pivaloyloxyméthyle sous forme d'une gomme incolore. Préparation 17 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate d'acétoxyméthyle. A. 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-16ss-bromofusidate d'acétoxyméthyle. En suivant le mode opératoire décrit dans la préparation 16 A et en remplaçant le 3-0-acétyl-16-épidésacétylfusidate de pivaloyloxyméthyle par le 3-0-acétyl-16-épidésacétylfusidate d'acétoxyméthyle, on obtient le 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16ss-bromofusidate d'acétoxyméthyle, F. 119-1200C. B. 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate d'acétoxyméthyle. En suivant le mode opératoire décrit dans la préparation 16 B et en remplaçant le 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16ss-bromofusidate de pivaloyî oxyméthyle par le 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16ss-bromofusidate d'acétoxyméthyle, on prépare le 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate d'acétoxyméthyle, F. 102-1050C. Préparation 18 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromo-24,25-dihydrofusidate de phénacyle. A. 16-Désacétyl-24,25-dihydrofusidate de phénacyle. A une solution de 4,99 g (10 millimoles) de 16-désacétyl 24,25-dShydrofusidate de sodium dans 25 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,99 g (10 millimoles) de bromure de phénacyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 h. Après dilution avec 100 ml d'éther, on lave le mélange avec 4 x 25 ml d'eau, On sépare la phase organique, on sèche et on concentre jusqu'à environ 20 ml, ce qui précipite un produit cristallin. Après repos au réfrigérateur pendant 2 h,on sépare les cristaux par filtration, on lave à l'éther et on sèche pour obtenir 4,52 g du composé désiré, F. 92-940C (décomposition). B. 3-0-Acétyl-16-désacétyl-24,25-dihydrofusidate de phénacyle. A une solution agitée de 2,38 g (h millimoles) de 16-désa- cétyl-24,25-dihydrofusidate de phénacyle dans S ml de pyridine, on ajoute 4 ml d'anhydride acétique et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 16 h. Apres dilution du mélange de réaction agité avec 60 ml d'éther diisopropylique, il cristallise un produit incolore. On recueille les cristaux, on les lave à l'éther diisopropylique et on sèche pour obtenir 1,92 g du composé désiré, F. 133-1350C. C. 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromo-24 25-dihydr of us idate de phénacyle. On ajoute goutte à goutte 1,26 ml (10 millimoles) de chloroformiate de phényle à 00c a une solution agitée de 1,59 g (2,5 millimoles) de 3-0-acétyl-16-désacétyl-24,25-hydrofusidate de phénacyle, 1,03 g (10 millimoles) de bromure de sodium et 0,52 ml (6,5 millimoles) de pyridine dans 15 ml de diméthylformamide. Lorsque l'addition est terminée (# 15 mn), on agite le mélange de réaction pendant 2 h à 0 C puis 16 h à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte 15 mi de mélange méthanol-eau 1:1 au mélange de réaction et il précipite un produit cristallin que l'on sépare par filtration, on lave au méthanol et on sèche pour obtenir 1,22 g du composé désiré, F. 127-1290C.La recristallisation dams un mélange chlorure de méthylène-méthanol donne l'échantillon analytique, F. 130-132 C. Préparations 19-20 Esters 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromo-24,25-dihydrofusidiques A. En remplaçant, dans le mode opératoire de la préparation 18 A, le bromure de phénacyle par le bromure de benzyle ou le bromure de p-nitrobenzyle, on obtient les esters 16-désacétyl-24,25-dihydrofusidiques indiqués dans le tableau IV ci-après. B. En suivant le mode opératoire de la préparation 18 B, mais en remplaçant le 16-désacétyl-24,25-dihydrofusidate de phénacyle par les esters 16-désacétyl-24,25-dihydrofusidiques représentés dans le tableau IV ci-après, on obtient les esters 3-0-acétyl indiqués dans le tableau IV. C. En suivant le mode opératoire de la préparation 18 C, mais en remplaçant le 3-0-acétyl-16-désacétyl-24,25-dihydrofusidate de phénacyle par les esters 3-0-acétyl-16-désacétyl-24,25-dihydrofusidiques représentés dans le tableau IV, on obtient les esters 3-Q-acétyl-16-désacétoxy-16a- bromo-24,25-dihydrofusidiques indiqués dans le tableau IN. Préparation 21 3-0-Formyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de benzoyloxyméthyle. A. 16-Epidzésacétylfusidate de benzoyloxyméthyle. On dissout 35,5 g (75 millimole@) d'acide 16-épidésacétylfusidique dans 150 ml de méthanol et on le transforme n n sel de sodium par titrage par l'hydroxyde de sodium 5N en utilisant la phtaléire du phénol comme indicateur. Après évaporation d siccité sous vide on dissout le sel de sodium amorphe résultant dans 150 ail de diméthylformamide, on ajoute 14,08 g (82,5 millimoles) de benzoate de chlorométhyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 '. On ajoute 200 ml d'eau et on extrait le mélange par 400 ml d'éther.On sépare la phase organique, on lave avec 4 x 100 ml d'eau, on seche et on évapore sous vide pour obtenir 44,6 g de 16-épidésacétylfusidate de benzoyloxyméthyle sous forme de produit amorphe. B. 3-0-Formyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de benzoyloxyméthyle. On dissout le 16-épidésacétylfusidate de benzoyloxyméthyle préparé ci-dessus dans 300 ml de diméthylformamide, on ajoute 67 g (environ 280 millimoles) de bromure de N,N-diméthylformimidate de phényle en agitant et on maintient la solution brun-rouge à 50C pendant 6-7 jours. On ajoute au mélange 150 ml de méthanol et, en agitant vigoureusement, 150 ml d'eau au moyen d'une ampoule à brome pour précipiter un produit cristallin. On sépare les cristaux par filtration, on lave au mélange méthanol-eau 1:1 et on sèche pour obtenir 27,1 g de 3-0-formyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromo- fusidate de benzoyloxyméthyle, F. 131-1350C. Au moyen de deux recristallisations dans un mélange éther-méthanol, on élève le point de fusion à 140-142 C. Préparations 22-24 ssters-3-0-fortyl-16-désaciétoxy-16a-bromofusídAques. A. En remplaçant, dans le mode opératoire de la préparation 21 A, le benzoate de chiorométhyle par le bromure de benzyle, le pivalate de chlorométhyle ou l'acétate de chlorométhyle, on obtient les esters 16-épidésacétylfusidiques indiqués dans le tableau V ci-après. B. En suivant le mode opératoire de la préparation 21 B, mais en remplaçant le 16-épidésacétylfusidate de benzoyloxyméthyle par les esters 16-épidésacétylfusidiques représentés dans le tableau V, on obtient les esters 3-0-formyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidiques indiqués dans le tableau V. Préparation 25 3-0-Formyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de benzyle. A. 16-Désacétylfusidate de benzyle. A une solution de 4,97 g (10 millimoles) de 16-désacétyl- fusidate de sodium dans 25 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,5 ml (12,5 millimoles) de bromure de benzyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 h. Après addition de 100 ml d'eau, on extrait le mélange par 2 x 50 ml d'éther et on lave les extraits combinés avec 4 x 20 ml d'eau, on sèche et on évapore sous vide. On dissout le résidu ainsi obtenu dans 50 ml d'éther et, en ajoutant 50 ml d'éther de pétrole avec agitation, on précipite un produit cristallin. On sépare les cristaux par filtration, on lave au mélange éther-éther de pétrole 1:2 et on sèche pour obtenir 4,92 g du composé désiré, F. 117-1190C. B. 3-0-Formyl-16-désacétylfusidate de ben::yie. On ajoute goutte à goutte 4 ml d'anhydride acétique-formique å OOC à une solution agitée de 4,52 g (8 millimoles) de 16-désacétylfusidate de benzyle dans 8 ml de pyridine et on maintient le mélange à basse température pendant 15 mn. Par dilution du mélange réactionnel agité avec 40 ml d-'éther diisopropylique, on précipite un produit cristallin. Après avoir conservé le produit au réfrigérateur pendant 2 h, on recueille les cristaux, on les lave à l'éther diisopropylique et on sèche pour obtenir 4,04 g du composé désiré, F. 143-1450C. La recristallisation dans un mélange étheréther diisopropylique donne l'échantillon analytique, F. 145-1470C. C. 3-0-Formyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de benzyle. En suivant le mode opératoire de la préparation 13 B et en remplaçant le 3-0-acétyl-16-désacétylfusidate de benzyle par le 3-0-formyl16-désacétylfusidate de benzyle ci-dessus, on prépare le 3-0-formyl-16- désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de benzyle sous forme de cristaux incolores, F. 125-127 C. Préparation 26 3-0-Formyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de pivaloyloxyméthyle. A. 16-Désacétylfusidate de pivaloyloxyméthyle. A une solution de 5,8 g (10 millimoles) de 16-désacétylfusidate d'argent amorphe; dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,48 ml (10 millimoles) de pivalate de chlorométhyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 48 h. On utilise un adjuvant de filtration pour séparer la matière insoluble que l'on lave avec 2 x 25 ml d'éther. On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on dilue avec 100 ml d'éther, on lave le mélange résultant avec 4 x 50 ml d'eau, on sèche la phase organique et on l'évapore sous vide pour obtenir l'ester brut sous forme d'une mousse jaunâtre. La purification du résidu par chromatographie en colonne sèche sur gel de silice (solvant de développement cyclohexane-acétate d'éthyle 3:7) donne l'ester désiré sous forme d'un produit amorphe que l'on ne peut faire cristalliser. Le spectre de RMN (CDC13)présente des pics à # = 0.90 (d, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,22 (s, 9H; C(CH3)3), 1,38 (s, 3H), 1,62 et 1,68 (2 bs, 6H), 2,99 (ni > (m, 1H; CH-13), 3,77 (m, 1H; CH-3) 4,33 (m, 1H; CH-11), 5,00 (m, 1H; CH-16), 5,12 (m, 1H; CH-24), et 5,15 et 5,42 (2 d, J=7, 2H OCH2O) O) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne. B. 3-0-Formyl-16-désacétylfusidate de pivaloyloxyméthyle. En suivant le mode opératoire de la préparation 25 B, mais en remplaçant le 16-désacétylfusidate de benzyle par le 16-désacétyl fusidate de pivaloyloxyméthyle, on obtient le 3-0-formyl-16-désacétylfusidate de pivaloyloxyméthyle. C. 3-0-Formyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de pivaloyloxyméthyle. En remplaçant, dans le mode opératoire de la préparation 13 B, le 3-0-acétyl-16-désacétylfusidate de benzyle par le 3-0-formyl-16-désacétylfusidate de pivaloyloxyméthyle, on obtient le 3-0-formyl-16-désacétoxy-16&alpha;- bromofusidate de pivaloyloxyméthyle sous forme d'une mousse incolore. Le spectre de RMN (CDCl3) présente des pics à #= 0,78 (s, 3H), 0,87 (d, J=7,3H), 1,00 (s, 3H), 1,23 (s, 9H, C(CH3)3), 1,47 (s, 3H), 1,61 et 1,68 (2 bs, 6H), 3,45 (m, 1H; CH-13), 4,35 (m, 1H; CH-11), 5,08 (m, 1H; CH-3), 5,12 (m, 1H CH-24), 5,62 (bt, 1H, CH-16), 5,82 et 5,92 (2 d, J=6, 2H; OCH2O), et 8,15 (bs, 1H, HCO) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne. Préparation 27 3-0-Formyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromo-24,25-dihydrofusidate d'acétoxyméthyle. A. 16-Epidésacétyl-24,25-dihjydrofusidate d'acétoxyméthyle. A une solution de 20,6 g (40 millimoles) de 16-épidésactyl- 24,25-dihydrofusidate de potassium dans 160 ml de diméthylformamide; on ajoute 4,0 ml (44 millimoles) d'acétate de chlorométhyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 h. Après dilution avec 500 ml d'éther, on lave le mélange avec 2 x 150 ml et 4 x 75 ml d'eau, on sèche la couche organique et on l'évapore sous vide pour obtenir le composé désiré sous forme d'une mousse incolore. B. 3-0-Formyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromo-24,25-dihydrofusidate d'acétoxyméthyle. A une solution agitée de 40 millimoles de l'ester ci-dessus et 20,6 g (0,2 mole) de bromure de sodium dans 200 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte à 0 C 25,2 ml (0,2 mole) de chloroformiate de phényle. Lorsque l'addition est terminée (environ 45 mn), on agite le mélange à 0 C pendant 3-4 h à la température ambiante pendant encore 10-12 h. On sépare par filtration le chlorure de sodium précipité et on le lave avec 2 x 25 ml de diméthylformamide. On combine le filtrat et la liqueur de lavage et on ajoute 300 ml de mélange méthanol-eau 1:1 en agitant pour précipiter un produit cristallin. On sépare les cristaux par filtration on lave au mélange méthanol-eau 1:1, on sèche et on recristallise dans le mélange éther-éther diisopropylique pour obtenir 15,35 g du composé désiré, F. 126-1270C. Préparations 28-32 Esters 16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidiques. En remplaçant, dans le mode opératoire de la préparation 16, le 3-0-acétyl-16-épidésacétylfusidate de pivaloy loxymé thyle par le 16-épidésacétylfusidate de benzyle, de phénacyle, de pivaloyloxyméthyle, d'acétoxyméthyle ou de benzoyloxyméthyle, on obtient les esters 16-désacétoxy-16a- bromofusidiques énumérés dans le tableau VI ci-après. Préparation 33 3-0-Acétyl-11-céto-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de phénacyle. A une solution de 6,98 g (10 millimoles) de 3-0-acétyl-16 désacétoxy-l6a-bromofusidate de phénacyle dans 70 ml d'acétone, on ajoute 3,0 ml de réactif de Jones et on agite le mélange pendant 30 mn à la température ambiante. Après dilution avec 100 ml d'éther et addition de 70 ml d'eau, on agite le mélange pendant encore 10 mn. On sépare la couche organique et on extrait à nouveau la couche aqueuse avec 100 ml d'éther. On lave les extraits organiques combinés par l'eau jusqu'S neutralité, on sèche et on concentre à environ 50 ml, ce qui provoque la précipitation d'un produit cristallin incolore.Après stockage au réfrigérateur pendant 1 h, on sépare les cristaux par filtration, on lave à éther glacé et on sèche pour obtenir 5,37 g de 3-0-acétyl-11-céto-16-désacétoxy-16&alpha;-bromo fusidate de phénacyle, F. 120-121 C. Par concentration de la liqueur mère, on obtient encore 0,95 g du composé désiré F. 114-116 C. La recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-éther diisopropylique donne l'échantillon analytique, F. 120-121 C. Préparation 34 3-0-Acétyl-11-céto-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de benzyle. En suivant le mode opératoire de la préparation 33 et en remplaçant le 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de phénacyle par le 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de benzyle, on prépare le 3-0-acétyl-11-céto-16-désacdétoxy-16&alpha;-bromofusidate de benzyle sous forme d'une mousse incolore. Le spectre de RMN (CDC1t) présente des pics à & = 1,00 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,62 et 1,68 (2 bs, 6H), 2,06 (s, 3H; CH3CO), 3,30 (m, 1H; CH-13), 4,95 (m, 1H, CH-3), 5,05 (m, 1H, CH-24), 5,22 (s, 2H; CH2C6H5), 5,60 (bt, 1H; CH-16) et 7,35 (s, 5H; CH arom.) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne. Préparation 35 3-0-Formyl-11-céto-16-désacétoxy-16&alpha;-bromo-24,25-dihydrofusidate d'acétoxyméthyle. En remplaçant, dans le mode opératoire de la préparation 33, le 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de phénacyle par le 3-0-formyl 16-désacétoxy-16&alpha;-bromo-24,25-dihydrofusidate d'acétoxyméthyle, on obtient le 3-0-formyl-11-céto-16-désacétoxy-16&alpha;-bromo-24,25-dihydrofusidate d'acétoxyméthyle sous forme d'une mousse incolore. Le spectre de RM & (CDCl3) présente des pics à #= 0,87 (d, J=5,5, 6H), 1,02 (s, 3H), 1,04 (s > 3H), 1,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H; CH3CO), 3,35 (m, 1H; CH-13), 5,10 (m, 1H; CH-3), 5,68 (bt, 1H; CH-16), 5,81 et 5,90 (2 d, J=5,5, 2H; OCH2O) et 8,15 (bs, 1H; HCO) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne. Préparation 36 3-Céto-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate d'acétoxyméthyle. A. 3-Céto-16-épidésacétylfusidate d'acétoxyméthyle. A une solution de 3,06 g (6 millimoles) de 3-céto-16-épidésacétylfusidate de potassium dans 30 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,6 ml (6,6 millimoles) d'acétate de chlorométhyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 h. On dilue le mélange de réaction avec 100 ml d'éther et on lave avec 4 x 30 ml d'eau. On sépare la phase organique, on sèche et on évapore sous vide pour obtenir 3,2 g du composé désiré sous forme d'une mousse incolore. B. 3-Céto-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate d'acétoxyméthyle. En suivant le mode opératoire décrit dans la préparation 27 B, mais en remplaçant le 16-épidésacétyl-24,25-dihydrofusidate d.'acétoxyméthyle par le 3-céto-16-épidésacétylfusidate d'acétoxyméthyle ci-dessus, on obtient le 3-céto-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate d'acetoxyméthyle, F. 144-1450C. Préparation 37 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-16ss-chlorofusidate de méthoxyméthyle. On dissout 1,4 g (2,5 millimoles) de 3-0-acétyl-16-épi- désacétylfusidate de méthoxyméthyle, 2,6 g (10 millimoles) de triphénylphosphine et 1,3 g (10 millimoles) de N-chlorosuccinimide dans 50 ml d'éther anhydre. Après repos pendant I h à 350C, on sépare par filtration l'oxyde de triphénylphosphine précipité et on évapore le filtrat sous vide. On purifie le résidu par chromatographie en colonne sèche sur gel de silice (cyclohesane-acétate d'éthyle 7:3) pour obtenir 1,14 g de 3-0-acétyl-16 désacétoxy-l6-chlorofusidate de méthoxyméthyle, que l'on recristallise dans l'éther de pétrole, F. 148-1510C. La recristallisation dans le cyclohexane donne le composé analytiquement pur, F. 149-1510C. Préparation 38 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-16ss-chlorofusidate de benzyle. On prépare le chlorure de carbophénoxy N,N-diméthylformi- midate en ajoutant 0,3 ml (2,4 millimoles) de chloroformiate de phényle à 15 ml de N,N-diméthylformamide. On ajoute à la solution résultante 500 mg (0,82 millimoles) de 3-0-acétyl-16-épidésacétylfusidate de benzyle. Après avoir laissé reposer pendant 16 h à la température ambiante, on dilue le mélange réactionnel par 100 ml d'éther, on lave avec 25 ml d'hydroxyde de sodium 2N et 3 x 25 ml d'eau, on sèche et on évapore sous vide pour obtenir 480 mg de 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16ss-chlorofusidate de benzyle que l'on recristallise dans le mélange éther-éther de pétrole, F. 163-1650C. La recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole donne le composé de pureté analytique, F; 165-1660C. Préparation 39 3-0-Acétyl-16-dé sacétoxy-16a -chlor ofusidate de benzy le. A une solution glacée de 1,36 g de 3-0-acétyl-16-désacétyl- fusidate de benzyle dans 10 ml de diméthylformamide et 0,44 ml de pyridine, on ajoute 1,13 ml de chloroformiate de phényle en 30 mn. Après agitation à la température ambiante pendant 16 h, on dilue la solution résultante avec 100 ml d'éther, on lave avec 25 ml d'hydroxyde de sodium 2N et 3 x 50 ml d'eau, on sèche et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans 10 ml d'éther et on ajoute de l'éther de pétrole pour précipiter le produit de réaction sous forme de cristaux incolores que l'on sépare par filtration, on lave à l'éther de pétrole et on sèche pour obtenir le 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-chlorofusidate de benzyle, F. 115-117 C. La recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole élève le point de fusion à 120-1220C. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidique. A. 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidate de p-nitrobenzyle. On ajoute 28,6 g (40 millimoles) de 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16a-bromofusidate de-p-nitrobenzyle à une solution de 10 g d'hydroxyde de potassium à 85% de pureté (150 millimoles) et 30 ml (320 millimoles) d'isopropylmercaptan dans 1 000 ml d'éthanol et on agite la suspension pendant 4 jours. Ensuite, on ajoute 500 ml d'eau pour terminer la précipitation du produit désiré. On sépare les cristaux par filtration, on lave au mélange eau-éthanol (1:2) et on sèche pour obtenir 21,5 g de 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidate de p-nitrobenzoyle, F. 157-1610C. B. Acide 16-Désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidique. On chauffe à 60 C pendant 3 h une suspension de l'ester de p-nitrobenzyle ci-dessus dans 800 ml méthanol et 200 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2N. On acidifie la solution foncée résultante avec 125 nil d'acide chlorhydrique 4N et on traite pendant 15 mn avec 5 g de charbon le mélange encore chaud. Après filtration, on ajoute 500 ml d'eau et, après refroidissement.à la température ambiante: on sépare par filtration le produit cristallin, on lave à l'eau et on sèche pour obtenir 14,1 g d'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidique, F. 223-229 C. La recristallisation dans la butanone-2 donne le composé de pureté analytique, F. 229-2310C. EXEMPLES 2-10 16ss-Thioéthers de l'acide 16-désacétoxyfusidique. A. 16ss-Thioéthers du 3-0-acétyl-16-désacétoxyfusidate de p-nitro benzyle. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A et en remplaçant l'isopropylmercaptan par les mercaptans énumérés dans le tableau VII ciaprès, on obtient les 16ss-thioéthers de 3-0-acétyl-16-désacétoxyfusidate de p-nitrobenzyle indiqués dans le tableau VII ci-après. B. 16ss-Thioéthers de l'acide 16-désacétoxyfusidique. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B et en rempla çant le 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidate de p-nitrobenzyle par les 16ss-thioéthers de 3-0-acétyl-16-désacétoxyfusidate de p-nitrobenzyk énumérés dans le tableau VII, on prépare les 16ss-thioéthers de l'acide 16-désacétoxyfusidique indiqués dans le tableau VIII ci-après. Le spectre de RMN (CDCl3) du composé de l'exemple 10 B présente des pics à #= 0,97 (s, 6H), 1,32 (s,3H), 1,60 et 1,68 (2 bs, 6H), 3,00 (m, 1H; CH-13), 3,73 (m, 1H; CH-3), 3,78 (bs, 2H; SCH2), 4,22 (d, 1H; CH-16), 4,30 (m, 1H; CH-ll) 5,10 (m, 1H; CH-24), 6,1-6,4 (m, 2H; CH arom.) et 7,32 (bs, 1H; CH arom.) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne. EXEMPLE 11 Acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylthio-24,25-dihydrofusidique. A. 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-163-isopropylthio-24 25-dihydro- fusidate de p-nitrobenzvle. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A et en rempla çant le 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de p-nitrobenzyle par le 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromo-24,25-dihydrofusidate de p-nitrobenzyle, on prépare le 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16ss-isopropylthio-24,25dihydrofusidate de p-nitrobenzyle sous forme de cristaux incolores: F. 113-1160C. B. Acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylthio-24 25-diFydrofusidique. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1B et en remplaçant le 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidate de p-nitrobenzyle par le 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16ss-isopropylthio-24,25-dihydrofusidate de p-nitrobenzyle, on prépare l'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylthio-24,25- dihydrofusidique, F. 232-2340C. EXEMPLE 12 Acide 16-désacétoxy-16ss-chclohexylthiofusidique. On ajoute 1,43 g (2 millimoles) de 3-0-acétyl-16-désacétoxy- 16a-bromofusidate de p-nitrobenzyle à une solution de 400 mg d'hydroxyde de potassium a 85% de pureté (6,1 millimoles) et 2 ml (16 millimoles) de cyclohexylmercaptan dans 100 ml d'éthanol et on laisse reposer la solution résultante à la température ambiante pendant 5 jours. Ensuite, on dilue le mélange de réaction avec 150 ml d'éther, on lave avec 3 x 75 el d'eau, on sèche et on évapore sous vide.On dissout dans 80 ml d'éthanol l'huile résiduelle qui contient le 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16;3-cyclohexylthiofusidate de p-nitrobenzyle brut et on ajoute 20 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2N. Après agitation pendant 3 h à 60 C, on ajoute 100 ml d'eau et on acidifie la solution foncée résultante avec 15 ml d'acide chlorhydrique ENi t on extrait deux fois par l'éther. On combine les extraits organiques et on lave avec 3 x 50 ml d'eau, on sèche et on évapore.On purifie le résidu huileux par chromatographie en colonne seche sur gel de silice (éther-éther de pétrole-acide acétique, 70:30:0,5) pour obtenir l'acide 16-désacétoxy-16ss-cyclohexylthiofusidique, recristallisé dans le mélange éther-éther de pétrole, F. 215-220 C. La recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole donne le composé de pureté analytique, F. 216-220 C. EXEMPLES 13-15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 12 et en remplaçant le cyclohexylmercaptan par les mercaptans énumérés dans le tableau IX ci après, on obtient les 16ss-thioéthers d'acide 16-désacétoxyfusidique indiqués dans le tableau IX. Le spectre de RMN (CD30D) du composé de l'exemple 15 présente des pics à # = 0,89 (d, J=6, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,62 (bs, 6H) > 2,13 (s, 3H; 6CH3), 3,03 (m, 1H; CH-13), 3,67 (m, 1H; CH-3), 4,03 (d, J=9, 1H; CH-16), 4,26 (m, 1H; CH-11) et 5,10 (m, 1H; CH-24) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne. EXEMPLE 16 Acide 16-désacétoxy-16ss-éthylthiofusidique. A une solution de 2,5 ml (34 millimoles) d'éthylmercaptan dans 10 ml de diméthylformamide, on ajoute 650 mg d'une suspension a 55% dans l'huile (15 millimoles) d'hydrure de sodium. Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, on ajoute 750 mg (1,1 millimole) de 3-0-acétyl-16 désacétoxy-16&alpha;-bromofusidate de pivaloyloxyméthyle. Après repos pendant 1 h k la température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec 50 ml d'acé tate d'éthyle et on extrait avec 25 ml d'acide chlorhydrique îN et 2 x 25 ml d'eau. On sèche la phase organique, on filtre et on évapore sous vide.On purifie le produit brut ainsi obtenu par chromatographie en colonne sèche sur Sel de silice (éther-éther de pétrole-acide acétique, 40:60:0,5) et on obtient l'acide 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16ss-éthylthiofusidique pur sous forme d'une gomme incolore que l'on dissout dans un mélange de 20 ml d'étha- nol. et 5 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2N et on laisse reposer à 75 C pendant 2 h. On acidifie ensuite le mélange de réaction avec 15 ml d'acide chlorhydrique lu et on extrait par 50 ml d'acétate d'éthyle.On lave la phase organique avec 2-s 20 ml d'eau et on évapore sous vide pour obtenir une huile que l'on cristallise dans un mélange éther-éther de pétrole et qui donne l'acide 16-désacétoxy-16ss-éthylthiofusidique sous forme de cris taux incolores E. 195-1980C. EXEMPLES 17-20 16ss-Thioéthers de l'acide 16-désacétoxyfusidique. En suivant le ode opératoire de l'exemple 16 et en remplaçant l'éthylmercaptan par les mercaptans énumérés dans le tableau X ci-après, on prépare les 16ss-thioéthers d'acide 16-désacétoxyfusidique indiqués dans le tableau X ci-après. Le spectre de RMN (CD3AD) du composé de l'exemple 17 présente des pics b ô = 0,90 (d, 3H), 0,99 (s, 6H), 1,37 (s, 3H), 1,62 et 1,66 (2 bs, 6H), 2,58 (m, 2H; CH2S), 3,00 (m, 1H; CH-13), 3,67 (m, 1H; CH-3), 4,11 (d, 1H; CH-16), 4,24 (m, 1H; CH-11) et 5,12 (m, 1H; CH-24) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne. Le spectre de RMN (CDCl3) du composé de l'exemple 19 présente des pics à # = 0,95 (s, 6H), 1,10 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,60 et 1,65 (2 bs, 6H), 3,10 (m, 1H; CH-13), 3,74 (m, 1H; CH-3), 4,30 (m, 1H; CH-11), 4,77 (d, 1H; CH-16), 5,11 (m, 1H; CH-24) et 7,0-7,4 (5H; CH arom.) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne. Le spectre de RMN (CDCl3) du composé de l'exemple 20 présente des pics à # = 0,97 (s, 6H), 1,36 (s, 3H), 1,62 et 1,66 (2 bs, 6H), 3,06 (m, 1H; CH-13) 3,66 (m, 1H; CH-3), 3,74 (bs, 2H; SCH2), 4,08 (d, 1H; CH-16), 4,24 (m, 1H; CH-11), 5,14 (m, 1H; CH-24) et 7,3 (bs, 5H; CH arom.) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne. EXEMPLE 21 Acide 16-désacétoxy-16ss-(1'-méthyltétrazole-5'-ylthio)fusidique. On dissout 2,2 g (3,4 millimoles) de 16-épidésacétylfusidate de benzoyloxyméthyle et 1,5 g (6,5 millimoles) de disulfure de bis(1-méthyltétra- zole-5-yle) dans 20 ml de pyridine anhydre. On refroidit la solution au bain de glace et on ajoute 1,44 ml (6 millimoles) de tributylphosphine. Après repos pendant 18 h à la température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau et 400 ml d'éther au mélange de réaction. On sépare la phase organique, on la lave deux fois à l'acide chlorhydrique 1N et deux fois par l'eau. On sèche et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans 50 ml de méthanol et on ajoute 2,4 g (17,5 millimoles) de carbonate de potassium. Après agitation pendant 18 h à la température ambiante, on acidifie la solution avec 8 ml d'acide chlorhydrique aqueux 4N et on ajoute 200 ml d'eau et 100 ml d'éther.On sépare la phase organique, on la lave deux fois à l'eau,on sèche et on évapore pour obtenir 1,84 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie en colonne sèche sur gel de silice (éther-acide acétique, 100:0,5) pour obtenir 800 mg d'acide 16-désacétoxy-16ss-(1'-méthyltétrazole-5'-ylthio)fusidique sous forme d'une mousse incolore. Le spectre de RMN (CDCl3) présente des pics à b = 1,00 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,62 et 1,68 (2 bs, 6H), 3,17 (m, 1H; CH-13), 3,75 (m, 1H; CH-3), 3,87 (s, 3H; 1'-CH3), 4,37 (m, 1H, CH-11) et 5,42 (m, 1H; CH-16) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne. EXEMPLE 22 Acide 16-désacétoxy-16ss-(2',5'-dichlorophénylthio)fusidique. On refroidit à 0 C une solution de 490 mg (0,87 millimole) de 3-0-acétyl-16-épidésacétylfusidate de méthoxyméthyle et 1,07 g (3,75 millimoles) de disulfure de bis(2,5-dichlorophényle)dans 4ml de pyridine anhydre et on ajoute 0,72 ml (3,0 millimoles) de tributylphosphine. On abandonne la solution résul tante à SOC pendant 3 jours et ensuite on dilue avec 100 ml d'éther, on lave par l'acide chlorhydrique 4N, l'hydroxyde de sodium 2N et l'eau, on sèche et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans un mélange de 20 ml $d'éthanol et 8 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2N et on maintient à 60 C pendant 1 h.On acidifie ensuite le mélange dé réaction avec 5 ml d'acide chlorhydrique 4N et on ajoute 100 ml d'éther et 200 ml d'eau. On sépare la phase organique, on la lave deux fois a I'eau, on sèche et on évapore sous vide. On recristallise le résidu dans le mélange éther-éther de pétrole pour obtenir l'acide 16-désacétoxy-16ss-(2',5'- dichlorophénylthio)fusidique, F. 161-164 C. EXEMPLE 23 Acide 16-désacétoxy-16ss-(2'-azidoéthylthio)fusidique. A. 3-0-Acétyl-16-désacétoxy-16ss-(2'-bromoéthylthio)fusidate de p nitrobenzyle. A une solution de 1 g (1,4 millimo2e) de 3-0-acétyl-16-désacé- toxy-16ss-(2'-hydroxyéthylthio)fusidate de p-nitrobenzyle dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 3 g de bromure de N,N-diméthylformimidate de phényle. Après repos à la température ambiante pendant 18 h, on dilue le mélange de réaction avec 50 ml d'éther, on lave avec 20 ml d'hydroxyde de sodium 2N et 3 x 50 ml d'eau, on sèche et on évapore sous vide. L'addition de mélange étheréther de pétrole provoque la cristallisation du résidu. On sépare le produit par filtration, on le lave à l'éther de pétrole et an sèche pour obtenir 800 mg de 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16-(2'-bromoéthylthio)fusidate de p-nitrobenzyle, F. 148-150 C. B. Acide 16-désacétoxy-16ss-(2'-azidoéthylthio)fusidique. On dissout le 2'-bromoéthylthioéther préparé ci-dessus dans 25 ml de diméthylformamide, on ajoute 400 mg (8,2 millimoles) d'azide de lithium et on abandonne le mélange de réaction à 20 C pendant 24 h. On ajoute ensuite 100 ml d'ether et on lave la solution résultante avec 4 x 50 ml d'eau, on sèche et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans un mélange de 50 ml d'éthanol et d'hydroxyde de sodium aqueux2 et, après repos à 60 C pendant 3 h, on acidifie la solution avec 8 ml d'acide chlorhydrique 4N et lOO ml d'eau et on ajoute 100 ml d'éther.On sépare la phase organique, on la lave avec 4 x 50 ml d'eau on sèche et on évapore sous vide. L'addition d'éther et d'éther de pétrole au résidu provoque la précipitation de l'acide 16-désacétoxy-16ss-(2'-azidoéthyl- thio)fusidique sous forme de cristaux incolores que l'on sépare par filtration, on lave à l'éther de pétrole et on sèche pour obtenir 140 mg du produit, F. 173-1790C. EXEMPLE 24 Sel de sodium de l'acide 16-désacétoxy-16ss-(2'-méthoxyéthylthio)fusidique A une solution de l'ester de p-nitrobenzyle de l'acide 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16ss-(2'-bromoéthylthio)fusidique (voir l'exemple 23A pour la préparation de ce composé), (1 g ; 1,3 millimole) dans 50 ml de méthanol, on ajoute 1 g, soit 3,6 millimoles, de carbonate d'argent, et on agite à la température ambiante durant 16 h. Les matières insolubles sont éliminées par filtration et lavées par 10 ml de méthanol. On rassemble le filtrat et le liquide de lavage, on évapore sous vide, et le résidu est dissous dans un mélange de 100 ml d'éthanol et de 20 ml d'hydroxyde de sodium 2 N.Après une agitation de 3 h à 60 C, la solution foncée est acidifiée par 15 ml d'acide chlorhydrique 4 N et l'on ajoute 200 ml d'eau et 200 ml d'éther. On sépare la phase organique, on lave deux ois à l'eau, on sèche et on évapore sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne sèche sur gel de silice (éther:acide acétique 100:0,5) pour obtenir le produit souhaité qui se présente sous la forme d'une mousse incolore que l'on transforme en le sel de sodium cristallin par dissolution dans 25 ml dé méthanol, titrage par de l'hydroxyde de sodium aqueux 2 N, évaporation et addition d'acétone.Les cristaux sont séparés par filtration, lavés par de l'acétone et séchés, ce qui donne le sel de sodium de l'acide 16-désacétoxy-16ss-(2'-méthoxyéthylthio)fusidique. Spectre de RMN (CD3OD) : # = 1,00 (s, 6H), 1,36 (s, 3H), 1,62 (bs, 6H), 2,78 (2H ; CH2S), 3,51 (2H ; CH2O), 3,68 (m, 1H ; CH-3), 4,10 (d, 1H ; CH-16) 4,21 (m, 1H ; CH-1l) et 5,11 (m, iH ; CH-24) ppm. Référence interne TMS (tétraméthylsilane). EXEMPLE 25 Acide 16-désacétoxy-16ss-(2'-isopropylthioéthylthio)fusidique A une solution de 500 mg, soit a millimoles, d'hydroxyde de potassium et de 1,5 ml, soit 16 millimoles, d'isopropylmereaptan 'Jan 50 ml d'éthanol, on ajoute 1 g, soit 1,3 míllimole, d'ester de p-nitrobenzyle de l'acide 3-0-acétyl-16-désacétory-16ss-(2'-bromoéthylthio)fusidique (voir l'exemple 23A peur la préparation de ce composé) et le mélange est agité durant 16 h à la température ambiante. On ajoute 100 ml d'eau et 75 ml d'éther, on sépare la phase organique, on lave par de l'hydroxyde de sodium 2- N (deux fois 25 ml) et par deux fois 25 ml d'eau, on sèche et on évapore sous vide. Le résidu est dissous dans un mélange de 100 ml d'éthanol et de 20 ml d'hydroxyde de sodium 2 N, et la solution est agitée durant 3 h 9 600C. On ajoute 15 ml d'acide chlorhydrique 4N, 250 ml d'eau et 100 ml d'éther, on sépare la phase organique, on lave par deux fois 50 ml d'eau, on sèche et on évapore sous vide.Le produit souhaité est isolé du résidu par une chromatographie sur colonne sèche (éther:éther de pétrole:acide acétique 70:30:0,5) et l'on obtient 400 mg de l'acide 16-désacétoxy-16-t2'-isopropylthioéthylthio)-fusidique qui se présente sous la forme d'une mousse incolore. Spectre de RMN (CDCl3) : # = 0,96 (bs, 6H), 1,22 (d, J=7, 6H), 1,33 (s, -3H), 1,58 et 1,67 (2 bs, 6H), 2,73 (bs, 4H ; SCH2CH2S), 2,91 (m, 1H ; S-CH(CH3)2), 3,01 (m, 1H3 CH-13), 3,71 (m, 1H ; CH-3), 4,21 (m, 1H ; CH-16), 4,28 (m, 1H ; CH-11) et 5,08 (m, 1H, CH24) ppm. Référence interne : EXEMPLES 26 a 28 En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, mais en remplaçant l'isopropylmercaptan par les mercaptans indiqués dans le tableau XI ci-après, on prépare les composés décrits dans ce même tableau XI. Spectre de RMN du composé de l'exemple 28 (CDCl3) : b = 0,99 (s, 6H), 1,37 (s, 3H), 1,61 et 1,68 2bs, 6H), 2,78 (bs, 4H ; SCH2CH2S), 3,07 (m, 1H ; CH-13), 3,76 (m, 1H ; CH-3) 4,26 (d, 1H ; CH-16), 4,35 (m, 1H ; CH-11) et 5,12 (m, 1H ; CH-24) ppm. Référence interne : TMS. EXEMPLE 29 Acide 16-désacétoxy-16ss-(2'-phénylthioéthylthio)fusidique A une solution refroidie à la glace d'ester de p-nitrobenzyle de l'acide 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16ss-(2'-hydroxyéthylthio)- fusidique (1 g ; 1,4 millimole) et de disulfure de diphényle (1 g ; 4,6 millimoles) dans 7 ml de pyridine anhydre, on ajoute 2 ml, soit 8,4 millimoles, de tributylphosphine, et le mélange est laissé à 50C durant 16 h. On ajoute 100 ml d'éther et la solution résultante est lavée par deux fois 25 ml d'acide chlorhydrique 4 N, deux fois 25 ml d'hydroxyde de sodium 2 N et deux fois 25 ml d'eau, séchée et évaporée sous vide. Le résidu est dissous dans un mélange de 90 ml d'éthanol et de -20 ml d'hydroxyde de sodium 2 N.Après une agitation de 3 h à 60 C, on ajoute 15 ml d'acide chlorhydrique 4 N, 200 ml d'eau et 100 ml d'éther. La phase organique est séparée, lavée par deux fois 20 ml d'eau et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par une chromatographie sur colonne sèche de gel de silice (acétate d'éthyle: cyclohexane 1:1). On obtient 630 mg de l'acide 16-désacétoxy-16ss-(2'-phénylthioéthylthio)fusidique sous forme dtune mousse incolore. Spectre de RMN (CDC13) : 6 = 0,98 (bs,- 6H), 1,35 (s, 3H), 1,61 et 1,67 (2 bs, 6H), 3,78 (m, 1H ; CH-3), 4,25 (m, 1H ; CH-16), 4,34 (m, 1H ; CH-ll) 5,11 (m, 1H ; CH-24) et 7,1-7,5 (m, 5H ; CH arom.) ppm. Référence interne : TMS. EXEMPLE 30 Sel de sodium de l'acide 16-désacétoxy-16ss-(2'-méthylthioéthylthio)fusidique A une solution refroidie à la glace de 1 g, soit 1,4 millimole, de l'ester de p-nitrobenzyle de l'acide 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16ss- (2'-hydroxyéthylthio)fusidique dans 1 ml de disulfure de diméthyle (environ 10 millimoles), on ajoute 2 ml, soit 8,4 millimoles, de tributylphosphine et le mélange est laissé à 20 C durant 3 jours. On ajoute alors 100 ml d'éther et la solution résultante est lavée par de l'hydroxyde de sodium 2 N (25 ml) et par deux fois 25 ml d'eau, on sèche, et l'on évapore sous vide. Le résidu est dissous dans un mélange de 40 ml d'éthanol et 10 ml d'hydroxyde de sodium 2 N.Après une agitation de 3 h à 600C, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 4 N, 200 ml d'eau et 100 ml d'éther. La phase organique est séparée, lavée par trois fois 20 ml d'eau et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par une chromatographie sur colonne sèche sur gel de silice (éther:éther de pétrole: acide acétique 70:30:0,5) pour donner 410 mg d'acide 16-désacétaxy-16B-( 2'méthylthioLthyl- thio)fusidique sous forme d'une huile incolore. Le sel de sodium cristallin est préparé par dissolution de cette huile dans 10 ml de méthanol, titrage par de l'hydroxyde de sodium aqueux 2 N en utilisant la phénolphtaléine comme indicateur, évaporation sous vide et addition d'acétone. Les cristaux sont séparés par filtration et lavés par de l'acétone et de éther, et l'on obtient le sel de sodium pur de l'acide 16-désacétoxy 16B-(2'-méthylthioéthylthio)fusidique. Spectre de RMN (CD30D) : J = 0,98 (s, 6H), 1,36 (s, 3H), 1,62 (bs, 6H), 2,10 (s, 3H ; SCH3), 2,77 (bs, 4H ; SCH2CH2S), 3,00 (m, -1H CH-13), 3,66 (m, 1H ; CH-3), 4,11 (d, 1H ; CH-16), 4,23 (m, 1H ; CH-1l) et 5,13 (m, 1H ; CH-24) ppm. Référence interne : TMS. EXEMPLE 31 Acide 16-déeacétoxy-16B-(2 '-fluoroéthylthio) fusidique A. ' Ester de benzoylaxyméthylede l'acide 3-0-formyl-16 désacétoxy-16ss-(2'-bromoéthylthio)fusidique 53,4 mg, soit 1 millimole, d'acide 16-désacétoxy-16ss- (2'-hydroxyéthylthio)fusidique sont dissous dans 10 ml de méthanol et transformés en le sel de sodium par titrage par de l'hydroxyde de sodium 2N en utilisant comme indicateur la phénolphtaléine. Après évaporation sous vide, le sel de sodium amorphe résultant est dissous dans 7,5 ml de diméthylformamidel 0,16 ml, soit 1 millimole, de benzoate de chlorométhyle est ajouté, et le mélange est agité å la température ambiante durant 48 h. On ajoute 50 ml d'eau et le mélange est extrait par 100 mI d'éther. La phase organique est séparée, lavée par quatre fois 100 ml d'eau, séchée et évaporée sous vide pour donner l'ester de benzoyloxyméthyle de l'acide 16-désacétoxy-16ss-(2'-hydroxyéthylthylthio)fusidique sous forme d'un produit amorphe. On dissout ce produit dans 10 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,5 g, soit environ 6,5 millimoles, de bromure de N,N-diméthylformimidate de phényle, sous agitation, et la solution est maintenue a 200C durant 24 h.On ajoute 50 ml d'eau et 50 ml d'éther, et la phase organique est lavée par deux fois 25 ml d'hydroxyde de sodium 2N et deux fois 25 ml d'eau, séchée et évaporée sous vide. On obtient l'ester de benzoyloxyméthyle de l'acide 3-0-formyl-16-désacétoxy-16ss-(2'-bromoéthy}thio)fusidique sous forme d'un produit amorphe. B. Acide 16-désacétoxy-16ss-(2'-fluoroéthylthio)fusidique Le 2'-bromoéthylthioéther préparé ci-dessus est dissous dans 25 ml d'acétonitrile, 500 mg de fluorure d'argent sont ajoutés, et la suspension résultante est agitée à la température ambiante durant 2 h. On ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle, et l'on élimine les matières insolubles par filtration. Le filtrat est évaporé sous vide, le résidu est dissous dans 10 ml de méthanol et l'on ajoute 350 mg, soit 2,5 millimoles) de carbonate de potassium.Après une agitation de 30 mn à la température ambiante, on ajoute 100 ml d'eau, 5 ml d'acide chlorhydrique 4 N et 100 ml éther, et l'on sépare la phase organique, on lave deux fois par de l'eau, on sèche et on évapore. On obtient un produir amorphe que l'on purifie par une chromatographie sur colonne sèche (éther:acide acétique 100:0,5), pour obtenir l'acide 16-désacétoxy-16ss-(2'-fluoroéthylthio)fusidique pur, que l'on cristallise dans un mélange étherléther de pétrole F. : 157-159 C. EXEMPLE 32 Acide 11-céto-16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidique A. Ester de p-nitrobenzyle de l'acide 3-0-acétyl-11-céto-16- désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidique 1,07 g, soit 5 millimoles, de chlorochromate de pyridinium est mis en suspension dans 30 mi de chlorure de méthylène par agitation, tandis que l'on ajoute rapidement 1,5 g, soit 2,1 millirnoles, d'ester de p-nitrobenzyle de l'acide 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16ss-isopropylthio fusidique. Après une agitation supplémentaire de 1 h, la suspension est diluée par 100 ml d'éther, le solvant est décanté, et le solide noir est lavé deux fois par de l'éther. Une filtration et une évaporation des extraits organiques rassemblés conduisent à un résidu huileux qui cristallise dans un mélange éther/éther de pétrole.Les cristaux incolores ainsi obtenus sont rassemblés, lavés par de l'éther de pétrole et séchés ; on obtient 880 mg du produit souhaité. F. 120-122çC. B. Acide 11-céto-16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidique L'ester de p-nitrobenzyle préparé ci-dessus est dissous dans un mélange de 20 ml d'éthanol et de 5 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2 N, et l'on chauffe 60 C durant 3 h. On ajoute ensuite sous agitation 3 ml d'acide chlorhydrique 4 N, 100 ml d'eau, et 100 ml d'éther. La phase organique est séparée, lavée par deux fois 25 ml d'eau, séchée, et évaporée sous vide. Le résidu huileux obtenu est purifié par une chromatographie sur colonne sèche sur gel de silice (cyclohexane:acétate d'éthyle 7:3) ; on obtient 380 mg d'acide ll-céto16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidique, F. 167-169 C après une cristallisation dans un mélange éther/éther de pétrole. EXEMPLE 33 Acide 11-céto-16-désacétoxy-16ss-isopropylthio-24,25-dihydrofusidique En suivant le mode opératoire de i'exemple 32 et en remplaçant l'ester de p-nitrobenzyle de l'acide 3-Q-acétyl-16-dEsacétoxy- 16ss-isopropylthiofusidique par l'ester de p-nitrobenzyle de l'acide 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16ss-isopropylthio-24,25-dihydrofusidique, on prépare l'acide 11-céto-16-désacétoxy-16ss-isopropylthio-24,25 dihydrofusidique sous forme de cristaux incolores.F. 189-lqlGC EXEMPLE 34 Acide 3-céto-16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidique A une solution d'ester d'acétoxyméthyle de l'acide 15 désacétoxy-L6-isopropylthiusidique (2,0 g, 33 millimoles) dans 15 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 3,10 g, soit 15 millimoles, de dicyclohexylcarbodiimide et 160 mg, soit 2 millimoles, d'acide orthophosphorique, et on laisse le mélange sous agitation durant 24 h la température ambiante.On ajoute ensuite une solution d'acide oxçlique (3 g) dans 20 ml de méthanol, pour détruire l'excès de carbodiimide, et l'on poursuit l'agitation durant 30 mn. On ajoute ensuite 150 ml d'acétate d'éthyle, et la solution résultante est lavée par deux fois 50 ml d'hydrogénocarbonate de sodium aqueux à saturation et par 50 ml d'eau, on sèche, on évapore, et l'on obtient ainsi 1,9 g d'un résidu huileux. Ce résidu est dissous dans 40 ml de méthanol, et on ajoute 1,2 g de carbonate de potassium. Après une agitation de l h, le méthanol est évaporé sous vide, et l'on ajoute au résidu 100 ml d'éther et 50 ml d'acide chlorhydrique 4N.La phase organique est lavée à l'eau (deux fois 50 ml), séchée, et évaporée sous vide. Le résidu huileux est purifié par une chromatographie sur colonne sèche sur gel de silice (cyclohexane:acétate d'éthyle 7:3) pour donner des cristaux incolores d'acide 3-céto-16-désacétoxy-16ss-isopropylthio- fusidique, que l'on récupère à partir de l'éther. F. 200-203 C. EXEMPLE 35 Acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylsulfinylfusidique 6 g, soit 28 millimoles, de métaperiodate de sodium dans 50 ml d'eau sont ajoutés à une solution de 10,0 g, soit 18 > 3 millimoles, d'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidique dans un mélange de 200 ml de méthanol et 10 nil d'hydroxyde de sodium aqueux 2 N. Après un repos de I h et 30 mn, la solution résultante est acidifiée par 7,5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 4 N, ce qui provoque la précipitation d'un produit cristallin. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés par 50 ml d'eau et séchés. On obtient 10,0 g du produit souhaité. F. 158-159 C. Les cristaux ainsi obtenus sont transformés en des cristaux différents par traitement par 400 ml d'acétate d'éthyle bouillant. Après un refroidissement à OOC, le produit est séparé par filtration, lavé par 50 ml d'eau et séché. On obtient 9,4 g d'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylsulfinylfusidique pur, F. 179-1810C. EXEMPLES 36 à 41 En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 35, mais en remplaçant l'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidique par les 16ss-thioéthers de l'acide 16-désacétoxyfusidique indiqués dans le tableau XII ci-après, on prépare les sulfoxydes indiqués dans ce méme tableau XII. EXEMPLE 42 Acide 16-désacétoxy-16ss-isopropvisulfinyl-24.25-dihydrofusidique t En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 35, nais en remplaçant l'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidique par l'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylthio-24,25-dihydrofusidique, on obtient des cristaux incolores d'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylsulfinyl- 24,25-dihydrofusidique. F. 184-1860C. EXEMPLE 43 Acide 16-désacétoxy-3-céto-16ss-isopropylsulfinylfusidique En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 35, mais en remplaçant l'acide 16-désacétoxy-16B-isopropylthiofusidique par l'acide 16-désacétoxy-3-céto-16ss-isopropylthiofusidique, on prépare des cristaux incolores d'acide 16-désacétoxy-3-céto-16ss-isopropylsulfinylfusidique. F. 158-1610C. EXEMPLE 44 Acide 11-céto-16-désacétoxy-16ss-isopropylsulfinylfusidique A une solution de 1,1 g, soit 2 millimoles, d'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylsulfinylfusidique dans 5 ml de pyridine, on ajoute 0,8 ml, soit 8,5 millimoles, d'anhydride acétique. Après un repos de 48 h la température ambiante, 1 ml d'eau est ajouté à la solution, et l'on dilue après une autre heure par 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave deux fàis par de l'acide chlorhydrique 4 N et deux fois par de l'eau, on sèche, et on évapore pour donner 940 mg de cristaux d'acide 3-0-acétyl-16- désacétoxy-16ss-isopropylsulfinylfusidique que l'on récupère à partir d'éther, et dont le point de fusion est de 176-1780C. A une suspension de 770 mg de ce produit, dans 100 ml d'acétone, on ajoute 0,78 ml de réactif de Jones. Après un repos de 10 mn à 1a température ambiante, 100 ml d'eau sont ajoutés au mélange réactionnel et la solution résultante est concentrée sous vide a 125 ml, ce qui provoque la précipitation de cristaux incolores d'acide 3-0acétyl-11-céto-16-désacétoxy-16ss-isopropylsulfinylfusidique, ces cristaux étant séparés par filtration, lavés par de l'eau et séchés. Rendement : 170 mg. F. 151-1600C. 400 mg de ce produit sont dissous dans un mélange d'éthanol (20 ml) et d'hydroxyde de sodium aqueux 2 N (2 ml) et on laisse à la température ambiante durant 6 jours. On ajoute alors 2 ml d'acide chlorhydrique aqueux 4 N, sous agitation, pour précipiter le produit souhaité sous forme de cristaux incolores que l'on récupère, qu'on lave par 15 ml d'eau et qu'on seche pour donner 230 mg de produit fondant à 174-178 C. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne l'acide 11-céto-16-désacétoxy-16ss-isopropylsulfinylfusidique pur, F. 181-183 C. EXEMPLE 45 Acide 3 Ir-dicéto-16-désacetoxy- 16f3-is opropylsulfinylfus idique A une solution d'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropyl-thio- fusidique (500 mg ; 0,94 millimole) dans 100 ml d'acétone, on ajoute 1,6 ml de réactif de Jones. Après un repos à la température ambiante de 10 mn, 100 ml d'eau sont ajoutés sous agitation au mélange réactionnel. Le précipité blanc qui se forme est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché. On obtient 450 mg d'un mélange d'acide 3-11-dicéto-16-désacétoxy- 16B-isopropylthiofusidique et du produit recherché. Les cristaux sont dissous dans 20 ml d'éther chaud et, par refroidissement à 0 C, l'acide 3,11-dicéto-16-désacétoxy-16ss-isopropyl- sulfinylfusidique pur précipite. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés par de l'éther froid et séchés. On obtient 60 mg d'un produit fondant à 154-162 C. EXEMPLE 46 Acide 16-désacétoxy-16ss-éthoxyfusidique 16,55 g, soit 60 millimoles, de carbonate d'argent sont routés à une suspension de 20,94 g, soit 30 millimoles, d'ester de phénacyle d'acide 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16a-bromofusidique dans 300 ml d'éthanol, et, après avoir été protégé contre la lumière, le mélange est agité à la température ambiante durant 18 h. Les matières insolubles sont séparées par filtration et lavées par deux fois 30 ml d'éthanol. On rassemble le filtrat et le liquide de lavage, et l'on ajoute 120 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 5 N, le mélange étant maintenu au reflux durant 2 h.Après refroidissement à la température ambiante, la majeure partie de l'éthanol est éliminée sous vide, et l'on ajoute au résidu 150 ml d'acétate d'éthyie et 100 ml d'eau. Le mélange agité est acidifié par de l'acide chlorhydrique 4 N, on sépare la phase organique, et la phase aqueuse est réextraite par 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau, séchés et évaporés sous vide. On obtient un résidu huileux que l'on cristallise dans l'éther diisopropylique. Les cristaux incolores ainsi obtenus sont rassemblés, lavés par l'éther diisopropylique, et séchés, ce qui donne 5,42 g d'acide 16-désacétoxy-16ss-éthoxyfusidique. F. 169-171 C. Après traitement de la liqueur mère, on obtint 2,20 g supplémentaires du produit souhaité, F. 168-1700C. Deux recristallisations dans le méthanol/éther diisopropylique donnent le composé pur à l'analyse, F. 177-1780C. EXEMPLES 47-49 Acides 16-désacétoxy-16ss-alkyloxyfusidiques En remplaçant l'éthanol de l'exemple 46 par les alcools indiqués dans le tableau XIII ci-après, on obtient les acides 16-désacétoxy 16-alkyloxyfusidiques donnés dans ce même tableau XIII. EXEMPLE 50 Acide 16-désacétoxy-16ss-(2'-fluoroéthoxy)fusidique A une solution de 8,75 g, soit 12,5 millimoles, d'ester de benzoyloxyméthyle d'acide 3-0-formyl-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidique dans 25 ml de fluoro-2-éthanol, on ajoute 6,89 g, soit 25 millimoles de carbonate d'argent et le mélange est agité à la température ambiante en l'absence de lumiere durant 16 h. Les matières insolubles sont séparées par filtration, lavées deux fois par de l'éther, et l'on rassemble le filtrat et les liquides de lavage, l'ensemble étant évaporé sous vide à siccité.L'huile résiduelle contenant l'ester de benzoyloxyméthyle brut de l'acide 3-0-formyl-16-désacétoxy-16ss-(2'-fluoroéthoxyzfusidique est dissoute dans 85 ml de méthanol, on ajoute 3,46 g, soit 25 millimoles, de carbonate de potassium et le mélange est agité durant 3C mn à la température ambiante. La majeure partie du solvant est éliminée par évaporation sous vide et l'on ajoute au résidu 100 ml d'eau et 100 ml d'éther. Après acidification du mélange agité par de l'acide chlorhydrique 4 N, la couche organique est séparée, la couche aqueuse est réextraite par 50 ml d'éther et les phases organiques rassemblées sont lavées par de l'eau jusqu'à neutralité.Pour séparer le dérivé souhaité d'avec la lactone de l'acide 16-désacétylfusidique formée en tant c@e sous-produit, la solution éthérée obtenue ci-dessus est extraite par trois fois 50 ct d'hydroxyde de sodium 0,5 N et est lavée par trois fris 25 ml d'eau On rassemble les phases aqueuses et les eaux de lavage, on ajoute 100 mi d'éther, et l'on acidifie le mélange agité par de l'acide chlorhydrique 4 N. Après séparation de la couche organique) la couche aqueuse est extraite par 50 ml d'éther et les extraits organiques rassemblés sont lavés par de l'eau jusqu'à neutralité, séchés et évaporés sous vide. Le résidu amorphe résultant est dissous dans 3Q ml d'éther diisopropylique et, si l'on frotte les parois, un produit cristallin précipite. Après une nuit au réfrigérateur, les cristaux sont filtrés, lavés par de l'éther diisopropylique, et séchés, et l'on obtient 2,32 g d'acide l6-désacétoxy- 16ss-(2'-fluoroéthoxy)fusidique. F. 158-160 C. A partir de la liqueur mère, on peut encore obtenir 0,48 g du composé souhaité. F. 155-1590C. Deux recristallisations dans un mélange méthanol/éther diisopropylique donnent le produit pur à l'analyse. F. 162-163"C. EXEMPLES 51 et 52 Acides 16-désacetoxy-16B-alkyloxyfusidisues En suivant le mode opératoire de l'exemple 50, mais en remplaçant le fluoro-2 éthanol par les alcools indiqués dans le tableau XIV ci-après, on obtient les acides 16-désacétoxy-16B-a Ikyloxyfusidiques indiqués dans ce meme tableau XIV. EXEMPLES 53 9 62 16ss-éthers d'acide 16-désacétoxyfusidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 50, mais en remplaçant l'ester de benzoyloxyméthyle de l'acide 3-0-formyl-16-désacetoxy- 16a-bromofusidique par l'ester d'acétoxyméthyle de l'acide 16-desacétoxy- 16a-bromofusidique, et le fluoro-2 éthanol par les alcools indiqués dans le tableau XV ci-après; on obtient les 16ss-éthers de l'acide 16désacétoxyfusidique indiqués dans ce meme tableau XV. EXEMPLE 63 Acide 16-désacétoxy-16ss-éthoxy-24,25-dihydrofusidique A. Ester de pivaloyloxyméthyle de l'acide 3-0-acétyl-16-épi désacétyl-24. 25-dihydrofusidique A une solution de 31,12 g, soit 60 millimoles, d'acide 3-0-acétyl-16-épidésacétyl-24,25-dihydrofusidique dans 250 ml de diméthylformamide, on ajoute 11,92 ml, soit 84 millimoles, de triéthylamine et, après une agitation de 15 mn, 17,76 ml, soit 120 millimoles, de pivalate de chlorométhyle. Après une agitation de 20 h à la température ambiante, le mélange est dilué par 750 ml d'acétate d'éthyle et est lavé soigneusement à l'eau (4 x 250 ml, 2 x 50 ml) pour éliminer le produit de départ n'ayant pas réagi et la majeure partie du diméthylformamide. La phase organique est séchée et évaporée sous vide et l'on obtient 42 g d'un résidu huileux. Ce résidu est dissous dans 50 ml d'éther, on ajoute 206 ml d'éther de pétrole et le mélange est agité durant 2 h. Le précipité cristallin ainsi obtenu est séparé par f-iltration, lavé par un mélange 1:4 d'éther et d'éther de pétrole. On rassemble les liquides de lavage et le filtrat, et l'on évapore a sec sous vide pour donner 36 g d'ester brut de pivaloyloxyméthyle de l'acide 3-O-acétyl-16-épidésacétyl-24,25- dihydrofusidique, qui se présente sous forme d'une mousse qui ne cristallise pas. B. Ester de pivaloyloxyméthyle de l'acide 3-0-acétyl-16 désacétoxy-16a-méthanesulfonyloxy-24 25-dihvdrofusidique A une solution agitée d'-ester brut de pivalcyloxyméthyle d'acide 3-0-acétyl-16-épidésacétyl-24,25-dihydrofusidique (30 g contenant environ 45 millimoles de composé pur) dans un mélange de 75 ml de chlorure de méthylène et 75 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte à -20 C une solution de 13,8 ml, soit environ 180 millimoles, de chlorure de méthanesulfonyle dans 25 ml de chlorure de méthylène. Après achèvement de l'addition, ce qui prend environ 15 mn, le mélange est agité à -150C durant 1 h 30 mn, puis maintenu au réfrigérateur une nuit. On ajoute environ 15 g de glace et, après une agitation de 30 mn, le mélange est versé dans un mélange de 250 ml d'éther et 100 ml d'eau, et est agité vigoureusement. La couche organique est séparée et la phase aqueuse est réextraite par 100 ml d'éther. Les phases organiques rassemblées sont lavées par de l'eau, par de l'acide chlorhydrique 4 N pour éliminer la pyridine, par du chlorure de sodium aqueux saturation, par du bicarbonate de sodium aqueux 0,5 M, et une fois encore par du chlorure de sodium aqueux à saturation, on sèche et on évapore sous vide. On obtient 28,5 g d'ester brut depivaloyloxymethyle d'acide 3-0-acétyl 16-désacétoxy-16a-méthanesulfonyloxy-24, 25-dihydrofusidique sous forme d'une mousse jaunâtre qui ne cristallise pas. Le produit relativement instable est utilisé pour l'étape ultérieure sans autre purification IR (KBr) : 1170 et 1365 cm C. Ester de pivaloyloxyméthyle de acide 3-Q-acétyl-16- désacétoxy-16ss-éthoxy-24,25-dihydrofusidique Une solution de 2,6 g d'ester brut de pivaloyloxyméthyle d'acide 3-O-acétyl-16-désacétoxy-16a-méthanesulfonyloxy-24, 25-dihydro fusidique dans 25 ml d'éthanol est agitée à 60-65"C durant 2 h.On ajoute 100 ml d'eau, et le mélange est extrait par deux fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés par de l'eau, séchés, et évaporés sous vide. On obtient 1,98 g d'une gomme jaunâtre. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne sèche sur gel de silice (cyclohexane:acétate d'éthyle 85:15) et l'on obtient 0,72 g d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16ss- éthoxy-24, 25-dihydrofusidique sous forme d'une mousse incolore. D. Acide 16-désacétoxy-16ss-éthoxy-24,25-dihydrofusidique A une solution du 16ss-éthoxyester décrit ci-dessus dans 10 ml dtethanol, on ajoute 2 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 5 N et le mélange est maintenu à la température ambiante durant une nuit. Après une addition de 50 ml d'eau, le mélange est acidifié par de l'acide chlorhydrique 4 N et est extrait par deux fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés par de l'eau, séchés et évaporés sous vide pour donner 0,52 g d'un produit amorphe qui cristallise dans l'éther. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés par de l'éther et séchés. On obtient 0,26 g d'acide 16-désacétoxy-16ss-éthoxy- 24,25-dihydrofusidique. F. 189-191 C. Deux recristallisations dans l'éther donnent un échantillon pur à l'analyse, F. 192-193 C. EXEMPLE 64 Acide l6-désacétoxy-l6-méthoxy-24 25-dihydrofusidic,ue A. Ester de pivalovloxvméthyle d'acide 3-O-acétyl-16-désacétoxy- 16ss-mêthoxy-24,25-dihydrofusidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 63 A-C, mais en remplaçant l'éthanol par le méthanol, on obtient l'ester de pivaloyloxyméthyle de l'acide 3-O-acétyl-16-désacétoxy-16ss-méthoxy-24,25- dihydrofusidique. B. Acide 16-désacétoxy-16ss-méthoxy-24,25-dihydrofusidique En remplaçant le dérivé 16ss-éthoxy du mode opératoire D de l'exemple 63 par l'ester de pivaloyloxyméthyle de l'acide 3-0- acétyl-16-désacétoxy-16ss-méthoxy-24,25-dihydrofusidique, on obtient l'acide 16-désacétoxy-16ss-méthoxy-24,25-dihydrofusidique, F. 152-1540C. EXEMPLE 65 Acide 16-désacétoxy-16ss-propyloxyfusidique A. Ester de pivaloyloxvméthvîe de l'acide 3-0-acétyl-16- désacétoxy-16&alpha;-méthanesulfonyloxyfusidique Une solution de 4,6 ml, soit environ 60 millimoles, de chlorure de méthanesulfonyle dans 10 mi de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte b -200C à une solution agitée d'ester brut de pivaloyloxyméthyle d'acide 3-O-acétyl-16-épidésacétylfusidique (10 g contenant environ 15 millimoles de composé pur) dans un mélange de 25 ml de chlorure de méthylène et 25 ml de pyridine, dans un ballon de 250 ml à trois cols muni d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un tube dessiccateur.Après achèvement de l'addition, le mélange est agité -150C durant 1 h 30 mn, puis conservé une nuit au réfrigérateur. On ajoute environ 5 g de glace et, apres une agitation de 30 mn, le mélange est versé dans 50 ml d'eau et extrait par deux fois 50 ml d'éther. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, à l'acide chlorhydrique 4 N pour éliminer la pyridine, au chlorure de sodium aqueux à saturation, au bicarbonate de sodium aqueux 0,5 M, et de nouveau au chlorure de sodium aqueux à saturation, avant d'être séchées et évaporées sous vide. On obtient 10,6 g de l'ester brut de pivaloyloxyméthyle de l'acide 3-0acétyl-16-désacétoxy-16a-méthanesulfonyloxyfusidique sous forme d un produit amorphe jaunâtre. Le composé instable est utilisé pour l'étape suivante sans autre purification. IR (KBr) : 1170 et 1355 cm En utilisant la technique décrite ci-dessus, mais en remplaçant le chlorure de méthanesulfonyle par le chlorure de ?-toluène- sulfonyle, on prépare le dérivé 16a-p-toluènesulfonyloxy correspondant. B. Acide 16-désacétoxy-16ss-propyloxyfusidique A une solution de 1,42 g, soit environ 2 millimoles, d'ester brut de pivaloyloxyméthyle de l'acide 3-0-acétyl-16-désacétoxy 16a-méthanesuîfonyloxyfusidique dans 10 ml de propanol-l, on ajoute 0,28 ml, soit 2 millimoles, de triéthylamine et le mélange est agité à la température ambiante pendant 42 h. Après dilution par 40 ml d'acétate d'éthyle, le mélange est lavé à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué, et de nouveau à l'eau, avant d'être séché et évaporé sous vide pour donner 1,28 g d'un produit amorphe. Ce résidu est purifié par une chromatographie sur colonne seche sur gel de silice (éther de pétrole:acétate d'éthyle 85:15) et l'on obtient 0,36 g d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16ss-propyloxyfusidique sous forme d'une mousse incolore. Cet ester est hydrolysé par reflux de sa solution dans 5 ml d'éthanol avec 1 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 5 N durant 2 h. Après un traitement semblable au traitement décrit dans l'exemple 63 D, on obtient l'acide 16-désacétoxy-16ss-propyloxyfusidique cristallin, F. 176-177 C. EXEMPLES 66-70 Acides 16-désacétoxy-16ss-alkyloxyfusidiques En remplaçant le propanol-l de l'exemple 65 par les alcools indiqués dans le tableau XVI ci-après, on obtient les acides 16-désacétoxy16ss-alkyloxyfusidiques indiqués dans ce même tableau XVI. EXEMPLE 71 Acide 16-désacétoxy-16ss-(2'-azidoéthoxy)fusidique A. Ester de phénacyle de l'acide 3-0-acétyl-16-désacétoxv-165- C 2' -hydroxyéthvloxusidique A une solution de 13,96 g, soit 20 millimoles, d'ester de phénacyle d'acide 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16a-bromofusidique dans un mélange 1:1 de mono- et diacétate d'éthylènegîycol C8o ml), on ajoute 11,03 g, soit 40 millimoles, de carbonate d'argent. Après avoir protégé le mélange contre la lumière, on l'agite durant 3 jours à la température ambiante. Les matières insolubles sont séparées par filtration et lavées par deux fois 20 ml d'éther.Après élimination du solvant du mélange du filtrat et des liquides de lavage, sous pression réduite, le résidu liquide est dilué par 320 ml de méthanol, on ajoute 5,53 g, soit 40 millimoles, de carbonate de potassium et le mélange est agité durant 30 mn à la température ambiante. Le mélange est évaporé sous vide, et le résidu huileux ainsi obtenu est dissous dans un mélange de 200 rnl d'éther et de 200 al d'eau. Après acidification du mélange agité par de l'acide chlorhydrique dilué, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est réextraite par 100 ml d'éther. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés et évaporés sous vide.Le résidu amorphe jaunâtre ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne sèche sur gel de silice (éther de pétrole@acétate d'éthyle 6:4). On obtient 5,54 g du produit souhaité sous forme d'une -poudre amorphe incolore qui ne cristallise pas. B. Ester de phénacyle de l'acide 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16B- (2'-bromoéthoxy)fusidique 4,6 g, soit environ 20 millimoles, de bromure de N,N- diméthylformimidate de phényle sont ajoutés à une solution d'ester de phénacyle d'acide 3-0-acétyl-16-désacétoxy-16ss-(2'-hydroxyéthyloxy)fusidique (4,21 g ; 6 > 2 millimoles) dans 25 ml de diméthylformamide, et le mélange est agité durant 16 h à la température ambiante. Après ditution par 100 al d'éther, le mélange est lavé par quatre fois 25 ml d'eau, et la phase organique restante est séchée et évaporée sous vide. Le résidu huileux ainsi obtenu est purifié par chromatographie en colonne sèche sur gel de silice (éther de pétrole:acétate d'éthyle 85:15). On obtient 3,16 g de l'ester de phénacyle de l'acide 3-0-acétyl-16-désacétoxy 16ss-(2'-bromoéthoxy)fusidique sous forme d'un produit amorphe incolore. C. Ester de phénacyle de l'acide 3-O-acétyl- 16-désacétoxy-lbg- (2'-azidoéthoxy)fusidique Une solution d'ester de phénacyle de l'acide 3-0-acétyl-16désacétoxy-16ss-(2'-bromoéthoxy)fusidique (1,4 g, soit 1,4 millimole) et d'azide de lithium (0,34 g ; 7 millimoles) dans 20 ml de diméthylformamide est agitée durant 16 h à la température ambiante. Le mélange est dilué par 80 ml d'éther, lavé par quatre fois 20 ml d'eau et la phase organique est séchée et évaporée sous vide. On obtient 0,97 g du composé souhaité, sous forme d'une mousse. IR (KBr) : 2100 cm (-N3). D. Acide l6-désacétoxy-16-(2' -azidoéthoxy)fusidique A une solution de 0,95 g, soit 1,34 millimole, d'ester de phénacyle d'acide 3-0-acetyl-16-désacétoxy-16-(2'-azidoéthoxy)fusidique dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 2,7 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 5 N et le mélange est agité durant 18 h à la température ambiante. Le solvant est éliminé sous vide, et le résidu huileux résultant est dissous dans 40 ml d'eau et extrait par 20 ml d'éther. La phase aqueuse est séparée, acidifiée par de l'acide chlorhydrique dilué, et le précipité huileux qui se forme est extrait deux fois par de l'éther.On rassemble les extraits éthérés, on les lave.8 l'eau, on les sèche, et l'on évapore pour donner 0,8 g d'un produit amorphe qui cristallise dans l'éther diisopropylique. On obtient 0,41-g d'acide 16-désacétoxy-16ss-(2'-azidoéthoxy)fusidique. F. 179-1820C. Deux recristallisations dans le meme solvant donnent le composé pur & l'analyse. F. 184-1850C EXEMPLE 72 Acide 16-désacétoxy-16ss-éthoxy-24,25-dihydrofusidique Ester benzylique de l'acide 16-désacétoxy-16ss-éthoxyfusidique A une solution d'ester benzylique d'acide l6-désacéoxy-l6a- bromofusidique (3,14 g, soit 5 millimoles) dans 25 ml d'éthanol, on ajoute 2,76 g, soit 10 millimoles, de carbonate d'argent et, après l'avoir protégé contre la lumière, le mélange est agité à la température ambiante durant 16 h. Les matières insolubles sont séparées par filtration, lavées par deux fois 5 ml d'éthanol, et l'on évapore sous vide l'ensemble du filtrat et des liquides de lavage.Le résidu amorphe ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne sèche sur gel de silice (éther de pétrole:acétate d'éthyle 60:40) et l'on obtient 1,66 g du composé souhaité sous forme d'une mousse incolore B. Acide 16-désacétoxy-16ss-éthoxy-24,25-diydrofusidique On ajoute 0,4 g de charbon palladié a 10 %, comme catalyseur, à une solution d'ester benzylique d'acide 16-désacétoxy-16ss-éthoxyfusidique (1,2 g, soit environ 2 millimoles) dans 20 ml d'éthanol, et le mélange est agité sous atmosphere d'hydrogène durant 40 mn.Le catalyseur est éliminé par filtration, lavé par de l'éthanol, et l'on rassemble le filtrat et les liquides de lavage que I'on évapore sous vide Le résidu résultant est cristallisé dans l'éther et l'on obtient 0,92 g d'acide 16-désacétoxy16ss-éthoxy-24,25-dihydrofusidique. F. 191-192 C. EXEMPLE 73 Acide 16-désacétoxy-16ss-(2',2',2'-trifluoroéthoxy)-24,25-dihydrofusidique A une solution de 278 mg, soit 0,5 millimole, d'acide 16-désacétoxy-16ss-(2',2',2'-trifluoroéthoxy)fusidique dans 5 ml d 'éthanol & 96 X, on ajoute comme catalyseur 50 g de carbonate de calcium palladié à 10 X et le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène durant 20 mn. Le catalyseur est éliminé par filtration, lavé par de l'éthanol à 96 Z, on rassemble le filtrat et les liquides de lavage, et on évapore l'ensemble siccité sous vide. Le résidu cristallise dans l'éther diisopropylique et l'on obtient 220 mg du composé souhaité. F. 204-205 C. Une recristallisation dans le meme solvant donne un échantillon pur à l'analyse. F. 204-2050C. EXEMPLE 74 Acide 16-désacétoxy-16t3-(2 Lfluoroéthoxy)-24 25-dihvdrofusidique En remplaçant l'acide 16-désacétoxy-16ss-(2',2',2'-trifluoroéthoxy)fusidique de l'exemple 73 par l'acide 16-désacétoxy-16ss-(2'- fluoreéthoxy) fusidique, on obtient l'acide 16-désacétoxy-165-(2s-1uoro- éthoxy)-24,25-dihydrofusidique. F. 180-182 C. EXEMPLE 75 Acide 11-céto-16-désacétoxy-16ss-éthoxyfusidique A une suspension de 5,57 g, soit 8 millimoles, d'ester de phénacyle de l'acide 3-0-acétyl-11-céto-16-désacétoxy-16&alpha;-bromofusidique dans 60 ml d'éthanol, on ajoute 4,41 g, soit 16 millimoles, de carbonate d'argent et, apres protection contre la lumière, on agite le mélange durânt 18 h a la température ambiante. On élimine les matières insolubles par filtration et on lave par deux fois 20 ml d'éthanol.On rassemble le filtrat et les liquides de lavage contenant l'ester de phénacyle brut de l'acide 3-0-acétyl-11-céto-16-désacétoxy-16ss-éthoxyfusidique, et on dilue par 80 ml d'éthanol, on ajoute 32 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 5 N et l'on agite le mélange durant 20 h la température ambiante. Le solvant est éliminé sous vide, on ajoute 100 ml d'eau à l'huile résiduelle, ainsi que 100 ml d'éther, et le mélange agité est acidifié par addition d'acide chlorhydrique 4 N. La phase organique est sépare, la phaseaqueuse est réextraite par 100 ml d'éther, elles extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés et évaporés sous vide. Le résidu huileux résultant est purifié par chromatographie sur colonne sèche sur gel de silice (éther:ether de pétrole:acide acétique 50:50:0,5) et le produit amorphe jaunatre ainsi obtenu cristallise dans l'éther diisopropylique pour donner 2,12 g de l'acide 11-céto-16-désacétoxy-16ss-éthoxyfusidique, F. 166-167 C. Une recristallisation dans un mélange éther-éther diisopropylique donne un échantillon pur à l'analyse, F. 167-168 C. EXEMPLE 76 Acide 11-céto-16-désacétoxy-16ss-(2'-fluoroéthoxy)fusidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 75, mais en remplaçant l'éthanol par le fluoro-2 éthanol, -on obtient l'acide ll-céto16-désacétoxy-16ss-(2'-fluoroéthoxy)fusidique sous forme d'une poudre amorphe incolore. Le composé peut être transformé en le sel de sodium cristallin (voir exemple 88). EXEMPLE 77 Acide 3,11-dicéto-16-désacétoxy-16ss-éthoxyfusidique On ajoute goutte à goutte 12,0 mi de réactif de Jones à 150C à une solution agitée d'acide 16-désacétoxy-16ss-éthoxyfusidique (10,24 g de l'hémihydrate ; 20 millimolesl dans 200 ml d'acétone Après achèvement de l'addition, le bain de refroidissement s- enlevé et le mélange est agité durant 30 mn à la température ambiante. A ce mélange, on ajoute 300 ml d'éther et 200 ml d'eau. On poursuit l agitation durant 15 mn.La couche organique est séparée, la phase aqueuse est réextraite par 100 ml d'éther, et les extraits organiques rassemblés sont lavés par l'eau jusqu'à neutralité, avant d'être séchés. Par concentration de la solution éthérée à environ 100 ml, un produit incolore commence à cristalliser. Apres conservation dans le réfrigérateur durant une nuit, on récupère les cristaux, quton lave avec de l'éther, et qu'on sèche. On obtient 7,02 g d'acide 3,11-dicéto-16-désacétoxy-16ss-éthoxyfusidique, F. 185-187 C. La concentration de la liqueur mère donne 0,84 g supplémentaire du composé souhaité. On obtient un echantillon pur & l'analyse, F. 187-188 C, par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diisopropylique. EXEMPLE 78 Acide 3-céto-16-désacétoxy-16ss-éthoxyfusidique Un mélange de 6,05 g, soit 12,14 millimoles, d'acide 3,11- dicéto-16-désacétoxy-16ss-éthoxyfusidique, 60 ml de 2-éthyl-2-méthyldioxolanne-1,3 et 0,24 g d'acide paratoluènesulfonique est maintenu au reflux durant 40 mn dans un bain chauffage électrique. Après refroidissement a la température ambiante, on ajoute 200 ml d'éther et 0,5 ml de pyridine, et le mélange est lavé par quatre fois 50 nil d'eau. La phase organique est séchée et évaporée sous vide et on obtient 7,06 g du 3-ethylènecétal brut de l'acide 3,11-dicéto sous forme d'une gomme qui ne cristallise pas. A une solution agitée du résidu ci-dessus dans 140 ml d'éthanol, on ajoute à 50C 2 g de borohydrure de sodium solide, par portions. Après achèvement de l'addition, on enleve le bain de refroidissement, et l'on agite le mélange durant 45 mn à la température ambiante. Le mélange est neutralisé par l'acide acétique, on ajoute 420 ml d'eau, et le précipité huileux qui se forme est extrait par deux fois 150 ml d'éther. Les extraits organiques rassemblés sont lavés par quatre fois 25 ml d'eau, séchés et évaporés sous vide. Le résidu huileux résultant est cristallisé dans un mélange éther/ether diisopropylique et l'on obtient 3,12 g du 3-éthylenecétal de l'acide 3-céto-16-désacétoxy-16ss-éthoxy- fusidique, F. 166-1690C.Par concentration de la liqueur mere, on obtient 2,04g supplémentaires du composé souhaité, F. 166-1690C. Deux recristallisations dans un mélange chlorure de méthylène-éther diisopropylique donnent un échantillon pur å l'analyse, F. 171-172 C. Une solution de 3-éthylenecétal d'acide 3-céto-16-désacétoxy16ss-éthoxyfusidique (3,98 g ; 7,3 millimoles) dans 40 ml de méthanol est acidifiée par 2 ml d'acide chlorhydrique 2 N et est maintenue au reflux durant 20 mn au bain de vapeur. Après refroidissement, on ajoute 160 ml d'eau, et le précipité huileux qui se forme est extrait par deux fois 100 ml d'éther. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés, et évaporés sous vide. Le résidu amorphe résultant est cristallisé dans l'éther et l'on obtient 2,94 g de l'acide 3-céto-16-désacétoxy-16ss-éthoxyfusidique, F. 175-1770C. Une recristallisation dans le meme solvant élève le point de fusion à 177-179 C. EXEMPLE 79 Ester de ss-diéthylaminoéthyle de l'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropyl- sulfinylfusidique A une solution du sel de sodium de l'acide 16-désacétoxy 16B-isopropylsulfinyIfusidique (320 mg, 0,5 millimole) dans 2 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,08 ml, soit 0,55 millimole, de chlorure de ss-diéthylaminoéthyle. Un produit cristallin commence a précipiter lorsque ce mélange est laissé durant 5 h à la température ambiante. On ajoute alors 5 ml d'eau, et l'on filtre le produit, on lave par 5 ml d'eau et l'on sèche. On obtient 310 mg d'ester -diéthylaminoéthylique de l'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylsulfinylfusidique, F. 156-158 C. EXEMPLE 80 Ester acétoxyméthylique de l'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylsulfinyl fus iodique A une solution du sel de sodium de l'acide 16-désacétoxy16ss-isopropylsulfinylfusidique (320 mg, soit 0,5 millimole) dans 2 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,05 ml, soit 0,55 millimole, d'acétate de chlorométhyle.Après un repos de 24 h à la température ambiante, 5 ml d'éthanol et 5 ml d'eau sont ajoutés pour précipiter le produit souhaité sous forme de cristaux incolores que l'on élimine par filtration, qu'on lave par S ml d'eau et que l'on sèche pour donner 290 mg de produit fondant à 151-1530C. Une recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole élève le point de fusion à 152-154 C. EXEMPLE 81 Ester acétoxyméthylique de l'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 80 et en remplaçant l'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylsulfinylfusidique par l'acide 16désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidique, on obtient l'ester acétoxyméthylique de l'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidique, sous forme de cristaux incolores de point de fusion 77-83 C. EXEMPLES 82 a 89 Sels de sodium de 166-éthers. 165-thioethers et de dérivés 16ss-alkyl- sulfinyle d'acide 16-désacétox:yfusîdique , et des dérivés 3- et ll-céto Les sels de sodium cristallins des composés décrits dans les exemples 1, 35, 46, 48, 50, 75, 76 et 78 sont obtenus par le mode opératoire suivant : une solution de 1t tuillimoles de l'acide correspondant dans 25 ml de méthanol est titrée par de l'hydroxyde de sodium 2N en solution méthanolique en utilisant comme indicateur la phénolphtaléine. Après évaporation sous vide z siccité, le résidu amorphe ou huileux ainsi obtenu est repris dans environ 100 ml d'acétone, la solution résultante est concentrée a environ demi-volume et, par frottement des parois, le sel de sodium souhaité commence à cristalliser. Le mélange est conservé durant 2 h à la température ambiante, après quoi les cristaux sont récupérés, lavés par de l'acétone et séchés. On obtient le sel de sodium pur du composé souhaité, Les sels de sodium préparés par cette technique sont indiqués dans le tableau XVII ci-après. La microanalyse, et les spectres IR et de RMN de ces composés correspondent leur structure. EXEMPLE 90 Sel de potassium de l'acide 16-désacétoxy-16ss-(2'-hydroxyéthoxy)fusidique Une solution de 2,64 g, soit 5 millimoles, le calcul étant sur la base de l'hémihydrate, d'acide 16-désacétoxy-ldg-(2'-hydroxy- éthoxy)fusidique dans 10 ml de méthanol est titrée contre la phénolphtaléine par de l'hydroxyde de sodium 2 N en solution méthanolique. Après évaporation sous vide à siccité, le résidu amorphe ainsi obtenu est dissous dans 2,5 ml de méthanol, on ajoute 60 ml d'acétone, et le mélange est concentré à environ 15 ml sous pression réduite. Des cristaux incolores précipitent par frottement des parois, sont séparés par filtration, lavés parde l'acétone, et séchés. On obtient 2,32 g du composé souhaité. EXEMPLE 91 Acide 16-désacétoxy-2-céto-16ss-isopropylthio-24,25-dihydrofusidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 34 mais en remplaçant l'ester acétoxyméthylique de l'acide 16-désacétoxy-16ss- isopropylthiofusidique par l'ester acétoxyméthylique de l'acide 16désacétoxy-16ss-isopropylthio-24,25-dihydrofusidique, on obtient l'acide 16-désacétoxy-3-céto-16ss-isopropylthio-24,25-dihydrofusidique. EXEMPLE 92 Acide 11-céto-16-désacétoxy-16ss-(2',2',2'-trifluoroéthoxy)fusidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 75,mais en remplaçant l'éthanol par le 2,2,2-trifluoroéthanol, on obtient l'acide ll-céto-16-désacétoxy-16-(2',2',2'-trifluoroéthoxy)fusidique. EXEMPLE 93 Préparation pour une crème Acide 16-désacétoxy-16-isopropylthio-24,25-dihydrofusidique 20 g Vaseline ........................................ 150 g Paraffine liquide ........................................ 150 g Spermaceti ........................................ 50 g Monopalmitate de sorbitanne . 50 g Monopalmitate de sorbitanne polyoxyéthyléné ...................... 50 g Eau ........................................ 530 g 1000 g La vaseline, la paraffine, le spermaceti, le monopalmitate de sorbitanne et le monopalmitate de sorbitanne polyoxyéthyléné sont chauffés à 70 C, et l'on ajoute lentement l'eau 72 C sous agitation. On poursuit l'agitation jusqu'à ce que la crème soit refroidie. On triture avec la base pour crème l'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylthio- 24,25-dihydrofusidique, et l'on homogénéise au moyen d'un malaxeur à cylindres. On charge la crème dans des tubes compressibles en aluminium revêtu d'une laque. EXEMPLE 94 Préparation pour onguent Sel de sodium de l'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidique ... 20 g Paraffine liquide .................................................. 138 g Cétanol ............................................................ 4 g Lanoline anhydre ................................................... 46 g Vaseline ........................................ 792 g iOOO g On effectue la fusion de la paraffine, du cétanol, de la lanoline et de la vaseline a 70 C. Après refroidissement à moins de 40 C, on triture avec cette base le sel de sodium de l'acide 16-désacétoxy-16ss- isopropylthiofusidique. On charge l'onguent dans des tubes compressibles en aluminium laqué. EXEMPLE 95 Préparation pour onguent Sel de sodium de l'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylsulfinylfusidique .. 10 g Paraffine liquide ........................................ 138 g Cétanol ........................................ 4 g Lanoline anhydre ........................................ 46 g Vaseline .........,.............................. 802 g 1000 g On effectue la fusion de la paraffine, du cétanol, de la lanoline et de la vaseline à 700 C. Après refroidissement à moins de 40 C, on effectue une trituration de cette base avec le sel de sodium de l'acide 16-désac8toxy-16B-isopropylsulfinyle fusidique. On charge l'onguent dans des tubes compressibles en matière laquée. EXEMPLE 96 Capsule Sel de sodium de l'acide 11-céto-16-désacétoxy-16ss-éthoxyfusique ... 250 g Cellulose microcristalline ........................................ 145 g Stéarate de magnesium ....... 5 g 400 g On fait passer les ingrédients au travers d'un tamis d'ouverture de maille 0,250 mm, et l'on mélange durant 10 mn. On charge le mélange dans des capsules de gélatine dure n 00 (Parke Davis & Co.) en choisissant une charge de capsule de 400 mg. EXEMPLE 97 Préparation de comprimes Acide 16-dFsacetoxy-16ss-(2l,2',2'-trifluoroethoxy)fusidique .... 250 g Avicel PH 101 ........................................ 120 g STA-Rx 1500 ................................................ 120 g Stéarate de magnésium ........................................ 10 g On mélange ensemble l'acide fusidique, l'Avicel et le STA-Rx, on passe au tamis d'ouverture de maille 0,7 mm, et l'on mélange ensuite avec le stéarate de magnésium. Le mélange est mis sous forme de comprimés de 500 mg. EXEMPLE 98 Préparation d'une suanension Acide 3-céto-16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidique ....... 5,00 g Acide citrique ........................................ 0,45 g Monohydrogénophosphate de sodium ........................ 0,70 g Saccharose - 25,00 g Tween 80 ........................................ 0,05 g Sorbate de potassium ................................... 0,20 g Sel de sodium de la carboxymSthylcellulose ............. 0,50 g Eau purifiée ,. qs pour 100 ml de suspension. Les cristaux sont micronisés et mis en suspension dans une solution de l'acide citrique, du monohydrogénophosphate de sodium, du saccharose, du sorbate de potassium et du Tween 80 dans 50 ml d'eau, si nécessaire avec un léger chauffage. Le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose est dissous dans 20 ml d'eau bouillante. Après refroidissement, on l'ajoute aux autres ingrédients. La suspension est homogénéisée dans un mélangeur, et l'on ajoute finalement de i'eau purifiée jusqu'à un volume total de 100 ml. EXEMPlE 99 Préparation pour onguent A. Sel de sodium de l'acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidique .... 20 g 3. L'un des stérotdes suivants : hydrocortisone, triamcinolone ou fluocinolone ..................... 10 g Paraffine liquide ................................................138 g Cétanol ........................................................... 4 g Lanoline anhydre ................................................. 46 g Vaseline ........................................ 802 g 1000 g On effectue la fusion de la paraffine, du cétanol, de la lanoline et de la vaseline à 70"C. Après un refroidissement 9 moins de 40 C, on triture A et B. On charge l'onguent dans des tubes compressibles laqués. EXEMPLE 100 A. Acide 16-désacétoxy-16ss-(2'-fluoroéthoxy)fusidique ....... 125 g B. L'un des antibiotiques suivants amoxycilline, céphalexina, rifamycine, rifampicine, clindawycine ou Lincomycine, Erythromycine, Pivmecilliname 125 g Cellulose microcristalline .................................. 145 g Stéarate de magnésium ,,, 5 g 400 g On fait passer les ingredients dans un tamis de 0,250 rAi mm d'ouverture de maille, et l'on mélange durant 10 mn. On charge le mélange dans des capsules de gélatine dure n 00 (Parke Davis @ Co.) en choisissant une charge de capsule de 400 mg. EXEMPLE 101 Préparation pour onguent A. Tétracycline ...................................... 15 g B. Acide 16-désacétoxy-16ss-éthoxyfusidique ......... 15 g Paraffine liquide .........................................138 g Cétanol ........................................... 4 g Lanoline anhydre ........................................ 46 g Vaseline ........................................... 782 g On effectue la fusion de la paraffine, du cétanol, de la lanoline et de la vaseline à 70 C. Après refroidissement à moins de 40 C, on triture A et B. On charge l'onguent dans des tubes compressibles d'aluminium laqué. TABLEAU Prépa Composés obtenus ration Agent estérifiant R1 R2 F. ( C) 2 A Acétate de chlorométhyle OH CH2OCOCH3 amorphe 2 B Br CH2OCOCH3 102-105 3 A Pivalate de chlorométhyle OH CH2OCOC(CH3)3 amorphe 3 B Br CH2OCOC(CH3)3 amorphe 4 A Benzoate de chlorométhyle OH CH2OCOC6H5 amorphe 4 B Br CH2OCOC6H5 93-94 5 A Chloroacétonitrile OH CH2CN amorphe 5 B Br CH2CN 122-123 6 A Bromure de benzyle OH CH2C6H5 108-109 6 B Br CH2C6H5 128-129 7 A Bromure de p-méthylbenzyle OH CH2C6H4CH3 amorphe 7 B Br CH2C6H4CH3 amorphe 8 A Oxyde de chlorométhyle et de OH CH2OCH3 amorphe méthyle 8 B Br CH2OCH3 amorphe TABLEAU II Composés obtenus Prépa Agent estérifiant ration R F. ( C) 10 Bromure de p-benzyl- CH2COC6H4CH2C6H5 127-129 phénacyle 11 Bromure de p-méthoxy- CH2COC6H4OCH3 114-116 phénacyle 12 Bromoacétone CH2COCH3 80-81 TABLEAU III Composés obtenus Préparation R1 R2 F. ( C) 14 A ss-OH CH2COC6H5 149-151 14 B &alpha;-Br CH2COC6H5 141-142 15 A (3-t'a CH2C6H4NO2 (p) 141-143 15 B a-Br CH2C6H4NO2 (p) 157-159 TABLEAU IV Composés obtenus Préparation R1 R2 R3 F. ( C) 19 A H ss-OH CH2C6H5 amorphe 19 B CH3CO ss-OH CH2C6H5 162-163 19 C CH3CO &alpha;-Br CH2C6H5 104-105 20 A H ss-OH CH2C6H4NO2 amorphe 20 B CH3CO ss-OH CH2C6H4N02 amorphe 20 C CH3CO &alpha;-Br CH2C6H4NO2 147-149 TABLEAU V Composés obtenus Préparation R1 R2 R3 F. ( C) 22 A H OH CH2C6H5 95-98 22 B HCO Br CH2C6H5 125-127 23 A H OH CH20COC(CH3)3 amorphe 23 B HCO Br CH2OCOC(CH3)3 amorphe 24 A H OH CH20COCH3 amorphe 24 B HCO Br CH20COCH3 123-125 TABLEAU VI Composés obtenus Préparation R F. ( C) 28 CH2C6H5 amorphe 29 CH2COC6H5 amorphe 30 CH20COC(CH3)3 amorphe 31 CH2OCOCH3 105-106 32 CH2OCOC6H5 amorphe TABLEAU VII Composés obtenus Exemple Mercaptan R F. ( C) 2 A Ethylmercaptan CH2CH3 167-168 3 A 2-Hydroxyéthylmercaptan CH2CH2OH 192-194 4 A 2-Aminoéthylmercaptan CH2CH2NH2 188-191 5 A Allylmercaptan CH2CH-CH2 167-170 6 A Isobutylmercaptan CH2CH(CH3)2 104-112 7 A sec-Butylmercaptan CH(CH3)CH2CH3 150-157 8 A Cyclopentylmercaptan Cyclopentyle 100-109 9 A Mercaptoacétate de méthyle CH2COOCH3 125-129 10 A Furfurylmercaptan Furfuryle 146-148 TABLEAU VIII Composés obtenus Exesrple R F. ( C) 2 B CH2CH3 195-198 3 B CH2CH2OH 179-182 (décom 4 B CH2CH2NH2 241-250 position) 5 B CH2CH=CH2 196-199 6 B CH2CH(CH3)2 199-202 7 B CH(CH3)CH2CH3 218-222 8 B Cyclopentyle 217-223 9 B CH2COOH 199-202 10 B | Furfuryle amorphe TABLEAU IX Composé obtenu Exemple Mercaptan R F. (CC) 13 2-Phényléthyl- CH@CH@C@H 208-214 mercaptan 2 2 6 5 14 n-Butylmercaptan CH2CH2CH2CH3 105-118 (décompo sition) 15 Néthyîmercaptan CH3 amorphe TABLEAU X Composé obtenu Exemple Mercaptan R F. ( C) 17 n-Propylmercaptan CH2CH2CH3 amorphe 18 t-Butylmercaptan C(CH3)3 200-203 19 Phénylmercaptan C6H5 amorphe 20 Benzylmercaptan CH2C6H5 amorphe TABLEAU XI Exemple Mercaptan R F. ( C) 26 Ethylmercaptan CH2CH3 149-152 27 t-Butylmercaptan C(CH3)3 134-135 28 Cyclohexylmercaptan Cyclohexyle amorphe TABLEAU XII Exemple Thioéther de l'acide 16-désacétoxy- R F. ( C) fusidique 36 16ss-méthylthiodther CH3 151-156 37 16ss-éthylthioéther CH2CH3 158-162,5 38 16ss-t-butylthioéther C(CH3)3 164-167 39 16ss-(2'-hydroxyéthylthio)éther CH2CH20K 163-168 40 16ss-(2'-azidoéthylthio)éther CH2CH2N3 141-147 41 16ss-phénylthioéther C6H5 amorphe TABLEAU XIII Composé obtenu Exemple Alcool R F. ( C) 47 Méthanol CH3 175-176 48 2,2,2-Trifluoroéthanol CH2CF3 202-203 49 Hexanol-1 CH2(CH2)4CH3 amorphe TABLEAU XIV Composé obtenu Exemple Alcool R F. ( C) 51 2-Acétoxyéthanoî CH2CH2OH 179-182 52 1,3-Difluoropropanol-2 CH(CH2F)2 169-171 TABLEAU XV Composé obtenu Exemple Alcool R F. ( C) 53 Isopropanol CH(CH3)2 189-190 54 t-Butanol C(CH3)3 179-180 55 2, 2-Dichloroéthanol CH2CHC12 181-182 56 2,2' 2-Trichloroéthanol CH2CC13 212-213 57 1,3-Difluoropropanol-2 CH(CH2F)2 169-171 58 1,3-Diacétoxypropanol-2 CH(CH2OH)2 amorphe 59 Alcool allylique CH2CH=CH2 154-156 60 2-Buténol-l CH2CH=CHCH3 128-135 (décomposi tion) 61 2-Propynol-1 CH2C#CH 134-136 62 Cyclopeùtanol Cyclopentyle 188-189 TABLEAU XVI Composé obtenu Exemple Alcool R F. ( C) 66 Butanol-1 CH2CH2CH2CH3 167-169 67 iso-Butanol CH2CH(CH3)2 189-190 68 2-Méthoxyéthanol CH2CH2OCH3 163-165 69 2-Chloroéthanol CH2CH2Cl 158-159 70 Alcool benzylique CH2C6H5 113-119 TABLEAU XVII Acide décrit Exemple R1 R2 A R3 dans l'exemple 82 H,&alpha;-OH H,&alpha;-OH S CH(CH3)2 1 83 H,&alpha;;-OH H,&alpha;-OH S # O CH(CH3)2 35 84 H,a-OH H,&alpha;- O CH2CH3 46 85 H,&alpha;-OH H H,a-OH O CH2CF3 48 86 H,a-OH H,a-OH O CH2CH2F 50 87 H,&alpha;-OH O O CH2CH3 75 88 H,&alpha;-OH O O CH2CH2F 76 89 O H,&alpha;;-OH O CH2CH3 78 TABLEAU XVIII Activité autibactérienne des composés de formule I Substituants Concentrations pour une inhibition à 50% ( g/ml) Q1 Q2 A R Staph.au- Strep. pyo- Strep. Bacillus Bacteroides Exemple Liaison reus Leo genes Leo species subtilis fragilis C-24,25 CC 178B EC Leo EG2 Leo KA3 Leo JA2 1 H,&alpha;-OH H,&alpha;-OH S CH(CH3)2 double 0,032 0,20 1,0 0,02 5,0 11 H,&alpha;-OH H,&alpha;-OH S CH(CH3)2 simple 0,016 0,04 0,10 0,008 4,0 35 H,&alpha;-OH H,&alpha;-OH SO CH(CH3)2 double 0,050 0,20 0,32 0,40 1,3 42 H,&alpha;-OH H,&alpha;-OH SO CH(CH3)2 simple 0,040 0,16 0,50 0,16 1,6 32 H,&alpha;;-OH O S CH(CH3)2 double 0,020 0.20 0,63 0,02 3,2 33 H,&alpha;-OH O S CH(CH3)2 simple 0,040 0,32 0,79 0,05 2,0 34 O H,&alpha;-OH S CH(CH3)2 double 0,040 0,40 1,0 0,05 5,0 46 H,&alpha;-OH H,&alpha;-OH O CH2CH3 double 0,025 1,0 5,0 0,05 1,0 75 H,&alpha;-OH O O CH2CH3 double 0,020 1,0 3,2 0,05 13 50 H,&alpha;-OH H,&alpha;-OH O CH2CH2F double 0,020 0,63 2,5 0,05 0,32 76 H,&alpha;-OH O O CH2CH2F double 0,025 1,6 4,0 0,032 2,0 48 H,&alpha; ;-OH H,&alpha;-OH O CH2CF3 double 0,016 0,50 1,0 0,02 32 52 H,&alpha;-OH H,&alpha;-OH O CH(CH2F)2 double 0,025 0,50 3,2 0,04 0,63 Acide fusidique 0,032 0,79 1,6 0,20 1,6 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle la liaison C24-C25 représente une liaison simple ou double, et dans laquelle Qlet Q2 représente le groupe ou un atome d'oxygène; A représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un radical sulfinyle; R1 représente un radical alkyle à chatne droite ou ramifiée en C1-C8, un radical alkynyle ou alkényle en C2-C6, un radical cycloalkyle en C3-C7, dans le cycle alicyclique, un radical aryle, araîkyle ou hétérocyclylalkyle, ou un radical hétérocyclique en C5-C6, contenant des atomes d'oxygbne, de soufre ou d'azote, tous les radicaux R1 étant eventuellement substitués. 2 - Nouveaux composés de formule I, selon la revendication 1, caractérisés en ce que la liaison C24-C25 représente une liaison simple ou double, Q1 et Q2 représentent simultanément le groupe A représente un atome d'oxygène; R1 représente un radical alkyle à chaine droite ou ramifiée en C -C éventuellement substitué par des atomes d'halogène, des groupes hydroxy ou azido. 3 - Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que la liaison C24-C25 représente une liaison simple ou double, Q@ et Q2 représentent simultanément le groupe A représente un atome de soufre; R1 représente un radical alkyle à chaine droite ou ramifiée en C1-C4, éventuellement substitué par des atomes dthalogbne, des groupes hydroxy ou azido; 4 - Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que la liaisonC24-C25 est une liaison simple ou double. Q. et Q reoré- sentent simultanément le groupe @1 @@ @2 A représente un radical sulfinyle;; R1 représente un radical alkyle à chaine droite ou ramifiée en C1-C4, éventuelleient substitué par des atomes dthalogène, ou un groupe hydroxy ou azido. 5 - Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que la liaison C24-C25 représente une liaison simple ou double, l'un des radicaux Q1 et Q2 représente un atome d'oxygène et l'autre représente le groupe A représente un atome d'oxygène; R1 represente un radical alkyle à chaine droite ou ramifiée en C1-C4 éventuellement substitué par des atomes d'halogène, ou des groupes hydroxy ou azido. 6 - Nouveaux composés selon la revendication I, caractérisés en ce que la liaison C24-C25 est une liaison simple ou double, l'un des radicaux Q1 et Q, représente un atome oxygène et l'autre représente-le groupe A représente un atome de soufre; R1 représente un radical alkyle à chatte droite ou ramifiée en C1-C4 éventuellement substitué par des atomes d'halogène, ou des groupes hydroxy ou azido. 7 - Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que la liaison C24-C25 représente une liaison simple ou double, l'un des radicaux Q1 et Q2 représente un atome d'oxygène et l'autre représente le groupe A représente un radical sulfinyle; R1 représente un radical alkyle à channe droite ou ramifiée en C1-C4 éventuellement substitué par des atomes d'halogène, ou des groupes hydroxy ou azido. 8 - Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les éléments suivants - acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusidique et le composé correspon dant C24 25-dihydro; - acide 16-désacétoxy-16ss-isopropylsulfinylfusidique et le composé corres pondant C24-25-dihydro; - acide Il-céto-16-désacétoxy-16B-isopr opylthiofusidique et le composé correspondant C24-25-dihydro; et - acide 3-céto-16-désacétoxy-16ss-isopropylthiofusique et le composé corres pondant C24 25-dihydro. 9 - Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les éléments suivants - acide 16-désacétoxy-16B-éthoxyfusidique et le composé correspondant ll-céto; - acide 16-désacétoxy-16ss-(2'-fluoroéthoxy)fusidique et le dérivé ll-céto correspondant; - acide 16-désacétoxy-16-(2',2',2'-trifluoroéthoxy)fusidique et le dérivé ll-céto correspondant; et - acide 16-désacétoxy-16ss-(1',3'-difluoroisopropyloxy)fusidique. 10 - Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ilsconsistent en les sels pharmaceutiquement acceptables et les esters facilement hydrolysables des nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, 11 - Procédé de préparation des nouveaux composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule dans laquelle Pi représente le radical Q1 ou le groupe R2 représente un radical alcanoyle, aralcanoyle ou aroyle; Q2 est tel que défini dans la revendication 1;Y représente un atome de chlore, de brome ou d'iode; et R représente un radical alkyle à channe droite ou ramifiée en C1-C6, un radical aralkyle ou un radical alcanoyl- ou aroylméthyle, un radical alcanoyl- ou aroyloxyaikyle, un radical alkyloxyméthyle ou un radical cyanométhyle; sur un ccmposé de formule R1-A-H (VII) dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1 et A représente un atome d'oxygène ou de soufre, ce qui conduit àun composé de formule dans laquelle Qi, Q2, R1 et R3 sont tels que définis ci-dessus, et A représente un atome d'oxygène ou de soufre, ce composé étant ensuite soumis à ure hydrolyse, si on le désire, et un composé de formule I, dans laquelle A représente un atome de soufre, étant éventuellement oxydé en un composé de formule I, dans laquelle A représente un radical sulfinyle, l'acide libre pouvant Outre transformé en un sel pharmaceutiquement acceptable ou en un ester facilement hydrolysable. 12 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le composé de formule I, dans laquelle Q1 et/ou Q2 représentent le groupe est oxydé en un composé de formule -I dans laquelle Q1 et/ou Q2 représentent un atome d'oxygène. 13 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'un composé de formule I présentant une double liaison C-24-25 est hydrogéné en un composé de formule I présentant une simple liaison C-24-25. 14 - Procédé de préparation d'un composé de forme I selon la revendication 11 > dans lequel R1 représente un radical aroyle et A représente un atome de soufre, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule dans laquelle Q1 Q2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 11, et le groupe OH en position 16 est en configuration a, sur un composé de formule R1SSR1 ce qui permet d'obtenir un composé de formule VIII, tel qu'indiqué dans la revendication 11, dans lequel A représente un atome de soufre et R1 représente un radical aroyle, tandis que Q1,, Q2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 11, ce composé étant ensuite transformé en un composé de formule I, comme indiqué dans la revendication 11. 15 - Procédé de préparation des nouveaux composés de formule I selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule IV tel qu'indiqué dans la revendication 14, dans laquelle le groupe hydroxy en position 16 est en configuration a et QJ est différent du groupe sur un dérivé réactif d'un acide alkylsulfonique ou arylsulfonique pour fermer un composé de formule générale dans laquelle Q,, R3 et la ligne pointillée C- 24-25 sont tels que définis ci-dessus, Q1, représente un atome d'oxygène ou le groupe R2 représentant un radical alcanoyle, aralcanoyle ou aroyle et R5 representant un radical alkylsulfonyle ou arylsulfonyle, ce composé réagissant sur un composé de formule R1-A-H, R1 étant tel que défini dans la revendication 11 et A représentant un atome d'oxygène ou de soufre, pour former un composé de formule VIII tel qu'indiqué-dans la revendication 11, ce composé étant ensuite transformé en un composé de formule I, comme indiqué dans ladite revendication 11. 16 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'un composé de formule VIII dans laquelle Q1 et Q2 représentent le groupe ou un atome d'oxygène, et R3 représente un radical benzyle non substitué ou substitué, ou un radical cyanométhyle, alcanoylméthyle ou aroylméthyle, est converti en un composé de fortaile I par-réduction. 17 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il comprend la conversion d'us composé de formule VIII dans laquelle Q1 Q2, R3 et la ligne pointillée entre C-24 et C-25 sont tels que définis dans la revendication 11, A représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un radical sulfinyle et li représente un radical alkyle hydroxy-substitué, en un compos;; correspondant, dans lequel R1 représente un radical alkyle halogéno-substitué, par - traitement par des agents d'halogénation, le dérivé alkylé halogéno-substitué de formule VIII réagissant ensuite sur un alcool aliphatique ou aromatique, sur un mercaptan aliphatique ou aro astique, sur de l'ammoniac ou sur une amine aliphatique ou aromatique, ou sur les sels d'acides alcanoîques inférieurs ou d'acide benzotque, sur le fluorure d'argent ou de sodium, sur des thiocyanates,cyanures, nitrites ou avides de métaux alcalins, ou sur des sels d'acides thioalcano@ques inférieurs ou d'acide thiobenzoSque, ce qui donne un composé de formule VIII, dans laquelle Q1, Q2, R3, A et la ligne pointillée entre C-24 et C-25 sont tels que définis dans la revendication 11, et R1 représente un radical alkyle substitué par un atome de fluor, un radical alkyloxy, aralkyl- oxy, aryloxy, alkylthio, aralkylthio, arylthio, amine, alkylamino, dialkyl- amino, azido, nitro, cyano, thiocyano, alcanoyloxy, aralcanoyloxy, aroyloxy, alcanoylthio ou aroylthio, ce composé étant ensuite transformé en un composé de formule I comme indique dans la revendication 11. 18 - Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement général d'infections bactériennes, caractérisés en ce qu'ils consistent en les nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 a 7. 19 - Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement général d'infections bactériennes, caractérisés en ce qu'ils consistent en les nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 8 à 10. 20 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en-ce qu'elles contiennent au moins un médicament selon la revendication 18 ou 19 > en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 21 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent un médicament selon la revendication 18 ou 19, en association avec un corticostérotde. 22 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins-un médicament selon la revendication 18 ou 19, en association avec de la tétracycline. 23 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un médicament selon la revendication 18 ou 19 en association avec un antibiotique choisi parmi les pénicillines, les céphalospotines, la rifamycine,l'érythromycîne, la lincomycine et la clindamycine. 24 - Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon l'une quelconque des revendications 20 à 23, par exemple comprimés, capsules, crèmes, onguents et autres formes d'administration par voie orale ou parentérale. 25 - Formes d'administration selon la revendication 24, la dose unitaire étant comprise entre 100 et 1 000 mg, de préférence 100 et 500 mg, sur la base de l'acide libre,du composé thérapeutiquement actif. 26 - Formes d'administration selon la revendication 24, la 2 dose unitaire étant comprise entre 0,1 mg et 10 mg par cm de- zone infectée. 27 - Formes d'administration selon la revendication 24, la dose unitaire se présentant sous une forme injectable contenant de 50 à 500 mg de composé thérapeutiquement actif, sur la base de l'acide libre. 28 - Formes d'administration selon la revendication 24, la dose unitaire se présentant sous la forme d'une suspension pour administration orale et contenant 2 à 25% du composé thérapeutiquement actif.