Brevet FR2313917A1 — publié le 19770107

La synthèse des dérivés iodés pouvant etre utilisés de façon satisfaisante en cholécystographie fait encore l'objet d'études fort importantes. Les produits utilisés de façon générale pour la cholécystographie, tant intraveineuse qu'orale sont l'iodipamide (adipoylbis (carboxy-3 triiodo-2,4,6 anilide), l'ioglycamide (diglycolylbis (carboxy-3 triiodo-2,4,6 anilide) et l'acide iocétamique (acide N-acétyl N-(amino-3 trtiodo-2,4,6-phényl)t~aminoisobutyrique). Plusieurs brevets ont proposé des molécules-utilisables en cholécystographie intraveineuse > ,comprenant deux restes acides triiodo-aminobenzoSque, totalement substitués ou non, reliés par une chaine carbonée interrompue ou non par un ou plusieurs hétéroatomes formant ainsi des acides dibasiques, et ont décrit leur méthode de préparation. (Brevets français n I 088 590, 2 150 784, Brevets britaniques n 1 202 179, 1 202 677 et 1 225 217). Par ailleurs, toujours dans le but d'obtenir des produits de contraste, certains dérivés, comprenant un seul noyau aromatique trtiodé substitué de façon convenable, ont été préparés. Les acides bis (alkylacylamino)-3,5 triiodo-2,4,6 benzoylamino ont été décrits dans le brevet suisse n 516 936 et Helv. Chim. Acta 1971, 54, 2551; Nous avons cherché à préparer un produit dont la toxicité est encore diminuée, et dont les propriétés bilitropes seront optimales. Les produits de la présente invention sont décrits par la formule générale suivante CH3 C0-N-CH2-CHR1 -000H formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un grou pement méthyl, R2 représente un atome d'hydrogène ou un grou- pement alkyl inférieur comprenant au plus 6 atomes de carbone, R3 représente un groupement aeyl inférieur comprenant au plus 4 atomes de carbone. Les produits de la série comportant les plus petits substituants, utilisés sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables et en particulier sous la forme du sel de méthylglucamine, présentent toutes les caractéristiques exigées d'un agent choie- cystographique intraveineux, c'est-à-dire, un bilitropisme élevé, une excellente visualisation du systeme biliaire, une toxicité aigue faible et des effets secondaires minimes. La synthèse de ces nouveaux dérivés utilise comme produit de départ la dinitro-3,5 aniline. Ce produit est chauffé avec de l'acide méthacrylique en présence d'une quantité équivalente d'acide chlorhydrique concentré pour obtenir des rendements à peu près quantitatifs des produits de couplage : acide N-dinitro-3,5 phényl t-aminopropionique ou -isobutyrique. La présence d'acide chlorhydrique dans le mélange réactionnel est essentielle sinon on n'obtient que de faibles rendements (20 %). Cette condition réactionnelle importante n'avait jamais été décrite dans la littérature. Elle permet de rendre accessible pour la première fois ce groupe de composés. Ceci est tout à fait inattendu parce que dans des conditions de couplage analogues, si l'on part de la m-nitroaniline, la présence d'acide chlorhydrique est nuisible. Les meilleurs rendements sont dans ce cas obtenus en mélangeant et chauffant les réactifs sans addition d'acide chlorhydrique. Ces différences de comportement sont certainement une conséquence de la très faible basicité de la dinitro-3,5 aniline. A partir des produits nouveaux constitués par les acides N-(dinitro-3,5 phényl) 2-aminopropionique et -isobutyrique on prépare successivement par des méthodes connues les dérivés N-acétyl N-(dinitro-3,5 -aminopropionique et -isobutyrique, N-acétyl N-(diamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl) -aminopropionique et isobutyrique, N-acétyl N-(bisacylamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl) g -aminopropionique et -isobutyrique, N-acétyl N-(bis(N-alkyl N-acylamino)-3,5 triiodo-2,4,6 phényl) amino-propionique et -isobutyriqe. Tous ces produits sont chimiquement nouveaux. Les exemples suivants permettront de mieux comprendre la présente invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE I : Acide N-acétyl N-(bis acétylamino-3,5 triiodo-2,4,6 phé nyi) -aminopropionique. 70) Acide N-(dinitro-3,5 phényl)t -aminopropionique. Un mélange comprenant 183 g (1 mole) de dinitro-3,5 aniline, 70 ml (1 mole) d'acide acrylique et 86 ml (1 mole) d'HCl à 36 % est chauffé pendant 16 heures à 1000 C ; le mélange prend en masse. Il est agité avec 1 litre d'eau et filtré. Le résidu solide est dissous dans 3 litres d'eau par addition d'ammoniaque à 25 *, tout en chauffant et agitant. Le pH est ajusté à 7,0 au moyen d'a cide acétique et la solution est filtrée. Le filtrat est acidifié par l'acide acétique. Le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 212 g d'acide N-(dinitro-3,5 phényl s-aminopropio- nique, représentant un rendement de 83 %. F = 185 C (éthanol). 20) Acide N-acétyl N-(dinitro-3, S phényl) -aminopropionique. On dissout 127,5 g (0,5 mole) d'acide N-(dinitro-3,5 phényl) A-aminopropionique dans 400 ml de diméthylacétamide. Tout en maintenant sous agitation et en refroidissant au dessous de 150 C, on ajoute 50 ml (0,7 mole de chlorure de l'acide acétique. Au bout de 2 heures, on verse le mélange réactionnel dans 3,25 litres dteau. Tout d'abord, on observera la séparation d'une huile, après quoi la cristallisation se produit dans tout le liquide. Lut huile et les cristaux sont recueillis et dissous dans 600 ml d'eau en ajoutant de l'ammoniaque à 25 %. Le pH est ajusté à 6,0 par addition d'acide acétique et la solution est filtrée sur charbon. On ajoute HCl 4 N jusqu'à pH 2,0. Le produit cristallin est recueilli, lavé à l'eau, séché. On obtient ainsi 113 g d'acide N-acétyl N-(dinitro-3, 5 phényl) -aminopropionique, c'est-à-dire, 76 % du rendement théorique. E ) 131 0 C (éthanol). Spectre de RMN dans le DMSO D6 (TMS référence interne) a singulet 1,96 ppm 3 protons b triplet 2,5 ppm 2 protons c triplet 4 ppm 2 protons d massif complexe 8,7 ppm 3protons Microanalyse Calculé C % 44,45 H % 3,73 N 9t 14,14 0% 37,68 Trouvé C 0 44,37 H % 4,30 N % 14,28 30) Acide N-acétyl N-(diamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl) ss-aminopropionique 148,5 g (0,5 mole) d'acide N-acétyl N-(dinitro-3,5 phényl) -aminopropionique sont dissous dans 700 ml d'eau en ajoutant 50 ml dtamoWiaque à 25 % ; la solution est filtrée sur charbon et le volume est ajusté à 1 000 ml ; on ajoute 20 g de Nickel de Raney humide et on hydrogène à température ambiante et sous pression d'hydrogène de 30 atmosphères. La solution est filtrée, diluée par de l'eau jusqu'à 1 850 ml ; on ajoute 900 ml d'acide acétique. En une heure et demie, à la température de 500C, on ajoute peu à peu une solution de monochlorure d'iode comprenant 365 g d'ICl (2,25 moles), 350 ml d'acide acétique, 140 g de NaCl et de l'eau jusqu'à un volume de 1 litre. La cristallisation du dérivé triiodo débute quand on a ajouté environ un tiers de la solution d'iCi. Après avoir agité pendant une heure et demie à 500C, on refroidit le mélange et on filtre.Le solide est lavé par 200 ml d'acide acétique à 33 %, agité avec une solution diluée de bisulfite, filtré et lavé de nouveau avec de l'eau. On obtient ainsi 274 g d'acide N-acétyl N-(diamino-3, 5 triiodo-2,4,6 phényl) -aminopropionique, c'est-à-dire, 89 46 du rendement théorique. F = 204 OC. Spectre de RMN dans le DMSO D6 (TMS référence interne) a singulet 1,7 ppm 3 protons b massif com- 2,6 ppm 2 protons c triplet 3,6 ppm 2 protons d singulet 5,4 ppm 4 protons Microanalyse Calculé C % 21,48 H % t,97 N % 6,83 0 % 7,81 I % 61,91 Trouvé C % 22,29 H % 1,91 N % 7,16 I o4 61,00 40) Acide N-acétyl N-(bis acétylamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl) ss-aminopropionique. On porte au reflux pendant 5 heures une solution de 100 g de l'acide diaminé dans 500 ml d'éthanol absolu et 5 ml d'H2S04 concentré. Après refroidissement l'ester d'éthyle cristallin est filtré et lavé à l'e'thanoi. On obtient 92,9 g, c'est-à-dire 89 ffi du rendement théorique. F = 169 C. On chauffe 50 g de l'ester dans un mélange de 100 ml d'acide acétique et 25 ml d'anhydride acétique à 80 OC. Tout en agitant, on ajoute 2 ml dtH2S04 concentré et on observe un échauffement à 115 OC. Au bout de quelques minutes, on refroidit la solution et on la déverse dans 600 ml d'eau. On filtre sur charbon ; une cristallisation se produit peu à peu. Après avoir laissé le mélange au repos une nuit, on sépare le solide par filtration et on le lave à l'eau. On obtient ainsi 40,8 g de l'ester bisacétylamino, c'està-dire, 72 % du rendement théorique. F = 256 OC. On porte au reflux 50 g de l'ester bisacétylamino dans 160 ml de NaOH 2N pendant une demi heure. On neutralise la solution à pH = 6,8 et on filtre sur charbon. Après chauffage à 90 C, on ajoute lentement HCl 4N. L'acide cristallise petit à petit. Le solide est filtré et lavé à l'eau. Le produit est enfin purifié par reprécipitation. On obtient 36 g, c'est-à-dire, 75 ffi du rendement théorique. F = 270 OC. Spectre de RMN dans le DMSO D6 (TMS référence interne) a singulet 1,7 ppm 3 protons b singulet 2,1 ppm 6 protons c massif complexe 2,6 ppm 2 protons d massif complexe 3,7 ppm 2 protons e massif complexe 10,1 ppm 2 protons Microanalyse Calculé C % 25,77 H % 2,31 N 46 6,01 o 46 11,45 I % 54,46 Trouvé C % 25,70 H % 2,21 N % 6,00 I % 54,5 EXEMPLE II :Acide N-acétyl N-(bispropionylamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl) 8 -aminopropionique. On chauffe à 500 C 50 g d'ester d'éthyle de l'acide Nacétyl N-(diamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl) -aminopropionique dans 50 ml d'anhydride propionique. Tout en agitant, on ajoute 1,2 ml d'H2S04. il se produit une réaction rapide donnant lieu à une solution transitoire de laquelle l'ester bis propionylamino cristallise rapidement. La température monte à 900 C. Le mélange est versé dans 600ml d'eau et chauffé à 700 C pendant une heure jusqu'à cristallisation totale. Le solide est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 56,5 g, c'est-à-dire, un rendement de 96 %. F2900 C. 50 g de l'ester bispropionylamino sont portés à ébullition pendant quelques minutes dans 80 ml de NaOH 4N et 160 ml d'éthanol. On neutralise la solution à pH 7,0, on filtre sur-charbon et on acidifie à chaud avec HCl 4N jusqu'à pH 1,0. Le produit cristallise peu à peu. Après refroidissement, il est filtré et lavé à l'méthanol à 50 . On obtient 40 g (rendement de 86 *) ; F > 3000 C. (décomposition). Spectre de RMN dans le DMSO D6 (TMS référence interne) a ' triplet 1,3 ppm 6 protons b singulet 1,7 ppm 3 protons c massif complexe 2,4 ppm 6 protons d massif complexe 3,7 ppm 2 protons e massif complexe 10,1 ppm 2 protons Microanalyse Calculé C % 28,08 H % 2,77 N % 5,78 O % 10,98 I % 52,39 Trouvé C % 27,50 H % 2,80 N % 4,97 I % 51,6 EXEMPLE III : Acide N-acétyl N-(bisbutyrylamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl) -aminopropionique. On chauffe 20 g d'ester éthylique de l'acide N-acétyl N (diamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl)P-aminopropionique dans 20 ml d'anhydride butyrique à 500 C. On ajoute sous agitation 0,8 ml d'H2SO4 concentré. il se produit une réaction rapide conduisant à une solution transitoire à partir de laquelle l'ester bisbutyrylamino cristallise rapidement. La température monte à 900 C. Le mélange est versé dans 250 ml d'eau, le surnageant est décanté, remplacé par de l'eau fraiche ; on chauffe à 700 C pendant une heure jusqutà cristallisation complète. Le solide est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 21,5 g, c'est-à-dire, 88 ffi du rendement théorique. F = 2670 C. 20 g de l'ester bisbutyrylamino sont chauffés à ébullition pendant quelques minutes dans 32 ml de NaOH 4N et 64 ml d'éthanol. La solution est neutralisée à pH 7,0, filtrée sur charbon et acidifiée à chaud par HCI 4N. Le produit cristallise peu à peu. Après refroidissement on filtre, on lave à l'éthanol et on sèche. On obtient ainsi 15 g de produit (rendement 78 ). Fq 3000 C (décomposition). EXEMPLE IV : Acide N-acétyl N- (bis (éthylacétylamino)-3,5 triiodo-2, 4,6 phényl) P -aminopropionique. On met en suspension 65,2 g (0,09 mole) d'ester d'éthyle de l'acide N-acétyl N-(bisacétylamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl)≈aminopropionique dé l'exemple I dans 100 ml de NaOH 4N et on agite à 400 C. Au bout d'une demi heure, on obtient une solution claire. Tout en maintenant sous agitation à 400 C, on ajoute peu à peu en 45 minutes un mélange de 16,8 ml (0,21 mole) d'iodoéthane et 15 ml d'acétone. Au bout de 3 heures, on ajoute 40 ml de NaOH 10 N puis un mélange de 16,8 ml (0,21 mole) d'iodoéthane et 15 ml d'acétone en 45 minutes. Au bout de trois nouvelles heures on ajoute 40 g de NaCI et on maintient sous agitation pendant la nuit. Le sel de sodium cristallisé est centrifugé, agité avec une solution de NaCl saturée, centrifugé de nouveau et agité une deuxième fois avec de l'acétone puis centrifugé. Le sel de sodium purifié est dissous dans 800 ml d'eau. La solution est neutralisée par l'acide acétique à pH 7,0, filtrée sur charbon, chauffée au point d'ébullition et acidifiée par HCl 4N. Ce précipité est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 44,8 g, c'est-à-dire, 67 % du rendement théorique. F = 2600 C. Spectre de RMN dans le DMSO D6 (TMS référence interne) a triplet 1,1 ppm 6 protons b singulet 1,7 ppm 9 protons c massif complexe 2,7 ppm 2 protons d massif complexe 3,7 ppn 6 protons Microanalyse Calculé C fo 30,22 H % 3,20 N % 5,56 0 % 10,60 -I % 50,42 Trouvé C % 30,01 H % 3,65 N % 5,23 I % 50,9 EXEMPLE V : Acide N-acétyl N-(bis(butylacétylamino)-3,5 triiodo2,4,6 phényl) -aminopropionique. On met en suspension 52,5 g (0,072 mole) d'ester d'éthyle de l'acide N-acétyl N-(bisacétylamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl)ss- aminopropionique de l'exemple I dans 80 ml de NaOH 4N et on agite à 400 C. Au bout d'une demi heure, on obtient une solution claire. Tout en agitant à 400 C, on ajoute peu à peu en 45 minutes le mélange de 16 ml (O,t4 mole) dtiodo-1 butane et 11,5 ml d'acétone. Au bout de trois heures, on ajoute 32 ml de NaOH 10 N, puis en 45 minutes le mélange de 16 ml dtiodo-1 butane et 11,5 ml d'acétone. On maintient l'agitation à 400 C pendant toute la nuit. Le mélange réactionnel est dilué par 300 ml d'eau. La solution est neutralisée par l'acide acétique à pH 7,0, filtrée sur charbon, chauffée au point d'ébullition et acidifiée par HCl 4N. Le précipité est filtré lavé à l'eau, séché. On obtient 51,4 g (rendement 89,5 ). F = 220 C. Spectre de RMN dans le DMSO D6 (TMS référence interne) a + b massif complexe 1,1 ppm 14 protons c singulet 1,7 ppm 9 protons d triplet 2,7 ppm 2 protons e massif complexe 3,7 ppm 6 protons Microanalyse Calculé C qb 34,05 H ffi 3,98 N % 5,18 0 % 9,86 I % 46,93 Trouvé C % 34,15 H % 4,31 N 46 4,85 I % 46,8 EXEMPLE VI : Acide N-acétyl N-(bis(butylpropionylamino)-3,5 triiodo2,4,6 phényl) -aminopropionique. On met en suspension 34 g (0,045 mole) d'ester d'éthyle de l'acide N-acétyl N-(bispropionylamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl)≈aminopropionique de l'exemple II dans 50 ml de NaOH 4N et on agite à 400 C. Au bout d'une demi heure, on obtient une solution claire. Tout en agitant et en maintenant à 40êC, on ajoute peu à peu en une heure le mélange de 10 ml (0,088 mole) d'iodo-1 butane et 7ml dracé- tone. Trois heures après, on ajoute 20 ml de NaOH 10 N, puis en une heure le mélange de 10 ml dtiodo-1 butane et 7 ml d'acétone. On maintient l'agitation à 400 C pendant la nuit. On dilue le mélange réactionnel par 250 ml d'eau. On neutralise la solution à l'acide acétique à pH 7,5, on filtre sur charbon, on chauffe à 800 C et on acidifie par HCl 4N. Le précipité est filtré, agité avec de l'eau chaude, filtré de nouveau et séché. Rendement 35,6 g ou 94 %. F = 2420C. Spectre de RMN dans le DMSO D6 (TMS référence interne) a + b massif complexe 1,1 ppm 20 protons c singulet 1,7 ppm 3 protons d massif complexe 2 ppm 4 protons e massif complexe 2,7 ppm 2 protons f massif complexe 3,7 ppm 6 protons Microanalyse Calculé C % 35,78 H ffi 4,32 N % 5,01 0 4d 9,53 I % 45,36 Trouvé C % 35,76 H % 4,50 N ffi 4,53 I % 45,7 EXEMPLE VII : Acide N-acétyl N-(bisacétylamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl) 9 -aminoisobutyrique. t ) Acide N-(dinitro-3,5 phényl) (-, -aminoisobutyrique. On chauffe pendant 46 heures à 1400 C le mélange de 183 g (une mole) de dinitro-3,5 aniline, 340 mol (4 moles) d'acide méthacrylique et 86 ml (une mole) d'HCl à 36 % ; le mélange réactionnel est ensuite versé dans 2 litres d'eau. La masse solide est filtrée, lavée à l'eau et dissoute dans 1,5 litres d'eau en ajoutant 125 ml de NaOH 10 N. Le pH est ajusté à 7,0 au moyen d'acide acétique. La solution est filtrée et acidifiée par l'acide acétique. Le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché. Rendement 247 g, soit 92 %. F = 2020 C. Microanalyse Calculé C % 44,61 H % 4,12 N % 15,81 0 % 35,61 Trouvé C % 42,97 H % 4,04 N % 17,85 Spectre de RMN dans le DMSO D 6 (TMS référence interne) a doublet 1,1 ppm 3 protons b + c massif complexe 2,3-3,6 ppm 3 protons d massif complexe 7,8 ppm 4 protons 20) Acide N-acétyl N-(dinitro-3,5 phényllP -aminoisobuty- rique. On chauffe à 140 C pendant 4 heures le mélange de 134,5 g d'acide N-(dinitro-3,5 phényl) 2-aminoisobutyrique (0,5 mole), 120ml d'anhydride acétique (1,25 mole) et 200 ml d'acide acétique. On élimine par distillation sous vide le mélange acide, anhydride acétique et on dissout le résidu dans 750 ml d'eau chaude par l'addition d'ammoniaque à 25 . La solution est neutralisée par l'acide acétique à pH 6,0, filtrée sur charbon et lentement acidifiée par l'acide acétique sous agitation à 800 C. Après refroidissement le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 105 g (rendement de 68 *) F = 1610 C. F après recristallisation dans i'éthanol : 1620C. Microanalyse Calculé C % 46,30 H 46 4,21 N % 13,50 O % 35,98 Trouvé C % 47,06 H % 4,74 N % 14,89 Spectre de RMN dans le DMSO D6 (TMS référence interne) a doublet 1,1 ppm 3 protons b singulet 2 ppm 3 protons c massif complexe 2,8 ppm 1 proton d doublet 3,9 ppm 2 protons e massif complexe 8,8 ppm 3 protons 30) Acide N-acétyl N-(diamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl) ss-aminoisobutyrique. On hydrogène et on iode 155,5 g (0,5 mole) d'acide N-acétyl N-(dinitro-3,5 phényl)ss-aminoisobutyrique par la méthode décrite dans l'exemple I (30). On obtient 265 g (rendement 84 %). F = 1959 C. Microanalyse Calculé C % 22,80 H % 2,72 N % 6,64 O % 7,31 I % 60,53 Trouvé C % 22,35 H % 2,06 N % 5,87 I % 60,2 Spectre de RMN dans le DMSO D6 (TMS référence interne) a doublet 1,2 ppm 3 protons b singulet 1 ,8 ppm 3 protons c+d massif complexe 3-4,1 ppm 3 protons e singulet 5,4 ppm 4 protons 4 ) Acide N-acétyl N-(bisacétylamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl)~lF1-aminoisobutyrique. On porte au reflux une solution de 100 g du diamino acide dans 500 ml d'éthanol absolu et 5 ml d'H2S04 concentré pendant 5 heures. Après refroidissemént l'ester d'éthyle cristallisé, est filtré et lavé à l'éthanol. On obtient 97,6 g, c'est-à-dire, 93,5 % du rendement théorique. F = 1920 C. On chauffe 50 g de l'ester à 800 C dans un mélange de 100 ml d'acide acétique et 20 ml d'anhydride acétique. Tout en maintenant sous agitation on ajoute 2 ml d'H2S04 concentré et on note une montée de la température jusqu'à 110 C. Au bout de quelques minutes, on refroidit la solution et on la déverse dans 600 ml d'eau. On filtre sur charbon. Peu à peu, la cristallisation se produit. On laisse la solution au repos pendant une nuit puis on sépare le solide par filtration et on lave à l'eau. On obtient 41,3 g de l'ester bisacétylamino (rendement 73 %). F = 2680 C. On porte au reflux 50 g de l'ester bisacétylamino dans 125 ml de NaOH 2N pendant une heure et demie. La solution est neutralisée à pH 6,6 et filtrée sur charbon. Après chauffage à 900 C, on ajoute lentement HCl 4N. L'acide bisacétylamino cristallise peu à peu. Le solide est filtré, lavé à l'eau. Enfin le produit est purifié par reprécipitation. On obtient ainsi 36,4 g soit 74 % du rendement théorique. F > 3000 C. Spectre de RMN dans le DMSO D6 (TMS référence interne) a doublet 1,2 ppm 3 protons b singulet 1,7 ppm 3 protons c singulet 2 ppm 6 protons d + e massif complexe 3-4,1 ppm 3 protons f 2 singulets 9,9 ppm 2 protons 10,0 ppm Microanalyse Calculé C % 26,95 H % 2,54 N % 5,89 O % 11,33 I % 53,29 Trouvé C % 27,15 H % 2,86 N % 5,40 I % 53,4 EXEMPLE VIII : Acide N-acétyl N-(bispropionylamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl) k -aminoisobutyrique. On chauffe 50 g de N-acétyl N-(diamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl) -aminoisobutyrate d'éthyle dans 50 ml d'anhydride propionique à SOC C. Tout en agitant on ajoute 1,2 ml d'H2S04 concentre. Une réaction rapide se produit conduisant à une modification dans l'apparence de ia suspension et à une montée de la température jusqu'à environ 900 C. Le mélange est versé dans 500 ml d'eau et est chauffé à 700 C pendant une heure jusqu'à cristallisation complète. Le solide est filtré, lavé à l'eau, séché. On obtient 57 g, c'està-dire, 97 % du rendement théorique. F = 278 OC. On chauffe 50 g de l'ester bispropionylamino à l'ébullition pendant quelques minutes dans 80 ml de NaOH 4N et 160 mi d'éthanol. On neutralise la solution à pH 7,0, on filtre sur charbon et on acidifie à chaud jusqu'à pH 1,0 par HCi 4N. Le produit cristallise peu à peu. Après refroidissement, on laisse reposer le mélange une nuit puis on filtre, on lave à l'éthanol et on sèche. Le produit est enfin purifié par reprécipitation. On obtient 34,8 g soit un rendement de 72 . F > 3000 C. Spectre de RMN dans le DMSO D 6(TMS référence interne) a+b massif complexe 1,2 ppm 9 protons c singulet ,7 ppm 3 protons d quadruplet 2,3 ppm 4 protons e+f massif complexe 3,6 ppm 3 protons g 2 singulets 9,8 ppm 2 foutons 9,9 ppm Microanalyse Calculé C % 29,17 H % 2,99 N % 5,67 0 % 10,79 I % 51,37 Trouvé C % 28,56 H % 2,99 N % 4,85 I % 50,9 EXEMPLE IX : Acide N-acétyl N-(bis(éthylacétylamino)-3,5 triiodo-2, 4,6 phényl)-aminoisobutyrique, On met en suspension 66,7 g (0,09 mole) de N-acétyl N-(bis acétylamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl) f,-aminoisobutyrate d'éthyle de l'exemple VII dans 100 ml de NaOH 4N et on agite à 400 C.Au bout d'une demi heure on obtient une solution claire. Tout en agitant à 40 C, on ajoute peu à peu en une heure et demie un mélange de 16,8 ml (0,21 mole) dtiodoéthane et 15 ml d'acétone. Trois heures après, on ajoute NaOH 10 N puis un mélange de 16,8 ml (0,21 mole) d'iodoéthane et 15 ml d'acétone en une heure et demie. Deux heures après, on ajoute 40 g de NaCl et on maintient l'agitation pendant toute la nuit. On centrifuge le sel de Na cristallisé. On agite avec une solution de NaCl saturée. On centrifuge de nouveau, on agite une deuxième fois avec de l'acétone et on centrifuge. Le sel purifié est dissout dans 800 ml d'eau.La solution est neutralisée par l'acide acétique à pH 7,0 filtrée sur charbon, chauffée au point d'ébullition et très lentement acidifiée par HCl 4N. Le précipité cristallin est filtré, lavé à l'eau, séché. Rendement 52,6 g soit 76 % du rendement théorique. F = 2380 C. Spectre de RMN dans le DMSO D6 (TMS référence interne) a massif complexe 1 ppm 9 protons b singulet 1,7 ppm 9 protons c massif complexe 2,9 ppm 1 proton d massif complexe 3,7 ppm 6 protons Microanalyse Calculé C % 31,23 H % 3,41 N % 5,46 0 % 10,40 I % 49,50 Trouvé C 46 31,10 H % 3,59 N ffi 5,27 I % 49,6 EXEMPLE X : Acide N-acétyl N-(bispropylacétylamino-3,5 triiodo 2,4a6 phényl) -aminoisobutyrique. On met en suspension 7, 4 g (O,Ot mole) de N-acétyl N-(bis acétylamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl)ss-aminoisobutyrate d'éthyle de l'exemple VII dans 11 ml de NaOH 4N et on agite à 400 C. About d'une demi heure on obtient une solution claire. Tout en agitant à 400 C, on ajoute peu à peu en une demi heure un mélange de 2 ml (0,02 mole) d'iodo-1 propane et 2ml d'acétone. Trois heures après on ajoute 4,4 ml de NaOH 10 N puis un mélange de 2 ml dtiodo-1 propane et 2 ml d'acétone en une demi heure. L'agitation à 400 C est poursuivie toute la nuit.Le mélange réactionnel est dilué par 60 ml d'eau, la solution neutralisée par l'acide acétique jusqu a pH 7,0, filtrée sur charbon, chauffée au point d'ébullition et acidifiée par HCl 4 N. Le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 6,5 g de produit soit 81 % du rendement théorique. F = 2510 C. Microanalyse Calculé C % 33,15 H % 3,79 N % 5,27 O % 10,03 I % 47,76 Trouvé G % 33,01 H % 3,51 N % 5,13 I % 47,8 EXEMPLE XI : Acide N-acétyl N-bis(éthylpropionylamino-3,5 triiodo2,4,6 phényl) 0-aminoisobutyrique. Une suspension comprenant 53,8 g (0,07 mole) de N-acétyl N-(bispropionylamino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl) -aminoisobutyrate d'éthyle de l'exemple VIII dans 80 ml de NaOH 4 N est agitée à 400 C. Au bout d'une demi-heure, on obtient une- solution claire. à petit Tout en agitant à 400 C, on ajoute petit, en une heure, un mélange formé de 11 ml (0,14 mole) d'iodoéthane et 15 ml d'acétone. Au bout de 3 heures, on ajoute 32 ml de NaOH 10 N, puis en une heure le mélange de 11 ml d'iodoéthane et 15 ml d'acétone. L'agitation à 400 C est poursuivie toute une nuit. Le mélange réactionnel est dilué par 500 ml d'eau, la solution est neutralisée par l'acide acé- tique jusqu'à pH 7,0, filtrée sur charbon, chauffée à 800 C et acidifiée par HCl 4N. Le précipité est filtré, lavé à l'eau, séché. Les 49,7 g du produit brut obtenu sont purifiés par recristallisation dans le mélange éthanol-eau. On obtient ainsi 35 g de produit, soit un rendement de 63 . F = 2740-2640 C. Microanalyse Calculé C % 33,15 H OjO 3,79 N % 5,27 0 % 10,03 I % 47,76 Trouvé C % 33,79 H % 3,72 N % 4,95 I % 47,8 Spectre de RMN dans le DMSO D6 (TMS référence interne) a massif complexe 1,1 ppm 15 protons b + c massif complexe 1,9 ppm 7 protons d massif complexe 3,7 ppm 6 protons EXEMPLE XII : Acide N-acétyl N-(bis(butylpropionylamino)-3,5 triiodo-2,4,6 phényl) -aminoisobutyrique. On butyle 53,8 g (0,07 mole) de N-acétyl N-(bispropionyl amino-3,5 triiodo-2,4,6 phényl) -aminoisobutyrate d'éthyle par la méthode décrite dans l'exemple XI en utilisant 2 fois le mélange de 15,8 ml (0,14 mole) dtiodo-1 butane et 15 ml d'acétone. Les 54,8 g de produit brut ainsi obtenus peuvent être purifiés par recristallisation à partir du mélange éthanol-eau. Le rendement final est de 34,7 g soit 63 %. F = 2430 C. Spectre de RMN dans le DMSO D6 (TMS référenee interne) a + b massif complexe 1 ,2 ppm 23 protons d + e massif complexe 1,9 ppm 7 protons c + f massif complexe 3,6 ppm 7 protons Microanalyse Calculé C % 36,60 H % 4,49 N % 4,92 0 % 9,38 I % 44,62 Trouvé C % 36,54 H % 4,83 N Exemple XIII : Acide N-acétyl N-(bis(hexylpropionylamino)-3,5 tri iodo-2 ,4,6 phényl) 2 -aminoisobutyrique. On hexyle 53,8 g (0,07 mole) de N-acétyl N-(bis(hexylpropionylamino)-3,5 triiodo-2,4,6 phényl) 2-aminoisobutyrate d'éthyle par la méthode décrite dans l'exemple XI en utilisant 2 fois le mélange de 20,6 ml (0,14 mole) d'iodo-1 hexane et 15 ml d'acétone Les 56,8 g de produit brut obtenu peuvent etre purifiés par recristallisation à partir d'éthanol à 60 %. On obtient enfin 32 g soit 50* du rendement théorique. F = 2270 - 2209 C. Spectre de RMN dans le DMSO D6 (TMS référence interne) a + b massif complexe 1,6 ppm 31 protons c + d massif complexe 1,9 ppm 7 protons e + f massif complexe 3,7 ppm 7 protons Microanalyse Calculé C % 39,62 H * 5,10 N % 4,62 0 % 8,80 I * 41,86 Trouvé C % 39,54 H % 5,39 N % 4,23 I % 41,5 RESULTATS PHARMACOLOGICUES La toxicité aigue des produits de la présente invention a été déterminée sur souris maies adultes I.O.P.S. par administration intraveineuse (injection rapide par la veine caudale). La toxicité est notée 7 jours après l'administration.Les produits sont administrés sous la forme de sels de N-méthylglucamine en solution aqueuse contenant 30 % en poids d'acide. Les toxicités aigues sont comparées à celles du sel de N-méthylglucamine de l'iodipamide obtenue dans les memes conditions. PRODUITS TESTES DL 50 en mg-kg Produit de l'exemple I > 10 000 Produit de l'exemple IV 7 000 DL 50 (8 000 Produit de l'exemple VII > 10 000 Produit de l'exemple IX 6 200 (5 900-6 300) PRODUITS TESTES DL 50 m. mg/kg Produit de référence (iodipamide) 3 700 (3 300-4 100) La dose minimale mortelle a été recherchée sur chiens de race commune, mâles et femelles, d'un poids compris entre 8 et 10 kg, anesthésiés au pentobarbital sodique à la dose de 35 mg/kg par voie intraveineuse. Les produits de la présente invention ont été perfusés de façon continue pendant environ 30 minutes dans une veine saphène sous forme de sel de N-méthylglucamine en solution dans du sérum glucosé isotonique contenant 30 % en poids d'acide, à raison de 5 ml/mn. Durant toute l'expérience, les principaux paramètres cardiovasculaires ont été enregistrés sur un appareil Dynograph Beckmann R 411. Les produits des exemples VII, IX et IV administrés, dans ces conditions, à des doses de 4,5 à 5,6 gjkg n'ont pas entrainé la mort des animaux soumis à l'expérimentation. Des examens radiologiques ont été effectués sur des chiens de race commune, sans distinction de sexe, de poids compris entre 7,5 et 9 kg, anesthésiés au pentobarbital à la dose de 30 mg/kg par voie intraveineuse. Les produits de la présente invention ont été administrés sous forme de solution de sels de N-méthylglucamine dans le sérum glucosé isotonique, ces solutions contenant 30 g d'iode par litre. Pour chaque produit, un volume de 45 ml de solution a été perfusé dans la veine sous cutanée antérieure de l'avant bras de chaque chien en 10 minutes environ. Les résultats ont été comparés à ceux obtenus avec l'iodipamide pris comme produit de référence et administré dans les mêmes conditions. Dans tous les cas étudiés, nous avons observé une bonne opacification des voies biliaires et de la vésicule. Les résultats obtenus chez l'animal permettent d'envisager l'utilisation des produits de la présente invention pour des cholangiocholécystographies par voie intraveineuse chez l'homme. L'administration se fera sous la forme de perfusion. On pourra ainsi injecter, en 15 à 60 minutes, 250 ml d'une solution de sel d'un des produits de la présente invention dans du sérum glucosé isotonique à une eoncentration correspondant environ à 30 g d'iode par litre. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés de l'acide N-acétyl N-(diamino-3,5 triiodo-2, 4,6 phényl) P -aminopropionique de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical al- kyle inférieur comportant au plus six atomes de carbone, R3 représente un radical acyle inférieur comportant entre 2 et 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2 - Procédé de préparation de dérivés.selon la revendication 1 et caractérisé dans une première étape en ce que l'on fait réagir la dinitro-3,5 aniline avec l'acide acrylique ou l'acide métha crylique en présence d'une quantité équimoléculaire d'acide chlorhydrique concentré. 3 - Intermédiaires de synthèse obtenus selon la revendication 2 et représentés par les nouveaux dérivés de formule générale dans laquelle R1 représente un H ou un méthyle. 4 - Nouveaux produits de contraste utilisables en cholangiocholé cystographie par voie intraveineuse et constitués par les pro duits selon la revendication 1 sous forme de sels pharmaceuti quement acceptables et en-particulier sous forme de sels de N-méthylglucamine.