Brevet FR2301255A1 — publié le 19760917

la présente invention a pour objet de fournir des sulfonyl PiPérazines,ainsi que leur procédé d'obtentionJayant pour formule générale où R et R' peuvent être R H R' H XS02- X S02 o CH2-S02- X so2~ H3 H3 HO S02- HO S02 CH3-CH-CH3 CHgCH-CH3 X pouvant être Me, C1, NH2,N02. les composés delaformule précédente ont montré qu'ils avaient une action analgésique, vraisemblablement d'origine centrale. Ces composés ont également montré une activité pharmacologique dans le système cardio-vasculaire. Dans certains produits, cette activité s'est manifestée comme vaso-dilatatrice présentant des effets chronotropes et inotropes négatifs. Dans ces produits apparatt une action de stimulation cardiaque d'origine non adrénergique. Dans aucun de ces cas on a observé des modifications significatives de la tension, àpart l'action cardiovasculaire, on a observé aussi une action broncho-dilatatrice spécifique, qui stest confirmée ultérieurement face à une crise d'asthme expérimentale induite chez le cobaye. En plus des activités ci-dessus indiquées, on a trouvé un pouvoir anesthésique local important et une activité anticolinergique notable. L'activité pharmacologique s'est manifestée aussi bien par la voie orale que par la voie paratérale. Dans tous les cas, les doses actives sont bien inférieures aux doses toxiques, ce qui suppose une ample marge de maniabilité thérapeutique. Le procédé pour la synthèse de ce type de composés se compose de deux étapes. Dans la première étape, on fait réagir la pipérazine libre avec le chlorure de l'acide sulfonique correspondant, obtenant la monosulfonyl-pipzrazine (R'=H). Dans la seconde étape, le produit de cette réaction est mis en réaction avec une autre molécule dé chlorure d'acide sulfonique, et on obtient le produit final souhaité: la 1,4 disulfonylpipérazine. Exemple. Première étape. On dissout 0,5 mole dthexahydrate de pipérazine (97 g) dans un mélange d'éthanol et d'eau. A cette solution, on ajoute goutte à goutte, une solution de 0,25 mole (47,6 g) de chlorure de p-toluènesulfonyle dans du benzène. A la fin de l'addition, on fait évaporer le mélange de réaction, et on le met en suspension dans 250 il de H20 et on l'acidifie avec du HC1 concentré. La solution acidifiée est lavée avec du benzène, et on atteint un pH de 12 par l'addition de NaOH 10N. On extrait la suspension formée avec du benzène, on lave les extraits benzéniques avec de l'eau et on sèche avec Na2SO4. A l'évaporation du benzène, on obtient un solide blanc ayant pour point de fusion 990-100,50. Rendement : 48 g de mono-p-toluènesulfonyl-pipérazine. Deuxième étape. On dissout 0,1 mole (24 g) de mono-p-toluènesulfonylpipérazine dans 200 il d'un mélange d'éthanol et d'eau, et on y ajoute 0,1 mole de NaOH (4 g). On ajoute à cette solution, 0,1 mole de chbrure de camphosulfonyle et on agite pendant 30'. On filtre le solide formé et il se cristallise dans lléthanol et on obtient la 1 -p-toluènesulfonyl-4-camphosulfonyl-pipérazine avec un rendement de 70%. PF = 191-1920C. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée au mode de réalisation décrit et représenté qui n'a été donné qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits, ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDIOAT I ON 1. Nouvelles sulfonyl-pipérazines caractérisées en ce qu'elles ont pour formule générale dans laquelle R et R' peuvent être R R' H X t S 2 - > 2 ÉÉ OH2SO2 S 02 I J HO 02 - HO G02 CE3- H-CH3 OH3- WOH3 X pouvant être Me, C1, NH2, NO2. 2. Procédé de préparation des sulfonyl-pipérazines selon la revendication 1, caractérisé en ce que la synthèse de ces produits est faite en deux étapes, en ce que, dans la première étape on fait réagir la pipérazine libre avec le chlorure d'acide sulfonique correspondant et on obtient de la monosulfonyl-pipérazine, et en ce que dans la deuxième étape le produit de cette réaction est mis en réaction avec une autre molécule de chlorure d'acide sulfonique et on obtient de la 1,4-disulfonyl-pipérazine. 3. Sulfonyl-pipérazines caractérisées en ce qu'elles sont obtenues par le procédé selon la revendication 2. 4. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient en tant qu'ingrédient actif et en dose appropriée une sulfonyl-pipérazine selon la revendication 1.