Brevet FR2295753A1 — publié le 19760723

La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique i usage topique, qui est à base d'acide aeétyl- salicylique. L'acide acétyl-salicylique possède des propriétés pharmacologiques bien connues; c'est un agent antipyrétique, analgésique et antirhumatismal, qui est habituellement administré par voie orale sous forte de comprimés ou par voie rectale sous forme de suppositoires. L'acide acétyl-salicylique est ie plus souvent utilisé SOUS la forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. En usage externe > il est toujours utilisé à l'heure actuelle sous forme de sels. On a-maintenant trouvé une nouvelle composition pharmaceutique à base d'acide acétyl-salicyllque, qui permet l'application locale de l'acide acétyl-salicylique en tant que tel et non d'un de ses sels. La composition selon la présente invention contient 1 à 25 en poids d'acide acétyl-salicylique présentant une gra nulométrie déterminée et 99 à 75 % en poids d'un véhicule pind- trant hydrephile-lipophile. La coiPosition selon l'invention peut contenir en outre des Ingrédientsfaou1tatifs, tels que des agents odorants ou des agents conservateurs. A titre d'agent odorant utilisable selon l'invention, on peut citer par exemple le produit connu sous la dénomination coi serciale "Bérésol". Coite agents conservateurs, on peut citer par exemple le produit connu sous la dénomination commerciale "Merseptyl". Il est bien entendu que tous autres agents odorants ou agents de conservation couramment utilisés dans ce domaine peuvent entre mis en oeuvre dans les compositions selon l'invention dans la mesure OÙ ils sont thérapeutiquement inertes au sein desdites eowpositions. L'agent actif de la composition selon l'invention se présente sous sa forme acide, il doit avoir une granulométrie suff i- sapement faible pour qu'il puisse franchir la barrière cutanCe.Il est souhaitable que la granulométrie de l'agent actif soit inférieure à 20 microns.De préférence, la granulométrie de l'agent actif est inférieure ou égale à 6 microns. Le véhicule hydrophile-lipophile utilsable dans la composition selon l'invention doit avoir un bon pouvoir pénétrant et doit être inaetif du point de vue thérapeutique. Un tel véhicule peut se présenter sous forne liquide, pâteuse ou dans un état intermédiaire. Il doit avoir un pouvoir pénétrant tel qu'il permette , lors de l'application d'une pommade comprenant 25 % en poids d'acide acétylealicylique par rapport au véhicule en cause, l'absorption de 100 à 1000 g de substance active par cm2/tanPseauR délai au plus égal à 3 minutes, de préféren- ce 400 g/cm de peau en 3 minutes. Le véhicule qui convient aux fins de la présente invention doit d'untart être chimiquement inerte vis-à-vis de l'acide acétyl-salicylique et d'autre part être compatible avec ledit acide et présenter une bonne aptitude au mélange. I1 doit égale- ment être thérapeutiquement inerte; l'acide acétyl-salicylique n' étant pas soluble dans l'eau, le véhicule ne doit donc pas avoir une teneur en eau trop élevée; d'autre part, il ne faut pas qu'il y ait au sein du véhicule de cristaux d'acide acétyl-salicy lique apparents.En général, les véhicules sous forme de concen trés diluables à l'eau ne conviennent pas aux fins de la présente invention. A titre d'exemples de véhicules utiles selon l'invention, on peut citer les graisses végétales hydrogénées, les excipients gras anhydres et hydrodispersibles, tels que par exemple les produits connus sous la dénomination commerciale "Onctex" (excipient interestérifié) et "Ultrex" (excipient non interestérifié), les excipients émulsionnés, tels que les produits connus sous les déno- minations commerciales "Inertex"1 "Acidex" et "Galatex".On peut également utiliser selon l'invention les excipients hydrosolubles tels que les gels et les polyoxyéthylène glycols; toutefoissil flut signaler que le pouvoir de pénétration de ces derniers, mesuré selon le mode opératoire décrit ci-après,est faible.Le véhicule particulièrement préféré selon l'invention est le produit connu sous la dénomination commerciale "Onctex". I1 faut noter que les véhicules cités ci-dessus sont donnés à titre illustratif et non limitatif et que l'on peut utiliser selon l'invention un véhicule quelconque répondant aux caractéristiques ci-dessus, éventuellement en combinaison avec un support quelconque habituellement utilisé dans ce domaine, dans la mesure où le pouvoir pénétrant de l'excipient considéré n'est pas diminué. Le test pour déterminer le pouvoir pénétrant du véhicule utilisable selon l'invention et par conséquent pour décider du choix d'un véhicule approprié est réalisé de la façon suivante : - on détermine sur la peau une surface de 25 cm2,soit un carré de 5m x 5 cm, avec un ruban adhésif étanche, - sur cette zone on étale une quantité connue de pommade et on détermine dans un temps donné la quantité absorbée. Dans la pratique on pèse exactement une petite quantité de pommade sur un carton glacé ou sur une carte plastique rigide, on prélève avec le doigt muni d'un doigtier protecteur en caout choux une petite quantité du produit que l'on étale sur la partie délimitée de la peau et on masse pendant 3 minutes. Au bout de ce temps, on orale l'excédent de pommade sur le carré de peau avec la carte qui a servi à la pesée et on racle également le doigtier. On pèse ensuite la carte et, par différence,on détermine la quantité absorbée par la peau. Des essais ont permis de déterminer qu'un véhicule perme; tant)lors de l'application d'une pommade comprenant 25 % en-poids d'acide acétyl-salicylique par rapport au vikicule-en cause, l'absorption de 100 à 1000? 8 de substance active. par cm2 de peau dans un délai au plus égal à 3 minutes, était convenable selon l'invention et permettait l'obtention d'une composition à base d' acide acétyl-salicylique procurant, par application locale, des effets analgésiques et anti-inflammatoires comparables à ceux obtenus lors d'une administration per os ou par voie rectale de l'acide acétyl-salicyltRe ou l'un de ses sels pharmaceutiquerent généralement utilisés. La composition selon la présente invention permet ainsi de traiter toutes les douleurs localisées, nécessitant normalement un traitement local, telles que les rhumatismes, l'arthrite, les traumatismes, les courbatures, les contusions; elles sont éga- lement utiles pour traiter les brtlures, telles que les coups de soleil, les éruptions du type urticaire, les pitres d'insectes, les petites plaies etc. L'application des compositions selon l'invention procure un effet plus rapide lors du traitement des douleurs définies précédemment que l'administration par voie orale et évite ainsi les inconvénients bien connus dus à l'ingestion par voie orale de l'acide acétyl-salicylique. Une composition particulièrement préférée selon la présente invention contient - 20 % en poids d'acide acétyl-salicylique micronisé obtenu selon le mode opératoire décrit ci-après. - 80 % du produit connu sous la dénomination commerciale ''Onctex" hydraté à 33 % avec éventuellement du produit connu sous la dénomination "Bérésol" en qualité d'agent odorant, et 1 %od'une solution commerciale de "Merseptyl" en qualité d'agent de conservation. L'acide acétyl-salicylique utilisé est broyé à une temp*- rature comprise entre 800 et 110 0C dans un broyeur-sélecteur utilisant le principe de la sdlection par l'air de particules animées d'une grande vitesse. La matière pulvérulente entre tangentiellement à la périphérie du stator du broyeur et se trouve violemment broyée et expulsée au travers de la cage du stator, le réglage de la finesse de sélectionébEt essentiellement fonction de la vitesse du rotor. I1 est avantageux que 1' "Onctex" soit émulsionné à lteau sinon on obtient une composition trop consistante qui est difficile à étaler. La composition décrite ci-dessus est obtenue en mélangeant intimement les constituants dans un malaxeur et selon les technlpes galéniques habituelles. Elle a été utilisée sur plusieurs sujets etsà partir de 6 heures après l'application, on a mis en évidence la présence de l'acide acdtyl-salicyliquesnotamxent dans les urines, ce qui prouve que l'acide acétyl-salicylique a bien franchi la barrière cutanée. L'invention procure une composition grâce à laquelle il devient possible, et ceci pour la première fois, du moins à la connaissance des demandeurs, de faire pénétrer l'acide.acétyl- salicylique en tant que tel à travers la barribre cutanée. Cette nouvelle présentation pour application topique permet ainsi de mettre à profit les propriétés sédatives de l'agent actif mis en oeuvre. S'agissant d'un produit actif bien connu dans l'art médical, il est inutile de poursuivre-d'une façon plus détaillée son analyse pharmacologique.En ce qui concerne plus particulièrement la composition selon l'invention, on donne les essais pharmacolo giques suivants Essais Pharmacologiques : On a testé dans ces essais la composition préférée selon l'invention, décrite précédemment, en l'utilisant pour traiter des douleurs localisées chez différents sujets, Essai A On a traité avec la coiposition préférée selon l'invention un enfant de 10 ans ayant des douleurs épiphysaires de croissance;; àn a constaté quelques minutes après l'application de la composition ayant l'aspect d'une pommade, une sédation de la douleur qui s-'est prolongée pendant une durée supérieure à 12 heures Essai B On a traité avec la mAeme composition selon l'invention un enfant ayant une irritation cutanée produite par les orties: les douleurs ont disparu instantanément. Essai C Une femme de 70 ans ayant dès douleurs rhumatis.ales au genou a été traité avec la composition selon l'invention )qui a procuré une sédation des douleurs pendant 3 à 4 heures après chaque application. Essai D Une femme ayant des coups de soleil dans le dos a égale- ment été traitée avea la composition selon l'invention; la douleur a été calmée instantanément après l'application de la pommade. Essai E On a appliqué , sur les bras et les jambes d'un homme ayant de nombreuses égratignures, la composition préférée selon l'invention; les douleurs procurées par ees égratignures ont été caltées instantanément dès l'application de la pommade. Essai F On a appliqué sur la cheville d'un enfant ayant une entorse la composition préférée selon l'invention. On a constaté que deux applications par jour pendant 3 jours ont supprimé définitive- ment la douleur. REVENDICATIONS 1. Composition à base d'acide acétyl-salicylique caractérisée en ce qu'elle contient > en vue de l'application topique 1 à 25 % en poids d'acide acétyl-salicylique et 99 à 75 ffi en poids d'un véhicule pénétrant hydrophile-lipophile~et thérapeutiquement inerte. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide acétyl-salicylique présente une granulométrie inférieure à 20 microns. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, ca ractérisée en ce que le véhicule utilisé possède un pouvoir pénétrant tel, qu'il permet l'absorption par la peau de 100à 1000 g de substance active par cm2 de peau dans un délai au plus égal à 3 minutes, lors de l'application de ladite composition comprenant 25 % en poids d'acide acétyl-salicylique par rapport audit véhicule. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le véhicule se présente sous une forme liquide, pâteuse ou dans un état intermédiaire. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce quelle contient en outre des agents odorantsXet des agents de conservation. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le véhicule est une graisse végétale hydrogénée,. un excipient gras anhydre et hydrodispersible, un excipient hydrosoluble ou un excipient émulsionné. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le véhicule est le produit connu sous la dénomination commerciale "Onctex't. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7,caractérisée en ce qu'elle contient 20 % en poids d'acide acétyl-salicylique micronisé, 80 % en poids du produit connu sous la dénomination commerciale "Onctex" hydraté à 33 % et du produit connu sous la dénomination commerciale "BBrésol" en qualité d'agent odorant et 1 /oo d'une solution aommerciale de "Merseptylu en qualité d'agent de conservation. 9. Application de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 au traitement des douleurs inflammatoires localisées nécessitant normalement un traitement local.