Brevet FR2319331A1 — publié le 19770225

La présente invention concerne de nouveaux médica ment s destinés notamment au traitement de maladies du type arthritique ou rhumatismal. On connatt déjà de nombreux médicament s qui permettent le traitement symptomatique de ces maladies, mais on ne connatt pas encore de traitement qui permettent d'en combattre la cause.La Demanderesse vient de découvrir que la cause des maladies de ce type peut etre combattue par adminis- tration de composés de formule (dans laquelle R désigne un atome dthydrogène ou un groupe de formule où R1 à t , qui sont identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, des restes acyle, de.préférence acétyle ou propionyle ou des restes diacide phosphorique dont d'autres fonctions acides peuvent exister sous la forme de sel ou peuvent Qtre estérifiés de telle manière que les restes R1 et R2 ou R2 et R3- définissent ensemble un reste phosphate ou peuvent offrir ces deux possibilités), notamment l'amide d'acide 1,2,4-triazole3-carboxylique (appelé ci-après "substance A") ou ltamide d'acide l-(B-D-ribofurannosy1 )-1,2,4-triazole-3-carboxylique ("substance B"), le cas échéant en association avec des substances à effet symptomatique pour le traitement de maladies du type arthritique ou rhumatismal, par exemple l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'-naphtyl)- propionique ("substance C"). L'administration des ubstances de formule I peut titre effectuée par voie orale ou parentérale, mais on donne la préférence à la forme orale. tes doses quotidiennes dépendent un peu du mode d'administration et atteignent en général 100 à 1500 mg. Dans le cas du traitement oral préféré, on peut administrer, par exemple, trois doses individuelles de chacune 100 à 250 mg par jour, c'est-à-dire au total une dose quotidienne de 300 à 750 mg par voie orale. tes préparations sont avantageusement sous la forme de comprimés, dragées, sirops, gouttes et autres formes connues pour un traitement oral, ou sous la forme de solutions stériles pour le traitement parentéral. L'effet surprenant exercé par les substances en question est démontré par les résultats suivants obtenus dans des expériences portant sur des animaux tes agents connus pour le traitement de maladies du type défini déploient, dans des tests tels que, par exemple, l'oedème provoqué par des injections de kaolin ou de carragénine, des effets antiphlogistiques prononcés, c'est-à-dire qu'ils sont à même d'exercer une influence sur les sympttmes déclenchés par l'inflammation. En outre, leur effet symptomatique se manifeste également par le fait qu'ils ont des propriétés antipyrétiques, par exemple contre la fièvre déclenchée chez les animaux d'essai par une injection sous-cutanée d'une suspension de levure. Dans tous ces tests, qui font apparattre un effet symptomatique de la substance d'essai, les substances de formule I se montrent inactives. On vient de découvrir le fait surprenant que les composés de formule I déploient une très bonne activité dans l'épreuve de l'arthrite à l'adjuvant chez le rat, que l'on a adopté comme modèle d'essai pour un traitement de l'arthrite. Dans ce test, on injecte dans la queue des animaux d'essai, le premier jour de l'essai, 0,2 ml d'adjuvant de Freund. (Cet adju vant contient des mycobactéries lyophilisées, de l'huile de paraffine, une solution physiologique de chlorure de sodium et un agent mouillant). tes réactions à l'administration de l'adjuvant qui sont importantes pour l'interprétation de l'essai apparaissent généralement à partir du onzième jour et se traduisent par de l'érythème, de l'oedème et des douleurs aux articulations des pieds, ce qui entratne une baisse de l'activité fonctionnelle. les modifications s'observent d'abord aux pattes postérieures, puis aux pattes antérieures.Si l'on administre aux animaux, par exemple, deux fois par jour (à partir du jour de l'injection de l'adjuvant) 25 mg de substance A par kg de poids corporel par voie orale, les premiers signes d'arthrite n'apparaissent qu'entre le seizième et le dix-septième jour de l'es- sai chez une partie des animaux,tandis que chez d'autres, aucun signe n'apparaît pendant la période totale d'essai de 22 jours. On peut également procéder en évaluant les modifications des pattes des animaux d'essai sous l'effet de l'administration de l'adjuvant d'après une échelle de notation de 1 à 3 pour chaque patte, selon le degré de gravité. La somme des points pour un groupe de 9 animaux non traités (dont 8 individus, c'est-à-dire 88,8 , étaient malades au cours dtun essai de 22 jours) a donné par exemple une valeur de 764, c'està-dire une valeur moyenne de 84,9 points par animal. Mais en l'administrant aux animaux d'autres groupes deux fois par jour (à partir du jour de l'injection de l'adjuvant) les substances A à a ainsi que des mélanges des substances A et C ou des substances B et C aux doses indiquées sur le tableau suivant (en mg/kg de poids corporel par voie orale), on a pu dresser le tableau suivant. Dose et substance % d'animaux Somme des Valeur moyen malades points ne (points/ d'arthrite animal) 25 mg de A 37,5 165 20,6 55 mg de B 66,6 142 15,8 .2,5 mg de C 33,3 125 13,9 25 mg de A + 2,5 mg de C 22,2 40 4,4 55 mg de B + 2,5 mg de C 33,3 17 1,9 88,8 764 84,9 A partir d'autres renseignements obtenus par ces modes d'expérimentation, on a constaté également que les substances de formule I exercent un effet très bénéfique sur le développement de l'arthrite.Si l'on considère en meme temps le fait indiqué ci-dessus que les composés de formule I n'ont pas d'effet antiphlogistique et/ou antipyrétique, c'est-à-dire symptomatique, il ressort de ces résultats que ces composés, notamment les substances A et B, agissent selon un mécanisme ntiartliriti d'actlonautro que cei des gents thérapeutiques connus. Ce nouveau mécanisme d'action offre un intérêt particulier, entre autres raisons parce qu'il permet ainsi de traiter une arthrite ou des maladies du type rhumatismal dans des cas où les médicaments connus à action symptomatique, par exemple, ne peuvent pas etre administrés ou ne donnent pas de résultat. t'invention offre donc un véritable choix entre plusieurs possibilités de traitement de ce tableau clinique significatif. Après l'administration parentérale des substances actives, on observe des résultats encore supérieurs à ceux que montre le tableau ci-dessus. Si on administre par exemple la substance B deux fois par jour par voie sous-cutanée à la dose de 55 mg/kg de poids corporel, on obtient pour les animaux traités une valeur moyenne de seulement 6,7 points par animal, tandis que la valeur moyenne pour les animaux non traités est de 85,1 points par animal. te tableau donné ci-dessus montre que dans le cas de l'utilisation commune des substances A et C, les cas de maladie et la gravité du tableau clinique sont réduits dans une proportion supérieure à la somme des effets et que dans le cas de l'administration commune des substances B et C, bien que le pourcentage d'animaux malades soit le même que dans le cas du traitement avec la substance C seule, le tableau clinique est dans ce cas si affaibli que l'on peut à peine observer encore des symptômes (il n'y a en moyenne que 1s9 point d'arthrite par ani mal). Dans la mesure où les médicaments conformes à l'invention sont des mélanges de plusieurs substances actives (c'està-dire d'une substance de formule I et d'un agent thérapeutique à effet sympt-omatique), on considère comme composants à effet symptomatique des médicaments de l'invention, par exemple, l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'-naphtyl)-propionique, l'acide 2-(3'-tri fluorométhylanilino)-benzoSque ou -nicotinique, l'acide 5-méthoxy 2-méthyl-1 -(4' -chlorobenzoyl) -indolyl-3-acétique, l'acide 4-al lyloxy-3-chlorophénylacétique, l'acide a-(4-isobutylphényl)-pro- pionique, la 4-n-butyl-1 , 2-diphényl-pyrazolidine-3, 5-dione ainsi que d'autres substances actives connues de ce type. Des formes très avantageuses de réalisation de l'invention comprennent des médicaments qui contiennent de 11 acide d-2-(6'-méthoxy-2'-naphtyl)-propionique et de l'amide d'acide 1,2,4-triazole-3-carboxylique ou de l'amide d'acide 1-(0-D-ribo- furannosyl)-1 , 2, 4-triazole-3-carboxylique. REVENDICATIONS 1. Médicaments destinés au traitement de maladies du type arthritique ou rhumatismal, caractérisés par le fait qu'ils contiennent comme substances actives un composé de for mule (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou le groupe de formule (dans laquelle R1 à R3 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène, des restes acyle, de préférence acétyle ou propionyle ou des restes d'acide phosphorique dont d'autres fonctions acides peuvent exister sous la forme d'un sel ou peuvent dtre estérifiés de manière que les restes R1 et R2 ou que les restes R2 et R3 forment ensemble un reste phosphate ou peuvent présenter ces deux possibilités) et,le cas échéant, un agent à effet symptomatique-pour le traitement de maladies du type arthritique ou rhumatismal. 2. Médicaments destinés à être administrés par voie orale pour le traitement de maladies du type arthritique ou rhumatismal, caractérisés par le fait qu'ils contiennent comme substance active un composé de formule I. 3. Médicaments destinés au traitement de maladies du type arthritique ou rhumatismal suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisés par le fait qu'ils contiennent par dose individuelle 100 à 250 mg d'un composé de formule I. 4. Médicaments destinés à etre administrés par voie orale pour le traitement de maladies du type arthritique ou rhumatismal, suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés par le fait qu'ils contiennent comme substance active,par dose individuelle 100 à 200 mg d'amide d'acide 1,2,4-triazole-3-carboxylique. 5. Médicaments destinés à etre administrés par voie orale pour le traitement de maladies du type arthritique ou rhumatismal suivant ltune quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés par le fait qu'ils contiennent, par dose. individuelle, 100 à 250 mg d'amide d'acide 1-(ss-D-ribofurannosyl)-1,2,4-triazo- le-3-carboxylique. 6. Médicaments suivant la revendication 1, caracte- risés par le fait que l'agent à effet symptomatique pour le traitement de maladies du type arthritique ou rhumatismal est l'un des composés suivants : acide d-2-(6'-méthoxy-2'-naphtyl) F io.; tte, acide 2-(3'-trifluorométhylanilino)-benzoïque, acide 2-(3'-trifluorométhylanilino)-nicotinique, acide 5-méthoxy 2-méthhl-1-(4'-chlorobenzoyl)-indolyl-3-acétiquea acide 4-allyloxy-3-chlorophényl)-acétique, acide a-(4-isobutylphényl)-propio- nique et 4-n-butyl-1 , 2-diphényl-pyrazolidine-3,5-dione. 7. Médicaments suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés par le fait qu'ils contiennent comme substances actives (a) l'amide d'acide 1,2,4-triazole-3-carboxylique et (b) l'acide d-2-(6'-méthoxy-2'-naphtyl)-propionique. 8. Médicaments suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés par le fait qu'ils contiennent comme substances actives (a) 11 amide d'acide 1-(0-D-ribofuranno- syl)-1,2,4-triazole-3-carboxylique et (b) l'acide d-2-(6'-méthoxy 2 '-naphtyl)-propionique. 9. Médicaments destinés à être administrés par voie orale pour le traitement de-maladies du type arthritique ou rhu matismal, suivant l'une quelconque des revendications 1 et 6 à 8, caractérisés par le fait qu'ils contiennent par dose individuelle, (a) 100 à 250 mg d'amide d'acide 1,2,4-triazole-3carboxylique ou d'amide d'acide 1-(P-D-ribofurannosyl)-1 ,2,4- triazole-3-carboxylique et (b) 100 à 250 mg d'acide d-2-(6' méthoxy-2'-naphtyl)-propionique.