Brevet FR2312244A1 — publié le 19761224

a présente invention concerne de nouvelles imidazolines substituées en position 2-, ainsi que leurs sels d'addition d' acides, des compositions phaxTaaceutiquement actives contenant de tels composés, ainsi que des méthodes pour la préparation de ces composés et compositions. lies composés de la présente invention sont de formule générale I : où: - soit Q représente un groupe cyclopropylène ou un groupe éthylène mono-, di- ou tri- substitué, le ou les substituants étant un groupe alcoyle inférieur ou un groupe cycloalcoyle, et R représente le groupement - soit Q représente un groupe méthylène et R représente le groupement R1 représentant lthydrogène ou un alcoyle inférieur ou un cycloalcoyle inférieur, et n est un nombre entier allant de 1 à 3 X et Y représentant, dans ces formules, l'hydrogène ou le fluor. Le domaine de la présente invention couvre aussi les sels d'addition d'acides des composés définis ci-dessus. Dans la présente description, ltexpression "alcoyle inférieur" désigne des groupes hydrocarbyle à channe droite et/ou ramifiée ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, de préférence un méthyle, mais aussi des groupes tels que éthyle, isopropyle, n- propyle, n-butyle, t-butyle, etc. lie terme "cycloalcoyle" comprend également les groupes hydrocarbyle cycliques ayant de 3 à 6 atomes de carbone. Le groupe cycloalcoyle préféré est le cyclohexyle. Un groupe préféré de composés sont ceux répondant à la formule générale IV où Q représente un groupe cyclopropylène ou un groupe éthylène mono-, di- ou tri-substitué, les substituants étant un groupe alcoyle inférieur ou cycloalcoyle, et X et Y représentant 1' hydrogène ou le fluor. Au sein de ce groupe, les composés dans lesquels Q représente tendis que R3 représente un alcoyle inférieur ou un cycloalcoyle et R4 l'hydrogène ou éventuellement un alcoyle inférieur ou un cycloalcoyle sont particullièrament utiles. De préférence, R3 représente un méthyle et R4 l'hydrogène. Sn général, si X et/ou Y représentent le fluor, alors, de préférence, un atome de fluor est situé en position ortho. Un autre groupe de composés fortement actifs est celui représenté par la formule VII où n est un nombre entier allant de 1 à 3, R1 est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ou un cycloalcoyle et X et Y représentent l'hydrogène ou le fluor. Au sein de ce groupe, on préfère les composés dans lesquels R1 est l'hydrogène ou un méthyle et n est 2 ou 3. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés de la présente invention sont les sels formes avec des acides inorganique3 tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique ou avec des acides organiques tels que les acides organiques carboxyliques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, glycolique, malonique, succinique, malétque, fumarique, malique, tartrique, citrique, benzoïque, cinnamique, salicylique, 4-aminosalicylique, 2-phénoxybenzoique, 2-acétoxybenzoique, ou les acides sulfoniques organiques, par exemple les acides méthanesulfonique, éthanesulfonique, 2-hydroxyéthanesulfonique, éthane-1,2-di-sulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, et naphtalène-2 -sulfonique. D'autres sels d'addition d'acides sont utilisés comme intenmédiai- res, par exemple dans la purification des bases libres ou dans la préparation d'autres sels, par exemple des sels d'addition d' acides pharmaceutiquement acceptables, de mFme que dans des buts d'identification et de caractérisation. Les sels d'addition d' acides qui sont utilisés en premier pour ces derniers sont, par exemple, ceux formés avec certains acides inorganiques, par exemple l'acide perchiorique, avec des composés nitrés organiques acides, par exemple l'acide picrique, l'acide picrolonique, ou l'acide flavianique, ou avec des acides complexes de métaux, par exemple les acides phosphotungstique, phosphomolybdique, chloroplatinique, ou de Reinecke. Les composés de cette invention peuvent ttre préparés selon des méthodes connues pour préparer des composés similaires. lie procédé préféré est caractérisé en ce qu'un composé de formule générale VIII R-Q-Z (VIII) où R et Q ont les significations précitées et Z représente un groupe carboxy ou un dérivé réactif de celui-ci, est mis à réagir avec l'éthylènediamine ou un dérivé réactif de celle-ci, en ce que l'imidazoline ainsi obtenue est isole sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide, et en ce que, si on le désire, l'imidazoline libre ainsi obtenue est transformée en un sel d'addition d'acide ou bien le sel d'addition d'acide ainsi obtenu est transformé en 1 'imidazoline libre ou en un autre sel d'addition d'acide.De marnière évidente, la transformation d'une base libre en un sel, de mame que la transformation d'un sel en la base libre est effectuée selon des méthodes classiques bien connues dans la technique. Un mode de réalisation du procédé ci-dessus comprend la réaction d'un nitrile de formule Vin avec l'éthylènediamine La réaction est de préférence effectuée en chauffant les réactants ensemble en présence d'un catalyseur, tel que le soufre, à des températures d'environ 100 à 200 C, dans une atmosphère de gaz inerte telle que l'azote. La réaction est généralement terminée au bout de 2 à 10 heures, quoique pour certains composés de départ, la réaction puisse prendre jusqu'à 24 heures ou m & e plus. Dans un autre mode de réalisation, la diamine peut être utilisée sous la forme de son sel d'acide sulfonique pour donner des dérivés qui, par neutralisation, donnent le composé désiré de formule I. En utilisant le tosylate d'éthylènediamine, par exemple/le tosylate d'imidazoline correspondant est obtenu, lequel est ensuite transformé en le produit désiré par des méthodes bien connues dans la technique, par exemple par réaction avec 1' hydroxyde de sodium. Des représentants typiques de groupements réactifs autres que le groupe nitrile, sont les imido-éthers, de préférence sous la forme de leurs sels avec les hydracides halogénés, les imido-thioéthers, les imido-halogénures, les groupements amidino ou thioamido, etc. De tels groupes peuvent titre représentés par les formules suivantes etc., où l'halogène est de préférence le chlore ou le brome et R1 représente un alcoyle inférieur ou l'hydrogène. Evidemment, les conditions de réaction doivent titre réglées en fonction du type de groupements réactifs impliqués. De telles conditions, cependant, sont des conditions normales décrites dans les publications de littérature classique pour des réactions similaires. Par exemple, si on utilise le thioamide, la réaction suivante puis la condensation est de préférence effectuée en présence d'un catalyseur basique, tel que la triéthylamine ou la N-méthylpipéridine, dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide, la pyridine, etc. Le catalyseur, par exemple la triéthylamine, est de préférence utilisé en excès. Le composé thioamide de départ peut être préparé par réaction du nitrile correspondant avec le sulfure dthydrogène. En général, les composés de départ de formule VIII sont des composés connus ou bien ils peuvent être préparés selon des méthodes bien connues dans la technique. Par exemple, le nitrile de formule VIII peut être obtenu par réaction de la cétone appropriée avec un réactif cyanométhyle de Wittig, de préférence le cyanométhylphosphonate de diéthyle. En général, la réaction est effectuée en présence d'hydrure de sodium dans un solvant constitué par un éther d'alcoyle, par exemple le diméthoxyéthane, sous atmosphère d'azote à la température de reflux. Les nitriles insaturés ainsi obtenus sont ensuite réduits en les nitriles désirés par hydrogénation catalytique, par exemple en utilisant du palladium sur du charbon de bois dans l'acétate d'éthyle sous 2 à 4 atmosphères d'hydrogène ou par réduction avec le magnésium et le méthanol. Comme déjà mentionné, l'éthylènediamine du procédé de cette invention peut titre remplacée par des dérivés réactifs de celle-ci. Des dérivés typiques sont les sels d'acide sulfonique indiqués plus haut. Selon un autre mode de réalisation on fait réagir ltéthyDlène-urée avec un acide de formule VIII : D'après la structure des composés, il est tout à fait évident que certains des composés existeront sous forme d' isomères géométriques (par exemple sous les formes cis- et trals-) et que d'autres existeront sous forme de stéréoisomères (par exemple sous les formes dextro et lévo).Dans les cas où une telle isomérie existe, les deux formes, ainsi que les mélanges de celles-ci, sont bien entendu dans le donaine de la présente invention. On peut utiliser des techniques classiques pour la séparation de tels isomères (ou pour la préparation des isomères spécifiquement désirés par le choix de la forme propre du réactant) dans le cas où une forme ou bien l'autre est désirée. Cependant, pour les indications mentionnées plus haut, les deux formes sont également efficaces. lies exemples suivants illustrent la méthode décrite cidessus pour la préparation des composés de la présente invention. Exemple 1 Fumarate de 2-[2-(2-fluorophényl)-propyl]-2-imidiazoline Partie A Une solution de 54 g de 3-(2-fluorophényl)-butyronitrile et de 16 ml de méthanol anhydre dans 125 mi d'éther anhydre est saturée avec HCl à OOC. La solution est maintenue à Oa pendant 5 heures, aucours duquel temps un solide blanc se forme. On ajoute une quantité additionnelle de 100 ml d'éther, on filtre le produit et on le lave avec de l'éther [deux portions de 100 mi). lie chlorhydrate d'imino-éther brut ainsi obtenu est dissout dans 100 ml de méthanol saturés avec de l'ammoniac et la solution est maintenue à la température ambiante pendant toute une nuit.Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu solide est recristaLlisé dans le mélange isopropanol-éther, ce qui donne 54 g de chlorhydrate de 3-(2-fluorophényl)-butyranmidine, fondant à 173-1750C. Partie B Une solution de 10 g du chlorhydrate d'amidine précité et de 3,3 g d'éthylènediamine dans 125 ml d'éthanol est chauffée au reflux pendant 3 heures, refroidie, acidifiée avec HCl éthanolique, et filtrée pour enlever le dichlorhydrate d'éthylènedinmine en excès. lie filtrat est concentré et le résidu est tratté avec 20 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 15 ç. lia base libre est isolée avec du chloroforme et séchée sur du sulfate de sodium. L' enlévement du solvant donne une huile qui est transformée en le fumarate, de qui donne 12,7 g de fumarate de 2-[2-(2-fluorophényl)- propyl]-2-imidiazoline (point de fusion : 154-157 C). exemple 2 Maléate de 2-(2-phénylpropyl)-2-imidiazoline Partie A On sature une solution de 35 g de 3-phényl-butyronitrile et 11 nl de méthanol anhydre dans 100 ml d'éther anhydre avec 11u11 ) 0 C et on maintient ensuite à 0 C pendant 15 heures. On ajoute une quantité additionnelle de 300 ml d'éther pour précipiter le chlorhydrate dtimino-éther et on filtre ; le produit obtenu fond à 115 C. Partie B Sous refroidissement, on ajoute 15 g du chlorhydrate d'imino-éther (produit dansla Partie A) à une solution de 4,8 ml d'éthylènediamine dans 90 ml de méthanol. On soumet au reflux le mélange résultant pendant 3 jours, on élimine le méthanol sous pression réduite et on traîte le résidu avec HCl éthanolique, on filtre pour enlever le dichlorhydrate d'éthylènediamine, on concentre le filtrat et on traite le résidu avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 15 . On isole l'imidazoline avec le chloroforme. On la transforme en le maléate correspondant, ce qui donne le maléate de 2-(2-phénylpropyl)-2-imidazoline qui fond à 92,5-94,50C (après recristallisation dans le mélange éthanol-éther). Exemple 3 Fumarate de 2-(2-cyclohexyl-2-phényléthyl)-2-imidiazoline Partie A On sature une solution de 13 g de 3-cyclohexy1-3-phényl- propionitrile et de 10 ml de triéthylamine dans 150 mi de diméthylformamide avec du sulfure d'hydrogène. On maintient une atmosphère de sulfure d'hydrogène sur la solution et on agite pendant 20 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on isole le thioamide avec du benzène ; point de fusion 128-1300C (dans l'hexane). Partie 3 On chauffe un mélange de 3 g du thioamide produit dans la Partie A ci-dessus et de 10 mi d'éthylènediamine au reflux pendant 3 heures, on refroidit, on verse dans méthanol, on acidifie avec HCl éthanolique et on filtre pour enlever le dichlorhydrate d'éthylènediamine. On concentre le filtrat sous pression réduite, on traite le résidu avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 15 %, et on isole l'imidazoline avec le chloroforme. On transforme en le fumarate correspondant, ce qui donne le fumarate de 2-(2 cyclohexyl-2-phényléthyl)-2-imidazoline, qui fond à 177-178,5 C (dans le mélange éthanol-éther). Exemple 4 Fumarate de 2-[2-(3-fluorophényl)-propyl]-2-imidiazoline On chauffe un mélange de 16 g de 3-(3-fluorophényl)butyronitrile et de 23 g de tosylate d'éthylènediamine à 2100C jusqu'à ce que le dégagement d'ammoniac cesse (3,5 heures). L' huile sombre est traitée avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 15 ss et l'imidazoline est isolée avec du chloroforme. On élimine le solvant et on transforme le résidu huileux en le fumarate correspondant, ce qui donne le fumarate de 2-[2-(3-fluorophényl)- propyJl-2-imidazoline, qui fond à 132,5-134,50C (dans le mélange éthanol-éther). Exemple 5 Fumarate de 2-(2-méthyl-2-phénylpropyl)-2-imidazoline On chauffe un mélange de 8,4 g de 3-méthyl-3-phénylbuty- ronitrile, 5 ml d'éthylènediamine, et 0,2 g de soufre dans les conditions de reflux. On triture le mélange sombre avec du benzène. L'huile qui reste après enlévement du. benzène sous pression réduite est transformée en le fumarate, qui est le fumarate de 2-(2 méthyl-2-phénylpropyl)-2-imidazoline ; point de fusion : 132 1 330C (dans le mélange éthanol-éther). Exemple 6 Clorhydrate de 2-[(1, 2, 3, 4-tétrahydro-1-naphtyl.)-méthyl]-2imidazoline Partie A A un mélange de 7,2 g (0,3 mole) d'hydrure de sodium dans 350 ml de diméthoxyéthane sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 53,1 g (0,3 mole) de cyanométhylphosphonate de diéthyle,tout en maintenant la température à 25-300C pendant 1' addition. Après agitation du mélange réactionnel pendant 1,5 heure, on ajoute lentement 29,2 g (0,2 mole) de 5,4-dihydro-1(2H)- naphtalènone et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 0,5 heure puis au reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange, on ajoute de l'eau et onisole le produit avec de l'éther. On purifie par distillation le 1,2,3,4-tétrahydro tS1(2H) naphtalèneacétonitrile brut. On hydrogène un mélange contenant 16,8 g (o,i mole) du nitrile ci-dessus et 4 g de charbon de bois à 5 % de paLladium dans 200 ml d'acétate d'éthyle sous 4 atmosphères d'hydrogène pendant 2 jours. On filtre le mélange, on élimine le solvant et on distille l'huile restante, ce qui donne le 1,2,3,4-tétrahydro-1naphtalèneacétonitrile. Partie B On sature une solution de 15 g de 1,2,3,4-tétrahydro-1naphtalèneacétonitrile et de 15 ml de méthanol anhydre dans 75 ml d'éther anhydre au moyen de HE1 à OOC, On maintient à 0 C pendant 18 heures, on ajoute une quantité additionnelle d'éther pour précipiter le chlorhydrate d'imino-éther, et on filtre pour isoler le produit. On ajoute 5 g d'éthylènediamine à une solution du chlorhydrate d'imino-éther isolé ci-dessus dans 100 ml de méthanol. On chauffe au reflux pendant 3 jours, puis on refroidit et on acidifie avec HCl éthanolique, on filtre pour enlever le dichlorhydrate d'éthylènediamine n'ayant pas réagi, on concentre le filtrat, on recristallise le résidu dans l'acétonitrile pour obtenir le chlorhydrate de 2-[1, 2, 3, 4-tétrahydro-1-naphthyl)-méthyl)]-2 imidazoline ; point de fusion : 195,5-197 C. Exemple 7 Maléate de 2-[6, 7, 8, 9-tétrahydro-5H-5-benzocyclohepténylméthyl]2-imidazoline On sature une solution de 17,4 g de 5-cyanométhyl6, 7, 8, 9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène et 10 ml de méthanol dans 100 ml d'éther anhydre avec HCl à 0 C. On maintient à 0 C pendant 3 jours, on ajoute une quantité additionelle d'éther pour précipiter le chlorhydrate d'iminoéther et on filtre ; point de fusion: 142-143 C. On ajoute 19,8 g de chlorhydrate d'imino-éther à 350 ml d'une solution anhydre d'ammoniac-éthanol et on maintient la temperature ambiante pendant 17 heures. On enlève le méthanol sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'éther, ce qui donne le chlorhydrate d'amidine. On chauffe une solution de 13,4 g de chlorhydrate d' amidine et de 10,1 g d'éthylènediamine dans 100 nl d'méthanol au reflux pendant 5 heures, on refroidit la solution, on ajoute HCl éthanolique, et on sépare par filtration le dichlorhydrate d'éthylènediamine. On concentre le filtrat, on ajoute NaOH aqueux a 1: > :J % et on isole l'imidazoline avec le chloroforme. On la transforme en le maléate correspondant, c'est-à-dire le maléate de 2-[6, 7, 8, 9-tétrahydro-5H-5-benzocyclohepténylméthyl]-2imidazoline ; point de fusion : 126,5-128 C. De manière similaire, en remplaçant les réactants des exemples précédents par les réactants requis, et en suivant substantiellement le même processus qu'illustré plus haut, on produit les composés suivants : - chlorhydrate de 2-(1-méthyl-2-phényléthyl)-2-imidazoline : P.F.: 209-210,5 C -funarate de 2-(3-méthyl-2-phénylbutyl)-2-imidazoline : P.F. : 138-139 C (décomposition) ; - maléate de 2-(trans-2-phényl-cyclopropyl)-2-imidazoline : P.F. 112-114 C - Chlorhydrate de 2-[2-(4-fluorophényl)-propyl]-2-imidazoline : P.F. : 145-146 C ; - fumarate de 2-[2-(2, 4-difluorophényl)-propyl]-2-imidazoline ; P.F. : 141,5-143 C (décomposition) - chlorhydrate de 2-[2-(3, 4-difluorophényl)-propyl]-2-imidazoline ; P.F. : 174,5-1760C (décomposition) ; - fumarate de 2-[2-(2, 6-difluorophényl)-propyl]-2-imidazoline ; P.F. : 182-1830C - hémidrate du fumarate de 2-(2-phénylbutyl)-2-imidazoline ; P.F. : 70-750C ; - 2-[(6-fluoro-1, 2, 3, 4-tétrahydro-1-naphtyl)-méthyl]-2-imidazoline; - 2-[(5-fluoro-1, 2, 3, 4-tétrahydro-1-naphtyl)-méthyl]-2-imidazoline ; - 2-[(8-fluoro-1, 2, 3, 4-tétrahydro-1-naphty)-méthyl] -2imidazoline ; - 2-g-fluoro-2Hnéthyl-1,2,3,4-tétrawdro-1-naphtyl)-méthygJ-2- imidazoline ; - chlorhydrate de 2-[(2-méthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-1-naphtyl)- méthyl]-2-imidazoline (P.F. : 195,5 - 197 C) ; -2-[(-2-cyclopropyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro-1-naphtyl)-méthyl]-2imidazoline ; - chlorhydrate de 2-[1-indanylméthyl]-2-imidazoline (P.F. : 234-235 C) ; - 2-[5-fluoro-1-indanylméthyl]-2-imidazoline ; - 2-[5-fluoro-2-méthyl-1-indanylméthyl]-2-imidazoline ; - 2-[7-fluoro-1-indanylméthyl]-2-imidazoline ; - maléate de 2-[6, 7, 8, 9-tétrahydro-5H-5-benzocyclohepténylméthyl] 2-imidazoline (P.F. :126,5-128 C) ; - 2-[2-fluoro-6, 7, 8, 9-tétrahydro-5H-5-benzocyclohepténylméthyl] 2-imidazoline ; - 2-[4-fluoro-6,7,8,9-tétrahydro-5H-5-benzocyclohepténylméthyl]. 2-imidazoline ; - 2-[6-méthyl-6, 7, 8, 9-tétrahydro-5H-5-benzocyclohepténylméthyl] 2-imidazoline ; et - 2-[4-fluoro-6-méthyl-6, 7, 8, 9-tétrahydro-5H-5-benzocyclohepténylméthyl]-2-imidazoline. Les composés de la présente Invention sont capables d'abaisser les taux de sucre dans le sang; chez les animaux à sang chaud. Da quantité efficace du point de vue thérapeutique d'un composé de la présente invention peut entre facilement détermine e par des techniques es classiques et bien connues dans l'art antérieur. Une telle technique de laboratoire accessible au médecin traitant est T'essai d'hyperglycémie induit par l'alanine dans lequel les effets des composés sur la conversion de l'alanine en glucose (gluconéogénèse) sont déterminés chez des souris miles CF 1 normales, ayant préalablement jeuné pendant 18 heures, en administrant le composé (ou véhicule) par gavage une heure avant administration intrapéritonéale de B-alanine (2 g/kg). Une heure après 1' administration de l'alanine aux souris, on prélève du sang à cellesci et on détermine dans le plasma le glucose, le lactate et 1' insuline. lies composés essayés peuvent titre comparés à des témoins tels que la phénoformine, le tolazamide et l'insuline.Cet essai, couplé, si on le désire, avec d'autres techniques d'essais bien connues, par exemple les essais bien connus de tolérance algue et chronique au glucose chez les souris diabétiques génétiques et 1' essai d'hyperglycémie induite par le glucagon chez les singes, donnent d'amples preuves et bases pour déterminer l'efficacité, (à la fois en ce qui concerne le degré d'activité et le profil pharmacodynamique) des composés de la présente invention. D'après ces processus d'essai de l'art antérieur, on détermine que les composés de la présente invention ont une activité hypoglycémique élevée.Ils sont actifs chez les souris diabétiques génétiques (les sulfonylurées ne le sont pas),avec peu ou pas de tolérance aux effets hypoglycémiques,ils empêchent l'hyperglycémie induite par le glucagon (chez les singes) et ils ont une faible probabilité de provoquer une hypoglycémie patente. En plus de l'élévation des taux d'insuline chez les espèces d'essai classiques, les composés en question accroissent aussi les taux d'insuline chez les souris diabétiques génétiques. En général, ces composés ne présentent pas de tolérance aux effets insulinogéniques et ils accroissent la sécrétion de l'insuline chez les singes traités au glucagon. Ces composés présentent aussi une faible probabilité d'accroissement des taux d'acide lactique.Ainsi, sur une base globale, on a déterminé que les composés de la présente invention présentent un intervalle de dosage effectif thérapeutiquement actif allant d' environ 1 à 6 mg/kg de poids du corps (en particulier chez les animaux à sang chaud ayant un poids du corps d'environ 50 kg), lequel dosage est de préférence administré en trois doses séparées. Dans toute situation donnée, cependant, la dose thérapeutique optimale pour un mammifère donné souffrant de diabète, peut être établie par le médecin traitant en utilisant des processus d' essai de laboratoire supplémentaires tels que les analyses de sang et d'urine selon des techniques classiques et bienconnues. lies composés présentent aussi une toxicité relativement faible. La DL50 pour le fuma rate de 2-[2-(2-fluorophényl)-propyl]-2-imidazoli ne est de 300 mg/kg (chez la souris tandis que la DE50 (dose efficace pour 50 0 des individus) est de 32 mg/kg pour ce mime composé. Dans leurs fonctions, comme composés thérapeutiquement utiles, il est avantageux d'administrer les composés à l'animal hôte en mélange avec un support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable approprié pour l'administration entérale (c'est-à-dire orale) ou pour l'administration parentérale, ce support constituant une portion majeure du mélange. De telles préparations peuvent être sous la forme de, par exemple, comprimes, capsules et suppositoires, sous farme liquide, comme par exemple les élixirs, les émulsions et les substances injectables.Dans les formulations de préparations pharmaceutiques, on peut employer des substances qui ne réagissent pas avec la substance active, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, l'alcool benzylique, les gommes, les polyalcoy lène-glycols, la vaseline et analogues. L'ingrédient actif de telles préparations pharmaceutiques est de préférence présent dans les préparations en des proportions pondérales telles que la proportion en poids d'ingrédient actif à administrer soit comprise entre 0,1 Yo et 50 i0. FORMULATION POUR COMPRIMES A : La formulation suivante permet la fabrication de 1000 comprimés Grammes (1) Fumarate de 2-[2-(2-fluorophényl) propyl]-2-imidazoline 25,0 (2) Lactose 181,0 (3) Amidon de mais 92,5 (4) Stéarate de magnésiun 1,5 On granule complément un mélange de 72,5 g d'amidon de mais et de lactose avec une pâte préparée en dissolvant 20 g d'amidon de mis dans 100 ml d'eau distillée chaude. On sèche la granulation résultante, on ajoute un mélange homogène de 1' ingrédient actif (1) et du stéarate de magnésium. On mélange complétement et on presse ensuite en comprimés de chacun 300 mg. B : ma formulation suivante permet la fabrication de 1000 comprimés : Grammes (t) iNaléate de 2-[6, 7, 8, 9-tétrahydro- 5H-5-benzocyclohepténylméthyl]-2 imidazoline 25,0 (2) Lactose 181,0 (3) Amidon de maSs 92,5 (4) Stéarate de magnésium 1,5 On procède comme sous A. FORMULATION POUR CAPSULES A : lia formulation suivante permet la fabrication de 1000 capsules Grammes (i) Fumarate de 2-t2-(2-fluorophényl) propyl]-2-imidazolile 25,0 (2) Lactose 273,5 (3) Stéarate de magnésium 1,5 On mélange l'ingrédient actif (1) avec le lactose, puis on mélange le produit obtenu dans le stéarate de magnésium. On remplit des capsules en gélatine pure avec 300 mg,pour chape capsule, de mélange homogène ainsi obtenu, pour obtenir des capsules contenant chacune 25 mg de fumarate de 2-[2-(2-fluoro- phényl)-propyl]-2-imidazoline. B : La formulation suivante permet la fabrication de 1000 capsules Grammes (1) Chlorhydrate de 2-[1, 2, 3, 4- tétrahydro-1-naphtyl)-méthyl] 2-imidazol ine 25,0 (2) Lactose 273,5 (3) Stéarate de magnésium 1,5 On procède comme sous A, ce par quoi on obtient des capsules contenant 25 mg d'ingrédient actif. FORMULATION PARENTERALE A : La formulation suivante sert à la préparation de 1000 flacons contenant chacun 10 mg d'ingrédient actif, sous forme de fumarate. Grammes (1) Fumarate de 2-[2-(2-fluorophényl)-propyl]-2- imidazoline 10,0 (2) Phosphate monopotassique 6,0 (3) Eau pour injection (Pharmacopée) q.s. pour 1,00 1. On dissout les ingrédients (1), (2) et (3) dans approximativement 80 ?o du volume d'eau et on filtre la solution résultante. On ajoute au filtrat une quantité d'eau suffisante pour atteindre le volume indiqué plus haut. On filtre la solution dans des conditions stériles et on remplit, de manière aseptique, des flacons de 2 ml au moyen de portions de 1 ml de la solution, à la suite de quoi on lyophilyse. Lorsque le bateau lyophilysé est sec, on bouche de manière aseptique les flacons au moyen de bouchons de caoutchouc et on scelle de manière étanche. B : La formulation suivante sert à la préparation de 1000 flacons contenant chacun 10 mg d'ingrédient actif Sous forme de maléate. Grammes (1) Maléate de 2-[6, 7, 8, 9-tétrahydro-5H-5 benzocyclohepténylméthyl]-2-imidazoline 10,0 (2) Phosphate monopotassique 6,0 (7) Eau pour injection (Pharmacopée) q.s. pour 1,00 1. Pour préparer les flacons remplis, on pro cède comme sous A. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant sonesprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des imidazolines substituées en position 2-, répondant à la formule générale I ou par leurs sels d'addition d'acides, où, dans la formule cidessus, soit Q représente un groupe cyclopropylène ou un groupe mono-, di- ou tri- substitué éthylène, le ou les substituants étant un alcoyle inférieur ou un cycloalcoyle et R représentant le groupement ou soit Q représente un groupe méthylène et R représente le groupement n étant un nombre entier allant de 1 à 3 et R1 représente 1' hydrogène, un alcoyle inférieur ou un cycloalcoyle, tandis que dans les deux formules ci-dessus, X et Y représentent chacun l'hydrogène ou le fluor. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (IV) ;) n représente un groupe cyclopropylène ou un groupe mono-, di- ou tri-substitué éthylène, le ou les substituants étant des groupes alcoyle inférieur ou cycloalcoyle, tandis que A et Y représentent l'hydrogène ou le fluor. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils repondent à la formule (V) où X et Y ont les significations donnes dans la revendication 2, R3 est un groupe alcoyle ou cycloalcoyle et R4 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou un groupe cycloalcoyle. 4. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la foruie (VI) où X et Y ont les significations données dans la revendication 2. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la foruule(VII) où R1 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou un groupe cycloalcoyle, n est un nombre entier allant de 1 à 3 et X et Y représentent l'hydrogène ou le nuor. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que au moins l'un des X et Y représente le fluor. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, 5 et 6, caractérisés en ce que tout groupe alcoyle inférieur présent comme substituant dans la molécule est un groupe méthyle. 8. Composé d'imidazoline, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les suivants - maléate de 2-(2-phénylpropyl)-2-imidazoline ; - fumarate de 2-[2-(3-fluorophényl)-propyl]-2-imidazoline -fumarate de 2-Ê2- (2-fluorophényl) propyJl-2-imidazoline - fumarate de 2-[2-(2, 4-difluorophényl)-propyl]-2-imidazoline ; - fumarate de 2-(2-méthyl-2-phénylpropyl)-2-imidazoline - fumarate de 2-(3-méthyl-2-phénylbutyl)-2-imidazoline ; - fumarate de 2-(2-cyclohexyl-2-phényléthyl)-2-imidazoline ; - maléate de 2-(trans-2-phénylcyclopropyl)-2-imidazoline ; - fumarate de 2-[2-(2, 6-difluorophényl)-propyl]-2-imidazoline ; - chlorhydrate de 2-[(1, 2, 3, 4-tétrahydro-1-naphtyl)-méthyl]-2- imidazoline ;; - chlorhydrate de 2-L1-indanylméthyå7-2-imidazoline - maléate de 2-[6, 7, 8, 9-tétrahydro-5H-5-benzocyclohepténylméthyl]- 2-imidazoline ; et - chlorhydrate de 2-g-(2séthyl-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl)- méthyl7-2-imidazoline. 9. Compositions pharmaceutiquement actives, caractérisées en ce qu'elles comprennent comme ingrédient actif un composé comme défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8, en mélange avec un support ou véhicule thérapeutiquement acceptable. 10. Procédé pour la préparation de la composition pharmaceutiquement active de la revendication 9, caractérisé en ce qu'il comprend le mélange d'un composé comme défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8, avec un support ou véhicule thérapeutiquement acceptable. 11. Procédé de préparation des imidazolines substituées en position 2-, et de leurs sels d'addition d'acides, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (VIII) R-Q-Z (VIII) où R et Q ont les significations données dans la revendication 1, et Z représente un groupe carboxy ou un dérivé réactif de celui-ci, est mis à réagir avec l'éthylènediamine ou un dérivé réactif de celle-ci, le composé imidazoline ainsi obtenu est isolé sous forme libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide, et en ce que, si on le désire, une base libre ainsi obtenue est transformée en un sel d'addition d'acide ou bien un sel d'addition d'acide ainsi obtenu est transformé en la base libre ou en autre sel d' addition d'acide. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que Z représente un groupe nitrile, imido-éther, imido-thioéther, imido-halogénure, amidino ou thiosmido. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que Z représente un groupe nitrile. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisé en ce que l'éthylènediamine est utilisée sous la forme d'un sel d'acide sulfonique, de préférence le tosylate d'éthylènediamine, et en ce que le sel d'imidazoline ainsi formé est ensuite transformé en le composé d'imidazoline libre ou en un/sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.