Brevet FR2309556A1 — publié le 19761126

La présente invention se rapporte à des nouveau: composés à activité antibiotique dérivés de la rifamycine SV et l'une aminoguanidine. On connais l'excellente efficacité antibiotique de la rifamycine SV contre les germes gram positifs sels eue lesstaphyloco- ques, les stroptocoques et les pneumocoques (Experientia, 1960, 16, 412; Farmaco, 1961, 16, 165) qui en a fait un médicament de choix dans le cas des infections des voies biliaires mites, pour le traitement local du processus tuberculeux et, plus généralement; dans tous les cas d'infections par germes gram positifs résistants aux autres antibiotiques. Une autre caractéristique intéressante de ce composé réside dans son activité inhibitrice des ADN-pylymérases qui permet son application dans divers cas de tumeurs virales (Biochim. Biophys. Acta, 1967, 145, 843; 1968, 157, 218). Un inconvénient de composé est sa difficulté d'absorption par la voie digestive et son élimination rapide ra la voie biliaire avec possibilités de troubles de cette fonction. Four cette raison, on a recommandé l'emploi d'un dérivé méthyl-4 piperazinyliminométhylique-3 maintenant connu sous les noms de RIFAMPICINE, RIFAMINE, "RIFADINE", "RIFOLDINE" et "RIMAC TAN" (brevets français n 5518 M et 1457435; Arzn. Forsch., 1967, 17, 523, 529 et 534; Tubercle, 1967, 48, 144; Schweiz. med. wo- chenschr. $1987, 92, 2217; Amer. J. Med. Sci., 1968, 256, 247 et 255; Amer. Rev. Resp. Dis., 1968, 97 713; J. Clin. Pharmacol., 1969, July, 243; Api. Microbiol., 1969, 17, 202; New Engl. J. Pied, 1970, 283, 616; Birt. ed. J., 1970, , 24; J. Infect. Dis., 1971, 124 39; Amer. Rev. Resp. Dis., 1971, 103, 461 et 104, 272; Can. Ned. Ass. J., 1972, 106, 884; Therapie, 1973, 28, 181; Arch. Roum. Pathol. Exp. Microbiol., 1973, 32, 277; Arzn. Forsch. 1969, 19, 1283; El Torax, 1970,19, 261; Antibiot. Chemother., 1970, 16,380; Arch. Med. Normandie, 1974, 227). Plus récemment, dans les brevets français n 2100710, 2140534, 2143410 et 2186231 de Gruppo Lepetit, on a décrit d'autres dérivés iminométhyliques-3 de la ryfamicine SV. Les composés revendiqués par la présente invention sont également des dérivés iminométhyliques-3 de la rifamycine SV mais ils sont nouveaux en ce eue la fonction irine revient d'un aminoguanidine phénylsubstituée. On connaît les propriétés antiprotozoaires de bis(benzylide ne-amino) uanidines comme, par exemple, celles décrites dans le brevet français n 2012054 de American Gyanamid 0 . Les aminoguanidines mixtes comportant un reste benzylidène et un reste rifamycylméthylidène n'ont jamais été décrites dans la littérature. Ce sont des dérivés de ce type ui sont visés par la présente invention. L'invention vise donc, 2s titre de produits industriels nouveaux, les ces posés de Formule I dans laquelle R représente un ou deux substituants facultatifs choisis parri les atones halogènes, les restes alcoyle légers, les restes alcoxy légers, le reste trifluorométhyle et le reste cyano, R' représente une firamycine SV, ou son dérivé hexahydro16, 17, 18, 19, 28, 29 reliée par le carbone de sa position 3. L'invention vise aussi les sels formés entre lesdits corpo- sés et les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention vise aussi un procédé de préparation des compo- sés de formule I suivant lequel on fait agir la forryl-3 rifamycine SV ou son dérivé hexahydro-16,17,18,19,28,29 sur un sel d'aminoguanidine de formule II dans laquelle R est comme il est ait pour la formule I. On opre préférablement dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comne, par exemple, un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un alcool, un glycol, un hétérocycle azoté tertiaire, un N,N-dialcoylcarboxamide, un dialcoylsulfoxyde, un nitrile, l'eau ou l'un de leurs melanges. On opère U une température préférablement comprise entre 20 et 80 C. La séparation du composé formé est obtenue par l'un der moyens connus tels Çue l'évaporation du solvant, la precipitation par addition d'un liauide non solvant et/ou la filtration, l'esso- rage ou la centrifugation. Parmi les acides convenables pour former des sels avec les composés ae formule I et II, il peut être cité les acides chlorhydrique, oromhydricue, nitrique, phosphorique, méthane-sulfoni- que, succinique, acétique, propionique et benzoique. Quelques exemples sont donnés dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV, chlorhydrate Dans 200 millilitres de méthanol, on introduit 7,26 grammes (0,01 mole) de formyl-3 rifamycine SV puis tout en agitant, on ajoute une solution bouillante de 2,47 grammes (0,01 mole) de chlorhydrate de chloro-4 benzylidéne-amino-l guanidine dans 30 millilitres d'éthanol à 95 . On agite pendant deux heures en portant progressivement à 500C puis élimine le méthanol par distillation dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. Exemple 2 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-l guanidino? iminométhyl-3 rifamycine SV, base Avant d'évaporer le méthanol, dans l'exemple 1, on ajoute, goutte à goutte et en agitant, 20 millilitres de solution méthanolique demi-normale de soude. On évapor@ 75 millilitres de méthanol et filtre pour éliminer le chlorure de sodium. On évapore le reste du solvant sous pression réduite. Exemple 3 /tchloro-4 benzylidéne-amino ) -l guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SVs nitrate On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant les 2,47 grammes de chlorhydrate de chloro-4 benzylidéne-amino-l guanidine par 2,74 grammes de nitrate correspondant. Exemple 4 [(chloro-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV On opère comme dans les exemples 1, 2 ou 3 suivant qu'on dé si-c obtenir un sel ou la base libre. Exemple 5 Sn opérant comme dans les exemples 1, 2 et 3 et en remplaçant le sel de chloro-4 benzylidéne-amino-l guanidine par le sel d'une autre aminobuanidine de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants sous forme de sel ou de base libre (benzylidéne-amino-l guanidino) iminométhyl-3 rifamycine SV bromo-4 benzylidéne-amino)-l guanidino7 iminométhyl-3 rifamycine SV [(chloro-2 benzylidéne-amino)-l guanidino7 iminométhyl-3 rifamycine oV [(chloro-3 benzylidéne-amino)-l guanidin7 iminométhyl-3 rifamycine oV [(fluoro-4 benzylidène-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV [(iode-4 benzylidéne-amino)-l guanidinjo iminométhyl-3 rif amy- cine SV [(méthyl-4 benzylidéne-amino)-l 0uanidinJo iminométhyl-3 rifamycine SV [(méthyl-2 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV [(éthyl-4 benzylidéne-amino)-l guanidino7 iminométhyl-3 rifamyeine SV [(isopropyl-4 benzylidéne-amino)-l guanidino7 iminométhyl-3 rifamycine SV isobutyl-4 benzylidéne-amino)-l guanidino iminométhyl-3 rifamycine SV [(diméthyl-2,4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV LTdiméthyl-3,4 benzylidéne-amino)-l guanidino7 iminométhyl-3 rifamycine SY [(diméthyl-3,5 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV [(diéthyl-3,5 benzylidéne-amino)-1 guanidino7 iminométhyl-3 rifamycine SV [(méthyl-2 propyl-4 benzylidéne-amino)-l guanidino7 iminométhyl-3 rifamycine SV [(dichloro-2,4 benzylidéne-amino)-l guanidino7 iminométhyl-3 rifamycine oV [(dichloro-3,5 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV [(méthoxy-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV [(éthoxy-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamicyne SV [(butoxy-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV [(diméthoxy-2,4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV [(méthoxy-2 chloro-5 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl -3 rifamycine SV [(trifluorométhyl-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl -3 rifamycine SV [(cyano-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV R X V z N D I C A '0 I O N S 1. Produits industriels constitués par les composés de formule I dans laquelle R représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi les atomes halogénes, les restes alcoyle létjers, le restes alco;y lasers, le reste trifluorométhyle et le reste cyano, R' représente une rifamycine oV, ou son dérivé heahydro- 16,17,18,19,28,29 reliée par le carbone de a position 3. 2. produits industriels constitués par les sels formée entre les composés définis dans la revendication 1 et les acides pharaceu- tiquement acceptables. 3. Produits conformes à la revendication 2 caractérisés en ce que les acides ont choisis parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, phosphorique, méthane-sulfonique, succinique, acétique, propionique et benzoique. 4. Produit conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3 constitué par la [(chloro-4 benzylidéne-amino)-l guanidino7 iminométhyl-3 rifamycine SV sous la forme de base libre, de chlorhydrate ou de nitrate 5. Produit conforme s l'une quelconque des revendications 1 à 3 constitué par la [(chloro-4 benzylidene-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV. 6. Produits conformes à l'une quelconque des revendications 1 à 3 constitués par les composés suivants sous la forme de base libre ou de sel (benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV [(bromo-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV [(chloro-2 benzylidéne-amino)-l guanidino7 iminométhyl-3 rifamycine SV [(chloro-3 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV [(fluoro-4 benzylidêne-amino)-l guanidino7 iminométhyl-3 rifamycine oV [(iodo-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV [(méthyl-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV [(méthyl-2 benzylidéne-amino)-l guaniding/ iminométhyl-3 rifamycine SV [(éthyl-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamy cin SV [(isopropyl-4 benzylidéne-amino)-l guanidino7 iminométhyl-3 rifamycine SV [(isobutyl-4 benzylidéne-amino)-l guanidino7 iminométhyl-3 rifamycine SV [(diméthyl-2,4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV [(diméthyl-3,4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV [(diméthyl-3,5 benzylidéne-amino ) -l guanidino iminométhyl-3 rifamycine SV [(diéthyl-3,5 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV [(méthyl-2 propyl-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV [(dichloro-2,4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV [(dichloro-3,5 benzylidéne-amino)-l guanidino iminométhyl-3 rifamycine SV [(méthoxy-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifa mycine SV [(éthoxy-4 benzylidéne-amino)-l guanidino7 iminométhyl-3 rifamycine SV [(butoxy-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine 8V [(diméthoxy-2,4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine SV [(méthoxy-2 chloro-5 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl -3 rifamycine 8V [(trifluorométhyl-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl -3 rifamycine SV [(cyano-4 benzylidéne-amino)-1 guanidino] iminométhyl-3 rifamycine oV 7. Procédé de fabrication des composés définis dans les revendications 1 à 3 suivant lequel on fait agir la formyl-3 rifamycine SV ou son dérivé hexahydro-16,17,18,19,28,29 sur le sel d'une aminoguanidine de formule II dans laquelle R est comme il est dit dans la revendication 1. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que le sel d'aminoguanidine provient d'un acide choisi parmi ceux cités dans la revendication 3. c, Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que l'opération est effectuée dans un liquide inerte envers les réactifs en présence. 10. Procédé conforme à la revendication 9 caractérisé en ce que le liquide est choisi parmi les alcools légers.