Brevet FR2302734A1 — publié le 19761001

La présente invention a essentiellement pour objet un procédé permettant de traiter les troubles néoplastiques chez les animaux et les humains qui en sont porteurs. Les ingrédients actifs utilisés dans ledit procédé peuvent être représentés par la formule ainsi que leurs sels obtenus par addition d'acide et acceptables sur le plan pharmaceutique, dans-lesquels R est un alcoyle inférieur, et le thénoyle substituant est situé en position 5(6) sur le noyau de benzimidazole. L'expression "aLcoyle inférieur telle quelle est utilisée dans le cadre de la présente invention désigne des hydrocarbures pouvant présenter des chaînas linéaires ou ramifiées et comportant entre 1 et 5 environ atomes de carbone, tels que, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle et analogues Lesdits composés (I) et leurs intermédiaires peuvent être préparés selon les processus indiqués dans le Brevet américain No 3.657.267, dans lequel on trouvera mentionnés de manière spécifique les carbamates de méthyle et d'éthyle de formule (I) De manière générale, le procédé de préparation des produits finals (1) comprend le traitement d'un sel d'acide minéral de la S-méthyl isothiourée, par exemple le sulfate ou le chlorhydrate, (II) par un choroformate d t alcoyle inférieur approprié de formule (III), et une base, de préférence une solution aqueuse à 20-25% d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terraux jusqu'à obtention d'un pH voisin de 8..De cette manière, on obtient un mélange (IV) dVun carboxylate de S-méthyl-isothiouree(IV-a) et d'un biscarboxylate (1V-b) La proportion de (IV-a) et de IV-b) présents dans le mélange IV dépend de la proportion de (II) et de (III) mis en oeuvre dans la réaction. Lorsque (III) est utilisé en excès, on obtint essentiellement (IV-b).Attendu que (IV-a) peut être utilisé aussi bien que (IV-b) dans l'étape ultérieure de cyclisation, il n'est pas nécessaire de les séparer Le mélange (IV), qu'il ntest pas nécessaire d'isoler avant de passer à l'étape suivante, est alors mis à réagir avec la 3,4-diaminophényl 2-thiényl cétone (V), de préférence sous la forme d'un sel d'addition acide, et un acide protonique- présentant un pH d'environ 5-6, par exemple unjacide alcanoîque faible tel que choisi parmi les acides formique, acétique, propionique et analogues, et de préférence en présence d d'un sel de métal alcalin correspondant, par exemple le formate, l'acétate, le propionate, etc de sodium ou de potassium, afin d'obtenir les carbamates de benzimidazole désirés de formule (I). On peut illustrer les réactions précitées par le schéma de réaction qui va suivre, dans lequel R a la même signification que celle qui lui a été précédemment attribuée Etape 1: 5-OH 25% Na0H a H2N-C=NH 2 H2 504 + C1-CQOR pH 8 (11) (III) 5-EH3 5-EH3 Xj H2N-C=N-COOR + ROOC-NH-C=N-COOR (1V-a) ( I V-b ) Etape 2: Parmi les composés typiques de formule (I), on peut citer les suivants: méthyl N-[5(6)-(2-thénoyl)-2-benzimidazolyl] carbamate, point de fusion 288,7oC; éthvl 5(6)-(2-thénoyl)-2-benzimidazolecarbamate, point de fusion 291"C (dec.); propyl 5(6)-(2-thénoyl)-2-benzimidazole carbamate, point de fusion 211,3 C; isopropyl 5(6)-(2-thénoyl)-2-benzimidazole carbamate, point de fusion 240,1 C; butyl 5(6)-(2-thénoyl)-2-benzimidazole carbamate, point de fusion 230,7 C; 2-méthylpropyl [5-(2-thiénylcarbonyl)-1H-benzimidazol-2-yl] carba- mate point de fusion 288 - +300oC (dec.); et pentyl [5-(2-thiénylcarbonyl)-1H-benzimidazol-2-yl] carbamate, point de fusion 225,2 C. Le composé préféré de l'invention est le méthyl (2-thénoyl)-2-benzimidazolyl]carbamate. Les composés (I) de l'invention peuvent être transformés pour donner le sel, acceptable sur le plan pharmaceutique, obtenu par addition d'acide en les soumettant au traitement par un acide approprié tel que, par exemple, un acide inorganique tel qu'un acide hvdrohalogéné comme l'acide chlorhydrique; bromhydrique et analogues, et l'acide sulfonique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et analogues; ou bien par un acide organique tel que, par exemple, l'acide acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, maléique, fumarique, malique, tartarique, citrique, benzolque, cinnamique, mandélique, méthane sulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfo- nique, cyclohexanesulfamique, salicylique, p-aminosalicylique et analogues. Réciproquement, le sel peut être transformé, par traitement par un alcali, pour donner la base libre correspondante. L'expression "troubles néoplastiques" ou maladie néoplastique", telle qu'elle est utilisée dans le cadre de la présente invention, englobe tous les types de tumeurs cancéreuses ou de processus oncogènes, de tissus métastatiques ou de cellules, tissus ou organes devenu(e)s malins (malignes), quel qu'en soit le type histopathologique ou le stade d'envahissement. Par exemple, les composés de l'invention peuvent être utilisés conformément à la présente invention contre des troubles néoplastiques tels que la tumeur connue sous le nom de "Lewis Lung 3LL't et les métastases pulmonaires, le sarcome induit par méthyl- cholanthrène, la leucémie de Maloney, le sarcome 180, la leucémie L 1210 et analogues, dans les laboratoires pour animaux.On a procédé au test ou essai particulièrement intéressant qui concerne l'action contre la leucémie lymphoïde L 1210 chez les souris et qui s'est avéré posséder la valeur de pronostic la plus élevée parmi les détecteurs de tumeurs animales pour l'activité clinique contre la leucémie myélocytique chronique, le lymphome, le myélome multiple, le carcinome de l'ovaire, du colon ou du sein, la tumeur de Wilms ou adéno-sarcome du rein, le neuroblastome et le chorio-carcinome. Le procédé de la présente invention comprend l'administration systématique à des sujets présentant une maladie néoplastique d'un composé de formule (I) en quantité suffisante pour obtenir une amélioration, ce composé se présentant sous la forme d'une base ou bien sous la forme d'un sel d'addition acide, de préférence en mélange avec un support acceptable sur le plan pharmaceutique.Ledit support peut prendre des formes très variées en fonction de la forme de préparation d-ésirée pour l'administration du produ-it, c'est-à-dire selon-que ladite administration sera orale ou parentérale Dans la préparation des compositions faisant intervenir un dosage pour voie orale, on peut recourir à n'importe lequel des véhicules pharmaceutiques usuels, tels que, par exemple, l'eau, les glycols, les huiles, les alcools et analogues dans le cas de préparations orales liquides telles que des suspensions, des élixirs et des solutions; ou bien on utilisera des supports solides tels que des amidons, des sucres, du kaolin, des lubrifiants, des agents de liaison, des agents de désintégration et analogues, dans le cas de poudres, capsules et comprimés.Parce qu'ils sont d'une administration facile, les comprimés et les capsules représentent la forme de dosage oral la plus avantageuse, et dans ce cas on a évidemment recours aux supports pharmaceutiques-de type solide. Pour une injection par voie parentérale, le support comprendra habituellement de l'eau stérilisée, au moins en grande partie, bien qu'on puisse inclure d'autres ingrédients, par exemple, pour renforcer la solubilité. On peut préparer des solutions injec tables,- par exemple, dans lesquelles-le support comprend une solution saline, une-solution de glucose ou un mélange de solutions saline et de glucose.On peut également préparer des suspensions injectables, auquel cas on peut-recourir à des supports liquides appropriés, des agents de suspension et analogues Il est particulièrement avantageux de formuler les compositions pharmaceutiques précitées sous forme d'unités de dosage pour permettre la facilité d'administration et l'uniformité du dosage.La forme en unité de dosage, qui est celle utilisée dans le cadre de la présente invention, fait référence à des unités physiquement discrètes ou séparées pouvant convenir comme dosages unitaires, chaque unité contenant une quantité prédéterminée d'ingrédient actif, calculée de façon à produire l'effet thérapeutique désiré en association avec le support pharmaceutique requis On peut citer, comme exemples desdites unités de dosage les comprimés, capsules, pilules, sachets de poudre, cachets, cuillerées à café ou à soupe et analogues, ainsi que leurs multiples appropriés.La quantité d'in- gNrédient actif par unité de dosage peut varier entre environ 5 mg et environ 500 mg, et de préférence entre environ 10 mg et environ 250 mg La dose totale d'ingrédient actif à utiliser pour le traitement d'une maladie néoplastique donnée peut dépendre de l'espèce à laquelle appartient le sujet à traiter ainsi que de sa taille; des conditions particulières du cas à traiter et de sa gravité; de la solubilité particulière de l'ingrédient actif et de la voie d'àdinistration choisie, Dans tous les cas la dose à utiliser se doit de ne pas être toxique pour le patient ou le sujet. En ce qui concerne la régulation ou régime du dosage, la quantité d'ingrédient actif principal devant etre administrée systématiquement consiste en une quantité suffisamment efficace pour favoriser la régression et la palliation de la maladie néoplastique sans entraîner d'effets secondaires trop fâcheux à caractère cytotoxique chez le porteur de la maladie. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples qui vont suivre donnant, uniquement à titre d'illustration, certains modes de réalisation préférés et compositions de l'inven- tion, lesdits exemples n'étant bien entendu nullement limitatifs et toutes les parties s'entendant en poids EXEMPLE I On ajoute,à un mélange, maintenu sous agitation, de 7,3 parties de chloroformate de propyle, 8,35 parties de sulfate de S-méthylisothiourée, 32,5 parties de chlorure de méthylène et 25 parties d'eau,environ 15 parties d'une solution à 25% d'hydroxyde de sodium afin de maintenir le pH à 8 On poursuit l'agitation pendant 15 minutes après que la réaction soit terminée.Sont alors ajoutées successivement 7 parties d'acide acétique, 7,7 parties de chlorhydrate de 3,4-diaminophényl 2-thiényl cétone et une solution constituée de 4,08 parties d'acétate de sodium dans 15 parties d'eau On agite le tout pendant 1h 15 à 8û Co On ajoute alors 120 parties d'acétone Le précipité est filtré, lavé deux fois de suite avec 150 parties d'eau chaude (60oC) et une fois avec de l'acétone, et séché sur de l'hydroxyde de de potassium à IûOoC pendant 2 heures, pour donner enfin du propy-l 5(6)-(2- thénoyl)-2-benzimidazole carbamate; point de fusion 211,3oC, EXEMPLE II A un mélange maintenu sous agitation et comprenant 7,3 parties de chloroformate d'isopropyle, 8,35 parties de sulfate de 5-méthylisothiourée, 32 parties de chlorure de méthylène et 25 parties d'eau on ajoute, à une température inférieure à 15OC, 15 parties d'une solution à 25% d'hydroxyde de sodium afin de maintenir lepH 2 8.On poursuit l'agitation pendant 10 minutes après la fin de la réaction On ajoute alors successivement 7 parties d'acide acétique, 7,7 parties de chlorhydrate de 3,4-diaminophényl 2-thiényl cétone et une solution constituée de 4,08 parties d'acétate de sodium dans 15 parties d'eau Le tout est agité, après addition de 50 parties d'eau, pendant une heure à 800E Le produit précipité est filtré et lavé avec, successivement, de l'acétone, puis 150 partie-s d'eau chaude (600C) à deux reprises, et à nouveau de l'acétone, pour donner de l'isopropyl 5(6)-(2(thénoyl)-2-benzimidazole carbamate; point de fusion 240,1-Co EXEMPLE III A un mélange agité et refroidi (12-C) constitué de 8,35 parties de sulfatèNde S-méthylisothiourée, 8,13 parties de chloroformate de butyle, 32,5 parties de chlorure de méthylène et 25 parties d'eau on ajoute 15 parties d'une solution à 25% d'hydroxyde de sodium afin de maintenir le pH à 80 Après que la réaction ait pris fin, on continue l'agitation pendant 10 minutes. On ajoute alors successivement 7 parties d'acide acétique, 7,7 parties de chlorhydrate de 3,4-diaminophényl 2-thiényl cétone et une solution constituée de 4,08 parties d'acétate de sodium dans 15 parties d'eau Le tout est maintenu sous agitation à 80OC pendant 30 minutes On ajoute 16 parties de butanol et on poursuit l'agitation à 800 pendant encore 30 minutes. Le précipité est filtré, soumis successivement à deux lavages dans 150 parties d'eau chaude (60OC) et un lavage dans 160 parties d'acétone, pour donner du butyl 5(6) (2-thénoyl)-2-benzimidazole carbamate; point de fusion 230,79C. EXEMPLE IV A un mélange agité et refroidi (5oC) de 8,13 parties de chloroformate de (2-méthylpropyle), 7,6 parties de chlorhydrate de carbamimidothioate de méthyle, 13 parties de dichlorométhane 'et 25 parties d'eau on ajoute 25 parties d'une solution à 20% d'hydroxyde de sodium pour maintenir le pH entre 8 et 10 Une fois la réaction terminée, on poursuit l'agitation pendant 5 minutes. On ajoute alors successivement 7 parties d'acide acétique, 7,7 parties de chlorhydrate de 3,4-diaminophényl 2-thiényl cétone et 2,5 parties d'acétate de sodium. Le mélange réaction est agité à 800E d'abord pendant 15 minutes puis, après addition de 50 parties d'eau pendant 1h 30. On ajoute ensuite 40 parties de 2-propanol et on filtre le précipité. On lave ledit précipité successivement avec du 2-propanone, de l'eau chaude (60 C), et à nouveau du 2-propanone, pour obtenir du 2-méthy-lpropyl p5-(2-thiénylcarbonyl)-1H-benzi- midazol-2-lJcarbamate; point de fusion entre 288 et +300oC (déc.). EXEMPLE V A un mélange agité et refroidi (15"C) de 9 parties de chloroformate de pentyle, 7,6 parties de chlorhydrate de carbami midothioate de méthyle, 32 parties de dichlorométhane et 25 parties d'eauon ajoute 24 parties d'une solution à 20% d'hydroxyde de sodium afin de maintenir le pH à 8. Après que la réaction soit achevée, on poursuit l'agitation pendant 15 minutes. Ensuite, on ajoute successivement 7 parties acide acétique, 7,7 parties de 3,4-di- aminophényl 2-thiényl cétone et 4,08 parties d'acétate de sodium. Le mélange de réaction est agité à 80 C, d'abord pendant 15 minutes puis,après addition de 50 parties d'eau, pendant 4 heures. Fer suite de l'addition de 40 parties de 2-propanone, on a précipitation du produit. Il est alors filtré, puis lavé successivement avec 100 parties d'eau chaude (60OC) et avec du 2-propanone, et cristallisé à -partir d'un mélange de 24 parties d'acide formique et 48 parties de méthanol, pour donner du pentyl L5-(2-thiénylcarbonyl)-1H-ben- zimidazol-2-l)carhamate; point de fusion 225,2 C. EXEMPLE VI 6 parties de méthyl N-[5(6)-(2-thénoyl)-2-benzimidazo- lyl]-carbamate sont transformées en sel chlorhydrate dans 60 parties d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique. Par suite de l'addition de 25 parties d'eau, le sel formé est précipité. On le filtre et on le sèche sous vide, pour obtenir du chlorhydrate de méthyl I (2-thiénylcarhonyl)-1H-benzimidazol- 2-yl] carbamate; point de fusion 250,7 C. EXEMPLE VII 5 parties de méthyl N- [5(6)-(2-thénoyl)-2-benzimidazolyl]- carbamate sont converties en sel nitrate dans 70 parties d'acide nitrique (d=1,4). Par suite de l'addition de 50 parties d'eau, on a formation d'un nitrate qui est précipité. On le filtre et on le sèche sous vide à température ambiante, pour obtenir un hémihydrate de nitrate de méthyl [5-(2-thiénylcarbonyl)-1H-benzimi- dazol-2-yl] carbamate; point de fusion 140,1-C. EXEMPLE VIII CAPSULES: On prépare, à partir de la formulation ci-dessous, 10.000 capsules en gélatine dure, chacune d'elles contenant comme ingrédient actif (I,A.) 100 mg d'un méthyl N-[5(6)-(2-thé noyl)-2-benzimidazolylt carbamate. Formulation Grammes IoAo .............................................. 1-000 Lactose ................................................ 500 Amidon .................................................... 150 Talc ............................................... 150 Stéarate de Calcium .................. 10 On prépare un mélange uniforme de l'ingrédient actif et des ingrédients supplémentaires et on en remplit les capsules de gélatine dure constituées de deux parties. Lesdites capsules procurent une régression et une palliation satisfaisantes de la mala- die néoplastique chez les adultes pour une administration d'une capsule par jour pendant 3 jours, cette administration étant répétée toutes les 3 semaines. EXEMPLE IX COMPRIMES: On prépare, à partir de la formulation cidessous, 5.000 comprimés, chacun d'eux contenant comme ingrédient actif (I.A.) 150 mg de méthyl N- r5(6)-( 2-thénoyl)-2-benzimida- zolylj carbamate. Formulation Grammes T.A. .......................... 750 Amidon . . . . -.. . ... . . 75 Phosphate hydraté de calcium dibasique 325 Stéarate de Calcium ................. 3,5 Les ingrédients, sous forme de poudre finement divisée, sont soigneusement mélangés et soumis à granulation avec 10% d'empois d'amidon. Le produit granulé est séché et pressé pour former des comprimés. L'administration Par voie orale dtun comprimé par jour pendant 3 jours, répétée toutes les 3 semaines, procure une régression et une palliation satisfaisantes de la maladie néoplastique chez les adultes humains. Lesdits comprimés peuvent être enrobés dans du sucre afin de masquer le goût de l'ingrédient actif. EXEMPLE X La formulation qui va suivre donne 5 litres d'une suspension administrable par voie orale constituée de 50 mg de méthyl N-[5(6)-(2-thénoyl)-2-benzimidazolyl] carbamate comme ingrédient actif (I.A.) par cuillerée à café (5 mis): Grammes I.A. ............................................................... 25,0 Sucrose ............................ 300,0 Sulfosuccinate de dioctyl sodium .. 0,5 Bentonite ....................................... 22,5 Méthyl parabène .................................... 7,5 Propyl parabène ................ 1,5 Emulsion anti-moussante A.F. . 0,15 Propylène glycol .................. 52,0 Jaune FO & &num; 5 .............. ... 0,1 Cyclamate de sodium ............... 50,0 Saccharine de sodium .............. 5,0 Parfum à l'Orange ....................... 7,5 Eau filtrée purifiée, q.s. ........ 5 litres Faire dissoudre les parabènes dans le propylène glycol et ajouter cette solution à une solution de cyclamate de sodium, de saccharine de sodium et de sucrose dans la moitié de l'eau. Mettre le bentonite en suspension dans de l'eau chaude (environ 85 C) et agiter pendant 60 minutes Ajouter la solution de bentonite à la solution précédente. Faire dissoudre le sulfosuccinate dans de l'eau et mettre en suspension l'IoAo dans la solution résultante. Ajouter l'Emulsion Anti-Moussante A.F.,qui a été diluée jusqu'à présenter la consistance d'une lotion, à une quantité d'eau minimum et mélanger soigneusement. Ajouter cazette dernière suspension de I.A. au mélange précédent et mélanger soigneusement, Ajouter le Jaune Ft) & # 5, -dis- sout dans une petite quantité dseauJ Ajouter le parfum à l'orange en volume suffisant avec de l'eau, et agiter jusqu'à obtention d'ùn mélange homogène. Faire passer le mélange à travers une substance colloldale et en remplir les récipients appropriés. EXEMPLE XI FORMULE INJECTABLE: La formulation qui va suivre donne un litre d'une suspension administrable par voie parentérale comprenant, comme ingrédient actif (I.A.), 15 mg de méthyl N-fS(6)-(2- thénoyl)-2-benzimidazolyl] carbamate par millilitre. Grammes I.A. ............................................................ 15,0 Polysorbate 80 ........................ 2,0 Chlorure de Sodium .................... 9,0 Cellulose de Carboxyméthyl Sodium . 10,0 éthyl Parabène ..................... 1,8 Propyl Parabène ..................... 0,2 Eau pour injection, U*SOPoS q.s....., 1 litre Faire dissoudre les parabènes, le chlorure de sodium, et la cellulose carboxyméthyle dans la moitié du volume total d'eau en chauffant à 95-C de façon à obtenir une solution claire. Fil trer et passer à ltautoclaveO Faire dissoudre le polysorbate dans 1/3 du volume total d'eau.Filtrer et faire passer à l'autoclave catte seconde solution Ajouter l'I.A. stérile à la seconde solution et faire passer à travers -une substance colloidale stérile. Ajouter la première solution à la suspension résultante tout en agitant uniformément. Compléter en quantité suffisante avec de l'eau stérilisée pour injection et agiter tout en en remplissant des flacons stériles EXEMPLE XII Cet exemple montre l'activité anti-néoplastique des composés (l) de l'invention cbez les souris. On transplante une tumeur de leucémie lymphoïde L 1210, à des intervalles d'une semaine, à une lignée spéciale de souris (souris DBA/2) par inoculation intra-péritonéale de cellules leucémiques.Les animaux utilisés sont des souris CDF1 (lignée Balc/c x DBA/,) ou BDF1 (lignée C57B1/6 x DBA/2). Chaque animal est soumis à une inoculation intra-péritonéale de 10 cellules de L 1210. La durée moyenne de survie pour les animaux témoins est de 7 jours pour la lignée CDF1 et de 8,5 jours pour les souris de race ou lignée BDF1o 1 On commence le traitement avec le composé à tester 24 heures après l'inoculation de L 1210 et chacun des a.nimaux est traité quotidiennement pendant 4 jours consécutifs avec une dose-type du composé testé (40 mg/kg du poids de l'animal i.p.). Le volume injecté est de 0,1 ml/lOg du poids de l'animal.La durée de sur vie individuelle de chacun des animaux-tamoins (C) et de chacun des animaux traités (T) est consignée par écrit. Pour chacun des composés, on compare le rapport concernant la durée moyenne de survie entre le groupe traité (6 souris par groupe) et la durée moyenne de survie des animaux-témoins correspondants (6 souris également par groupe) qui participent à la même expérience. On estime que l'effet est significatif lorsque le rapport de T/O est stipérieur ou égal à 125%. Les données qui figurent au Tableau I montrent le rapport T/C pour un certain nombre de composés de l'inventionO Bien en tendu, les composés ainsi mentionnés ne constituent pas une liste limitative mais seulement une illustration des propriétés avan -tageuses de tous les composés de formule (I). Tableau I R Rapport T/C en CH3 572 187 337 437 > 631 C2H5 129 n.C3H7 125 i.C3H7 128 125 EXEMPLE XIII Cet exemple illustre davantage encore l'activité anti-néo plastique sur les souris des composés de l'inventionO Les tests ou essais ont été conduits sur des souris E 3H auxquelles on a ino culé des cellules MO4. Les cellules M04 sont des cellules embryonnaires de souris E3H qui ont été transformées par la lignée Kirsten de virus de sarcome de murine. Elles sont communément cultivées sur un milieu d'Eagle minimum essentiel , additionné de 10% de sérum de foetus de bovin En vue de leur inoculation à des souris de race pure O3H, les cellules sont trypsinisées et suspendues dans un milieu intégral.Elles sont précipitées par centrifugation (800 tours/mn), lavées une fois dans le milieu diEagle minimum essentriel sens sérum et diluées dans le mbme milieu à une concentration de 5.106 cellules par ml.On inocule les souris CH3 avec 0,2 6 ml-de la suspension cellulaire (10106 cellules/souris) par injec- tion intra-péritonéale. La souris-témoin soumise à cet inoculat de cellules meurt au bout de 16 à 20 jours et présente de nombreux nodules tumoraux sur les membranes séreuses à travers toute la cavité péritonéale, ainsi qu'unie accumulation de fluide ascitique. On administre le traitement par les composés soumis à ltex- périmentation par\injection intra-péritonéale, à une dose de 40 mg/kg de l'animal. Le volume injecté est de 0,2 ml/souris. La durée de survie est notée et les résultats, montrés au, Tableau 2 ci-dessous, sont exprimés en rapports T/C de la durée moyenne de survie (T= animaux traités, C = animaux-témoins). Composé Rapport T/C en Méthyl N-[5(6)-(2-thénoyl)-2-benzimidazolyl] carbamate 163 Isopropyl N-[5(6)-(2-thénoyl)-2-benzimidazolyl] 120 carbamate 144 EXEMPLE XIV Cet exemple illustre encore davantage 1-' activité anti-néoplastique des composés de l'invention de formule (I) sur les souris Le type de tumeur auquel on a recours dans ces expériences est le Mélanome Mélanique B-16. Les éléments tumoraux sont mis à se propager dans des sou ris~C57BL/6 par inoculation sous-cutanée de 0,5 ml d'une suspension de la tumeur, préparée par mélange e-t homogénéisation d'1g de tumeur sous-cutanée avec 10 ml de M.E.M. (Milieu Essentiel Minimum - Gibco) A fin expérimentale, l'homogénat tumoral est implanté par voie intra-péritonéale dans des souris BDF Le traitement par les composés de l'invention est administré par voie intra-péritonéale à une dose de 40 mg/kg du poids de l'animal. Le volume injecté est de 0,2 ml/souris. La durée de survie des souris est notée et les résultats, montrés au Tableau 3 ci-après, sont exprimés en rapports T/C de durée de survie moyenne (T = animaux traités, C = animaux-témoins). Tableau 3 Composé Rapport T/C en % Méthyl N- I(6)-(2-thénoyl)-2-benzimidazolyll carbamate 165 130 155 Isopropyl N- [5(6)-(2-thénoyl)-2-benzimidazolyl] carbamate 123 REVENDICATIONS 1. Procédé favorisant la régression et la palliation d'une maladie néoplastique, caractérisé en ce qu'il comprend l'adminis- tration systématique à un sujet présentant ladite maladie néoplastique d'une quantité efficace d'un composé choisi parmi le groupe comprenant un carbamate de benzimidazolyle ayant pour formule ainsi que ses sels d'addition acide acceptables sur le plan pharma ceutique, formule dans laquelle R est un alcoyle inférieur et le thénoyl de substitution èst situé sur la position 5(6) de l'anneau ou noyau de benzimidazole, ledit composé étant en mélange avec un support acceptable sur le plan pharmaceutique. 2. Procédé favorisant la régression et la palliation d'une maladie néoplastique, caractérisé en ce qu'il comprend l'adminis tration systématique à unsujet présentant ladite maladie néoplas tique d'une composition sou-s forme d'unités de dosage comprenant, pour chacune desdites unités de dosage, entre 5 mg environ et 500 mg environ d'un composé choisi parmi le groupe comprenant un carbamate de benzimidazolyle ayant pour formule ainsi que ses sels d'addition acide acceptables sur le' plan phar maceutique, formule dans laquelle R est un alcoyle inférieur, et ou le thénoyl de substitution est situé en position 5(6) sur le noyau de benzimidazole, ledit composéét7ant présent comme ingré dient actif en mélange avec un support acceptable sur le plan phar maceutiqbe. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit ingrédient actif est un composé choisi parmi le groupe comprenant le méthyl N-[5(6)-(2-thénoyl)-2-benzimidazolyl] carbamate et ses sels addition acide acceptables sur le plan pharmaceuti= que 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit ingrédient actif est un composé choisi parmi le groupe comprenant ltisopropyl L5 ( 6)-(2-thénoyl)-2-benzimidazolegcarbamate ainsi que ses sels addition acide acceptables sur le plan pharmaceutique. 5. Compositiona pharmaceutique anti-néoplastique, caractérisée en ce quelle se présente sous forme d'unités de dosage comprenant, pour chacune desdites unités de dosage, entre 5 et 500 mg environ d'un composé choisi parmi le groupe comprenant un carbamate de benzimidazolyle ayant pour formule ainsi que ses sels d'addition acide acceptables sur le plan pharmaceutique, formule dans laquelle R est un alcoyle inférieur, et où le thénoyl formant substituant est localisé sur la position @(@) du noyau de benzimidazole, ledit composé étant présent -cmme ingrédient actif, en mélange avec un support acceptable sur le plan pharmaceutique 6 Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que ledit ingrédient actif est un composé choisi parmi le groupe comprenant le méthyl N-[5(6)-(2-thénoyl)-2-benzimidazolyl] car- bamate et ses sels d'addition acide acceptables sur le plan phar maceettiqu!e 7 Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que ledit ingrédient actif est un composé choisi parmi le groupe comprenant l'isopropyl 5(6)-(2-thénoyl)-2-benzimidazole carbamate, ainsi que ses sels d'addition acide acceptables sur le plan pharmaceutique.