Brevet FR2297044A1 — publié le 19760806

a dihydroxvinéthyl-1,3 benzimidazolinone-2 et la dihydroxy- méthyl-1,3 benzimidazolinethione-2 ont été décrites par t. MONTI (Gaz. Chim. Ital. 76 365-8 1946). La première est sédative (G. FEUR- STRIX et C. JOB Arzneitm. Forsch. 8 42-4 1058), la seconde anti thyroidienne (H.P. HAUSLER, Wien Med. Worschr. 100 742-6 1950). H. ZINNER et B. SPANDENBERG (Chem. Ber. 91 1432-7 1958) font réagir les deux hydrogènes mobiles d'une molécule de benzimidazolinone avec deux molécules de formol et deux molécules de différentes amines disubstituées, diméthylamine, pipéridine, morpholine. Le demandeur a eu la surprise de constater qu'une molécule de benzimidazolinone et deux molécules de formol ne réagissent plus qu'avec une seule molécule-de cyanoéthylamine monosubstituée, même en excès. On explique cette particularité par la mobilité de l'hy- drogene en alpha du groupe cyano. Il se forme d'abord un composé qui résulte de la condensation d'une molécule de chacun des réactifs et de l'addition d'une molécule supplémentaire de formol, sans que la position du groupe méthylol oui en résulte ait pu être déterminée avec certitude. Ce composé peut se condenser à nouveau de façon intramoléculaire pour former un composé tricyclique. La présente invention a pour objet les réactions de condensation entre une benzimidazolinone-2 ou une benzimidazoline-thione-2 de formule générale () ci-dessous, un aldéhyde de formule générale (B) ci-dessous tel que le formol, l'acétaldéhyde, le chloral, et une cyanoéthylamine monosubstituée ou non de formule générale (C) ci-dessous, dans lesquelles: X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents renrésentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, ou des radicaux nitro, alcoyles ou alcoyloxy à un ou deux atomes de carbone. R5 représente un atome dthydrogène ou un radical méthyl, éventuellement substitué par du chlore ou du brome, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl ou cycloalcoyl de un à six atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupement aryl, ou un radical aryl. R5- COH Formule (B) R6-NH-CH2CH2-CN Formule (C) Pans le texte de la représente description et dans les revendications qui lui feront suite, on convient aue les termes benzimidazolinone-2 et benzimidazolinethione-2 englobent leurs sels éventuels et leurs formes mésomères, en particlulier les hydroxy-2 et mercapto-2benzimidazoles. Selon 11 invention, les réactions de condensation ont généralement lieu dans un solvant non réactif tel que l'eau ou un alcool, à des températures variant généralement de l'ambiante à la température d'ébullition du solvant choisi. Suivant un mode d'exécution de l'invention, on commence par synthétiser le méthylol ou le diméthylol du benzimidazole de départ, que l'on isole ou non et sur lequel on fait réagir une cyanoéthylamine. Suivant un autre mode d'exécution de l'invention, on commence par préparer le méthylol ou diméthylol de la cyanoéthylamine, que l'on isole ou non et que l'on fait réagir sur le benzimidazole. Suivant un autre mode d'exécution de l'invention, les réactifs, benzimidazole, aldéhyde et cyanoéthylamine sont mis simultanément en réaction. La présente invention a aussi pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les composés issus de la condensation entre une molécule de benzimidazolinone-2 ou -benzimidazolinethione-2 suivant la formule (A) ci-dessus, de deux molécules d'aldéhyde suivant la formule (B) ci-dessus et une molécule de cyanoéthylamine monosubstituée ou non suivant la formule (C) ci-dessus. Suivant une forme de l'invention, les produits n'ont éliminé qu'une molécule d'eau et conservent un méthylol libre fixé sur un atome d'azote ou sur le carbone en alpha du groupe cyano. Suivant une autre forme de l'invention, les produits ont éliminé deux molécules d'eau et ont une structure de cyano-7 nhénylène-1,3 triaza-l,3,5 cyclooctatane one-2 ou thione-2, conforme à la formule générale (D) ci-dessous. Foule (n) Suivant un mode d'exécution de l'invention, R1, R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène. Suivant un autre mode d'exécution, R5 est un atome d'hydrogène. Suivant un autre mode d'exécution, R6 est le radical phényl, benzyl, phénéthyl ou phényl-2 isopropyl. L'invention a tout particulièrement pour objet la cyano-7 phényl-5 phénylène-1, 3 triaza-1, 3, 5 cyclooctanone-2 ou CB 99, la cyano-7 benzyl-5 phénylène-1, 3 triaza-1, 3, 5 cyclooctanthione-2 ou CB 100 et la cyano-7 (phényl-2' isopropyl)-5 phénylène-1, 3 triaza1, 3, 5 cyclooctanone-? ou CB 101. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples suivants donnés à titre non limitatif, de nombreuses variantes étant possibles sans que l'on s'écarte de l'esprit de l'invention. EXEMPLE 1 CB 99 Dans un erlenmeyer de 100 ml, on introduit 1,o4 F de dihydroxyméthyl-l,3 benzimidazolinone-2 prénaree suivant I technique se t. MONTI, 25 ml d'éthanol et 1,46 g de cyanoéthylaniline. On chauffe une heure à reflux et on abandonne huit jours à température ambiante On essore les cristaux obtenus et recristallise dans l'isopropanol. Le CB 99 ainsi obtenu se présente sous forme de cristaux blancs fondant en se décomposant sur le bloc Kofler à 178 . Formule brute : C18H16N4O = 304,35 Analyse : Calculé C% 71,04 H% 5,29 N% 18,41 Trouvé 72,0 5,4 18,8 EXEMPLE 2 CB 100 Dans un erlenmeyer de 100 ml, on introduit 25 ml d'éthanol 1,50 g de benzimidazolinthione-2 et 3 m de formol à 30%. On chauffe iusnu ' dissolution et maintient le reflux en tout vendant 1/2 heure et ajoute 1,60 g de cyanoéthylbenzylamine, $maintient le reflux encore une heure et abandonne huit jours à température ambiante. On obtient des cristaux blancs fondant à 1568 en ce décomposant sur le bloc Kofler et donc l'analyse correspond au monohydrate. Formule brute : C19H18N4S, H2O = 352,46 Analyse Calculé : C% 64,75 H% 5,72 N% 15,90 S% 9,10 Trouvé : 66,0 5,5 16,2 9,2 EXEMPLE 7 CB 101 Première technique Dans un erlenmeyer de 100 ml. on introduit 25 l d'éthanol, 1,94 g de dihydroxyméthyl-1, 3 benzimidazolinone-2 et 1,88 g de cyanéthyl, (phényl-? isopronyl) amine. On chauffe une heure à 60 et abandonne 8 jours > température ambiante. 'les cristaux blancs obtenus fondent an se décomposant à 161-2 sur le bloc Kofler. L'analyse correspond au monohydrate. Formule brute C21E22N40, H2O= 364,45 Analyse: Calculé: C% 60,21 H% 6,64 N% 15,37 Trouve: 70,1 6,5 15,7 EXEMPLE 4 CB 101 Seconde tehnique Pans un erlenmeyer de 100 ml, on introdvit 25 ml d'éthanol. 1,34 g de benzimidazolinone-2 et 2,7 ml de formol à 30%. On chauffe à reflux jusqu'à dissolution, environ 1/2 heure, ajoute du noir décolorant et filtre à chaud, refroidit à 300, ajoute 1,88 g de cyanéthyl, (phényl-2 isopropyl) amine et abandonne un mois. 'les cristaux obtenus sont identiques à ceux de l'exemple précédent. EXEMPLE 5 CE 101 Troisieme technique Même procédé que dans l'exemple précédent, mais en doublant la quantité de cyanéthylamine: on obtient un produit identique. La présente invention concerne également les nouveaux médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui contiennent un ou plusieurs des nouveaux produits de l'invention. Suivant une forme de l'invention, les nouveaux médicaments sont base de C3 99, suivant une autre à base de CB 101. La présente invention con carne aussi les compositions et les formes pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent 4 l'état rur ou en mélange un ou plusieurs des nouveaux produits de l'invention. 'les intéressantes propriétés thérapeutiques des produits de l'invention sont illustrées par les exemnles non limitatifs sui ventis. EXEMPLE 6 CB 99 propriétés pharmacologiques et thérapeutiques. Chez la Souris , per os, la Pt 90 est supérieure à 2 g/kg. A. partir de 250 mg/kg, on constate un effet psycholeptique, sédatif et tranquillisant et à 400 mg/kg la perte du réflexe de posture, puis l'hypnose aux doses toxiques. A 200mg/kg, il augmente de 70% la durée du sommeil provoqué par 40 mg/kg de Sécobarbital. Le CB 99 peut être prescrit à l'homme comme sédatif ou tranquillisant à des doses pouvant aller de 20 à 500 mg, deux à trois fois par jour, et peut intervenir comme potentialisateur d'un autre composé sédatif ou hynnotiqiie pour obtenir un mélange hypnotique. EXEMPLE 7 : CB 101 propriétés pharmacologiques et thérapeutiques Chez la Souris, ner os, la DL 50 est supérieure à 2 g/kg, que l'on peut favorablement comparer à celles d'autres anorexigènes dans les mêmes conditions d'après R. CAHEN et Col. (Thérapie XVII 373-382 1962):d.Amphétamine : 235 mg/kg; Amfépramone: 385 mg/kg. Activité anorexigène: 40 rats Snrague Dewley, de chacun des deux sexes et d'un poids moyen de 170 g sont répartis en cages séparées, nourris discrétion avec des granulés pour rats et reçoivent également de l'eau à volonté. 20 rats (10 mâles et 10 femelles) ont reçu 20 mg/kg de CB 101 dans 10ml/kg de solvant (eau:60, propylène-glycol:40). 20 autres rats (10 mâles, 10 femelles) le solavant seul. L'administration s'est poursuivie 6 Jours sur 7 pendant 28 jours, et a donné les excellents résultats suivants, les chiffres entre parenthèses correspondant aux témoins ne recevant que le solvant: Augmentation moyenne de poids en g : mâles 97,6 (114,9); femelles: 58,8 (62,3); mâles+femelles: 78,2 (88,6). Consommation totale de nourriture pendant le traitement en g: mâles: 518,2 (586,0); femelles 440,0 (401,5). Activité stimulante du système nerveux central: Cette activité a été mesurée dans l'actimètre photo-électrique de Tedeschl. On mesure les impulsions par intervalles de 5 minutes pendant les 2 heures suivant l'administration du produit CB 101 aux doses de 10 et 20 mg/kg, per os chez le wat. T'analyse des résultats ne vermet pas de celer de diférence significative entre les témoins et les animaux traités. I1 s'en suit que le oB 101 est un composé possédant des propriétés anorexigènes notables, tout en étant très peu toxique et en ne présentant nas les inconvénients d'excitabilité sur le système nerveux central que l'on rencontre généralement dans les produits connus possédant une activité anorexigène. En thérapeutique humaine, il sera prescrit de préférence par voie orale à des doses journalieres pouvant généralement aller de 20 à 500 mg nar jour. REVENDICATIONS 1!. Nouvelles réactions de condensation caractérisées en ce que les réactifs de condensation sont une benzimidazolinone-2 ou une benzimidazolinthione-2 de formule (A) ci-dessous, un aldéhyde de formule (B) cidessous, et une cyanoéthylamine monosubstituée ou non formule (C) cidessous, dans lesquelles:: X représente-un atome d'oxygène ou de soufre, Rî, R2, R3 et R4, identiques ou différents représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, ou des radicaux nitro, alcoyls ou alcoyloxy à un ou deux atomes de carbone, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, éventuellement substitué par du chlore ou du brome, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl ou cycloalcoyl de un à six atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupement aryl, ou un radical aryl: R5-COH Formule (B) R6-NH-CH2CH12-CN Formule (C) étant entendu que ces nouvelles réactions de condensation peuvent se réaliser en une ou plusieurs opérations avec isolement ou non des produits intermédiairement formés. 2). A titre de produits industriels nouveaux, les produits caractérisés en ce qu'ils sont issus de la condensation entre une molécule de benzimidazolinone-2 ou benzimidazolinthione-2, deux molécules d'aldéhyde et une molécule de cyanoéthylamine monosubstituée ou non suivant les formules respectives (A), (B) et (C) de la revendication 1, ces nouveaux produits ayant soit éliminé une seule molécule d'eau et conversé un méthylol libre fixé sur un atome d'azote ou un atome de carbone en alpha du groupe cyano, soit deux molécules d'eau et présentant une structure tricyclique de cyano-7 phénylène-1, 3 triaza-1, 3, 5 cyclooctane one-2 ou thione-2 suivant la formule (D) ci-dessous, la signification des radicaux étant la même que dans la revendication 1: Formule (D) :: 3). es nouveaux produits industriels suivant la revendication 2 caractérisés en ce que les radicaux R1, R2, R3 et R4 représentent simultanément des atomes d'hydrogène. 4). Les produits suivant la revendication 2 caractérisés en ce que le radical R5 représente un @@ome d'hydrogène. 5). Les produits suivant la revendication 2 caractérisés en ce que le radical R6 est un phényl, un benzyl, un phénéthyl ou un phényl-2 isopropyl. 6). Les produits suivant les revendications 2, 3, 4 et 5 de la liste suivante: cyano-7 phényl-5 phénylbne-l,5 triaza-1,3,5 cyclooctanone-2 ou CB 99, cyano-7 benzyl-5 phénylène-1,3 triaza-1,3,5 cyclooctanthione-2 ou CB 100, cyano-7 (phényl-2' isopropyl)-5 phénylène -1,3 triaza-l,A,5 cyclooctanone-2 ou CB 101. @). tes médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent à titre de Drincipes actifs principaux ou secondaires un ou plusieurs des nouveaux produits suivant les revendications 2, 3, 4, 5 ou 6. 8). tes formes pharmaceutiques et les compositions pharmaceutiques caractérisdes en ce quelles contiennent à l'état pur ou en mélange un ou plusieurs des nouveaux produits suivant les revendications 2, 3, 4, 5 ou 6. 9). 'les médicaments suivant la revendication 7 caractérisés en cequ'ils contiennent les nouveaux produits de la revendication 2 tels que R1, R2, Rg, R4 et R5 soient simultanément de l'hydrogène et R6 le radical phényl-2 isopropyl et particulièrement le cyano-7 (phényl-2'isopropyl-5 phénylène-l ,3 triaza-1,3,5 cyclooctanone-2 ou CB 101. 10). Les formes pharmaceutiques et les compositions pharmaceutiques suivant la revendication 8 caractérisées en ce qu'elles contiennent les nouveaux produits de la revendication 2 tels que R1, R2,R3, R4 et R5 soient simultanément de l'hydrogène et R6 le radical phényl-2 isopropyl, et particulièrement le cyano-7 (phényl-2' isopropyl5phénylène-1, 3 triaza-1,3,5 cyclooctanone-2 ou CB 101.