Brevet FR2297853A1 — publié le 19760813

Laprésente invention se repporte à des nouveaux composés à activité antibiotique rivés de la rifamycine SV et es sulfanilamides. On connaît l'excellente efficacité antibiotique de la rifamycine SV contre le germes gram positifs tels que les staphylocoques, les streptocoques et les pneumocoques (Expéricutia, 1960, 16, 412; Farmaco, 1961, 16, 165) nui en a fait un médicament de choix dans le cas des infections des voies biliaires mixtes, pour le traitement local du processus tuberculeux et, plus généralement, dans.tous les cas d'infections par germes gram positifs résistants aux autres antibiotiques. Une autre caractéristique intéressante de ce composé réside dans son activité inhibitrice des ADN-polymérases oui permet son application dans divers cas de tumeus virales (Biochim. Biophys. Acta, 1967, 145, 843; 1968, 157, 218). Un inconvénient de ce composé est sa difficulté d'absorption par la voie digestive et son elimination rapide nar la voie biliaire avec possibilités de troubles ae cette jonction. Pour cette raison, on a recommandé l'emplo d'un dérivé me- thyl-4 piperazinyliminométhylique-3 maintenant connu sous les noms de RIFAMPICINE, RIFAMPINE, "RIFADINE", "RIFOLDINE" et"RI MACTAN" (brevet français n 5518 M et 1457435; Arzn. Forxch., 1967, 17, 523, 529 et 534; Tubercle, 1967, 48, 144; Schweiz. med. wochenscnr., 1967, 92, 2217; Amer. Rev. Resp. Dis., 1968, 97, 713; J. Clin Pharnacol., 1969, July, 243; Appl. Microbiol., 1969, 17, 202; New Engl. J. Med., 1970, 283, 616; Brit. Med. J., 1970; 3, 24; J. Infect. Dis., 1971, 124, 39; Amer. Rev. Resp. Dis., 1971, 103, 461 et 104, 272; Can. Med. Ass. J., 1972, 106, 884; Thérapie, 1973, 28, 181; Arch. Roum. Pathol. Exp. Microbiol., 1973, 32, 277). Plus récemment, dans les brevets français n 2100710, 2140534, 2143410 et 2186231 de Gruppo Lepeit, on a décrit d'autres dérives iminométhyliques-3 de la rifamicyne SV. Les composés revendiqués par la présente invention sont également des dérivés iminométhyliques-3 de la rifamycine SV mais ils sont nouveaux en ce que la fonction imine provient d'un sulfani lamide. On connaît l'efficacité antibactérienne des sulfanilamide qui a fait de ces dernies des médicaments de c@@i@ dans les af- fections infecteuses les pliús variées. Aucun composé provenant de la condensation d'un tel composé sur la formyl-4 rifamycine SV n'a jamais été décrit dans la littérature. Ce sont dérivés dde ce type qui sont visés par la présente invention. L'invention vise donc, à titre de produits industrieles nouveaux, les rifamycines SV et leurs dérivés hexahydro-16,17,18,19, 28,29 portant, en position 3, un reste de formule I. dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste acyle ou un reste hétéroaryle provenant d'un noyau choisi permi le pyrazole, le thiazole, l'isothazole, l'oxazole, l'isoxazole, le thiadiazole, lapyridyne, la pyrimidine, la pyrazine, la pyridazine et la quinoxaline et pouvent porter un ou deux substituants choisis parmi les atomes halogènes et les restes méthyle,ethyle, méthoxy, éthoxy, phényle et nitro. l'invention vise aussi un procédé de préparation desdites rifamycines suivant lequel on fait agir la formylrifamycine SV ou son dérivé hexahydro-16,17,18,19,28,29 sur un sulfanilamide de formule II dans laquelle est comme il est dit pour la formule I. On opère préférablement dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, un éther-oxyde, un hétéocycle oxygéne, un alcool, un glycol, un hétérocycle azoté tertiare, un N,N-dial coylcarboxamid, un dialcoylsulfoxyde, un nitrile, l#eau ou l'un deleurs mélanges. On opere à une température préferablement comprise entre 20 et 80 C. La separation du composé formé est obtenu par l'un des moyens connue tels que l'evaporation du solvant, la précipitation par addition d'un liquide non solvant et/ou la filtration, l'estorage en la centrifugation. Quelques exemples ont connus dans le seul but d'illustrer l'invention et @e@@ qu'il en resulte de limitation. Exemple 1 [[(chloro-6 pyrazinyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifa mycine SV Dans 200 millilitres d'ethanol, on introduit 7,26 grammes (0,01 mole) de formyl-3 rifamycine SV puis, tout en agitant cons tamment, on ajoute 2,84 grammes (0,01 mole) de sulfachloropyrazine. On chauffe vers 40 C pendant deux heures puis porte au reflux pendant 30 minutes. On élimine l'éthanol par distillation dans un évaporateur rotatif et sèche sous pression réduite. Exemple 2 [[(chloro-6 pyrazinxl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV. On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant la formyl-3 rifamycine SV par 7,32 grammes (0,01 mole d'hexyhydro-16,17,18,19, 28,29 rifamycine SV. Exernrîe 3 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant la sulfachloropyrazine par une quantité équimoléculaire d'un autre sulfanilamide, on peut, notamment, obtenir les composés suivants ((sulfamoyl-4 phénylminométhyl)-3 rifamycine SV (acétylsulfamoyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (propionylsulfamoyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine 3V (succinoylsulfamoyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (benzoylsulfamoyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (phtalylsulfamoyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (éthoxycarbonylsulfymoyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV [[(diméthyl-3,4 benzoyl) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifa nycine 3V [[(isopropoxy-4 benzoyl) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifa mycine SV [[(phényl-1pyrazolyl) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifa mycine SV [[(thiazolyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]- rifamycine SV [[(thiadiazole-3,4 yl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifa mycine SV [[(méthyl-5 thiadiazole-3,4 yl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [[(méthyl-5 thiadiazole-3,4 yl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [[(diméthyl-4,5 oxazolyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(méthyl-5 isoxazolyl-3) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(diméthyl-3,4 isoxazolyl-5) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(méthyl-3 isothiazolyl-5) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(pyridyl-4) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(nito-5 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(carboxy-3 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(méthyl-6 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(chloro-5 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(bromo-5 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(iodo-5 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(chloro-4 méthyl-6 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(bromo-5 méthoxy-6 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(bromo-5 éthoxy-6 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(bromo-5 méthoxy-4 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(chloro-5 méthoxy-6 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [[(chloro-5 méthoxy-4 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [[(dichloro-4,6 pyridyl-3) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(chloro-4 méthoxy-2 pyridyl-3) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [[(chloro-5 méthoxy-6 pyridyl-3) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [[(chloro-5 méthyl-2 pyridyl-4) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [[(pyrimidyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(méthyl-4 pyrimidyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(diméthyl4,6 pyrimidyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(diméthyl-2,6 pyrimidyl-4) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(diméthoxy-2,6 pyrimidyl-4) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(méthoxy-6 pyridazinyl-3) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(chloro-6 pyridazinyl-3) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(méthoxy-3 pyrazinyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(quinoxalinyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV R E V E N D I C AT I O N S 1. Produits industrieles constitués par les rifamycines SV, et leurs dérivés hexahydro-16,17,18,19,28,29 portant, en position 3, un reste ae formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste acyle ou un reste hétéroaryle provenant d'un noyau choisi parmi le pyrazole, le thiazole, l'isothiazole, l'oxazole, l'isoxazole, le thiadiazole, la pyridine, la pyrimidine, la pyrazine, la pyrida zine et la quinoxaline et pouvant porter un ou deux substituants choisis parmi les atomes halogènes et les restes méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, phényle et nitro. 2. Produit conforme à la revendication 1 constitué par [[(chlo ro-6 pyrazinyl) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV. 3. Produit conforme à la revendication 1 constitué par la [[(chlo ro-6 pyrazinyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 hexyhydro-16, 17,18,19,28,29 rifamycine SV. 4. Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants (sulfanoyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (acéthylsulfanoyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (propionylsulfamoyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (succinoylsulfamoyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (benzoylsulfamoyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV (phtalylsulfamoyl-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV éthoxycarbonylsulfamoyl(-4 phényliminométhyl)-3 rifamycine SV [[(diméthyl-3,4 benzoyl) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(isopropoxy-4 benzoyl) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifa mycine SV [[(phényl-1 pyrazolyl-5) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifa mycine SV [[(thiazolyl-2) sylfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(thiadiazole-3,4 yl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifa mycine SV [[(méthyl-5 thiadiazole-3,4 yl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [[(éthyl-5 thiadiazole-3,4 yl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [[(diméthyl-4,5 oxazolyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(méthyl-5 isoxazolyl-3) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(diméthyl-3,4 isoxazolyl-5) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(méthyl-3 isothiazolyl-5) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(pyridyl-4) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(nitro-5 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(carboxy-3 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(méthyl-6 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(chloro-5 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(bromo-5 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(iodo-5 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(chloro-4méthyl-6 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [[(bromo-5 methoxy-6 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [[(bromo-5 éthoxy-6 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(bromo-5 méthoxy-4 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [[(chloro-5 méthoxy-r pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [[(chloro-5 méthoxy-4 pyridyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl] -3 rifamycine SV [[(dichloro-4,6 pyridyl-3) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[(chloro-4 méthoxy-2 pyridyl-3) sulfamoyl]-4 phenyliminométhyl] -3 rifamycine SV [[(chloro-5 méthoxy-6 pyridyl-3) sulfamoyl]-4 phenyliminométhyl] -3 rifamycine SV [[(chloro-6 méthoxy-2 pyridyl-4) sulfamoyl]-4 phenyliminométhyl] -3 rifamycine SV [[pyrimydil-2) sulfamoyl]-4 phenyliminométhyl]-3 rifamycine SV [[méthyl-4 pyrimidyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[diméthyl-4,6 pyrimidyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[diméthyl-2,6 pyrimidyl-4) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[diméthoxy-2,6 pyrimidyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[méthoxy-6 pyridazinyl-3) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[chloro-6 pyridazinyl-3) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[méthoxy-3 pyrazinyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV [[quinoxalinyl-2) sulfamoyl]-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV. 5. Procédé de fabrication des rifamycines définies dans la revendication 1 suivant lequel on fait agir la formylrifamycine SV ou son dérivé hexahydro-16, 17, 18, 19, 28, 29 sur un sulfanilamide de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I. 6. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce qu'on opère dans un liquide inerte envers les réactifs en présence. 7. Procédé conforme la revendication 6 caractérisé en ce que ledit liquide est choisi parmi les hydrocarbures, les hydrocarbures halogenès, les éthers-oxydes, les hétérocyeles oxygénés, les alcools, les glycols, les hétérocycles azotés tertiaires, le N,1Kialcoylcarbox@@ides, les dialcoylsulfoxydes, les nitriles, l'eau, et leurs mélanges. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que ledit liquide est un alcool léger.