Brevet FR2299866A1 — publié le 19760903

La présente invention a pour objet de nouvelles benzopyrano[3,4-clpyri- dines substituées présentant la formule générale: dans laquelle: R1 et R2 peuvent être un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle,un radical alcoxy inférieur ou aikyl inférieur contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou peuvent etre reliés entre eux et former un groupe méthylènedioxy; Rs et R4 peuvent être un atome d'hydrogène, un radical alkylecomprenant I à 6 atomes de carbone, ou un groupe aryleou aryl substitué, tel que phényle,R3 et R4 ne pouvant pas être simultanément H, et X peut être le radical CH-Rs ou N-R5 dans lequel:: R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyl inférieur comprenant 1 à 6 atomes de carbone; ou encore être -CH2CH2-, O, S, ou représenter une liaison reliant des atomes de carbone adjacents. Les composés selon la présente invention sont préparés par l'une ou 1 'autre des deux méthodes suivantes en fonction des substituants prévus: Selon la premiere méthode, un composé a-halocarbonyle.de formule (III) est amené à réagir avec un composé de formule (II) pour conduire à l'interme- diaire aikylé (IV). Dans la formule (III): hal représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou de brome. Le composé de formule (II) est préparé selon la méthode décrite dans les demandesdebrevetsauxEtats-UnisNos. 122 498 et 343 613. Les halogénures de formule (III) sont des composes connus et sont disponibles dans le commerce; ils peuvent éventuellement être préparés selon des méthodes connues. Les composes obtenus conformément à la presente invention présentant la structure (I) sont préparés à partir du composé (IV) par une réaction d'alkylation reductive selon le schéma réactionnel suivant: Dans cette réaction, les amines de structure (V) sont des composés connus disponibles dans le commerce ou peuvent être preparées par n'importe quelle méthode. Le catalyseur employé dans 1 'alkylation réductive peut être un catalyseur à base de métal noble, tel que palladium, platine, rhodium et similaires, ou peut être un composé tel que nickel de Raney ou cobalt de Raney. La réaction est de préférence effectuee dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou l'acétate d'éthyle. Selon la deuxième méthode, la première etape consiste en une réaction d'alkylation selon le schéma réactionnel suivant: Dans une étape ultérieure, les composes présentant les structures (II) et (VII) sont amenés à réagir dans les conditions d'alkylation réductives telles que celles qui sont décrites pour la réaction des composés (IV) et (V), en vue de conduire aux composés finals présentant la structure I. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaitront à la lecture de la description suivante et des exemples donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-acétonyl-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one Une solution de 26,19 (0,1 mole) de 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridine-5-one, de 13g (0,14 mole) de chloroacétone, et de 14,2g (0,14 mole) de triéthylamine dans 450 ml d'éthanol est maintenue au reflux durant une quinzaine d'heures. Après évaporation, le résidu est dilué dans une solution de soude caustique diluée et une solution chloroformique. Après séchage (sur Na2S04) et évaporation de l'extrait chloroformique, le residu est triture en présence d'une petite quantite d'ether et on recueille par filtration 27,2g (rendement 86g) d'un produit qui, apres recristallisation dans le méthanol, conduit à un produit de qualité analytique présentant un point de fusion de 168-172 C et ayant la formule C17H1N05. L'analyse du produit obtenu conduit aux teneurs suivantes (%): C H N teneurs calculées ... 64,34 6,04 4,41 teneurs trouvées ... 64,43 6,08 4,58 EXEMPLE 2 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-(2-méthyl-2-morpholinoéthyl)-5H-[1]benzo pyrano[3,4-clpyridin-5-one Une solution de 3,17g (0,01 mole) de 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy- 3-acetonyl-5H-[l3-benzopyrano[3,4-c3pyridin-5-one et 8,79 (0,1 mole) de morpholine dans 50 ml de méthanol est traitée par 0,3g de charbon palladié à 10%, puis subit une hydrogénation à 750cl sous une pression de l'ordre de 145 à 156 kg durant 17 heures.Après filtration et evaporation et double cristallisation dans le méthanol, on obtient un produit de qualité analytique dont le point de fusion est de l'ordre de 138 à 1420C et présentant la formule C21H28N205. L'analyse du produit ainsi obtenu conduit aux teneurs suivantes (%): C H N teneurs calculées ... 64,93 7,27 7,21 teneurs trouvées ... 64,99 7,34 7,25 EXEMPLE 3 O 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-[2-méthyl-2-pyrrolidinoéthyl]-5H-[1]benzo- pyrano[3,4-clpyridin-5-one On opère selon un eméthode semblable à celle qui est décrite dans l'Exemple 2 à..partir de 6,34g. (0,02 mole) de 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-dinéthoxy-3-acétonyl- 5H-[ljbenzopyrano[3,4-clpyridin-5-one et 14,2g (0,2 mole) de pyrrolidine. On obtient, après trituration en présence d'éther de pétrole, 7g de matière qui, par recristallisation dans CH3Cl suivie d'une recristallisation dans le méthanol, permet d'obtenir un produit de qualité analytique dont le point de fusion est de l'ordre de 139 à 141 C et presentant la formule C21H28N204. L'analyse du produit ainsi obtenu conduit aux teneurs suivantes (%): C H N teneurs calculées ... 67,72 7,58 7,52 teneurs trouvées ... 67,72 7,75 7,46 EXEMPLE 4 O 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-[2-méthyl-2-pipéridinoéthyl]-5H-[1]benzo- pyrano[3 ,4-clpyridin-5-one Une solution de 3,17g (0,01 mole) de 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimethoxy- 3-acétonyl-5H-[l lbenzopyrano[3,4-clpyndine-5-one et de 8,5g (0,1 mole) de pi péridi ne dans 50 ml de méthanol est hydrogénée sur 0,39 de charbon palladié à 10% à 100 C et à une pression de 160 kg durant 17 heures.Après filtration et evaporation, le résidu subit deux cristallisations dans l'éther d'isopropyle; on obtient 1,1g d'un produit de qualité analytique, dont le point de fusion est de l'ordre de 105 à 109 C et qui présente la formule C22H30N204. L'analyse du produit ainsi obtenu conduit aux teneurs suivantes (%): C H N teneurs calculées ... 68,37 7,82 7,25 teneurs trouvées ... 68,08 8,09 7,11 EXEMPLE 5 o 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-(1-méthyl-2-morpholinoéthyl)-5H-[1]benzo- pyrano3,4-cJpyfldin-5-one Une solution de 5,22g (0,02 mole) de 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-diméthoxy-SH- Cllbenzopyrano[3,4-cIpyridin-5-one et de 14,3g (0,1 mole) de N-acétonyl morpholine dans 50 ml de méthanol est traitée par 0,3g de charbon palladié à 10%, puis subit une hydrogenation à 100QC, sous 130 kg durant 17 heures. Après filtration et évaporation, le résidu est soumis à une dissolution dans l'acide chlorhydrique dilué, puis il est rendu basique par addition de NH40H concentré, et subit une extraction à l'aide de CHCl3. Après séchage (sur Na2SO4) et évaporation, le résidu est chromatographié sur 125g d'alumine (basique). La matière éluée à l'aide d'éther est dissoute dans 35 ml de méthanol, puis est traitée par 2g d'acide fumarique. On obtient ainsi 3,9g d'un sel d'acide fumarique apres maintien au repos. La recristallisation dans le méthanol conduit à une matière pure dont le point de fusion est de 173-1750C, et présentant la formule C22H28N2O5,C4H4O4. . L'analyse du produit ainsi obtenu conduit aux teneurs suivantes (%): C H N teneurs calculées ... 59,51 6,39 5,55 teneurs trouvées ... 59,46 6,74 5,96 EXEMPLE 6 e trichlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-3[2-méthyl-2-(4-méthyl]- l-pipéraziny)ethyll-SH-flbenzopyrano 3,4-c -pyridin-5-one On opere selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'Exemple 4 et procède à l'hydrogénation de 0,02 mole de 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-dimethoxy3-acétonyl-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one et de 0,1 mole de N-méthylpipérazine. La base brute est convertie en son chlorhydrate par dissolution dans EtOH et addition d'un excès de gaz HCl.La recristallisation dans le bbOH conduit à une matière pure dont le point de fusion est de l'ordre de 208 à 210 C, et qui présente la formule C22H31N304,3HC1. L'analyse du produit ainsi obtenu conduit aux teneurs suivantes (%): C H N Cl teneurs calculées ... 51,72 6,71 8,22 20,82 teneurs trouvées ... 51,14 6,61 8,42 20,59 Les composés selon la présente invention sont des bronchodilatateurs. Par exemple, ils permettent de produire une complete protection chez le chien contre le bronchospasme induit par la pilocarpone employée a une dose i.v. de 1,0 mg/kg du composé (VIII) Par comparaison avec la plupart des bronchodilatateurs connus, le composé (VIII) administré au cobaye ne produit pas de convulsions avant une dose de l'ordre de 200 mg/kg. Bien entendu, la présente invention n'est nullement limitée aux exemples et modes de mise en oeuvre donnés ci-dessus; elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- A titre de produit industriel nouveau, le composé de formule: dans laquelle: R1 et R2 peuventêtreun atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un radical alcoxy inférieur ou alkyl inférieur comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou peuvent être reliés entre eux et former un groupe methylenedioxy; R3 et R4 peuvent être un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe aryle ou aryl substitué, tel que phenyle,etant entendu que R3 et R4 ne peuvent pas être simul tanément un atome d'hydrogène, X peut être le radical CH- ou N-Rs dans lequel:: R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyl inférieur comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; ou encore etre -CH2CH2-, O, S, ou representer une liaison reliant deux atomes de carbone adjacents. 2.- Compose selon la revendication 1, caractérisé en ce que: R3 est un radical d'hydrogène. 3.- Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérise en ce que: R4 estun radical méthyle. 4.- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que lorsque: X est CH2, -O-, ou une liaison entre deux atomes de carbone adjacents, R1 et R2 sont un radical -OCH3. 5.- Compose selon la revendication 4, caracterise en ce que: X est O et en ce qu'il consiste en 1,2,3,4-tétrahydro-8 ,9-dimethoxy-3- (2-methyl- 2-morpholino éthyl )-5H-[ijbenzopyranoL3,4-cjpyridin-5-one. 6.- Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que: X est une liaison entre deux atomes de carbone adjacents et qu'il consiste en 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-3-[2-méthyl-2-pyrrolidino éthyl l-5H- [3 J- benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one. 7.- Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que: X est -CH2- et qu'il consiste en 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimethoxy-3-t2-methyl- 2-pi péridino éthyl]-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one. 8.- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que: X est -0- et en ce qu'il consiste en 1,2,3,4-tétrahydro-8,9-diméthoxy-3- (1-méthyl-2-morpholinoéthyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one. 9.- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caracterise en ce que: X est NCH3 et en ce qu'il consiste en trichlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro 8,9-diméthoxy-3[2-méthyl-2-(4-méthyl-1-pipérazinyl)éthyl]-5H-[1]-benzo- pyrano C3,4-c Ipyridin-5-one. 10.- A titre de médicament nouveau, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 11.- Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un 1,2,3,4-tétrahydro-5H-[1]- benzopyrano3 ,4-clpyridin-5-one substitué avec un compose -halocarbonyle, et à soumettre l'acétone résultante à une condensation réductive dans une amine convenable.