Brevet FR2303005A1 — publié le 19761001

La présente invention concerne la préparation de la 3-N,N-dimEthylcarbamoyloxy-l-mdthyl-5-phényl-7-chloro-I,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazépine-2-one, répondant à la formule suivante Ce composé a été décrit aussi bien en ce qui concerne sa préparation que ses propriétés pharmacologiques et chimiques dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.799.920 et dans la demande de brevet aux Etats-Unis d'Amérique no 352.105 du 18 avril 1973, auxquels on peut se reporter pour obtenir des informations plus détaillées. Ce composé a montré une activité anxiolytique et tranquillisante remarquable, tout en étant pratiquement dépourvu d'une activité de myorelaxation et dlune activité de dépression sur le système nerveux central.En outre, à l'encontre d'autres dérivés de benzodiazépine, le composé susdit ne montre pas d'effets cardiodépressifs. Les différences concernant les propriétés pharmacologiques de ce composé sont très probablement à relier à une évolution métabolique différente, due à la résistance lthydrolyse enzymatique du groupe diméthyl- carbamique présent dans la molécule. L'étude du composé a confirmé son efficacité thérapeutique à des doses de 10 à 20 mg par voie orale ou intramusculaire. La présente invention a pour but particulier de proposer un procédé approprié et simplifié pour la préparation de la l-méthyl-3-N,N-dimé- thylcarbamoyloxy-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, que lton obtient en un seul stade grâce à la réaction suivante en faisant réagir la l-méthyl-3-hydroxy-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazépin-2-one (2) avec du chlorure de diméthylcarbamoyle (3). La réaction est menée à une température de 20 à 1000C dans un solvant inerte en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique. Comme solvants, on peut utiliser tous les solvants inertes par rapport aux réactifs et aux produits de réaction ; en particulier, on peut utiliser des hydrocarbures alpha tiques ou aromatiques (par exemple le benzène), des hydrocarbures chlorés (par exemple le chloroforme), des cétones (par exemple l'acétone), des esters (par exemple l'acétate d'éthyle), des éthers (par exemple le dioxanne), des bases hétérocycliques (par exemple la pyridine), etc.Comme accepteurs d'acide chlorhydrique, on peut utiliser des bases inorganiques ou organiques appropriées, ayant une telle propriété, comme par exemple les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins,en particulier le bicarbonate de sodium et le carbonate de potassium, les carbonates de métaux alcalino-terreux, les amines tertiaires aliphatiques, comme la triéthylamine, ou les amines aromatiques, comme la N,N-diméthylaniline, les bases héterocycliques, comme la pyridine, etc. La pyridine convient particulièrement bien en raison du fait qu'elle peut jouer le double rôle de solvant et d'accepteur d'acide chlorhydrique. Le chlorure de diméthylcarbamoyle peut être utilisé en une quantité équivalant à celle de la l-méthyl-3-hydroxy-5-phényl-7-chloro-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, ou bien en excès par rapport à cette quantité, avec pour résultat un achèvement plus rapide de la réaction à une température plus basse. En particulier, il s'est avéré intéressant d'utiliser une quantité de 1 à 4 moles de chlorure de diméthylcarbamoyle par mole de l-méthyl-3-hydroxy-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. I1 est à signaler qu'outre sa simplicité le procédé selon l'invention présente l'avantage de conduire à des rendements élevés de l'ordre de 85 à 90% du rendement théorique. L'exemple suivant a pour but d'illustrer. encore le procédé de la présente invention sans pour autant limiter le cadre de celle-ci. EXEMPLE A une solution de.600 g de l-méthyl-3-hydroxy-5-phényl-7- chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans 2,6 litres de pyridine, on ajoute sous agitation à la température ambiante 450 ml de chlorure de diméthylcarbamoyle ; on maintient le mélange sous agitation pendant quelques heures à la température ambiante, puis on chauffe à 600C pendant 5 jours. A la fin de cette période, on évapore sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et on filtre le précipité. On obtient de la sorte la l-méthyl-3-N,N-diméthylcarbamoyloxy-5-phényl-7-chioro-l, 3-dihydro-2H-l, 4- benzodiazépin-2-one que l'on peut purifier pour l'utilisation pharmaceutique grâce à une recristallisation dans un solvant ou un mélange de solvants approprié, par exemple l'acétate d'éthyle, ou un mélange à parties égales d'eau et de dioxanne. Le produit présente un point de fusion de 174-176 C. REVENDICATIONS 1 - Procéde de préparation de la l-méthyl-3-N,N-diméthyl- carbamoyloxy-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, caractérisé en ce qu'on fait réagir la l-méthyl-3-hydroxy-5-phényl-7-chloro- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazdpin-2-one avec une quantité au moins stoechiométrique de chlorure de diméthylcarbamoyle dans un solvant inerte vis-à-vis des réactifs utilisés, en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique et à une température de 20-1000C. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise la pyridine comme solvant et comme accepteur d'acide chlorhydrique. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en utilisant une quantité de chlorure de diméthylcarbamoyle comprise entre 1 et 4 moles par mole de l-méthyl-3-hydroxy 5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia épin-2-one. 4 - 1-Méthyl-3-N,-diméthylcarbamoyloxy-5-phényl-7-chloro- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.