Brevet FR2285892A1 — publié le 19760423

La présente invention concerne des nouveaux médicaments utiles pour abaisser la teneur sanguine du cholestérol et d'autres lipides chez les mammifères, ainsi que des compositions renfermant ces médicaments. Plus particulièrement1 l'investion concerne des substances de formule I. où R représente un reste d'alainoacide, par exemple, -NHCH2COOH ou -NHCH2CH2S03H, hydroxy, acyloxy ou alcoxy; chacun des symboles X représente un atome d'hydro gène; Y représente un radical hydroxy, acyloxy ou alcoxy ou X et Y peuvent foreer ensemble un radical oxo (0=) ainsi que les sels convenent en pharmacie non toxiques correspondants. L'administration en des quantités efficaces d'un de ces composés aux mammifères abaisse la teneur sanguine du cholestérol et des autres lipides.Les médicaments de l'invention permettent d'abaisser de façon sure et efficace les teneurs en cholestérol et en autres lipides des mammifères. Plus particulièrement1 la demanderesse a découvert que I 'adminis- tration de quantités efficaces des composés de formule I aux mammifères présen tant une hyperlipidérie ou une hypercholestérolémie provoque une diminution considérable des teneurs en cholectérol et en lipides des animaux traités. Parmi les hypercholestérolémies et hyperlipidémies contre lesquelles les médicaments de l'invention sont efficaces, figurent l'hypertriglycériddmie et la cholélithiase. La demanderesse a découvert qu'on obtient des résultats particulièrement satisfaisants lorsqu'on traite un patient souffrant de cholélithiase, c'est-à-dire présentant des calculs biliaires de cholestérol, en utilisant les compositions de l'invention. Après des durées relativement brèves de traitement avec les compositions de l'invention, les calculs biliaires du patient se dissolvent rapidement sans qu'il soit nécessaire de procéder è une intervention chirurgicale. Les composés préférés de l'invention sont ceux où dans la formule I Y et R représentent un radical hydroxy, bien que les autres composés donnent également des résultats satisfaisants. Parmi les composés que l'on peut utiliser dans l'invention figurent l'acide 3a,7a-dihydroxy 5ss-cholène-11 otque-24, l'acide 3a,7a-diacétoxy 5-cholène-ll otque-24, l'acide dioxy-3,7 5p-cholène-11 otque-24, l'acide acyloxy-3a hydroxy-7a 5ss-cholène-11 otque-24 et d'autres composés semblables. Les sels convenant en pharmacie, non toxiques que l'on peut utiliser dans la pratique de l'invention sont des sels tels que les sels de métaux alcalins des composés de formule I, par exemple les sels de sodium et de potassium ainsi que d'autres sels semblables bien connus dans l'art Les radicaux acyloxy préférés sont ceux dérivant d'acides carboxyliques hydrocarbonés renfermant moins de 12 atomes de carbone, tels que les acides alcanotques inférieurs, les acides alcénotques inférieurs, les acide arylcarboxyliques monocycliques, les acides arylalcanotques inférieurs monocycliques, les acides cycloalcanecarboxyliques et les acides cycloalcènecarboxyliques.Les radicaux alcoxy préférés sont ceux renfermant moins de 12 atomes de carbone, qui peuvent être droits ou ramifiés, et parmi eux figurent les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, tert-butoxy, pentoxy et similaires. On obtient des résultats satisfaisants lorsqu'on administre les compositions de l'invention aux mammifères à traiter à des doses journalières d'environ 25 à environ 2 500mg. La voie préférée d'administration des compositions de l'invention est la voie orale. On obtient des résultats optimaux lorsqu'on administre les compositions de l'invention aux patients à traiter par voie orale1 à la dose journalière d'environ 50 à 1 500 mg d'ingrédient actif, pendant une durée suffisamment prolongée pour qu'on obtienne les avantages recherchés. On peut incorporer les ingrédients actifs de formule I à des doses d'administration finales appropriées en opérant comte il est connu de l'homme de l'art. Les doses unitaires d'administration des ingrédients actifs qui, de préférence, conviennent à l'administration orale, renferment une quantité d'ingrédients actifs suffisante pour qu'on obtienne les résultats désirés. On peut utiliser pour préparer ces formes d'administration, les supports inertes non toxiques convenant en pharmacie généralement utilisés à cet effet, en obtenant des comprimés, des capsules, des élixirs, des solutions, des suspensions et similaires. On obtient de façon générale des résultats satisfaisants en utilisant des comprimés ou des capsules renfermant chacun 50 à 500 mg d'ingrédients actifs, bien qu'on puisse également utiliser de façon satisfai sante d'autres concentrations. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants EXEMPLE 1 On prépare des formes d'administration par voie orale renfermant les ingrédients actifs figurant dans le tableau A ci-dessous et on les admi- nistre à la dose journalière indiquée à des patients présentant une hypercholestérolémie ou une hyperlipidémie. On administre ces compositions aux patients pendant une durée prolongée, en constatant une diminution importante des teneurs en cholestérol ou en lipides sans effets secondaires gênants. TABLeAU A Composés Doses journalières Acide dihydroxy-3&alpha;,7&alpha; 5ss-cholène-11 oique-24 500mg Acide dihydroxy-3&alpha;,7&alpha; 7ss-cholène-11 oique-24 750mg Acide diacétoxy-3&alpha;,7&alpha; 5ss-cholène-11 oique-24 1 000mg. EXEMPLE 2 on traite des patients porteurs de calculs biliaires de cholestérol avec le composé figurant dans le tableau B ci-dessous, par administration orale pendant des durée prolongées. Dans tous les cas, la taille des calculs biliaires des patients traités diminue considérablement. TABLEAU B Composé Dose journ@lière Acide dihydroxy-3&alpha;,7&alpha; 5ss-cholène-11 oique-24 750 mg. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent entre décrits uniquement à titre d'exeiplea non limitatifs, sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement de l'hypercholestérolémie et de l'hyperlipidémie, caractérisés en ce qu'ils consistent en des composés de formule où R représente un radical glycine, taurine, hydroxy ou acyloxy; chacun des symboles X représente un atome d'hydrogène; chacun des symboles Y représente un radical hydroxy, acyloxy ou alcoxy; X et Y peuvent former ensemble un radical oxo (0=), chacun des radicaux acyloxy dérivant d'un acide carboxylique hydrocarboné renfermant moins de 12 atomes de carbone, et en les sels convenant en pharmacie non toxiques correspondants. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un radical hydroxy. 3. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que chaque symbole Y représente un radical hydroxy. 4. Médicament selon la revendication I, caractérisé en ce que X représente un atome d'hydrogène; R représente un radical hydroxy et chacun des symboles Y représente un radical hydroxy. 5. Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en l'acide dihydroxy-3a,7a 5ss-cholène-11 otque-24, l'acide diacétoxy-3a,7a 5ss-cholène-11 otque 24, ou l'acide dioxy-3,7 5ss-cholène-11 otque 24. 6. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste én l'acide dihydroxy-3a,7a 5ss-cholène-11 otque-24. 7. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce quelles renferment comme ingrédient actif au moins un des médicaments selon l'une quelconque des revendications précédentes. 8. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale des compositions thérapeutiques selon la revendication 7, caractérisées en ce qu'elles renferment un ou plusieurs supports non toxiques convenant en pharmacie et en ce que la dose journalière d'administration aux mamsi- fères est comprise entre environ 25 et environ 2 500 mg, et mieux entre environ 50 et 1500 mg.