Brevet FR2285855A1 — publié le 19760423

La présente invention concerne une composition thérapeutique lyophilisée à base de sel de cyclocytidine et son procédé de préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne une composition thérapeutique lyophilisée à base d'au moins un sel de 2,2'-anhydrc-1-ss-D- arabinofuranosylcytosine (appelé ci-après pour plus de commodité "sel de cyclocytidine") présentant une solubilité améliorée, le procédé de préparation ainsi que la composition thérapeutique lyophilisée à base d'au moins un sel de cyclocytidine obtenue par ledit procédé. On a cons ta té récemment que les sels de cyclocytidine présentaient une certaine activité sur la leucémie des souris (voir, par exemple, A. Hoschi et col., Gann (Cancer), 625 145 (1971)); d'autre part, les sels de cyclocytidine présentent, comparativement à la l--D-arabi furanosylcytosine qui qui a également été utilisée dans le meme but (voir, par exemple, H. Hirayama et col., Pharmaconetrics, 6, 1259 (1972)), une faible toxicité rour les animaux. On espère donc que les sels de cyclocytidine pourront etre utilisés comme agents thérapeutiques dans le traitement de la leucémie.On a en outre signalé que les sels de cyclocytidine présentaient d'excellents effets antitumeurs vis-a- vis de la tumeur Li210 et d'autres tumeurs expérimentales (voir, par exemple, Y. Sakai et col., Jan. J. Clin. Oncol. 1972, 6(2) 57-64). Cependant, les sels de cyclocytidine présentent certains inconvénients : en général, ils ne sont pas suffisamment stables en solution aqueuse ; en particulier, lorsqu'ils sont en solution aqueuse alcaline, on constate facilement une coupure de la liaison 2-2' avec formation de l-B-D- arabinofuranosylcytosine. En raison de cette instabilité en solution aqueuse, on utilise habituellement, pour la préparation d'une composition thérapeutique de sel de cyclocytidine, une forme pulvérulente lyophilisée. En particulier, lorsqu'on désire des compositions stériles, par exemple des compositions pour injections, la fabrication industrielle'de la cospos.tion thérapeutique sous forme d'un produit lyophilisé présente des avantages. Lorsqu'on lyophilise un sel de cyclocytidine de la manière habituelle, en vue d'obtenir des compostions thérapeutq;ies utilisables, par exemple en injections, on constate que, lorsqu'on dissout le produit lyophilise dans l'eau, certaines particules restent non dissoutes ; la solution est légèrement trouble. La demanderesse a procédé à des recherches visant à eliminer cet inconvénient du produit lyophilisé ; à la suite de ces recherches, elle a constaté que, lorsqu'on dissolvait dans l'eau à une concentration, par exemple, de 10 % en poids un produit sec à une teneur en humidité inférieure à 2-3 Zo en poids environ, la solution restait trouble. On a également constaté que, lorsqu'on dissolvait dans 1 'eau un produit sec présentant une teneur en humidité supérieure à environ 3 7 en poids, la solution était claire. Mais, à une telle teneur en humidité, le produit pulverulent n'est pas stable.Par ailleurs, on a également constaté que, lorsqu'on effectuait la lyophilisation à une température relativement basse, en diminuant les quantités de chaleur fournies et, par exemple3 lorsqu'on effectuait le séchage à une température d'environ OOC sur la plaque de support, le produit donnait des solutions claires meme à des teneurs en humidité inférieures à 1 % en poids environ. Mais, pour lyophiliser à une température aussi basse, il faut une durée très longue, inacceptable dans la pratique. A la suite de recherches variées visant à remédier aux difficultés mentionnées ci-dessus, la demanderesse a trouvé un procédé permettant d'obtenir une composition thérapeutique lyophilisée à base de sel de cyclocytidine, possédant une solubilité améliorée. En outre, conformémént à l'invention, la demanderesse a découvert que l'utilisation d'un sel de cyclocytidine présente, vis-à-vis de la cyclocytidine base, c'est-à-dire sous sa forme non salifiée, des avantages spécifiques en vue de préparer une composition thérapeutique lyophilisée. L'invention concerne en conséquence une composition lyophilisée à base de sel de cyclocytidine qui possède une solubilité améliorée et qui convient pour l'administration parentérale. L'invention comprend également un procédé de préparation d'une composition thérapeutique lyophilisée à base de sel de cyclocytidine convenant pour l'administration parentérale et, en particulier, pour l'injection souscutanée, l'injection intramusculaire et l'injection intraveineuse. La composition thérapeutique lyophilisée à base d'au moins un sel de cyclocytidine selon l'invention comprend un produit de lyophilisation d'une solution aqueuse de sel de cyclocytidine et d'au moins un constituant choisi parmi (I) un saccharide, (2) la polyvinylpyrrolidone, (3) la carboxy méthylcellulose sodique et (4) un agent tensioactif non ionique, la proportion des composants (1), (2) et (3) représentant d'environ 0,1 à 6 % du poids de sel de cyclocytidine, la proportion du composant (4) représentant d'environ 0,01 à 0,05 % du poids de sel de cyclocytidine.L'invention comprend également un procédé de préparation d'une composition thérapeutique lyophilisée à base de sel de cyclocytidine, ce procédé se caractérisant en ce que l'on prépare une solution aqueuse contenant au moins un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de cyclocytidine et au moins un constituant choisi parmi (1) un saccharide, (2) la polyvinylpyrrolidone, (3) la carboxyméthylcellulose sodique et (4) un agent tensioactif non ionique, la proportion des composants (1), (2) et (3) représentant d'environ 0,1 à 6 % du poids de sel de cyclocytidine et la proportion du composant (4) représentant d'environ 0,01 à 0,05 7. du poids de sel de cyclocytidine, après quoi on lyophilise la solution aqueuse. L'expression un "sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable", telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, concerne un sel d'addition d'acide inorganique ou organique de cyclocytidine, tel que le chlorhydrate, le sulfate, le formiate,l'acétate, le citrate, 1'oxalate st similaires, qui sont connus pour leur non-toxicité vis-à-vis des organismes vivants et qui sont utilisables pour des préparations pharmaceutiques. Selon l'invention, le chlorhydrate de cyclocytidine est un sel particulièrement préféré. L'expression "solubilité 8méliorée", telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, implique qu'il ne reste pratiquement pas de substance solide non dissoute lorsqu'on dissout 1 g dè la composition thérapeutique lyophilisée à base de sel de cyclocytidine dans 10 mî d'eau. On notera que, lorsqu'on parle de "solution aqueuse" , le solvant peut consister effectivement en eau, mais également en autres liquides convenant pour l'administration parentérale et, par exemple, un sérum physiologique, une solution aqueuse de glucose ou une solution de Ringer. Pour des raisons de simplicité, on décrira ci-après 11 invention en réference à des solutions aqueuses. On prépare la composition thérapeutique lyophilisée à base de sel de cyclocytidine selon l'invention en dissolvant uniformément dans l'eau un mélange de sel de cyclocytidine et d'au moins un constituant choisi parmi (1) un saccharide, (2) la polyvinylpyrrolidone, (3) la carboxyméthylcellulose sodique, chacun de ces constituants en proportion d'environ 0,1 à 6 % du poids de sel de cyclocytidine, et (4) un agent tensioactif non ionique en proportion d'environ 0,01 à 0,05 X du poids de sel de cyclocytidine ; on verse ensuite une quantité appropriée de la solution de cyclocytidine dans un récipient de liquide pour injection, par exemple une ampoule, une fiole, etc., et on lyophilise la solution de sel de cyclocytidine. Les saccharides que l'on peut utiliser dans l'invention sont entre autres des monosaccharides, des disaccharides, des polysaccharides, tels que les pentoses et les hexoses, ou encore les alcools correspondant à ces saccharides. On apprécie plus particulièrenent les monosaccharides canne le levulose, le sorbitol, le xylitol, le mannitol, le dextrose, etc. ; les disaccharides comme le lactose, etc. ; et un dextranne présentant un poids moléculaire moyen d'environ 20.000 à 250.000. En fait, le saccharide préféré dans l'invention est le sorbitol. parmi les agents tensioactifs non ioniques, qu'on peut utiliser dans l'invention, on citera : (1) des dérivés polyoxyéthylénés d'esters de sorbitane et d'acides gras comme le monooléate de sorbitane condensé avec 20 moles d'oxyde d'éthylène, par exemple le Polysorbéte 80 de la pharmacopée américaine et le produit vendu sous la marque commerciale Tween 80 (par la firme I.C.I. en Amérique), des condensats de 20 moles d'oxyde d'éthylène sur le monolaurate de sorbitane et,par exemple, le produit vendu sous la marque commerciale NIKKOL TL-10 (par la firme NIKKO CHEMICALS Co., Japon) ; (2) des dérivés polyoxyéthylénés de l'huile de ricin hydrogénée comme les produits vendus sous les marques commerciales NIKKOL HCO-40, -50 et -60 (par la firme NIXKO CHEMICALS Co., Japon), dans lesquels le nombre de moles d'oxyde d'éthylène est de 40, 50 et 60, respectivement, et (3) des copolymères séquencés de l'oxyde d'méthylène et de l'oxyde de propylène, par exemple les produits vendus sous les marques commerciales, Pluronic L44, L62,.L64 et L68 (par la firme Wyandotte, des Etats-Unis d'Amérique). Ces agents tensioactifs sont bien connus et peuvent etre trouvés dans le comnerce. Comme on l'a indiqué ci-dessus, le saccharide, la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose sodique et l'agent tensioactif non ionique peuvent entre utilises individuellement ou en mélange à deux ou plusieurs composants. On trouve dans le commerce une polyvinylpyrrolidone qui convient sous la marque Plasdon de la firme General Dyestuff, et la carboxy methylcellulose, qualité XVIII de la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique, constitue un exemple de produits utilisables selon l'invention. Lorsqu'on utilise des mélanges des constituants spécifies, on peut par exemple introduire de la polyvinylpyrrolidone, du dextrose, du sorbitol et un agent tensioactif non ionique.La proportion de ces additifs représente d'environ du 6 % du poids de sel de cyclocytidine, qu'il y en ait un seul ou qu'ils s axent utilisés en mélange ; on notera cependant que la meilleure proportion u ou des composants dépend dans une certaine mesure de leur nature.Ainsi, r exemple, dans le cas du saccharide, la proportion préférée est de 2 à 5 % 'n poids ; dans le cas de la polyvinylpyrrolidone, la proportion préférée est de 0,1 à 5 h ou mieux, encore, de 0,3 à 5 % en poids; dans le cas de la carbox-y6thylcellulose sodique, la proportion préférée est de 0,1 à 2 % en poids et, dans le cas de l'agent tensioactif non ionique, la proportion désirée est de 0,01 à 0,05 7 en poids. Lorsqu'on utilise par exemple un mélange de po1inylpyrrolidone et de dextrose, la proportion de polyvinylpyrrolidone est de préférence de 0,3 à 4 % en poids et la proportion de dextrose de 1 à 4 X en poids. Conformément à l'invention, on dissout d'abord un mélange de sel de cyclocytidine et d'su moins un des additifs spécifiés ci-dessus dans l'eau. La quantité d'eau utilisée représente habituellement d'environ 8 à 20 fois la quantité de sel de cyclocytidine ; elle est de préférence d'environ 10 ml/g de sel de cyclocytidine. Naturellement, on peut travailler avec des quantités d'eau sortant de la gamme spécifiée ci-dessus mais, lorsqu'on utilise l'eau en quantité supérieure à 20 fois environ la quantité de sel de cyclocytidine, il y a renchérissement indésirable de l'opération subséquente de lyophilisation lorsqu'on utilise une quantité d'eau inférieure à 8 fois environ la quantité de sel de cyclocytidine, on se heurte quelquefois à des difficultés de dissolution du mélange.Les composants sont de préférence dissous dans l'eau à température ambiante (environ 20 à 300C), et il est inutile de refroidir. Cependant, comme le sel de cyclocytidine a tendance à se décomposer aux températures supérieures à 60"C environ, on peut en fait opérer aux températures inférieures à 60"C environ ; les températures inférieures au point de congélation de l'eau ne conviennent pas. Le sel de cyclocytidine et le ou les additifs peuvent hêtre dissous dans l'eau dans un ordre quelconque, et on peut les dissoudre séparément ou simultanément. L'eau utilisée dans l'invention est habituellement de l'eau distillée convenant pour injection. La solution est habituellement filtrée sur un filtre bactérien, par exemple un filtre Milllpore (0 22 /u) de la finale Millipore Corp., Ashby Road, Etats-Unis d'Amdrique ou un filtre Seitz, de la firme Seitz Werke Imbu, République Fédérale d'Allemagne. On introduit ensuite le filtrat dans une fiole stérile ou une ampoule stérile ordinaires. Il est préférable d'introduire dans chaque fiole ou ampoule une dose unitaire de seL de cyclocytidine ; par conséquent, la quantité de sel de cyclocytidine introduite par ampoule ou par fiole va d'environ 100 à 500 mg. La solution contenue dans la fiole ou 11 ampoule est ensuite séchée par des techniques classiques de lyophilisation. les ampoules ou fioles contenant la solution sont placées, directement ou sur des plateaux, sur l'tagère d'une chambre de lyophilisation. On ferme la chambre et on refroidit les ampoules ou fioles à pression normale.La température de refroidissement dépend dans une certaine mesure de la température ambiante et de la température du réfrigérateur, mais, habituellement, on refroidit jusqu'à une température d'environ -40 à -45 C. Après vérification, à l'aide d'un dispositif de mesure approprié, que la température du contenu de l'ampoule ou de la fiole s'est abaissée à ce niveau et que la conductivité électrique est nulle, ce qui montre que la matière est complètement congelée, on fait progressivement le vide dans la chambre pour provoquer le séchage. On peut établir un vide d'environ 0,01 Hg ou moins en une durée de quelques minutes ; cependant, cette durée dépend de l'appareillage, du volume de la chambre1 etc.Comme la température du contenu des ampoules ou fioles est abaissée par la chaleur latente de sublimation, on chauffe de manière que la température de l'étagère reste entre 20 et'300C. Ordinairement, on maintient la température de l'étagère dans la chambre de lyophilisation à une température d'environ 300C, au stade initial du séchage, de façon à accélérer la vitesse de séchage. Pendant que l'on effectue le séchage1 la partie supérieure séchée du contenu de la fiole ou de l'ampoule devient poreuse et la sublimation de la partie congelée située près du fond de la fiole ou de l'ampoule apparaît progressivement. Dans de telles conditions, dues à la présence de la couche séchée de sel de cyclocytidine obstruant à un certain degré le passage des molecules d'eau sublimées1 la résistance à la sublimation s'accroit, ce qui a pour conséquence une diminution de la vitesse de sublimation. Par suite, la baisse de la vitesse de subllmation provoque une hausse de la température du produit à sécher, due à l'accroissement de la chaleur latente. Si, à ce stade, l'on maintient la température de l'étagère au mime niveau que celui du stade initial de séchage c'est-à-dire 300C, une décongélation peut apparaitre dans la partie située près du fond de la fiole ou de l'ampoule. Pour éviter une telle congélation, il est avantageux de contrôler l'apport de chaleur à l'étagère au cours de l'opération de séchage, une fois que l'apport extérieur. de chaleur fourni à l'étagère excède les pertes de chaleur dues à-la sublimation. La température est contrlée en fonction de la courbe de séchage de l'enregistreur et, lorsque la température du contenu des ampoules ou fioles cotncide avec la température de l'étagère, le séchage est terminé. On ramene alors la pression dans la chambre de lyophilisation à une atmosphère absolue par introduction d'air stérile, on retire les ampoules ou fioles de la chambre et on les ferme par souduré dans le-cas des ampoules ou à l'aide de bouchons de caoutchouc stériles dans le cas des fioles, en complétant l'herméticité par des fixations métalliques.La teneur en humidité du produit contenu dans les ampoules ou fioles est inférieure à environ 3 % en poids et, en général, de 0,8 à 3 % en poids. Les spécialistes en la matière savent qu'il faut conduire toutes les opérations dans des conditions-de stérilité et que le sel de cyclocytidine et les additifs utilisés ne doivent pas contenir de substances pyrogètes. Les compositions thérapeutiques lyophilisdes obtenues dans ces conditions sont habituellement diluées immédiatement avant administration par de l'eau distillée stérile en ampoule, ce qui donne instantanément la solution de sel de cyclocytidine recherchée. Meme lorsque la dimension de particule de la composition thérapeutique lyophilisée de sel de cyclocytidine, obtenue conformément à l'invention, est relativement forte par rapport à la dimension de particule obtenue d'une manière générale dans des opérations classiques de lyophilisation, on observe une dissolution tres rapide, ne laissant aucune turbidité, et on obtient une solution d'une parfaite stabilité lorsqu'on dissout la composition selon l'invention dans un milieu aqueux à forte concentration, par exemple pour procéder à des injections. Par exemple, la vitesse de dissolution et la transparence d'une composition lyophilisée à base de sel de cyclocytidine selon la technique antérieure sont respectivement de 45,8 s et 80,3 % ; la vitesse de dissolution et la transparence de la compoe ition lyophilisée à base de sel de cyclocytidine selon l'invention contenant 2 % de sorbitol par rapport au sel de cyclocytidine sont respectivement de 7,4 s et 94,7 %, quand on dissout le produit dans l'eau à une concentration de 10 g de sel de cyclocytidine pour 100 ml de solution. Ces chiffres mettent clairement en évidence la supériorité des compositions selon l'invention. On a préparé des compositions lyophilisées variées à base de sel de cyclocytidine avec et sans les additifs spécifiés dans des conditions conduisant normalement à la formation de matières insolubles, c'est-à-dire à une température d'étagère d'environ 20 à 30QC ; on a mesuré la transparence et la vitesse de dissolution des compositions obtenues dans ces conditions. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau I ci-apres. Le chiffre exprimant la transparence est le coefficient de transmission pour cent d'une solution aqueuse contenant 10 g de composition lyophilisée pour 100 ml de solution à une longueur d'onde de 400 a1u (l'étalon est le coefficient de transmission pour cent de l'eau distillée, égal à 100 7). La vitesse de dissolution est exprimée par la durée en secondes nécessaire pour la dissolution pratiquement complète de la composition dans l'eau ajoutée à la composition seche en proportion d'environ 10 parties en poids par partie en poids, sous agitation modérée. Les résultats rapportés dans le tableau I ci-après mettent clairement en évidence l'effet des additifs selon l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée ; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. EXhS?IE 1 Dans de liteau distillée pour injections, on dissout 50 g de chlorhydrate de cyclocytidine et 1 g de sorbitol, à volume final de 500 ml de solution aqueuse ; on filtre la solution sur un filtre à membrane (le filtre utilisé dans le présent exemple et dans les exemples suivants est un filtre Milipore ayant des ouvertures de 0,22 micron) dans des conditions stériles et on introduit des fractions de 5 ml de solution dans des fioles de 20 ml, toujours dans des conditions stériles ; on place les fioles sur un plateau qu'on dépose sur l'étagère d'une chambre de lyophilisation. Le dispositif de mesure de la résistance électrique et le dispositif de mesure de la température sont insérés dans des fioles séparées.On abaisse progressivement la température à -400C environ ; lorsque la température de la solution congelée atteint -400C et que la résistance électrique du produit congelé devient infinie, on fait progressivement le vide et on maintient simultanément la température de étagère à 30 C environ par fourniture de chaleur. On abaisse ensuite progressivement la température de l'étagère à 200C environ au fur et à mesure que le produit sèche et, lorsque la température du produit lyophilisé est la mEme que celle de l'étagère, on maintient pendant 1 h dans les mêmes conditions pour compléter la lyophilisation. D'après les résultats mentionnés dans le tableau I ci-apres, il apparats que la préparation lyophilisée ainsi obtenue présente une vitesse de dissolution et une transparence améliorées quand on la dissout dans l'eau. EXEMPLE 2 Dans de l'eau distillée pour injections, on dissout 50 g de chlorhydrate de cyclocytidine et 1 g de dextrose à volume final de 500 ml de solution aqueuse ; on filtre la solution sur filtre à membrane dans des conditions stériles et on introduit 5 ml de solution aqueuse dans chaque fiole, t u;,ours dans des conditions stériles ; on lyophilise la solution à une température j'etagère de 30 C selon le mode opératoire de l'exemple 1. Les résultats obtenus sont mentionnés dans le tableau I. EXEMPLE 3 Dans de l'eau distillée pour injections, on dissout 50 g de ci 'rh-drate de cyclocytidine et 1 g de polyvinylpyrrolidone à volume final de 500 mi de solution aqueuse ; on filtre sur filtre à membrane dans des cosd:,ions stériles et on introduit des fractions de 5 ml de la solution aqueuse dans des fibles, toujours dans des conditions stériles ; on lyophilise à une température d'étagère de 300C comme décrit dans l'exemple 1. Les résultats obtenus sent mentionnés dans le tableau I. EXEMPLE 4 On dissout dans de l'eau distillée pour injections 50 g de chlorhydrate de cyclocytidine et 1,5 g de sorbitol à volume final de 500 ml de solution aqueuse ; on filtre la solution sur filtre s membrane dans des conditions stériles et on introduit des fractions de 5 ml de la solution aqueuse dans des fioles, dans des conditions stériles ; on lyophilise à une température d'étagère de 30"C selon le mode opératoire de l'exemple 1. Les résultats obtenus sont mentionnés dans le tableau I. EXEMPLE 5 On dissout dans de l'eau distillée pour injections 50 g de chlorhydrate de cyclocytidine et 2 g de sorbitol à volume final de 500 ml de solution aqueuse ; on filtre la solution sur un filtre à membrane dans des conditions stériles et on introduit des fractions de 5 mi de solution aqueuse dansdes fioles, toujours dans des conditions stériles ; on lyophilise à une température d'étagère de 300C selon le mode opératoire de l'exemple 1. Les résultats obtenus sont mentionnés dans le tableau I. EXEMPLE 6 On dissout dans de l'eau distillée pour injections 50 g de chlorhydrate de cyclocytidine et 0,02 g du composé tenstoactîf NIKKOL dCO-50, à volume final de 500 ml de solution aqueuse ; on filtre sur filtre à membrane stérile et on introduit des fractions de 5 ml de la solution aqueuse dans des fioles, toujours dans des conditions stériles ; on soumet à lxophilisation à une température d'étagère de 300C selon le mode opératoire de l'exemple 1. Les résultats obtenus sont mentionnés dans le tableau I. EXEMPLE 7 On dissout dans de l'eau distillée pour injections 50 g de chlorhydrate de cyclocytidine et 2 g de polyvinylpyrrolidene à volume final de 500 ml de solution aqueuse ; on filtre sur filtre à membrane dans des conditions stériles et on introduit des fractions de 5 ml de la solution aqueuse dans des fioles, toujours dans des conditions stériles ; on lyophilisas à une température d'étagère de 30"C selon le mode opératoire de l'exemple 1. Les résultats obtenus sont mentionnés dans le tableau I. EXEMPLE 8 On dissout dans de l'eau distillée pour injections 50 g de chlorhydrate de cyclocytidine et 2 g de dextrose à volume final de 500 ml de solution aqueuse ; on filtre sur filtre à membrane dans des conditions stériles et on introduit des fractions de 5 ml de la solution dans des fioles, toujours dans des conditions stériles ; on lyophilise à une température d'étagère de 300C selon le mode opératoire de l'exemple 1. Les résultats obtenus sont mentionnés dans le tableau I. EXEMPLE 9 On dissout dans de l'eau distillée pour injections 50 g de chlorhydrate de cyclocytidine et 2 g de xylitol à volume final de 500 ml de solution aqueuse ; on filtre sur filtre à membrane dans des conditions stériles on introduit des fractions de 5 ml de la solution aqueuse dans des fioles, toujours dans des conditions stériles, et on soumet à la lyophilisation à une température d'étagère. de 30 C selon le mode opératoire de l'exemple 1. Les résultats obtenus sont mentionnés dans le tableau I. EXEMPLE 10 On prépare diverses compositions lyophilisées comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant des additifs différents en quantités variables, comme indiqué dans le tableau I ci-après. Les résultats obtenus sont rapportés dans le mime tableau, comparativement aux résultats obtenus sans additif (témoin). TABLEAU I Additif Proportion Transparence Vitesse de dissolution Exemple (%) (z) (s) no Sorbitol 1 89,6 4,5 10 2 94,7 7,4 1 3 98,3 14,0 4 4 97,9 17,9 5 5 85,2 20,2 10 6 82,3 24,6 10 Mannitol 1 9Q1 17,8 10 4 92,0 20,1 10 Polyvinylpyrrolidone (PvP) 0,4 93,8 16,4 10 1 94;;4 - 10 2 95,3 - 3 4 95,0 11,5 7 Xylitol 1 94,3 7,9 10 4 96,0 11,8 9 Lactose 1 92,0 26,6 10 4 95,0 30,1 10 TABLEAU I (suite) Additif Proportion Transparence Vitesse de dissolution Exemple (%) (Z) (s) no Dextrose 1 94,1 32,0 10 2 94,9 35,0 2 4 96,3 40,0 8 Lévulose 1 90,3 19,4 10 4 91,0 21,4 10 5 87,5 24,3 10 6 83,3 26,6 10 Dextranne 250 1 84,8 11,5 10 4 85,1 14,8 10 5 81,3 17,1 10 Dextranne 20 1 91,3 9,8 10 4 79,0 20,2 10 NIKKOL HCO-50 0,04 96,5 7,4 6 -0,004 86,4 14,9 10 CMC-Na 1 91,6 15,3 10 Sorbitol 1 - 7,9 10 NIRKOL HCO-50 0,04 PVP 1 94,1 29,4 10 Dextrose 1 94,1 29,4 10 Néant 0 80,3 45,8 témoin Nota : 1) Proportion pour cent : pour cent en poids par rapport au sel de cyclo cytidine. 2) NIKKOL HCO-50 : dérivé pôlyoxyéthyléné d'huile de ricin hydrogénée. 3) Dextranne 250 : dextranne présentant un poids moléculaire d'environ 250.000. Dextranne 20 : dextranne présentant un poids moléculaire d'environ 20.000. EXEMPLE 11 De la même façon que celle décrite dans les exemples 1 à 9, on lyophilise du sulfate de cyclocytidine et l'on obtient un résultat comparable à celui obtenu avec du chlorydrate de cyclocytidine. EXEMPLE 12 De la meme façon que celle décrite dans les exemples 1-à 9, on lyophilise du formiate de cyclocytidine et l'on obtient un résulta t comparable à celui obtenu avec du chlorhydrate de cyclocytidine. EXEMPLE 13 De la meme façon que celle décrite dans les exemples 1 à 9, on lyophilise de l'acétate de cyclocytidine et l'on obtient un résultat comparable à celui obtenu avec du chlorhydrate de cyclocytidine. EXEMPLE 14 De la meme façon que celle décrite dans les exemples 1 à 9, on lyophilise du citrate de cyclocytidine et l'on obtient un résultat comparable à celui obtenu avec du chlorhydrate de cyclocytidine. EXEMPLE 15 De la même façon que celle décrite dans les exemples 1 à 9, on lyophilise de ltoxalate de cyclocytidine et l'on obtient un résultat comparable à celui obtenu avec du chlorhydrate de cyclocytidine. R E V E N D I C A T I O N S 1. Composition thérapeutique lyophilisée à base de sel de cyclocytidine, caractérisée en ce qu'elle consiste en un produit de lyophilisation d'une solution aqueuse d'au moins un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de cyclocytidine et d'au moins un constituant choisi parmi (1) un saccharide, (2) la polyvinylpyrrolidone, (3) la carboxyméthylcellulose sodique et (4) un agent tensioactif non ionique, les proportions des composants (1), (2) et (3) représentant d'environ 0,1 à 6 % du poids de sel de cyclocytidine et la proportion du composant (4) représentant d'environ 0,0i à 0,05 % du poids de sel de cyclocytidine. 2. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le saccharide est le lévulose, le sorbitol, le xylitol, le mannitol, le dextrose, le lactose ou le dextranne. 3. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent tensioactif non ionique est un dérivé polyoxyétnyléné d'un ester de sorbitol et d'acide gras, un dérivé polynxoethyléné d'huile de ricin hydrogénée ou un polymère par addition d'un polymère d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène. 4. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de sel de cyclocytidine et environ 1 à 2,5 parties en poids de sorbitol en solution dans de l'eau distillée stérilisée. 5. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de sel de cyclocytidine et environ 0,15 à 2,5 parties en poids de polyvinylpyrrolidone en solution dans de l'eau distillée stérilisée. 6. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de sel de cyclocytidine et environ 0,05 à 1 partie en poids de carboxyméthylcellulose sodique en solution dans de l'eau distillée stérilisée. 7. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de sel de cyclocytidine et environ 0,005 à 0,025 partie en poids d'un dérivé polyoxyéthyléné de l'huile de ricin hydrogénée en solution dans de l'eau distillée stérilisée. 8. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de sel de cyclocytidine, environ 0,15 à 2 parties en poids de polyvinylpyrrolidone et environ 0,5 à 2 parties en poids de dextrose en solution dans de l'eau distillée stérilisée. 9. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel d'addition diacide pharmaceutiquement acceptable de cyclocytidine est choisi parmi le chlorhydrate, le sulfate, le formiate, l'acétate, le citrate ou l'-oxalate de cyclocytidine. 10. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de cyclocytidine est le chlorhydrate de cyclocytidine. 11. Formes d'administration de la composition thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12. Forme d'administration selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle consiste en une solution aqueuse pour injections d'une composition thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 13. Procédé de préparation d'une composition thérapeutique lyophilisée à base de sel de cyclocytidine, le procédé se caractérisant en ce que l'on prépare une solution aqueuse contenant au moins un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de cyclocitidine et au moins un constituant choisi parmi (1) un saccharide, (2) la polyvinylpyrrolidone, (3) la carboxyméthylcellulose sodique et (4) un agent tensioactif non ionique, la proportion des composants (1), (2) et (3) représentant d'environ 0,1 a 6 % du poids de sel de cyclocytidine et la proportion du composant (4) représentant d'environ 0,01 à 0,05 % du poids de sel de cyclocytidine, après quoi on lyophilise cette solution aqueuse. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le saccharide est le lévulose, le sorbitol, le xylitol, le mannitol, le dextrose, le lactose ou le dextranne 15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'agent tensioactif non ionique est un dérivé polyoxyéthyléné d'un ester d'acide gras et de sorbitol,-un dérivé polyoxyéthyléné d'huile de ricin hydrogénée ou un polymère par addition de l'oxyde d'éthylène sur un polymère d'oxyde de propylène. 16. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la lyophilisation est effectuée à-une température d'étagère d'environ 20 à 300C. 17. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de sel de cyclocytidine et environ 1 à 2,5 parties en poids de sorbitol dans de l'eau distillée stérilisé 18. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de sel de cyclocytidine et environ 0,15 à 2,5 parties en poids de polyvinylpyrrolidone dans de l'eau distillée stérilisée. 19. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de sel de cyclocytidine et environ 0,05 à 1 partie en poids de carboxyndthylcellulose sodique dans de l'eau distillée stérilisée. 20. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de sel de cyclocytidine et environ 0,005 à 0,025 partie en poids d'un dérivé polyoxyéthyléné de l'huile de ricin hydrogénée dans de l'eau distillée stérilisée. 21. Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que la solution aqueuse contient environ 50 parties en poids de sel de cyclocytidine, environ 0,15 à 2 parties en poids de polyvinylpyrrolidone et environ 0,5 à 2 parties en poids de dextrose dans de l'eau distillée sterilisée. 22. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que ledit sel d'addition d'acide pharmaceutiquoment acceptable de cyclocytidine est choisi parmi le chlorhydrate, le sulfate, le formiate, l'acétate, le citrate et l'oxalate de cyclocytidine. 23. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que ledit sel d'addition d'acide pharmaceutiquemênt acceptable de cyclocytidine est le chlorhydrate de cyclocytidine.