Brevet FR2290440A1 — publié le 19760604

La présente invention se rapporte à des nouveaux composés à activité antibiotique dérivés de la rifarycine SV et d'aminophénylsulfones. On connaît l'excellente efficacité antibiotique de la filtramycine SV contre les germes gram positifs tels que les staphylocoques, les streptocoques et les pneumocoques (Experientia, 1960, 16, 412; Farmlaco, 1961, 16, 165) qui en a fit un médicament de choix dans le cas de infections des voies biliaires mixtes, pour le traitement local CDu proces sus tuberculeux et, pl us ralement, dans tous les cas d'infections par germes gram positifs résitants aux autres antibiotiques. Une autre caractéristioue intéressante de ce composé réside dans son activité inhibitrice des ADN-polymérases qui permet son application dans divers cas de tumeurs virales (Biochim. Biophys. acta, 1967, 145, 843; 1968, 157, 218). Un inconvénient de ce composé est sa difficulté d'absorption par la voie digestive et son élimination rapide par la voie biliaire avec possibilités de troubles de cette fonction. Pour cette raison, on a recommandé l'emploi d'un dérivé méthyl-5 pipérazinyliminométhylique-3 maintenant connu sous les nome de RIFAMPICINE, RIFAMPINE, "RIFADINE", "RIFOLDINE" et "RIMACTAN (brevets français n 5518 M, et 1457435; Arzn. Forsch, 1957, 17, 523, 529 et 534; Tubercule, 1967, 48, 144; Schweiz. med, Wochenschr. 1967, 92, 2217; Amer. J. Med. Sci., 1968, 256, 247 et 255; Amer. Rev. Resp. Dis., 1968, 97, 713; J. Clin. Pharmacol., 1969, July, 243; Appl. Microbiol., 1969, 17, 202; New. Engl. J. Med., 1970, 283, 616; Brit. Med. J., 1970, 2, 24; J. Infect. Dis., 1971, 124, 39; Amer. Rev. Resp. Die., 1971, 103, 461 et 104, 272, Ca. Med. Ass. J., 1972, 106, 884; Thérapie, 1973, 28, 181; Àrch. Boum. pathol. Exp. Microbiol., 1973, ig, 277; Ârzn. Forsch., 1969, 19, 1283; El Torax, 1970, 19, 261; Antibiot. Chemother., 1970, 16,380). Plus récemment, dans les brevets français n 2100710, 2140534, 2143410 et 2186231 de Gruppo Lepetit, on a décrit d'autrès dérivés iminométhyliques-3 de la rifamycine SV. 'les composés revendiqués par la présente invention sont également des dérivés iminométhylique-3 de la rifamycine SV mais ils sont nouveaux en ce que la fonction imine provient d'une bis (aminophénylsulfone). On connatt aussi l'efficacité antibactérienne, dans le cas de lègre tuberculose par exemple, de la bis(amino-4 phényl)sulfone. Ce composé, décrit dans le brevet américain n 235899 de 1945, est connu sous les noms de Diaphénylsulfone, Dapsone, Diphénasone et Sulfone tre et commercialisé par plusieurs laboratoires rat maceutiques. On connaît aussi divers dérivés N-substitués de ce composé comme la Glucesulfone, l'Âldésulfone, la Solasulfone, la Succi- one, et l'Acétosulfone. Aucun composé N-substitué provenant de la condensation de cette sulfone sur la formyle-4 rifamycine SV n'a jactais été décrit dans la littérature. Ce sont des dérivés de ce type qui sont visés par la présente invention. L'invention vise donc, à titre de produits industriels nouveaux, les composés de--formule I dans laquelle R et Rr représentent chacun une rifamycine SV ou son dérivé hexahydro-16,17,18,19,28,29 reliée par le carbone de a position 3, R! pouvant aussi être deux atomes d'hydrogène. L'invention vise aussi un procédé de préparation desdits composés suivant lequel on fait agir la formyl-3 rifamycine SV ou son dérivé hexahydro-16,17,18,19,28,29 sur la bis(anino-4 phényl)sulfone. On opère préférablement dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un alçool, un glycol, un hétérocycle azoté tertiaire, un N,N-dial- coylcarboxamide, un dialcoylsulfoxyde, un nitrile, l'eau ou l'un de leurs mélanges. On opere à une température préférablement comprise entre 20 et 80 G. ea séparation du composé formé est obtenue par l'un des mo- yens connus tels que l'évaporation du solvant, la précipitation par addition d'un liquide non solvant et/ou la filtration, l'essorage ou la centrifugation. Quelques exemples sont donnés dans le seul but d'illustrer ltinvention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple [(amino-4 benzènesulfonyl)-4 phényliminométhyl)]-3 rifamycine SV Dans 150 millilitres de méthanol, on introduit 2,44 grammes (0,01 mole) de bis(anino-4 phényl) sulfone puis, tout en agitant constamment, on ajoute 7,26 grammes (0,01 mole) de formyl-3 rifamycine SV. On chauffe vers 30 C pendant trois heures puis porte au reflux pendant 30 minutes. On élimine le méthanol par-distilla- tion dans un évaporateur rotatif et sèche sous pression réduite. Exemple 2 Hexahydro-16,17,18,19,28,29 [(amino-4 benzènesulfonyl)-4 phényliminométhyl)]-3 rifamycine SV On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant la formyl-3 rifamycine 5V par 7,32 grammes (0,01 mole) d'hexahydro-16,17,18, 19,28,29 formyl-3 rifamiycine SV. Exemple 3 Bis[(rifamycinyl (SV)-3 méthimino)-4 phényl] sulfone Dans 250 millilitres d'éthanol, on introduit 7,26 grammes (0,01 mole) de formyl-3 rifamycine SY puis, tout en agitant cons-,- tamment, on ajoute 1,22 gramme (0,005 mole) de bis(amino-4 phényl) sulfons. On chauffe vers 50 C pendant4 heures puis porte au reflux, pendant 30 minutes. On élimine l'éthanol par distillation sous pres si on réduite dans un évaporateur rotatif. Exemple 4 Bis[(hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycinyl (SV)-3 méthimino)-4 phényl]sulfone On opère comme dans l'exemple 3 en remplaçant la formyl-3 rifamycine SV par 7,32 grammes (0,01 mole) d'hexahydro-16,17,18, 19,28,29 formyl-3 rifamycine SV. R E V E N D I C C A T I 01: S 1. Produit, industriels constitués par les composés de formule I dans laquelle R et R' représentent chacun une rifamycine SV ou son dérivé hexahydro-16,l7,18,l9,28, reliée par le carbone de sa position 3, R' pouvant aussi être deux atomes d'hydrogène. 2. Produit conforme à la revendication 1 constitué par laamino -4 benzènesulfonyl)-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV 3. Produit conforme e la revendication 1 constitué tar la hexahy- dro-16,17,18,19,28,29 [(amino-4 benzènesulfonyl)-4 phényliminométhyl]-3 rifamycine SV. 4. Produit conforme à la, revendication 1 constitué par la bis [(rifamycinyl (SV)-3 méthimino)-4 phényl] sulfone. 5. Produit conforme à la revendication 1 constitué par la bis [(hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycinyl(SV)-3 méthimino)-4 phényl] sulfone. 6. Procédé de fabrication des composés définis dans la revendication 1 suivant lequel on fait agir la formyl-3 rifamycine 5V ou son dérivé hexahydro-16,17,18,19,28,29 sur la bis (amino-4 phényl) sulfone. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce qu'on opère dans un liquide inerte envers les réactifs en présence. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que ledit liquide est choisi parmi les hydrocarbures, les hydrocarbures halogénés, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les alcools, les glycols, les hétérocycle, azotés tertiaires, les N,N-dialcoylcarboxamides, les dialcoylsulfoxydes, les nitriles, l'eau et leurs mélanges. 9. Procédé conforme à la revendication 8 caractérisé en ce que ledit liquide est un alcool léger.