Brevet FR2317918A1 — publié le 19770211

La présente invention concerne des solutions d'aminoacides pour perfusion parentérale, destinées aux prématurés, aux nouveau-nés, aux nourrissons ou aux enfants en bas âge devant être alimentés par des voies artificielles, par exemple lorsque l'enfant en question ne peut, ne veut ou ne doit pas manger. On connart des solutions d'aminoacides pour perfusion, administrées par voie parentérale d des enfants allant du prématuré a l'enfant en bas âge. On sait également que l'organisme d'un enfant en bas ge présente fee stade de développement, caractérisé par une croissance extrême, un besoin élevé en aminoacides essentiels, c'est-à- dire en aminoacides que l'organisme ne peut élaborer lui-meme, mais qui sont stockés sous forme d'albumine et l'on sait également que l'organisme est extrêmement sensible, c'est- & dire extrêmement sujet à certains troubles, et l'on doit éviter d ce stade du développement des troubles du métabolisme des aminoacides, car de tels troubles peuvent conduire a des dommages irréparables, entre autres. On a tenté d'obtenir pour ces solutions pour perfusion un mélange aussi équilibré que possible d'aminoacides essentiels, et l'on a tout d'abord utilisé les hydrolysats de substances naturelles telles que la caséine, ou la fibrine. Cependant, les mélanges d'aminoacides obtenus å partir de ces hydrolysats conduisent très souvent aux troubles redoutés, par exemple vomissements et réactions allergiques, et présentent donc un intérêt médiocre. Avec le développement de mélanges d'aminoacides ne contenant pas les huit aminoacides essentiels : L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-méthionine, L-phénylalanine, L-thréonine, L-trtptophane et L-valine, mais qui contiennent l'acide L-glutamique et l'acide L-asparagique (ces deux aminoacides se trouvent en quantités importantes dans les hydro- lysatsde caséine ou de fibrine), on est parvenu à améliorer la compatibilits des solutions d'aminoacides pour perfusions, et à éviter tres souvent les troubles tels que les vomissements et les réactions allergiques. On n'est cependant pas parvenu à ce jour, par simple dosage des propOrtions des huit aminoacides essentiels dans de tels mélanges d'aminoacides, a obtenir des solutions pour perfusion qui, lors d'une administration en grandes quantités ou durant une période prolongée, permettent une bonne fixation de l'azote dans ltorganisme des enfants en bas âge, sans apparition de troubles du métabolisme des aminoacides qui sont décelables par l'apparition d'un déséquilibre en certains ar acides dans le sérum. La demanderesse a maintenant découvert que lors de l'éla- boration de mélanges d'aminoacides pour des solutions pour perfusion de ce type, on doit se préoccuper non seulement des proportions des aminoacides essentiels élémentaires entre eux, mais également du rap de l'azote présent sous forme des aminoacides essentiels à l'azote présent sous forme des aminoacides non essentiels, et que le besoin l'organisme de l'enfant en bas âge en aminoacides essentiels est étonnamment élevé.Lors de la préparation de nouveaux mélanges de L- - acides adaptés aux besoins de l'organisme de l'enfant en bas age, o sodr- fiera donc non seulement les proportions des L-aminoacides essentie élémentaires entre eux mais on élèvera également de manière importa la teneur en L-aminoacide essentiels , par rapport aux mélanges de 16 technique antérieure. L'invention concerne donc des solutions d'aminoacides pour perfusiow par voie parentérale chez des prématurés, des nouveau des nourrissons ou des enfants en bas âge (plus brièvement dans tout texte : "enfants en bas age"), ces solutions présentant des aminoaciaS choisis parmi les aminoacides essentiels :L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-aminoacides contenant du soufre, L-thréonine, L-tryptoph- et L-valine, ainsi que parmi les L-aminoacides non essentiels, ces mélanges selon l'invention étant caractérisés en cç que les aminoacu- contiennent les aminoacides essentiels, par rapport à 16 g d'azote total, dans les quantités suivantes 700 - 800 mg N de L-isoleucine, 1200 -1300 mg N de L-leucine, 1400 - 1600 mg N de L-lysine, 490 - 56Q mg N d'aminoacides soufrés :L-méthionine et L-cystéin- 400 - 460 mg N de L-phénylalanine 600 - 700 mg N de L-thréonine 240 - 310 mg N de L-tryptophane et 900 - 980 mg N de L-valine, le rapport du groupe d'aminoacides essentiels, par rapport à l'azote total, au groupe d'aminoacides non essentiels étant compris entre t environ et 1 : 1,6 environ. Une solution préférée d'aminoacides pour perfusions contient les aminoacides essentiels, par rapport å 16 g d'azote total, dans les quantités suivantes 745 - 770 mg N de L-isoleucine, 1240 - 1290 mg N de Leucine, 1450 - 1550 mg N de L-lysine, 510 - 550 mg N d'aminoacides soufrés : L-méthionine et L-cystéine, 410 - 450 mg N de L-phénylalanine, 640 - 680 mg N'de L-thréonine, 260 - 290 mg N de L-tryptophane et 910 - 960 mg N de L-valine. A l'aide des solutions pour perfusions, contenant les mélanges d'aminoacides selon l'invention, on atteint après administration b des organismes d'enfants en bas âge, une fixation extrêmement favorable des proteines, tandis que simultanément la teneur en aminoacides dans le sérum reste normale. Ceci est particulièrement important, car des troubles des teneurs en aminoacides} en particulier des variations amenant ces teneurs dans le domaine non physiologique, dans le sérum, peuvent avoir pour conséquence, en partie, des des dommages importants et irréparables- dans ltorganisme des enfants. La teneur des solutions pour perfusions, en aminoacides peut etre indiquée en gramn-Rd'aminoacides/litre de solution. Comme cependant les solutions d'aminoacides pour perfusions peuventeonteir les mélanges d'aminoacides en différentes concentrations élevées, il existe un danger, qui réside dans le fait que l'on ne compare que les quantités introduites des L-aminoacides élémentaires, entre elles, sans voir que les aminoacides se trouvent en proportions identiques entre eux. Etant donné se l'administration par voie parentérale des solutions d'aminoacides correspond à l'administration de protéines par voie orale, on ramènera pour faciliter les comparaisons, à 16 g d'azote total d'aminoacides dans le mélange, ce qui correspond en général a 100 g de protéines, pour donner la composition des mélanges d'aminoacides de l'invention. Etant donné que les aminoacides soufrés, L-méthionine et L-Cystéine, peuvent se remplacer en grande partie dans l'organisme, on peut n'introduire dans le mélange selon l'invention que la L-cystéine (ou le dimère L-cystine) ou que la L-méthionine, ou encore un mélange quelconque de L-cystéine et de L-mdthionine, condition que la somme de l'azote de la L-méthionine et de la L-cystéine (ou de la L-cystine) représente 490 à 560 mg, par rapport à 16 g d'azote total d'aminoacides. Une autre caractéristique des solutions d'aminoacides pour perfusions de l'invention réside dans le fait qu'elles contiennent, toujours par rapport à la teneur en azote total, les aminoacides essentiels et les aminoacides non essentiels dans un rapport compris entre 1 : environ 1a4 et 1 : environ 1,6 et de préférence dans le rapport 1 : environ 1,5. La composition du groupe des aminoacides non essentiels qui peuvent etre formés par ltorganisme, et qui peuvent être remplacés entre eux, en grande partie, dans l'otganisme, n'est pas aussi essentielle que la composition du groupe des aminoacides essentiels. I1 s'est cependant révélé ttès avantageux de préparer des mélanges d'aminoacides pour solutions pour perfusions selon l'invention, dans lesquels les aminoacides non essentiels se trouvent également dans des proportions définies. De très bons résultats ont été obtenus avec des solutions pour perfusions dans lesquelles les aminoacides non essentiels, par rapport à 16 g d'azote total d'aminoacides, se trouvent dans les quantités suivantes 2.000 - 2.500 de préférence 2.150 - 2.350 mg N de L-arginine, 1.000 - 1.400 " 1.200 - 1.300 mg N de L,histidine, 750 - 950 " 800 - 900 mg N de glycine, 1.100 - 1.400 " 1.200 - 1.300 mg N de L-alanine, 1.200 - 1.500 " 1.250 - 1.400 mg N de L-sérine, 2.000 - 2.400 " 2.100 - 2.300 mg N de Gproline, et 400 - 500 " 440 - 480 mg N de L-tyrogine. Les solutions d'aminoacides de l'invention permettent d'alimenter par voie parentérale, durant une période de longueur optimale, les nouveau-nés et les nourrissdns. Ces solutions sodt parfaitement compatibles d'un point de vue clinique, et ne conduisent pas à une aminoacidurie notable, me si l'on administre de grandes quantités de ces solutions durant une période courte, et ces solutions conduisent à des bilans azote parfaits et ne conduisent pas à des concentrations non physiologiques des L-aminoacides élémentaires dans le sérum. La quantité absolue de mélanges d'aminoacides par litre de solution est sans importance, et un litre de solution peut par exemple contenir environ 8% d'aminoacides, par exemple 6% ou 2,5% d'aminoacides. Une même composition d'aminoacides peut cependant etre utilisée. dans des solutions plus ou moins concentrées. Les solutions d'aminoacides pour perfusions selon I'inven- tion peuvent contenir encore des substances classiques pour l'administration par voie parentérale, par exemple des sucres, des électrolytes, des vitamines, etc. Ces substances sont nécessaires pour donner a l'organisme d'autres substances vitales. Pour des raisons galéniques, on peut introduire l'aminoacide tyrosine sous forme d'acétyl-L-tyrosine, et l'aminoacide cysteine sous forme du chlorure de cystéinium. Les exemples suivants illustrent 1'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 On prépare une solution d'aminoacides de composition suivante g/l L-isoleucine 1,60 L-leucine ~ 2,69 L-îysina 1,77 -L-methione 0,80 Chlorure de L-cystéinium 0,50 L-phénylalanine 1,14 t- thréonine 1,29 L-tryptophane 0,46 L-valine 1,77 L-arginine 1,60 L-histidine 1,04 Glycine 1,04 L-alanine 1,79 L-sérine 2,26 t-proîine 4,05 L-N-acétyltyrosine 1,69 Total 25 > 49 La solution contient en outre 25 g de sorbitol et 25 g de xylitol. Cette solution est administrée à des nourrissons, aux fins d'alimentation par voie parentérale. La solution est parfaitement compatible d'un point de vue clinique. Même lorsque l'on administre de grandes quantités durant de courtes périodes, aucun phénomène secondaire n'apparait. La formation d'albumine correspond a celle faisant suite a une alimentation par voie orale de la technique antérieure. L'équilibre physiologique des aminoacides dans le plasma reste assuré. Exemple 2 On prépare des solutions d'aminoacides de composition suivante Solution I, g/l Solution II, g/l L-isoleucine 3,84 5,12 L-leucine 6;45 8,60 L-lysine 4,25 5,67 Chlorhydrate de L-cystéinium 0,50 0,50 L-méthionine 2,58 3,61 L-phénylalanine 2,74 3,66 L-thréonine 3,09 4,12 L-tryptophane 1,10 1,46 L-valine 4,25 5,67 L-arginine 3,84 5,12 L-histidine 2,48 3,31 Glycine 2,48 3,31 L-alanine 4,30 5,73 L-sérine 5,42 7,22 L-proline 9,71 12,95 L-N-acétyltyrosine 4.05 5,41 Total 61,08 oe 81,46 Les deux solutions sont parfaitement satisfaisantes d'un point de vue clinique, chez les nourrissons. Les solutions sont parfaitement compatibles. Elles conduisent z une croissance surprenante du nourrisson . t'équilibre physiologique en aminoacideadans le plasma reste assuré. REVENDICATIONS 1. Solutions d'aminoacides contenant les aminoacides essentiels L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-aminoacides soufrés, L-thréonine, L-tryptophane et L-valine, ainsi que des L-aminoacides non essentiels caractérisées encre que les aminoacides essentiels, pour 16 g d'azote total, sont présents dans les quantités suivantes 700 - 800 mg N de L-isoleucine, 1200 - - 1300 mg N de L-leucine9 1400 - 1600 mg N de L-lysine, 490 - 5h0 mg N d'aminoacides soufrés :L-méthionine et L-cysteine, 400 - 460 mg N de W-phénylalanine, 600 - 700 mg N de L-thréonine, 240 - 310 mg N de L-tryptophane et 900 - 980 mg N de L-valine le rapport du groupe des aminoacides essentiels; par rapport i l'azote total, au groupe des aminoacides non essentiels étant compris entre 1 : environ 1,4 et 1 : environ 1,6. 2. Solutions d'aminoacides selon la revendication 1, caractérisées en ce que les aminoacides essentiels, pour 16 g d'azote total, sont présents dans les quantités suivantes 745 - 770 mg N de L-isoleucine, 1240 - 1290 mg N de L-leucine, 1450 - 1550 mg N de L-lysine, 510 - 550 mg N d'aminoacides soufrés : t-méthionine et t-cystéine > 410 - 450 mg N de L-phénylalanine, 640 - 680 mg N de L-threonine, 260 - 290 mg N de L-tryptophane et 910-- 960 mg N de L-valine. 3. Solutions d'aminoacides selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que les aminoacides non essentielt, pour 16 g d'azote total, sont présents dans les quantités suivantes 2.000 - 2.500 mg N de L-arginine, 1.000 - 1.400 mg N de L-histidine, 750 - 950 mg N de glycine, 1.100 - 1.400 mg N de L-alanine, 1.200 - 1.500 mg N- de L-strine, 2.000 - 2.400 wg N de L-proline et 400 - 500 mg N de L-tyrosine. 4. Solutions d'aminoacides selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que les aminoacides non essentiels, pour 16 g d'azote total, sont présents dans les quantités suivantes 2.150 - 2.350 mg N de L-arginine, 1.200 - 1.300 mg N de L-histidine, 800 - 900 mg N de glycine, 1.200 - 1.300 mg N de Alanine, 1.250 - 1.400 mg N de L-sérine, 2.100 - 2.300 mg N de L-proline et 400 - 480 mg N de t-tyrosine. 5. Nouveaux médicaments utiles notamment pour l'alimentation des prématurés, des nouveau-nés, des nourrissons ou des enfants en bas âge, caractérisés en ce qu'ils consistent en les mélanges d'aminoacides décrits dans l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un médicament selon la revendication 5. 7. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 6 > par perfusion par voie parentérale.