Brevet FR2299863A1 — publié le 19760903

La présente invention a pour objet de nouveaux N-22-pyrroli- dinyl alkyl) benzamides substitués de formule générale I, leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, leurs sels d'ammonium quaternaire, leurs isomères dextrogyres et lévogyres, et leur procédé de préparation. Les benzamides, objet de l'invention, ont la formule suivante dans laquelle A représente un atome dlhydrogène, un groupe alkyle C1,5, un groupe alkényle X représente un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy C1-5' , un groupe alkyle C1,5, un groupe alkenyloxy C2-5' un groupe alkényle C2-5' Y représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle C1-5', alkoxy C1 5, amino, aminosubstitué tel que par exemple alkylamino, acylamino, benzylamino, alkoxycarbonylamino. z représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkoxy C1-C5, un groupe alkylsulfonyle C1 , un groupe SO2NR1R2 dans lequel R1 et R2 qul peuvent etre identiques ou différents sont de l'hy drogène ou un groupe akyle inférieur C1-5' ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, contenant éventuellement un autre hétéro atome, et dans le cas où R1 = R2 = hydrc- gène, X et Y ne peuvent être simultanément l'hydrogène W représente un groupe alkylène de 1 à 4 atomes de carbone aui peuvent former une channe droite ou ramifiée, m représente un nombre entier égal à 1, 2 ou 5 Les benzamides de l'invention peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule dans laquelle B représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un résidu organique, A, X, Y, Z ont les significations précitées sur une amine racémique, dextrogyre ou lévogyre de formule dans laquelle W, m ont les significations précitées, R5 représente un groupe benzyle ou un atome d'hydrogène, ou par réaction de leurs dérivés réactifs. Parmi les groupemcnts aminosubstitués représentés par Y, alkylamino peut être choisi dans les groupes mono ou dialkylamino C1 , acylamino peut être choisi dans les groupes acétamido, formamido, propionamido, butyramido, benzamido, phtalimido etc... Dans le cas où R3 est un groupe benzyle, celui-ci est transformé en atome d'hydrogène par réduction catalytique par de l'hy- drogène en présence de catalyseur tels que le nickel de Raney, le charbon palladié de noir de platine etc... La pression d'hydrogénation utilisée varie de la pression atmosphérique à 200 at * ères. Dans le composé de départ (II), le résidu organique inclut les groupes susceptibles de former des dérivés réactifs d'acide. Ceux-ci peuvent autre des esters carboxyliques tels que méthylique, éthylique, propylique, butyrique, isobutyrique, pentanoique etc... - des esters d'acide réactifs tels que da esters cyanomdthyliques, ou méthoxyméthyliques, ou des N-hydroxygmide esters, ou des esters aromatiques substitués ou non ; des hydrazides d'acide ; des azides diacide ; des anhydrides symétriques ; des anhydrides mixtes, par exemple formés avec des halogénoformiates d'alkyle inférieur ; des azolides, tels que triazolides, tétrazolides, ou imidazolides ; des isocyanates d'acide. L'invention n'est cependant pas limitée aux dérivés ci-dessus mentionnés. Selon le procédé de l'invention, les composés suivants peuvent tre utilisés comme dérivés réactifs de l'amine (III) : les produits de réaction de l'amine avec les chlorures de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, les dialkyl, diaryl ou orthophénylène chlorophosphites, les alkyl ou aryl dichlorophosphites, ou l'isothiocyanate de l'amine. Les dérivés réactifs cités ci-dessus peuvent réagir avec l'acide in situ ou après isolation préliminaire. I1 est également possible d'effectuer la réaction de l'acide libre et de l'amine libre en présence d'un agent condensant tel que, par exemple, le tétrachlorure de silicium, l'anhydride phosphorique ou un carbodiimide comme le dicyclohexyl carbodilmide. La réaction d'amidification de l'invention peut Aetre effec tuée en présence ou en absence de solvant. Les systèmes utilisés comme solvant, inertes vis à vis de la réaction d'amidification, sont par exemple des alcools, polyols, benzène, toluène, dioxanne, chloroforme, diméthyl-éther du diéthyléneglycol. Il est aussi possible d'utiliser comme solvant un excès de l'amine employée comme matière première. I1 peut être préférable de chauffer le mélange réactionnel pendant ltamidification, par exemple jusqu'au point d'ébullition des solvants cités ci-dessus. Le composé obtenu selon le procédé de l'invention peut réagir si nécessaire avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthane sulfonique, pour donner des sels d'addition d'acide. Il peut également réagir, si nécessaire, avec des halogénures ou sulfates d'alkyle pour donner des sels d'ammonium quaternaire, Les benzamides de l'invention présentent d'intéressantes propriétés thérapeutiques, notamment comme antiémétiques, antiulcéreux, modificateurs du système nerveux central. Leur faible toxicité est compatible avec un usage en thérapie humaine sans risque de provoquer d'effets secondaires. Afin d'illustrer les caractéristiques techniques de la présente invention, quelques exemples de réalisation vont Autre décrits, étant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limitatifs quant à leur mode de mise en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire. Exemple 1 : chlorhydrate de N-(2'- pyrrolidinyl méthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-chloro benzamide Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, ont été introduits 51,5 g de 2-méthoxy 4-acétamido 5-chlorobenzoate de méthyle, 20 ml d'eau et 40 g de 2-aminométhylpyrrolidine. Le mélange a été chauffé 7 heures à la température de reflux, puis refroidi. Après addition de 50 ml d'eau et 50 ml de lessive de soude à 40 , le mélange a été chauffé 2 heures à La température de reflux. Les cristaux formés par refroidissement té lavés à l'eau et séchés en étuve à 50 C. 32 g de benzamide ont été obtenus sous forme de base. chlorhydrate a été formé par dissolution de la base dans de l'alcool à ébullition, filtration a chaud et addition d'acide chlorhydrique (d = 1,18). Les cristaux formés par refroidissement ont été filtrés, lavés avec de l'éthanol et séchés en étuve à 50 C. 24,2 g de chlohydrate de N-(2'pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-chloro benzamide ont été obtenus (PF : 167 C). Exemple 2 : N-(2'-pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-sulfamoyl benzamide . Dans un ballon d'un litre muni d'un réfrigérant, ont été in troduits 140 g de 2-méthoxy 4-amino 5-sulfamoyl benzoate de méthyle, 48,5 ml d'eau et 80 g de 2-aminométhylpyrrolidine. La suspension obtenue a été chauffée au bain-marie. Après refroidissement le mélange réactionnel a été dilué par 540 ml d' eau. Le solide formé a été essoré, lavé à l'eau, séché à 45 C. a base obtenue a été purifiée par transformation n chlorhydrate et reprécipitation par de l'ammoniaque à 20 %, puis essorée, lavés et séchée à 50 C. 97 g de N-(2'-pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-sulfamoyl benzamide ont été obtenus (Rdt : 54,8 %; PF : 205-206 C). Exemple 3: N-(2'-pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzamide. Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre, ont été introduits 130 g de n-benzyl 2aminométhyl pyrrolidine, 620 ml de méthyléthylcétone, puis en maintenant la température entre 5 et 10 C, 162,6 g de chlorure de 2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzoyle. Le mélange a été maintenu sous agitation sans chauffage pendant 1 heure. Le solide formé a été filtré, lavé avec un peu de méthyléthylcétone, puis dissous dans l'éthanol à chaud. Les cristaux obtenus au refroidissement ont été filtrés, avés, séchés, cuis introduits dans un autoclave de 1 litre avec 500 mi d'eau 10 g de nickel de Raney, et de l'hydrogène jusqu'à l'obtention o' ie pressIon de 170 kg.Le mélange a été chauffé pendant lt heures à 10000 ; après refroidis s lent le nickel a été filtré et rince avec de l'eau. Les solvants ont été évaporés sous pression réduite ; le résidu a été traité par un mélange de 25 ml d'acide chlorhydrique à 36 ss et de l'eau jusqu a obtenir 50G ml de solution. Après chauffage à 80 C, filtrtion, le milieu a été alcalinisé par de la soude à 40 . Les cristaux obtenus après refroidissement ont été filtrés, lavés à l'eau, séchés. 111,5 g de N-(2'-pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzamide ont été obtenus (Rdt : 70,3 % ; PF 150 C). Exemple 4 : N-(2'-pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 4-aminobenzamide Une solution de 1,4 g de trichlorure de phosphore dans 8 ml de pyridine a été versée goutte à goutte et en maintenant la température entre 0 et 5 C, dans une solution de 2 g de 2-aminométhypyrrolidine, sous agitation dans la pyridine. L'agitation a été poursuivie entre 0 et 5 C, puis à la température ambiante. Après addition de 1,6 g d'acide 2-méthoxy 4-amino benzoique, le mélange a été chauffé sous agitation pendant plusieurs heures. Après refroidissement du mélange et élimination du solvant, le résidu a été dissous dans du chloroforme puis la solution a été lavée par du carbonate de sodium aqueux et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après concentration sous pression réduite, 1,5 g de N-(2'-pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 4-aminobenzamide ont été obtenus (Rdt : 62,8 W ; PF : 98 C). Exemple 5 : N-(2'-pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzamide. Dans un ballon muni d'un agitateur mécanique et d'un thermomètre, ont été introduits 750 ml de méthyléthylcétone, 105 g de N-benzyl 2-aminométhylpyrrolidine, puis en maintenant la températurc entre 15 et 20 , 133 g de chlorure de 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzoyle ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été maintenu scus agitation pendant 2 heures à température ambiante. Le solide formé a été essoré et traité par de la méthyléthylcétone glacée, puis dissous dans l'éthanol à chaud. Les cristaux obtenus au refroidissement ont été filtrés, lavés, séchés, puis introduits dans un autoclave de 5 litres avec 1 litre d'eau et 20 g de nickel de Raney. Après les purges d'usage, l'hydrogène a été introduit sous une pression de 150 kg et le mélange chauffé à 100"C pendant 4 heures. Après refroidissement, le nickel a été filtré et lavé. Les solvants ont ensuite été évaporés sous vide. Le résidu a été traité par de l'eau et de l'acide chlorhydrique Jusqu'à obtenir un volume de 500 ml. La solution formée a été chauffée à 800C, filtrée et alcalinisée par de la soude. Après refroidissement, les cristaux formés ont été filtrés, lavés à 11 eau, séchés. 98 g de N- (2' -pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzamide ont été obtenus (Rdt : 68,9 % ; PF : 152,5 C). Exemple 6 : N-(21-pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzamide. Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant, ont été introduits 7,5 g d'acide 2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzotque, 200 ml de tétrahydrofuranne, et 7,) g de carbonyldiimidazole. Après agitation du mélange à température ambiante pendant 50 minutes, 4,8 g de 2-aminométhylpyrrolidine ont été aJoutés. Le mélange a été maintenu sous agitation à température ambiante puis le solvant a été évaporé sous vide. Le résidu a été dissous dans l'acide chlorhydrique et la solution obtenue a été filtrée, puis traitée par de la soude Jusqu'à pH = 12-15. Le mélange a été extrait par du chloroforme. Après séchage et filtration, le solvant a été évaporé sous vide. Après purification dans l'éthanol, 6,5 g de N-(2'-pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzamide ont été obtenus (Rdt : 66,5 ffi ; PF : 1500C). Exemple 7 : chlorhydrate de N-(2'-pyrrolidinylméthyl) 2,)-dimétho- xy 5-sulfamoyl benzamide. Dans un ballon de 4 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, ont été introduits 1 litre d'acétone, et 200 g de N-benzyl 2-aminométhylpyrrolidine. Le mélange a été refroidi à 0 C et 280 g de chlorure de 2,5-diméthoxy 5-sulfamoyl benzoyle ont été ajoutés, la température du milieu réactionnel étant maintenue en dessous de 10 C. Le mélange a alors été laissé sous agitation pendant 4 heures. Le précipité formé a été essoré, lavé sur filtre à l'acétone puis introduit dans un autoclave avec 1200 ml d'eau, 40 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18) et 5 cuillérées de nickel de Raney. Après les purges habituelles, l'hydrogène a été introduit à une pression de 140 kg. Le mélange a été chauffé à 1000C pendant 4 heures. Après refroidissement le nickel a été filtré et le mélange a été alcalinisé avec 150 ml d'ammoniaque. Le précipité obtenu a été filtré et séché, puis dissous à l'ébullition dans 150 ml d'méthanol absolu et acidifié avec 40 ml d'éthanol chlorhydrique. Les cristaux obtenus par refroidissement ont été filtrés, lavés et séchés à 50 C. 95 g de chlorhydrate de N-(2'pyrrolidinylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide ont été obtenus (PF : 195-198 C). REVENDICATIONS 1) f titre de produits industriels nouveaux, les N-(2-pyrrolidinylalkyl) benzamides substitués, de formule générale suivante, leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, leurs sels d'ammonium quaternaire, leurs isomères dextrogyres et lévogyres, dans laquelle A représente in atome d'hydrogène, un groupe alkyle C1 5, un groupe alkényle représente un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy C1-5' un group alkyle C1-5' un groupe alkényloxy C2-5' un groupe alkényle C2-5' Y représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe allyle t alkoxy C1-5, amino, aminosubstistué, tel que par 1-5' exemple alkylamino, acylamino, benzylamino, alkoxycarbonylamino, Z représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkoxy C1 5' un groupe alkylsulfonyle C1-5' un groupe SO2NR1R2 dans lequel R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents sont de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hé tèrocycle contenant éventuellement un autre hétératome, et dans le cas où R1 = R2= hydrogène, X et Y ne peuvent être simultanément l'hydrogène, t représente un groupe alkylène de 1 à 4 tomes de carbone, qui peuvent former une chaîne droite ou ramifiée m représente un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 2) Procédé de préparation des composés suivant la revendication(l), caractérisé en la réaction d'un composé de formule dans laquelle B représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy, ou un résidu organique, A, X, Y, Z ont les significations précitées, sur une amine racémique, dextrogyre, ou lévogyre de formule dans laquelle : m ont les significations précitées, P représente un groupe benzyle ou un atome a' hydrogène, ou de leurs dérivés réactifs, et en la réduction éventuelle du groupe benzyle. )) A titre de médicaments nouveaux, caractérisés par leurs intéressantes propriétés thérapeutiques, en particulier leurs propriétés antiémétiques, les composés selon la revendication (1). 4) Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif les benzamides de la revendication (1) en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.