Brevet FR2290901A1 — publié le 19760611

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'imidazo[2,1-alisoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments; L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de l'imidazo[2,1-a]isoquinoléine répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle, et R1 signifie un reste thiényle ou pyridyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule I peuvent également exister sous la forme tautomère représentée par la formule Ia dans laquelle R et R1 ont les significations déjà données. Le déplacement de l'équilibre de tautomérie en faveur de l'une ou de l'autre des formes représentées par les formules I et Ia dépend des conditions environnantes,en particulier du pH. Sous forme de sels d'addition d'acides, les nouveaux composés peuvent se présenter principalement sous la forme représentée par la formule Ia. Dans un but de simplification, on se référera par la suite uniquement à la formule I ou au nom chimique correspondant. I1 va de soi cependant que l'invention n'est pas limitée aux composés ou a leur préparation sous la forme particulière représentée par la seule formule I ou définie par le nom chimique correspondant, mais comprend également les composés de formule Ia et leur préparation. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composes de formule I on fait réagir, dans un solvant organique inerte et sous atmosphere d'azote, un composé de formule II dans laquelle R a la signification déjà donnée, avec un composé de-formule III dans laquelle R1 a la signification déjà donnée et X représente un atome de chlore ou de brome ou un reste -OR2 où R2 signifie un groupe aryle linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone, X devant représenter le reste -OR2 lorsque R1 signifie le groupe pyridyle, et on hydrolyse le produit de réaction ainsi obtenu. Dans les composés de formule III, le symbole R2 représente de préférence un groupe méthyle ou éthyle. Comme solvant organique inerte, on peut utiliser par exemple un hydrocarbure tel que l'hexane ou l'heptane, ou un éther tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. On effectue la réaction sous atmosphère inerte, par exemple sous azote,avantageusement à une température comprise entre -30 et 500, de préférence entre -20 et 00. Pour effectuer l'hydrolyse subséquente, on procède selon les méthodes connues, par exemple en présence d'eau, d'un acide minéral dilué ou d'une solution de chlorure d'ammonium. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On peut éventuellement, si on le désire, transformer les bases libres en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les composés de formule Il, utilisés comme produits de départ, peuvent être obtenus par réaction, dans un solvant organique inerte et sous atmosphère d'azote, d'un composé de formule IV dans laquelle R a la signification déjà donnée, avec un dérivé du lithium de formule V R3Li (V) dans laquelle R3 représente un groupe allyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. La réaction est effectuée sous des conditions analogues à celles décrites ci-dessus pour la préparation des composés de formule I. Cependant, on opère de préférence à une température comprise entre 25 et 750, en particulier entre 30 et 400. Les composés de formule II ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Toutefois,il est préférable de les utiliser directement pour la préparation des composés de formule I, sans les isoler au préalable. Les composés de formules III et IV sont connus ou peuvent être oréparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 5- (4-yridvl) -2,3,5,6-tétrahydroimidazot2,1-afisquin 5-ol Dans un ballon muni d'un agitateur d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une amnoule à brome, on introduit 8 g de 2-(o-tolyl)-2(1H)-imidazoline et 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre.On met le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 105 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane(soit 0,15 mole de n-butvllithium) puis, tout en agitant ce mélange, on le chauffe pendant environ 5 heures à 350. On arrête ensuite de chauffer, on plonge le ballon dans un bain de neige carbonique et d'acétone et on le refroidit jusqu'à une température intérieure d'environ -200.A ce mélange,on ajoute goutte à goutte une solution composée de 15 g de pyridine-4-carboxylate de méthyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une cadence telle que la température intérieure du ballon n'excède pas -200. Lorsque l'addition est terminée, on maintient le mélange réactionnel pendant encore trois heures à environ -200. Après avoir retiré le bain réfrigérant, on ajoute goutte à goutte à environ 0 30 ml-d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium de manière que la température du mélange reste inférieure à 200. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante puis on l'évapore sous pression réduite. On reprend le résidu d'évaporation par environ 200 ml de chlorure de méthylène etloe ml d'eau. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on la concentre sous pression réduite-jusqu'à un volume d'environ 70 ml . Après environ une heure, on filtre le précipité qui s'est formé, et on dissout ce produit dans un minimum d'éthanol chaud à 95%. par évaporation de cette solution, on obtient le 5-(4-pyridyl) 2,3,5,6-tétrahvdroimidazof2,1-a]isoquinoléine-5-ol fondant à L62-1640. Exemple 2 En procédant comme décrit gl'exemple 1, mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on peut préparer les composés de formule I suivants - le 8-chloro-5-(4-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-a] isoquinoléine-5-ol; - le 8-méthyl-5- (4-pyridyl)-2, 3,5,6-tétrahydroimidazo [2,1-aJ isoquinoléine-5-ol; - le 5-(2-thiényl)-2,3,5,6-tétrahydroimidazo[2,l-a] isoaui noléine-5-ol, F = 194-1960; - le 5-(3-pyridyl)-2,3,5,6-tétrahydroimidazo[2,1-a] isoqui noléine-5-ol, F = 162-1630;; et - le 5- (2-pyridyl)-2,3,5,6-tétrahydroimidazo [2,1-a] isoqui noléine-5-ol. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire , ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en exerçant notamment une action antidépressive sur le système nerveux central et une action anorexigène. L'action antidépressive des composés de formule I a été mise en évidence chez la souris par l'inhibition qu'ils exercent sur l'hypothermie provoquée par la réserpine. La réserpine, administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 5 mg/kg, provoque chez la souris une baisse de la température rectale de 6,79 i 0,220 qui peut être inhibée par les substances agissant sur le système nerveux central, en particulier par les antidépresseurs. On mesure la température rectale 2 heures et une heure avant administration de la réserpine,puis au moment de son administration. Une heure plus tard, on administre la substance à essayer, également par voie intrapéritonéale, et on détermine la température rectale aussitôt, ainsi que 1, 3 et 5 heures après administration de la substance.On considère qu'une substance exerce un effet antidépresseur lorsqu'elle inhibe de 50% au moins l'hypothermie provoquée par la réserpine, par rapport aux animaux témoins traités uniquement avec la réserpine. Administrés à des doses comprises entre 1 et 50 mg/kg, les composés de formule I exercent dans cet essai une action antidépressive prononcée. Les résultats obtenus avec quelques composés de formule I sont rassemblés dans le tableau I; on appelle DE50 la dose qui entraîne une inhibition de 50% de l'hypothermie provoquée par la réserpine. TABLEAU I S u b s t a n c e DE 50 en mg/kg par voie intrapéritonéale 5-(4-pyridyl)-2,3,5,6-tétrahydro- 2,3 imidazo 1 2 , 1- ai i s oquinolé ine- 5- ol 5-(2-thiényl)-2,3,5,6-tétrahydro- 4,5 imidazo[2,1-a]isoquinoléine-5-ol 5-(3-pyridyl)-2,3,5,6-tétrahydro- 7 imidazo [2, 1-a] isoquinoléine-5-ol Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme antidépresseurs.Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 5 et 300 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune de 1,5 à 150 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. On a déterminé chez le rat mâle Wistar, l'effet que les composés de formule I exercent sur la consommation de nourriture. Les animaux, répartis en 16 groupes de 6, sont privés de nourriture pendant 18 heures. On les nourrit ensuite, pendant 6 jours, avec de la nourriture de laboratoire contenant 0,O25 de substance active; les animaux témoins reçoivent la même nourriture mais exempte de substance active. La consommation de nourriture et l'augmentation de poids des animaux soumis à l'essai sont comparés à celles des animaux témoins. himi- nistrés à des doses de 25 mg/kg, les composés de formule I exercent dans cet essai une action anorexigène, comme il ressort de la diminution de la consommation de nourriture et de la réduction de l'augmentation de poids par rapport aux animaux témoins. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme anorexiants. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 5 et 50 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune de 1,5 à 25-mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. Toxicité aiguë La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris. Pour le 5-(2-thiényl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazot2,1-a]isoqui- noléine-5-ol, par exemple, la DL50 est de 68,8 mg/kg par voie intrapéritonéale. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés à l'état de bases libres ou sous forme de sels d'addition d'acides. Ces sels, dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes, sont par exemple des sels formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, ou avec des acides organiques tels que l'acide succinique. En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels peuvent être administrés par voie buccale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration per os peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusiéurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés,on pourra utiliser des excipients tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium,le- lactose , le talc etc..., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium,l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non.Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastrointestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirop et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc..., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitane et des agents de conservation tels que lé p-hydroxy-benzoate de méthyle, d'éthyle et de propyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, dés solubilisants, des agents de dispersion ou des: mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires,etc.... La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie buccale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante : de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Les compositions pharmaoeutiques peuvent contenir, par exemple, jusqu'à 90% en poids de substance active. Exemple de composition Eharmaceutigue : capsules On prépare selon des méthodes connues des capsules ayant la composition suivante 5-(4-pyridyl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo [2,1-a] isoquinoléine-5-ol 50 mg Lactose 200 mg Les. composés de formule I intéressants du point de vue de leur activité thérapeutique sont les composés dans lesquels R représente un atome d'hydrogène. Comme composés de formule I préférés, on peut également citer ceux dans lesquels R1 représente un groupe pyridyle ou thiényle. Les composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels R représente un atome d'hydrogène et R1 un groupe pyridyle, notamment le 5-(4-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,1-a] isoquinoléine-5-ol, à l'état de base libre ou sous forme de sels d'addition-d'acides. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'imidazo[2,1-a]isoqui- noléine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle, et R1 signifie un reste thiényle ou pyridyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de l'imidazo[2,1-a]isoqui- noléine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et R1 signifie un reste thiényle ou pyridyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux dérivés de l'imîdazo[2,l-a]isoqui- noléine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le 8-chloro-5- (4-pyridyl)-2 ,3,5,6-tétrahydroimidazo [2,1-a] isoquinoléine-5-ol, le 8-méthyl-5-(4-pyridyl)-2,3,5,6-tétra- hydroimidazo [2,1-a] isoquinoléine-5-ol, le 5-(2-thiényl)-2,3, 5,6-tétrahydroimidazo [2, 1-a] isoquinoléine-5-ol, le 5-(3 pyridyl)-2 ,3,5,6-tétrahydroimidazo [2, 1-a] isoquinoléine-5-ol et le 5-(2-pyridyl)-2,3,5,6-tétrahydroimidazo[2,1-a]isoquinoléine- 5-ol, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.-- Le 5-(4-pyridyl)-2,3, 5-(4-pyridyl)-2,3,5,6-tétrahydroimidazo [2,l-a]isoquinoléine-5-ol '-et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Un procédé de préparation des dérivés de 1'imidazo[2,l-a]isoquinoléine de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle, et R1 signifie un reste thiényle ou pyridyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant organique inerte et sous atmosphère d'azote, un composé de formule II dans laquelle R a la signification déjà donnée, avec un composé de formule III dans laquelle R1 a la signification- déjà donnée et X représente un atome de chlore ou de brome ou un reste -OR2 où R2 signifie un groupe allyle linéaire contentant de 1 à 4 atomes de carbone, X devant représenter le reste -OR2 lorsque R1 signifie le groupe pyridyle, puis on hydrolyse le produit de réaction ainsi obtenu, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en lueurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 6.- L'application en thérapeutique des dérivés de l'imidazo[2,1-a]isoquinoléine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4, à titre de principes actifs de médicaments. 7.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'imidazo[2,1-a]iso- quinoléine répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle, et R1 signifie un reste thiényle ou pyridyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Un méaicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'imidazo [2,1-a]isoquinoléine répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et R1 signifie un reste thiényle ou pyridyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'un au moins des dérivés de l'imidazof2,1-a]isoquinoléine spécifiés à la revendication 3, à l'étant de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, -le 5-(4-pyridyl)-2,3,5,6-tétrahydro- imidazo[2,1-a]isoquinoléine-5-ol, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 7 à 10, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.