Brevet FR2292477A1 — publié le 19760625

La présente invention a pour objet de fournir de nouveaux dérivés de pipérazine, ainsi que leur procédé d'obtention, ayant pour nomenclature générale i -amidoallyl-4-sulfonyl-pipérazine, ayant une action pharmacologique et répondant à la formule générale où R, Z et R' peuvent être R Z s R' -(CR;1)2 À Y ( 0- -CH24 H2-2 . A YtJ -CN-CN O H5 -c-ca-c?roH-cl OH2 -CHBr- - O O-CH26 -CH2- I CN Y KE2 -CE2-1H~cE2~cN ~ CH2 e IE co- -CH,-CTI,-Crf-CH, 88, -CH -CH - CH CH7 00- OH Br Y pouvant être C1, Me, NeO, OH, KE2. GH,CR-CH, Ces composés ont montré une activité pharmacologique dans le système cardio-vasculaire. Dans quelques produits, cette activité s'est manifestée comme vaso-dilatatrice présentant des effets chronotropes et inotropes négatifs. Dans ces produits apparaît une action de stimulation cardiaque d'origine non adrénergique. Dans aucun de ces cas on n'a observé des modifications importantes de la tension, à part l'action cardio-vasculaire, on a observé aussi une action broncho-dilatatrice spécifique qui s'est confirmée ultérieurement face à la crise d'asthme expérimentale induite chez le cobaye. En plus des activités ci-dessus indiquées, on a vérifié un pouvoir anesthésique local important ainsi qu'une activité anticolinergique notable. L'activité pharmacologique s'est manifestée aussi bien par la voie orale que par la voie parentérale. Dans tous les cas, les doses actives sont bien inférieures aux doses toxiques, ce qui présuppose une ample marge de maniabilité thérapeutique. te procédé de synthèse de ce nouveau type de composés se compose de trois étapes Dans la première étape, on fait réagir la pipérazine libre avec le chlorure de l'acide sulfonique correspondant, et on obtient la monosulfonylpipérazine Dans la seconde âape, on fait réagir le produit de cette réaction avec le dérivé N-acyl-O-tosyl alkylamine, et on obtient le produit final désiré qui est une 1-amidoalkyl-4-sulfonylpipérazine, selon l'équation Dans la troisième étape, on fait réagir la i -amidoallyl-4- sulfonyl-pipérazine avec un acide, et on obtient le sel correspondant Exemple t Première étape On dissout 0,5 moles d'hexabydrate de pipérazine (97g) dans un mélange d'éthanol et d'eau,ayant un pH acide. A cette solution, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,25 moles (47,6g) de chlorure p-toluènesulfonyle dans du benzène. A la fin de l'addition on fait évaporer le mélange de réaction puis on le met en suspenBcn dam 250 ml d'eau, et on l'acidifie avec du HCl concentré. La solution acidifiée est lavée avec du benzène, et on obtient un PH de 12 par l'addition d'une solution 10N de NaQH.Il se forme un mélange trouble que l'on extrait deux-fois avec du benzène. Bes extraits benzéniques sont lavés trois fois avec de l'eau puis avec du Na2SO4 anhydre. En évaporant le benzène,on obtient un solide blanc ayant pour point de fusion 99-100,5 C. On obtient 48 g de mono-p-toluènesulfonyl-pipérazine (rendement : 80 %). Deuxième étape. Dans un matras à fond rond de 1 litre, on met en suspension 0,1 M (40,9 g) de N-triméthoxylbenzoïle-O-tosyl-éthanolamine, O,t M (25 g) de mono-p-toluènesulfonyl-pipérazine et 0,1 M (13,8 g) de carbonate potassique anhydre dans 250 ml d'isopropanol. Le mélange de réaction est maintenu au reflux pendant 12 heures. On élimine, par filtration, le solide insoluble et la solution est évaporée, on obtient une huile dont le spectre IR correspond à la structure suivante Troisième étape. L'huile obtenue est dissoute dans du benzène anhydre, et on y fait passer un courant de gaz chlorhydrique, le chlorhydrate se précipitant sous forme d'un solide blanc ayant pour point de fusion 200 C (avec dReomposition). Exemple 2. Première étape. On dissout 0,5 M (97 g) d'hexahydrate de pipérazine dans un mélange d'éthanol et d'eau ayant un pH acide. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,25 M (62,5 g) de chlorure de camphosulfonyle dans 150 ml d'acétone. A la fin de l'addition, on chauffe le mélange sous reflux pendant 1 heure. Après ëvapo- ration, on met le résidu en suspension dans 150 ml d'eau, on l'acidifie avec du HCl concentré et on l'extrait trois fois avec du chloroforme. Les extraits chloroformés réunis sont extraits trois fois avec du HCl 6N. La solution chlorhydrique ainsi obtenue est amenée à un pH de 12 avec du NaOH 10N formant un produit trouble abondant, qui est extrait avec du chloroforme.Après avoir lavé 11 extrait avec de l'eau et ensuite avec du Na2S04 anhydre,on évapore la solution obtenant un solide ayant pour point de fusion 1151170 C. La structure correspond à la mono c amphosulfonyl Deuxième étape. Dans un matras à fond rond de 1 litre, on met en suspension 0,1 M (31,8 g) de N-Benzoïle-O-tosyl-éthanolamine, 0,1 M (29,9 g) de monocasphosulfonyl-pipérazine et (?,1 M (13,8 g) de carbonate potassique anhydre dans 250 mI dtisopropanol. On chauffe sous reflux pendant 12 heures. On élimine le solide insoluble par filtration, et la solution est ensuite évaporée, on obtient ainsi un solide huileux dont le spectre IR correspond à la structure suivante Troisième étape. La 1-benzamidoéthyl-4-camphosulfonyl- pipérazine ainsi obtenue est dissoute dans du benzène anhydre, et on y fait passer un courant de HCl gazeux, on obtient ainsi un solide blanc ayant pour point de fusion 2300 C (avéc décomposition). Bien entendu, l'invention n1 est nullfflment limitée aux modes de réalisation décrits èt représentés qui n'ont été donnés qu1à titre d'esemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits, ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont éxécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de 1-amidoalkyl-4-sulfonyl-pipérazine caractérisés en ce qu'ils ont pour formule générale dans laquelle R, Z et R' peuvent être Z R' R Z R' CO- -(CH2)-2 , -(CH2)-4 Y -CH2-CHOH-CH2 H2-C0- -CIT2-CROH-CH,-CH, -CH2-CH2-CH0H-CH2- H H3 -CH2 -CHEr-CH2 -CH,-CO--CH,-ÇH-CH, NH Y -CH2-CH-CH2-CH2- -CH2 NH -CO- -CH2 -CH2-ClH-Cz2 CH3 -CH2-ÇH, -CCH2 -CH2-CH2--CH2- H OH -CH 3 Y pouvant être Cl, Me, MeO, OH,NH2 2.Procédé de préparation des nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que la synthèse est effectuée en deux étapes, en ce qu'on fait réagir, dans la première étape, la pipérazine libre avec du chlorure d'acide sulfonique, on obtient ainsi de la monosulfonyl-pipérazine. Et en ce que dans la seconde étape, le produit de la réaction antérieure réagit avec le derivé H-aeyl-O-tosyl-alkyl- amine et en ce qu'on obtient le produit final où R, Z, R' sont tels que définis dans la revendication 1. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le produit final précité peut être mis en réaction avec des acides organiques ou inorganiques donnant le sel correspondant, doté de propriétés pharmacologiques. 4. Dérivés de 1-amidoalkyl-4-sulfonyl-pipérazine caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par le procédé selon l'une des revendications 2 ou 3. 5. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient en tant qu'ingrédient actif et en dose appropriée une 1-amidoalkyl-4 sulfonyl-pipérazine selon la revendication 1.