Brevet FR2288108A1 — publié le 19760514

La présente invention se rapporte à des esters mixtes formés entre ltoestradiol et le zéranol, d'une part, et un diacide, d'autre part. On connait maintenant bien l'intérêt apporté par l'administration d'oestradiol dans l'élevage des animaux d'embouche, notamment par son action sur le métabolisme du calcium. Toutefois, cet oestrogène est rapidement dégradé dans l'organisme lorsqu'il s'y trouve libre; d'où l'intérêt de l'utiliser sous la forme d'ester dont la vitesse d'hydrolyse est calculée de façon à ne libérer l'oestradiol que peu à peu dans l'organisme.On a préconisé ainsi l'emploi d'esters formés avec des acides alcanoiques tels que les acides acétique, propionique et pivaloique (brevet belge 646319 de 1BO; brevet suisse 380118 de CIBA; brevet hongrois 150957 de Gyogyzeripari Kntato Intezet; brevet américain 2623886 de LAKESIDE Laboratory, brevet américain 2467460 de LOVENS Kemiske fabrikved; brevets hollandais 81258, américain 2841598 et britanniques 771308 et 833582 de ORGANON taboratories; brevet soviétique 166334 de VOLOVEL SKII).On recommande aussi les esters alcanoiques portant un ou deux halogènes ou un reste mercapto ou dialkyl amino (brevet américain 3275623 de SYNTEX Corporation; brevets japonais 4967/60 et 21179/61 de DEIKOKU), les esters benzoiques (brevet hongrois 150957 déjà cité; brevet français 1290876 du LaboratDire Français de Chimiothérapie; brevet britannique 1022422 de MERCK A.C-.; brevet allemand 1200822 de VILLAX) et les esters phénylpropioniques (brevet allemand 1123666 de ISO). On sait, d'autre part, que le zéranol présente pour les animaux d'embouche un e qualité anabolisante rare; ce composé est le trihydroxy-7,14,16 méthyl-3 oxa-2 oxo-l benzo g tétradécéne12a, 16a de formule ci-après Sa préparation et ses propriétés sont décrites dans les bre vetsauéricains 3239345, 3239348 et 2196019 de Commercial Solvants Corporation et dans les brevets français 6018 N, 6612 M, 5899 M, 7807 N et 1481985 correspondants.Dans l'emploi de ce composé, on a intérêt aussi à choisir des esters de facon à faire durer son efficacité; on connaît toutefois peu d'esters de ce composé; ceux connus sont des esters d'acide alcanoique léger et sont décrits dans le brevet américain 3239356 et les brevets français 6018 M, 6899 M, 7807 M et 1481995 de Commercial Solvants Corporation. Il a maintenant été trouvé par la Demanderesse des esters mixtes formés à partir de l'oestradiol et du zéranol dont les propriétés anabolisantes se sont avérées remarquables; ces esters sont preparés à partir des acides dicarboxyliques. L'invention vise donc, à titre de produit industriels nouveaux, les esters mixtes formés à partir d'un acide dicarboxyliaue pharmaceutiquement acceptable et, d'une part, de l'oestradiol ou de l'un de ses monoesters et, d'autre part, du zéranol ou de l'un de ses mono ou esters. L'oestradiol est estérifié avec le diacide indifféremment en positions 3 ou en position 17 la position laissée libre portant le reste hvdroxy d'origine ou un reste estérifié par un mono acide carboxylique. te zéranol est estérifié avec le diacide indifféremment en positions 7, 14 ou 16, les positions laissées libres portant chacune le rose hydroxy d'origine ou un reste estérifié par un mono acide carboxylique. tes monoacides pouvant estérifier les restes libres de l'oestradiol et/ou du zéranol sont choisis1 par exemple, parmi les acides alcanoiques, alcénoiques, aralcanoiques, aralcénoiques, cyclanalcanoiques et aroicues. Dètels acides sont , par exemple, les acides formique, acétique, propionique, butyrique, isobutyri Que, pivalisue, valérianique, isovalerique, caproicue, isocaprolque, heptanoique, caprylique, isocaprylique, pélargonique, caprique, undécanoique, undécénoique, laurique, pyristique, palmitique, stéarique, oléique, linoléique, linoénique, margarique, arachi- dilue, acétoxyacéticue, rropionoxyacéticue, butoxyacétique, pnénoxyacétique, chloracétioue, aichloracétique, fluoracétique, difluoracétique, phénylacetique, diphénylacétique, méthoxyacétique, éthoxyacétique, méthylthionacétique, éthylthioacétique, méthylsulfinylacétique, éthylsulfinylacétique, méthylsulfonylacétique, éthylsulfonylacétique, propylsulfonylacétique, isopropylsulfonylacétique, cyclopentylsulfonylacétique, cyclohexylsulfonylacétique, phénylsulfonylacétique, phénoxyéthylsulfonylacétique, (méthoxy-4 phénoxy-)-2 éthyl sulfonylacétique, benzoique, hexahydrobenzoique, nitro-4 phénylacétique, acétamido-4 phénylacétique, trifluoracétamido-4 phénylacétique, phénylpropionique, nicotinique. L'invention vise aussi un procédé de préparation desdits esters mixtes suivant lequel on fait agir un dérivé activé de l'acide décarboxylique choisi sur 1'oestradiol ou l'un de ses mono esters, ou sur le zéranol ou l'un de ses mono ou diesters puis, dans un deuxième temps, on fait agir celui de ces composés non encore utilisé sur la fonction carboxyliçue, activée, restée libre. les défivés activés utilisables sont tous ceux-connus de l'homme de l'art comme, par exemple, les anhydrides, les halogé- nures d'acide, les anhydrides mixtes formés par l'action d'un ester halogénoformique et les dérivés formés par l'action d'un chlorure de chlorocarbonyloxy ou chlorosuîfinyloxy N,N-diméthyl- formiminium, ces derniers provenant de l'action du phosgène ou du chlorure de thionyle sur le N,N-diméthylformamide. les esters mixtes de l'invention portant un ou plusieurs restes hydroxy peuvent être estérifiés avec l'un des mono acides précédemment cités. On opère préférablement dans un solvant inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un éther-oxyde, un hétérocycle, og-éné, un nitrile, une cétone, un hydrocarbure halogéné ou un N,N-dialcoylamide. On opere préférablement à une température peu élevée comme, par exemple, entre -5 et + 200C mais il est parfois intéressant de chauffer pour terminer là réaction. I1 peut être intéressant d'utiliser le dérivé O-métallique du composé hydroxylé (oestradiol ou zéranol) comme, par exemple, les dérivés sodés ou potassés ou halogénomagnésiens. Dans les autres cas, on ajoute avantageusement au milieu réactionnel un accepteur d'acide comme, par exemple, une base azotée tertiaire ou un carbonate alcalin. les acides dicarboxyliques convenables sont, par exemple, choisis parmi les suivants Acide malonique Acide succinique Acide glutarique Acide adipique Acide pimélique Acide subérique Acide azélaique Acide sébacique Acide diméthyl-2,2 malonique Acide éthyl-2 méthyl-2 malonique Acide éthyl-2 propyl-2 malonique Acide éthyl-2 butyl-2 malonique Acide ethyl-2 amyl-2 malonique Acide raléique Acide fumarique Acide glutaconique Acide muconique Acide dihydro-2,3 muconique Acide dihydro-2,5 muconique Acide etene-2dioique-l,7 Acide heptène-3 dioique-1,7 Acide heptadiène-2,4 dioique-1,7 Acide subercolique Acide glutamique Acide hydroxy-2 glutamique Acide aspartique acide malique Acide tartronique Acide tartrique Acide patalique Acide téréphtalique Acide hexahyerophtalique Acide hexahrdrotéréphtalique L'invention vise aussi les présentations sous la forme de grenues, pastilles, pilules ou pellets contenant au moins un desdits esters mixtes. Les formes préférées sont celles permettant leur introduction dans les tissus animaux en implants de longue durée, ladite introduction étant faite par un moyen connu tel que mécanique comme, par exemple, au moyen d'une cartouche pour trocart ou au moyen d'un revolver muni d'une réserve, ou bouteille, chargée de pellets. lesdits présentations peuvent contenir, facultativement, l'oestradiol et/ou le zéranol libres ou à l'état d'esters étrangers à l'invention; elles peuvent aussi contenir un excipient solide pharmaceutiquement acceptable. les excipients solides peuvent être choisis parmi les liants comme, par exemple, les polyalkyléne-glycols, les acides gras saturés ou éthyléniques, portant facultativement un reste hydroxy, les alcools gras saturés on éthyléniques, le cnolestérol, le lactose, l'éthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la propylcellulose, les stéarates métalliques et les gommes ou résines naturelles ou synthétiques et parmi les charges inertes telles que, par exemple, le talc et les autres poudres minérales non toxiques. l'es polyalkyléne-glycols préférés sont choisis parmi les polyéthylène-glycols et les polypropyléne-glycols ayant une masse moléculaire au moins égale à 1000. Les stéarates métalliques préférés sont ceux de magnésium, d'aluminium et de calcium. Quelques exemples sont donnés ci-après dans l'unique but d'illustrer ltinvention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Ester mixte hexabydrQtéréthtalie de zéranol-14 et de propiona- te-17 oestradiol-3 Dans 500 millilitres de benzène anhydre, on introduit 32,8 grammes (0,1 mole) de propionate-17 d'oestradiol et 10,1 grammes (t,1 mole) de triéthylamine; on ajoute 20, grammes (0,1 mole) de dichlorure d'hexahydrotéréphtaloyle; on agite pendant 2 heures à l'abri de l'air puis on ajoute 32,2 grammes (0,1 mole) de zéranol et 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine.On agite pendant deux heures à l'abri de l'air porte à 600C et filtre chaud pour éliminer le chlorhydrate; on lave le résidu~deux fois avec du benzène bouillant et réunit les solutions benzéniques dans un évaporateur rotatif; on élimine le benzène par distillation sous pression réduite. semple 2 Ester mixte hexahydrotéréphtalique de benzoate-16 de zéranol-14 et de propionate-lE d'oestradiol-3 Dans 500 millilitres de benzène anhydre, on introduit 39,3 grammes (0,05 mole) de l'ester mixte obtenu dans l'exemple 1 et 5,1 grammes (0,05 mole) de triéthylamine; on ajoute 7,05 grammes (0,05 mole) ae chlorure de benzoyle; on a--ite pendant 30 minutes puis porte au refluer en deux heures; on filtre chaud pour éliminer 1 chlorhydrate de triéthylamine et lave le résidu deux fois avec du benzène bouillant. On réunit les solutions benzéniques dans un évaporateur rotatif et élimine le benzène par distillation sous pression réduite. Exemple 3 Ester mixte hexahydrotéréphtalique d'acétate-7 benzoate-16 de zéranol-14 et de propionate-17 d'oestradiol-3 Dans 100 millilitres de pyridine anhydre, on introduit 8,9 grammes (0,01 mole) de l'ester mixte obtenu dans l'exemple 2 et ajoute 5 grammes d'nhydride acétique; on porte au reflux pendant une heure puis distille 90 millilitres sous pression réduite; on verse le résidu dans 100 millilitres d'eau glacée et abandonne à 0 C jusqu'au lendemain. On sépare le produit formé en éliminant la phase aqueuse et lave deux fois à l'eau froide. On sèche dans une étuve ventilée à 40 C. exemple 4 Ester mixte maléique d'acétate-14 de zéranol-16 et de benzoate-3 d'oestradiol-17. Dans 500 millilitres de pyridine anhydre, on introduit 37,65 grammes (0,1 mole) de benzoate-3 d'oestradiol et 9,8 grammes (0,1 mole) d'anhydride maléique; on porte progressivement au reflux qu'on maintient pendant deux heures; on élimine 450 millilitres de yridine os pression réduite dans un évaporateur rotatif et verse le résidu dans 500 millilitres de soude M/5 refroidie å 0 C. On agite puis à limine la phase aqueuse et introduit le produit formé dans 500 millilitres de benzene; on élimine l'eau présente par aistillation azéotropique puis refroidit vers + 50C et ajoute 17 grammes (0,1 mole) de chlorure de chlorocarbonyloxy N,N-diméthylformiminium en solution dans 100 millilitres de benzène et provenant de l'action du phosgène sur le ; @-diméthylformamide; on agite pendant 90 minutes à l'abri de l'air puis ajoute 36,4 grammes (,1 mole) d'acétate-14de zeranol et 10,1 grammes (0,1 mole) ae triéthylamine; on abandonne jusqu'au lendemain à l'abri de l'air puis chauffe vers 75 C et filtre pour éliminer les sels; on évapore le benzene sous pression réduite. Exemple 5 Ester mixte maléique d'acétate-14 benzoate-7 zéranol-16 et de benzoate-3 d'oestradiol-17 Dans 500 millilitres de aioxanne anhydre, on introduit 41 grammes (0,05 mole) d'ester mixte obtenu dans l'exemple 4 et 5,1 grammes (0,05 mole) de triéthylamine; on ajoute 7,05 Grammes (G,05 mole) de chlorure de benzoyle et porte progressivement au reflux ou'on maintient pendant 30 minutes; on filtre bouillant pour eliminer le chlorhydrate de triéthylamine puis évapore le dioxanne sous pression réduite; on lave avec un peu de pentane et sèche en étuve ventilée. Exemple 6 Ester mixte sébacique de diacétate-14,16 de zéranol-7 et d'oestradiol-3 Dans 1 litre d'oxyde d'éthyle anhydre, on introduit 23,9 grammes (0,1 mole) de bichlorure de sábaçoyle et ajoute 40,6 grammes (0,1 mole) de diacétate-14,16 de zéranol et 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine; on porte progressivement au reflux qu'on maintient pendant deux heures; on refroidit à + 10 C et ajoute une solution de 27,2 grammes (0,1 mole) d'oestradiol et 13,3 grammes (0,1 mole) de bromure d'éthylmagnésium, contenant 2 millilitres de pyridine dans 3 litres d'oxyde d'éthyle anhydre. On abandonne pendant 24 heures à la température ambiante puis porte au reflux pendant 5 heures. On refroiait et lave avec une solution aqueuse saturée ae bicarbonate de sodium puis avec de l'eau pure; on seche sur sulfate de calcium puis évapore l'oxyde d'éthyle. Exemple 7 Formulations pour implants (valeurs en milligrammes) A B C D E F G H Sel mixte de l'exemple 1 50 25 - - - - - Sel mixte de l'exemple 2 - - 60 60 30 - - Sel mixte de l'exemple 3 - - - - - 65 40 Sel mixte de l'exemple 6 - - - - - - - 45 Oestradiol - 10 - - - - 7 Benzoate-3 d'oestradiol - - - - 15 - - Zéranol 120 - - 60 70 120 100 40 Diacétate-14,16 de zéranol - 140 - 70 70 - - 90 Polyéthylène-glycol (masse moléculaire 6000) 35 - 12 - - - - 35 Polyéthylène-glycol (masse moléculaire 4000) - - - - 10 40 - Stéarate de magnésium 5 4 2 3 8 6 1 5 Talc - - - 3 - - 2 Cholestérol - - - 15 - - 10 Ethylcellulose - - - 10 15 - 1 Acide palmitique - 36 - - - - - R E V E N D I C A 2 I O 1vl S 1. Produits industriels nouveaux constitués par les esters mixtes formés a partir d'un acide décarboxylique pharmaceutiquement acceptable et, d'une part, de l'oestradiol ou de l'un de ses monoesters et, d'autre part, du zéraol nu de l'un de ses mono ou diesters. 2. Produit conforme à la revendication 1 caractérisé en ce cue l'acide dicarboxylique est choisi parmi les suivants Acide malonique Acide succinique Acide glutarique Acide adipique Acide pimélique Acide subérique Acide aélaique Acide sébacique Acide diméthyl-2,2 malonique Acide éthyl-2 méthyl-2 malonique Acide éthyl-2 propyl-2 malonique Acide éthyl-2 butyl-2 malonique Acide éthyl-2 amyl-2 malonique Acide maléique Acide fumarique Acide glutaconicue Acide muconique Acide dihydro-2,3 muconique Acide dihydro-2,5 muconique Acide heptène-2 dioique-1,7 Acide heptène-3 dioique-1,7 Acide heptadiène-2,4 dioique-1,7 Acide subercolioue Acide glutamique Acide hydroxy-2 glutamique Acide aspartique Acide malique Acide tartronioue Acide tartricue Acide phtalique Acide térép'Qtalique Acide hexahydrophtalique Acide hexahydrotérépntalique 3. Produit conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que 1'oestradiol est estérifié d'autre part avec un acide monocarboxy- lique. 4. Produit conforme la revendication 1 caractérisé en ce que le zéranol est estérifié d'autre part avec un ou deux acides monocarboxyliques. 5. Produit conforme à l'une quelconque de revendications 3 et 4 caractérisé en ce que lesdits acides monocarboxylicues sont choiis parmi les acides formique, acétique, propionique, butyrique, isobutyrique, pivalique, valérianique, isovalérique, caproique, isocaproique, heptanoique, caprylique, isocaprylique, pélargonique, caprique, undécanoique, undécénoique, laurique, pyristique, malmitique, stéarique, oléique, linoléique, linolenique, margarique, arachidique, acétoxyacétique, propionoxyacétique, butoxyacétique, phénoxyacétique, chloracétique, dichloracétique, fluoracetique, difluoracétique, phénylacétique, diphénylacétique, méthoxyacétique, éthoxyacétique, méthylthioacétique, éthylthioacétique, méthylsulfinylacétique, éthylsulfinylacétique, méthylsulfonylacétique, éthylsulfonylacétique, propylsulfonylacetique, isopropylsulfonylacétique, cyclopentylsulfonylacétique, cyclohesylsulfonylacétique, phénylsulfonylacétique, phénoxyéthylsulfonylacétique, (méthoxy-4 phénoxy)-2 éthylsulfonylacétique, benzoique, hexahydrobenzoique, nitro-4 phénylacétique, acétamido-4 phényla cétique, trifluoracétamido-4 pnénylacétique, pilénylpropionique, nicotinique. 6. Procédé de fabrication des esters mixtes définis par la revendication 1 consistant à faire agir un dérivé activé de l'acide dicarboxylique choisi sur 11 oestradiol ou l'un de ses monoesters ou sur le zéranol ou l'un de ses mono ou diesters puis, dans un deuxidme temps, à faire agir celui de ces composés non encore utilise su: la fonction carboxylique, activée, restée libre. 7. Procédé conforme a la revendication 6 caractérisé en ce que le dérivé activé est un halogénure d'acide ou un anhydride. 8. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le dérivé activé est formé. par l'action d'un ester halogénoformique sur le ou les restes carboxyliques considérés. 9. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le dérivé activé est formé par l'action d'un chlorure de chlorcarbonyloxy ou chlorosulfinyloxy N,N-dinéthyl formiminium sur le ou les restes carboxyliques considérés. 10. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient un accepteur d'acide choisi parmi les bases minérales ou organiques azotées tertiaires. 11. Procédé conforme à la revendication 10 caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est la triéthylamine. 12. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce cue le zéranol et/ou 1'oestradiol sont utilisés sous la forme de leurs dérivés O-métalliques. 13. Procédé conforme à la revendication 12 caractérisé en ce que les dérivés 0-métalliques sont des dérivés halogénomagnésiens. 14. Composition comprenant au moins un des esters mixtes définis par la revendicationl, un excipient solide et/ou un composé actif libre choisi parmi l'oestradiol, le zéranol et leurs esters étrangers à l'invention. 15. Composition conforme à la revendication 1 caractérisée en ce que les excipients sont choisis parmi les liants et les chartes inertes. 16. Composition conforme à la revendication 15 caractérisée en ce que les liants sont choisis parmi les polyalkylène-glycols, les acides gras saturés ou éthyléniques portant facultativement un reste hydroxy, les alcools gras saturés ou éthyléniques, le cholestérol, le lactose, 1'éthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulo- se, la propylcellulose, les stéarates metalliques et les gornrres ou résines naturelles ou synthétiques. 17. Composition conforme à la revendication 16 caractérisée en ce que les liants sont choisis parmi les polyéthylène-glycols et les polypropylène-glycols ayant une masse moléculaire au moins égale à 1000. 18. Produit conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou composition conforme u l'une Quelconque des revendications 14 à 17 caractérisés en ce qu'il sont présentés ocus la forme de granules, pastilles, pilules ou pellets.