Brevet FR2285858A1 — publié le 19760423

La présente invention a pour objet un groupe de nouveaux composés chimiques répondant à la formule générale suivante dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un reste avec n=O ou 1. Ce groupe englobe donc trois composés, dont les caractéristiques sont réunies au tableau I ci-après TABLEAU I N X F M Dosage acide C H N 59,80 4,35 5,95 %th 1 -CH2- 137 C 321,4 99% % ti 58,70 4,53 6,03 % th 55,71 5,29 4,33 2 -O- 151 C 323,37 98,7 % ti 55,23 5,28 4,400 % th 58,61 5,57 4,56 3 - 143,5 C 307,37 98% % ti 57,90 5,42 4,53 Ces composés sont apparentés aux nombreux composés dérivés de la cystéine par une substitution sur le soufre ou l'azote. Des composés de ce type possèdent généralement a des degrés divers, les propriétés mucolytiques de la cystéine. Entre autres documents antérieurs, on peut citer le brevet francais N071 36 840 au nom de la Demanderesse, où se trouvent décrits des composés S-substitués de lacystéine d activité mucolytique. Par rapport à cet art antérieur, les composés de l'invention possèdent au contraire des propriétés anti-inflammatoires. Un autre but de l'invention est donc l'utilisation da ces composés en thérapeutique pour le traitement de toutes les manièstations de l'inflammation. L'invention concerne, par ailleurs, le procédé de synthèse particulier mis en oeuvre pourltobtention desdits composés. Ce procédé de synthèse consiste en la succession de deux étapes, la premier étant une condensation de Mannich entre une benzocyclanone, du chlorhydrate de diméthylamine et du paraformaldéhyde, la seconde consistant à faire réagir le composé obtenu dans lapremier étape sur la N-acétylcystéine en proportions équimoléculaires dans l'acétate d'éthyle. Ce procédé est illustré ci-après par la description précise de la synthèse des composés nO 2 et 3 identifiés ci-dessus.: EXEMPLE 1 Synthèse de la 3- p4-acetylamino 4-carboxy 2-thia -butyl chromane 4-one (Composé n 2). 1ère étape 74g(0,5 M) de chromanone, 70g(0,85M) dechlorhydrate de diméthylamine et 15g !(0,5M) de trioxyméthylène sont reflués pendant 15 heures dans 200 ml de benzène. La base de Mannich obtenue sous forme chlorhydrate est filtrée, et recristallisée dans Et OH absolu. Obtenu :56g-Rendement =76% 2ème étape On dissout 0,045 M(9,2g) du composé obtenu au premier stade sous forme de base fraîchement préparée dans 20 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 0,045 M(7,3g) de N-acétyl cystéine. Après une heure trente à reflux , on évapore l'acétate d'éthyîe et on reprend par 100 ml d'eau . On neutralise par CO Nae, lave la solution basique à l'éther. L'acide libre est précipité par addition d'Hcl concentré et cristallise après trituration dans l'éther. Recristallisation dans l'éthanol absolu. Obtenu :7g -Rendement =75% F= 1510C EXEMPLE 2 Synthèse de la 2-[4-acétylamino 4-carboxy 2-thia]-butyl indane 4-one (Composé n03) On répète le processus de l'exemple len remplacant dans la première étape les 74g de chromanone par 66g (0,5 M)d'indanone On obtient le composé n03 avec un rendement d'environ 80%. Les propriétés anti-inflammatoires des produits de l'invention ont été étudiées par la mise en oeuvre des trois tests pharmacologiques suivants a) Recherche d'une action anti-inflammatoire sur l'oèdème articulaire d'crigine immunologique ichez le cobayel (French C.E. & Coll Proc.SocBiol. Med. 1955,89,41-43) Les produits sont administrés à la dose de 200 mg/kg par voie intrapéritonéale , 30 mn avant l'injection de sérum de lapin anti-cobaye dans une articulation libio-tarsienne postérieure d'un cobaye. L'oèdème est mesuré toutes les heures pendant 5 heures et lorsqu'une diminution significative apparaît chez le lot ayant reçu un produit (comparativement au lot de contrôle) le pourcentage d'inhibition est calculé.Enfin, l'indice dLactivité globale représentela somme des pourcentages d'inhibition. Numéro des Durée d'action Indice d'activité produits (en heures) globale 1 1 7 2 4 35 3 4 136 Ces trois produits ont diminué cet oedème d'origine immunologique; parmi eux, le composé n03 s'est révélé être nettement le plus actif. b) Oedème plantaire à la carraghénine (chez le rat) Méthode de WILLELMI & DOMENJOZ (Arzneimittel Forsch. 1, 151,1951) modifiée. Les produits ont été administrés par voie intrapéritonéale à la dose de 100 mg/kg. Résultats Numéro de produits Durée d'action Indice d'activité (heures) globale 1 1 8 2 1 11 3 2 89 Ces résultats confirment ceux obtenus dans le testprécédent. cl Vitesse de sédimentation globulaire accélérée par l'adiuvant de Freund L'injection de 5 ml d'adjuvant de Freund (DIFCO Laboratories Detroit) dansune patte postérieure du ratprovoque une accélération de la vitesse de sédimentation que l'on mesure 54 heures plus tard. Après administration par voie intrapéritonéale à la dose de 100 mg/kg ;le produit n03 a entraîné une inhibition significative de 57% de la vitesse de sédimentation globulaire accélérée par l'adjuvant de Freund. Ce produit semble donc possèder les propriétés anti-inflammatoires les plus importantes dela série, et on peut envisager son application en thérapeutique humaine, sous les formes pharmaceutiques habituelles à des doses journalières pouvant varier entre 500 et 1000 mg par voie orale. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés chimiques utiles notamment comme médicaments anti-inflammatoires,caractérisés par la formule générale dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un reste -(CH2)n-avec n=0 ou 1. 2. Composé selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste dans la 1-oxo 2j4 acétylamino 4-carboxy 2-thia]butyl- tétrahydrp 1,2,3,4 naphtalène 3. Composé selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste dans la 3- F acétylamino 4-carboxy 2-thiagbutyl chromane 4-one 4. Composé selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'il consiste dans la 2- l4 acétylamino 4-carboxy 2-thiagbutyl indane 1-one 5. Procédé pour la préparation des composés selon les revendications 1 à 4 caractérisé en ce que, dans une étape, on réalise une condensation de Mannich entre un benzocyclone, du chlorhydrate de diméthylamine et le paraformaldéhyde, et dans une seconde étape on fait réagir le composé intermédiaire obtenu avec la N-acétylcystéine. 6. Application des composés selon les revendications 1 à 4, au traitement des affectons inflammatoires, sous forme de compositions administrables par voie orale à des doses quotidiennes de 500 à 1000 mg.