Brevet FR2290896A1 — publié le 19760611

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de ltacyl-l-alcoyl substitué-4-pipérazine et -houopipérazine ayant des activités pharmaceutiques et un procédé pour leur préparation. La présente invention concerne plus spécialement, un nouveau dérivé de 1 l'acyl-l-alcoyl substitué-4-pipérazine et -homopipérazine ré- pondant à la formule dans laquelle Rlreprésente un résidu de l'acide benzoîque, nicotinique ou cinnanique qui peut être substitué par un résidu alcoyle inférieur, un résidu alcoxy inférieur ou un atome dthalo- gène, R2 représente un résidu alcoyle inférieur ou un résidu phényle, benzyle ou styryle qui peut être substitué par un résidu alcoyle inférieur, un résidu alcoxy inférieur et/ou un atome d'halogène et m et n représentent 2 ou 3 et les sels d'addition avec un acide acceptable s pharmaceutiquement corrèspondants Conformément à la présente invention, le composé de la formule (I) peut être produit en acylant un ester mono-alcanolique de la pipérazine ou de lthomopipérazine de formule : dans laquelle m, n et R1 sont définis ci-dessus avec un halogénure diacide de formule R2CO-X(tII) dans laquelle R2 est défini comme ci-dessus et X représente un atome d'halogène, de préférence en présence d'un agent de fixation de l'acide selon le processus conventionne}. Comme agent de fixation de l'acide, on peut mentionner la soude caustique ou lapotasse, le carbonate de potassium ou de sodium, la trièthylamine, etc ... On utilise de préférence la triéthylamine. Tout solvant pour réaction peut être utilisé sauf stil inhibe la réaction. Le benzène, le toluène, le xylène, le chloro forme, l'acétate d'éthyle, etc. sont des solvants convenables. La réaction est effectuée en général a la température ambiante ou à une température plus élevée et, de préférence, au voisinage du point d'ébullition du solvant. Le produit de la présente invention peut etre converti avec un acide minéral ou organique en-le sel correspondant. Des exemples spécifiques d'acides minéraux sont constitués par les acides hydrohalogènés, par exemple l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc. . Les acides organiques comprennent l'acide lactique, l'acide malérque, l'acide sussinique, l'acide tartrique, l'acide salicylique, l'acide octalique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, etc. Le composé (I) produit conformément à la présente invention, présente des activités-vasodilatatrice des coronaires, des propriétés analgésiques, spasmolitiques et hypotensives et il convient pour être utilisé comme agent pharmaceutique pour le système circulatoire. La présente invention sera expliquée par les exemples suivants EXEMPLE 1 A une solution dans 50 ml de chloroforme de 1,06 g de [(o-chlorobenzoyloxy)-3-propyl]-1-pipérazine et 0,91 g de triéthylamine on a ajouté goutte à goutte une solution dans le chloroforme de 0,86 g de chlorure de butyle. Le mélange a été chauffé a reflux pendant 10 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel et lavage avec une solution a 10 % de carbonate de sodium, la couche de chloroforme a été extraite avec une solution d'acide chlorhydrique à 10 t. La couche aqueuse a été rendue alcaline avec du carbonate de potassium et extraite avec de l'éther. La couche d'éther a été séchée sur du S04Na2 et ensuite évaporée.Le résidu a été transformé en le sel de l'acide chlorhydrique par EtOH/HCl. Le cristal obtenu a été recristallisé a partir de EtOH pour donner le chlorhydrate de butyryl-i- ((o-chlorobenzoyloxy) -3-propyl) -4- pipérazine. Point de fusion : 166:1680C. Analyse élémentaire pour C18H25N2o3C1.Hcl.H2o Calculée : C : 53,07 E : 6,93 N : 6,88 Trouvée : C : 52,85 H : 7,20 N : 6,86 EXEMPLE 2 A une suspension de 0,97 g de (triméthoxy-3,4,5-benzoyloxit~ 2-éthyl)-pipérazine et 0,83 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté goutte à goutte une solution dans l'acétate d'éthyle de 0,55 g de chlorure de benzoyle. Le mélange a été chauffé au reflux pendant 3 heures Après la réaction, le mélange a été extrait avec une solution à 10 % d'acide chlorhydrique, la couche aqueuse a été rendue alcaline avec du carbonate de potassium et extraite avec de l'éther.La couche d'éther a été séchée sur SO4Na2 et ensuite évaporée. Le résidu a été soumis a une chromatographie sur gel de silice avec du chloroforme. La fractioh éluée par le chloroforme a été traitée avec de l'acide malélque et le cristal ainsi obtenu a été recristallisé à partir de l'éthanol pour donner du maléate de benzoyl-l- ((triméthoxy-3,4,5-benzoyloxy)- 2-éthyl)-4-pipérazine. Point de fusion : 136-137,5 C. Analyse élémentaire pour C23H28N2O6.C4H4O4.H2O : Calculée : C : 57,65 H : 6,09 N : 4,98 Trouvée : C : 57,38 H : 6,26 N : 4,94 EXEMPLE 3 A une solution de 0,83 g de ((mEthyl-3-benzoyloxy-)-3- propyl-hexahydro-1H-diazépine-1,4et de 0,61 g de triéthylamine dans 50 ml de chloroforme, on a ajouté goutte à goutte une solution dans le chloroforme de 0,86 g de chlorure de triméthoxy-3,4,5benzoyle. Le mélange a été chauffé au reflux pendant 8 heures. Après que le mélange réactionnel ait été refroidi et lavé avec une solution à 10 % de carbonate de potassium, la couche aqueuse a été rendue alcaline avec du carbonate de potassium et extraite avec de l'éther. La couche d'éther a été séchée sur du SO Na et ensuite évaporée. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur gel de silice avec du chloroforme. La fraction éluée avec le chloroforme a été traitée avec de l'acide oxalique et les cristaux ainsi obtenus ont été recristallisés à partir de l'éthanol pour donner de 1'oxalate de (triméthoxy-3,4,5-benzoyl-l- Iméthyl-3-benzoyloxy)-3- propyl]-4-hexahydro-1H-diazépine-1,4. Point de fusion : 145-146 C. Analyse élémentaire pour C26H34N2O4.C2H2O4.H2O : Calculée : C : 58,12 H : 6,62 N : 4,84 Trouvée : C : 57,99 H : 6,84 N ; 4,80 EXEMPLE 4 A une solution de [(p-chlorobenzoyloxy-3-propyl]-1-hexa- hydro-1H-diQzépine-1,4 et 0,40 g de triéthylamine dans 50 ml de chloroforme, on a ajouté goutte à goutte une solution dans le chloroforme de 0,50 g de chlorure de cinnainoyle. Le mélange a été chauffé au reflus pendant 10 heures. Après refroidissement du mélange ge réactionnel et lavage avec une solution à 10 % de carbonate de potassium, la couche de chloroforme a été extraite avec une solution à 10 % d'acide chlorhydrique.La couche aqueuse a été rendue alcaline avec du carbonate de potassium et extraite avec de l'éther. La couche d'éther a été séchée sur du SO4Na2 et ensuite évaporée. Le Le résidu a été transformé en le sel d'HCl par EtOH/HCl. Les cristaux obtenus ont été recristallisés à partir de l'éthanol pour donner du chlorhydrate de cinnamoyl-l-p-chlorobenzyloxy)-3- propyl]-4-hexahydro-1H-diazépine-1,4. Point de fusion: 200-2020C. Analyse élémentaire pour C24H27N203Cl HCl H20 : Calculée : C : 59,88 H : 6,28 N : 5,82 Trouvée : C : 59,67 H : 6,33 N : 5,84 Les composés suivants représentés dans les Tableaux ciapres ont été obtenus d'une manière similaire à ceux des Exemples 1 à 4. 7 Na R2 m n R1 Sel Point de fusion n 1 (0C3 OCH OCH3 1 CH3 2 3 CO ocH, Lorhy- 155 - 157 drate Oxalate 113 - 115 chlorhy- 185 - 187 4 CH 2 3 COR Y-F 185 ~ drate OCH, 5 n 2 3 CO OCH3 164 - 166 Cl 6 n 3 3 -CO- t n 164 - 167 001 7 n-C H - 2 3 CO-C Maléate 198 - 201 0013 001 ~ HLOCH 8 n 3 3 zC O~ -CO- 3 I , 140 - 143 ~ ~ ~ I CB 3 2 3 3 CH oe- Chlorhy- 179 - 181 CH3 drate 0013 10 n 2 3 CO-od-oCHA 3 n 183 - 186 I / J 11 W 3 3 ~CO~ O MalEate 139 - 140 OCP 3 12 O 'Cr 2 3 oeCH chlorhy- 180 - 182 3 drate t OCH3 OCHOCH3 13 .. 3 3 CO- U -OCH3 Oxalate 134 - 136 3 C t I 001 001- OCH3 14 3 b 2 3 2 3 dhra trehY~ 173 - 176 15 li 2 +a 3 C00HCH33 - 92 - 93 0013 I 16 e 3 3 n Maléate 101 - 104 CH3 O 17 CH30 2 2 COj Naléate 115 - 129 QI,O I - CH30 ~ CH30 OCH3 19 n 2 3 C0110CH3 - 117 - 118 3 20 9 CH=CE- 2 3 CO e Maléate 169 - 170 Y n OCH3 ; !2 | 1 107 - oc3 X 108,5 OCH3 22 OC CH3 ~ 22 0013CH=01 2 2 CO0CH33 Maleate 123 - 126 0013 23 " 2 3 CO- t CE3 chlorhy- 123 - 125 drate 24 3 3 -CO-CH=CHE O Naléate 137 - 140 REVENDICATIONS 1. A titre de nouveau médicament le dérivé d'acyl-1-alcoyl substitué 4-pipérazine et -homopipérazine de formule dans laquelle-R1 représente un résidu d'un acide benzolque, nicotinique ou cinnanique qui peut être substitué par un résidu alcoyle inférieur, un résidu alcoxy inférieur et/ou un atone d'halogène, R2 représente un résidu alcoyle inférieur ou un résidu phényle, benzoyle ou styryle qui peut être substitué par un résidu alcoyle inférieur, un résidu alcoxy inférieur et/ou un atome d'halogène et ni et n représentent 2 ou 3, R1 et R2 ne pouvant contenir simulta né nient le groupe m' = 2 ou 3, et les sels d'addiction d'acide pharmaceutiquement acceptables correspondants. 2. A titre de nouveau médicament ltoxalate d'acétyl-1- [(triméthoxy-3,4,5-benzoyloxy)-3-propyl]-4-hexahydro-1H-diazépine- 1,4. 3. A titre de nouveau médicament le maléate de butyril-1 [(triméthoxy-3,4,5-benzoyloxy)-3-propyl]-4 -pipérazine. 4. A titre de nouveau médicament la cinamoyl-1-(triniéthoxy-3,4, 5-benzoyloxy) 3-propyl -4-pipérazine. 5. Un procédé de production d'un dérivé de l'acyl-1-alcoyl substitué-4-pipe'razine et-hoaopipérazine de formule : dans laquelle R1 représente un résidu de l'acide benzolque, nicotinique ou cinnamique qui peut être substitué par un résidu alcoyle inférieur, un résidu alcoxy inférieur et/ou un atome d'halogène, R2 représente un résidu alcoyle inférieur ou un résidu phényle, benzyle ou styryle qui peut être substitué par un résidu alcoyle inférieur, un résidu alcoxy inférieur et/ou un atome-d'ahlogène et m et n représentent 2 ou 3 R1 et R2 ne pouvant contenir simultanément le groupe avec a = 2 ou 3, et les sels d'addition d'acide acceptables pharmaceutiquement correspondants, caractérisé en ce que lton fait régir un ester monoalcanolique de pipérazine oid'homopipoe'azft de formule : dans laquelle R1 , m et n sont définis ci-dessus, avec un halogène re d'acide de formule R,-CO-X dans laquelle R2 est défini ci-dessus et X représente un atome d' halogène et transforme éventuellement le produit en le sel correspondant.