Brevet FR2297040A1 — publié le 19760806

La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de traitement et à de nouvelles compositions pharmaceutiques. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.686.412 décrit un grand nombre de composés bis-chromonylés et leur utilisation pour le traitement de l'asthme. Suivant de brevet ces composés sont de préférence administrés per inhalation. La molécule de ces composés est, en général, volumineuse et très polaire et dès lors, on ne peut s'attendre à ce qu'elle soit absorbée par l'intestin dans une mesure suffisante pour que sa teneur dans les tissus subépithéliaux soit thérapeutiquement utile. -La Demanderesse a découvert à présent avec surprise que certains de ces composes sont utiles pour le traitement d'affection.s du système gastro-intestinal auxquelles contribue une réaction d'allergie ou d'immunité on une réaction semblable. La présente invention a pour objet un procéde de traite- ment d'affections du système gastro-intestinal auxquelles contribue une réaction d'allergie ou d'immunité ou une reaction semblable, suivant lequel on administre par voie orale un composé de formule: où X représente un radical polyméthlène de 3 à 7 atomes de carbone pouvant porter un radical hyroxyle, éventuellement à l'état de sel, d'un ester alkylique de 1 à 10 atomes de carbone, d'un mono (alkyl de 1 à 10 atomes de carbone) amide, d'un di(alkyl de 1 à 10 atomes de carbone) amide ou d'un amide con substitué thérapeutique ment acceptable, comme agent actif, à un patient souffrant de cette affection. Des sels pharmaceutiquement acceptables appropriés sont notamment les sels d'ammonium, de métaux alcalins (par exemple de sodium, de potassium ou de lithium) et de métaux alcalinoterreux (par exemle de magnésium et de calcium) et les sels formés avec des amines organiques (par exemple des monoalkylamines, dialkylamines ou trialkylamines à radicaux alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, la piéridine ou une trialkanolamine de 1 à 6 atomes de carbone). Des esters convenables sont notamment les esters alkyliques simples (par exemple l'ester méthylique, éthylique, propylique, isopropylique, butylique ou t-butylique) cependant que les amides peuvent être des amides simples (par exemple formés avec l'ammoniac et des alkylamines inferieures telles que la méthyl- amine, éthylamine > et ainsi de suite). Lorsque l'affection atteint le rectum, l'administration peut se faire au moyen-drun suppositoire, d'un clystère ou de toute autre manière classique pour l'administration rectale Lorsque l'affection atteint une autre partie du système gastro-intestinal, l'administration peut se faire par l'oesophage. Pour obtenir des compositions appropriées, on incorpore le médicament à des adjuvants ou excipients organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de tels adjuvants sont donnés ci-après. Pour les comprimés et dragées, on peut prendre des liants comme des matières cellulosiques, par exemple de la cellulose microcristalline et de la mêthylcellulose; des agents de désagré gation-comme les amidons, par exemple l'amidon de maïs; des stabi lisant, par exemple à l'égard de l'hydrolyse- des agents actifs; des aromatisants, par exemple des sucres tels que le lactose; des charges; des stéarates et des diluants inorganiques, comme le talc, Pour les sirops, suspensions ou dispersions, on peut mettre les agents actifs en solution ou en suspension dans un véhicule liquide comme l'eau et incorporer des agents de mise en suspension,comme des dérivés de la cellulose, des gommes et ainsi de suite. Pour les capsules dures et molles, on peut prendre des diluants comme le lactose; des agents de coulance, comme les stéa rate s; des matières inorganiques, comme la silice ou le talc; des stabilisants et des agents dispersants. Pour les suppositoires, on peut choisir des huiles naturelles ou durcies, des cires et ainsi de suite, un grand nombre de bases émulsionnantes étant disponibles dans le commerce et convenant pour les suppositoires, notamment les bases consistant en triglycérides hydrogénés de l'acide laurique avec des monoglycérides ajoutés vendues sous le nom de "Witepsol" et les bases con pistant en esters glycéryliques de l'acide laurique avec une très petite quantité de monostéarate de glycéryle vendues sous le nom de "Massupol". Pour les clystères, on peut recourir à de l'eau du chlo @, des tampons ert ainsi de suite. composition peut également contenir d'autres adjuvants, et par exemple une composition convenant pour les comprimes peut contenir des lubrifiants et agents de coulante favorisant la for mati on des comprimés, comme le stéarate de magnésium ou bien des agent mouillants favorisant la granulation, corme le di-octylsulfosuccina- te de sodium. La composition peut également contenir,si la chose est désirée,un colorant pharmaceutiquement acceptable et peut, si la chose est désirable, être enrobée d'une pellicule ou d'un sucre suivant les techniques classiques. Si la chose est désirée, la composition peut être présentée sous une forme à dégagement étalé et,par exemples particules du médicament lui-meme ou des granules d'un diamètre pouvant atteindre 2 mm qui en sont faits avec, par exemple, du saccharose, peuvent être enrobés d'une couche, par exemple de cire d'a beille, de cire de Carnauba, d'acide stéarique, d'acide palmitique, d'alcool cêtylique ou d'un composé semblable dont on peut s'ats'attendre à ce qu'il soit dissous ou digéré lentement ou qu'il agisse comme une membrane semi-perméable au travers de laquelle le médicament peut diffuser après l'ingestion de la composition.Les compositions peuvent contenir des particules ou granules de médica- ment qui ne sont pas enrobés, en mélange avec des particules ou granules portant une ou plusieurs couches d'enrobage et peuvent se présenter sous forme d'une capsule contenant les particules ou granules ou, en variante, sous forme d'un comprimé, auquel cas d'autres adjuvants peuvent être nécessaires comme il en est d'agents de coulance ou de lubrifiants. Le médicament peut être administré sous forme d'une composition kératinisée permettant la libération du médicament à la partie convenable du système gastro-intestinal. Ceci peut être obtenu par enrobage des comprimés au moyen d'une pellicule continue d'une matière qui résiste aux suc@ gastriques et leur est imperméable mais qui est sensible aux sucs intestinaux. Des matières typiques pour de telles pellicules sont la gomme- laque et ses dérivés,ainsi que l'acétophtalate de cellulose. Si la chose est désirée, le médicament peut être utilisé sous une forme spécifique, par exemple présenter un diamètre médian en messe de moins de 10 microns. Le médicament peut par exemple, être présenté à l'état de solution aqueuse, par exemple contenant de l'eau et du chioro- forme dans le rapport 400:d, à 0,001 - 10,0 en poids d'agent actif. Les acides libres de formule I peuvent avantageusement être administrés sous forme d'une suspansion aqueuse contenant 0,1 à 10 par exemple environ 2% en poids du médicament. La dose à administrer varie évidemment avec le mode d'ad- ministration, l'affection à traiter, sa gravité et sa localisation. Toutefois, de manière générale, des doses d'environ 20 à 2000, de préférence 25 à 1000, plus avantageusement 100 à 750 et au mieux 200 à 500 mg du médicament, 1- à 4 fois par jour, c'est-à-dira formant une dose quotidienne de 20 à 4000 mg, se sont révélées satisfaisantes. L'invention a également pour objet un procédé suivant Le- quel on administre 2 à 6 fois par jour et de préférence 2 à i fois par jour, 20 à 250 mg du médicament. L'adminlstration se fait de préférence environ 30 minutes avant l'absorption de nourriture par le patient. Les états qui peuvent être traités par le procédé de l'invention sont notamment la maladie de Crohn (atteignant l'in testin grêle et parfois aussi le cOlon), la gastrite atrophique (atteignant l'estomac), la colite-ulcéreuse (atteignant le côlon et parfois l'intestin grêle) la rectite, notamment la rectite chro- nique (ulcéreuse) et la rectite non spécifique (atteignant le rectum et la partie inférieure du cOlon), la maladie coeliaque -(atteignant l'intestin grêle), l'iléite régionale (état inflammatoire local de l'iléon terminal) l'ulcère peptique (atteignant l'estomac et le duodénum) l'allergie gastro-intestinale (par exemple au lait et, en pårticulier au lait de vache, au gluten et à- d'autres allergènes alimentaires) et le syndrome du colon irrita- ble.On peut également citer le saignement gastro-intestinal ind-ui par un anti-inflammatoire comme l'Indométhacine ou l'Aspirine. Des exemples spécifiques des significations pour X sont les radicaux pentaméthylène -(CH2)5- et 2-hydroxytriméthlène -CH2CHOHCH2 La channe -O-X-O- peut aboutir à des positions différentes ou correspondantes des noyaux de chromone. Des composés spécifiques convenant aux fins de l'inven- tion sont : le 1, 3-bis(2-carboxychromone-5-yloxy)propane, le 1, 3bis(2-carboxychromone-5-yloxy)-2-hydroxypropane, le 1, 4-bis(2carboxychromone-5-yloxy)butane, le 1, 5-bis(2-carboxychromone-5 yloxy)pentane, le 1, 6-bis(2-carboxychromone-5-yloxy)hexane, le 1, 4-bis(2-carboxychromone-5-yloxy)-2, 3-dihydroxybutane, le 1, 4-bis (2-carboychromone-5-yloxy)-2-hydroxybutane, le 1, 5-bis(2-carboxychromone-7-yloxy)pentane, le 1-(2-carboxychromone-5-yloxy)-3-(2carboxychromone-7-yloxy)-2-hydroxypropane, le 1-(2-carboxychromone5-yloxy)-5-(2-carboxychromone-7-yloxy)pentane, le 1, 5-bis(2-carboxychromone-8-yloxy)pentane, le 1, 5-bis(2-carboxychromone-6-yloxy)pentane, le 1, 3-bis(2-carboxychromone-7-yloxy)-2-hydroxypropane, le 1, 3-bis(2-carboxychromone-6-yloxy)-2-hydroxypropane, le 1-(2carboxychromone-5-ylox)-3-(2-carboxychromone-6-yloxy)-2-hydroxypropane et le l-(2-carboxychromone-5-yloxy)-3-(2-carboxychromone8-yloxy)-2-hydroxypropane. Les composés ci-dessus peuvent de manière évidente être utilisés sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple sous forme du sel disodique, du sel dipotassique, du sel de calcium, du sel de magnésium ou du disel de pipéridine. Ils peuvent également être pris sous forme des esters diéthytiaues ou bien sous forme des amides simples dérivant de l'ammoniac. La De mandèresse prefère recourir au 1, 3-bis(2-carboxychromone-5-yloxy) 2-hydroxypropane ou 1, 3-bis(2-carboxychromone-7-yloxy)-2-hydroxypropane, éventuellement à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable. L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants. EQBPLE 1. A quatre enfants qui ne tolèrent pas la protéine du lait, on administre 5 ml d'une solution du sel disodique du 1,3bis(2-carboxychromone-5-yloxy)-2-hydroxypropane soit 50 mg du sel discdique par voie orale toutes les 6 heures durant les heures de veille pendant 7 jours. les quatre enfants tolèrent la protéine du lait à partir du deuxième jour de traitement jusqu'au septième. EXEMPLE 2. - Suppositoires. (i) Cromoglycate de sodium de la pharmacopée britannique 10 g Beurre de cacao de la pharmacopée britan nique, pour faire 100 g (ii) Cromoglycate de sodium de la pharmacopée britannique 19 g Base émulsionnante, pour faire 100 g On fait fondre la base au bain-marie. On pèse le crono- glycate de sodium qu'on dépose sur une plaque chauffée. On ajoute la moitié de la base fondue et on travaille rapidement le tout pour obtenir une crème lisse. On incorpore cette crène par agitation dans le reste de la base pour former un mélange homogène.On laisse refroidir le tout sous agitation jusqu'à ce que le mélange puisse juste être versé et on le verse alors dans des moules pour suppositoires lubrifiés convenables. On-refroidit l'ensemble et on enlève les bavures avec un couteau affûté. (iii) Cromoglycate de sodium de la pharmacopée britannique 10- g Gélatine de la pharmacopés britannique 15 g Glycérine de la pharmacopée britannique 50 g Eau purifiez de la pharmacopée britannique, pour faire 100 g On chauffe la glycérine jusqu'àl'e'bullition et on y dissout le cromoglycate de sodium avec addition d'un peu d'eau purifiée. On dissout la gélatine dans le minimum d'eau chaude sous agitation. On mélange les deux solutions chaudes, on ajoute de l'eau chaude pour porter le poids à 100 g et on agite le mélange sous refroidissement. Lorsque le mélange peut juste être versé, on le verse dans des moules lubrifiés. On refroidit l'ensemble et on enlève les bavures avec un couteau affûté. (iv) Cromoglycate de sodium 10% Polyéthylèneglycol 400 15% Polyéthylèneglycol 1500 15% Polyéthylèneglycol 6000 15% Eau purifiée, pour faire 100% On chauffe le polyéthylèneglycol 400 jusqu'à 90 C, on y ajout le cromoglycate de sodium. et on dissout celui-ci avec addition du minimum d'eau chaude. On fait fondre le poîyéthyîèneglycoî 6000 et le polyéthylèneglycol 1500 ensemble et on incorpore l'un à l'au- tre les deux mélanges chauds. On laisse refroidir le tout sous agi- tation jusqu'à ce que le mélange puisse juste etre verse' et on le verse alors dans des moules lubrifiés. On refroidit l'ensemble et on enlève les bavures au moyen d'un couteau affûté. EXEMPLE 3. Clystère. Cromoglycate de sodium de la pharmacopée britannique 0,50 g Chlorure de sodium de la pharmacopée britannique 0,44g Phosphate de sodium de la- pharmacopée britannique 1,91 g Phosphate acide de sodium de la pharmacopée britannique 0,21 g Eau purifiée, pour faire 100 ml On peut ajouter de la méthylcellulose ou d'autres agents en vue de favoriser la rétension de la solution dans l'intestin. R E V E N D I C A T I O N S 1.-Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule où X représente un radical polyméthylène de 3 à 7 atomes de car- bone inclusivement pouvant porter un radical hydroxyle, éventuellement sous forme d'un sel, d'un ester aikylîque de 1 à 10 atomes de carbone,d'un mono(alkyl de 1 à 10 atomes de carbone)amide, d'un di- (alkyl de 1 à 10 atomes de carbone)amide ou d'un amide non substitué thérapeutiquement acceptable, en association avec un adjuvant ou excipient pharmaceutiquement acceptable et est présentée sous une forme convenant pour l'administration par voie rectale ou oeso phagienne, mais non pour l'administration par inhalation. 2.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule I est le 1, 3-bis(2-carboxychromone- 5-yloxy)-2-hydroxypropane, $le 1, 3-bis(2-carboxychromone-7-yloxy) 2-hydroxypropane ou un de leurs sels pharmaceutiquement-accepta- bles. 3.- Composition suivant la revendication 1 ou 2, carac- - térisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable est un sel d'ammonium, de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux. 4.- Composition pharmaceutique ,caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule où X représente un radical polyméthylène de 3 à 7 atomes de carbone inclusivement pouvant porter un radical hydroxyle, éventuellement sous forme d'un sel, d'un ester alkylique de 1 à 10 atomes de car, bone, d'un mono(alkyl de 1 à 10 atomes de carbone)amide, d'un di(alkyl de 1 à 10 atomes de carbone)amide ou d'un amide non substitué thérapeutiquement acceptable, en association avec un adjuvant ou un excipient pharmaceutiquement acceptable et est présentée sous une forme convenant pour l'administration par voie rectale ou oesophagienne en doses unitaires contenant 25 à 1006 mg d'agent actff. 5.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires contenant 100 à 750 mg d'agent actif. 6.- Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires contenant 20G à 500 mg d'agent actif. 7.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme solide. 8.- Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés ou de dragées. 9.- Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de capsules dures ou molles. 10.- Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de suppositoires. 11.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme à dégagement étalé. 12.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un clystère. 13. - Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présénte sous forme d'un sirop. 14.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous fo=P d'une suspension ou d'une dispersion. 15. - Composition suivant la revendication 14, caractérisée en ce- qu'elle comprend une suspension aqueuse contenant 0I à 10% en poids d'un acide libre de formule I comme défini à la revendication 1. 16. - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent actif a un diamètre médian en masse de moins de 10 microns. 17.- Composition suivant la revendication 1, en substance comme décrit ci-dessus. 18.-Procédé de traitement d'une affection du système gastro-intestinal à laquelle contribue une réaction d'allergie ou d'immunité ou une réaction semblable, caractérisé en ce qu'on administre par voie orale un composé de formule : où X représente un radical polyméthylène de 3 à 7 atomes de carbone inclusivement pouvant porter un radical hydroxyle, éventuel lement sous forme d'un sel, d'un ester alkylique de 1 à 10 atomes de carbone, d'un mono(alkyle de 1 à 10 atomes de carbone)amide, d'un di (alkyl de 1 à 10 atomes de carbone)amide ou d'un amide non substitué thérapeutiquement acceptable, comme agent actif, à- un patient souffrant de cette affection.