Brevet FR2294701A1 — publié le 19760716

La présente invention concerne de nouveaux composés contenant un cycle bta-lactame, -leur préparation et les compositions les contenant, ces composés comprenant un cycle bêta- lactame possédant une activité dtinhibition de la bêta-lactamase, de mtme qutun certain degré d'activité antibactérienne. On a décrit entre autres, dans le brevet belge ne 827926, l'acide clavulanique, qui est le composé de formule (O) :- et ses sels et esters. L'acide clavulanique est un inhibiteur de bêta-lactamase et un agent antibactérien. Les recherches qui ont abouti à l'invention ont permis maintenant de découvrir un groupe distinct de composés ayant des propriétés d'inhibition de la bêta-lactamase et antibactériennes. L'invention est matérialisée en conséquence dans des composés de formule (I) : dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, et elle couvre également les sels et esters de ces composés. Judicieusement, R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle contenant jusqu'à 16 atomes de carbone. De préférence R est un atome d'hydrogène. Judicieusement, lorsque R est un groupe acyle, il s'agit d'un groupe qui est présent dans la chaine latérale acylamino d'une pénicilline ou d'une céphalosporine à activité antibactérienne connue ; par exemple R peut être un groupe alpha aminoacétyle, alpha-aminophénylacétyle, alpha-amino-4-hydroxyphénylacétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle, 2-thiénylacétyle, 3-thiénylacétyle, alpha-hydroxyphénylacétyle, alpha-carboxyphénylacétyle, alpha-carboxy-3-thiénylacétyle alpha-azidophénylacétyle ou p-hydroxyphénylacétyle. Lorsqu'un groupe amino est présent, il peut être protégé par des moyens classiques, par exemple par un groupe carboxybenzyle. Le plus judicieusement, lorsque R est un groupe acyle, il s'agit d'un groupe auxiliaire de formule : dans laquelle n est égal à O ou est un nombre entier allant de 1 à 6 ; R1 est un atome d'hydrogène ou bien un groupe phényle 2 ou phénoxy; et R@ est un atome d'hydrogène oud'halogène ou encore un groupe alcoyle en C1-4, alcoxy en C1-4 ou CO2R , dans lequel R3 est un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 8 atomes de carbone. De préférence, n est égal à O ou est un nombre entier allant de 1 à 3; R est un atome d'hydrogène ouun groupe phényle ou phénoxy; et R est un atome d'hydrogène ou un groupe 4 4 Co2R4 dans lequel R est un groupe phényl-e ou benzyle. Les sels ou esters convenables des composés suivant l'invention dans lesquels R est un groupe acyle sont ceux décrits ci-après comme convenant pour les composés suivant l'invention dans lesquels R est un atome d'hydrogène. Un groupe particulièrement judicieux de composés de formule (I) est formé par les composés de formule (II) : et par les sels et esters pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. Parmi les sels convenables, on peut citer les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'aluminium et d'ammonium substitué classiques. Le plus judicieusement, les sels des composés de formule (II) sont ceux de formule (III) dans laquelle N# est un ion sodium ou potassium. De tels sels peuvent former des hydrates. D'autres groupes particulièrement judicieux des composés de formule (I) sont ceux de formule (IV) dans laquelle A est un groupe tel que ÇO2A soit un groupe ester. Judicieusement, A est un groupe organique inerte ayant jusqu'd 16 atomes de carbone et le plus judicieusement un groupe organique inerte ayant jusqu'à 12 atomes de carbone. Les significations judicieuses de A comprennent les groupes alcoyle, alcényle, alcynyle, aryle ou aralcoyle, qui peuvent étre substitués si désiré. A titre de substituants convenables pouvant être incorporés au groupe A, on peut citer les atomes d'halogène et les groupes alcoxy inférieur, hydroxy, acyloxy inférieur ou aryloxy inférieur. Lorsqu'il est utilisé ici, le terme "inférieur" indique que le groupe renferme jusqu'à 7 atomes de carbone. Ainsi, par exemple, A peut être un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, ou butyle, pentyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, vinyle, allyle, butényle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexy le, cycloheptyle, cyclohexényle, cyclohexadiényle, méthylcyclopentyle, méthylcyclohexyle, benzyle, benzhydryle, phényléthyle, naphtylméthyle, phényle, naphtyle, propynyle, tolyle, 2-chloréthyle, 2,2,2, -trichioréthyle, 2,2,2 ,-trifluoréthyle, acétylméthyle, benzolméthyle, 2-méthoxyéthyle, 2-diméthylaminoéthyle, 2-diéthylaminoéthyle, 2-pipéridinoéthyle, 2-morpholinoéthyle, 3-diméthylaminopropyle, p-chlorobenzyle, p-méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle, p-bromobenzyle, m-chlorobenzyle, 6-méthoxynaphtyl-2-méthyle, p-chlorophényle ou p-méthoxyphényle, tous ces groupes pouvant être linéaires ou ramifiés. Un groupe préféré de composés de formule (IV) est formé par ceux dans lesquels A est un groupe auxiliaire de formules (a) - (d) : CA1A2 - X - CO - A3 (a) - - CHA4A5 (c) 6 (d) dans lesquelles A1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; A2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 4, phényle ou benzyle ; A3 est un groupe alcoyle inférieur aryle ou aralcoyle en C7 11 ; X est de l'oxygène ou du soufre Z est un groupe organique bivalent ; A4 est un atome d'hydrogène ou un groupe aryle inerte ;A5 est un groupe aryle inerte A6 est un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 9 atomes de carbone, éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou par des groupes alcoyle inférieur, acyle inférieur ou hydroxy acylé ou éthérifié inférieur. Dans les formules auxiliaires ci-dessus, A1 est le plus judicieusement un atome d'hydrogène ; A2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; A3 est un groupe méthyle, t-butyle ou phényle ; X est de l'hydrogène ; Z est -CH2CH2-, -CH=CH-, A4 est de l'hydrogène ou un groupe phényle, tolyle, halogénophényle ou méthoxyphényle ; A5 est un groupe phényle, tolyle, halogénophényle ou méthoxyphényle ; et A6 est un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par Cl, Br, I, CF3, C(CH3)3, méthoxy, acétyle, benzoyle ou acétoxy. Un autre groupe préféré de composés de formule (IV) est formé par ceux dans lesquels A est un groupe auxiliaire de formules(e) et (f) dans lesquelles A7 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; A8 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou phényle ; Ag est un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle ou benzyle ; A10 est -CH2CH2-, -CH=CH-, et A11 et A12 sont des atomes d'oxygène ou de soufre. Dans les formules auxiliaires (e) et (f), A8 est le plus judicieusement un atome d'hydrogène ; Ag est le plus judicieusement un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle ou phény le ; A11 et A12-sont le plus judicieusement des atomes d'oxygène et A est le plus judicieusement un groupe : Les esters des composés de formule (I) dans lesquels le groupe ester est convertible en acide carboxylique libre ou en un sel de celui-ci sont des intermédiaires intéressants pour la préparation des composés de formule (II) ou d'un sel de ceux-ci. Un groupe particulièrement judicieux d'intermédiaires de ce type est formé par ceux de formule (V) : dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) 5 et le groupe C02R est un groupe ester convertible en un groupe acide carboxylique ou en un sel de celui-ci par hydrogénolyse. A titre de groupes R5 convenables, on peut citer les groupes benzyle, naphtylméthyle, benzhydryle ou trityle et leurs dérivés substitués inertes tels que les groupes 4-bromobenzyle, 3,4-diméthoxybenzyle, 6-méthoxy-2-naphtylméthyle, 4,4-diméthoxybenzhydryle, 2-nitrobenzyle etc... Sous un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique renfermant un composé de formule (I) telle que décrite précédemment. De telles compositions vont également renfermer un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions suivant l'invention vont normalement être adaptées en vue d'une administration aux êtres humains et aux autres mammifères, par exemple au cours de traitements classiques des affections des voies urinaires, du système res piratoire et des tissus mous, de mdme que des affections telles que l'otite moyenne et la mastite, etc... Des formes convenables de compositions suivant l'invention comprennent les comprimés, les capsules ou gélules, les crèmes, les sirops, les suspensions, les solutions, les poudres pouvant être reconstituées et les formes stériles convenant à des injections ou à une infusion. De telles compositions peuvent renfermer des matières ou substances classiques pharmaceutiquement acceptables, telles que des diluants, des liants, des colorants, des aromatisants, des agents protecteurs, des agents de désintégration et des agents analogues, selon la pratique pharmaceutique classique. Le composé de formule (I) peut être présent dans la composition comme seul agent thérapeutique, ou bien il peut être présent conjointement à d'autres agents thérapeutiques, tels qu'un antibiotique formé par une pénicilline ou une céphalosporine. Ainsi, des antibiotiques du type des pénicillines ou des céphalosporines convenant à une incorporation à la composition suivant l'invention comprennent la benzylpénicilline, la phénoxyméthylpénicilline, la carbénicilline, la méthicilline, la propicilline, l'hétacilline, l'ampicilline, l'amoxycilline, la ticarcilline, la céphaloridine, la céphalothine, la céphalexine, le céphamandole, la céphaloglycine, la céfuroxime et les esters hydrolysable in vivo de ces composés, tels que les esters phényliques et indanyliques de la carbénicilline et de la ticarcilline, l'ester acétoxyméthylique de la benzylpénicilline, et les esters pivaloyloxyméthylique et phtalidylique de l'ampicil- line et de l'amoxycilline. Lorsqu'il est présent dans une composition pharmaceutique conjointement à une pénicilline ou à une céphalosporine, le rapport entre le composé de formule (I) présent et-la pénicilline ou la céphalosporine présente peut aller par exemple de 10 : 1 à 1 : 3, avantageusement de 5 : 1 à 1 : 2, et plus spécialement de 3 : 1 à 1 : 1. La quantité totale d'agent antibactérien présent dans une dose unitaire va normalement être comprise entre 50 et 1500 mg, et habituellement entre 100 et 1000 mg. Toutefois, des compositions injectables ou infusables peuvent contenir si désiré des quantités plus grandes, par exemple 4 g ou plus, de substance active. Normalement, on va administrer de 50 à 6000 mg des compositions suivant l'invention par jour de traitement, mais le plus souvent on va administrer quotidiennement de 500 à 3000 mg des compositions suivant l'invention. Toutefois, pour le traitement d'infections généralisé sévères ou d'infections d'organismes particulièrement intransigeants, on peut employer des doses plus élevées, selon la pratique clinique. L'invention concerne encore un procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-avant ou d'un sel ou ester de ce composé, ce procédé consistant à effectuer l'isomérisation d'un composé de formule (VI) ou d'un sel ou ester de celui-ci dans lequel R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle. De préférence, la réaction est effectuée sur un composé de formule (VI) dans lequel R est un atome d'hydrogène. Selon un aspect de l'invention, la réaction d'isomérisation consiste à amener un composé de formule (VI) en contact avec un catalyseur à base de métal de transition en présence d'hydrogène. Quand la réaction d'isomérisation est effectuée sur un ester d'un composé de formule (VI), si ce groupe ester est 5 5 un groupe CO2R dans lequel CO R a la même signification que L 2 dans la formule (V), le produit final est souvent un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci. Un procédé particulièrement judicieux pour préparer un composé de formule (II) ou un sel de celui-ci consiste à amener un composé de formule (VII) dans lequel CO2R5 a la même signification que dans la formule (V) en contact avec un catalyseur à base de métal de transition, en présence d'hydrogène, cette réaction étant effectuée en présence d'une base quand il est désirable de préparer un sel du composé de formule (Il). Un catalyseur à base de métal de transition particulièrement judicieux pour effectuer la réaction d'isomérisation est le palladium, et on peut utiliser par exemple du palladium à 10% sur du charbon. Lorsqu'on effectue la réaction d'isomérisation, le rapport en poids entre le catalyseur à base de métal de transition présent et le poids du composé de formule (VI) ou (VII) présent va judicieusement être inférieur d 1 : 3, et compris par exemple entre 1 : 2,5 et 1 : 3. Lorsqu'elle est utilisée ici, l'expression poids du catalyseur à base de métal de transition" concerne le poids total y compris le support prévu pour ce catalyseur à base de métal de transition. Si la réaction est effectuée en présence d'une atmosphère d'hydrogène, cette réaction va alors etre terminée normalement en moins de 10 heures. Des durées de réaction particulièrement prolongées doivent être évitées, étant donné qu'elles peuvent aboutir à un degré inacceptable de réduction de la double liaison exocyclique des composés (I) ou (II). La réaction peut être effectuée à n'importe quelle température non extrême, par exemple entre -20 C et +100 C, notamment entre -5"C et +4O0C, et plus spécialement entre OOC et +200C. La réaction est effectuée normalement dans un solvant organique inerte dans les conditions de réaction. A titre de solvants convenables, on peut citer les alcanols inférieurs tels que l'éthanol, les hydrocarbures halogénés à bas point d'ébullition, comme le chloroforme et le dichlorométhane, les esters comme le tétrahydrofuranne et les solvants analogues. On comprendra que les composés de formule (VI) et (VII) ne sont pas toujours complètement convertis en composés correspondants de formules (I) et (II), et que fréquemment on obtient un mélange en équilibre des composés (VI) et (I) ou (VII) et (Il). De tels mélanges peuvent être séparés, si désiré, par les moyens classiques, par exemple par chromatographie. Selon un autre aspect encore, la réaction d'isomérisation est effectuée par irradiation par les ultra-violets d'un composé de formule (VI) : ou d'un sel ou ester de celui-ci, formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle. Cette irradiation par les ultra-violets est effectuée le plus judicieusement sur l'ester benzylique d'un composé de formule (VI), par exemple sur l'ester benzylique du composé de formule (VI) dans lequel R est de l'hydrogène. On effectue normalement la réaction dans un solvant organique dégazé tel que du benzène, du tétrachlorure de carbone, de l'acétonitrile ou d'autres solvants classiques. Cette réaction est effectuée normalement dans une atmosphère inerte, par exemple dans l'argon ou dans l'azote. On effectue normalement la réaction à la température ambiante, pour plus de facilité, mais n'importe quelle température non extrême peut être employée, et on peut opérer par exemple entre -20 C et +800C, bien que des températures modérées, comprises par exemple entre O"C et +30"C, soient préférées. Suivant la pratique classique, un photosensibilisateur peut être présent si désiré. Ainsi, des agents tels qu'un dibenzyle, de l'iode, de l'acétophénone, de la benzophénone etc... peuvent être présents. On peut utiliser des ultra-violets à spectre large ou étroit pour produire une isomérisation photolytique du composé de formule (VI). On a constaté que des lampes à mercure à basse et à moyenne pression de type Hanovia donnent des résultats satisfaisants. En service, de telles lampes peuvent utiliser un chemisage avec refroidissement par eau en silice ou en verre (Pyrex). Quand on effectue l'irradiation d'un composé de formule (VI) avec des ultra-violets, le composé de formule (I) peut être formé en mélange avec la matière de départ ou avec un certain nombre d'autres produits. Ce mélange peut être séparé par les moyens classiques, par exemple par chromatographie. On a constaté que la séparation des composés de formule (I) peut souvent autre judicieusement effectuée par chromatographie en colonne, par exemple par chromatographie en colonne sur gel de silice, avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. La fonction de dérivé de l'acide carboxylique présente en position 2 des composés de formule (I) peut être convertie en une autre fonction de dérivé d'un acide carboxylique par des méthodes classiques bien connues des techniciens spécialisés dans ce domaine. Ainsi, lorsqu'un groupe acide carboxylique libre est présent en position 2, il peut être converti en un groupe ester par réaction avec un alcool AOH dans lequel A a la même signification que dans la formule (IV), en présence d'un agent favorisant la condensation tel que du dicyclohexylcarbodiimide, ou par réaction avec un composé diazoïque tel que le diazométhane, ou bien encore il peut être converti en un sel par traitement avec une base, par exemple avec du bicarbonate de sodium ou de potassium. Un sel d'un composé de formule (I) peut être converti en un ester par substitution nucléophile classique, par réaction avec un composé AQ dans lequel A a la mdme signification que dans la formule (IV) et Q est un groupe aisément dissocié tel que C1, Br, I, OS02CH3, OSO2C6H4CH3, etc... Les composés de formule (I) dans lesquels R est un groupe acyle peuvent être préparés à partir du composé correspondant de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène par des processus d'acylation classiques, par exemple par réaction avec un composé de formule ROH dans laquelle R est un groupe acyle. Judicieusemen+, cette réaction est effectuée en présence d'un agent favorisant la condensation, tel que du dicyclohexylcarbodiimide. Des processus d'acylation convenables sont décrits dans le brevet français n" 75-31781. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permettront de mieux comprendre comment l'invention peut être mise en oeuvre. EXEMPLE 1 On irradie une solution diluée de clavulanate de phénacyle (1) dans le benzène anhydre dans un récipient en quartz en utilisant une lampe à vapeur de mercure à moyenne pression Hanovia de 450 watts (vendue par la Société Engelhard Hanovia Lamps, Bath Road, Slough, Buckinghamshire, Grande Bretagne) sous une atmosphère d'azote pendant 3 heures. On élimine le solvant et la chromatographie en couche mince du résidu révèle deux constituants, qui sont séparés par chromatographie sur gel de silice. On examine le constituant le plus polaire par spectroscopie et on constate qu'il est identique à la matière de départ. On examine le constituant le moins polaire par chromatographie en couche à haute pression et on constate qu'il est formé par un mélange de deux composés, qui sont séparés par chromatographie préparative en couche à haute pression.Le second constituant de l'élution est obtenu sous forme d'une huile incolore et on lui assigne la structure (2) par détermination spectroscopique. I.r. (film) : 3480, 1790, 1750, 1690 cm 1. R.M.N. (CDCl3): 3,02 (1H, dd, J=17Hz, J'=lHz, H de 6p) ; 3,52 (1H, dd, J=î7Hz, J'=3Hz, H de 6x) ; 4,27 (2H, d, J=9Hz, CH20H) 5,43 (1H, s, CHC02R) ; 5,48 (1H, m, CHCH20H) ; 5,52 (2H, s, CH2COPh) ; 5,73 (1H, dd, J=3 Hz J'=1 Hz, H de 5) et 7,7 (5H, m, H de l'aromatique). EXEMPLE 2 On irradie une solution de clavulanate de benzyle (3) dans le benzène anhydre sous azote dans un récipient en quartz en utilisant un "réacteur à lecture" photochimique Hanovia, pour donner de l'isoclavulanate de benzyle (4) sous forme d'une huile incolore, avec un rendement de 40X après chromatographie en colonne. Le système lumineux (vendu par la Société Engelhard Hanovia Lamps, Bath Road, Slough, Buckinghamshire, Grande Bretagne) renfermé deux lampes à ultra-violets à basse pression de 45 watts chacune, ayant une énergie maximum à 254 nm. I.r. (CH2Cl2): 3550, 1795, 1740, 1685 cm-. R.M.N. (CDC13): 1,85 (1H, s, CH2OH) ; 2,98 (1H, dd, J=17Hz, J'=lHz, H de 6p) ; 3,45 (1H, dd, J=17Hz, J'=2,5 Hz, H de 6&alpha;); 4,05 (2H, d, J=7Hz, CH20H) ; 5,18 (2H, s, CH2C6H5) ; 5,32 (1H, s, CHCO2CH2C6H5) ; 5,35 (1H, m, obscurci par un signal à 5,32, CHCH2OH) ; 5,63 (1H, dd, J=2,5Hz, J' =1Hz, H de 5) ; 7,36 (5H, s, H de l'aromatique). Le spectre de masse du produit révèle un ion moléculaire à m/e 289,0949 (calculé pour C15H15NO5 289,0950). EXEMPLE 3 On effectue lthydrogénation de clavulanate de benzyle (3) (94 mg) dans l'éthanol (8 ml) sur du Pd à 10% sur C (30 mg) et du bicarbonate de sodium (28 mg) pendant 60 minutes. On filtre le catalyseur, on lave avec de l'eau, puis avec de l'éthanol, et on fait évaporer les filtrats combinés. On fait dissoudre le résidu dans le diméthylformamide anhydre (2,5 ml) contenant du bromure de p-bromobenzyle (245 mg) et on laissè la solution à la température ambiante pendant 2 heures. On fractionne la solution sur un gel de silice en effectuant d'abord l'élution avec de l'acétate d'éthyle-hexane (1:1) et finalement avec de l'acétate d'éthyle.On fait évaporer les fractions 16 à 19, ce qui donne l'isoclavulanate de p-bromobenzyle (5) (11 mg) sous forme de tiges minces, Fp 1340 - 134,50C (à partir de chlorure de méthylène - tétrachlorure de carbone). On fait évaporer les fractions 21 - 24, ce qui donne le clavulanate de p-bromobenzyle (6) (52 mg) en forme d'aiguilles, Fp. 1030 - 104 C (à partir de chlorure de méthylène - tétrachlorure de carbone). Les structures et la stéréochimie absolue des deux produits (5) et (6) sont confirméaspar analyse aux rayons X. EXEMPLE 4 On effectue l'hydrogénation d'un mélange d'isoclavulanate de benzyle (4) (60 mg), de bicarbonate de sodium (17,6 mg) et de palladium à 10% sur du charbon (20 mg) dans l'éthanol à 20"C, sous une pression d'une atmosphère, pendant 105 minutes, après quoi une chromatographie en couche mince (acétate d'éthyle le - cyclohexane 1:1) montre que la réaction est complète. On sépare le catalyseur par filtration et on lave avec de l'eau, puis on fait évaporer le filtrat et les produits de lavage com binés.On traite deux fois le résidu avec de l'éthanol et on fait évaporer, puis avec de l'acétone et on fait évaporer à nouveau, et on triture avec de l'acétoneSéther, ce qui donne l'isoclavulanate de sodium (7) (30 mg) sous forme d'une poudre blanchttre. R.M.N. (D20): 3,10 (1H, d, J=17 ,5Hz, CH de 6p) ; 3,64 (1H, dd, J317,5Hz, J'=3,OHz) ; 4,18 (2H, d, J=7,5Hz, CH20H) ; 5,22 (2H, m, =CH-CH2OH, CH de 3) ; 5,86 (1H, d, J=3,OHz, CH de 5). Les concentrations inhibitrices minimales (MIC) en pg/ml d'isoclavulanate de sodium, d'ampicilline, et de combinaisons d'isoclavulanate de sodium avec de l'ampicilline visà-vis de certains organismes producteurs de bêta-lactamase sont indiquées ci-après dans le tableau 1. Les résultats sont obtenus par la technique de microtitrage avec un inoculum de 1/500 de bouillon d'une nuit. (Tableau 1 page suivante) EXEMPLE -5 On traite de l'isoclavulanate de sodium (7) (19,5 mg) avec du bromure de p-bromobenzyle (22,5 mg) dans le diméthylformamide anhydre pendant 3 heures, et après ce laps de temps une chromatographie en couche mince (butanol-éthanol-eau ; 16:4:7) montre que la réaction est presque complète. On élimine le solvant sous vide et on effectue la chromatographie du résidu sur gel de silice (élution avec acétate d'éthyle-cyclohexane ; 1:1), ce qui donne le produit (5) (14,5 mg) Fp. 132 - 134 C. TABLEAU 1 CIM en Mg/ml d'isoclavulanate de sodium, d'ampiciline et de mélanges de ceux-ci vis-à-vis de Staphylococcus Aureus Russell et de Klebsiella Aerogenes E70 Composés Ampicilline Ampicilline Ampicilline Isoclavulanate Organisme + 1 mg/ml + 5 g/ml +20 mg/ml de sodium Ampicilline d'isoclavu- d'isoclavu- d'isoclavu lanate de lanate de lanate de sodium sodium sodium Staphyloccoccus 500 3,9 0,78 0,39 125 aureus Russell Klebsiella 500 15,6 12,5 6,2 500 aerogenes E70 EXEMPLE 6 On fait dissoudre de l'isoclavulanate de benzyle (4) (82 mg) dans du chlorure de méthylène anhydre et on ajoute de l'acide benzyl-phénylmalonique (76 mg). On refroidit la solution à 0 C et on ajoute du dicyclohexylcarbodiimide (57,7 mg). On agite la solution à 0 C pendant 1 heure et à la température am- biante pendant une nuit. On filtre le mélange et on concentre le filtrat, ce qui donne le produit brut (8). On purifie ce produit brut par fractionnement sur gel de silice, et une élution par graddents avec de l'acétate d'éthyle/cyclohexane donne le produit (8) (42 mg ; rendement 32%) sous forme d'une gomme incolore. I.r. (film) : 1805, 1745, 1695 cm- ; R.M.N. (CDCl3): 2,95 (1H, dd, J=17Hz, J'=îHz, H de 6ss) ; 3,42 (1H, dd, J=17Hz, J'=3 Hz, H de 6&alpha;) ; 4,57 (2H, m, C=CHCH2) ; 4,59 (1H, s, OCOCHPh) ; 5,08 (2H, s, CHPhCO CH Ph) ; 5,12 (1H, m, obscurci, C=CHCH2) ; 5,14 (2H, s, NCHCO2CH2Ph) ; 5,35 (1H, s large, NCHCO2CH2C6H5) ; 5,63 (1H, dd, J=3Hz, J'=1Hz, H de 5) et 7,28# (15H, s, H de l'aromatique). Poids moléculaire (spectrométrie de masse) 541. EXEMPLE 7 On traite de l'isoclavulanate de benzyle (4) (120 mg) avec de la benzyloxycarbonyl-glycine (84 mg), de la pyridine (32 mg) et du dicyclohexylcarbodiimide (82 mg) dans le chlorure de méthylène à 0 C On agite la solution pendant une nuit à la température ambiante et on filtre. Une chromatographie sur gel de silice donne le produit désiré (9) sous forme d'une gomme incolore, avec un rendement de 72%. I.r. (film) : 3370, 1810, 1700-1760, 1665 cm1 R.M.N. (CDCl3): 3,02 (1H, dd, J=17,5Hz, J'=1 Hz, H de 6ss 3,49 (1H, dd, J=17,5Hz, J'=3Hz, H de 6&alpha;) ; 3,9 (2H, d, J=6Hz, CH2NH) ; 4,67 (2H, m, C=CH.CH2) ; 5,14 (2H, s, NCHCO2CH2Ph) 5,21 (2H, s, NHCOCH2C6H5) ; 5,46 (1H, s large, NCH.CO2CH2C6H5) 5,72 (1H, dd, J23Hz, J'=îHz, H de 5) ; 7,38 (10H, s, H de l'aromatique). REVÈNDICATIONS 1.- Composés de formule (I) : dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe acyle, et sels et esters de ces composés. 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II) : ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 3.- Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (III) : où P est un ion sodium ou potassium. 4.- Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (IV) : dans laquelle A est un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, aryle ou alcoyle, éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, hydroxy, acyloxy inférieur ou aryloxy inférieur ayant jusqu'à 12 atomes de carbone. 5.- Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que A est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, ou butyle, pentyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, vinyle, allyle, butényle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclohexényle, cyclohexadiényle, méthylcyclopentyle, méthylcyclohexyle, benzyle, benzhydryle, phényléthyle, naphtylméthyle, phényle, naphtyle, propynyle, tolyle, 2-chloréthyle, 2,2,2-trichloréthyle, 2,2,2-trifluoréthyle, acétylméthyle, benzolméthyle, 2-mé- thoxyéthyle, 2-diméthylaminoéthyle, 2-diéthylaminoéthyle, 2-pipéridinoéthyle, 2-morpholinoéthyle, 3-diméthylaminopropyle, p-chlorobenzyle, p-méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle, p-bromobenzyle, m-chlorobenzyle, 6-méthoxy-naphtyl-2-méthyle, p-chlorophényle ou p-méthoxyphényle, ces groupes pouvant être linéaires ou ramifiés. 6.- Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que A est un groupe auxiliaire de formules (a) - (d) : CHA2 - O - CO - A3 (a) - CHA4A5 (c) 6 (d) dans lesquelles A2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; A3 est un groupe méthylène, butyle ou phényle ; Z est -CH2CH2-, -CH=CH-, A5 est un groupe phényle, tolyle, halogénophényle ou méthoxyphényle, et A6 est un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par Cl, Br, I, CF3, C(CH3)3, méthoxy, acétyle, benzoyle ou acétoxy. 7.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qutil répond à la formule (V) dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1 et R1 est un groupe benzyle, naphtylméthyle, benzhydryle, trityle, 4-bromobenzyle, 3,4-diméthoxybenzyle, 6-méthoxy-2-naphtylméthyle ou 4,4, -diméthoxybenzhydryle. 8.- Composé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène. 9. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe acyle contenant jusqu'à 16 atomes de carbone. 10.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe acyle de formule auxiliaire : dans laquelle n est égal à O ou est un nombre entier allant de 1 à 3; R est un atome d'hydrogène ou un groupe phényle ou phénoxy et R est un atome d'hydrogène ou CO2R4, où R4 est un groupe phényle ou benzyle. 11.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue I'isomérisation d'un composé de formule (VI) ou d'un sel ou ester de celui-ci, formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, puis si désiré on convertit la fonction de dérivé de l'acide carboxylique en position 2 en une autre fonction de dérivé de l'acide carboxylique et (ou) on convertit un groupe R en un autre groupe R par des méthodes classiques. 12.- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène. 13.- Procédé suivant la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction d'isomérisation en amenant un composé de formule (VI) en contact avec un catalyseur formé par un métal de transition, en présence d'hydrogène. 14.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule (II) :- ou d'un sel de celui-ci, caractérisé en ce qu'on met un composé de formule (VII) dans laquelle R5 a la même signification que dans la revendication 7, en contact avec un catalyseur formé par un métal de transition, en présence d'hydrogène, cette réaction étant effectuée en présence d'une base lorsqu'il est désirable de préparer un sel du composé de formule (Il). 15.- Procédé suivant la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce qu'on effectue l'isomérisation par irradiation par les ultra-violets d'un composé de formule (VI) : ou d'un sel ou ester de celui-ci, formule dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 11 ou 12. 16.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'il est appliqué à la préparation d'un ester benzylique d'un composé de formule (I). 17.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1 dans laquelle R est un groupe acyle, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation d'un composé de formule (I) ou d'un sel ou ester de celui-ci dans lequel R est un atome d'hydrogène par des processus d'acylation classiques. 18.- Procédé pour la préparation d'un ester d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'estérification d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci par des méthodes classiques. 19.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé suivant la revendication I, conjointement à un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 20.- Composition pharmaceutique, suivant la revendication 19, caractérisée en ce qu'elle renferme également une pénicilline ou une céphalosporine. 21. - Composition pharmaceutique suivant la revendication 20, caractériséen ce que la pénicilline ou la céphalosporine est la benzylpénicilline, la phénoxyméthylpénicilline, la carbénicilline, le méthicilline, la propicilline, l'hétacilline, l'ampicilline, l'amoxycilline, la ticarcilline, la céphaloridi ne, la céphalothine, la céphalexine, la céfoxitine, le céphamandole, l'ester acétoxyméthylique de la benzylpénicilline, l'ester pivaloyloxymethylique ou phtalidylique de l'ampicilline ou de l'amoxycilline, ou bien l'ester phénylique ou indanyle de la carbénicilline ou de la ticarcilline. 22.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 20 ou 21, caractérisée en ce que le rapport entre le composé de formule (I) présent et la pénicilline ou la céphalosporine présente est compris entre 5:1 et 1:2. 23.- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 20 à 22, caractériséeen ce que la quantité totale d'agents antibactériens présente dans une dose unitaire est comprise entre 100 et 1000 mg.