Brevet FR2306706A1 — publié le 19761105

La présente invention concerne un procédé pour l'obtention d'agents régulateurs intestinaux qui sont facilement administrables, et absorbent l'eau, qui produisent un effet maximal de gonflement mais seulement dans un environnement où ils sont capables de produire leur effet; elle concerne également les compositions ainsi obtenues et l'utilisation de certains agents de gonflement pour la fabrication de laxatifs, ainsi que leur application à la régulation de la consistance de la matière fécale. L'invention concerne donc un agent doux de régulation des fonctions intestinales ayant un effet stimulant sur l'action peristaltique intestinale, gracie à sa capacité de lier des quantités importantes d'eau et de subir ainsi une augmentation considérable de volume; elle a également pour objet des agents régulateurs intestinaux qui peuvent entre stockés, ces agents étant des composés bien définis et que lton peut produire indépendamment des changements climatiques et des récoltes agricoles qui peuvent avoir une répercussion facheuse sur les approvisionnement ePproduits naturels qu'on emploie couramment dans le but envisagé. Elle concerne également un régulateur intestinal que l'on peut administrer par voie orale sous forme d'une suspension aqueuse de faible viscosité aeini ne gonfle que dans les voies gastro-intes- tinales en ayant/un effet positif sur le mouvement péristaltique intestinal, et un régulateur intestinal devant être utilisé contre les maladies fonctionnelles du colon et contre la constipation. On sait que la constipation est provoquée par un travail sédentaire, une activité physique insuffisante, une alimentation trop pure,pauvre en fibres,et par certains stimulants, tels que le thé et le vin rouge. Une constipation de ce genre crée plusieurs effets secondaires parmi lesquels on ne mentionnera que les irritations inflammatoires, le dyspepsie flatulente douleureuse et aussi, dans certains cas, le cancer. Le cancer du gros intestin a été diagnostiqué de plus en plus souvent pendant ces dernières années et on a prétendu qu'à l'ori- gine de ce cancer était une stimulation insuffisante des intestins qui dépend elle-|!me de l'absence de nourritures grossières, c'està-dire d'aliments contenant des composants cellulosiques et des fibres, aliments dont la digestion est difficile ou meme impossible. Actuellement,on recommande des agents de gonflement comme étant les agents les plus appropriés contre la constipation ainsi que pour le traitement d'autres affections du gros intestin, par exemple Colon irritabile, la- diverticulose et la diarrhée. Dans le cas d'une diarrhée, ainsi que pour les constipations, on tire profit de la capacité des agents à absorber l'eau et à normaliser ainsi la consistance des selles. Lors de l'absorption d'eau, le volume du contenu de l'intestin devientplus grand, ce qui a pour effet de renforcer l'activité intestinale (effet péristaltique) et de normaliser la fréquence des évacuations. On connatt déjà la préparation de laxatifs du type gonflable, c'est-à-dire ayant la capacité de gonfler dans l'eau et d'influer par ce moyen sur l'activité intestinale. On prépare normalement ces laxatifs à partir d'un certain nombre d'agents mucilagineux différents, qui sont le plus souvent naturels et qui doivent de ce fait subir un traitement de purification, notamment pour éliminer les particules étrangères, les matières grasses et les micro-organismes. Ces agents peuvent retenir des quantités importantes d'eau et augmenter par ce moyen le volume du contenu de l'intestin. Cependant1 les agents de gonflement de ce genre présentent plusieurs inconvénients. Tout d'abord on ne doit pas les administrer à l'état sec en raison du risque important de blocage de 1' oeso- phage et mEme de la trachée lorsque les composés gonflent rapidement au contact de l'flimidité présente dans les muqueuses. Ainsi, agent de gonflement doit titre mis en suspension dans de l'eau et doit être administré sous la forme d'une solution ou d'une suspension. Cependant, un gonflement trop rapide peut intervenir, la viscosité peut augmenter et la composition devient alors difficile à avaler.La durée du gonflement est trop brève pour faciliter une distribution centralisée de médicaments et de laxatifs dans un capital, ce qui est pourtant recommandé sur le plan pratique. D'autre part, l'approvisionnement en produit naturels nécessaires n'est pas constant puisqu'il dépend des récoltes et peut donc être très variable ou même disparattre entièrement et on doit dans un tel cas, acheminer les produits sur des longues distances avec les répercussions fâcheuses que les conditions climatiques peuvent avoir sur ces produits. Un autre inconvénient de ces agents est leur sensibilité à lthumidité. Ces produits contiennent aussi un grand nombre de micro-organismes, surtout de bactéries formant des spores, ce qui rend l'obtention d'un produit pharmaceutiquement pur à la fois conteuse et difficile. On connaet également l'utilisation d'éthyl-hydroxyéthylcellulose en qualité d'agent de gonflement, ce composé ayant une action de gonflement dans les voies gastro-intestinales. On utilise/la carboxyméthylcellulose comme agent de gonflement mais ce composé présente les mêmes inconvénients que les autres agents mucilagineux, à savoir un gonflement trop rapide, d'où unedif- ficulté d'administration de ce composé. De façon surprenante, la prssente invention permet de surmonter tous ces inconvénients et elle est caractérisée par l'utilisation d'une matière hydrosoluble absorbant l'eau, choisie parmi les sels d'aluminium et/ou de fer (III) de la carboxyméthylcellulose, de l'acide alginique, de la gomme de xanthane ou de la pectine, éventuellement en combinaison avec un régulateur de pH en une quantité capable d'établir un pH inférieur à 7 en solution aqueuse. Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, on ajoute les régulateurs de pH en une quantité permettant d'obtenir un pH inférieur à 5, de préférence inférieur à 4. Selon un autre mode de mise en oeuvre approprié, la matière hydrosoluble qui absorbe l'eau est d'une granulométrie ne dépassant pratiquement pas 0,5 mm afin d'assurer des conditions appropriées de gonflement. Selon un autre mode de mise en oeuvre approprié, ladite matière hydrosoluble absorbant l'eau est additionnée d'un acide organique et d'un carbonate et/ou d'un hydrogéno-carbonate pour que le produit final soit effervescent quand on le dissout dans l'eau. On utilise avantageusement la carboxyméthylcellulose sous forme de son sel sodique de sorte que le degré de viscosité de la carboxyméthylcellulose n"a pas de répercussion sur la formation du complexe des ions aluminium et/ou fer (III) ou sur l'action régulatrice des intestins, mais on peut utiliser à volonté, une carboxyméthylcellulose de viscosité faible, moyenne ou élevée. Les sels d'aluminium et de fer (III) qu'on utilise selon l'invention sont faciles à préparer par addition d'un sel d'aluminium ou de fer (III) sous forme d'un composant sec, d'une solution aqueuse ou d'une solution dans un solvant organique, tel que l'isopropanol, l'éthanol, le méthanol ou le formaldéhyde, à la carboxyméthylcellulose, l'acide alginique, la gomme de xanthane, la pectine ou leurs sels sous forme d'un composant sec ou d'une solution aqueuse, puis en isolant le complexe précipité et en le séchant et éventuellement en le broyant jusqu'à une granulométrie d'environ 0,5 mm. Un agent régulateur intestinal selon l'invention peut autre sous forme d'une poudre, de comprimés, de poudres effervescentes, de comprimés effervescents, de granules, de granules effervescents, de suspensions ou de capsules. Selon la forme du produit, on peut incorporer des lubrifiants, des agents granulateurs et d'autres charges inertes,le tout de façon connue. Selon la sévérité de l'affection fonctionnelle du colon ou de la constipation, la dose journalière de l'agent régulateur intestinal nécessaire pour le traitement de ces troubles est variable mais elle est comprise en général entre 3,5 et 14g de telle sorte qu'une dose unique de 3,5g est efficace. Pour les essais cliniques, on a utilisé des doses uniques de 4,3g et on a obtenu de bons résultats. Dans les exemples ci-après, on a utilisé des carboxyméthylcelluloses sodiques fabriquées par Hercules Inc., aux Etats-Unis d'Amé risque, à savoir le type de faible viscosité "CMC 7 Lof", de viscosité moyenne C 7 MF" et de viscosité élevée "CMC 7 HF". La gomme de xanthane est un hétéropolysaccharide anionique qui est formé lors de la fermentation de Xanthomonas campestris dans une solution nutritive contenant des hydrates de carbone. Ce polysaccharide est vendu sous les dénominations commerciales "Keltrol" (Kelco Company, Clarc, USA, N.J. U.S.A. et "Biopolymer XB-23 Xanthan Gum (General Mills Chemicals Inc., Minneapolis, USA). On peut également utiliser l'acide alginique ou un sel de celui-ci, par exemple l'alginate de sodium. Un produit qui convient et qui a été utilisé dans les exemples ci-après est le produit rînnu sous la dénomination commerciale "Manucol SS/LH" (Alginate Industries Ltd. Londres). La pectine utilisée dans les exemples ci-après était la pectine d'agrumes (Kebo, Stockholm). Les exemples suivants,dans lesquels toutes les proportions sont en poids sauf stipulation contraire, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1 On a dissous 3,0 kg de carboxyméthylcellulose sodique dans 72,0 litres d'eau distillée, puis on a ajouté avec agitation 1,3 kg de AlCl3, 2H20 en dissolution dans 6,0 litres d'eau distillée. On a observé la formation momentanée d'un précipité, que l'on a séparé par filtration et que l'on a lavé avec de l'eau distillée. On a séché le produit à 450C dans un compartiment chauffant. On a broyé le produit final constitué de fragments durs de couleur jaunâtre pale jusqu'à une granulométrie de 0,15 ami. On a obtenu 2,8 kg de produit. Le produit final était de la carboxyméthylcellulose d'aluminium contenant 3% de Al. On a testé le produit pour en déterminer le pouvoir de gonflement dans de l'eau, dans du suc gastrique artificiel et dans du suc intestinal artificiel, selon les normes du Codex Pharmaceutique Britannique, 1973, page 257 - écorce d'Ispaghula. On a ainsi obtenu les volumes suivants de poudre ou de gel dans 100 ml de liquide. Eau distillée 2 ml de poudre Suc gastrique artificiel 13 ml de gel Suc intestinal artificiel 100 ml de gel. Au moment de ia mise en suspension dans l'eau, on n'a pas constaté de gonflement mais dans le suc gastrique et, mieux encore, dans le suc intestinal, une gélification a eu lieu. EXEMPLE 2 On a mélangé à sec 2 kg de carboxyméthylcellulose sodique et 1 kg de Aloi3 et on a versé le tout dans 60 litres d'eau distillée. On a agité le mélange pendant 20 minutes et on l'a laissé au repos pendant 15 minutes.-On a séparé par filtration le précipité blanc formé et on l'a chauffé comme dans l'exemple 1. Test de gonflement Eau distillée 5 ml Suc gastrique artificiel 16 ml Suc intestinal artificiel 98 ml. EXEMPLE 3 On a combiné 3,0 kg de carboxyméthylcellulose sodique dans 72 litres d'eau distillée avec une solution de 1,9 kg de Fez13, 6H20 dans 6 litres d'eau distillée, avec agitation. On a filtré le précipité, on l'a lavé avec de l'eau distillée et on l'a séché. Le produit final était un complexe de fer (III) et de carboxyméthylcellulose contenant 7% de Fe. Test de gonflement Eau distillée 2 ml Suc gastrique artificiel 11 ml Suc intestinal artificiel 95 ml EXEMPLE 4 On a dissous 30g de AlC13,6H20 dans 270 g de méthanol. On a ajouté à cette solution 300 g d'une solution aqueuse à 2% de carboxyméthylcellulose sodique (NaCMC) et on a observé la formation d'un précipité blanc que l'on a isolé et traité selon le mode opératoire de l'exemple 1. EXEMPLE 5 On a dissous 30g de A1C1 ,6H20 dans 270 g d'éthanol et 50 ml d'eau distillée. A cette solution, on a ajouté OOg d'une solution aqueuse à 2% de NaCMC et on a observé la formation d'un précipité blanc que lton a isolé et traité selon le mode opératoire de l'exem- ple 1. EXEMPLE 6 On a dissous 30g de AlCl3,6H20 dans 270g dtisopropanol et 50 ml d'eau distillée. A cette solution on a ajouté 300g d'une solution aqueuse à 2% de NaCMC et on a observé la formation d'un précipité blanc que l'on a isolé et traité selon le mode opératoire de l'exemple 1. EXEMPLE 7 On a dissous 30g de A1C1 ,6H20 dans 270g de formaldéhyde. A cette solution, on a ajouté 3OOg d'une solution aqueuse à 2 de NaCMC et on a observé la formation d'un précipité blanc que l'on a isolé et traité selon le mode opératoire de l'exemple 1. On a testé la capacité de gonflement des produits obtenus dans les exemples 4 à 7 par le procédé décrit précédemment. Capacité de gonflement Exemple N Eau Suc gastrique Suc intestinal distillée artificiel artificiel 4 3 ml 15 ml 98 ml 5 4 " 12 " 99 6 5 12 " 98 n 7 2 n 9 n 99 n EXEMPLE 8 On a mélange 250g de A1C13,6H20 à 2% avec 500g d'une solution à 2 d'alginate de sodium ("Manucol SS/LH") avec agitation. On a obtenu un précipité de couleur jaune brun que l'on a isolé et traité selon le mode opératoire de l'exemple 1. Le produit final est l'alginate d'aluminium. Test de gonflement Eau distillée 5 ml Suc gastrique artificiel 7 ml Suc intestinal artificiel 100 ml EXEMPLE 9 On a préparé une solution aqueuse à 1 de AlC13,6H20 et on a ajusté son pH à 4,2 en utilisant du NaOH. On a ajouté 125g d'une telle solution à 500 g d'une solution aqueuse à 0,25 de gomme de xanthane ("Keltrol", Kelco Co.). On a isolé le précipité blancjaunatre et on l'a traité selon le mode opératoire de l'exemple 1. Test de gonflement Eau distillée 8 ml Suc gastrique artificiel 100 ml Suc intestinal artificiel 96 ml EXEMPLE 10 On a préparé une solution aqueuse à 2% de AlCl3,6H20 et on a ajusté son pH à 3,9 avec de l'hydroxyde de sodium. On a mélangé 400 g de cette solution avec 400g d' une solution à 3% de pectine. On a obtenu un précipité brun que l'on a isolé et séché à 40 C. Test de gonflement Eau distillée 8 ml Suc gastrique artificiel 100 ml Suc intestinal artificiel 96 ml EXEMPLE 11 On a procédé comme dans l'exemple 1 pour préparer une carboxyméthylcellulose d'aluminium à partir de la carboxyméthylcellulose sodique de viscosité moyenne. EXEMPLE 12 On a procédé comme dans l'exemple 1 pour préparer une carboxyméthylcellulose d'aluminium à partir de la carboxyméthylcellulose sodique de viscosité élevée. Pour déterminer plus facilement les différences des capacités de gonflement, on a effectué le même test de gonflement mais en utilisant 0,4g de la substance au lieu de l,Og. Pour des raisons comparatives, on a utilisé la carboxyméthylcellulose d'aluminium de faible viscosité. Test de gonflement A1-CMC A1-CMC A1-CMC faible moyenne viscosité viscosité viscosité élevée Ex 1/0,4g Ex 11/0,4g Ex 12/0,4g Eau distillée 2 ml 2 ml 2 ml Suc gastrique artificiel 9 ml 14 ml 31 ml Suc intestinal artificiel 100 ml 100 ml 100 ml Dans chaque cas, on a obtenu 100 ml dans le suc intestinal artificiel. La viscosité change d'une façon telle que la carboxyméthylcellulose d'aluminium (A1-CMC) provenant de la carboxyméth cellulose de sodium (Na-CAiC) de forte viscosité présente une viscosité plus élevée que le produit provenant de Na-CMC de viscosité moyenne et, avec la Na-CMC de faible viscosité, on a obtenu un produit ayant la plus basse viscosité. On a effectué un test de gonflement dans le suc gastrique artidiciel en utilisant 1,0 g de substance. A1-CMC de faible viscosité 13 ml A1-CMC de viscosité moyenne 35 ml A1-CMC de viscosité élevée 95 ml. On a étudié l'action laxative obtenue avec le produit de l'ex- emple 1 et on a comparé le résultat avec celui d'une poudre d'écorce d'ispaghula. On a effectué les tests sur des rats recevant 1 et 5% de A1-C4C dans l'alimentation normale et 5% de poudre d'ispa- ghula également dans l'alimentation normale. Dans le tableau ci après, on a indiqué le total des selles recueillies pendant les 21 Jours de l'essai. Les résultats indiqués dans ce tableau sont des valeurs moyennes. Substance Elles a/21 Sours Femelles g/21 jours Témoin 29 24 1% Al-CMC 34 31,5 5% LCMC 45 35 5% écorce d'ispaghula (poudre) 46 45,5 I1 ressort de ce tableau qu'on a obtenu des effets laxatifs tout-à-fait comparables avec la carboxyméthylcellulose d'aluminium et la poudre d'ispaghula et on a ainsi pu éliminer tous les inconvénients de la poudre dtispaghula. Selon la façon d'administrer le laxatif,on peut modifier la granulométrie. Ainsi, la granulométrie peut être de 0,2 à 0,5 mm quand le produit est mélangé à sec avec les aliments et de 0,1 à 0,2 mm quand on le place en suspension dans l'eau. REVENDICATIONS 1. Agent régulateur intestinal facile à administrer, absorbant l'eau et produisant un effet de gonflement maximal seulement dans l'environnement où il est appelé à agir, caractérisé en ce qu'il comprend une matière hydrosoluble et absorbant l'eau choisie parmi les sels d'aluminium et/ou de fer (III) de la carboxyméthylcellulose, de l'acide alginique, de la gomme de xanthane ou de la pectine, éventuellement en combinaison avec un régulateur de pH en une proportion permettant d'obtenir un pH inférieur à 7 dans une solution aqueuse dudit agent régulateur intestinal. 2. Agent régulateur intestinal selon la revendication 1, caractérisé en ce que le régulateur de pH est présent en une proportion permettant d'obtenir un pH inférieur à 5. 3. Agent régulateur intestinal selon la revendication 2, caractérisé en ce que le régulateur de pH est présent dans une proportion permettant d'obtenir un pH inférieur à 4. 4. Agent régulateur intestinal selon l'une quelconque des reventications 1 à 3, caractérisé en ce que la granulométrie de la matière absorbant l'eau ne dépasse pas 0,5 mm. 5. Agent régulateur intestinal selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu il contient également un acide organique et un carbonate et/ou un hydrogéno-carbonate pour obtenir une suspension effervescente lors de la mise en solution de l'agent. 6. Application des agents régulateurs intestinaux au traitement des maladies fonctionnelles du colon et de la constipation chez les mammifères, notamment chez l'homme, caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer un agent régulateur intestinal tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5 en une dose suffisante pour exercer une action stimulante sur le mouvement péristaltique intestinal. 7. Application selon la revendication o, caractérisée en ce que la proportion de l'agent hydrosoluble absorbant l'eau est d'au moins 3,5 g par dose. 8. Application selon la revendication 6, caractérisée en ce que la dose journalière est de 3,5 à 14g. 9. Application selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'on administre la matière hydrosoluble absorbant l'eau sous forme d'une solution aqueuse.