Brevet FR2297631A1 — publié le 19760813

L'invention est relative à des préparations pour lutter contre le tartre dentaire et contre les colorations ou taches, pour usage in vivo, comprenant des polyphosphates présentant différentes longueurs de chaînes et des cations de métaux polyvalents. Pour être utilisables dans l'invention, les cations métalliques doivent être compatibles avec les polyphosphates en solution. Les polyphosphates s'étendent, en ce qui concerne leur longueur, des pyrophosphates aux verres de polyphosphates renfermant plus de vingt motifs phosphates. La formation du tartre dentaire dans la cavité buccale est un problème concernant essentiellement les adultes. I1 s'agit du résultat final de la minéralisation d'une pellicule organique,présente sur les dents, appelée plaque dentaire. Le produit minéral déposé est le même que celui trouvé sur les dents, à savoir,l'hydroxyapatite. La pellicule minéralisée est sensiblement moins cristalline que l'émail des dents et renferme une gaine organique. La formation du tartre dentaire peut entraîner à la fois des problèmes d'ordre esthétique et médical. Ce tartre est en effet souvent coloré lorsqu'il est formé, nuisant à l'aspect de la personne.De même, ce tartre et cette coloration peuvent apparaître sur les dents de certains animaux, ce qui peut nécessiter un traitement, En outre, ce tartre dentaire constitue un irritant pour les gencives et peut provoquer une inflammation, des saignements, une invasion bactérienne et une rétractation des gencives, quand elle se forme à la limite des gencives ou en dessous de celles-cL I1 en résulte finalement une infection du parodonte accompagnée de la résorption de l'os et d'une perte des dents. En fait, les dents sont perdues chez les adultes davantage du fait des maladies du parodonte que du fait d'autres causes et le tartre dentaire est considéré comme le facteur principal y contribuant. A l'heure actuelle, il est possible d'éliminer le tartre dentaire par deux méthodes: 1 ) l'élimination mécanique, 2") l'élimination ou la prophylaxie chimique. La première méthode est déplaisante et nécessite les services d'un clinicien dentaire habile. La deuxième méthode implique le risque de la perte du minéral dentaire car la teneur en minerai des dents et du tartre est du même ordre de grandeur. Cependant aucune méthode chimique n'a été trouvée pour élirniner le tartre et non le minerai dentaire. Par conséquent, la meilleure approche dans ce domaine est de prévenir ou de retarder la formation du tartre dentaire. En plus de la coloration des dents liée au tartre dentaire, il se produit aussi une coloration à la surface des dents qui n'est pas liée au tartre. Cette coloration est également très difficile à enlever et crée un problème esthétique sérieux. A l'heure actuelle, ces colorations peuvent être effectivement éliminées seuletaent par un nettoyage prophylactique. D'une manière surprenante, la demanderesse a établi que l'usage quotidien d'une composition prise oralement et renfermant du chlorure de magnésium et de l'hexamétaphosphate de sodium suivant différentes proportions, retarde de manière significative la formation de taches avec le tabac, le thé, le café et des aliments. La composition conforme à l'invention comprend au moins un polyphosphate et un cation polyvalent. Lorsqu'elle est utilisée pour un bain de bouche, le polyphosphate et le cation polyvalent sont en solution aqueuse avec d'autres ingrédients pour le bain de bouche. Lorsqu'elle est formulée en un dentifrice, les deux principaux ingrédients sont présents dans une forme plus concentrée dans une pâte renfermant les composants habituels des dentifrices, comme indiqué ci-dessous. Bien qu'un grand nombre de cations de métaux polyvalents se révèlent actifs dans ces préparations,notamment ceux du groupe II A dans la classification périodique des éléments, le magnésium est le plus compati ble- avec les polyphosphates solubles étant donné qucil bloque l'activité chélatrice du calcium. -TABLEAU 1 Formulations de produits Bain de bouche Ingrédient Pourcentage en poids Hexamétaphosphate de sodium 2,00 Mg C126H20 2,00 Méthyl-Paraben 0, 10 Solution de sorbitol 70 17,50 Flavor - Norda EP - 3881 0,90 Agent colorant 1 % de solution aqueuse de stockage Warner-Jenkinson Mint Green Shade NO 6505 0,20 eau désionisée 77,30 100,00 % Dentifrice Ingrédient pourcentage en poids verre H (FMC Co.) 2,00 Mg Cl26H2o 2,00 Carboxyméthyl-cellulose 7MF 1,00 solution de sorbitol 70 % 18,00 glycérine 9,00 -saccharinate--de sodium - --- 0,30 Pluronic F-88 0,60 métaphosphate de sodium insoluble 40,00 eau désionisée 26,20 méthyl-paraben 0,10 Fries and Fries Spearment 24434 0,80 100,00 Dans le tableau 2, on a représenté le niveau de compa tibilité de divers cations de métaux polyvalents en solution aqueuse avec de I'hexamétaphosphate de sodium. Ce tableau repré sente le nombre approximatif de moles de cations conduisant à une solubilité complète avec des polyphosphates à température ambiante. -TABLEAU 2 Cation (M/L) Hexamétaphosphate de sodium (M/L) Gadolinium 0,0164 0,0164 Samarium 0,0164 0,0164 Dysprosium 0,0164 0,0164 Praséodymium 0,0164 0,0164 Strontium 0,0164 0,0164 Nickel 0,0656 0,0328 Cuivre 0,0656 0,0328 Calcium 0,0656 0,0328 Magnésium 0,0984 0,0328 Fer ferrique 0,0328 0,0328 Ces cations polyvalents sont compatibles avec au moins 0,0164 moles par litre (solution à un %) et avec un rapport molaire d'au moins 1:1. Parti les ions non compatibles à cette concentration, on peut citer le zinc, l'étain et le bismuth. Le polyphosphate le mieux approprié dans le cadre de l'invention est l'hexamétaphosphate de sodium bien que des longueurs de chaînes allant des pyrophosphates aux verres dépassant vingt motifs phosphates montrent également une activité. Le mécanisme par lequel ces préparations empêchent ou retardent la formation de tartre n'est cependant pas entièrement élucidé, mais il est possible de considérer le mécanisme suivant. Les résultats des essais- montrent que- les- chaînes de polyphosphate se lient à la surface des micro-cristaux d'hydroxyapatite formés dans la plaque dentaire et à la surface des dents elles-mêmes. Une croissance des cristaux est empêchée par cette liaison, ce qui retarde la minéralisation de la plaque qui peut alors être éliminée par brossage. Lorsque la minéralisation est complète, le tartre formé ne peut plus être éliminé par brossage et c'est un professionnel entraîné qui doit effectuer un détartrage. Par conséquent, bien que le tartre déjà présent dans la bouche continue à se développer à une vitesse plus lente lorsqu'on utilise le produit de l'invention, on obtient de meilleurs résultats en effectuant une prophylaxie dentaire avant d'utiliser le produit. L'expérience montre que les anions polyvalents chargés négativement tels que la carboxyméthyl-cellulose et les polymères organiques renfermant des liaisons diphosphonates adsorbent également l'hydroxyapatite. Cependant ces polymères ou bien n'adsorbent pas aussi fortement que les polyphosphates ou bien sont potentiellement toxiques. L'efficacité de cette invention peut être mise en évidence à la fois in vivo et in vitro. Le procédé in vitro, pour montrer l'efficacité de l'invention vis-à-vis de l'hydroxyapatite, consiste à mesurer l'effet du produit étudié sur la solubilité acide de l'hy- droxyapatite en poudre, ou sur la surface complète d'une dent extraite. La méthode est la suivante. 50 mg d'hiydroxyapatite en poudre (HAP) sont soumis pendant 10 minutes à 10 ml d'une solution aqueuse dans laquelle la composition à essayer est dissoute ou dispersée. L'échantillon est centrifugé et la solution surnageante éliminée. te HAP est lavé deux fois à l'eau et soumis a l'acide acétique (pH 3) pendant 10 minutes. Le résidu est filtré. Le filtre retient le HAP non dissous. Pour témoin, 50 mg de RAP, qui ont été traités au préalable avec de l'eau, sont aussi soumis à l'acide acétique (pH 3) pendant 10 minutes, puis filtrés.On détermine le phosphate solubilisé dans tous les filtrats par la méthode de Fiske-Subarrow comme suit - On ajoute à 0,2 ml de filtrat 4,8 ml de H2S04 0,5 N, puis 0,7 mi de solution de molybdate-sulfate (3,0 g de molybdate d'ammonium, 90 ml H20, 16 ml H2S04 concentré) et 0,3 ml d'agent réducteur (2,4diaminophénol à 1 % dans NaHS03 à 10 %). Après 5 minutes, la couleur résultante est mesurée par spectrophotométrie pour déterminer la quantité de phosphate solubilisé par l'acide. Le pourcentage de diminution de la solubilité acide est déterminé par rapport au moin. Des essais analogues ont été effectués en utilisant des dents humaines extraites au lieu du-RAP en poudre. La méthode pour la détermination de la solubilité acide de la dent est pratiquement la même que pour le HAP en poudre. Les résultats de ces essais sont donnés au tableau III. Tableau III Hexamétaphosphate Cation d; de diminution de sodium Cation de la solubilité (M/1) (}21) acide 0,0082 Magnésium 0,0246 24,3 0,0164 Magnésium 0,0492 50,5 0,0328 Magnésium 0,0984 50,5 0,0164 Praséodyme 0,0164 54,1 0,0328 Nickel 0,0656 50,0 0,0328 Calcium 0,0656 52,5 0,0164 Strontium 0,0164 50,0 Les essais précédents montrent l'efficacité des complexes d'hexametaphosphate par la mesure de la diminution de la solubilité acide de l'hydroxyapatite. Une méthode plus directe pour l'essai des compositions pour la réduction du tartre dentaire comprend le traitement préalable d'une pellicule de salive que l'on minéralise dans ce que lton nomme une "solution de calcification".Une composition étudiée est utilisée pour prétraiter la pellicule de salive, et la quantité de "minéral" formé est comparée à celle d'un film prétraité à l'eau. On obtient ainsi une mesure de l'efficacité. La méthode est la suivante. On prépare une. pellicule de salive minéralement "active" en étendant le surnageant d'une salive centrifugée sur une lamelle de verre, puis en séchant en soufflant de l'air. Les pellicules de salive séchée sont prétraitées avec la composition étudiée pendant 15 ou 30 secondes, puis placées dans une solution de calcification. Cette solution contient les ions trouvés dans le liquide extracellulaire. Les taux de calcium et phosphore (sous forme de phosphate) sont ajustés respectivement à 12 et 5 mg %. te pH de la solution est ajusté à 7,25 et les lamelles prétraitées sont placées dans la solution de minéralisation et incubées à 370 C. 24 heures plus tard, les lamelles sont retirées de la solution de minéralisation et le minéral formé est dissous dans 5 ml de H2S04 0,5 N. La quantité de phosphate minéral est déterminée comme précédemment par la méthode de Fiske-Subarrow et sert de mesure de la quantité de minéral formé par la pellicule de salive traitée. Tableau IV Hexamétaphosphate Cation 0 de diminution de sodium de formation (M/l) (Wl) minérale 0,0082 Magnésium 0,0246 62,7 0,0164 Magnésium 0,0492 66,4 0,0)28 Magnésium 0,0984 76,7 0,0328 Magnésium 0,1312 75,1 0,0164 Praséodyme 0,0164 5 & 6 0,0328 Nickel 0,0656 70,3 0,0328 Calcium 0,0565 62,6 0,0164 Strontium 0,0164 63,2 0,0328 Aluminium 0,0328 78,5 Les résultats du tableau IV montrent que tous les cations po lyvalents réduisent la. formation de minéral. On a déterminé enfin l'innocuité de l'usage de ces composi cations en ce qui concerne la dissolution de l'hydroxyapatite des dents par rapport à trois dentifrices parmi les plus répandus commercialement (échantillons 14 à 16), en utilisant de l'hydroxyapatite marquée au Ca45. ta méthode est la suivante. 20 mg d'hydroxyapatite marqué au Ca45 sont suspendus sous agitation dans 20 ml de la solution essayée. Après une minute, la solution est filtrée immédiatement. Tout le liquide passant le filtre pendant une minute est recueilli, et 0,2 ml en sont utilisés pour une mesure par scintillation. La quantité de Ca45 dans la solution sert de mesure de la quantité d'hydroxyapatite solubilisée. Tableau V Solubilisation hydroxyapatite Hydroxyapatite* Echantillon dissoute (mg) 1 - H2O 0,787 2 - HMP 2 % (HMP : hexaméthylphosphate) 12,2 3 - Mg Cl2 6H20 1,22 4 - "M? 2 % : MgCl26H20 rapport molaire 1/3 3,45 5 - HMP 2 % : MgCl26H20 rapport molaire 1/2 4,17 6 - HMP 2 ffi : MgCl26H20 rapport molaire 1/1 6,79 7 - HMP 1,50 % : MgCl26H20 rapport molaire 1/3 3,18 8 - HMP 1,0 % : MgCl26H20 rapport molaire 1/3 2,51 9 - HMP 1 % : Praséodyme rapport molaire 1/1 10,28 10 - HMP 2 % :Nickel rapport molaire 1/2 12,90 11 - "M? 2 % : Calcium rapport molaire 1/2 0,30 12 - HMP 1 % : Strontium rapport molaire 1/1 3,00 13 - HMP 2 -: Aluminium rapport molaire 1/1 13,42 14 - Dentifrice n 1 5,74 15 - Dentifrice n 2 ~ 2,52 16 - Dentifrice n 3 2,00 * On utilise 20 mg d'hydroxyapatite pour cette réaction. tes résultats du tableau V montrent que la présence du magnésium, du calcium et du strontium réduisent de façon importante la solubilisation de l'hydroxyapatite par lthexamétaphosphate de sodium. tes résultats obtenus avec les produits concurrents montrent que la quantité d'hydroxyapatite solubilisée par le complexe de métaphosphate de magnésium est comparable à celle que l'on mesure pour les produits actuellement commercialisés comme dentifrices. Les résultats montrent encore que les cations métalliques p9lyva- len-ts ne sont pas aussi efficaces pour prévenir la chélation du calcium. Cependant, le calcium réduit l'activité de l'heiamétaphos phate en évitant la croissance des cristaux et, par suite, la formation de tartre. Le complexe d'hexamétaphosphate de magnésium se révèle également efficace in vivo. Une solution contenant 2 % d'hexamétaphosphate de sodium et 2 20 MgCl2.6H20 empêche de façon sensible la formation de tartre sur les dents de rats au laboratoire. te même préparation utilisée sur des individus réduit de façon sensible la formation de tartre et la coloration des dents. Il va de soi que les détails de formulation, par exemple des excipients employés dans les compositions selon l'invention, peuvent être modifiés sans pour autant sortir du cadre de l'invention. Ces détails n'ont aucun caractère limitatif. REVENDICATIONS 1 Composition orale pour la prophylaxie dentaire caractérisée par le fait qutelle renferme au moins un polyphosphate et un cation polyvalent. 2 . Composition selon la revendication l caractérisée par le fait que ledit phosphate et ledit cation polyvalent sont en solution aqueuse. 3. Composition selon l'une quelconque des revendications i et 2 coructerisee pdr le fait que ledit phosphate renferme d'en- viron 2 à environ 20 motifs phosphates. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que ledit cation polyvalent est choisi dans le groupe IIA dans la classification périodique des éléments. 5. Composition orale pour la prophylaxie dentaire com prenant 2 % en poids d'hexamétaphosphate de sodium etd z % en poids de chlorure de magnésium.