Brevet FR2297847A1 — publié le 19760813

La présente invention se rapporte à des nouveaux esters aralcanoiques dérivés de l'hydroxyméthyl-4 diphényl-1,2 pyrazolidinodione-3,5. On connaît les propriétés anti inflammatoires et analgésiques de la phénylbutazone et de ses homologues (Farmaco, Ed. Sci. 1957, 12, 521; Experientia, 1959, 15, 95; Arch. Pharm., 1963, 296, 104; Pharm. J., 1967, 199, 608; Chem. Drug., 19687, 188, 512; Chim. sheran., 1967, 2, 375 et 378). Il en est de morne de ses ecters (Chim. Therap., 1967, 2, 272; B. S. H. 6505). On sait aussi sus la phénylbutazone et ses homologues donnent, par condensation avec le formaldéhyde, des dérivés hydroxy- méthylés en position 4 (Atti Acad. Fisio. Siena, 1956, 4, 644). Des esters, soit salicylicue (Bul. Soc. Chim. Fr., 1962, 1317), soit alcanédioiques (brevet français n 2013384 des Laboratoires Esteve), ont été décrits. L'un d'eux, l'ester monosuccinique, est connu sous le nor de SUXIBUXOXE et commercialisé sous la marque "CÁLIBENE". Il a maintenant été trouvé que les esters aralcanoiques de ces dérivés possédaient une efficacité anti inflammatoire et analgésique particulièrement élevée permettant leu emploi, notamment, dans le traitement de la goutte, des névrites, des phlébites et des arthrites ruhumatismales. L'invention vise donc les esters définis par la formule I dans laquelle Ar représente un reste n;-iényle portant un reste alcoyle, cycloalcoyle, phényle ou benztoyle ou bien un reste naph tyle portant facultativement un reste méthoxy; R représente un reste alcoyle contanant un à six atomes de carbone; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste alcoxy léger; R" représente un atome d'hydrogène ou un reste méthyle. L'invention vise ans S un procédé de préparation desdits esters consistant a faire agir un halogénure d'acide de formule II sur une pyrazolidinedione de formule III Ar, R, R' et R" ótant comme il est dit pour la formule I et X étant un atome halogène choisi parmi le cnlore, le brome et 1'iode. L'operationest effectuée, préférablement, dans un liquide inerte servant de solvant ou support comme, par exemple, l'eau, un hydrocarbure, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un hy- drocarbure halogéné, un N,N-dialcoylamide, une cetone, ou leurs m langes es en presence d'un accepteur d'acide tel que, par exemple, une base minérale ou azotée tertiaire, ledit accepteur pouvant constituer tout ou partie du solvant ou support. La réaction peut être effectuée à la température ambiante; on peut aussi opérer à une température différente en vue de ralentir ou accélérer la réaction et augmenter la qualité ou le rendement de l'opération. Parmi les accepteurs d'acide préférés, on peut citer la triéthylamine, la triméthylamine, la diméthylaniline, la Nyméthylpipéridine, la pyridine et les picolines. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-dessous dans le but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Butyl-4[(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Dans 0,5 litres de chloroforme, on introduit 33,8 grammes (0,1 mole) d'hydroxyméthyl-4 @@nylbuterone et 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine; on refroidit vers + 5 C et ajoute peu à peu 25 grammes (0,1 mole) de chlorure de (méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionyle. On agite en laissant la température remonter doucement à celle de l'ambiante puis porte au reflux pendant des heures. On élimine le chloroforme sous pression réduite dans un évaporateur rotatif puis lave le résidu plusieurs fois avec un peu d'eau froide. On essore et reprend avec suffisamment d'éthanol bouillant pour dissoudre et laisse cristalliser jus- qu'au lendemain. on essore et sèche en étuve. Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant l'hydroxy- méthyl-4 phénylbutazone par une autre pyrazolidinedione de formule III, on peut notamment obenir les esters suivants : Butyl-4[(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 (chloro-4 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4[(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 (chloro-4 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidine dione-3,5 Butyl-4[(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 (méthyl-4 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4[(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 (isopropyl-4 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4[(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4[(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 (éthoxy-4 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4[(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 (bromo-3 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Méthyl-4[(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 diphényl1,2 pyrazolidinedione-3, 5 Ethyl-4[(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 diphényl1,2 pyrazolidinedione-3,5 Propyl-4[(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 diphényl1,2 pyrazolidinedione-3,5 Isopropyl-4 Ltméthoxy-6 napntyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Isobutyl-4 g [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl7-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Pentyl-4[(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 diphényl1,2 pyrazolidinedione-3,5 Isohexyl-4[(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 diphéphényl)1,2 pyrazolidinedione-3,5 Propyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 (chloro-4 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Pentyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 (chloro-4 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Exemple 3 [(benzoyl-3 phényl)-2 propionométhoxyméthyl]-4 butyl-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Dans 150?millitres de pyridine anhydre, on introduit 33,8 grammes (0,1 mole) d'hydroxyméthyl-4 phénylbutazone; on ajoute, peu à peu et en agitant, 27,3 grammes (O,l mole) de chlorure de (benzoyl-3 phényl)-2 propionyle. On agite encore pendant une heure puis élimine 100 millilitres de pyridine sous pression réduite dans un évaporateur rotatif et verse le résidu dans 250 millilitres d'eau glacée. On laisse reposer pendant une heure en glacière vers + 2* puis filtre et essore On reprend avec suffisamment d'éthanol bouillant pour dissoudre et laisse cristalliser jusqu'au lendmain.On essore et sèche en étuve Exemple 4 En opérant comme dans les exemples let 5 et en remplaçant les chlorures d'acide utilisés par- un autre halogénure d'acide de formule Il, on peut notamment obtenir les esters suivants : Butyl-4 [(naphtyl-1) acétoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 [(naphtyl-1)-2 propionoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2) acétoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 [(isobutyl-4 phényl) acétoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 [(isobutyl-4 phényl) propionoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 [(cyclohexyl-4 phényl) acétoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 [(cyclohexyl-4 phényl-2) propionoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 [(biphényl-4) acétoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 [(biphényl-4)-2 propionoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 [(benzoyl-3 phényl) acétoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 [(benzoyl-3 phényl) acétoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 [(benzoyl-4 Phényl)-2 propionoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 R E V E N D IC A T I O N S 1. Produits industriels nouveaux constitués par les eters défi nis par la formule I dans laquelle Ar représente un reste phényl portant un reste alcoyle, cycloalcoyle, phényle ou benzoyle ou bien reste naphtyle portant facultativement un reste méthoxy; $ représente un reste alcoyle contenant un à six atomes de carbone; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste alcoxy léger; R" représente un atome d'hydrogène ou un reste méthyle. 2. Produit conforme à la revendication1 constitué par la butyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 3. Produit conforme à la revendication 1 constitué par la [(benzoyl-3 phényl)-2 propionoxyméthyl]-4 butyl-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5. 4. Produits conformes à la revendication 1 constitués par les esters suivants : Butyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 (chloro-4 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 (chloro-2 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 (méthyl-4 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 (isopropyl-4 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 (éthoxy-4 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Butyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 (bromo-3 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 Méthyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Ethyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Propyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 diphényl1,2 pyrazolidinedione-3,5 Isopropyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 diphényl -1,2 pyrazolidinedione-3,5 Isobutyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 diphényl1,2 pyrazolidinedione-3,5 Pentyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 diphényl1,2 pyrazolidinedione-3,5 Isohexyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 diphényl -1,2 pyrazolidinedione-3,5 Propyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 (chloro-4 phényl)-2 phényl-1, pyrazolidinedione-3,5 Pentyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionoxyméthyl]-4 (chloro-4 phényl)-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 5.Produits conformes à la revendication 1 constitués par les esters suivants : Buthyl-4 [(naphtyl-1) acétoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Buthyl-4 [(naphtyl-1)-2 propionoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Buthyl-4 [(méthoxy-6 naphtyl-2) acétoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Buthyl-4 [(isobutyl-4 phényl) acétoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Buthyl-4 [(isobutyl-4 phényl) propionoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Buthyl-4 [(cyclohexyl-4 phényl) acétoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Buthyl-4 [(cyclohexyl-4 phényl) propionoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Buthyl-4 [(biphényl-4) acétoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Buthyl-4 [(biphényl-4) propionoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Buthyl-4 [(benzoyl-3 phényl) acétoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Buthyl-4 [(benzoyl -4 phényl) acétoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 Buthyl-4 [(benzoyl-4 phényl) propionoxyméthyl]-4 diphényl-1,2 pyrazolidinedione-3,5 6. Procédé de fabrication des esters efinis par la revendication 1 consistant à faire agir un halogénure d'acide de formule II sur une pyrazolidinedione de formule III Âr, R, R' et R" étant comme il-est dit pour la formule I et X étant un atome de halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérise en ce que le milieu réactionnel est additionné d'un accepteur d'acide choisi parmi les bases minérales et les bases azotées tertiaires. 8* Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est une base azotée tertiaire choisie parmi la triéthylamine, la triméthylamine, la diméthylaniline, la N-méthylpipéridine, la pyridine et le ticolines.- t. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 6 e 8 caractérisé en ce cue le milieu reactionnel continent un liquide inerte servant de solvant ou support. 10. Procédé conforme à la revendication 8 caractérisé en ce que la base azotée tertiaire est utilisée en excés de façon à servir de solvant ou support.