Brevet FR2307796A1 — publié le 19761112

La présente invention concerne un procédé de préparatinn d'acides a-amino-carboxyliques 2-hydroxy- ou 3-amino-alkylés sur l'atome d'azote. Les acides -amino-carboxyliques 2-hydroxy alkylés sont des corps intermédiaires de valeur pour la préparation de composés hétérocycliques, tels que des dérivés de la morpholine, qui sont de leur côté des corps intermédiaires précieux pour des préparations médicinales, ou qui peuvent servir à la préparation de complexes métalliques ayant 2 groupes OH libres, lesquels peuvent, en tant que diols, être transformés en polymères chélates, par exemple à base de polyesters. Il existe divers procédés connus depuis long temps pour la préparation d'acides cr z-amino-carboxyliques hydroxy- alkylés. On peut par exemple préparer la N-(hydroxy-2 éthyl)glycine en faisant réagir l'hydroxy-l amino-2 éthane soit avec le formaldéhyde et le cyanure de sodium, cette réaction étant suivie d'une hydrolyse, soit avec l'acide chloracétique ou ses sels ou esters. Une autre possibilité de préparation consiste à faire réagir des acides ac-amino-carboxyliques, ou leurs sels ou esters, avec des époxydes, comme il est décrit par exemple dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3 214 413.Ces procédés ont le grave inconvénient que les corps de départ et le produit désiré peuvent donner lieu à des réactions ultérieures, qui fournissent également, parmi d'autres produits, des amino-acides bis-hydroxyalkylés, ce qui abaisse fortement les rendements en produit désiré. Un autre inconvénient est que ces procédés permettent difficilement d'obtenir des acides a-amino-carboxyli~ ques N-hydroxyalkylés ramifiés sur l'atome de carbone en . Une préparation de certains représentants de cette classe d'aminoacides par hydrolyse des oe-aminonitriles correspondants, qui donne des rendements insuffisants, est décrite par Kiprianow, z. obsc. Chim. 2 (1932)p. 586 et suivantes. I1 faut remarquer en outre, à ce propos, que la synthèse des nitriles correspondants est difficile à réaliser avec de bons rendements. L'hydrolyse d'hydantotnes en acides -amino- carboxyliques en présence d'hydroxydes métalliques est bien connue (voir par exemple B.F. NO 1 525 649 et E. Ware, Chem. Rev. 4C, 3 (1958), p. 438 et suivantes). Mais il est également connu que les hydantoines N-substituées ne peuvent entre hydrolysées que difficilement et avec de faibles rendements en acides -amino- carboxyliques, les hydantones étant apparemment stabilisées par la substitution., surtout en position 1, à un point tel que les possibilités d'autres réactions s'en trouvent augmentées. La présente invention concerne un procédé permettant de préparer à l'état pur et avec de bons rendements des acides -amino-carboxyliques hydroxy-alkylés ou amino-alkyles, en particuliers substitués sur l'atome de carbone encr. L'invention concerne un procédé de préparation d'acides -amino-carboxyliques substitués sur l'atome N répondant à la formule I dans laquelle X désigne un radical hydroxyle ou aminométhyle, R1 l'hydrogène, un radicaux alkyle en C1 à C4 ou un radical phényle, R2 l'hydrogène et, à moins que R1 désigne l'hydrogène, également un radical alkyle en C1 à C4, R1 et R2 représentent ensemble un radical tétraméthylène, R3 et R4 sont identiques ou différents et désignent chacun l'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C4, un radical cyclo-alkyle, un radical phényle ou benzyle sub stitué le cas échéant, ou encore, conjointement, un radical tétra- ou pentaméthylène, procédé caractérisé en ce qu'on decompose une hydantoine répondant à la formule II dans laquelle R à R et X ont les mêles significations que dans la formule I, en solution aqueuse et en présence d'un hydroxyde métallique, on transforme le sel ainsi obtenu en 1' cc-aminoacide de formule I et on isole l'acide. Lorsqu'ils désignent un radical alkyle, R1 et R contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, lorsqu'ils désignent un radical cycloalkyle, celui-ci a de préférence 5 ou 6 maillons ; le radical phényle ou benzyle substitué porte des groupes alkyles en C1 à C4, R2 est en particulier l'hydrogène et R et R sont de préférence identiques. X est de préférence un groupe hydroxyle, et lorsque X désigne un radical aminométhyle, R1 et R sont de préférence l'hydrogène. On préfère qu'un seul des radicaux R3 et R4 soit un atome d'hydrogène, ou que tous deux soient des radicaux alkyle, cycloalkyle, phényle, benzyle, tétra- ou pentaméthylène. Comme exemples de radicaux R1 à R4, on citera les radicaux : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, méthylcyclohexyle, cycloheptyle, éthylcyclohexyle, phényle, méthylphényle, n-butylphényle, tert-butylphényle, isopropylphényle, octylphényle, tert-octylphényle, dodécylphényle, benzyle, méthylbenzyle et octylbenzyle. Des radicaux R1, R3 et R4 préférés sont, outre l'hydrogène, les radicaux méthyle, isopropyle, éthyle, phényle, à moins que R3 et R4 ne représentent ensemble un radical pentaméthylène. On préfère particulièrement que R1 et R2 soient l'hydrogène. Les hydantoines hydroxyalkylées de formule II sont des composés connus, qui sont obtenus par exemple en faisant réagir des époxydes avec des hydantoines. Des exemples de ces composés et des procédés pour leur préparation sont décrits par exemple dans les premiers fascicules publiés des demandes de brevet de la République Fédérale d'Allemagne NOS 1 812 003, 1 912 026 et 1 966 743.Le brevet japonais NO 276 504 décrit la préparation de N-bis-t-amino-propylhydantoines par addition d'acrylonitrile sur des hydantaines. Parmi les hydroxydes métalliques, on préfère particulièrement les hydroxyles solubles dans l'eau aux températures de réaction utilisées, en particulier les hydroxydes alcalins et alcalino-terreux, et tout spécialement l'hydroxyde de baryum. D'autres hydroxydes appropriés sont les hydroxydes de zinc et de cadmium, l'hydroxyde d'aluminium ou l'hydroxyde de chrome, l'hydroxyde de strontium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium. Lors de la réaction, il se forme, en plus des sels d'amino-acides de l'éthanolamine et du C02 ou un carbonate métallique. On a trouvé que l'utilisation d'un excès d'hydroxyde métalli- que, en particulier l'hydroxyde de baryum, permettait d'obtenir des rendements élevés dans des temps raisonnables. L'excès peut aller jusqu'à 100 % (par rapport à la quantité stoechiométrique d'hydroxyde de baryum) de préférence jusqu'à 50 %. La réaction s'effectue en général à des températures supérieures à environ 800C et inférieures à la température de décomposition de l'hydantoine de formule II, de préférence entre 100 et 2000C et sous une pression égale ou supérieure à la pression atmosphérique, de préférence de 1 à 15 atm. On peut utiliser pour cette réaction des systèmes connus tels que des autoclaves à secousses ou des ballons ou récipients munis d'agitateurs. La transformation du sel obtenu en l'amino-acide s'effectue suivant des procédés connus, par neutralisation du mélange réactionnel. On a trouvé qu'il était avantageux, une fois la réaction terminée, de neutraliser avec du gaz carbonique, surtout lorsqu'il se forme au cours de cette opération des carbonates métalliques peu solubles, pouvant être commodément séparés par filtration. On peut ensuite évaporer à sec la solution aqueuse pour éliminer l'eau et l'alcanolamine formée, puis faire recristalliser le produit brut pour le purifier, par exemple dans des mélanges alcanol/eau. Mais on peut aussi neutraliser avec des acides, par exemple ceux qui forment des sels peu solubles avec les ions métalliques de l'hydroxyde. Lorsqu'on utilise l'hydroxyde de baryum, on peut par exemple employer l'acide sulfurique. Dans un autre mode de réalisation on peut aussi précipiter l'aminoacide désiré de la solution réactionnelle aqueuse après neutralisation e séparation par filtration des fractions insolubles, par additioii d'un agent de précipitation tel que l'acétone ou un alcool comme l'éthanol, et le séparer des autres produits. Le procédé de l'invention permet d'obtenir malgré la substitution des atomes d'azote, des remdements étonnamment élevés, et on peut admettre que les hydantoines hydroxyalkylées sont ac tivées à un point tel que l'on obtient lors de l'hydrolyse un acide -amino-carboxylique monohydroxy-; ou aminoalkylé par une réaction univoque. Un avantage particulier du procédé de l'invention est qu'il permet de préparer de façon simple des acides -aminocarboxyliqueshydroxy- ou aminoalkylés mono- ou bi-sub stitués sur l'atome de carbone en . Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Les pourcentages indiqués sont en poids. Les indices d'acide sont déterminés par titrage par NaOH. EXEMPLE 1 Préparation de l'acide N- ( (ss-Phydroxyéthyl)- (r -amino- cyclohexane-carboxylique. On maintient pendant 3 heures à 1600C, dans un autoclave à secousses 24,3 g de dihydroxy-éthyl-1,3 pentaméthylène- 5,5 hydantolne avec 46 g de Ba(OH)2 . 8 H2O et 300 ml d'eau. On fait passer du C02 dans le mélange réactionnel refroidi jusqu'à obtention d'un pH de 7, on essore le BaCO3 qui a précipité et on le lave à l'eau soigneusement. On' concentre le filtrat à sec et on le fait recristalliser dans le méthanol/eau (5/1). Rendement : 15,8 g = 94 % de la théorie (lamelles) Pf : 282 - 2850C (sublim.) Indice d'acide : Calculé 299,5 Trouvé 305 Les spectres IR et de RMN sont en accord avec la structure du produit désiré. EXEMPLE 2 Préparation de l'acide N-(P-hydroxyéthyl) méthyl-2 amino-2 propionique. On maintient pendant 3 heures à 160 OC dans un autoclave agité 78 g de bis- (hydroxyéthyl) -1,3 diméthyl-5,5 hydantoine avec 185 g de Ba (OH)2 . 8 H2O et 300 ml d'eau. On fait passer dans le mélange réactionnel refroidi du C02 jusqu'à obtention d'un pH de 7, on essore le BaCO3 qui a précipité et on le lave soigneusement à l'eau plusieurs fois. On concentre le filtrat à sec et on le fait recristalliser dans l'ethanol/eau (8/1). Rendement : 42,7 g = 80,7 % de la théorie (aiguilles) Pf : 285 - 288CC (sublim.) Indice d'acide : calculé 380,9 trouvé 392. Les spectres IR et de RMN sont en accord avec la structure du produit ci-dessus. EXEMPLE 3 Préparation de l'acide N-(P-hydroxyéthyl) diphényl 2,2 amino-2 acétique. On maintient à 160iC pendant 5 heures dans un autoclave agité 10,2 g de bis-(hydroxyéthyl)-1,3 diphényl-5,5hydantoine avec 15 g de Ba(OH)2.8 H20 et 75 ml d'eau. On concentre le mélange réactionnel à sec et on l'additionne de 150 ml d'acide sulfurique dilué. On essore le sulfate de baryum formé, on le lave soigneusement à l'eau plusieurs fois, et on neutralise le filtrat par du bicarbonate de sodium, ce qui fait précipiter le produit. Rendement : 7,1 g = 87,3 % de la théorie Pf : 262 - 2640C (après recristallisation dans l'acide chlorhydrique dilué) Indice d'acide : calculé 207 trouvé 197. EXEMPLE 4 Préparation de l'acide N-(ss-hydroxyéthyl) isopropyl- 2 méthyl-3 amino-2 butyrique. On maintient à 1600C pendant 7 heures 22,8 g de bis- (hydroxyéthyl) -1,3 di-isopropyl-5,5 hydantoine avec 48 g de Ba (OH)2. 8 H20 et 250 ml d'eau. On fait passer du C02 dans le mélange réactionnel refroidi jusqu'à obtention d'un pH de 7, on essore le BaC03 qui a précipité et on lave soigneusement à l'eau plusieurs fois. On décolore sur charbon actif le filtrat légè- rement jaune, puis on le concentre à sec. On fait recristalliser le produit brut incolore dans l'ethanol/eau (9/1). Rendement : 12,5 g = 79 % de la théorie. Pf : 295 - 2980C (sublim.). Les spectres IR et de RMN confirment la structure admise pour le produit. EXEMPLE 5 Préparation de l'acide N-(t -aminopropyl)- - amino-cyclo-hexane-carboxylique. On maintient à 160 C pendant 6 heures dans un autoclave à secousses 14,1 g de bis-(aminopropyl)-1,3 pentaméthylène- 5,5 hydantoine avec 25,4 g de Ba (OH)2.8 H20 et 75 ml d'eau. Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec environ 200 ml d'eau, et on l'ajuste à pH 8-9 par introduction de C02. On essore le carbonate de baryum qui a précipité, on le lave à fond avec de l'eau et on concentre le filtrat à sec. On lave le résidu avec de l'acétone, on l'essore et on le sèche. Rendement : 8,7 g = 87 % de la théorie. Pf : 220 - 2300C (décomposition). REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'acides -amino- carboxyliques subtitués sur l'atome d'azote répondant à la formule I dans laquelle X désigne un radical hydroxyle ou aminométhyle R1 l'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou un radical phényle, R2 l'hydrogène et, à moins que R1 désigne l'hydrogène, également un radical alkyle en C1 à C4, R et R représentent ensemble un radical tétraméthylène, R et R4 sont identiques ou différents et désignent chacun l'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C4, un radical cycloalkyle, un radical phényle ou benzyle substitué le cas échéant; ou encore conjointement, un radical té tra- ou pentaméthylène, procédé caractérisé en ce qu'on décompose une hydantoine répondant à la formule Il dans laquelle R1 à R4 et X ont les mêmes significations que dans la formule I, en solution aqueuse et en présence d'un hydroxyde métallique, on transforme le sel ainsi obtenu en 1' - aminoacide de formule I et on isole l'acide. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2, lorsqu'ils sont des radicaux alkyles, renferment 1 ou 2 atomes de carbone, en ce que R3 et R4, lorsqu'ils forment un radical cycloalkyle, sont constitués de 5 ou 6 maillons, et en ce que le radical phényle ou le radical benzyle est substitué par des radicaux alkyles en C1 à C4. 3.- Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R2 est l'hydrogène. 4.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 et R4 sont identiques. 5.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R désigne l'hydrogène, un radical méthyle, éthyle ou phényle. 6.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R3 et R4 désignent l'hydrogène, et en particulier les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle ou phényle, et conjointement le radical pentaméthylène. 7.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que X est un hydroxyle. 8.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X désigne un radical aminométhyle et en ce que R1 et R2 désignent l'hydrogène. 9.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'hydroxyde métallique est un hydroxyde de métal alcalino-terreux. 10.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'on effectue la décomposition en présence d'hydroxyde de baryum. 11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on utilise un excès d'hydroxyde de baryum. 12.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que la température de réaction est d'au moins 8O0C. 13.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que, pour isoler l'acide oe-amino- carboxylique de formule I, on neutralise le mélange réactionnel avec du gaz carbonique et on sépare par filtration le carbonate de baryum qui a précipité. 14.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction sous une pression égale ou supérieure à la pression atmosphérique.