Brevet FR2313056A1 — publié le 19761231

Dans le brevet principal la demanderesse a décrit le désoxyvincaminamide de formule I (composé I) et mentionné notamment sa puissante activité antianoxique dans le test de l'anoxie hypobare chez la souris. Alors que, dans ce test la dose active moyenne (D.A.M.) (dose qui augmente le temps de survie de 100 Z) de la vincamine est, par voie intrapéritonéale égale 9 8 mg/kg, celle du désoxyvincaminamide est de 1,8 mg/kg lorsqu'on l'administre par la Xams voie. L'étude pharmacologique et toxicologique approfondie du composé (I), ayant montré son grand intérêt pour la thérapeutique, la demanderesse a préparé un certain nombre de désoxyvincaminamides monosubstitués sur l'azote, à savoir les N-monocyc loa lcoyldésoxyvincaminamides de ftrsule générale (II) dans laquelle m est égal b 1, 2, 3 ou 4. Les composés (II) selon l'invention peuvent former avec les acides miné- raux ou organiques phariaceutiquelent acceptables, des sels d'addition qui font également partie de la présente invention. Parai les sels préférés on peut citer l'oxalate acide. On prépare les amides (II) en faisant réagir l'acide désoxyvincaminique ou l'un de ses dérivés fonctionnels avec une cycloalcoylamine primaire de formule générale (III) dans lequel m a meme signification que dans la formule générale (II). Ainsi, l'acide désoxyvincaminique est transformé en halogénure acide au moyen,par exemple, d'un halogénure de thionyle, tel que le chlorure de thionyle ou d'un halogénure d'oxalyle tel que le chlorure d'oxalyle ou à l'aide d'un dé rivé halogéné du phosphore, par exemple l'oxychlorure de phosphore. Cette réaction s'effectue de préférence à la température ambiante, au sein d'un solvant non polaire, tel que le dichloro-1,2 éthane, et en présence d'un accepteur d'acide halogénhydrique notamment une base organique tertiaire telle que la pyridine. L'halogénure d'acide formé peut être, soit isolé du solvant, soit utilisé au sein de ce dernier pour l'étape suivante. La réaction de cet halogénure d'acide sur l'amine (III) pour préparer l'a mide (ii) désiré s'effectue à la température ordinaire en milieu basique ou neu tre. Les exemples non limitatifs ci-après illustrent la présente invention : Exemple 1 : N-coclopropyl désoxyvincaminamide EII ; m = 1) : n conventionnel SL-D îosj A A une suspension de 9,7 g (0,03 mole) d'acide désoxyvincaminique dans 100 ml de dichloréthane anhydre, on ajoute en agitant 2,5 mi (0,03 mole) de py- ridine puis 2,5 ml (0,03 mole) de chlorure de thionyle. On agite le mélange pe dant environ 30 minutes, et on ajoute à la solution obtenue, en la refroidis sant par un bain de glace, 2,3 g (0,04 mole) de cyclopropylamine.On maintient l'agitation pendant trois heures, on verse le mélange dans 100 ml d'ammoniaque à 10 X, on agite vigoureusement, on décante la couche organique, on la lave par de l'eau jusqu' neutralité, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on filtre sur du noir végétal activé. On évapore solvant au bain-marie sous vide, et on chromatographie le résidu huileux sur une colonne de 100 g d'alu- - mine Merck activité Il-III, en éluant au chlorure de méthylène. On chasse ce dernier, on triture le résidu dans 60 ml de cyclohexane, en agitant vigoureu sement pendant quelques heures. t. On On recueille finalement 5,5 g (Rendement = 60 le) de N-cyclopropyl désoxy- vincaminamide, composé insoluble dans l'eau qui fond à 1840. Analyse C23H29N3O (363,4) Calc. le : C 76,00 H 8,04 N 11,56 0 4,41 .Tr. le X 75,84 7,99 11,52 4,59 76,01 8,03 11,60 Exemple 2 : N-cyclobexyl désoxvvincaminamide [(II ; m = 4) ; n conventionnel: t SL-D 135] A une suspension de 9,7 g (0,03 mole) d'acide désoxyvincaminique dans 100 ml de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute, en agitant, 2,5 ml (0,03 mole) de pyridine, puis 2,5 ml (0,03 mole) de chlorure de thionyle. On agite ce mélange pendant environ 20 minutes jusqu'à obtention d'une solution, et on additionne, en refroidissant par un bain de glace, 4,1 g (0,04 mole) de cyclo hexylamine fratchement distillée.On maintient l'agitation pendant 2 h 30, on ajoute 100 ml d'une solution d'ammoniaque b 10 le, on agite énergiquement, on décante la couche organique, on la lave à l'eau jusqu'à neutralité et on la sèche sur du sulfate de sodium. On filtre sur du noir végétal activé, on éva pore le solvant au bain-marie sous vide, et on chromatographie le résidu hui leux sur une colonne de 150 g d'alumineHerck activité II-III, en éluant au chlorure de méthylène. On évapore le solvant et on triture le résidu dans 100 ml de cyclohexane. On agite jusqu'à précipitation complète, on essore et on sèche le composé pendant trois heures à 110 /10mm. On recueille finalement 8,3 g (Rendement = 66,5 le) de N-cyclohexyldésoxy vincaminamide, composé insoluble dans l'eau qui fond à 2080. Analyse C26H35N3O (405,6) Calc. X : C 76,99 R 8,69 N 10,36 0 3,94 Tr. le : 77,02 8,90 10,36 4,17 Exemple 3 : N-cyclobutyl désoxyvincaminamide [(II ; m = 2) ; n conventionne : SL-D 142] A A une suspension de 9,7 g (0,03 mole) d'acide désoxyvincaminique dans ' 100 ml de dichloro-1,2 éthane, on ajoute, en agitant, 2,5 ml (0,03 mole) de ! pyridine puis 2,5 ml (0,03 mole) de chlorure de thionyle. La solution brunit assez rapidement.On prépare également une solution de 5,5 g (0,05 mole) de chlorhydrate de cyclobutylamine dans 15 ml de diméthylformamide anhydre à la quelle on ajoute 2,55 g (0,05 mole) d'une suspension huileuse à 50 le d'hydrur de sodium dans l'huile minérale, et on agite pendant 2 heures. A la solution du chlorure de l'acide désoxyvincaminique, on additionne en refroidissant par un bain d'eau glacée, et en agitant, la solution de cy t clobutylamine. On abandonne le mélange pendant 3 heures à la température ambiante, on alcalinise par 100 ml d'une solution d'ammoniaque à 10 le, on agite vigoureu sement pendant 15 minutes, on décante la couche organique et on la lave à l'eau jusqu'a neutralité ; on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre sur du noir végétal activé et on évapore les solvants du filtrat au bain-marie sous vide. On chromatographie le résidu sur une colonne de 150 g d'alumine Merck activité 11-111, et on élue au chlorure de méthylène. On évapore ce dernier solvant, on solubilise le résidu huileux dans 250 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, et on reprécipite la base en ajoutant goutte à goutte une solution d'ammoniaque à 20 %. On essore le précipité, on le lave copieusement à lteáu, et on le sèche I dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique. On recueille ainsi 4,5 g (Rendement = 50 le) d'hémihydrate de N-cyclobutyl désoxyvincaminamide qui fond vers 1100 (fusion pâteuse). Analyse C24H31N30 , 1/2 H20 (385,4) Cal. % : C 74,58 H 8,34 N 10,87 Tr. le : 74,54 8,63 10,90 Exemple 4 : N-cvclopentyl désoxyvincaminamide EII-; m = 3) ; n conventionnel: SL-D 143] A une suspension de 9,7 g (0,03 mole) d'acide désoxyvincaminique dans 100 ml de dichloro-l,2 éthane, on ajoute 2,5 ml (0,03 mole) de pyridine puis 2,5 ml (0,03 mole) de chlorure de thionyle. On ajoute, sous atmosphère d'azote, en agitant et en refroidissant par un bain d'eau glacée, 5,7 g (0,06 mole) de cyclopentylamine et on maintient l'atmosphère d'azote et l'agitation pendant 3 heures.On alcalinise par 100 ml d'une solution d'ammoniaque à 10 le en agi tant le mélange vigoureusement pendant 15 minutes. On décante la couche orga nique, on la lave à l'eau jusqu'a neutralité, et on la sèche sur du sulfate d sodium.On filtre sur du noir végétal activé, on évapore le solvant du filtra au bain-marie sous vide, et on chromatographie le résidu huileux sur une co tonne de 150 g d'alumine Merck activité 11-111. On élue par du chlorure de né thylène, on évapore ce dernier, on solubilise le résidu dans 250 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, et on reprécipite la base par addition lente d'une solutison d'ammoniaque à 20 le. On lave le précipité à l'eau, et on le sèche au des siccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique. On recueille ainsi 5,3 g (Rendement = 60 X) de N-cyclopentyl désoxyvin caminamide sous forme d'un monohydrate qui fond vers 110 (fusion pâteuse). Analyse C25H33N3O, H2O (407,4) Calc. le : C 73,50 H 8,64 N 10,28 Tr. le : 73,47 8,67 10,26 L'examen pharmacologique des N-monocycloalcoyldésoxyvincaminamides (II) montré que certains d'entre eux et notamment le N-monocyclopropyldésoxyvincami namide (composé Il, m = 1) et le N-monocyclobutyldésoxyvincaminamide (compo- sé II ; m = 2) possèdent une activité encore plus élevée que le composé (I) sur le test de l'anoxie hypobare chez la Souris, dont la technique a été décrite dans la demande de brevet principal. Leur D.A.M. sont, en effet,respectivement : (Composé II, m = 1) : 1 mg/kg (Composé II, m = 2) : 0,5 mg/kg Les composés (II) pour lesquels m = 3 et m = 4 sont moins actifs que les premiers termes de la série sur le même test. Le composé (II, m = 1) se distingue en outre par une faible toxicité générale qui, rapportée à son activité antianoxique, lui confère un index thérapeutique exceptionnellement favorable. Le tableau, ci-après, indique les résultats obtenus dans l'étude toxicologique comparative effectuée au moyen de la vincamine, du composé (I) décrit dans le brevet principal et du composé (II, m = 1) objet de la présente addition. Tableau DL 50 (mg/kg) souris (Composés en solution dans l'acide ascorbique) Composés voie i.v. voie i.p. voie p.o. Vincamine 75 215 460 Composé (I) 109 210 607 Composé (II, m = 1) 76 165 290 L'examen de ce tableau montre un avantage supplémentaire très important du composé (II ; m = 1) à savoir la faible valeur du rapport entre sa DL 50 par voie orale et sa DL 50 par voie intraveineuse. Cette faible valeur indique que la résorption de ce composé par les voies digestives est excellente. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (il) comme principes actifs en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelies les composés (II) sont pharmacologiquement et thérapeutiquement compatibles. Font également partie de l'invention, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (II) et/ou l'un de leurs sels, en association avec l'acide ascorbique, soit sous forme d'acide libre, soit sous forme d'un de ses sels connus, soit sous forme d'un complexe tel que le complexe équimoléculaire acide ascorbique-nicotinamide ou le complexe équimoléculaire acide ascorbiquepyridoxine, ces associations présentant l'avantage de permettre une meilleure résorption des composés (II) par le tube digestif. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes usuelles appropriées 9 cette voie, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables, le poids unitaire de principe actif pouvant varier entre 0,1 et 25 mg et la posologie quotidienne entre 0,1 et 100 mg. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés préparés à l'avance ou extemporanément, tamponnés à p(R) physiologique. Ces solutés renferment, sousun volume de 1 à 5 ml, 0,1 à 20 mg de principe actif. Bn pratique, on les répartit en ampoules d'une contenance de 1 å 5 ml, pour administration par injection intramusculaire ou intraveineuse, ou pour administration par infusion intraveineuse lente. La dose quotidienne par voie parentérale peut varier entre 0,1 et 100 mg. REVENDICATIONS 1) - Amides de l'acide désoxyvincaminique répondant å la formule générale (II) dans laquelle m = 1, 2, 3 ou 4. 2) - Sels d'addition des amides selon la revendication 1) aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 3) - Le N-monocyclopropylamide de l'acide désoxyvincaminique. 4) - Le N-monocyclobutylamide de l'acide désoxyvincaminique. 5) - Le N-monocyclopentylamide de l'acide désoxyvincaminique. 6) - Le N-monocyclohexylamide de l'acide désoxyvincaminique. 7) - Méthode de préparation des amides selon la revendication 1) consistant à faire réagir l'acide désoxyvinc;zminique ou l'un de ses dérivés fonction nels avec une amine primaire de formule générale (III) dans laquelle m a la même signification que dans la revendication 1). 8) - Méthode de préparation selon la revendication 7) caractérisée par le fait que le dérivé fonctionnel de l'acide désoxyvincaminique utilisé est choisi parmi les halogénures de cet acide. 9) - Médicament renfermant comne principes actifs l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 6). 10) - Médicament renfermant parmi ses principes actifs l'un au moins des corspo- sés selon l'une quelconque des revendications 1) à 6). 11) - Médicament selon l'une quelconque des revendications 9) ou 10) renfermant en outre de l'acide ascorbique, soit libre, soit à l'état de sel ou de complexe.