Brevet FR2309570A1 — publié le 19761126

La présente invention se rapporte à des polymères constitués pa une chaine polyalcénoique estérifiée avec un pénale ou cephè- me-carboxylate d'hydroxyméthyle. Les polymères ainsi onstitués possèdent les propriétés an tibiotiques du composé de base avec, en outre, une très longue persistance d'effet dans l'organisme permettant leur emploi en implantations solides ou huileuses. les composés visés par l'invention sont des polymères dont chaque séquence est définie par la formule I dans laquele A représente une liaison directe ou un groupe divalent choisi parmi le groupe (méthyl-5 isoxazolylène-3,4) et ceux de formule - CH2 -, - O - CH2 -, - O - CH(CH) -, - O CH'(c2H5)-,- O - CH(C6H5)-, - CH(OCH)3-, - CH(NH)2 - et - CH (N = CH2) -; B représente un groupe - C(CH3)2 ou un reste - CH2 - C (CHX) =, X étant un reste acétoxy ou un atome d'hydrogène; R représente un atome d'hydrogène ou un ou deux substituants choisis parmi les atomes de chlore, le reste hydroJy et le reste méthoxy; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ayant un à six atome de carbone;R" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ayant un à six atomes de carbone. L'invention vise aussi un procédé de préparation desdits polymères suivant lequel on soumet à la polymérisation un ester monomère insaturé de formule I dans laquelle A, B, R, R' et R" sont comme il est dit pour la formule I. La polymérisation est effectuée par un des moyens généraux connus de l'homme de l'art comme, par exemple, le chauffage, l'im- radiation et/ou l'adjonction de catalyseur. Un catalyseur convenable est, de préférence, un agent de formation de radicaux libre comme, par exemple, un composé péroxydé ou un composté azoique aliphatique. Parmi les composé peroxydés convenables, il peut être cité, par exemple, les péroxydes de lauroyle, de benzoyle, de pivaloyle, de tertiobutyle, d'wsopropylbenzène, d'étho > y-2 benzoyle, de dibutyryle, de dicaproyle et de méthyl-2 tétrahydrofuranne, l'hy dropéroxyde de cumène, le persulfate de sodium ou ae potassium, les acides perphtalique et permaléique et leurs sels, les perbenzoate et pertoluates de tertiobutyle ou de tertioamyle, les péroxalate et permaléate de tertiobutyle et le péroxydicarbonate de di-isopropyle. Comme composé azoique aliphatique convenable, il peut être cité, par exemple l'azo- bis-isobutyronitrile. Comme radiation convenable on peut citer les radiations lumineuses comprises entre 1800 et 7000 angstroms, l'ultraviolet, les rayons gamma, les rayons cathodiques préférablement de plus de 200.000 électrons-volts et les neutrons rapides provenant, par exemple, d'un tube en radium-glucinium ou d'un cyclotron. suivant le procédé choisi on opère à une température pouvant varier, par exemple, entre 10 et 1350C et, préférablement, entre 20 et l()000. On procède suivant le principe de la polymérisation en masse, en suspension ou en Mulsion. Dans le cas de la polymérisation en masse, onopère dans un appareil à agitation ou à rotation lente pouvant contenir des corps inertes, tels çue des boulets et des barres, destinés à faciliter la fluidification de la masse et l'homogénéisation de sa température et de sa composition. Dans le cas de polymérisation en suspension, on choisit le liquide support parmi bous ceux non solvants de l'ester monomère; le support proféré est l'eau pure ou chargée de sels solubles, d'éthanol, de méthanol ou d'un éther méthylique de polysacheharide; l'ester monomère peut aussi être utilisé en olution dans un solvant convenable, ladite olution étant mise en suspension dans l'eau. Dans le cas de la polymérisation en émulsion, on opère comme dans le cas de la suspension mais en ajoutant un agent émulsionnant connu comme, par exemple, un alcool polyvinylique, un polyacrylate,alcalin ou d'amine, les polymères de sulfo-esters d'acides carboxyliques éthyléniques, les esters gras de pentaérythrol, les esters sulphophtaliques, les méthoxyhydroxypropylceSuloses, les monophtalates d'alcools gras et les sels alcalins des diesters phosphoriques. La polymérisation peut être ralentie, si on le désire,-au moyen d'un agent de régulation choisi, par exemple, parmi les sels de cuivre utilisés à l'état de traces (0,01 à 2 ppm). les acides entrant dans la composition des esters monomères de formule In sont des acides éthyléniques de la forme R' - CH = C(R") - COOH; parmi ceux-ci, il peut être cité les suivants comme exemples non limitatifs R' R" H H acide acrylique H méthyle acide méthacrylique H éthyle acide éthacrylique H propyle acide propyl-2 acrylique H butyle acide butyl-2 acrylique H hexyle acide hexyl-2 acrylique H isopropyle acide isopropyl-2 acrylique méthyle H acide crotonique et isocrotonique éthyle H acide penténe-2 oique propyle H acide hexéne-2 oique pentyle H acide octène-2 oique hexyle H acide nonéne-2 oique isopropyle H acide méthyl-4 penténe-2 oique isobutyle H acide méthyl-5 hexéne-2 oique méthyle méthyle acides trigliques et angélique isobutyle méthyle acide diméthyl-2,5 hexéne-2 oique éthyle méthyle acide méthyl-2 penténe-2 oique Bes polym-res suivant l'invention se présentent sous une forme huileuse, pâteuse, cireuse cu dure en fonction de leur degré de polymérisation et de la nature de l'ester monomère mis en oeuvre. Ils sont particulièrement utiles pour la réalisation de médicaments à implanter chez l'homme ou chez les animaux. Quelques exemples sont donnés ci-apr & dan le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de Limitation. Exemple 1 Phénylacétamido-6 pénicillanate de polyacryloyloxyméthyle Dans 30 parties de benzène anhydre, on introduit 8 parties de phénylacétamido-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle et 0,04 partie de peroxyde de benzoyle; on chauffe à 6000 pendant 6 heures. On refroidit et évapore le benzène dans un évaporateur sous pression réduite. On lave avec un peu de pentane et sèche sous pression réduite. Exemple 2 [(chloro-2 phényl]-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl7 carboxamido-6 pénicillanate de polyméthacryloyloxyméthyle Dans 500 parties d'éthanol, on introduit 10 parties de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl7 carboxamido-6 pénicillanate de méthacryloyloxyréthyle puis ajoute 1000 parties d'eau distillée et 5 parties de persulfate de potassium. On agite énerbiauement pour mélanger les phases aqueuses et organiques et chauffe progressivement, tout en continuant à agiter, de façon à atteindre 700C en deux heures. On maintient à cette température, en agitant, pendant 24 heures. On laisse reposer et élimine la phase aqueuse par centrifugation; on lave à l'eau distillée et seche sous pression réduite. Exemple 3 Polyéthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4v méthyl-3 phénylacétamido-7 céphème-3 Dans 100 parties d'acétone, on introduit 5 parties d'éthacry loyloxyméthqxycarbonyl-4 méthyl-3 phénylacétamido-7 céphème-3 et 0,02 partie de peroxyde de pivaloyle. On avandonne, en agitant doucement, à la température ambiante pendant 6 jours puis on élimine l'acétone par évaporation sous pression réduite. On lave à l'eau et sèche sous pression réduite. Exemple 4 En opérant comme dans les exemples précédents on peut, notrament, obtenir les polymères des esters monomères suivants /tchloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yS carboxamido-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle (méthyl-5 phényl-3 isoxazol-4 yl) carboxamido-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle [(dichloro-2,6 phényl)-3 méthyl-5 iso azol-4 yl7 carboxamido-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle (méthimido-2 phényl-2 acé4tamido)-6 pénicillanate d'acryloyloxy méthyle /amino-2 (hydroxy-4 phényl)-2 acétamido7-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle [amino-2 (chloro-3 hydrox-4 phényl)-2 acétamindo]-6 pénicillanate l'acryloyloxyméthyle (amino-2 phényl-2 acétamino)-6 pénicillanate d'acroyloyloxyméthyle (phénoxy-2 acétamido)-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle (phénoxy-2 butyramido)-6 pénicillanate d' acryloyloxyméthyle (phénoxy-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle (diméthoxy-2,6 benzamido)-6 pénicillanate d'acryloyloyméthyle [(dichloro-3,4 phényl)-2 méthoxy-2 acétamido7-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle acryloyloxymétboxycarbonyl-4 méthyl-3 phénylacétamido-7 céphéme-3 acryloyloxyméthoryearbonyl-4 méthyl-3 (amino-2 phényl-2 acétamido)-7 céphème-3 acryloylméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 [(méthyl-5 phényl-3 isoxazol-4 yl) carboxamido]-7 céphème 3 acryloylméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl) carboxamido]-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (méthimino-2 phényl-2 acétamido)-7 céphème-3 acryloylméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 fiamino-2 (chloro-3 hydroxy4 phényl)-2 acétamido]-7 céphème-3 acryloylméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 [amino-2 (hydroxy-4 phényl) -2 acétamidJ-7 céphème-3 acryloylméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (phénoxy-2 acétamido)-7 céphème-3 acryloyioxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (phénoxy-2 phényl-2 acéta mido)-7 cephème-3 acryloylméthoxycarbonyl-4 acétométoxy-3 phénylacétamido-7 céphème-3 acryloylméthoxycarbonyl-4 acétoxyméthyl-3 (amino-2 phényl-2 acétamido)-7 céphème-3 acryloylméthoxycarbonyl-4 acétoxyméthyl-3 (méthimino-2 phényl -2 acétamido)-7 céphème-3 (méthyl-5 phényl-3 isoxazol-4 yl) carboxamido-6 pénicillanate de méthacryloylméthyle [(dochloro-2,6 phényle)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de méthacryloyloxyméthyle (méthimino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicinillanate de méthacryloy loxyméthyle [amino-2 (hydroxy-4 phényl)-2 acétamido]-6 pénicillanate de méthacryloyloxyméthyle [amino-2 (chloro-3 hydroxy-4 phényl)-2 acétamido]-6 penicillanate de méthacr4yloyloxyméthyle (amino-2 piiényl-2 acètamido)-6 pénicillanate de méthacryloyloxy- méthyle phénylacétamido-6 pénicillanate de méthacryloyloxyméthyle (phénoxy-2 acétamido)-6 pénicillanate de méthacryloyloxyméthyle (phénoxy-2 butyramido)-6 pénicillanate de méthacryloyloxyméthyle (phénoxy-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanate de méthacryloyloxyméthyle (diméthoxy-2,6 benzamido)-6 pénicillanate de méthacryloyloxyméthyle [(dichloro-3,4 phényl)-2 méthoxy-2 acétamido7-6 pénicillanate de méthacryloyloxyméthyle méthacryloyloxymé thoxyc arbonyl-4 méthyle3 phénylacétamido-7 céphème-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (amino-2 phényl-2 acé tamido)-7 céphème-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 [(méthyl-5 phényl-3 isoxazol-4 yl) carboxamido]-7 céphème-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl) carboSamido7-7 céphome-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (méthimino-2 phènyl-2 acétamido)-7 céphème-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 Zamino-2 (chloro-3 hydroxy-4 phényl)-2 acétamido]-7 céphème-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 [amino-2 (hydroxy-4 phényl)-2 acétamido7-7 céphème-3 méthacryloyloxyméthoxyearbonyl-4 méthyl-3 (phénoxy-2 acétamido)-7 céphème-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (phénoxy-2 phényl-2 acétamido)-7 céphème-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 acétoxyméthyl-3 phénylacétami do-7 céphème-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 acétoxyméthyl-3 (amino-2 phényl2 acétamido)-7 céphème-3 méthacryloylméthoxycarbonyl-4 acétoxyméthyl-3 (méthimino-2 phényl-2 acétamido)-7 céphème-3 R E V E N D I C A T I O N S 1. Produits inaustriels constitués par les polymères dont chaque séquence est définie par la formule I dans laquelle A représente une liaison directe ou un groupe divalent choisi parmi le groupe (méthyl-5 isoxazòlylène-3,4) et ceux de formule - CH2-, - O -CH2 -, - O - CH(CH3) -, - O - CH (C2H5)-, - O - CH(C6H%) -, - CH (OCH3) -, - CH(NH2) - et CH (N = CH2) -;B représente un groupe - C(CH3)2 - ou un reste - CH2 - C(CEX) =, X étant un reste acétoxy ou un atome d'hydrogéne R représente un atome d'hydrogène ou un ou deux substituants choisis parmi les atomes de chlore, le reste hydroxy et le reste nethoxy; ' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle- ayant un à six atomes de carbone; R" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ayant un à six atomes de carbone. 2. Produit conforme à la revendication 1 constitué par le phénylacétamido-6 pénicillanate de polyacryloyloxyméthyle. 3. Produit conforme à la revendication 1 constitué par le [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 y17 carboxamido-6 pénicillanate de polyméthacryloyloxyméthyle. 4. Produit conforme à la revendication 1 constitué par le polyéthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 phénylacétamido-7 céphème-3. 5. Produits conformes à la revendication 1 constitués par les polymères des esters monomères suivants [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl7 carboxamido-6 peni- cillanate d'acroyloyloxyméthyle (méthyl-5 phényl-3 isoxazol-4 yl) carboxamido-6 pénicillanate d' acryloyloxyméthyle [(dichloro-2,6 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl7 carboxamido-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle (méthimino-2 phényl-2 acétamino)-6 pénicillanate d'acryloyloxy méthyle [amino-2 (hydroxy-4 phényl)-2 acétamido]-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle [amino-2 (chloro-3 hydroxy-4 phényl)-2 acétamido]-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle (amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle (phénoxy-2 acétamido)-6 pénicillanate d'acryloxyloxyméthyle (phénoxy-2 butyramido)-6 pénicillanate d'acryloxyloxyméthyle (phénoxy-2 phenyl-2 acétamido)-6 pénicillanate d'acryloxyloxyméthyle (diméthoxy2,6 benzamido)-6 pénicillanate d'acryloxyloxyméthyle [(dichloro-3,4 phényl)-2 méthoxy-2 acétamido]-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 phénylacétamido-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (amino-2 phenyl-2 acétamido)-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 [(méthyl-5 phényl-3 isoxazol-4 yl) carboxamido]-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 [(chloro-2 phényl)-3 méthyl -5 isoxazol-4 yl) carboxamido]-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3- (méthimino-2 phényl-2 acétamido)-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 [amino-2 (chloro-3 hydroxy -4 phényl)-2 acétamido]-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 [amino-2 (hydroxy-4 phényl) -2 acétamido]-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (phenoxy-2 acétamido)-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (phénoxy-2 phényl-2 acétamido)-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 acétoxyméthyl-3 phénylacétamido-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 acétoxyméthyl-3 (amino-2 phényl-2 acétamido)-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 acétoxyméthyl-3 (méthimino-2 phényl -2 acétamido)-7 céphème-3 (méthyl-5 phényl-3 isoxazol-4 yl) carboxamido-6 pénicillanate de methacryloxyoxyoxyméthyle [(dichloro-2,6 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de méthacryloyloyxméthyle (méthymino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanate de méthacryloy loxymethyle [amino-2 (hydroxy-4 phényl)-2 acétamido]-6 pénicillanate de méthacryloyloxyméthyle [amino-2 (chloro-3 hydroxy-4 phényl)-2 acétamido]-6 pénicillanate de méthacrylateoyloxyméthyle (amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanate de méthacryloxyoxyméthyle phénylacétamido-6 pénicillanate de méthacryloyloxyméthyle (phénoxy-2 acétamido)-6 pénicillanate de méthacryloyloxyméthyle (phénoxy-2 butyramido)-6 pénicillanate de méthacryloyloxyméthyle (phénoxy-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanate de méthacryloyloxyméthyle (diméthoxy-2,6 benzamiao)-6 pénicillanate de méthacryloyloxymé méthyle [(dichloro-3,4 phényl)-2 méthoxy-2 acétamido7-6 pénicillanate de méthacryloyloDyméthyle méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 phénylacétamido-7 céphème-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (amino-2 phényl-2 ac tamido)-7 céphème-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 [(méthyl-5 phényl-3 isoxazol yl) carboxamido]-7 céphème-3 méthacryloxyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl) carboxamido]-7 céphème-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (méthimino-2 phényl-2 acétamido)-7 céphème-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 Lamino-2 (chloro-3 hydroxy-4 phényl)-2 acétamido]-7 céphème-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 /amino-2 (hydroxy-4 phényl)-2 acétamido]-7 céphème-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (phénoxy-2 acétamido)-7 c phème-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (phénoxy-2 phényl-2 acétamido)-7 céphème-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 acétoxyméthyl-3 phénylacétamido -7 cCphème-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 acétoxyméthyl-3 (amino-2 phényl -2 acétamido)-7 céphème-3 méthacryloyloxyméthoxycarbonyl-4 acétoxyméthyl-3 (méthimino-2 phényl-2 acétamido)-7 céphème-3 6.Procédé de fabrication de polymères conformes à la revendica- tion 1 consistant à soumettre à la polymérisation un ester monomère insaturé de formule II dans laquelle A, B, R, R' et R" sont comme il est dit pour la formule I. 7. Procédé conforme à la revendication 6bcaractérisé en ce que la polymérisation estfacilitée par le chauffage, l'irradiation et/ou l'adjonction de catalyseur. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce u'il met en oeuvre un catalyseur choisi parmi les composés péroxydés et les composés azoiques aliphatiques. 9. Procédé conforme à la revendication 8 caractérisé en ce qu'il met en oeuvre un composé péroxydé choisi parmi les péroxydes de Iauroyle, de benzoyle, de pivaloyle, de tertiobutyle, de isopropylbenzène, d'éthoxy-2 benzoyle, de dibutyryle, de dicaproyle et de méthyl-2 tétrahydrofuranne, l'hydropéroxyde de de cuméne, le persulfate de sodium ou de potassium, les acides perphtaliaue et permaléique et leurs sels, les perbenzoates et pertoluates de tertiobutyle ou de tertioamyle, les peroxalate et permaléate de tertiobutyle et le péroxydicarbonate de di-idopropyle. 10. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 6 à 9 caractérisé en ce que l'opération a lieu en masse, en uspension ou en émulsion.