Brevet FR2302994A1 — publié le 19761001

La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre FABRE, a pour objet de nouveaux acides aryl-l, hydroxy méthyl-2 cyclopropanes carboxyliques9 un procédé de préparation et leurs applications comme intermediaires de synthèse dans l'industrie pharmaceutique. La chimie des cyclopropanes s est surtout développée dans le domaine de dérivés monofonctionnels9 qui donnent lieu actuellement à de nombreuses etudes pharmacologiques en vue de leur application thérapeutique. La présente invention concerne des composés cyclopropaniques bifonctionnels asymétriques de formule générale suivante dans laquelle Ar = phényl, naphtyl, biphényl, pyridyl, furfuryl, thienyl, pyrrolyl. R1 = H, alcoyl, O-alcoyl, halogene, NO2, NH2, hydroxy et phénoxy. A titre d'exemples non limitatifs de composés obtenus selon l'invention, on citera - l'acide phényl-1, hydroxyméthyl-2, cyclopropane carboxylique, - l'acide (méthyl-2' phényl)-1, hydroxyméthyl-2, cyclopropane carboxy lique, - l'acide (méthyl-4' phényl)-1, hydroxyméthyl-2 Cyclopropane carboxy lique, - l'acide (méthoxy-4' phényl)-1, hydroxyméthyl-2 cyclopropane carboxy lique, - l'acide (chloro-2' phényl)-1, hydroxyméthyl-2, cyclopropane carboxy lique, - l'acide (chloro-3' phenyl)-1, hydroxyméthyl-2 cyclopropane carboxy lique, - l'acide (chloro-4' phényl)-l, hydroxyméthyl-2 cyclopropane carboxy lique, - l'acide (thienyl-2')-1, hydroxyméthyl-2 cyclopropane carboxylique - l'acide (furfuryl-2')-1, hydroxyméthyl-2 cyclopropyne cyrboxylique, - l'acide (naphtyl-1')-1, hydroxymathyl-2 cyclopropane carboxylique, - les loctones des acides cités ci-dessus. Le procédé pour la préparation de ces composes comporte l'action de l'épichlorhydrine ou de liépibromhydrine sur le carbanion d'un dériva cyané approprié On prépare ainsi un acide alcool cyclopropanique selon la réaction suivante Ar et R1 ayant les significa tions données précédemment. Selon 1 'invention9 le carbanion end de la fonction nitrile est préparé @@r réaction d'un agent sodant, de préférence choisi parmi l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium ou un alcoolate de sodium, en suspension ou solution dans un solvant tel que l'hexaméthyl phosphotriamine, le diméthyl sulfoxyde9 le tetrahydrofuranne ou un carbure aromatique sur le nitrile, On fait ensuite réagir de préférence à température ambiante, l' épichlo- rhydrine ou l'épibromhydrine sur le mélange obtenu à l'étape précédente. Lorsque la réaction est terminée, l'aryl-1 cyano 1-hydroxyméthyl-2 cyclopropane (I) et la g imino lactone (il) sont traités directement dans le mélange réactionnel par chauffage dans une solution aqueuse fortement alcaline. Cette saponification in situ permet d'obtenir directement et avec une grande pureté l'acide alcool de structure III. A partir de cet acide-alcool, on peut obtenir facilement et quantitativement par simple chauffage une lactone de structure Les exemples de préparation des composés selon l'invention qui vont être décrits ci-après sont donnés à titre d'illustration et ne limitent, évidemment, aucunement l'invention. Exemple 1 Acide phényl-1 hydroxy méthyl-2 cyclopropane carboxylique Ar = C 6H5 et R1 = H Une solution de 117 g (1 mole) de cyanure de benzyle dans 300 cm3 de benzène est introduite progressivement dans une suspension de 86 g (2,2 moles) d'amidure de -sodium dans 600 cm3 de benzène ; après addition du cyanure de benzyle, on maintient sous forte agitation à température ambiante pendant 3 heures. Puis introduire 92 g (1 mole) d'épichlorhydrine en solution dans 250 cm3 de benzène dans le mélange reactionnel. Après addition de l'épichlorhydrine maintenir sous forte agitation à température ambiante pendant 2 heures. La solution obtenue est versée dans un litre d'eau contenant 56 g de potasse (1 mole) et est chauffée au reflux pendant 6 heures. On décante la phase aqueuse et l'acidifie. On récupère par filtration 240 g de cristaux (Rendement :60 %). L'acide phényl-l hydroxy méthyl-2 cyclopropane carboxylique possède la formule suivante et est identifié par les caractères analytiques suivants - formule brute : C11H12 03 - - masse moléculaire : 192,21 - point de fusion : 148 C - chromatographie sur plaque support : gel de silice F 254 solvant : benzène/dioxanne/acide acétique 90/25/4 . révélation : lampe à ultra-violets et iode Rf : 0,47 - spectre infra-rouge : bande d'absorption ( cm1) 3330 (OH), 1690 (C=0 carboxylique), 1300 (C-O-C), 1015 (bande de "breathind'). - Caractères de solubilité : insoluble dans l'eau Soluble dans l'alcool à 8 % et à 3 % dans l'éthylène glycol. Exemple 2 Acide (méthyl-2' phényl)-1 hydroxy méthyl-2 cyclopropane carboxylique Ar = C6H5 - R1 = CH3 (ortho) On opère comme dans l'exemple l mais en partant du (méthyl-2' phényl)-1 acétonitrile, on obtient le produit de formule qui est identifié par les.caractères analytiques suivants - formule brute : C12 H14 03 masse moléculaire : 206,23 - point de fusion : 142 C - chromatographie sur plaque support : gel de silice F 254 solvant : benzène/dioxanne/ acide acétique 90/25/4 révélation : lampe à ultra-violets et iode. Rf : 0,46 - spectre infra-rouge : bande d'absorption (#cm-1 3380 (Oh), 1965 (C=O), 1300-1310 (C-O-C), 1015 (bande de "breathing"). Caractères de solubilité : insoluble dans l'eau Soluble à 5 % dans l'éthylène glycol et soluble à 20 % dans l'éthanol. Exemple 3 Acide (méthyl-4' phényl)-1, hydroxy-méthyl-2 cyclopropane carboxylique Ar = C6H5 et R1 = CH3 (para) Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 1, mais l'on traite le (méthyl-4' phényl)-1 acétonitrile, on obtient le produit de formule qui est identifié par les caractères analytiques suivants - formule brute:C12 H14 03 - masse moléculaire : 206,23 - point de fusion : 162 C - chromatographie sur plaque support : gel de silice F 254 solvant : benzène/dioxanne/acide acétique 90/25/4 révélation : lampe à ultra-vilets et iode Rf : 0,45 - spectre infra-rouge : bande d'absorption ( cm ) 3410 (OH), 1690 (C=O), 1300 (C-O-C), 1015 (bande de "breathing") - caractères de solubilité : insoluble dans l'eau, soluble à1,5 % dans l'éthylène glycol et soluble à 5 % dans l'alcobl. Exemple 4 Acide (méthoxy-4' phényl)-1, hydroxy méthyl-2 cyclopropane carboxylique Ar = C H - R1 = para -OCH3 On opère comme dans l'exemple l., mais en utilisant le (méthox.y-4' phényl)-1 acétonitrile, on obtient le produit de formule qui est identifié par les caractères analytiques suivants - formule brute : C12H14O4 - masse moléculaire : 222,23 - point de fusion : 168 C - chromatographie sur plaque support : gel de silice F 254 solvant : benzéne/dioxanneïjcide acétique 90/25/4 . révélation : lampe à ultra-violets et iode Rf : 0,41 - spectre infra-rouge : bande d'absorption (# cm-1) 3390 (OH), 1685 (C=O), 1300 (C-O-C), 1020 (bande de "breathing"). - caractères de solubilité : insoluble dans l'eau, soluble à 1 % dans l'éthylène glycol et à 4 % dans l'alcool. Exemple 5 Acide (chloro-2' phényl)-1, hydroxyméthyl-2 cyclopropane carboxylique Ar = C6H5 et R1 = Cl (ortho) On opère comme dans l'exemple 1 mais en utilisant le (chloro-2' phényl)-1 acétonitrile. On obtient le produit de formule qui est identifié par les caractères analytiques suivants - formule brute : C11 H11 Cl 03 - masse moléculaire : 226,66 - point de fusion : 176 C - chromatographie sur plaque support : gel de silice F 254 solvant : benzène/dioxynne/acide acétique 90/25/4 révélation : lampe à ultra-vilets et iode Rf : 0,45 spectre infra-rouge : bande d'absorption ( # cm-1) 3370 (OH), 1695 (C=0), 1310 (C-O-C) et 1020 (bande de "breathing"). - caractères de solubilit : insoluble dans l'eau, soluble à 3 % dans l'éthylène glycol et à 6 % dans l'alcool. Exemple 6 Acide (chloro-3' phényl)-1, hydroxyméthyl-2 cyclopropane carboxylique Ar = C H et R1 = Cl (méta) On opère comme dans l'exemple 1 mais en utilisant le (chloro-3' phényl)-l acétonitrile ; on obtient le produit de formule :. qui -est identifié par les caractères analytiques suivants - formule brute : C11 H11 Cl 03 - masse : 226,66 - point de fusion : 165 C - chromatographie sur plaque support : gel de silice F 254 solvant : benzène/dioxanne/acide acétique 90/25/4 révélation : lampe à ultra-violets et iode Rf : 0,43 4 il - spectre infra-rouge : bande d'absorption ( # cm 3415 (OH), 1695 (C=O), 1300 (C-o-C), 1020 (bande de "breathing") - caractères de solubilité : soluble à 5 % dans l'alcool. Insoluble dans l'eau. Exemple 7 Acide (chloro-4' phényl)-1, hydroxyméthyl-2, cyclopropane carboxylique Ar.=C6H5 et R1 = Cl (para) On opère comme dans l'exemple 1, mais en utilisant le (chloro-4' phényl)-1 acétonitrile, on obtient le produit de formule qui est identifié par les caractères analytiques suivants - formule brute : C11 H11 Cl 03 - masse : 226,66 - point de fusion : 188 C - chromatographie sur plaque support : gel de silice F 254 solvant : benzène/dioxane acétique 90/25/4 . révélation : lampe à ultra-violets et iode . Rf : 0,42 z - spectre infra-rouge : bande d'absorption ( cm-1) 3410 (OH), 1690 (C=0), 1300 (C-O-C) et 1015 (bande de "breathing") - caractères de solubilité : insoluble dans l'eau. Soluble à 0,5 % dans l'éthylène glycol et à 2 % dans l'alcool éthylique. Exemple 8 Lactone de l'acide phényl-1, hydroxyméthyl-2, cyclopropane carboxylique Ar = C6H5 et R1 = H Une mole d'acide phényl-l, hydroxyméthyl-2 cyclopropane carboxylique (192,2 g) est chauffée 10 minutes à sec à 150 C. On obtient quantitativement la lactone de formule qui est identifiée par les caractères analytiques suivants - formule brute : C11 H10 2 - masse : 174,2 - : oint d'ébullition : 128 à 129 C sous 0,07 mm de mercure. - indice de réfraction : nD25 = 1,5589 - chromatographie sur plaque : . support : : gel de silice . solvant : éther de pétrole/Acétate d'éthyle 70/30 . révélation : : lampe à ultra-violets et iode . Rf : 0,46 - spectre infra-rouge : bande d'absorption (# cm-1 1765 (C=0) lactone. REVENDICATIONS 1) Composé.utile comme intermédiaire de synthèse dans l'industrie pharmaceutique de formule (I) dans laquelle Ar est un radical phényl, napthyl, biphényl, pyridyl, furfuryl, thienyl et pyrrolyl. R1 est un radical H, alcoyl, O-alcoyl, halogène, N02, NH2, hydroxy et phénoxy. 2) Composé selon la revendication 1), caractérisé en ce qu'il est choisi parmi - l'acide phényl-1, hydroxyméthyl-2 cyclopropane carboxylique, - l'acide (méthyl-2' phényl)-1, hydroxyméthyl-2 cyclopropane carboxy ligue, - l'acide (méthyl-4' phényl)-1, hydroxyméthyl-2 cyclopropane carboxy lique, - l'acide (méthoxy-4' phényl)-1, hydroxyméthyl-2 cyclopropane carboxy ligue, - l'acide (chloro-2' phényl)-1, hydroxyméthyl-2 cyclopropane carboxy lique, - - l'acide (chloro-3' phényl)-1, hydroxyméthyl-2 cyclopropane carboxy lique, - l'acide (chloro-4'sphényl)-1, hydroxyméthyl-2 cyclopropane carboxy lique. 3) Procédé pour l'obtention d'un composé selon la revendication 1), caractérisé en ce que .l'on fait réagir un nitrile dans des conditions telles qu'il forme un carbanion de formule Il sur un dérivé de formule III et ne l'on se saponifie in situ les composés réactionnels. les substituants Ar et R1 dans la formule II ayant la même signification que dans la formule I, X étant un halogène. 4) Procédé selon la revendication 3), caractérisé en ce que le carbone endL du nitrile est transformé en carbanion par un agent sodant choisi parmi l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium ou un alcoolate de sodium dans un solvant approprié. 5) Procédé selon la revendication 4), caractérisé en ce que le solvant approprié est choisi parmi l'hexaméthyl phosphotriamine, le diméthyl sulfoxyde, le tetrahydrofuranne ou un carbone aromatique. 6j Procédé selon la revendication 3), caractérisé en ce que l'agent saponifiant est choisi parmi la potasse ou la soude. 7) Composé utile comme intermédiaire de synthèse dans l'industrie pharmaceutique de formule IV Ar et R1 dans la formule IV ayant la même signification que dans la formule I. 8) Composé selon la revendication 7), caractérisé en ce qu'il est choisi parmi - la lactone de l'acide phrnyl-l hydroxyméthyl-2 cyclopropane carboxy lique, - la lactone de l'acide (méthyl-2' phényl)-1, hydroxyméthyl-2 cyclopro pane carboxylique, - la lactone de l'acide méthyl-4' phényl)-1, hydroxyméthyl-2 cyclopro pane carboxylique, - la lactone de l'acide (méthoxy-4' phényl)-l, hydroxyméthyl-2 cyclo propane carboxylique, - la lactone de l'acide (chloro-2' phényl)-1, hydroxyméthyl-2 cyclopro peut carboxylique, - la lactone de l'acide (chloro-3' phényl)-l, hydroxyméthyl-2 cyclopro nne carboxylique, - la lactone de l'acide (chloro-4' phényl)-1, hydroxyméthyl-2 cyclopro pane carboxylique. 9) Procédé pour l'obtention d'un compos selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on chauffe en l'absence de solvant les composé selon la revendication 1).