Brevet FR2296404A1 — publié le 19760730

La présente invention concerne un médicament pour le traitement de la lithiase oxalique. On sait que la lithiase oxalique résulte de la précipitation dans les voies urinaires de cristaux d' oxalate de calcium. Divers traitements de cette affection ont été propOsés ou utilisés. Le plus connu de ces traitements, consiste en une mesure diététique destinée à supprimer l'apport exogène en aciee oxalique, suivie par une cure de diurne , pour diluer et éliminer l'acide oxalique présent dans les voies urinaires. L'efficacité de ce traitement reste cependant limitée. On a également proposé de traiter la lithiase oxalique par le magnésium et l'halopurinol, mais l'efficacité de ces traitements reste à démontrer. Un autre traitement de la lithiase oxalique consiste encore en une thérapeutique visant à complexer le calcium présent dans les voies urinaires pour empêcher la formation d'oxalate de calcium. Ce traitement est efficace lorsqu'il y a hypercalciurie qui n'existe que dans un cas sur deux de lithiase oxalique. Ce traitement est cependant inefficace lorsqu'il y a hyperoxalurie qui existe dans presque tous les cas de lithiase oxalique. L'invention vise par conséquent à remédier aux inconvénients des traitements précités, en fournissant un médicament efficace pour le traitement de la lithiase oxalique. Suivant l'invention, le médicament pour le traitement de la lithiase oxalique est caractérisé en ce qu'il renferme en tant que substance active de l'acide oxaloacétique et/ou un sel de cet acide et d'une base inorganique. On a constaté, en effet, que l'administration notamment à titre préventif, d'acide oxaloacétique, d'un sel inorganique de cet acide ou du mélange de ces deux composés permet de réduire considérablement la quantité d'acide oxalique excrétée dans lesm urinaires. On limite ainsi, grâce au médicament conforme à l'invention, les risques de précipitation d'oxalate de calcium dans les voies urinaires. L'acide oxaloacétique répond à la formule à laquelle correspond une forme énol-trans et une forme énol-cis. Les cristaux de la forme énol-trans fondent à 1840C et ceux de la forme énol-cis fondent à 15200. Les cristaux des deux formes sont solubles dans l'eau. Tous les sels minéraux de l'acide oxaloacétique sont en principe utilisables dans le traitement prévu par l'invention. Les sels alcalins de l'acide oxaloacétique peuvent être utilisés, mais présentent l'inconvénient de rendre les urines alcalines. Selon une version avantageuse de l'invention, la substance active du médicament est choisie parmi les composés suivants - oxaloacétate neutre de magnésium - oxaloacétate neutre de manganèse - oxaloacétate acide de magnésium - oxaloacétate acide de manganèse - oxaloacétate d'aluminium. Les ions de magnésium, de manganèse et d'aluminium sont parfaitement tolérés par l'organisme et leur présence dans les voies urinaires ne présente aucun inconvénient. Il a été établi d'autre part, que les ions magnésium, manganèse et aluminium étaient capables d'inhiber la précipitation de l'oxalate de calcium. Selon une version préférée de l'invention, la substance active est choisie parmi le mélange des composés suivants - oxaloacétate neutre de magnésium et oxaloacétate acide de magnésium - oxaloacétate neutre de manganèse et oxaloacétate acide de manganèse. Le fait que le médicament renferme à la fois un sel neutre et un sel acide est avantageux pour le goût. La présence de l'oxaloacétate acide confère en effet au médicament un goût légèrement acide qui est apprécié par les malades. Les sels de l'acide oxaloacétique peuvent être obtenus selon les modes opératoires ci-après. Pour obtenir ltoxaloacétate neutre de magnésium répondant à la formule on dissout par exemple 132 parties en poids d'acide oxaloacétique dans 20 parties d'eau, on chauffe à 600C environ et on ajoute lentement et sous agitation 100 parties de carbonate de magnésium à 4096 en poids d'oxyde de magnésium. On évapore ensuite l'eau à 600C. On obtient une poudre blanche qui est peu soluble dans l'eau et pratiquement insoluble dans l'alcool éthylique et dans l'acétone. Pour obtenir 1' oxaloacétate acide de magnésium de formule on opère de la même façon, en utilisant 150 parties en poids de carbonate de magnésium à 40% en poids d'oxyde de magnésium. Le sel acide obtenu est contrairement au sel neutre très soluble dans l'eau. Pour obtenir, l'oxaloacétate neutre de manganèse, de formule : on réalise une double décomposition entre des quantités sensiblement équimoléculaires d' oxaloacétate de sodium et de chlorure de manganèse en solution aqueuse ou hydroalcoolique. On précipite l'oxaloacétate neutre de manganèse par l'alcool éthylique ou l'acétone. Le précipité est ensuite lavé à l'eau pour éliminer les ions chlore et sodium. L'oxaloacétate acide de manganèse peut également être préparé de cette façon en partant d'une molécule-gramme de chlorure de manganèse pour deux molécule-grammes d' oxaloacétate de sodium. La préparation de 1' oxaloacétate d'aluminium de formule peut être réalisée en partant soit d'oxaloacétate de sodium et de chlorure d'aluminium, soit d'acide oxaloacétique et de carbonate d'aluminium. va va maintenant détailler les essais pharmacologiques effectués sur les sels d'acide oxaloacétique. La toxicité des oxaloacétates de magnésium, de manganèse ou d'aluminium est très faible. La dose léthale médiane (DL50) de ces sels, déterminée, per os, chez le rat est supérieure à 10 g/kg (exprimée en g d'acide oxaloacétique) par kg de poids d'animal). A la dose de 1 g/kg (également exprimée en g d'acide oxaloacétique)par jour, administrée per os, chez le chien, les sels conformes à l'invention n'entrainent aucune manifestation de toxicité. Les essais pharmacologiques des substances actives conformes à l'invention ont été conduits de la façon suivante On a créé chez des rats mules adultes, une lithiase oxalique expérimentale aiguë par administration intrapéritonéale de glyoxylate de sodium, à la dose de 130 mg/kg. On peut constater dans ces conditions une lithiase oxalique typique en moins de 24 heures. L'action thérapeutique des substances actives conformes à l'invention a été déterminée en administrant à certains rats, per os, l'acide oxaloacétique, sous forme de sels neutres ou acides de magnésium, de manganèse ou d'aluminium, une heure avant l'administration du glyoxylate de sodium. Les résultats des dosages d'acide oxalique contenu dans le tissu rénal effectué sur un ensemble de 20 rats, ayant subi le traitement précité, sont indiqués dans le tableau ci-après TA3tLkU Animaux non Animaux traités traités (doses en mg/kg d'acide oxaloacétique) 500 r 1000 7 1500 l l doses moyennes d'acide oxalique rénal par rat 1,18 g 1 0,871 g 1 0,467 g 1 0,376 g On constate par conséquent, une diminution très nette de la quantité d'acide oxalique contenue dans le tissu rénal des animaux ayant subi le traitement préventif au moyen des substances actives conformes à l'invention. Cette diminution croit avec la quantité de substance active administrée. L'action préventive des sels minéraux de l'acide oxalo- acétique a été confirmée chez l'homme. On a administré, per os, à quatre malades atteints de lithiase rénale oxalique récidivante, avec hyperoxalurie permanente, 2,5 g (exprimé en g d'acide oxaloacétique) par jour d'oxalate, pour deux d'entre eux et 4 g par jour pour les deux autres malades. On a constaté chez les malades, après une semaine de traitement, une baisse significative de la quantité d'acide oxalique excrétée en 24 heures. Cette diminution de l'oxalurie s'est maintenue pendant toute la durée du traitement. Le médicament conforme à l'invention permet par conséquent d'inhiber la formation dans les voies urinaires, de cristaux d'oxalate de calcium et donc d'arrêter le développement de la lithiase oxalique. Outre cette diminution globale de l'oxalurie, on a constaté au cours des journées, une fluctuation de l'oxalurie en fonction du moment de la prise du médicament, avec comme conséquence la persistance de périodes où la concentration d'acide oxalique dans les urines dépasse encore le seuil de précipitation de cristaux d'oxalate de calcium. La stabilisation de l'oxalurie déterminée au cours de la journée, a été obtenue en administrant les substances actives sous une forme pharmaceutique à libération progressive des principes actifs. En vue de son usage, le médicament conforme à l'invention est de préférence dosé au poids médicinal à un poids de substance active compris entre 2 et 4 g d'oxaloacétate. Mais la posologie quotidienne peut varier dans tous les cas entre 1 et 9 g suivant l'age et l'état du malade. De telles doses peuvent être administrées quotidiennement pendant de très longues durées, sans qu'apparaisse le moindre signe d'intolérance ou de modification du comportement général du patient. On donne ci-après quelques exemples de formes pharmaceutiques administrables per os du médicament conforme à l'invention. Exemple 1 Comprimé Oxaloacétate acide de magnésium 0,25 g Oxaloacétate neutre de magnésium 0,25 g Talc 0,10 g Stéarate de magnésium 0,02 g Polyvinylpyrrolidone 0,001 g Rzemple 2 Comprimé : Oxaloacétate acide de manganèse 0,25 g Oxaloacétate neutre de manganèse 0,25 g Talc 0,10 g Stéarate de magnésium 0,02 g Polyvinylpyrrolidone 0,001 g Exemple 3 Ampoules buvables Oxaloacétate acide de magnésium t g Eau aromatisée Q.S.P. 10 g REVENDICATIONS 1. Médicament pour le traitement de la lithiase oxalique, caractérisé en ce qu'il renferme en tant que substance active un ou plusieurs composés choisis dans le groupe suivant - oxaloacétate neutre de magnésium - oxaloacétate neutre de manganèse - oxaloacétate acide de magnésium - oxaloacétate acide de manganèse - oxaloacétate d'aluminium 2. Médicament conforme à la revendication 1, caractérisé en ce que la substance active est choisie parmi les mélanges de composés suivants - oxaloacétate neutre de magnésium et oxaloacétate acide de magnésium, - oxaloacétate neutre de manganèse et oxaloacétate acide de manganèse. 3. Médicament conforme à l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme pharmaceutique administrable per os. 4. Médicament conforme à l'une conquelque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est dosé en vue de l'usage au poids médicinal à un poids de substance active compris entre 1 et 9g exprimé en poids d'acide oxaloacétique.