Brevet FR2311538A1 — publié le 19761217

La présente invention concerne des dérivés de la pyrrolidine, utiles notamment comme vasodilatateurs coronariens et anti-angoreux. Ils peuvent être représentés par la formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyla possédant I à 4 atomes de carbone. Les (dicyclohexyl-2,2 éthyl)-2 pyrrolidines de formule (I) peuvent être préparées-par hydrogénation catalytique des (diphényl-2,2 éthyl)-2 pyrrolidines de formule : dans laquelle R a les mêmes significations que ci-dessus. Cette réaction est effectuée au sein d'un solvant inerte; parmi les solvants avantageusement utilisables, on-peut citer des alcools tels que le méthanol ou ltéthanol et des acides tel que l'acide acétique. \Comme catalyseurs on peut utiliser le palladium, le nickel, le rhodium, le ruthénium ou le platine. Les trois derniers sont utilisés de préférence. On opère avantageusement sous pression et à une température comprise entre 20 et 1200C. Une des meilleurs méthodes consiste à opérer dans l'acide acétique, en présence de platime d'Adams, sous une pression comprise entre 30 et 100 bars, à une température voisine de 1000C. Après filtration du catalyseur, la solution est évaporée à sec. Le résidu est traité par l'eau en milieu alcalin et l'huile qui relargue est extraite par un solvant. La solution organique est séchiez puis évaporée. Le produit brut obtenu peut être purifié par des méthodes physiques (distillation, cristallisation, chromatographie et analogues) ou chimiques (formation de sel et régénération de la base et analogues). Les composés obtenus peuvent être transformés en sels d'addition par action d'acides minéraux ou organiques, au sein d'un solvant approprié. Les produits de formule (II) peuvent être préparés par déshydratation des a,a-diphényl pyrrolidinyl-2 éthanols de formule ( , obtenus par la réaction suivante : La déshydratation des alcools (III) est effectuée dans les conditions généralement utilisées pour la déshydratation des alcools tertiaires, par exemple, au reflux d'un acide minéral aqueux ou non, concentré. Les alkyl-1 (dicyclohexyl-2,2 éthyl)-2 pyrrolidines de formule (I) peuvent encore être préparées par alkylation de la (dicyclohexyl-2,2 éthyl)-2 pyrrolidine. On peut utiliser à cet effet toutes les méthodes connues permettant d'alkyler les amines secondaires (R. Wagner et H. Zook Synthetic Organic Chemistry 1965 pages 663 et 666). Les exemples suivants illustrent de façon non limitative, la préparation des composés selon l'invention : ExemPle t (Dicvclohexvl-2.2) éthvl-2 nyrrolidine PREMIER STADE: &alpha;,&alpha;-diphényl pyrrolidinyl-2 éthanol On place sous azote, 96 g de magnésium et 96 g de bromobenzène en solution dans 240 ml d'éther éthylique anhydre. On porte à douce ébullition, puis entretient le reflux par addition d'une solution de 469 g de bromobenzene dans t800 ml d'éther éthy- lique anhydre. On poursuit le reflux pendant 1 heure et refroidit le mélange réactionnel a 0 C.A cette température, on introduit, en 1 heure, une solution de 94 g de pyrrolidinyl-2 acétate d'éthyle dans 240 ml d'éther éthylique. Après 2 heures d'agitation à O5C, on hydrolyse à cette même température au moyen de 3,6 litres dtune solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On récupère la phase organique et lave la solution aqueuse par 2 fois 500 ml de benzène. On extrait la solution organique par 600 ml et 2 fois 300 ml d'acide méthanesulfonique normal, puis par 4 fois 300 ml d'eau.On lave la solution aqueuse par 3 fois 800 ml d'éther et alcalinise au moyen de 230 ml d'ammoniaque à 19 %. On extrait le produit en 4 fois avec, au total, 3 litres de benzène et lave la solution benzénique 6 fois avec 500 ml d'eau. On sèche sur du sulfate de magnésium, puis élimine le solvant sous pression réduite. On obtient 89 g de produit brut qui, par cristallisation dans 350 ml d'éther éthylique, fournit 55 g d'&alpha;-&alpha;-diphényl pyrrolidinyl-2 éthanol fondant à 148 C. Analyse pour C18H21NO C H N Calculé.............. 80,9 7,87 5,25 Trouvé 80,7 8,00 5,10 Le pirrolidinyl-2 acétate d'éthyle peut être préparé selon R. ADAMS (J. Amér. Chem. Soc., 1961, 83, 3323). DEUXIEME STADE : (Diphényl-2,2 vinyl)-2 pyrrolidine On porte à ébullition, pendant 2 heures et 30 minutes, une solution de 20,8 g d'a,a-diphényl pyrrolidinyl-2 éthanol dans 100 ml d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique environ 10 N. On élimine le solvant sous pression-réduite et reprend le résidu dans 200 ml d'eau et alcalinise la solution aqueuse par 20 ml d'ammoniaque à 19 %. On extrait l'huile qui relarque par 200 et 10 ml d'éther, lave la solution organique par 2 fois 50 ml d'eau et la sèche sur du sulfate de magnésium. On élimine le solvant sous pression réduite et redissout l'huile résiduelle dans 180 ml d'acétate d'éthyle.On additionne à 0 C, 9 ml d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 10 N. On filtre après 1 heure à 0 C après séchage à 100 C, sous 3 mm Hg, on obtient 19,7 g de chlorhydrats de (diphényl-2,2 vinyl)-2 pyrrolidine fondant à 150 C. Analyse pour E1H19N, HCl C H N Calculé 75,7 7,01 4,90 Trouvé 75,6 7,10 4,70 TROISIEME STADE : (Dicyclohexyl-2,2 éthyl)-2 pyrrolidine On hydrogène pendant 4 heures 100DC sous 100 bars, une solution de 19,2 g de chlorhydrate de (diphényl-2,2 vinyl)-2 pyrrolidine dans 200 ml d'acide acétique en présence de 4 g d'oxyde de platine. On filtre, élimine le solvant sous pression réduite et recristallise le résidu solide dans 75 ml d'éthanol absolu. On obtient 6,6 g de chlorhydrate de (dlcyciohexyl-2,2) éthyl-2 pyrrolidine fondant à 219 C. Analyse pour C18H33N, Hcl C H N Calculé 72,2 11,36 4,67 Trouvé 72,2 11,30 4,60 Exemple 2 Méthyl-1 (dicyclohexyl-2,2 éthyl-2 pyrrolidine PREMIER STADE: &alpha;,&alpha;-diphényl méthyl-1 pyrrolidinyl-2 éthanol A 300 ml d'une solution 2,5 M de bromure de phénylmagnésium dans l'éther éthylique on ajoute à 0 C, 25,7 g de méthyl-1 pyrrolidinyl-2 acétate d'éthyle dissous dans 75 ml dtéther, porte le mélange réactionnel à l'ébullition et maintent celle-ci pendant 3 heures. On refroidit à 0 C et ajoute 450 ml d'une solution aqueuse 2 N d'acide bromhydrique. On filtre le précipité et le lave par 3 fois 100 ml d'eau. On obtient ainsi 22,5 g de bromhydrate d'&alpha;,&alpha; diphényl méthyl-1 pyrrolidinyl-2 éthanol fondant à 130 C. Le méthyl pyrrolidinyl-2 acétate d'éthyle peut entre préparé selon le brevet anglais n 815 844 du 29.11.1957. DELXIE1E STADE : Méthyl-1 (diphényl-2,2 vinyl)-2pyrrolidine On chauffe à l'ébullition pendant 20 heures une solution de 17,4 g de bromhydrate d'a,-diphényl méthyl-1 pyrrolidinyl-2 éthanol dans 100 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On évapore le solvant et reprend le résidu dans 100 ml d1eau et 100 ml de chloroforme. On alcalinise au moyen d'ammoniaque concentré et extrait la phase aqueuse par 2 fois 50 ml de chloroforme. Après évaporation du solvant, on obtient 11,8 g d'huile qui, au sein de l'acétate d'éthyle, fournit le chlorhydrate de méthyl-1 (diphényl-2,2 vinyl)-2 pyrrolidine fondant à 164-1650C. TROISIEME STADE : Méthyl-1 (dicyclohexyl-2,2 éthyl)-2 pyrro lidine Un hydrogène pendant 20 heures à 100 C et sous 60 bars 3,5 g de méthyl-1 (diphényl-2,2 vinyl)-2 pyrrolidine dans 50 ml d'acide acétique en présence de 3,5 g de rhodium à 5 % sur charbon. On filtre le catalyseur, le lave à l'éthanol et évapore le filtrat à sec. On redissout le résidu dans 50 ml d'eau et alcalinise la solution au moyen d'ammoniaque concentré. On extrait l'huile par 3 fois 50 ml éther et lave la solution éthérée par 6 fois 25 ml d'eau. Après évaporation du solvant on obtient 3,2 g de produit brut que l'on transforme au sein de l'acétate d'éthyle en chlorhydrate de méthyl-1 (dicyclohexyl-2,2 éthyl)-2 pyrrolidine fondant à t80C. Exemple 3 Méthv1,-1 (disvclohexvl-2.2 éthvl)-2 pyrrolidine On chauffe à l'ébullition pendant 5 heures un mélange de 5 g de chlorhydrate de (dicyclohexyl-2,2) éthyl-2 pyrrolidine et de 2,5 g de formiate de sodium dans 10 ml d'acide formique et 10 ml d'une solution aqueuse à 40 % de formol. On dilue le mélange réactionnel avec 250 ml d'éau, l'alcalinise au moyen de 50 ml de solution d'hydroxyde de potassium à 30 % et extrait l'huile qui relargue avec 3 fois 250 ml d'éther éthylique. On lave la solution éthérée par 4 fois 50 ml d'eau, la sèche sur du sulfate de magné sium et l'évapore à ')t sec.On obtient 4,5 g d'huile que l'on dilue dans 100 ml d'éther et traite par 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. On récupère ainsi, 3 g de chlorhydrate de méthyl-1 (dicyclohexyl-2,2 éthyl)-2 pyrrolidine fondant à IBOOC, PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 1. ACTIVITE CORONARDDILATATRICE La technique du coeur isolé de lapin selon LANGENDORFF, modifiée par ANDERSON, F.E. (J.Pharmacol. Exp. Therap., 91 135, (1948) permet d'étudier les produits à activité coronarodilatatrice. Le liquide de perfusion est additionné de 0,5 U.I./1 de posthypophyse. Les résultats obtenus avec le produit selon l'invention sont exprimés en % de variation du débit coronarien observé après affusion de la substance à tester dans la canule aortique, par rapport au débit initial. La durée de l'effet est appréciée en minutes. Le tableau suivant donne les résultats obtenus avec le produit de l'invention, selon l'exemple 1. EFFET VASUDILATATEUR CORONAIRE oncentration Variation du débit 7 Durée de l'effet en mg/ml coronaire en % an minutes ,00t + 66 3 0,003 + 38 3 0,010 + 135 7 Le composé selon l'invention augmente fortement et durablement le débit coronaire du coeur de lapin en raison de ses puissantes propriétés vasodilatetrices du réseau vasculaire coronarien. 2. TOLERANCE CARDIO-VASCULAIRE La tolérance cardio-vasculaire du composé selon l'inven- tion a été étudiée, in vivo par voie veineuse, chez le chien de race commune maintenu sous anesthésie gazeuse (protoxyde d'azotehalothane) Le composé de l'invention est bien toléré par le système cardio-vasculaire du chien anesthésié. Il faut atteindre la dose relativement élevée de 1 mg/kg i.v. pour observer une dépression tensionnelle et cardiaque d'ailleurs peu prononcée et réversible. Aux doses inférieures, on n'enregistre que des modifications mineures. Cette bonne tolérance du composé selon l'invention constitue un élément favorable pour son utilisation, notamment dans le domaine cardio-vasculaire. 3. ACTIVITE SPASMOLYTIQUE Les propriétés spasmolytiques du composé selon l'inven tion ont été démontrées à l'aide de la technique de MAGNUS, R. (Ges. Physiol., 102, 123, 1904), vis-à-vis des spasmes du duodénum de rat provoqués par l'histamine. Les résultats sont exprimés en CE 50 qui représente la concentration en mg/l de produit capable d'antagoniser de 50 0 l'effet spasmogène des agonistes. Le composé de l'invention montre des propriétés intérsssantes dans les deux techniques avec des CE 50 de 0,25 mg/l respectivement vis-à-vis de l'acétylcholine et de l'histamine. PROPRIETES TOXICOLOGIQUES La toxicité aiguë du composé selon l'invention a été déterminée, chez la souris CD (Charles RIVER) par les voies souscutanée et intrapéritonéale et, chez le rat CD (Charles RIVER) par la voie sous-cutanée. On détermine une dose léthale approchée (DLA) qui correspond à la plus petite dose mortelle, selon la technique de DEICHMANN, W.M.B. & LEBLANC, T.J. (J. Ind. Hyg. Toxicol., 25, 415, 1943). Pour le composé de l'invention, la DLA est de 20 mg/kg par voie intraveineuse chez la souris. Elle est supérieure à 420 mg/kg par voie sous-cutanée chez la souris et elle est supérieure à 940 mg/kg par voie sous-cutanée chez le rat. Le composé se présente donc comme une substance peu toxique dans l'ensemble. UTILISATION THERAPEUTIQUE Les composé de l'invention et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent etre utilisés en thérapeutique humaine sous forme de comprimes, capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou injectables, -etc...comme coronarodilatateurs anti angoreux et spasmolytiques. La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration utilisée. Par exemple, par voie orale, elle peut être comprise entre 120 et 300C ng de substance active par jour, avec des doses unitaires allant de 20 à 500 ring. R E V E N D I C A T I O N S ) Les composés de formule: dans laquelle R représente un atorre d'hydrogène ou un groupe alkyle possédant 1 à 4 atomes de carbone. 2 ) Procédé pour la préparation des composés définis ci-dessus caractérisé en ce que l'on soumet à une déshydration les &alpha;,&alpha;- diphényl (pyrrolidinyl-2)-2 éthanols de formule dans laquelle R a les mêmes significations que sous 10) et soumet à une hydrogénation catalytique les (diphényl-2,2 éthyl)-2 pyrrolidines ainsi obtenues. 3 ) Procédé pour la préparation des alkyl-1 (dicyclohexyl-2,2 éthyl)-2 pyrrolidines caractérisé en ce que la (dicyclohexyl-2,2 éthyl)-2 pyrrolidine, préparée sous 20) est soumise à un traitement alkylant. 4 ) Médicaments, notamment utiles comme vasodilatéurs coroneriens et anti-angereux, contenant les composés définis sous 1 ).