Brevet FR2288517A1 — publié le 19760521

La présente invention se rapporte à de nouvelles prostaglandines, à un procédé pour les préparer et à des compositions pharmaceutiques en contenan. Les prostaglandines sont des dérivés de l'acide prostanoïque de formule: On connatt divers types de prostaglandines différant entre autres par la structure et les substituants du radical alicyclique. Ainsi, les radicaux alicycliques de la prostaglandine F et de la prostaglandine E répondent respectivement aux formules: Ces composés sont répartis en sous-classes suivant la position de la ou des doubles liaisons de la ou des charnels latérales fixées aux positions d et 12 du radical alicyclique.Ainsi, les prostaglandines 1 ont une double liaison de configuration trans entre les atomes de carbone en positions 13 et 14 (trans-iS13) les prostaglandines 2 ont une double liaison de configuration cis entre les atomes de carbone en positions5 et 6 et une double liaison de configuration trans entre les atomes de carbone en positions 13 et 14 (cis-5, trans- #13) et les prostaglandines 3 ont des doubles liaisons de configuration cis entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 et des positions 17 et 18 et une double liaison de configuration trans entre les atomes-de carbone en positions 13 et 14 (cis-#5, trans-#13, cis-#17).Ainsi, la prostaglandine F1&alpha; et la prostaglandine E1 répondent respectivement aux formules IV et V ci-après. et Les structures dela prostaglandine F2a et de la protasglandine E2 appartenant au groupe des prostaglandines 2 correspondent à celles représentées par les formules IV et V respectivement,mais comprennent une double liaison de configuration cis entre les atomes de carbone en positions 5 et 6. Les prostaglandines 1 dont la double liaison entre les atomes de carbone en positions 13 et 14 est remplacée par un radical éthylène (-CH2CH2-) sont appelées dihydroprostaglandines, par exemple dShydroprostaglandine-Fla ou dihydroprostaglandine E1. En outre, lorsqu'un ou plusieurs radicaux méthylène sont ajoutés au radical aliphatique occupant la position 12 du radical alicyclique des prostaglandines ou bien en sont éliminés, les composés,suivant la nomenclature habituelle en chimie organique, sont appelés # c,-homopro staglandine s (un radical méthylène ajouté) ou X -norprostaglandines (un radical méthylène éliminé), le nombre de radicaux méthylène ajoutésou éliminés étant mentionné par le préfixe di- tri- et ainsi de suite placé avant le préfixe "homo" ou "nor". Comme on le sait, de manière générale, les prostaglandines ont des propriétés pharmacologiques et,par exemple,elles stimulent les muscles lisses, ont un effet hypotenseursdiurétiques bronchodilatateur et antilipolytique et inhibent l'agglutination des plaquettes sanguines et la sécrétion du suc gastrique, ce qui les rend donc utiles pour le traitement de l'hypertension, des thromboses, de l'asthme et des ulcères gastro-intestinaux, pour induire le travail et l'interruption de l'état de gravidité chez des mammifères gravides, pour la prévention de l'artériosclérose et comme agents diurétiques. Ce sont des substances solubles dans les graisses qui peuvent être isolées en très faible quantité de divers tissus d'animaux secrétant des prostaglandines dans l'organisme. Par exemple, les prostaglandines E inhibent la sécrétion du suc gastrique et conviennent donc pour le traitement des ulcères gastriques. Elles inhibent également le dégagement des acides gras libres induit par l'épinéphrine et réduisent donc la concentration en acides gras libres dans le sang,ce qui les rend utiles pour la prévention de l'artériosclérose et de 1'hyperlipémie. La prostaglandine E1 inhibe l'agglutination des plaquettes sanguines et de plus élimine les thrombus empêchant ainsi la thrombose. Les prostaglandines E et les prostaglandines F stimulent les muscles lisses et augmentent le péristaltisme intestinal, ce qui les rend utiles après une opération de l'iléo ainsi que comme purgatifs. En outre, les prostaglandines E et les prostaglandines F peuvent outre utilisées comme oxytociques, colle agertsinterrompant l'état de gravidité au premier trimestre et au second trimestre, pour l'élimination du placenta après lssaccouchement et comme contraceptifs oraux, du fait qu'elles régulent le cycle des mammifères femelles. Les prostaglandines E ont un effet vasodilatateur et diurétique et sont utiles pour l'amélioration de l'état de patients souffrant de maladiescérébrovasculaires,du fait qu'elles augmentent le débit sanguin dans le cerveau,et sont en outre utiles pour le traitement des états asthmatiques en raison de leur activité bronchodilatatrice. Ces dix dernières années, on a beaucoup cherché à découvrir entre autres de nouveaux produits présentant les propriétés pharmacologiques des prostaglandines "naturelles" ou bien exer çant une ou plusieurs des activités de celles-ci dans une mesure accrue ou encore présentant des propriétés pharmacologiques inconnues iusqu'ici. La Demanderesse a découvert à présent qu'en rempla çant le radical carboxyle (CH) par un radical formyle (-CR0) et en remplaçant éventuellement un atome d'hydrogène fixé sur l'atome de carbone à l'extrémité du radical aliphatique uni à la position 12 du radical alicyclique des prostaglandines E et F et de leurs analogues 15-alkylés par un radical cycloalkyle de 5 à 7 atomes de carbone ou par un radical phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylsulfinyle, il est possible d'améliorer ou de modifier certaines des propriétés pharmacologiques des prostaglandines naturelles . La présente invention a donc pour objet de nouvelles prostaglandines de formule générale: où A représente un radical de formule: X représente le radical éthylène (-CH2CH2-) ou de préférence cisvinylène (-CH=CH-), Y représente le radical éthylène ou de préférence trans-vinylène, R1 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle en channe droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 10 atomes de carbone et de préférence le radical n-pentyle ou bien un radical alkyle en chaine droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone portant un radical phényle ou cycloalkyle de 5 à 7 atomes de carbone, par exemple un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, ou bien R2 représente un radical de formule générale:: où R3 représente un radical alkylène en channe droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthylène (-CH2-), R4 représente l'atome d'oxygène ou de soufre ou un radical sulfinyle (-SO-) et chacun des symboles R5 et R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical trifluorométhyle ou un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que les clathrates formés par ces aldéhydes avec la cyclodextrine et les acétals de ces aldéhydes avec un alcool ou un diol.La ligne ^ dans la formule générale Vl ainsi que dans d'autres formules du présent mémoire indique que la liaison du radical hydroxyle ou d'un autre radical visé a la configuration a ou ss. I1 convient de noter que,lorsque le radical hydroxyle uni à l'atome de carbone en position 15 des composés de formule générale VI a la configuration a (ce qui est préféré), le radical alkyle R1 a la configuration p et réciproquement. La présente invention se rapporte à tous les composés de formule générale VI sous leur forme "naturelle" ou sous leurs formes énantiomères,éventuellement en mélange-et plus particulièrement sous leur forme racémique qui consiste en mélange équimolaire de la forme naturelle et de la forme énantiomère. Comme il est évident, les composés de formule générale VI comprennent au moins trois centres d'asymétrie, à savoir les atomes de carbone en positions 8 et 12 du radical alicylique apparaissant dans le radical A et l'atome de carbone en position 15 auquel est uni un radical hydroxyle. D'autres centres d'asymétrie apparaissent lorsque le radical alicyclique A porte un radical hydroxyle sur l'atome de carbone en position 11 (c'est-à-dire lorsque le radical répond à la formule VIIB) ou bien porte des radicaux hydroxyle en positions 9 et 11 (c'est-à-dire lorsque le radical répond à la formule VIIA) etdautres centres d'asymétrie peuvent également apparattre dans les radicaux représentés par R1 et R2. Ces asymétries conduisent de manière évidente à l'existence 'isu- mères. Cependant, les composés de formule générale VI ont tous une configuration telle que les chaines latérales unies aux atomes de carbone en positions 8 et 12 du cycle ont la configuration trans l'une par rapport à l'autre. Par conséquent, tous les isomères des composés de formule générale VI, éventuellement en mélange,dont les channes latérales unies aux atomes de carbone en positions 8 et 12 du cycle ont la configuration trans et qui portent un radical hydroxyle en position 15 comme illustré sont repris dans la formule générale VI. Suivant un aspect de l'invention, on obtient les prostaglandines de formule générale VI où les divers symboles ont les significations mentionnées précédemment par un procédé, suivant lequel on hydrolyse un composé de formule générale: où X, Y, R et R ont les significations indiquées précédemment, Z représente un r adical C#OH# ou C=O, R7 représente un radical 2-tétrahydropyranyle substitué par au moins un radical alkyle ou non substitué ou un radical 2-tétrahydrofuranyle ou l-éthoxyéthyle et R8 représente l'atome d'hydrogène ou un radical 2-tétrahydropyranyle substitué par au moins un radical alkyle ou non substitué ou un radical 2-tétrahydrofuranyle ou l-éthoxyéthyle, de manière à convertir en un radical hydroxyle le radical OR7, de même que le radical OR8, lorsque R8 représente un radical 2-tétrahydro pyranyle substitué par au moins un radical alkyle ou non substitué ou un radical 2-tétrahydrofuranyle ou l-éthoxyéthyle. Les radicaux OR7 et OR8 (lorsque R ne représente pas un atome d'hydrogène) des composés de formule générale IX peuvent être convertis en radicaux hydroxyle par hydrolyse modérée au moyen d'une solution aqueuse d'un acide organique,comme l'acide acétique,ou au moyen d'un acide inorganique aqueux dilué, comme l'acide chlorhydrique, avantageusement en présence d'un solvant organique miscible à l'eau, comme le tétrahydrofurane ou un alcanol de 1 à 4 atomes de carbone tel que le méthanol.L'hydrolyse modérée peut être menée à une température qui s'échelonne depuis la température ambiante jusqu'à 60 C, mais de préférence à une température inférieure à 450C,au moyen d'un mélange acide, par exemple un melange d'acide chlorhydrique et d'eau avec du tétrahydrofurane ou du méthanol ou bien un mélange d'acide acétique et d'eauavec du tétrahydrofurane. Les composés de formule générale IX où Z représente un radical et R8 représente un atome d'hydrogène peuvent s'obte nir par réduction d'un composé de formule générale: ou X, Y, R1 et R7 ont les significations indiquées précédemment, R9 représente un radical alkyle en channe droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, R10 représente un radical alkylcarbonyle de 1 à W atomes de carbone et R2 > représente un radical alkyle en channe droite ou ramifiée de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical alkyle en chatne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone portant un radical phényle ou cycloalkyle de 5 à 7 atomes de carbone ou bien R2 représente un radical de formule générale ou R , R5 et R6 ont les significations mentionnées précédemment et Rll représente l'atome d'oxygène ou de soufre, suivant les techniques classiques pour la conversion d'un radical ester carboxylique en un radical formyle,par exemple au moyen d'hydrure de diisobutylaluminium. Les composés de formule générale Ix où Z représente le radical carbonyle et R1 représente un radical alkyle peuvent s'obtenir à partir de composés de formule générale IX où Z représente le radical C#OH# et R représente un radical alkyle suivant des procédés connus pour la conversion d'un radical hydroxyle en position 9 d'une prostaglandine en un radical oxo, par exemple au moyen d'une solution d'acide chromique (s'obtenant par exemple à partir de trioxyde de chrome, de sulfate de manganèse, d'acide sulfurique et d'eau) ou du réactif de Jones. Les composés de formule générale IX où R2 représente un radical de formule générale VIII dans laquelle R3 , R5 et R6 ont les significations mentionnées précédemment et R4 représente un radical sulfinyle peuvent s'obtenir à partir des composés de formule générale IX où R2 représente un radical de formule VIII, dans laquelle R3, R5 et R6 ont les significations mentionnées précédemment et R4 représente un atome de soufre par oxydation, par exemple au moyen de periodate de sodium dans un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur à OOC pendant quelques heures, par exemple 12 heures. Les composés de formule générale X où R1 représente un radical alkyle peuvent s'obtenir à partir de composés de formule générale où X, Y, R2,, R7 R9 et R10 ont les significations mentionnées précédemment,par réaction avec un réactif de Grignard de formule générale:: R1-Mg -Ral XIII où R1 a~la signification mentionnée précédemment et Hal représente un atome d'halogène, comme l'iodure de méthylmagnésium, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofurane ou l'éther diéthylique à une température modérément basse, par exemple à OOC, puis par hydrolyse de l'organomagnésien de prostaglandine résultant, par exemple par réaction avec de l'eau ou une solution aqueuse de chlorure d'ammonium ou d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide oxalique,pour la formation d'un mélange des épimères a-hy- droxylé et p-hydroxylé des composés de formule générale X. I1 est parfois possible de séparer l'isomère a-hydroxylé de l'isomère p-hydroxylé par chromatographie sur colonne de gel de silice.Les isomères séparés peuvent être utilisés dans les opérations ci-dessus pour l'obtention de prostaglandines de formule générale VI dont le radical hydroxyle en position 15 a la configuration a ou p. Les composés de formule générale X ou R1 représente l'atome d'hydrogène peuvent s'obtenir par réduction en un radical hydroxyle du radical oxo d'un composé de formule générale XII où X, Y, R2 > , R7, R9 et R10 ont les significations mentionnées précé demment. La réduction est avantageusement menée au moyen dtun excès de borohydrure de sodium dans un alcanol de 1 à 4 atomes de carbone, comme le méthanol, à basse température, de préférence de -30 à -60oC,ou bien au moyen de borohydrure de zinc dans un solvant organique inerte convenable, comme le diméthoxyéthane,à une température de -10 à +10 C. Le produit résultant est un mélange d'isomères dont le radical hydroxyle en position 15 a la configura tion a ou ss. Si la chose est désirée, l'isomère a-hydroxylé peut être séparé de l'isomère p-hydroxylé par chromatographie sur colon ne de gel de silice.- Les isomères séparés peuvent être utilisés dans les opérations ci-dessus pour l'obtention de prostaglandines de formule générale VI dont le radical hydroxyle en position 15 a la configuration a ou p. Les procédés décrits précédemment peuvent tre illus trés par le schéma de réaction A ci-après: SCHEMA A où les divers symboles ont les significations mentionnées précédemment Les composés de formule générale XII où Y représente le radical trans-vinylène peuvent s'obtenir par réaction de Wittig des composés de formule générale: où , R9, R10 et X ont les significations mentionnées précédemment, avec le dérivé sodé d'un phosphonate de dialkyle de formule générale: où R a la signification mentionnée précédemment et R12 représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone.La réaction est de préférence menée par mise en suspension de l'hydrure de sodium dans un solvant organique inerte,comme le tétrahydrofurane ou le 1,2diméthoxyéthane,et par addition du phosphonate de dialkyle de formule XVI. Le dérivé sodé du phosphonate de diaikyle résultant peut être mis à réagir avec le composé de formule XV à une température de 20 à 450C pendant 1 à 5 heures pour la formation stéréo sélective de la trans-énone de formule XII, Les composés de formule générale XII où X représente le radical cis-vinylène et Y représente le radical éthylène peuvent s'obtenir par réduction sélective de la double liaison conjuguée au radical carbonyle des composés de formule XII où X et Y représentent des radicaux vinylène suivant des procédés classiques, par exemple au moyen de l-pentynehydrocuprate de lithiùm (LiCuH-CCC3 ) (voir J. Amer. Chem. Soc. 96, 3686 (1974)). Les composés de formule générale XII où X et Y repré sentent des radicaux éthylène et R' a la signification mentionnée îl ci-dessus,mais ne représente pas un radical de formule XI où R représente l'atome de soufre, peuvent s'obtenir à partir de composés de formule générale XII où Y représente le radical trans-vinylène et R2 a la signification mentionnée précédemment, mais ne représente pas un radical de formule XI où R11 représente l'atome de soufre, par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple de charbon palladié, de noir de palladium ou de dioxyde de platine, dans un solvant organique inerte, comme un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'ethanol, à la température ambiante-, sous la pression atmosphérique ou sous une pression élevée, par exemple sous une pression d'hydrogène qui s'échelonne depuis la pression atmosphérique jusqu'à 15 kg/cm2. Les composés de formule générale XII où X et Y représentent des radicaux éthylène et R2 représente un radical de formule XI dans laquelle R3, R5 et R6 ont les significations mentionnées précédemment et Rll représente l'atome de soufre, peuvent s'obtenir par réduction de composés de formule générale XII où Y représente le radical trans-vinylène et R2 représente un radical de formule.XI dans laquelle R3, R5 et R6 ont les significations mentionnées pré l1 cédemment et R représente l'atome de soufre, au moyen de diimide (NH=NH) préparé à partir d'hydrazine et d'un agent oxydant, comme un hydroperoxyde (J. Chem. Ed. 42, 254 (1965)). Les composés de formule générale XV, où X, R7 R9 et R1O ont les significations mentionnées précédemment et le radical OR7 a la configuration a (représentés ci-après par la formule générale XVA), de départ dans le mode opératoire ci-dessus peuvent euxmêmes s'obtenir suivant des procédés classiques à partir de composés de formule générale XVII par la série de réactions représentées au schéma B ci-après: où les symboles X, R7, R9 et R10 ont les significations mentionnées précédemment, R10 représentant de préférence un radical acétyle. Les composés de formule XVIII peuvent s'obtenir par réaction des composés de formule XVII avec du triméthylchlorosilane dans un solvant organique inerte,comme le chlorure de méthylèneaen présence d'une base,comme la pyridine ou une amine tertiaire,à basse température, par exemple à une température de -30 à OOC. Les composés de formule XIX peuvent s'obtenir par réaction d'un éther triméthylsilylique de formule XVIII avec le chlorure d'acide ou anhydride d'acide convenable dans un solvant organique inerte, comme le chlorure de méthylène,en présence d'une base, comme la pyridine ou une amine tertiaire,à basse température, par exemple à une température de O à 30 C. Les composés de formule XX peuvent s'obtenir par élimination,suivant des techniques classiques ,du radical triméthylsilyle des composés de formule XIX, par exemple par réaction avec un acide, mais il est préférable de ne pas choisir un acide fort pour éviter d'éliminer le radical R7. Les composés de formule XX peuvent être convertis en composés de formule XVA dans des conditions modérées à neutres, par exemple au moyen du complexe du trioxyde de chrome avec la pyridine ou au moyen du réactif de Jones à une température modérément basse. Les composés de formule générale XVII peuvent eux-mêmes s'obtenir à partir du composé de formule XXI connu ci-après, la forme racémique du composé de formule XXI étant décrite dans le J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) et la configuration naturelle du composé de formule XXI étant donnée dans J. Amer. Chem. Soc. 92 397 (1970), par la série de réactions reprises au schéma C ci-après: SCIIE4A C où les symboles R7 et R9 ont les significations mentionnées précédemment et Ac représente le radical acétyle (-CoeH3). Le composé de formule XXII peut s'obtenir par hydrolyse en milieu alcalin du composé de formule XXI. Le composé de formule XXIII Peut s'obtenir par acétylation du composé de formule XXII dans des conditions modérées et peS être convertienuncomposé de formule XXIV par réaction avec un dihydropyranefdu dihydrofurane ou de l'éther éthylvinylique dans un solvant inerte, comme le chlorure de méthylène,en présence d'un agent de condensation,comme l'acide p-toluènesulfonique. Les composés de formule XXV peuvent s'obtenir par réduction des composés de formule XXIV au moyen d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène pendant environ 15 minutes à -600C.Le produit de la réaction de l'hydrure de sodium sur le diméthylsulfoxyde ou anion dimsyle est mis à réagir avec du bromure de 4-carboxy-n-butyltriphénylphosphonium pour la formation de 4-carboxy-n-butylidènetriphénylphosphorane. Un composé de formule XXV est ajouté à ce composé et le mélange dans le diméthylsulfoxyde est mis à réagir pendant 2 heures à la température ambiante pour la conversion en un composé de formule XXVI. Les composés de formule XXVI peuvent,si la chose est dé siréeêtre réduits en composés de formule XXVIA. Avantageusement, la réduction est menée par hydrogénation en présence d'un catalyseur dahydrogénation,comme du charbon paîladié, du noir de palladium ou du dioxyde de platine,en présence d'un solvant organique inerte,com- me un alcanol inférieur tel que le méthanol ou 1'éthanol > à la température ambiante sous la pression normale ou une pression élevée, par exemple sous une pression d'hydrogène qui s'échelonne depuis la 2 pression atmosphérique jusqu'à 15 kg/cm au manomètre. Les -compo- sés de formule XXVI ou XXVIA sont alors mis à réagir avec un diazoalcane dans un solvant inerte convenablecomme l'éther diéthylique, pour la conversion en composés de formule XVII. Les composés de formule générale XV où X représente le radical cis-vinylène, R7 R9 et R10 ont les significations mentionnées précédemment et OR7 a la configuration p, qui peuvent etre des composés de départ dans les modes opératoires décrits ci-dessus > peuvent eux-memes s'obtenir par les séries de réactionsreprises aux schémas B et C, le composé de formule XXI étant cependant remplacé par le composé de formule: où Ac a la signification mentionnée précédemment. Un procédé de préparation des bicyclooctanes de formule XXVII, où Ac a la signification mentionnée ci-dessus,de départ suivant des modes opératoires classiques est illustré au schéma D ciaprès (voir E.J. Corey et Shiro Terashima, Tetrahedron Letters, No. 2, pages 111-113 1972): SCHEMA D où Ac a la signification mentionnée précédemment et Ts représente le radical tosyle. Les diverses réactions du schéma D peuvent être exécutées suivant des modes opératoires classiques. Les composés de formule XXX peuvent etre obtenus par réaction des composés de formule XXIX avec de l'acétate de tétraéthylammonium. Les phosphonates de dialkyle de formule générale XVI peuvent s'obtenir par réaction d'une solution de n-butyllithium dans de l'éther diéthylique avec une solution d'un méthylphosphonate de dialkyle de formule où R12 a la signification mentionnée précédemment, comme le méthylphosphonate de diméthyle ou le méthylphosphonate de diéthyle, à une température inférieure à -50oC,puis par addition goutte à goutte au mélange de réaction d'une solution dtun composé de formule générale:: où R13 représente un radical alkyle inférieur comptant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, comme le radical méthyle ou éthyle,et R2 > a la signification mentionnée précédemment, dans du tétrahydrofura ne à une température inférieure à -500C, par agitation du mélange de réaction à une température inférieure à -50oC pendant 90 minutes et enfin par agitation à OoC pendant 18 heures pour l'obtention des phosphonates de dialkyle recherchés de formule générale XVI. Les composés de formule générale XXXIII et plus spécialement ceux de cette formule où R représente un radical de formule XI, comme le 3-trifluorométhylphénoxyacétste d'éthyle, le phénoxyacétate d'éthyle, le 3-phénylthiopropionate d'éthyle et le 2-méthyl 3-phénylthiopropionate d'éthyle, peuvent s'obtenir suivant des procédés classiques. Les composés de formule générale XII où R' représente un radical de formule XI dans laquelle R5 et R6 ont les significations mentionnées ci-dessus, R3 représente un radical méthylène substitué par un ou deux radicaux alkyle ou non substitué et R11 représente l'atome de soufre peuvent s'obtenir à partir de composés de formule générale: où chacun des symboles R14 et R15 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, le nombre total d'atomes de carbone lorsque R14 et/ou R15 représententdes radicaux alkyle étant de trois,et X, Y, R5, R6, R7, R9 et R10 ont les significations mentionnées ci-dessus, par oxydation avec du trioxyde de chrome ou du dioxyde de manganèse. Les composés de formule générale XXXIV peuvent être obtenus par réaction de composés de fo-rmule générale: où X, Y, R7 R9 et R10 ont les signifiveations mentionnées précédemment, avec un composé organométallique de formule générale: où R5, R6, R14 et R15 ont les significations mentionnées précédemment et Met représente un atome de lithlum-ou un radical halogénure de magnésium. La réaction est de préférence menée à basse température, à savoir de préférence à moins de doC et plus spécialement dans le cas d'un composé organique du lithium à une température inférieure à -50 C, dans un solvant organique inerte, comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane ou le n-hexane, pendant 10 à 60 minutes.Le mélange de réaction est alors hydrolysé par addition d'eau ou d'une solution aqueuse d'un acide ou de chlorure d'ammonium pour la formation des composés de formule générale XXXIV. Les composés de formule générale XXXV où X représente le radical cis-vinylène, Y représente le radical trans-vinylene et R7 R9 et R10 ont les significations mentionnées précédemment, qui répondent à la formule générale XXXVa ci-après, sont obtenus par la série de réactions reprises au schéma E. SCEGMA-E où R16 représente un radical alkyle en channe droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone et R7, R9 et RlO ont les significations mentionnées précédemment. Les composés de départ de formule XXXVII apparaissant dans le schéma E peuvent s'obtenir à partir des composés de formule générale XLVI ci-après par la série de réactions indiquées au schéma F où R7 a la signification mentionnée précédemment. SCHEMA F Les composés de formule générale XLVII peuvent s'obtenir à partir de composés de formule générale XLVI par réduction catalytique en présence d'un catalyseur d'hydrogénation,comme du charbon palladié ou du noir de palladium,et sont convertis en composés de formule générale XXXVII par oxydation dans des conditions modérées, par exemple au moyen de réactif de Collines à température modérément basse. Les composés de formule générale XXXVII peuvent etre convertis stéréospécifiquement en les esters trans-a,B non saturés de formule générale XXXVIII par réaction avec les dérivés sodés de formule générale : où Rib a la signification mentionnée précédemment et R1/ représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone,dans un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofurane ou le l,2-diméthoxyéthane, à une température de O à 3GOC pendant 2 heures, avec un rendement élevé, par exemple de 70 à 90%. Les-composés de formule générale XXXVIII peuvént etre convertis quantitativement en composés de formule générale XXXIX par réduction avec plus de trois équivalents molaires d'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant inerte, comme le toluène, le n-pentane ou le n-hexane,à basse température, par exemple à une température de -7d à -20 C. Les composés de formule générale XL peuvent s'obtenir par réaction de composés de formule générale XXXIX avec le composé de formule : + (C6H5 ) 3PCH2CH2CR2CR2COOH. 3r XtIX en présence d'une base fort, comme le sodiométhylsulfinyl- carbanide,dans les conditions normales pour une réaction de Wittig, par exemple dans un solvant inerte à la température ambiante. La réaction est de préférence menée dans du diméthylsulfoxyde du fait que le composé de formule XLIX est pratiquement insoluble dans les autres solvants,comme le tétrahydrofurane, et aussi du fait qu'une double liaison de configuration cis doit se former stéréospécifi- quement dans la réaction de Wittig.Pour que la réaction de Wittig progresse au mieux, il est nécessaire de prendre plus de trois équivalents du phosphorane préparé à partir du composé de formule générale XLIX. La réaction entre les composés de formule XLIX et le phosphorane est habituellement achevée en environ 1 à 5 heures à la tempéra ture ambiante. Le composé de formule XL, c'est-à-dire le constituant acide du mélange deréaction,peut être isolé de ce dernier avec un rendement élevé suivant des procédés classiques. Les composés de formule générale XL peuvent être estérifiés en composés de formule générale XLI par réaction avec (a) un diazoalcane convenable,comme le diazométhane, (b) un alcool approprié en présence de di cyclohexylcarbodiimi de comme agent de condensation ou (c) un alcool convenable après formation d'un anhydride d'acide mixte,par addition d'une amine tertiaire,puis d'un halogénure de pivaloyle ou d'un halogénure d'arylsulfonyle ou d'alkylsulfonyle (voir brevets anglais de la Demanderesse n0l.362.956 et 1.364.125), pour être ensuite, si la chose est désirée,convertisen composés de formule générale XLIII par réaction avec du triméthylchlorosi lane dans un solvant organique inerte,comme le chlorure de méthylène, en présence d'une base,comme la pyridine ou une amine tertiaire,à basse température, par exemple à une température de -30 à OoC, réaction des éthers trimé thylsilyliques résultants avec l'halogénure d' acide ou l'anhydride d'acides convenable dans un solvant organique inerte, comme le chlorure de méthyîène,en présence d'une base,comme la pyridine ou une amine tertiaire,à basse température, par exemple à une température de O à 300C,et enfin élimination du radical triméthylsilyle des éthers acyliques résultants suivant les techniques classiques, par exemple par réaction avec un acide, mais il est préférable de ne pas utiliser d'acide fort pour éviter l'élimination du radical R7. Les composés de formule générale XLIII peuvent être convertis en composés de formule générale XXXVa par oxydation au moyen de dioxyde de manganèse,par exemple dans un solvant inerte, comme le chlorure de méthylène,à la température ambiante pour l'oxydant tion sélective d'un radical alcool allylique. Les composés de formule générale XXXVa p-ut^nt Autre qb- - tenus à partir des composésde formule générale XLI par oxydation au moyen de dioxyde de manganèse, par exemple dans un solvant organique, comme le chlorure de méthylène,à la température ambiante,puis par acylation par l'intermédiaire des composés de formule générale XLII. Les composés de formule générale XXXVIII peuvent également s'obtenir à partir des composés de formule générale XLIV par désacétylation sélective au moyen d'une quantité équimolaire de carbonate de potassium anhydre dans du méthanol absolu,puis par éthéri fication au moyen d'un dihydropyranne, de dihydrofurane ou d'éther éthylvinylique dans un solvant organique inerte, comme le chlorure de méthylène,en présence d'un agent de condensation tel que l'acide P-toluènesulfonique. Les composés de formule générale XLVI peuvent être obtenus suivant des procédés classiques, par exemple comme décrit dans J. Org. Chem., 72, 2921 (1972) pour la préparation du composé de formule générale XLVI où R7 représente le radical2-tétrahydropyranyle. Les composés de formule générale XXXV où X et Y représentent des radicaux éthylène peuvent s'obtenir par réduction de composés de formule générale XXXV où X et Y représentent des radicaux vinylène au moyen de diimide obtenu à partir d'hydrazine et d'un agent oxydant tel qu'un hydroperoxyde (J. Chem. Rd. 42, 254 (1965)). Les composés de formule générale XXXV où X représente le radical cis-vinylène et Y représente le radical éthylène peuvent s'obtenir par réduction sélective de la double liaison conjuguée à un radical carbonyle du radical Y des composés de formule générale XXXV où X représente le radical cis-vinylène et Y représente le radical transvinylène suivant des procédés classiques, par exemple au moyen de l-pentynehydrocuprate de lithium (LiCuH-CCC3H7). Les composés organométalliquesde formule générale XXXVI peuvent s'obtenir par réaction d'un alkyllithium de formule XXXVI où R18 représente un radical alkyle primaire, secondaire ou tertiaire avec un composé de formule générale: où R5, R6, R14 et R15 ont les significations mentionnées précédem ment > puis, si la chose est désirée, par remplacement de l'atome ;e lithium du composé résultant de formule générale: où les divers symboles ont les significations mentionnées précédemment,par un atome d'halogène et par réaction du sulfure d'halogénoalkyle et de phényle résultant de formule générale:: où Hal représente un atome d'halogène et R5 R6 R14 et R15 ont les significations mentionnées ci-dessus,avec du magnésium pour la formation d'un composé de formule génrale XXXVI où Met représente un radical halogénure de magnésium. Les composés de formule générale L et LII peuvent s'obtenir suivant des procédés classiques. Des composés connus convenables de formule L sont le sulfure de p-méthylphényle et de méthyle, le sulfure de m-bromophényle et de méthyle, le sulfure de m-iodophényle et de méthyle et le sulfure de p-chlorophényle et de méthyle. Les composés de formule générale IX où X, Y Z, R1, R2 et R7 ont les significations mentionnées ci-dessus et R représente un radical 2-tétrahydropyranyle substitué par au moins un radical alkyle ou non substitué ou un radical 2-tétrahydrofuranyle ou l-étho- xyéthyle peuvent s'obtenir par réduction,suivant les techniques classiques pour la conversion d'un radical ester carboxylique en radical formyle, de composés de formule générale où X, Y, Rl, R2 ç R7 et R9 ont les significations mentionnées précédemment et R8 représente un radical 2-tétrahydropyranyle substitué par au moins un radical alkyle ou non substitué ou un radical 2-tétrahydrofuranyle ou l-éthoxyéthyle pour la formation de composés de formule générale où X, Y, R1, R2 > , R7 et R8' ont les significations mentionnées pré cedemment, par conversion éventuellement, suivant des techniques classiques, du radical 9a-hydroxyledes composésde formule générale LIV en un radical oxo ou bien, lorsque R représente un radical de formule générale XI dans laquelle R3, Ri et R6 ont les significations mentionnées ci-dessus et R11 représente un atome de soufre, par conversion du radicalsulfuredes composésde formule générale LIV en un radical sulfinyle par oxydation au moyen de periodate de sodium pour la formation de composés de formule générale: où Z, X, Y, R1 , R2 , R7 et R8 > ont les significations mentionnées précédemment. Les composés de formule générale LIV peuvent également s'obtenir à partir des composés de formule générale X par éthérification au moyen d'un dihydropyrane, de dihydrofurane ,ou d'éther éthylvinylique dans un solvant organique inerte, comme le chlorure de méthylène,en présence d'un agent de condensation, comme l'acide p toluènesulfonique,puis par réaction, suivant les techniques classiques pour la conversion d'un radical carboxylique en un radical for mylevavec conversion concomitante du radical -OR10 en radical hydroxyle. Les composés de formule générale LV qui sont nouveaux et à ce titre font l'objet de l'invention peuvent ainsi 8tre convertis en prostaglandines de formule générale VI suivant le schéma de réaction ci-après: SCHEMA G + et, lorsque R2, représente un radical de formule générale XI dans laquelle R3, R5 et R6 ont les significations mentionnées ci-dessus et Rll représente l'atome de soufre, oxydation éventuelle en radi cal sulfinyle ++ et, lorsque R2 représente un radical de formule VIII dans laquelle R3 R5 et R6 ont les significations mentionnées ci-dessus et R4 représente l'atome de soufre, oxydation éventuelle en radical sulfinyle, où les divers symboles ont les significations mentionnés précédemment Les radicaux -oR7 et -ORdl des composés intermédiaires de formules générales LIV et LV (y compris LVA) peuvent être convertis en radicaux hydroxyle dans les conditions décrites ci-dessus pour l'hydrolyse des radicaux -OR7 et -ORd des composés de formule générale IX. Les composés de formule générale LIVA peuvent être convertis en composés de formule générale LVA suivant des techniques classiques pour la conversion d'un radical hydroxyle en position 9 d'une prostaglandine en un radical oxo et plus particulièrement au moyen d'un agent oxydant qui peut être utilisé dans des conditions modérées à neutres,parexemple au mayen du réactif de Collins, c'està-dire du complexe de trioxyde de chrome et de dipyridine,dans un solvant organique inerte, comme le chlorure de méthylène,à une température inférieure à la température ambiante pendant un bref délai. Les composés de formule générale LV où R2 représente un radical de formule VIII dans laquelle R3, R5 et R6 ont les significa-- 4 tions mentionnées ci-dessus et R représente l'atome de soufre peu- vent etre oxydés,par exemple au moyen de periodate de sodium,en les composés correspondants de formule générale LV où R apparaissant dans la formule générale VIII représente le radical sulfinyle. L'oxyda- tion au moyen de periodate de sodium peut être menée, par exemple, dans un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur à OOC pendant quelques heures, par exemple 12 heures. La réduction des composés de formule générale LIII en composés de formule générale LIV est de préférence menée comme décrit par I.M Khorlina dans Tetrahedron Letters, No. 14, pages 619-620, 1962, par exemple par réaction des composés de formule générale LIII avec 2 à 8 équivalents molaires d'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant organique inerte, comme le toluène,à une température inférieure à -500C. Pour empecher une réduction excessive de l'aldéhyde de formule LIV résultant en l'alcool cor respondant, la réduction doit être arrêtée aussi rapidement que possible après disparition du composé de départ de formule LIII. La disparition du composé de départ peut être déterminée par chromatographie en couche mince. D'habitude, la réduction en l'aldéhy- de recherché parvient à son terme en 30 minutes. Les composes de formule générale LIII ou les divers symboles ont les significations mentionnées précédemment peuvent s'obtenir à partir de composés de formule générale X par éthérification au moyen d'un dihydropyrane , de dihydrofurane ou d'éther éthyle vinylique dans un solvant organique inerte,comme le chlorure de méthylène, en présence d'un agent de condensation, comme l'acide p-to îuènesulfonique,avec conversion simultanée du radical -OR10 en radical hydroxyle. Les composés de formule générale LIII où X, Y; R1 R7, R8, et R9 ont les significations mentionnées précédemment et R2 représente un radical alkyle en chaine droite ou ramifiée de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical alkylène en chaîne droite ou ramifiée de 1à 4 atomes de carbone substitué par un radical phényle ou un radical cycloalkyle de 5 à 7 atomes de carbone peuvent s'obtenir à partir de composés de formule générale :: où X, Y, R1, R7 et R8 ont les significations mentionnées précédemment et R2 représente un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical alkylène en chaine droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone substitué par un radical phényle ou un radical cycloalkyle de 5 à 7 atomes de carbone, suivant les procédés décrits précédemment pour la conversion des composés de formule générale xt en composés de formule générale XLI. Les composés de formule générale LVI peuvent s'obtenir par réaction de bicyclooctanes de formule générale: où Y, R1, R7, R8 et R2 ont les significations mentionnées précé demment,avec du 4-carboxy-n-butylidènetriphénylphosphorane donnant des cyclopentanes de formule générale où R1, R7, R8', R" et Y ont les significations mentionnées précédemment, et par hydrogénation éventuelle suivant des procédés classiques de la double liaison de configuration cis entre les atomes de carbone en positions 5 et 6 pour obtenir les composés correspondants de formule générale: où Rl, R7, R8 X R2 et Y ont les 'significations mentionnées précédemment. Lorsque,dans les formules générales LVIII et LIX, Y représente un radical trans-vinylène, il convient de recourir à des conditions de réduction modérées pour la réduction éventuelle,en vue de ne réduire que la double liaison entre les atomes de carbone en positions 5 et 6 sans attaquer la double liaison du radical représenté parY.Avantageusement, la réduction peut être menée par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation,comme du charbon palladié, dans un solvant organique inerte, comme un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol,à la température ambiante sous la pression normale ou sous une pression élevée, par exemple sous une pression d'hydrogène qui-s'échelonne depuis la pression atmosphérique jusqu'à 15 kg/cm2.Avantageusement, on mesure durant la réaction la quantité d'hydrogène ayant réagi de manière à pouvoir arreter la réaction avant que ne commence la réduction du radical trans-vinylène Y en radical éthylène. Si,dans la formule générale LIX, Y représente un radical éthylène, c'est-a-dire que Y, dans la formule générale LVIII, représente le radical trans-vinylène ou éthylène, il est possible de choisir pour la réduction éventuelle des conditions plus rigoureuses, spécialement lorsque,dans la formule générale LVIII, Y représente le radical trans-vinylène et,par exemple,de mener l'hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation habituel pour l'hydrogénation des doubles liaisons, comme les diverses formes de platine, de palladium ou de nickel,dans un solvant convenable,comme le méthanol, 1'méthanol, l'eau, le dioxanne, l'acide acétique ou un mélange de deux de ces solvants ou davantage, à une température de O à 500C sous la pression normale ou une pression élevée, par exemple sous une pression d'hydrogène qui s'échelonne depuis la pression atmosphérique jusqu'à 15 kg/cm2. La réaction entre les bicyclooctanes de formule générale LVII et le 4-carboxy-n-butylidènetriphénylphosphorane qui a été obtenu par réaction de sodianéthylsulfinylcarbanide avec le bromure de 4-carboxy-n-butyltriphénylphosphonium est menée dans les conditions normales de Wittig, par exemple dans un solvant inerte à la température ambiante. La réaction est de préférence exécutée dans du diméthylsulfoxyde du fait que le phosphorane est pratiquement insoluble dans les autres solvants, comme le tétrahydrofurane, et du fait que la double liaison de configuration cis doit être formée stéréospécifiquement dans la réaction de Wittig. La réaction de Wittig est menée au mie.en présence de plus de deux équivalents molaires du phosphorane sur base du bicyclooctane.La réaction est généralement exécutée à une température de 10 à 400C et de préférence de 20 à 300C et est d'habitude achevée en environ 3C minutes à 4 heures à la température ambiante. L'acide de formule LVIII résultant peut être extrait du mélange de réaction suivant des techniques classiques et être davantage purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. Lesbicyclooctanesde formule générale LVII où Y représente le radical éthylène peuvent s'obtenir par la série de réactions reprises au schéma H ci-après. SCH3MA H où R1, R211, R7 et R82 ont les significations mentionnées précédemment. Les composés de formule LX sont dissous dans un solvant convenable,comme le méthanol,ou l'éthanol,puis soumis à une hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur permettant la réduction de la double liaison en radical éthylène, comme il en est du palladium sur charbon, du noir de palladium ou du dioxyde de platine. Les composés de formule LXI résultants sont alors mis à réagir avec un dihydropyrane, dudihydrofurane ou de l'éther éthylvinylique dans un solvant organique inerte, comme le chlorure de méthylène, en présence d'un agent de condensation, comme l'acide p-toluènesulfonique, pour l'obtention des composés de formule LXII. Ces composés sont alors réduits à une faible température qui est de préférence inférieure à -50oC au moyen d'un réactif permettant la réduction du radical oxo en position 3 en un radical hydroxyle et de préférence au moyen d'hydrure de diisobutylaluminium. Les composés de formule générale LIII oh X représente le radical cis-vinylène et R représente un radical de formule générale XI dans laquelle R3, R5, R6 et Rll ont les significations mentionnées précédemmentXpeuvent également s'obtenir à partir de composés de formule générale: ou Y, R1, R3, R5, R6, R7, R8' et Rll ont les significations mentionnéesprécédemment, suivant des techniques classiques pour la conversion de composés de formule générale XL en composés de formule générale XLI. Les composés de formule générale LXIV où Rl, R3, R5 R6, R7 et R ont les significations mentionnées précédemment et R11 représente l'atome d'oxygène peuvent être convertis en les composés correspondants de formule générale LIII où Y, R1, R7 et R8 ont les significations mentionnées précédemment, X représente le radical éthylène et R' représente un radical de formule générale XI, dans laquelle R11' R5 et R6 ont les significations mentionnées précédemment et R11 représente l'atome d'oxygène, par estérification, par exemple suivant les techniques décrite précédemment pour la conversion des composés de formule XL en composés de formule XLI, et par hydrogénation catalytique, par exemple dans les conditions décrites précédemment pour la conversion des composés de formule générale LVIII en composés de formule générale LIX. Les composés de formule générale LXIV peuvent s'obtenir par réaction des bicyclooctanes de formule générale: où Y, Rl, R3, R5, R6, R7, R8' et R11 ont les significations mentionnées précédemment, avec du 4-carboxy-n-butylidènetriphénylphosphorane pour la formation des cyclopentanes de formule générale: où R1, R3, R5, R6 R7, R8', R11 et Y ont les significations mentionnées précédemment. La réaction entre les bicyclooctanes de formule générale UV et le 4-carboxy-n-butylidènetriphénylphosphorane est menée dans les conditions normales pour une réaction de Wittig comme décrit précédemment à propos de la réaction des bicyclooctanes de formule LVII avec le 4-carboxy-n-butylidènetriphénylphosphorane. Les acides résultants de formule LXVI peuvent être extraits du mélange de réaction suivant les techniques classiques et davantage purifiés par chromatographie sur colonne de gel de silice. Les bicyclooctanes de départ de formule générale LXV où Y représente le radical éthylène et R11 représente l'atome d'oxygène. peuvent s'obtenir par la série de réactions reprises au schéma ci-après: où R1, R3, R5, R6, R7 et R8 ont les significations mentionnées précédemment. La conversion des composés de formule générale LXVII en composés de formule générale LXX par l'intermédiaire des composés de formules LXVIII et LXIX est menée dans les conditions décrites précédemment pour la conversion des composés de formule LX en composés de formule LXIII par l'intermédiaire des composés de formules LXI et LXII. Les bicyclooctanes de départ de formule générale LXV où Y représente un radical éthylène et Rll représente l'atome de soufre peuvent s'obtenir par réduction de composés de formule générale IXV où Y représente un radical trans-vinylène et R11 représente l'atome de soufre au moyen de diimide (NH=NH) obtenu à partir d'hydrazine et d'un oxydant comme un hydroperoxyde (J. Chem. Ed. 42, 254 (1965)). Les bicyclooctanes de départ de formules générales LVII et LXV où Y représente le radical trans-vinylène et ceux de formules générales IX et -VII peuvent s'obtenir à partir de 2-oxa-3-oxo-6 syn-formyl-7-anti-acétoxy-cis-bicyclo[3,3,0] octane (E.J. Corey et collaborateurs, J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)) suivantles techniques classiques Lvoir par exemple J.Amer. Chem. Soc. 92, 397 (1970), brevet français n02.134.673 et demande publiée de brevet allemand n DOS 2.323.127]. Les bicyclooctanes de départ de formule générale LVII et LXV où Y représente le radical trans-vinylène et le radical OR7 du radical cyclopentyle a la configuration ss peuvent s'obtenir suivant des techniques classiques par la série de réactions reprises au schéma ci-après (voir Tetrahedron Letters 3265-3272, 1972):. où R1, R, R7 et R8' ont les significations mentionnées précédemment, R19 représente le radical formyle ou acétyle (-COCH3) et Ts représente le radical tosyle. Les diverses réactions reprises cidessus peuvent être menées suivant les techniques classiques. Les composés de formule générale LXXV peuvent être obtenus par-réaction des composés de formule générale GXIV avec du formiate de tétraéthylammonium ou de l'acétate de tétraéthylammonium. Si la chose est désirée, il est possible de dédoubler un -intermédiaire racémique de formule générale LXXI par chromatographie sur colonne (voir Tetrahedron Letters 3269-3272,1972) en l'isomère a-hydroxylé et en l'isomère p-hydroxylé. Ces isomères de formule générale lelXXI peuvent s'utiliser dans les opérations ci-dessu-s pour l'obtenir tion des cyclopentanes de formule générale VI où X représente le ra di cal éthylène ou cis-vinylène et Y représente le radical transvinylène ou bien X et Y représentent chacun le radical éthylène, A, R1 et R2 ont les significations mentionnées précédemment et le radical hydroxyle uni à l'atome de carbone adjacent au radical Y a la configuration a ou ss recherchée. - Les composés de formule générale VI où X représente le radical cis-vinylène et Y représente le radical éthylène, A, R1 et R2 ont les significations mentionnées précédemment et le radical hydroxyle fixé à la position 11 du radical cyclopentyle a la configuration S peuvent s'obtenir par conversion de composés de formule générale LXXVII où R1, R2, R7 et R8 ont les significations mentionnées ci-dessus ,suivant des techniques classiques pour la conversion d'un radical OR7 où R7 a la signification mentionnée précédemment en radical hydroxyle,en vue de l'obtention d'un isomère d'un composé de formule générale LXVII où R1 R3 R5 et R6 ont les significations mentionnées précédemment, dont le radical hydroxyle fixé au radical cyclopentyle a la configuration ss, puis par exécution des opérations décrites précédemment. Les composés de formule générale VI où X représente le radical cis-viny lène, Y représente le radical éthylène, A, R1 et R2 ont les significations mentionnées précédemment et le radical hydroxyle uni à l'atome de carbone adjacent au radical Y a la configuration a ou B recherchée peuvent s'obtenir suivant les opérations décrites précédement à partir d'intermédiaires de formule générale LXX où le radical représenté par # OR8' a la confirmation &alpha;; ou ss recherchée qui peuvent eux-mêmes s'obtenir à partir des intermédiaires correspondants de formule générale LXVII, lesquels peuvent être préparés suivant des techniques classiques pour la conversion d'un radical OR7 où R7 a la signification mentionnée précédemment en radical hydroxyle à partir de composés intermédiaires de formule générale UVA obtenus au départ des isomères séparés de formule Par "les techniques classiques", on entend aux fins de l'invention les techniques déjà appliquées ou décrites. Les prostaglandines de formule générale VI peuvent,si la chose est désirée,être converties en clathrates avec la cyclodextrine. Les clathrates peuvent Etre obtenus par dissolution de la cyclodextrine dans de l'eau et/ou un solvant organique miscible à l'eau et par addition à cette solution de la prostaglandine dans un solvant organique miscible à l'eau. Le mélange est alors chauffé et le clathrate avec la cyclodextrine recherché est isolé par concentration du mélange sous pression réduite ou bien par refroidissement et séparation du produit par filtration ou décantation. Le rapport du solvant organique à l'eau peut être modifié en fonction des solubilités des composés de départ et des produits. De préférence, la température n'excède pas 7O0C durant la préparation des clathrates avec la cyclodextrine. Pour la préparation des clathrates, il est possible de choisir l'a-cyclodextrine, la p-cyclodextrine ou la -cyclodextrine,éventuellement en mélange. La conversion en leurs clathrates avec la cyclodextrine augmente la stabilité des prostaglandines. Lesprostaglandines à fonction aldéhyde de formule générale VI peuvent,si la chose est désirée,être converties en les acétals correspondants,qui peuvent être cycliques,par application ou adaptation de procédés connus pour la préparation d'acétals à partir d'aldéhydes, par exemple par réaction d'un composé de formule générale VI avec deux proportions molaires d'un alcool ou d'un diol, comme l'éthanol ou l'éthylèneglycol ,en présence d'un catalyseur aci deXcormeletrifluoroborane ou l'acide oxalique sec (voir Synthetic Communications, 3, 125-12 (1973)). Avantageusement, la réaction est menée en présence d'un solvant organique inerte,comme l'acétonitrile,à la température ambiante. La conversion en acétals augmente la stabilité des aldéhydes. Les prostaglandines de formule générale VI et leurs clathrates avec la cyclodextrine,de meme que leurs acétals ont les propriétés pharmacologiques utiles typiques des prostaglandines de façon sélective et en particulier ont un effet hypotenseur, induisent la fin de l'état de gravidité, stimulent les contractions utérines, exercent un effet lutéolytique et antinidatoire et sont utiles pour le traitement de l'hypertension,pour amener le terme de l'état de gravidité et induire le travail chez la femelle gravide, pour la maitrise de l'oestrus chez les mammifères femelles et comme agents anticonceptionnels chez les mammifères.Par exemple,lors d'essais nor malisés de laboratoire,(i) l'administration intraveineuse de 9-oxo 11&alpha;,15&alpha;;-dihydroxyprosta-cis-5,trans-13-diènaldehyde à un chien anesthésié au moyen d'allobarbital induit une diminution de la pression sanguine de 16 mm Hg qui dure 6 minutes à une dose de 0,2 /ug/kg de poids du corps et une diminution de 30 mm Hg qui dure 10 minutes à une dose de 0,5 ,ug/kg de poids du corps, cependant que l'acétal éthylénique du 9-oxo-11&alpha;;,15 Les prostaglandines préférées de formule générale VI sont celles dans la formule desquelles S1 représente l'atome d'hydrogène et R représente un radical n-pentyle portant éventuellement un radical méthyle ou bien représente un radical phénoxyméthyle ou phénylthiométhyle dont le radical phényle porte éventuellement un radical trifluorométhyle,mais plus spécialement celles dans la formule desquelles X représente le radical cis-vinylène et en particulier celles dans la formule desquelles Y représente le radical trans-vinylène. Des composés spécialement importants sont le 16-(3-trifluorométhyl Phénoxy)-#-tétranor-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-cis-5,trans-13-diè- naldéhyde et le 9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxy-16-phénoxy-#-tétranorprosta- cis-5, trans-13-diènaldéhyde. Les exemples de référence et les exemples ci-après illustrent le procédé de l'invention et les produits obtenus. EXEMPLE DE REFERENCE 1 9&alpha;-Hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis(2-tétrahydropyranyloxy)prosta-cis-5,trans- 13-diénoate de méthyle On dissout 2 g d'acide 9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;,-bis(2-tétrahy- dropyranyloxy)prosta-cis-5,trans-13-diénoïque dans 7C ml d'éther diéthylique et on ajoute une solution de diazométhane fraichement préparé dans de l'éther diéthylique a G C jusqu'a persistance de la coloration jaune pale et jusqu'au terme du dégagement d'azote. On concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 1,49 g du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): 6= 5,72-5,30 (m, 4H), 4,85-4,66 (m, 2H), 4,30-3,20 (mss 11H), 3,68 (s, 3H), 1,07-0,70 (t, 3H); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 20:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf=0,74. EXEl4PLE 1 9&alpha;-Hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis2-tétrahydropyranyloxy)prosta-cis-5,trans- 13-diènaldéhyde On dissout 1,49 g de 9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis(2-tétrahy- dropyranyloxy)prosta-cis-5,trans-13-diénoate de méthyle (préparé comme à l'exemple de référence 1) dans 41 ml de toluène, on refroidit la solution à -600C et on y ajoute goutte à goutte sous agitation 6,25 ml d'une solution à 25% poids/volume d'hydrure de diisobu tylaluminium dans du toluène. On agite le mélange de réaction pendant encore 20 minutes à la même température et on ajoute du méthanol pour décomposer l'hydrure en excès jusqu'au terme du dégagement d'hydrogène. On laisse la température s'élever jusqu'à 0-5 C puis on agite le mélange pendant 30 minutes.On isole le précipité par filtration et on sépare le filtrat. On lave la phase organique avec du chlorure de sodium aqueux, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 1,30 g du composé recherché sous forme d'une huile incolore présentant les propriétés physiques suivantes: spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): 6=9,75 (t, 1H), 5,62-5,10 (m, 4H), 4,75-4,50 (m, 2H), 4,20-3,10 (m, 7H), 1,0-0,60 (t, 3H); spectre infrarouge (pellicule liquide):#= = 3450, 2930, 2350, 1720, 1440, 1385, 1205, 1190, 1140, 1090, 980, 820 et 740 cm-1; chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 20:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf = 0,60. EXEMPLE 2 ,lla 15a-Trthydroxyprosta-cis-5*trans-13-diènaldéhyde On dissout 300 mg de 9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis(2-tétrahydro- pyranyloxy)prosta-cis-5,trans-13-diènaldéhyde (préparé comme à l'exemple 1) dans un mélange de 3,8 ml de tétrahydrofurane, de 3,37 nl d'eau et de C,445 nl d'acide chlorhydrique 12N et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. Cn ajoute alors 0,353 g de bicarbonate de sodium et on extrait le tout à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et du chlorure de sodium aqueux, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite.On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 3:2 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 119 mg du composé recherché sous forme d'une huile incolore présentant les propriétés physiques suivantes: spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDC1 ): 6 = 9,74 (t,lH), 5,65-5,27 (m, 4H), 4,25-3,75 (m, 3H), 1,05-0,20 (t, 3H); spectre infrarouge (pellicule liquide): > ) = 3350, 2900, 2850, 1720, 1660, 1440, 1340, 980 et 730 cm-1; chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 5:2:2 de benzène, d'éther diéthylique et de méthanol); Rf = 0,70. EXEMPLE 3 9-Oxo-11&alpha;,15&alpha;,-bis(2-tétrahydropyranyloxy)prosta-cis-5,trans-13-dièn- aldéhyde A 63,5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 4,2 ml de pyridine,puis 2,6 g de trioxyde de chrome et on agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute alors au mélange 11,3 g de terre d'infusoires, puis 1,0 g de 9a-hydroxy-lîa,15a-bis(2- tétrahydropyranyloxy)prosta-cis-5, trans-13-diènaldéhyde (préparé comme à l'exemple 1). On agite le mélange pendant 15 minutes,puis on y ajoute îd g d'hydrogénosulfate de sodium monohydraté et on filtre le tout à travers un tampon de sulfate de magnésium. Après avoir lavé les solides au chlorure de méthylène, on concentre la solution sous pression réduite.On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 0X70 g du composé recherché sous forme d'une huile incolore présentant les propriétés physiques suivantes: spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans C13): #=9,75 (t, 1H), 5,80-5,00 (m, 4H), 4,80-4,50 (m, 2H), 4,30-3,20 (m, 611), 1,00-0,70 (t, 3H); spectre infrarouge (pellicule liquide):#= = 2900, 2830, 1740, 1720, 1460, 136G, 1330, 1270, 1210, 1140, 1080, 1045, 1030, 980, 92Q, 880 et 825 cm1; chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 20:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf = 0,86. EXEMPLE 4 9-Oxo-11&alpha;,15&alpha;-dihydroxyprosta-cis-5,trans-13-diènaldéhyde On dissout 500 mg de 9-oxo-11a,15a-bis(2-tétrahydro- pyranyloxy)prosta-cis-5,trans-13-diènaldéhyde(préparé comme à l'exem- ple 3) dans 15 ml d'un mélange 65:35:10 d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofurane et on agite le mélange à 38 C pendant 4 heures. On le verse dans 35 ml d'eau glacce et on extrait le tout à l'acétate d'éthyle. Par séchage, évaporation du solvant sous pression réduite et purification du produit par chromatographie sur colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, on obtient 138 mg du composé recherché sous forme d'une huile incolore présentant les propriétés physiques ci-après: spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDC13): #=9,50 (t, 1H), 5,70-5,48 (m, 2H) 5,48-5,25 (m, 2H) 4,22-3,90 (m, 2H), 1,05-0,75 (t, 3H); spectre infrarouge (pellicule liquide):#= = 3400, 2930, 2850, 1740, 1450, 1405, 132C, 1245, 1160, 1080, 975 et 730 cm-1; chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 10:2:1 de chloroforme, de tétrahydrofurane et d'acide acétique); Rf = 0,50 EXEMPLE DE REFERENCE 2 16(R)-Méthyl-9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis(2-tétrahydropyranyloxy)prosta- cis-5,trans-13-diénoate de méthyle On dissout dans 80 ml d'éther diéthylique 3,C g d'série 16(R)-méthyl-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis(2-tétrahydropyranyloxy)prosta-cis 5,trans-13-diénoique (préparé comme décrit à l'exemple 1 du brevet français n 2.134.673) et on ajoute une solution de diazométhane fraîchement préparé dans de l'éther diéthylique anhydre à 0 C jusqu'à persistance de la coloration jaune pale et jusqu'à fin du dégagement d'azote. On concentre le mélange sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 2,26g du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDC13): Ô n= 5,72-5,27 (m, 4H), 4,86-4,65 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 1,07-0,72 (m, 6H); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 20:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf = 0,75. EXEMPLE 5 16(R)-Méthyl-9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis(2-tétrahydropyranyloxy)prosta-cis- 5,trans-13-diènaldéhyde On dissout dans 50 ml de toluène 2,09 g de 16(R)-méthyl- 9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;-bis(-tétrahydropyranyloxy)prosta-cis-5,trans-13- diénoate de méthyle (préparé comme à l'exemple de référence 2), on refroidit la solution à -700C et on y ajoute goutte à goutte sous agitation 8,25 ml d'une solution à 25% poids/volume d'hydrure de dii sobutylaluminium dans du toluène. On agite le mélange de réaction pendant 15 minutes à la même température et on ajoute du méthanol pour décomposer l'hydrure en excès jusqu'au terme du dégagement d'hydrogène.On laisse la température s'élever jusqu'à 0-5cC et on ajoute environ 15 ml d'eau au mélange de réaction cependant qu'on maintient la température à moins de 30 OC. Cn isole par filtration le précipité résultant et on sépare les phases du filtrat. On lave la phase organique avec du chlorure de sodium aqueux, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 1,97 g du composé recherché sous forme d'une huile présentant les propriétés physiques suivantes: spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): 6= 9,75 (t, 1H), 5,62-5,10 (m, 4H) 4,75-4,50 (m, 2H), 4,20-3,10 (m, 8H), 1,0-0,60 (m, 6H); spectre infrarouge (pellicule liquide): = 3450, 2930, 2720, 1725, 1660, 1460, 1440, 1380, 1350, 1205, 1185, 1140, 1080, 980, 820 et 740 cm-1; chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 20:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf = 0,40. EXEMPLE 6 16(R)-Méthyl-9&alpha;,11&alpha;,15&alpha;-trihydroxyprosta-cis-5,trans-13-diènaldéhyde On dissout 570 mg de 16(R-méthyl-9&alpha;-hydroxy-11&alpha;,15&alpha;- bis(2-tétrahydropyranyloxy)prosta-cis-5,trans-13-diènaldéhyde (préparé comme à l'exemple 5) dans un mélange de 5,0 ml de tetrahydrofu- rane, de 4,16 ml d'eau et de 0,55 ml d'acide chlorhydrique 12N et on agite le mélange à 35-40oC pendant 1 heure. On aJoute alors au mélange de réaction G,436 g de bicarbonate de sodium et on extrait le tout à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait s l'eau et au chlorure de sodium aqueux, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite.On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 2:1 d'acétate d'éthyle et- de cyclohexane pour obtenir 205 mg du composé recherché sous forme d'une huile incolore présentant les propriétés physiques ci-après: spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): #= 9,74 (t, 1H), 5,65-5,27 (m, 4H), 4,25-3,75 (m, 3H), 2,65(s large, 31 , 2,44 (d-t, 2H), 0,95 (d, 3H), 0,90 (t, 3H); spectre infrarouge (pellicule liquide):#= = 3350, 2920, 2860, 2720, 1725, 166G, 1460, 1440, 1380, 1340, 980 et 760 cm 1; chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 10:2:1 de chloroforme, de tétrahydrofurane et d'acide acétique); Rf = 0,21. EXEMPLE 7 16(R)-Méthyl-9-oxo-11&alpha;, 15&alpha;-bis(2-tétrahydropyranyloxy)prosta-cis- 5, trans-13-diènaldéhyde A 62 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 4,08 ml de pyridine et 2,52 g de trioxyde de chrome et on agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute alors au mélange 11 g de terre d'infusoires, puis 1,0 g de 16(R)-méthyl-9&alpha;-hy- droxy-11&alpha;, 15&alpha;-bis(2-tétrahydropyranyloxy)prosta-cis-5, trans-13-dièn aldéhyde 'préparé comme à l'exemple 5).On agite le mélange pendant 15 minutes, on y ajoute 18 g d'hydrogénosulfate de sodium monohydraté et on filtre le tout à travers un tampon de sulfate de magnésium. @ Après avoir lavé les solides avec du chlorure de méthy lène, on concentre la solution sous pression réduite jusqu'à environ 50 ml, on dilue le concentré à l'éther diéthylique et on lave le mé- lange avec une solution aqueuse d'acide oxalique. On extrait a phase aqueuse à l'éther diéthylique et on lave la phase éthérée avec de l'eau et du chlorure de sodium aqueux, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite.On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 0,580 g du composé recherché sous forme d'une huile incolore présentant les propriétés physiques suivantes: spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): 6= m 10,0 (t, 1H), 5,85-5,10 (m, 4H), 4,90-4,55 (m, 2H), 4,40 (m, 6H), 1,02 (d, 3X), 0,925 (t, 3H); spectre infrarouge (pellicule liquide):= = 2960, 2925, 2870, 2850, 2720, 1745, 1725, 1460, 1410, 1380, 1330, 1270, 1210, 1140, 1080, 1045, 1030, 980, 920, 880 et 825 cm-1; chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et de benzène);Rf = 0,67. EXEMPLE 8 16(R)-Méthyl-9-oxo-11&alpha;, 15&alpha;-dihydroxyprosta-cis-5, trans-13-diènaldé- hyde On dissout dans 16,5 ml d'un mélange 65:35:10 d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofurane 580 mg de 16(R)-méthyl-9 oxo-11&alpha;, 15&alpha;-bis(2tétrahydropyranyloxy)prosta-cis-5, trans-13-diè- aldéhyde (préparé comme à l'exemple 7) et on agite le mélange à 380C pendant 4 heures. On verse alors le mélange dans 35 ml d'eau glacée et on extrait le tout à l'acétate d'éthyle.Par séchage, évaporation du solvant sous pression réduite et purification du produit par chromatographie sur colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, on obtient 163 mg du composé recherché sous forme d'une huile incolore présentant les propriétés physiques ci-après: spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3); 6 = 9,75 (t, 1H), 5,70-5,50 (m, 2H), 5,50-5,25 (m, 2H), 4,22-3,75 (m, 2H), 2,43 (t-d, 2H), 1,05-0,75 (m, 6H); spectre infrarouge (pellicule liquide):4 = 3400, 2960, 2925, 2870, 2850, 2720, 1745, 1725, 1460, 1410, 1380, 1250, 1160, 1080, 975 et 730cm-1; chromatographieen couche mince (solvant de développement: mélange 10:2:1 de chloroforme, de tétrahydrofurane et d'acide acétique); Rf = 0,41. EXEMPLE 9 Acétal éthylénique du 9-oxo-11&alpha;, 15&alpha;-dihydroxyprosta-cis-5, trans-13- diènaldéhyde En atmosphère d'azote, on dissout dans de l'acétoni- trile sec 200 mg de 9-oxo-11&alpha;, 15&alpha;-dihydroxyprosta-cis-5, trans-13 diènaldéhyde(obtenu comme à l'exemple 4) et on ajoute à la solution 37 mg d'éthylèneglycol et 53,6 mg d'acide oxalique sec,puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On ajoute alors de l'eau au mélange qu'on extrait ensuite avec un mélange 1:1 de nhexane et d'éther diéthylique.On lave l'extrait avec de l'eau et du chlorure de sodium aqueux, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. Gn soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice au moyen de chlorure de méthylène pour obtenir 145 mg du composé recherche sous forme d'une huile incolore qui se solidifie au repos pour donner un produit fondant à 50,5-53,0 C et présentant les propriétés physiques ciaprès: spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): 6= 5,77-5,20 (n, 4H), 4,90-4,76 (t, 1H), 4,25-3,59 (m, 8H); spectre infrarouge (pastille de KBr): #= 3500, 3330, 2940, 2860, 1740, 1462, 1440, 1415, 1305, 1322 et 1255 cm-1 chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 20:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf = 0,31 EXEMPLE DE REFERENCE 3 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(2-méthoxycarbonyléth-trans-1-ényl)-7-anti-acétoxy-cis-bicyclo[3, 3, 0]octane En atmosphère d'azote et à la température ambiante, on agite 140 ml de chlorure de méthylène absolu et 16,1 ml de pyridine absolue en présence de 1C g de trioxyde de chrome pendant 30 minutes. On ajoute alors à la solution 20 g de terre d'infusoires. Après refroidissement jusqu'à 0 C, on ajoute 2,14 g de 2-oxa-3-oxo-6-syn hydroxyméthyl-7-anti-acétoxy-cis-bicycioD,3,0Poctane Préparé comme décrit dans J. Amer. Chem. Soc. 92, 397 (197017 dans 20 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant 15 minutes à OOC. On ajoute ensuite au mélange de réaction 25 g de bisulfate de sodium et on agite le tout pendant encore 10 minutes à 00C, puis on le filtre à travers un tampon de sulfate de magnésium. On concentre ensuite le filtrat sous pression réduite à moins de 0 C pour obtenir le 2-Oxa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acétoxy-cis-bicyclo[3, 3, 0]octane. On mét 369 mg d'hydrure de sodium à 65;S en suspension dans 60 ml de tétrahydrofurane absolu. Sous agitation en atmosphère d'azote à la température ambiante, on ajoute à la suspension 1,82 g de phosphonoacétate de triméthyle /préparé comme décrit dans Acad. Sci. Paris, Ser. A,B 262B,515 (19662/ et on agite le mélange pendant 30 minutes. On ajoute le composé formylé obtenu ci-dessus dans 30ml de tétrahydrofurane en maintenant la température à moins de 1500 et on agite le nouveau mélange pendant 2 heures à 1500. On ajoute alors au mélange de réaction 2 ml d'acide acétique jusqu'à ce que le pH soit de 5 avant de le concentrer légèrement. On ajoute alors 20 ml d'eau et on extrait le mélange à deux reprises avec 80 ml d'acétate d'éthyle, soit un volume total de 160 ml. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite.On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et de benzène pour obtenir 2,0 g du composé recherché présentant les propriétés physiques suivantes: spectre infrarouge (pellicule liquide):#= 2970, 1775, 1735, 1710, 1650, 1240, 1160, 1037 et 980 cm-1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): 6 = 6,77 (1H, d), 5,87 (1H, d), 5,00 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,0-1,9 (6H, m), 2,04 (3H, s); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et de benzène); Rf = 0,38. EXEMPLE DE REFERENCE 4 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(2-méthoxycarbonyléth-trans-1-ényl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3, 3, 0]octane On agite à la température ambiante pendant 15 minutes 2,68 g de 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(2-méthoxycarbonyléth - trans-l-ényl) 7-anti-acétoxy-cis-bicycloL3,3,-loctane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 3) dans 30 ml de méthanol absolu et 1,38 g de carbonate de potassium, puis on refroidit le mélange au bain de glace et on le neutralise avec 20 ml d'acide chlorhydrique IN. On ajoute 260 ml d'acétate d'éthyle et 27 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on sépare les deux phases du mélange résultant. On laye la phase organique avec une'solution aqueuse de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 1,96 g du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: spectre infrarouge (pellicule liquide):#= 3430, 1786-1690 (large) et 1650 cm-1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl ): #= 6,82 (1H, dd), 5,90 (1H, d), 4,95(1H, m), 3,72(3H, s), 3,25 (2H, m) et 2,90-1,70 (6H, m); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 19:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf = 0,38. EXEMPLE DE REFERENCE 5 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(2-méthoxycarbonyléth-trans-1-ényl)-7-anti-(2-tétrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3, 3, 0]octane On dissout 2,31 g de 2-oxa-3-oxo-6-syn-(2-méthoxycar- bonyléth-trans-1-ényl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3, 3, 0]octane préparé comme à l'exemple de référence 4 dans 30 ml de chlorure de mé- thylène et on agite la solution en présence de 20 mg d'acide p-toluènesulfonique et de 3 ml de dihydropyrane- pendant 15 minutes à la température ambiante. On neutralise le mélange de réaction avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on le dilue avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite.On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et de benzène pour obtenir 3,0 g du composé recherché sous forme de cristaux blancs fondant à 850C et présentant les propriétés physiques suivantes: spectre infrarouge (pastille de KBr):#= 2930, 1770, 1710, 1650, 1343, 1240 et 1152 cm-1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDC13): t; = 6X78 (1H, dd),'5,84 (1H, d), 4,97 (1lI, m), 4,63 (1H, m), 3,71 (3H, s) et 4,30-3,20 (3H, m); chromatographie en couche mince (solvant de développement:mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et de benzène); Rf = C,34. EXEMPLE DE REFERENCE 6 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(2-hydroxyprop-trans-1-ényl)-7-anti-(2-tétrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3, 3, 0]octane On dissout dans 100 ml de toluène 3,10 g de 2-oxa-3-oxo6-syn-(2-méthoxycarbonyléth-trans-1-ényl)-7-anti-(2-tétrahydropyra nyloxy) -cis-bicycloL3,3,o70ctane (préparé comme à l'exemple de référence 5) et on refroidit la solution à -65 C. A cette solution, on ajoute 23 ml d'une solution à 25% poids/volume d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène et on agite le mélange pendant 20minutes à -600C. On ajoute alors,en même temps que de l'eau, du métha- nol pour décomposer l'hydrure de diisobutylaluminium en excès. On isole le précipité par filtration, on sèche le filtrat et on le concentre sous pression réduite pour obtenir 2,8 g du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: spectre infrarouge (pellicule liquide):#= 3390, 2930, 1350 et 1120 cm-1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl, ): 6= 5,75-5,15 (3H, m) et 4,75-3,34 (8H, m); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 19:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf = 0,23. EXEMPLE DE REFERENCE 7 2&alpha;-(6-Méthoxycarbonylhex-cis-2-ényl)-3ss-(3-hydroxyprop-trans-1-ényl) 4&alpha;-(2-tétrahydroxypyranyloxy)ciclopentantane-1&alpha;-ol On met 2,94 g d'hydrure de sodium à 65% en suspension dans 40 ml de diméthylsulfoxyde et on agite la suspension sous chauffage à 65oC pendant 40 minutes pour obtenir du sodiométhylsulfinyl- carbanide. On laisse le mélange r efroidir jusqu' la température ambiante, puis on l'ajoute goutte à goutte à une solution de 18,5 g de bromure d e 4-hydroxycarbonyl-n-butyltriphénylphosphonium dans 4G ml de diméthylsulfoxyde en maintenant la température dans l'intervalle de 20 à 250C. On ajoute une solution de 2,84 g de 2-oxa-3-hydroxy-6- syn-(3-hydroxyprop-trans-1-ényl)-7-anti-(2-tétrahydroxypyranyloxy)cis-bicyclo[3,3,0]octane (préparé comme à l'exemple de référence 6) dans 40 ml de diméthylsulfoxyde et on agite le mélange vivement à 250C pendant 1 heure. On verse le mélange de réaction dans 500 ml d'eau glacée et on élimine les composés neutres par extraction au moyen d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique. On acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 3 au moyen d'une solution saturée d'acide oxalique et on l'extrait avec un mélange 1:1 d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau, on sèche les extraits sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite pour obtenir le 2a-(6-hydroxyearbonylhex-cis- 2-ényl)-3ss-(3-hydroxyprop-trans-1-ényl)-4&alpha;-(2-tétrahydropyranyloxy)- cyclopentane-la-ol présentant les propriétés physiques suivantes: spectre infrarouge (pellicule liquide): 9= 2930, 1720, 1240 et 1120 cm1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDC 6= 5,70-5,25 (4H, m) et 4,62 (1H, m); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mei2nge 19:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf = 0,23. On dissout le composé 6-hydroxycarbonylé brut obtenu ci-dessus dans 40 ml de chlorure de méthylène, on refroidit la solution à OOC et on ajoute une solution de diazométhane dans de l'éther diéthylique jusqu'à ce que le mélange ait une coloration jaune pâle. On concentre alors le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 2,87 g du composé recherché présentant les propriétés physiques suivantes: spectre infrarouge (pellicule liquide):9= 3420, 2930, 1740, 1435 et 1020 cm'l spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): 6= 5f75-5,20 (4H, m), 4,67 (1H, m), 4,20-3,30 (6H, m) et 3,67 (3H, s); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 2:1 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane); Rf = 0,31. EXEMPLE DE REFERENCE 8 2&alpha;-(6-Méthoxycarbonylhex-cis-2-ényl)-3ss-(3-formyléth-trans-1-ényl) 4&alpha;-(2-tétrahydroxypyranyloxy)ciclopentantane-1&alpha;-ol On ajoute 3,8 g de dioxyde de manganèse activé à une solution de 382 mg de 2&alpha;-(6-Méthoxycarbonylhex-cis-2-ényl)-3ss-(3-hy- droxyprop-trans-1-ényl)-4&alpha;(2-tétrahydroxypyranyloxy)ciclopentantane-1&alpha;-ol (préparé à l'exemple de référence 7) dans 30 ml de chlorure de méthylène, on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le filtre. On lave soigneusement le précipité ainsi isolé avec de l'acétone et on combine le filtrat et les liqueurs de lavage qu'on concentre sous pression réduite.On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:4 d'acétate d'éthylène et de benzène pour obtenir 266 mg du composé recherché présentant les propriétés physiques suivantes: spectre infrarouge (pellicule liquide):#=3450, 2930, 1737, 1688, 1632, 1435, 1125, 1C22 et 977 cm 1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDC 6 = 9,56 (1H, d), 6,82 et 6,79 (1H, dd, respectivement), 6,20 et 6,18 (1H, dd, respectivement), 5,36 (2H, m), 4,58 (1H, m), 3,61 (3H, s) et 4,30-3,20 (4H, m); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et de benzène); Rf = 0,27. EXEMPLE DE REFERENCE 9 1&alpha;-Acétoxy-2&alpha;-(6-méthoxycarbonylhex-cis-2-ényl)-3ss-(2-formyléthtrans-1-ényl)-4&alpha;-(2-tétrahydroxypyranyloxy)ciclopentantane On dissout dans 1,61 ml de pyridine 380 mg de 2a-(6 méthoxycarbonylhex-cis-2-ényl)-3ss-(2-formyléth-trans-1-ényl)-4&alpha;- (2-tétrahydropyranyloxy) cyclopentane-la-ol (préparé à l'exemple de référence 8) et on ajoute 1,87 ml d'anhydride acétique, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures. On concentre le mélange de réaction sous pression réduite, on dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 0,05N.Après séparation des deux phases, on lave la phase organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et de benzène pour obtenir 380 mg du composé recherché présentant les propriétés physiques suivantes: spectre infrarouge (pellicule liquide): 9= 2930, 1737, 1687, 1636, 1244, 1127 et 1030 cm-1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): 6= 9,56 (1H, d), 6,82 et 6,79 (1H, chacun dd), 6,26 et 6,23 (1H, chacun dd), 5,34 (2H, m), 5,11 (1H, m), 4,56 (1H, m), 4,27-3,25 (311, m), 3,67 (3H, s), 2,09 (3H, s) et 3,00-1,26 (18H, m); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et de benzène); Rf = 0,50. EXEMPLE DE REFERENCE 10 9&alpha;-Acétoxy-11&alpha;-(2-tétrahydroxypyranyloxy)-15&alpha;-hydroxy-16-phenylthio- #-tétranorprosta-cis-5-trans-13-diénoate de méthyle et son épimère 15ss-hydroxylé On ajoute goutte à goutte 37,5 ml d'une solution 1,6N de n-butyllithium dans l'éther diéthylique à une solution de 6,0 ml de thioanîsole dans 60 ml de tétrahydrofurane en atmosphère d'azote à -100C et on agite le mélange de réaction à la même température pendant 1 heure.On ajoute goutte à goutte le mélange résultant à -60 C à une solution de 12,0 g de 1&alpha;-acétoxy-2&alpha;-(6-méthoxycarbonylhex-cis- 2-ényl) 3p-(2-formyléth-trans-l-ényl) -4a-(2-tétrahydropyranyloxy) cyclopentane (préparé comme à l'exemple de référence 9) dans 150 mL de tétrahydrofurane et on agite le mélange à cette température pendant encore 20 minutes, puis on l'acidifie avec de l'acide acétique, onle dilue avec de l'eau et on extrait le tout à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques avec du bicarbonate de sodium aqueux et des solutions aqueuses de chlorure de sodium, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression rédui te. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange 4:1 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 5,2 g du composé 15a-hydroxylé, 6,2 g du composé 15,B- hydroxylé et 3,3 g d'un mélange de ces deux composés présentant les propriétés physiques suivantes: chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 2:1 de benzène et d'acétate d'éthyle); composé ISa-hydroxylé Rf = 0,31; composé 15p-hydroxylc-: Rf = 0,42; spectre infrarouge (pellicule liquide):#= 3430, 2930, 2850, 1730, î580, 1435, 1370, 1250, 1025, 975, 92C, d70 cm spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDC #= 7,7-7,2 (5H, m), 5,9-5,6 (2H, m), 5,6-5,3 (2H, m), 5,3-4,9 (1H, m), 4,9-4,5 (1H, m), 4,5-3,3 (5H, m), 3,73 (3H, s), 3,12 (2H, d), 2,33 (2H, t), 2,1 (3H, s). EXEMPLE 10 9&alpha;, 15&alpha;-Dihydroxy-11&alpha;-(2-tétrahydropyranyloxy)-16-phénylthio-#-tétra- norprosta-cis-5, trans-13-diènaldéhyde On dissout dans 12 ml de toluène 50C mg de 9a-acétoxy- lla-(2-tétrahydropyranyloxy) -15a-hydroxy-16-phénylthi o- # - tétranor- prosta-cis-5,trans-13-diénoate de méthyle obtenu à l'exemple de référence 10 et, après refroidissement à -70 C, on ajoute goutte à goutte 1,14 ml d'une solution à 25% poids/volume d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène en atmosphère d'azote sous agitation. Après réduction de l'ester pendant 30 minutes à -600C, on ajoute du méthanol au mélange de réaction pour décomposer l'hydrure de diisobutylaluminium inchangé. On lave le mélange de réaction à une température de O à 50C et on ajoute 15 ml d'eau au mélange qu'on agite alors pendant 30 minutes. On isole par filtration le précipité résultant et on sépare le filtrat en deux phases. On lave la phase organique avec une- solution aqueuse de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite.On purifie le résidu par chromatographie sur une colonné de gel de silice au moyen d'un mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 150 mg du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle); Rf = 0,44; spectre infrarouge (pellicule liquide):#= = 3410, 2940, 2850, 1720, 1580, 1480, 1440, 1380, 1360, 1330, 1255, 1205 cm-1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): # = 7,70-7,05 (5H, m), 5,9C-5,20 (4H, m), 4,85-4,45 (1H, m). EXEMPLE 11 9&alpha;, 11&alpha;, 15&alpha;-Trihydroxy-16-phénylthio-#-tétra- norprosta-cis-5, trans-13-diènaldéhyde On dissout 150 mg de 9&alpha;, 15&alpha;-Dihydroxy-11&alpha;-(2-tétrahy- dropyranyloxy)-16-phénylthio-#-tétranorprosta-cis-5, trans-13-diènaldéhyde (préparé comme à l'exemple 10) dans un mélange de 1,51 ml de tétrahydrofurane, de 0,66 ml d'eau et de 0,089 ml d'acide chlorhydrique 12V, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 9G minutes.On ajoute 69 mg de bicarbonate de sodium et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits or ganiqes avec une solution aqueuse de chlorare de sodium, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite. Gn purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 97 mg du composé recherché présentant les propriétés physiques suivantes: chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 10:2:1 de chloroforme, de tétrahydrofurane et d'acide acétique: Rf = 0,32; spectre infrarouge (pellicule liquide):#= = 3350, 2920, 2720, 1720, 1670, 159, 1480, î44o, 1030, 975 cm~l; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): # = 7,48-7,06 (5H, m), 5,60-5,10 (4H, m), 4,30-3,70 (3H, m), 3,60- 2,50 (5H, m). EXEMPLE DE REFERENCE 11 2-Oxo-3-(3-trifluorométhylphénoxy)propylphosphonate de diméthyle A 75 ml d'acétone sèche, on ajoute 24 g de 3-trifluorométhylphénol, 19,2 g de chloroacétate d'éthyle, 22,5 g d'iodure de sodium et 2G,8 g de carbonate de potassium et on chauffe le mélange au reflux pendant 16 heures. On verse alors le mélange de réaction dans de l'acide chlorhydrique aqueux froid et on extrait le tout à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques à l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par distillation sous vide pour obtenir 29,5 g de 3-trifluorométhylphénoxyacétate d'éthyle bouillant à 122-125 C sous 19 mm Hg et présentant les caractéristiques physiques suivantes: spectre infrarouge (pellicule liquide):#=1750, 1590, 1330, 1130 cm-1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CCl4): 6 = 7,65-6,9C (4H, m), 4,64 (2H, s), 4,25 (2H, q), 1,25 (3H, t). On dissout 33,0 g de méthylphosphonate de diméthyle dans 260 ml de tétrahydrofurane anhydre qu'on a additionné goutte à goutte de 131 ml d'une solution 2N de n-butyllithium dans du nhexane, en maintenant la température à une valeur de -60 à -550C. Après 30 minutes d'agitation, on ajoute à la solution 29,5 g de 3trifluorométhylphénoxyacétate d 'éthyle obtenu comme ci-dessus dans 100 ml de tétrahydrofurane, anhydre. On agite le mélange a' la meme température pendant 90 minutes, puis 000 pendant ld heures. On neutralise le mélange de réaction à l'acide acétique et on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans un peu d'eau et on extrait la solution à l'éther diéthylique. On lave lesextraits éthérés avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite. On distille le résidu à 160 C sous une pression de C,7 mm Hg pour chasser les impuretés n'ayant pas réagi. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 5:1 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 26 g du composé recherché présentant les propriétés physiques suivantes: spectre infrarouge (pellicule liquide):#= 1730, 1590 1450, 10501030, 750 cm-1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CCl4): #= 7,50-6,70 (4II, m), 4,70 (2H, s), 3,65 (6H, d), 3,10 (2H, d). EXEMPLE DE REFERnNCE 12 9&alpha;-Acétoxy-11&alpha;-(2-tétrahydroxypyranyloxy)-15&alpha;-oxo-16-(3-trifluoromé- thylphénoxy)-#-tétranorprosta-cis-5-trans-13-diénoate de méthyle On met 760 mg d'hydrure de sodium à 65,1% en suspension dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre. Sous agitation en atmosphère d'azote, on ajoute à la suspension a 300C 9,3 g de 2-oxo-3-(3trifluorométhylphénoxy)propylphosphonate de diméthyle obtenu à l'exemple de référence 11 dans 40 ml de tétrahydrofurane et on agite le mélange pendant 30 minutes. On ajoute 4,5 g de 1&alpha;-acétoxy-2&alpha;-(5-méthoxycarbonyl- hex-cis-2-ényl)-3ss-formyl-4&alpha;-(2-tétrahydropyranyloxy)cyclopentane préparé comme décrit ci-après dans 15 ml de tétrahydrofurane et on agite le mélange à 400C pendant 5 heures. On acidifie alors le mé- lange avec de l'acide acétique et on y ajoute du gel de silice. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:8 d'acétate d'éthyle et de benzène pour obtenir 2,66 g du composé recherché présentant les propriétés physiques suivantes: chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 1:8 d'acétate d'éthyle et de benzène); Rf = 0,21; spectre infrarouge (pellicule liquide): = 1730, 1690, 1620, 1590, 980 cm1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CCl4): #= 7,5C-6,20 (6H, m), 5,50 - 4,75 (3H, m), 4,62 (2H, s), 4,55-4,3 (1H, m), 3,55 (3H, s), 1,99 (3H, s). h partir de 2-oxa-3-oxo-6-syn-hydroxyméthyl-7-anti- acétoxy-cis-bicyclo[3, 3, 0]octane préparé comme décrit par E.J. Corey et coll. dans J.Âm. Chem. Soc., 92, 397, (1970)7 on prépare le la -acétoxy-c -(6 -méthoxycarbonylhex -ci s 2-ényl) -3p - formyl-4&alpha;-(2-tétrahydropyranyloxy)cyclopentane de départ dans les opérations ci-dessus de la manière suivante. On agite à la température ambiante pendant 1 heure 190 g de 2-oxa-3-oxo6-syn-hydroxyméthyl-7-anti-acétoxy-cis-bicy clo[3, 3, 0]octane dans 1,5 litre de méthanol absolu et 130 g d'hydroxyde de potassium,puis on refroidit le mélange au bain de 'glace et on le neutralise à l'acide chlorhydrique. Gn isole le précipité par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On lave le résidu avec de l'éthanol, puis avec de l'acétate d'éthyle et on le sèche pour obtenir 124 g de 2-osa-3-oxo-6-syn-hydroxymé- thyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3, 3, 0]octane sous forme de cristaux blancs fondant à 1190C et présentant les caractéristiques physiques ci-après: spectre infrarouge (pastille de KBr):= 3350, 2970 - 2880, 174C, 1480, 1440, 1410, 1380, 1335, 1305, 1270, 1205, 1100, 1080, 1060, 1040, 1020, 1C00 et 975 cm ; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDC13 + diméthylsulfoxyde hexadeutéré):# = 5,10 - 4,60 (1H, m), 4,29 (2H, s), 4,13-3,77 (1H, m) et 3,38 (2H, d); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 20:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf = 0,27. On dissout 124 g du 2-oxa-3-oxo-6-syn-hydrométhyl-7- anti-hydroxy-cis-bicycloLS,3,oloctane obtenu ci-dessus dans 1,4 litre depyridine absolue eut on refroidit la solution à -400C. On ajoute goutte à goutte 74 g d'anhydride acétique et on agite le mélange pendant 5 heures à une température de -40 à -200C,puis pendant 16 heures à OOC. On chasse la pyridine par évaporation sous pression réduite et on dissout le résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle. On ajoute 200 g de bisulfate de sodium, on agite vivement le mélange et on. le filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:3 de benzène et d'acétate d'éthyle pour obtenir 112 g de 2-oxa-3-oxo-6-syn-acétométhyl-7-anti- hydroxy-cisbicyclo[3, 3, 0]octane sous forme d'aiguilles incolores fondant à 36-370C et présentant les caractéristiques physiques ci-après: spectre infrarouge (pastille de KBr):#= 3450, 2960, 2850, 1775, 1740, 1420, 1370, 1250, 1190, 1120, 1090, 1040 et 980 cm-1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): 6= 5,15-4,60 (1H, m), 4,3-3,75 (3H, m), 3,50 (1H, s) et 2,02 (3H,s); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 20:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf = 0,50. On dissout dans 520 ml de chlorure de méthylène 4,3 g de 2-oxa-3-oxo-6-syn-acétoxyméthyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3, 3, 0]octane et on ajoute au mélange 25 g de dihydropyrane et 0,52 g d'acide p-toluène sulfonique, puis on l'agite pendant 20 minutes à la température ambiante.On neutralise le mélange de réaction avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on le dilue à l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau, on le sèche et on le concentre sous pression réduite pour obtenir 56 g de 2-oxa-3-oxo-6-syn-acé- toxyméthyl-7-anti-(2-tétrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3, 3, 0]octane sous forme d'une huile incolore présentant les propriétés physiques suivantes: spectre infrarouge (pellicule liquide):#= 2950-2840, 1775, 1740, 1465, 1440, 1390-1340, 1240, 1180, 1140-1120, 1080, 1040 et 980 cm-1: spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): #=5, 2-4,72 (1H, m), 4,72-4,30 (1H, m), 4,2-3,2 (5H, m) et 2,01 (3H, s); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 20:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf = 0,74. On dissout 56 g de l'éther acétylique obtenu ci-dessus dans 900 ml de toluène et on refroidit la solution à -60 C. On ajoute 456 ml d'une solution à 25% poids/volune d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène, on agite le melange pendant 20 minutes à cette température, on ajoute du méthanol pour décomposer l'hy- drure de diisobutylaluminium en excès, puis on ajoute de l'eau. Cn isole par filtration le précipité résultant et on sèche le filtrat qu'on concentre sous pression réduite pour obtenir 35,2 g de 2-oxa-3hydroxy-6-syn-hydroxyméthyl-7-anti-(2-tétrahydropyranyloxy)-cis-bi cyclo[3, 3, 0]octane sous forme d'une huile incolore présentant les propriétés physiques ci-après: spectre infrarouge (pellicule liquide):#= 3;+00 2940 - 2860, 1465 1440, 1380, 1355, 1325, 1260, 12CO, 1140, 1120 1075 et 1020 cm 1; chromatographie en couche mince (solvant de développement: acétate d'éthyle); Rf = 0,25. On met 37X6 g d'hydrure de sodium à 63,5 en suspension dans 400 ml de diméthylsulfoxyde et on agite la suspension à 700C pendant 9G minutes pour obtenir du sodiométhylsulfinylcarbanide. On laisse le mélange refroidir jusqu'à la température ambiante, puis on l'ajoute goutte à goutte à une solution de 226 g de bromure de 4-carboxy-n-butyltriphénylphosphonium dans 460 ml de diméthylsulfo- xyde, en maintenant la température dans l'intervalle de 20 à 25 C. On ajoute au mélange ci-dessus une solution de 35,2 g de 2-oxa-3-hydroxy-6-syn-hydroxyméthyl-7-anti-(2-tétrahydropyranyl- oxy)-cis-bicycloJ,3,O7octane préparé plus haut dans 90 ml de di méthylsulfoxyde et on agite le nouveau mélange à 35-400C pendant 90 minutes. On verse le mélange de réaction dans 6 litres d'eau glacée et on sépare les constituants neutres par extraction au moyen d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique. On aci difiela phase aqueuse jusqu'à pH 2 au moyen d'acide oxalique aqueux saturé et on l'extrait avec un mélange 1:1 d'éther diéthylique et de n-pentane.On lave la phase organique à l'eau, on lasèche sur-du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 10:1 de benzène et de méthanol pour obtenir 35 g de 2&alpha;-(6-carboxyhex-cis-2-ényl)-3ss-hydroxyméthyl-4&alpha;-(2-tétrahy- dropyranyloxy)cyclopentane-1&alpha;-ol sous forme d'une huile incolore présentant les propriétés physiques ci-après: spectre infrarouge (pellicule liquide):9 = 3400, 2940 - 2860, 2300, 1710,1450, 1435, 1400, 1355, 1245, 1200, 1140, 1120, 1075 et l025cm1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): #= = 6,20 (3H, s), 5,50 - 5,10 (2H, m), 4,75-4,36 (1XI, m), 4X2W-3,85 (2H,m) et 3,85-3,0 (4H, m); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 10:2:1 de chloroforme, de tétrahydrofurane et d'acide acétique); Rf = 0,53. A une solution de 18,8 g de 2a-(6-carboxyhex-cis-2 ényl)-3ss-hydroxyméthyl-4&alpha;-(2-tétrahydropyranyloxy)cyclopentane- la-ol obtenu ci-dessus dans 130 ml d'éther diéthylique, on ajoute une solution éthérée fraîchement préparée de diazométhane sous refroidissement au bain de glace jusqu'à ce que le mélange de réaction ait une coloration jaune pâle.On concentre le mélange sous vide et on soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 2:1 de cyclohexaneet d'acétate d'éthyle pour obtenir 15,4 g de 2a-(6-méthoxycarbonylhex-cis- 2-ényl)-3ss-hydroxyméthyl-4&alpha;-(2-tétrahydropyranyloxy)cyclopentane- la-ol sous forme d'une huile incolore présentant les propriétés physiques suivantes: spectre infrarouge (pellicule liquide):\?= 3450, 2930 - 2870, 174G, 1440, 1360, 1325, 1250, 1200, 1140, 1120, 1080 et 1025 cm-1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDC13): d 3,55 - 5,00 (2H, m), 4,78 - 4,30 (1H, m), 4,20 - 3,C6 (6H, m), 3,55 (3S, s) et 2,97 (2H, s); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 19:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf = 0,43. On dissout 13,1 g de 2-(6-méthoxycarbonylhex-cis-2- ényl)-3ss-hydroxyméthyl-4&alpha;-(2-tétrahydropyranyloxy)cyclopentane-1&alpha;- ol obtenu ci-dessus dans 250 ml de chlorure de méthylène absolu et on ajoute 25 ml de pyridine. Dans l'appareil, on remplace l'air par de l'azote et on refroidit le contenu à -20 C. On ajoute au mélange goutte à goutte une solution de 5,1 ml de triméthylchlorosilane dans 30 ml de chlorure de méthylène sous agitation et on agite le mange à cet-te température pendant 30 minutes. Un échantillon du produit ainsi obtenu a les propriétés physiques ci-après: chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 2:1 de benzène et d'acétate d'éthyle); Rf = 0,61. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,9 ml de chlorure d'acétyle dans 20 ml de chlorure de méthylène au mélange ci-dessus qu'on agite alors à la température ambiante pendant 3G minutes. On ajoute 2ml d'éthanol pour décomposer le chlorure d'acétyle en excès. On neutralise la pyridine du mélange de réaction par addition de 50 g de bisulfate de sodium et on isole par filtration le précipité résultant. On concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir un résidu présentant les propriétés physiques suivantes: chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 2:1 de benzène et d'acétate d'éthyle); Rf = 0,82. On dissout le résidu dans 3CO ml d'acétate d'éthyle, on ajoute à la solution 100 ml d'acide oxalique aqueux et on agite vivement le mélange à la température ambiante. On sépare la phase organique, on la lave successivement avec de l'eau, une solution aqueuse de bisulfate de sodium, de l'eau et de la saumure, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 13,7 g d'un produit brut.On soumet ce produit brut à une chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 3:1 de benzène et d'acétate d'éthyle pour obtenir 7,45 g de 1&alpha;-acétoxy-2&alpha;-(6-méthoxycarbonylhex-cis-2-ényl)-3ss-hydroxyméthyl- 4&alpha;-(2-tétrahydropyranyloxy) cyclopentane, 2,40 g de la-hydroxy-2a (6-méthoxycarbonylhex-cis-2-ényl)-SB -hydroxyméthyl-4a -(2-tétrahydropyranyloxy) cyclopentane, 720 mg de 1&alpha;-hydroxy-2&alpha;-(6-méthoxycarbo- nylhex-cis-2-ényl-3p -acétoxyméthyl-4a - ( 2-tétrahydropyranyloxy) - cyclopentane et 1,45 g de 1&alpha;-acétoxy-2&alpha;-(6-méthoxycarbonylhex-cis- 2-ényl)-3ss-acétoxyméthyl-4&alpha;;-(2-tétrahydropyranyloxy)cyclopentane. Le 1&alpha;-acétoxy-2&alpha;-(6-méthoxycarbonylhex-cis-2-ényl)-3ss- hydroxyméthyl-4a-(2-tétrahydropyranyloxy)cyclopentane a les propriétés physiques ci-après: spectre infrarouge (pellicule liquide):# = 3450, 3000, 2950, 2870, 1740, 1440, 1380, 1330, 1250, 12GO, 1160, 1140, 1080, 1030, 980, 920, 875 et 815 cm-1, spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): # = 5,45 - 5,27 (2H, m), 5,16 - 4,92 (1H, m), 4,76 - 4,46 (1H, m), 4,27-3,96 (1H, m), 3,67 (3H, s), 2,98 - 2,64 (1H, m) et 2,05 (3H, s); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 2:1 de benzène et d'acétate d'éthyle); Rf=-0,27. En atmosphère d'azote, on dissout 4,4 ml de pyridine dans 80 ml de dichlorométhane, on ajoute à la solution 2,88 g de trioxyde de chrome sous agitation et on agite le mélange pendant 30 minutes. On ajoute alors au mélange 12 g de terre d'infusoires puis une solution de 956 mg de 1&alpha;-acétoxy-2&alpha;-(6-méthoxycarbonyl- hex-cis-2-ényl)-3ss-hydroxyméthyl-4&alpha;-(2-tétrahydropyranyloxy)cyclo- pentane (préparé comme décrit ci-dessus) dans 20 ml de dichlorométhane. Après 10 minutes d'agitation, on ajoute 20 g de bisulfate de sodium au mélange de réaction qu'on agite encore pendant 10 minutes. On sépare par filtration le précipité résultant et on concentre le filtrat sous pression réduite.On soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 5:1 de benzène et d'acétate d'éthyle pour obtenir le la-acétoxy-2a (6-méthoxycarbonylhex-cis-2-ényl)-3ss-formyl-4&alpha;-(2-tétrahydropyrany- loxy)cyclopentane sous forme d'une huile incolore présentant les propriétés physiques ci-après: spectre infrarouge (pellicule liquide):#= = 3000, 2950, 2860, 2725, 1740, 1440, 1380, 1325, 1255, 1200, 1165, 1140, 1085, 1030, 980, 920, 880 et 820 cm~l; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDC1 ): : # = 9,85-9,68 (1H, m), 5,45-4,96 (1H, m), 4,68-4,48 (1H, m), 4,484,25 ('H, m), 3,67 (3H, s) et 2,08. (3H, s); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 2:1 de benzène et d'acétate d'éthyle); Rf = 0,66. EXEMPLE DE REFERENCE 13 9&alpha;-Acétoxy-11&alpha;-(2-tétrahydropyranyloxy)-15&alpha;-hydroxy-16-(3-trifluoro méthylphénoxy)-W -tétranorprosta-cis-5, trans-13-diénoate de methyle et son isomère 15ss-hydroxylé A une solution de 1,04 g de 9a-acétoxy-Lla-(2-tétrahy- dropyranyloxy)-15-oxo-16-(3-trifluorométhylphénoxy)-#-tétranor- prosta-cis-5,trans-13-diénoate de méthyle(préparé comme à l'exemple de référence 12) dans 20 ml de méthanol, on ajoute prudemment 195 mg de borohydrure de sodium en maintenant la température à -500C. Après 20 minutes, on neutralise le mélange avec de l'acide acétique et on évapore le méthanol sous pression réduite. On extrait le mélange résultant à l'acétate d'éthyle.On lave les extraits organiques avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et de benzène pour obtenir 247 mg du composé 15a-hydroxyld, 288 mg du composé 15ss-hydroxylé et 370 mg d'un mélange de ces deux composés présentant les propriétés physiques suivantes: chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et de benzène); composé 15ss-hydroxylé : Rf = 0,42; composé 15p-hydroxylé :Rf = 0,47; spectre infrarouge (pellicule liquide):# = 3420, 1730, 1570, 1440, 980 cm1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): 6= 7,60-7,00 (4H, m), 5,95-5,65 (2H, m), 5,60-5,25 (2H, m), 5,25 4,95 (1H, m), 4,80-4,40 (2H, m), 4,02 (2H, d), 3,68 (3H, s), 2,08 (3H, s). EXEMPLE 12 9&alpha;, 15&alpha;-Dihydroxy-11&alpha;-(2-tétrahydropyranyloxy)-16-(3-trifluorométhyl- phénoxy)-#-tétranor-prosta-cis-5, trans-13-diènaldéhyde On dissout 247 mg de 9&alpha;-acétoxy-11&alpha;-(2-tétradropyra- nyloxy) -15a-hydroxy-16-(3-trifluorométhylphénoxy) -w -tétranor- prosta-cis-5,trans-13-diénoate de méthyle (préparé comme à l'exemple de référence 13) dans 15 ml de toluène et, après refroidissement à 70oC, on y ajoute goutte à goutte en atmosphère d'azote sous agitation 0,94 ml d'une solution à 25% poids/volume d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène.Après réduction de l'ester pendant 15 minutes, on ajoute du méthanol au mélange pour décomposer l'hydrure de diisobutylaluminium inchangé. On réchauffe le mélange jusqu'à -20 C, puis on y ajoute de l'eau. Gn sépare par filtration le précipité résultant et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 190 mg du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: chromatographie en couche mince (solvant de développement: acétate d'éthyle) ; Rf = 0,67; spectre infrarouge (pellicule liquide):#= 3400, 1720, 1590, 1330, 98C cm1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): #= 9,90-9,75 (1H, m), 7,76-6,80 (4H, m), 5,95-5,30 (4H, m), 4,30 (2H, m). EXEMPLE 13 16-(3-Trifluorométhylphénoxy)-#-tétranor-9&alpha;, 11&alpha;, 15&alpha;-trihydroxypros ta-cis-5,trans-13-diènaldéhyde On dissout 160 mg de 9&alpha;, 15&alpha;-dihydroxy-11&alpha;-(2-tétrahy- dropyranyloxy)-16-(3-trifluorométhylphénoxy)-#-tétranorprosta-cis- 5,trans-13-diènaldéhyde (préparé comme à l'exemple 12) dans un mélange de 3 ml de tétrahydrofurane et de 1 ml d'acide chlorhydrique 1N et on agite le mélange à 450C pendant 1 heure. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques à l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium,puis on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite.On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène pour obtenir 90 mg du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 10:2:1 de chloroforme, de tétrahydrofurane et d'acide acétique); Rf = 0,21; spectre infrarouge (pellicule liquide):9 = 3360, 1725, 1590, 1450, 980 cm1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3):: S= 9,69 ('H, t), 7,5G-6,95 (4H, m), 5,75-5,15 (4H, m), 4,65-4,35 tlH,m), 4,25-3,80 (4H, m), 3,23 (311, s large). EXEMPLE DE REFERENCE 14 2-Oxo-3-phénoxypropylphosphonate de diméthyle On dissout 40,1 g de méthylphophonate de diméthyle dans 200 ml de tétrahydrofurane anhydre qu'on a additionné goutte à goutte de 154 ml d'une solution 2N de n-butyllithium dans du hexane, en maintenant la température à une valeur de -6G à -7C C. Après 26 minutes d'agitation, on ajoute à la solution 15 g de phénoxyacétate d'éthyle dans 80 ml de tétrahydrofurane. On agite le mélange à la me température pendant 2 heures,puis à la température ambiante pendant une nuit. On neutralise le mélange de réaction au moyen d'acide acétique et on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans un peu d'eau et on extrait la solution à l'éther diéthylique. On lave les extraits éthérés avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par distillation sous vide pour obtenir 18,9 g du composé recherché bouillant à 145-150 C/0,1 mm Hg et présentant les caractéristiques physiques ci-après: spectre infrarouge (pellicule liquide):#= 2950, 1740, 1600, 1500, 1250, 1G4û cm i; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): = = 7,60-6,50 (5H, m), 5,00-4,40 (2H, s large), 4,10-3,55 (6H, d), 3,55-2,80 (2H, d). EXEMPLE DE REFERENCE 15 9&alpha;-Acétoxy-11&alpha;-(2-tétrahydropyranyloxy)-15-oxo-16-phénoxy-#-tétra- norprosta-cis-5-trans-13-diénota de méthyle On met 1,1 g d'hydrure de sodium à 65,1% en suspension dans 200 ml de tétrahydrofurane anhydre. Sous agitation en atmosphère d'azote, on ajoute à la suspension à 300C 7,83 g de 2-oxo-3phénoxypropylphosphonate de diméthyle (obtenu comme à l'exemple de référence 14) dans 100 ml de tétrahydrofurane et on agite le mélange pendant 30 minutes. On ajoute 4,0 g de l-acétoxy-2-(6-méthoxycarbonyl- hex-cis-2-ényl)-3ss-formyl-4&alpha;-(2-tétrahydropyraloxy)cyclopentane (préparé comme à l'exemple de référence 12) dans 2CO ml de tétrahydrofurane et on agite le mélange à 400C pendant 3 heures et 30 minutes. On acidifie alors le mélange de réaction avec de l'acide acétique et on ajoute au mélange du gel de silice. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite.On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 6:1 de benzène et d'acétate d'éthyle pour obtenir 3,82 g du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 2:1 de benzène et d'acétate d'éthyle): Rf = 0,71; spectre infrarouge (pellicule liquide):# = = 2950, 1740, 1600, 1500 1380, 1250 cm-1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): # = 7,90-6,20 (7H, m), 5,80-4,90 (3H,m), 4,90-4,35 (3H, m), 4,353,1G (6H, m). EXEMPLE DE REFERENCE 16 9&alpha;-Acétoxy-11&alpha;-(2-tétrahydropyranyloxy)-15&alpha;-hydroxy-16-phénoxy-#- tétranorprosta-cis-5-trans-13-diénota de méthyle et son isomère 15ss hydroxylé A une solution de 3,82 g de 9a-acétoxy-lla-(2-tétrahydro- pyranyloxy)-15-oxo-16-phénoxy-#-tétranorprosta-cis-5-trans-13-dié- noate Se méthyle (préparé comme à l'exemple de référence 15) dans 50 ml de méthanol, on ajoute prudemment 825 mg de borohydrure de so- dium en maintenant la température à une valeur de -40 à -30 C. Après 30 minutes,on neutralise le mélange à l'acide acétique et on évapore le méthanol sous pression réduite. On extrait le mélange résultant à l'acétate d'éthyle.On lave les extraits organiques avec une so- lution aqueuse de bicarbonate de sodium,avec de l'eau et avec une so- lution aqueuse de chlorure de sodium, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et de benzène pour obtenir 1,42 g du composé l5a-hydroxylé, 1,26 g du composé 15P-hy- droxylé et 870mg d'un mélange de ces deux composés présentant les propriétés physiques ci-après: chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et de benzène); composé 15&alpha;-hydroxylé Rf = 0,42; composé 15&alpha;-hydroxylé :Rf = 0,51; spectre infrarouge (pellicule liquide):# = = 3420, 1735, 1570, 1440, 980 cm-1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDC13): # = 7,65-7,00 (5H, m), 5,95-5,62 (2H, m), 5,60-5,23 (2H, m), 5,23- 4,94 (1", m), 4,85-4,40 (1H, m), 4,40-3,25 (5H, m), 3,70 (3H, s) 3,12 (?H, d), 2,08 (3H, s). EXEMPLE 14 9&alpha;, 15&alpha;-Dihydroxy-11&alpha;-(2-tétrahydropyranyloxy)-16-phénoxy-#-tétranor prosta-cis-5, trans-13-diénaldéhyde On dissout dans 35 ml de toluène 1,42 g de 9a-acdtoxy- 11&alpha;-(2-tétrahydropyranyloxy)-15&alpha;-hydroxy-16-phénoxy-#-tétranor- prosta-cis-5,trans-13-dienoate de méthyle (préparé comme à l'exem- ple de référence 16) et, après refroidissement jusqu'à -70 C, on ajoute goutte à goutte en atmosphère d'azote sous agitation 3,22 ml d'une solution à 25% poids/volume d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène. Après réduction de l'ester pendant 15 minutes, on ajoute au mélange du méthanol pour décomposer l'hydrure de diisobutylaluminium inchangé.On réchauffe le mélange de réaction jusqu'à -200C et on ajoute de l'eau. On sépare le précipité résultant par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 95C mg du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: chromatographie en couche mince (solvant de développement, acétate d'éthyle); Rf = 0,69; spectre infrarouge (pellicule liquide):# = 342C, 1720, 1600, 1335, 980 cm1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): 6= 9,90-9,70 (1H, m), 7,70-7,00 (5H, m), 5,95-5,32 (4H, m), 4,80 4,30 (1H, m). EXEMPLE 15 - 9&alpha;, 11&alpha;, 15&alpha;-Trihydroxy-16-phénoxy-#-tétranorprosta-cis-5, trans-13 dièna déhyde On dissout 480 mg de 9&alpha;, 15&alpha;-dihydroxy-11&alpha;-(2-tétra- hydropyranyloxy)-16-phénoxy-#-tétranorprosta-cis-5, trans-13-dién- aldéhyde (préparé comme à l'exemple 14) dans un mélange de 9 ml de tétrahydrofurane et de 3 ml d'acide chlorhydrique 1N,puis on agite le mélange à 450C pendant une heure. On extrait le mélange de réaction à l'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium,puis on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite.On' purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et de benzène pour obtenir 278 mg du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 10:2:1 de chloroforme, de tétrahydrofurane et d'acide acétique); Rf = 0,23; spectre infrarouge (pellicule liquide):# = 3350, 2940, 1725, 1595, 1450, 980 cm-1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3) 6= 9,68 (1H, t), 7,50-6,90 (5H, m), 5,72-5,15 (4H, m), 4,65-4,33 (1H, m), 4,24-3,80 (H, m), 3,20 (3H, s large). EXEMPLE DE REFERENCE 17 2-Oxa-3-oxo-6-syn-[3-oxo-4-(3-trifluorométhylphénoxy)but-trans-1ényl]-7-anti-acétoxy-cis-bicyclo[3, 3, 0]octane On met 2,2 g d'hydrure de sodium à 63% en suspension dans 380 ml de tétrahydrofurane et on ajoute å la suspension une solution de 2G g de 2-oxo-3-(3-trifluorométhylphénoxy)propyl- phosphonate de diméthyle(préparé à l'exemple de référence 11) dans 50 ml de tétrahydrofurane. De l'hydrogène se dégage vivement et la solution devient jaune pale.A la solution résultante, on ajoute une solution de 17 g de 2-oxa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-actoxy- cis-bicyclo[3, 3, 0]octane (préparé comme à l'exemple de référence 3) dans 40 ml de tétrahydrofurane et on agite le mélange de réaction à une température de C à -50C pendant 2 heures et 30 minutes. Cn neutralise alors le mélange avec de l'acide acétique et on sépare le précipité résultant par filtration.On concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et de benzène pour obtenir 14,2 g du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et de benzène); Rf = 0,52; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDC13 et Cl4):# = 7,65-6,15 (6H, m), 5,35-4,50 (4H, m), 1,97 (3H, s). EXEMPLE DE REFERENCE 18 2-Oxa-3-oxo-6-syn-[3-( # )-hydroxy-4-(3-trifluorométhylphénoxy)but- trans-1-ényl]-7-anti-acétoxy-cis-bicyclo[3, 3, 0]octane On dissout 13,9 g de 2-oxa-3-oxo-6-syn-L3-oxo-4-(3- trifluorométhylphénoxy)but-trans-1-ényl]-7-anti-acétoxy-cis-bicyclo[3, 3, 0]octane (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 17) dans 150 ml de méthanol et on ajoute à la solution 3,2 g de borohydrure de sodium en maintenant la température interne à -40 C. Après agitation pendant 15 minutes à une température de -40 à -300C, on neutralise le mélange avec de l'acide acétique,puis on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium,puis on la sèche sur du sulfate de magnésium.On chasse le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 10:1 à 7:1 de benzène et d'acétate d'éthyle pour obtenir 12,8 g du compose recherché présentant les propriétés physicjues ci-après: spectre infrarouge (pellicule liquide):# = = 3450, 2930, 2855, 1775, 1740, 1600, 1500, 1450, 1340, 1250, 1170, 1130, 1075 et 980 cm-1: spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): 6 = 7,65-6,90 (4H, m), 5,90-5,55 (2H, s), 5,25-4,72 (2H, m), 4,72- 4,30 (1H, m), 3,98 (2H, s), 3,2C-2,7C (1H, s large), 2,02 (3H, s); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 2G:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf = 0,43. EXEMPLE DE REFERENCE 19 2-Oxa-3-oxo-6-syn-[3-(#)-hydroxy-4-(3-trifluorométhylphénoxy)buttrans-l-ényl/-7-anti-hydroxy-cis-bicycloz3,3,G/octane On mélange et on agite à la température ambiante pendant 3C minutes 8,3 g de 2-Oxa-3-oxo-6-syn-[ 3-(#)-hydroxy-4-(3-tri- fîuorométhylphénoxy)but-trans-l-ény17-7-anti-acétoxy-cis-bicyclo- [3, 3, 0]octane préparé comme décrit à l'exemple de référence 18 2,764 g de carbonate de potassium et 70 ml de méthanol . On neutralise le mélange avec de l'acide chlorhydrique IN et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite.On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:3 de benzène et d'acétate d'éthyle pour obtenir 5,9 g du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: spectre infrarouge (pellicule liquide):# = 3400, 3060, 2940, 2860 1770, 1600, 1500, 1455, 1380, 1340, 1250, 1170, 113C, 1075,- 1045, 980 cm-1 spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): 6 = 7,60-6,80 (4H, m), 5,85-5,48 (2H, m), 5,10-4,65 (1H, m), 4,654,20 (1H, m), 4,20-3,10 (5H, m); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 3:1 d'acétate d'éthyle et de benzène, à deux reprises); Rf = 0,42. EXEMPLE DE REFERENCE 20 2-Oxa-3-oxo-6-syn-[3-( # )-hydroxy-4-(3-trifluorométhylphénoxy)butyl] 7-anti-hydroxy-cis-bicycloz3,3,2/ ,Q7octane On met 3GO mg de charbon palladié en suspension dans 30 ml de méthanol. On remplace l'air de l'appareil par de l'hydrogène et on ajoute une solution de 3,254 g de 2-Oxa-3-oxo-6-syn-[3-(#)- hydroxy-4-(3-trifluorométhylphénoxy)but-trans-1-ényl]-7-anti-hydroxy cis-bicyclo[3, 3, 0]octane préparé comme décrit à l'exemple de référence 19 dans 20 ml de méthanol. On soumet le composé à une réduction catalytique à la température ambiante sous la pression ambiante pendant l'heure.Au terme de la réaction, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat jusqu'à siccité sous pression réduite pour obtenir 3,C2 g du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: spectre infrarouge (pellicule liquide):# = 3370, 3060, 2920, 2850, 1760, 1600, 1495, 1450, 1335, 1300, 1240, 1170, 1125, 1070, 1040 cm 1. spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): # = 7,50-6,82 (4H, m), 5,10-4,75 (1", m), 4,3C-3,58 (4H, m), 3,25- 2,80 (2H, s large). EXElGPLE D REFERENCE 21 2-Oxa-3-oxo-6-syn-[3(#)-(2-tétrahydropyranyloxy)-4-(3-trifluoromé- thylphénoxy)butyl]-7-anti-(2-tétrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3, 3, 0] octane On dissout dans 9,3 ml de chlorure de méthylène 3,02 g de 2-oxa-3-oxo-6-syn-[3(#)-4-(3-trifluorométhylphénoxy)bu- tyl]-7-anti-hydroxy)-cis-bicyclo[3, 3, 0]octane préparé comme à l'exemple de référence 20 et on fait réagir la solution avec 2,G ml de dihydropyrane et 17,3 mg d'acide p-toluènesulfonique à une température de 18 à 250C pendant 15 minutes pour obtenir 4,7 g du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: spectre infrarouge (pellicule liquide):# = 2940, 2850, 1770, 1595, 1495, 1440, 1330, 1240, 1200, 1170,1135, 1075, 1035 cm-1, spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDC13): 6= 7,60-6,90 (4H, m), 5,20-4,40 (3H, m), 4,40-3,20 (8H, m); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 19:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf = 0,90. EXEMPLE DE REFERENCE 22 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-[3(#)-(2-tétrahydropyranyloxy)-4-(3-trifluoro- méthylphénoxy)butyl]-7-anti-(2-tétrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo [3, 3, 0]octane On réduit 4,7 g de 2-oxa-3-oxo-6-syn-[3(#)-(2-tétra- hydropyranyloxy)--4-(3-trifluorométhylphénoxy) butyÇ-7-anti-( 2-té- trahydropyranyloxy)-cis-bicyclo-[3, 3, 0]octane (préparé comme à ltexem- ple de référence 21) à une température de -50 à -60 C pendant 30 minutes au moyen de 12,5 ml d'une solution à 25% poids/volume d'hydru re de diisobutylaluminium dans du toluène pour obtenir 4,4 g du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: spectre infrarouge (pellicule liquide)::# = 3400, 2920, 2850, 1590, 1490, 1440, 1330, 1285, 1235, 1200, 1165, 1130, 107G, 1030 cm 1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): # = 7,60-6,90 (4H, m), 5,70-5,30 (1H, s large), 5,00-4,30 (3H, m), 4,30-3,0 (9H, m); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 19:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf = 0,43. EXEMPLE DE REFERENCE 23 9&alpha;-Hydroxy-11&alpha;, 15(#)-bis(2-tétrahydropyranyloxy)-16-(3-trifluoro- méthylphénoxy)-#-tétranorprost-cis-5-énoate de méthyle On mélange une solution de 21,5 g de bromure de 4-hydroxycarbonyl-n-butyltriphénylphosphonium dans 40 ml de diméthylsulfoxyde avec une solution de sodiométhylsulfinylcarbanide préparée à partir de 3,6 g d'hydrure de sodium à 63,c et de 50 ml de diméthylsulfoxyde, en maintenant la température à moins de 250C. La solution devient écarlate à peu près à la moitié de l'addition.On ajoute une solution de 4,4 g de 2-oxa-3-hydroxy-6-syn-[3(#)-(2-tétrahydro- pyranyloxy)-4-(3-trifluorométhylphénoxy)butyl]-7-anti-(2-tétrahydro pyranyloxy)-cis-bicyclo[3, 3, 0]octane préparé comme à l'exemple de référence 22 dans 20 ml de diméthylsulfoxyde et on agite vivement le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On verse le mélange de réaction dans 800 ml d'eau glacée et on en sépare les constituants neutres par extraction au moyen d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'ether diéthylique. On acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 2 au moyen d'acide oxalique aqueux saturé et on l'extrait avec un mélange 1:1 d'éther diéthylique et de n-pentane.On lave les extraits à l'eau et on les sèche sur du sulfate de magnésium, puis on les concentre sous pression réduite pour obtenir l'acide 9&alpha;-hydroxy-11&alpha;, 15(#)-bis(2-tétrahydropyranyloxy)-16-(3-trifluoro- méthylphénoxy)-#-tétranorprost-cis-5-énoique brut présentant les propriétés physiques ci-après: chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 19:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf = C,4. A une solution d e l'acide brut obtenu ci-dessus dans 4C ml d'éther di éthylique, on ajoute sous refroidissement au bain de glace une solution éthérée fraichement préparée de diazométhane jusqu'à ce que le mélange prenne une coloration jaune pâle. Cn concentre le mélange de réaction sous vide et on soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 2:1 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 3,984 g du composé recherché présentant les propriétés physiques ciaprès: spectre infrarouge (pellicule liquide):9= 3500, 2940, 2850, 1740, 1595, 1495, 14505 1335, 1250, 1205, 1170, 1130, lC80, 1070, 1035 cm-1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CCl): # = 7,50-6,80 (4H, m), 5,75-5,00 (2H, m), 5,00-4,40 (2H, m), 4,40- 3,00 (9H, m), 3,60 (3H, s); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 19:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf = 0,67. EXEMPLE 16 9&alpha;-Hydroxy-11&alpha;, 15(#)-bis(2-tétrahydropyranyloxy)-16-(3-trifluorométhylphénoxy)-#-tétranorprost-cis-5-énaldéhyde On dissout 500 mg de 9&alpha;-hydroxy-11&alpha;, 15(#)-bis(2-tétra- hydropyranyloxy)-16-(3-trifluorométhylphénoxy)-#-tétranorprost-cis 5-énoate de méthyle préparé comme à l'exemple de référence 23 dans 15 ml de toluène et, après refroidissement jusqu'à une température de -60 à -550C, on ajoute goutte à goutte en atmosphère d'azote sous agitation 1,0 ml d'une solution à 25% poids/volume d'hydrure de diisobutylaluninium dans du toluène . Après réduction de 1' ester pendant 15 minutes, on ajoute du méthanol au mélange de réaction pour décomposer l'hydrure de diisobutylaluminium inchangé.On réchauffe le mélange jusqu' -2CoC,puis on y ajoute de l'eau. Cn sépare par filtration le précipité résultant et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 460 mg du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: spectre infrarouge (pellicule liquide):# = = 3450, 2930, 1725, 1595, 1490, 1445, 1330, 1240, 1200, 1180, 1130, 1080, 1035 cm1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): 6= 9,80 (1H, s), 7,70-6,80 (4H, m), 5,75-5,00 (2H, m), 5,00-4,50 (2H, m), 4,50-3,20 (9H, m); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 19:1 de chlorure de méthylène et de méthanol);Rf = 0,48. EXEMPLE 17 9&alpha;, 11&alpha;, 15(#)-Trihydroxy-16-(3-trifluorométhylphénoxy)-#-tétranor- prost-cis-5-énaldéhyde On dissout 460 mg de 9&alpha;-hydroxy-11&alpha;, 15(#)-bis(2-tétra- hydropyranyloxy)-16-(3-trifluorométhylphénoxy)-#-tétranorprost-cis- 5-énaldéhyde préparé comme à l'exemple 16 dans un mélange de 5 ml de tétrahydrofurane et de 2 ml d'acide chlorhydrique 1N et on agite le mélange à une température de 40 à 450C pendant 1 heure. On extrait le mélange de réaction avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium,puis on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite.On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 290 mg du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: spectre infrarouge (pellicule liquide):# = 3400, 2850, 2720, 1595, 1495, 1450, 138G, 1335, 1250, 1175, 1130, 1070, 1050 cm-1: spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): 8= 9,745 (1H, t), 7,50-6,90 (4H, m), 5,70-5,00 (2H, m), 4,30-3,55 (5H, m), 3,55-2,83 (3H, s large), 2,45 (2H, t-d); chromatographie en couche mince(solvant de développement : mélange 10:2:1 de chloroforme,, de tétrahydrofurane et d'acide acétique); Rf = 0,29. EXEMPLE DE REFERENCE 24 9&alpha;-Hydroxy-11&alpha;, 15(#)-bis(2-tétrahydropyranyloxy)-16-(3-trifluoro- méthylphénoxy)-#-tétranorprostanoate de méthyle On met 300 mg de charbon palladié en suspension dans 30 ml de méthanol. On remplace l'air de l'appareil par de l'hydrogène et on ajoute une solution de 5GO mg de 9a-hydroxy-11,l5(4)- bis(2-tétrahydropyranyloxy)-16-(3-trifluorométhylphénoxy)-#-té- tranorprost-cis-5-énoate de méthyle préparé comme à l'exemple de référence 23 dans 20 ml de méthanol. On exécute la réduction catalytique à la température ambiante et sous la pression ambiante pendant 1 heure.Au terme de la réaction, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite pour obtenir 467 mg du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: spectre infrarouge (pellicule liquide): = 3500, 2940, 2850, 1740, 1600, 1495, 1450, 1340, 1250, 1205, 1170, 113G, 1085, 1070, 1035 cm-1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): 6= 7,70-6,90 (4X, m), 5,10-4,50 (2H, m), 4,50-3,20 (6H, m), 4,10 (1H, m), 3,70 (3H, s); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 19:1 de chlorure de méthylène et de méthanol; plaque de gel de silice imprégnée de nitrate d'argent); Rf=0,61, Rf du composé de départ = 0,51. EXEMPLE 18 9&alpha;-Hydroxy-11&alpha;, 15()-bis(2-tétrahydropyranyloxy)-16-(3-trifluorométhylphénoxy)-#-tétranorprostanaldéhyde On dissout 467mg de 9&alpha;-hydroxy-11&alpha;, 15()-bis(2-tétra- hydropyranyloxy)-l-(3-trifluorométhylph de méthyle préparé comme à l'exemple de référence 24 dans 10 ml de toluène et ,après refroidissement à une température de -60 à -50 C, on ajoute goutte à goutte en atmosphère d'azote sous agitation 1,0 ml d'une solution à 25% poids/volume d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène. Après réduction de l'ester pendant 15 minutes, on ajoute du méthanol au mélange de réaction pour décomposer l'hydrure de diisobutylaluminiun inchangé.On rechauffe le mélange jusqu'à 2OCC et on y ajoute de l'eau. On sépare le précipité résultant par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 397 mg du composé recherché présentant les pro piétés physiques ci-après: spectre infrarouge (pellicule liquide): #=3450, 2920, 2850, 1720, 1595, 1495, 1450, 1390, 1340, 1245, 1210, 1170, 1135, 1075, 1030 cm-1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): #=9,80 (1H, s), 7,65-6,90 (4H, m), 5,00-4,50 (2H, m), 4,07 (2H, m), 4,50-3,30 (7H, m); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 19:1 de chlorure de méthylène et de méthanol); Rf = 0,52. EXEMPLE 19 9&alpha;, 11&alpha;, 15()-Trihydroxy-16-(3-trifluorométhylphénoxy)-#-tétranor- prostanaldéhyde On dissout 397 mg de 9&alpha;-hydroxy-11&alpha;, 15()-bis(2-tétra- hydropyranyîoxy) -16-(3-triluorométhylphénoxy) -tétranorprosta- naldéhyde préparé comme à l'exemple 18 dans un mélange de 5 ml de tétrahydrofurane et de 4 ml d'acide chlorhydrique IN et on agite le mélange à 40 C pendant 1 heure. On extrait le mélange de réaction à l'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium 7puiS on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de-gel de silice au moyen d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour obtenir 191 mg du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: spectre infrarouge (pellicule liquide): #=3350, 2910, 2840, 1720, 1595, 1495, 1450, 1330, 1240, 1170, 1125, 1070, 1040 cm-1; spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): #=9,76 (1H, t), 7,50-6,90 (4H, m), 4,30-3,70 (5H, m); chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 10:2:1 de chloroforme, de tétrahydrofurane et d'acide acétique); Rf = 0,45. iPLE 2G Acétal méthylique du 9&alpha;, 11&alpha;, 15&alpha;-trihydroxyprosta-cis-5, trans-13-di- ènaldéhyde On dissout 116 mg de 9&alpha;, 11&alpha;, 15&alpha;-trihydroxyprosta-cis- 5, trans-13-diènaldéhyde préparé comme à l'exemple 2 dans 10 ml de méthanol sec et on ajoute à la solution à la température ambiante 310 mg d'acide oxalique sec. Après 1 heure d'agitation à la température ambiante, on ajoute 700mg de bicarbonate de sodium sous refroidissement au bain de glace,puis on concentre le mélange jusqu' environ 4 ml. On dilue le mélange avec 10 ml d'eau et 3G ml d'acétate d'éthyle sous refroidissement au bain de glace et on sépare les deux phases.On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'acétate d'éthyle pour obtenir 120 mg du composé recherché présentant les propriétés physiques ci-après: spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans CDCl3): 6= 5,60-5,24 (4H, m), 4,37 (1H, t), 4,25-3,75 (3H, m), 3,30 (6H, s); spectre infrarouge (pellicule liquide): #= = 3350, 2920, 1455, 1122, 970 cm ; chromatographie en couche mince (solvant de développement: mélange 4:1 d'éther diéthylique et de tétrahydrofurane ; Rf = 0,25. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins l'un des nouveaux composés thérapeutiquement utiles de formule générale VI, éventuellement à l'état de clathrate avec la cyclodextrine ou d'acétal, en association avec un véhicule ou enrobage pharmaceutique. A des fins cliniques, les nouveaux composés de l'invention peuvent etre normalement administrés par voie orale, par voie vaginale, par voie rectale ou par voie parentérale. Les compositions solides à usage oral sont notamment les comprimés, pilules, poudres dispersables et granules. Pour ces compositions solides, un ou plusieurs des composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte, comme du carbonate de calcium, de l'ami;lon de pomme de tertre, de l'acide alginique ou du lactose. Les compositions peuvent de plus comprendre, comme d'habitude, d'autres substances que des diluants inertes, par exemple des lubrifiants, comme du stéarate de magnésium.Les compositions liquides à usage oral sont notamment les cmulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant les diluants inertes courants,comme l'eau et la paraffine liquide. Cutre des diluants inertes, ces compositions peuvent également comprendre des adjuvants, comme des agents mouillants et agents de mise en suspension, des édulcorants, des aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions de l'invention à usage oral peuvent également se présenter sous forme de capsules d'une matière ab sorbaèle,comme la gélatine,contenant un ou plusieurs des composés actifs, en présence ou non de diluants ou d'excipients ajoutés. Les compositions solides à usage vaginal sont notamment les pessaires obtenus suivant les procédés classiques et contenant un ou plusieurs des composés actifs. Les- compositions solides à usage rectal sont notamment des suppcsitoires obtenus suivant les procédés classiques et contenant un ou plusieurs des composés actifs. Les préparations conformes à l'invention à usage parentéral sont notamment des solutions, suspensions ou émulsions aqueuses ou non aqueuses stériles. Des exemples de solvants ou milieux de mise en suspension non aqueux sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales,comme l'huile d'olive, et les esters organiques à injecter,comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également comprendre des adjuvants,comme des agents de conservation, des agents mouillants, des agents émulsionnants et des agents dispersants. Elles peuvent être stérilisées, par exemple,par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants aux compositions ou par irradiation.Elles peuvent également être présentées sous forme de compositions- solides stériles qui peuvent être dissoutes dans de l'eau stérile ou dans un autre milieu stérile à injecter,immédiatement avant l'usage. Le pourcentage d'agent actif des compositions de l'invention peut varier pour autant que la proportion assure une dose exerçant l'effet thérapeutique recherché. De manière évidente, il est possible d'administrer simultanément plusieurs doses unitaires. En règle générale, les préparations contiennent normalement au moins O,C25, en poids d'agent actif pour l'adrlinistration par injection et contiennent normalement au moins 0,1% en poids d'agent actif pour l'administration orale. La dose administrée dépend de l'effet thérapeutique recherché, du mode d'administration et de la durée du traitement. Chez l'adulte, les doses quotidiennes sont généralement de 10 /ug à 5 me par kg de poids du corps par voie orale, intravaginale, intraveineuse ou extraamniotique en vue de la contraception, de la régulation menstruelle, de la terminaison de l'état de gravidité et de l'induction du travail, et sont de 10 /ug à 1 mg par kg de poids du corps lors de l'administration par voie orale pour le traitement de l'hypertension et des troubles de la circulation périphérique. Il est possible de recourir tant à des préparations à injecter qu'à des capsules. Les prostaglandines de l'invention peuvent être administrées par voie orale suivant tout procédé classique pour l'administration par inhalation des médicaments qui ne sont pas par eux-mêmes gazeux dans les conditions normales d'administration. Ainsi, il est possible de nébuliser une solution de l'agent actif dans un solvant pharmaceutiquement acceptable approprié, par exemple l'eau,au moyen d'un nébuliseur mécanique, comme un nébuliseur du type Wright pour former un aérosol de particules liquides finement divisées propres à l'inhalation.Avantageusement, la solution à nébuliser est diluée et des solutions aqueuses contenant 1 à 100 /ug et plus spécialement 1C å 50 /ug d'agent actif par ml de solution se sont révélées spécialement appropriées. La solution peut contenir des stabilisants, comme du bisulfite de sodium, et des tampons lui conférant de l'isotonicité, par exemple du chlorure de sodium, du citrate de sodium et de l'acide citrique. Les agents actifs peuvent également être administrés par voie orale par inhalation sous forme d'aérosols engendrés à laai- de de compositions pharmaceutiques autopropulsées. La production de compositions autopropulsées pour la formation d'aérosols en vue de l'administration de médicaments est décrite,par exemple, en détail dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n02.868.691 et 3.095.355. REVENDICATIONS 1. Nouvelles prostaglandines caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale où A représente un radical de formule X représente le radical éthylène ou cis-vinylène, Y représente le radical éthylène ou trans-vinylène, R1 représente atome d'hydrogène ou un radical alkyle en channe droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical alkyle en channe droite ou ramifiée de 1 à 10 atomes de carbone ou bien un radical alkyle en chaîne droite ou rani fiée de 1 à 4 atomes de carbone portant un radical phényle ou cycloalkyle de 5 à 7 atomes de carbone ou bien R2 représente un radical de formule générale où R représente un radical alkylène en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, R4 représente l'atome d'oxygène ou de soufre ou un radical sulfinyle et chacun des symboles R5 et R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical trifluorométhyle ou un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, et les clathrates formés par ces aldéhydes avec la cyclodextrine, ainsi que les acétals formés avec un alcool ou un diol. 2. Prostaglandines selon la revendication 1, caractérisées en ce que R représente un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 10. atomes de carbone ou un radical alkyle en chaine droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone portant un radical phényle ou un radical cycloalkyle de 5 à 7 atomes de carbone. 3. Prostaglandines selon la revendication 1, caractérisées en ce que R représente un radical de formule générale VIII, comme défini à la revendication 1, ou R3, R4, R5 et R6 ont les significations mentionnées à la revendication 1. 4. Prostaglandines selon l'une quelconques des revendications à 3, caractérisées en ce que X représente le radical cis-vinylène. 5. Prostaglandines selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que Y représente le radical trans-vinylène. 6. Pro,staglandines selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que R2 représente le radical n-pentyle. 7. Prostaglandines selon la revendication 1, caractbrisées en ce que R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical n-pentyle portant éventuellement un radical méthyle ou bien représente un radical phénoxyméthyle ou phénylthiométhyle portant éventuellement sur le radical phényle un radical trifluorométhyle. 8. Prostaglandines selon la revendication 7, caractérisées en ce que X représente le radical cis-vinylene, 9. Prostaglandines selon la' revendication 7 ou 8,caractE- risées en ce que Y représente le radical trans-vinylène. 10. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les dérivés suivants: 16-(3-trifluorométhylphénoxy)-#-tétranor-9&alpha;, 11&alpha;, 15&alpha;- trihydroxyprosta-cis-5, trans-13-dienaldéhyde, 9&alpha;, 11&alpha;, 15&alpha;-trihydroxyprosta- cis-5, trans-13-diènaldéhyde, 9oxo-11&alpha;, 15&alpha;-dihydroxyprosta-cis-5, trans-13- diènaldéhyde, 16(R)-méthyl-9&alpha;, 11&alpha;, 15&alpha;-trihydroxyprosta-cis-5, trans-13- diènaldéhyde, 16(R)-méthyl-9-oxo-11&alpha;, 15&alpha;-trihydroxyprosta-cis-5, trans-13- diènaldéhyde, 9&alpha;, 11&alpha;, 15&alpha;-trihydroxy-16-phénylthio-#-tétranorprosta-cis-5, trans-13-diènaldéhyde, 9&alpha;, 11&alpha;, 15&alpha;;-trihydroxy-16-phénoxy-#-tétranorprosta- cis-5, trans-13-diènaldéhyde, 9&alpha;, 11&alpha;, 15()-trihydroxy-16,(3-trifluoro- méthylphénoxy)-#-tétranorprost-cis-5-énaldéhyde et 9&alpha;, 11&alpha;, 15()trihydroxy-16-(3-trifluorométhylphénoxy)-#-tétranorprostanaldéhyde. 11. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils consistent en les clathrates formés avec la cyclodextrine par les prostaglandines selon l'une quelconque des revendications 2 à 10. 12. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils consistent en les acétals formés par les prostaglandines selon l'une quelconque des revendications 2 à 10. 13. Nouveau composé caractérisé en- ce qu'il est choisi parmi l'acétal éthylénique du 9-oxo-11&alpha;, 15&alpha;-dihydroxyprosta-cis-5, trans- 13-diènaldéhyde et l'acbtal méthylique du 9&alpha;, 11&alpha;, 15&alpha;-trihydroxyprosta- cis-5, trans-13-diènaldéhyde. 14. Procédé de préparation des prostaglandines selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule générale où X, Y, R et R ont les significations mentionnées à la revendication 1, Z représente le radé cal ou C=O, R7 représente un radical 2-tétrahydropyranyle substitué par au moins un radical slkyle ou non substitué ou bien un radical 2-tétrahydrofuranyle ou l-éthoxy-éthyle et R8 représente l'atome d'hydrogène ou un radical 2-tdtrahydropyranyle substitue par au moins un radical alkyle ou non substitué ou bien un radical 2-tAtrahydro- furanyle ou l-4thoxyéthyle, pour convertir en un radical hydroxyle le radical OR7 et, lorsque R8 représente un radical 2-tétrahydropyranyle substitué par au moins un radical alkyle ou non substitué ou bien un radical 2-tétrahydrofuranyle ou l-éthoxyéthyle, le radical OR8. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé cn ce qu'on convertit en un radical hydroxyle le radical OR7 et lorscue R8 représente un radical 2-tétrahydropyranyle substitué par au moins un radical alkyle ou non substitué ou bien un radical 2-tétrahydrofuranyle ou 1-éthoxyéthyle, le radical OR8, par hydrolyse modérée au moyen d'une solution aqueuse d'un acide organique ou au moyen d'un acide inorganique aqueux dilue. 16. Procédé selon la revendication 1S, caractérisé en ce qu'on exécute l'hydrolyse modérée en présence d'un solvant organique miscible à l'eau. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, caractérisé en ce qu'on convertit ensuite la prostaglandine en un clathrate avec la cyclodextine. 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, caractérisé en ce qu'on convertit ensuite la prostaglandine en un acétal formé avec un alcool ou un diol. 19. Prostaglandines répondant à la formule générale décrite à la revendication 1, éventuellement à l'état de clathrate avec la cyclodextrine ou d'acétal, caractérisées en ce qu'elles sont obtenues par un procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 18. 20. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale ou X, Y, Ri et R2 ont les significations mentionnées à la revendication 1, Z représente le radical ou C=O, R7 représente le radical 2-tétrahydropyranyle substitué par au moins un radical alkyle ou non substitué ou un radical 2-tétrahydrofuranyle ou 1-éthoxyéthyle et R8 représente l'atome d'hydrogène ou un radical 2-tFtrshydropyranyle substitué par au moins un radical alkyle ou non substitué ou bien un radical 2-tétrahydrofuranyle ou 1-éthoxyéthyle. 21. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les dérivés suivants : 9&alpha;-hydroxy-11&alpha;, 15&alpha;-bis(2-tétrahydropyranyloxy)- prosta-cis-5, trans-13-diènaldéhyde, 9-oxo-11&alpha;, 15&alpha;-bis(2-tétrahydropyranyloxy)- prosta-cis-5, trans-13-diènaldéhyde, 16(R)-méthyl-9&alpha;-hydroxy-11&alpha;, 15&alpha;-bis- (2-tétrahydropyranyloxy)prosta-cis-5, trans-13-diènaldéhyde, 16(R)-méthyl-9 oxo-11&alpha;, 15&alpha;, bis(2-tétrahydropyranyloxy)prosta-sic-5, trans-13-diènaldéhyde, 9&alpha;, 15&alpha;-dihydroxy-11&alpha;-(2-tétrahydropyranyloxy)-16-phénylthio-#-tétranor- prosta-cis-5, trans-13-diènaldéhyde, 9&alpha;, 15&alpha;-dihydroxy-11&alpha;;-(2-tétrahydro- pyranyloxy)-16(3-trifluorométhylphénoxy)-#-tétranorprosta-cis-5, trans-13- diènaldéhyde, 9&alpha;, 15&alpha;-dihydroxy-11&alpha;-(2-tétrahydropyranyloxy)-16-phénoxy-#- tétranorprosta-cis-5, trans-13-diènaldéhyde, 9&alpha;-hydroxy-11&alpha;, 15()-bis (2-tétrahydropyranyloxy)-16-(3-trifluorométhylphénoxy)-#-tétranorprostcis-5-énaldéhyde et 9&alpha;-hydroxy-11&alpha;, 15()-bis-(2-tétrahydropyranyloxy)16-(3-trifLuorowéthylpilénoxy)-uS-tétranorprostacalddhyde. 22. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents hypotenseurs) induisant la fin de ltdtat de grauidité, exerçant un effet lutéolytique et antinidatoire et stimulant les contractions utérines caractérisés en ce qu'Lls consistent en les composés selon l'une quelconque des revendications 1 a 13. 23. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent comme ingrédient actif l'un au oins des médicaments selon le revendications 22 en association avec un excipient pharsaceutiquement acceptable. 24. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 23.