Brevet FR2290425A1 — publié le 19760604

La présente invention se rapporte à des acides hydroxamiques dérivés des prostaglandines de la série F ou de ses analogues. Ces composés possèdent de très intéressantes propriétés thérapeutiques telles que, notamment, antilipolytiques, gonadotropiques, inductrices des contractions utérines, lutéolytiques, activatrices des surrénales, hypotensives, bronchoconstrictrices et vasodilatatrices. Les composés ainsi visés par l'invention sont définis par la formule I dans laquelle R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste éthyle ou méthyle; Y représente un groupe carboné choisi parmi les suivants -CH2-CH2-CH2 -CH2-CH2-C(R"") (OH) Rnn étant un reste vinyle ou cyclopropyle ou un atome d'hydro- gène; Z représente un groupe hydrocarboné choisi parmi les suivants CH2-CH2 CH=CH-(cis ou trans) R" et R", semblables ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor et le signe # repré- sentant une liaison orientée de façon à donner uns structure al pha ou bêta. L'invention vise aussi un procédé de fabrication des composés de formule I suivant un procédé consistant dans l'action de l'hydroxylamine ou de l'un de ses sels sur un ester d'un acide prostanoique correspondant à la formule I, le reste NH - OH étant remplacé par un reste de formule - ORO dans laquelle R est un reste alcoyle léger. L'opération est effectuée préférablement dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, l'eau, un alcod; un éther-oxyde, un hydrocarbure ou un hétérocycle oxygéné. La température n'est pas critique, celle de l'ambiante pouvant convenir, mais un chauffage peut souvent aider la réaction en l'accélérant et/ou en augmentant le rendement. Quelques Exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Acide PGP2 alpha hydroxamique Dans 250 millilitres de méthanol contenant 6,5 grammes (0,12 mole) de méthoxyde de sodium, on introduit 7 grammes (1 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 150 millilitres de méthanol. On élimine, par filtration, le chlorure de sodium formé et ajoute, en 15 minutes environ et en agitant, 32,8 grammes (0,1 mole) d'ester méthylique de PGF2 alpha. On porte au reflux pendant 45 minutes puis distille 250 millilitres de méthanol sous pression réduite. On verse dans un mélange contenant 100 millilitres d'acide chlorhydrique 2 N et 100 grammes de glace broyée. Le produit qui précipite est séparé, lavé à l'eau et séché sous vide. Exemple 2 Acide PGF2 beAta tYdroxamique Dans 100 millilitres d'éthanol absolu contenant 7,5 grammes (0,11 mole) d'éthoxyde de sodium, on introduit 7 grammes (0,1 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 200 millilitres d'éthanol absolu puis ajoute, peu à peu et en agitant, 34,2 grammes (0,1 mole) d'ester éthylique de PGF2 bêta. On abandonne pendant une nuit à la température ambiante puis verse dans un mélange contenant 200 millilitres d'acide chlorhydrique N et 150 grammes de glace broyée. Le produit qui précipite est séparé, lavé à l'eau et séché sous vide. Exemple 3 :a opérant comme dans les exemples 1 et 2 et en remplaçant les esters de PGF2 par un autre ester prostanoique, on peut, notamment, obtenir les composés suivants Acide méthyl-16 PGF2 alpha hydroxamique Acide méthyl-16 PGF2 bêta hydroxamique Acide diméthyl-16,16 PGF2 alpha hydroxamique Acide diméthyl-16,16 PGF2 bêta hydroxamique Acide éthyl-16 PGF2 alpha hydroxamique Acide éthyl-16 PGF2 bêta hydroxamique Acide diéthyl-16,16 PGF2 alpha hydroxamique Acide diéthyl-16,16 PGF2 bêta hydroxamique Acide éthyl-16 méthyl-16 PGF2 alpha hydroxamique Acide éthyl-16 méthyl-16 PGF2 bêta hydroxamique Acide dihydroxy-9,11 prostankydroxamique Acide dihydroxy-9,11 prosténhydroxamique acide bis(méthylène)-5,6 PGF1 alpha hydroxamique Acide bis (méthylène)-5,6 méthyl-16 PGF1 alpha hydroxamique Acide bis (méthylène)-5,Ç vinyl-15 PGF1 alpha hydroxamique acide bis(méthylène)-5,6 cyclopropyl-15 PGF1 alpha hydroxamique Acide bis(méthylène)-5,6 méthyl-16 vinyl-15 PGF1 alpha hydroxamique Acide bis(méthylène)-5,6 cyclopropyl-15 méthyl-16 PGF1 alpha hydroxamique acide méthano-5,6 PGF1 alpha hydroxamique Acide fluorométhano-5,6 PGF1 alpha hydroxamique Acide chlorométhano-5,6 PGF1 alpha hydroxamique Acide difluorométhano-5,6 PGF1 alpha hydroxamique Acide chlorofluorométhano-5,6 PGF1 alpha hydroxamique R E V E N D I C A T I O N S 1. Produits industriels constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste éthyle ou méthyle; Y représente un groupe carboné choisi parmi les suivants -CH2-CH2-CH2 - CH- CH -C(R"") (OH)- R"" étant un reste vinyle ou cyclopropyle ou un atome d'hydrogène; Z représente un groupe hydrocarboné choisi parmi les suivants - CH2- CII 2' -CH- CH-(cis ou trans) R" et R"', semblables ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor et le signe#représentant une liaison orientée de façon à donner une structure alpha ou bêta. 2. Produit industriel conforme à la revendication 1 constitué par l'acide PGF2 alpha hydroxamique. 3. Produit industriel conforme à la revendication 1 constitué par l'acide PGF2 bêta hydroxamique. 4. Produits industriels conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Acide méthyl-16 PGF2 alpha hydroxamique Acide méthyl-16 PGF2 bêta hydroxamique Acide diméthyl-16,16 PG?2 alpha hydroxamique Acide diméthyl-16116 PGF2 bêta hydroxamique Acide éthyl-16 PGF2 alpha hydroxamique Acide éthyl-16 PGF2 bêta hydroxamique Acide diéthyl-16,16 PGF2 alpha hydroxamique Acide diéthyl-16,16 PGF2 buta hydroxamique Acide éthyl-16 méthyl-16 BES2 alpha hydroxamique Acide éthyl-16 méthyl-16 PGF2 bêta hydroxamique Acide dihydroxy-9,11 prostanhydroxamique Acide dihydroxy-9,11 prosténhydroxamique Acide bis(méthylène)-5,6 PGF1 alpha hydroxamique acide bis(méthylène)-5,6 méthyl-16 PGB1 alpha hydroxamique Acide bis(méthylène)-5,6 vinyl-15 PGy1 alpha hydroxamique Acide bis(méthylène)-5,6 cyclopropyl-15 PGF1 alpha hydroxamique acide bis(méthylène)-5,6 méthyl-16 vinyl-15 PGF1 alpha hydroxamique Acide bis(méthylène)-5,6 cyclopropyl-15 méthyl-16 PGF1 alpha hydroxami que acide méthano-5,6 PGF1 alpha hydroxamique Acide fluorométhano-5,6 PGF1 alpha hydroxamique Acide chlorométhano-5,6 PGF1 alpha hydroxamique Acide difluorométhano-5,6 PGF1 alpha hydroxamique Acide chlorofluorométhano-5,6 PGS1 alpha hydroxamique 5.Procédé de fabrication des composés définis dans B revendication 1 consistant dans l'action de l'hydroxylamine ou de l'un de ses sels sur un ester d'un acide prostanoique correspondant à la formule I, le reste NH - OH étant remplacé par un reste de formule - ORO dans laquelle R est un reste alcoyle léger. 6. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce qu'il est utilisé le chlorhydrate d'hydroxylamine en présence d'une base forte. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que la base forte est choisie parmi les méthylate et éthylate de sodium. 8. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que l'opération est faite dans un liquide inerte envers les réactifs en présence. 9. Procédé conforme à la revendication 8 caractérisé en ce que le liqniae est choyai panu le méthanol et l'éthanol.