Brevet FR2308368A1 — publié le 19761119

La présente invention concerne le sel de la céphalexine (acide 7-(D- -amino- - phénylacétamide)-3-méthyl-3-céphem-4-car- boxylique)avec la lysine (acide al,r-diaminohexanolque) ayant pour formule: comme médicament nouveau pour le traitement de maladies infectieuses. La céphalexine est un antibiotique du groupe des céphalosporines, insoluble dans l'eau et actif par voie orale, un avantage que ne présentent pas les autres antibiotiques similaires. La céphalexine est très bien absorbée et donne des taux plasmatiques élevés; elle est fréquemment utilisée dans le traitement de maladies infectieuses, spécialement celles des tractus respiratoire et urinaire, ainsi que dans la prophylaxie des infections postopératoires.Les tentatives effectuées jusgu'à ce jour en vue d'utiliser la céphalexine par injections sous la fom me de sel sodigue ou potassique n'ont pas donné de résultats satisfaisants car, non seulement elle cause une vive douleur lors de son injection, son absorption est faible par rapport à l'administration par voie orale. I1 en résulte qu'on doit recourir à d'autres céphalosporines injectables comme la céphaloridine pour le traitement de la première phase d'un processus infectieux aigu et poursuivre le traitement en administrant la céphalexine par voie orale. On évite ainsi l'utilisation d'antibiotiques injectables pendant une période prolongée. Toutefois, l'utilisation successive de deux antibioti ques différents au cours d'un même processus infectieux n' est pas désirable, car il se produit des antagonismes entre eux. Ces inconvénients ne se produisent pas avec la céphalexine-lysine, car ce sel soluble dans l'eau et pratiquement atoxique peut être administré sous forme d'injections du fait qu'il ne produit pas de douleur intense et que son absorption est excellente. Ceci permet de commencer le traitement d'un processus infectieux avec la céphalexine-lysine sous forme d'injections et de le continuer avec ce même médicament administré par voie orale, sous forme de cachets, de suspension ou de solution. On évi te ainsi l'antagonisme entre antibiotiques différents dont il a été parlé plus haut. Le sel de la céphalexine avec la lysine se présente sous la forme d'une poudre cristalline de couleur blanc-jaunâtre dont la plage de fusion est de 168 à 174-OC, Il se dissout dans l'eau en donnant une solution de couleur jaune clair et il est insoluble dans l'éther et les autres solvants non polaires. Du point de vue de son analyse, la céphalexine-lysine peut être identifiée par chromatographie en couche mince et par spectroscopie. En chromatographie en couche mince, en utilisant comme système de solvants du n-butanol, de l'eau, de l'acide acétique et de l'éthanol dans des proportions respectives de 5/2/1,5/1,5 et des plaques d'alumine Merck N 254, on observe deux taches (révélées avec des vapeurs d'iode) qui correspondent respectivement à l'acide 7-(D- -amino- -phénylacétamido)-3 méthyl-3-céphem-4-carboxylique (céphalexine) et à l'acide , -di aminohexanoïgue (lysine). Dans le spectre ultraviolet, on ob serve un maximum à 260 m avec un E1%m de ~ 140 dans l'eau.Dans 1cm l'analyse des impuretés, les valeurs trouvées sont: a) ions de chlorure (100 ppm, b) ions de sulfate 4200 ppm, c) métaux lourds 1 ppm, d) arsenic ( 2 ppm, Humidité (K.Fischer) Résidu de calcination Teneur en soufre 6'50 + 0,3%, Teneur en céphalexine 70,50 + 2%. Les doses recommandées de céphalexine-lysine par injection intramusculaire chez l'adulte sont de 2 à 4 g par jour, suivant la gravité du cas. Dans le cas d'enfants, les doses convenables varient entre 30 et 50 mg/kg par jour, bien qu'on puisse les augmenter jusqu'à 100 mg par kilo et par jour en cas d' infections graves. Exemple 1 Préparation de formes inJectables La préparation de 1000 flacons s'effectue en atmosphère stérile ayant une humidité relative inférieure à 27% et les flacons à utiliser sont préalablement lavés et stérilisés à 2000C pendant deux heures. On remplit ensuite les flacons avec 1,42 g du sel céphalexine-lysine préalablement tamisé dans des conditions stériles à travers un tamis ayant 1 mm d'ouverture de maille. On ferme immédiatement les flacons. On prépare en même temps 1000 ampoules contenant chacune 4,0 ml d'eau bidistillée et stérilisée, et on stérilise pendant 30 minutes en autoclave. Le contenu d'un flacon se dissout dans le contenu d' une ampoule en formant une solution parentérale qui peut aussi être mélangée à des infusions endoveineuses comme le glucose ou des infusions salines. Exemple 2 Préparation de capsules Pour le préparation de 1000 capsules, on effectue le mélange suivant: Sel de céphalexine-lysine 7.100 g Silice colloïdale 150 g Stéarate de magnésium 150 g. La préparation s'effectue dans une atmosphère ayant une humidité relative de 27 et on passe le mélange à travers un tamis ayant îmm d'ouverture de maille. Après avoir homogénéi- sé le mélange pendant 30 minutes, on remplit les capsules de gélatine avec 0,74 g de ce mélange, ce qui équivaut à 0,71 g de sel de céphalexine-lysine. Exemple 3 Taux sanguins de la céphalexine Des études comparatives sur les taux sanguins de céphalexine obtenus après administration parentérale et orale de lg d'antibiotique ont indiqué que le médicament, sous la forme de son sel sodique, n'est pas aussi bien absorbé après injection intramusculaire qu'après administration orale. On a comparé les taux sanguins du monohydrate de céphalexine administré par voie orale aux taux sanguins des sels antibiotiques selon l'invention administrés par voie orale et par injections intramusculaires à l'homme et aux animaux. Le Tableau 1 indique les taux sanguins chez un lapin après administration orale de monohydrate de céphalexine et ceux obtenus après administration orale et parentérale d'une préparation lyophilisée de lysine 7-(D-d-aminophénylacétamido) -3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate. Il est clair qu'on obtient des taux sanguins si-milaires de céphalexine avec les trois traitements. Tableau 1 Taux sanguins de céphalexine chez le lapin après administration de quantités équivalentes de sel de lysine et de monohydrate de céphalexine (20 mg/kg de céphalexine) Sel de lysine - VOIE ORALE 1h 2h 4h 6h Lapin 1 12,8 9,25 2,2 1,0 Lapin 2 14,4 6,1 0,79 0,29 Lapin 3 22,8 12,0 2,54 0,00 Lapin 4 12,1 4,35 1,48 0,73 Médiane + 15,5+4,9 7,9+3,3 1,75+0,7 0,5+0,4 Sel de lysine -INTRAMUSCULAIRE 1 1 h 2 h 3h Lapin 1 21,2 10,4 2,3 1,09 Lapin 2 36,0 21,1 10,0 4,9 Lapin 3 22,7 17,7 6,9 3,0 Lapin 4 29,0 14,9 4,75 2,14 Lapin 5 26,7 11,1 Lapin 6 39,5 23,4 Médiane + 29,1+7,9 16,6+3,2 5,98+3,2 2,78+1,6 Monohydrate de céphalexine - VOIE ORBLE X h 1h 2h 4h 6h Lapin 1 12,9 6,1 3,2 1,42 Lapin 2 13,7 6,4 0,56 0,18 Lapin 3 21,4 21,6 7,3 1,?4 0,86 Lapin 4 23,1 11,1 Médiane + 22,3+2,4 14,8+4,6 6,6+0,6 1,83+1,3 0,829i Une étude comparative similaire à celle dont les résultats sont indiqués au Tableau 1 a été effectuée sur des volontaires humains traités avec l'équivalent de 1 g de céphalexine. le Tableau 2 montre que des taux sanguins similaires de céphalexine sont obtenus par injection intramusculaire du sel de lysine et de céphalexine et par administration orale de monohydrate de céphalexine. Les renseignements supplémentaires fournis au Tableau 3 confirment les taux sanguins de céphalexine chez vingt volontaires humains après injection intramusculaire du sel de lysine de la céphalexine. Tableau 2 Taux sanguins de céphalexine chez des humains volontaires après administration du sel de lysine de la céphalexine et du monohy drate de céphalexine (éguivalent à 1 g de céphalexine). Sel de lysine de la céphalexinehalexine - INTRAMUSCULAIRE Personne 0,5 h 0,75 h 1 h 1,5 h 2 h 2,5 h 3 h 4 h 1 22,3 18,7 10,8 2,5 2 24,3 20,3 12,1 3,3 3 20,5 19,2 11,4 3,8 4 8,1 11,9 12,0 6,5 5 27,5 16,0 7,8 2,9 6 18,5 13,8 10,4 4,9 Médiane 22,4 23 19,4 14,9 11,6 9,1 6,5 3,5 + + + + + + + # 1,6 4,5 0,7 1,5 0,6 0,6 1,8 0,9 Monohydrate de céphalexine - VOIE ORALE Personne Q*5 h 0,75 h 1 h 1,5 h 2 h 2,5 h 4 h 6 h 1 9,6 20,14 17,4 3,13 2 18,7 30,6 16,4 3,32 1,71 3 26,7 15,9 3,32 1,05 4 29,83 14,4 3,32 0,69 5 34,2 8,74 2,95 0,14 6 20,61 24,4 5,2 1,24 Médiane 14,2+6,4 27,5#5,6 16,2#5,0 27,1#1,1 0,78+0,6 # Tableau 3 Sérum sanguin g/ml Urine g/ml Patient minutes heures 10 20 30 40 60 120 240 2 4 8 A 6,8 10,4 10,2 12,6 13,3 7,0 N.D. 2370 1301 313 B N.D. 7,5 9,9 11,8 14,0 11,4 N.D. 1197 2127 N.S. C 6,8 18,8 18,9 16,8 19,2 14,2 2,5 1783 5392 511 D 6,6 12,0 15,0 16,3 18,4 18,3 5,0 410 818 140 E 7,4 11,2 15,6 14,6 13,6 8,8 N.D. 2583 2857 64 F 3,0 6,2 7,6 9,6 10,2 10,5 4,8 2966 5516 608 G 5,0 6,6 8,1 9,0 13,2 10,0 5,4 2963 132? 50 H 9,6 16,0 16,6 15,4 11,0 8,6 7,6 1468 1146 118 J 16,5 20,4 22,0 25,5 24,0 14,5 N.b. 5257 598 50 K 17,6 25,0 24,8 23,3 18,4 6,8 N.D. 1768 504 88 L 14,5 21,0 22,4 25,0 26,0 16,4 R.D. 1118 844 294 M 6,6 10,0 12,8 15,8 15,6 10,4 6,4 1369 1300 267 N 16,0 22,4 25,0 ?5,2 24,0 15,2 N.D. 6307 824 543 P 19,5 22,7 23,4 22,6 22,5 19,2 N.fl. 4252 1880 50 Q 21,0 22,0 23,0 22,0 19,8 10,6 N.T). 6982 3515 121 R 21,0 25,0 26,0 25,0 19,6 12,6 N.I > . 804 1838 200 î8,4 30,0 29,0 23,0 19,2 6,4 N.D. 3847 1693 N.S. T 20,0 35,0 35,0 30,0 28,5 20,0 N.D. 3096 2504 816 U 20,0 25,0 28,0 29,5 28,2 16,5 N.D. 1004 614 112 V 24,0 32,0 30,0 25,0 17,2 8,2 N.D. 389 505 81 N.I > . = non décelé (taux minimal décelable 2,0 g/ml N.S. = pas d'échantillon Exemple 4 Toxicité du sel de lysine de la céphalexine On a déterminé la toxicité des sels de céphalosporine selon l'invention. Il est décrit ci-après divers essais effectués avec le sel de lysine de la céphalexine. Toxicité aigüe On a obtenu chez le rat et le cobaye les valeurs de DL50 ci-après Rat Cobaye sous-cutanée 6 g/kg 3 à 6 g/kg intrapéritonéale 6 g/kg 3 g/kg Toxicité subaigüe chez le rat On a fait à quatre groupes d'animaux (10 mâles et 10 Semelles) des injections du sel de lysine de la céphalexine pendant une durée totale d'un mois, à raison de six injections par semaine, en utilisant les doses suivantes:: Groupe I Référence solution de NaCi à O,9% poids/volume) 5 cm3/kg Groupe II Sel de lysine de la céphalexine 50 mg/kg Groupe III Sel de lysine de la céphalexine 150 mg/kg Groupe IV Sel de lysine de la céphalexine 500 mg/kg Après quinze jours de traitement, lorsqu'aucun signe de toxicité n'a été observé, on a augmenté les doses du groupe IV en les portant à 1000 mg.kg. Le produit nta eu aucune influence sur le taux de croissance et la consommation d'aliments est restée comparable dans tous les groupes. On a mesuré les paramètres suivants du sang et de l' urine, avant l'expérience et à la fin de celle-ci. Sang: taux d'hémoglobine; compte des érythrocytes, des leucocy tes et compte différentiel des leucocytes; volume des cellules agglomérées; concentration corpusculaire moyenne d'hémoglobine, concentrations totales de protéines, de glucose et d'urée; concentrations de phosphatase alcaline, de transaminase glutamique-oxaloacétigue (GOY) et de transaminase glutamique pyrurique (GPT). noa aussi pré paré des protéinogrammes des sérums. Urine:pH; on a mesuré la concentration de protéines, de glucose, de cétones, de corps, de bilirubine, d'urobilimogène. On a aussi noté la présence ou l'absence de sang. Il y a eu une légère diminution de la concentration totale de protéines après les doses de 1000 mg/kg et une légère diminution de la concentration d'urée après les doses de 150 mg/kg. Il y a eu protéinurie aux doses de 500 et 1000 mg/kght des signes d'hématurie ont été observés chez un seul rat après les doses de 1000 mg/kg. Macroscopiquement, le seul changement observé a été une augmentation notable (P0,05) du poids du rein à des doses de 150 à 1000 mg/kg. Microscopiquement, on a observé un grand volume d'eau dans le pelvis rénal d'un seul rat traité avec une dose maximale. Tolérance aux injections intramusculaires On a injecté 1 ml de sel de lysine de la céphalexine (250 mg de solution à 25%) dans un muscle vaste de cinq lapins albinos (1,5 à 2 kg). Soixante-douze heures plus tard, ces animaux ont été sacrifiés et les préparations musculaires correspondantes ont été examinées pour déterminer l'intensité et l'étendue de la détérioration du muscle. On a procédé de même avec la céphapyrine, la céphalotine et la céphaloridine. On a constaté que le degré de nécrose7et de prolifération de sarcolemmes observé avec le sel de lysine de la céphalexine tétait pas différent de celui observé avec les autres céphalosporines. Tolérance aux in;iections intraveineuses On a injecté chaque jour pendant huit Jours 1,41 g de sel de lysine de la céphalexine dissous dans 10 cm3 d'eau stérile dans la saphène droite de quatre chiens bâtards pesant de 16 à 21 kg. Comme référence, on a injecté dans la saphène gauche 10 cm3 de solution saline normale.Après huit jours de traitement, les animaux ont été sacrifiés, autopsiés et les saphènes ont été enlevées. On n'a observé aucun signe d'intolérance et il n'y a eu aucune différence entre les veines où a été injecté le sel de lysine de la céphalexine et celtes où a été in jectée la solution saline normale. Compatibilité avec le sang humain in vitro" On a prélevé du sang sur cing volontaires en utilisant 0,1 cm3 d'héparine comme anticoagulant, on la mélangé ê 3 cm3 de sel de lysine de la céphalexine (14,5M dans de l'eau distillée) et on a centrifugé le mélange. On'n'a observé aucune hémolyse lors de l'étude spectrophotométrique à 546 nm. Comptabilité avec le sang "in vivo On a injecté à cinq chiens bâtards (15 à 22 kg) privés de nourriture pendant douze heures 1,41-g de sel de lysine de la céphalexine dissous dans 4 ml d'eau. On leur a prélevé du sang 1, 5 et 15 minutes après l'injection. Le sérum a été séparé par centrifugation et l'extinction mesurée dans un spectrophotométre à 546 nm. Aucune hémolyse n'a été observée dans le sérum, tant avant qu'après l'administration du sel de lysine de la céphalexine. Tératologie Au cours de ces recherches, on a utilisé des rats Wis tar femelles ayant atteint la maturité sexuelle. Leur poids moyen au début de l'expérience était de 218 g. Après accouplement avec des males aptes à la reproduction (5 femelles pour chaque mâle), les animaux ont été répartis en différents groupes: Groupe de Groupe II Groupe III Groupe IV référence (20 m;/kgZiOUrl (50 mg/kg/jour) (300 mg/kg/;iour) 17 15 16 16 Quarante-huit rats Wistar, références d'expériences précédentes ont été aussi utilisés comme "référence de base". On a obtenu les résultats suivants: a) Indice de gestation les différents groupes ont montré l'indice de gestation suivant: Référence de Groupe de Groupe II Groupe III Groupe IV base +) référence 25 mu sOmg 300 mg 83,3 76,4,% 81,2% 87,5% 87,5 +) Chiffres normaux pour colonie. b) Courbe de croissance - Consommation de nourriture - S:srmptôacs généraux L'augmentation de poids chez les animaux traités a été considérablement inférieure (P c) Mortalité Pas de mort, dans aucun des groupes. d) Développement foetal 1) Corpora lutea, implantations et avortements. Le nombre moyen de corpora lutea et d'implantations fut similaire chez les animaux traités et ceux du groupe de référence. Il n'y a pas eu d'avortement. 2) Réabsorption foetale. On a noté une légère augmentation de la réabsorption foetale dans les groupes II et III, mais dans le groupe IV le pourcentage n'a pas été différent de celui du groupe de référence. 3) Foetus viables - Poids des foetus. Il n'y a pas eu de différence notable (P 4) Foetus nains (mutations congénitales). On n'a cons taté aucune différence entre les groupes traités et le groupe de référence en ce qui concerne le nombre de foetus nains. 5) Malformations - On n' a constaté aucune malformation. 6) Croissance retardée - Aucune différence n'a été constatée à ce sujet entre les groupes traités et le groupe de référence. e) Autopsie des mères Aucun organe n'a été affecté chez l'un ou l'autre des animaux en gestation. Exemple 5 Stabilité du sel de lysine de la céphalexine La stabilité du sel de lysine de la céphalexine a té examinée par des méthodes accélérées. On a constaté que la dégradation suivait la cinétique de pseudo premier ordre. L'étude de la stabilité a été effectuée en se basant sur des échantillons placés dans des fours à température constante, respectivement 600C, 41,5 C et à la température ambiante (250C). Les échantillons ont été retirés à des intervalles de temps et analysés pour déterminer leur activité restante.On a obtenu les résultats suivants: Echantillon 1 10 Jours 45 jours 90 ;jours 600C 80, 1% 66,7% 41,50C 98,2 95,5% température ambiante 100% Echantillon 2 3 jours 10 jours 30 jours 90 jours 600C 90,7% 77,1 68,6% 41,5 C -92,7,45 88,8% température ambiante 98,8% 97,7%. Les courbes de dégradation ont été déterminées en utilisant l'analyse de régression în./normal. L'étude de stabilité accélérée a permis de prévoir une vie en rayon d'environ 2,5 années pour l'Echantillon 1 et d'environ 2,2 années pour l'Echantillon 2. Exemple 6 Etudes de tolérance et de dosage On a étudié la tolérance intramusculaire à la préparation sur 83 patients (38 hommes et 45 fenmes) agés de 22 à 79 ans (âge moyen 45,5 ans). Ces malades souffraient du tractus urinaire, du tractus respiratoire ou dtinfections du système otorhinolaryngien. On leur a administré à des intervalles appropriés des injections intramusculaires de 1,42 g de sel de lysine de la céphalexine dissous dans 4 ml d'eau. Etudes des doses On a fait aux patients une injection toutes les 24 heures, toutes les 12 heures, toutes les 8 heures ou toutes les 6 heures. On a obtenu de bons résultats dans les affections du tractus urinaire avec une injection toute les 12 heures. Pour les infections du système otorhinolaryngien et du tractus respiratoire, il a fallu une injection toutes les 8 heures. Tolérance générale et locale. On a noté les effets locaux à l'endroit de l'injection, par exemple douleur, encapsulation et inflammation. Effets généraux: On a étudié les altérations éventuelles des systèmes nerveux central et périphérique ainsi que du système cardiovasculaire. On a surveillé aussi la présence ou l'absence d'urticaire. On n'a constaté aucun effet de ce genre. Effets gastro-intestinaux: Vomissements, diarrhée, dyspepsie, inflammations buccales, etc.. Dans ce groupe de patients, on a observé un cas de glossite.On n'a constaté aucun autre effet secondaire. Exemple 7 Action du sel de lysine de la céphalexine dans le traitement des affections du tractus respiratoire. On a étudié un total de 69 patients âgés de 5 à 84 ans (age moyen 45,06 ans). Le poids de ces patients variait de 15 à 88 kg (poids moyen 60,76 kg). 49 étaient du sexe masculin et 20 du sexe féminin. La plupart des patients traités souffraient d'affections du tractus respiratoire.Les diagnostics, les temps d'évolution de la maladie et l'état général de chaque patient avant le traitement sont indiqués au Tableau 4. Tableau 4 Etat général du patient durée avant trai Diagnostic Cas d'évolution ~ tement de 4 à un moy- mau de 4 à un bon en vais ~ Bronchopneuinonie 7 3 4 0 1 2 4 Pneumonie 12 2 10 0 1 8 3 Bronchite chronique 20 0 o 20 1 17 2 Bronchite aigüe 16 6 8 0 6 8 2 Amygdalite 4 4 0 0 , 3 1 0 Bronchiectase 2 O 0 2 0 2 0 Bronchite asthmatique 8 3 3 2 4 3 1 Total des cas 69 18 25 24 16 41 12 Les micro-organismes isolés avant traitement étaient les suivants: Micrococcus catarralis B. Pfeiffer N.Friedlander Neumococcus Estreptococcus Traitement préalable et résultats: Quarante-cept cas avaient déjà été traités sans suc cès avec les antibiotiques suivants: rifampicine, pénicilline, streptomycine, tétracycline, ampicilline, P.A.S., hydrazides, érythromycine, chloramphénicol, triméthoprime, sulfaméthoxazol, sulfonamides. Posologie 1 g toutes les 8 heures - 47 cas. Résultats du traitement: Evolution de la fièvre. Cinquante-quatre patients avaient une température comprise entre 37,50C et 390C avant de commencer le traitement avec le sel de lysine de la céphalexine. Après quatre jours, cinquante-deux d'entre eux n'avaient plus de fièvre. Il a fallu quatre jours de plus de traitement pour diminuer la température des deux autres patients. Evolution de la toux. L'intensité de la toux a été évaluée d'après le barême suivant: 3 = prononcée 2 = moyenne 1 = légère 0 = pas de toux L'intensité moyenne de la toux avant traitement t2,34) était nettement différente (P 0,005) de celle obtenue après traitement (0,82) à l'analyse statistique par le test "t de l'étudiant. Evolution de l'intensité des stertors à l'auscultation. En notant 3 un ronflement prononcé, 2 un ronflement moyen, I un ronflement léger et O l'absence de stertor, on a constaté que les valeurs moyennes respectives avant (1,5) et après (0,28) traitement étaient nettement différentes (p Récapitulation des résultats Guérison clinique et bactériologique 39 cas Amélioration (bons résultats antibiotiques, persistance de la toux et d'autres symptômes à 1' auscultation 28 cas Pas de changement ................... 2 cas Tolérance On n'a constaté aucun symptôme d'anaphylaxie ou d' hypersensibilité, sauf dans un cas où un patient agé de 52 ans et atteint de bronchite chronique a dû abandonner le traitement par suite d'urticaire. Exemple 8 Action du sel de lysine de la céphalexine dans les affections du tractus urinaire. On a traité quarante-six patients dont l'age variait entre 7 et 79 ans (age moyen 40 ans). 28 étaient du sexe mascu- lin, 18 du sexe féminin. lies diagnostics se répartissaient comme suit: piélite 2 cas piélocystite 2 cas piélo-néphrite 14 cas cystite 24 cas prostatite 2 cas orchite 2 cas 46 cas Traitements antérieurs Quarante-guatre de ces patients avaient été traités sans succès avec l'un ou l'autre des antibiotiques suivants: pénicilline, streptomycine, acide nalidixique, terr amycine, acide oxolinique et chloramphénicol. Micro-organismes isolés par culture d'échantillons d'urines. - Klebsiella - Entérobacter - Proteus Mirabilis - Entérocoques - E. Coli Posologie. I inJection de 1 g toutes les 12 heures. .45 cas 1 injection de 1 g toutes les 24 heures.. a cas. Durée du traitement. 5 jours 4 cas 6 jours 16 cas 7 jours 18 cas 12jours 8 cas Résultat du traitement. Guérison clinique et bactériologique 36 cas Amélioration 4 cas Pas de changement 6 cas Exemple 9 Effet du sel de lysine de la céphalexine sur le système nerveux central. Les études sur le système nerveux central ont été effectuées comme suit: 1) Profil Irwin chez la souris. Le sel de lysine de la céphalexine n'a pas eu d'effet discernable aux doses administrées (1 g per os ou 1 g par injection intrapéritonéale). 2) Activité antoconvulsive: Pentaméthylènetétrazol. Le sel de lysine de la cephalexine n'a montré aucune activité à des doses de 300 mg/kg par injection intrapéritonéale. Strychnine. Le sel de lysine de la céphalexine n' a montré aucune activité à des doses de 300 mg/kg. Electrochoc. Le sel de lysine de la céphalexine, à des doses intrapéritonéales de 300 mg/kg a prolongé la période de latence des convulsions cloniques et protégé les animaux contre la mort. Il n'a pas agi de la même façon sur les convul sions tonigues. 3) Activité contre la ptose de la réserpine. A des doses de 300 mg/kg par injections intrapéritonéales, le sel de lysine de la réserpine n' a montré aucune activité au cours de cette épreuve. 4) Activité contre les effets de l'onotrémorine. Le sel de lysine de la céphalexine n'a montré aucun effet à des doses de 300 mg/kg par injection intrapéritonéale. 5) Augmentation du temps de sommeil provoqué par les barbiturates. lie sel de lysine de la céphalexine a montré un léger effet renforçateur, augmentant le temps de sommeil de 20 minutes environ, à des doses de 300 mg/kg par injection intrapéritonéale. Il ressort de ces épreuves que le sel de lysine de la céphalexine n1 a aucun effet sur le système nerveux central. Exemple 10 Action du sel de lysine de la céphalexine sur le système cardiovasculaire. L'injection intraveineuse du sel de lysine de la céphalexine à des rats anesthésiées au chloratose et préparés pour la mesure de la pression sanguine, du rythme cardiaque et du rythme respiratoire n'a provoqué aucun effet contraire. On n'a constaté aucun changement des paramètres mesurés à des doses allant jusqu'à 900 mg/kg (30 mg/kg/minute pendant 30 minutes). On a obtenu des réactions normales à l'adrénaline, l'acétylcholine, l'occlusion carotidienne bilatérale et la stimulation électrique du nerf vague descendant. Il faut donc en conclure que le sel de lysine de la céphalexine n'a pas d'effet décelable sur les paramètres cardi vasculaires ou sur le système nerveux autonome. Pour ce dernier système, ceci est confirmé par l'absence d'effet contre les contractions provoquées dans l'iléon isolé de cobaye par l'histamine, l'acétylcholine et la sérotomine. - REVSiDICATIONS - 1.- Médicament antibiotique caractérisé en ce qutil est constitué par le sel de la céphalexine (acide 7-(D--amino- - phényl acétamide) -3-méthyl-3 -céphem-4-c arboxylique) avec la lysine (acide &alpha;#-diaminohexanoïque) ayant pour formule: qui est soluble dans l'eau et peut donc être administré aussi bien par voie orale que sous forme d'injections intramusculai- res et intraveineuses. 2.- Médicament selon la revendication 1; caractérisé en ce que la formule injectable contient une quantité de substance active comprise entre 0,1 et 2,5 g 3.- Médicament selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que 11 administration orale peut s' effectuer sous forme de capsules, de suspensions ou de solutions avec les excipients appropriés.