Brevet FR2297835A1 — publié le 19760813

La présente invention se rapporte à des nouveaux esters formés entre des acides aralcanoicues et des dérivés substitués de 1 t acide salicylique. les composés ainsi visés par l'invention sont définis par la formule I formule dans laquelle R représente un atome de brome ou de chlore ou un groupe nitro; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste méthyle; Ar représente un reste phényle portant un reste alcoyle, cycloalcoyle, phényle ou benzoyle ou bien un reste naphtyle portant facultativement un reste méthoxy. Sont également visés par l'ln-fention les sels formés entre les composés définis ci-dessus et les métaux. À titre d'exemples non limitatifs de métaux pouvant se trouver dans les sels de l'invention, il peut être cité le sodium, le potassium, le lithium, le calcium, le strontium, le magnésium, l'aluminium, le fer, le zinc, le manganèse et le bismuth. Sont aussi visés par l'invention les sels formés entre lesdits composés et les bases azotées. À titre d'exemples non limitatifs de bases azotées pouvant se trouver combinées dans les sels de l'invention, il peut être cité l'ammoniac, les amines primaires, secondaires ou tertiaires et les hétérocycles azotés. les composés de l'invention et leurs sels possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes; ils présentent notamment des activités analgésiques, antirhgmatismales, antiinflammatoires et/ou antipyrétiques permettant leur emploi notamment dans les cas de goutte, arthrose, polyarthrite rhumatoide, spondylarthrite ankylosante, affections abarticulaires, etc L'invention vise aus un procédé de fabrication des composés définis par la formule I, procédé suivant lequel on fait agir un acide salicylique de formule II dans laquelle R est comme il a été dit pour la formule I, sur un halogénure d'acide aralcanoique de formule Ar-CHR'-CO-X, X étant un atome halogène choisi parmi le brome, le chlore et l'iode. On opère, de preference, en présence d'un accepteur d'acide choisi, par exemple, parmi les bases alcalines, les carbonates-alcalmis et le bases azotées tertiaires comme, par exemple, la triméthylamine, 1 triéthylamine, la bributylamine, la pyridine, les picolines, la M-méthylmorpholine et la diméthylaniline. On peut aussi utiliser un sel alcalin de l'acide salicylique de formule Il å la place de l'acide. On opère, de preference, dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un N,N-dialcoylcarboxamide ou leurs mélanges. La température de la réaction n'est généralement pas critique mais des rendements meilleurs peuvent être obtenus en choisissant convenablement la température dans chaque cas; il est souvent préférable d'opérer à basse température comme, par exemple, entre O et 100C, pour éviter la formation de sous produit mais cette indication n'est nullement restrictive; une température supérieure à celle de l'ambiante est généralement utile pour achever la réaction. Quelques exemples sont donnés ci-après ; ces exemples sont purement illustratifs et ne limitent en rien l'invention. Exemple 1 chloro-5 0-[(méthoxy-6 naphthyl-2)-2 propionyl] salicylique Dans deux litres de benzène, on introduit 174 grammes (1 mole) d'acide chloro-5 salicylique et 101 grammes (1 mole) de triéthylamine; on agite jusqu'à dissolution puis introduit, doucement et en agitant, 250 grammes (1 mole) de chlorure de (méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionyle; cette addition terminée, on porte au reflux pendant 30 minutes puis refroidit et élimine le chlorhydrate de triéthylamine par filtration; le benzène est évaporé sous pression réduite et le résidu est lavé au pentane puis séché dans un courant d'air sec; on peut recristalliser dans l'éthanol aqueux. Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant le chlorure de (méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionyle par un autre halogénure d'acide de formule Ar-CE(R')-CO-X, on peut obtenir les composés suivants Acide chloro-5 0-/Raphtyl-l )acéty17 salicylique Acide chloro-5 O-[(naphthyl-1)-2 propionyl7 salicylique Acide chloro-5 O-TÇméthoxy-6 naphtyl-2) acétyl7 salicylique Acide chloro-5 O-[(isobutyl-4 pnényl) acétyl7 salicylique Acide chloro-5 O-[(isobutyl-4 phényl)-2 propionyl7 salicylique Acide chloro-5 O-[(cyclohexyl-4 phényl) acétyjî salicylique Acide chloro-5 O-[(cyclohexyl-4 phényl)-2 propionyl] salicylique Acide chloro-5 O-((biphényl-4 acétyl7 salicylique Acide chloro-5 O-[(biphényl-4)-2 propionyl7 salicylique Acide chloro-5 O-[(benzoyl-3 phényl) acétyl7 salicylique Acide chloro-5 O-[(benzoyl-3 phényl)-2 propio-nyl7 salicylique Acide chloro-5 O-[(benzoyl-4 phényl= acétyl] salicylique Acide chloro-5 O-[benzoyl-4 phényl)-2 propionyl7 salicylique Exemple 3 Acide bromo-5 [(benzoyl-3 hényl)-2 propionyl7 salicylique Dans 2 litres de dioxanne sec, on introduit 121 grammes (1 mole) de diméthylaniline et 218 grammes (1 mole) d'acide bromo-5 salicylique; on porte vers 40 C et ajoute peu à peu, en agitant, 273 grammes (1 mole) de chlorure de (benzoyl-3 phényl)-2 propio nyle; lorsaue làddition est terminée, on distille le aioxanne en terminant sous pression réduite; le résidu est repris par 750 millilitres d'acide chlorhydrique 2 M; on essore et lave avec 100 millilitres d'acide chlorhydrique 2 M puis deux fois avec de l'eau; le résidu insoluble est séché et recristallisé dans l'al cool aqueux. Exemple 4 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant le chlorure de (benzoyl-3 phényl)-2 propionyle par un autre halogénure d'acide de formule Ar-CH(R')-CO-X, on peut obtenir les composés suivants Acide bromo-5 O-[(naphthyl-1) acétyl7 salicylique Acide bromo-5 O-[(naphthyl-1=-2 propionyl] salicylique Acide bromo-5 O-[(méthoxy-6 naphtyl-2) acétyl7 salicylique Acide bromo-5 O-/tméthoxy-6 naphthyl-2)-2 propionyl7 salicylique Acide bromo-5 O-[(isobutyl-4 phényl) acétyl] salicylique Acide bromo-5 O-[(isobutyl-4 phényl)-2 propionyl/ salicylique Acide bromo-5 O-[(cyclohexyl-4 phényl) acétyl7 salicylique Acide bromo-5 O-[(cyclohexyl-4 phényl)-2 propionyl7 salicylique Acide bromo-5 O-[(biphényl-4) acétyl7 salicylique Acide bromo-5 O-[(biphényl-4)-2 propiony17 salicylique Acide bromo-5 O-[(benzoyl-3 phényl) acétyl7 salicylique Acide bromo-5 O-[(benzyol-4 ntényl) acévy17 salicylique Acide bromo-5 O-[(benzoyl-3 phényl)-2 propionyl] salicylique Exemple mole Acide nitro-5 [(isobutyl-4 phényl)-2 propionyl] salicylique Dans un litre ae benzene sec, on introduit 205 grammes (1 mole) de nitro-5 salicylate de sodium; on ajoute peu à peu, en agitant, 225 grammes (1 mole) de chlorure d'(isobutyl-4 phényl)-2 propionyle; lorsque l'addition est terminée, on porte au reflux pendant une heure, éliminé le chlorure de sodium par filtration et distille le benzène au bain-marie en terminant sous pression réduite; le résidu est séché et recristallisé dans l'alcool aqueux. Exemple 6 En opérant comme dans l'eemple 1 et en remplaçant le chlorure d'(isobutyl-4 phényl)-2 propionyle par un autre halogénure d'acide de formule Ar-CH(R')-CO-X, on peut obtenir les composés suivants Acide nitro-5 O-[(naphthyl-1) acétyl] salicylique Acide nitro-5 0-/tnaphtyl-l)-2 propiony17 salicylique Acide nitro-5 O-[(méthoxy-6 naphtyl-2) acétyl7 salicylique Acidenitro-5 O-[méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionyl] salicylique Acide nitro-5 O-[(isobutyl-4 phényl) acétyl7 salicylique Acide nitro-5 O-[(cyclohexyl-4 phényl) acétyl7 salicylique Acide nitro-5 O-[(cyclohexyl-4 phényl)-2 propionyJl salicylique Acide nitro-5 O-[(biphényl-4)acétyl] salicylique Acide nitro-5 O-[(biphényl-4)-2 propionyl] salicylique Acide nitro-5 O-[(benzoyl-3 phényl) acéty7 salicylique Acide nitro-5 O-[(benzoyl-3 phényl)-2 propionyl] salicylique Acide nitro-5 O-[(benzoyl-4 phényl) acétyl7 salicylique Acide nitro-5 O-[(benzoyl-4 phényl)-2 propionyl7 salicylique Exemple 7 Chloro-5 [(méthoxy-6 napthyl-2)-2 propionyl] salicylique de sodium Dans 2 litres d1éthanol, on introduit 386 grammes (1 mole) d'acide (méthoxy-6 naDhtyl-2)-2 propionylsalicylique puis ajoute une solution aqueuse concentrée contenant 40 grammes (1 mole) de s ude caustique; oq porte à ébullition et accorde le pH à 9 par addition de l'un ou autre des deux réactifs; l'méthanol aqueux est évaporé sous pression réduite. Exemple 8 Chloro-5 O-/tméthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionyl7 salicylate de diéthylamine On opère comme dans l'exemple 7 en utilisant 73 grammes (1 mole) de diéthylamine. R E V E N D I C A T I O S 1. Produits industriels nouveaux constitués par les composés définis par la formul I et leurs sels d'addition avec les métaux ou les bases azotées formule dans laquelle R représente un atome de brome ou de chlore ou un groupe nitro; X' représente un atome d'hydrogène ou un reste méthyle; Ar représente un reste phényle portant un reste alcoyle, cycloalcoyle, phényle ou benzoyle ou bien un reste naphtyle portant facultativement un reste méthoxy. 2. Produit conforme à la revendication 1 constitué par l'acide cnloro-5 O-[(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionyî7 salicylique. 3. Produit conforme à la revendieation 1 constitué par l'acide bromo-5 benzoyl-3 phényl)-2 propionyl7 salicylique. 4. Produit conforme à la revendication 1 constitué par l'acide nitro-5 [(isobutyl-4 phényl)-2 propionyl] salicylique. 5. Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Acide chlor & 5 O-[(naphthyl-1) acétyl7 salicylique Acide chloro-5 O-[(naphthyl-1)-2 propionyl7 salicylique Acide chloro-5 O-7tméthoxy-6 naphtyl-2) acétyl7 salicylique Acide chloro-5 O-[(isobutyl-4 phényl) acétyl7 salicylique Acide chloro-5 O-[(isobutyl-4 phényl)-2 propionyl7 salicylique Acide chloro-5 O-[(cyclohexyl-4 phényl) acétyl7;;salicylique Acide chloro-5 O-[(cyclohexyl-4 phényl)-2 propionyl] salicylique Acide chloro-5 O-[(biphényl-4) acétyl7 salicylique Acide chloro-5 O-[(biphényl-4)-2 propionyl7 salicylique Acide chloro-5 O-[(benzoyl-3 phényl) acétyl7 salicylique Acide chloro-5 O-[(benzoyl-3 phényl)-2 propiony17 salicylique Acide chloro-5 O-[(benzoyl-4 phényl) acétyl7 salicylique Acide chloro-5 O-[(benzoyl-4 phényl)-2 propionyl] salicylique 6.Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Acide bromo-5 O-[(naphthyl-1) acéthyl] salicylique Acide bromo-5 O-[(naphthyl-1)-2 propionyl7 salicylique Acide bromo-5 O-[(méthoxy-6 naphtyl-2) acétyl7 salicylique Acide bromo-5 O- g méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propicnyl7 salicylique Acide bromo-5 O-[(isobutyl-4 phényl) acétyl7 salicylique Acide bromo-5 O-[(isobutyl-4 phényl)-2 propionyl7 salicylique Acide bromo-5 O-[(cyclohexyl-4 phényl) acétyl7 salicylique Acide bromo-5 O-[(cyclohexyl-4 phényl)-2 propionyl7 salicylique Acide bromo-5 O-[(biphényl-4) acétyl] salicylique Acide bromo-5 O-[(biphényl-4)-2 propionyl] salicylique Acide bromo-5 O-[(benzoyl-3 phényl) acétyî7 salicylique Acide bromo-5 O-[(benzoyl-4 phényl) acétyl7 salicylique Acide bromo-5 O-/tbenzoyl-4 phényl)-2 propionyl] salicylique 7. Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Acide nitro-5 O-[(naphthyl-1) acétyl] salicylique Acide nitro-5 O-[(naphthyl-1)-2 propionyl7 salicylique Acide nitro-5 O-[(méthoxy-6 naphtyl-2) acétyl7 salicylique Acide nitro-5 O-[(méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propionyl7 salicylique Acide nitro-5 O-[(isobutyl-4 phényl) acétyl7 salicylique Acide nitro-5 O-[(cyclohexyl-4 phényl) acétya7 salicylique Acide nitro-5 O-[(cyclohexyl-4 phényl)-2 propionyl] salicylique Acide nitro-5 O-[(biphényl-4) acétyl7 salicylique Acide nitro-5 O-[(biphényl-4)-2 propionyl7 salicylique Acide nitro-5 O-[(benzoyl-3 phényl) acétyl7 salicylique Acide nitro-5 O-[(benzoyl-3 phényl)-2 propionyl7 salicylique Acide nitro-5 O-[(benzoyl-4 phényl) acétyl7 salicylique Acide nitro-5 O-[(benzoyl-4 phényl)-2 propiony17 salicylique 8. Procédé de fabrication des composés définis dans la revendication 1 consistant à faire agir un acide salicylique de formule II dans laquelle R est comme il a été dit pour la formule I, sur un halogénure d'acide aralcanoique de formule Ar-CHR'-CO-X, X étant un atome halogène choisi parmi le brome, le chlore et l'iode. 9. Procédé conforme à la revendication 8 caractérisé en ce que le milieu réaotionnel contient un accepteur d'acide choisi parmi les bases alcalines les carbonates alcalins et les bases azotées tertiaires. 10. Procédé conforme à la revendication 8 caractérisé en ce que l'acide aralcanoique est utilisé scus la forme de l'un de ses sels alcalins.