Brevet FR2300569A1 — publié le 19760910

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs TAYLOR John Bodenham et HARRISON Derek Ralph, a pour objet de nouvelles imidazolobenzodiazépines , ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, le procédé de préparation et l'application à titre de médicaments de ces nouveaux produits. L'invention a pour objet de nouvelles imidazolobenzodiazépines, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle (dans lesquels les radicaux alcoyles comportent de 1 à 5 atomes de carbone), un radical aryle ou un radical cycloalcoyle, ou R4 et R5 représentent avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé, substitué ou non substitué, pouvant contenir un autre hétéroatome. Lorsque R1 représente un atome d'halogène, il s'agit, de préférence, d'un atome de fluor, de chlore ou de brome, et plus particulièrement d'un atome de chlore. Lorsque R2 représente un atome d'halogène, il s'agit, de préférence, d'un atome de fluor, de chlore ou de brome, et plus particulièrement d'un atome de fluor ou de chlore. De plus, lorsque R2 est un atome d'halogène, il est, de préférence, en position ortho. R3 est, de préférence, un atome d'hydrogène. Lorsque R4 et R5 représentent un radical alcoyle, il s'agit, de préférence, d'un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle ou pentyle, et plus particulièrement d'un ra dical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle ou tert-butyle. Lorsque R4 et R5 représentent un radical hydroxyalcoyle, le radical alcoyle est, de préférence, un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle ou pentyle, et plus particulièrement un radical éthyle. Lorsque R4 et R5 représentent un radical aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle (ce dernier incluant les radicaux monoalcoylaminoalcoyle et dialcoylaminoalcoyle), les radicaux alcoyles sont, de préférence, des radicaux méthyle, éthyle, propyle ou butyle, et plus particulièrement des radicaux méthyle ou éthyle. Ainsi, R4 et R5 représentent, de préférence, un radical aminométhyle, aminoéthyle, diméthylaminoéthyle ou diéthylaminoéthyle ou encore un radical aminopropyle, aminobutyle, méthylaminométhyle, méthylaminoéthyle ou diméthylaminopropyle. Lorsque R4 et R5 représentent un radical aryle, celui-ci peut être mono ou di-nucléaire, tel que, par exemple, phényle ou naphtyle, et, de préférence, phényle. Lorsque R4 et R5 représentent un radical cycloalcoyle, celuici contient, de préférence, de 3 à 8 atomes de carbone et représente, plus particulièrement, un radical cyclohexyle. R4 et R5 peuvent être identiques - ils peuvent représenter, par exemple, un radical méthyle - ou différents, et, dans ce cas, l'un deux représente, de préférence, un atome d'hydrogène. Lorsque R4 et R5 représentent avec l'atome d'azote, un hété- rocycle, celui-ci est saturé, substitué ou non substitué, et peut contenir un second hétéroatome. N Comme exemples de radical hétérocyclique non substitué, on peut citer les radicaux pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, thiomorpholino et pipérazin-l-yl.Ces hétérocycles peuvent être substitués par des radicaux alcoyles contenant de 1 à 5 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle et propyle, par des radicaux hydroxyalcoyles contenant de 1 à 5 atomes de carbone, tels que hydroxyéthyle, par des radicaux dialcoylphosphinylalcoyles, dans lesquels le radical alcoyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone, tel que méthyle, par des radicaux cycloalcoylalcoyles, le radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone et le radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, tel que cyclopropylméthyle, par des radicaux alcényles comportant de 2 à 5 atomes de carbone, tel que allyle, par des radicaux aryles, tel que phényle, par des radicaux hétérocycliques azotés, tel que l-phényl 5-imidazolyl-4-one. Comme exemples de radicaux hétérocycliques substitués, on peut citer les radicaux 4-alcoyle pip-érazin-l-yl et, de préférence, 4-méthyl, 4-éthyl et 4-propyl-pipérazin-1-yl, les radicaux 4-hydroxyalcoyl-pipérazin-1-yl et, de préférence, 4-hydroxyéthylpipérazin-l-yl, les radicaux 4-dialcoylphosphinylalcoyl-pipérazin l-yl et, de préférence, 4-diméthylphosphinylméthyl-pipérazin-l-y les radicaux 4-cycloalcoylalcoyl-pipérazin-1-yl, et, de préférence, 4-cyclopropylméthyl-pipérazin-1-yl, les radicaux 4-alcényl-pipéra zin-l-yl et, de préférence, 4-allyl-pipérazin-1-yl, le radical 4-phényl-pipérazin-1-yl, le radical 4-(1-phényl 5-imidazolyl 4-one) pipéridin-l-yl. Parmi les composés de formule I, on retient, plus particulièrement, les composés suivants a) Les imidazolobenzodiazépines de formule I, dans laquelle R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyéthyle, un radical diméthylaminoéthyle ou diéthylaminoéthyle, un radical phényle ou un radical cyclohexyle, ou R4 et R5 représentent ensemble avec l'atome d'azote, un radical pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazinl-yl, 4-alcoyl-piperazin-1-yl, 4-hydroxyalcoyl-pipérazin-1-yl, 4-phényl-pipérazin-1-yl ou 4-(1-phényl 5-imidazolyl 4-one) pipé ridin-1-yl b) Les imidazolobenzodiazépines de formule I, dans laquelle R1 représente un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 et R5, identiques ou dif férents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyéthyle, un radical phényle ou un radical cyclohexyle, ou R4 et R5 représentent avec l'atome d'azote, un radical pipéridino, morpholino, pipérazin-1-yl, 4-alcoyl-piperazin-1-yl ou 4-hydroxyéthyl pipérazin-1-yl c) Les imidazolobenzodiazépines de formule I, dans laquelle R1 représente un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle, ou R4 et R5 représentent avec l'atome d'azote, un radical pipé razin-l-yl, 4-méthyl-pipérazin-1-yl, 4-éthyl-pipérazin-1-yl, 4propyl-pipérazin-1-yl ou 4-hydroxyéthyl-pipérazin-1-yl d) Les imidazolobenzodiazépines de formule I, dans laquelle R1 représente un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, R3 représente un atome d'hydrogène, et R4 et R5 représentent avec l'atome azote, un radical 4-méthyl-pipérazin-1-yl, 4-éthyl-pipérazin-1-yl ou 4-propyl-pipérazin-1-yl e) Les imidazolobenzodiazépines de formule I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, R3 représente un atome d'hydrogène, et R4 et R5 représentent avec l'atome d'azote, un radical 4-dialcoylphos phinylalcoyl-pipérazin-1-yl f) Les imidazolobenzodiazépines de formule I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, R3 représente un atome d'hydrogène, et R4 et R5 représentent avec l'atome d'azote, un radical 4-diméthylphosphinylméthyl-pipérazin-l-yl. La présente invention a également pour objet les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des composés de formule I. Parmi les acides minéraux, on peut citer, les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique et phosphorique ; parmi les acides organiques, on peut citer, les acides acétique, formique, benzoïque, maléfique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniqueset arylsulfoniques.Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer, de préférence, les tartrates et les alcanesulfonates et, plus particulièrement, les méthanesulfonates. Parmi les sels d'addition avec les acides des composés de l'invention, on peut citer plus particulièrement a) Les sels d'addition avec les acides des imidazolobenzodiazépines de formule I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, R3 représente un atome d'hydrogène, et R4 et R5 représentent avec l'atome ~d'azote, un radical 4-alcoyl-pipérazin-1-yl b) Les tartrates et les alcanesulfonates, de préférence les méthanesulfonatesJ des imidazolobenzodiazépines de formule I, dans laquelle R1 représente un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, R3 représente un atome d'hydrogène, et R4 et R5 représentent avec l'atome d'azote, un radical 4-méthyl-pipérazin-1-yl ou 4-éthyl-pipérazin-1-yl. Parmi les composés de l'invention et leurs sels, on peut citer, en particulier - La 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-pipérazin-1-yl) méthyle; ne-6-phényl-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one - Le tartrate de 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-pipérazin- l-yl) méthylène-6-phényl-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one - La 8-chloro-1,2-dihydro-2- (N-hydroxyéthyl-pipérazin-1-yI) méthylène-6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1one ; - La 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-pipérazin-1-yl) méthylène-6-(o-chlorophényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one ;; - Le tartrate de 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-pipérazin- l-yl) méthylène-6-(o-chlorphényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one - La 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-pipérazin-1-yl) méthylè ne-6-phényl-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one - La 8-chloro-1,2-dihydro-2-(n-butyl-amino) méthylène-6-phé nyl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one - La 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-pipérazin-1-yl) méthylène-6-(o-fluorophényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one ;; - La 8-chloro-1,2-dihydro-2-(n-propylamino) méthylène-6-phé- nyl-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one - La 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-pipérazin-1-yl) méthylène-6-(o-chlorophényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one ; - Le méthanesulfonate de 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-pipipérazin-1-yl) méthylène-6-(o-chlorophényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one ; - La 8-nitro-1,2-dihydro-1-(N-méthyl-pipérazin-1-yl) méthylé- ne-6-(o-fluorophényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one ;; - La 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-éthyl-pipérazin-1-yl) méthylène 6-phényl-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one - La 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-propyl-pipérazin-l-yl) méthy lène-6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one ; - La 8 -chloro- 1, 2-dihydro-2- (N-éthyl-pipérazin-1-yl) méthylè ne-6-(o-chlorophényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one ; - La 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-éthyl-pipérazino-1-yl) méthylè ne-6-(o-fluorophényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one ;; - La 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-éthyl-pipérazin-1-yl) méthylène 6-(o-chlorophényl)-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1- one - La 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-éthyl-pipérazin-1-yl) méthylène 6-(o-fluorophényl)-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1one - La 8-chloro-1,2-dihydro-2-(éthylamino) méthylene-6-phényl- lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one - La 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-diméthylphosphinylméthyl-pipérazin-l-yl) méthylène-6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one - La 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-diméthylphosphinylméthyl-pipérazin-1-yl) méthylène-6-(o-chlorphényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one ;; - La 1, 2-dihydro-2- (N-diméthylphosphinylméthyl-pipérazin-1-yl) méthylène-6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1one ; N - La 8-nitro-1, 2-dihydro-2- (N-diméthylphosphinylméthyl-pipéra- zin-1-yl) méthylene-6-(o-chlorophényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one. Parmi les composés nommés ci-dessus, on peut citer tout particulièrement le méthanesulfonate de la 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-pipérazin-1-yl) méthylène 6-(o-chlorophényl)-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels, au départ des composés correspondants non substitués en position 2, ceux-ci pouvant être préparés à partir des 2-alcoyloxycarbonyl- ou 2-carboxy-méthylaminobenzodiazépines correspondantes. Ainsi l'invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, dans laquelle R3 représente un atome d'hy drogène et R4 et R5 représentent un radical méthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 8-R1-1,2-dihydro-6-(R2-phényl)-1H, 4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one de formule V dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, avec un acétal du diméthylformamide de formule VI (alcO)2 = CH-N(CH3)2 (VI) dans laquelle alc représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir la 8-R1-1,2-dihydro-2-(diméthyl- amino) méthylène-o- (R2-phényl) -1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one de La réaction avec l acétal de tormule VI est errectuée, de préférence, dans un solvant organique anhydre, tel qu'un arène comme le benzène, et en présence d'une base, telle qu'une base azotée comme la triéthylamine. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, dans laquelle R3, R4 et R5 représentent un radical méthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 8-R1-1,2-dihydro-6-(R2-phényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one de formule V avec un N-diméthyl acétamide de formule VII :: pour obtenir la 8-R1-1,2-dihydro-2-(l-diméthylamino) éthylidène 6-(R2-phényl)-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one de La réaction avec l'acétamide de formule VII est effectuée, de préférence, dans un solvant organique anhydre, tel qu'un alcane chloré, comme le chlorure de méthylène, à une température inférieure à la température ambiante et, de préférence, inférieure à 100C, et en présence d'un composé facilitant la condensation, tel qui'un dérivé halogéné, comme l'oxychlorure de phosphore. L'imidazolobenzodiazépine de formule V utilisée au départ du procédé peut être préparée par un procédé, caractérisé en ce que l'on soumet une 2-carboxyméthylamino ou une 2-alkoxycarbonylméthyl amino-7-Rl-5-(R2-phényl)-3H-1,4-benzodiazépine de formule IV dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, respectivement à l'action d'un agent de déshydratation ou à une pyrolyse, pour obtenir une 8-R1-1,2-dihydro-6-(R2- phényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one de formule V. L'agent de déshydratation que l'on fait réagir avec l'acide de formule IV est, de préférence, un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide et la réaction est effectuée, de préférence, dans un alcane chloré, tel que le chlorure de méthylène. La pyrolyse de l'ester de formule IV est effectuée, de préférence, dans un solvant de haut-point d'ébullition, tel qu'un arène comme le toluène. La benzodiazépine de formule TV utilisée au départ du procédé ci-dessus peut être préparée par un procédé, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 7-R1-1,3-dihydro-5-(R2-phényl)-2H-1,4-benzo- diazépine-2-thione de formule II avec la glycine (acide aminoacétique) ou un de ses esters d'alcoyle de formule III pour obtenir la 2-carboxyméthylamino ou 2-alkoxycarbonylméthylamino 7-R1-5-(R2-phényl)-3H-1,4-benzodiazépine de formule IV. La réaction est effectuée, de préférence, au sein d'un solvant organique, tel qu'un alcool comme l'éthanol, et, de préférence, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, dans laquelle R4 et R5 sont différents du radical méthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 2-(diméthylamino) méthylène imidazolobenzodiazépin-l-one de formule Ia ou une 2-(1-diméthylamino) éthylidène-imidazolobenzodiazépin-l-one de formule Ib avec une amine de formule VIII:: dans laquelle R4 et R5 sont définis comme ci-dessus, mais ne peuvent représenter un radical méthyle, pour obtenir une 8-R1-1,2dihydro-2-(amino substitué) méthylène ou 8-R1-1 ,2-dihydro-2- (1- amino substitué) éthylidène-6-(R2-phényl)-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépin-l-one de formule Ic ou Id La réaction avec l'amine de formule VIII est effectuée, de préférence, dans un solvant organique anhydre, par exemple, un arène comme le toluène, et, de préférence, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Il est entendu que, lorsque l'on veut faire un composé de formule I, dans laquelle R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, le composé de formule VIII utilisé est l'ammoniac. Les imidazolobenzodiazépines obtenues ci-dessus de formule Ic ou Id peuvent, si désiré, être transformées en d'autres composés de formule Ic ou Id. En particulier, les composés, dans lesquels R4 et R5^représentent avec l'atome d'azote un hétérocycle, peuvent être transformés pour introduire un substituant sur ledit hétérocycle. Quand on veut préparer un composé de formule Ic ou Id, dans laquelle R4 et R5 forment avec l'atome d'azote, un radical R6-pipérazin-1-yl, dans lequel R6 représente un radical cycloalcoylalcoyle, un radical alcényle ou un radical 4-dialcoylphosphinylalcoyle, on peut préparer d'abord un composé de formule Ic ou Id approprié, dans lequel R4 et R5 forment avec l'atome d'azote un radical pipérazin-1-yl, puis fait réagir ce composé avec un réactif de formule hal-R6 pour obtenir le composé correspondant comportant le radical R6-pipérazin-1-yl de formule Ic ou Id. Quand on veut préparer un composé de formule Ic ou Id, dans laquelle R4 et R5 forment avec l'atome d'azote, un radical 4-dialcoylphosphinylalcoyl pipérazin-1-yl, on peut préparer d'abord un composé approprié de formule Ic ou Id, dans laquelle R4 et R5 forment avec l'atome d'azote, un radical pipérazin-l-yl, puis faire réagir ce composé avec un oxyde d'halogénoalcoyl-dialcoylphosphine, pour obtenir le composé correspondant 2-(N-dialcoylphosphinylalcoylpipérazin-1-yl) de formule Ic ou Id. Les oxydes d'halogénoalcoyl-dialcoylphosphine préférés sont les oxydes de chloroalcoyl-dialcoylphosphine, et la réaction est effectuée, de préférence, dans un solvant organique, par exemple, un arène comme le toluène. Les composés obtenus de formules Ia, Ib, Ic et Id peuvent être salifiés par les méthodes usuelles. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des sels d'addition avec les acides des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule Ia, Ib, Ic ou Id, avec une quantité stoechiométrique d'un acide minéral ou organique, pour obtenir le sel d'addition désiré. La réaction est effectuée, de préférence, dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques, tel que les alcools, par exemple, le méthanol ou l'éthanol, les halogénures d'alcoyle, par exemple, le chlorure de méthylène. Les imidazolobenzodiazépine 1-ones et leurs sels selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Elles sont douées notamment d'une remarquable activité sédative, hypnotique, anxiolytique, tranquillisante, anticonvulsive et myorelaxante. Les propriétés des produits de l'invention justifient leur utilisation à titre de médicaments. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I, tels que définis ci-dessus et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient tout particulièrement ceux décrits dans les exemples. Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement des états d'agitation ou d'irritabilité, de ltagressi- vité, de l'insomnie, de certains syndromes psychosomatiques, de certains troubles caractériels, de certains troubles du comportement, de certains spasmes ou contractions musculaires. La dose usuelle est variable selon l'affection en cause, le produit utilisé, le sujet traité et la voie d'administration. Elle peut être, par exemple, de 1 à 50 mg par jour, par voie orale, chez l'adulte. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques qui renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule I, ou l'un au moins de leurs sels d'addition avec les acide des pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par les voies digestives ou parentérales. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les solutions ou les suspensions injectables ou les suppositoires elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement utilisés dans ces compositions pharmaceutiques, telles que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule I, les 2-carboxyméthylamino-7-R1-5-(R2-phényl)- 3H-1,4-benzodiazépines de formule IV, et les 2-alcoyloxycarbonylméthylamino-7-R1-5-(R2-phényl)--3H-l,4-benzodiazépines de formule IV, dans laquelle R représente un radical alcoyle différent du radical éthyle. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : 8-chloro-1,2-dihydro-2-(diméthylamino) méthylène-6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one (Ia) stade A : 2-ca~b~xim~thylamino-7-chloro-5-h~n~1-3H-1,4-benzodia- zépine (IV) On met en suspension dans 100 cm3 d'éthanol et 30 cm3 d'eau 3,5 g de 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2thione (II), 5,5 g de glycine (III) et 5,5 g de carbonate de sodium. On porte au reflux sous agitation pendant une heure. On verse la suspension obtenue dans l'eau, acidifie à pH 4 par de l'acide chlorhydrique 2N et extrait au chloroforme. On filtre la phase organique, la sèche et l'évapore à sec. Le résidu obtenu est cristallisé dans le méthanol.On le joint au solide précédement filtré, recristallise dans l'éthanol et obtient 3,1 g de 2-carboxyméthylamino-7-chloro-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine- F = 215 - 2200C. Stade B : 8-chloro-1,2-dihydro-6-phényl-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazéìne~1-one~(V) On met en suspension 2,5 g du produit obtenu au stade A, dans 120 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute sous agitation 2,1 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant trois heures à la température ambiante, filtre, évapore le filtrat et obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore utilisée telle quelle pour le stade suivant. stade C : 8-chloro-1,2-dihydro-2-(diméthylamino) méthylène-6-phé- nyl-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one (Ia) On dissout le produit obtenu au stade précédent dans le benzène anhydre, ajoute 1,5 g du diéthylacétal du diméthylformamide et 1 cm3 de triéthylamine. On maintient sous agitation pendant une heure et demie à 20 C et évapore à sec. On recristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle-méthanol et obtient 2,7 g de produit attendu. F = 264 - 265 C. Analyse C20H17ClN40 = 364,9 Calculé : C % 65,85 H % 4,66 N % 15,37 CL % 9,74 Trouvé : C % 65,87 H % 4,67 N % 15,37 C1 % 9,79 Spectre I. R. C = 0 à 1690 cm , C = N à 1621 cm-1. Exemples 2 à 6 : En utilisant une méthode analogue à celle de l'exemple 1, les composés suivants (IV, V et Ia) sont préparés Exemple 2 - Composé IV : 2-carboxyméthylamino-7-nitro-5-phényl-3H-1,4- benzodiazépine - Composé V : 8-nitro-1,2-dihydro-6-phényl-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine-1-one - Composé Ia : 8-nitro-1,2-dihydro-2-(diméthylamino) méthylène 6-phényl-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 3 - Composé IV : 2-carboxyméthylamino-7-chloro-5-o-chlorophényl 3H-1,4-benzodiazépine - Composé V : 8-chloro-1,2-dihydro-6-o-chlorphényl-1H,4H- imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one - Composé Ia : 8-chloro-1,2-dihydro-2-(diméthylamino) méthylène 6-o-chlorophényl-îH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 4 - Composé IV : 2-carboxyméthylamino-7-nitro-5-o-chlorphényl 3H-1,4-benzodiazépine; - Composé V: 8-nitro-1,2-dihydro-6-o-chlorphényl-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one - Composé Ia : 8-nitro-1,2-dihydro-2-(diméthylamino) méthylène 6-o-chlorophényl-îH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 5 : - Composé IV : 2-carboxyméthylamino-7-chloro-5-o-fluorophényl 3H-1,4-benzodiazépine; - Composé V : 8-chloro-1,2-dihydro-6-o-fluorophényl-1H,4H- imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one - Composé Ia : 8-chloro-1,2-dihydro-2-(diméthylamino) méthylène-6-o-fluorophényl-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one. Exemple 6 - Composé IV : 2-carboxyméthylamino-7-nitro-5-o-fluorophényl3H-1,4-benzodiazépine -Composé V : 8-nitro-1,2-dihydro-6-o-fluorophényl-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one ; -Composé Ia : 8-nitro-1,2-dihydro-2-(diméthylamino) méthylène 6-o-fluorophényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one. Dans chaque cas, le composé de formule III est la glycine, le composé de formule VI est le diéthylacétal du diméthylformamide, le composé de formule V est utilisé pour le dernier stade à l'état brut et la cristallisation du composé de formule Ia s'effectue dans le méthanol.Les caractéristiques physiques des composés IV et Ia obtenus dans les exemples 2 à 6, sont résumés dans le tableau suivant ( : Composé TV : Composé Ia -NR4R = diméthylamino ( Exemple S F. C Solvant de R1 R2 F. C recristallisation ( 2 : 154-5 : MeOH : NO2 : H : 227-8 : : : : : ( : : ( 3 : 136-9 : MeOH-Et20 : C1 : o-Cl : 288-90) [ : : : ( 4 : 158-61: Et20 : N02 : o-Cl : 253-5 : : : ( 5 : gomme : : Cl : o-F : 257-60) : : : : : ( 6 : - : EtO : N02 : o-F : 228-31) Exemple 7 : 8-chloro-2-/1-(diméthylamino) éthylidène/1,2-dihydro 6-phényl-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one (Ib) On dissout le produit obtenu au stade B de l'exemple 1 dans 200 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 2 g de diméthylacétamide, refroidit la solution à = C et ajoute, goutte à goutte en cinq minutes, sous agitation, 3,7 g d'oxychlorure de phosphore.On agite à température ambiante pendant 20 heures et verse dans 500 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est agité jusqu'à fin de dégagement de gaz carbonique. On décante, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques réunies par une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche et évapore à sec. On recristallise le résidu dans un mélange chloroforme-éther et obtient 2,3 g de composé attendu (Ib). F = 251 - 252 C. Analyse : C21H19ClN40 = 378,9 Calculé : C % 66,58 H % 5,02 N % 14,79 C1 % 9,38 Trouvé : 66,32 4,91 14,77 9,02 Spectre I. R. C = O à 1653 cm-1, C = N à 1610 cm-1. Exemple 8 : 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-méthylpipérazin-l-yl) méthy lène-6-phényl-îH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one (Ic) et son tartrate A) On porte au reflux pendant 24 heures, un mélange de 2,3 g de produit obtenu au stade C de l'exemple 1 et 4 g de N-méthyl pipérazine dans 50 cm3 de toluène anhydre. On refroidit, filtre les cristaux obtenus, évapore le filtrat, cristallise le résidu dans le méthanol et filtre. L'ensemble des cristaux obtenus est recristallisé dans un mélange méthanol-acétate d'éthyle et pn obtient 2,3 g de composé attendu (Ic). F = 255 - 2S60C. Analyse : C23H22C1N5 = 419,9 Calculé : C % 65,80 H % 5,24 N % 16,69 C1 % 8,46 Trouvé : 65,64 5,27 16,63 8,56 Spectre I. R. C = 0 à 1705 cm-1, C = N à 1635 cm-1. B) Préparation du tartrate: Le tartrate est obtenu en ajoutant au composé obtenu précédemment une quantité stoechiométrique d'acide tartrique dans le méthanol. Le produit obtenu est recristallisé dans le méthanol. F = 146 - 150 C. Analyse : C27H28CIN5O7 = 570,1 Calculé : C % 56,89 H % 4,92 N % 11,29 C1 % 6,23 Trouvé : 56,44 4,93 11,79 5,93 Spectre I. R. OH à 3400 cm 1 et 2500 cm-1, C = O à 1730 cm-1 et 1690 cm-1, C = N à 1630 cm 1. Exemples 9 à 46 Dans ces exemples et sauf indication contraire, on utilise, pour préparer les composés I, une méthode analogue à celle qui est décrite dans l'exemple 8. Exemple 9 8-chloro-1,2-dihydro-2-(morpholino) méthylène-6-phényl-1H,4Himidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one. Exemple 10 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-hydroxyéthyl-pipérazin-1-yl) méthy lène-6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple il 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-phényl-pipérazin-l-yl) méthylène-6phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one. Exemple 12 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-pipérazin-l-yl) méthylène-6 (o-chlorophényl) -1H,1H-imidazo /1 ,2-a/ -/1,4/ benzodiazépine 1-one. Exemple 12B : Tartrate de la 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-pipérazin-1-yl) méthylène-6-(o-chlorphényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one. On utilise une méthode analogue à celle décrite dans l'exemple 8 B). Exemple 13 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-pipérazin-1-yl) méthylène-6phényl-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 14 8-chloro-1,2-dihydro-2-(pipérazin-1-yl) méthylène-6-phényllH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one. Exemple 15 8-chloro-1,2-dihydro-2-(n-butyl-amino) méthylène-6-phényl-1H, 4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one. Exemple 16 : 8-chloro-1,2-dihydro-2-(amino) méthylène-6-phényl-îH, 4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one On met en suspension 2,1 g de 8-chloro-1,2-dihydro-2-(diméthyl- amino) méthylène-6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one (Ia) dans 100 cm3 de méthanol anhydre. On refroidit sous agitation par un bain glace-acétone et fait barboter de l'ammoniac (VIII), pendant quinze minutes. On laisse revenir à température ambiante, agite pendant deux jours, puis évapore le solvant. Le résidu est recristallisé dans un mélange méthanol-acétate d'éthyle et on obtient 1,9 g de produit attendu (Ic). F = 265 - 2670C. Exemple 17 8-chloro-1,2-dihydro-2-(pipéridino) méthylene-6-phényl-lH,4H- imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one. Exemple 18 8-chloro-1,2-dihydro-2-(thiomorpholino) méthylène-6-phényl- 1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one. Exemple 19 8-chloro-l ,2dihydro-2- (diéthylaminoéthylamino) méthylene-6- phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 20 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-N-(diméthylamino) éthylamino) méthylène-6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 21 8-chloro-1,2-dihydro-2-(méthylamino) méthylène-6-phényl-îH, 4H- imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 22 8-chloro-1,2-dihydro-2-(cyclohexylamino) méthylène-6-phényl IH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one. Exemple 23 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-pipérazin-1-yl) méthylène-6 (o-fluorophényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 24 8-chloro-1,2-dihydro-2-/4-(1-phényl-5-imidazolyl-4-one) pipéridin-l-yl/ méthylène-6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 25 8-chloro-1,2-dihydro-2-(phénylaminmo) méthylène-6-phényl-1H,4Himidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 26 : 8-chloro-1,2-dihydro-2-/1-(N-méthyl-pipérazino) éthy lidène/-6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one On agite à 1200C pendant 9 heures, un mélange de 2,3 g de 8chloro-2-/1-(diméthylamino) éthylidène/-1,2-dihydro-6-phényl-1H, 4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one (Ib) et 15 cm3 de l4- méthyl-pipérazine (VIII). On refroidit la solution, verse dans l'eau, ajoute du chlorure de sodium et filtre le précipité obtenu. On le dissout dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. Le résidu obtenu est cristallisé dans un mélange éther-méthanol et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 1 g de produit attendu (Id). F = 193 - 1950C. Exemple 27 8-chloro-l ,2-dihydro-2- (t-butylamino) méthylène-6-phényl-1H, 4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 28 8-chloro-1,2-dihydro-2-(hydroxyéthylamino) méthylène-6-phényllH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one Exemple 29 8-chloro-1,2-dihydro-2-(n-propylamino) méthylène-6-phényl-1H, 4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 30 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-pipérazin-1-yl) méthylène-6 (o-chlorophényl)-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one. Exemple 31 8-nitro-1 ,2-dihydro-2- (N-méthyl-pipérazin-1-yl) méthylène-6 (o-fluorophényl)-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one. Exemple 32 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-éthyl-pipérazin-1-yl) méthylène-6- phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 32B : Tartrate de la 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-éthyl-pipérazin-l-yl) méthylène-6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/'benzo- diazépine l-one On utilise une méthode analogue à celle décrite dans l'exemple 8B). Exemple 33 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-propyl-pipérazin-1-yl) méthylène-6phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 34 8-chloro-l ,2-dihydro-2-/N- (n-butyl) -pipérazin-l-yl/ méthylène 6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 35 : 8-chloro-1,2-dihydro-2-/N-(isopropyl)-pipérazin-1-yl/ méthylène-6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one On agite à 800C pendant 18 heures, un mélange de 1,5 g du produit obtenu à l'exemple 14, 2,5 g d'iodure d'isopropyle et 3 g de carbonate de sodium dans 25 cm3 d'acétonitrile et 5 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit, verse dans l'eau et extrait au chloroforme. On lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec. On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle et obtient 1,2 g de produit attendu (Ic). F = 146 - 1480C. Exemple 36 : 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-allyl-pipérazin-1-yl) méthylène-6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one On opère de manière analogue à celle décrite dans l'exemple- 35. Exemple 37 : 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-cyclopropylméthyl-pipérazinl-yl) méthylène-6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one On opère de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 35. Exemple 38 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-éthyl-pipérazin-1-yl) méthylène-6 (o-chlorophényl)-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 39 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-éthyl-pipérazin-l-yl) méthylène-6 (o-fluorophényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 40 : 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-éthyl-pipérazin-l-yl) méthylène-6- (o-chlorophényl)-1H,4H-imidazo /1 ,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 41 : 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-éthyl-pipérazin-1-yl) méthylène-6 (o-fluorophényl)-1H,4H-imidazo /1, 2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 42 8-chloro-1,2-dihydro-2-(éthylamino) méthylène-6-phényl-lH,4H- imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 43 : 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-dXmEthylphosphinylméthyl- pipérazin-l-yl) méthylène-6-phenyl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one On porte au reflux pendant trois jours, un mélange de 2,5 g du composé obtenu à l'exemple 14,. 1,5 g d'oxyde de chlorométhyldiméthylphosphine et 5 g de carbonate de sodium dans 80 cm3 de toluène. On refroidit la suspension, verse dans un mélange chloroforme-eau, décante, sèche la phase organique et l'évapore à sec. On reprend le résidu au méthanol, filtre les cristaux formés et évapore le filtrat à sec. On dissout l'huile obtenue dans le chloroforme et chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chloroformeméthanol (95 - 5) et obtient, après recristallisation dans un mélange chlorure de méthylène-éther, 1,25 g de produit attendu (Ic). F = 261 - 2620C. Exemple 44 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-propyl-pipérazin-1-yl) méthylène 6-(o-chlorophényl)-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 45 8-chloro-1,2-dihydro-2-(éthylamino) méthylène-6-(o-chlorophényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. Exemple 46 8-chloro-1,2-dihydro-2-(n-propylamino) méthylène-6-(o-chloro- phényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. ( : Analyses : ) ( Formules Ib/Ic :Trouvés/Calculés % : Spectre I. R. cm-1 ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (Exemples : R1 : R2 : -N(R4)(R5) : F. C : : P. M. : C % : H % : N % : Cl % : NH, OH : C=O : C=N ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (9 : Cl : H : morpholino : 223-4 : C22H19ClN4O2 : 406,9 : 64,89 : 4,68 : 13,79 : 8,87 : - : 1695 : 1630) ( : : : : : : : 64,95 : 4,68 : 13,78 : 8,73 : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (10 : Cl : H : N-hydroxyéthyl : 177-9 : C24H24ClN5O2 : 450,0 : 63,91 : 5,41 : 15,59 : 8,15 : 3380 : 1690 : 1630) ( : : : -pipérazin- : : : : 64,07 : 5,34 : 15,57 : 7,90 : (OH) : : ) ( : : : 1-yl : : : : : : : : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (11 : Cl : H : N-phénylpipé- : 206-8 : C28H24ClN5O : 482,0 : 69,68 : 5,10 : 14,39 : 7,48 : - : 1695 : 1630) ( : : : razin-1-yl : : : : 69,77 : 4,98 : 14,54 : 7,37 : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (12 : Cl : Cl : N-méthylpipé- : 247-8 : C23H21Cl2N5O : 455,4 : 60,91 : 4,72 : 15,35 : 15,46 : - : 1695 : 1625) ( : : : razin-1-yl : : : : 60,80 : 4,66 : 15,41 : 15,61 : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (12B : Cl : Cl : N-méthyl-pipé- : 155- : C27H27Cl2N5O7 : 604,5 : - : - : - : - : - : - : - ) ( : : : razin-1-yl : 160 : : : 53,66 : 4,50 : 11,59 : 11,73 : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (13 : NO2: H : N-méthylpipé- : 284-6 : C23H22N6O3 : 430,5 : 63,80 : 5,17 : 19,54 : - : - : 1692 : 1635) ( : : : razin-1-yl : : : : 64,18 : 5,12 : 19,54 : - : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (14 : Cl : H : pipérazin-1-yl : 233-5 : C22H20ClN5O : 405,9 : 65,05 : 5,03 : 17,25 : 9,08 : 3300 : 1695 : 1625) ( : : : : : : : 65,10 : 4,93 : 17,26 : 8,75 : (NH) : : ) ( : Analyses : ) ( Formules Ib/Ic : Trouvés/Calculés % : Spectre I. R. cm-1 ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (Exemples : R1 : R2 : -N(R4)(R5) : F. C : : P. M. : C % : H % : N % : Cl % : NH, OH : C=O : C=N ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (15 : Cl : H : N-butylamino : 165-7 : C22H21ClN4O : 392,9 : 66,96 : 5,46 : 14,13 : 9,24 : 3200 : 1690 : 1638) ( : : : : : : : 67,25 : 5,35 : 14,27 : 9,04 : (NH) : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (16 : Cl : H : amino : 265-7 : C18H13ClN4O : 366,8 : 64,22 : 3,92 : 16,68 : 10,53 : 3230 : 1690 : 1640) ( : : : : : : : 64,19 : 3,86 : 16,64 : 10,54 : 3180(NH): 1665 : 1625) ( : : : : : : : : : : : : : ) (17 : Cl : H : pipéridino : 249-50 : C23H21ClN4O : 404,9 : 68,08 : 5,29 : 14,13 : 8,77 : - : 1690 : 1625) ( : : : : : : : 68,24 : 5,23 : 13,84 : 8,73 : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (18 : Cl : H : thiomorpholino : 255-8 : C22H19ClN4OS : 422,9 : 62,02 : 4,62 : 13,05 : - : - : 1700 : 1630) ( : : : : : : : 62,49 : 4,53 : 13,25 : 8,36 : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (19 : Cl : H : diéthylamino : 113-6 : C24H26ClN5O : 436,0 : 66,38 : 6,28 : 16,26 : 8,04 : 3210 : 1690 : 1640) ( : : : éthylamino : : : : 66,13 : 5,97 : 16,07 : 8,15 : (NH) : - : 1630) ( : : : : : : : : : : : : : ) (20 : Cl : H : N-méthyl-N- : 152-5 : C23H24ClN5O : 422,0 : 65,33 : 5,71 : 16,27 : 8,50 : - : 1690 : 1630) ( : : : (diméthylamino) : : : : 65,49 : 5,37 : 16,60 : 8,38 : : : ) ( : : : -éthylamino : : : : : : : : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (21 : Cl : H : méthylamino : 233-5 : C19H15ClN4O : 350,0 : 64,86 : 4,46 : 15,74 : 10,20 : 3200 : 1690 : 1620) ( : : : : : : : 65,07 : 4,31 : 15,98 : 10,08 : (NH) : : ) ( : Analyses : ) ( Formules Ib/Ic : Trouvés/Calculés % : Spectre I. R. cm-1 ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (Exemples : R1 : R2 : -N(R4)(R5) : F. C : : P. M. : C % : H % : N % : Cl % : NH, OH : C=O : C=N ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (22 : Cl : H : cyclohexyl : 143-5 : C24H23ClN4O : 419,0 : 68,39 : 5,78 : 13,53 : 8.18 : 3420 : 1695 : 1635) ( : : : amino : : : : 68.82 : 5,49 : 13,39 : 8,48 : (NH) : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (23 : Cl : F : N-méthylpipé : 249- : C23H21ClFN5O : 438,0 : 62,44 : 4,91 : 15,68 : 8,57 : - : 1700 : 1630) ( : : : razin-1-yl : 251 : : : 63,08 : 4,83 : 15,59 : 8,09 : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (24 : Cl : H : 4-(1-phényl- : 289- : C31H27ClN6O2 : 551,1 : - : - : - : - : 3400 : 1715 : 1620) ( : : : 5-imidazolyl- : 291 : : : 65,57 : 4,94 : 15,25 : 6,43 : (NH) : 1680 : ) ( : : : 4-one) pipé- : : : : : : : : : : ) ( : : : ridin-1-yl : : : : : : : : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (25 : Cl : H : phénylamino : 249- : C24H17ClN4O : 412,9 : 69,91 : 4,19 : 13,40 : 8,97 : 3400 : 1690 : 1650) ( : : : : 251 : : : 68,82 : 4,15 : 13,57 : 8,59 : (NH) : 1678 : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (26 : Cl : H : N-méthylpipé- : 193-5 : C24H24ClN5O : 434,0 : 66,32 : 5,50 : 15,98 : 8,11 : - : 1660 : 1615) ( : : : razino : : : : 66,43 : 5,54 : 16,14 : 8,38 : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (27 : Cl : H : butylamino : 230-2 : C22H21ClN4O : 392,9 : - : - : - : - : 3320 : 1690 : 1640) ( : : : : : : : 67,26 : 5,39 : 14,26 : 9,02 : (NH) : : ) ( : Analyses : ) ( Formules Ib/Ic : Trouvés/Calculés % : Spectre I. R. cm-1 ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (Exemples : R1 : R2 : -N(R4)(R5) : F. C : : P. M. : C % : H % : N % : Cl % : NH, OH : C=O : C=N ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (28 : Cl : H : hydroxyéthyl- : 223-5 : C20H17ClN4O2 : 380,9 : 62,98 : 4,72 : 14,65 : 9,58 : 3280 : 1700 : 1630) ( : : : amino : : : : 63,08 : 4,50 : 14,71 : 9,31 : (NH) : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (29 : Cl : H : n-propylamino : 153-5 : C21H19ClN4O : 378,9 : 66,48 : 5,09 : 14,64 : 9,43 : 3230 : 1700 : 1630) ( : : : : : : : 66,58 : 5,02 : 14,79 : 9,38 : (NH) : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (30 : NO2: Cl : N-méthylpipé : 214-5 : C23H21ClN6O3 : 465,0 : 59,31 : 4,68 : 18,00 : 7,85 : - : 1690 : 1630) ( : : : razin-1-yl : : : : 59,53 : 4,55 : 18,08 : 7,63 : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (31 : NO2: F : N-méthylpipé- : 303-6 : C23H21FN6O3 : 448,5 : 61,43 : 4,83 : 18,82 : - : - : 1690 : 1630) ( : : : razin-1-yl : : : : 61,60 : 4,72 : 18,74 : - : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (32 : Cl : H : N-éthylpipé : 183-4 : C24H24ClN5O : 434,0 : - : - : - : - : - : 1695 : 1630) ( : : : razin-1-yl : : : : 66,43 : 5,57 : 16,14 : 8,17 : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (32B : Cl : H : N-éthyl-pipé- : 143-7 : C28H30ClN5O7 : 584,1 : 56,55 : 5,16 : 11,44 : 6,15 : 3400 : 1710 : 1630) ( : : : razin-1-yl : : : : 57,57 : 5,13 : 11,99 : 6,08 : 2500 : 1690 : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (33 : Cl : H : N-propylpipé- : 148- : C25H26ClN5O : 448,0 : - : - : - : - : - : 1695 : 1630) ( : : : razin-1-yl : 152 : : : 67,03 : 5,85 : 15,63 : 7,91 : : : ) ( : Analyses : ) ( Formules Ib/Ic :Trouvés/Calculés % : Spectre I. R. cm-1 ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (Exemples : R1 : R2 : -N(R4)(R5) : F. C : : P. M. : C % : H % : N % : Cl % : NH, OH : C=O : C=N ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (34 : Cl : H : N-(n-butyl)- : 186-7 : C26H28CIN5O : 462,0 : 67,46 : 6,16 : 15,10 : 7,73 : - : 1697 : 1630) ( : : : pipérazin-1-yl : : : : 67,61 : 6,07 : 15,17 : 7,69 : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (35 : Cl : H : N-(isopropyl)- : 146-8 : C25H26CIN5O : 448,0 : 66,71 : 5,94 : 15,90 : 7,92 : - : 1689 : 1630) ( : : : pipérazin-1-yl : : : : 67,05 : 5,89 : 15,62 : 8,14 : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (36 : Cl : H : N-allypipéra- : 187-8 : C25H24CIN5O : 446,0 : 67,02 : 5,41 : 15,62 : 8,00 : - : 1695 : 1635) ( : : : zin-1-yl : : : : 67,33 : 5,39 : 15,71 : 7,97 : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (37 : Cl : H : N-(cyclopropyl : 202-4 : C26H26CIN5O : 460,0 : 67,87 : 5,73 : 15,18 : 7,80 : - : 1695 : 1630) ( : : : méthyl)-pipé- : : : : 67,90 : 5,66 : 15,24 : 7,73 : : : ) ( : : : razin-1-yl : : : : : : : : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (38 : Cl : Cl : N-éthyl-pipé- : 243-5 : C24H23Cl2N5O : 469,4 : 61,75 : 5,11 : 14,35 : 15,03 : - : 1695 : 1632) ( : : : razin-1-yl : : : : 61,54 : 4,95 : 14,95 : 15,14 : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (39 : Cl : F : N-éthyl-pipé- : 235-7 : C24H23ClFN5O : 452,0 : 63,04 : 5,17 : 15,19 : 7,96 : - : 1697 : 1637) ( : : : razin-1-yl : : : : 63,19 : 5,13 : 15,50 : 7,84 : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (40 : NO2: Cl : N-éthyl-pipé- : 265-7 : C24H23ClN6O3 : 480,0 : 60,25 : 4,90 : 17,45 : 7,86 : - : 1697 : 1640) ( : : : razin-1-yl : : : : 60,19 : 4,81 : 17,56 : 7,42 : : : ) ( : Analyses : ) ( Formules Ib/Ic : Trouvés/Calculés % : Spectre I. R. cm-1 ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (Exemples : R1 : R2 : -N(R4)(R5) : F. C : : P. M. : C % : H % : N % : Cl % : NH, OH : C=O : C=N ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (41 : NO2 : F : N-éthyl-pipé- : 262-4 : C24H23FN6O3 : 462,5 : 62,28 : 5,15 : 17,95 : - : - : 1693 : 1630) ( : : : razin-1-yl : : : : 62,33 : 5,01 : 18,17 : -- : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (42 : Cl : H : éthylamino : 234-6 : C20H17ClN4O : 364,8 : 65,36 : 4,72 : 15,03 : 9,56 : 3250 : 1690 : 1640) ( : : : : : : : 65,85 : 4,66 : 15,37 : 9,74 : (NH) : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (43 : Cl : H : N-(diméthyl- : 261-2 : C25H27ClO5PO2 : 496,1 : - : - : - : - : - : 1692 : 1630) ( : : : phosphinyl-mé- : : : : 60,54 : 5,45 : 7,16 : 14,13 : : : ) ( : : : thyl)-pipéra- : : : : : : : : : : ) ( : : : zin-1-yl : : : : : : : : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (44 : Cl : Cl : N(n-propyl)- : 247-9 : C25H25Cl2N5O : 483,5 : 62,31 : 5,28 : 14,67 : 14,67 : - : 1696 : 1632) ( : : : pipérazin-1-yl : : : : 62,34 : 5,22 : 14,52 : 14,70 : : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (45 : Cl : Cl : éthylamino : 235-7 : C20H16Cl2N4O : 399,3 : 60,21 : 4,05 : 13,90 : 17,95 : 3280 : 1700 : 1646) ( : : : : : : : 60,16 : 4,04 : 14,03 : 17,76 : (NH) : : ) ( : : : : : : : : : : : : : ) (46 : Cl : Cl : n-propylamino : 227-9 : C21H18Cl2N4O : 413,4 : 61,02 : 4,37 : 13,36 : 17,32 : 3240 : 1695 : 1640) ( : : : : : : : 61,03 : 4,39 : 13,56 : 17,16 : (NH) : : ) Exemple 47 : 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-diméthylphosphinylméthyl- pipérazin-1-yl) méthylène-6-(o-chlorophényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one On porte au reflux pendant 24 heures, un mélange de 850 mg de 8-chloro-1,2-dihydro-2-(pipérazin-1-yl) méthylène-6- (o-cyclorophé nyl)-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one (Ic) obtenu par une méthode analogue à celle décrite dans l'exemple 8, 1 g d'oxyde de chlorométhyl diméthylphosphine, 1 g d'iodure de sodium et 2 g de carbonate de sodium dans 50 cm3 de toluène. On verse la solution refroidie dans un mélange chloroforme-eau, décante, sèche la phase organique et l'évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au chloroforme et obtient après recristallisation dans un mélange méthanol-acétate d'éthyleéther, le produit attendu (Ic). F = 231 - 2340C. Spectre I. R. C = O à 1700 cm-1; C = N à 1630 cl 1. Exemple 48 : 1,2-dihydro-2-(N-diméthylphosphinylméthyl-pipérazin- 1-yl) méthylène-6-phényl-lH,4H-imidazo /1 ,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one On opère de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 47, au départ de 1,2-dihydro-2-(pipérazin-1-yl) méthylène-6-phényl-lH, 4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one (Ic), elle-même préparée par une méthode analogue à celle décrite dans l'exemple 8. Le produit obtenu (Ic) fond à 245 - 2470C. Spectre I. R. C = O à 1695 cm-1 ; C = N à 1630 cl 1. Exemple 49 : 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-diméthylphosphinylméthyl-pipérazin-1-yl) méthylène-6-(o-chlorophényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one On opère de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 47, au départ de 8-nitro-1,2-dihydro-2-(piperazin-1-yl) méthylène-6 (o-chlorphényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one (Ic), elle-même préparée par une méthode analogue à celle décrite dans l'exemple 8. Le produit attendu (Ic) fond à 245 - 2480C. Spectre I. R. C = O à 1700 cm 1 ; C = N à 1642 cm-1. Exemple 50 : Méthanesulfonate de 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl- pipérazin-1-yl) méthylène-6-(o-chlorophényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one On dissout 4,6 g du produit obtenu à l'exemple 30, dans 100 cm3 de chlorure de méthylène anhydre et 5 cm3 de méthanol, ajoute, goutte à goutte, 1,1 g d'acide méthane sulfonique. On ajoute ensuite de l'éther jusqu'à formation de cristaux, laisse cristalliser, filtre, lave les cristaux à l'éther et les recristallise dans un mélange chlorure de méthylène-méthanol et obtient 5,4 g de produit attendu. F = 205 - 21O0C. Exemple 51 : On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-méthylpipérazin-l-yl) méthylène-6-phé nyl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine I-one.... 5 mg ; -Excipient q. s. pour un comprimé terminé à............... 100 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 52 : On a préparé des gélules répondant à la formule suivante - Tartrate de 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-méthylpipérazin-1-yl) méthylène-6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one 5 mg ; -Excipient q. s. pour une gélule terminée à............... 100 mg. (Détail de l'excipient : talc, amidon, stéarate de magnésium). Exemple 53 : On a préparé des ampoules injectables répondant à la formule suivante - Tartrate de 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-méthylpipérazin-1-yl) méthylène-6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one.................................................. 10 mg; - Solvant aqueux q. s. pour ........................... 2 ml. Exemple 54 : On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-méthylpipérazin-1-yl) méthylène-6-(o chlorophényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one 5 mg ; - Excipient q. s. pour un comprisé terminé à.............. 100 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 55 : On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-méthylpipérazin-1-yl) méthylène-E- (o- fluorophényl)-1H,4H-imidazo /1 ,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one 5 mg -Excipient q. s. pour comprimé terminé à .................. 100 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 56 : On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante -8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-méthylpipérazin-1-yl) méthylène-6-(o chlorophényl)-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one 5 mg ; -Excipient q. s. pour comprimé terminée à.................. 100 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 57 : On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - Méthanesulfonate de 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-méthylpipérazin-1-yl) méthylène-6-(o-cyclorophényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodia zépine 1-one........................................ 5 mg; - Excipient q. s. pour comprisé terminée à........... 100 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 58 : On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - Tartrate de 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-méthylpipérazin-l-yl) mé thylène-6-(o-chlorophényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodia zépine 1-one........................................ 5 mg; - Excipient q. s. pour comprisé terminée à ......... 100 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, téarate de magnésium). Etude pharmacologique 10) Activité anti-agressive chez la souris On administre à des lots de vingt souris mâles pesant de 25 à 30 g, de souche Tuck T. O., par voie orale, soit le véhicule seul (10 cm3 par Kg d'eau distillée), soit le véhicule et le composé à tester. Trente minutes après l'administration, des lots de deux souris sont placés sous un récipient de verre de 1 litre, renversé sur une grille métallique. La grille est reliée à un stimulateur électrique Palmer et les pattes des souris reçoivent des stimulations électriques de 90 volts durant cinq milli-secondes à la fréquence de 2 pulsations par seconde pendant une période de deux minutes. Ceci provoque une attitude agressive chez la souris, cette attitude agressive se traduit par une attaque frontale et, en particulier, des morsures d'une souris sur les autres. Le nombre total d'agressions chez le lot témoin est évalué. La DE 50 du composé testé est la dose qui réduit de 50 % le nombre d'agressions chez le lot de souris, auquel on a administré le composé par rapport au lot témoin. (Tedeschi R. E. et Coll. (1959) J. Pharm. Exptl. Ther. 125, 28-34). Les résultats sont donnés dans le tableau qui suit. 20) Activité anticonvulsivante vis-à-vis de l'électrochoc maximal chez la souris On injecte par voie orale, dans un véhicule et à des doses variables, le composé testé à des lots de 10 souris, un lot témoin recevant le véhicule seul. Trente minutes après l'administration, chaque lot est excité en utilisant des électrodes auriculaires et un appareil générateur d'électrochocs (Appareil UGO Basile ECT pour petits mammifères). Les excitations ont une durée de 0,2 milli-seconde et une fréquence de 100 Hz, et chaque excitation est donnée pendant 0,2 seconde sous une intensité de 55 milliampères. Le nombre de souris ayant supporté une extension tonique de leurs membres postérieurs est noté. La dose qui protège 50 % des souris par rapport au lot témoin est évalué et le résultat est noté dans le tableau qui suit. 3 ) Activité anticonvulsivante vis-àvis du pentylènetétrazole chez la souris : On injecte par la voie orale à des lots de 10 souris, le composé testé dans un véhicule et à des doses différentes, un lot témoin recevant le véhicule seul. Trente minute après l'administration, chaque souris reçoit par voie sous-cutanée, 130 mg/Kg de pentylènetétrazole (le pentylènetétrazole est un stimulant du système nerveux central) et les souris sont alors enfermées individuellement dans des boîtes d'observation. Le nombre de souris montrant des convulsions trente minutes après l'administration de pentylènetétrazole est noté, les résultats sont expriinnés en pourcentage de réduction par rapport au témoin. Les doses protégeant 50 % des souris sont évaluées à partir d'un graphique et sont exprimées dans le tableau qui suit. 40) Activité anticonvulsivante vis-à-vis de la~strïchnine chez la souris Des lots de 10 souris reçoivent le composé testé et un véhicule par voie orale, à différentes doses, un lot témoin recevant le vé hicule seul. Trente minutes après l'administration, chaque souris reçoit par voie sous-cutanée, 1 mg/Kg de strychnine (la strychnine est un stimulant du système nerveux central) et les souris sont alors enfermées individuellement dans des boîtes d'observations. Le nombre de souris montrant des convulsions toniques dans les quinze minutes qui suivent l'administration de la strychnine est noté, et le résultat est exprimé en pourcentage de réduction par rapport au témoin. On détermine les doses protégeant 50 % des souris à partir d'un graphique et les résultats sont donnés dans le tableau qui suit. So)Potentialisation de I'hexobarbital chez la souris : Un lot témoin de 10 souris reçoit par voie intrapéritonéa- le, une dose d'hexobarbital de 150 mg/Kg (l'hexobarbital est un sédatif et un hypnotique) suivie soit par une dose orale du véhicule seul, soit par différentes doses orales du véhicule additionné du composé testé. Le nombre de souris qui montre une perte du réflexe de redressement pendant trente secondes; une demi-heure après l'administration est noté. Une courbe de réponse en fonction de la dose est tracée. La dose de composé testé qui provoque chez 50 % des souris d'un lot, la perte du réflexe de redressement est évaluée (DE 50) et le résultat est indiqué dans le tableau qui suit. 60) Potentialisation du chiorprothixène chez la souris On prend des lots de 10 souris males CFLP (Carworth Europe) pesant 20 à 25 g chacune, et on leur administre, par voie intrapéritonéale, 12,5 mg/Kg de chlorprothixène (le chlorprothixène est un tranquillisant et un anti-psychotique). Cette dose provoque normalement chez 10 % des souris la perte du réflexe de redressement trente minutes après l'administration. Au même moment, les lots tests de souris reçoivent oralement soit le véhicule seul, (eau distillée 10 cm3/Kg), soit le véhicule additionné du composé testé. Chaque souris est ensuite placée individuellement dans une petite chambre d'observations et on observe sa perte de réflexe de redressement, trente minutes après l'administration.La DE 50 du composé testé est la dose qui provoque la perte du réflexe de redressement chez 50 % des souris d'un lot qui, en l'absence de traitement oral, n'aurait pas perdu leur réflexe de redressement. Les résultats sont indiqués dans le tableau qui suit. 70) Test~du tambour rotatif chez~la souris On injecte par voie orale à des lots de 10 souris, le véhicule additionné du composé testé à différentes doses, un lot témoin recevant le véhicule seul. Trente minutes après l'administration, chaque lot de souris est placé sur un tambour rotatif de 30 cm de diamètre effectuant une révolution par minute. Les souris sont placées sur le tambour dans le sens opposé à son mouvement et le nombre de souris qui tombent pendant une période de deux minutes est noté. A partir des résultats obtenus, on trace une courbe de réponse et évalue la dose qui provoque la chute de 50 % des souris du tambour (DE 50). Les résultats sont exprimés dans le tableau qui suit. 80) ~est de toxicité aiguë chez la souris On effectue des tests de toxicité aiguë en administrant par voie orale et par voie intrapéritonéale, différentes doses de composé à des lots de dix souris. On note la mortalité après 24 heures. Les résultats sont indiqués dans le tableau qui suit et donnés en mg/Kg. (Composé : Anti- : : Pentylène- : : Hexa- : Chlorpro- : : Toxicité ) ( de : : Electrochoc : : Strychinine : : : Tambour : ) (l'exemple : agression : : tétrazole : : barbital : thixène : : I. P. : P. O. ) ( : : : : : : : : : ) ( 8A : 2,65 : 4,1 : 0,8 : 7,1 : 4,9 : 5,4 : 7,1 : > 1000 : > 1000) ( : : : : : : : : : ) ( 8B : 4 : 4,2 : 0,8 : 7,4 : 2,55 : 6,8 : 1,7 : - : - ) ( : : : : : : : : : ) ( 10 : 4 : 12,4 : 1,85 : #50 : 14 : 29 : - : > 1000 : > 1000) ( : : : : : : : : : ) ( 12 : 0,2 : 2,1 : 0,165 : 1,8 : 0,038 : 1,6 : 0,78 : > 1000 : > 1000) ( : : : : : : : : : ) ( 12B : - : - : - : - : - : 2,67 : - : - : - ) ( : : : : : : : : : ) ( 13 : 2,2 : 4,2 : 0,92 : 6,6 : 3,6 : 4,5 : 8,6 : > 1000 : > 1000) ( : : : : : : : : : ) ( 15 : 3,35 : 12,5 : 1,15 : 17 : 0,66 : 1,8 : 24 : > 1000 : > 1000) ( : : : : : : : : : ) ( 22 : 1,4 : 8,5 : 2,35 : 15 : 8,3 : 6,2 : - : - : - ) ( : : : : : : : : : ) ( 23 : 0,34 : 0,27 : 0,115 : 1,3 : 0,21 : 1,35 : 2,6 : > 1000 : > 1000) ( : : : : : : : : : ) ( 29 : 0,92 : 4,0 : > 1, : 50 : 3,9 : 2,6 : 2,85 : - : - ) Composé Anti- Pentylène- Hexo- Chloro- Toxicité de Electrochoc Strychnine Tambour l'exemple agression tétrazole barbital thixène I. P. P. O. 30 0,42 0,76 0,028 0,41 1,0 1,1 2,2 - 31 0,26 1,2 0,13 0,46 0,8 1,6 1,5 - 32 0,94 2,2 0,48 5,5 1,1 5,0 1,6 - 32B 0,62 8,3 1,45 30 > 50 9,5 7,4 - 33 1,3 2,7 > 1, 6,4 3,6 3,2 1,1 - 38 0,5 2,2 0,087 2,3 2,5 1,2 0,56 - 39 0,48 1,55 - 1,6 2,8 2,35 0,7 - 40 0,03 - 0,15 - - 0,99 - - 41 0,64 - - - 0,8 - - - 42 1,45 - - - 0,72 - - - Composé Anti- Pentylène- Hexo- Chloro- Toxicité de Electrochoc Strychnine Tambour l'exemple agression tétrazole barbital thixène I. P. P. O. 43 0,84 - - - - - - - 44 0,66 3,5 0,185 1,85 0,064 1,7 0,29 - 45 1,0 18,0 0,39 25 0,27 9,6 11,5 - 46 2,4 > 30 1,0 > 25 0,06 5,6 8,0 - 50 0,42 0,76 0,03 0,41 1,0 1,1 0,85 - Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention possèdent une remarquable activité sédative, hypnotique, anxiolytique, tranquillisante, anticonvulsivante et myorelaxante et qutils ont une très faible toxicité. REVENDICATIONS 1. Les 1,2-dihydro-6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-aÉ /1,4/ benzodiazépine l-ones de formule générale I : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxylalcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle, dans lesquels les radicaux alcoyles contiennent de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical cycloalcoyle, ou R4 et R5 représentent ensemble avec l'atome d'azote, un hétérocycle saturé, substitué ou non substitué, pouvant contenir un autre hétéroatome, et leurs sels d'addition avec les acides. 2. Les composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyéthyle, un radical diméthylaminoéthyle, un radical diéthylaminoéthyle, un radical phényle ou un radical cyclohexyle, ou R4 et R5 représentent ensemble avec l'atome d'azote, un radical pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazin-l-yl, 4-alcoyl-pipérazin-1-yl, 4-hydroxyalcoyl-pipérazin-l-yl, 4-phényl-pipérazin-1-yl ou 4-(1-phényl 5 imidazolyl 4-one) pipéridin-l-yl. 3. Les composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R1 représente un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyéthyle, un radical phényle ou un radical cyclohexyle) ou R4 et R5 représentent ensemble avec l'atome d'azote, un radical pipéridino, morpholino, pipérazin-l-yl, 4-al- coyl-pipérazin-1-yl ou 4-hydroxyéthyl-pipérazin-1-yl. 4. Les composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R1 représente un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un radical méthyle,éthyle, propyle ou butyle, ou R4 et R5 représentent ensemble avec l'atome d'azote, un radical pipérazin-1-yl, 4-méthylpipérazin-1-yl, 4-ethyl-piperazin-1-yl, 4-propyl-piperazin-1-yl ou 4-hydroxyéthyl-pipérazin-1-yl. 5. Les composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R1 représente un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, R3 représente un atome d'hydrogène, et R4 et R5 représentant ensemble avec l'atome d'azote, un radical 4-méthyl-pipérazin-1-yl, 4-éthyl-pipérazin-1-yl ou 4-propyl-pipérazin-1-yl. 6. Les composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hy drogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, R3 représente un atome d'hydrogène, et R4 et R5 représentent ensemble avec l'atome d'azote, un radical 4-dialcoylphosphinylalcoyl-plpérazin- 1-yl. 7. Les composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hy- drogène ou un atome de chlore, R3 représente un atome d'hydrogène, et R4 et R5 représentant ensemble avec l'atome d'azote, un radical 4-diméthylphosphinylméthyl-1-pipérazin-1-yl. 8. Les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 sous forme de leurs sels d'addition avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléfique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques ou arylsulfoniques. 9. La 8-chloro-1,2-dihydro-2-tN-méthyl-pipérazin-1-yl) méthylène6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one. 10. Le tartrate de la B-chloro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-pipérazin- l-yl) méthylène-6-phényl-lH,4H-imidazo /i,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one. 11. La 8-chloro-1,2-dihydro-2- (N-méthyl-pipérazin-l-yl) méthylène 6-(o-chlorophényl)-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1one. 12. La 8-chloro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-pipérazin-1-yl) méthylène 6-(o-fluorophényl)-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1one. 13. La 8-nitro-l ,2dihydro-2- (N-méthyl-pipérazin-l-yl) méthylène 6- (o-chlorophényl) -lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1one. 14. Le méthanesulfonate de la 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-pipérazin-1-yl) méthylène-6-(o-chlorophényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a /1,4/ benzodiazépine 1-one. 15. La B-nitro-1,2-dihydro-2-(N-méthyl-pipérazin-1-yl) méthylène 6- (o-fluorophényl) -1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one. 16. La 8-chloro-l ,2dihydro-2- (N-diméthylphosphinylméthyl-pipéra- zin-l-yl) méthylène-6-phényl-lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one. 17. Procédé de préparation des composés de formule I, telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R4 et R5 représentent un radical méthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 8-R1-1,2-dihydro-6-(R2-phényl) lH,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one, de formule V avec un acétal du diméthylformamide de formule VI (alcO)2 = CH-N(CH3)2 (VI) dans laquelle alc représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir la 8-R1-1,2-dihydro-2-(diméthyl- amino) méthylène-6-(R2-phényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one de formule Ia 18. Procédé de preparation des composés de tormule I, telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R3, R4 et R5 représentent un radical méthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 8-R1-1,2-dihydro-6-(R2-phényl) 1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one de formule V avec un N-diméthylacétamide de formule VII : CH3 O = C-N(CH3)2 (VII) pour obtenir la 8-R1-1,2-dihydro-2-(1-diméthylamino) éthylidène 6-(R2-phényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one de formule Ib. 19.Procédé selon les revendications 17 et 18, caractérisé en ce que l'imidazolobenzodiazépine de formule V utilisée au départ du procédé, est préparée en utilisant une 2-carboxyméthylamino ou une 2-alcoyloxycarbonylméthylamino, 7-R1-5-(R2-phényl)-3H-1,4-benzodiazépine de formule IV: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur que l'on fait réagir respectivement avec un agent de déshydratation, ou soumet à une pyrolyse, pour obtenir la 8-R1 1,2-dihydro-6-(R2-phényl) 1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine l-one de formule V. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que la benzodiazépine de formule IV, utilisée au départ du procédé, est préparée en faisant réagir une 7-R1-1,3-dihydro-5-(R2-phényl)-2H- 1,4-benzodiazépine 2-thione de formule II t avec la glycine ou un de ses esters d'alcoyle de formule III pour obtenir la 2-carboxyméthylamino ou 2-alcoyloxy carbonylméthylamino 7-R1-5-(R2-phényl)-3H-1,4-benzodiazépine de formule IV. 21. Procédé selon la revendication 17 ou 18, pour la préparation des composés de formule I, telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R4 et R5 sont définis comme dans la revendication 1, mais ne peuvent représenter un radical méthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 2-(diméthylamino) méthylène imidazolobenzodiazépine l-one de formule Ia ou une 2-(l-diméthylamino) éthylidène imidazolobenzodiazépine l-one de formule Ib, avec une amine de formule VIII dans laquelle R4 et R5 sont définis comme ci-dessus, pour obtenir la 8-R1-1,2-dihydro-2-(amino substitué) méthylène ou 8-R1-1,2-dihydro-2-(1-amino substitué) éthylidène-6-(R2-phényl)-1H,4H-imidazo /1,2-a/ /1,4/ benzodiazépine 1-one de formule Ic ou Id 44.Procede cte preparation aes composes de formule ic ou 1e, aans laquelle R4 et R5 forment avec l'atome d'azote, un radical R6-pipérazin-l-yl, dans lequel R6 représente un radical cycloalcoylalcoyle, un radical alcényle ou un radical 4-dialcoylphosphinylalcoyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule Ic ou Id, dans laquelle R4 et R5 forment avec l'atome d'azote, un radical pipérazin-l-yl, avec un réactif de formule : hal-R6 pour obtenir les composés correspondants de formule Ic ou Id, dans laquelle R4 et R5 forment avec l'atome d'azote, un radical R6 -pipé- razin-l-yl. 23. Procédé de préparation des composés de formule Ic ou Id, dans laquelle R4 et R5 forment avec l'atome d'azote, un radical 4-di alcoylphosphinylalcoyl-pipérazin-1-yI, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule Ic ou Id, dans laquelle R4 et R5 forment avec l'atome d'azote, un radical pipérazin-l-yl, avec un oxyde d'halogénoalcoyl dialcoylphosphine, pour obtenir le composé correspondant de formule Ic ou Id comportant un radical 2-(N-di- alcoylphosphinylalcoyl-pipérazin-1-yl). 24. Procédé de préparation des sels d'addition avec les acides, des imidazolobenzodiazépines de formule I, caractérisé en ce que l'on fait réagir une imidazolobenzodiazépine de formule la, lb, Ic ou Id en proportions sensiblement stoechiométriques avec un acide minéral ou organique, pour obtenir le sel d'addition correspondant. 25. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouvelles imidazolobenzodiazépines, telles que définies par la formule I de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables; 26. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouvelles imidazolobenzodiazépines, telles que définies dans l'une des revendications 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 27. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouvelles imidazolobenzodiazépines, telles que définies dans l'une des revendications 9, 10, 11, 12, 13, 15 ou 16. 28. Médicament, caractérisé en ce quil est constitué par le composé défini dans la revendication 14. 29. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre degrincipe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 25 ou 26. 30. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 27 ou 28. 31. A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des dérivés répondant à la formule I de la revendication 1, les 2-carboxyméthylamino-7-Rl-5-(R2-phényl)-3H-1,4-benzo- di az épines de formule TV et les 2-alcoyloxycarbonylmétehylamino-7- R;-5-(R2-phényl)-3H-1,4-benzodiazépines de formule IV, dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur différent du radical éthyle