Brevet FR2285873A1 — publié le 19760423

La présente invention concerne des nouveaux 6-aryloxy 2-oxo-l-aza-4-oxa(ou thia)-spiro / 4,5 7 décanes et un procédé pour leur obtention. Elle a également pour objet l'application desdits composés à titre de médicaments,notamment comme agents stimulants, en particulier du système nerveux central. Les compositions pharmaceutiques contenant en qualité d'ingrédient actif l'un des composés selon l'invention font également partie du cadre de la présente invention On connait déjà des composés chimiques possédant des propriétés stimulantes du système nerveux central, voir par exemple J. BICKING et al. J. Med. Chim. 8, 95 (1965). L. SCHMITT (Arzneimittel Forsch. 6, 423 (1956) ) a mis en évidence les propriétés stimulantes du système nerveux central de la 2-imino-5-phényl-4-oxazolidinone. Par ailleurs,la demande de brevet Japonais nO 72 25 355 au nom de la Société Yoshitomi déposée le 11 Juillet 1972 décrit un procédé pour l'obtention de composés répondant à la formule qui sont utiles comme dépresseurs du système nerveux central et comme hypoglycémiants. On peut en outre citer comme stimulant du système nerveux central et sympathique le produit connu sous la dénomination commerciale "Amphétamine". On a maintenant trouvé des nouveaux composés presentant une structure différente de ceux cités ci-dessus et qui possèdent des propriétés stimulantes du système nerveux central. Les composés selon la présente invention sont les 6-ary loxy-2-oxo-1-aza-4-oxa (ou thia)-spiro r4,5 7 décanes qui répondent à la formule générale: 1ans laquelle A représente un hétéroatome d'oxygène ou de soufre; R1 et R2 représentent chacun,indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical aryle, tel que le radical phényle; X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, tel que le chlore ou le fluors ou un radical alky- le inférieur L'invention a aussi pour objet un procédé pour l'obten- tion des 6-aryloxy-2-oxo-l-aza-4-oxa (ou thia)-spiro / 4,5 7déca- nes répondant à la formule I décrite ci-dessus.Le procédé selon l'invention consiste à condenser au sein d'un solvant aromatique, en présence d'un sel d'ammonium et d'un catalyseur de déshydrata tion,des quantités sensiblement équimoléculaires d'une 2-phénoxycyclohexanone et d'un acide répondant à la formule dans laquelle A, R1 et R2 ont la signification indiquée précédemnent, la condensation étant effectuée par chauffage au reflux jusqu'à ce que la quantité théorique d'eau formée soit totalement recueillie par entrainement de l'azéotrope formé avec le solvant. Selon l'invention,on opère au sein d'un solvant aromatique tel que le benzène,le toluène ou le xylène; le sel d'ammo riium est avantageusement le carbonate d'ammonium et le catalyseur de déshydratation est par exemple l'acide paratoluèneKsulfonique. La 2-phénoxy--cyclohexanone utilisée dans le procédé selon l'invention doit être substituée sur le groupe phénoxy par un radical X convenable, X ayant la signification donnée précédem- ment. La 2-phénoxy-cyclohexanone mise en oeuvre dans le procédé selon l'invention est obtenue, par exemple, à partir de quantités sensiblement équimoléculaires de phénol convenablement substitué et de 2-chloro-eyelohexanone par chauffage à reflux de solvant en présence de carbonate de potassium en milieu acétonique. En conséquence, pris dans son ensemble, le procédé se lon l'invention peut ëtre illustré par exemple par la séquence réactionnelle ci-après Les composes selon ia presente invention sont,comme on i?a indiqué précédemment, utiles comme médicaments du système nerveux central,en tant que stimulants. Certaines propriétés pharmacologiques des composés selon l'invention permettent de les rapprocher des noanaleptiques. De manière générale, ils sont utilisables en thérapeutique humaine comme stimulant de la vigilance, psycho-stimulant et stimulant génésique. La toxicité des composés selon l'invention est nettement inférieure à celle du produit connu sous la dénomination "Amphéta mine";on notera à cet effet qu'à la dose de 300 mg/kg administrée par voie orale chez la souris, on n'observe aucun décès avec les composés selon l'invention,tandis que la même dose d'Amphétamine provoque 100% de décès chez la souris. Les composés selon la présente invention peuvent ètre mis en oeuvre sous forme de compositions pharmaceutiques administrables en thérapeutique humaine par voie orale à la dose de 50 à 150 mg par jour ou par voie parentérale. La présente invention sera illustrée plus en détail par les exemples non limitatifs donnés ci-après EXEMPLE 1 Synthèse du 6-(4-flouro)phénoxy-3,3-diméthyl-2-oxo-1aza-4-oxa-spiro[4,5]décane. \ : Eréparation de la 2-(4-fluoro)phénoty-cyclohexane- l-one. Dans un réacteur, on a introduit 0,5 mole (56 g) de 4-luoro-phé- nol, 0,485 mole (63,5 g) de 2-chloro-cyclohexanone et 45 g de carbonate de potassium dans 150 ml d'acétone. Le mélange a été porté au reflux pendant 30 heures. Après filtration du mélange réactionnel, la solution a été concentrée jusqu'à siccité et le résidu a été lavé avec une solution de soude à 10 % puis avec de l'eau. On a obtenu alors 57 g de 2-(4-fluoro)phénoxy-cyclohexane-1-one dont le point de fusion était de 780C. condensation de la cyclohexanone ci-dessus avec l'acide 2-hydroxy-isobutyrique. Dans un ballon à 3 tubulures, muni d'un réfrigérant, d'une agitation centrale et d'un tube azéotropique , on a porté au reflux le mélange constitué de 0,1 mole (20,8 g) de la cyclohexanone préparée précédemment, 0,12 mole (12,48 gj d'acide -hydroxy-isobutyrique, 13,1 g de carbonate d'ammonium et 0,5 g d'acide paratoluène sulfonique,dans 180 ml de toluène. Lorsque la quantité théorique d'eau stest décantée, on a lavé la solution toluénique à l'eau, puis à la soude diluée à 10 %, puis de nouveau à l'eau. On a concentré sous vide la solution toluénique. Le résidu obtenu a été cristallisé dans de l'isopropanol. Après recristallisation dans l'isopropanol, on a obtenu environ 15 g de produit du titre ayant un point de fusion de 2050C . Les résultats de l'analyse élémentaire du produit ainsi obtenu sont donnés dans le tableau I ci-après EXEMPLE 2 Synthèse du 6-(4-méthyl)phénoxy-3-méthyl-2-oxo-1-aza-4thia-spiro[4,5]décane. ~ préparation de la 2-(4-méthyl)-phénoxy cyclohexanel-one On a répété le mode opératoire décrit à l'exemple 1 en utilisant 54 g (0,5 M) de paracrésol, 63,5 g (0,485 M) de 2-chlo rocyclohexanone et 45 g de carbonate de potassium dans 150 ml d'acétone ; on a obtenu 40 g de produit ayant un point de fusion de 89 C. : condensation de la cyclohexanone préparée ci-dessus avec de l'acide 2-mercaptopropionique. En utilisant 20,2 g de la cyclohexanone préparée à l'é- tape ci-dessus, 12,72 g d'acide 2-mercaptopropionique, 13,1 g de carbonate d'ammonium et 0,5 g d'acide paratoluène sulfonique on à obtenu, en opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, 12g de produit du titre ayant un point de fusion de 1940C. Les résultats d'analyse élémentaire du produit ainsi obtenu sont indiqués dans le tableau I ci-après. EXEMPLE 3 On a répété le mode opératoire décrit à l'exemple 1 en utilisant comme 2-phénoxy-cyclohexanone l'un deskomposés suivants: 2-(3-méthyl)-phénoxy-cyclohexane-1-one 2-(3-chloro)-phénoxy-cyclohexane-1-one 2 (4-méthyl)-phénoxy-cyclohexane-l-one 2-(4-fluoro)-phénoxy-cyclohexane-1-one 2-(2-méthyl)-phénoxy-cyclohexane-1-one 2-phénoxy-cyclohexanone et comme acides l'un des acides suivants 1 'acide 2-hydroxy-propionique l'acide 2-hydroxy-2-phssenyl-éthanoïaue l'acide &alpha;-hydroxy-isobutyrique ou l'acide 2-mercapto-propionique, on a ainsi préparé les composés 1 à 13 dont les caractéristiques sont données dans le tableau I ci-après, ces composés étant respectivement: le 6-(3-méthyl)phénoxy-3-méthyl-2-oxo-1-aza-4-oxa-spiro[4,5] décane le 6-(3-méthyl)phénoxy-3-phényl-2-oxo-1-aza-4-oxa-spiro/ 4,5 7 décane le 6-(3-chloro)phénoxy-3-phényl-2-oxo-1-aza-4-oxa-spiro[4,5] décane le 6-(3-chloro)phénoxy-3-méthyl-2-oxo-1-aza-4-oxa-spiro[4,5] décane le 6-(4-méthyl)phénoxy-3-méthyl-2-oxo-1-aza-4-oxa-spiro[4,5] décane le 6-(4-méthyl)phénoxy-3,3-diméthyl-2-oxo-1-aza-4-oxa-spiro[4,5] décane le 6-(3-méthyl)phénoxy-3,3-diméthyl-2-oxo-1-aza-4-oxa-spiro [4,5] décane le 6-(4-fluoro)phénoxy-3-méthyl-2-oxo-1-aza-4-oxa-spiro[4,5]décane le 6-phénoxy-3-méthyyl-2-oxo-1-aza-4-thia-spiro[4,5]décane le 6-(2-méthyl)phénoxy-3-méthyl-2-oxo-1-aza-4-thia-spiro[4,5]décane le 6-(3-méthyl)phénoxy-3-méthyl-2-oxo-1-aza-4-thia-spiro[4,5]décane TABLEAU I COMPOSA R1 R2 | X Masse point C % H% N % SE N0 1 R, 2 molé- de Culas fusion re 1 O H -CH3 m-CH3 275,35 175 tri69,79 7,69 5,09 3 ) T71,37 7,55 4,93 2 C 2 O H /' m-CH 337,4 2200C th74,7 6,87 4,15 - 3 T 75,16 7,14 4,16 i3 O H m-Cl 357,8 2110C hé7,13 5,63 3,91 T T 68,34 5,91 4,04 4 O H -CH3 m-Cl 295,8 1630C th60,91 6,13 4,73 T ) 61,02 6,o8 4,76 203"C th69,79 769 509 5 O H -CH p-CH 275,35 2030C th69,79 7,69 5,09 5 3 1 70,18 7,84 5,01 6 o -GHS -GH, p-CH ! 289,4 226 OC th70,56 i 8,01 4,84 6 O -CH - -CH p-CH3 289,4 226 C th7O,56 8,01 4,84 -CH3 T 71,16 8,47 4,72 CH 175"c th70,56 8,01 4,84 7 Q -CH3 -CH m-CH 289,4 175 C h70,56 8,01 4,84 3 3 ! 72,16 7,76 4,70 8K2 P F 293J34 2050C th65r51 6,87 4,77 8 8 O -CH -CH p-F 8293.34 205 C tu65,51 6,87 4s77 (ex l) 1 3 3 + T 66,îî 7,17 4,67 9 9 O H -CH31 p-F !279,32 158 C tu64,50 6,49 5,20 T r-- ---- -GHJip-CH, T 65,12 6,83 5,10 10 S H -CH |p-CH 291,42 194 C th65,94 7,26 4,80 (ex.2) T 64,92 7,57 4,84 /I th4,95 6,90 50T il S H -CH ; H 277,4 135 C tu64,95 6,90 5, 5 T 3t 65,13 7,13 X,98 s ! H -cH,i o-cH, 291,42 j 1650C jth5,94 726 ' 4,80 12 S t H -CH31 O -CH 1291,42 165 C th65,94 7,26 4,80 I 5 T 65,48 7,12 4,77 -CH m-CH, 291,42 1 1300C 726 4,80 13 I S IN H -CH3|m-CH3 291,42 1300C tu65,94 7,26 4,80 t I i | T 65,80 7,38 4,72 th = théorique T = trouve L'activité pharmacologique des composés selon l'invention a été mise en évidence par différents tests utilisés de façon habituelle pour le système nerveux central et qui sont illustrés par les exemples ci-après:: EXEMPLE 4- Etude pharmacologique Motilité spontanée de la souris La motilité spontanée de la souris a été étudiée au moyen d'un couloir circulaire balayé par des faisceaux infra-rouges permettant de mesurer le nombre de déplacements des souries. On a administré à un lot de souris un composé selon l'invention par voie orale, la quantité par kg de souris administrée étant indiquée dans le tableau II ci-après,et on a mesuré le pourcentage de variation du nombre de déplacements des souris dans le couloir circulaire après l'administration du composé selon l'invention. Les résultats obtenus avec les composés I à Il préparés selon les exemples 1 à 3 sont indiqués dans le tableau II ci-après.On notera que les composés n"4, 9 et 11 ont provoqué une importante excitation motrice chez la souris, qui s'est maintenue dans une atmosphère appauvrie en oxygène. Le test de motilité en atmosphère appauvrie en oxygène a été réalisé selon le mème mode opératoire que ci-dessus , mais en introduisant progressivement de l'azote par le plafond de l'enceinte. L'activité des produits dans ce test permet de penser que, même lors de situations d'oxygénation difficiles du cerveau, les produits n'auront pas d'effet nocif. EXEMPLE 5:étude pharmacologique (suite) On a noté également que les composés selon l'invention avaient une action antagoniste des divers effets de la réserpine et plus particulièrement de ptosis réserpinique. Ptosis réserinique On a utilisé le text de RUBIN B.,MALONE M.H.,WAUGH M.H., and BURINE J.C. ÊJ. Pharm. Exp. Ther.120 ,125-136,(1957) 7. La réserpine a été administrée à des lots de 10 souris à raison de 1 mg/kg par voie intrapéritonéale,le composé selon l'invention ayant été administré par voie orale deux heures avant l'injection;la dose exprimée en mg/kg est indiquée dans le tableau II ciaprès.L'oÙservation a été faite 5 heures après l'administration du produit selon l'invention;on a indiqué dans le tableau II ciaprès le pourcentage de diminution du ptosis chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. TABLEAU II ETUDE PHARMACOLOGIQUE COMPOSE MOTILITE MOTILITE DANS PTOSIS N SPONTAINEE AIR APPAUVRI EN RESERPINIQUE OXYGENE 1 Inactif à 100 / 50 ; - 31 % 2 100 ; - 72 % / 50 ; - 23 % 3 100 ; + 10 % / 50 ; - 15 % 4 25 ; + 49 % 25 ; actif 50 ; - 27 % 5 100 ; - 17 % 100 ; inactif 50 ; - 27 % 6 50 ; inactif 50 ; inactif 50 ; - 22 % 8 25 ; + 13 % 25 ; - 60 % 9 9 100; + 60 % 100 ; actif 10 100 ; + 21 % 100 ; actif 11 100 ; + 66 % 100 ; actif 50 ; - 20 % D'autre part,le test comportemental selon IRWIN dodine J.H., l Siegler P.E. Year. Book publ. (4) 36 - 54 , 1963] effectué chez la souris- a permis de noter une hyper-réactivité lors des manipulations, des manifestations d'hyperthermie et d'exophtalmie ainsi qu'une certaine excitation génésique qui n'a Jamais été rapportée à la connaissance de la demanderesse avec les noanaleptiques. Outre la réponse positive aux tests précédents, il faut mentionner que les produits selon la présente invention nc sont pas actifs vis-à-vis de l'électrochoc supramaximal selon le test de PUTNAM T.J. et MEERITT H.H., [Science 85, 525-26 (1937)] et également pratiquement inactifs vis-à-vis des tremblements induits par l'oxotrémorine selon le test de EVERETT G.M., BLOCKUS L.E., SHEPPERD I.M. [Science 124,79 (1956)]. Ces essais négatifs montrent qu'il existe une différence importante entre les composés selon l'invention et l'Amphétamine qui est active dans les deux tests ci-dessus. REVENDICATIONS 1. A titre de nouveaux produits, les composés répondant à la formule générale dans laquelle A représente un hétéroatome d'oxygène ou de soufre, Rlet R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ,un radical alkyle inférieur ou un radical aryle, tel que le radical phényle;X représente un atome d'hydrogène,un atome d'halogène,tel que le chlore ou le fluor, ou un radical alkyle inférieur 2. Composé selon la revendication 11 caractérisé en ce qu'il est l'un des composés suivants:: 6- (3-méthyl )phénoxy-3-méthyl -2-oxo-l-aza-4-oxa-spiro / 4,5 7décane 6-(3-méthyl)phénoxy-3-phényl-2-oxo-1-aza-4-oxa-spiro[4,5] décane 6-(3-chloro)phénoxy-3-phényl-2-oxo-1-aza-4-oxa-spiro[4,5] décane 6-(3-chloro)phénoxy-3-méthyl-2-oxo-1-aza-4-oxa-spiro[4,5] décane 6-(4-méthyl)phénoxy-3-méthyl-2-oxo-1-aza-4-oxa-spiro[4,5] décane 6-(4-méthyl)phénoxy-3,3-diméthyl-2-oxo-1-aza-4-oxa-spiro / 4,5 7 décane 6-(3-méthyl)phénoxy-3,3-diméthyl-2-oxo-1-aza-4-oxa-spiro[4,5] décane 6-(4-fluoro)phénoxy-3-méthyl-2-oxo-1-aza-4-oxa-spiro[4,5] décane 6-phénoxy-3-méthyl-2-oxo-1-aza-4-thia-spiro[4,5]décane 6-(2-méthyl)phéoxy-3-méthyl-2-oxo-1-aza-4-thia-spiro[4.5] dé cane 6- (3-méthyl )phénoxy-3-méthyl-2-oxo-l-aza-4-thia-spiro ,'4, 7 décane . 3. Procédé pour ltobtention des composés selon l'une des revendications 1 ou 2,caractérisé en ce qu'il consiste à condenser au sein d'un solvant aromatique en présence d'un sel d'ammonium et d'un catalyseur de déshydratation des quantités sensiblement équimolécaires d'une 2-phénoxy-cyclohexanone et d'un acide répondant à la formule dans laquelle Ar R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1,la condensation étant effectuée par chauffage au reflux jusqu'à ce que la quantité théorique d'eau formée soit totalement recueillie par entrainement de l'azéotrope formé avec le solvant. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en-ce que sel d'ammonium est le carbonate d'ammonium, en ce que le catalyseur est de l'acide paratoluène sulfonique et en ce qu'on opère au sein de benzène, toluène ou xylène. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la 2-phénoxycyclohexanone mise en oeuvre est obtenue à partir de quantités sensiblement équimoléculaires de phénol convenablement substitué et de 2;chloro-cyclohexanone par chauffage à reflux de solvant en présence de carbonate de potassium en milieu acétonique. 6. Application des composés selon l'une des revendications 1 ou 2 au traitement du système nerveux central. 7. Composition pharmaceutique,caractérisée en ce qu'elle continent, à titre d'ingrédient actif,une quantité efficace d'un composé selon l'une des revendications 1 ou 2 en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.