Brevet FR2299864A1 — publié le 19760903

La présente invention est relative à des complexes hématoporphyrine- amine à leur procédé et à leurs applications thérapeutiques. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale dans laquelle HMT représente une molécule d'hénatoporphyrine et R1, R2 et représentent chaaun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle éventuellement substitué, acyloxyalkyle, hydroxyalkyle ou aryle, R1, R2 et R3 n' étant pas ) simultanément un atome d'hydrogène, ou bien aeux des groupes R1, R2 et forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocycle à 5 ou 6 charnons éventuellement substitué et pouvant comporter un autre hétéroatome. Les composés préférés suivant l'invention sont les composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène J des roupes alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxyalkyle, acétoxyal ;-I ayant le 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyliZue, R1, R2 et n'étant pas simultanément un atome d'nydrogène, en particulier les complexes d'hématoporphyrine et de diméthylamine, diéthylamine, diméthyl-éthyl-amine, diméthylaminobéthanol, diéthylaminoéthanol, diméthylaminoéthanol acétylé, diéthylamincéthamol acétylé, Des composés préférés sont également ceux dans la formule desqueis R1 est un atome d'hydrogène et R2 et R3 représentent ensemble un hétérocycle notamment pipéridino eu pipérazino substitué ou non substitué, tels que par exemple des composés de formule j invention a également pcur objet un procédé de préparation des com roses de formule (I) précitée, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'hé- matoporphyrine -wao une amine de formule dans laquelle R1 R2 et R3 ont les définitions précitées. Suivant un mode de mise en oeuvre on dissout l'hématoporphyrine dans de l'acétone anhydre et on ajoute l'amine dans la solution. Suivant un autre mode de mise en oeuvre, on fait réagir l'hé- matoporphyrine en solution aqueuse tamponnée à un pH de 7 à 9,5, avec l'amine en quantités équimolaires, on lyophilise le produit réactionnel, on recristallise le produit par dissolution dans l'éthanol et précipitation à partir de la splution éthanolique. A titre de tampon,on utilise avantageusement un tampon au phosphate. La précipitation à partir de la solution éthanolique s'effectue avantageusement par addition d'acétone ou d'autres solvants appropriés à la dite solution. Les produits obtenus présentent une liaison intermoléculaire entre la molécule de l'hématoporphyrine agissant comme accepteur d'électrons et la molécule d'amine agissant comme donneur d'électrons. I1 ne s'agit donc pas d'un sel mais d'un "complexe de transfert de charge". Ces produits sont très bien caractérisés par leurs spectres U.V. qui présentent soit des bandes caractéristiques soit des points isosbestiques qui indiquent l'existence en solution d'associations moléculaires. En particulier les associations moléculaires décrites selon l'invention sont dans le rapport 1 : 1, c'est-à-dire des complexes formés d'une molécule d'hématoporphyrine par une molécule d'amine. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemple 1 : Complexe HMT/diméthylaminoéthanol. On dissout 62 g d1hématoporphyrine sous forme de base libre dans 2500 ml d'acétone anhydre, séchée avec du chlorure de calcium. On filtre et on ajoute lentement à la solution, 7,89 g de diméthylaminoéthanol en agitant pendant 15 à 20 minutes. On agite encore pendant une demi-heure à température ambiante. La solution devient trouble et la coloration vire du violet au rouge. On laisse reposer la solution pendant 4 jours à Oo - 5 OC, puis on filtre le produit qui se sépare. On lave à l'acétone et on sèche sous vide. On obtient ainsi 43 g de produit ayant les caractéristiques suivantes solide rouge-violet (qui ne fond pas jusqutà 250 C), peu soluble dans l'eau, soluble dans l'éthanol, en solution alcaline diluée, en solution acide diluée, insoluble dans l'acétone et l'éther diéthylique. Analyse : % C % H % N 66,05 7,25 10,01 trouvé 66,36 7,18 10,18 calculé Spectres U.V.en solution éthanolique points isosbestiques à 425 - 430 nm 485 - 490 nm 510 - 515 nm 530 nm 540 nm Exemple 2 : Complexe HMr/diaéthylaninoéthanol. On prépare une solution de 7,89 g de diméthylaminoéthanol dans 2600 ml d'eau distillée tamponnée â pH 8 par un tampon au phosphate. On ajoute à cette solution 53 g d'hématoporphyrine sous forme de base libre, sous agitation pendant I heure. On laisse reposer à température ambiante pendant 24 heures. On lyophilise la solution. Le résidu est dissous dans l'éthanol et filtré. La solution éthano lique est séchée sous vide et le résidu est lavé l'acétone anhy- dre. On obtient 50 g de produit ayant les mêmes caractéristiques que le produit obtenu selon l'exemple 1. Exemple 3 : Complexe HMT/n-propylamine. On prépare une solution de 25 g dthématoporphyrine dans 2500 ml d'acétone anhydre suivant la méthode indiquée à ltexeiple I. On ajoute 2,47 g de n-propylamine. En opérant comme dans l'exemple 1, on obtient 25 g de produit cherché. Analyse : % C % H % N 67,44 7,26 10,59 trouvé 67,56 7,20 10,65 calculé Exemple 4 : Complexe HMr/cyclohexylamine. On opère comme dans l'exemple 1 en employant 25 g d'hui et 4,14 g de cyclohexylamine. On obtient 15 g de produit désiré. Analyse % C % H % N 68,81 7,45 10,00 trouvé 68,85 7,37 10,03 calculé Exemple 5 : Complexe H/pipérazinoéthanol. En opérant comme à l'exemple 2 et en employant 25 g d'HMr et 5,43 g de pipérazinoéthanol, on obtient 23 g de produit cherché. Analyse % C % N % N 65,84 7,22 11,46 trouvé 65,92 7,19 11,53 calculé Exemple 6 : Complexe HMT/pipérazinoéthanol. En opérant comme å ltexemple 1 et avec les mêmes quantités d'HMr et de pipérazinoéthanol qu'â 11 exemple 5, on obtient 29 g de produit ayant les memes caractéristiques que le produit de l'exem- ple 5. L'invention a encore pour objet un médicament présentant en particulier une activité anti-dépressive, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé de formule (I) précitée. On donnera ci-dessous, à titre illustratif, les résultats d'une étude toxicologique et pharmacologique effectuée sur un composé de formule I représentatif de la famille,(composé des exemple 1 et 2). A - Etude toxicologique: La DL50 du composé de formule (I) dans laquelle R1 = R2 = CH3 et R3 = - CH2 - CH2 OH, par voie diitra-péritonéale chez le rat, a été déterminée par administration de 0,194 g/kg (165-226) pour les mâles et de 0,231 g/kg Le traitement par des doses massives, pendant 28 jours chez les rats adultes et pendant 40 jours chez les rats en croissance, par voie orale et par voie parentérale, n' a pas eu dtinfluence appréciable sur les variations du poids chez les rats adultes et sur la croissance chez les rats jeunes, ni sur la crase hématique, la vitesse de coagulation du sang et les principales constantes hématiques (glycémie, transaminase, phosphatase alcaline, urée et protéines). L'aspect macroscopique et microscopique des organes et leur poids frais stest révélé normal. Chez les rats, un traitement prolongé pendant 15 jours, par une dose de 25 mg/kg du produit, n'a pas eu d'effects appréciables sur la diurèse (filtration glomérulaire et flux plasmatique rénal). Chez les rats femelles, le traitement par voie parentérale, commencé avant l'accouplement, n'a pas eu d'influences appréciables sur la fécondité, le poids, la vitalité et l'aspect macroscopique des foetus, ni sur le nombre des mises à bas, sur la vitalité des nouveau-nés et sur leur développement pendant l'allaitement. B - Etude pharmacologique Le produit de l'exemple 1 présente sur le système nerveux central (SNC) les actions suivantes - il réduit le temps d'anesthésie produite par les barbituriques et l'action est accentuée quand l'examen est fait après traite ment répété. - il facilite l'étude d'un réflexe conditionné d'évitement. - il atténue ou fait disparaître quelques effets caractéristiques de la réserpine, c'st-à-dire : 1) la réduction de la mobilité spontanée 2) l'hypothermie 3) le prolongement du temps de sor tie du bassin. - aux doses qui provoquent les actions susmentionnées, il ne modi fie pas la mobilité spontanée des animaux, leur force musculaire et la coordination motrice. En outre il n'influence pas les ef fets du cardiazole. Du point de vue pharmacocinétique le produit passe facilement dans les tissus et, à la suite d'un traitement unique ou répété, les plus grandes concentrations se trouvent dans le foie, les poumons et les reins. Des taux inférieurs se trouvent dans la rate et le coeur. Le médicament dépasse facilement la barrière hématoencéphalique et il se retrouve dans le cerveau en quantités appréciables. Un traitement répété n'a pas permis de découvrir de tendance à l'accumulation. Les résultats de cette étude montrent bien que les composés de l'invention possèdent une activité anti-dépressive utilisable en thérapeutique. Le médicament de l'invention peut etre présenté pour l'administration par voie orale sous forme d'ampoules, de capsules, de gélules. Il peut également etre présenté sous une forme appropriée pour l'administration parentérale. Un exemple de dose unitaire sous forme d'ampoule injectable pour injection intramusculaire contient 5 mg de principe actif, la dose administrable étant normalement de une ampoule par jour, et un exemple de dose pour administration orale est une capsule ou gélule contenant 10 mg de principe actif, que l'on peut administrer 1 ou 2 fois par jour. Par son activité anti-dépressive, le médicament de l'invention est indiqué pour le traitement des asthénies diverses, des syndromes dépressifs post-traumatiques, des difficultés dans la vie de relation et de la sociabilité, de l'augmentation de la vigilance et de la mémoire et, de l'attention des enfants inadaptés. REVENDICATIONS 1. Oomposés de formule dans laquelle I représente une molécule d'hématoporphyrine et R1 R2 et R représentent chacun un atome d ' hydrogène ou un groupe alkyle éventuelle- ment substitué, acyloxyalkyle, hydroxyalkvle ou aryle, R1, R2 et R3 n'étant pas simultanément un atome d'hydrogène, ou bien deux des groupes R1, R2 et forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué et pouvant comporter un autre hétéroatome. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Rl, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou des groupes alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, hydrozyalkyle, acétoxyalkyle ayant de I à 6 atomes de carbone dans la partie allylique, R1, R2 et ES n'étant pas simultanément un atome d'hydrogène. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2 choisis parmi les complexes a' hématoporphyrine et de diméthylamine, diéthylamine, dimé thyl- éthyl-amine, diméthylaminoéthanol, diéthylaminoéthanol, diméthylaminoéthanol acétylé, diéthylamincéthanol acétylé. 4. Composés selon la revendication l, caractérisés en ce que R1 est un atome d'hydrogène et R2 et R3 représentent ensemble un hétérocycle, notamment pipéridino ou pipérazino substitué ou non substitué. 5. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'hématoporphyrine avec une amine de formule dans laquelle Ru, N et R3 on les définitions données à la revendication 1. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on dissout -lthématoporp.yrine dans le l'acétone anhydre et on ajoute l'amine dans la solution. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir 1'hématoporphyrine en solution aqueuse tamponnée à un pH de 7 à 9,5, avec l'amine en quantités équimolaires, on lyophilise le produit réactionnel, on recristallise le produit par dissolution dans l'éthanol et précipitation à partir de la solution éthanolique. 8. Médicament ayant notamment une activité anti-épressive caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.