Brevet FR2317917A1 — publié le 19770211

La présente invention concerne des mélanges de L-aminoacides pour administration par voie orale ou parentérale. On sait utiliser, pour certaines maladies surtout des reins, ou dans des conditions post-opératoires, des mélanges de L-aminoacides pour l'alimentation du patient, par voie parentérale ou, lors que cela est pos sible, par voie orale, ces mélanges consistant en les aminoacides essen tiels : L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-aminoacides soufré : L-méthio- nine et/ou L-cystéine et/ou L-cystine, L-phénylalanine, L-thréonine, L-tryptophane et L-valine, et en L-aminoacides non essentiels. L1administration de L-eminoacides - en particulier des L-aminoacides essentiels, c'est-à-dire des L-aminoacides que, contrairement aux L-aminoacides non essentiels l'organism= ne peut pas former suffi- samment a partir d'autres substances représente pY- l'organisme affaibli par la maladie ou éventuellement par une opération un élément très important, car un déficit en les aminoacides essentiels peut provoquer des dommages irréparables Pour réduire autant que possible la carte de l'organisme affaibli par la maladie ou éventuellement par une opération, et résultant de l'administration de mélanges de L-aminoacides, par exemple par perfu sions, on s'est efforcé d'utiliser des mélange de L-aminoacdes présen- tant une activité biologique aussi élevée que possible. L'activité biologique de mélanges de L-aminoacides est déterminée par l'intermédiaire du bilan azote @ on détermine sur des sujets sains, et sur- une période prolongée, la quantité d'azote apportee, d'une part, å l'organisme par un mélange de L-aminoacides de ce type et la quantité d'azote éliminée, d'autre part, de l'organisme par les selles, Iwurine; la sudation, etc. Le bilan azote obtenu par la différence entre l'apport azote et l'azote éliminé représente un paramètre importat pour la détermination de l'activité biologique d'un mélange de L-amwno- acides.Plus le bilan azote est élevé, pour un tel mélange de -aminoacides, plus l'activité biologique de ce mélange est élevée et plus la quantité minimale (rapportée a l'azote) pour laquelle on peut encore atteindre un équilibre du bilan, a l'aide d'un tel mélange, avec simultanément un apport calorique supérieur, est faible. L'activité biologique la plus élevée est de 137 par adminis tration orale d'un mélange pomme' de terre-oeufs-protéines, les proportions d'azote de pomme de terre et d'azote des oeufs étant respectivement de 65 et 35%. On s'est cependant efforcé d'atteindre également cette activité par administration par voie parentérale d'un mélange de L-aminoacides. Les essais effectués dans cette voie n'ont eu jusqu'à présent que peu de résultats. Des mélanges de L-aminoacides qui ont été développés d'après le besoin minimal déterminé par Rose en ce qui concerne les L-aminoacides élémentaires (au cours d'essais d'alimentation, on réduit la teneur en L-aminoacides élémentaires jusqu'à apparition d'un manque), présentent, lorsqu'on les administre par voie parentérale, une activité biologique de 71 (HoppeSeyler : "Z. Physiol. Chem. " 354, 451 (tableau 10) (1973)). Des mélanges de L-aminoacides développés d'après le besoin déterminé par Knauff en les L-aminoacides élémentaires (au cours d'essais d'alimentation on augmente la teneur en L-aminoacides élémentaires jusqu'd varat ion de la composition du plasma sanguin en ce qui concerne les L-annoacides) présentent, lorsqu'on les administre par voie parentérale, une activité biologique de 85 (loc. cit. page 541, tableau 10). Des mélanges de L-aminoacides développés sur le principe deux mélange pommes de terre-oeufs-protéines présentent, lorsqu'on les administre par voie parentérale, une activité biologique de 130 seulement. Kofranyi a cependant réussi à obtenir un mélange de L-aminoacides présentant une activité biologique de 142 lors d'une administration orale, mais cependant, lors d'une administration parentérale, ce mélange ne présente qu'une activité biologique de 87. La demanderesse est parvenue selon ltinvention, par réglage très soigné des proportions des L-aminoacides essentiels entre eux, à pr6senter des mélanges de L-amoacides grâce auxquels on peut atteindre des activités biologiques étonnamment élevées, c'est-à-dire de 148 à 155 par administration orale et de 138 à 146 par administration parentérale. L'invention concerne donc des mélanges de L-aminoacides pour administration orale ou parentérale, consistant en L-aminoacides essen tlels et non essentiels, caractérisés en ce que les L-aminoacides essentiels, pour 16 g d'azote total d'aminoacides, sont présents en quantités de 620 à 750 mg N de L-isoleucine 950 à 1 220 mg N de L-leucine 1 900 à 2 250 mg N de L-lysine 480 à 600 mg N d'aminoacides soufrés : L-méthionine et/ou L-cystéine et/ou L-cystine 220 à 440 mg N de L-phénylalanine 700 à 800 mg N de L-thréonine 210 à 450 mg N de L-tryptophane et 650 à 1 000 mg N de L-valine. La teneur totale en azote de 16 g est utilisée comme référence, car 16 g d'azote d'aminoacides correspondent à environ 100 g de protéines. Des mélanges de L-aminoacides pour administration orale ou parentérale, contenant les L-aminoacides essentielsapour 16 g d'azote total d'aminoacides, dans les quantités suivantes se sont révélés être particulièrement convenables 700 à 740 mg N de L-isoleucine 1 150 à 1 200 mg N de L-leucine 1 900 à 2 000 mg N de L-lysine 550 à 600 mg N d'aminoacides soufrés : L-méthionine et/ou L-cystéine et/ou L-cystine 400 à 440 mg N de L-phénylalanine 740 à 790 mg N de L-thréonine 210 à 250 mg N de L-tryptophane et 910 à 980 mg N de L-valine, ou en quantités de 640 à 680 mg N de L-isoleucine 980 à 1 030 mg N de L-leucine 2 100 à 2 250 mg N de L-lysine 490 à 530 mg N d'aminoacides soufrés : L-méthionine et/ou L-cystéine et/ou L-cystine 230 à 270 mg N de L-phénylalanine 730 à 770 mg N de L-thréonine 400 à 440 mg N de L-tryptophane et 650 à 710 mg N de L-valine. En dehors des aminoacides essentiels, les mélange de L-aminoacides selon l'invention contiennent des aminoacides non essentiels, c'està-dire des L-aminoacides qui peuvent Btre élaborés par l'organisme luimême, le groupe des aminoacides essentiels, par rapport à l'azote total étant dans le rapport de l:environ 1,2 à l:environ 1,6, de préference dans le rapport de l:environ 1,3 à l:environ 1,5 par rapport au groupe des aminoacides non essentiels. Les mélanges de L-aminoacides peuvent en outre contenir encore des électrolytes, des vitamines, des hydrates de carbone ou des corps gras. La concentration du mélange de L-aminoacides dans les solution pour perfusion, pour administration par voie parentérale, s'élève à environ 2 à environ 10%, par rapport au poids de la solution, et la concentration du mélange de L-aminoacides dans les compositions pour administration par voie orale s'élève à environ 8-environ 20% (par rapport au melange global contenant des hydrates de carbone, des corps gras, des vitamines, etc.). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 On prépare une solution d'aminoacides pour perfusion, de composition suivante : L-isoleucine 6,34 g/l L-leucine 10,44 g/l L-lysine 9,65 g/l chlorhydrate de Lcystéinium 0,50 g/l L-méthionine 5,34 g/l L-phénylalanine 4,66 g/l L-thréonine 6,16 g/l L-tryptophane 1,60 g/l L-valine 7,48 g/l L-arginine 8,91 g/l L-histidine ' 3,16 g/i glycine 4,12 g/l L-alanine 8,97 g/l L-sérine 12,44 g/l L-proline 6,36 g/l L-tyrosine 4,43 g/l (sous forme de N-ac6tyl-L-tyrosine) Cette solution est essayée sur des patients sains et s6ve- rement atteints.Cette solution est parfaitement compatible. NSme lors d'une perfusion rapide, on n'observe aucun effet -secondaire. Lt6quilibre physiologique en aminoacides est tout à fait préservé. En raison du bilan azote, la solution ci-dessus est supérieure aux solutions pour perfusion connues. L'activité biologique est déterminée sur quatre sujets. Lors d'une administration par voie parentérale, cette activité est comprise entre 138 et 145, et, lors d'une administration par voie orale entre 148 et 155. EXEMPLE 2 On prépare une solution d'aminoacides pour perfusion de composition suivante L-isoleucine 6,12 g/l L-leucine 9,32 g/l L-lysine 11,25 g/l chlorhydrate de L-cystéinium 0,50 g/l L-methionine 4,96 g/l L-phénylalanine 2,93 g/l L-thréonine 6,31 g/l L-tryptophane 3,02 g/l L-valine 5,67 g/l L-arginine 10,50 g/l L-histidine 4,33 g/l glycine 4,89 g/l L-alanine 7,45 g/l L-sérine 12,76 g/l L-proline 6,50 g/l L-tyrosine 4,18 g/l (sous forme de N-acétyl-L-tyrosine) Cette solution est essayée sur des patients. Avec une compatibilité parfaite, la solution est supérieure aux solutions connues pour perfusion, en ce qui concerne la fonctionnalité, particulièrement en ce qi concerne le bilan azote. L'activité biologique est de 138-146 par voie parentérale, et de 148-153 par voie orale. EXEMPLES 3 et 4 On prépare les solutions d'aminoacides pour perfusion sul vantes Solution I Solution II L-isoleucine 6,34 g!l 6,12 g/I L-leucine 10,44 g/l 9,32 gZl L-lysine 9,65 g/l 11,25 g!l t-méthionine 5,85 g/l 5,46 g/l Solution I Solution II L-phénylalanine 4,66 g/l 2,93 g/l L-thréonine 6,16 g/l 6,31 g/l L-tryptophane 1,60 g/l 3,02 g/l L-valine 7,48 g/l 5,67 g/l t-histidine 5,00 g/l 5,00 g/l Ces deux solutions sont essayées cliniquement pour des insuffisances rénales chroniques. Avec une compatibilité parfaite, ces deux solutions sont supérieures aux solutions connues. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Mélanges de L-aminoacides consistant en L-aminoacides essentiels et non essentiels, caractérisés en ce que les L-aminoacides essentiels, pour 16 g d'azote total d'aminoacides, sont présents dans les quantités suivantes 620 à 750 mg N de L-isoleucine 950 à 1 220 mg N de L-leucine 1 900 à 2 250 mg-N de L-lysine 480 à 600 mg N d'aminoacides soufrés : L-méthionine et/ou L-cystéine et/ou L-cystine 220 à 440 mg N de L-phénylalanine 700 à 800 mg N de L-thréonine 210 à 450 mg N de L-tryptophane et 650 à 1 000 mg N de L-valine. 2 - Mélanges de L-aminoacides selon la revendication 1, caractérisés en ce que les L-aminoacides essentiels, pour 16 g d'azote total d'aminoacides, sont présents dans les quantités suivantes 700 à 740 mg N de L-isoleucine 1 150 à 1 200 mg N de L-leucine 1 900 à 2 000 mg N de L-lysine 550 à 600 mg N d'aminoacides soufrés : L-méthionine et/ou L-cystéine et/ou L-cystine 400 à 440 mg N de L-phénylaianine 740 à 790 mg N de L-thréonine 210 à 250 mg N de L-tryptophane et 910 à 980 mg N de L-valine. 3 - - Mélanges de L-aminoacides selon la revendication 1, caractérisés en ce que les L-aminoacides essentiels, pour 16 g d'azote total d'aminoacides, sont présents dans les quantités suivantes 640 à 680 mg N de L-isoleucine 980 à 1 030 mg N de L-leucine 2 100 à 2 250 mg N de L-lysine 490 à 530 mg N d'aminoacides soufrés : L-méthionine et/ou L-cystéine et/ou L-cystine 230 à 270 mg N de L-phénylalanine 730 à 770 mg N de L-thréonine 400 à 440 mg N de L-tryptophane et 650 à 710 ag N de L-valine. 4 - Mélanges de L-aminoacides selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que le rapport du groupe des aminoacides essentiels au groupe des aminoacides non essentiels, sur la base de l'azote total, est compris entre l:environ 1,2 et l:environ 1,6. 5 - Médicaments utiles notamment pour les traitements post-opératoires ou le traitement d'affections rénales, caractérisés en ce qu'ils consistent en les mélanges de L-aminoacides selon l'une quelconque desrevendications 1 à 4. 6 - Compositions therapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un médicament selon la revendication 5, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 7 - Formes d'administration des compositions selon la revendication 6, par voie orale ou parentérale.