Brevet FR2285888A1 — publié le 19760423

La présente invention a pour objet une nouvelle famille de composés chimiques utiles en thérapeutique comme médicaments à activité anti-inflammatoire . Cette famille peut être définie par la formule générale suivante dans laquelle le substituant Ar représente un radical aromatique choisi entre,d'une part,le phényle,éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un groupement -NO2, et d'autre part le radical 2-thiényle. Un autre objet de l'invention réside dans le procédé particulier mis en oeuvre pour l'obtention desdits composés. Ce procédé consiste fondamentalement à faire agir la 2-phényl 3-hydroxy méthyl tétrahydro 1,4 oxazine sur une aldéhxdtiqg- correspondant à la définition de Ar, dans un solvant hydrocarboné anhydre , tel que le benzène, le chauffage s'effectuant à reflux de solvant, l'eau formée étant éliminés par entraînement de l'azéotrope formé avec le solvant. Pour préparer la tétrahydrooxazine de départ, on se se reportera avantageusement au brevet francais nO 72 12.892 au nom de la Demanderesse. Dans ce brevet francais antérieur nO 72 12. 892, la Demanderesse a décrit unprocédé permettant d'obtenir la tétra hydre 1,2-oxazine présentement utilisée, procédé consistant dans son principe à traiter dans une première étape un ester cinnamique par l'hydpobromite de tertiobutyle en présence d'un/ester de chlorhydrine du glycol, puis dans une seconde étape, le produit obtenu par une amine primaire, une hydrogénation catalytique étant effectuée dans une dernière étape pour obtenir une tétrahydro 1,4 oxazine non substituée sur l'azote. Ce procédé est illustré de façon plus détaillée par les deux exemples qui suivent, dans lesquels le substituant Ar représente respectivement le 2-chlorophényle ;et le 2-thiényle. EXEMPLE 1 1,3,5,6,8,8a hexahydro 3- (2-chloro)phényl 8 -phényl oxazolo L4,3-c31,4 oxazine 19,3g de 2-phényl 3-hydrpxyméthyl tétrahydro 1,4 oxazine (0,1 M), 14g de 2-chlorobenzaldéhyde dans 120 ml de benzène anhydre sont chauffés 6 heures à reflux avec entraînement azéotropique de l'eau formée. Le solvant est éliminé sous vide, le résidu pâteux repris par 50 ml de méthanol. Le produit cristallise. Après recristallisation dutméthanol, on obtient 19,5g de produit du titre.F=65 C Analyses C% H% N% Calculé 68,46 5,7 4,43 Trouvé 6 EXEMPLE 2 1,3,5,6,8,8a hexahydro 3- (2-thiényl 8-phényl oxazolo64,3-c 1,4 oxazine Dans les mêmes conditions,on obtient à partir de 19,3g de 2-phényl 3-hydro xyméthyl tétrahydro 1,4 oxazine et 11,2g de 2-thiénaldéhyde, 20 g de produit.F=65 C Analyses Ci Hq0 Calculé 66,87 5,96 4,87 Trouvé 66,72 5,80 4,89 Le tableau ci-après représente , à titre d'exemple non limitatif un certain nombre d'autres produits selon l'invention. TABLEAU I t p - au C Analyses Composés - Ar 0C I C % Xi J N0 720 valu. 76,84 6,80 4,97 - roui.76,58 6,92 4,95 2 l 820 alc. 68,46 5,74 4,43 C rouv.68,65 5,82 4,41 3 ~/\ / F 68 alc. 72,22 6,06 4,68 C rouv.72,50 5,99 4,65 cL 4 ;Àji 65" Calc.68,46 5,74 4,43 Trouv68,39 5,60 4,42 5 4 650 Calc.66,87 5,96 4,87 Trou.66,72 5,80 4,89 C1 6 600 Calc.68,46 5,74 4,43 Trou.68,59 5,66 4,40 7 NO 131" Calc.66,25 5,56 8,58 Trou.66,39 5,38 8,54 NO2 8 ÎÉ 1300 Cal. 66,25 5,56 8,58 Trou.66,46 5,45 8,56 imposés -Ar F C Analyses N OC C H N C1 9 /'\,-Cl 940 au61,72 4,89 4,00 Cl ru61,95 4,77 3,98 Cf 10 1280 cals1,72 4,89 4,00 Cl Tro61,68 4,75 4,02 3al61,72 11 Cl 9 155 ro61,60 4,95 4,02 Cl' roi6I > 60 4 > 95 Corme il a été indiqué au début de la présente descriptison, les composés selon l'invention sont utiles notamment comice médicaments anti-inflammatoires.L'action anti-inflammatoire de ces composés a été mise en évidence par les essais relatés ci-après étude de l'action anti-inflammatoire a) Oèdème plantaire du rat provoqué par l'injection sous cutanée de carraghénine Les produits ont été testés par mise en oeuvre de la méthode de WILHELMIA et DOMENJOZ R. (Arzneimittel Forsch 1 151 1951) Tous les produits ont été administres par voie orale à la dose de 100 Mg/kg Les résultats portant sur la durée d'action et l'indice d'activité globale sont reportés dans le tableau II ci-après L'indice d'activité globable représente la somme des pourcentages d'inhibition, calculés pour chaque série de mesures horaires lorsque les moyennes relatives aulot de contrôle et au lott ayant reçu le traitement sont significativement différentes. Tous les produits de cette série , expérimentés sur l'oèdèie plantaire du rat exercent une action antiphlogistiques. Celle ci , plus ou moins importante se trouve mieux appréciée ?ar le test suivant. TABLEAU II Numéro des Durée d'action Indice d'acitivté produits (en heures) globale t 2 97 2 2 28 3 4 160 4 7 235 5 6 192 6 2 90 7 1 24 8 1 36 9 4 92 10 1 18 11 1 14 b) Test de la vitesse de sédimentation globulaire accélérée par l'adjuvant de Freund chezle rat L'injectron de 5 ml d'adjuvant de Freund (DIFCO Laboratories Detroit) dans une patte postérieure du rat provoque une accélE- raton de la vitesse de sédimentation que l'on mesure 54 h plus tard. Tous les produits selon l'inventions ont été expérimentés selon cette technique. Seuls les composés nO 3 et 8 ont entraîné une action inhibitrice significative après administration par vie orale à la dose de 100 mg/kg. RESULTATS Numéro des % d'inhibition de l'accélération produits de la vitesse de sédimentation érythrocy; taire 3 22t 8 25% En conclusion, les composés n" 3 et 8 semblent possèder l'action anti-inflammatoire la plus importante de cette série, et on pent envisager leur utilisation en thérapeutique anti-inflammatoire à des doses quotidiennes comprises entre 200 et 800 mg par voie orale associée aux excipients habituels. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés chimiques utiles notamment comme médicaments anti-inflammatoires , caractérisés par la formule générale dans laquelle le substituant Ar représente un radial aromatique choisi entre, d'une part,le phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un groupement -NO2, et d'autre part le radical 2-thiényle. 2. Composé selon la revendication 1,caractérisé en ce que le radical aromatique est le 2-chlorophényle 3. Composé selon la revendication 1 ,caractérisé en ce que le radical aromatique est le 2-thiényle 4. Composé selon la revendication 1,caractérisé en ce que le radical aromatique est le 4-fluorophényle 5. Composé selon la revendication 1,caractétiiisé en ce que le radical aromatique est le 3-nitrophényle 6. Procédé pour la préparation des composés selon les revendicatior 1 à 5 caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-phényl 3 hydroxyméthyl tétrahydro 1,4 oxazine sur l'aldéhyde aromatique correspondant à la signification du radical aromatique substi tuant dans le composé final. 7. Application des composés selon les revendications 1 à 5 au traitement des affections inflammatoires, sous forme de composi tion administrable par voie orale à des doses quotidiennes de 200 à 800 mg