Brevet FR2287227A1 — publié le 19760507

La présente invention a pour objet les nitriles répondant à la formule générale (I) ainsi que les sels d'addition qu'ils forment avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables et les médicaments qui ils renferment à titre de principe actif. Dans cette formule R1 et R2 représentent - soit chacun un atome d'hydrogène - soit ensemble, une liaison supplémentaire entre les deux ato mes de carbone qui les portent. Les composés de l'invention sont utilisables en médecine humaine et vétérinaire, en particulier, dans le traitement des insuffisances circulatoires cérébrales. Ces produits peuvent être préparés en faisant réagir l'amide ou 1' aldoxime correspondant avec un agent de déshydratation tel, par exemple, l'osy- chlorure de phosphore. Cette déshydratation se fait de préférence dans une atmosphère de gaz inerte tel que l'azote en chauffant le mélange réactionnel à la température du reflux pendant 2 à 5 h. Elle peut avoir lieu au sein d'un solvant apolaire tel qu'un éther, un hydrocarbure, un hydrocarbure chloré ou un mélange de solvants de cette nature. Les exemples non limitatifs donnés ci-après illustrent la réalisation de l'invention. EXEMPLE 1 : L'apovincaminonitrile (I) R1 et R2 = double liaison ; numéro de Code : SL C 112. a) A une suspension de 10,6 g(0,03u > le) d'apovincaminamide dans 800ilde benzène anhydre, on ajoute en une seule fois 26,5ml soit-44,5g (0,03 mole) d' oxychlorure de phosphore. On porte le mélange à la température du reflux pendant trois heures -sous atmosphère d'azote, puis on chasse le benzène et l'excès d'oxychlorure au bain-marie sous pression réduite. On reprend le résidu par environ 40 ml d'eau glacée, on le laisse revenir à la température ambiante en l'agitant, puis on le chauffe pendant une heure au bain-marie. On laisse à nouveau refroidir, on ajoute de l'ammoniaque N jusqu'd alcalinité, on extrait deux fois successivement par de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur une colonne de 300 g d'alumine Nerck (activité II-III) en éluant par du chlorure de méthylène. On recueille ainsi 8,3 g (Rendement = 83%) d'apovincaminonitrile ; P.F. = 130-131 . Analyse : C20H21N3 (303,4) Calc. % : C 79,15 H 6,98 N 13,85 Tr. % : 78,81 7,08 13,64 On prépare le chlorhydrate de l'apovincaminonitrile en dissolvant la base dans l'alcool et en faisant passer un courant de gaz chlorhydrique dans cette dernière solution. b) On chauffe pendant deux heures à la température du reflux, un mélange ge de 10 g (0,0312 mole) de 1'oxime de l'apovincaldéhyde, 48 g (0,312 mole) d'oxychlorure de phosphore dans 50 ml de benzène anhydre. On chasse les solvants au bain-marie sous pression réduite, on triture le résidu dans 50 ml d'ean gLa- cée et on agite ce mélange pendant une heure en le chauffant au bain-marie On neutralise la solution par de l'ammoniaque à 10%, on l'extrait trois fois successivement par 500 ml d'acétate d'éthyle, on réunit ces extraits, on les lave à l'eau et on les sèche sur du sulfate de sodium. On filtre, on évapore le solvant du filtrat au bain-marie sous pression réduite, et on recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole. On recueille ainsi 3 g (Rendement = 30%) de l'apovincaminonitrile ; P.F. = 1300 identique au composé préparé ci-dessus. EXEMPLE 2 : Le désoxyvincaminonitrile R1 - R2 - H. A une suspension de 19,2 g (0,0595 mole) de désoxyvincaminamide dans 900 ml de benzène anhydre, on ajoute sous atmosphère d'azote, 55 ml soit 92 g (0,595 mole) d'oxychlorure de phosphore. On porte ce mélange à la température du reflux pendant trois heures trente, on rajoute à ce moment 30 ml (0,324 mole) d'oxychlorure dephosphore et on porte le mélange à nouveau à la température du reflux pendant deux heures. On chasse le benzène et l'excès d'oxychlorure de phosphore au bain-marie sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau glacée et on chauffe à nouveau le mélange pendant une heure au bain-marie bouillant. On refroidit, on essore le précipité séparé et on traite ce dernier par de l'ammoniaque à 10%. On extrait l'huile séparée par du benzène, on sèche la solution benzénique sur du sulfate de sodium, on filtre, on évapore le solvant du filtrat et on chromatographie le résidu sur une colonne d'aluminium Merck (activité II-III) en éluant au chlorure de méthylène. On isole ainsi 8,9 g (Rendement : 899.) d'un isomère appelé au ; P.F.=191 . Numéro de code : SL C 146. Analyse : C20H23N3 (305,4) Calc. anhydre %: C 78,63 H 7,59 N 13,75 Calc. avec une teneur de 0,5% d'eau (déterminée par la méthode de Karl Fisher: 78,20 7,94 13,45 Tr. % : 77,87 7,59 13,55. On prépare le chlorhydrate du désoxyvincaminonitrile en dissolvant la base dans l'alcool et en faisant passer un courant de gaz chlorhydrique dans cette dernière solution. On alcalinise la solution aqueuse par de l'ammoniaque à 10%, on essore le précipité séparé, on le sèche et on le chromatographie sur une colonne d'alumine Merck (activité II-III) en éluant par du chlorure de méthylène. On recueille ainsi 7,4 g (Rendement = 41Z) d'un isomère désigné par ss P.F. = 1200. Numéro de Code : SL C 177. Analyse : C20H23N3 (305,4) Calc. % : C 78,63 H 7,59 N 13,75 Tr. % : 78,66 7,99 13,45. Les composés selon l'invention ont été soumis à des essais pharmacologi- ques qui ont révélé des propriétés intéressantes. La substance de référence choisie a été la vincamine. Toxicité aiRile Les composés de l'invention ont été administrés par voie orale à des sou ris de souche CD1. La mortalité a été relevé pendant une période d'observation de 7 jours et les doses léthales 50% (DL 50) ont été déterminées graphiquement. Epreuve d'anoxie hypobare chez la souris. Des souris de souche CD1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (120ronde mercure correspondant à 5,25 % d'oxygène). Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale. Les composés étudiés sont administrés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonéale, 10 minutes avant l'essai. Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. La dose active moyenne (DAM), dose qui augmente le temps de survie de 100% est déterminée graphiquement. Les effets obtenus avec les composés de l'invention ont été comparés à ceux de la vincamine. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I. Tableau I Toxicité aigle Activité protectrice sur le test d'ano Composé (souris) xie hypobare (souris) DL 50 mg/kg P.O. DAM mg/kg voie I.P. Valeur absolue Equiv. mol. de Vincamine SL C 146 désoxyvincamino- 1250 2,1 2,5 nitrile &alpha; SL C 177 ésoxyvincamino- 1800 2,6 3 itrile ss SL C 112 apovincamino- 1800 15 19,5 nitrile Vincamine 3000 8 8 Les désoxyvincaminonitriles sont donc plus actifs que l'apovincami- nonitrile et, de plus ils possèdent un bon index thérapeutique, supérieur à celui de la Vincamine. D'après ces essais, les produits de l'invention possèdent, pour la plupart, une activité anti-anoxique nettement supérieure à celle de la vincamine. Ces propriétés leur confèrent donc un intérêt thérapeutique, en médecine humaine et vétérinaire, notamment dans le domaine des insuffisances vasculaires notamment cérébrales. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmacologiquement et thérapeutiquement compatibles. Font également partie de l'invention, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) et/ou de leurs sels, en association avec l'acide ascorbique, soit sous forme d'acide libre, soit sous forme d'un de ses sels connus, soit sous forme d'un complexe tel que le complexe équimoléculaire acide ascorbique-nicotinamide ou le complexe équimoléculaire acide ascorbiquepyridoxine, ces associations présentant l'avantage de permettre une meilleure résorption des composés (I) par le tube digestif. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes usuelles appropriées à cette voie, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables, le poids unitaire de principe actif pouvant varier entre 0,5 et 25 mg et la posologie quotidienne entre 0,5 et 100 mg. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés pré- parés à l'avance ou extemporanément, tamponnés à pH physiologique. Ces solutés renferment, sous un volume de 1 à 5 ml, 0,5 à 20 mg de principe actif. En pratique, on les répartit en ampoules d'une contenance de 1 à 5 ml, pour administration par injection intramulculaire ou intraveineuse, ou pour administration par infusion intraveineuse lente. La dose quotidienne par voie parentérale peut varier entre 0,5 et 100 mg. REVENDICATIONS 1) Nouveaux nitriles de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 représentent - soit chacun un atome d'hydrogène - soit ensemble, une liaison supplémentaire entre les deux ato mes de carbone qui les portent. 2) Sels d'addition des composés selon la revendication 1) aux acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 3) L'apovincaminonitrile et ses sels. 4) Le désoxyvincaminonitrile sous ses deux formes isomères appelées a et ss et leurs sels. 5) Méthode de préparation des composés selon l'une des revendications 1) à 4) selon laquelle on fait réagir l'amide ou l'aldoxime correspondant avec un agent de déshydratation. 6) Médicaments renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une des revendications 1) à 45. 7) Médicaments renfermant parmi leurs principes actifs l'un au moins des composés selon l'une des revendications 1) à 4) 8) Compositions pharmaceutiques renfermant parmi leurs principes actifs l'un au moins des composés selon l'une des révendications 1) à 4) associé à l'acide ascorbique libre. 9) Compositions pharmaceutiques renfermant parmi leurs principes actifs l'un au moins des composés selon l'une des revendications 1) à 4) associé à l'un des sels connus de l'acide ascorbique. 10) Compositions pharmaceutiques renfermant parmi leurs principes actifs l'un au moins des composés selon lune des revendications 1) à 4) associé à un complexe contenant l'acide ascorbique. 11) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10) dans lesquelles le complexe est, soit le complexe équimoléculaire d'acide ascorbique et de nicotinamide, soit le complexe équimoléculaire d'acide ascorbique et de pyridoxine, celle-ci étant utilisée sous sa forme anhydre ou sous celle de son monohydrate. 12) Compositions pharmaceutiques renfermant parmi leurs principes actifs l'un au moins des composés selon l'une des revendications 1) à 4) associé à las- corbate de la base considérée. 13) Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 8) à 12) dans lesquelles les rapports entre le composé (I) et l'acide ascorbique, exprimés en poids de principe libre sont compris entre 4/1 et 1/200. 14)Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13) dans lesquelles ces rapports sont compris entre 2/1 inclus et 1/5 inclus.