Brevet FR2318646A1 — publié le 19770218

La presente invention concerne un médicament injectable utilisable comme anesthésique général à action rapide dont le principe actif est la 3&alpha; - hydroxy 5 &alpha; - pregnane - 11,20 dione de formule Ce composé peut être préparé de la façon suivante, décrite par Nagata, Tamm et Reichstein (Helvetica Chim. Acta 42 (1959), 1399-1408). La 3 ss -hydroxy 5 &alpha; - pregnane - 11, 20-dione (500 mg) est traitée par le chlorure de p-toluènesulfonyle (500 mg) dans la pyridine (3 ml) pendant 16 heures à 200. La 3ss -p toluènesulfonyloxy 5a-pregnane-ll,20-dione est obtenue avec un rendement de 91 % - PF = 143-5 . Ce p-toluène sulfonate (2,16 g) en solution dans le diméthyl formamide (18 ml) est chauffé avec l'acétate de potassium (3,3 g) et eau (1,8 ml) pendant 6 heures à 110 -115 . Le produit brut obtenu est chromatographie sur alumine. 58,6 % de 3a -hydroxy 5&alpha; -pregnane 11,20-dione sont recueillis - PF 172 - 40. Rendement en 3a -hydroxy 5 - pregnane 11,20-dione ~ 53 %. I1 a été constaté que la 3a -hydroxy Sa -pregnane 11,20dione possède comme certains composés stéroides, un pouvoir anesthésique général très marqué, d'action rapide et ne donnant pas d'incidents secondaires notables. Toutefois ce composé n t est pas utilisable en thérapeutique humaine et vétérinaire en raison de son insolubilité dans l'eau, sinon en le dissolvant dans des excipients anhydres ou aqueux spécialement étudiés. La demanderesse a fait l'intéressante constatation, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que la 3a -hydroxy 5a -pregnane 11,20-dione était soluble dans le 2,2-diméthyl 4 hydroxymethyl 1,3 dioxolanne (SOLKETAL, Chemie-Constructa) et qu'on pouvait sans certaines conditions précises additionner de l'eau à la solution obtenue sans provoquer la précipitation du stéroide. Par suite, l'administration de l'anesthésique, par voie Intraveineuse dune part, par perfusion d'autre tart devenait réalisable. La perfusion d'un anesthésique est particulièrement intéressante par exemple, tendant le traitement opératoire où on peut l'administrer en goutte à goutte, seul ou additionné d'autres médicaments tels que phénothiazines, etc., dans le sérum physiologique ou glucosé. L'exemple donné ci-après illustre l'invention sans la limiter. Exemple 1 on prépare des ampoules ayant la composition suivante 3 &alpha; - hydroxy 5 &alpha; - pregnane 11,2-dione.......... 50 mg Trihydroxy-méthylaminométhane (THAM) .......... 5 mg Alcool benzylique .............................0,1 ml @,2 diméthyl 4 hydroxymethyl 1,3 dioxolanne....2,5 ml eau pour préparations injectables .......... q s p 5 ml Le THAM tamponne la préparation et assure à la solution un pH voisin de 8,5. Les ampoules ainsi obtenues sont stahles à la température ambiante et stérilisables à la chaleur, elles peuvent être injectées par voie intraveineuse ou en perfusion. Des tests ont été faits chez le chien et ont montré la bonne tolérance du médicament de l'invention. Chien # , 11,5 kg Chien # ; 9,5 kg Examen 40 inspirations/mn 16 inspirations/mn préalable 92 pulsations/mn 116 pulsations/mn Après administration I.V. de 50 mg/Chien en 1 minute de la préparation décrite à l'exemple 1. t = O mn Pas d'apnée, mais agita- Pas d'apnée n@ se marifes- tion et cris pendant la te tations douloureuses durée de l'injection pendart l'injection = 1 mn Perte du righting reflex = 3 mn Perte du reflexe auricu- Perte du réflexe auriculai- laire re Les autres reflexes Perte de réflexe oculopal- persistent pébral 8 inspirations/mn 4 inspirations/mn 136 pulsations/mn 184 pulsations/mn = 5 mn Perte du réflexe cornéen = 8 mn Retour du réflexe auricu laire mn mn Retour du réflexe cornéen 8 inspirations/mn 132 pulsations/mn =14 mn Retour du réflexe oculopal pébral Retour du réflexe auricul re =15 mn 12 inspirations/mn 112 pulsations/mn =25 mn 20 inspirations/mn 104 pulsations/mn =30 mn 16 inspirations/mn 96 pulsations/mn =35 mn Retour du righting reflex =43 mn Retour du righting reflex =48 mn Légère atonie musculaire =50 mn Animal sur pattes.Incoor- Atonie musculaire importan- dination légère te =60 mn Etat normal Légère incoordination mo trice. =90 mn Etat normal. Après administration I.V. de 5 ml/Chien en 1 minute de la préparation 6042 Pas d'apnée, d'hémolyse, de coagulation du sang, de manisfestations à l'injection, ni de modification du comportement dans l'heure qui suit l'injection. Les résultats pharmacologiques ont été confirmés en théra peutique humaine. 1) Chez une jeune femme de 25 ans devant subir une extraction dentaire on a administré une ampoule de 5 ml dont la composition est décrite à l'exemple 1. L'anesthésie a duré 7 minutes, ce qui a permis d'effectuer ltintervention prévue sans aucun incident. 2) Chez un homme de 40 ans pour une ponction de sinus, l'injection d'une ampoule de 5 ml suivant l'exemple 1 a permis une anesthésie générale de 10 minutes en tous points satisfaisante. 3) Chez un homme de 35 ans on a injecté une ampoule de 5 ml suivant l'exemple 1. On a obtenu une anesthésie générale de bonne qualité permettant une extraction dentaire. Les solutions injectables de Sa -hydroxy 5 a-pregnane 11,20dione dans le 2,2 diméthyl 4 hydroxyméthyl 1,3 dioxolanne possèdent d'excellentes propriétés anesthésiques, sont dénuées d'action hormonale, potentialisent fortement les autres anesthésiques généraux tels que les barbituriques, le protoxyde d'azote, l'éther. Le nouveau médicament peut être utilisé en anesthésie chirurgicale et obstétricale, en bronchoscopie, en neuropsychiatrie, cardiologie. I1 peut être administré soit par voie veineuse en injection lente ou rapide, soit par perfusion, le médicament étant mis en solution dans du sérum physiologique ou glucosé. REVENDICATIONS 1) A titre de médicament utilisable en anesthésie générale par voie intraveineuse ou en perfusion la 5a -hydroxy 5 -pregnane 11,20-dione dissoute dans le 2,2-diméthyl 4-hydroxyméthyl 1,3 dioxolanne. 2) Médicament suivant la revendication 1) contenant sous forme d'ampoules injectables 3a -hydroxy 5a -pregnane 11,20-dione .............. 50 mg Trihydroxyméthylaminométhane (THAM) ............. 5 mg Alcool benzylique ................................ 0,1 ml 2,2 diméthyl 4 hydroxyméthyl 1,3 dioxolanne ....... 2,5 ml eau pour préparations injectables .............. q s p 5 ml.