Brevet FR2297857A1 — publié le 19760813

La présente invention se rapporte à des nouveaux esters dérivés des péname et céph-me-carboxylates d'hydroxyméthyle caractérisés en ce qu'ils cont obtenus à partir des acides alcénoiques. On connaît divers @ériv@s acylés des pénames et céphèmescarboxylates d'hydroxyméthyle dans lesquels le reste acyle provient d'un acide alcanoique. L'un des composés de ce type, le plu@ connu, est par exemple, la PIVAMPICILLI@E dans laquelle le reste acyle provient de l'acide pivaloique (J. Med. Chem., 1970, 13, 607). Il a maintenant été trouvé que les composés de ce type dans lesquels le reste acyle provenait d'un acide alcénoique présen- taient un intérêt particulier en permettant, notamment, d'atteindre des dérivés polymériques utiles en raison de leur longue persistance dans l'organisme. L'invention vise donc les esters definis tar la formule I dans laquelle A représente une liaison directe ou un groupe divalent choisi narmi le grouse (méthyl-5 isoxazolylène-3,4) et ceux de formule - CH2 -, - O - CH2 -, - O - CH(CH3) -, - o CH(C2H5) -, O - CH(C4H5) -, - CH(OCH2) -, - CH(NH2) - et CH(N=CH2) -; B représente un groupe - C(CH3)2 - ou un reste - CH2 - C(CHX) =, X étant un reste acétoxy ou un atome d'hydrogène; R représente un atome d'hy@rogène ou un ou deux substituants choisis parmi les atomes de chlore, le reste hydroxy et; le reste méthoxy; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ayant un È six atomes de carbone;R" représente un atome d'lgv- drogène ou un reste alcoyle ayant un a six atomes de carbone; L'invention vise aus s un procédé de préparation desdits esters, procédé consistant a faire agir une molécule d'un compose de formule II (II) sur une molécule d'un @el d'acide de formule III A, B, R, R' et R" étant comme il a été dit pour la formule I et Y étant un atome de clore, de Drome ou d'iode. La technique de préparation des composés de formule II est connue (J. Amer. Chem. Soc., 1921, 43, 602) et consiste à faire agir la paraformaldéhyde sur un halogénure d'alcénoyle de formule R' - CH = C(R") - CO - Y. Parmi les sels co-venables d'acide de formule III, on peut citer ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, de triméthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, d'éthylmorpholine, de diméthylaniline, de pyridine et, plus généralement, les sels formés avec les bases organiques azotées tertiaires. II n'est oas indispensable d'isoler le sel, celui-ci pouvant être Prépare, au moment de l'emploi, dans le milieu réactionnel. La réaction est, de preférence, conduite dans un milieu liquide pouvant contenir un hydrocarbure, un hydrocarbure nalo- géné, un ether-oxyde, un hététocycle oxygéné, un alcool, une cétone, l'eau et leurs mélanges. On opère, de préférence, à une température supérieure à celle de l'ambiante. lorsque l'halogène Y du composé de formule II est autre aue l'iode, on a souvent intérêt à ajouter un sel iodhydrique, comme l'iodure de sodium, dans le nilieu réactionnel; cette addition facilite la réaction et réduit le délai d'achèvement. On peut avantageusement ajouter au milieu réactionnel une petite quantité d'un agent antioxydant connu comme, par exemple, l'hydroquinone, les phénols alcoylés, les phénylène-diamines, les dihydroquinoléines alcoylées et les naphtylamines. Les aciaes entrant dans la composition des esters de formule I sont des acides éthyléniques de la forme R' - CH = C(R") COOH; parmi ceux-ci, il peut être cité les suivants comme exemples non limitatifs : R' R" H E acide acrylique R méthyle acide méthacrylique H éthyle acide éthacrylique H propyle acide propyl-2 acrylique H butyle Acide buttl-2 acrylique H hexyle acide hexyl-2 acrylique H isopropyle acide isopropyl-2 acrylique méthyle H acide crotoniques et- isocrotonique éthyle H acide Tenteene-2 oique propyle H acide hexène-2 oique pentyle H acide octène-2 oique hexyle H acide nonène-2 oique isopropyle H acide méthyl-4 pentène-2 oique isobutyle H acide méthyl-5 hexene-2 oique méthyle méthyle acides triglique et angélique éthyle méthyle acide méthyl-2 pentene-2 oique isobutyle méthyle acide dimethyl-2,5 hexène-2 oique Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'il lustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 (amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle Dans 500 millilitres de méthyléthylcétone, on introduit 0,1 gramme d'hydroquinone, 12,1 grammes (0,1 mole) d'acrylate de chlorométhyle et 18 grammes (0,12 mole) d'iodure de sodium anhydre; on porte au reflux pendant une heure puis ajoute 38,7 grammes (0,1 mole) d'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanate de potassium. On maintient au reflux pendant 4 heures puis évapore le solvant sous pres sion réduite dans un évaporateur rotatif. Le résidu est épuisé au reflux par le chloroforme; on filtre et élimine le chloroforme sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. On peut recristalliser dans un mélange éthanol/Oxyde d'éthyle. Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant l(ami- no-2 phényl-2 acétamido)-G pénicillanate de potassium par le sel d'un autre acide de formule III, on peut notamment obtenir les esters suivants [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 y17 carboxamido-6 péni cillanate d'acryloyloxyméthyle @(méthyl-5 péhnyl-3 isoxazol-4 yl) carboxamido-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle [(dichloro-2,6 phényl)-3 méthyl-5 isorazol-4 yl] carboxamido-6 pé nicillanate d'acryloyloxyméthyle (méthimino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle [amino-2 (hydroxy-4 phényl)-2 acétamido]-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle [amino-2 (chloro-3-hydroxy-4 phényl)-2 acétamido]-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle phénylacétamido-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle (phénoxy-2 acétamido)-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle (phénoxy-2 butyramido)-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle (phénoxy-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle (diméthoxy-2,6 benzamido)-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle [(dichloro-3,4 phényl)-2 méthoxy-2 acétamido]-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 phénylacétamidoè7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (amino-2 phényl-2 acétamido)-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 [(méthyl-5 phényl-3 isoxazol -4 yl) carboxamido]-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 [(chloro-2 phényl)-3 méthyl -5 isoxazol-4 yl) carboxamido]-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (méthimino-2 phényl-2 acétamido=)-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 [amino-2 (chloro-3 hydroxy -4 phényl)-2 acétamido]-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 [amino-2 (hydroxy-4 phényl) -2 acétamido]-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (phénoxy-2 acétamido)-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (phénoxy-2 phényl-2 acétamido)-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 acétoxyméthyl-3 phénylacétamido-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 acétoxyméthyl-3 (amino-2 phényl-2 acétamido)-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 (méthimino-2 phényl-2 acétamido)-7 céphème-3 R E V E N D I C A T I O N S 1. Produits industriels constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle A représente une liaison directe ou un groupe divalent choisi parmi le groupe (méthyl-5 isoxazolylène-3,4) et ceux de formule - CH2 -, - O - CH2 -, - O - CH(CH3) -, - û CH(C2H5) -, - O - CH(C4H5) -, (- CH(OCH2) -, CH(NH2) - et - CH (N=CH2) -; B représente un groupe - C(CH3)2 - ou un reste - CH2 C(CHX) =, X étant un reste acétoxy ou un atome d'hydrogène; R represente un atome d'hydro@ène ou un ou deux @ubstituants choisis parmi les atones de chlore, le reste hydroxy et le reste méthoxy; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ayant un à six atomes de carbone;R" represente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ayant un -'; six atomes de carbone; 2. Produit conforme à la revendication 1 constitu@ par l'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle. 3. Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés : [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle (méthyl-5 phényl-3 isoxazol-4 yl) carboxamido-6 pénicillanate d' acryloyloxyméthyle [(dichloro-2,6 phényl)-3 méthyl-5 iso#azol-4 yl] carboxamido-5 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle (méthimino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle [amido-2 (hydroxy-4 phényl)-2 ac@tamido]-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle [amido-2 (chloro-3 hydroxy-4 phényl)-2 acétamido]-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle phénylacétamido-6 pénicillate d'acryloyloxyméthyle (phénoxy-2 acétamido)-6 pénicillanate a'acryloyloxyméthyle (phénoxy-2 butyramido)-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle (phénoxy-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle (diméthoxy-2,6 benzamido)-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle [(dichloro-3,4 phényl)-2 méthoxy-2 acétamido]-6 pénicillanate d'acryloyloxyméthyle acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 phénylacétamido-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (amino-2 phényl-2 acétamido) -7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 methyl-3 [(méthyl-5 phényl-3 isoxazol-4 yl) carboxamido]-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 [(chloro-2 phényl)-3 méthyl -5 isoxazol-4 yl) carboxamido]-7 céphème-e acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (méthimino-2 phényl-2 acétamido)-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 methyl-3 [amino-2 (chloro-3 hydroxy-4 phényl)-2 acétamido)-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 [amino-2 (hydroxy-4 phényl) -2 acétamido]-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (phénoxy-2 acétamido)-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 méthyl-3 (phénoxy-2 phényl-2 acétamido)-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 acétoxyméthyl-3 phénylacétamido-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 acétoxyméthyl-3 (amino-2 phényl-2 acétamido)-7 céphème-3 acryloyloxyméthoxycarbonyl-4 acétoxyméthyl-3 (méthimino-2 phényl -2 acétamido)-7 céphème-3 4. Procédé de fabrication des composés définis dans la revendication 1 consistant à faire agir une molécule d'un composé de formule II sur une molécule d'un sel d'acide de formule III 5. Procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce oue les sels des acides de formule III sont choisis parmi ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium ou d'une base organique azotée tertiaire. 6. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 4 et 5 caractérisé en ce que 11 opération se déroule dans un milieu liquide choisi parmi les hydrocarbures, halogénés ou non, les éthers oxydes, les hétérocycles oxygénés, les alcools, les cétones, l'veau et leurs mélanges. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le milieu réactionnel est additionné d'un sel iodhydrique. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que le sel iodhydrique est l'iodure de sodiums 9. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 4 à 8 caractérisé en ce que le milieu réactionnel est additionné d'une petite quantité d'un agent antioxydan&num;. 10. Procédé conforme à la revendication 9 caractérisé en ce que l'agent antioxydant.est choisi parmi l'hydroquinone, les phénols alcoylés, les phénylénes-diamines, les dihydroquinoléines alcoylées et les naphtylamines.