Brevet FR2312245A1 — publié le 19761224

La présente invention concerne de nouveaux amides de l'acide apovincaminique de formule générale (I) dans laquelle m est égal å 1, 2, 3 ou 4 et n est égal à 0, 1, 2 ou 3. Les amides (I) selon l'invention peuvent donner avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables des sels daddition qui font également partie de l'invention. La synthèse des nouveaux amides (I) s'effectue selon les méthodes générales connues de préparation des amides, notamment par transformation de l'acide apovincaminique ou de l'un de ses sels métalliques alcalins en son halogénure d'acide à l'aide d'un halogénure de thionyle, notamment le chlorure de thionyle ou b l'aide d'un halogénure d'oxalyle, notamment le chlorure d'oxalyle. Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant non polaire, tel que le dichloro-1,2 éthane et éventuellement en présence d'un accepteur d'acide halogénhydrique choisi par exemple parmi les bases tertiaires tee que la pyridine. La transformation de l'halogénure d'acide en amide (I) s'effectue par réaction, à la température ambiante, avec une cycloalcoylamine ou cycloalcoylalcoylamine de formule générale (il) dans laquelle m et n ont les mêmes significations que dans la formule générale (I). La réaction s'effectue soit en milieu neutre, soit en milieu basique au sein d'un solvant non polaire en présence éventuellement d'un accepteur d'acide halogénhydrique tel une base organique tertiaire, la pyridine par exemple. Une variante du procédé ci-dessus consiste à transformer l'acide apovincaminique en un autre de ses dérivés fonctionnels, par exemple un ester alcoyli que que l'on fait ensuite réagir avec l'amine (II) choisie afin d'obtenir l'amide (I) voulu. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la réalisation de la présente invention Exemple 1 : N-monocyclopropylapovincaminamide [(I), m = 1, n = O, n" conven tionnel : SL D-121] A 10 g (0,03 mole) d'acide apovincaminique dans 100 ml de dichloro-1,2 éthane, on ajoute 2,5 ml de chlorure de thionyle et 2,5 ml de pyridine. On agite ce mélange pendant quinze minutes à la température ambiante, puis on additionne goutte à goutte une solution de 2,3 g (0,04 mole) de cyclopropylamine dans 25 ml de dichloro-1,2 éthane. On agite cette solution pendant quatre heures, on évapore les solvants-au bain-marie sous vide. On dissout le résidu dans 300 ml d'eau, on alcalinise la solution par de l'ammoniaque, on essore le précipité formé et on le lave à l'eau et on le sèche.On le recristallise dans la quantité minima d'acétate d'éthyle. On recueille ainsi 5,8 g (Rendement = 54%) de N-monocyclopropylapovincami namide qui fond à 210 . Exemple 2 : N-monocyclohexvlapovincaminamide (I), m = 4, n = O, n conven tionnel : SL D-l32J A le g (0,03 mole) d'acide apovincaminique dans 100 nil de dichloro-1,2 éthane, on ajoute 2,5 ml de chlorure de thionyle et 2,5 ml de pyridine. On agite ce mélange pendant quinze minutes à la température ambiante pour obtenir une solution limpide, puis on additionne goutte à goutte une solution de 4 g (0,04 mole) de cyclohexylamine dans 40 ml de dichloro-1,2 éthane. On agite cette solution pendant quatre heures, on évapore les solvants au bain-marie sous vide, on dissout le résidu dans 200 ml d'eau, on alcalinise la solution par de l'ammoniaque, on essore le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sèche. On le recristallise dans la quantité minima d'acétate d'éthyle. On recueille ainsi 5,8 g (Rendement = 47,5 %) de N-mohocyclohesylapovin- caminamide qui fond vers 1300. Analyse: C26H33N30 (403,6) Calculé Z C 77,38 H 8,24 N 10,41 Tr. % : 76,81 8,36 10,30 L'étude pharmacologique des amides (I) a montré qu'ils sont actifs dans le test de l'anoxie hypobare réalisé chez la souris selon la méthode ci-après Des souris de souche CD1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 mm de mercure correspondant à 5,25 7 d'oxygène). Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale . Les composés étudiés sont administrés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonéale, 10 minutes avant l'essai. Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. La dose active moyenne (D.A.M.), dose qui augmente le temps de survie de 100 Z est déterminée graphiquement. A titre d'exemple, la D.A.M. du N-monocyclopropylapovincaminamide déter rainée dans ces conditions est égale à 2,5 mg/kg, tandis que celle de la vincamine déterminée comparativement au cours de la mme expérience est égale à 8 mg/kg. Ces résultats montrent que les amides (I) de l'invention sont utilisables en médecine humaine et vétérinaire comme médicaments des troubles pathologiques ayant une composante anoxique, notamment au niveau du système nerveux central. L'invention comprend,par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en partiEulier par voie orale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmacologiquement et thérapeutiquement compatibles. Font également partie de l'invention, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I), et/ou l'un de leurs sels, en association avec l'acide ascorbique, soit sous forme d'acide libre, soit sous forme d'un de ses sels connus, soit sous forme d'un complexe tel que le complexe équimoléculaire acide ascorbique-nicotinamide ou le complexe équimoléculaire acide ascorbiquepyridoxine, ces associations présentant l'avantage de permettre une meilleure résorption descomposés(I) par le tube digestif. Pour l'administration par vote orale, on utilise toutes les formes usuelles appropriées à cette voie, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables, le poids unitaire de principe actif pouvant varier entre 0,1 et 25 mg et la posologie quotidienne entre 0,1 et 100 mg. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés préparés à l'avance ou extemporanément, tamponnés à pH physiologique. Ces solutés renferment, sous un volume de 1 à 5 m1,0,1 à 20 mg de principe actif. En pratique, on les répartit en ampoules d'une contenance de 1 a 5 ml, pour administration par injection intramusculaire ou intraveineuse, ou pour administration par infusion intraveineuse lente. La dose quotidienne par voie parentérale peut varier entre 0,1 et 100 mg. REVENDICATIONS 1) - Amides de l'acide apovincaminique répondant à la formule générale (I) dans laquelle : m est égal à 1, 2, 3 ou 4 etc est égal à 0, 1, 2 ou 3 2) - Les sels d'addition des amides selon la revendication 1) aux acides miné raux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 3) - Le N-monocyclopropylapovincaminamide et ses sels pharmaceutiquement accep tables. 4) - Le N-monocyclobutylapovincaminamide et ses sels pharmaceutiquement accep tables. 5) - Le N-monocyclopentylapovincaminamide et ses sels pharmaceutiquement accep tables. 6) - Le N-monocyclohexylapovincaminamide et ses sels pharmaceutiquement accepta bles. 7) - Le N-cyclopropylméthylapovincaminamide et ses sels pharmaceutiquement ac ceptables. 8) - Médicament renfermant comme principes actifs l'un au moins des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1) à 7). 9) - Médicament renfermant parmi ses principes actifs l'un au moins des compo sés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1) à 7). 10) - Préparation des amides selon la revendication 1) caractérisée par le fait que l'on transforme l'acide apovincaminique en l'un de ces dérivés fonc tionnels et fait réagir l'intermédiaire obtenu avec une amine alicyclique ou cycloalcoylalcoylique (II) dans laquelle m et n ont la même significa tion que dans la formule générale (I) 11) - Préparation selon la revendication 10) caractérisée par le fait que le dérivé fonctionnel de l'acide apovincaminique est un halogénure d'acide. 12) - Préparation selon la revendication 11) caractérisée par le fait que l'ha logénure d'acide intermédiaire n'est pas isolé avant la réaction avec l'amine. 13) - Préparation selon la revendication 12) caractérisée par le fait que la réaction entre l'halogénure d'acide et l'amine est effectuée en présence ou non d'une base tertiaire acceptrice d'acide halogenhydrique telle la pyridine.