Brevet FR2291749A1 — publié le 19760618

La presente invention a pour objet de nouveaux benzimidazoles acétiques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent a la formule générale dans laquelle - R et R1 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyl contenant au plus 5 atomes de carbone R2 designe un atome dthydrogene, un radical méthyl, un noyau phényl portant éventuellement un ou plusieurs atomes d'halogène, ou un radical choisi parmi les suivants : benzoyl, phénylhydroxyméthyl ou benzyl, chacun de ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; et -R3 symbolise un groupement hydroxy, alkoxy dont la chaîne alkyle contient au plus 5 atomes de carbone, amino ou hydroxylamino, le radical R3 ne pouvant toutefois désigner un groupement hydroxy lorsque R et R1 representent un atome dthydrogene et que R2 est choisi entre l'atome d'hydrogene et les radicaux méthyl et phenyl. Lorsque R2 est différent de l'atome d'hydrogène, les composés de formule (I) sont préparés par la succession d'opérations suivante . réduction par l'hydrogène d'un composé de formule (II) ou R et R1 ont la même signification que dans la formule (I) et R'3 désigne un groupement alcoxy comprenant une chaîne alkyle ayant au plus 5 atomes de carbone, pour conduire au composé de formule (III) condensation du composé de formule (III) avec un imino--ester de formule (IV) où R'2 représente un radical méthyl, un noyau phényl portant éventuellement un ou plusieurs atomes d'halogène, ou un radical choisi parmi les suivants phénylhydroxyméthyl ou benzyl, chacun de ces derniers radicaux pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, -pour produire un composé de formule (V) que l'on peut oxyder par l'oxyde de sélénium dans le cas où R'2 symbolise un radical phénylhydroxyméthyl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, pour remplacer le radical R'2 par le radical benzoyl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène correspondant, avant de faire subir éventuellement au composé obtenu une réaction choisie parmi les suivantes . hydrolyse par la potasse en milieu aqueux ou alcoolique, ou hydrolyse acidocatalysée . condensation avec de l'ammoniac ; et . condensation avec de l'hydroxylamine. Les composés de formule (II), dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, quant à. eux, sont obtenus par la succession d'opérations suivante . - acétylation par l'anhydride acétique d'un phénylacétonitrile de formule (VI) où R a la même signification que dans la formule (I), pour produire un acétanidophényl-acétonitrile de formule (VII) - nitration par l'acide nitrique du composé.de formule (VII), ce qui conduit au composé de formule (VIII) que l'on -Hydrolyse par l'acide chlrohydrique en milieu alcoolique de formule R"3N où R"3 représente en groupement alcoxy contenant une chaîne alkyle axant en plus 5 atomes de carbone. Les composés de formule (II) dans lesquels R1 désigne un radical alkyl contenant an plus 5 atomes de carbone, pour leur part, résultant de la succession d'étapes suivantes: -mitention pour l'acide nitrique format d'un p-chlorophénylaminonitrile de formule (IX) : où R a la même signification que dans la formule (I), pour conduine à un composé de formule (X) : que l'un -Hydrolyse pour donner un composé de formule (XI) : anquel en fait subir une -alcoxylation par une amine parimmine de formule (XII) : R"1 - NH2 (XII) où R1" représente un radical alkyle commequent au plus 5 au plus 5 atomes de carbone pour produire un composé de formule (XIII) :: qui est transformé en un composé de formule (II) par une -estérification par un alcool de formule R"3N où R"3 @@q@@@@ un groupement alcoxy contenant une chaîne alkyle ayant au plus 5 atomes de carbone. Enfin, lorsque R2 représente l'atome d'hydrogène. Des composés de formule (I) sont obtenues par condensation de l'acide formique sur un composé de formule (III) où R, R1 et R'3 prennent la signification indiquée ci-dessus pour donner un composé de formule (XIV) auquel on peut éventuellement faire subir une réaction choisie parmi les suivantes . estérification par un alcool comprenant au plus 5 atomes de carbone ; . condensation avec de l'ammoniac ; et . condensation avec de l'hydroxylamine. Les préparations suivantes sont données a titre d'exemples pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 : phényl-2[(éthoxycarbonyl-1')éthyl]-5 benzimidazole Numéro de code : 74 0570 . 1ère étape : acétamido-4 [(nitrilo-1')éthyl]-1 phényle numéro de code : 74 0473 A une solution de 0,98 mole d'amino-4 [(nitrilo-1') éthyl]-1 phényle dans 200 ml de pyridine anhydre, on ajoute en 30 minutes 0,98 mole d'anhydride acé tique. Après un contact de 1 heure 30 a température ambiante, le milieu réaction nelest versé sur 2 kg de glace. Le produit extrait à l'acétate d'éthyle est purifie par cristallisation dans l'éther isopropylique. . Point de fusion : 88 C - Rendement , 73 Z . 2 ème étape : nitro-3 acétamido-4 [(nitrilo-1')éthyl]-1 phényle numéro de code : 74 0474 A 440 ml d'acide nitrique fumant de densité d = 1,49 refroidis à -25 C, on ajoute en 1 heure et à cette température, 0,58 mole d'acétamido-4 [(nitrilo-1') éthyl']-1 phényl, de numéro de code : 74 0473, obtenu a l'étape, précédente. Après un contact de 20 minutes à -25 C, le milieu réactionnel est versé sur 3 kg de glace. Le produit filtré est purifié par cristallisation dans l'éther isopropy lique. . Point de fusion : 990 C - Rendement : 75 % . 3ème étape : nitro-3 amino-4 [(éthoxycarbonyl-1']-1 phényle numéro de code : 74 0475 A une solution d'un litre d'éthanol chlorhydrique 6 N, on ajoute 30 ml d'acide sulfurique concentré puis 0,75 mole du composé de numéro de code 74 0474 résultant de l'étape précédente. Le milieu réactionnel est porté 4 h 40 à reflux. Après évaporation de l'éthanol, le milieu réactionnel est repris par de l'eau, neutralisé à l'aide de Na2CO3. Après extraction à ltacétate d'éthyle, puis évaporation, le produit brut est purifié par cristallisation dans l'éther isopropylique. Point de fusion : 620 C - Rendement : 96 % 4ème étape : diamino-3,4 [(éthoxycarbonyl-1']-1 phényle numéro de code : 74 0476 On porte à 450 C sous 5 kg de pression d'hydrogène et en présence de 10 g de palladium sur charbon actif à 10 % (Pd/C à 10 %), une solution de 0,70 mole de composé de numéro de code 74 0475 obtenu à l'étape précédente. Après une absorption de 50 minutes, on filtre le catalyseur, puis évapore l'éthanol. Le produit attendu est purifié par distillation. E0,01 mm = 900 - Rendement : 70 % Sème étape: phényl-2 [(éthoxycarbonyl-1') éthyl] -5 benzimidazole numéro de code : 74 0570 On ajoute 0,1 mole de chlorhydrate domino benzoate-d'ethyle à une solution de 0,09 mole du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml d'éthanol. Après un reflux de trois heures, la solution éthanolique est concentrée. Le résidu d'évaporation est repris par l'eau et extrait à l'éther. L'évaporation de la phase éthérée permet d'obtenir le composé attendu sous forme huileuse. EXEMPLE 2 : chlorhydrate de l'acide [phényl-2' benzimidazol -5' yl] -2 propionique Numéro de code : 74 0524 Le produit obtenu à l'exemple précédent, placé en solution dans 50 ml d'éthanol, est ajouté à une solution de 0,4 mole de potasse dans 250 ml d'éthanol. Après un contact à froid de 20 heures, on concentre la solution éthanolique. Le résidu d'évaporation est ensuite repris par l'eau. Enfin, le chlorhydrate est préparé dans l'eau à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On filtre et sèche. Le produit est obtenu avec un rendement de 93 % et présente un point de fusion de 2360 C. Formule brute : C16H15N2O2, 1,125 H20 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 59,49 5,38 8,67 Trouvé (%) 59,79 5,04 8,43 Teneur en eau calculée : 6,27 % Teneur en eau mesurée par la méthode de Karl Fischer : 6,70 Z EXEMPLE 3 : p.chlorophényl-2 éthozycarbonylniéthyl-5 benzimidazole Numéro de code : 74 0495 A une solution dans 225 ml d'éthanol anhydre de 0,15 mole de diamino-3,4 éthoxycarbonylméthyl-1 phényle obtenu de manière analogue au produit de numéro de code 74 0476 résultant de la quatrième étape de l'exemple 1, on ajoute 0,18 mole de chlorhydrate d'imino p.chloro benzoate d'éthyle, On porte ensuite le milieu réactionnel 2 heures à reflux. Après évaporation de l'ethanol, le résidu est repris par de l'eau carbonatée. On extrait au chloroforme, sèche, puis évapore. Le produit brut est purifié par cristallisation dans l'acétate d'éthyle. On obtient le produit voulu ayant un point de fusion de 1300 C avec un rendement de 67 %. . Formule brute : C17H15Cl N202 . Analyse élémentaire H N Calculé (%) 64,86 4,80 8,90 Trouvé (%) 64,67 5,01 8,67 EXEMPLE 4 : chlorhydrate de l'acide p.chlorophenyl-2 benzimidazol-5-yl acétique Numéro de code : 74 0496 Aune solution de 0,4 mole de potasse dans 110 ml d'eau, on ajoute 0,15 mole du composé de numéro de code 74 0495, produit comme indiqué à l-'exemple précédent, en solution dans 200 ml d'éthanol. Après un contact à froid de 8 heures, la phase organique est neutralisée à l'acide acétique. On filtre ensuite. La base brute est purifiée par salification dans l'acétone à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. . Point de fusion : 260 C - Rendement : 47 % Formule brute : C15Hl2Cl2N202, HO Analyse élémentaire C E N Calculé (%) 53,30 4,14 8,21 Trouvé (%) 53,104,22 8,49 EXEMPLE 5 : (p.chlorophényl hydroxymethyl)-2 éthoxycarbonylméthyl-5 benzimidazole Numéro de code : 74 0352 A une solution dans 450 ml d'éthanol anhydre de 0,36 mole de diamino-3,4 éthoxycarbonylméthyl-1 phényle, on ajoute 0,36 mole de chlorhydrate d'imino p.chloro mandélate d'éthyle. Après un reflux de 6 heures, on évapore l'éthanol. Le produit brut rincé à l'eau est purifié par recristallisation dans l'alcool à 96 . . Point de fusion : 1760 C - Rendement : 72 Z . Formule brute : C18H17ClN2O3 . Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 62,70 4,97 8,13 Trouvé (%) 62,40 4,99 8,29 EXEMPLE 6 : phénylhydroxyméthyl-2 [(éthoxycarbonyl-1') éthyl]-5 benzimidazole Numéro de code : 74 0553 A une solution dans 200 ml d'éthanol sec de 0,1 mole du composé de numero de code 74 0476 obtenu à la quatrième étape de l'exemple 1, on ajoute 0,1 mole -de chlorhydrate d'imino mandélate d'éthyle. On porte ensuite le milieu réaction nel a reflux pendant 1 heure 30, puis évapore l'éthanol. Le produit est purifié par 11 intermédiaire de son chlorhydrate préparé en milieu acétonique. On retourne alors à la base en milieu aqueux à l'aide dé carbonate de sodium. La base brute est purifiée par cristallisation dans l'éther isopropylique. . Point de fusion : 162 C - Rendement : 69 5 - Formule brute : C19H20N2O3 - Analyse élémentaire : Calculé (%) 70,35 6,21 8,63 Trouvé (X) 70,15 6,17 8,67 EXEMPLE 7 : méthyl-2 L(éthoxycarbonyl-1' éthyl]-5 benzimidazole Numéro de code : 74 0630 A une solution de 0,15 mole d'imino acétate d'éthyle dans 300 ml d'éthanol sec, on ajoute 0,15 mole du composé de numéro de code 74 0476 obtenu à la quatrième étape de l'exemple 1. On porte ensuite le milieu réactionnel pendant 1 heure 30 à reflux, puis concentre l'éthanol et reprend le résidu d'évaporation' par de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On décante enfin la phase organique et concentre. EXEMPLE 8 : chlorhydrate de l'acide [(méthyl)-2' benzimidazol-5'-yl]-2 propionique Numéro de code : 74 0628 A une solution de 0,05 mole de potasse dans 150 ml d'eau, on ajoute 0,086 mole de méthyl-2 [(éthoxycarbonyl-1') éthyl]-5 benzimidazole de numéro de code 74 0630 obtenu a l'exemple 7. On porte le -milieu réactionnel a 500 C pendant I heure 30. Apres neutralisation à pH 7 a l'aide d'acide chlorhydrique 5N, on évapore l'eau, puis cristallise la base dans l'éthanol, avant de filtrer. Le composé de numéro de code 74 0628 est alors salifié à l'aide d'éthanol chlorhydrique. Enfin, le chlorhydrate est purifié par recristallisation dans l'acétone aqueuse. . Point de fusion : 210 C - Rendement 15 % Formule brute : C11H13Cl N202, 1/4 H2O . Analyse élémentaire M Calculé (Z) 53,8ss 5,55 11,43 Trouvé (%) 53,91 5,59 11,17 EXEMPLE 9 : butyl-1 phényl-2 éthoxycarbonylméthyl-5 benzimidazole Numéro de code : 74 0587 . 1ère étape : acide (nitro-3 N-butylamino-4 phényl) acétique numéro de code : 74 0584 On. porte à reflux pendant 45 heures une solution de 0,47 mole d'acide nitro-3 chloro-4 phényl acétique dans 310 g de butyl-amine, l'acide nitro-3 chloro-4 phényl acétique résultant de l'hydrolyse du produit de nitration à l'aide d'acide nitrique fumant du p.chlorophényl acét oni tri le. Après concentration de la solution dans la butylamine, le résidu d'évapo- ration est repris par l'eau, puis acidifié à l'aide d'HCl concentré. Le produit brut d'abord extrait à l'acétate d'éthyle est purifié par cristallisation dans l'éther isopropylique. Point de fusion : 1010 C - Rendement : 74 % . 2ème étape : nitro-3 butylamino-4 éthoxycarbonylméthyl-1 phényl numéro de code : 74 0585 A 100 ml d'éthanol chlorhydrique 5N, on ajoute 3 gouttes d'acide sulfu rique, puis 0,12 mole du composé de numéro de code 74 0584 obtenu à l'étape précédente. Après un reflux d'une heure, l'éthanol est évaporé. Le résidu est neutra lisé à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium. Après extraction à l'acétate d'éthyle, puis évaporation, on obtient le composé attendu qui se présente sous forme d'une huile brute que l'on utilise sans autre purification. 3ème étaEe : amino-3 N-butylamino-4 éthoxycarbonylméthyl-1 phényle numéro de code : 74 0586 On porte à 40 C sous 5kg de pression d'hydrogène, une solution de 0,16 mole du composé de numéro de code 74 0585 obtenu à l'étape précédente dans 300 ml d'éthanol sec, en présence de 4 g de palladium sur charbon actif (Pd/C) à 10 Z. Après une absorption de 30 minutes, le catalyseur est filtré. Le composé de numéro de code 74 0586 résultant n'est pas isolé. 4ème étape : butyl-1 phényl-2 éthoxycarbonylméthyl-5 benzimidazole numéro de code : 74 0587 A la solution éthanolique du composé de numéro de code 74 0586 obtenue à l'étape précédente, on ajoute 0,16 mole de chlorhydrate dtimino benzoate d'éthyle. On porte le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure 30, puis concentre la solution. Le résidu d'évaporation est repris par une solution aqueuse de carbonate de sodium. Après extraction à l'acétate d'éthyle, puis évaporation, le composé de numéro de code 74 0587 est purifié par cristallisation dans l'éther isopro pylique. Point de fusion : 800 C - Rendement : 58 z . Formule brute : C21H24N202 . Analyse élémentaire C H N Calculé (Z) 74,96 7,19 8,32 Trouvé (X) 74,64 7,05 8,16 EXEMPLE 10 : acide (butyl-1 phényl-2 benzimidazol-5-yl) acétique Numéro de code : 74 0588 A une solution de 0,2 mole de potasse dans 200 ml d'eau, on ajoute 0,05 mole du composé de numero de code 74 058t obtenu à la quatrième étape de l'exemple 9, en solution dans 100 ml d'éthanol. Après un reflux de 20 minutes, la phase éthanol-eau est neutralisée à pH 7 à l'aide d'acide chlorhydrique 5,5N. On filtre et rince jusqu'à neutralité. . Point de fusion : 191 C - Rendement : 93 Z . Formule brute : C19H20N202 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 74,00 6,54 9,09 Trouvé (%) 74,05 6,78 9,00 EXEMPLE 11 : chlorohydrate de l'acide [benzimidazol-5'-yl]-2 propionique Numéro de code : 74 0510 On porte à reflux une solution dans 200 ml d'acide formique de 0,15 mole du composé de numéro de code 74 0476 obtenu comme indiqué à la quatrième étape de-l'exemple 1. On ajoute 42 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis laisse en contact à reflux pendant 6 heures. On évapore l'acide formique, puis cristallise le produit dans l'acétone. On effectue ensuite une recristallisation dans l'éthanol. . Point de fusion : 1900 C - Rendement : 43 Z . Formule brute : C10H11ClN2O2 . Analyse élémentaire : Calculé (Z) 52C,99 - Trouvé (Z) 53,13 4,99 12,54 EXEMPLE 12 : p.chlorobenzoyl-2 (éthoxyearbonylmethyl)-5 benzimidazole Numéro de code : 74 0425 A 195 ml d'acide acétique, on ajoute 4 ml d'eau, 0,16 mole de composé de numéro de code 74 0352 obtenu comme indiqué à l'exemple 5 et 0,08 mole d'oxyde de sélénium. Le mélange des réactifs est porté à reflux pendant 8 heures. Puis on filtre, concentre la solution acétique, et reprend le résidu par 1 litre d'eau. On filtre une seconde fois. Le produit brut est ensuite porté à reflux dans Ie dioxanne en présence de 25 ml de bisulfite de sodium. On concentre encore et filtre. Le produit de numéro de code 74 0425 est finalement purifié par recsris- tallisation dans un mélange alcool isopropylique - éther isopropylique. Point de fusion : 1440 C - Rendement : 66 % . Formule brute : C18H15Cl N203 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 63,07 4,41 8,17 Trouvé (%) 63,22 4,41 8,22 EXEMPLE 13 : acide p.chlorobenzoyl -2 benzimidazol-5-yl acétique Numéro de code : 74 0406 A une solution de 0,37 mole de potasse dans 500 ml d'éthanol, on ajoute 0,09 mole du composé de numéro de code 74 0425 obtenu comme indiqué à l'exemple 12. Après un reflux de 1 heure, on évapore l'éthanol. On acidifie ensuite à l'acide chlorhydrique et filtre. Le produit est obtenu avec un rendement de 66 X et présente un point de fusion de 2440 C. . Formule brute : C16H11ClN2O3 . Analyse élémentaire : C H Calculé (Z) 61,06 3,52 8,90 Trouvé (%) 61,26 3,72 8,70 EXEMPLE 14 : benzoyl-2 [(éthoxycarbonyl-1') éthyl]-5 benzimidazole Numéro de code : 74 0554 A une solution dans 100 ml d'acide acétique de 0,07 mole du composé de numéro de code 74 0553 obtenu comme indiqué à l'exemple- 6, on ajoute 4 ml d'eau et 0,03 mole d'oxyde de sélénium. Puis le milieu réactionnel est porté 5 heures à 90 C. Ensuite, on filtre, concentre la solution acétique, et reprend le résidu d'évaporation par de l'eau. On extrait ensuite au chloroformej sèche et évapore. On obtient alors le composé -de numéro de code 74 0554 sous forme huileuse. EXEMPLE 15 : acide [benzoyl-2' benzimidazol-5'-yl]-2 propionique Numéro de code : 74 0555 A une solution de 0,12 mole de potasse dans 100 ml d'éthanol, on ajoute une solution dans 50 nil d'éthanol de 0,05 mole du composé de numéro de code 74 0554 obtenu comme indiqué à l'exemple 14. Après un reflux de deux heures, on concentre la solution éthanolique. Puis le résidu est repris par de l'eau, et neutralisé à pH 7. On filtre. Point de fusion : 1900 C -. . Rendement : 50 Z . Formule brute : C17H14N2O3 = analyse élémentaire Calculé (%) 69,30 4,69 9,69 Trouvé (%) 69,29 4,95 9,33 EXEMPLE 16 : chlorhydrate du (p.chlorophényl-2 benzimidazol-5-y1) acétamide Numéro de code : 74 0629 On ajoute à une solution saturée de 100 ml d'éthanol ammoniacal 0,05 mole du composé de numéro de code 74 0495 obtenu comme indiqué à l'exemple 3. Le milieu réactionnel est alors porté sous pression à 800 C pendant 35 heures 30. On concentre alors la solution éthanolique et cristallise le produit dans l'éther isopropylique. Le composé est enfin salifié dans Itéthanol l'aide d'acide chlorhydrique. . Point de fusion : 2500 C - Rendement : 37 Z . Formule brute : C15H13C1 N30 . Analyse élémentaire : H N Calculé (%) 4,07 - 13,04 Trouvé (%) 55,62 4,34 12,89 EXEMPLE 17 : chlorhydrate de l'acide (p.chlorophenyl-2 benzimidazol-5-yl) acéthydroxamique Numéro de code : 74 0631 A une solution de 0,12 atome de sodium dans 120 ml de méthanol sec, on ajoute 0,06 mole de chlorhydrate d'hydroxylamine, puis 0,05 mole du composé de numéro de code 74 0495 obtenu comme indiqué à l'exemple 3. On porte alors le milieu réactionnel à reflux pendant une heure. Après concentration de-la solution méthanolique, le résidu d'évaporation est repris par l'eau, puis acidifie. Le chlorhydrate brut obtenu par filtration est finalement purifié par cristallisation dans l'acétone. % Point de fusion : 2300 C - % Rendement : 52 % . Formule brute : C15H13ClN3O2 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 53,27 3,87 12,43 Trouvé (%) 53,40 3,87 12,51 Les composés répertorisé dans le tableau suivant ont été préparés selon l'un des modes opératoires décrits ci-dessus. TABLEAU I Numéro Poids Point Rende de R R1 R2 R3 Forme Formule molé- de ment code brute culaire fusion (%) du ( C) composé 74 0521 H H -CH2# OH chlor- C16H15ClN2O2 302,75 222 73 Calculé (%) 63,48 4,99 9,25 hydrate Trouvé (%) 63,30 5,16 9,07 74 0502 H H -CH2#Cl OH chlor- C16H14Cl2N2O2 337,20 252 60 Calculé (%) 56,99 7,91 4,22 hydrate Trouvé (%) 57,09 7,91 4,23 74 0529 H H -CHOH# OH maléate C20H18N2O7 398,36 205 50 Calculé (%) 60,30 4,55 7,03 Trouvé (%) 60,48 4,76 7,18 74 0573 H H -CHOH#Cl OH maléate C20H17ClN2O7 432,81 228 58 Calculé (%) 55,50 3,96 6,47 Trouvé (%) 55,37 3,98 6,45 74 0549 H H -CO# OH maléate C20H16N2O7 396,34 168 25 Calculé (%) 60,60 4,07 7,07 Trouvé (%) 60,35 4,21 6,97 74 0523 CH3 H #Cl OH chlor- C16H14Cl2N2O2 337,20 32 Calculé (%) 56,99 4,29 8,31 hydrate Trouvé (%) 56,77 4,01 8,23 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rende- Analyse élémentaire de R R1 R2 R3 Forme Formule molé- de ment code brute culaire fusion (%) C H N du ( C) composé 74 0598 CH3 H -CHOH-# OH base C17H16N2O3 296,31 170 56 Calculé (%) 68,90 5,44 9,45 Trouvé (%) 68,62 5,50 9,50 74 0478 CH3 H -CHOH-#-Cl OH base C17H15ClN2O3 330,76 220 44 Calculé (%) 61,73 4,57 8,47 Trouvé (%) 61,44 4,50 8,42 74 0591 CH3 H -CO-#-Cl OH base C17H13ClN2O3 328,75 198 72 Calculé (%) 62,11 3,99 8,52 Trouvé (%) 62,30 3,99 3,25 74 0522 H H #-CH2- OC2H5 base C18H18N2O2 294,34 158 68 Calculé (%) 73,45 6,16 9,52 Trouvé (%) 73,15 6,11 9,40 74 0503 H H Cl-#-CH2- OC2H5 base C18H17ClN2O2 328,79 140 70 Calculé (%) 65,75 7,21 8,52 Trouvé (%) 65,78 5,39 8,28 74 0530 H H #-CHOH OC2H5 base C18H16N2O3 310,34 157 69 Calculé (%) 69,66 5,85 9,03 Trouvé (%) 69,92 6,09 9,33 74 0477 CH3 H Cl-#-CHOH OC2H5 chlor- C19H20C2N2O3 395,28 160 66 Calculé (%) 37,73 5,10 7,09 hydrate Trouvé (%) 57,61 5,10 7,29 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rende- Analyse élémentaire de R R1 R2 R3 Forme Formule molé- de ment code brute culaire fusion (%) C H N du ( C) composé 74 0456 H H H OH chlor- C9H9ClN2O2 212,63 260 72 Calculé (%) 50,83 4,27 13,18 hydrate Trouvé (%) 51,03 4,53 13,31 74 0493 H H CH3 OH chlor- C10H10N2O2 190,20 220 40 Calculé (%) 63,15 5,30 14,73 hydrate Trouvé (%) 63,02 5,57 14,64 74 0445 H H -# OH chlor- C15H13ClN2 306,74 262 16 Calculé (%) 58,73 4,93 9,13 hydrate O2H2O Trouvé (%) 58,67 4,80 9,16 Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés anti-inflamatoires, analgésiques, sédatives, hypertensives ou hypotensives suivant les cas, anti@@@@@@constrictrices, antic@li- mergiques et vasodilatatrices. 1 ) Propriétés anti-inflamatoires Ces propriétés se traduisent par une diminuation, à la suite de l'administration orale des composés de formule (I), de l'@edène le@al provoqué chez le rat par l'injection sous plantaire d'un agent philog@gène, tel la carragénine. A titre d'exemples, les résultats obtenus par administration de 50 mg/kg/ p.o. de différents composés de formule (I) sont répertoiriés dans le tableau II suivant. TABLEAU II Numéro de code 74 0406 74 0456 74 0510 74 0415 74 0524 du composé testé Pourcentage de réduction de l'oedème sous- 32 46 52 53 44 plantaire - (%) 2 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez le souris, sont capable de réduire la membrane des étin@@@@ts di@@@@@aux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Le tableau III suivant rapporte, à titre d'exemples, quelques résultats obtenus par administration de différents composés de formule (I). TABLEAU III Numéro de code du composé testé 74 0456 74 0495 74 0529 74 0529 Pourcentage de diminuation du nombre des étinements 61 44 83 59 douloureux - (%) 3 ) Propriétés sédatives Les composés de formule (I), administrés par voie orale, chez le souris, réduisant le nombre d'explorations dans l'enceinte d'éxpansion. Ainsi, on observe une diminuation de 36 % du nombre d'explorations dans l'enceinte d'éxpansion à la suite de l'administration de 50 mg/kg/p.o. du composé de numéro de code 74 0406. 4 ) Propriétés hypertensives Administrés par voie intraveineuse, certains composés de formule (I) provoquent une élévation de la pression artérielle chez le rat anesthésié. A titre d'exemples, on consigne dans le tableau IV suivant les résultats observés à la suite de l'administration de 2 mg/kg/i.v. de différents composés de formule (I). TABLEAU IV Pourcentage Numéro de d'augmentation de Durés de l'action code du la pression composé testé artérielle (%) (mn) 74 0409 27 40 74 0629 25 30 5 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anestésié, certains composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'illustration, on donne dans le tableau V suivant les pourcentages de réduction de la pression artérielle observé pendant 90 minutes à la suite de l'administration de 2 mg/kg/i.v. de différents composés de formule (I). TABLEAU V Numéro de code du composé testé 74 0496 74 0502 74 0501 Pourcentage de réduc tion de la pression # 40 # 30 # 38 artérielle (%) 6 ) Propriétés antibronchoconstructrices, anticholinergiques Injectés par voie intraduodénale, les composés de formule (I) sont capables de s'opposer à la branchiconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acéthylcholïne et évalué selon la méthode de Kenzet. Ainsi, le composé de numéro de code 74 0523, administré à la dose de 30 mg/kg/i.v., inbibe à 100 % la branchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acéthylcholïne. 7 ) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capable d'augmenter le débit des vaisseaux co@ronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajustés au liquide de prefusion de cet organe. On montre, à titre d'exemple, que le composé de numéro de code 74 0483 ajouté à la concentration de 1 uginil dans le liquide de perfusion, permet d'augmenter de 58 % le débit du coeur isolé de cobaye. Enfin, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives citées ci-dessus et les doses léthales répertoriées dans le tableau VI suivant est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule (I). TABLEAU VI Numéro de code Dose administrée Pourcentage du composé tasté (mg/kg/p.o.) de motalité (%) 740406 1000 # 50 740456 2000 0 740493 1400 # 50 740496 950 # 50 740502 2000 0 740510 2000 0 740415 2000 # 20 740523 2000 # 10 740524 1000 # 50 740529 1000 # 50 Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des insuffisances circulatoires, de l'anxiété, de la nervosité, des douleurs inflammatoires, de l'hypotension ou de l'hypertension selon les cas, de l'asthme, des spasmes viscéraux et des ulcères gastroduodénaux. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 25 à 500 mg de principe actif (i à 3 par jour) et par voie -rectale sous forme de suppositoires contenant 10 à 300 mg de principe actif. REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle - R et R1 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyl contenant au plus 5 atomes de carbone ; - R2 désigne un atome d'hydrogène, un radical méthyl, un noyau phényl portant éventuellement un ou plusieurs atomes d'halogène, pu un radical choisi parmi les suivants : benzoyl, phénylhydroxyméthyl bu benzyl, chacun de ces derniers radicaux pouvant etre substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; et - t symbolise un groupement choisi parmi les suivants t; hydroxy, alkoxy dont la chalne alkyle contient au plus 5 atomes de carbone, amino ou hydroxylamino, le radical R ne pouvant toutefois désigner un groupement hydroxy lorsque R et R1 désignent un atome d'hydrogène.et que R2 est choisi entre l'atome d'hydrogène et les radicaux méthyl et phényl. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1 dans lesquels R et R1 représentent un atome d'hydrogène, R3 désigne un groupement hydroxy et R2 est choisi parmi les radicaux suivants p.chlorophenyl; benzyl; p.chlorobenzyl; (phényl) hydroxyméthyl; (p.chlorophényl) hydroxymethyl ; (p.chlorobenzoyl) ; benzoyl. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon larevendication 1 dans lesquels R désigne un radical méthyl, R1 represente un atome d'hydrogène, R3 symbolise un groupement hydroxy et R2 est choisi entre l'atome d'hydrogene et les radicaux suivants : methyl, phényl, p.chlorophényl, (phényl) hydroxyméthyl, (p.chlorophényl) hydroxyméthyl, benzoyl et p.chlorobenzoyl , 4.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1 dans-lesquels R et R1 représentent un atome d'hydrogène, R3 désigne un groupement éthoxy et N est choisi parmi les radicaux suivants p.chlorophenyl, benzyl, p.chlorobenzyl., (phényl) hydroxyméthyl, (p.chlorophényl) hydroxynéthyl, et -p.chlorobenzoyl 5.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1 dans lesquels R désigne un radical méthyl, R1 représente un atome d'hydrogène, R3 symbolise un groupement éthoxy, et R2 est choisi parmi les radicaux (p.chlorophényl) hydroxysiéthyl et (phényl) hydroxyméthyl. 6.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1 dans lesquels R et R1 désignent un atome d'hydrogène, R2 représente un radical p.chlorophényl, et R3 est choisi entre les groupements amino et hydroxylamino. 7.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1 dans lesquels R désigne un atome d'hydrogène, R1 représente un radical n.butyl, R2 symbolise un radical phényl, et R3 est choisi parmi les groupements hydroxy et éthoxy. 8.- A titre d'intermédiaires de synthèse, les composés répondant à la formule générale suivante : dans laquelle X représente soit un atome d'hydrogéne, soit un groupement NO2. 9.- A titre d'intermédiaires de synthèse, l'acide nitro-3 n.butylamino-4 phénylacétique de formule 10.- A titre d'intermédiaires de synthèse, les composés répondant à la formule où R1 et R forment un couple (R1, R) choisi parmi les suivants : (H, CH3) et (n.butyl, H). 11.- A titre d'intermédiaires desynthèse, les composés répondant à la formule où R1 et R forment un couple (R1, R) choisi parmi les suivants : (H, CH3) et (n.butyl, H). 12.- A titre de redicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des insuffisances circulatoires, de l'anxiété, de la nervosité, des douleurs inflammatoires, de l'hypotension ou de l'hypertension selon les cas, de l'asthme, des spasmes viscéraux, et des ulcères gastroduodénaux, les composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle : - R-et R1 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyl contenant au plus 5 atomes de carbone ; - R2 désigne un atome d'hydrogène, un radical méthyl, un noyau phényl portant éventuellement un ou plusieurs atomes d'halogène, ou un radical choisi parmi- les suivants t benzoyl, phénylhydroxyméthyl ou benzyl, chacun de ces derniers radicaux pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; et - h symbolise un groupement choisi parmi les suivants : hydroxy, amino ou hydroxylamino. 13.- Procédé de préparation des composés de formule (I) ou R2 est different de l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il comprend la succession d'opérations suivante - réduction par l1hydrogène d'un composé de formule (II):: où R et R1 ont la meme signification que dans la formule (I) et R"3 désigne un groupement alcoxy comprenant une chaîne alkyle ayant au plus 5 atomes de carbone, pour conduire au composé de formule (III) - condensation du composé de formule (III) avec un imino-ester de formule (IV) où R'2 représente un radical méthyl, un noyau phényl portant éventuellement un ou plusieurs atomes d'halogène, ou un radical choisi parmi les suivants phénylhydroxyméthyl ou benzyl, chacun de ces derniers radicaux pouvant etre substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, pour produire un composé de formule (V) que l'on peut oxyder par l'oxyde de sélénium dans le cas où R'2 symbolise un radical phénylhydroxyméthyl éventuellement substitué par un ou -plusieurs atomes d'halogène, pour remplacer le radical R'2 par le radical benzoyl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène correspondant, avant de faira.subir eventuellement au composé obtenu une réaction choisie parmi les suivantes . hydrolyse par la potasse en milieu aqueux ou alcoolique, ou hydrolyse acidocatalysée condensation avec de l'ammoniac ; et . condensation avec de l'hydroxylamine. 14.- Procédé de préparation des composés de formule (II) ou R1 désigne un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste en la succession d'étapes suivante - acétylation par l'anhydride acétique d'un phénylacétonitrile de formule (VI) ou R a la meme signification que dans la formule (I), pour produire un acétamidophényl acétonitrile de formule (VII) - nitration par l'acide nitrique du composé de formule (VII), ce qui conduit au composé de formule (VIII) que l'on - hydrolyse par l'acide chlorhydrique en milieu alcoolique de formule R'3H où R'3 représente un groupement alcoxy contenant une chaîne alkyle ayant au plus S atomes de carbone. 15.- Procédé de préparation des composés de formule (II) où R1 désigne un radical alkyl contenant au plus 5 atomes de carbone, -caractérisé en ce qu'il comprend la succession d'étapes suivante : - nitration par l'acide nitrique fumant d'un p.chlorophénylacétonitrile de formule (IX) où R a la même signification que dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (X) que l'on - hydrolyse pour donner un composé de formula (XI) auquel on fait subir une - alcoylation par une amine primaire de formule (XII) R' 1 - NH2 (XII) où R'1 représente un radical alkyle contenant au plus 5 atomes de carbone pour produire un composé de formule (XIII) qui est transformé en un composé de formule (II) par une - estérification par un alcool de formule R' 3H où R' représente un groupement 3 alcoxy contenant une chaîne alkyle ayant au plus 5 atomes de carbone. 16.- Procédé de préparation des composés de formule (I) où R2 représente l'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser l'acide formique sur un composé de formule (III) où R, R1 et R'3 prennent la signification indiquée à la revendication 13, pour donner un composé de formule (XIV) auquel on peut éventuellement faire-subir une réaction choisie parmi les suivantes . estérification par un alcool comprenant au plus 5 atomes de carbone ; condensation avec de l'ammoniac ; et condensation avec de l'hydroxylamine.