Brevet FR2290443A1 — publié le 19760604

La présente invention se rapporte à des neuveaux esters comportant deux groupements pénicillaniques. On connaît divers esters alcanoyloxyméthyl-3 pénicillaniques (J. Med. Chen., 1970, 13, 607) dont l'intérêt réside dans leur aptitude à séjourner longtemps dans le tractus sanuin. L'un de ces composés est connu ous le non de PIVAMPICILLINE. On connaît aussi des esters bispénicillaniques dans lesquels deux groupements pénicillaniques sont runis, n positions 3 et 3' par un groupe dioxyméthylène (brevet français n 2135339 de SARATH). I1 a été trouvé par la temanderesse que les esters bispénicillaniques dans lesquels les deux groupements pénicillaniques étaient réunis, en positions 3 et 3', par un groupe alcane (dioyloxyméthy- le) présentaient des avantages biologiques particuliers. Ces composés possèdent une activité antibactérienne intense qui se prolonge très longtemps dans le tractus sanguin, comme dans le cas des esters alcanoyloxyméthylés, mais avec en outre l'avantage de pouvoir marier deux groupements ayant une activité différente dans la même molécule. L'invention vise donc les esters bispénicillaniques définis par la formule I dans laquelle A et A', semblables ou différents, représentent chacun une liaison directe ou un groupe divalent çhoisi parmi le groupe (méthyl-5 isoxazolylène-3,4)et ceux de formule - O - CH2-, - O - CH(CH3) -, - O - CH(C2H5) -, - O - CH(C - OH(OCH3)-, - CH(NH2) -, et - CH(N=CH2) -; Ret R', semb a les ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un ou deux substituants choisis parmi les atomes de @hlore, le @@ste hydroxy et le roste @@thoxy; B repr@sente un groupe @ivalent hydrocarboné saturé ayant un à dix atomes de carbone. L'invention vise @@ssi un procédé de @@@paration desdits esters, procédé consistant à faire agir une molécule d'un composé de formule X - CH2 - O - CO - B - CO - O - CH2 - X, X étant un atome de chlore, de brome ou d'iode et B étant comme il a été dit pour la formule I, sur une molécule d'un sel d'acide pénicillanique de formule II dans laquelle h et R sont comme il a é-té dit pour la formule I puis sur une molécule d'un sel d'acide pénicillanique de formule III dans laquelle A' et R' sont comme il a été dit pour formule I# lorsque A et A', d'une part, et R et R', d'autre part, sont semblables, on peut faire air ensemble les deux molécules de sel d'acide pénicillanique sur la molécule de composé - X - CH2 - O CO - B - CO - O - CH2 - X. La technîque de préparation de des composée X -CH2 - O - CO B - CO - O - CH - X est connue (J. Amer. Chem. Soc., 1921, 43, 602) et consiste à faire air le paraformaldéhyde sur un halogénure d'alcanedioyle de formule X - GO - B - CO - X. Parmi les sels convenables d'acide péniclllanloue, on peut citer ceux de socium, de potassium, de calcium, d'ammonium, de triméthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, dléthyl- morpholine, de diméthylaniline, de pyridine et, plus généralement, les sels formés avec les bases organiques azotées tertiaires. Il n'est pas indispensable isoler le sel, celui-ci pouvant être prépare, au moment de l'emploi, dans le milieu réactionnel. La réaction est, de préférence, conduite dans un milieu liquide pouvant contenir un hydrocarbure, un hydrocarbure halogé- né, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un alcool, une céto- ne, l'eau et leurs mélanges. On opère, de préférence, a une température supérieure à celle de l'ambiante. Lorsque l'halogène X du composé I - CH2 - O - G0 - B - GO CH2 - X est autre que l'iode, on a souvent intérêt à ajouter un sel iodhydrique, comme l'iodure de sodium, dans le milieu réactionnel; cette addition facilite la réaction et réduit le délai d'achèvement. Quelques exemples sont donnes ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Adipate mixte de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Dans 500 millilitres de méthyléthylcétone, on introduit 12,15 grammes (0,05 mole) d'adipate de bis(chlorométhyle) et 18 grammes (0,12 mole) d'iodure de sodiu#enhydre; on porte au reflux pendant une heure puis ajoute 24,4 grammes (0,05 mole) de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanate de potassium; on porte au reflux pendant quatre heures puis ajoute encore 19,35 grammes (0,05 mole) d'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanate de potassium. On maintient encore le reflux pendant quatre heures puis évapore le solvant sous pression réduite dans un évaporateur rotatif.Le résidu est épuisé au chloroforme au reflux, on filtre puis élimine le chloroforme sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Exemple 2 En opérant de la même manière que dan@ l'exemple 1 mias en remplanant l'adipate de bis(chlorométhyle) par un autre, composé de formule x - CH2-O - CO - B - CO - O - C E - X, on peut notam- ment obtenir les composés suivants Malonate mixte de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Sussinate mixte de [(chloro-2 phényl)-3 màthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Glutarate mixte de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Pimélate mixte de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pinicillanoyloxyméthyle et d'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Subérate mixte de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(ámino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Azélate mxite de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Sébaçate mixte de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carnoxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Buty1-2 éthyl-2 malonate mixte de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamdio-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino -2 phényl-2) acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Diméthyl-2,2 malonate mixte de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino -2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Méthyl-2 propyl-2 malonate mixte de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino -2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Méthyl-2 succinate mixte de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Exemple 3 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant les deux: : sels des acides pénicillaniques utilisés par le sel d'un seul autre acide pénicillanique (A=A' et R=R' dans les formules II et III) on peut, notamment, obtenir les composés suivants Adipate de bis [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxmaido-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis [(méthyl-5 phényl-3 isoxazol-4 yjî carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis [(dichloro-2,6 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis (amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis (méthimino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis [(amino-2 (hydroxy-4 phényl)-2 acétanido]-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis Lamino-2 (chloro-3 hydroxy-4 phényl)-2 acétamido7-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis phénylacétamido-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis (phénoxy-2 propionamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis (phénoxy-2 butyramido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis (phénoxy-2 pényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxy- méthyle Adipate de bis (diméthoxy-2,6 benzamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bisLT dichloro-3,4 phényl)-2 méthoxy-2 acétamido]-6 pénicillanoyloxyméthyle Exemple 4 Zn opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant les deux sels des acides pénicillaniques utilisés par les sels de deux autres acides pénicillaniques de formules II et III, on peut, notamment, obtenir les composés suivants Adipate mixte de [(chloro-5 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et de phénylacétamido-6 pénicillanoyloxyméthyle Acipate mixte de [(chloro-5 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et de (méthimino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate mixte de [(chloro-5 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et de (phénoxy-2 propionamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate mixte de phénylacétamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et de (amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate mixte de phénylacétamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et de (méthimino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate mixte de phénylacétamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et de (methyl-5 phényl-3 isoxazol-4 yl) carboxamido-6 pénicillanoylo- xyméthyle X ij? i' I C A n I O tt S 1. Produits industriels constitués par les composés définis par la formule I suivante dans laquelle A et A', semblables ou différents, représentent chacun une liaison directe ou un groupe divalent choisi parmi le groupe (méthyl-5 isoxazolylène-3,4) et ceux de formule - CH2 -, - O - CH2 - ,-O - CH(CH3), - O - CH(C2H5) - , - O - CH(C6H5) - - CH (OCH3) - - CH(NH2) - et - CH(N = CH2); R et R', semblables ou différents, représentent dhacun un atome d'hydrogène ou un qu deux substituants choisis parmi les atomes de chlore, le reste hydroxy et le reste méthoxy; B représente un groupe divalent hydrocarboné saturé ayant un à dix atomes de carbone. 2. Proudit conforme à la revendication 1 constitué par l'adipate mixte de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido -6 pénicillanoyloxyméthyle bt d'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle. 3. Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Malonate mixte de ([(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] caboxamdio-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Succinate mixte de Lchloro-2 phényl)-3 méthyl-5bisoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Glutarate mixte de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Pimélate mixte de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino-2 phényl-2 acétamdio)-6 pénicillanoyloxyméthyle Subérate mixte de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d' (amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Azélate mixte de [(chloro-2 phényl)-3 réthyl-5 isoxazol-4 yl7 carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Sébaçte mixte de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 y37 carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Butyl-2 éthyl-2 malonate mixte de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Diméthyl-2,2 malonate mxite de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol -4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino-2 phényl -2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Méthyl-2 propyl-2 malonate mixte de tchloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Méthyl-2 succinate mixte de [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et d'(amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle 4.Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Adipate de bis [(chloro-2 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] c arboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate ae bis (méthyl-5 phényl-3 isoxazol-4 yl) carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis [(dichloro-2,6 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 péhicillanoyloxyméthyle Adipate de bis (amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxy- méthyle Adipate de bis (méthinino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis 7amino-2 (hydroxy-4 phényl)-2 acétamido]-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis [(amino-2 (chloro-3 hydroxy-4 phényl)-2 acétamido]-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis phénylacétamido-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis (phénoxy-2 propionamdio)-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis (phénoxy-2 butyramido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis (phénoxy-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis (diméthxoy-2,6 benzamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate de bis [(dichloro-3,4 phényl)-2 méthoxy-2 acétamido]-6 pénicillanoyloxyméthyle 5, Produits conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants Adipate mixte de [(chloro-5 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et de phénylacétamido-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate mixte de [(chloro-5 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 yl] carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et de (méthimino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate mixte de [(chloro-5 phényl)-3 méthyl-5 isoxazol-4 y17 carboxamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et de (phénoxy-2 propionamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate mixte de phénylacétamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et de (amino-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate mixte de phénylacétamido-6 pénicillanoyloxyméthyle et de (méthimino-2 phényl-2 acétamido-6 pénicillanoyloxyméthyle Adipate mxite de phénylacétamido-6 pénicllianoyloxyméthyle et de (méthyl-5 phényl-3 isoxazol-4 yl) carboxamido-6 pénicillanoylo- xyméthyle. 6. Procédé de fabrication des composés définis dans la revendication consistant à faire agir une molécule d'un composé de formule X - CH2 - 0 - CO - -B - CO - O -CH2- B , X étant un atome de clore, de brome ou d'iode et B étant cotre il a ét dit pour la formule I, sur une molécule d'un sel d'acide pénicillanique de formule II dans laquelle A et R sont comme il a t dit pour la formule I puis sur une molécule d'un sel d'acide pénicillanicue de formule dans laquelle A' et R' sont comme il a ét@ dit pour laformule I. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce --ue les sels des acides pénicillanioues sont choisis parmi ceux de so sium, de potassium, de calcium, d'ammonium ou d'une base organique azotée tertiaire. 8. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 5 et 6 caractérisé en ce que l'opération se déroule dans un milieu liguide choisi parmi les hydrocarbures, halogénés ou non, les éthers oxydes, les hétérocycles oxygénés, les alcools, les cétones, l'eau et leurs mélanges. 9. Procédé conforme à la revendication 8 caractérisé en ce que le milieu réactionnel est ad@tionné d'un sel iodhydrique. 10. Procédé conforme à la revendication 9 caractérisé en ce que le sel iodhydrique est l'iodure de sodium.