Brevet FR2291743A1 — publié le 19760618

La présente invention, a la réalisation de laquelle ont participé MM. Pierre Henri DERIBLE, André POITTEVIN et Robert FOURNEX, concerne un nouveau dérivé de la thyronamine, ses sels, le procédé de préparation et l'application a titre de médicaments desdits produits. L'invention a pour objet la 4-(p-hydroxyphénoxy) N-(4-méthyl phénéthyl) phénéthylamine de formule ainsi que ses sels d'addition avec les acides. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer de préférence ceux obtenus avec les acides minéraux comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique, les acides carboxyliques comme les acides acétique, maléique, fumarique, lactique, succinique, tartrique, citrique, benzoïque ou des acides sulfohiques tels que les acides méthanesulfonique ou paratoluène sulfonique. Parmi les produits, objets de l'invention, on retient plus particulierement - La 4-(p-hydroxyphénoxy) N-Pt-mEthyl phénéthyl) phénéthylamine ; - Le chlorhydrate de 4-(p-hydroxyphénoxy) N- i-méthylphéné- thyl) phénéthylamine - Le lactate de 4-(p-hydroxyphénoxy)) N-(&alpha;-méthyl phénéthyl) phénéthylamine. Selon l'invention, la 4-(p-hydroxyphénoxy) N-(&alpha;-méthyl phénéthyl) phénéthylamine et ses sels peuvent être obtenus par un procédé, caractérisé en ce qu'on fait réagir la p-hydroxyphénoxy phénéthylamine avec la benzylméthylcétone en présence d'un agent de réduction pour obtenir la 4-(p-hydroxyphénoxy) N- i-méthyl phénéthyl) phénéthylamine que, si désiré, on traite par un acide minéral ou organique pour en former le sel. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, la p-hydroxyphénoxy phénéthylamine est produite in situ par l'action d'une base minérale ou organique sur un sel de p-hydroxyphénoxy phénéthylamine. La base peut être par exemple 1 t hydroxyde de sodium, lthydro- xyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'ammoniaque, la tri éthylamine. L'agent de réduction peut être par exemple l'hydrogène, et la réaction a lieu de préférence en présence d'un catalyseur tel que par exemple le bioxyde de platine. La réaction est réalisée de préférence au sein d'un solvant organique, tel que par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, le benzène, le toluène. On peut également préparer un sel quelconque de 4-(p-hydroxy phénoxy) N-(&alpha;-méthyl phénéthyl) phénéthylamine, a partir d'un autre sel de cette même base, par exemple a partir du chlorhydrate sur lequel on fait réagir une base, telle que par exemple l'hydro-- xyde de sodium ou l'ammoniaque, puis i'acide du sel désiré. Les produits, objet de -la présente invention, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils manifestent une nette activité vasodilatatrice, qui se traduit notamment par une activation de l'irrigation tissulaire. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, a titre de médicament, la 4- (p-hydroxyphénoxy) N-(&alpha;-méthyl phénéthyl) phénéthylamine, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta bles, tels que par exemple le chlorhydrate de 4-(phydroxyphénoxy) N-4 -methyl phénéthyl) phénéthylamine et le lactate de 4-(p-hydro- xyphénoxy) N--méthyl phénéthyl) phénéthylamine. Ces propriétés les rendent aptes a être utilisés en médecine humaine ou animale pour le traitement notamment des artérites des membres, des troubles circulatoires des extrémités, des accidents vasculaires cérébraux, des insuffisances circulatoires cérébrales. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de l 500 mg par voie intraveineuse, par jour chez l'adulte. La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment a titre de principe actif, l'un au moins des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon a pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodeS usuelles. Le/ou les principes actifs peuvent y être incorporés a des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Chlorhydrate de 4-(p-hydroxyphénoxy) N-(*-méthyl phénéthyl) phénéthylamine On dissout à chaud 10 g de chlorhydrate de p-hydroxyphénoxy phénéthylamine dans un mélange de 300 ml d'éthanol et 10 ml de triéthylamine, refroidit à 200C, ajoute 10 ml de benzylméthyl cétone, puis 1 g de dioxyde de platine.On hydrogène jusqu'à fin d'absorption, essore le platine, amène à sec, reprend le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, amène à sec, reprend par 20 ml d'acétate d'éthyle, ajoute 50 ml de solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, essore, lave a l'acétate d'éthyle, à l'éther, sèche, obtient 13 g de produit que l'on purifie par recristallisation dans l'isopropanol et obtient 7,6 g de chlorhydrate de 4-(p-hydroxyphénoxy) N-(&alpha;-méthyl phénéthyl) phénéthylamine. F = 170-1710C. Analyse : C23H26ClNO2 Calculé : C % 71,96 H % 6,82 C1 % 9,23 N % 3,65 Trouvé : 72,1 6,9 9,2 3,5 Exemple 2 : (p-hydroxyphénoxy) N-(&alpha;-méthyl phénéthyl) phénéthylamine On mélange 900 cc d'éthanol, 30 g de p-hydroxyphénoxy phénéthylamine et 30 cc de triéthylaminé, puis ajoute à 20 C 30 ml de benzylméthylcétone et 3 g de bioxyde de platine. On hydrogène jusqu'a fin d'absorption, filtre le catalyseur, amène le filtrat à sec et obtient 58,1 g de produit brut que l'on dissout dans l'acétate d'éthyle, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, essore le chlorhydrate obtenu que l'on recristallise dans l'isopropanol, traite par l'hydroxyde de sodium et obtient 32,5 g de 4-(p-hydroxyphénoxy) N-(&alpha;-méthyl phénéthyl) phénéthylamine. F = 1040C. Exemple 3 : Lactate de 4- (p-hydroxyphénoxy) N- (&alpha; -methyl phénéthyl) phénéthylamine On dissout 1 g de 4-(p-hydroxyphénoxy) N-(ot-méthyl phénéthyl) phénéthylamine dans 5 ml d'acétate d'éthyle, ajoute une solution d'acide lactique à 10 % dans l'acétate d'éthyle jusqu'à pH 3,5, refroidit, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche, obtient 0,9 g de produit que l'on recristallise dans 80 ml d'acétate d'éthyle, et obtient 0,760 g de lactate de 4-(p-hydroxyphénoxy) N-(&alpha;-méthyl phénéthyl) phénéthylamine. F = 1360C. Analyse : C26H31N05 Calculé : C % 71,38 H 96 7,14 N % 3,20 Trouvé : 71,3 7,3 3,1 Par la même méthode, mais en cristallisant dans l'isopropanol, on a obtenu une forme haute du lactate de 4-(p-hydroxyphénoxy) N-(&alpha;-méthyl phénéthyl) phénéthylamine. F = 1600C. Analyse Calculé : C 96 71,38 H % 7,14 N % 3,20 Trouvé : 71,3 7,2 3,0 Exemple 4 : Préparation d'une composition pharmaceutique On a préparé un soluté injectable de formule - Chlorhydrate de 4-(p-hydroxyphénoxy) N-(i-méthyl phénéthyl) phénéthylamine 10 mg ; - Excipient aqueux q. s. pour..................... 1 cc. Etude pharmacologique L'étude pharmacologique a porté sur les 2 produits suivants - Produit A : chlorhydrate de 4-(p-hydroxyphénoxy) N-(-mé- thyl phénéthyl) phénéthylamine - Produit B : lactate de 4-(p-hydroxyphénoxy) N- -méthyl phénéthyl) phénéthylamine. 1) Détermination de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été déterminée sur des lots de 5 souris mâles SWISS d'un poids moyen de 20 g. Les souris sont gardées en observation pendant vingt-quatre heures pour la voie I. V. et quarante-huit heures pour le voie I. P. La DL 50 (dose létale 50) est déterminée suivant la méthode de KÄRBER. Les résultats obtenus sont les suivants DL 50 : Voie intraveineuse : Voie intrapéritonéale mg/Kg Produit A... 36 200 Produit B... : 46 : 200 2) Détermination de l'activité vasodilatatrice On détermine l'action des produits A et B sur la pression de perfusion de la patte postérieure chez le chien. On anesthésie au chloralose (125 mg/Rg par voie intraveineuse) des chiens adultes des 2 sexes pesant de 11 à 16 Kg. La trachée est canulée et l'on ventile artificiellement les animaux. Après administration d'héparine, l'artère fémorale droite est cathétérisée et le sang qui s'en écoule vient perfuser, après passage dans un circuit extracorporel et réintroduction dans l'artère fémorale gauche, la patte arrière gauche, selon un débit que l'on règle de façon à ce qu'il équilibre la pression carotidienne. Puis, la patte arrière gauche est placée dans la glace, ce qui entraîne une augmentation de la pression de perfusion. On injecte alors le produit à étudier à différentes doses et on enregistre les variations de la pression de perfusion. On calcule les pourcentages moyens de diminution de la pression de perfusion pour une même dose du produit injecté. On a obtenu les résultats suivants % % de diminution de la pression Doses en : de perfusion de la patte de chien mg/Kg . Produit A : Produit B 0,03 7,6 0,1 . 15 : 12%3 ) 0,3 21,7 25,2 1 24,2 35,5 3 : 33,3 - ( : : ) Ces résultats mettent en évidence la nette activité vasodilatatrice périphérique des produits A et B. R E V E N D I C A T I O N S -------------------------- 1. La 4-(p-hydroxyphénoxy) N-(&alpha;-méthyl phénéthyl) phénéthylamine, ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 2. La 4-(p-hydroxyphénoxy) N-(a-mth-l phénéthyl) phénéthylamine. 3. Le chlorhydrate de 4-(p-hydroxyphénoxy) N-( -méthyl phénéthyl) phénéthylamine. 4e Le lactate de 4-(p-hydroxyphénozy) N-(a-méthyl phénéthyl) phéné thylamine Sa Procédé de préparation de la 4-(p-hydroxyphénoxy) N-( -méthyl phénéthyl) phénéthylamine et de ses sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir la p-hydroxyphénoxy phénéthylamine avec la bensylméthyl cétone en présence d'un agent de réduction pour obtenir la 4-(p-hy droxyphénoxy) N-(&alpha;-méthyl phénéthyl) phénéthylamine que, si désiré, on traite par un acide minéral ou organique pour en former le sel. 6. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que la p-hydroxyphénoxy phénéthylamine est produite in situ par lwaction d'une base minérale ou organique sur un sel de p-hydroxyphénoxy phénéthylamine. 7. A titre de médicament, la 4-(p-hdroxyphénoxy) N-(a-méthyl phénéthyl) phénéthylamine, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8. A titre de médicament, la 4-(p-hydroxyphénoxy) N-(&alpha;-méthyl phé néthyl) phénéthylamine. 9. A titre de médicament, le chlorbydrate de 4-(p-hydroxyphénoxy) N-(&alpha;-méthyl phénéthyl) phénéthylamine. 10. A titre de médicament, le lactate de 4-(p-hydroxyphénoxy) N (&alpha;-méthyl phénéthyl) phénéthylamine. 11. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des médicaments définis aux revendications 7 a 10.