Brevet FR2303019A1 — publié le 19761001

La présente invention concerne un procédé de préparation de l'acide D-(-) -r cr- (tetracyclino-N' -méthylamino) -cr- (phényl)- acétamido]-6-pénicillanique connu sous le nom de pénimocycline et répondant à la formule suivante I1 est connu de préparer la pénimocycline par réaction du dérivé N'-méthylolé de la tétracycline avec l'ampicilline pure et anhydre, au sein d'un solvant organique. Ce procédé nécessite, d'une part une opération de purification et déshydratation de l'ampicilline industrielle et d'autre part l'utilisation de grandes quantités de solvant du fait de la faible solubilité de l'ampicilline dans les solvants organiques usuels. Dans le procédé selon la présente invention, on remplace llam- picilline ou D-(-)-a-aminobenzylpénicilline par son ester 9-anthrylméthylique qui, grâce à sa grande solubilité dans les solvants organiques usuels, permet l'utilisation de moindres quan tités de solvant. L'ester 9-anthrylméthylique de la D-(-)-a- aminobenzylpénicilline est préparé à partir de la benzylpénicilline suivant un procédé chimique décrit par la demanderesse dans une précédente demande de brevet et est obtenu sous forme de son chlorhydrate, en milieu de solvant organique chloré, par exemple chloroforme, chlorure de méthylène, 1,2-dichloroéthane. I1 peut être utilisé dans la synthèse de la pénimocycline sans être isolé de ce milieu de solvant chloré. La présente invention concerne, plus particulièrement, un procédé de préparation de la pénimocycline qui consiste, dans un premier temps, à traiter successivement le chlorhydrate de l'ester 9-anthrylméthylique de la D-(-)-a-aminobenzylpenicilline en solution dans un solvant organique chloré, par exemple chloroforme, chlorure de méthylène, 1,2-dichloroéthane, par une base organique comme la triéthylamine, puis par le formaldéhyde pour obtenir le dérivé méthylolé de l'ester 9-anthrylméthvlique de la D-(-)-aaminobenzylpénicilline. Ce dérivé est ersuite mis en réaction avec une quantité équimoléculaire de tétracycline base pour former l'ester 9-anthrylméthylique de la pénimocycline.Le groupe 9anthrylméthyle est alors éliminé par traitement de l'ester de pénimocycline avec un excès d'acide trihalogénoacétique ou dihalo génoacétique, puis la pénimocycline, présente dans le milieu réactionnel, précipite par addition d'une base organique, telle la triéthylamine, et est séparée par filtration. Toutes les phases de cette synthèse s'effectuent dans le même milieu de solvant organique chloré : chloroforme, chlorure de méthylène, 1,2-dichloroéthane, sans avoir recours à la séparation des produits intermédiaires et à une température n'excédant pas 250C afin d'éviter la dégradation des réactifs. L'exemple suivant, donné titre non limitatif, illustre la présente invention A une solution de 5,8 g de chlorhydrate d'ester 9-anthrylme- thylique de lla-aminobenzylpénicilline dans 100 ml de chlorure de méthylène, refroidie à -20C, on ajoute goutte à goutte et sous agitation 20 ml d'une solution normale de triéthylamine dans le chlorure de méthylène, puis 1 ml de formaldéhyde (en solution méthanolique à 30 %). Le mélange est agité trente minutes à une température comprise entre - 2 et + 20C. On introduit alors, en trois fois et en quinze minutes, 4,4 g de tétracycline base. La dissolution est rapide et totale. On élève la température de la solution à 20-30C sans jamais dépasser 25dC et on agite quarante à soixante minutes.La solution qui contient l'ester 9-anthrylméthylique de la pénimocycline est alors refroidie à -15/-200C et on lui ajoute 40 ml d'une solution molaire d'acide trichioroacétique dans le chlorure de méthylène. On maintient l'agitation une heure puis on neutralise l'excès d'acide trichloroacétique par environ 30 ml d'une solution normale de triéthylamine dans le chlorure de méthylène. La pénimocycline précipite peu à peu. Le précipité est séparé par filtration et séché sous pression réduite, à température ambiante. On obtient 5,5 g de pénimocycline (rendement : 68 %) présentant les caractéristiques physicochimiques suivantes : poudre jaune, solubilité dans l'eau : 0,8 %; dans le méthanol : 2 %; dans lletha nol à 959 : 0,5 % spectre d'absorption infra-rouge identique à celui d'un échantillon témoin dosage spectrophotométrique de la tétracycline : 53,5 % tétracycline base. Isolement de l'ester 9-anthrylméthylique de la pénimocycline Une solution d'ester 9-anthrylméthylique de pénimocycline préparée suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple précédent, est refroidie à -10 C, puis traitée par 10 ml dlune solution normale d'acide trichloroacétique dans le chlorure de méthylène (quantité juste nécessaire pour neutraliser l'excès de triéthylamine). I1 y a précipitation immédiate de l'ester 9-anthrylméthylique de la pénimocycline. Le précipité recueilli par filtration est séché sous pression réduite à une température ambiante. I1 présente les caractéristiques suivantes : poudre jaune, point de fusion instantané : 2150C (avec décomposition) pouvoir rotatoire (solution à 1 % dans le chloroforme) tau20= 800 titre rapporté à l'azote total : 95 % titre en tétracycline base : 43 % (trouvé), 44,5 % (calculé). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de l'acide D-(-3-ta-Ctétracyclino-N'- méthylamlnol-a- (phényl) -acétamidol -6-pénicillaniquB connu sous le nom de pénimocycline et répondant à la formule suivante caractérisé en ce qu'on prépare le dérivé méthylolé de l'ester 9-anthrylméthylique de la D-c-3- -aminobenzylpénicilline, qu'on le fait réagir avec la tétracycline base pour former l'ester 9-anthrylméthylique de la pénimocycline et que l'on traite ce dernier par un matériau acide pour libérer le groupe 9-anthrylméthyle. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le dérivé méthylolé de l'ester 9-anthrylméthylique de la D-t-)-a-amino- benzylpénicilline par réaction de l'ester 9-anthrylméthylique de la D-c-3-a-aminobenzylpénicilline avec le formaldéhyde en milieu solvant organique chloré, en présence de triéthylamine. 3. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on effectue la réaction entre le dérivé méthylolé de l'ester 9-anthrylméthylique de la D-C-3-a-aminobenzylpénicilline et la tétracycline base à une température comprise entre O et 230C, en milieu solvant organique chloré. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le matériau acide utilisé pour libérer le groupe 9-anthrylméthyle, est un acide dihalogénoacétique ou trihalogénoacétique. 5. A titre de produit intermédiaire nécessaire à la préparation du composé selon la revendication 1 l'ester 8-anthrylméthylique de la pénimocycline.