Brevet FR2311017A1 — publié le 19761210

La présente invention se repporte à des nouveaux composés à activité antibiotique dérivés de la rifamycime SV et d'un pyri dylcarboxydrazide. On cornait l'excellente efficacité antibiotique ce la rifa- mycine SV contre les germes gram positifs tels que les staphylo coques, les streptocoques et les mneumocoques (Expericutia, 1960, 16, 412; Farmaco, 1961, 16,165) qui en fait un médicament de ch@ix dans le cas des infections des voies biliaires mixtes, pour le traitement local du processus tuberculeux et, plus générale ment, dans tous les cas d'infections par gemmes gram positifs résistants aux autres antibiotiques Une autre caractéristique intéressante de ce composé réside dans son activité inhibitrice des ADN-polymérases oui permet son application dans divers cas de tumeurs virales (Biochim. Biophys. Acta, 1967, 145, 843; 1968, 157, 218). Un inconvénient de ce composé est sa difficulté d'absorption par la voie digestive et son élimination rapide par la voie biliaire avec possibilités de troubles de cette fonction. Pour cette raison, on a recommandé l'emploi d'un dérivé methyl-4 pipérazinyliminométhylique-3 maintenant connu sous les noms de RIFAMPICINE, RIFAMPINE, "RIFADINE", "RIFOLDINE" et "RI MACTAN" (brevets français n 5518 M et 1457435; Arzn. Forsch., 1867, 17, 523, 529 et 534; Tubercle, 1967, 48, 144; Schweiz. med. wochenschr., 1967, 92, 2217; Amer. J. med. Sci., 1968, 256, 247 et 255; Amer. Rev. Resp. Dis., 1968, 97. 713; J. Clin. Pharmacol. 1969, July, 243; Appl.Microbiol., 1969, 17, 202; New Engl. J. Med., 1970, 283, 616; Brit. Med. J., 1970, 3, 24; J. Infect. Dis. 1971, 124, 39; Amer. Rev.Resp. Dis., 1971, 103, 461 et 104, 272; Can. Med. Ass. J., 1972, 106, 884; Thérapie, 1973, 28, 181; Arch. Roum. Pathol. Exp. Microbiol., 1973, 32, 277; Arzn. Forsch. 1969, 19, 1283; El Torax, 1970, 19, 261; Antibiot. Chemother., 1970, 16, 380; Arch. Med. Normandie, 1974, 227). Plus récemment, dans les brevéts français n 2100710, 2140534, 2143410 et 2186231 de Gruppo Lepetit, on a décrit d'au tres dérivés iminométhyliques-3 de la rifamycine SV. Les composés revendiqués par la présente invention sont é galement des dérivés iminométhyliques-3 de la rifamycine SV mais ils sont nouveau en ce gus la fonction imite proviens d'une py- ridylcarboxhydrazide. On connaît les propriétés antibactériennes des pyridylcar boxhydrazides conne, par exemple, celles de l'isoniazide. Les rifamycines comportant un reste pyridylcarbonylhydrazonométhyle n'ont jamais été décrites dansla littérature. Ce sont des dérivés de ce type qui sont visés par la présente invention. l'invention vise donc, à titre de produits industriels non- veaux, les composés de formule I dans laquelle R représente une à trois substitutions facultatives Choisies parmi les atomes halogènes, les restes alcoyles ayant au maximum cinq atomes de carbone, le reste méthoxy, le reste éthoxy, e reste nitro, le reste hydroxy, le reste cyano et le reste nhé- nyle; R' représente une rifamycine SV, ou son dérivé hexahydro16,17,18,19,28,29 reliée par le carbone de sa position 3. L'invention vise aussi un procédé de prétaration des comno- sés de formule I suivant lequel on fait agir la formyl-3 rifamy- cine ou son dérivé hexahydro-16,17,18,19,28,29 sur un hydrazine de formule II dans laquelle R est comme il est dit pour la formule I. On opère préférablement dans un liquide inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un hydrocarbure hylogéné, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un alcool, un glycol, un hétérocycle azoté tertiaire, un N,N-dialcoylcarboxamide, un dialcoylsulfoxyde, un nitrile, l'eau ou l'un de leurs mélanges. On opere e-une température préférablement comprise entre 20 et 80 C La séparation du composé formé est obtenue par l'un des moyens connus tels que l'évaporation du solvant, la précipitation par addition d'un liquide non solvant et/ou la filtration, l'esec rage ou la centrifugation. Quelques exemple sont donnés dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Isonicotinoylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV Dens 200 millilitres de méthanol, on introduit 7,26 grammes (0,01 mole) de formyl-3 rifamycine SV puis, tout en agitant, on ajoute, en quelques minutes, 1,37 grammes (0,01 mole) d'isoniazi- de. On agite pendant- deux heures en chauffant progressivement de façon à terminer vers 30 C. On élimine le méthanol par distillation dans un évaporateur rotatif sous pres ion réduite. Exemple 2 Isonicotinoylhydrazonométhyl-3 hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV On opere comme dans 11 exemple 1 en utllisant 7,32 grammes (0,01 mole) de formyl-3 hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV. . En opérant comme dans- l'exemple 1 et en remplaçant l'isoniazide par une autre hydrazide de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants Nicotinoylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV Picolinoythydrazonométhyl-3 rifamycine 8V (Méthoxy-4 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (hloro-2 methyl-6 phényl-5 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamy cine SV (Cyano-4 méthyl-6 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Dihydroxy-2,5 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Diméthoxy-2,5 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Hydroxy-2 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Hydroxy-6 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Méthoxy-2 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Hydroxy-2 diméthyl-4,6 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Hydroxy-2 méthyl-6 phényl-5 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Hydroxy-2 nitro-5 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Méthyl-6 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Nitro-5 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Méthyl-2 phényl-6 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Méthyl-6 phényl-5 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Méthyl-2 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Diméthyl-2,6 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Chloro-2 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Chloro-3 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Dicghloro-3,5 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Bromo-2 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Hydroxy-2 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Hydroxy-2 méthyl-6 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Dihydroxy-2,6 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Méthyl-2 nitro-3 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Diméthyl-2,6 nitro-3 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Ethyl-5 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Méthyl-5 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Méthyl-6 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Isopentyl-5 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Méthyl-4 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Methoxy-4 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Ethoxy-4 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Diméthyl-4,6 nitro-5 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Méthyl-4 nitro-3 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Méthyl-6 nitro-5 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Fluoro-6 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Nitro-4 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Chloro-4 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Hydroxy-3 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Hydroxy-4 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (Hydroxy-6 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV R E V E N D I C A T I O N S 1. Produits industriels constitués par les composé de formule I dans laquelle R représente une à trois substitutions facultatives choisies parme les atomes halogènes, les restes alcoyles ayant au maximum cinq atomes de carbone, le reste méthoxy, le reste éthoxy, le reste nitro, le reste hydroxy, le reste cyano et le reste phényle; R' représente une rifamycine SV, ou son dérivé he xahydro-16,17,18,19,28,29 réliée par le carbone de sa position 3. 2. Produit conforme à la révendication 1 constitué par la nicoti noylhydrazonométhyl-3 hexahydro-16,17,181,9,28,29 rifamycine SV 3. Produit conforme à la revendication 1 constitué par la nicoti noylhydrazonométhyl-3 hexahydro-16,17,18,19,28,29 rifamycine SV 4. Produit conformes à la revendication 1 constitués par les composés suivants : nicotinoylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV picolinoylhydrazonométhyl-3 rifamycine SV (methoxy-4 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (chloro-2 méthyl-6 phényl-5 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (cyano-4 méthyl-6 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (dihydroxy-2,5 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (diméthoxy-2,5 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (hydroxy-2 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (hydroxy-6 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (méthoxy-2 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (hydroxy-2 diméthyl-4,6 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (hydroxy-2 méthyl-6 phényl-5 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifa mycine SV (hydroxy-2 nitro-5 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (méthyl-6 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (nitro-5 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (méthyl-2 phényl-6 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (méthyl-6 phényl-5 nicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (méthyl-2 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (diméthyl-2,6 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (chloro-2 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (chloro-5 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (dichloro-3,5 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (bromo-2 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (hydroxy-2 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (hydroxy-2 méthyl-6 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (dihydroxy-2,6 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (méthyl-2 nitro-3 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (diméthyl-2,6 nitro-3 isonicotinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (éthyl-5 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (méthyl-5 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (méthyl-6 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (isopentyl-5 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (méthyl-4 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (méthoxy-4 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (éthoxy-4 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (diméthyl-4,6 nitro-5 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (méthyl-4 nitro-3 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (méthyl-6 nitro-5 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (fluoro-6 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (nitro-4 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (chloro-4 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (hydroxy-3 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (hydroxy-4 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV (hydroxy-6 picolinoylhydrazonométhyl)-3 rifamycine SV 5. Procédé de fabrication des composés définis dans la revendication 1 suivant lequel on fait agir la formyl-3 rifamycine SV ou sou dérivé hexahydro-16,17,18,19,28,29 sur un hydrazide de formule II dans laquelle R est comme il est dit dans la revendication l. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que l'operation est effectues dans un liquide inerte envers les réactifs en présence. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le liquide est choisi parmi les alcools légers.