Brevet FR2291760A1 — publié le 19760618

La présente invention a pour objet une nouvelle classe de stéro7des présentant une excellente activite anti-inflammatoire et se rapporte egalement à un procede pour les obtenir ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques les contenant. On sait que de nombreux stéroTdes présentent une activite anti-inflammatoire lorsqu'ils sont administrés topiquement et/ou par voie interne et certains d'entre eux présentent une activité anti-inflammatoire relativement satisfaisante. Ils presentent, toutefois, tous l'inconvénient de donner lieu a une activité secondaire indésirable. Ainsi, par exemple, ils peuvent perturber l'équilibre en éléments minéraux des patients auxquels ils sont administrés et, notamment,-reduire leur taux de potassium et/ou de sodium ou encore affecter les fonctions adrénaliques. Il est par conséquent necessaire d'employer ces composés avec force précautions. La présente invention a pour objet des stéroTdes nouveaux présentant une excellente activite anti-inflammatoire, de préférence supérieure à celle de la plupart des stérordes connus, et qui donnent lieu à pas ou peu d'effets secondaires, lorsque mesurés en termes absolus quoique ce soit également le cas lorsque exprimés sous la forme de quotient thérapeutique, ce quotient étant le rapport de la dose active necessaire pour obtenir l'activité antiinflammatoire recherchee à la dose minimum qui implique des effets secondaires indésirables. Les recherches qui ont conduit à la présente invention ont permis de montrer que les 2-chloro-6ss-fluoro-prégna-1,4-diène-3,20-diones presentent une activité anti-inflammatoire élevee et ont simultanément l'avantage d'éviter complétement ou au moins reduire au minimum les effets secondaires indésirables que présentent les stéroïdes connus. La présente invention a pour objet les composés nouveaux présentant la formule dans laquelle : X est un atome de brome ou de chlore ou encore un groupe OQ; Y est un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'hydrogène; R1 est un groupe OQ; Rz est un groupe OQ;; R3 est un groupe OQ peuvent, entre les positions 16 et 17 ou 17 et 21, former un cétal, acétal ou alkyl orthoester cycliques La presente invention a également pour objet les sels ou esters pharmaceutiquement acceptables, des composés dans lesquels au moins un groupe Q est un reste d'acide minéral ou polycarboxylique. De préférence, les sels sont hydrosolubles et on prefère en général employer les sels de métaux alcalins tels notamment les sels de sodium ou de potassium. Les esters sont de préference -ceux qui resultent de l'association avec un groupe aliphatique, aryle, arylaliphatique ou cycloaliphatique. Le groupe OQ qui peut former R1 est de préférence un orthoester d ' al kyl e. Des radicaux aliphatiques pouvant être employés à titre de radicaux estérifiants dans un groupe acyl dicarboxylique sont les radicaux alkyles, contenant de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, et les radicaux alcényles. On emploie de préférence les radicaux allyles contenant jusqu'a 4 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle et propyle. A titre de radicaux cyclo-aliphatiques, on emploie les radicaux cycloalkyles contenant 5 à 8 atomes de carbone tels que, par exemple, les radicaux cyclopentyles et cycl ohexyl es. Des radicaux arylaliphatiques susceptibles d'être employés sont les radicaux phényl allyles, tels notamment ceux dont le radical alkyle est tel que défini ci-dessus; par exemple, ils peuvent consister en le radical benzyle. Des radicaux aryles convenables sont ceux qui comportent un cycle phényle, par exemple un phényle non substitué Lorsque Q est un radical acyle, OQ etant alors un radical ester, Q peut être le reste d'un acide minéral tel par exemple l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou le reste d'un acide organique tel que, par- exemple, 1 'acide sulfonique ou carboxylique et, notamment, les acides carboxyliques aliphatiques, alicycliques, aromatiques, arylaliphatiques et hétérocycliques, parmi lesquels peuvent être cités les acides carboxyliques tels les acides thi ocarboxyl i ques et amino carboxyliques. Il est préférable d'employer les acides carboxyliques appartenant a la liste formée par les acides suivants : acides fornique, acétique, chloroacetique, trifluoroacétique, propionique, butyrique, valérique, triméthylacétique, diéthylacétique, caproSque, crotonique, enanthique, caprylique, caprique, palmitique, undécanoique, undécylénique, oxalique, succinique, glutarique, pimélique, tartrique, malêique, lactique, carbamique, glycinique,alcoxy carboxyliques, hexahydrobenzoïque, cyclopentylpropionique, cyclohexylacétique, cycl ohexyl butyriques, benzolque, phtalique, phénylacétique, phenylpropioniques, furane-2-carboxyl ique, nicotinique et isonicotinique. Les acides sulfoniques que l'on emploie de préférence sont les acides méthane- sulfonique et toluenesulfonique. On emploie de préférence dans le cadre de la présente invention, les radicaux acyles résultant d'acides tels les acides acétique, triméthylacétique, pripionique, ss-phénylpropionique, &alpha;-phénylpropionique, valérique et dicarboxyliques, tel par exemple l'acide succinique. Il est en général préférable que dans le groupe qui forme R1, Q soit un radical acyle tel que défini ci-dessus, et tout particulièrement un des groupes acyle carboxyliques précités, car les esters en position 21 ont une activite biologique particulièrement bonne. Il est en général préférable que lorsque X est OQ, Q soit alors un atome d'hydrogène. N'importe quel s étals ou acetals cycliques peuvent être formes dans les positions 16, 17 ou 17, 21, mais il est préférable en général de considérer les dérives 17, 21 méthylène dioxy ou les acétonides. Des orthoesters cycliques convenables qui peuvent être formes sont ceux qui incluent les 17, 21 methyl- orthoacétate, le 17, 21 éthylorthopropionate, le 17, 21 méthylorthobenzoate et le 17, 21 methylorthovalériate. Une classe préférée de composés selon la présente invention est celle dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou aOQ et notamment OH. Une autre classe préférée de composés selon la présente invention est celle dans laquelle R5 est un radical a ou ss-méthyle et, plus particulièrement. méthyl e. Il est en général préférable que.Y soit un atome d'halogène. X peut être un atome d'halogène et, sur certains composés convenables, X et Y sont simultanement un atome d'halogène, en général soit 2 atomes de chlore, soit 2 atomes de brome. Il est toutefois préférable que Y soit un atome d'halogène et que X soit un groupe OQ et, plus particulièrement, un groupe OH. De préférence, Y est un atome de brome ou, ai eux encore, de fluor. Des composés selon la presente invention tout particulièrement convenables sont par conséquent les composés 9-a-halo (notamment fluoro) 11--hydroxylés. Il est bien connu de préparer des prégna-1,4-diène-3,20-diones. Il est également connu de préparer un nombre 1 imité de 2-chloro steroXdes. De meme, pour la préparation des 6-$-fluoro stéroïdes, on trouve un certain nombre de références bibliographiques, mais il a été en general estimé que la qualité pharmacologique des 6-ss-fluoro stéroïdes est inférieure à celle des 6-a-fluoro- stéroTdes. La combinaison des 2-chloro et des 6--fluoro dans les prégna-1,4-diène-3,20- diones semble être neuve et, apparemment, donne lieu à une activité antiinflammatoire faible avec des effets secondaires faibles ou négligeables, ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. On peut citer, a titre de composés nouveaux selon la presente invention, les composes suivants 9&alpha;-bromo-2-chloro-6ss-fluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione- 17,21-diacétate (6a) 9&alpha;-bromo-2-chloro-6ss-fluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-17,21-diacétate (6b) 9&alpha;-bromo-2-chloro-6ss-fluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-17,21-diacétate (6c) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione- 17 ,21-diacétate (8a) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;;-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-17,21-diacétate (8b) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégné-1,4-diène- 3,20-dione-17,21-diacétate (8c) 2,9&alpha;-dichloro-6ss-fluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione- 17, 21-di acétate (8d) 2,9&alpha;-dichloro-6ss-fluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-17,21-diacétate (8e) 2,9&alpha;-dichloro-6ss-fluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-17,21-diacétate (8f) 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;;,21-dihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione- 17,21-diacetate (8g) 2,9&alpha;-11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-17,21-diacétate (8h) 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène3,20-dione-17,21-diacétate (8i) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione (8j) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione (8k) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène3,20-dione (81) 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;;,21-dihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione (8m) 2,9 ,11 -trichloro-6 -fluoro-17 ,21-dihydroxy-168-méthyl-prégna-1,4- diene-3,20-dione (8n) 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione (80) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione- 21-acetate (8p) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,ZO-dione-Z1-acetate (8q) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-21-acetate (8r) 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;;,21-dihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione- 21-acétate (8s) 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-21-acétate (8t) 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-21-acetate (8u) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione- 21-hémisuccinate (8v) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène3,20-dione-21-hemisuccinate (8w) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-21-hémisuccinate (8z) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione- 21-hemisuccinate sous forme de son sel de sodium (8aa) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-21-hémisuccinate sous forme de son sel de sodium (8ab) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-di one-21-hemi succi nate sous forme de son sel de sodium (8ac) 2-chloro-6ss,9a-difluoro-11ss,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione- 17-val érate (8ad) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione- 17-acétate (8ae) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;;-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-17-acetate (8af) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène- 3, ZO-di one- 17-acétate (8ag) 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione- 17-acétate (8ah) 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-17-acétate (8ai) 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6&alpha;-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-17-acétate (8aj) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione- 17,21-acétonide (8ak) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;;-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-17,21-acétonide (8al) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène- 3 ,20-di one-Y ,21-acetonide (8am) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,16&alpha;,17&alpha;,21-tétrahydroxy-prégna-1,4-diène-3,20- dione-21-acétate (10a) 2-chloro-68 ,9a-difl uoro-llB ,16a ,17a ,21-tétrahydroxy-prégna-l ,4-diène- 3,20-dione (lOb) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,16&alpha;,17&alpha;,21-tétrahydroxy-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-16,17-acetonide-21-acétate (lla) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,16&alpha;,17&alpha;,21-tétrahydroxy-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-16,17-acétonide (11b) 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,16&alpha;;,17&alpha;,21-tétrahydroxy-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-16,21-diacétate (12a) Les composés nouveaux selon la présente invention présentent une excellente activité anti-inflammatoire. Cette activite peut être montrée à l'aide des méthodes conventionnelies d'administration telles que topiques ou internes. Bien entendu, certains d'entre eux produisent de meilleurs résultats lorsqu'ils sont appliqués localement, tandis que d'autres conduisent à de meilleurs resultats lorsqu'ils sont administres par voie interne, par exemple par voie orale. Du fait de leur taux d'activité élevé, les composés selon la présente invention peuvent être administres sous la forme de doses plus faibles que celles auxquelles les steroldes connus à action inflammatoire sont administres; de plus, même lorsqu'ils sont employés dans les doses conventionnelles, ils conduisent à des effets secondaires généralement faibles sinon inexistants par comparaison avec les stéroïdes à activité anti-inflammatoire connues. Les composés selon la présente invention conviennent tout particulièrement pour le traitement d'une grande variété d'affections inflammatoires et, notamment, pour le traitement d'affections inflammatoires de la peau, des yeux et des oreilles des hommes ou des animaux évolues, ainsi que pour le traitement de dermatoses de contact et autres réactions allergiques; ils présentent en outre de remarquables propriétes antirhumatotdes. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs des composés précités, éventuellement en association avec un excipient, support ou véhicule liquide ou solide convenable. La concentration de ces composes dans lesdites compositions peut être toute concentration efficace et acceptable du point de vue pharmaceutique. Les compositions peuvent être sous n'importe quelle forme appropriee, convenant au mode d'administration choisi et, notamment, sous forme de pilules, tablettes, capsules, gélules, solutions, sirops ou émulsions dans le cas d'administration orale, sous forme liquide, convenant a l'obtention de compo sitions injectables des hormones stéroTdes corticales synthétiques ou naturelles ou sous forme convenant à une administration topique tels que onguents, baumes, crèmes ou lotions. Les compositions peuvent en outre contenir des substances ayant une action spécifique telles que antibiotiques, germicides ou autres matières susceptibles de leur être ajoutées. L'activiste anti-inflammatoire locale est évaluée chez le rat par le test du granulome induit par une boulette de coton, les composes selon l'invention étant directement appliques sur la boulette. On constate que tous les composés nouveaux selon la présente invention présentent une remarquable activité antiinflammatoire sans donner leur à des effets secondaires indesirables sur le thymus ou à une augmentation de poids, nième lorsqu'ils sont employés à des doses très fortes (de 4Q mcg/boulette). Les composés les plus actifs conduisent à une inhibition du granulome induit par la boulette de coton déjà lorsqu'ils sont employés à des doses faibles de 0,01-1 mcg/boulette alors que l'acétate d'hydrocortisone ne présente une-activité comparable que pour des doses de l'ordre de 100 a 200 mcg/boulette. L'activité anti-inflammatoire dans le cas d'administration interne est évaluée à l'aide du test du granulome induit par une boulette de coton chez des rats auxquels les composés testés sont administrés oralement durant 8 jours. Les composés les plus actifs présentent déjà une activité pour des doses comprises entre 0,5 et 5 mg/kg de poids de sujet traité, tandis que l'acétate d'hydrocortisone et la méthylprednisolone ne sont actives que pour des doses de l'ordre de 10 à 50 mg/kg de poids du sujet traité. La plupart des composés selon la présente invention ne présentent dans le cadre de ce test aucune action inhibitrice du poids adrénalique ni n'entrai- nent de réduction de l'activité thymolitique ou de diminution de poids supérieures a celles des stéroides les plus actifs déjà connus. Un mode convenable de mise en oeuvre de la reaction précitée est représente ci-dessous Les methodes préférées de mise en oeuvre de chacune des étapes de ce procédé sont decrites ci-dessous. Bien sir, des modifications des conditions réactionnelles décrites peuvent être prévues et, ainsi, des agents d'oxydation autres que le permanganate de potassium et des solvants autres que la pyridine peuvent être employés. La matière de depart utilisée pour la préparation des composés selon la présente invention est le 6ss-fluoro-3,5&alpha;,11&alpha;,17&alpha;,21-pentahydroxy-prégn-2-ène- 20-one-3,5,17,21-tétracétate-11-mésylate ou le 6ss-fluoro-3,5 ,11a,17a,21-penta- hydroxy-16-méthyl-prégn-2-ène-20-one-3,5,17,21-tétracétate-11-mésylate qui sont decrits dans la demande de brevet britannique n 55 799/74. Dans cette description, par radical 16-méthyle", on entend aussi bien le radical 16-a-méthyle que le radical 16-ss-méthyle. La chloration du composé 1 par 2,5 équivalents de chlore dans le dioxanne produit un mélange 80/20 des composés chlorés 2 et 3. On ne constate aucune chloration supplémentaire si l'on répète cet essai avec un excès cinq fois supérieur de chlore. Par contre, la chloration du mélange pour obtenir le compose 4 est totale si l'on-emploie d'autres équivalents 1, 2 du chlore dans l'acide acétique. La combinaison de certains halogénures métalliques, notamment le chlorure et le bromure de lithium dans le dimethylformamide chaud, est particulièrement efficace pour obtenir le triène correspondant (compose 5) à partir du composé 4. D'autres amides peuvent.étre employés en tant que solvants, et l'on peut, à ce titre, citer diméthylacétamide et N-formylpipéridine qui peuvent se substituer au diméthylformamide. Une modification implique l'emploi d'un excès de carbonate de -l ithium dans le diméthylformamide. La réaction du compose 5 avec l'acide hypobromeux permet de produire le composé sa-bromo correspondant (composé 6). Lorsque ce compose 9a-bro.o est amené à réagir avec le carbonate de potassium, on obtient le composé 9ss,11ss-oxvdo (composé 7) dont la réaction avec l'acide fluorhydrique permet d'obtenir le composé 8 dans lequel X est OH et Y est F, qui, après hydrolyse, est converti en l'alcool libre correspondant. La réaction du composé 7 avec l'acide chlorhydrique permet d'obtenir le composé 8 dans lequel X est OH et Y est Cl. Le triène (composé 5) est amené à réagir avec le N-chlorosuccinimide en présence de chlorure de lithium; on obtient ainsi le composé 8 dans lequel X=Y=Cl qui, par hydrolyse, est converti en l'alcool libre correspondant. L'atome de fluor en la position 6ss du composé 8 est considéré comme se trouvant dans une position stable, ce que confirment les observations suivantes: des essais en vue d'isomériser ce composé avec l'acide chlorhydrique sec dans le chloroforme à 0 C durant 2 heures ne provoquent pas de modification de la courbe de dispersion du pouvoir rotatoire du produit brut. La recristallisation conduit à un produit pur identique en tous points au produit dont on est parti. Lorsque le composé 8a (X=OH, Y=F, R3=H, R1=R2=OCOCH3) est amené à reagir avec l'acétate de potassium dans le diméthylformamide chaud, on obtient le 2-chioro- 6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,21-dihydroxy-prégna-1,4,16-triène-21-acétate (composé 9a, X=OH, Y=F, R1=OCOCH3) que l'on peut ensuite oxyder à l'aide de permanganate de potassium pour produire le 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,16&alpha;,17&alpha;;,21-tétra- hydroxy-pregna-l ,4-di ène-3 ,20-di one-21-acétate (composé 10a, X=OH, Y=F, R1=OCOCH) correspondant qui, après hydrolyse, est converti en l'alcool libre correspondant L'estérification de la fonction hydroxyle en position 21 est de façon convenable effectuée avec un anhydride d'acide gras inférieur tel que l'anhydride acetique ou, de préférence, avec un chlorure d'acide aliphatique inférieur tel que le chlorure d'acide acétique en présence de pyridine, qui servent simultanément de solvants Les esters en 17a sont préparés par traitement des lia,21-diols par des orthoesters d'alkyle inférieur en présence d'un catalyseur acide suivi d'une hydrolyse acide du 17 ,Z1-orthoester résultant (un mélange des deux orthoesters epimeresl. L'estérification de la fonction hydroxyle en position Il peut être effectuee à l'aide d'un anhydride acide gras inférieur en présence d'acide perchlorique ou d'acide paratoluène sulfonique. L'esterification de la fonction hydroxylée en position 21 peut egalement etre obtenue par trans-estérification des 17 -esters correspondants. Le traitement des 17a,21-diols correspondants par le 2,2-dimethoxy-propane en présence d'acide paratoluène sulfonique conduit aux 17,21-acetonides. Le traitement des composés 10 à l'aide d'acétone et d'acide perchlorique conduit aux 16,17-acétonides. L'estérification de la fonction hydroxylée en position 16 des composés 10 est effectuée grâce à l'action d'un anhydride d'acide gras inférieur en présence de pyridine qui servent simultanément de solvants. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaitront a la lecture de la description suivante ét des exemples donnés à titre non limitatif. EXEMPLE I Une solution de 15,75 g de 6ss-fluoro-3,5&alpha;,11&alpha;,17&alpha;,21-pentahydroxy-prégn-2- ène-20-one-3,5,17,21-tétracétate-11-mésylate (compose la, R3=H) dans 180 ml de dioxane contenant 0,54 g de chlore, est agitée durant 1 heure à 5-10 C puis elle est ensuite versée dans 1000 ml d'eau et 45g de chlorure de sodium. Le produit qui précipite est séparé par filtration, lavé jusqu'à neutralité à l'aide d'eau, puis séché. On obtient ainsi 16g d'un produit dont l'analyse par résonance magnétique nucleaire permet de montrer qu'il s'agit d'un mélange d'environ 80/20 de 2-chloro-6ss-fluoro-5&alpha;,11&alpha;,17&alpha;,21-tétrahydroxy-prégnan-3,20-dione-5,17,21-tri- acétate-lI-mésyl ate (composé 2a, R3=H) et de 2,2-dichloro-6ss-fluoro-5&alpha;,11&alpha;,17&alpha;, 21-tétrahydroxy-prégnan-3,20-dione-5,17,21-triacétate-11-mésylate (composé 3a, R3=H). Le produit solide ainsi obtenu est utilisé pour la réaction ultérieure sans traitement supplémentaire. EXEMPLE II En operant de la même méthode que celle décrite dans l'exemple I, le 6ss-fluoro-3,5&alpha;,11&alpha;,17&alpha;,21-pentahydroxy-16&alpha;-méthyl-prégn-2-ène-20-one-3,5,17,21- tétracétate-1l-mésylate (composé lb, R3= aCH3) est converti en le mélange de 2-chloro-6ss-fluoro-5&alpha;,11&alpha;,17&alpha;,21-tétrahydroxy-16&alpha;-méthyl-prégnan-3,20-dione- 5,17,21-triacétate-l1-mésylate (composé 2b, R3= aCH3) et de 2,2-dichloro-6ss- fluoro-5&alpha;,11&alpha;,17&alpha;,21-tétrahydroxy-16&alpha;-méthyl-prégnan-3,20-dione-5,17,21-tri- acétate-1l-mésylate (compose 3b, R3= aCH3).Le mélange ainsi obtenu est utilisé tel quel dans L'étape ultérieure sans traitement intermédiaire. EXEMPLE III En utilisant le même procédé que celui qui est décrit dans l'exemple 1, le 6ss-fluoro-3,5&alpha;,11&alpha;,17&alpha;,21-pentahydroxy-16ss-méthyl-pregn-2-ène-20-one-3.5,17, 21-tétracétate-ll-mesyl ate (compose 1c, R3 ssCH3) est converti en le melange de 2-chloro-6ss-fluoro-5&alpha;,11&alpha;,17&alpha;,21-tétrahydroxy-16ss-méthyl-prégnan-3,20-dione- 5,17,21-triacétate-11-mésylate (composé 2c, R3= ssCH3) et de 2,2-dichloro-6ss fluoro-5&alpha;,11&alpha;,17&alpha;,21-tétrahydroxy-16ss-méthyl-prégnan-3,20-dione-5,17,21-tri- acétate-11-mésylate (composé 3c, R3= ssCH3). Le produit solide ainsi obtenu est utilisé dans de'telles réactions tel quel, sans étape de purification intermédiaire. EXEMPLE IV 169 du mélange de 2-chloro-6ss-fluoro-5 alla, 17a ,21-tétrahydroxy-prégnan- 3,20-dione-5,17,21-triacétate-11-mésylate (composé 2a, R3=H) et de 2,2-di chloro-6ss-fluoro-5&alpha;,11&alpha;,17&alpha;,21-tétrahydroxy-prégnan-3,20-dione-5,17,21-tri- acétate-11-mésylate (composé 3a, R3=H) obtenus dans l'exemple I, sont dissous dans 500 ml d'acide acétique anhydre à 900C.Une solution d'acétate de sodium (38,5 g séchés a 100 C) dans l'acide acétique (500 mi à 90 C) est ajoutée à cette solution et, immédiatement ensuite, on lui ajoute 30 ml d'une solution d'une mole de chlore dans l'acide acétique, laquelle est ajoutée en une seule portion.La solution ainsi obtenue est agitée à 90 C durant 20 mn, refroidie à 20 C, agitée durant 30 w puis versée dans un mélange de 700 ml d'eau et de glace. Le précipité résultant est séparé par filtration et dissous dans le chloroforme.La solution est alors lavée à l'aide dieau, puis à l'aide d'une solution de NaHCO3 à 5%, puis encore à l'aide d'eau. Elle est enfin séchée et concentrée. Le résidu est cristallisé dans l'éthanol et l'on obtient ainsi 79 de 2,2-di- chloro-6ss-fluoro-11&alpha;,17&alpha;,21-trihydroxy-pregn-4-ène-3,20-dione-17,21-diacétate- 11-mésylate (composé 4a, R3= H) présentant les propriétés suivantes : point de fusion : 173-50C (avec décomposition) |&alpha;|D20= -12 =(c=1,0 dans le chloroforme) #max (méthanol) 243 m (# 11200) .Les spectres sont les suivants : - IR (KBr) 1745, 1730, 1710, 1625, 1240 cm-1 - RMN (CDCT3-TMS) Hz à 60 mHz 364 360 (d, 1, C4-H) 328 278 (doublet de triplets, 1 , C6-H) 320-290 (m, 1, C1l-H) 302, 286, 280, 264 (doublet de doublets. 2, -COCH20-) 190 (S, 3, -OS02CH3) 130 (S, 1, OAc) 128 (S, 1, .OAc) 106 102 (d, 3, C10-CH3 séparation par 6 F) 52 (S, 1, C13-CH3). . Son analyse pour la formule brute C26H33Cl2FOgS (%) conduit aux teneurs suivantes : C H Ci F S - teneur calculée 51,07 5,44 11,59 3,11 5,24 - teneur trouvée 50,89 5,44 11,67 3,09 5,27 EXEMPLE Y En opérant suivant la même méthode que celle qui est décrite dans l'exemple IV, le mélange de 2-chloro-6ss-fluoro-5&alpha;,11&alpha;,17&alpha;,21-tétrahydroxy-16&alpha;- méthyl-prégnan-3,20-dione-5,17,21-triacétate-11-mésylate (composé 2b, R3=&alpha;CH3) et de 2,2-dichloro-6ss-fluoro-5&alpha;, 11&alpha;, 17&alpha;, 21-tétrahydroxy-16&alpha;-méthyl-prégnan- 3,20-dione-5,17-21-triacétate-11-mésylate (composé 3b, R3=&alpha;;CH3) obtenu dans l'exemple II est converti en 2,2-dichloro-6ss-fluoro-11&alpha;,17&alpha;21-trihydroxy-16&alpha;- méthyl-pregn-4-ène-3,20-dione-17,21-diacétate-11-mésylate (composé 4b, R3=&alpha;CH3). Le produit ainsi obtenu présente le spectre IR suivant 1750, 1730, 1708, 1630, 1235 cm-1. Son analyse pour la formule brute C27H35Cl2F09S (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F S - teneur calculée 51,84 5,64 11,34 3,04 5,13 - teneur calculée 52,04 5,70 11,32 3,07 5,12 EXEMPLE VI En opérant selon la même méthode que celle décrite dans l'exemple IV, le mélange de 2-chloro-6ss-fluoro-5&alpha;,11&alpha;,17&alpha;,21-tétrahydroxy-16ss-méthyl-pregnan- 3,20-dione-5,17,21-triacétate-ll-mésylat (compose 2c, R3=ssCH3) et de 2,2-di chloro-6ss-fluoro-5&alpha;,11&alpha;,17&alpha;,21-tétrahydroxy-16ss-méthyl-pregnan-3,20-dione-5, 17,21-triacétate-11-mésylate (composé 3c, R3=ssCH3) obtenu dans l'exemple III est converti en 2,2-dichloro-6ss-fluoro-11&alpha;,17&alpha;;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-pregn- 4-ène-3,20-dione-17,21-diacétate-11-mésylate (composé 4c, R3=ssCH3). Le produit ainsi obtenu presente le spectre IR suivant 1745, 1730, 1710, 1630, 1235 cml Son analyse pour la formule brute C27H3sClzFOgS (%) conduit aux teneurs suivantes : C H Cl F S - teneur calculée 51,84 5,64 11,34 3,04 5,13 - teneur trouvée 51,90 5,62 11,29 3,W 5,18 EXEMPLE VII 14,8g de 2,2-dichloro-6ss-fluoro-11&alpha;,17&alpha;,21-trihydroxy-pregn-4-ène-3,20- dione-17,21-diacetate-ll-mésylate (composé 4a, R3=H) sont ajoutés en une portion, à un mélange de 120 ml de diméthylformamide, 30g de carbonate de lithium et 15g de bromure de lithium sous agitation à 100 C. Le melange réac- tionnel est alors maintenu au reflux à 130 C sous atmosphère d'azote, durant 30 mn, puis il est refroidi et versé dans de l'eau froide.Le précipité est séparé par filtration, lavé à l'aide d'eau, séché et absorbé sur une colonne de FLORISIL (dénomination commerciale rapport 1/100), l'éluant consistant en un mélange chloroforme/benzène 8/2. L'élution à l'aide de chloroforme permet d'obtenir des fractions qui sont recristallisées dans le benzène; on obtient ainsi 49 de 2-chloro-6B-fl uoro-17a,21-di hydroxy-pregna-1,4 ,9(11)- triène-3,20-dione-17,21-diacétate (composé 5a, R3=H) présentant les propriétés physiques suivantes point de fusion 264-6 C (avec décomposition) |&alpha;|D20= 730 (c=1,0 dans le chloroforme) Les spectres infrarouge et de résonance magnetique nucléaire sont les suivants: - IR (KBr) 1740, 1680, 1650, 1610, 1235 cml. - RMN (CDCl3-TMS) Hz a 60 mHz 435 (S, 1, C1-H) 374 370 (d, 1, C4-H) 344-334 (m, 1, C1l-H) 330, 280 (doublet de triplets, 1, C6-H) 300, 284, 278, 262 (doublet de doublets, 2, -COCH20-) 128 (S, 1, OAc) 122 (S, 1, OAcà 94 92 (d, 3, C10-CH3 séparation par 6 F) 45 (S, 1, C13-CH3) Son analyse pour la formule brute C25H28ClFO6 (X) conduit aux teneurs suivantes:: C H Cl F - teneur calculée 62,70 5,89 7,40 3,97 - teneur trouvée 62,75 5,92 7,35 3,95 EXEMPLE VIII En opérant suivant la même méthode que celle qui est décrite dans l'exemple VIII, le 2,2-dichloro-6ss-fluoro-11&alpha;,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl- pregn-4-ène-3 ,20-dione-17 ,21-diacétate (composé 4b, R3=aCH3) est converti en le produit suivant 2-chloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna- 1,4,9(11)-triène-3,20-dione-17,21-diacétate (composé 5b, R3=&alpha;CH3). Le produit ainsi obtenu présente le spectre infrarouge suivant 1740, 1680, 1645, 1235 cmlo Son analyse, pour la formule brute C26H30ClFO6 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée 63,35 6,13 7,19 3,85 - teneur trouvée 63,45 6,15 7,21 3,86 EXEMPLE IX En opérant selon la même méthode que celle décrite dans l'exemple VII, le 2,2-dichloro-6ss-fluoro-11&alpha;,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-pregn-4-ène-3,20- dione-17,21-diacétate (compose 4c, R3=CH3) est converti en le 2-chloro-6ss- fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16ss-méthyl-pregna-1,4,9(11)-triène-3,20-dione-17,21- diacétate (composé 5c, R3=ssCH3). Le produit ainsi obtenu presente le spectre IR suivant 1745, 1675, 1650, 1230 cmlo . Son analyse pour la formule brute C26H30ClFO6 (X) conduit aux teneurs suivantes: C H Cl F teneur calculée 63,35 6,13 7,19 3,85 - teneur trouvée 63,25 6,12 7,24 3,89. EXEMPLE X 2,8 g de 1,3-dibromo-5,5-diméthyl-hydantoïne sont additionnés, dans l'ob- scurité et à 150C, sous agitation, pendant un intervalle de temps de 30 mn, a une suspension de 3,639 de 2-chloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-prégna-1,4,9(11)- triène-3,20-dione-17,21-diacétate (composé 5a, R3=H) dans 90 mi de tétrahydrofurane et 0,45g d'acide perchlorique a 70Z dans 4,5 mi d'eau. Durant l'addition, la suspension commence à s'éclaircir et, apres une durée de réaction totale de 45 mn, toutes les matières en suspension initialement sont dissoutes. Deux heures après,on ajoute à la solution ainsi formée une solution aqueuse de sulfite de sodium a 10%, ladite solution étant maintenue sous agitation, jusqu'à ce que le papier amidon KJ ne voit pas sa coloration trans formée en bleu. a solution est lentement versée dans 250 mi d'eau froide et le solide qui se forme est filtré et utilisé tel quel et humide dans la réaction suivante. Le 9&alpha;-bromo-2-chloro-6ss-fluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20- dione-17,21-diacetate (composé 6a, R3=H) est filtré et utilise huaide dans la réaction suivante. Par cristallisation d'un melange acétone/hexane, on obtient le composé 6a sous une forme analytiquement pure.Il présente les propriétés physiques suivantes : . point de fusion 212-4 C (avec décomposition) |&alpha;|D20= -11 (c=1,0 dans le chloroforme) . spectre IR (KBr) : 3420 (large), 3325, 1755, 1740, 1675, 1645, 1610, 1235 cm-1 Son analyse pour la formule brute C25H29BrClFO7 (X) conduit aux teneurs suivantes:: C H Br Cl F - teneur calculee 52,14 5,08 13,88 6,16 3,30 - teneur trouvée 52,37 5,08 13,81 3,25 EXEMPLE XI En opérant selon la même methode que celle décrite dans l'exemple X, le 2-chloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4,9(11)-triène- 3,20-dione-17,21-diacétate (composé 5b, R3=aCH3) est converti en 9a-bromo- 2-chloro-6ss-fluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène-3,20- dione-17,21-diacétate (composé 6b, R3=&alpha;CH3). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant : 3430 (large) 1750, 1740, 1680, 1640, 1605, 1230 cm. Son analyse pour la formule brute C H BrClFO (%) conduit aux teneurs suivantes: C H Br Cl F - teneur calculée 52,94 5,30 13,55 6,01 3,22 - teneur trouvee 52,92 5,35 13,51 6,10 3,25 Le produit 6b est séparé par filtration et utilisé tel quel et humide dans l'étape réactionnelle suivante. EXEMPLE XII En utilisant la meme methode que celle décrite dans l'exemple X, le 2-chioro- 6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4,9(11)-triène-3,20-dione-17,21- du acétate (compose 5c, K3=ssCH3) est converti en 9a-bromo-2-chloro-6ss-fluoro- 11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione-17,21-diacétate (composé 6c, R3=ssCH3). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant 1755, 1740, 1615, 1645, 1605, 1230 cm-1. Son analyse, pour la formule brute C26H31BrClFO7 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Br Cl F - teneur calculée 52,94 5,30 13,55 6,01 3,22 - teneur trouvée 52,37 5,33 13,30 6,05 3,20 Le produit 6c ainsi obtenu est séparé par filtration et utilisé tel quel et humide dans l'étape réactionnelle suivante. EXEMPLE XIII 12 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 14X sont ajoutés sur une période de 20 mn, et à 200C, la solution étant maintenue sous agitation, à une solution du produit humide 9&alpha;-bromo-2-chloro-6ss-fluoro-11ss,17&alpha;,21-tri- hydroxy-prégna-l ,4-di ène-3,20-di one-17,21-di acétate (compose 6a, R3=H) (obtenu dans l'exemple X à partir de 2,89 du compose Sa (R3=H )) dans 75 ml d'acétone. LLa solution est agitée durant 210 mn On la maintient sous agitation et lui ajoute alors un mélange d'eau et de glace; on constate que la cristallisation se forme extrêmement rapidement. Le produit, consistant en 2-chloro-6ss-fluoro- 17&alpha;,21-dihydroxu-9ss,11ss-oxydo-prégna-1,4-diène-3,20-dione-17,21-diacétate (compose 7a, R3=H) est séparé par filtration, lavé à l'aide d'eau, séché. Le produit ainsi obtenu présente les propriétés physiques suivantes . point de fusion : 255-6 C (avec decomposition) .@|&alpha;|D20= -78 (c=1,0 dans le chloroforme) spectre IR (KBr) : 1760, 1745, 1735, 1670, 1645, 1605, 1235 cm 1. Son analyse pour la formule brute C25H28C1F07 (%) conduit aux teneurs suivantes: C H Cl F - teneur calculée 60,67 5,70 7,16 3,84 - teneur trouvée 60,35 5,72 7,23 3,80. EXEMPLE XIV En opérant suivant la même methode que celle de l'exemple XIII, le 9&alpha;-bromo-2-chloro-6ss-fluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4- diène-3,20-dione-17,21-diacétate (composé 6b, R3=aCH3 ) est converti en 2-chloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16&alpha;-méthyl-9ss,11ss-oxydo-prégna-1,4- diène-3,20-dione-17,21-diacétate (composé 7b, R3=aCH3). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant 1750, 1/40, 1670, 1640, 1605, 1230 cm-1. Son analyse pour la formule brute C26H30ClFO7 (%) conduit aux teneurs suivantes: C H Cl F - teneur calculée : 61,36 5,94 6,Y7 3,73 - teneur trouvée : 61,12 5,87 7,02 3,75 EXBiPLE XV En utilisant la même méthode que celle qui est decrite dans l'exemple XIII, le 9&alpha;-bromo-2-chloro-6ss-fluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4- diene-3,20-dione-17 ,21-diacétate (compose 6c, 3=ssCH3) est converti en le 2-chloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16 ssméthyl-9ss,11ss-oxydo-prégna-1,4-diène 3,20-dione-17,21-diacétate (composé 7c, R3=ssCH3). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant 1755, 1740, 1675, 1645, 1605, 1230 cm1 Son analyse, pour la formule brute C26H30ClFO7 (%) conduit aux teneurs suivantes : C H Cl F - teneur calculée : 61,36 5,94 6,97 3,73 - teneur trouvée : 61,46 6,01 6,92 3,80. EXEMPLE XVI 40 mi d'une solution aqueuse d'acide fluorhydrique a 70% sont refroidis à -100C dans un ballon de polyéthylène pourvu d'un agitateur électromagnétique. On ajoute alors à cette solution 3,39 de 2-chloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy- 9ss,11ss-oxydo-prégna-1,4-diène-3,20-dione-17,21-diacétate (compose 7a, R3=H), la solution étant maintenue sous agitation durant 15 mn. Après 90 mn, le mélange réactionnel est précipité dans un mélange d'eau et d'ammoniaque. Le solide qui se forme est séparé par filtration, lavé à l'aide d'eau et séche jusqu'à l'obtention d'un poids constant On obtient ainsi 3g de 2-chloro-6B,9a-difluoro- 11ss,17&alpha;, 21-trihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17,21-diacetate (compose 8a, X=OH, Y=F, R1= R2=oCOCH2, H3=H). Une recristailisation dans le benzène permet d'obtenir 2,5g de produit pur présentant les propriétés physiques suivantes Point de fusion : 285-6 C (avec décomposition) [&alpha;]D = -24 (c=0,5 dans le chloroforme) #max (dans le méthanol) 244-5 m (# 13700) . Les spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire sont les suivants .IR (KBr) : 3520, 1755, 1730, 1705, 1680, 1645, 1610, 1230 cmlo RMN (diméthyl-d6 sulfoxyde-TMS) Hz à 60 mHz 452 (S, 1, C1-H) 390, 386 (d, 1, C4-H) 346, 296 (doublet de triplets, 1, C6-H), 337, 332 (d, 1, C11-OH) 286 (S, 2, -CH20Ac) 264-240 (m, 1, C11-H) 126 (S, 3, OAc) 120 (S, 3, OAc) 98, 94 (d, 3, C10-CN3 séparation par z 6ssF) 55 (S, 3, C13-CH3). Son analyse pour la formule brute C25H25ClF2O7 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 58,31 5,68 6,88 7,38 - teneur trouvée : 58,50 5,72 6,83 7,43. EXEMPLE XVII En opérant selon la même methode que celle de l'exemple XVI, le 2-chloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16&alpha;-méthyl-9ss,11ss-oxydo-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-17,21-diacétate (compose 7b, R3=&alpha;CH3) est converti en 2-chloro6ss,9 -difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione- 17,21-diacétate (composé 8b, X=OH, Y=F, R1= R2= OCOCH3, R3=&alpha;CH3). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant 3525, 1755, 1730, 1705, 1680, 1640, 1610, 1230 cm-1. Son analyse, pour la formule brute C26H31ClF2O9 (%) conduit aux teneurs suivantes : C H Ci F - teneur calculee : 59,04 5,91 6,70 7,18 - teneur trouvée : 59,11 5,92 6,75 7,12 EXEMPLE XVIII En opérant selon la même méthode que celle décrite dans l'exemple XVI, le 2-chloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16ss-méthyl-9ss,11ss-oxydo-prégna-1,4- diène-3,20-dione-17,21-diacétate (composé 7c, R3=ssCH3) est converti en 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;, 21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène 3,20-dione-l7,21-diacétate (compose 8c, X=OH, Y=F, R1= R= OCOCH3, R3=ssCH3). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant 3520,1755, 1740, 1710, 1680, 1640, 1610, 1235 cm1 Son analyse, pour la formule brute C26H34ClF2O7 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 59,04 5,91 6,70 7,18 - teneur trouvée : 58,93 5,89 6,65 7,14 EXEMPLE XIX 50 mi d'acide chlorhydrique sont ajoutes à 0 C sur une période de 40 mn à une suspension de 5g de 2-chloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-9ss,11ss-oxydo- prégna-1,4-di ène-3,20-6i one-17,21-di acétate (composé 7a, R3 =H) dans 30 mi d'acétone. Le mélange est maintenu à OOC, sous agitation, durant 15 mn puis, le produit qui précipité consistant en 2,9&alpha;-dichloro-6ss-fluoro-11ss,17&alpha;;,21-tri- hydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione-17,21-diacétate (composé 8d, X=OH, Y=Cl, R3=H, R4= R2= OCOCH3) est séparé par filtration, lavé de façon répété a l'aide d'eau et seiche. On obtient ainsi 4,9g d'un produit présentant le spectre infrarouge suivant IR (KBr) : 3440 (large), 1755, 1740, 1705, 1675, 1640, 1600, 1230 cm-1. Son analyse, pour la formule brute C25H25Cl2FO7 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 56,51 5,50 13,34 3,57 teneur trouvée : 56,55 4,57 13,28 3,53. EXEMPLE XX En opérant selon la même méthode que celle décrite dans l'exemple XIX, le 2-chloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16&alpha;-méthyl-9ss,11ss-oxydo-prégna-1,4- diène-3,20-dione-17,21-diacétate (composé 7b, R3=&alpha;CH3) est converti en 2,9&alpha;-dichloro-6ss-fluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-l6&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-17,21-diacétate (composé 8e, X=OH, Y=Cl, R3=&alpha;CH3, R@=R2=OCOCH3). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) : 3445 (large), 1755, 1740, 1705, 1675, 1640, 1600, 1230 cm-1. Son anal use, pour la formule brute C26H34Cl2FO7 (%) conduit aux teneurs suivantes C H C1 F - teneur calculée : 57,25 5,73 13,00 3,48 - teneur trouvée : 57,34 5,71 12,95 3,51. EXEMPLE XXI En opérant selon la même méthode que celle de l'exemple XIX, le 2-chloro- 6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16ss-méthyl-9ss,11ss-oxydo-prégna-1,4-diène-3,20- dione-17,21-diacétate (composé 7c, R =ssCH3) est converti en 2,9&alpha;-dichloro-6ss- fluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione-17,21- diacétate (composé 8f, X=OH, Y=Cl, R@= R2=OCOCH3, R3=ssCH3). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) : 3440 (large), 1750, 1738, 1705, 1675, 1645, 1605, 1230 = Son analyse, pour la formule brute C26H31Cl2FO7 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 57,25 5,73 13,00 3,48 - teneur trouvée, : 57,45 5,75 13,12 3,53. EXEMPLE XXII A une solution de 6,8g de 2-chloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-prégna-1,4, 9(11)-triène-3,20-dione-17,21-diacétate (compose 5a, R3=H) et de 2,89 de chlorure de lithium dans 120 ml d'acide acétique glacial, on ajoute à 200C sous agitation 3,4g de N-chlorosuccinimide.Le mélange est maintenu à 200C et agité tandis qu'on lui ajoute goutte à goutte 7 ml d'une solution tetrahydrofuranique d'acide chlorhydrique à 12% sur une période d'environ 10 mn. Après 110 mn, le mélange réactionnel est verse dans de l'eau froide et le solide qui précipite est séparé par filtration, lavé à l'aide d'eau et séché.0n obtient ainsi 69 de 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-17,21-diacétate (composé 8g, X=Y=Cl, R@ = R2=OCOCH3, R3=H) que l'on recristallise dans le méthanol. Le produit obtenu présente les propriétés physiques suivantes . point de fusion : 248-90C (avec décomposition) . [&alpha;]D20 = -3 (c=1,0 dans le chloroforme) Smax (dans le méthanol) 243 mJ(e 13000) . spectre IR (KBr) : 1755, 1745, 1680, 1650, 1612, 1235 cml Son analyse, pour la formule brute C25H28Cl3FO6 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 54,61 5,13 19,34 3,46 - teneur trouvée : 54,75 5,09 19,25 3,42. EXEMPLE XXIII En opérant selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'exemple XXII, le 2-chloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4,9(11)-triène- 3,20-dione-17,21-diacétate (composé 5b, R3=&alpha;CH3) est converti en 2,9&alpha;,11ss-tri- chloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione-17,21- diacétate (composé 8h, R3=&alpha;CH3, R@=R2=OCOCH3, X=Y=Cl). Le produit obtenu présente- le spectre infrarouge suivant IR (KBr) : 1760, 1740, 1678, 1645, 1610, 1230 cm-1 Son analyse, pour la formule brute C26H30Cl3FO6 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 55,38 5,36 18,86 3,37 - teneur trouvée : 55,32 5,34 18,80 3,35. EXEMPLE XXIV En opérant selon la même methode que celle décrite dans l'exemple XXII, le 2-chloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4,9(11)-triène- 3,20-dione-17,21-diacétate (composé 5c, R3=ssCH3) est converti en 2,9&alpha;,11ss-tri- chloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxyh-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione- 17,21-diacétate (compose 8i, R3-ssCH3, R4= R2= OCOCH3, X=Y=Cl). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) : 1755, 1740, 1680, 1640, 1605, 1230 cm-1. Son analyse, pour la formule brute, C26H30Cl3FO6 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 55,38 5,36 18,86 3,37 - teneur trouvée : 55,59 5,33 18,82 3,35. EXEMPLE XXV Une suspension de 2g de 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy- prégna-1,4-diène-3,20-dione-17,21-diacétate (composé 8a, X=OH, Y=F, R3=H, R4= R=OCOCHR) dans 40 ml d'une solution méthanolique d'hydroxyde de potassium à 1% est agitée sous atmosphère azote à 0 C pendant 3 heures. On ajoute ensuite à cette solution de l'eau froide, on elimine le méthanol sous vide, on acidifie par addition d'acide acétique, on filtre et on cristallise dans un mélange dichloroéthane/éther de pétrole On obtient ainsi lg de 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione (composé 8j, X=OH, Y=F, R= K=OH, R3=H). Le produit obtenu présente les propriétés physiques suivantes : . point de fusion : 219-210C (avec décomposition) . [&alpha;]D20= +5 (c=1,0 dans le chloroforme) max (dans le méthanol) 245 m (# 11800) . spectre IR (KBr) 3440, 1715, 1670, 1640, 1600 cm 1. Son analyse, pour la formule brute C24H25ClF2O5 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 58,54 5,85 8,23 8,82 - teneur trouvée : 58,75 5,91 8,25 8,91. EXEMPLE XXVI En operant selon la même méthode que celle qui est décrite dans l'exemple XXV, le 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégnal-1,4- diène-3,20-dione-17,21-diacétate (composé 8b, X=OH, Y-F, R@=R2=OCOCH , k3=CH3) est converti en 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl- prégna-1,4-diène-3,20-dione (composé 8K, X=OH, Y=F, R@ = R2=OH, R3=&alpha;CH3). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) : 3440, 1712, 1610, 1640, 1600 cm-1 Son analyse, pour la formule brute C22H27ClF2O5 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 59,39 6,12 7,97 8,54 - teneur trouvee : 59,46 6,21 8,06 8,61. EXEMPLE XXVII En operant suivant la même méthode que celle qui est décrite dans l'exemple XXV, le 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl- prégna-1,4-diène-3,20-dione-17,21-diacétate (composé 8c, X=OH, Y=F, R4= R2=OCHCH3, R3=ssCH3) est converti en 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss- méthyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione (compose 81, X=OH, Y=F, RA= R2=OH, R3=ssCH3). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) : 3430, 1715, 1675, 1645, 1605 cml. Son analyse, pour la formule brute C22H27ClF2O5(%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculee : 59,39 6,12 7,97 8,54 - teneur trouvée : 59,43 6,12 7,98 8,60. EXEMPLE XXVI Il En opérant suivant la meme méthode que celle qui est décrite dans l'exemple XXV, le 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-prégna-1,4- diène-3,20-dione-17,21-diacétate (composé 8g, R@=R2=OCOH3, R3=H, X=Y=Cl) est converti en 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-prégna-1,4- diène-3,20-dione (composé 8m, R@= R2=OH, R3=H, X=Y=Cl). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) : 3450 (large), 1710, 1675, 1610 cm-1, Son analyse, pour la formule brute C24H24Cl3FO4 (%) conduit aux teneurs suivantes C H C1 F - teneur calculée : 54,15 5,19 22,83 4,08 - teneur trouvée : 54,25 5,21 22,91 4,12. EXEMPLE XXIX En opérant suivant la même méthode que dans l'exemple XXV, le trichloro-6ss#fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione- 17,21-diacétate (composé 8h, R = R =OCOCH , H = CH , X=Y=Cl) est converti en 2,9 ,11 -trichloro-6 -fluoro-17 ,21-dihydroxy-16 -méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione (composé 8n, R@= R2=OH, X=Y=Cl, R3=&alpha;CH3). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) : 3460 (large), 1710, 1675, 1610 cm. Son analyse, pour la formule brute C22H26Cl3FO4 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 55,07 5,46 22,17 3,96 - teneur trouvée : 55,13 5,42 22,18 3,95. EXEMPLE XXX En opérant suivant la meme méthode que dans l'exemple XXV, le 2,9&alpha;, 11P- trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione- 17,21-diacétate (composé 8i, R4=R2=OCOCH3, R3=ssCH3, X=Y=Cl) est converti en 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène3,20-dione (composé 8o, R@= R2=OH, R3=ssCH , X=Y=Cl). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant Ir (KBr) : 3450 (large), 1712, 1672, 1610 Son analyse, pour la formule brute C22H26Cl3FO4 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 55,07 5,46 22,17 3,96 - teneur trouvée : 55,18 5,52 22,23 3,98. EXEMPLE XXXI 2,9g de 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène- 3,20-dione (composé 8j, R@= R2=OH, R3=H, X=OH, Y=F) sons dissous dans 29 ml de pyridine contenant 15 mi d'anhydride acétique; l'ensemble est maintenu a température ambiante pendant 12 heures. On ajoute de l'eau froide, ce qui provoque la formation d'un produit qu'on extrait à l'aide de chloroforme. La solution chloroformique est lavée à laide d'eau, puis a l'aide d'HCl2N, puis a l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium a 5t, puis a l'aide d'eau. Après séchage (Na2SO4), et immersion du solvant sous vide, le résidu est recristallisé dans un mélange acétone/hexane; on obtient ainsi 1,7g de 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione- 21-acétate (composé 8p, R@=OCOCH3, R=OH, X=OH, Y=F, K3=H). Le produit obtenu présente les propriétés physiques suivantes point de fusion : 225-27 C . [&alpha;]D= +21 (c=1,0 dans le chloroforme) spectre IR (KBr) : 3700, 3620, 1750, 1735, 1680, 1650, 1610. Son analyse, pour la formule brute C23H27ClF2O6 (%),conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculee : 58,42 5,75 7,50 8,03 - teneur trouvée : 58,60 5,80 7,50 8,02. EXEMPLE XXXII En opérant suivant la noème methode que celle décrite dans l'exemple XXIII, le 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4- diène-3,20-dione (compose 8k, R,= R=OH, R3=&alpha;CH3, X=OH, Y=F) est converti en 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène-3,20- dione-21-acétate (composé 8q, R1=OCOCH3, R2=OH, R3=&alpha;CH3, X=OH, Y=F). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant : IR (CHCl ) : 3700, 3620, 1750, 1730, 1680, 1645, 1605. Son analyse, pour la formule brute C H CîF O (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculez : 59,20 6,00 7,28 7,80 - teneur trouvée : 59,32 6,02 7,35 7,83. EXEMPLE XXXIII En opérant suivant la même méthode que celle decrite dans l'exemple XXXI, le 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione (composé 81, R= R=OH, R3=ssCH3, X=OH, Y=F) est converti en 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss, 17&alpha;,21-trinydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-21-acétate (composé 8r, R1=OCOCH3, R2=OH, X=OH, Y=F, R3=ssCH3). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (CHCl ) : 3705, 3620, 1745, 1730, 1680, 1645, 1605 cm-1. Son analyse,-pour la formule brute C24H@@ClT2O6 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 59,20 6,00 7,28 7,80 - teneur trouvee : 59,40 6,05 7,35 7,82 EXEMPLE XXX IV En procédant de la même manière que décrite dans l'exemple XXXI, le 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione (composé 8m, R1=R2=OH, R3=H, X=Y=Cl) est converti en 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss- fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione-21-acétate (composé 8s, K1=uCOCH3, R2=OH, R3=H, X=Y=Cl). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (CHCl3) 3600 (large), 1740, 1730, 1680, 1645, 1230 cm-1. Son analyse, pour la formule brute C23H26Cl3F05 (X) conduit aux teneurs suivantes : C H Cl F - teneur calculée : 54,40 5,16 20,94 3,74 - teneur trouvée : 54,56 5,16 20,90 3,80 EXEMPLE XXXV En procédant de la même manière que décrite dans l'exemple XXXI, le 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione (composé 8n R1=R2=OH, R3=CH3, X=Y=Cl) est converti en 2,9&alpha;,11ss-tri- chloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione-21-acé- tate (compose 8t, R1=OCOCH3, R2=OH, R3=&alpha;CH3, X=Y=Cl). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (CHCl3) 3600 (large), 1742, 1730, 1680, 1640, 1605, 1230 chez Son analyse, pour la formule brute C24H28Cl3F05 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 55,24 5,41 20,38 3,64 - teneur trouvée : 55,32 5,43 20,42 3,68. EXEMPLE XXXVI En procédant de la même manière que décrite dans l'exemple XXXI, le 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16ss -méthyl-prégna-1,4-diène3,20-dione (composé 80, R1=R2=UH, H3JJCH3, X=Y=Cl) est converti en 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-21-acétate (composé 8u, R1=OCOCH3, R2=OH, R3=ssCH3, X=Y=Cl). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (CHCl3) 3610 (large), 1740, 1728, 1675, 1645, 1610, 1235 chez Son analyse, pour la formule brute C24H28Cl3F05 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 55,24 5,41 20,38 3,64 - teneur trouvée : 55,20 5,53 20,4/ 3,62 EXEMPLE XXXVII En procédant de la même manière que décrite dans l'exemple XXXI, le 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione (compose 8j, R1=R2=OH, R3=H, X=OH, Y=F) est converti en 2-chloro-6ss,9&alpha;-di- fluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione-21-hémisuccinate (composé 8v, R1=OCOCH2CH2COOH, R2=OH, R3=H, X=OH, Y=F) qui est cristallisé dans l'eau. Le produit obtenu présente les propriétés physiques suivantes point de fusion : 149-152 C . [&alpha;]D20 = +26 (c=1,0 dans le dioxane) . #max (dans le méthanol) 244-5 m@(# 12600) spectre IR (KBr) 3500 Son analyse, pour la formule brute C25H29ClF208 (X) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 56,55 5,51 6,68 7,16 - teneur trouvee : 56,81 5,55 6,72 7,12 EXEMPLE XXXVI Il En procédant de la même maniere que décrite dans l'exemple XXXI, le 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-tribydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione (composé 8k, R1=K2=OH, R3=&alpha;CH3, X=OH, Y=F) est converti en 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-21-hémi succi nate (composé 8w, R1=OCOCH2CH2COOH, R2=0H, H3CH3, X=OH, Y=F) qui est cristallisé dans l'eau. Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) 3500 (large), 1725, 1675, 1640, 1610 cmlo Son analyse, pour la formule brute C26H31ClF208 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 57,30 5,73 6,51 6,97 - teneur trouvée : 57,45 5,72 6,49 6,91. EXEMPLE XXXIX En procédant de la même manière que celle décrite dans l'exemple XXXI, le 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione (composé 81, R1=K2=ÚH, R3=ssCH3, X=OH, Y=F) est converti en 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss, 17&alpha;, 21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène 3,20-dione-21-hémisuccinate (compose 8z, R1=OCOCH2CH2COOH, R2=OH, R3= CH3, X=OH, Y=F) qui est cristallisé dans l'eau. Le produit obtenu presente le spectre infrarouge suivant : IR (KBr) 3500 (large), 1730, 1680, 1640, 1610 cm-1. Son analyse, pour la formule brute C26H31ClF208 (%) conduit aux teneurs suivantes : C H Cl F - teneur calculée : 57,30 5,73 6,51 6,97 - teneur calculée : 57,45 5,81 6,57 7,02. EXEMPLE XL Une solution 0,lN de NaOH est lentement ajoutée à une solution, maintenue sous agitation, de 1,9g d'hémisuccinate de 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-tri- hydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione-21 dans 50 Ml d'acétone jusqu'à ce que le pH s'élève a 7,4. Durant l'action de cette solution de soude, on ajoute également 100 ml d'eau. La solution est concentrée a 250C, sous vide, pour éliminer l'acétone. La solution aqueuse résultante est séparée par filtration et lyophilisée. On obtient ainsi 1,9g du sel de sodium de l'hémisuccinate de 2-chloro-6ss, 9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione-21 (composé 8aa, R1=OCHCH2CH2COONa, R2=OH, R3=H, X=OH, Y=F). Le produit obtenu présente les propriétés physiques suivantes .[&alpha;]D20 = +33 (c=0,5 dans l'eau) .#max (dnas le méthanol) 245 m (# 11500) spectre IR (KBr) 3470 (large), 1725, 1675, 1645, 1580 (large) EXEMPLE XLI En opérant suivant la même méthode que celle qui est decrite dans l'exemple XL, l'hémisuccinate de 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl- prégna-1,4-diène-3,20-dione-21 (composé 8w, R1=OCOCH2CH2COOH, R2=OH, R3=&alpha;CH3, X=OH, Y=F) est converti en sel de sodium de l'hémisuccinate de 2-chloro-6ss,9&alpha;- difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;;-méthyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione-21 (composé 8ab, R1=OCOCH2CH2COONa, R2=OH, R3= Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant : IR (KBr) 3480 (large), 1670, 1640, 1580 (large). EXEMPLE XLII En utilisant la même méthode que celle qui est décrite dans l'exemple XL, l'hémisuccinate de 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl- prégna-1,4-diène-3,20-dione-21 (composé 8z, R1=OCOCH2CH2COOH, R2=CH, R3=ssCH3, X=OH, Y=F) est converti en sel de sodium de l'hemisuccinate de 2-chloro-6ss,9&alpha;- difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione-21 (composé 8ac, R1=OCOCH2CH2COONa, R2=OH, R3=ssCH3, X=OH, Y=F). Le produit obtenu présente le speçtre infrarouge suivant IR (KBr) 3490 (large), 1675, 1645, 1580 (large). EXEMPLE XLIII Un mélange de 5g de 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna- l,4-diène-3,20-dione (compose 8j, R1=R2=UH, H3=H, X=OH, Y=F), de 5 ml de methyl- orthovalériate et de 0,0209 d'acide paratoluène sulfonique dans 15 ml de diméthylformamide est maintenu durant 4 heures et sous atmosphère d'azote à 115 C Le mélange est ensuite neutralisé par la pyridine et concentré à sec sous vide.La purification par chromatographie sur colonne de FLORISIL (denomination commerciale)(rapport 1/150) à l'aide d'un éluant consistant en un mélange benzene/chloroforme (1/1) permet d'obtenir 49 de 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss, 17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione-17,21-(l'-méthoxy)-n-pentylidene- dioxy qui, sans autre purification supplémentaire, est mis en suspension dans 25 ml de méthanol et 3 mi d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, ltensemble étant chauffé sur un bain-marie à 40-500C. Après complète solubilisation du produit, le mélange est concentré sous vide. Le produit insoluble est sépare par filtration, lavé a l'aide d'eau puis séché. Le 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20- dione-17-valerate (compose 8ad, R1=OH, R2=OCO(CH2)3CH3, R3=H, X=OH, Y=F) ainsi obtenu est cristallisé dans un mélange acétone/n-hèxane. Il presente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) 3500 (large), 1730, 1710, 1675, 1645, 1600 cm-1. Son analyse, pour la formule brute C26H33C1F206 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 60,64 6,46 6,88 7,38 - teneur trouvée : 60,70 6,45 6,88 7,35. EXEMPLE XLIV En opérant suivant la meme méthode que celle décrite dans l'exemple XLIII, le 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione (composé 8j, R1=R2=OH, R3=H, X=OH, Y=F) est converti en 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluo- ro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione-17-acétate (composé 8ae, R1=OH, R2=OCOCH3, R3=H, X=OH, Y=F) par réaction avec l'éthylorthoacétate suivie d'une hydrolyse du 17,21-orthoacétate résultant. Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) 3490 (large), 1730, 1710, 1670, 1645, 1600 cm-1 Son analyse, pour la formule brute C23H27ClF206 (X) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 58,42 5,75 7,50 8,03 - teneur trouvée : 58,52 5,80 7,50 8,00 EXEMPLE XLV En opérant suivant la méme méthode que celle décrite dans l'exemple XLIII, le 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione (compose 8k, R1=R2=OH, R3=XCH3, X=OH, Y=F) est converti en 2-chloro 6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione-17- acétate (composé 8af, R1=OH, R2=OCOCH3, X=OH, Y=F, R3=&alpha;;CH3) par réaction avec l'éthylorthoacétate suivie d'une hydrolyse du 17,21-orthoacétate résultant. Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) 3500 (large), 1735 (large), 1675, 1645, 1605 cm-1 Son analyse, pour la formule brute C24H29ClF206 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 59,20 6,00 7,28 7,80 - teneur trouvee : 59,29 6,02 7,31 7,78 EXEMPLE XLVI En opérant suivant la même méthode que celle décrite dans l'exemple XLIII, le 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione (composé 81, R1=R2=OH, R3=PCH3, X=OH, Y=F) est converti en 2-chloro 6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione-17- acétate (composé 8ag, R1=OH, R2=OCOCH3, R3=PCH3, X=OH, Y=F) par réaction avec l'éthylorthoacétate suivie d'une hydrolyse du 17,21-orthoacetate résultant. Le produit obtenu presente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) 3500 (large), 1730 (large), 1672, 1645, 1600 cm-1. Son analyse, pour la formule brute C24H29ClF206 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 59,20 6,00 7,28 7,80 - teneur trouvée : 59,15 5,98 7,35 7,78 EXEMPLE XLVI I En opérant suivant la même méthode que celle decrite dans l'exemple XLIII, le 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione (compose 8m, R1=R2=OH, R3=H, X=Y=CI) est converti en 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss- fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione-17-acétate (composé 8ah, R1=OH, R2=OCOCH3, R3=H, X=Y=Cl) par réaction avec l'éhtylorthoacétate suivie d'une hydrolyse acide du 17,21-orthoacétate résultant. Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) 3500 (large), 1730, 1715, 1672, 1645, 1605, 1230 cm-1. Son analyse, pour la formule brute C23H26C13F05 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 54,40 5,16 20,94 3,74 - teneur trouvee : 54,60 5,12 20,92 3,76 EXEMPLE XLVII I En opérant suivant la même méthode que celle décrite dans l'exemple XLIII, le 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione (composé 8n, R1=R2=OH, R3=&alpha;CH3, X=Y=Cl) est converti en 2,9&alpha;,11ss-tri- chloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16&alpha;;-méthyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione-17- acétate (composé 8ai, R1=0H, R2=OCOCH3, R3=dCH3, X=Y=Cl) par réaction avec l'éthylorthoacétate suivie d'une hydrolyse acide du 17,21-orthoacétate résultant. Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) 3500 (large), 1728, 1715, 1670, 1645, 1600, 1230 cm-1. Son analyse, pour la formule brute C24H28Cl3FO5 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 55,24 5,41 20,38 3,64 - teneur trouvée : 55,32 5,50 20,36 3,64 EXEMPLE XLIX En opérant suivant la meme méthode que celle décrite dans l'exemple XLIII, le 2,9&alpha;,11ss-trichloro-6ss-fluoro-17&alpha;,21-dihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione (compose 80, R1=R2=OH, R3H3, X=Y=Cl) est converti en 2,9&alpha;,11ss-tri- chloro-6ss-fluoro-17&alpha;;,21-dihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione-17-acé- tate (composé 8aj, R1=OH, R2=OCOCH3, R3=gCH3, X=Y=Cl) par réaction avec l1éthyl- orthoacétate suivie d'une hydrolyse acide du 17,21-orthoacetate résultant. Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) 3500 (large), 1730, 1712, 1673, 1645, 1605, 1230 cm-1. Son analyse, pour la formule brute C24H28Cl3F05 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 55,24 5,41 20,38 3,64 - teneur trouvée : 55,20 5,40 20,35 3,62 EXEMPLE L Une solution de 6g de 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy- pregna-1,4-diene-3,20-dione (composé 8j, X=OH, Y=F, R1=R2=OH, R3=H) dans 12 ml de diméthylformamide et 40 ml de 2,2-diméthoxypropane contenant 0,0309 d'acide p-toluene sulfonique est chauffée durant 5 heures à 115 C. Le melange réactionnel est alors refroidi, versé dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% contenant du chloroforme. La solution chlore formique est alors lavee à l'aide d'eau, séchée puis évaporée jusqu'à l'obtention de résidus qui, par cristallisation dans un mélange acétone/hexane, permet d'obtenir 59 de 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna- 1,4-diène-3,20-dione-17,21-acétonide(composé 8ak). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) 3450 (large), 1720, 16/2, 1645, 1605 cm-1 Son analyse, pour la formule brute C24H29C1F205 (X) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée: 61,21 6,21 7,53 8,07 - teneur trouvée : 61,27 6,22 7,55 8,U9. EXEMPLE LI En opérant suivant la même méthode que celle décrite dans l'exemple L, le 2-chloro-6ss9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione (composé 8k, X=OH, Y=F, R1=K2=OH, R3=&alpha;CH3) est converti en 2-chloro 6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-méthyl-prégna-1,4-diène-3,20-dione- 17,21-acétonide (composé 8al). Le produit obtenu presente le spectre infrarouge suivant : IR (KBr) 3480 (large), 1725, 1670, 1645, 1610 cm-1. Son analyse, pour la formule brute C25H31ClF205 (g) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 61,92 6,44 7,31 7,83 - teneur trouvée : 62,07 6,39 7,35 7,85 EXEMPLE LII En opérant suivant la même méthode que celle décrite dans l'exemple L, le 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione (composé 87, R1=R2=OH, R3=CH3, X=OH, Y=F) est converti en 2-chloro-6ss9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-méthyl-prégna-1,4-diène- 3,20-dione-17,21-acétonide (composé 8am). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant : IR (KBr) 3500 (large), 1730, 1675, 1645, 1605 cml. Son analyse, pour la formule brute C25H31ClF205 (X) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 61,92 6,44 7,31 7,83 - teneur trouvée : 61,98 6,44 7,36 7,85 EXEMPLE LIII Un mélange de 10g de 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-prégna- 1,4-diène-3,20-dione-17,21-diacétate (composé 8a, X=OH, Y=F, R1=R2=OCOCH3, R3=H) dans 100 ml de diméthylformamide et zig d'acétate de potassium anhydre est maintenu au reflux à 120 C sous atmosphere d'azote, durant 30 mn. Le mélange reactionnel est alors refroidi et verse dans de l'eau froide. Le précipité qui se forme est séparé par filtration, lavé à l'aide d'eau puis seche. On procede à une cristallisation du résidu dans un mélange acétone/hexane. On obtient 7,5g de 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,21-dihydroxy-prégna-1,4,16-tri- ene-3,20-dione-21-acetate (compose 9a, X=OH, Y=F, R1=OCOCH3). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (KBr). 3520, 1730, 1680, 1645, 1605, 1590, 1220 cm-1. Son analyse, pour la formule brute C23H25ClF205 (X) conduit aux teneurs suivantes C H Ci F - teneur calculee ; 60,73 5,54 7,79 8,35 - teneur trouvée : 60,83 5,60 7,82 8,37 EXEMPLE LIV Une solution de 5g de permanganate de potassium dans 100 ml d'acetone et 30 mi d'eau est ajoutée, en une portion, à -50C, à une solution de 79 de 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,21-dihydroxy-prégna-1,4,16-triène-3,20-dione-21- acétate (compose 9a, X=OH, Y=F, R1=OCOCH3) dans 200 ml d'acetone et 2,5 ml d'acide formique. Le melange réactionnel est agité durant 5 mn à -50C puis on lui ajoute ensuite 50~ml d'une solution aqueuse de 10% de Na2S03. Le mélange est filtré sur une colonne de Celite (dénomination commerciale) et le filtrat obtenu est concentré sous vide puis versé dans de l'eau froide. Le solide-separé par filtration apres cristallisation dans un mélange acétone/hexane permet d'obtenir 6,5g de 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,16&alpha;,17&alpha;,21- tétrahydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione-21-acétate (composé 10a, X=OH, Y=F, R1=OCOCH3). Le produit obtenu presente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) 3450 (large), 1745, 1730, 1675, 1645, 1605, 1230 cm-1. Son analyse, pour la formule brute C23H27ClF207 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 56,50 5,57 7,25 7,77 - teneur trouvée : 56,56 5,61 7,27 7,80. EXEMPLE LV En employant la même procédure que celle décrite dans l'exemple XXV, le 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,16&alpha;,17&alpha;,21-tétrahydroxy-prégna-1,4-diène-3,20 dione-21-acétate (composé 10a, X=OH, Y=F, R1=0COCK3) est converti en 2-chioro- 6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,16&alpha;,17&alpha;,21-tétrahydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione (compose 10b, X=OH, Y=F, R1=OH). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) 3480 (large), 1715, 1670, 1645, 1605 cm-1. Son analyse, pour la formule brute C21H25ClF206 (%) conduit aux teneurs suivantes : C H Cl F - teneur calculée : 56,44 5,64 7,93 8,50 - teneur trouvée : 56,31 5,62 7,98 8,45. EXEMPLE LVI 2,5 mi d'acide perchlorique a 70% sont ajoutés, sous agitation et à 15 C, à une suspension de 10g de 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,16&alpha;,17&alpha;21-tétrahydro- xy-prégna-1,4-diène-3,20-dione-21-acétate (composé 10a, X=OH, Y=F, R1=OCOCH3) dans 400 ml d'acétone. La solution ainsi obtenue est agitée à 15 C durant 50 mn puis on lui ajoute 5g de bicarbonate de sodium. Le mélange est agité durant 10 mn puis filtré La solution acétonique est évaporée a sec sous vide à 60 C. Le résidu solide est cristallisé dans un mélange éthylacétate/fraction légère de pétrole. On obtient ainsi 69 de 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,16&alpha;, 17&alpha;, 21-tétrahydroxy-prégna-1,4-dième-3,20-dione-21-acétate-16,17-acétonide (composé 11a, X=OH, Y=F, R1=OCOCH3, R4=R5=CH3). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) 3560, 3480, 3420, 1755, 1730, 1670, 1645, 1605, 1230 cm-1. Son analyse, pour la formule brute C26H31ClF207 (%) conduit aux teneurs suivantes : C H Cl F - teneur calculée : 59,04 5,91 6,70 7,18 - teneur trouvée : 59,15 5,88 6,72 7,15 EXEMPLE LVII En opérant suivant la même methode que celle décrite dans l'exemple LVI, le 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,16&alpha;,17&alpha;,21-tétrahydroxy-prégna-1,4-diène-3,20- dione (composé lOb, X=OH, Y=F, R1=OH) est converti en 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro- 11ss,16&alpha;, 17&alpha;,21-tétrahydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione-16,17-acétonide (compose llb, X=OH, Y=F, R1=OH, R4=R5=CH3). Le produit obtenu présente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) 3500, 3280, 1725, 1670, 1645, 1600 cm Son analyse, pour la formule brute C24H29ClF206 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 59,20 6,00 7,28 7,80 - teneur trouvée : 59,32 6,09 7,31 7,78.- EXEMPLE LVI Il 5 ml d'anhydride acétique sont ajoutés goutte a goutte à un melange de 50 ml de pyridine et 10g de 2-chloro-6ss,9&alpha;-difluoro-11ss,16&alpha;,17&alpha;,21-tétrahydro- xy-prégna-1,4-diène-3,20-dione-21-acétat (compose 10a, X=OH, Y=F, R1=OCOCH3). Le mélange est maintenu à température ambiante durant 90 mn puis est versé ensuite dans 1500 ml d'eau froide maintenus sous vigoureuse agitation. Après environ 30 mn, le solide qui s'est formé est séparé par filtration, lave soigneusement a l'aide d'eau froide, puis séché jusqu'a l'obtention d'un poids constant. On obtient ainsi 9g de 2-chloro-6f,9X-difluoro-1 *,16x, 17&alpha;,21-tétrahydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione-16,21-diacétate (composé 12a, X=OH, Y=F, R1=R3=OCOCH3). Le produit obtenu presente le spectre infrarouge suivant IR (KBr) 3570, 3500 (large), 1760, 1740 (large), 1675, 1645, 1605, 1225 cm-1. Son analyse, pour la formule brute C25H29ClF208 (%) conduit aux teneurs suivantes C H Cl F - teneur calculée : 56,55 5,51 6,68 7,16 - teneur trouvée :: 56,61 5,51 6,72 7,16. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples donnés ci-dessus, elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles a l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter pour cela de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1G- A titre de produits industriels nouveaux, les 2-chloro-6ss-fluoro- prégna-1,4-diène-3,20-diones. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, selon la revendication 1, les composés de formule (A), ou les sels et esters pharmaceutiquement acceptables de ces composes Dresentant la formule [Al : dans laquelle X est un atome de brome ou de chlore ou encore un groupe OQ; Y est un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'hydrogène; R1 est un groupe OQ; K2 est un groupe OQ; R3 est un groupe &alpha;OQ,&alpha;;CH3 ou pCH3 ou encore un atome d'hydrogène etant entendu que les groupes Q, qui peuvent être identiques ou différents, peuvent etre un atome d'hydrogène ou des radicaux acyles ou que les groupes OQ peuvent, entre les positions 16 et 17 ou 17 et 21, former un cétal, un acétal ou un ai kyl orthoester cycliques. 3.- A titre de produits industriels selon la revendication 2, les sels ou esters pharmaceutiquement acceptables, des composés dans lesquels au moins un groupe Q est un reste d'acide minéral ou un reste polycarboxylique. 4.- Composés selon la revendication 2 ou 3, caractérisés en ce que X est un groupe OH. 5.- Composés selon une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisés en ce que Y est un atome de fluor. 6.- Composés selon une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisés en ce que R3 est un groupe 0Q ou un atome d'hydrogène. 7.- Composés selon une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisés en ce que R3 est un radical&alpha;-méthyle ou ss-méthyle. 8.- Composés selon une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisés en ce que Q dans au moins une des positions 16, 17 ou 21 est un radical acyle. 9.- Composés selon une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisés en ce que Q dans les positions 16, 17 et 21 est un atome d'hydrogène. 10.- Composés selon une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisés en ce que le groupe OQ dans la position 21 forme un alkylorthoester. 11.- Composés selon une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisés en ce que le groupe 0Q dans la position 21 forme un ester minéral avec leurs sels. 12- A titre de médicament nouveau, tout composé selon une quelconque des revendications 1 à 11, éventuellèment en association avec un support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 13.- Procedé pour traiter les inflammations présentées par un patient, caractérisé en ce qu'on lui administre, par voie topique ou interne, une quantité non-toxique et pharmaceutiquement acceptable du composé selon une quelconque des revendications 1 à 11.