Brevet FR2296405A1 — publié le 19760730

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide p-chlorophénylacétique répondant å la formule générale (I), ainsi que leur méthode de préparation et les médicaments qui renferment ces composés h titre de principes actifs. Dans la formule (I) X représente un atome d'halogène, notamment le fluor ou le chlore, et R représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle renfer mant 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical aminoalkyle -C R -NH-R1 dans n 2n 1 lequel n est un nombre entier au moins égal h 1 et au plus égal å 4 et R1 représente ou un atome d'hydrogene ou un reste acyle -CO-R2 dans lequel R2 est un reste alkyle renfermant 1 a 3 atomes de carbone. Les composés de l'invention sont des médicaments utilisables en médecine humaine et vétérinaire, en particulier, comme hypolipémiantset hypocholestérémiants. On peut les préparer par application de méthodes connues, tout particulièrement selon les divers stades et variàntes rappelés dans le schéma réactionnel ci-dessous C1 CH-COOR NH2 OH X 1 3 t CF3 ^ F3 ) Cl CH -COOR3 X X en milieu alcalin O > CF3 (II) Saponification A O Cl C1 CH-COOH > C CH-C O I O (III) X X R40H en milieu R4OH acide Cl CH-COOR O e I CF, X (1v) Dans les formules ci-dessus X å la même signification que dans la formule (I), Y représente un atome d'halogène, notamment le chlore ou le brome, R3 un radical alkyle et R4 un radical alkyle, aminoalkyle ou acylamino-alkyle, correspondant aux définitions de R dans la formule (I). Les formules (II), (III) et (IV) sont donc des cas particuliers de la formu(T) et l'on termine la synthèse au stade nécessaire pour obtenir le composé (I) désiré. D'autres variantes sont possibles ; ainsi, on peut transformer directement les composés (II) en composés (III) par transestérification, sans saponification préalable; on peut également obtenir directement les composés (III) et (IV) en condensant le phénol acétique avec l'acide halogénophénylou avec les halogénophénylacétates La transformation de l'aniline substituée en phénol substitué s'effectue de préférence par une réaction classique de diazotation en milieu acide. La condensation de ce phénol avec les halo géno -2 p-chlorophénylacétates est avantageusement réalisée en milieu alcalin, à la température du reflux d'un solvant polaire, tel un alcool et en particulier le méthanol ou l'éthanol. La saponification est effectuée de façon habituelle par traitement de l'ester par un hydroxyde alcalin, puis acidification. Enfin, l'estérification est également réalisée selon les méthodes courantes, avec ou sans passage par le chlorure d'acide. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la réalisation de l'invention. EXEMPLE 1 : CChloro-4 phényl) -2 (fluoro-4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 acétate de méthyle. t ; X = F ; R = CH3 ; numéro de code : SL C 248] a) A 500 ml d'une solution d'acide sulfurique 2,5 N portée å la température de 65"C, on ajoute peu à peu en agitant 70 g (0,39 mole) de fluoro-4 trifluorométhyl-3 aniline préparée selon G.C. Finger et Coll.,Journal of Med. Chem, 7 , (1964), 572. On refroidit la solution obtenue à 00C et, tout en poursuivant l'agitation et en veillant à ce que la température ne dépasse pas +50C, on ajoute 27 g de nitrite de sodium dissous dans 45 ml d'eau. On agite encore une heure après la fin de l'addition, le mélange devenant alors parfaitement limpide. Puis, tout en effectuant un entrainement à la vapeur, on introduit goutte à goutte la solution froide du sel de diazonium dans un mélange de 56 g de sulfate de cuivre, 21 g d'urée, 70 ml d'eau et 2 ml d'acide sulfurique concentré. On règle la vitesse de l'addition de façon que le phénol formé soit aussitôt entrainé. On refroidit le distillat et on l'extrait à plusieurs reprises avec de l'éther. On réunit les solutions éthérées, on les sèche, on chasse le solvant et on rectifie le résidu.On recueille 37 g (Rendement : 52%) de fluoro-4 trifluorométhyl-3 phénol distillant à 840C sous 15 mm. Analyse : C7H4F40 (180,10) Calc. % : C 46,48 H 2,23 Tr. % : 46,42 2,26 b) A une solution de 10,5 g (0,194 mole) de méthylate de sodium dans 50 ml de méthanol, on ajoute lentement 35 g (0,194 mole) de fluoro-4 trifluorométhyl-3 phénol dilués par 20 ml de méthanol. Dans le mélange obtenu on introduit peu à peu, en agitant, 50,8 g (0,19 mole) de bromo-2 p-chlorophényl-2 acétate de méthyle, dilués par 10 ml de méthanol. On chauffe le mélange réactionnel à la température du reflux pendant 8 heures, on évapore le méthanol sous pression réduite, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait à l'éther. On sépare la couche aqueuse, on lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, on sèche la solution éthérée, on évapore l'éther et on rectifie le résidu sous pression réduite. On recueille 59,3 g (Rendement : 86%) de (chloro-4 phényl)-2 (fluoro-4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 acétate de méthyle, huile visqueuse passant à 1600C/0,06mm. Analyse : C16 H11 ClF4O3 (362,71) Calc. % : C 52,98 H 3,05 C1 9,77 Tr. % : 53,04 3,14 9,70 53,24 3,06 EXEMPLE 2 : (Chloro-4 phényl)-2 (chloro-4 trifluorométhyl-3 phénoxv)-2 acétate de méthyle. (I) ; X = C1 ; R = CH3 ; numéro de code : SL C 128] En employant la méthode décrite dans l'exemple l/b mais en utilisant le chloro-4 trifluorométhyl-3 phénol on obtient, avec un rendement de 77%, le (chloro-4 phényl)-2 (chloro-4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 acétate de méthyle qui distille à 150 /0,04mm et qui cristallise dans le pentane. P.F.=58 C. Analyse : C H11Cl2F303 (379,165) Calc. % : C 50,68 H 2,92 C1 18,70 Tr. % : 50,72 3,00 18,68 EXEMPLE 3 : Acide (chloro-4 phényl)-2 (fluor-4 trifluorométhyl-3 phénoxv)-2 acétique. (i) ; X = F ; R = H ; numéro de code : SL C îsî3 A une solution de 15 g d'hydroxyde de sodium dans 400 ml d'eau on ajoute 59,3 g (0,163 mole) de (chloro-4 phényl)-2 (fluoro-4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 acétate de méthyle. On agite la suspension obtenue et on la chauffe à la température du reflux jusqu'à l'obtention d'une solution limpide (durée 4 heures). On refroidit le mélange réactionnel et on l'acidifie à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique ; une huile précipite, on l'extrait avec de l'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau, on la sèche et on chasse le solvant. On triture le résidu dans de l'éther de pétrole jusqu'à cristallisation et on le recristallise dans un mélange d'hexane et de cyclohexane (50-50). On recueille ainsi 43 g (Rendement : 75%) d'acide (chloro-4 phényl)-2 (fluoro4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 acétique. P.F. = 1060C. Analyse : C15H9ClF403 (348,68) Calc. % : C 51,67 H 2,60 Tr. % : 51,90 2,72 51,72 2,67 Equivalent acide Calc. : 348,68 Tr. : 347,8 EXEMPLE 4 : Acide (chloro-4 Phényl)-2 (chloro-4 trifluoromEthyl-3 phénoxv)-2 acétique. r(I) ; X = C1 ; R = H ; numéro de code : SL C 127] En suivant le mode opératoire de l'exemple 3 mais en employant le (chloro-4 phényl)-2 (chloro-4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 acétate de méthyle on obtient l'acide (chloro-4 phényl)-2 (chloro-4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 acétique avec un rendement de 69%. On le recristallise dans un mélange d'hexane et de benzene (95-5). P.F. = 1320C. Analyse : C15H9Cl2F303 (365,13) Calc. % : C 49,34 H 2,48 C1 19,41 Tr. % : 49,43 2,62 19,48 EXEMPLE 5 : (Chloro-4 phényl)-2 (fluoro-4 trifluorométhvl-3 phénoxy)-2 acétate d'acétamido-2 éthyle. FI) ; X = F ; R = CH2CH2NHCOCH3 ; numéro de code : SL C 149] a) A une suspension de 28,65 g (0,077 mole) d'acide (chloro-4 phényl) -2 (fluoro-4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 acétique dans 35 ml de chloroforme sec, on ajoute 11,45 g (0,096 mole) de chlorure de thionyle fraichement distillé. On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on le chauffe à la température du reflux jusqu'à ce que tout l'acide soit passé en solution (environ 6 heures). On évapore la solution à siccité sous pression réduite et on obtient le chlorure de (chloro-4 phényl)-2 (fluoro-4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 acétyle sous forme d'une huile, utilisée sans autre purification pour la phase suivante de la synthèse. b) On dissout le chlorure d'acide préparé en a) dans 35 ml d'éther et on ajoute la solution obtenue goutte à goutte, en agitant, et en maintenant la température à +50C, à un mélange de 7,98 g (0,077 mole) de N-(hydroxy-2 éthyl) acétamide, 7 ml de pyridine sèche et 80 ml de diméthylformamide. Après la fin de l'addition on continue l'agitation pendant 1 heure à +5 C, puis pendant 4 heures en laissant le mélange réactionnel revenir à la température ordinaire. On l'abandonne ensuite pendant 12 heures. On le lave avec de l'eau, on extrait avec de l'éther, on sèche la solution éthérée et on chasse le solvant. On recueille finalement un résidu huileux, qu'on triture dans l'éther de pétrole jusqu'à cristallisation, et on le recristallise dans l'alcool isopropylique.On recueille ainsi 23,4 g (Rendement : 70%) de (chloro-4 phényl)-2 (fluoro-4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 acétate d'acétamido-2 éthyle fondant à 1080C. Analyse : C19H16C1F4NO4 (433,79) Calc. % : C 52,60 H 3,71 N 3,22 F 17,51 Tr. % : 52,65 4,04 3,23 17,32 52,71 4,00 3,11 17,88 EXEMPLE 6 : (Chloro-4 phényl)-2 (chloro-4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-acétate d'acétamido-2 éthyle. Ceci) ; X = C1 ; R = CH2-CH2NHCOCH3 ; numéro de code : SL C 1260 En suivant le mode opératoire de l'exemple 5 mais en utilisant l'a acetlque cide (chloro-4 phényl)-2 (chloro-4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-2/on obtient successivement le chlorure de (chloro-4 phényl)-2 (chloro-4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 acétyle, liquide huileux, puis le (chloro-4 phényl)-2 (chloro-4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 acétate d'acétamido-2 éthyle (Rendement :- 59%), qui recristallise dans un mélange d'éther et d'alcool isopropylique (95-5) fond à 1100C. Analyse : C19H16C12F3NO4 (450,24) Calc. % : C 50,68 H 3,58 C1 15,74 Tr. % : 50,93 3,87 15,73 EXEMPLE 7 : (Chloro-4 phénsl)-2 (fluoro-4 trifluorométhyl-3 phénoxv)-2 acétate d'éthyle. [(I) ; X = F ; R = C2H5 ; numéro de code SL C On chauffe pendant 6 heures, à la température du reflux, un mélange de 15 g (0,043 mole) d'acide (chloro-4 phényl)-2 (fluoro-4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 acétique, 30 ml d'éthanol et 0,5 ml d'acide sulfurique concentré. On évapore l'excès d'éthanol, on lave le résidu avec de l'eau, puis avec une solu tion de bicarbonate de sodium et on le dissout dans de l'éther. On lave la so lution éthérée avec de l'eau, on la sèche, on évapore l'éther et rectifie le résidu. On recueille ainsi 12,65 g (Rendement : 78%) de (chloro-4 phényl)-2 (fluoro-4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 acétate d'éthyle passant à 1500/0,07mm. Analyse : C17H13C1F403 (376,73) Calc. % : C 54,19 H 3,47 C1 9,40 F 20,16 Tr. % : 54,10 3,39 9,40 20,14 53,98 3,38 20,07 Cet ester est aussi préparé suivant la methode de l'exemple 1 en uti lisant le bromo-2 (chloro-4 phényl)-2 acétate d'éthyle. Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais phar macologiques destinés à dérnontrer leurs effets sur les teneurs sanguines en lipides (triglycérides et cholestérol). Les substances de référence choisies ont été le clofibrate (p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionate d'éthyle) et l'halofénate (p-chlorophényl-2 m-trifîuorophénoxy-2 acétate d'acétamido-2 éthyle). Méthode. La toxicité aiguë a été étudiée par voie orale chez les souris CDî des deux sexes. Les doses léthales 50% (DL 50) ont été déterminées graphiquement. L'action hypocholestérolémiante a été déterminée sur des rats albinos mâles de race CD1 (Charles River) pesant en moyenne 250 g et alimentés normalement, divisés en lots de 10 animaux chacun. On a administré pendant 7 jours par voie orale des doses quotidiennes de l'un des composés étudiés. On a déterminé le 8ème jour les taux sanguins de cholestérol et de triglycérides et on les a comparés à ceux des animaux du groupe témoin non traité. On a pu ainsi évaluer graphiquement, pour chaque composé, la dose active 30% (DA 30), c'est à dire la dose quotidienne provoquant une diminution de 30% du taux de cholestérol ou de celui des triglycérides sériques. Résultats Dans le tableau (I) sont rassemblés les résultats obtenus avec les substances de référence et les composés SL C 149, SL C 150 et SL C 151, qui sont représentatifs de la série, objet de l'invention Tableau I Toxicité Activité hypolipémiante aiguë Rat - Voie orale DA 30 (en mg/kg) Composé Souris-Voie Orale DL 50 mg/kg Cholestérol Triglycérides SL C 149 2000 17 12 SL C 150 > 2500 20 25 SL C 151 2000 50 12 Clofibrate 1300 150 200 Halofénate 1800 66 50 Ces résultats montrent que les composés de l'invention, bien que moins toxiques que les substances de référence, possèdent un effet hypolipémiant et hypocholestérémiant très supérieur à celui de ces dernières. Le SL-C-149, en particulier, est quatre fois plus actif que lthalofénate et environ 15 fois plus actif que le clofibrate. La marge thérapeutique des composés de formule (I) est excellente. Les résultats qui précedent montrent que les composés de l'invention conviennent au traitement des troubles du métabolisme des lipides notamment des hyperlipémies athérogènes. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) commeprincipes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie endorectale, parentérale, et, tout spécialement, orale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette-vote, c'est-à-dire les comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions bwables, la prise unitaire de composé (I) pouvant varier entre 10 et 250 mg et la dose quotidienne étant comprise entre 20 et 1500 mg. Pour l'administration par voie endorectale, on utilise des suppositoires renfermant 20 à 400 mg de composé Ci) et administrés au malade à raison d'un à quatre par vingt-quatre heures. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés préparés à l'avance ou extemporanément, tamponnés à pH physiologique. Ces solutés renferment, sous un volume de 1 à 5 ml, 3 à 150 mg de principe actif. En pratique, on les répartit en ampoules d'une contenance de 1 à 5 ml pour administration par voie intramusculaire ou intraveineuse ou pour administration par infusion intraveineuse lente. La dose quotidienne administrée par voie parentérale peut varier entre 3 et 900 mg. REVENDICATIONS 1) Dérivés de l'acide p-chlorophénylacétique répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical aminoalkyle -C H -NE-R n 2n 1 dans lequel n est un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 4 et R1 représente ou un atome d'hydrogène ou un reste acyle -CO-R2 dans lequel R2 est un reste alkyle renfermant 1 à 3 atomes de carbone. 2) Composés selon la revendication 1) dans lesquels le symbole X représente un atome de fluor. 3) Composés selon la revendication 1) dans lesquels le symbole X représente un atome de chlore. 4) Le (chloro-4 phényl)-2 (fluoro-4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 acétate d'acétamido-2 éthyle. 5) L'acide (chloro-4 phényl)-2 (fluoro-4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 acétique. 6) Les (chloro-4 phényl)-2 (fluoro-4 trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 acétate de méthyle et d'éthyle. 7) Composés selon la revendication 3) dans lesquels le symbole R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical acétamido-2 éthyle. 8) Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 7). 9) Médicament renfermant parmi ses principes actifs l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 7). 10) Méthode de préparation des composés selon la revendication 1) comportant les étapes suivantes utilisées en totalité ou partiellement transformation, par réaction de diazotation en milieu acide, d'une aniline substituée en phénol substitué condensation de ce dernier, en milieu alcalin, avec un acide halogéno-2 p-chlorophényl acétique ou l'un de ses esters, pour obtenir un composé de formule (I) dans le cas où le R de ce aernier n'est pas l'hydrogène, saponification de l'ester obtenu pour recueillir l'acide EI) avec R = estérification de cet acide, avec ou sans passage par son halogénure? avec l'alcool approprié R40H dans ce qui précède, Y représentant un halogène, notamment le chlore ou le brome et R4 un radical alkyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical amino-alkyle C H2 -NHR1, et X, R, R1 et n possédant les significations déjà spécifiées dans la revendication 1). 11) Variante de la préparation selon la revendication 10) caractérisée par le fait que l'on passe directement d'un composé (I) pour lequel R représente un alkyle à un composé (I) pour lequel R représente un autre alkyle, un aminoalkyle ou un acylaminoalkyle, par transestérification, sans étapes intermédiaires.