Brevet FR2299027A1 — publié le 19760827

L'invention a pour objet de nouveaux composés de la classe des ss-alcénoxy-, B-cycloalcoxy- et ss-alcoxy-phénéthylimino-pyrroli- dines utilisables pour le traitement de maladies cardio-vasculaires. L'invention concerne également le procédé de préparation de ces composés. L'invention se rapporte au domaine des phénéthylimino-pyrrolidines substituées qui présentent des propriétés pharmacologiques telles que des propriétés hypotensives ou de blocage ou d'arrêt visà-vis des ganglions, des propriétés de ralentissement cardiaque, et au niveau de l'activité anti-arythmique des oreillettes et des ventricules du coeur, et constituent ainsi des agents ou composés utiles pour le traitement d'états de maladies cardio-vasculaires.Les pyrrolidines selon l'invention diffèrent de celles de l'art antérieur par le fait qu'elles ont, entre autres différences, un groupement alcénoxy, cycloalcoxy ou alcoxy (c'est-à-dire, "OR2") en position ss par rapport au groupement fonctionnel phénéthyl et un substituant hydroxyalcoyleinférieur en position 1- du groupement pyrroJi- dine. Les composés de l'art antérieur sont du type décrit dans le brevet canadien n 850.116. Les nouveaux ss-OR2-phénéthylimino-pyrrolidines selon 1 'in- vention peuvent être représentés, du point de vue de leur structure, par la formule dans laquelle: Ar est un radical phényl avecdeunatroissubstituants choi sis parmi les radicaux alcoxy inférieurs (de 1 à 8 atomes de carbone) ies radicauxalcoyb inférieum (de 1 à 8 atomes de carbone) etie radi cal méthylènedioxy; R1 est le radical hydroxy-éthyl ou hydroxy-propyle, et de ' préférence hydroéthyle; et R2 est un radical alcényle inférieur (de préférence allyle), cycloalcoyle (de préférence cyclopentyle ou cyclohexyle) ou alcoyle inférieur (de préférence méthyle ou éthyle). Les sels acides d'addition, non toxiques et thérapeutiquement actifs, des pyrrolidines (I) mentionnés ci-dessus sont également compris dans le cadre de la présente invention. Dans le cadre dé l'invention, les radicaux "alcoyle inférieur" et "alcoxy inférieur" peuvent être à chaînes droites ou ramifiées et avoir de 1 à 6 atomes de carbone, tels que par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, hexyle et autres radicaux alcoyles analogues, et, respectivement, les radicaux alcoxy correspondants, tels que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc...; quant au radical "alcényl inférieur", il dérive d'un hydrocarbure insaturé (une double liaison) ayant de 3 à 6 atomes de carbone , tel que par exemple le radical allyle, le radical 3-butényle, etc... Par suite de l'atome de carbone asymétrique en position ss par rapport au groupement fonctionnel phénéthyle, il est évident que l'existence des composés de formule I (sous la forme d'isomères stéréochimiques (enantiomorphes) est possible. Ainsi, en mettant en oeuvre les procédés conventionnels de résolution, les formes (-) ou (+) correspondantes peuvent être obtenues. Ces isomères pharmaceutiquement actifs sont bien entendu compris dans le cadre de l'invention. Les composés de formule(I) sont préparés d'une manière générale en faisant réagir un fluoborate de formule (II) avec une amine primaire de formule : NH2-CH2-CH(OR2)-Ar (III). On utilise de préférence des quantités stcechiométriques des réactifs. Des solvants organiques appropriés pour la réalisation de la réaction comprennent des alcools aliphatiques inférieurs tels que par exemple le méthane, l'éthanol, le 2-propanol, le tert-butanol, et analogues; des éthers tels que par exemple le diéthyléther, le tétrahydrofurane, le dioxane ou analogues; des hydrocarbures halogénés inférieurs tels que par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène, le 1,2dichloroéthane ou analogues; et des hydrocarbures aromatiques tels que par exemple le benzène, le toluène, le xylène ou analogues.D'une manière générale, on peut utiliser des températures comprises entre la température ambiante et OOC environ. Le produit résultant (IV), sous la forme du fluoborate, est transformé en la forme basique correspondante (I) par les moyens habituels, par exemple par traitement avec une base appropriée telle que des hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux, des carbonates ou analogues.La réaction peut être illustrée de la façon suivante Des fluobarates de formule (II) ont,pour la plupart, été décrits dans la littérature (voir le brevet canadien n 850.116) et peuvent être préparés conformément à ltenseignement de la revue Ber., 89, 2060 (1956) en traitant une pyrrolidine-2-one convenable avec du fluoborate de triéthyloxonium (voir également Meerwein et coll., "Annalen der Chemie, 641: 1-39 (Mars) 1961 ): Les amino-éthers de formule (III), ctest-à-dire dans laquelle R2 est un radical alcoxy, cycloalcoxy ou alcénoxy peuvent être obtenus à partir des nitrostyrènes de formule (VI) qui sont, d'une manière générale, connus dans la littérature et peuvent être préparés de la I, manière décrite par A. Dornow et coll. Arch. Pharm., 284, 153-60 (1951). Le nitrostyrène de formule (VI) est transformé en le nitroéther (VII) dans lequel "alc" représente les groupements fonctionnels alcoyle inférieur, cycloalcoyle et alcényl inférieur de R2 de la manière décrite par M.G. Tsatsas, Bull, Soc. Chim. France, 884 (1949), c'est-à-dire par traitement avec un excès d'oxyde-"alc" alcalin dans un solvant organique convenable tel qu'un alcanol inférieur, par exemple du méthoxyde de sodium dans le méthanol, de l'éthoxyde de sodium dans l'éthanol ou analogue, ou dans un éther, par exemple le cyclohexyloxydede sodium dans le tétrahydrofurane, l'allyleoxyde de'sodium dans le dioxane ou analogue. La réaction est conduite en atmosphère inerte, telle que d'azote, d'hélium, d'argon ou analogue, et à des températures inférieures à OOC, comprises de préférence entre -10 C et OOC environ. Une fois la réaction terminée, l'alcoxyde en excès est neutralisé en trempant ou en refroidissant le mélange réactionnel avec un faible excès d'acide acétique.Le groupement nitro du composé (VII) est alors réduit, par exemple au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium ou par hydrogénation catalytique, notamment par de l'hydrogène sur du nickel de Raney, pour obtenir l'amino-éther souhaité de formule (III-a). Les réactions précédentes peuvent être représentées par le schéma suivant Les bases de formule (I) peuvent être transformées en sels acides d'addition, non toxiques et thérapeutiquement actifs, par traitement avec un acide approprié tel que, par exemple, un acide minéral tel qu'un hydracide d'halogène, notamment l'acide chlorhy drique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, et l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique ou analogue; ou un acide organique tel que les acides acétique, propionique, glyco lique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, maléique, fuma risque, malique, tartrique, citrique, benzoïque, cinnamique, mandé lique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, hydroxyéthanesulfofli- que, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, cyclohexanesulfamique, salycylique, p-aminosalicylique,2-phénoxybenzoïque, 2-acétoxyben zolque ou analogues. Réciproquement, la forme saline ou le sel peu vent être transformés par traitement avec une base en la forme de base libre. A A des doses par voie intraveineuse allant de 0,25 à 17,5 mg/kg, les composés selon l'invention neutralisent ou contrarient l'automaticité des tissus des oreillettes (nodoscité du sinus de l'oreillet- te ou anak8peet autres tissus des oreillettes ou analogues) en abais sant ou en diminuant la dépolarisation de la phase IV qui abaisse effectivement le rythme cardiaque et supprime les arythmies des oreillettes (voir les tests B et D qui suivent). De plus,-ces composés présentent également soit une activité anti-arythmique pour les ventricules ou une activité anti-fibrilla toire selon au moins un des tests suivants C-l, C-2, C-3 et: C-4, pour des doses comprises entre celles décrites précédemment. Plus précisément, le composé de l'exemple IV (à savoir le 2[(3, 4-diéthoxy-ss-éthoxyphénéthyl)imino3-1-pyrrolidine éthanol) est actif dans les tests suivants : B, D, C-3 et C-4. TEST ou ESSAI A. Activité de blocage ou d'interruption ganglionaire (contre lthypertension)- La méthodologie suivie est celle indiquée par G.H. Acheson et S.A. Pereira, dans la revue "J. Pharmacol & Exper. Therap.87 273 (t946) sur des chats anesthésiés. Selon ce test, le blocage ou l'arrêt ou l'interruption de la stimulation pré-ganglionaire de la membrane de nictitation ou analogue du chat anesthésié, sans affecter la stimulation pos-t-ganglionaire, constitue une activité de blocage ou d'interruption ganglionaire. TEST B. Tachycardie du sinus réflexogénique (ralentissement cardiaque) : Une vagotomie bilatérale est réalisée sur un chien anesthésié Cl'anesthésie consiste en l'administration par voie intraveineuse de thiopental sodium (20 mg/kg ) maintenue par des injections subsequentes par voie intraveineuse d'a-chloralose(60mg/kg)J. Deux doses d'aminophylline (5mg/kg par voie intraveineuse) sont administréesà des intervalles de 15 minutes. L'effet hypotenseur de l'aminophylline active les baro-récepteurs ou les presso-récepteurs du sinus carotidien qui, à son tour, stimule le système nerveux sympathique provoquant une augmentation de réflexe dans le rythme cardiaque. Quinze minutes après l'administration de la seconde dose d'aminophylline, le composé à tester est administré par voie intraveineuse et l'effet sur le rythme cardiaque est noté ou relevé sur une période de trente minutes. Des composts présentant une activité d'abaissement du rythme cardiaque d'au moins 18 battements du sinus par minute pendant au moins cinq minutes sont considérés comme étant actifs.De tels composés sont utiles dans lo traitement de l'angine de poitrine étant donné que le rythme cardiaque est considéré comme étant la cause déterminante , majeure ou principale de la consommation en oxygène du myocarde. TEST C. L'activité anti-arythmique ventriculaire est mesurée ou évaluée par l'un des deux tests suivants TEST C-I - Des chiens batards sont anesthésiés avec du pentobarbital de sodium (30mg/kg) par voie intraveineuse. Une thoracotomie du côté gauche est réalisée et l'artère coronaire descendante, gauche antérieure est ligaturée de la façon préconisée par S.A. Harris, Circ. 1, 1318 (1950). Dix huit à vingt quatre heures plus tard, l'animal sort de l'anesthésie et une tachycardie ventriculaire multifocale avec essoufflement complet se développe. Le composé à tester est alors administré par voie intraveineuse et l'effet sur l'arythmie est noté. Le degré de protection est déterminé en exprimant le rapport du nombre normal de battements du sinus au rythme cardiaque sous la forme d'un pourcentage. Une réversion ou un retour d'au moins 25 au rythme normal du sinus, durant au moins quinze minutes, est l'indication positive d'une ac tivité anti-arythmique ventriculaire. TEST C-2 - Test anti-arythmique ventriculaire induit par le composé connu sous la dénomination ouabalne Les résultats de la méthode conventionnelle d'électro cardiogramme (dénommée "Limb Lead II de mesure entre le bras droit et la jambe gauche et d'enregistrement entre les deux ainsi que les enregistrements de pression artérielle du sang sur le chien anesthésié (l'anesthésie étant la même que celle réalisée dans le test B) sont obtenus tout d'abord. Le composé connu sous la dénomination ouabalne(70mcg/kg par voie intraveineuse) a été administré puis réadministré à des intervalles de 15 minutes avec des augmentations ou des accroissements de îOmcg/ kg jusqu'à ce qu'une tachycardie ventriculaire ait été entretenue durant 10 minutes. On administre alors le composé à tester par voie intraveineuse. L'efficacité est établie par la capacité du médicament à ramener la tachycardie au rythme normal du sinus. TEST C-3 - Ce test a été décrit par T.P. Pruss, dans la Revue "Toxicol. and Appl. Pharmacol."14: 1-5 (1969) sous le titre "Ethyl-3-éthoxycarbonyl -4--hydroxy-ZH-1, 2-benzothiazine-2-acétate 1, 1-dioxyde, a compound producing ventricular arrhythmias", qui décrit un composé chimique produisant des arythmies ventriculaires. TEST C-4 - Evalutation hémodynamique. L'anesthésie de chiens bâtards a été induite avec du thiopental de sodium, à raison de 20mg/ kg par voie intraveineuse, et maintenue avec de l' a-chloralose, à raison de 60 mg/kg par voie intraveineuse. On a inséré un dispositif à parements, ou manchettes ou revers, ou analogue, pour l'endotra- chélite pour maintenir libre ou non obstruée une voie d'air, mais on a permis aux animaux de respirer de façon spontanée. Une artère et une veine fémorales ont été -isolées et cathétérisées ou sondées pour l'enregistrement de la pression artérielle et pour l'injection zntraveineuse respectivement.Les deux artères carotidiennes coimu- nes ont été isolées \pour la réalisation de l'occlusion carotidienne bilatérale. Le nerf vague droit a été isolé et coupé dans sa partie centrale. L'extrémité périphérique du nerf vague a été stimulée électriquement durant 10 secondes à 5 volts, 20 pulsations par seconde dtunedurée de 2,5 msec pour obtenir l'arrêt cardiotonique. L'électrocardiogramme aété cstroM par les enregistremnts son la méthode dénomée "Limb Lead II" (cf test C-2). Deux réponses de contrôle ou analogues ont été obtenues selon les procédures pharmacologiques suivantes. épinéphrine - 4 mcg/kg par voie intraveineuse occlusion carotidienne bilatérale DMPP t- 16 mcg/kg (par voie intraveineuse) (t iodure de 1,1-diméthyl-4-phényl-pipérazinium) stimulation périphérique du nerf vague acéthylcholine - 10 mcg/kg (par voie intraveineuse) angiotensine - 1 mcg/kg (par voie intraveineuse) Dans cette façon de procéder, l'épinephrine et le DMPPt à la fois produisent en conséquence une réponse du point de vue de la pression ou analogue aussi bien que des arythmies ventriculaires, iodure de 1,1-diméthyl-4-phénylpipérazinium). Tout composé possédant une activité pour empêcher de telles arythmies peut être potentiellement utilisé comme agent anti-arythmique ventriculaire ou agent anti-fibrillatoire. TEST D - Test anti-arythmique des oreillettes L'oreillette droite d'un chien anesthésié (anesthésie réalisée comme dans le test B ) a été soumise à une thoracotomie droite et à la rétraction ou contraction ou analogue du péricarde. La fibrillation de l'oreillette, comme elle est déterminée par la méthode classique précisée ci-dessus et dénommée "E.C.G Limb Lead II" et induite en plaçant deux gouttes d'une solution à 10% d'acétylcholine sur l'oreillette et ensuite ai mettet en contact l'oreillette avec une spatule émoussée ou contendante ou analogue. La période de fibrillation est enregistrée. Deux périodes de contrôle ou analogues de fibrillation sont produites à des intervalles de 15 minutes. Le composé à tester est administré par voie intraveineuse 10 secondes après l'induction suivante.Un composé est classé comme étant actif s'il diminue ou décroit la période de fibrillation d'au moins 50%. La dose minimale qui provoque une telle diminution de 50% est appelée la dose effective minimale (MED). Les composés selon l'invention (I), sous la forme de bases ou de sels acides d'addition, peuvent être formulés sous des formes et des préparations de dosage pharmaceutique conventionnelloe par exemple, pour l'administration par voie orale et parentérale, selon les techniques pharmaceutiques classiques connues de l'homme de l'art. Les exemples suivants sont destinés à illustrer mais nullement à limiter, l'objet de la présente invention. EXEMPLE I Cet exemple montre un procédé de préparation des nitroéthers de formule (VII). A. ss-(3,4-diéthoxyphényl)-ss-méthoxy-nitroéthane : Une suspension de 3,4-di-éthoxy-w-nitrostyrène pulvérisé (71,8 g; 0,3 mole) dans 3 pintes (1,44L) de méthanol absolu est refroidi sous azote en agitant vigoureusement à -100C dans un bain glace-sel. Une solution de 27,6 g (1,2 atome-gramme) de sodium dissout dans de 2 pintes (0,946 l ) de méthanol absolu est ajouté de telle façon que la température ne dépasse pas O"C. L'agitation est continuée à une température de l'ordre de -10 C à OOC environ, pendant 3 heures et demie. Ensuite, 75 g (1,25 mole) d'acide acétique glacial sont ajoutés sous agitation. La solution est filtrée pour séparer la partie du nitrostyrène de départ qui n'a pas réagi.La majeure partie du méthanol est récupérée ou éliminée du filtrat sous vide. Le résidu sirupeux est versé dans un mélange glace-eau. Le solide visqueux ou ayant l'aspect d'une gomme, résultant est dissout dans 1,5 litre de benzène. La solution de benzène est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtréfet le solvant récupéré ou éliminé sous vide pour donner une huile. L'addition d'éther et le grattage ou frottement ou analogue donne des cristaux de ss-(3,4-diéthoxyphenyl)-ss-méthoxy-nitroéthane qui sont récupérés par filtration et séchés (point de fusion: 86-87"C). B. On a répété la façon de procéder de l'Exemple I-A , mis à part le fait qu'une quantité équivalente de chacun des composés suivants: 3,4-diméthoxy-w-nitrostyrène, 3-éthoxy-4-méthoxy-w-nitro- styrène, 4-éthoxy-3-méthoxy-w-nitrostyrène et 4-n-butoxy-3-éthoxy -nitrostyrène, est utiliséeà la place du nitrostyrène de départ utilisé dans l'Exemple I pour donner, respectivement comme produit, le -(3,4-diméthoxyphényl)--méthoxy-nitroéthane, le B-(3-éthoxy-4- méthoxyphényl)-B-méthoxy-nitroéthane, le B-(4-éthoxy-3-méthacyphényl) -ss-méthoxynitroéthanse et le ss-(4-n-butoxy-3-éthoxyphényl)-ss-méthoxy- nitroéthane. EXEMPLE II A. Chlorhydrate de 3,4-diethoxy-ss-méthoxyphénéthylamine: A un mélange formant boue ou analogue de 36,8 g (0,97 mole)d'hydru de lithium et d'aluminium dans 1 litre d'éther, on a ajouté 65,1 g (0,242 mole) de ss-(3,4-diéthoxyphényl)-ss-méthoxynitroéthane sous la forme d'une solution dans 1 litre d'éther anhydre. L'addition est mise en oeuvre sous agitation et de façon telle qu'un léger reflux soit maintenu sans chauffage externe. Cette addition nécessite en viron 50 minutes .Une fois l'addition terminée, le mélange réac tionnel est chauffé sous reflux pendant 3 heures, puis refroidi dans de l'eau glacée, et, sous agitation, on ajoute goutte à goutte 36,8 ml d'eau avec précaution, puis 36,8 ml d'hydroxyde de sodium à 105 (goutte à goutte) et, finalement 111 ml d'eau qui peuvent être ajoutés plus rapidement. L'agitation donne un précipité blanc de matière non organique qui est éliminé par filtration et lavé à l'éther. Le filtrat est séché sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est éliminé ou récupéré sous vide.L'huile résiduaire est versée dans l'éther frais (200 ml) et la solution est filtrée, concentrée jusqu'à 100 ml environ, puis ensemencée et grattée ou analogue pour donner un précipité qui est séparé par filtration,pour donner environ 32,1 g (55%) de base libre à l'état cristallin, la 3,4-diéthoxy-B-méthoxyphénéthylamine. Les liqueurs mères sont traitées à l'acide chlorhydrique anhydre fournissant environ 16,2 g du chlorhydrate à l'état brut. Plusieurs recristallisations à partir d'éthanol (95) et d'éthanol (95%)-acétone donnent environ 5,0 g (7t) de sel pur; point de fusion 178-1790C. B. Selon une variante, la réduction du nitro-étner de l'Exemple II-A, à savoir le B-(3,4-d iéthoxyphényl)-B -méthoxynitroéthane peut être réaliséepar hydrogénation sur du nickel de Raney dans l'acide acétique glacial. Après filtration du catalyseur et récupé- ration ou élimination du solvant sous vide, le résidu est réduit en poudre et lavé à l'éther pour donner l'acétate de 3,4-diéthoxy-B- méthoxyphénéthylamine, (point de fusion: 90-94"C). EXEMPLE III Les procédés de réduction de l'Exemple II peuvent être suivis pour préparer les amino-éthers de formule (III). Par suite, en utilisant une quantité équivalente de chacun d'un nitro-éther convenable en tant que substance de départ destinée à être réduite, les produits respectifs suivants sont obtenus, à la fois sous la forme de la base libre et des chlorhydrates et/ou acétates correspondants: 3,4-diméthoxy-ss-méthoxy-ss-phénéthylamine; 3-éthoxy-4-méthoxy-ss-méthoxy-ss-phénéthylamine; 4-éthoxy-3-méthoxy-ss-méthoxy-ss-phénéthylamine; et 4-n-butoxy-3-éthoxy-ss-méthoxy-ss-phénéthylamine. EXEMPLE IV Cet exemple montre un procédé de préparation des dérivés N-hydroxyalcoyles de formule (I). 2-[(3,4-diéthoxy-ss-méthoxyphénéthyl) iminoj -1-pyrrolidine- saccharinate d 'éthanol du fluoroborate de triéthyloxonium, préparé de la manière habituelle à partir de 9,25 g (0,10 mole) d'épichlorohydrine et de 18,90 g (0,133 mole) d'éthérate de trifluorure de bore, est dissout dans 70 ml de chlorure de méthylène,traité avec 12,92 g (0,10 mole) de 2-céto-1-pyrrolidinéthanol dans 30 ml de chlorure de méthylène, et la solution est agitée sous azote à température ambiante durant 3 heures. Le mélange est refroidi (bain de glace) et une solution de 3,4-diéthoxy-B-méthoxyphénéthylamine (21,51 g, 0,09 mole) dans du chlorure de méthylène est ajouté, et le mélange est agité à température ambiante durant toute une nuit (environ 15 heures).Le solvant est ensuite éliminé ou récupéré sous vide pour donner environ 43,7g du fluoroborate à l'état brut sous la forme d'un résidu huileux. Le fluoroborate est transformé en la base libre en utilisant de l'hy- droxyde de sodium 3N froid et en extrayant avec un mélange éther/ chlorure de méthylène (2:1). Les différents extraits sont combinés ou mélangés, lavés à l'eau salée saturée, séchés sur carbonate de potassium, et le solvant est éliminé ou récupéré sous vide. Le 2 [(3,4-diéthoxy-ss-méthoxyphénétyl)imino]-1-pyrrolidine-éthanol résiduaire et huileux est dissout dans l'acétone et additionné à une quantité équimolaire de saccharine dans le même solvant.Plusieurs secristallisations dans un mélange acétate d'éthylbéther (1:1) fournit environ 16,46 gXde 2-[(3,4-diéthoxy-ss-méthoxyphénéthyl)imino]-1pyrrolidine-saccharinate d'éthanol sous la forme d'un solide blanc, point de fusion (100) 109-113 C. EXEMPLE V Le processus de l'Exemple IV a été répétés mis à part le fait qu'une quantité équivalente d'un amino-éther convenable (tel que celui qui peut être obtenu selon le processus de l'Exemple II) a remplacé l'amino-alcool qui avait été utilisé,pour fournir les produits respectifs suivants 2-(4-n-butoxy-3-éthoxy--méthoxyphénéthyl) imino-1-pyrrolidine- éthanol 2-(B, 3, 4-triéthoxyphénéthyl)imino-1-pyrrolidineéthanol. 2-(B, 2, 4-triméthoxyphénéthyl)imino-1-pyrrolidineéthanol. 2-(3, 4-methylènedioxy-ss-méthoxyphénéthyl)imino-1-pyrrolidine- éthanol. 2-(ss, 4-diméthoxy-3-méthylphénéthyl) imino-1-pyrrolidineéthanol. 2-(ss,4-diméthoxy-2, 5-diméthylphénéthyl) imino-1-pyrrolidine- éthanol. 2-(ss-allyloxy-3, 4-diéthoxyphénéthyl) imino-1-pyrrolidineéthanol. 2-(B-cyclopentyloxy-3, 4-diéthoxyphénéthyl) imino-1-pyrrolidine- éthanol. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation détruits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des reendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Nouveau composé chimique, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant : les 2-imino-pyrrolidines de formule ou les sels acides d'addition, non toxiques et thérapeutiquement actifs de celles-ci, ladite formule étant telle que Ar est un radical phényl avec de 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux alcoxy inférieurs (1-8 atomes de carbone), alcoyle inférieurs (1-8 atomes de carbone) et méthylènedioxy; R1 est le radical hydroxy-éthyleou hydroxy propyle; et R2 est un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, cyclopentyle ou cyclohexyle ; ou la forme isomère (+) ou (-) des composés de formule (I) 2. 2cl3, 4-diéthoxy--méthoxy-phénéthyle iminoJ-1-pyrrolidi- neéthanol. 3. Procédé pour la préparation d'un composé choisi dans le groupe comprenant : les 2-imino-pyrrolidines de formule dans laquelle Ar est un radical phényle avec de 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux alcoxy inférieurs (1-8 atomes de carbone), alcoyle inférieurs (1-8 atomes de carbone) et méthylènedioxy; R1 est le radical hydroxy-éthyle ou hydroxy-propyle; R2 est un radical alcoyle inférieur, alcenyle inférieur, cyclopèntyle ou cyclohexyle; ledit groupe comprenant également les sels acides d'addition, non toxiques et thérapeutiquement actif, des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule avec un composé de formule NH2-CH2-CH(OR2)-Ar (III) dans un solvant approprié et Si cela est souhaitable, à préparer un sel acide d'addition thérapeutiquement actif d'un des composés de formule (I), et également, éventuellement à résoudre la forme isomère (+) ou (-) de ceux-ci par les méthodes conventionnelles. 4. Procédé de préparation du 2C(3, 4-diéthoxy-B-méthoxyphé- néthyle) iminoJ-l -pyrrolidineéthanol , caractérlsé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule avec la 3, 4-diéthoxy-ss-méthoxyphénéthylamine. 5. Composé chimique, caractérisé en ce qu'il est obtenu par le procédé selon la revendication 3 ou par un équivalent dudit procédé. 6. Composé chimique, caractérisé en ce qu'il est obtenu par le procédé selon la revendication 4 ou par un équivalent dudit procédé. 7. Agent pharmaceutique, caractérisé en ce qutjl comprend au moins un composé chimique précité de formule (I) en association avec un véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.