Brevet FR2294177A1 — publié le 19760709

la présente invention concerne un procédé de produit tion de prostaglandines et de composés analogues à des prostaglandines et elle a plus particulièrement trait à un procédé perfectionné de production de composés intermédiaires connus pour la préparation de prostaglandines. Le procédé perfectionné est intéressant à appliquer notamment à la production d'analogues connus de 16-aryloxg17,18,19,20-tétranor-prostaglandines des séries E et F, mais il y alieu de remarquer qu'un tel procédé perfectionné peut être appliqué à la synthèse d'une grande variété d'autres proataglandines connuee et d'autres analogues connus de prostaglandines. Dans un procédé connu de synthèse d1analogues de 16aryloxy-17,18,19,20-tétranor-prostaglandines des séries E et F (voir,-par exemple, la demande de brevet de la République Fédé- rale dtAllemagne DOS N 2 223 565), une énone intermédiaire clé V est obtenue par un procédé de synthèse à quatre étapes à partir du diméthylacétal I connu par réaction de ce composé avec le chlorure de 4-phénylbenzoyle, pour former l'ester II qui est traité avec de l'hydrure de tributylétain pour former le di méthylacétal III déSodé.Ce dernier composé est hydrolysé en aldéhyde IV qui est ensuite amené à réagir avec un phosphonate de formule (CH3O)2PO.CH2CO.CH2OR (dans laquelle R1 est un radi cal phényle ou naphtyle éventuellement substitué) en présence d'une base forte pour former l'énone intermédiaire clée V. Ce procédé à quatre étapes est illustré par le schéma réactionnel suivant PB= 4-phenylbenzoyl dans lequel PB désigne un groupe 4-phénylbenzoyle. Conformément à l'invention, on vient de découvrir qutune modification de 12 ordre des quatre réactions impliquées dans la production du composé V à partir du composé I entratne une amélioration inattendue et très appréciable du rendement. Par exemple, lorsque R1 représente un radical 3-chlorophényle, le procédé connu donne le composé V à partir du composé I en un rendement global d'environ 29 %, tandis que le procédé perfectionné de la présente invention donne le composé V à partir du composé I en un rendement total atteignant environ 47 %, ce qui permet donc d'améliorer d'environ 62 % (47-29/29 = 18/29 = 62 %) de l'énone intermédiaire clé V à partir d'une quantité donnée du diméthylacétal I. On vivent de découvrir également que si l'on utilise l'énone de benzoate correspondant à l'énone V de 4-phénylbenzoate dans le procédé de l'invention,on peut encore améliorer le rendement.En fait, l'énone de benzoate correspondant à V peut titre obtenue en un rendement global atteignant environ 56 % à partir du composé I, et ce composé peut être utilisé de la même manière que le phénylbenzoate V dans la synthèse d' analo- gues de 16-aryloxy-17,18,19,20-tétranor-prostaglandines des séries E et F, comme indiqué ci-dessus. En conséquence, l'invention offre un procédé de production d'une énone de formule (dans laquelle R2 est un radical phényle ou naphtyle non substitué ou portant un ou plusieurs substituants choisis entre des atomes d'halogènes, des radicaux hydroxy ou phényle, des radicaux alkyle, alcényle, halogénalkyle ou alkoxy ayant chacun 1 à 4 atomes de carbone ou des radicaux dialkylamino dont chaque radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone et R3 est un radical benzoyle ou 4-phénvlberzoyle), procédé qui comporte les quatre étapes successives suivantes (1) la réduction du 4ss-diméthoxyméthyl-2,3,3ass,6ass- tétrahydro-5&alpha;;-hydroxy-6ss-iodo-2-oxocyclopenténo[b]-furanns (I), par exemple avec un hydrure métallique complexe tel que lthy- drure de tri-n-butylétain, pour former le 4ss-diméthoxyméthyl- 2,3,3ass,6ass-tétrahydro-5&alpha;-hydroxy-2-oxocyclopenténo[b]-furanne (2) l'hydrolyse du produit de ltétape (1), par exemple dans un milieu à deux phases comprenant un acide minéral tel que acide chlorhydrique et un solvant organique non miscible à 11 eau tel que le toluène ou un mélange de toluène et d'éther de pétrole, pour former le 2,3,3ass,6ass-tétrahydro-5&alpha;;-hydroxy-2- oxocyclopenténo[b]-furanne-4ss-carboldéhyde (3) la réaction du produit de ltétape (2) avec un phosphonate de formule (R40)2P0.CH2COCH2OR2 (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus et R4 est un radical alkyle en C1 à C6, par exemple un radical méthyle) en présence d'une base telle que le carbonate de potassium et l'hydroxyde de sodium, pour former une énone de formule (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) ; (4) ltacylation du produit VII de 11 étape (3) avec un dérivé réactif d'acide benzoïque ou 4-phénylbenzoSque, par exemple le chlorure de benzoyle ou de 4-phénylbenzoyle. Il y a lieu de remarquer que les produits obtenus dans les étapes 1, 2 et 3 ne nécessitent pas titre isolés ni purifiés, mais peuvent titre utilisés tels qu'on les obtient dans l'étape subséquente. Des énones avantageuses de formule VI que l'on peut obtenir par le procédé de 1linvention en un rendement supérieur à celui que l'on a pu obtenir jusqu'à présent sont le 4ss-[4-(3- chlorophénoxy)-3-oxobut-1-trans-ényl]-2,3,3ass,6ass-tétrahydro 2-oxo-5&alpha;-(4-phénylbenzoyloxy)cyclopenténo[b]-furanne, le 2,3,3ass,6a-tétrahydro-2-oxo-p-t3-oxo-4-(3-trifluoromethyl- phénoxy)-but-1-trans-ényl]-5&alpha;-(4-phénylbenzoyloxy)cyclopenténo [b]-furanne, le 5&alpha; ;-benzoyloxy-4ss-[4-(3-chlorophénoxy)-3-oxo- but-1-trans-ényl]-2,3,3ass,6ass-tétrahydro-2-oxocyclopenténo[b]furanne et le 5 -benzoyloxy-2,3,Dap,6ap-tétrahydro-2-oxo-4p- [3-oxo-4- (3-trifluorométhylphénoxy)-but-1 trans-ényî3-cycîopen téno[b)-furanne. ~~~~ ~~~~~ L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 Etape (1) On dissout 8,0 g de 4ss-diméthoxyméthyl-2,3,3ass,6ass- tétrahydro-5&alpha;-hydroxy-6ss-iodo-2-oxocyclopenténo[b]-furanne et 13,2 g d'oxyde de tri-n-butylétain dans 60 ml de toluène en chauffant sous atmosphère d'argon. On ajoute 2,56 ml@de poly méthylhydrogénosiloxane, puis 400 mg de peroxyde de benzoyle, et on agite le mélange puis on le chauve à 800C pendant 2,5 heures en ajoutant, après la première heure, une autre portion de 400 mg de peroxyde de benzoyle. La solution de 4L-diméthoxy- méthyl-2,3,3a0,6a0-tétrahydro-5a-hydroxy-2-oxocyclopenténotb]- furanne ainsi obtenue est refroidie et utilisée dans l'étape (2). Etape (2) La solution toluénique obtenue comme produit dans l'étape (1) est agitée, diluée avec 60 ml d'éther de pétrole (Fb. 40-600C) et agitée par secousses avec 30 mi d'acide chlorhydrique 0,5N. Le mélange est filtré sur du kieselguhr "Hyflo" (marque déposée) et la phase acide aqueuse est séparée. Le tampon filtrant est lavé avec 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5N et cette liqueur de lavage est utilisée pour ré extraire la solution toluénique. La phase acide aqueuse est séparéjet ajoutée au premier extrait, les transferts étant effectués en utilisant comme solvant de lavage 4 ml d'acide chlorhydrique 0,5N.Les extraits acides rassemblés sont lavés avec 30 ml d'un mélange de parties égales d'éther de pétrole (Eb. 40-600C) et de toluène, puis laissés au repos pendant environ 16 heures, période pendant laquelle la totalité de l'acétal est hydrolysée, ce qui donne une solution dans l'acide chlorhydrique dilué de l'aldéhyde, à savoir le 2,3,3ass,6ass-tétrahydro-5&alpha;-hydroxy-2-oxocyclopenténo[b] furanne-4p-carbaldéhyde. Etape (3) La solution de l'aldéhyde obtenue comme produit de l'étape (2) est agitée, refroidie au bain de glace et neutralisée par l'addition de portions de carbonate de potassium solide (environ 1,2 g). La solution neutre est ensuite ajoutée en 20 minutes à un mélange sous agitation énergique de 9,66 g.de [3 (3-chlorophénoxy)-2-oxopropyl]-phosphonate de diméthyle et de 4,56 g de carbonate de potassium dans 40 ml de tétrahydrofuranne et 10 mi d'eau et maintenue à5-70C par refroidiseement au bain de glace. Le mélange est agité pendant 1,25 heure, puis additionné de 5,4 g d'acide glyoxylique et de 13,6 g de carbonate de potassium et le tout est agité pendant encore 15 minutes pour transformer tout excès du phosphonate réactionnel en un dérivé hydrosoluble.Le mélange est ensuite extrait avec deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle, les extraits sont rassemblés, lavés avec un mélange de saumure saturée et d'eau à 1:1 et déshydratés, et le solvant est évaporé en donnant environ 7,6 g d'une gomme consistant en 4ss-[4-(3-chlorophénoxy)-3-oxobut-1-trans-ényl] 2,3,3ass,6ass-tétrahydro-5&alpha;-hydroxy-2-oxycyclopenténo[b]-furanne que l'on peut utiliser directement dans l'étape (4) ou que l'on peut cristalliser dans de l'acétate d'éthyle à 15 % dans l'éther pour former le produit cristallin fondant à 103-1 040 C. Etape (4) Le produit brut de l'étape (3) (7,6 g) est dissous dans 30 ml de toluène anhydre et 8,4 ml de pyridine et la solution est agitée sous atmosphère d'argon tout en étant additionnée de7,06g de chlorure de 4-phénylbenzoyle. Au bout d'une heure, la solution est diluée avec 50 ml d'acétate d'éthyle et lavée avec une fois 50 et deux fois 25 ml d'acide chlorhydrique 2N, 50 mi de solution7de bicarbonate de sodium et 25 ml de saumure. La solution organique est déshydratée sur du sulfate de magnésium et filtrée, et les solvants sont évaporés en laissant le 4ss-[4-(3-chlorophénoxy)-3-oxobut-1-trans-ényl]-2,3,3ass-6ass-tétra hydro-2-oxo-5a-( 4-phénylbenzoyloxy) cyclopenténo[b]-furanne sous la forme d'une gomme qui, par trituration avec un mélange de parties égales de méthanol et dtéther, donne un produit solide qui est séparé par filtration et lavé à l'éther. On en obtient 5,60 g, soit un rendement global de 46,8 % pour les quatre étapes ; = 0,7 environ (chromatographie en couche mince sur gel de silice, développement avec de l'isopropanol à 15 % dans le toluène). Exemple 2 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, à la différence qu'on utilise dans l'étape (4) une quantité équi- valent de chlorure de benzoyle à la place du chlorure de 4phénylbenzoyle pour former le 5&alpha;-benzoyloxy-4ss-[4-(3-chlorophé- noxy)-3-oxobut-1-trans-ényl]-2,3,3ass,6ass-tétrahydro-2-oxo-cyclo penténotb3-furanne en un rendement total de 56 % pour les quatre étapes ; R2 C,T' environ (chromatographie en couche mince sur gel de silice, développement à l'isopropanol à 15 % dans le toluène).Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les signaux caractéristiques suivants (valeurs 6 ) 2,2 - 3,2, 6H, multiplet, -CH2- et > CH- des noyaux cyclopenténofurannes 4,64, 2H, singulet, -CH20- 4,8 - 5,4, 2H, multiplet, 2 x CH.O- 6,47, 1H, doubiet, -CH:CH.CO- 6,65 - 8,1, 10B, multiplet, -CH:CH.CO- et protons aromatiques. Exemple 3 On répète le mode opératoire de l'exemple 1 en y apportant les modifications suivantes (a) dans l'étape (1), l'atmosphère d'argon et les deux additions de peroxyde de benzoyle sont omises (b) le mélange réactionnel de l'étape (3) est traité comme décrit dans l'exemple 1 jusqu'au lavage avec un mélange de saumure saturée et d'eau à 1:1. La phase aqueuse est séparée et jetée et la phase organique est concentrée par évaporation du solvant à environ 5O0C/250 mm de mercure jusqu'à ce que le volume soit réduit à environ 40 ml. On ajoute 80 ml de toluène et on poursuit la distillation jusqutà ce que le volume ait été réduit à environ 50 mi et que le point d'ébullition ait atteint environ 60-65 C. La solution chaude de 4ss-[4-(3-chlorophénoxy) 3-oxobut-1-trans-ényl]-2,3,3ass,6ass-tétrahydro-5&alpha;-hydroxy-2-oxo- oyclopenténo[b]-furanne dans du toluène anhydre contenant 5 à 10 % d'acétate d'éthyle que l'on obtient ainsi est refroidie et traitée avec 8,4 mi de pyridine puis avec du chlorure de 4-phénylbenzoyle comme décrit dans l'étape (4) de l'exemple 1. A titre de variante, le produit de l'étape (3) est isolé en laissant refroidir et reposer pendant un certain temps la solution concentrée chaude obtenue comme décrit ci-dessus puis le produit cristallisé est séparé par filtration, lavé à l'éther et recristallisé dans un mélang d'acétate d'éthyle et d'éther ; il fond à 103-104 C. Exemple 4 On répète le mode opératoire de l'exemple 1 en uti lisant une quantité équivalente de [ 2-oxo-3-(3-trifluorométhyl- phénoxy)propyl]phosphonate de diméthyle à la placé du [3-(3chlorophénoxy)-2-oxopropyl]-phosphonate de diméthyle et on obtient ainsi le 2,3,3ass,6ass-tétrahydro-2-oxo-4ss-[3-oxo-4-(3- trifluorométhylphénoxy)-but-1-trans-ényl]-5&alpha;-(4-phénylbenzoyloxy)- cyclopenténo[b]-furanne fondant à 125-1270C ; = 0,7 (gel de silice , élution avec une solution à 20 % d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhylène). Le rendement pour les quatre étapes est d'environ 50 %, comparé au rendement d'environ 25 % que l'on obtient dans le procédé de l'art antérieur. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une énone de formule (dans laquelle R2 est un radical phényle ou naphtyle non substitué ou portant un ou plusieurs substituants choisis entre des atomes d'halogènes, des radicaux hydroxy ou phényle, des radi caux alkyle, alcényle, halogénalkyle ou alkoxy ayant chacun 1 à 4 atomes de carbone ou des radicaux dialkylamino dont chaque groupe alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone, et R3 est un radical benzoyle ou 4-phénylbenzoyle), procédé caractérisé par le fait qutil comporte les quatre étapes successives suivantes (1) la réduction en 4ss-diméthoxyméthyl-2,3,3ap,6ass- tétrahydro-5&alpha;-hydroxy-2-oxocyclopenténo[b]-furanne du 4ss-dimé thoxyméthyl-2,3,3ass,6ass-tétrahydro-5&alpha;;-hydroxy-6ss-iodo-2-oxo- cyclopenténo[b]-furanne ; (2) l'hydrolyse du produit de l'étape (1) pour former le 2,3,3ass,6ass-tétrahydro-5&alpha;-hydroxy-2-oxocyclopenténo[b] furanne-4ss-carbaldéhyde ; (3) la réaction du produit de l'étape (2) avec un phosphonate de formule (R4O)2 . CH2COCH2OR2 (dans laquelle R2 a la définition donnée ci-dessus et R4 est un radical alkyle en C1 à C6), , en présence d'une base pour former une énone de formule (4) l'acylation du produit de l'étape (3j avec un dérivé réactif de l'acide benzoïque ou 4-phénlbenzoSque. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que dans l'étape (1), la réduction est effectuée avec un hydrure métallique complexe. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que l'hydrure métallique complexe est l'hydrure de tri-n-butylétain. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que dans l'étape (2), l'hydrolyse est conduite dans un système à deux phases comprenant un acide minéral et un solvant organique non miscible à l'eau. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que l'acide minéral est l'acide chlorhydrique et le solvant organique non miscible à l'eau est le toluène ou un mélange de toluène et d'éther de pétrole. 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que dans l'étape (3), la base consiste en carbonate de potassium ou en hydroxyde de sodium. 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que dans l'étape (4), le dérivé réactif d'acide ber, torque ou 4-phénylbenzoTque est le chlorure de benzoyle ou de 4-phénylbenzoyle. 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait qu'il est appliqué à la préparation du 4ss-[4-(3-chlorophénoxy)-3-oxobut-1-trans-ényl]-2,3,3ass,6ass tétrahydro-2-oxo-5a-(4-phénylbenzoyloxy)-cyclopenténo[b]-furanne, du 2,3,3ass,6ass-tétrahydro-2-oxo-4ss-[3-oxo-4-(3-trifluorométhyl phénoxy)-but-1-trans-ényl]-5&alpha;-(4-phénylbenzoyloxy)cyclopenténo[b] furanne, du 5&alpha;-benzoyloxy-4ss-[4-(3-chlorophénoxy)-3-oxobut-1- trans-ényl]-2,3,3ass,6ass-tétrahydro-2-oxocyclopenténo[b]-furanne ou du 5a-benzOyloxy-2,3,3ass,6ass-tétraBydro-2-oxo-4ss-[3-oxo-4-(3- trifluorométhylphénoxy)-but-t-trans-ényl]-cyclopenténoLb]-furan- ne. dans laquelle -R2 a la définition donnée dans la revendication 1. 10. Enone suivant la revendication 9, caractérisée par le fait qutelle est le 4ss-[4-(3-chlorophénoxy)-3-oxobut-1- trans-ényl]-2,3,3ass,6ass-tétrahydro-5&alpha;-hydroxy-2-oxocyclopenténo [b]-furanne cu le 2,3,3ass,6ass-tétrahydro-5&alpha;-hydroxy-2-oxo-4ss- [3-oxo-4-(3-trifluorométhylphénoxy)-but-1-trans-ényl]-cyclo penténo[b]-furanne. 11. Procédé de préparation d'une énone suivant la revendication 9, caractérisé par le fait qutil consiste à faire réagir le 2,3,3ass,6ass-tétrahydro-5&alpha;-hydroxy-2-oxocyclopenténo[b]- furanne-4P-carbaldéhyde avec un phosphonate de formule (R4O)2PO.CH2COCH2OR (dans laquelle R et R4 ont les définitions données dans la revendication 1) en présence d'une base.