Brevet FR2287229A1 — publié le 19760507

La présente invention concerne le traitement du bronchospasme, de même que des compositions pharmaceutique utiles pour a prévention du bronchospasme. Ces compositions sont dès lors précieuses pour le traitement d'affections s'accompagnant d'un spasme ou d'une constriction de la musculature des bronches comme il en est de l'asthme ou de la bronchite. On sait, par exemple d'après le brevet anglais n 1.146.770, que la 3-acétamido-6-méthyl-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-a]pyrazine est efficace pour la prévention du bronchospasme et on sait aussi que l'atropine et l'hyoscine peuvent être administrées pour la prévention du bronchospasme. La Demanderesse a découvert à présent que pour la prévention du bronchospasme, la 3-acétamido-6-méthyl8-n-propyl-s-triazolo[4,3-a]pyrazine, administrée conjointement avec l'atropine ou l'hyoscine,exerce un effet supérieur à la somme des effets des constituants pris séparément. L'invention a donc pour objet un procédé pour la prévention du bronchospasne chez les homéothermes, suivant lequel on administre a un homéotherme une quantité thérapeutiquement effIcace de 3-acétamido-6-méthyl-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-a]pyrazine conjointement avec de l'atropine ou de l'hyoscine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La triazolopyrazine peut être administrée par voie orale ou parentérale, tandis que l'atropine ou l'hyoscine peut être ad administrée par voie orale ou parentérale ou par inhalation. Par conséquent, les deux constituants peuvent être administrés par la meme voie ou par des votes différentes. Néanmoins, il est préférable que les deux constituants soient administrés par vote orale, auquel cas la dose de triazolopyrazine peut être de 0,2 à 10 mg/kg et la dose d'atropine ou d'hyoscine peut être de 0,0002 à 0,05 mg/kg, habituellement à administrer sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable comme un sulfate, bronhydrate, méthonitrate ou méthobromure.Chez l'homme, une dose unique convenable de la triazolopyrazlne est de 15 à 150 mg administrée conjointement avec une dose unique d'atropine ou d'hyoscine de 0ç02 à 1,0 mg par patient. Les proportions exactes des constituants peuvent être adaptées suivant les besoins des patients, mais en général, la quantité d'atropine ou a'hyoscine administrée doit être de 0,1 à 2,0-' en poids de la quantité de triazolopyrazine administrée. Chez l'homme, une dose unique convenable de triazolopyrazine est de 50 mg par patient et une dose unique convenable d'atropine ou d'hyoscine est de 0,6 mg par patient, la quantité d'atropine ou d'hyoscine étant ainsi de L,2 de la quantité de triazolopyrazine. Lorsqu'il est désirable d'appliquer le procédé à titre prophylactique, l'administration des deux constituants peut être répétée par intervalles, avantageusement trois fois par jour chez l'homme. Lorsque les deux constituants sont administrés par le même voie, il est désirable qu'ils le soient au moyen d'une composition phar- maceutique unique. Suivant un autre aspect, l'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique comprenant de la 3-acétamido-6-méthyl-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-a]pyrazine ainsi que de l'atropine ou de lyhyoscine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, outre un diluant ou véhIcule pharmaceutiquement acceptable. Les proportions des deux constituants sont avantageusement celles indiquées ci-dessus et une dose unitaire d'une telle composition contient avec avantage une quantité de chacun de ces deux constituants qui est suffisante pour la constitution d'une dose unique comme indiqué précedemment. Par conséquent, chez l'homme la quantité de triazolopyrazine est avantageusement de 15 à 150 mg avec une quantité d'atropine ou d'hyoscine de 0,02 à 1,0 mg, la quantité d'atropine ou d'hyoscine étant de 0,1 à 2,0% en poids de la quantité de triazolopyrazine. La composition pharmaceutique peut être présentée sous une forme propre à l'administration par voie orale ou parentérale. Ainsi, elle peut être présentée sous la forme d'un comprimé, d'une capsule ou d'une solution ou suspension ou sous la forne d'une solution ou suspension stérile à injecter. Une composition préférée est toutefois un comprime' contenant les quantités précitée des constituants, outre les excipients habituels pour la confection des comprimés. Comme déjà indiqué, l'administration de la triazolopyrazi- ne conjointement avec l'atropine ou l'hyoscine exerce dans la prévention du bronchospasme un effet supérieur à la somme des effets produits par les deux constituants séparément. Cette propriété a été démontée par la comparaison de l'effet des deux constituants administres ensemble avec l'effet des deux constituants administrés séparément contre le bronchospasme induit chez le cobaye par le carDachol, comme précisé ci-après. On introduit un cobaye ayant reçu une dose de constitu- ant actif à titre préventif dans une petite chambre et on l'ex pose à un aérosol 1:2.000 de carbachol pulvérisé de manière ini- terrompus jusqu'a collapsus de l'animal ou pour un maximum de 5 minutes. On note le temps après lequel l'animal donne des signes de bronchospasme (dysnée) et aussi le moment du collapsus. On répète l'opération avec différents autres cobayes. Pour 1' essai, on administre par vole orale la 3-acétdo- 6-méthyl-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-a]pyrazine (indiquée ci-après par ICI 58301) au cobaye 1 heure avant l'exposition de celui-ci au carbachol et on administre l'atropine ou l'hyoscine par vote orale an cobaye 30 minutes avant l'exposition de celut-ci an carbachol. Les résultats sont les suivants: a) hyoscine - 12 animaux par dose Composé essayé Dose Durée moyenne (secondes) mg/kg Dyspnée Collapsus Hyoscine 0,02 66 120 ICI 58301 10,0 62,5 106 Hyoscine 0,02 ICI 58301 10,0 101 179 Témoin 54,5 78,5 b) atropine Composé essayé Dose Nombre Durée moyenne (secondes) mg/kg d'expé- Dyspnée Collapsus riences Antropine 0,05 12 65 108 ICI 58301 5,0 20 64 94 Antropine + 0,05 12 93 138 ICI 58301 5,0 Témoin 16 62 89 Antropine 0,01 28 62 128 ICI 58301 10,0 26 59 110 Antropine + 0,01 20 83 168 ICI 58301 10,0 Témoin 36 55 88 Cette propriété particulière des constituants administrés ensemble a également été démontrée chez des patients asthmatiques par mesure de l'effet d'une combinaison des constituants et de l'effet des constituants administrés séparément sur le volume expiratoire maximum seconde des patents après inhalation d'une dose étalon d'un aérosol d'histamine.Les résultats obtenus par admi nitration d'une dose, par patient, de 50 mg de 3-acétamido-6-méthyl-8-propyl-s-triazolo[4,3-a]pyrazine et de 0,6 mg d'atropine prouvent que la combinaison des deux constituants actifs est plus efficace que chacun des deux constituants pris séparément et que l'effet est maximal chez les patients manifestant le bronchospasme le plus important après l'inhalation d'histamine. L'7nvention est illustrée sans être limitée par l'exemple suivant. EXEMPLE: On prépare comme décrit ci-dessous des comprimés ayant la constitution suivante: Constituant mg par comprimé 3-acétamido-6-méthyl-8-n-propyl-s-triazolo- 50 [4,3-a]pyrazine sulfate d'atropine 0,6 lactose Pharmacopée Britannique 100 phosphate de calcium Pharmacopée Britannique,C. 50 amidon de mais Pharmacopée Britannique 53,7 gélatine Pharmacopée Britannique 3,7 stéarate de magnésium Pharmacopée Britannique 2,6 On mélange les constituants actifs, le phosphate -de calcium, le lactose et une partie de l'amidon de mais ensemble, puis on granule ce mélange avec une solution aqueuse à 5% de gélatine. On fait passer les granules au tamis à mailles de 1 mm, puis on les sèche jusqu'à constance du poids au-dessous de 600C, après quoi on les fait passer au tamis à mailles de 0 > 77 mm. On incorpore alors le stéarate de magnésium et le reste de l'amidon aux granules qu'on rayonne en comprimés. E V E N D I C A T I O N S 1.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle compreni de la 3-acétamido-6-méthyl-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-a] pyrazine et de l'atropine ou de l'hyoscine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, outre un diluant ou véhicule phar- maceutiquement acceptable. 2.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable de l'atropine ou de l'hyoscine est le sulfate, le bromhydrate, le méthonitrate ou le méthobromure. 3.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend, sur la base de la quantité de 3-acétamido- 6-méthyl-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-a]pyrazine, 0,1 à 2,0% en poids d'atropine ou d'hyoscine ou une quantité équivalente d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. W.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'une forme dosée contient 15 à 150 mg de 3-acétamido-6-méthyl-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-a]pyrazine et 0,02 à 1,0 mg d'atro pine ou d'hyoscine ou une quantité équivalente d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 5.- Composition suivant l'une quelconque des revendica tlons 1 à 4, caractérisée en ce q qu'elle est présentée sous une forme propre à l'administration par voie orale comme un comprimé, une capsule ou une solut-on ou suspensIon. 6.- Composition suivant la revendication 5, caractériséa en ce qu'elle est présentée sous la forme d'un comprimé contenant 50 mg de 3-acétamido-6-méthyl-8-n-propyl-s-triazolo[4,3]pyrazine et 0,6 mg d'atropine ou d'hyoscine ou une quantité équivalente d'ùn de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 7.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précéndentes, caractérisée en ce qu'elle comprend de la 3acétamido-6-méthyl-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-a]pyrazine et de l'atropine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 8.- Procédé pour la prévention du bronchospasme chez les homéothermes, caractérisé en ce qu'on administre à l'homéotherme une quantité thérapeutiquement efficace de 3-acétamido-6-méthyl8-n-propyl-s-triazolo[4,3-a]pyrazine coinjointement avec de l'atropine ou de l'hyoscine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on effectue l'administration par voie orale. 10.- Procédé suivant la revendIcatIon 9, caractérisé en ce que la quantité administrée de 3-acétamido-6-méthyl-8-n-propyl- s-triazolo[4,3-a]pyrazine est de 0,2 à 10 mg/kg et la quantité ad ministrée d'atropine ou d'hyoscine est de 0,0002 à 0,05 mg/kg. ll.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que la 3-acétamido-6-méthyl-8-n-propyl- s-triazolo[4,3-a]pyrazine est administrée conjointement avec de l'atropine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 12.- Composition suivant la revendication 1,en substance comme décrit dans l'exemple cité.