Brevet FR2302091A1 — publié le 19760924

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. POITTEVIN André, FOURNEX Robert et Madame DAGNAUD Michèle, concerne de nouveaux dérivés de N-hydroxy 5-thiazole carboxamide, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments La présente invention a pour objet les produits de formule générale I dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux forts ou organiques sulfoniques desdits produits de formule I. Dans la formule générale I, le terme alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, ter-butyle, pentyle, hexyle. Parmi les sels d'addition avec les acides minéraux forts ou organiques sulfoniques des produits de formule I, on peut citer notamment Les sels d'addition avec l'acide chlorhydrique, l'acide brom hydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, les acides alcoylmonosulfoniques, tels que, par exemple, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide propane sulfonique, les acides alcoyldisulfoniques, tels que, par exemple, l'acide méthane disulfonique, l'acide de i, B -éthane disulfonique, l'acide , -propane disulfonique, les acides arylmonosulfoniques, tels que, par exemple, l'acide benzène sulfonique et les acides aryldisulfoniques. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits tels que définis par la formule I ci-dessus, dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de I à 6 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux forts ou organiques sulfoniques desdits produits de formule I. L'invention a pour objet en particulier - Le N-hydroxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide - Le N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide. Selon l'invention, les produits de formule I cidessus et leurs sels d'acides mineraux forts et organiques sulfoniques, peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un produit de formule II dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et A représente un atome d'halogène, avec un produit de formule III dans laquelle R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et que, si désiré, on fait agir sur le produit de formule I obtenu un acide minéral fort ou organique sulfonique pour en former le sel. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation cidessus décrit est réalisé de la manière suivante - L'halogénure de formule II peut être, par exemple, un chlorure ou un bromure, mais de préférence un chlorure ; - Le produit de formule III est utilisé sous la forme de l'un de ses sels et de préférence, sous la forme de son chlorhydrate ou de son sulfate ; - La réaction du produit de formule II avec le produit de formule III a lieu en présence d'une base organique et au sein d'un solvant organique. La base organique peut être, par exemple, la pyridine, la collidine, la triéthylamine. Le solvant organique peut être, par exemple, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, le cyclohexane, l'éther éthylique. Egalement selon l'invention, les produits de formule I définis cidessus et dans laquelle R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène peuvent être préparés par un procédé, caractérisé en ce qu'on fait réagir un produit de formule Il dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et A représente un radical alcoxy contenant un ou deux atomes de carbone avec un produit de formule III NH 20R3 (III) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé qui vient d'etre décrit, la réaction du produit de formule II avec le produit de formule III est réalisée en présence d'un agent basique. 1'agent basique peut être une base minérale, telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou une base organique, telle que la pyridine, la collidine, la triéthylamine. La réaction est conduite en milieu aqueux ou au sein d'un solvant organique. Le solvant organique peut être notamment le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, le cyclohexane, l'éther éthylique. Les produits de formule I et leurs sels cidessus définis, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques : ils manifestent une activité antilipolytique marquée, ainsi qu'une action vasodilatatrice et une activité hypoglycémiante. Ces propriétés justifient leur utilisation en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicament, les produits de formule I tels que définis cidessus, ainsi que leurs sels d'acides minéraux forts et organiques sulfoniques pharmaceutiquement acceptables, et notamment à titre de médicament - Le N-hydroxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide ; - Le N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide. Ces produits constituent des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement de l'hyperlipémie aiguë ou chronique, des insuffisances coronariennes, des insuffisances cardiaques d'origine athéromateuse, des états angineux chroniques, des troubles fonctionnels de l'hypertension, des états de prédiabète et du diabète. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,1 à 2,5 g par jour chez l'adulte par voie orale. La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le/ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les produits de formule II sont pour la plupart décrits dans le brevet américain nO 3 700 677 et dans la demande de brevet français publiée sous le nO 2 047 876. Ceux qui ne sont pas décrits peuvent être préparés selon les méthodes usuelles, à partir des acides correspondants ou d'autres dérivés des acides correspondants, décrits dans les brevets men tionnés ci-dessus. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : N -hydroxy 2-méthyl 5 -thiazole carboxamide On mélange 6 g d'hydroxyde de sodium en pastilles, 30 cm3 d'eau, puis sous agitation 4,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 6,8 g de 2-méthyl 5-thiàzole carboxylate de méthyle, laisse reposer un quart d'heure, ajoute un mélange de 12 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et d'-un égal volume d'eau, glace, filtre et obtient 9 g de produit brut que l'on cristallise dans l'eau, puis on filtre, sèche et obtient 4,4 g de N-hydroxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide, F = 164 C. Exemple 2 : N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide On mélange 19 g de chlorhydrate de O-méthyl hydroxylamine, 500 cm3 de chlorure de méthylène, 26,6 g de triéthylamine, ajoute goutte à goutte tout en agitant 21 g de chlorure de l'acide 2-méthyl 5-thiazole carboxylique en solution dans 210 cm3 de chlorure de méthylène, agite 3 heures à température ambiante, ajoute de l'eau, décante, sature la solution aqueuse de chlorure de sodium, extrait 5 fois à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, concentre sous pression réduite et obtient 19 g de produit brut. On dissout ces 19 g de produit brut dans 190 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute 80 g de florisil, agite, traite au charbon actif, agite, filtre, lave à l'acétate d'éthyle, concentre sous pression réduite, obtient 16,5 g de produit que l'on recristallise dans l'éther isopropylique et obtient 11 g de N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide. F = 780C. Analyse : C6H8N202S 6822 Calculé : C % 41,84 H % 4,68 N % 16,26 S % 18,61 Trouvé : 41,9 4,7 16,1 18,7 Le chlorure de l'acide 2-méthyl 5-thiazole carboxylique utilisé au départ de la préparation du N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide (produit de l'exemple 2), peut être préparé de la façon suivante Stade A : 2-méthyl 5-thiazole carboxylate de -~potassium On mélange 100 cm3 de méthanol et 20 g d'hydroxyde de potassium en pastilles, ajoute, lorsque la solution obtenue est revenue à température ambiante, 20 g de 2-méthyl 5-thiazole carboxylate de méthyle, agite une heure à température ambiante, filtre, lave au méthanol et à l'éther sulfurique et obtient 21,3 g de 2-méthyl 5-thiazole- carboxylate de potassium. Stade B : Chlorure de l'acide 2-methvl 5-thiazole carboxylique On mélange 21 g de 2-méthyl 5-thiazole carboxylate de potassium obtenu au stade A, 500 cm3 de benzène anhydre, refroidit par un bain de glace fondante, ajoute goutte à goutte 9,9 cm3 ae chlorure d'oxalyle, laisse reposer 1 heure, agite une heure à tempéra- ture ambiante, filtre, concentre sous pression réduite et obtient 21 g de chlorure de l'acide 2-méthyl 5-thiazole carboxylique sous forme de produit brut. temple 3 On a réalisé des comprimés répondant à la formule - N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide 25 mg - Excipient q. s. pour un comprimé terminé à 500 mo. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magné sium) Etude pharmacologique 1) Détermination de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été déterminée sur un lot de 10 souris pesant de 18 à 22 g. Le produit a été administré en suspension dans la carboxyméthylcellulose par voie intrapéritonéale. Les animaux ont été gardés en observation pendant une semaine. On a déterminé la dose létale 50 (DL 50) et obtenu les résultats suivants (Produit de l'exemple:DL 50 mg/Kg) 1 : > 1000 2 : > 1000 2) Détermination de l'action antiliolytiue Dosage des acides gras libres plasmatiques Des rats maltes, de souche Sprague Dawley S. P. F., pesant 180 à 200 g, mis à jeun pendant vingt-quatre heures, reçoivent le produit par voie orale. Une heure après l'administration, les animaux sont sacrifiés par section carotidienne et sur les prélèvements de sang obtenus, on effectue les dosages d'acides gras libres. L'extraction des acides gras libres est faite suivant la technique de Dole V. P. (J. Clin. Invest. 38, 1544-1554, (1959), modifiée par Trout D. L., Estes H. H. Jr, et Friedberg S. J. (J. Lipid. Res. 1960, 1, 199-202). L'extrait plasmatique débarrassé des phospholipides est dosé colorimétriquement par la méthode d'Anthonis A. (J. Lipid. Res. 1965, 6, 307-312). On a déterminé les doses de produits qui, dans les conditions de l'expérience, diminuent de 50 % le taux des acides gras libres chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins (DA 50). On a obtenu les résultats suivants (Produit de l'exemple:DA 50 mg/Kg) 1 ~ 5 2 ~ 2 Ces résultats montrent que les produits des exemples 1 et 2 entraient une nette diminution du taux des acides gras libres plasmatiques. 3) Effet vasodilatateur~peripheri~ue L'effet vasodilatateur périphérique est recherché sur le cobaye albinos. I1 se manifeste par l'apparition, après un certain temps de latence, d'une rougeur aux oreilles. Les animaux étant à jeun, le produit est administré par voie orale. On détermine le temps d'apparition de la rougeur aux oreilles, sa durée et son intensité. L'intensité est notée arbitrairement de 1 à 3. On obtient les résultats suivants ( Produit de : Dose mg/Kg : Latence min: Durée min. : Intensité l'exemple 1 : 20 : 16 : 91 : 2,8 2 : 20 : 9 : 97 : 3 L'activité vasodilatatrice se manifeste à des doses beaucoup plus élevées que l'activité antilipolytique et elle n'apparait qu'après un temps de latence assez important. 4) ActivitéhogIycémiante Détermination de la glycémie Des rats mâles, de souche Sprague Dawley S. P. F. pesant 180 à 200 g, mis à jeun pendant vingt-quatre heures, reçoivent le produit par voie orale. Une heure après l'administration, les animaux sont sacrifiés par section carotidienne et sur les prélèvements de sang obtenus, on effectue les déterminations de glycémie. L'extrait sérique est dosé par la méthode enzymatique (glucose-oxydase) de Boehringer. On a déterminé, par rapport à des animaux témoins, les pourcentages de diminution de la glycémie pour chaque dose de produit administré. Les résultats suivants ont été obtenus ( Produit de l'exemple : Dose mg/Kg : Pourcentage de variation > de la glycémie 2 1 - 13 % 2 - 31 % 10 - 25 % Le produit de l'exemple 2 manifeste une nette activité hypoglycémiante. REVEND ICAT IONS 1. Les produits de formule générale I dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux forts ou organiques sulfoniques desdits produits de formule I. 2. Les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1, dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 a 6 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acide minéraux forts ou organiques sulfoniques desdits produits de formule I. 3. Le -hydroxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide. 4. Le N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide. 5. Procédé de préparation des produits de formule I, tels que définis à la revendication 1, ainsi que des sels d'acides minéraux forts ou organiques sulfoniques desdits produits de formule I, carac térisé en ce qu'on fait réagir un produit de formule II dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et A represente un atome d'halogène, avec un produit de formule III : dans laquelle R2 et i3 représentent un atome d'hyarogène ou un radical alcovle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et que, si désiré, on fait agir sur le produit de formule I obtenu un acide minéral fort ou organique sulfonique pour en former le sel. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le produit de formule III est utilisé sous la forme de son chlorhydrate. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction du produit de formule II avec le produit de formule III a lieu en présence d'une base organique et au sein d'un solvant organique. 8. Procédé de préparation des produits de formule I définis à la revendication 1 et dans laquelle R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un produit de formule Il dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et A représente un radical alcoxy contenant un ou deux atomes de carbone avec un produit de formule III H2 3 (III) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène. 9. Procédé de préparation selon la revendication 9, caractérisé en ce que la réaction du produit de formule II avec le produit de formule III est réalisée en présence d'un agent basique. 10. A titre de médicament, les produits de formule I, tels que définis à la revendication 1 ou 2, ainsi que leurs sels d'acides mi néraux forts et organiques sulfoniques pharmaceutiquement acceptables. 11. A titre de médicament, le N-hydroxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide. 12. A titre de médicament, le N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide. 13. Les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une quelconque des revendications 10 à 12.