Brevet FR2290892A1 — publié le 19760611

La présente invention a pour objet de nouveaux composés organiques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les composés répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, Y représente un atome de brome ou d'iode, le groupe iso butyle, tert.-butyle, cyclohexyle ou cyclohexényle, ou un reste répondant à l'une des formules II et III suivantes dans lesquelles R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien forment ensemble un groupe où n signifie le nombre 4 ou 5, le groupe -CH2-CH2-O-CH2-CH2 - ou -CH2-CH=CH-CH2-, ou un groupe -CH2-CH2-NR5-CH2-CH2- où R5 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et A représente le groupe acétyle ou un reste de formule où Z signifie -le chlore ou le brome, et les sels que les composés de formule I dans laquelle Y représente un reste de formule III forment avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule I existent sous forme d'isomères cis-trans. On peut les préparer sous forme d'isomères cis ou trans purs ou sous forme de mélanges de ces isomères; ces mélanges peuvent être dédoublés en isomères cis et trans selon les méthodes connues. Bien entendu, toutes ces formes font partie de la présente invention. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on traite des composés de formule IV dans laquelle R, R1 et Y ont les significations déjà données, par un agent de protonation fprt, en utilisant un acide de formule HZ, où Z a la signification déjà donnée, lorsqu'on désire préparer un composé de formule I-dans laquelle A représente un reste de formule et en opérant en présence d'eau lorsqu'on désire préparer un composé de formule I dans laquelle A représente le groupe acétyle. Comme agents de protonation forts appropriés, on peut citer des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide sulfurique, et des acides sulfoniques aliphatiques inférieurs ou aromatiques, comme par exemple l'acide p-toluènesulfonique. En opérant sous des conditions plus poussées on peut également utiliser, comme agents de protonation, des acides carboxyliques inférieurs, contenant par exemple de 1 à,3 atomes de carbone, tels que l'acide acétique.Lorsque l'agent de protonation utilisé est un acide de formule HZ où Z a la signification déjà donnée, c'est-à-dire lorsqu'on utilise l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, on obtient un mélange du composé de formule I où A signifie le groupe acétyle et du composé de formule I où A représente un reste de formule le composé désiré peut alors être séparé selon les méthodes habituelles. On effectue avantageusement la réaction dans un solvant organique polaire miscible à l'eau, tel que le méthanol ou l'éthanol, et à une température comprise entre 10 et 1000, de préférence entre 15 et 350. Pour préparer les composés de formule Ia dans laquelle R, R1 et Y ont les significations déjà données, on fait réagir, dans un milieu aprotique non préjudiciable à la réaction et sous des conditions anhydres, des composés de formule V dans laquelle R, R1 et Y ont les significations déjà données et X représente un atome de chlore ou de brome, avec un composé organométallique susceptible de céder un groupe méthyle, et on hydrolyse ensuite le produit de la réaction. La première étape du procédé peut être effectuée selon les méthodes habituellementutilisées pour la préparation de cétones par réaction d'halogénures d'acyle avec des composés organométalliques. Parmi les composés organométalli- ques préférés pour cette réaction, on peut citer des réactifs de Grignard tels que des halogénures de ethyl-magnésium, en particulier le bromure de méthyl-magnésium. Comme milieu aprotique approprié, on utilise par exemple un éther tel que le tétrahydrofùranne ou l'éther diéthylique. On opère de préférence à basse température, par exemple à uné température comprise entre -30 et 00.Lorsque Y dans le composé de formule V représente un groupe pipérazino non substitué, on utilise de préférence deux fois la quantité calculée du composé organo-métallique. L'hydrolyse subséquente peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple au moyen d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les bases libres des composés de formule I dans laquelle Y représente un reste de formule III, en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Comme acides appropriés pour la formation de sels, on peut citer par exemple des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, et des acides organiques tels que l'acide benzoVque, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide benzènesulfonique et l'acide ptoluènesulfonique. A partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les produits de départ de formule IV sont connus ou peuvent être préparés-selon des méthodes connues, à partir de composés connus. Pour préparer les produits de départ de formule V, on chlore ou on brome les acides libres correspondants de formule VI dans laquelle R, R1 et Y ont les significations déjà données. Comme agents de chloruration appropriés, on peut citer le trichlorure de phosphore ou, de préférence, le chlorure de thionyle, et comme agents de bromuration, le tri bromure de phosphore. On opère avantageusement dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise par exemple entre 30 et 1200. Un excès de l'agent de chloruration ou de bromuration peut aussi tenir lieu de solvant lorsqu'il est liquide sous les conditions de la réaction. Les composés de formule V ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Pour préparer les composés de formule VI, on saponifie des composés de formule VII dans laquelle R, R1 et Y ont les significations déjà données et R2 représente un groupe alkyle à chaine droite contenant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence le groupe éthyle. On effectue avantageusement la saponification en chauffant le composé de formule VII, de préférence à une température comprise entre 70 et 1200, dans une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. On opère de préférence dans un solvant auxiliaire miscible à l'eau, comme par exemple un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone tel que 1'méthanol ou le méthanol. Les composés de formule VI ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule VII sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Comme cela a déjà été signalé plus haut, les composés de formule I existent sous forme d'isomères géométriques. On prépare avantageusement les composés de formule I sous forme d'isomères trans pratiquement purs, ou sous forme de mélanges d'isomères géométriques où la forme trans prédo mine, comme par exemple un mélange contenant entre 60 et 95% de la forme trans, de préférence entre 70 et 95% et en particulier entre 80 et 95%. Lorsqu'on traite les composés de formule IV par un agent de protonation comme décrit plus haut, on obtient des composés de formule I qui se trouvent essentiellement ou de façon prédominante sous la forme trans. Cependant, on peut également préparer les composés de formule I sous forme cis ou sous forme de mélanges des formes cis et trans, selon les méthodes connues, par exemple par synthèse stéréospécifique ou en irradiant avec la lumière ultra-violette des composés se trouvant essentiellement ou de façon prédominante sous la forme trans, obtenus comme indiqué ci-dessus, et en dédoublant ensuite, si on le désire, les mélanges d'isomères obtenus, en procédant selon les méthodes habituelles. Lorsqu'on prépare les composés de formule Ia à partir des composés de formule V, la forme particulière du composé de formule Ia obtenu est celle du produit de départ de formule V mis en jeu. C'est ainsi par exemple que lorsqu'on utilise des composés de formule V essentiellement ou de façon prédominante sous la forme trans, on obtient des composés de formule Ia qui se trouvent essentiellement ou de façon prédominante sous la forme trans. Les composés de formule V se trouvant essentiellement ou de façon prédominante sous la forme trans sont eux-mêmes obtenus, par l'intermédiaire des composés de formule VI, à partir de composés de formule VII se trouvant essentiellement ou de façon prédominante sous la forme trans.Les composés de formule VII se trouvant essentiellement ou de façon prédominante sous la forme trans peuvent être obtenus directement par déshydratation des composés de formule VIII dans laquelle R, R1, R2 et Y ont les significations déjà données. On peut effectuer la déshydratation en chauffant le composé de formule VIII à une température avantageusement comprise entre 80 et 2000, sous pression réduite, par exemple sous 0,01 à 0,5 mm Hg. On peut ensuite isoler et purifier le produit de la réaction selon les méthodes habituelles. On peut préparer selon les méthodes connues d'autres formes isomères des composés de formule VII, conduisant à des composés de formule Ia présentant les configurations correspondantes, par exemple par synthèse stéréospécifique à partir de produits connus ou en irradiant avec la lumière ultra-violette des composés de formule VII se trouvant essentiellement ou de façon prédominante sous la forme trans, obtenus comme décrit ci-dessus, et en dédoublant ensuite, si on le désire, les mélanges d'isomères obtenus, en procédant selon les méthodes connues. On peut également irradier avec la lumière ultraviolette des composés de formule Ia se trouvant sous une forme particulière, obtenus comme décrit ci-dessus, et, si on le désire, dédoubler ensuite selon les méthodes connues les mélanges d'isomères obtenus. Les produits de départ de formule VIII sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de composés connus. Selon une méthode préférée on fait réagir, dans-un solvant aprotique et sous des conditions anhydres, des composés de formule IX dans laquelle R, R1 et Y ont les significations déjà données, avec des composés de formule X dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, et on hydro lyse ensuite le produit de la réaction. Comme solvants aprotiques appropriés, on peut citer des éthers, comme par exemple le tétrahydrofuranne. On effectue avantageusement la réaction du composé de formule IX avec le composé de formule X en présence de borate de triméthyle et à une température peu élevée, par exemple comprise entre15 et 300. L'hydrolyse du produit de la réaction peut être effectuée au moyen d'eau ou d'une solution aqueuse d'un acide, d'une base ou d'un sel, comme par exemple l'hydroxyde d'ammonium concentré ou l'acide sulfurique dilué. Lorsqu'on utilise une base aqueuse, on opère avantageusement en présence de glycérine. Les composés de formule VIII ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On prépare avantageusement les produits de départ de formule X.in situ, en chauffant du zinc activé, de préférence finement divisé, avec le bromo-acétate d'alkyle approprié, dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne et à une température comprise entre 15 et 30Q. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en- limiter laportée; les températures y sont indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 2-(p-biphénylyl)-2-pentène-4-one et 2-(p-biphénylyl)-4-chloro-2,4-pentadiène A une solution de 1;5 g de 2-(p-biphénylyl)-3,4- pentadiène-2-ol dans 50 ml de méthanol, on ajoute lentement 2,5 ml d'acide chlorhydrique 12N. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante, puis on y ajoute une solution aqueuse d'acétate de sodium-à 10%. On filtre le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau et on le sèche sur anhydride phosphorique, ce qui donne un produit solide jaune clair. En évaporant le filtrat, on obtient une quantité supplémentaire du produit que l'on lave et sèche de la même manière. On réunit les deux produits solides et on les purifie par chromatographie sur plaques de gel de silice en utilisant, comme éluant, le chlorure de méthylène.On obtient ainsi une première fraction constituée par la 2-(p-biphénylyl)-2-pentène-4-one fondant à 130-1330 et une seconde fraction constituée par le 2-(p-biphénylyl)-4chloro-2,4-pentadiène fondant à 75-790. Exemple 2 2-(p-biphénylyl)-2-pentène-4-one et 2-(p-biphénylyl)-4-chloro-2,4-pentadiène A une solution de 10 g de 2-(p-biphénylyl)-3,4pentadiène-2-ol dans 200 ml de méthanol anhydre, on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique 12N et on agite ce mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis au bain de glace pendant 2 heures. On filtre les produits solides qui se sont formés et on les recristallise dans du pentane, ce qui donne la 2-(p-biphénylyl)-2-pentène-4-one; elle fond à 130-133 . On évapore ensuite le filtrat, ce qui donne une huile que l'on purifie par chromatographie sur plaques de gel de silice en utilisant, comme éluant, le chlorure de méthymène. On obtient ainsi le 2-(p-biphénylyl)-4-chloro-2,4pentadiène; il fond à 75-790. Exemple 3 En procédant comme décrit à l'exemple 1 ou 2, mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on prépare les composés suivants: a) la 2-(p-tert.-butylphényl)-2-pentène-4-one et le 2-(p-tert.-butylphényl)-4-chloro-2,4-pentadiène, b) la 2-(p-bromophényl)-2-pentène-4-one et le 2-(p-bromophényl)-4-chloro-2,4-pentadiène, c) la 2- (4-cyclohexyl-3-chlorophényl) -2-pentène-4-one et le 2- (4-cyclohexyl-3-chlorophényl) -4-chloro-2 '4- pentadiène, d) la 2-(p-isobutylphényl)-2-pentène-4-one et le 2- (p-isobutylphényl) -4-chloro-2,4-pentadiène, e) la 4-(p-biphénylyl)-3-heptène-2-one et le 4- (p-biphénylyl) -2-chloro-l, 3-heptadiène, f) la 2-[p-(1-cyclohexényl)phényl]-2-pentène-4-one et le 2-[p-(1-cyclohexényl)phényl]-4-chloro-2,4-pentadiène, g) la 2- (p-morpholinophényl)-2-pentène-4-one, sous forme de chlorhydrate,et le 2- (p-morpholinophényl) -4-chloro-2, 4-pentadiène, sous forme de chlorhydrate; h) la 2- [p- (4-méthyl-l-pipérazinyl) phényli-2-pentène-4-one, sous forme de chlorhydrate,et le 2-[p-(4-méthyl-1-pipérazinyl)phényl]-4-chloro~2,4- pentadiène, sous forme de chlorhydrate, i) la 2- [p- (3-pyrroliny1-l) phényl] -2-pentène-4-one, sous forme de chlorhydrate, et le 2-[p-(A3-pyrrolinyl-l)phényll-4-chloro-2,4-pentadiène, sous forme de chlorhydrate. Exemple 4 On procède comme décrit à l'exemple 1 ou 2, mais on utilise, au lieu d'acide chlorhydrique concentré, 200 mg d'hydrate de l'acide p-toluènesulfonique dans 10 ml d'éthanol aqueux à 90%, et on maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 18 heures. On obtient ainsi la 2-(p-biphénylyl)-2-pentène-4-one fondant à 130-1330. Exemple 5 En procédant comme décrit à l'exemple 4, mais en utilisant les produits de départ appropriés en-quantités approximativement équivalentes, on peut aussi préparer les composés de formule Ia de l'exemple 3, a) à f), et les p-toluènesulfonates des composés de formule Ia de l'exemple 3, g) à i). Exemple 6 2-(p-biphénylyl)-2-pentène-4-one a) 3-(4-biphénylyl)-2-buténoate dléthyle Dans un ballon muni d'un tube d'admission de gaz à embout poreux et d'un agitateur magnétique, on place 6,45 g (0,1 mole) de zinc activé finement divisé. On maintient le mélange sous atmosphère d'azote et on place le ballon au bain marie, à une température de 250. On introduit une solu tion de 19,6 g (0,1 mole) de 4-acétylbiphényle dans 75 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 75 ml de borate de triméthyle (distillé sur hydrure de calcium) et on agite le mélange ainsi obtenu. On introduit ensuite en une seule fois 11,1 ml (0,1 mole) de bromo-acétate d'éthyle fraîchement distillé et on agite le mélange réactionnel à 250 pendant 12 heures.On ajoute au mélange réactionnel un mélange de 25 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et 75 ml de glycérine, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait à 3 reprises avec chaquè fois 25 ml d'éther diéthylique. On sèche les extraits organiques réunis sur sulfate de magnésium anhydre et on élimine l'éther diéthylique au moyen d'un évaporateur rotatif. On distille le résidu sous pression réduite et on recueille la fraction qui distille à 171-1720 sous 0,125 mm Hg. Après recristallisation dans de l'éther de pétrole, on obtient le 3-Ç4-biphénylyl)-2- buténoate d ' éthyle. b) Acide 3-(4-biphenylyl)-2-buténogue On mélange le produit obtenu sous a) à 6 g d'hydroxyde de potassium à 85% dans 100 ml d'éthanol aqueux et on chauffe le mélange ainsi obtenu au bain de vapeur pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse sur de la glace et on l'extrait à trois reprises avec chaque fois 25 ml d'éther diéthylique. On filtre la phase aqueuse sur célite, on ajuste le pH du filtrat à 4 par addition d'acide chlorhydrique 2N et on le refroidit. On filtre le précipité qui s'est formé, on le lave avec de l'éther, on l'essore à sec et on le sèche sous vide poussé à 500. On obtient ainsi 1' acide 3-(4-biphénylyl)-2-buténofque. c) Chlorure de 3-(4-biEhenylyl)-2-butenoyle On dissout le produit brut obtenu sous b) dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute à la solution ainsi obtenue 4 ml (0,055 mole) de chlorure de thionyle. On chauffe la solution au reflux sous atmosphère d'azote, pendant 3 heures, puis on élimine par distillation le solvant et le chlorure de thionyle en excès. On distille très rapidement le résidu dans un dispositif à micro-distillation à 145-1530 sous 0,075 mm Hg. On obtient ainsi le chlorure de 3- (4-biphénylyl) -2-buténoyle. d) 2-(p-biphénylyl)-2-entdne-4-one Dans un ballon de 500 ml muni d'un tube d'admission de gaz à embout poreux et d'un agitateur magnétique et maintenu sous atmosphère d'azote, on introduit 10 g (0,039 mole) d'une solution du chlorure d'acide brut obtenu sous c) dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit le mélange réactionnel à -300 dans un bain de glace et d'isopropanol et, en l'espace de 30 minutes, on y ajpute goutte à goutte 19,5 ml (0,039 molé) d'une solution du commerce de bromure de méthyl-magnésium 2M dans du toluène anhydre. Lorsque l'addition est terminée, on laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 1 heure.On arrête la réaction en ajoutant au mélange réactionnel 20 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse à 2 reprises avec chaque fois 20 ml dléther, on sèche les extraits organiques réunis sur sulfate de magnésium anhydre et on les évapore. On obtient ainsi la 2-(p-biphénylyl)-2pentène-4-one; elle fond à 130-133 après recristallisation dans l'éther de pétrole. Exemple 7 En procédant comme décrit à l'exemple 6, mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés de formule Ia de l'exemple 3,a) à i). Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en exerçant notamment une action anti-inflammatoire. L'action anti-inflammatoire des composés de formule I a été mise en évidence par l'inhibition de l'oedème provoqué par la carragénine sur la patte durant. On utilise, par dose de composé à essayer, 5 rats pesant entre 150 et 190 g. La substance à essayer est administrée par voie orale une heure avant l'injection de carragénine, soit dissoute dans une solution physiologique de chlorure de sodium, soit en suspension dans un mélange d'une solution de chlorure de sodium et de gomme adragante. 0,1 ml d'une suspension à 1% de carragénine dans une solution physiologique de chlorure de sodium, injectée dans la région plantaire d'une patte postérieure, provoque un oedème qui se manifeste après environ 2 heures et atteint un maximum après 3 à 5 heures. L'augmentation du volume de la patte est déterminée à l'aide d'un t'antiphlogmètre" selon la méthode décrite par Kemper et Ameln dans Zeitschr.Ges.Exp.Med. 131, 407 (1959). On mesure le volume de la patte immédiatement après l'injection de carragénine, ainsi que 3 et 5 heures après cette injection. La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec le composé à essayer et pour les animaux témoins donne la mesure de l'action anti-inflammatoire. Les composés de formule I inhibent de façon significative l'oedème provoqué par la carragénine sur la patte du rat. Avec la 2-(p-biphénylyl)-2-pentène-4-one, par exemple, la DE50, c'està-dire la dose qui inhibe de 50% l'augmentation de volume de la patte du rat, est de 27 mg/kg par voie orale. Grace à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme anti-inflammatoires. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 70 et 1500 mg de substance active. En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent etre administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que de-s comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions, suspensions, dispersions ou émulsions injectables, ou des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre autres, de-retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxybenzo;ate de méthyle, d'éthyle et de propyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions, suspensions, dispersions et émulsions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspens ion identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... La substance active peut être sise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de I à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de'0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Les composés de formule I dans laquelle Y représente un reste de formule III peuvent être administrés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. Du point de vue de leur application en thérapeutique, les composés de formule I préférés sont ceux où A représente un groupe acétyle, en particulier ceux où A représente un groupe acétyle et Y représente un reste de formule II. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement la 2-(p-biphénylyl)-2-pentène-4-one. Comme indiqué plus haut, ces composés se trouvent de préférence essentiellement ou de façon prédominante sous la forme trans. Exemples de compositions pharmaceutiques: Comprimés et capsules à administrer à raison de 2 à 4 fois par jour. Composition Comprimé Capsule Composition ComEloe caEsu2e 2-(p-biphénylyl)-2-pentène-4-one 100 mg 100 mg Gomme adragante 10 mg Lactose 147,5 mg 200 mg Amidon de maSs 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg 300 mg 300 mg REVENDICATIONS 1.- Nouveaux composés organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, Y représente un atome de brome ou diode, le groupe iso butyle, tert.-butyle, cyclohexyle ou cyclohexényle,- ou un reste répondant à l'unedes formules II et III suivantes dans lesquelles R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien forment ensemble un groupe (CH2) n où n signifie le nombre 4 ou 5, le groupe -CH2-CH2-0-CH2-CH2- ou -CH2-CH=CH-CH2-, ou un groupe -CH2-CH2-NR5-CH2-CH2- où R5 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et A représente le groupe acétyle et les sels que les composés de formule I dans laquelle Y représente un reste de formule III forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux composés organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, Y represente un reste répondant à la formule II dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et A représente le groupe acétyle. 3.- Nouveaux composés organiques, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 2-(p-morpholino-phényl)-2 pentene-4-one, la 2-[p-(4-méthyl-1-pipérazinyl)phényl]-2- pentène-4-one, la 2-tp- (3-pyrrolinyl-l)phe-nyl] -2-pentène- 4-one, les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques, la 2-(p-tert.-butylphényl)-2-pentène- 4-one, la 2-(p-bromophényl)-2-pentène-4-one, la 2-(4-cyclo hexyl- 3-chiorophényl) -2-pentène-4-one, la 2- (p-isobutylphényl)- 2-pentène-4-one, la 4-(p-biphényyl)-3-heptène-2-one et la 2- [p- (l-cyclohexényl)phényl] -2-pentène-4-one. 4. - La 2-(p-biphénylyl)-2-pentène-4-one. 5.- Les composés spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils se trouvent sous forme d'isomères géométriques cis ou trans ou de mélanges de ces isomères. 6.- Les composés spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils se trouvent essentiellement ou de façon prédominante sous forme d'isomères trans. 7.- Un procédé de préparation des composés organiques répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, Y représente un atome de brome ou d'iode, le groupe iso butyle, tert.-butyle, cyclohexyle ou cyclohexényle, ou un reste répondant à l'unedes formules II et III suivantes dans lesquelles R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien forment ensemble un groupe (CH2), où n signifie le nombre 4 ou 5, le groupe -CH2-CH2-O-CH2-CH2- ou -CH2-ClI=CH-CH2-, ou un groupe -CH2-CH2-NR5-CH2-CH2 où R5 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et A représente le groupe acétyle, et de leurs sels, caractérisé en ce que on traite én présence d'eau des composés de formule IV dans laquelle R, R1 et Y ont les significations déjà données, par un agent de protonation fort, ou bien on fait réagir, dans un milieu aprotique non préjudiciable à la réaction et sous des conditions anhydres, des composés de formule V dans laquelle R, R1 et Y ont les significations déjà données et X représente un atome de chlore ou de brome, avec un composé organométallique susceptible de céder un groupe méthyle, et on hydrolyse ensuite le produit de la réaction, et, le cas échéant, on transforme les composés ainsi obtenus et répondant à la formule I dans laquelle Y représente un reste de formule III, en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 8.- L'application en thérapeutique des composés spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 6, à titre de principes actifs de médicaments. 9.- Un médicament exerçant notamment une action anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé organique répondant à la formule I dans laquelle R represente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, R1 représente un groupe -alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, Y représente un atome de brome ou d'iode, le groupe iso butyle, tert.-butyle, cyclohexyle ou cyclohexényle, ou un reste répondant à l'une des formules II et III suivantes dans lesquelles R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de-carbone, et R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien forment ensemble un groupe (CH2) n où n signifie le nombre 4 ou 5, le groupe -CH2-CH2-O-CH2-CH2 - ou -CH2-CH=CH-CH2-, ou un groupe -CH2-CH2-NR5-CH2-CH2- où R5 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyie contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et A représente le groupe acétyle ou un sel pharmaceutiquement acceptable formé par un composé de formule I dans-laquelle Y représente un reste de formule III. 10.- Un médicament exerçant notamment une action anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé organique répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, Y représente un reste répondant à la formule II dans laquelle R2 -représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à-4 atomes de carbone, et A représente-le groupeacétyle. 11.- Un médicament exerçant notamment une action anti-inflammatoire, caractérisé en ce qutil contient, à titre de principe actif, un composé organique choisi parmi la 2- (p-morpholino-phényl) -2-pentène-4-one, la 2-[p-(4- méthyl-1-pipérazinyl) phényl] -2-pentène-4-one, la 2-[p-(d3- pyrrolinyl-l)phényl]-2-pentèe-4-one, leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, la 2-(p-tert.-butylphényl)-2- pentène-4-one, la 2-(p-bromophényl)-2-pentène-4-one, la 2-(4 cyclohexyl-3-chlorophényl) -2-pentène-4-one, la 2-(p-isobutyi phényl) -2-pentène-4-one, la 4- (p-biphénylyl) -3-heptène-2-one et la 2- [p- (1-cyclohexényl) phényl] -2-pentène-4-one. 12.- Un médicament exerçant notamment une action anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2-(p-biphénylyl)-2-pentène-4-one. 13.- Un médicament selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que le principe actif est sous forme d'isomère géométrique cis ou trans ou d'un mélange de ces isomères. 14.- Un médicament selon l'une quelconque des re vendications 9 à 12, caractérisé en ce que le principe actif est essentiellement ou de façon prédominante sous forme d'isomère trans. 15.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 9 à 14, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.