Brevet FR2312257A1 — publié le 19761224

La présente invention se rapporte à des produits pharmaceutiques comprenant des stéryl-8-D-glucosides et leurs monopalmitates. On connaît de nombreuses plantes naturelles qui ont un effet styptique ou hémostatique, et on considère que cet effet est dû à certains composants tels que le tannin, la flavone et le phosphatide contenus dans les plantes. Durant une étude des compositions de ces extraits de plantes, la demanderesse a trouvé de manière inespérée que les composants efficaces de ces extraits, bien que connus en soi, sont les composés ayant la formule générale suivante R1 = groupe B-sitostéryle, groupe campestéryle, groupe stigmastéryle, groupe cholestéryle ou leur mélange; R2 = hydrogène ou groupe palmitoyle. Une étude ultérieure de ces composants efficaces a conduit à découvrir que ces composés, qu'ils soient utilisés seuls ou en mélange, ont non seulement un fort effet hémostatique Jamais réalisé jusqulà présent, mais aussi des effets extraordinaires de prévention de choc et de stabilisation vasculaire. La demanderesse est arrivée à la présente invention sur la base de ces découvertes. Les composés mentionnés précédemment peuvent être extraits de divers genres de plantes naturelles ou synthétisés à partir de B-sitostérol, de campestérol, de stigmastérol ou de cholestérol. Quand on les extrait des plantes, ces composés sont obtenus sous forme d'un mélange des trois premiers des stérols mentionnés précédemment. Les teneurs en ces stérols varient selon le genre de plantes d'où les composés sont extraits. On indique ci-dessous quelques exemples. 8-sitostérol Campestérol Stigmastérol Soja 56 % 21 ffi 23 ffi Graine de coton 96 0 4 Cicer arietinum 7 3 10 Pulpe de pamplemousse 84 4 9 Le stéryl-B-D-glucoside peut être facilement obtenu par extraction à partir de l'une quelconque des plantes mentionnées ci-dessus ou d'autres plantes semblables en utilisant un solvant organique convenable, tel que, par exemple l'hexane, le méthanol ou l'acétone et, si cela est nécessaire, par hydrolyse de l'ex- trait ainsi obtenu avec un alcali caustique ou un carbonate alcalin. Exemple de production 1 (production de stéryl-f3-D-glucoside) 500 kg de soja bien pulvérisé sont extraits par de l'hexa- ne et le composant de lécithine obtenu par traitement à l'eau de la solution d'hexane est sorti par fournée et additionné de 2 litres de méthanol et de 200 g de potasse; puis le mélange est alors chauffé et soumis au reflux pendant 4 heures. Ensuite, on ajoute en plus au mélange 8 litres de solution aqueuse de méthanol et puis on le laisse reposer tel qu'il est jusqu'à ce que les cristaux se séparent. Ces cristaux sont séparés par filtration et recristallisés dans du méthanol. On obtient en conséquence 20 g de cristaux incolores ayant un point de fusion de 300 i 310 C (décomposition).Ces cristaux sont solubles dans la pyridine et le dioxane mais insolubles dans d'autres solvants organiques et dans l'eau. ExemPle de production 2 (production de cholestéryl-ss-D-glucoside) 2,9 g de cholestérol, 4,1 g d'a-acétobromoglucose et des quantités convenables d'hydrure de calcium (CaH2) et d'oxyde d'argent (Ag20) sont mélangés dans 60 ml d'éther anhydre, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 7 heures et demie. Ensuite, le solvant est retiré par distillation et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. La substance raffinée est recristallisée dans de méthanol pour obtenir 2,1 g de cristaux de cholestéryl-2,3,4,6-tétra-0-acétyl-B-D-glucopyranoside ayant un point de fusion de 162 à 1630C. Ce composé est dissous dans 200 ml de solution ammoniacale de méthanol et on le laisse reposer pendant 20 heures. Ensuite, on y ajoute de l'eau et les cristaux résultants qui se séparent sont recristallisés dans l'méthanol pour obtenir 1,0 g de cristaux ayant un point de fusion de 300 d 3l00C (décomposition). Les propriétés physico-chimiques de la matière ainsi obtenue sont entièrement les mimes que celles de la matière obtenue dans l'exemple de production 1. Exemple de production 3 (production de campestéryl-ss-D-glucoside) Le procédé de exemple de production 2 est suivi en utilisant 1 g de campestérol, 1,3 g d'a-acétobromoglucose, 0,7 g de CaH2, 0,2 g de Ag20 et 600 ml d'éther pour obtenir 0,3 g du composé désiré. Ce composé a un point de fusion de 3000C (décomposition) et a entièrement les mêmes propriétés que la matière obtenue dans l'exemple de production 1. Exemple de production 4 (production de 6-monopalmitate de stéryl e-D-glucoside) 165,7 g de stéryl-8-D-glucoside obtenus dans l'exemple 1, 312 g de palmitate de méthyle, 40 g de carbonate de potassium et 1,2 1 de N,N-diméthylformamide sont mélangés et agités, tout en chauffant à 1200C. Durant la réaction, on réduit la pression dans le réacteur pendant une période de 5 minutes dans l'intervalle de 2 heures et le méthanol produit est retiré par distillation. Après 20 heures de réaction, le solvant est enlevé par distillation, le résidu est additionné de 1 litre de benzène et refroidi, et les cristaux résultants qui se séparent sont retirés par filtration. On fait passer la solution benzénique des cristaux séparés à travers une colonne de gel de silice et on la raffine, puis les cristaux résultants sont recristallisés dans l'éthanol pour obtenir 46 g de cristaux incolores. Cette matière a un point de fusion de 198 à 2000C et est facilement soluble dans les solvants organiques non polaires, tels que le benzène, mais seulement à peine soluble dans lteau.- Le point de fusion et diverses propriétés physico-chimiques de 6-monopalmitate de R-sitostéryl-, campestéryl-, stigmast6- ryl- et cholestéryl-8-D-glucosides sont entièrement les mimes que pour la matière obtenue dans l'exemple de production 4. Les composés mentionnés ci-dessus, ctest-i-dire : Point de fusion ss-sitostéryl-R-D-glucoside (I) 300-3100C (décomposition) Campestéryl-R-D-glucoside (II) 3000C (décomposition Stigmastéryl-e-D-glucoside (III) 300-3100C (décomposition) Cholestéryl-ss-D-glucoside (IV) 300-3100C (décomposition) et 6-monopalmitate de R-sitostéryl-R-D-glucoside (I') 198-2000C 6-monopalmitate de campestéryl-ss-D-glucoside (II') 197-1990C 6-monopalmitate de stigmastéryl-ss-D-glucoside (III') 198-2000C 6-monopalmitate de cholestéryl-ss-D-glucoside (IV') 198-2000C ne sont tous pas très différents les uns des autres du point de vue action pharmacologique et, de ce fait, sensiblement le mgme effet est produit indépendamment du taux suivant lequel ils sont mélangés. Par exemple, les tableaux suivants donnent des comparaisons de leur effet de stabilisation vasculaire, que l'on décrira en détail ultérieurement. Effets du ss-sitostéryl-, campestéryl-, stigmastéryl- et cholestéryl-ss-D-glucoside sur la stabilité vasculaire chez les souris Produits pharmaceutiques Stabilité vasculaire, voie intraveineuse DSEo (mg/kg) ss-sitostéryl-ss-D-glucoside (I) 1,48 Campestéryl-B-D-glucoside (II) 2,40 gtigmastFryl-B-D-glucoside (III) 2,33 Cholestéryl-R-D-glucoside (IV) 1,80 Effets du soja-, graine de coton-, cicer arietinum-sté ryl-R-D-glucoside et du 6-monopalmitate de soja-stéryl-8-fl-glucosi- de sur la stabilité vasculaire chez les souris Produits pharmaceutiques Stabilité vasculaire, voie intraveineuse DR (mg/kg) oja-stérvl-e-D-glucoside 2,00 Graines de coton-stéryl-R-D glucoside 2,30 Cicer arietinum-stéryl-ss-D- glucoside 1,65 Pamplemousse-stéryl-ss-D-gluco- side 2,18 6-monopalmitate de soja-stéryl- ss-D-glucoside 3,23 A.Toxicité aigus La DL50 (dose léthale moyenne) du stéryl-ss-D-glucoside et du monopalmitate de stéryl-ss-D-glucoside chez les souris mules a été calculée selon le procédé de Litchfigld-Wilcoxon. Toxicité aiguë du stéryl-R-D-glucoside et du monopalmitate de stéryl-q-D-glucoside chez les. souris Produits phar- j DL (mg/kg maceutiques oie intravel- Voie intrapéri neuse tonéale Per os Stéryl-ss-D- glucoside j > 8 2770 > 3000 Monopalmitate de stéryl-ss- D-glucoside )o 740 3000 3000 B.Effet hémostatique 1) Effets du stéryl-q-D-glucoside (GS) et du monopalmitate de stérylglucoside (GSP) sur l'hémorragie induite par l'amputa tion des bouts de queue chez les souris La dose de chaque produit pharmaceutique expérimenté exigée pour réduire de moitié le temps de saignements (ou d'écoulement de sang) des souris dans le groupe de contre (dose efficace 50 %) a été calculée selon le procédé de Motohashi et collaborateurs, (Tokyo Jikeikai Medical College Bulletin 75 (5) 1959) en amputant nettement un bout de 1 cm de longueur de la queue de chacune des souris divisées en groupes de 10 et en mesurant le temps qui s'est écoulé Jusqu'à ce que le saignement filiforme provenant de l'extrémité de queue amputée dans l'eau soit parfaitement arrêté. TABLEAU 1 Effets du GS et du GSP sur le saignement induit par 1'amputation d'extrémités de queue chez les souris Produits phar maceutiques DE50 (mg/kg) Vole intravei- Voie intraperi- Per os neuse tonéale SG 0,082 0,110 1,66 SGP 0,100 0,140 2,88 Sulfonate de sodium a) 3,6 5,4 36,0 sodium a) Oestrogène con Jugué I 14,5 Note : a) Marque déposée Adona AC-17 b) Marque déposée Premalin Comme cela apparat d'après le tableau indiqué ci-dessus, le SG a produit un effet 45 fois plus élevé, lors des administrations intraveineuse et intrapéritonéale, et approximativement 22 fois plus élevé, lors de l'administration per os, que le produit pharmaceutique de contrôle, le sulfone te de carbazochromesodium (connu sous la marque déposée Adona AC-17), et un effet d'environ 177 fois plus élevé lors de l'administration intraveineuse que l'oestrogène conJugué (produit connu sous la marque déposée Premalin) (extrait d'urine de jument enceinte) (référence de littérature Wallner et collaborateurs Med. Klin. 66 1413, 1971).D'autre part, le SGP a montré un effet approximativement 37 fois plus élevé dans les administrations intraveineuse et intrapéritonéale et un effet approximativement 12 fois plus élevé dans l'administration per os que le produit pharmaceutique de contr8le, le sulfonate de carbazochromesodium, et un effet approximativement 145 fois plus élevé par administration intraveineuse que l'oestrogène conJugué. 2) Effet d'inhibition du SG et du SGP sur le saignement à partir de la veine de l'oreille chez les lapins La durée du saignement après perforation des veines de l'oreille chez les lapins a été prise comne indice, et le temps de saignement à partir des veines d'oreille de lapin perforées trois heures après l'administration de chaque produit pharmaceutique expérimental a été mesuré et exprimé par le taux de réduction de temps, en fonction du temps de saignement à partir de veines d'oreilles de lapins non traités, selon le procédé de Duke (J. Am. Med. Assocn. Oct. 1, 1185, 1950). TABLEAU 2 Effet du SG et du SGP sur le saignement induit par la perforation de veines de l'oreille chez les lapins Produits pharmaceu- Dose (mg/kg) tiques voie intraveineuse % de réduction SG 0,1 41,2 SGP 0,1 28,6 Sulfonate de carba zochromesodium 10 20,0 Oestrogène conJugué 10 22,8 On notera que le SG et le SGP ont produit un effet élevé d'arrêt de saignement, plus de 100 fois plus élevé que pour le produit pharmaceutique de contrôle, ou le sulfonate de carbazochromesodium et ltoestrogène conJugué. 3) Effet d'inhibition sur l'hémorragie induite par la résection de muqueuse vésicale chez des chiens L'effet d'inhibition sur l'hémorragie induite par la résection de la muqueuse vésicale chez des chiens a été exprimé par le taux d'inhibition par rapport au saignement (calculé à partir de la quantité de pigments sanguins) dans des produits pharmaceutiques de contrôle, selon le procédé de G. Dermaut et collaborateurs (Arch. int. pharmacodyn.Vol. 146 517, 1963) TAELEAU 3 Effet du SG et du SGP sur l'hémorragie induite par la résection de muqueuse vésicale chez les chiens Produits pharmaceu- Dose (mg/kg) % d'inhibition tiques voie intraveineuse SG 0,1 47,9 SGP 0,4 38,1 Sulfonate de car bazochromesodium 5 )99 Oestrogène con Jugulé 10 48,6 Le SG a présenté un effet dtinhibition d'hémorragie environ 50 fois plus élevé que le produit pharmaceutique de contre, le sulfonate de carbazochromesodium, et un effet 100 fois plus élevé que l'oestrogène conJugué, alors que le SGP a présenté un effet d'inhibition d'hémorragie 12,5 fois et 25 fois plus élevé que le sulfonate de carbazochromesodium et l'oestrogène conJugué, respectivement. 4) Effet dtinhibition sur l'hémorragie de la muqueuse gastrique in duite par électrochoc chez les rats L'hémorragie de la muqueuse de l'estomac (muqueuse gastrique) induite par électrochoc (100-200 V, ) fois/mn, 24 heures) a été prise comme indice, et la dose de chaque produit pharmaceutique expérimental exigée pour inhiber l'hémorragie de la muqueuse de 11 estomac chez 50 % des rats (DE50) a été calculée selon le procédé de T. Danno et collaborateurs (J. Fharm. Soc. of Japan, Vol. 80 1476, 1960). TABLEAU 4 Effet du SG et du SGP sur l'hémorragie de la muqueuse de l'estomac induite par électrochoc chez les rats Produits pharmaceutiques DI DE50 (mg/kg, voie sous-cutanée SG 20,0 8GP 66,0 Sulfonate de carbazochrome sodium > 200,0 Oestrogène conjugué > 50,0 le SG et le SGP présentaient un effet important d'arrêt de l'hémorragie due à un électrochoc, avec des DE50 de 20 mg/kg et de 66 mg/kg, respectivement, mais aucun effet remarquable n'a été produit par une dose de 200 mg/kg dans le cas du sulfonate de carbazochromesodium et par une dose de 50 mg/kg dans le cas de l'oestrogène conjugué. 5) Effet d'inhibition sur 1' hémorragie cutanée abdominale induite par du venin de serpent L'effet d'inhibition du SG et du SGP sur l'hémorragie locale induite par administration intracutanée abdominale de venin de serpent (cobra dit Naja Naja) chez les rats a été diter- miné en fonction du taux d'inhibition par rapport au contre non traité. TABLEAU 5 Effet du SG et du SGP sur 1 'hémorragie cutanée abdominale induite par le venin du serpent dit Naja NaJa chez les rats Produits pharmaceu- Dose % d'inhibition tiques (mg/kg, voie intrapé tonéale) SG 20 35,0 SGP 40 45,0 Stilfonate de carba zochromRsodium 100 9,1 Oestrogène conjugué 50 11,0 Contre une forte action himorragique du venin de serpent, le SG présentait un effet d'inhibition important dgal à 35 %, pour 20 mg/kg, alors que le SGP présentait un effet d'inhibition de 45 X pour 40 mg/kg, mais les produits pharmaceutiques de contrôle, c'est-à-dire le sulfonate de carbazochromesodium et l'oestrogène conjugué ne présentaient qu'un léger effet pour une dose respectivement égale à 100 mg/kg et 50 mg/kg. C. Effet de stabilisation vasculaire 1. Effet sur la résistance vasculaire pulmonaire chez les sauris Le degré d'hémorragie pulmonaire chez les souris, sous pression réduite de 50 + 0,5 mm Hg/15 secondes, a été évalué par le procédé d'entaillage, et la dose efficace à 50 % de chaque produit pharmaceutique expérimental a été calculée à partir du taux d'inhibition par rapport au groupe de contrale, selon le procédé de G.J. Mojovski et collaborateurs (J. Pharmacol. Exp. Therap. 80, 1, 1944). TABLEAU 6 Effets du SG et du SGP sur la stabilité vasculaire pulmonaire chez les souris Produits phar- DE50 (mg/kg) maceutiques Voie intravei- Voie intrapéri- Per os neuse tonéale SG 2,00 1,70 58,0 SGP 3,23 5,50 42,2 Sulfonate de carbazochro- i mesodium - ? > 8o,o 112,0 400 Oestrogène conjugué -- | ?100 Le SG s'avérait plus de 40 fois plus efficace lors de l'administration intraveineuse, approximativement 55 fois plus efficace, lors de l'administration intrapéritonéale, et plus de 7 fois plus efficace, lors de l'administration per os, que le produit pharmaceutique de contre, le sulfonate de carbazochromesodium et plus de 50 fois plus efficace, lors de l'administration intrapéritonéale, que l'oestrogène conjugué. D'autre part, le SGP présentait une action plus de 25 fois plus importante lors de l'administration intraveineuse, une action environ 20 fois plus importante lors de l'administration intrapéritonéale et une action plus de 9,5 fois plus importante lors de l'administration per os que le sulfonate de carbazochromesodium et une action environ 19 fois plus importante, lors de l'administration intraveineuse, que l'oestrogène conjugué. 2. Effet sur la résistance vasculaire cutanée abdominale chez les cochons d'Inde Le temps d'apparition des pétéchies sur la peau abdominale de cochons d'Inde, sous pression réduite de 250 à 260 mm Hg, a été pris comme indice, et l'effet de retard de l'apparition des pétéchies pour chaque produit pharmaceutique expérimental par comparaison avec les produits pharmaceutiques de contrôle, a été déterminé en fonction du taux de prolongement du temps d'apparition des pétéchies, selon le procédé de V. Borbély et collaborateurs (MUnch. Med. W. 77, 886, 1930). TABIAU 7 Effet du SG sur la résistance vasculaire cutanée abdominale ches les cochons d'Inde Produits pharmaceu- Dose aux de prolongement tiques (mg/kg, voie sous- (groupe expérimental/ cutanée) ou de contre SG 10 2,5 Sulfonate de carba zochromesodium 100 1,7 Oestrogène connu gué 100 1,9 Le SG présentait un effet puissant de renforcement de la résistance vasculaire, égal à plus de 10 fois celui des produits pharmaceutiques de contrôle, le sulfonate de carbazochromesodium et l'oestrogène conJugué. 3. Effet d'inhibition sur la perméabilité vasculaire augmentée, provoquée par diverses substances La perméabilité vasculaire augmentée, provoquée par l'administration intracutanée d'histamine, d'hyaluronidase, de lécithinase A et de formaline, a été mesurée par le procédé de fuite de matière colorante, et l'effet d'inhibition de chaque produit pharmaceutique expérimenté a été exprimé en fonction du taux d'inhibi- tion par rapport au groupe de contrôle, selon le procédé de Benditt et collaborateurs(Proc. Soc. Biol. Med. 75 782 1950) et le procédé de Orary et collaborateurs (J. Exp. Med. 117, 951, 1963). a. Effet antihistamine TABLEAU 8 Effet du SG et du SGP sur la perméabilité vasculaire augmentée, provoquée par l'histamine chez les rats et les lapins Produits phar- Dose % d'inhibition maceutiques (mg/kg, voie intrapéritoné- Rats Lapins ale) 1 38,4 48,6 SG SGP 1 31,0 65,5 Sulfonate de carbazochro mesodium 100 32,7 29,6 Oestrogène conJugué 50 15,3 18,5 b.Effet antlhyaluronidase TABLEAU 9 Effet du SG et du SGP sur la perméabilité vasculaire augmentée, induite par l'hyaluronidase chez les rats et les lapins Produits phar- Dose % d'inhibition maceutiques (mg/k8, voie intrapéritoné- Rats Lapins ale) SG 1 41,6 60,0 SGP 20 59,5 51,7 Sulfonate de carbazochro mesodium 100 -4,5 4,7 Oestrogène j conjugué o 50 -15,7 6,2 c.Effet antilécithinase A TABLEAU 10 Effet du SG et du SGP sur la perméabilité vasculaire augmentée, induite par la lécithinase A chez les lapins Produits pharmaceu- Dose % d'inhibition tiques (mg/kg, voie intra péritonéale) SG 1 40,0 SGP 1 28,8 Sulfonate de car bazochromesodium 100 10,8 Oestrogène conju- gué 50 14,2 d. effet antiformaline TABLEAU 11 Effet du SG et du SGP sur la perméabilité vasculaire augmentée, induite par la formaline chez les lapins Produits pharmaceu tiques Dose % d'inhibition (mg/kg, voie intra ritonéale sa 1 42,9 SGP 1 52,3 Sulfanate de carba zoohromedodium 100 0,4 Oestrogène connu gué 50 0,8 On a trouvé que le SG a un effet d'inhibition marqué contre la perméabilité vasculaire augmentée provoquée par l'histamine, l'hyarulonidase, la lécithinase A et la formaline, c'et-à-dire qu'il était environ 100 fois plus puissant que le sulfonate de car bazochromesodium et environ 50 fois plus puissant que l'oestrogène conjugué. Le SGP présentait également un effet d'inhibition marqua sur la perméabilité vasculaire augmentée provoqué par l'histamine, la lécithinase A et la formaline, les résultats obtenus étant environ 100 fois plus importants que pour le sulfonate de carbazochromesodium et environ 50 fois plus importants que pour 1 'oestro- gène conjugué. En ce qui concerne l'hyaluronidase, le SGP présen- tait un effet environ 5 fois plus important que pour le sulfonate de carbazochromesodium et un effet environ 2,5 fois plus important que l'oestrogène conjugué, à la dose de 20 mg/kg. 4. Effet dtinhibition sur la réaction d'Arthus La perméabilité vasculaire augmentée en cinq heures après avoir provoqué la réaction a été mesurée par la fuite d'hémoglobine prise comme indice, selon le procédé de B. Benaoerral et collaborateurs (J. Immunol. Vol. 64 1-9, 1950), et l'effet de chaque produit pharmaceutique expérimental en fonction du groupe de con trôle a été présenté, en étant exprimé par le taux d'inhibition. TABLEAU 12 Effet du SG et du SGP sur la réaction d'Arthus chez les cochons d'Inde Produits pharmaceu- Dose % d'inhibition tiques (mg/kg, voie intrapé ritonéale) SG 1 64,0 SGP 10 33,8 sulfone te de carba zochromesodium 100 i 26,3 Oestrogène conjugué ~ 50 | Le SG présentait un effet approximativement 100 fois plus puissant que le produit pharmaceutique de contrôle, le sulfonate de carbazochromesodium > et un effet approximativement 50 fois plus puissant que l'oestrogène conjugué, alors que le SGP présentait un effet 10 fois plus puissant que le sulfonate de carbazochromesodium et 5 fois plus puissant que l'oestrogène conjugué. D. Effet antichoc 1. Effet d'antichoc d'endotoxine Le taux de mortalité durant la période de 48 heures après l'administration intraveineuse d'une dose léthale à 80 % (8 mg/kg) d'endotoxine a été pris conme indice, et l'effet de chaque produit expérimental pharmaceutique a été exprimé par la dose efficace à 50 Z, selon le procédé de K.Tanabe et collaborateurs (Pharmacometrics Vol. 7 591, 1973). TABLeAU 13 Effet du SG et du SGP sur le choc dû à l'endotoxine chez les souris Produits pharmaceutiques DE50 (mg/kg,voie intrapérito néale) 50 77,0 SGP 106,0 Sulfonate de carbazochrome sodium > 200 Oestrogène conjugué > 50 Le SG et le SGP présentaient un excellent effet d'inhibition contre la nxxt provenant d'un choc intense dû à l'endotoxine et, également, amélioraient nettement les symptEmes dus aux chocs chez les survivants.Le sulfonate de carbazochromesodium et 1' oes- trogène conJugué étaient bien inférieurs par leur effet au SG et au SGP, et aucun effet remarquable n'a été produit pour des doses respectivement inférieures à 200 mg/kg et 50 mg/kg. 2. Effet préventif contre l'anaphylaxie systémique passive Un antigène de dose léthale à 80 % a été administré par voie intraveineuse à des cochons d'Inde sensibilisés par un antisérum, et la mortalité résultante due à la PSA (anaphylaxie systémique passive) a été exprimée par le taux d'inhibition par rapport au groupe de contr8le, selon le procédé de J. Munoz et collaborateurs (J. Immunol Vol. 80 77, 1958). TABLEAU 14 Effet du SG et du SGP sur l'anaphylaxie systémique passive chez les cochons d'inde Produits pharmaceu- Dose % d'inhibition tiques (mg/kg, voie intrapé ritonéale SG 40 60 SGP 40 80 Sulfonate de carba zochromesodium 100 20 Oestrogène conjugué 100 52 Le SG et le SGP pouvaient soulager les symptômes marqués dus à la PSA (tel que le fait de sauter et les convulsions chroniques) et réduisaient considérablement la mortalité due à la PSA. D'autre part , le sulfonate de carbazochromesodium pris parmi les produits pharmaceutiques de contr8le ne présentait qu'un effet très léger, à la dose de 100 mg/kg, alors que l'oestrogène conjugué présentait un effet comparable à ceux du SG et du SGP, seulement à la dose de 100 mg/kg. Comme cela est évident d'après les résultats expérimentaux précédents, le stéryl-R-D-glucoside et le monopalmitate de stéryl 8-D-glucoside produisent, à une très faible dosej un excellent effet de stabilisation vasculaire et un excellent effet antihémorragique contre le saignement induit par diverses causes et agissent également spécifiquement sur les parois vasculaires pour produire un effet de renforcement et de protection vasculaires.Ainsi, ces substances peuvent être employées comme excellent hémostatique avec une faible toxicité et sont efficaces pour arrêter le saignement (écoulement de sang) induit par diverses causes et également servent d'agent de renforcement vasculaire à titre de remède ou de prévention de diverses lésions vasculaires, par exemple, à titre de remède des troubles fonctionnels vasculaires périphériques provoqués par une perméabilité vasculaire augmentée, due à des vaisseaux sanguins fragiles. Egalement, les résultats expérimentaux pharmacologiques montraient qu'un excellent effet des présentes substances contre les chocs rapides et intenses assure une utilisation efficace de ces substances comme agents antichoc, fortement efficaces pour divers sympt & es de choc. Ces composés peuvent être utilisés sous forme d'injections ou sous forme de produits pharmaceutiques (solides) à utilisation orale. Par exemple, pour l'utilisation comme injection, le mélange des substances suivantes Stéryl-8-D-glucoside 20 mg NIKKOL HCo-60s 1,2 g Alcool éthylique 10 ml Glucose 5g X Polyoxyéthyîène (60 molécules)-huile de ricin hydrogénée est additionné d'eau distillée pour l'inJection, afin que le volume total de la solution soit de 100 ml. Cette solution est utilisée en quantité de 1 à 10 ml pour l'injection d'une à plusieurs fois par jour. A titre de variante, un mélange des substances suivantes Monopalmitate de stéryl-ss-D-glucoside 100 mg NIKKOL HC0-60' 4 g Alcool éthylique 5 ml Chlorure de sodium 0,9 g I PolyoxySthylène (60 molécules)-huile de ricin hydrogénée est additionné d'eau distillée pour l'injection, afin que le volume total de la solution soit de 100 ml. Cette solution est utilisée en quantité de 1 à 10 ml par injection une à plusieurs fois par jour. Pour l'utilisation comme poudre, par exemple 300 mg à 1g du mélange des substances suivantes Stéryl-ss-D-glucoside 1 g Lactose 99 g est absorbé en plusieurs parties par jour. Pour l'utilisation comme tablettes, ou comme comprimés par exemple, les substances suivantes Monopalmitate de stéryl-ss-D-glucoside 2,0 mg Lactose 20 mg Amidon 7,8 mg Produit dit Abicel 20 mg Stéarate de magnésium 0,2 mg sont mélangés suivant les quantités indiquées respectivement, pour former un comprimé, et 2 à 6 tablettes sont prises en plusieurs parties par jour. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparattront à l'homme de l'art. REVENDICATION - Produits hémostatiques, stabilisants vasculaires et agents antichoc, caractérisés en ce qu'ils sont composés de stéryl R-D-glucosides et de leurs monopalmitates, représentés par la formule générale suivante où R1 représente un groupe B-sitostéryle, un groupe campestéryle, un groupe stigmastéryle, un groupe cholestéryle ou leur mélange, et R2 représente l'hydrogène ou un groupe palmitoyle (C15H31CO-).